Hantingtono liga

Bendras apibūdinimas

Simptomai gali būti individualūs arba panašūs į kitų šeimos narių, tačiau dažniausiai ligos progresas yra nuspėjamas. Anksčiausiai pasireiškiantys simptomai dažniausiai yra nežymios nuotaikų kaitos ar suvokimo (atpažinimo) problemos. Po to seka koordinacijos sutrikimai, nestabili, netvirta eisena. Ligai progresuojant, nekoordinuoti, trūkčiojantys kūno judesiai pasidaro akivaizdūs, taip pat ryškėja ir protinio pajėgumo silpnėjimas bei kiti elgesio simptomai. Fizinės galimybės pamažu blogėja, kol koordinuotas, sklandus judėjimas tampa nebeįmanomas. Protinės galimybės galiausiai sumenksta iki silpnaprotystės. Taip pat pasireiškia tokios komplikacijos, kaip plaučių uždegimas, širdies ligos, nukritimų sukelti sužeidimai gali sumažinti sergančiojo gyvenimo trukmę ~20 metų, nuo ligos pasireiškimo pradžios. Fiziniai ligos požymiai gali prasidėti bet kuriame amžiuje, pvz.: kūdikystėje arba vyresniame amžiuje, bet dažniausiai prasideda maždaug 35-44 m. amžiaus žmonėms. Kiekvienoje kartoje liga gali pasireikšti vis ankstesniame amžiuje. Apie 6% atvejų prasideda prieš 21-uosius metus pasireiškus Jaunatvinė ligos forma (kai pacientas suserga iki 20 m.) dar vadinama Westphalio liga. HL nepagydoma. Vėlesnėse ligos stadijose reikalinga intensyvi priežiūra. Ši liga gerokai dažnesnė Vakarų Europos populiacijoje nei tarp aziejiečių ar afrikiečių. Liga vienodai paveikia tiek vyrus, tiek moteris. Genetiniai HL kodai buvo atrasti 1993 bendromis viso pasaulio mokslininkų pastangomis, vadovaujant Paveldimų ligų fondui. Tyrimų ir paramos organizacijos, įkurtos 1960-aisiais ir sparčiai augančios, dirba, kad padidintų visuomenės supratimą, sąmoningumą bei teiktų paramą ligoniams ir jų šeimoms. Taip pat jos skatina ir stengiasi palengvinti tyrimus.

Simptomai

HL simptomai dažniausiai pastebimi tarp 35 ir 44 metų, bet jie gali prasidėti bet kuriame amžiuje nuo kūdikystės iki senyvo amžiaus. Ansktyvose stadijose matomi nežymūs asmenybės, pažinimo ir fizinių įgūdžių pokyčiai. Pastarieji simptomai dažniausiai pastebimi pirmieji, tuo tarpu atpažinimo ar elgesio dažniausiai nėra pakankamai ryškūs, kad būtų atpažinti ankstyvose stadijose. Beveik kiekvienas, sergantis HL galiausiai patiria panašius simptomus, vis dėlto simptomų progresavimas ir išplitimas kiekvienam yra skirtingas.
Tipiškiausi pirminiai simptomai yra trūkčiojantys, atsitiktiniai, nekontroliuojami judesiai, vadinami chorėja. Chorėja pradžioje gali pasireikšti dirglumu, neryškiais netyčiniais judesiais, koordinacijos trūkumu, sulėtėję sakadiniai akies judesiai. Šie nedideli motoriniai sutrikimai per trejus metus pasidaro ryškesni. Tokie simptomai kaip kūno sustandėjimas, gyvatiški judesiai, nenormali laikysena, pasireiškia progresuojant ligai. Tai parodo, kad liga paveikia smegenų dalį, kuri yra atsakinga už motoriką. Ilgainiui psichomotorinės funkcijos taip sutrinka, kad bet koks judesys, reikalaujantis raumenų darbo yra paveikiamas. Dažni padariniai: fizinis nestabilumas, netipiškos veido išraiškos, sunkumai kramtant, ryjant, kalbant. Dėl valgymo sunkumų ligonis netenka daug svorio, kas gali lemti energijos trūkumą organizmui. Jaunatvinės HL simptomai skiriasi tuo, kad jie progresuoja greičiau, o chorėja gali išvis nepasireikšti arba pasireiškia labai trumpai. Traukuliai taip pat yra labai dažnas simptomas. Pažinimo funkcijos sutrinka ligai progresuojant. Ypač paveikiamos vykdomosios funkcijos, pvz.: gebėjimas planuoti, pažinti, abstraktus mąstymas, taisyklių laikymasis ir pan. Ligai pažengus, atsiranda atminties sutrikimų. Galia atsirasti tiek trumpalaikės, tiek ilgalaikės atminties sutrikimų, pvz.: epizodiniai sutrikimai (gyvenimo prisiminimai), procedūriniai (žinojimas, kaip atlikti tam tikrus judesius, veiklą), darbinė atmintis. Suvokimas tik blogėja, kol galiausiai pasiekiama silpnaprotystė. Šios rūšies negalia vadinama požievinės (subcortical) silpnaprotystės sindromu, siekiant atskirti ją nuo tipinių žievinių silpnaprotyčių, pvz.: esant Alzheimerio ligai.

Genetika

Visi žmonės turi dvi Huntingtino geno (HTT) kopijas, kurios koduoja baltymą Huntingtiną (Htt). Dalis šio geno yra pasikartojanti, vadinama trinukleotidiniu pasikartojimu (a trinucleotide repeat), kurio ilgis kiekvieno žmogaus genome varijuoja ir per kartas gali keistis. Jei pasikartojimas yra sveikame gene, dinaminė mutacija gali padidinti pasikartojimų skaičių. Kai šių pasikartojančių dalių ilgis pasiekia tam tikrą ribą, pagal pakitusį geną imami sintetinti kitokie baltymai, vadinami mutantiniais Huntingtino baltymais (mHtt). Šie baltymai atlieka kitokias funkcijas nei nemutavę ir sukelia visus patologinius pakitimus, kurie pasireiškia kaip ligos simptomai. Huntingtono ligos mutacija yra dominantinė. Ligos paveldėjimas nepriklauso nuo lyties, bet ligos sunkumui gali turėti įtakos tėvo, iš kurio paveldėtas genas, lytis.

Paveldimumas

Huntingtono liga yra autosominis dominantinis požymis, tai reiškia, kad ligonis paveldėjo vieną geną su padidėjusiu trinukleotidiniu pasikartojimu (mutantinį alelį) iš sergančio tėvo arba motinos. Tie, kurie turi mutavusią geno kopiją būtinai sirgs HL. Kiekvienam vaikui, kurio tėvas arba motina serga HL, yra 50 procentų tikimybė paveldėti šią ligą. Kodėl? Kiekvienoje kūno ląstelėje yra po 23 poras chromosomų. Kiekvienos šios poros vieną narį tu gauni iš tėvo, kitą – iš motinos. Tarkime, tavo tėvas serga HL. Kadangi jis perduoda tik vieną iš savo dviejų chromosomų ir tik viena iš dviejų pažeista, tikimybė, jog tu genetiškai paveldėjai HL, yra 50 %.

Mechanizmas

Htt baltymas sąveikauja su daugiau nei šimtu kitų baltymų ir turi daugybę biologinių funkcijų. Mutavusio baltymo veikimas nėra iki galo ištirtas, tačiau žinoma, kad jis toksiškas kai kuriems ląstelių tipams, ypač smegenų ląstelėms. Ankstyvieji pažeidimai labiausiai matomi dryžuotame kūne (striatum), bet, ligai progresuojant, kitos smegenų zonos taip pat yra paveikiamos. Ankstyvieji simptomai ir yra susiję su dryžuotojo kūno funkcijomis: judesiais, nuotaika, pažinimu.

mHtt sukelti makroskopiniai pakitimai

HL paveikia visas smegenis, bet kai kurios zonos yra labiau pažeidžiamos nei kitos. Patys žinomiausi ankstyvieji pokyčiai yra pagrindinio nervų centro (basal ganglia) dryžuotame kūne, kuris susideda iš uodeguotojo branduolio ir kiauto. Paveikiamos ir kitos zonos, įskaitant ir juodąją medžiagą (substantia nigra), 3, 5 and 6 smegenų žievės sluoksniai, hipokampas (hippocampus), smegenėlėse esančios purkinje ląstelės, hipotalamo šoninis gumburinis branduolys, gumburo dalys. Šios sritys paveikiamos dėl jas sudarančių neuronų struktūros ir tipų. Smegenų dalys sumažėja, nes ląstelės žūva, jų mažėja.
Pagrindinis nervinis centras – smegenų dalis, labiausiai paveikiama ankstyvosiose HL stadijose – yra svarbiausias judesių ir elgesio kontrolei. Jo funkcijos nėra iki galo ištirtos, bet teorijos teigia, kad PNC yra dalis vykdomosios pažinimo sistemos ir motorinės grandinės. PNC paprastai inicijuoja daugybę grandinių, kurios generuoja specifinius judesius.  Kad įvyktų specifinis judesys, smegenų žievė siunčia signalą į PNC, todėl jį pažeidus sutrinka signalo sklidimas. Toks pažeidimas pasireiškia nekontroliuojamais, netyčiniais judesiais, būtingais HL.

Diagnozė

Siekiant, ypač ankstyvosiose stadijose, diagnozuoti Hantingtono ligą, reikia atlikti daug tyrimų. Pirmas žingsnis – surinkti išsamius duomenis apie giminę. Atsižvelgdamas į tipiškus simptomus, patyręs neurologas ar psichiatras dažniausiai įtars Hantingtono ligą, jeigu sužinos, kad kažkas iš paciento giminės buvo ja sirgęs.

Neurologinis ištyrimas

Ligą galima diagnozuoti, neatliekant papildomų tyrimų, remiantis klinikiniais duomenimis ir anamneze. Tačiau daugumoje atvejų, kad diagnozė būtų galutinai patvirtinta, atliekami vaizdiniai tyrimai, pavyzdžiui, kompiuterinė tomografijos arba magnetinio rezonanso tyrimas.

Neurofiziologinis tyrimas

Siekiant įvertinti ligos sunkumą, galima atlikti neurofiziologinius tam tikrų funkcijų (pavyzdžiui, protinių)  tyrimus.  Kita vertus, jie nėra labai specifiniai.

Genetinis tyrimas

Nuo 1993 metų Huntingtono ligą galima tiksliai diagnozuoti, atlikus genetinį tyrimą, kuriam iš paciento reikia paimti mažą kraujo kiekį. Šį tyrimą galima atlikti netgi sveikiems asmenims, kurių giminėje sergama Huntingtono liga, kad būtų išsiaiškinta, ar jie nepaveldėjo pakenkto geno. Visi, galvojantys apie genetinių tyrimų būdu nustatomą diagnozę, pirmiausia pagalbos turėtų kreiptis į specialistus.

Priešimplantacinis genetinis tyrimas

Embrionai, sukuriami naudojant in vitro apvaisinimą, gali būti genetiškai patikrinti dėl HL naudojant priešimplantacinį genetinį tyrimą (PGT). Tai technika, kuomet viena ar dvi ląstelės yra išimamos iš embriono, sudaryto iš 4-8 ląstelių, ir paimtos ląstelės yra tiriamos. Radus embrioną, turintį HL geną, galima rinktis ar implantuoti jį ar ne. Kai kurie preimplantaciniai tyrimai leidžia rizikos grupės žmonėms turėti nesergantį palikuonį, patiems nežinant ar jiems ateityje išsivystys liga ar ne. Išskrirainčiajame (exclusion) tyrime embriono DNR yra lyginamas su tėvų ir senelių, siekiant išvengti HL koduojančio geno paveldėjimo iš sergančio giminaičio. Neatskleidžiančiajame (non-disclosure) tyrime, tik neinfekuoti embrionai yra implantuojami į gimdą, o tėvų genotipas ar polinkis į ligą niekada nėra atskleidžiami.

Prenatalinis tyrimas

Taip pat įmanoma ištirti embrioną jam esant gimdoje, naudojant genetinę medžiagą, paimtą iš choriono gaurelių arba atliekamas vaisiaus vandenų tyrimas 14–18 savaitėmis. Vaisių supantys vandenys yra paimami ir tyriama ar ląstelėse yra HL genas. Šie tyrimai yra atliekami, kai vienam iš tėvų yra nustatyta HL, kai jų genetiniuose testuose pastebėtas HTT geno plitimas arba jeigu  tėvai turi 50% tikimybė paveldėti ligą. Jei žinoma, pertneris vyras yra ligos nešiotojas, gali būtio taikomas neinvazinis prenatalinis tyrimas. Jo metu iš motions paimamas kraujo mėginys ir analizuojamas neląstelinis vaisiaus DNR (cell-free fetal DNR). Šis tyrimas atliekamas 6-12  nėštumo savaitėmis.

Gydymas

Huntingtono liga nepagydoma, bet yra būdų sumažinti kai kurių simptomų pasireiškimą. Daugelio gydymo būdų efektyvumas nėra iki galo patvirtintas. Ligai progresuojant ligonio galimybės pasirūpinti savimi mažėja, todėl įvairiapusė priežiūra ir pagalba yra labai reikalinga. Buvo atliekama keletas tyrimų, kokie pratimai ir terapijos padeda palengvinti simptomus. Nustatyta, kad efektyviausi yra fizioterapija, ergoterapija ir kalbos terapija. Nustatytas ryšys tarp kofeino vartojimo ir ankstyvesnės Huntingtono ligos pradžios, tačiau tiriant buvo naudojamas retrospektyvinis klausimynas, o ne atsitiktiniai bandymai, todėl tyrimas nėra labai patikimas.

Fizioterapija

Svorio praradimas ir valgymo sunkumai dėl negalėjimo nuryti ir kitų raumenų sutrikimų yra ypač dažni, todėl mitybos reguliavimas yra ypač svarbus ligai pažengus. Į gėrimus gali būti pridedama tirštiklių, nes tirštesnį skystį ligoniui lengviau nuryti. Svarbu ligoniui priminti valgyti lėtai ir mažais gabalėliais, nes taip sumažėja tikimybė užspringti. Jei valgymas tampa pernelyg pavojingas ir nepatogus, tuomet galima įstatyti maitinimo vamzdelį, kuris nuvedamas tiesiai į skrandį.Taip sumažinama užspringimo rizika ir pagerinamas aprūpinimas medžiagomis. Patariama ir kalbos, kalbėjimo terapeutų priežiūra. Ligoniams reikalinga ir fizioterapiauto pagalba neinvaziniam ir nemedikamentiniam gydymui. Terapeutai gali padėti išvengti nukritimų, taip pat treniruoti ligonį atliekant tempimo, cardio pratimus. Pagalbinės priemonės vaikščiojimui taip pat gali būti reikalingos. Fizioterapiautai taip pat skiria kvėpavimo pratimų ir kvėpavimo takų valymo technikų, jei ligonis turi kvėpavimo sistemos problemų. Ankstyvos reabilitacijos tikslas yra išvengti funkcijų praradimo. Dalyvavimas reabilitacijos programose ankstyvoje ir vidurinėje ligos stadijose gali būti naudingas, nes padeda ilgą laiką išlaikyti motorines funkcijas. Ilgalaikiam gydymui fizioterapiautai sudaro pratimų programas ligoniams atlikti namuose.

Vaistai

Ligos gydymui tetrabenazinas buvo patvirtintas 2008 metais JAV. Kiti vaistai, galintys sumažinti simptomus, yra neuropletikai ir benzodiazepinai. Tokie junginiai kaip amantadinas ar remacemidas vis dar tiriami, bet jau pastebimi pirmieji teigiami rezultatai. Sumažėjęs judrumas ir lankstumas, ypač jaunatviniais atvejais, gali būti gydomas Parkinsono ligos vaistais.  Psichiatriniai sutikimai, pvz depresija, gydomi bendrais visai populiacijai vaistais.

Gyvenimas

Ir pacientui, ir šeimos nariams, draugams bei kolegoms svarbu kruopščiai pagalvoti, kokios strategijos imtis, kad ateityje kilsiantys konfliktai būtų išspręsti kuo greičiau. Pacientui ir jo šeimai socialinė pagalba yra ypač svarbi. Huntingtono liga sergančiam pacientui geriausia būtų likti darbinėje aplinkoje kuo ilgiau. Vėlesnėse ligos stadijose reikia stengtis sukurti sistemingą, nusistovėjusią kasdienę tvarką. Be to, labai svarbu, kad Huntingtono liga sergantis žmogus maitintųsi teisingai. Tokių žmonių medžiagų apykaita pagreitėja. Reikia vengti net nedidelio svorio sumažėjimo. Ir iš tikrųjų, nedidelis viršsvoris teigiamai veikia prognozę. Savitarpio pagalbos grupės gali padėti pacientams įveikti kasdienio gyvenimo sunkumus.

Prognozė

Gyvenimo trukmė pasireiškus matomiems simptomams yra maždaug 20 metų. Daugiausiai gyvybei pavojingų komplikacijų sukelia raumenų veiklos sutrikimai ir elgesio pakitimai dėl silpstančių pažinimo funkcijų. Didžiausia yra plaučių uždegimo rizika, nes jis tampa trečdalio sergančiųjų HL mirties priežastimi. Kadangi judesių koordinacija nyksta, tampa sunku išsivalyti plaučius (atsikosėti) ir plaučių uždegimas progresuoja. Kitas svarbus rizikos faktorius – širdies ligos, kurios sukelia ketvirtadalio ligonių mirtį. Savižudybės yra trečioji sergančiųjų mirties priežastis. Net 7,3% ligonių nusižudo, o ~ 27% ketino tai padaryti. Neaišku, kaip elgesio simptomai paveikia mintis apie savižudybę, tačiau manoma, kad ryšys yra, nes ligoniai nori išvengti vėlesnių ligos stadijų. Kiti rizikos faktoriai yra užspringimas, fiziniai sužeidimai dėl nukritimų ir suprastėjusi mityba, išsekimas.