Indol

Historie

Indolkjemi tok til å utvikle seg med studiet av fargestoffet indigo. Dette ble omdannet til isatin og deretter til oxindol. Så, i 1866 reduserte Adolf von Baeyer oxindol til indol ved hjelp av sinkstøv. I 1869 foreslo han formelen til indol (til venstre) som i dag er akseptert.
Visse indolderivater var viktige fargestoffer fram til slutten av det 19. århundre. På 1930-tallet vokste interessen for indol da det ble kjent at indolkjernen er til stede i svært mange alkaloider og dessuten i tryptofan og auxiner, og det er i dag stadig et aktivt forskningsfelt.

Syntese av indoler

Indol er en viktig komponent i steinkulltjære, og fraksjonsdestillering ved 220-260 °C er den viktigste kilden til stoffet. Indol og dets derivater kan også syntetiseres gjennom et spekter av metoder.

Leimgruber-Batcho indolsyntese

Leimgruber-Batcho indolsyntese er en effektiv metode for å syntetisere indol og substituerte indoler. Metoden som opprinnelig ble avslørt i en patent i 1976 gir høy avkastning og kan generere substituerte indoler. Denne metoden er særlig populær i den farmasøytiske industri der mange farmasøytiske legemidler består av spesifikt substituerte indoler.

Fischer indolsyntese

En av de eldste og mest pålitelige metoder for å syntetisere substituerte indoler er Fischer indolsyntese som ble utviklet i 1883 av Emil Fischer. Selv om syntesen av indol selv er problematisk med bruk av Fischer indolsyntese, blir den ofte brukt til å generere indolsubstitutter i 2- og/eller 3-posisjonene.

Nitrogenbasiskhet

Selv om indol N-1 nitrogenatomet har et enslig par av elektroner, er ikke indol basisk som aminer og aniliner fordi det enslige paret er delokalisert og bidrar til det aromatiske systemet. Den protonerte formen har en pKₐ på -3,6 slik at veldig sterke syrer som saltsyre er nødvendige for å protonere en håndgripelig mengde med indol. Sensitiviteten hos mange indoliske forbindelser (F. eks. tryptaminer) under sure betingelser skyldes denne protoneringen.

Elektrofil substitusjon

Den mest reaktive posisjonen i indol for elektrofil aromatisk substitusjon er C-3 som er 10¹³ ganger mer reaktiv enn benzen. For eksempel Vilsmeier-Haack-formylering av indol vil finne sted ved romtemperatur utelukkende ved C-3. Siden den pyrrolske ringen er den mest reaktive delen av indol, kan nukleofil substitusjon av den karbosykliske (benzen-) ringen bare skje etter at N-1, C-2 og C-3 er erstattet.
Gramin, et nyttig syntetisk mellomprodukt, produseres via en Mannichreaksjon av indol med dimetylamin og formaldehyd.

Nitrogen-H-surhet og organometalliske indol anionkomplekser

N-H-protonet har en pKₐ på 21 i DMSO slik at svært sterke baser som natriumhydrid eller butyllitium og vannfrie betingelser er nødvendige for fullstendig deprotonering. Salter av det resulterende indolanionet kan reagere på to måter. Høy-ioniske salter slik som natrium- eller kalium-forbindelser er tilbøyelige til å reagere med elektrofiler ved nitrogen-1 mens de mer kovalente magnesiumforbindelsene (indol-Grignardreagenser) og (spesielt) sinkforbindelser har en tendens til å reagere ved karbon-3 (se figur under). Av samme grunn har polare aprotiske løsemidler slik som DMF og DMSO en tendens til å favorisere angrep på nitrogenet mens nonpolare løsemidler slik som toluen favoriserer angrep på C-3.

Karbonsurhet og C-2-litiasjon

Etter N-H-protonet er hydrogen ved C-2 det nest sureste protonet på indol. Reaksjon av N-beskyttede indoler med butyllitium eller litiumdiisopropylamid resulterer i litiasjon utelukkende ved C-2-posisjonen. Den kraftige nukleofilen kan så bli benyttet som det med andre elektrofiler.
Bergman og Venemalm utviklet en teknikk for litiasjon av 2-posisjonen av usubstituert indol.

Oksidasjon av indol

Fordi indol er så rikt på elektroner, blir det lett oksidert. Enkle oksidanter slik som N-bromosuccinimid vil selektivt oksidere indol 1 til oxindol (4 og 5).

Sykloaddisjoner av indol

Bare C-2- og C-3-pi-bindingene i indol er i stand til sykloaddisjonsreaksjoner. Intermoleylære sykloaddisjoner er ikke gunstige mens derimot intramolekylære varianter ofte gir høyt utbytte. For eksempel har Padwa et al. utviklet denne Diels-Alderreaksjonen for å danne avanserte stryknin-mellomstadier. I dette tilfellet er 2-aminofuran dienen mens indol er dienofilen.
Indol gjennomgår også intramolekylære [2+3] og [2+2] sykloaddisjoner.

Anvendelse

Naturlig sjasminolje brukt i parfymeindustrien inneholder om lag 2,5 % indol. Ettersom 1 kg av den naturlige oljen krever prosessering av mange millioner sjasminblomster og koster rundt 70 000 kroner, er det ikke overraskende av indol (blant annet) blir brukt i framstillingen av syntetisk sjasminolje (som koster omtrent 70 kr/kg).