Tumorsuppressor

Et tumorsuppressorgen, eller antionkogen, er et gen som normalt forhindrer dannelsen av kreft ved å hemme cellevekst. Slike gener virker krefthemmende ved å inhibere celledeling. Ved for lite eller ingen tumorsuppressoraktivitet kan mangelen på genproduktet føre til at celler vokser ukontrollert og dermed lede til tumorutvikling.

Historie

Tumorsuppressoraktivitet ble først beskrevet i 1969 etter at Henry Harris og kollegaene hans observerte at kreftdannelse ble hemmet i hybridiserte celler. Hybridene ble skapt ved å fusjonere maligne (ondartede) kreftceller med friske celler. Hybridene inneholdt arvematerialet til begge forløpercellene. Forskningsgruppen foreslo at observasjonene kunne komme av at enkelte gener i de friske cellene hemmet, eller undertrykte (eng. "suppressed"), utviklingen av tumorer (svulster) og kreft i hybridene. Forslaget om eksistensen av tumorsuprressorgener ble styrket da samme gruppe observerte at de kreftfremkallende egenskapene oppsto i hybridene dersom kromosomer fra de friske cellene gikk tapt .

Knudsons to-treffshypotese

I 1971 publiserte Alfred G. Knudson en hypotese om at kreft er et resultat av akkumulerte mutasjoner i en celles DNA. Knudsons forskning på retinoblastoma, en kreftform i retina, viste at forekomsten av sykdommen varierte i forhold til om sykdommen var nedarvet eller oppstod sporadisk. Dersom pasienten hadde en arvelig mutasjon i DNA-et (kimbane) som hemmet utviklingen av retinablastoma ville en ytterligere mutasjon etter fødsel  (somatisk) raskt lede til kreft. Pasienter med denne nedarvede kreftformen var generelt yngre enn pasienter med den sporadiske formen. I det sistnevnte tilfellet skyldtes sykdommen to spontane mutasjoner, noe som forklarer hvorfor denne kreftformen hadde både lavere forekomst og høyere alder på de rammede enn den familiære formen. Eksperimentene ledet til at Knudson postulerte at det må to mutasjoner til, "two hits", for at kreft skal kunne oppstå, og at begge genvariantene må rammes. Knudsons hypotese ble derfor kjent som "to-treffshypotesen" (eng. "Knudsons two-hit hypothesis"). Det finnes imidlertid avvik fra denne hypotesen der andre fenomener og mekanismer er årsaken til dysfunksjonelle tumorsuppressorgener.

Funksjon

Hovedfunksjonen til tumorsuppressorgener er å kode for genprodukter som kontrollerer og inhiberer cellesyklusen og proliferasjon. Eksempler på slike genprodukter kan være proteiner som promoterer apoptose (programmert celledød), DNA-reparerende enzymer og såkalte sjekkpunkt-kontrolproteiner, proteiner som regulerer og inhiberer progresjon i cellesyklusen .

"Loss-of-function"

I tråd med Knudsons to-treffshypotese kreves det ofte flere mutasjoner til for at et tumorsuppressorgen skal miste sin effekt, da det ikke vil være en frisk allel (genvariant) som kan produsere et funksjonelt genprodukt. De fleste tumorsuppressorgener er derfor recessive, i motsetning til onkogener der alleler ofte er dominante. Dersom begge genvarianter er rammet i et tumorsuppressorgen vil genet inaktiveres og genproduktet vil miste sin funksjon. Dette kalles for "Loss-of-function"-mutasjoner og resulterer i en såkalt null allel. Eksempler på tumorsuppressorgener som inaktiveres ved slike mutasjoner kan være gener som koder for DNA-reparerende enzymer . "Loss-of-function"-mutasjoner kan eksempelvis oppstå ved delesjoner, punktmutasjoner og ved tap av et kromosomalt område som koder for tumorsuppressorgenet.

"Loss of heterozygosity" (LOH)

I molekylærbiologisk sammenheng brukes begrepet heterozygositet ofte for å beskrive to ulike alleler som tilhører samme gen. I tumorsuppressorgener kan heterozygote alleler være positivt dersom én av allelene er mutert, da den friske allelen som regel kan produsere nok funksjonelt genprodukt. Tap av heterozygositet kan skje ved feil i celledelingen, i mitotisk rekombinasjon eller kromosom-missegregering , som kan lede til at en dattercelle blir homozygot (lik) for to muterte alleler. I dette tilfellet vil de to muterte allelene inaktivere tumorsuppressoraktiviteten og utgjøre en risiko for kreftdannelse.

Haploinsuffiens

Haploinsuffiens er en av årsakene til at enkelte tumorsuppressorgener avviker fra to-treffshypotesen. Haploinsuffiens er et fenomen der mutasjon i én allel kan føre til sykdom da den friske allelen ikke klarer å produsere nok genprodukt til å opprettholde den normale funksjonen til produktet.

Dominant negativ

Et annet avvik fra to-treffshypotesen er et fenomen der tumorsuprresorgenet er blitt dominant negativ: det muterte genproduktet fra én mutert allel vil forhindre funksjonen til genproduktet fra den friske allelen. p53 er et kjent tumorsuppressorgen som kan opptre kreftfremkallende ved at én mutert allel hemmer produktet fra den friske genvarianten.

DNA-metylering

En epigenetisk mekanisme der en av de fire basene i DNA, cytosin (C), kan bli metylert dersom C er etterfulgt av basen guanin (G). Slike CpG-sekvenser gjentas i promoterregioner av husholdningsgener (gener som finnes i alle celler, eng. "housekeeping genes") og kalles CpG-øyer. Dersom promotorregionene til tumorsuppressorgener blir metylert vil genet bli "stilnet", det vil ikke uttrykkes uavhengig om genet er mutert eller ikke.