力場 (化学)

分子モデリングの文脈における力場（りきば、英: force field）は、粒子の系（通常分子および原子）のポテンシャルエネルギーを記述するために用いられる関数の式および媒介変数を意味する。力場関数および媒介変数（パラメータ）セットは、実験ならびに高レベルの量子力学計算に由来する。「全原子」力場は水素を含む系の全ての種類の原子のパラメータを提供するが、「融合原子 (united-atom)」力場は、メチルおよびメチレン基中の水素および炭素原子を単一の相互作用中心として扱う。タンパク質の長時間シミュレーションに頻繁に使用される「粗い (corse-grained)」力場は、計算の効率性を上げるためにより粗い表現を用いる。
化学および計算生物学における「力場」という用語の用法は、物理学における標準的な用法とは異なっている。化学では、ポテンシャルエネルギー関数の系であり、物理学で定義される力場はスカラーポテンシャルの勾配である。

パラメータ化

ポテンシャルの関数型に加えて、力場はそれぞれの原子の種類のための一連のパラメーターを定義する。例えば、力場はカルボニル基やヒドロキシ基中の酸素原子のための異なるパラメーターを含んでいる。典型的なパラメータセットは個別の原子について原子質量、ファンデルワールス半径、部分電荷の値を、結合した原子のつながりについて結合長、結合角、二面角の平衡値を、それぞれのポテンシャルについての有効バネ定数に対応する値を含む。現在のほとんどの力場は、それぞれの原子の電荷に局所的な静電環境によって影響されない単一の値が割り当てられている「固定電荷」モデルを用いている。次世代の力場では、近隣の原子との静電相互作用によって粒子の電荷が影響を受ける分極性モデルが取り込まれている。例えば、分極性は誘起双極子を導入することによって近似できる。また、ドルーデ粒子（それぞれの分極可能原子にバネ様の調和ポテンシャルによってつながれた質量のない電荷を持つ仮想部位）によって表現することもできる。一般的に使用される力場への分極性の導入は局所的静電場の計算に関連する高い計算コストによって阻害されてきている。
多くの分子シミュレーションがタンパク質、DNA、RNAといった生体高分子を含むが、任意の原子の種類についてのパラメータは実験的研究および量子計算によってより扱いやすい小さな有機分子の観測から一般に得られている。種々の力場は、気化のエンタルピー（OPLS）や昇華のエンタルピー、双極子モーメント、様々な分光学的パラメータといった異なる種類の実験データから得ることができる。パラメータセットおよび関数形式は自己無撞着となるように力場開発者によって定義される。ポテンシャル項の関数形式は非常に類似した力場間（あるいは同じ力場のバージョン間）でさえも大きく異なっているため、ある力場からのパラメータは異なる力場からのポテンシャルと共に決して用いてはならない。

欠陥

全ての力場は数値的近似に基づいており、種々の実験データから得られる。したがって、これらは「経験的」であると言われる。一部の力場は、原子の部分電荷の静電的相互作用を顕著に減少させる環境の電子的分極を考慮してない。この問題は「分極力場」を開発することによって、あるいは巨視的誘電率を用いることによって解決することができる。しかしながら、単一の誘電率の値の適用は、タンパク質や生体膜の高度に不均一の環境では疑問の余地があり、誘電体の性質は用いられるモデルに依存する。
ファンデルワールス力の全ての種類も、これらの力が誘起双極子と「瞬間的」双極子の相互作用に由来しているため、環境に強く依存している。これらの力に関する最初のフリッツ・ロンドンの理論は真空中においてのみ適用可能である。凝集媒質中でのファンデルワールス力のより一般的な理論は1963年にA. D. McLachlanによって開発された（この理論は元のロンドンのアプローチを特殊な場合として含む）。McLachlan理論は媒質中でのファンデルワールス力が真空中よりも弱く、異なる種類の原子は同じ種類の原子よりも弱く相互作用すことを意味する「like dissolves like」則に従うことを予測する。これは古典力場の開発に応用された連結則（スレイター＝カークウッド方程式）と対照的である。「連結則」は、2つの異なる原子（例えばC…N）の相互作用エネルギーは、対応する同一原子の対（すなわちC…CおよびN…N）の相互作用エネルギーの平均である、と述べる。McLachlanの理論によれば、媒質中での粒子の相互作用は、液体ヘリウムについて観察されるように、完全に反発的にもなりうる。McLachlanの理論の結論は、異なる材料間の引力（ハーマーカー定数）の直接的測定によって支持される。Jacob Israelachviliの著書「Intermolecular and surface forces」では、「水中での炭化水素間の相互作用は真空中での相互作用の約10%である」と結論付けられている。こういった効果は標準的な分子力学では考慮されていない。
もう一つの批判は、タンパク質構造の精緻化といった実際的応用から来ている。CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）の参加者らは、「分子力学の主要な問題、すなわちエネルギー最小化あるいは分子動力学が一般的に実験構造とは似ていないモデルを導くこと」を避けるために彼らのモデルを精緻化を試みていなかったことは有名であった。実際のところ、力場は種々のX線結晶構造解析およびNMR分光法において、特にXPLORプログラムを用いたタンパク質構造の精緻化にうまく適用されてきた。しかしながら、このような精緻化は一連の実験的制約によって主に決定され、力場は単に原子間障害を取り除くために使われるに過ぎない。計算の結果はDYANAプログラムに実装されている剛球ポテンシャル（NMRデータからの計算）あるいはエネルギー関数を用いない結晶構造精緻化のためのプログラムによるものと実質的に同じである。力場の欠陥はタンパク質のホモロジーモデリングにおける主要な障害であり続けている。このような状況から、リガンドドッキングやタンパク質折り畳み、ホモロジーモデルの精緻化、計算によるタンパク質設計、膜中のタンパク質のモデリング専用の経験的スコアリング関数が開発されることとなった。
分子力学法はタンパク質折り畳みあるいはリガンド結合に対して的外れなエネルギーを用いて動いているという意見も存在する。典型的な力場のパラメータは昇華のエンタルピー、すなわち分子結晶の蒸発のエネルギーを再現する。しかしながら、タンパク質折り畳みおよびリガンド結合は結晶化あるいは液体-固体転移と熱力学的に非常に似ていることが認識されていた。これは、これらの全ての過程が凝集媒質中での運動性の分子の「凍結」を表わすためである。したがって、タンパク質折り畳みあるいはリガンド結合の間の自由エネルギー変化は融解熱（分子結晶の融解の間に吸収されるエネルギー）、配座エントロピーの寄与、溶媒和自由エネルギーに似たエネルギーの組み合わせに相当するはずである。融解熱は昇華エンタルピーよりも著しく小さい。ゆえに、タンパク質折り畳みあるいはリガンド結合を記述するポテンシャルは分子力学法におけるポテンシャルよりも弱くなければならない。実際に、タンパク質中の水素結合のエネルギーは、タンパク質工学あるいはαヘリックスからコイルへの遷移データから見積った時は ~ -1.5 kcal/molであるが、分子結晶の昇華エンタルピーから見積った同じエネルギーは-4 ～ -6 kcal/molであった。また、タンパク質工学データに由来する改良レナード＝ジョーンズ・ポテンシャルの深さは典型的な力場のものよりも小さく、McLachlanの理論によって予測されるように「like dissolves like（似たもの同士はよく溶ける）」則に従った。

将来展望

分子力学法あるいは力場は1949年にHillおよびWestheimerによって独立に発表され、歪みエネルギーといった性質を推定するために主に有機化学分野に応用された。生物系に適用される力場の関数型は1960年代にLifsonによって確立された。半世紀にわたって、力場は我々の役に立ち、生体分子の構造および機能について有用な見識ならびに解釈を与えてきた。間違いなく、力場は、その計算効率の高さから、これからも広く使われ続けるであろう。一方でその信頼性も改良され続けるであろう。けれでも、上述したように力場には多くの周知の欠陥が存在する。加えて、任意の力場で用いられるエネルギー項の数は一意的に決定することは出来ず、高度に重複した自由度の数が通常用いられている。その結果として、異なる力場における「パラメータ」は大幅に異なっている。もちろん、標準の一対ポテンシャルへの分極の導入は非常に有用であろう。しかしながら、分極の量子力学的起源により、分子力学法において分極を取り扱うための固有の方法は存在しない。その上、我々は分子ゆらぎにおける力場自身の動的依存性に由来する性質により興味があることが多い。
一つの可能性は将来、力場を構築するために量子力学を露に用いることによって現在の分子力学的アプローチを超えて力場が発展する、というものである。密度フィッティングや結合分極といった後述する数多くの「分極力場」は、既にこの目標に向かう重要な要素のいくつかを取り入れている。明示的分極（X-Pol）手法は、量子力場のために基礎的な理論的枠組みを確立しているように見える。次の段階は、古典力学よりも正確な結果に達するために必要なパラメータの開発である。

よく知られている力場

種々の力場が種々の目的のために設計されている。
MM2は、主に炭化水素とその他の小有機分子の配座解析のためにノーマン・アリンジャーによって開発された。MM2は分子の平衡構造をできるだけ正確に制限するように設計されている。MM2には多くの異なる有機化合物の分類のために継続的に改良、更新された多くのパラメータが実装されている（MM3およびMM4）。
CFFは、一般的な分子ならびに分子結晶のエネルギー、構造、振動を統合的に研究するための一般的手法としてWarshel、Lifsonらによって開発された。LevittおよびWarshelによって開発されたCFFプログラムは全原子の直交座標表現に基づいており、多くの後続のシミュレーションプログラムの基盤となる。
ECEPPはペプチドおよびタンパク質のモデリング専用に開発された。ECEPPはポテンシャルエネルギー表面を単純化するために固定されたアミノ酸残基の幾何構造を用いている。ゆえに、エネルギー最小化はタンパク質のねじれ角の空間において行われる。MM2およびECEPPはどちらも水素結合のためのポテンシャルと単結合の周りの回転を記述するためのねじれポテンシャルを含んでいる。ECEPP/3はInternal Coordinate Mechanics (ICM) およびFANTOMに実装されている。
AMBER、CHARMM、GROMOSは高分子の分子動力学のために主に開発されてきたが、エネルギー最小化には一般的に適用されている。したがって、全原子の座標が自由変項として考慮される。

水モデル

水あるいは水溶液のモデル化のために用いられる一連のパラメータ（基本的には水のための力場）は、水モデルと呼ばれる。水はその独特な性質と溶媒としての重要性によって大きな注目を集めてきた。これまでに多くの水モデルが提唱されている（TIP3P、TIP4P、SPC、Flexible SPC、ST2等）。