Dendrittisk celle

En dendrittisk celle (fra gresk: δένδρον (déndron) – tre) er en immuncelle som utgjør en viktig del av pattedyrs immunforsvar. Cellens hovedfunksjon er å ta opp og bearbeide antigener fra vev og blod, og deretter å presentere til andre immunceller. Dendrittiske celler regnes som de viktigste antigenpresenterende cellene, særlig mot en infeksjon kroppen ikke har møtt på før. Grunnet egenskapen til å bearbeide og presentere et nytt antigen for deretter å stimulere og aktivere det ervervede immunforsvaret, blir dendrittiske celler regnet som lenken mellom det medfødte immunforsvaret og det ervervede immunforsvaret. Dendrittiske celler kan også være toleranseinduserende og spiller da en viktig rolle i å bestemme hva immunsystemet reagerer mot.
Dendritiske celler deles ofte i to hovedgrupper, konvensjonelle og plasmacytoide, men når man snakker om dendrittiske celler så er det som regel de konveksjonelle dendrittiske cellene som omtales.
Konvensjonelle dendrittiske celler befinner seg oftest i lymfoid vev nær epitel i kontakt med utennomverdenen, det vil si hud, slimhinner i GI tractus, og luftveier der deres oppgave er å analysere omgivelsene etter ukjente/farlige antigener. De dendrittiske cellene som befinner seg i hud kalles Langerhans celler. Plasmacytoide dendrittiske celler befinner seg oftest i lymfeknuter og beskrives ofte å ha en regulerende rolle, men mye av deres funksjoner er fremdeles omdiskutert.
Dendrittiske celler spiller en stor rolle i mange ulike sykdommer, men er grundig undersøkt med tanke på primær infeksjon og autoimmune sykdommer.
De dendrittiske cellene viser frem antigen på vevstypeantigenene MHC I og MHC II, som regel til T-celler.

Historie

De første beskrivelser av dendrittiske celler ble gjort av den tyske patologen Paul Langerhans i 1868, men ble på den tid misforstått som nerveceller i huden. Det var ikke før i 1973 dendritiske celler ble identifisert som egen celle av Zanvil A. Cohn og Ralph M. Steinman i musemilt. De døpte den da ukjente celletypen dendrittiske celler grunnet dens morfologiske trekk, der grenliknende utspring ble observert. I årene som fulgte ble mye av cellens funksjoner og rolle i immunsystemet kartlagt, og stemplet som en viktig del av immunsystemet med den unike evnen til å presentere nye antigener til naïve T-celler for å stimulere en ervervet immunrespons. En metode for å dyrke dendrittiske celler fra monocytter ble publisert i 1994 og har gitt bedre adgang til in-vitro studier samt mindre krav til forsøksdyr og kliniske studier. Grunnet oppdagelsen av dendrittiske celler og arbeidet i utforskningen av deres egenskaper, var Ralph M. Steinman en av vinnerne av nobelprisen i medisin 2011.

Typer

Dendrittiske celler er delt i konvensjonelle/klassiske dendritiske celler, tidligere ofte referert som myeloide dendrittiske celler, og plasmocytoide dendrittiske celler etter deres antatte opphav. Langerhansceller er ofte klassifisert som en egen type dendrittiske celler som dekker huden.

Konvensjonelle dendrittiske celler

Denne gruppen inneholder dendritiske celler som befinner seg i perifert epitel, lymfevev, blodbaner og milt. Konvensjonelle dendrittiske celler kan deles i subgrupper avhengig av deres funksjoner, organspesifisitet eller fenotype. Overflatemolekyler i denne gruppen celler viser som regel myeloid opphav. Denne gruppen dendrittiske celler er ofte assosiert med deres evne til å migrere til lymfeknuter for å presentere antigener, men dette er avhengig av subtype og kontekst. Disse antigenpresenterende cellene er kjent for økt ekspresjon av overflatemarkører assosiert med antigen presentering som MHC II og co-stimulatoriske molekyler som CD80 og CD86 etter å ha tatt opp nytt ukjent antigen.

Plasmacytoide dendrittiske celler

Denne gruppen dendrittiske celler viser ikke overflatemarkører assosiert med myeloid opphav, og befinner seg som regel i lymfeknuter. En av deres primære kjennetegn er deres kraftige evne til sekresjon av interferoner og derav immunstimulerende potensiale innad i lymfeknuten. I motsettning til konvensjonelle dendrittiske celler så mangler plasmacytoide dendrittiske celler overflatemolekyler assosiert med myeloid opphav og har lite ekspresjon av MHC II og costimulatoriske molekyler.

Morfologi og overflatemolekyler

Dendrittiske cellers morfologi fører til at de har en enormt overflate i forhold til mange andre celler. I umoden tilstand har cellemembranen tallrike folder, ofte beskrevet som sløret, mens i modne dendrittiske celler har de grenliknende utspringene som navnet tilsier. I umoden tilstand har cellene en størrelse på ca 6-9µm mens i moden tilstand øker de til ca 10-15µm. Cellene har reseptorer for patogen assosierte molekylære mønstre (pathogen associated molecular patterns - PAMP), som Toll like reseptorer (TLR) og nukleotid-bindende oligomerisasjons dome-like reseptorer (NOD like receptors). Disse PAMP reseptorene tilhører det medfødte immunforsvaret og gjenkjenner strukturer som ofte befinner seg på patogener, som for eksempel lipopolysakkarider som TLR-4 gjenkjenner. Konvensjonelle dendrittiske celler er ofte assosiert med rikelig ekspresjon av slike reseptorer på cellemembranen. Overflate molekyler som CD-14, CD-1a, co-stimulatoriske molekyler etc kan hjelpe med å skille dendrittiske celler fra andre immunceller som makrofager. Modning etter opptak av PAMP visende antigener eller signalisering fra inflammatoriske cytokiner fører til modning av dendrittiske celler, noe som fører til morfologisk endring som overnevnt samt endrer overflate ekspresjon av molekyler. Som regel fører modning til økt ekspresjon av co-stimulatoriske molekyler CD-80 og CD-86, CD-83, CCR7, samt MHC II for å for å nevne noen.
Plasmacytoide dendrittiske celler, er i motsettning til konvensjonelle dendrittiske celler, assosiert med høyere mengde intracellulære PAMP reseptorer som TLR-7 og TLR-8. Morfologisk er de runde i form liknende plasmaceller ettersom de er observert å ha kraftig sekretorisk funksjon. Det er funnet et par antigenet som er relativt spesifikke for plasmacytoide dendrittiske celler som humant blod dendrittisk celleantigen (human blood dendritic cell antigen (BDCA)-2).

Antigen opptak, modning og presentasjon av antigen

Dendrittiske celler samler antigener fra omgivelsene via fagocytose når PAMP blir stimulert. Som makrofager og neutrofile så inneholder dendrittiske celler også lysosomer med proteaser som løser opp fagocytert materiale. Konsentrasjonen av proteaser er derimot lavere som kan mulig knyttes til dendrittiske cellers primære oppgave å presentere antigener fremfor å redusere fremmede patogener, derav interesse i å ivareta større og flere potensielle peptider. Disse peptidene blir transportert til MHC II molekyler som deretter blir transporter til overflaten av cellen for deretter å presentere peptidet til potensielle T-celler. Det trengs også god ekspresjon av costimulatoriske molekyler sammen med MHC-II for å stimulere T-celler i form av CD-80 og CD86, også kjent som B7 molekyler. MHC II binder seg til T-celle reseptorer mens de kostimulatoriske molekylene binder seg til CD28 på T-celler. De kostimulatoriske molekylene kan derimot også binde seg til toleranseinduserende reseptorer på T-celler, spesielt CTLA-4 som har høyere affinitet enn CD28, derfor avhenger T-celle responsen ikke bare på overflatemolekyler, men også kontekst og miljø.
Modningsprosessen av dendrittiske celler er avhengig av blant annet type dendrittisk celle, type antigen, hvilken reseptor den ble tatt opp av og forhold i omgivelsene når opptaket skjer. Modningsprosessen aktiverer ulike intracellulære kaskader avhengig av om den blir toleranse induserende eller immunaktiverende. Det er kjent at spesielt TLR stimulering ofte aktiverer MAPK og NF-κB, noe som stimulerer cellen til økt produksjon av proinflammatoriske cytokiner som IL-6, TNFα og IL-12. Cytokinprofilen til de dendrittiske cellene bestemmer en stor grad hvor immunstimulerende de er ovenfor T-celler. I motsettning til immunostimulerende dendrittiske celler, har tolerogene dendrittiske celler en cytokin profil som er mer preget av sekresjon av IL-10 og TGFβ.
Dendrittiske celler i perifert vev må migere til lymfeknuter for å presentere antigener til T-celler. Dette skjer ved at både naïve T-celler og modne dendrittiske celler har ekspresjon av CCR7, som er en kjemokin reseptor mot CCL19 som sekreres rikelig fra lymfeknuter og thymus. Dette fører til at lymfeknuter og thymus blir til et møtesenter for näive T-celler og modne dendrittiske celler klare til å presentere antigener. Denne fellesdestinasjonen sammen med näive T-celler massive repertoar av ulike bindingsaffiniteter til ulike antigener grunnet V(D)J rekombinasjon, betyr det at modne dendrittiske celler kan presentere det bearbeidete antigenet til mange passerende ulike naïve T-celler i lymfeknutene intil en med god nok bindingsaffinitet kommer i kontakt. Hvis den dendrittiske cellen har en immunogen cytokin profil, fører dette da til klonal ekspansjon og dermed ervervet immun-respons. Cytokinprofilen til dendrittiske celler har mye å si på hva slags type T-celler det fører til, om det blir CD4+ hjelpe T-celler, CD8+ cytotoksiske T-celler, eller regulatoriske T-celler.

Rolle i sentral toleranse

Siden dendrittiske celler er kroppens mest egnete celle til å presentere antigener, er det naturlig at disse cellene spiller en rolle i sentral toleranseutvikling der immunsystemet lærer å gjenkjenne eget vev i ufarlig kontekst. Dendrittiske celler samler antigener fra perifert vev, inkludert autoantigener, og presenterer disse antigenene i thymus til T-celler. Når det blir oppdaget T-celler med høy bindingsaffinitet for autoantigener presentert av dendrittiske celler, fører dette som regel til apoptose av disse T-cellene, eller differensiering til regulatoriske T-celler. I forsøk i mus der dendrittiske cellers evne til å produsere immundempende cytokiner ble redusert, utviklet disse musene autoimmunitet i flere organer. Hvor stor rolle dendrittiske celler spiller i forhold til andre faktorer som AIRE og Fezf2, eller sirkulerende autoantigener som kommer inni thymus, er fremdeles omdiskutert.

Rolle i sykdom

Dendrittiske cellers rolle i immunsystemet er godt kjent og mye av deres funksjoner har vært utforsket, men i forhold til mange primær immunsvekkede tilstander, er funksjonsfall i dendrittiske celler for det meste fraværende. Det er fremdeles under spekulasjon om hva dette skyldes, eller om forklaringen er at liv uten fungerende antigenpresentasjon ikke er aktuel. Dendrittiske cellers funksjonsfall har blitt knyttet til mange autoimmune sykdommer som systemisk lupus erythematosus, psoriasis, diabetes type 1 etc, men hvor stor rolle de spiller inn på disse sykdommene er fremdeles omdiskutert. Musestudier tyder likevel på at autoimmunitet med hurtig død utvikler seg spontant i fravær av fungerende dendrittiske celler, noe som støtter argumentet for at liv uten fungerende dendrittiske celler er usannsynlig.

Immunoterapi

Grunnet dendrittiske cellers sterke evne til å presentere antigener, har muligheten for å tvinge frem immunrespons mot kreft eller nedregulere immunrespons i autoimmune sykdommer via dendrittiske celler vært foreslått som en terapimetode. Oppdageren av cellene Steinman selv var en av de første immunterapi pasientene som brukte dendrittiske celler til å stimulere immunrespons mot kreft, i hans tilfelle bukspyttskjertelkreft. Han overlevde i 4 år etter hans diagnose på en sykdom som har prognose på ca et par måneder, men hvor vidt immunterapi med dendrittiske celler spilte en rolle er ukjent. I senere år har det vært mange studier på mus med god effekt der langtkommen kreft har blitt helt kurert med dendrittisk celle basert immunterapi, men da de samme metodene ble forsøkt på mennesker, har resultatene vært mindre suksessrike. Etter periodene med skuffende kliniske forsøk, så har fokuset blitt skiftet mer fra å prøve immunterapi med dendrittiske celler alene til å kombinere det sammen med immunblokade inhibitorer som CTLA-4 inhibitorer eller PD-L1 inhibitorer som i seg selv har sett suksess i kreftterapi. Mer kunnskap om dendrittiske cellers egenskaper har også ført til at mer fokus på dyrkningsmetoden samt adjuvanter for å bedre immunrespons.
Dendrittiske cellers mulighet for å re-introdusere toleranse i autoimmune sykdommer undersøkes også, men metodene er fremdeles relativt nye og resultater fra kliniske forsøk er fremdeles mangelfulle.