甲状腺疾患

疫学

甲状腺疾患の頻度は高く一般外来を受診する患者の中にも約13%の頻度で甲状腺疾患がみつかる。症状のある甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、長径が1cm以上の甲状腺癌などの見逃してはならない甲状腺疾患は70〜100人に1人、潜在性甲状腺機能低下症まで含めるとその頻度は30〜40人に1人になる。

甲状腺機能低下症

甲状腺機能低下症の治療の目的は組織中の甲状腺ホルモン濃度を正常化し、甲状腺ホルモン不足によって生じている異常を元に戻すことである。この目的は経口的に甲状腺ホルモンを投与することで達成される。甲状腺ホルモンにはT3とT4があり、T3が活性型でT4はプロホルモンである。すなわちT4はT3に転換して作用を発揮する。血液中のT4はすべて甲状腺から分泌されたものであるが、血中のT3の80%はT4から転換してできたものである。1日の産出量はT4が90μgでT3が30μgであるが血中の半減期はT4が7日間でT3が1日間である。血中濃度はT4が10μg/dlに比較してT3は0.1μg/dlでありT3はT4の100分の1である。1日に必要な量のT3を一度に体内に投与すると血中T3濃度は異常高値となるため、T4製剤で血中TSH値が正常を保つように治療を行う。粘液水腫状態にある例や45歳以上ではT4製剤を25μg/dayからそれ以外では50μg/dayで投与開始する。特に問題なければ2週間後にT4製剤は25μg程度増量する。6週間後のTSHが5〜10μU/mlならば同量で治療継続、10μU/ml以上ならばさらに増量する。維持量が決定すれば処方は3〜6ヶ月毎となる。

亜急性甲状腺炎

ウイルス感染が原因と考えられている甲状腺中毒症である。発熱と甲状腺の痛みが特徴的であり治療として副腎皮質ステロイドを通常は投与する。

急性化膿性甲状腺炎

嚥下、発声障害を伴う化膿菌による甲状腺の感染症で極めて稀である

甲状腺疾患と他の自己免疫疾患との関係

自己免疫疾患の成因はまだ十分に解明されていないが、同一個人に複数の自己免疫性疾患が出現したり、同一家族への自己免疫疾患の集積性がみられたりすることは自己免疫性疾患の成因に共通のメカニズムが存在することを示唆し、遺伝的素因が関与していることが知られている。自己免疫疾患は他の自己免疫疾患を合併することが多く、特に自己免疫性甲状腺疾患以外の例えば膠原病や重症筋無力症といった自己免疫疾患では、頻度の高い自己免疫性甲状腺疾患の合併の検索を行うことは非常に重要である。逆に自己免疫性甲状腺疾患の患者がその他の免疫疾患を合併している可能性は高くない。

1型糖尿病

自己免疫性甲状腺疾患は1型糖尿病に合併する他の自己免疫性疾患のうち最も頻度が高い疾患である。1型糖尿病のうち抗TSH受容体抗体は17.9%、抗Tg抗体は39.3%、抗TPO抗体は44.6%で陽性という報告もある。また1型糖尿病に自己免疫性甲状腺疾患を合併した場合は多腺性自己免疫症候群の定義を満たす。

膠原病

自己免疫性甲状腺疾患が臓器特異的自己免疫疾患であるのに対して膠原病は臓器非特異的自己免疫性疾患である。代表的な膠原病としてSLE、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症などがある。膠原病にも自己免疫性甲状腺疾患を合併することが多いがその頻度は報告によって異なる。

重症筋無力症

重症筋無力症に合併するバセドウ病は3〜10%とまれではない。

甲状腺機能低下症に伴う神経症状

後天性の甲状腺機能低下症の神経症状としてはこわばり感、筋痙攣、痛みを伴う筋肉の機能障害のほか、手根管症候群やその他の紋扼性症候群がひろく認められる。記憶力と集中力の低下も認められる。また腱反射の弛緩相の遅延と偽性筋強直が認められる。まれな神経障害としては可逆性の小脳性運動失調症、認知機能低下、精神病、粘液水腫性昏睡が知られている。先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）では精神運動発達遅延や小脳失調が知られている。

粘液水腫性昏睡

極めて稀であるが死亡率は25〜65%であり早期のICU管理が望まれる緊急疾患である。粘液水腫性昏睡の診断基準（3次案）によると粘液水腫性昏睡（myxedema coma）とは甲状腺機能低下症（原発性または中枢性）が基礎にあり、重度で長期にわたる甲状腺ホルモンの欠乏に由来するあるいはさらに何かの誘因（薬剤や感染症など）により惹起された低体温・呼吸不全・循環不全などが中枢神経系の機能障害をきたす病態である。正しい治療が行われないと生命にかかわると定義されている。
脳血管障害やその他の代謝性脳症などを鑑別するが粘液水腫性昏睡を疑った場合は遅滞なく甲状腺ホルモンを測定し結果を待たずに治療を開始する。。欧米では甲状腺ホルモンの静注製剤が販売され標準的に使用されているが日本では発売されてないため経鼻胃管から投与することが多い。投与量は以前は大量投与が推奨されていたが2012年現在では少量から中等量を推奨する場合が多い。低ナトリウム血症や低血糖を伴う場合は副腎不全の有無の鑑別も必要である。副腎不全がなかったとしても相対的副腎不全の可能性があるのでヒドロコルチゾンを100〜300mgの静注を行い、以後8時間毎に100mgの追加投与を行う。低体温のため発熱など感染徴候がマスクされてしまうため感染症が否定されるまで広域スペクトラムの抗菌薬投与を躊躇しない。

認知機能障害

甲状腺機能低下症では顕性でも潜在性（TSH高値のみ）でも認知機能の障害が認められる。脳内グルコース代謝を評価した検討では帯状回や扁桃核、海馬など感情、集中力、記憶障害などに関連する部位の活動低下が認められレボチロキシンの投与で血流が回復したという報告がある。しかし高齢者の潜在性甲状腺機能低下症では認知機能の改善のためレボチロキシンを投与するメリットは明らかになっていない。甲状腺機能低下症による認知機能障害は常識、言語、動作など全般的な低下であり特徴はない。

小脳失調

甲状腺機能低下症は運動失調、感音性難聴、ミオパチー、ニューロパチーなど多彩な神経症状を示す。甲状腺機能低下症に伴った運動失調の報告は1884年Whiteらによって最初に報告され、その後1960年代まで数多く報告され、治療可能な運動失調として重要性が認められていた。この頃の論文では10から30%の患者に運動失調があるという記載まで認められる。1980年以降はわずかな症例報告が散見するのみである。近年は稀な神経合併症と考えられている。症例報告では多くの症例で運動失調の他に神経症状を合併しているのが特徴である。甲状腺機能低下症に伴う運動失調症状はホルモン補充療法に反応して改善するため、病理学的裏付けとなる小脳病変の検討はほとんどされていない。Barnardらは小脳虫部の萎縮と限局的なプルキンエ細胞の消失を報告しているが臨床症状との関連は差し控えている。Priceらは2例の症例報告でプルキンエ細胞の消失、顆粒層のグリオーシスおよび空胞変性、neural myxoedema bodyの出現などの変化を重視した結論を出している。しかしこれらの症例がアルコール中毒を合併している点やneural myxoedema bodyの特異性のついて否定的な報告もある。また甲状腺機能低下症による小脳失調と診断された後に病理解剖で多系統萎縮症やアルコール性小脳失調と診断された例の報告もある。またそもそも失調そのものが小脳性ではなく甲状腺機能低下症に伴う筋収縮時間の延長など末梢性要素が原因ではないかという見方もある。このため小脳病変と甲状腺機能低下症の病理学的な因果関係は検討の余地がある。甲状腺機能低下症における小脳性運動失調の発症機序も十分な解明はされていない。田中らは小脳萎縮が軽度の運動失調を呈した甲状腺機能低下症の患者でPET検査で脊髄小脳変性症に類似した小脳の血流量と酸素代謝量の低下を見出し、甲状腺ホルモンの補充によってPET異常所見も軽快したと報告している。小脳萎縮がない例では小脳血流や代謝の低下、神経伝達物質や神経成長因子遺伝子のプロモーターとして作動していると考えられている甲状腺ホルモンの低下から運動失調が起こされている可能性がある。

手根管症候群

25から33%で認められる。手根管症候群の原因として甲状腺機能低下症は有名である。ムコ多糖類の蓄積が原因と考えられている。他の部位で絞扼性ニューロパチーを起こし多発単神経炎のパターンをとることがある。後述のポリニューロパチーも含めると甲状腺機能低下症はあらゆる末梢神経障害のパターンをとりえる。

末梢神経障害

手根管症候群は単神経炎であるが甲状腺機能低下症による末梢神経障害は感覚優位のポリニューロパチーとなる。病態は不明な点が多いがホルモン補充療法で軽快する。

ミオパチー

神経筋症状は甲状腺機能低下症の30〜80%で出現する。甲状腺機能低下症によるミオパチーは内分泌性ミオパチーとしてよく知られている。甲状腺機能低下性ミオパチーは30〜60歳代の女性に多く（男女比は1対10）、人種差はない。甲状腺機能低下症では甲状腺ホルモン分泌の低下に伴い、蛋白合成および異化の低下、ミトコンドリアでの解糖系および酸化酵素系の代謝障害、ATP産出の低下、糖代謝の障害が生じ、ミオパチーの発現に関与していると考えられている。近位筋の筋力低下、筋易疲労性、有痛性筋痙攣、筋痛、高CK血症が認められる。筋病理では壊死・再生像がほとんど認められない。高CK血症は膜の透過性亢進によって起こる。またアキレス腱反射弛緩相の遅延も筋自体の代謝障害に由来すると考えられている。この所見は糖尿病多発神経障害でも見られることがある。

その他

感音性難聴がしばしば認められる。

甲状腺機能亢進症に伴う神経症状

甲状腺機能亢進症の症状の程度は甲状腺中毒症の重症度、罹患期間、甲状腺ホルモン過剰に対する反応の個人差、患者の年齢に左右される。活動性亢進、神経質、易刺激性があり一部の患者では易疲労感を生じる。不眠症や注意力減退はよく起こる症状である。細かな振戦もしばしば認められる。甲状腺中毒性ミオパチーでは近位筋の筋力低下が認められる。また低カリウム性の周期性四肢麻痺がアジア人に多く見られる。また稀ではあるが重要な神経症状を示す合併症として甲状腺クリーゼがある。

甲状腺クリーゼ

甲状腺クリーゼ(Thyrotoxic storm or crisis)とは甲状腺中毒症の原因となる未治療ないしコントロール不良の甲状腺基礎疾患が存在し、これに何らかのストレスが加わった時に、甲状腺ホルモン作用過剰に対する生体の代謝機構の破綻により複数臓器が機能不全に陥った結果、生命の危機に直面した緊急治療を要する病態をいう。甲状腺クリーゼでは誘引を伴うことが多い。甲状腺疾患に直接関連した誘引としては抗甲状腺薬の服用不規則や中断、甲状腺手術、甲状腺アイソトープ治療、過度の甲状腺触診や細胞診、甲状腺ホルモン剤の大量服用などがある。甲状腺に直接関連しない誘因としては感染症、甲状腺以外の臓器手術、外傷、妊娠・分娩、副腎皮質機能不全、糖尿病ケトアシドーシス、ヨード造影剤投与、脳血管障害、肺血栓塞栓症、虚血性心疾患、抜歯、強い情動ストレスや激しい運動などがある。しかし明らかな誘因が不明な例も存在する。日本における甲状腺クリーゼの発生頻度は約0.2人/10万人/年と推定され死亡率は10.7%である。
従来はBurch and Wartofskyによる基準で診断された。この基準では全身症状、3つの臓器症状（循環、中枢神経、消化器）をそれぞれスコア化しその総計が61以上を確診例、45〜60を強く疑う例、25〜44を切迫状態としている。この診断基準では甲状腺機能検査が必須になっていないこと、甲状腺クリーゼ以外の重症例でも陽性になる場合があること、スコアの設定根拠が不明でエビデンスにかけること、煩雑であること、治療法の選択や生命予後などの関連が不明であることなどがあげられる。日本甲状腺学会から診断基準が示されている。この診断基準では甲状腺中毒症が必須項目である。中枢神経症状、発熱（38度以上）、頻脈（130/分以上）、重篤なうっ血性心不全、消化器症状の5項目のうち、中枢神経症状および他の1項目または中枢神経症状以外の3項目を認める場合はクリーゼ確実例と診断される。甲状腺中毒症に加えて中枢神経症状以外の2項目を認める場合、あるいは確実例項目を満たすが甲状腺中毒症が検査上未確定の場合にはクリーゼ疑い例となる。甲状腺クリーゼの中枢神経症状は不穏、せん妄、精神異常、傾眠、痙攣、昏睡、JCS1以上またはGCS14以下の意識障害である。
甲状腺クリーゼの治療に関してエビデンスレベルの高い治療ガイドラインは存在しない。しかし以下の3項目が重要と考えられている。それは激しい甲状腺中毒症状に対する全身管理、甲状腺ホルモンの産出・分泌・作用を低下させる治療、誘引となった疾患に対する治療である。

甲状腺中毒性周期性四肢麻痺

甲状腺中毒症の際に誘発される筋麻痺であり、筋麻痺と細胞内のKのシフトによる低カリウム血症が特徴である。周期性四肢麻痺の半数を占める病態である。バセドウ病を伴うことが多いが男性に多い疾患である。近年カルシウムチャネルやカリウムチャネルの遺伝子多型の関与が指摘されている。炭水化物摂取後の休憩時に発症することが多く麻痺は下肢近位筋からはじまり四肢麻痺に発展するが膀胱直腸障害や感覚障害は起こらない。深部腱反射は消失する。発作中のK濃度は平均1.7mEq/lであり呼吸筋麻痺や致死的不整脈などの致命的合併症が起こりうる。

バセドウ病眼症

バセドウ病だけでなく橋本病でも起こることがある。

不随意運動

甲状腺機能亢進症に伴う不随意運動としては振戦が一番有名である。手指や足指などに生じる8から10Hzの速い振戦を特徴とする。姿勢時や精神緊張時に増強する。発症機序は線条体などの交感神経ニューロン（β受容体主体）の活動性の亢進が関与する。振戦以外にもアテトーゼ、局所性ジストニア、メージュ症候群や舞踏病様の不随意運動なども稀にある。

精神障害・認知症

甲状腺機能亢進症では慢性的な不安、いらだち、易刺激性、多弁、多動、思考の錯乱、妄想などの精神障害を示す。

ミオパチー

甲状腺機能亢進症では高率に筋力低下を伴う。広義にはバセドウ病眼症もミオパチーに含まれるようにその原因は多様と考えられている。体幹近位筋の萎縮、脱力を呈するミオパチーが存在する。深部腱反射は初期は亢進し血中のクレアチンキナーゼも正常である。

ミエロパチー

甲状腺機能亢進症に伴うミエロパチーの報告もある。痙性対麻痺、両下肢の深部腱反射亢進、病的反射の出現や深部感覚障害や膀胱直腸障害を呈することがある。

抗甲状腺抗体に伴う神経症状

橋本脳症では急性脳症型、精神症状型、小脳失調型など多彩な臨床症状を示す。抗甲状腺抗体が陽性であるのが特徴的である。症状が多彩なことは甲状腺機能低下症の神経症状と同様であるがホルモン補充療法ではなく免疫学的な治療によって症状の改善が認められる。特に小脳失調型橋本脳症は脊髄小脳変性症を疑うような慢性進行性の経過を示すことが多い。抗NAE抗体は特異度の高い検査になる。