カフェイン

化学

結晶は一水和物 (C₈H₁₀N₄O₂・H₂O) もしくは無水物（無水カフェイン、C₈H₁₀N₄O₂）として得られる。白色の針状または六角柱状結晶で匂いはなく、味は苦い。昇華性がある。1,3,7-トリメチルキサンチンとも呼ばれる場合がある。

利用

カフェインの主な作用は、中枢神経を興奮させることによる覚醒作用および強心作用、脂肪酸増加作用による呼吸量と熱発生作用による皮下脂肪燃焼効果、脳細動脈収縮作用、利尿作用などである。体重減少作用を確認した研究がある。医薬品にも使われ、眠気、倦怠感に効果があるが、副作用として不眠、めまいなどの症状が現れることもある。

医薬品として

主に無水カフェインとして、一般消費者向けの総合感冒薬や鎮痛薬に添加されることが多いほか、臨床的に偏頭痛等に用いられる場合がある。
総合感冒薬ではカフェインの作用である鎮痛補助目的が主で、配合されたジフェンヒドラミンやクロルフェニラミンなど催眠性の強い抗ヒスタミン剤の副作用を緩和する目的ではない。しかし、逆に風邪を引いているときにぐっすり眠れるようにと、意図的にカフェインを配合していない感冒薬もあるように、消費者の心理的作用を利用したものもある。また、安息香酸ナトリウムカフェインはカフェインに安息香酸ナトリウムを加えて水に溶けやすくしたものである。芳香族化合物である安息香酸ナトリウムカフェインは、清涼飲料等の保存料のほか、単体と同じく強心・興奮作用を期待して使われる。

パフォーマンス向上

カフェインは中枢神経を覚醒させ、疲労や眠気を軽減する。
通常の量であれば学習と記憶に影響し、一般的に反応時間、覚醒、集中、運動コントロールを向上させる。これらの効果を得るために必要な量は個人によりけりであり、体格と耐性に依存する。これら効果は摂取後約1時間で発生し、3-4時間後には半分ほどに低下する。

外用薬

目のクマに対し血管形成を促し、ランダム化比較試験では浮腫と色素沈着を軽減している。セルライト用クリームには、アミノフィリン、テオフィリン、カフェインといったメチルキサンチンがよく配合され、メタアナリシスでは、大腿部の太さを中程度に減少させている。

成人

健康な一般成人の場合、1日当たり400mg以上を摂取しないようカナダ保健省は勧告している。

青年

カナダ保健省はデータが不充分であるため青年のためのアドバイスを作成してはいないが、この年齢群については1日のカフェイン摂取量が体重1kgあたり2.5mgを超えないことを示唆している。何故ならば成人におけるカフェイン最大摂取量では、少年または成長中の青年には適切でない可能性があるためである。1日の摂取量が体重1kgあたり2.5mg以下であれば、大部分のカフェインを消費する青年らに影響を与えないであろう。これは安全側にとった提案であるため、年上で体重の大きい青年では、成人と同じ量のカフェインを摂取しても、副作用の影響はないと思われる。

妊娠と母乳育児

英国食品基準庁は妊婦のカフェイン摂取量については、安全側にとって、1日200mg未満に制限すべきであると勧告しており、これはインスタントコーヒーではカップ2杯、ドリップコーヒーではカップ1.5～2杯に相当する。アメリカ産婦人科委員会（ACOG）は、妊娠中の女性のカフェインの摂取は1日当たり200mgまでは安全であると2010年に示している。授乳中の女性、妊娠している女性、または妊娠する可能性がある女性については、カフェイン摂取は1日当たり300mg以下にするようカナダ保健省勧告しており、これはコーヒーカップ（237mL）2杯分に相当する。

副作用

カフェインの摂り過ぎは骨を弱くし、ひどい場合には死亡する恐れもある。不眠症がある場合には、カフェイン摂取は制限するか控えることが望ましい。

身体的影響

カフェインは一時的に頭痛を止める働きがある一方で、常用するとかえって頭痛が起こりやすくなる。これは、カフェインの脳血管収縮作用により頭痛が軽減されるためで、時間の経過と共にこの血管収縮作用が消えると、反動による血管拡張により頭痛が生ずることがある。
カフェインの常用で血圧が4〜13mmHgほど上昇する可能性も報告されている。カフェインはエストロゲンの分泌を亢進させる働きがあるため、乳腺症などのエストロゲンによる症状がある場合、カフェインの摂取を控えることで症状が改善する場合がある。
非喫煙者でコーヒー、カフェイン摂取量が高いほど膀胱癌のリスクが高くなるとの報告あり。なお、IARCでは、「カフェイン」及び「コーヒー（飲用）」は「グループ3：発がん性を分類できない」に分類されている。

中毒

過剰摂取によるカフェイン中毒による死亡は稀であるが報告されている。
薬物誘発性不眠症の原因として最も多いのはカフェインである。診断名としては「カフェイン誘発性睡眠障害、不眠症型、中毒中の発症」のように記入する。

依存と耐性

カフェインを繰り返し摂取すると、軽い精神的依存が発生する（カフェイン依存症）。またカフェインの作用（特に自律神経への働き）は、使用していくごとに効果が減少し、これは薬物耐性とされる。いくつかの作用（全てではない）への耐性はすぐに形成され、特にコーヒーやエナジードリンクの常用者には顕著である。一部のコーヒー飲用者では、カフェインの覚醒効果には耐性が出来ているものの、それ以外の人には形成されていない。

離脱症状

カフェインの離脱症状には、頭痛、短気、集中欠如、疲労感、過眠、胃・上半身・関節の痛みなどがある。カフェインの摂取を中断してから12時間から24時間後に発生し、ピークはおよそ48時間後で、通常は2日から9日間で収まるとされる。離脱性頭痛は、カフェインを1日平均235mg摂取していた人の場合、中断後の2日目で52%が経験する。長期間のカフェインの摂取者では、離脱症状は抑うつ、不安、胃腸不快感、筋肉痛、カフェイン摂取の欲求などが報告されている。経験者の知識・助言・支援などは離脱の助けになるであろう。
市販の鎮痛薬に含まれるカフェインや他の成分の依存や離脱症状が薬物乱用頭痛の発症に寄与する。
カフェイン離脱は、DSM-5における診断名である。過去の版ではカフェイン中毒があったが、離脱は存在しなかった。

薬理

カフェインは、アデノシン受容体に拮抗することによって覚醒作用を示す。
アデノシン受容体は、ドーパミン神経系のシナプスの後ニューロンに発現しており、ドーパミン受容体と共役の関係にあることから、アデノシン受容体にアデノシンが結合すると、ドパミン受容体が不活性化され、シナプスでの刺激伝達が抑制される。アデノシン受容体のアンタゴニストであるカフェインを服用すると、正常な化学伝達が行われるようになる。なお、シナプス間隙近傍のアデノシンは、覚醒時に次第に増加していき、睡眠時に減少する性質を持っている。そのため、メタンフェタミンやメチルフェニデートを使用して、何日も睡眠していないと、これら薬物によりシナプス間隙のドーパミン濃度が高値に保たれていても、後ニューロンが刺激を受容できない状態になり、覚醒効果の低下が生じてくる。こうした状況では、カフェインの服用によって劇的な覚醒効果が得られる。
また、通常の状態ではドーパミン刺激によって覚醒効果が得られるのだが、実際の覚醒はドーパミン神経系の下流にあるヒスタミン神経系の放出するヒスタミンによって維持されているため、抗ヒスタミン薬による眠気には拮抗作用を持たない。
また、メチルキサンチン誘導体に共通の活性として、ホスホジエステラーゼの非選択的な阻害作用があり、細胞内cAMP濃度の上昇を引き起こす。これにより、心筋収縮力の増大、気管支平滑筋の弛緩、脳細動脈の収縮のような交感神経興奮様作用を示す。これらの作用の結果、腎血管拡張により糸球体濾過量 (GFR) が増大し、さらに尿細管での水分の再吸収の抑制により利尿作用を現わす。また膀胱括約筋に取り付いてその作用を抑制しているアデノシンの働きをカフェインが妨害するために頻尿になるという説もある。さらに、cAMPの濃度の増大は胃酸を産生する細胞では、プロトンポンプを活性化し、胃酸分泌を亢進する。また、わずかではあるが骨格筋収縮力を増大させる作用もあり、2004年まではドーピングに対する禁止薬物リストにも含まれていた。
カフェインの半数致死量 (LD₅₀) は約200 mg/kgで、一般的な成人の場合、10gから12g以上が危険と言われる（詳しくはカフェイン中毒を参照）。医療分野において医薬品医療機器等法では1回（1錠・1包等）あたりに500mg以上のカフェインを含むものを劇薬に指定している。

代謝

口から摂取した場合、最大血中濃度に達するのは、30〜45分である。ヒトの成体において、体内でのカフェインの半減期は通常、約4.9時間程度とされている。ヒトの体内でカフェインは代謝されて、主に尿酸となって尿と共に排泄される。
ただし、ヒトの場合、カフェインの代謝に関わる肝臓に発現している薬物代謝酵素の一種であるシトクロムP450のCYP1A2は、妊娠すると、その量が減ることが知られており、カフェインの代謝は遅くなる。また、CYP1A2は、ヒトでは1歳になる前までに成体と同じレベルの量に達するものの、それ以前は少なく、特に出生前（胎児）のカフェインの排除能力は成体と比べて著しく低い。その反面、1歳過ぎから思春期の頃までは、カフェインの排除能力が成体よりも高くなることが知られている。なお、カフェインの排除能力の低いヒトの胎児では、CYP1A2による酸化とは全く別に、メチル化するという代謝経路も利用されることが知られている。

薬物相互作用

カフェインは一部の薬とも相性が悪く、CYP1A2を阻害する薬剤（シメチジン、フルボキサミン、オランザピンなど）との併用では中枢神経作用が強く出現することがある。
モノアミン酸化酵素阻害薬 (MAOI) との併用では頻脈・血圧上昇が見られやすい。これは、カフェインがCYP1A2を阻害するとともに、カフェインの代謝はCYP1A2およびモノアミン酸化酵素により行われることに起因する。コーヒーや紅茶と一緒に薬を飲んでいけないと言われている理由は主にここにある。一方、ニコチンはCYP1A2を誘導するため、カフェインの代謝が促進される。そのため、喫煙者はコーヒー等で眠け覚まし目的にカフェインを摂取しても、非喫煙者よりその効果は低い。また、カフェインは最終的に尿酸となり体内から排泄されるため、代謝が促進されると、それだけ尿酸の生産量も促進されることになる。また、カフェインには利尿作用もあるため、体内水分量が不足し、尿酸が析出しやすくなる。尿酸は痛風の原因物質である。したがって、喫煙者でコーヒー等を日常的に摂取している人は痛風を発症する危険性が通常より極めて高くなる。痛風は男性の病気と思われがちであるが、女性にも起こりうるものであり、特に女性の痛風発症は喫煙およびコーヒーの日常的な過剰摂取が原因ともされている。

エタノールとの併用

DSST試験においては、エタノールはパフォーマンス低下を及ぼす一方で、カフェインは有意な改善を示す。エタノールとカフェインを同時に摂取すると、カフェインによる影響は変化するが、エタノールによる影響はそのままである。たとえば酒類にカフェインを加えたところで、エタノールの作用は変化しない。しかしエタノールが追加された場合、カフェインに起因する不快感、注意力低下は減少する。エタノール単体は、行動制御の活性化と、抑制行動制御の両者を減少させる。カフェインは、行動制御の活性化を拮抗するが、抑制行動制御には効果がない。

タバコ

喫煙を行うと、その煙に含まれる化学物質には、カフェインの代謝に関与するCYP1A2を誘導する作用がある。したがって、喫煙はカフェインの分解を56%増加させる。

バースコントロール

経口避妊薬の半減期は、カフェインにより延長されるため、カフェインを摂取する際は注意が必要である。

医薬品

カフェインはいくつかの医薬品の効果を増強させる。たとえば頭痛薬など。

食品添加物

天然のカフェインは、既存添加物名簿に収載されており、食品添加物として使用が認められている。コーヒーの種子又はチャの葉から得られたもののことである。合成のカフェインは使用できない。尿素から人工的に合成したものなどである。

代替品

カフェインの副作用を考慮して、嗜好品の中には、カフェインの含有量を通常のものより抑えた代替品が存在する。これらはカフェインレスとして知られ、コーヒー、コーラ、茶類などのうち、カフェインの含有量の少ないもしくは含まないものとしては、ノンカフェインコーヒー（デカフェ）、ノンカフェイン紅茶、ノンカフェインコーラ、また杜仲茶や麦茶、黒豆茶、そば茶、甜茶、ゴーヤ茶、昆布茶、柚子茶、ハーブティー、ルイボスティー、たんぽぽコーヒーなどがある。

デカフェ

西欧人にはエタノール耐性が高い人が多く、酒を飲んでも表情に出ず酔いつぶれにくいということがあるが、反面、カフェインへの耐性が無い、または低い人が多く、このような人はしばしばコーヒー酔いを起こす。デカフェ（カフェイン除去済みのコーヒー）の需要が多い。デカフェの方法としては、例えば超臨界流体を利用して、カフェインを抽出するといった手法が存在する。
2005年にアメリカ合衆国で発売されたフォー・ロコは、カフェイン入りの甘い酒であり、ガラナなど興奮成分も含有し、若年層に人気があったが、その若者でも飲みやすい味や１２％以上のアルコール度数などから、多数の急性アルコール中毒患者を出し、政府当局も問題視する声明を発表、後にノンカフェインなど対策品も発売された。

歴史

1819年（一説には1820年）にドイツのフリードリープ・フェルディナント・ルンゲによってコーヒーから世界で初めて単離された。分析化学者であったルンゲに、コーヒーの薬理活性成分の分離を勧めたのはゲーテであったと伝えられている。
この化合物はコーヒーに含まれていることから、カフェインと命名された。
1827年、M. ウードリーは茶に含まれる化合物をテインと命名したが、ヨハンネス・ムルデル及びカール・ジョブストによってテインはカフェインと同一であると確認された。