Lėtinė mieloleukemija

Epidemiologija

Lėtinė mieloleukemija sudaro apie 20% visų suaugusiųjų laukemijos formų. Liga galima susirgti bet kuriame amžiuje, tačiau dažniausiai ji nustatoma nuo 40 iki 70 metų, amžiaus mediana diagnozės metu yra 65 metai. Sergamumas Europoje siekia 1-2/100000 gyventojų per metus, tačiau ligotumas nuolat didėja, kadangi pacientai dėl efektyvaus gydymo išgyvena vis ilgiau . Per metus miršta apie 1–1,5% LML ligonių.
Lietuvoje LML per metus diagnozuojama maždaug 40 naujų lėtinės mieloleukemijos atvejų, 25% diagnozės metu yra 70–80 metų amžiaus.

Priežastys

Nors ligos mechanizmai (patogenezė) jau pakankamai gerai išsiaiškinti, kas ją sukelia, nėra žinoma, Yra duomenų apie padidėjusią riziką po jonizuojančios spinduliuotės poveikio, taip pat po ilgo kontakto su benzenu. Nustatytas ženklus sergamumo padidėjimas Japonijoje po Hirosimos ir Nagasakio atominio bombardavimo.

Patogenezė

Ligos priežastis yra nekontroliuojamas kamieninės kraujo ląstelės dalijimasis dėl sutrikusio signalo perdavimo ląstelėje. Beveik visais atvejais nustatoma Filadelfijos chromosoma (translokacija t(9;22)(q34;q11)): dėl klaidos dalijantis ląstelei 9 ir 22 chromosoma apsikeičia fragmentais (BCR iš 22 ir ABL iš 9 chromosomos), dėl to iš šių fragmentų 22 chromosomoje susidaro naujas BCR/ABL genas, o 9 chromosomoje ABL/BCR genas. Filadelfijos chromosoma citogenetikoje vadinama dėl šio apsikeitimo fragmentais sutrumpėjusi 22 chromosoma.
ABL genas koduoja fermentą tirozinkinazę, kuris reguliuoja ląstelės dalijimąsi. Normaliomis sąlygomis šio geno aktyvumas kinta ir gali būti reguliuojamas. Susijungus ABL ir BCR genų atkarpoms susiformavęs BCR/ABL genas yra nuolat aktyvus, todėl kamieninės kraujo ląstelės nuo tam tikro brendimo laipsnio pradeda nekontroliuojamai daugintis, jų proliferacija nebegali būti reguliuojama normaliais fiziologiniais mechanizmais. BCR/ABL geno koduojamas baltymas nuolat sintetinamas, jis aktyvina eilę intraląstelinių proteinų, kurie reguliuoja ląstelės ciklą. Tuo pat metu šis baltymas slopina DNR pažaidų reparaciją, todėl ląstelėse kaupiasi mutacijos: šiuo reiškiniu pagrįsta LML ligos progresija ir perėjimas iš vienos ligos fazės į kitą, taip pat rizika virsti ūmine mielogenine leukemija arba rečiau ūmine limfogenine leukemija.
Nedidelei daliai ligonių (iki 15%) Filadelfijos chromosoma nenustatoma, tačiau beveik visais atvejais randamas patologinis genas BCR/ABL. Chromosomos gali būti nerandama dėl sudėtingų ir kompleksinių citogenetinių pakitimų. Maždaug 5% atvejų nepavyksta nustatyti nei Filadelfijos chromosomos, nei BCR/ABL geno, šių ligonių prognozė yra kur kas blogesnė, jų liga nereaguoja į gydymą tirozinkinazės inhibitoriais.

Klasifikacija ir ligos fazės

Pagal ligos natūralią eigą išskiriamos trys fazės, tačiau svarbu žinoti, kad šis skirstymas atsirado dar iki naujų efektyvių vaistų – tirozinkinazės inhibitorių atradimo ir taikymo gydymui. Šiuo metu liga dažniausiai vaistais kontroliuojama ir labai ilgai išlieka lėtinėje fazėje.

Lėtinė fazė

Ji gali trukti daug metų, jos metu ligoniai dažniausiai neturi simptomų, arba jie labai neišreikšti. Gali varginti pilvo tempimas dėl blužnies padidėjimo, anemijos simptomai. Nesubrendusių mieloidinių blastų skaičius kraujyje ir kaulų čiulpuose yra mažiau nei 10%.

Simptomai

Liga beveik visada diagnozuojama lėtinėje fazėje, neretai visiškai atsitiktinai, dėl kitų priežasčių atlikus kraujo tyrimą. Nustatoma leukocitozė, leukocitų nuokrypis į kairę su daug jaunų ir nebrandžių formų. Pacientai dėl šių kraujo pakitimų dažnai neturi jokių skundų. Dėl blužnies padidėjimo ligoniai gali skųstis pilnumo jausmu, skausmu kairėje pilvo pusėje, kartais esant išreikštai anemijai gali varginti silpnumas, bloga fizinio krūvio toleracija ir dusulys. Ligai progresuojant gali sumažėti kūno masė, pablogėti apetitas.

Gydymas iki taikinių terapijos eros

Iki 2001 metų, nuo kurių pradėta taikyti taikinių terapija, LML gydymui buvo skiriama chemoterapija hidroksikarbamidu, imunoterapija interferonu alfa, kai kuriais atvejais taikyta alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Ligonių išgyvenamumas gydant įvairiais metodais siekė vidutiniškai 4 metus nuo diagnozės nustatymo.

Gydymas BCR/ABL inhibitoriais

BCR/ABL inhibitoriai revoliucionavo lėtinės mieloleukemijos gydymą. Oregono universiteto mokslininkas Brian Druker nuo 1993 metų tyrinėjo lėtine mieloleukemija sergančių ligonių ląsteles ir ieškojo būdų, kaip sustabdyti šią ligą. Druker pavyko sudominti Šveicarijos farmacinę kompaniją „Ciba-Geigy“ (šiuo metu Novartis), jis buvo įsitikinęs, kad galima sukurti vaistą, kuris selektyviai blokuotų tik patologinę BCR-ABL tirozinkinazę. Po ilgų tyrimų pavyko susintetinti eilę preparatų, vienas iš kurių pasirodė esąs efektyvus laboratoriniams gyvūnams. 1999 metais imatinibu (Gleevec) pavadintas preparatas buvo skirtas 31 lėtine mieloleukemija sergančiam pacientui. Onkologinėse studijose labai geru rezultatu laikomas jau 30–40 proc. ligonių atsakas į gydymą, tačiau šiame tyrime ligos atsakas stebėtas visiems iki vieno, po dvejus metus trukusių oficialių procedūrų vaistas pasiekė pacientus. 2006 metais pasirodė antros kartos preparatai nilotinibas ir dasatinibas, o 2013 metais – trečios kartos vaistas ponatinibas.

Imatinibas

Pirmasis BCR/ABL inhibitorius buvo tirtas didelės apimties klinikiniame III fazės IRIS (angl. International Randomized Study of Interferon and STI571) tyrime lyginant jį su interferono ir citarabino kombinacija. Studija buvo suplanuota kaip palyginamoji, tačiau jau pirmosios tarpinės analizės metu pasirodė, kad imatinibo grupėje rezultatai kur kas geresni, didesnis remisijų dažnis ir gersiau toleruojamas gydymas, todėl visi pacientai buvo pervesti į gydymo imatinibu grupę. 2009 metais pateikta ilgalaikių stebėjimo duomenų analizė parodė, kad po 8 metų 55% ligonių tebebuvo sėkmingai gydomi imatinibu, 81% pacientų buvo be ligos progresijos, ir 93% išgyveno.

Nilotinibas

Nilotinibas, antrosios kartos tirozinkinazės inhibitorius, in vitro yra stipresnis BCR/ABL ir kitų tirozinkinazių inhibitorius negu imatinibas, klinikiniuose tyrimuose jis parodė šiek tiek geresnį efektyvumą sumažinant BCR/ABL geno transkriptų skaičių ir šiek tiek kitokį nepageidaujamų poveikių spektrą. Nilotinibas taip pat tyrimuose parodė gerą efektyvumą skiriant po gydymo imatinibu atsparios ligos atvejais. Tarptautinis ENEST klinikinis tyrimas lygino dvi nilotinibo dozes (300 ir 400 mg) ir standartinį gydymą imatinibu naujai diagnozuota LML sergantiems ligoniams. Rezultatai parodė, kad nilotinibu pasiekiama daugiau MMR, negu imatinibu, taip pat mažiau ligos progresavimo į akceleracijos ir blaastinę fazę atvejų.

Dasatinibas

Dasatinibas yra Antros kartos tirozinkinazės inhibitorius. Didelės apimties II fazės klinikinis tyrimas DASISION lygino imatinibo ir dasatinibo efektyvumą pacientams skiriant pirmos eilės gydymui lėtinėje fazėje. Po 24 mėnesių 64% dasatinibu gydomų ligonių pasiekė MMR, tarp gydomų imatinibų tokių buvo 46%. Ligos progresavimas nustatytas 2,3% ligonių dasatinibo grupėje ir 5% ligonių imatinibo grupėje. 2012 metais Amsterdame Europos hematologų kongrese pristatyti tyrimo duomenys po 3 metų parodė, kad dasatinibu gydomiems ligoniams dažniau pasiekta MMR, taip pat tarp jų neregistruota nė vieno ligos akceleracijos ar blastinės fazės atvejo. Tarp imatinibu gydytų ligonių ligos perėjimas į akceleracijos ar blastinę fazę nustatytas 3 ligoniams.

Bosutinibas

Bosutinibo efektyvumas patvirtintas BELA klinikiniame tyrime, kurio rezultatai paskelbti 2012 metais. Šis tyrimas nepasiekė pagrindinio tikslo įrodyti, kad bosutinibas yra efektyvesnis preparatas už imatinibą, tačiau bosutinibas parodė ne blogesnius rezultatus. Bosutinibo grupėje stebėtas šie tiek greitesnis atsakas ir didesnis remisijų skaičius, taip pat mažiau ligos progresavimo į akceleracijos ir blastinę fazę atvejų. BELA tyrimas įtraukė ir Lietuvos pacientus.

Ponatinibas

Ponatinibas yra pirmasis trečios kartos BCR/ABL ir kitų tirozinkinazių inhibitorius. Pirmasis didelės apimties klinikinis tyrimas EPIC (angl. Evaluation of Ponatinib versus Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia) parodė jo geresnį efektyvumą lyginant su imatinibu. Labai svarbus ponatinibo pranašumas yra geras poveikis lėtinei mieloleukemijai, kuriai nustatyta T315I mutacija: šią mutaciją turintys ligoniai nereaguoja į gydymą kitais tirozinkinazės inhibitoriais ir turi kur kas blogesnę ligos prognozę. Antros fazės klinikinis tyrimas PACE parodė, kad ponatinibas labai efekyvus ligoniams, kurie anksčiau gydyti bent dviejų rūšių tirozinkinazės inhibitoriais: CCyR pasiektas 46% ligonių, o MMR – 34%. Šiame tyrime nustatytas dažnas nepageidaujamas ponatinibo poveikis – arterinių trombozių rizikos padidėjimas

Kita

Rugsėjo 22 d. yra pasaulinė lėtinės mieloleukemijos diena.