아세틸콜린

역사

아세틸콜린은 1915년 헨리 핼릿 데일이 심장 조직에서 처음 발견하였다. 1921년 오토 뢰비가 이것이 신경전달물질이라는 것을 확인하고 미주 신경에서 방출되는 신경전달물질이라 하여 vaguss stuff 라 명명하였다. 헨리 핼릿 데일과 오토 뢰비는 화학적 신경전달을 연구한 공로로 1936년 노벨 생리학·의학상을 수상하였다. 아세틸콜린은 최초로 확인된 신경전달물질이다.

말초신경계에서

말초신경계에서 아세틸콜린은 골격근을 활성화시키고 또한 자율신경계의 주요 신경전달물질로 작용한다. 아세틸콜린은 골격근섬유의 아세틸콜린 수용체에 결합하여 근세포막에 있는 리간드 개폐 나트륨 통로를 연다. 나트륨 통로를 통해 나트륨이 근세포 내로 들어오면 근육 수축의 첫 단계가 시작된다. 아세틸콜린이 골격근은 수축시키지만, 심근 세포의 경우 무스카린성 수용체를 통하여 수축을 저해한다.

중추신경계에서

중추신경계에서 아세틸콜린은 신경조절인자로서 가소성, 각성 및 보상 체계에 관여한다. 각성 상태일 때 감각 지각을 강화하는 역할을 하며, 계속해서 주의 집중하는 데에도 주요한 역할을 한다.
아세틸콜린을 생산하는 콜린성 시스템이 손상되면 알츠하이머 병과 연관된 기억 손실이 생길 수 있다.
아세틸콜린은 또한 렘 수면을 유도한다.
최근에 아세틸콜린 교란이 주요 우울 장애의 일차적인 원인이 될 수 있다는 주장이 제기되었다.

흥분성 및 저해성

아세틸콜린은 본래 세포 안팎으로 흐르는 K⁺의 흐름을 막아서 느린 탈분극을 일으킨다. 다시 말해, 아세틸콜린은 비특이적인 양이온 흐름을 만들어 뉴런을 직접적으로 흥분시킨다. 시냅스 후 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4에 아세틸콜린이 결합하면 내향성 칼륨 통로(inward-rectifier potassium ion channel)이 열리고 시냅스 후에 자극 전달은 저해된다. 특정한 뉴런에 아세틸콜린이 미치는 영향은 콜린성 자극의 지속 가간에 따라 달라진다. 예를 들어, 아세틸콜린에 최대 수 초간 일시적으로 노출되면 Gq형 G 단백질 알파 소단위에 연결된 M1형 무스카린성 수용체를 통하여 피질 피라미드 뉴런(cortical pyramidal neuron)이 저해된다. M1 수용체가 활성화되면 세포 내에 저장되어 있는 칼슘이 방출되어 칼슘 방출에 의해 활성화되는 칼륨 전도가 일어나고, 이로 인해 피라미드 뉴런의 발화가 억제된다. 반면에 긴장성 M1 수용체는 강한 흥분성이다. 따라서 같은 시냅스 후 뉴런에 대해서 한 종류의 수용체에 작용하는 아세틸콜린은 수용체 활성화가 지속되는 시간에 따라 다양한 작용을 할 수 있다.
대뇌 피질에 있는 긴장성 아세틸콜린은 대뇌 피질 제4층의, 시상피질의 주요 표적인 중간 돌기 신경(medium spiny neuron)을 억제하는 반면 제2, 3층과 5층의 피라미드 세포를 흥분시킨다. 이로 인해 제4층의 약한 감각 입력은 거르고 제2, 3층과 5층 흥분성 소회로에 도달하는 입력은 증폭시킨다. 그 결과 아세틸콜린이 각 층에 미치는 영향은 피질 정보처리 과정에서 신호 잡음을 개선할 수 있다. 그와 동시에 아세틸콜린은 니코틴성 수용체를 통해 피질의 특정한 억제성 사이뉴런을 흥분시켜 피질 활성을 더욱 감소시킨다.

의사 결정

아세틸콜린이 피질에서 하는 역할로 가장 잘 밝혀진 것 중 하나가 감각 자극에 대한 반응으로 주의를 증가시키는 것이다. 시각, 청각, 몸감각 자극이 주어지면 아세틸콜린의 위상성 증가로 인하여 각 감각에 대응하는 일차 감각 피질에 있는 뉴런의 발화율이 높아진다. 기저 전뇌(basal forebrain)에 있는 콜린성 뉴런에 병변이 있으면 시각 신호를 감지하는 능력이 심각하게 손상된다. 아세틸콜린이 감각 정보 경로인 시상피질에 미치는 영향을 살펴보면, 생쥐의 청각 피질에 콜린성 작용제 카르바콜을 처리하는 시험관 내(in vitro) 실험에서 시상피질 활동이 증가하였고, 또 다른 콜린성 작용제 니코틴을 처리하였더니 시상피질 시냅스의 활성이 강화되었다. 이는 아세틸콜린이 감각 정보를 시상에서 각 피질 영역으로 전달하는 역할을 한다는 증거이다.
아세틸콜린은 피질 내 정보 전달을 억제한다. 콜린성 작용제 무스카린을 신피질 층에 처리하였더니 피질 내 시냅스의 흥분성 시냅스후 전위가 감소하고, 마찬가지로 콜린성 작용제 카르바콜을 생쥐 청각 피질에 처리하였더니 피질 내 활성을 억제하였다. 전위 민감성 염료를 이용한 실험을 통하여 쥐의 시각 피질 내 흥분의 전도가 아세틸콜린이 있을 때 억제된다는 것이 밝혀졌다.
학습의 특정 유형과 피질의 가소성 중 일부는 아세틸콜린에 의존한다. 단안 박탈(monocular deprivation)된 생물에서 일어나는 선조 피질에 콜린성 자극이 감소하면 그 피질 영역의 전형적인 시냅스 재배치가 감소하였다. 아세틸콜린 뉴런의 일차적 원천인 기저 전뇌에 특정한 주파수의 자극이 반복되면 청각 피질에 재배치가 일어나 그 음조를 처리하는데 적합하게 변화하였다. 경험에 의존하는 가소성에 관련된 아세틸콜린의 역할을 알아보기 위하여 배럴 피질(barrel cortex)에 콜린성 자극을 주지 않았더니 콜린성 자극이 감소한 쥐는 수염쌍(whisker-pairing) 가소성이 감소하였다. 피질 영역과는 별개로, 측좌핵(nucleus accumbens)에 있는 니코틴성 수용체와 무스카린성 수용체의 활성화가 욕구적 행동에 필수적이다.

합성과 분해

아세틸콜린은 특정한 뉴런에서 콜린 아세틸전이효소에 의해 콜린과 아세틸-CoA로부터 합성된다. 콜린성 뉴런은 아세틸콜린을 생산할 수 있다. 중추 콜린성 영역의 예로 기저 전뇌의 메이너트 기저핵(nucleus basalis Meynert)이 있다.
효소 아세틸콜린에스터레이스는 아세틸콜린을 불활성형 대사체인 콜린과 아세테이트로 전환한다. 이 효소는 시냅스 간극에 많이 존재하고, 자유 아세틸콜린을 시냅스에서 신속하게 제거하는 역할을 한다. 아세틸콜린을 제거하는 것은 근육이 올바로 기능하는데 필수적이다. 신경독소 중 일부는 아세틸콜린에스터레이스를 저해하고, 신경근육 접합부에 아세틸콜린이 과다하게 축적된다. 그 결과 호흡과 심장 박동에 필요한 근육이 마비되어 멈춘다.

수용체

아세틸콜린 수용체(AChR)는 크게 두 종류로 나뉜다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)와 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)가 그것이다. 각 수용체에는 니코틴과 무스카린과이 각각 작용제로 기능하기 때문에 위와 같은 이름이 주어졌다.

니코틴성

니코틴성 아세틸콜린 수용체는 나트륨, 칼륨, 칼슘 이온을 투과시키는 이온성 수용체이다. 니코틴과 아세틸콜린이 리간드로 작용한다. 근육형과 신경형 두 가지 종류가 있는데, 전자는 큐라레에 의해, 후자는 헥사메토늄에 의해 선택적으로 차단된다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 운동 종판과 자율신경절(교감 및 부교감 모두를 포함), 중추신경계에 주로 존재한다.

중증 근무력증

중증 근무력증은 몸에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 항체를 생산하여 정상적인 아세틸콜린 신호 전달을 저해하여 생기는 자가면역질환이다. 환자는 근육이 약하고 쉽게 피로감을 느끼며, 시간이 지나면 운동 종판이 파괴된다. 치료에는 아세틸콜린에스터레이스를 완전히 저해하는 약물 이 쓰인다. 아세틸콜린에스터레이스 저해제는 신경과 근육 사이의 시냅스 간극에서 아세틸콜린이 불활성화되기 전에 각 수용체와 상호작용할 수 있는 시간을 벌어준다.

무스카린성

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 대사성 수용체로 이온성 수용체보다 상대적으로 긴 시간 뉴런에 영향을 미친다. 이 수용체는 무스카린과 아세틸콜린에 의해 활성화된다. 무스카린성 수용체는 중추신경계와 심장, 폐, 위쪽 소화관 및 땀샘에 걸치는 말초신경계에 존재한다. 아세틸콜린은 백내장 수술을 할 때 동공을 급속히 수축시키기 위해서 사용되기도 한다. 식물 벨라돈나풀에서 얻는 아트로핀은 아세틸콜린과 정반대로 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 막아 동공을 확장시킨다.

아세틸콜린 수용체 작용제 및 길항제

아세틸콜린 수용체에 대한 작용제와 길항제는 수용체에 직접적으로 영향을 주거나, 또는 수용체에 결합하는 리간드를 분해하는 효소 아세틸콜린에스터레이스에 영향을 주어 간접적으로 효과를 낼 수 있다. 작용제는 수용체가 활성화된 정도를 높이고, 길항제는 반대로 낮춘다.

관련된 질병

아세틸콜린 수용체 작용제는 중증 근무력증과 알츠하이머 병을 치료하는데 이용된다.

알츠하이머 병

알츠하이머 환자에게는 αβ42형 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 감소하기 때문에 아세틸콜린에스터레이스를 저해하는 약물이 널리 사용된다. 약물의 예로 콜린에스터레이스를 경쟁적, 가역적으로 저해하는 브롬화수소산 갈란타민(galantamine hydrobromide)이 있다.

콜린에스터레이스 저해제

간접적으로 작용하는 아세틸콜린 수용체 작용제 중 대부분은 아세틸콜린에스터레이스를 저해하여 작용한다. 그 결과로 아세틸콜린이 축적되고 근육, 샘, 중추신경계가 지속적으로 자극된다. 이들은 효소 저해제의 한 예로, 아세틸콜린의 분해를 늦춰서 활성을 높이는 부류이다. 콜린에스터레이스 저해제 중 몇몇은 사린이나 VX와 같은 신경 작용제로 쓰이거나, 살충제(유기인산염이나 카바마이트)로 사용된다. 임상에서는 근육 이완제의 활성을 되돌리고 중증 근무력증과 알츠하이머 병의 증상을 치료하기 위해 쓰인다.