神経変性疾患

神経変性疾患（しんけいへんせいしっかん、neurodegenerative disease）とは、それぞれ特有の領域の神経系統が侵され、神経細胞を中心とする様々な退行性変化を呈する疾患群である。臨床的には潜在的に発症し、緩徐だが常に進行する神経症状を呈し、血管障害、感染、中毒などのような明らかな原因がつかめない一群の疾患を指してきた。アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症などがこの疾患群に属する。

定義

神経変性疾患の「変性」とはラテン語のdegeneratioに由来し、組織ないしは細胞が組織化された正常の活動を営んでいる状態（high level）から低級な状態（low level）へ変化・退行したことを示す。神経変性疾患に関して普遍的な定義はないが、臨床的には潜在的に発症し、緩徐だが常に進行する神経症状を呈し、血管障害、感染、中毒などのような明らかな原因がつかめない一群の疾患を指して神経変性疾患と称してきた。病理学的にはそれぞれの特有の領域の神経系統が侵され、とくに神経細胞を中心に様々な種類の退行性変化を認める疾患群である。分子遺伝学的な研究により原因遺伝子やリスク因子が同定され、分子生物学的な研究で発症機構が分子レベルで解明された結果、関連する蛋白質の構造異常や凝集が神経変性の病態の根底にあり、「蛋白質の蓄積病」という共通メカニズムが存在していることが明らかになった。蛋白質の構造変化が要因となり、本来は除去されるべき異常蛋白質分子が老化や細胞機能の障害などによる蛋白質品質管理システムの破綻により、特に非分裂細胞である神経細胞において形成されると考えられている。さらに蓄積蛋白質が個体から個体への伝播ならびに個体内で細胞から細胞へ伝播する機序も解明され、プリオン蛋白様の感染症様病態としての側面も共通メカニズムとして存在している。

分類

古典的には神経変性疾患の分類は大脳、大脳基底核、小脳、脊髄、末梢神経といった臨床・解剖学的な分類が知られている。近年は神経細胞内の蓄積蛋白質に焦点を当てて、同一の病原蛋白質が共通の病態を惹起するというプロテイノパチーという概念に基づいた分類がされる。プロテイノパチーとしてはタウオパチー、TDP43プロテイノパチー、FUSプロテイノパチー、αシヌクレイノパチー、トリプレットリピート病などが知られている。

特徴

神経変性疾患は「発症と経過」、「加齢性変化との関係性」、「部位選択性」に特徴がある。

発症と経過

多くの神経変性疾患は発症日を同定することが困難である。潜在的に発症して、長い時間をかけて正常神経系機能を保った後、緩徐進行性に進行するという経過をたどる。しばしば、患者や家族は外傷や感染、外科的処置など記憶に残る出来事に付随して機能障害や症状が突然出現したと話すことがある。丁寧に病歴を聴取するとわずかな症状がその前から出現していることが判明する。症状発症前の明確な臨床マーカーがないため、疾患発症を確実に捉えることは困難であり、前臨床期の期間は神経変性過程の進行速度に依存していて、数ヶ月から数年の幅があるものと考えられている。
神経変性疾患において急激な症状の悪化が時に観察されることがある。神経変性過程の急激な悪化の可能性は排除できないが、多くは感染症などの身体疾患が症状に影響している場合が多いと考えられている。神経変性の進行速度は自然経過中においては概して一様である。しかし、神経細胞の残存の程度と臨床症状の程度の関係性は直線的な関係ではない。多くの神経細胞が脱落したとしてもある一定期間は臨床症状の増悪はないが、機能的な閾値を下回るほどの神経細胞脱落をきたしたときに、症状は進行・悪化すると考えられている。すべての神経変性疾患の進行は緩徐であり、数年を経て終末期に至るという経過をたどる。神経変性が緩徐に進行する理由は完全には解明されていないがすべての神経細胞が一様に機能低下し、緩徐に細胞死に向かって進行しているわけではない。病期経過中、どの時期においてもわずかな数の神経細胞が比較的急速な神経細胞死を起こして脱落し続けていくため、臨床症状や画像検査などで臨床評価された機能は緩徐に進行していると考えられている。

加齢性変化との関係性

神経変性疾患は初老期や老年期に発症することが多く、遺伝性神経変性疾患においても、発症年齢は孤発性疾患と比較して若年化する傾向はあるものの加齢との関係性は強い。一時的な神経細胞の変性という点では加齢変化に共通しているが、神経変性機構はきわめて多種多様なものであり、すべてが単純に老化であるというだけでは解釈し難い。

部位選択性

それぞれの神経変性疾患ごとに特徴的な神経変性系統が侵されており、臨床症状も侵された神経系に関連する症状が現れる。例えば、筋萎縮性側索硬化症では障害された側索や前角細胞と、障害を免れた後索や後根神経節細胞があるように侵される神経系統には見事な選択性が存在する。しかしなぜ部位選択性があるのかは不明な点が多い。

発症要因

神経変性疾患の発症要因には遺伝子変異、エピゲノム異常、RNA代謝、蛋白凝集、プリオン様伝播、蛋白質の品質管理機構、ミトコンドリア異常、グリア細胞異常などが知られている。

遺伝子変異

多くの神経変性疾患は遺伝子疾患であり分子生物学的な手法の進化によって新たな原因遺伝子が同定されている。

エピゲノム異常

遺伝子疾患の遺伝子発現調節機構（エピゲノム）異常としては遺伝子の重複などが知られている。具体的には家族性アルツハイマー病におけるアミロイド前駆蛋白質のduplicationや家族性パーキンソン病におけるαシヌクレイン遺伝子のduplicationやtriplicationの遺伝子重複例が発見されている。遺伝子変異を有さない孤発性疾患においてDNAのヒストンの修飾やDNAのシトシン残基の修飾などの遺伝子発現調節機構（エピゲノム）と神経変性の関連性が検討されている。

蛋白凝集

新生された蛋白質は細胞内で折りたたみを受けて正常な立体構造（コンホメーション）をとり、適切に局在して機能することが必要であるが、いくつかの神経変性疾患ではβシート構造に富んだ「アミロイド線維」と呼ばれる線維構造を持つ凝集体が形成される。

プリオン様伝播

神経変性疾患に関連する異常蛋白質は、異常型プリオン蛋白質のように自己増殖し、細胞間を超えて伝播することが実証され、「プリオン様伝播」は特徴的な神経細胞群が変性する「選択性」や経過に伴って悪化する「進行性」を説明する仮説として注目される。

蛋白質の品質管理機構

神経変性疾患は分子シャペロン、ユビキチンプロテアソーム系やオートファジーなどの蛋白品質管理機構の破綻との関連性が示されている。

ミトコンドリア異常

パーキンソン病の一部の症例ではミトコンドリア品質管理機構の破綻によって発症すると考えられている。

グリア細胞の関わり

神経変性疾患の病巣では、疾患の進行に伴ってグリア細胞の活性化や増生がみられる。これまで、グリア細胞の病態は神経変性に伴う二次的な反応という考え方が主流であったが、グリア細胞における病的な変化が神経細胞死に積極的に関与することが明らかにされ、神経変性におけるグリア細胞の役割に注目されている。神経細胞死は神経細胞自身の異常に伴って自律的に生じるのではなく、非神経細胞であるグリア細胞が関与するという非自律性神経細胞死という概念も知られている。神経炎症とも言われる。

分子遺伝学

分子遺伝学によって遺伝性神経変性疾患の原因遺伝子の解明は急速にすすみ、病態機序の解明により原因療法の開発が射程距離に入ったものも多い。単一遺伝子疾患だけでなく、遺伝性が明確でない孤発性の疾患に対しても分子遺伝学的研究が進み、誰でももっているような多型性疾患の発症に関与する説があり、ゲノムワイド関連解析（GWAS）が実用的な戦略となっている。GWASによる多数の疾患感受性遺伝子は遺伝要因全体の一部しか説明できず、単一遺伝子疾患と退院し疾患の間にはオッズ比の高い変異が関与するcommon disease-multiple rare variants説がある。

単一遺伝子疾患

単一遺伝子疾患は1つの遺伝子の変異により発症する。単一遺伝子疾患はメンデル遺伝形式に従うという大きな特徴がある。これまで知られている単一遺伝子疾患は、Vector A.McKusickによる著書である「Mendelian Inheritance in Man」に記載されており、殆どの単一遺伝子疾患は稀なものである。しかし単一遺伝子疾患群としてみると、およそ2％の人が生涯のいずれかの時期で単一遺伝子疾患に罹患していることに気がつくという報告もある。小児期に発症する重篤な単一遺伝子疾患の頻度は0.36%であり、入院している小児疾患の6～8％は単一遺伝子疾患に罹患していると推定されている。小児疾患が多いが単一遺伝子疾患の10％以下だが思春期以降に症状が発現し、1％は生殖期間が終わった後に発症するものもある。単一遺伝子疾患は診断が家系構成員の健康に大きく影響する点が非常に重要となる。
DNA配列の変異による疾患として初めて明らかにされたのは1983年ハンチントン舞踏病のHTT遺伝子のCAGリピート伸長である。
単一遺伝子疾患が従うメンデル遺伝学では常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖性優性遺伝、X連鎖性劣性遺伝の4つが基本形式になる。

多因子遺伝疾患

多因子遺伝はほとんどの疾患の原因に関与している。多因子遺伝は単一遺伝子疾患で認められる特徴的な遺伝形式を示さなくとも、罹患者の血縁者における再発率が高いことや一卵性双胎において同じ疾患に罹患する頻度や高いことにより示される。多因子遺伝疾患にはアルツハイマー病やパーキンソン病が該当する。