Filadelfijas hromosoma

Molekulārā bioloģija

Filadelfijas hromosomas defekts ir translokācija, kurā divas hromosomas (9 un 22) savā starpā apmainās ar gēnus saturošām daļām. Rezultātā apvienojas 9. hromosomas Abl gēns, kurš atrodas q34 segmentā un 22. hromosomas BCR gēns, kurš atrodas q11 segmentā. Šī savstarpējā translokācija dod anomālu pagarinātu 9. hromosomu (kuru sauc par atvasināto 9. hromosomu), un saīsinātu 22. hromosomu (Filadelfijas hromosomu). Saskaņā ar International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN), šī hromosomu translokācija tiek apzīmēta kā t(9;22)(q34;q11). Abl gēns ir nosaukts saistībā ar Abelson leikozes vīrusu, kura sastāvā ir līdzīga gēna kodēta olbaltumviela.
Šī translokācija rada BCR-Abl onkogēnu, kurš atrodas saīsinātajā 22. hromosomā un kodē BCR-Abl olbaltumvielu. Atkarībā no vietas, kurā tieši notikusi translokācija, šīs olbaltumvielas molmasa var būt no 185 līdz 210 kilodaltoniem. Attiecīgi BCR-Abl definē kā dažādas izoformas, no kurām klīniski svarīgākās ir p190, p210 un p230. Parasti p190 izraisa akūto limfoblastisko leikozi (ALL), kamēr p210 izraisa hronisko mieloleikozi, bet reizēm arī ALL, savukārt p230 biežāk izraisa hronisko neitrofilu leikozi. Piedevām, p190 izoforma var rasties p210 izoformas alternatīvajā splaisingā.
Tā kā Abl gēns kodē membrānas olbaltumvielu, kas ir tirozīnkināze, anomālais BCR-Abl gēns savukārt dod anomālu tirozīnkināzi. Tirozīnkināžu aktivitāti normālās šūnās kontrolē citas molekulas, bet BCR-Abl gēna kodētā tirozīnkināze ir nepārtraukti aktīva, un dod šūnai signālu nekontrolēti dalīties, respektīvi, pārvērš to par vēža šūnu. Lai gan BCR segments satur arī serīna/treonīna kināžu gēnus, tieši tirozīnkināzes funkcija ir ļoti nozīmīgs mērķis farmakoterapijai. Tirozīnkināžu inhibitori (tādi kā imatinibs un sunitinibs) ir iedarbīgas zāles pret noteiktiem audzēju veidiem, tajā skaitā hronisko mieloleikozi, nieru šūnu karcinomu un gastrointestinālajiem stromālajiem audzējiem.
Anomālā BCR-Abl olbaltumviela mijiedarbojas ar interleikīna-3 receptora beta(c) segmentu. BCR-Abl tirozīnkināzes aktivitāte ir pastiprināta, salīdzinot ar normālo Abl tirozīnkināzi. Tā kā Abl aktivē virkni olbaltumvielu un fermentu, kuri vada šūnas dalīšanos, BCR-Abl hibrīda rašanās paātrina šūnas dalīšanos. Piedevām, palēninās DNS remontmehānismi, kas noved pie šūnas genoma nestabilitātes un var izraisīt hroniskās mieloleikozes saasinājumu — blastu krīzi.

Nomenklatūra

Filadelfijas hromosomu saīsināti apzīmē kā Ph (vai Ph') hromosomu un attiecīgo translokāciju apzīmē kā t(9;22)(q34.1;q11.2). Tas nozīmē, ka translokācija ir starp 9. un 22. hromosomām, ar pārrāvumiem 9. hromosomas garā (q) pleca (3) segmentā, (4) joslā, (1) apakšjoslā un 22. hromosomas garā (q) pleca (1) segmentā, (1) joslā, (2) apakšjoslā. Tāpēc hromosomu pārrāvuma punktus atbilstoši ISCN nomenklatūrai raksta attiecīgi kā (9q34.1) and (22q11.2).

Vēsture

Filadelfijas hromosomu 1960. gadā atklāja un aprakstīja Peter Nowell no University of Pennsylvania School of Medicine un David Hungerford no Fox Chase Cancer Center un tādēļ tā tika nosaukta par godu pilsētai, kurā atrodas šie pētniecības centri.
Filadelfijas hromosomas rašanās mehānismu translokācijas ceļā 1973. gadā atklāja Janet D. Rowley no Čikāgas universitātes.