Achondroplazija

Achondroplazija (achondroplasia), chondrodistrofija – paveldima liga, kremzlių distrofija.
Ligoniai būna žemo ūgio (naujagimiai 46–48 cm, suaugusieji 120–130 cm), jų kūno sudėjimas neproporcingas (dėl trumpų galūnių). Iki 20 % atvejų achondroplazija paveldima autosominiu dominantiniu būdu, 80 % atvejų – nepaveldima, sukelta mutacijų. Liga diagnozuojama jau naujagimiams.
Tai viena iš nedaugelio ligų, kurios dažnis didėja su tėvo amžiumi: 40 metų tėvams achondroplazija sergantys vaikai gimsta 10 kartų dažniau nei tėvams, kurių amžius apie 20 m. Įvairiuose regionuose ligos dažnis skiriasi, pvz., Skandinavijoje 1 iš 10 000, Šiaurės Amerikoje 1 iš 30 000.

Priežastys

Įprastomis aplinkybėmis FGFR3 fibroblastų augimo faktoriaus receptorius 3) turi neigiamą poveikį kaulų augimui. Achondroplazijoje receptoriaus mutavusi forma yra aktyvi, o tai daro įtaką kaulams, kurie būna labai trumpi. Žmonės su achondroplazija turi vieną normalią kopiją FGFR3 genų ir vieną mutavusių kopija. Dvi mutavusių genų kopijos yra neišvengiama mirties priežastis prieš arba netrukus po gimimo. Tik viena genų kopija gali būti mutavusi (kalbant apie achondroplaziją). Todėl asmuo su achondroplazija turi 50 % tikimybę perduoti geną savo palikuonims, o tai reiškia, kad bus 50 % tikimybė, kad kiekvienas vaikas turės achondroplaziją. Kadangi turėti dvi mutavusio geno kopijas yra mirtina (homozigotinis organizmas), todėl jei du žmonės su achondroplazija turės vaiką, yra 25 % tikimybė, jog vaikas mirs netrukus po gimimo ir 50 % tikimybė, kad vaikas turės achondroplaziją, ir 25 % tikimybė, jog vaikas turės vidutinišką fenotipą. Kūdikis su achondroplazija taip pat gali gimti tėvams, kurie neturi šio sutrikimo. Tai naujos mutacijos rezultatas.
Naujos genų mutacijos susijusios su didėjančiu tėvų amžiumi (virš 35 metų). Tyrimai parodė, kad naujos genų mutacijos paveldimos tik iš tėvo, ir atsiranda per spermatogenezę. Mokslininkai iškėlė hipotezę, kad oogenezė turi tam tikrą reguliavimo mechanizmą, kuris trukdo mutacijai iš pradžių pasireikšti moterims (nors moterys vis dar lengvai gali paveldėti ir perduoti mutavusį alelį). Daugiau nei 99 % achondroplazijos atvejų sukelia dvi skirtingos mutacijos FGFR3. Apie 98 % atvejų, G iki taško A mutacijos FGFR3 geno nukleotide 1138, sukelia glicino, arginino pakaitalai (Bellus et al. 1995, Shiang ir kt. 1994, Ruso et al 1996). Apie 1 % atvejų sukelia G iki C taško mutacijos nukleotiduose 1138. Mutavęs genas buvo atrastas 1994 m. Džono Vasmuto (John Wasmuth) ir jo kolegų. Yra dar du kiti sindromai su genetiniu pagrindu panašiu į achondroplaziją: hipochondroplazija ir tanatoforinė displazija.

Diagnostika

Prenatalinės diagnostikos būdu, ultragarsu achondroplazija gali būti nustatyta iki vaiko gimimo. Prieš vaiko gimimą gali būti atliekamas DNR testas, norint aptikti homozigotiškumą, kuriame yra dvi mutavusio geno kopijos, dėl kurių vaikas gali mirti.

Radiologinės išvados

Negimusio vaisiaus skeleto apžiūra yra naudingas norint patvirtinti achondroplazijos diagnozę. Kaukolė yra didelė su siaura kaukolės anga, ir gana mažu kaukolės pagrindu. Stuburo slankstelio kūnas yra trumpas ir plokščias su santykinai dideliu tarpslankstelinio disko aukščiu. Taip pat yra įgimtas siauras stuburo kanalas. Dubuo yra mažas ir atrodo, tarsi sudarytas iš kvadratėlių. Žmonės, kuriems nustatyta ši diagnozė, gali eiti tik siaurais žingsniais ir turi horizontalią gūžduobę. Ilgieji kaulai yra trumpi ir stori su metafizių išlinkimų ir deglo formos bei nereguliariai augančiomis plokštelėmis, taip pat šeivikaulio peraugimu. Rankos yra plačios su trumpais plaštakos ir pirštikaulių kaulais ir trišakio kaulo konfigūracija. Šonkaulių kaulai trumpi su stambiais galais. Jeigu rasti bruožai neatitinka klasikinių, turėtų būti ieškoma kita diagnozė. Dėl labai deformuotos kaulų struktūros žmonės su achondroplazija dažnai turi išsukinėtus sąnarius.
Diagnozė gali būti nustatyta pagal vaisiaus ultragarso (atliekant jį palaipsniui) disonansą tarp šlaunikaulio ilgio ir kaukolės skersmenį, atsižvelgiant į amžių. Trišakės rankos konfigūracija gali būti vertinamas pagal visišką pirštų pratestumą. Dar vienas atskiras šio sindromo bruožas yra krūtinės ląstos išgaubtumas kūdikystėje.

Gydymas

Šiuo metu achondroplazijos gydymas nėra žinomas, nors augimo faktoriaus receptorių mutacijos priežastis buvo surasta. Bet gali būti taikomi terapijos ir diagnostikos metodai. Nors achondroplazija stabdo žmogaus augimą, bet žmogaus augimo hormonas nepadeda žmonėms su šiuo sutrikimu. Tačiau, jei pageidaujama, žmogaus augimo hormonas gali padėti pailginti galūnes. Paprastai geriausi rezultatai matomi per pirmuosius ir antruosius gydymo metus. Po antrųjų metų gydymo žmogaus augimo hormonu, naudingų kaulų augimas lėtėja. Todėl šis gydymas nėra ilgalaikis. Ateityje bus taikoma genų terapija.
JAV įsikūrusi bendrovė BioMarin Farmacijos Inc (NASDAQ: BMRN) neseniai paskelbė, 1 fazės tyrimo su sveikais savanoriais, BMN-111, C-tipo natriuretinio peptido (CNP) analogas, achondroplazijos gydymo inicijavimą. Paskutiniai genų terapija pagrįsti gydymai yra aktyviai stebimi Dr Morrys Kaisermann internetiniame dienoraštyje.

Epidemiologija

Achondroplazija yra viena iš 19 įgimtų ligų su panašiais bruožais, pavyzdžiui, nebaigtinė osteogenezė, išsėtinė epifizinė displazija, achondrogenezė, osteopetrozė, ir tanatoforinė displazija. Tai trukdo objektyviai įvertinti paplitimą su, laikui bėgant, kintančiais ir subjektyviais diagnostikos kriterijais. Vienas išsamus ir Nyderlanduose užsitęsusęs tyrimas nustatė, kad paplitimas nustatomas gimimo metu buvo tik 1,3 iš 100 000 gimusiųjų. Tačiau, kitas tyrimas tuo pačiu metu nustatė – 1 iš 10000.

Kitos rūšys

Remiantis neproporcingu liliputizmu, kai kurios šunų veislės buvo klasifikuojamos, kaip turinčios achondroplaziją. Tokios kaip: taksai, basetai, buldogai ir pan. Duomenys iš visų genomo asociacijos tyrimų apie trumpus nariuotus šunis atskleidžia stiprų šio požymio asociaciją su retro genu, koduojančiu fibroblastų augimo faktorių 4 (FGF4). Todėl yra mažai tikėtina, kad šunys ir žmonės yra turi achondroplaziją dėl tų pačių priežasčių. Tačiau kaip achondroplazinių šunų veislių histologiniai tyrimai parodė, pakitusių ląstelių modeliai kremzlėse yra labai panašūs į tuos, kurie pastebėti tiriant achondroplaziją turinčius žmones.
Panaši achondroplazijos forma buvo rasta paršelių vadoje iš fenotipiškai sveikos Danijos kiaulėje. Liliputizmas buvo paveldėtas dominantinis požymis šioje vadoje. Mutantai buvo gimę pagal normalų fenotipą, kurio veikimas labiau ir labiau slopo jiems bręstant.