Cholesterolis

Mevalonato susidarymas iš acetil-KoA

Perneštos acetil-KoA molekulės iš mitochondrijų matrikso į citozolį kondensuojasi, veikiant fermentui tiolazei (EC 2.3.1.9) ir susidaro acetoacetil-KoA ir atskyla KoA (kofermentas A). Susidaręs acetoacetil-KoA gali būti panaudojamas ketoninių kūnų ir cholesterolio biosintezėje.
Toliau prie acetoacetil-KoA jungiasi dar viena acetil-KoA molekulė, veikiant fermentui 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA sinatzei (EC 2.3.3.10). Susidaro 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA ir KoA
Katalizuojant mikrosominiam fermentui 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazei (EC 1.1.1.34) ir dalyvaujant nikotinamido adenino dinukleotido fosfatui (NADPH), redukuojama viena karboksigrupė, atskyla KoA ir susidaro mevalonato rūgštis. Tai pirmoji negrįžtama cholesterolio biosintezės reakcija. 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazė vadinama cholesterolio biosintezės greitį reguliuojančiu fermentu. Ją inhibuoja cholesterolis ir grybų metabolitai: kompaktinas bei mevinolinas, konkuruojantys su 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktaze, taip pat vaistų grupės šeima – statinai (lovastatinas, simvastatinas ir kt.)

Mevalonato fosforilinimas ir dekarboksilinimas

Mevalono rūgštis (mevalonatas) fosforilinama dalyvaujant ATP (adenozintrifosfatas). Mevalonato fosforilinimą vykdo fermentas mevalonatkinazė (EC 2.7.1.36) – kofermentas magnio jonas. Susidaro 5-fosfomevalonatas.
5-fosfomevalonatas veikiant fermentui fosfomevalonatkinazei (EC 2.7.4.2), dalyvaujant ATP ir magnio jonams fosforilinmas iki 5,5-difosfomevalonato. Pastarąjį veikia fermentas difosfomevalonatkinazė ir susidaro 3,5,5- trifosfomevalonatas. Jis yra nestabilus ir, katalizuojant fermentui difosfomevalonatdekarboksilazei (EC 4.1.1.33) dekarboksilinamas. Susidaro izopentenildifosfatas – aktyvus izoprenoidinis vienetas ir anglies dioksido molekulė.
Izopentenildifosfatas naudojamas ne tik tolimesnei cholesterolio sintezei, bet ir kitų izoprenoidinių junginių, tokių kaip vitamino A, vitamino E, vitamino K, karotinoidų, fitolio, kaučiuko, poliizoprenoidų (ubichinono, dolicholio) sintezei.

Izoprenoidinių molekulių kondensacija ir skvaleno sintezė

Procesas prasideda nuo izopentenildifosfato izomerizacijos (pasikeičia dvigubojo ryšio padėtis). Jis virsta
3,3-dimetilalildifosfatu, kuris kondensuojasi su kita izopentenildifosfato molekule, veikiant fermentui dimetilaliltranstransferasei (EC 2.5.1.1) ir susidaro junginys iš dešimties anglies atomų – geranildifosfatas ir difosfatas. Geranildifosfatas jungiasi dar su viena izopentenildifosfato molekule, veikiant fermentui geraniltranstransferasei (EC 2.5.1.10) ir susidaro 15 anglies atomų turintis junginys farnezildifosfatas (iš jo sintetinami poliizoprenoidi dolicholis, ubichinonas, menachinonas, plastochinonas). Tada, katalizuojant fermentui skvalensintetazei (EC 2.5.1.25), kondensuojsi dvi farnezildifosfato molekulės ir susidaro preskvalendifosfatas, kuris redukuojamas NADPH, atskiriant difosfatą. Susidaro skvalenas.

Skvaleno ciklizacija ir lanosterolio susidarymas

Prieš ciklizaciją, katalizuojant fermentui skvaleno monooksigenazei (skvalenepoksidazei, „mišriosios funkcijos oksidazei“) (EC 1.14.99.7), skvalenas endoplazminiame tinkle virsta skvaleno-2,3-oksidu. Toliau katalizuojant fermentui lanosterolio sintazei (EC 5.4.99.7), pernašamos metilo grupės nuo 14 iki 13 ir nuo 8 prie 14 grupių. Skvaleno-2,3-oksidas ciklizuojasi ir susidaro lanosterolis.

Lanosterolio virtimas cholesteroliu

Cholesterolio sintezė iš lanosterolio yra daugiastadijinis procesas susidedantis daugiau nei iš 20 reakcijų. Pradžioje vyksta anglies grandinės sutrumpėjimas nuo 30 iki 27 anglies atomų – metilo grupė esanti prie C-14 oksiduojama iki anglies dioksido, susidaro 14-demetillanosterolis. Panašiai pašalinus dar dvi metilo grupes nuo C-4 susidaro zimosterolis. Vėliau vyksta dvigubojo ryšio emigracija nuo C8 ir C9 iki C8 ir C7, susidarant Δ7,24 cholestadienoliui, veliau nuo C8 ir C7 iki C5 ir C6, susidarant desmosteroliui ir galiausiai dvigubo ryšio tarp C-24 ir C-25 redukcija, po kurios ir sudaro cholesterolis.