気分安定薬

歴史

リチウムは、1817年に、スウェーデンの化学者、ヨアン・オーガスト・アルフェドソンがスウェーデン沖合のペタル石からアルカリ金属を分離し、ギリシャ語の石（lithos）からlithiumを命名し、アルカリ性物質が痛風を治療するといった一連の医学的研究がなされた。うつ病（Depression）という語を医学的疾患名としてはじめて用いたランゲが、抑うつの患者にリチウムを試し、1881年には有効性を報告した。1949年にはオーストラリアのジョン・ケイドが医学誌において、躁病3名、統合失調感情障害7名にリチウムの症状を消失させたことを報告した。
1961年に、ガイギー社にての染料のイミノベンジル系のサマーブルーから、新しい三環系の化合物のジベンザゼピン系の一群が合成され、そのうちのG-32283が後のカルバマゼピンとなる。
1962年にバルプロ酸の抗けいれん作用が報告され、 バルプロ酸ナトリウムが合成された。ベンゾジアゼピン系と同じくGABA受容体に作用すると考えられ、似たような特性を持つ物質の一群が合成され、ガバペンチンが市場に出ることになる。
1987年と1991年にアボット・ラボラトリーズ社が、ナトリウムイオンが1つ増えただけのバルプロ酸セミナトリウムの特許を申請した。1991年に躁病に対する有効性が示され、1995年2月6日にアメリカ食品医薬品局（FDA）の認可が下り、デパコートとして市場に出た。予防効果は示されていないが、アボット社は気分安定薬という言葉を広告に用い、論文における気分安定薬の語の使用が1995年から急増した。そして、再発が起こるたびに、再発しやすくなるという誤った喧伝が繰り返された。しかしながら、躁とうつの間隔が短くなるような傾向はもともと見られない。
このような喧伝の背景にあるのは、ロバート・ポストよる、てんかん発作に対する抗てんかん薬のキンドリング神話であり、徐々に刺激に対して敏感になっていく感作の理論を広げて、てんかん発作が感作によって起こりやすくなり、抗てんかん薬は感作の傾向を消化（クエンチ）するのではないかという仮説である。1500人以上の5年間の大規模なランダム化比較試験で、抗てんかん薬が後のけいれんを抑制しないことが実証されており、キンドリング神話はすでに崩壊しているとされる。
1993年代後半には、ガバベンチンの売り上げ13億ドルのうち、10億ドルが適応外用途からであったが、ランダム化比較試験により、気分安定化作用はわずかだと示され、訴訟が起きた。ほかの抗てんかん薬、ビバガトリン、チアガビン、トピラマートでも有効性に疑問があることが明らかになった。
2003年から2004年にかけて、グラクソ・スミスクライン社が抗うつ薬パキシルが子供で自殺リスクを高めるという研究を隠ぺいしていたことが話題になると、双極性障害の喧伝に切り替わっていった。うつ病には誤診されている双極性障害があるというような。イーライリリー社が、抗精神病薬のオランザピン（ジプレキサ）の適用を双極性障害へと広げようとし2004年に認可された。
ジプレキサは、先に1996年に統合失調症の適用で市場に出たが、服用後に糖尿病やほかの病気になったとの訴えがあり、2005年には8000件の訴訟に対して7億ドル、2007年には18000件の訴訟に対して5億ドル支払っている。抗精神病薬服用者の自殺・自殺企図率は2.2倍という報告がある。抗てんかん薬は、FDAの臨床試験の期間内で自殺・自殺企図率をてんかん患者でも精神疾患でも高めていることから、その旨の警告が記載された。

用途

双極性障害の治療に用いられ、気分安定薬は躁とうつの波を抑える。気分を安定化する薬はまた、境界性パーソナリティ障害と統合失調感情障害にも用いられる。

種類

「気分安定薬」の用語は、機序ではなくむしろ効果の説明である。より正確な用語がこれらの薬剤を分類するのに用いられる。
一般的に気分安定薬に分類される薬を挙げる：

併用療法

通常の診療において、単剤療法では、急性期および/あるいは維持療法に対して十分な効果ではなく、多くの患者が併用療法を受けている。非定型抗精神病薬とリチウムあるいはバルプロ酸のような併用療法は、躁病期と再発の予防において単剤療法を上回る効果を効果を示す。しかしながら、副作用がより頻繁となり、有害事象に起因する中止率も単剤療法よりも高くなる。

有効性

アメリカでアメリカ国立精神衛生研究所が出資した、4,361人の双極性障害の患者に対する大規模な試験であるSTEP-BD計画が実施され2005年に終結した。
STEP-BD計画における1,742人を対象とした1年後の追跡調査で、23%（409人）だけが気分エピソードを体験せず、1つ以上の気分エピソードは45%（782人）で、また32%（551人）が脱落していた。
STEP-BDにおいて、1,469人を同定して2年間追跡調査した分析がある。追跡の2年間の間に、双極性障害の8週間以上の兆候が2回以下であった場合を回復だと定義し、58.4％（858人）が回復の定義を満たした。そして、その858人のうち48.5%（416人）が再発し、内訳はうつ病エピソードが34.7%（298人）、躁、軽躁、または混合エピソードが13.8%（118人）であり、近代的な治療に関わらずうつ病のままであるということが示されていると解釈された。
STEP-BD計画において、抗うつ薬を使用した場合の急速交代（ラピッド・サイクル）の危険性が3.8倍であり抗うつ薬の使用の制限が示唆されている。またSTEP-BDにおいて、気分安定薬に抗うつ薬を補助追加しても偽薬と違いがなかった。
2009年のコクラン共同計画によるシステマティックレビューでは、維持療法ではオランザピン（ジプレキサ）よりもリチウムのほうが有効であった。

境界性パーソナリティ障害

日本の厚生労働科学研究事業による2008年のガイドラインでは、気分安定薬ではリチウムやカルバマゼピンに有効性はなく、ほかの医薬品の次善候補としてバルプロ酸ナトリウム（デパケン）やトピラマートが衝動性に対してある程度の効果が期待されるとされるが、過量服薬時に危険であることも指摘されている。境界性パーソナリティ障害の短期間の気分変動に対する有効性はない
英国国立医療技術評価機構（NICE）の境界性パーソナリティ障害に対する2009年のガイドラインは、自傷行為、情緒不安定、一時的な精神病的症状に薬物療法を用いるべきではなく、処方するとしても1週間以上は推奨できず、乱用の可能性が最小で、過量服薬時に相対的に安全な薬を選択するとしている。

抗うつ薬との関係

生物学的精神医学会世界連合(WFSBP)のうつ病急性期の治療ガイドラインは、抗うつ薬の使用や、気分安定薬と抗うつ薬の併用には信頼性の高い証拠が無いとしている。
多くの気分安定薬は単に「抗躁」剤で、躁病および気分の循環と移行の治療に有効であり、しかしうつ病の治療には有効ではないこと意味する。例外として、炭酸リチウムは躁とうつの症状の両方を治療する。一方で、バルプロ酸やカルバマゼピンのような抗躁剤は、リチウムが可能なようには直接にはうつを治療できず、躁から抜け出し気分が循環するのを予防して保つことによって、双極性患者のうつを防ぐのを助けると考えられている。
それでもなお、うつの相の期間に気分安定薬に追加で抗うつ薬がよく処方される。しかしながら、これはいくつかの危険性をもたらし、抗うつ薬は双極性患者に躁病、精神病、またほかの支障をきたす問題を誘発する—特に単剤で摂取した場合で、気分安定薬と併用した場合にも。うつ相の双極性障害を治療する抗うつ薬の有効性は未知である。
抗うつ薬が双極性患者に与えられた場合、いくつかの危険を招く。それらは急性の双極性うつ病と、再発予防には効果がなく、急速交代（ラピッド・サイクル）の原因になる。ほかの治療や偽薬と比べて抗うつ薬には恩恵がないことを研究は示している。抗うつ薬はまた非致死的な自殺行動の高い比率につながる。再発は抗うつ薬による治療にも相関する。これは抗うつ薬単独で用いるよりも、気分安定薬と抗うつ薬を併用する場合に少なくなるだろう。いくつかの以前の研究からの証拠が急速交代が抗うつ薬の使用に相関していることを示している。急速交代とは、双極性障害の人が1年以内に躁あるいはうつのような気分エピソードを4回以上経験した場合である。これらの問題は抗うつ薬の医薬品が広範な使用になってきて以来、広く認められるようになっている。抗うつ薬の医薬品で双極性患者を治療する際に、それらが引き起こす危険性に関して警告する必要がある。
ラモトリギン、カルバマゼピン、バルプロとその他の気分安定薬と抗けいれん薬の使用は、うつ病を促進する慢性的な葉酸欠乏症を引き起こす可能性がある。同様に、「葉酸欠乏症は、うつ病の危険性を増加させたり、抗うつ薬の作用を軽減する可能性がある」。L-メチル葉酸（正式には5-MTHFあるいはレボフォリン酸として知られる）は、3つの中枢神経系の神経伝達物質の合成を促進する中枢性トリモノアミン調整因子である：ドーパミン、ノルアドレナリンとセロトニン。気分安定薬と抗けいれん薬は葉酸の吸収とL-メチル葉酸の生成を阻害する可能性がある。Lメチル葉酸が増強された医療向け食品は、抗うつの神経伝達物質の合成を促進することで、リチウムと抗うつ薬を含むこれらの医薬品の抗うつ作用を向上させる可能性がある。

機序

たいていの気分安定薬は、最古で最も有名な気分安定化の薬であるリチウムの重要な例外を除いて抗てんかん薬である。
リチウム、バルプロとカルバマゼピンのようないくつかの気分安定薬の下流標的の候補はアラキドン酸カスケードである。
リチウムは、イノシトールモノフォスファターゼを抑制することで、イノシトールの産生を抑制することが主な作用機序とされている。バルプロ酸やカルバマゼピンも、リチウムと異なる機序でイノシトール枯渇作用をもつことが示唆されている。

薬物動態

気分安定薬は、他の精神科の薬との薬物相互作用を生じるものが多い。