小脳

発生と進化

脳の発生は、胚発生の早期における前脳・中脳・菱脳の形成から始まる。菱脳は胚脳の最も尾側に位置し、ここから小脳の発生が起こる。菱脳から菱形部（rhombomeres）と呼ばれる8つの隆起が形成され、このうち神経管（最終的に脳と脊髄になる）の翼板に位置する2つから小脳が発生する。
小脳を構成する神経細胞は2つの領域から発生すると考えられている。1つ目の領域は第四脳室上方に位置する脳室帯である。この領域からは、小脳皮質の主要な出力ニューロンであるプルキンエ細胞と深部小脳核神経細胞が作られる。2つ目の領域は外顆粒層として知られる領域である。この細胞層は小脳の外側を覆い、顆粒細胞を産生する。ヒトの場合、外顆粒層の顆粒細胞は出生後に内側に移動し、内顆粒層に到達する。この移動により、外顆粒層は成熟した小脳では消失している。これら2つの領域に加え、小脳白質からも神経細胞の発生があるかについては統一見解が得られていない。
小脳の系統発生学的起源は、古皮質（archipallium）と呼ばれる最も原始的な脳の構成領域の1つにまでさかのぼる。小脳皮質の神経回路は、魚類から哺乳類に至る脊椎動物全般にほぼ共通した構造を持つ。これは小脳が全脊椎動物において重要な機能を果たしていることの証拠であると考えられている。

構造と機能

小脳は頭尾方向正中に存在する小脳虫部と左右一対の小脳半球から成っている。小脳表面には横走する溝（小脳溝）が存在し、小脳溝により小脳回が分けられている。小脳は上小脳脚、中小脳脚、下小脳脚によってそれぞれ中脳、橋、延髄と結ばれていて、多くの入出力線維が通っている。
小脳は大脳と同じく、灰白質と白質を持つ。白質はその樹木に類似した分岐構造から小脳活樹（arbor vitae、生命の木）と呼ばれ、4つの深部小脳核を含んでいる。小脳は大まかな機能に基づいて、3つの発生学的（肉眼的でもある）部位に分けられている。3層から成る小脳皮質には特徴的な細胞群が見られ、様々な入出力回路を形成している。酸素を含んだ血液が、脳底動脈・椎骨動脈より分岐する3本の動脈枝から供給される。

前庭小脳

前庭小脳は片葉小節葉からなり、小脳の中で最も原始的な部位であり、すでに魚類にもみられる。前庭小脳は前庭入力と視覚入力を受け、前庭神経核に投射し、平衡調節、他の前庭反射、眼球運動に関与する。

脊髄小脳

脊髄小脳は虫部と半球中間部からなり系統発生的には前庭小脳よりも新しい。脊髄小脳と呼ばれる理由は脊髄から体性感覚入力と固有感覚入力を受けるからである。虫部は頭部と近位体幹部から体性感覚入力のほか、視覚入力、聴覚入力、前庭感覚入力を受ける。また室頂核を経由して大脳皮質および脳幹領域に出力し、ここから体幹と四肢の近位筋群を制御する内側下降路系が生じる。虫部に隣接する半球中間部は四肢からの体性感覚入力を受ける。半球中間部のニューロンは中位核（球状核と栓状核を含む）に投射し、これが外側皮質脊髄路系と赤核脊髄路系を修飾し、より遠位の肢や指の筋を制御する。

大脳小脳

大脳小脳は半球の外側部からなる。大脳小脳は系統発生学的に最も新しく、ヒトや類人猿では猿や猫に比べてはるかに大きく発達している。大脳小脳の入力元と出力先の大部分は大脳皮質である。大脳小脳の出力は歯状核を経由して運動野、運動前野、前頭前野に送られる。大脳半球は運動の計画と実行に関与する。ワーキングメモリーのように運動の計画と直接結びつかない認知機能にも関与している可能性がある。

深部小脳核

小脳の中心、白質の内部に4対の神経核、深部小脳核が存在する。これらの神経核は小脳皮質のプルキンエ細胞から抑制性の入力信号（GABA介在性）を、苔状線維からは興奮性の信号（グルタミン酸介在性）を受け取る。小脳の出力線維の大半は小脳核から起始する。例外的に、片葉小節葉からの線維は小脳核を経由することなく、直接前庭神経核にシナプスを形成する。脳幹にあるこの前庭神経核は、苔状線維とプルキンエ細胞からの入力信号を両方受け取るという点で、深部小脳核と類似した構造である。
外側から中央部にかけ、歯状核・栓状核・球状核・室頂核の4つの深部小脳核が位置する。一部の動物種では栓状核と球状核の区別が不明瞭で、代わりに挿入核と呼ばれる単一の神経核を持つ。栓状核と球状核が明瞭に分かれている動物種においても、挿入核という用語は二核をまとめた意味でしばし
ば使用される。
一般的に、どの神経核も小脳の解剖学的区分と関連している。歯状核は小脳半球外側の深部にあり、挿入核は中間帯に、室頂核は小脳虫部に位置する。これらの構造的関連性は、神経核と小脳皮質の神経回路において維持されている。すなわち、歯状核は小脳半球外側からの神経刺激の大半を受け取り、挿入核・室頂核はそれぞれ中間帯・虫部からの信号のほとんどを担当している。

上小脳脚

主に小脳からでる伝導路が通過し中脳に連絡する。歯状核赤核視床路（歯状核から上小脳脚を通過し上小脳脚交叉で交叉し、体側の赤核や視床に向かう）が中脳や間脳にむかう。深部小脳核からの出力線維の大部分は上小脳脚を通る。
上小脳脚の萎縮を示す疾患は進行性核上性麻痺、マチャド・ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などが知られている。多系統萎縮症は上小脳脚の萎縮を示さないのが通常であるため進行性核上性麻痺と多系統萎縮症の鑑別でしばしば利用される所見になる。

中小脳脚

主に大脳皮質などの新しい部分からの興奮を小脳に伝える入力線維の橋小脳路が中小脳脚を通る。橋核から出た神経線維は橋で交叉して対側の中小脳脚を通り、対側小脳半球に連絡する。
MRIで中小脳脚病変を示す疾患は多岐にわたる。トルエン中毒、多系統萎縮症、脆弱X関連振戦／運動失調症候群、脳幹腫瘍浸潤、ウィルソン病のほか各種炎症性疾患でも異常信号域が認められることがある。

下小脳脚

主に脊髄、延髄など系統発生的に古い部分から小脳に入る伝導路が通る。すわなちオリーブ小脳路や後脊髄小脳路や前庭小脳路が通る。深部小脳核からの出力線維の大部分は上小脳脚を通るが、例外的に片葉小節葉のプルキンエ細胞の一部は下小脳脚を介して出力線維を脳幹の前庭神経核に送っている。

小脳皮質

小脳の表面は、小脳皮質と呼ばれる灰白質が覆っており、3層の層構造を示す。表層から順に分子層、プルキンエ細胞層、顆粒層の3層である。皮質の機能は、深部小脳核へと送られる情報を制御することである。苔状線維と登上線維（下オリーブ核から起始）によって深部小脳核に伝達された感覚運動情報は、そこから様々な運動野へと転送され、運動の出力とタイミングを制御する。苔状線維・登上線維はさらに、この情報を小脳皮質にも送り込み、プルキンエ細胞の「発火」を調節する。プルキンエ細胞は強力な抑制性シナプスを通じて、小脳核へのフィードバックを行う。この抑制刺激は苔状線維・登上線維が活性化できる小脳核の範囲を調節し、小脳が運動機能に果たす最終的な効果をコントロールしている。小脳皮質のシナプスの強さは、その可塑性にあることが示されている。これにより小脳皮質の回路は常時適切に保たれ、出力を微調整し、運動の学習・協調の基礎を形成することが可能となっている。小脳皮質のどの層にも、この回路を構成する様々な細胞が含まれている。

顆粒層(granular layer)

最深部の顆粒層は入力層で膨大な数（約1000億）の顆粒細胞がある。顆粒細胞は染色切片標本では小さく密に並ぶ濃染される核としてみられる。顆粒層には少数の大きなゴルジ細胞(Golgi cell)もあり、一部の小脳領域には、少数のルガロ細胞(Lugaro cell)、単極性刷毛細胞(unipolar brush cell)、シャンデリア細胞(chandelier cell)などのニューロンもある。小脳への2つの主要な求心性入力のうちの1つである苔状線維は、顆粒層に終止する。球形のシナプス終末をもつ苔状線維は小脳糸球体（cerebellar glomerulus）というシナプス複合体において顆粒細胞とゴルジ細胞を興奮させる。ゴルジ細胞は反回性ループをつくり顆粒細胞を抑制する。ヒトの小脳には600〜800億個もの顆粒細胞が存在し、これは脳と脊髄にある全神経細胞の、実に7割を占めている。

プルキンエ細胞層（Purkinje cell layer）

中間部のプルキンエ細胞層は小脳の出力層であり、細胞体の直径が50〜80μmもあるプルキンエ細胞が1層に並んでいる。プルキンエ細胞は上方に向かって扇状に広がった樹状突起を分子層に出して、興奮性および抑制性の介在性ニューロンからの入力や小脳への主要な求心性線維である登上線維からの入力を受ける。プルキンエ細胞は小脳皮質を代表する統合的ニューロンであり、小脳からの出力信号を発する唯一の神経細胞である。その細胞体からは樹状突起と呼ばれる突起が分子層に伸び、数百におよぶ分岐を持つ。樹状突起の伸び方は平面的であり、隣同士の樹状突起が平行に重なり合うような構造をとっている。顆粒細胞から伸びる平行線維とは直角に交わる。プルキンエ細胞はGABA作動性であり、深部小脳核および脳幹の前庭神経核と抑制性シナプスを形成する。1つのプルキンエ細胞が、およそ10万〜20万本の平行線維からの興奮性刺激を受け取る。

分子層(molecular layer)

最も外側にある分子層は小脳皮質が情報処理を行う重要な層である。分子層にはよく発達したプルキンエ細胞の樹状突起の他に、籠細胞(basket cell)と星状細胞(stellate cell)の2種類の抑制性介在ニューロンがある。分子層には顆粒細胞の軸索もあり、小葉の長軸に対して平行に走行するため平行線維(parallel fiber)といわれる。空間的に極性をもつプルキンエ細胞の樹状突起は前後方向にはよく広がっているが、内側－外側方向にはごく狭い範囲にしか広がっていない。平行線維は内側－外側方向に走っているため、プルキンエ細胞の樹状突起に対して直行する向きになる。そのため個々の顆粒細胞は、多数のプルキンエ細胞のそれぞれと少数シナプスを形成することができるが、その軸索が上行して分子層に至るときには、少数のプルキンエ細胞と、より蜜にシナプス結合を形成する。

求心性線維

小脳への主要な求心性線維である苔状線維と登上線維は、いずれも小脳のニューロンと興奮性シナプスを形成するが、小脳皮質の異なる層に終止して、プルキンエ細胞に異なるパターンの発火活動を誘発するため異なる機能を担っていると考えられる。

苔状線維(たいじょうせんい、mossy fiber)

橋核は主として大脳皮質、特に前頭葉や頭頂葉からの運動に関する入力を受け（皮質橋路）る。橋核の軸索は中小脳脚の大きなふくらみとなり、苔状線維となって対側の小脳皮質に投射され、大脳皮質からの情報と末梢からの感覚情報を小脳に伝える。苔状線維は顆粒層の顆粒細胞の樹状突起と興奮性シナプスを形成する。1個の顆粒細胞は少数の苔状線維からしか入力を受けないが、顆粒細胞の軸索である平行線維は長い距離を走行するため、個々の苔状線維が多数のプルキンエ細胞に情報を伝えることになる。苔状線維の入力は多くの細胞に収束している。これは1個のプルキンエ細胞が20〜100万個の顆粒細胞の軸索とシナプス形成をしているからである。苔状細胞は体性感覚の情報を平行線維を介して生体の左右方向に送る働きがある。

登上線維（とじょうせんい、climbing fiber）

登上線維は延髄の下オリーブ核に起始する。下オリーブ核への入力は脊髄（脊髄オリーブ路）、運動野、上丘、前庭核、三叉神経核、被蓋前野と非常に多彩である。末梢と大脳皮質から感覚性情報や運動性情報が伝わる。下オリーブ核から下小脳脚を形成し登上線維となる。登上線維という名称は、個々の線維がブドウの蔓が樹に絡みつくようにしてプルキンエ細胞の細胞体部と近位樹状突起を取り囲み、多数のシナプスを形成していることに由来する。1本の登上線維は1〜10個のプルキンエ細胞とシナプスを形成するが1個のプルキンエ細胞は1本の登上線維としかシナプスはつくらない。登上線維は下オリープ核の周期的な活動をプルキンエ細胞の前後方向に出力している。平行線維による体性感覚の位置情報の左右方向の入力と、登上線維による時間的情報の前後方向の入力からプルキンジェ細胞において協調運動の時空間的制御がおこなわれていると考えられている。

遠心性線維

小脳皮質からの主要な出力はプルキンエ細胞である。プルキンエ細胞は小脳深部の核群、室頂核、中位核、歯状核などに出力する。前庭小脳のプルキンエ細胞からの出力は小脳深部の核群ではなく前庭神経核に直接連絡している。脊髄小脳では虫部のプルキンエ細胞は室頂核と前庭神経核に連絡する。半球中間部のプルキンエ細胞は球状核と栓状核に連絡する。大脳小脳のプルキンエ細胞は歯状核に連絡する。上小脳脚は深部小脳核から出力線維の大部分が通過する。

小脳髄質

小脳皮質の下は、小脳髄質と呼ばれる白質である。小脳内部は小脳髄質で構成され、中心部には室頂核、球状核、栓状核がある。小脳髄質は小脳回に白質突起をだす（小脳活樹）。一部の線維は同側半球間の連合線維であるが、他は対側半球の同様の部位と結合する交連線維と上小脳脚、中小脳脚、下小脳脚を構成する投射性線維である。

機能障害

運動失調は小脳に損傷を受けた場合にしばしば見られる症状で、一般的には協調運動の欠如による複雑な病態である。小脳の異常を見つけるために、歩様と姿勢の検査を含む神経学的検査が行われる。出血・梗塞・腫瘍・変性などの構造的異常は、断層撮影で明らかになることもある。小脳の検査には、MRI検査の方がCTスキャンよりも感受性が強いとされる。

加齢性変化

小脳は脳幹とともに重量の減少が大脳に比べて小さい、20歳代の平均脳重量に対して100歳代では大脳は20〜25%減少しているのに対して小脳や脳幹は10〜15%程度の減少となる。肉眼的には加齢性変化は小脳虫部で顕著である。特に小脳第一裂より上面の前葉である中心小葉や山頂で目立つ。

限局性のミクロ病変

小脳の限局性病変では梗塞が多い。

小脳髄質の病理学

変性疾患、白質ジストロフィー、脱髄性疾患、腫瘍で小脳髄質（白質）に病変が認められる。

変性疾患

多系統萎縮症は小脳の割面は白質の萎縮が強いため皮質が相対的に大きく見える。これは橋核（苔状線維系）のみならず下オリーブ核（登上線維系）から小脳に入る神経線維の変性がプルキンエ細胞から歯状核に向かう神経線維の変性を凌駕しているからと考えられている。その小脳白質の割面は非常に特徴的であり肉眼的には境界不鮮明な斑状の白い部分とやや褐色を帯びた部分が混在している。多系統萎縮症では変性が歯状核を超えることはない。一方でマチャド・ジョセフ病では歯状核門から上小脳脚に線維性グリオーシスが広がる。

白質ジストロフィー

副腎白質ジストロフィーでは病変が小脳白質から橋底部、中小脳脚、下オリーブ核、下小脳脚などに左右対称性にひろがる。アレキサンダー病ではローゼンタール線維が出現する。

脱髄性疾患

多発性硬化症などで脱髄性病変を伴うことがある。

腫瘍

小児腫瘍が小脳髄質に起こりやすい。髄芽腫は小脳虫部下面に好発する。

小脳核の病理学

小脳核は第四脳室の天井付近に室頂核、球状核、栓状核、歯状核の4つの神経核があり、発生学的には下オリーブ核と同じ起源である。プルキンエ細胞はこの小脳核のいずれかに投射線維を送る。歯状核が最も大きく、歯状核以外に選択的に障害を示す疾患が知られていないため神経病理学では歯状核に注目する。歯状核の入力線維は外側から入る。歯状核の内側部は上小脳脚に向かって歯状核門が開いており、歯状核の出力線維は歯状核門と上小脳脚を通る。

血管障害

歯状核は循環障害の影響を受けやすい。低酸素脳症では歯状核の脱落が認められる。小脳出血の好発部位でもある。赤核と同側の下オリーブ核、それに反対側の小脳を結んだ線をギラン・モラレの三角という。この三角の一部が梗塞や外傷で切断されると下オリーブ核に肥大が生じることがある。とくに病巣に歯状核が含まれている時に観察されることが多い。

変性

歯状核の変性には神経細胞の膨化、グルモース変性、神経細胞の変性、脱落が知られている。ペラグラ脳症やクロイツフェルト・ヤコブ病では歯状核のリポフスチン顆粒の沈着がほとんどないにも関わらず神経細胞がふくらんでいることがある。日本ではグルモース変性といえば小脳歯状核にみられる変化を示す場合が多い。HE染色では好酸性を呈する雲状の構造物が集積する。プルキンエ細胞軸索終末の前シナプス変化と考えられており、小脳歯状核細胞周囲で軸索末端部で無髄線維が増加（発芽）と考えられている。プルキンエ細胞が高度に脱落している場合はグルモース変性が認められない。小脳遠心系変性を示す所見であり進行性核上性麻痺や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などで特徴的に認められる。歯状核の神経細胞の変性・脱落では歯状核自体に生じる一次性脱落と小脳皮質の病変の二次性脱落に分けることができる。一次性脱落は進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、ミトコンドリア病のMERRF、ラフォラ小体病などでみられる。進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症ではグルモース変性が非常に特徴的であるが、高度な神経細胞脱落もおこる。ミエリンの淡明化が主に歯状核門に生じ、線維性グリオーシスで置換されている。さらに歯状核門から上小脳脚にもグリオーシスが認められる。マチャド・ジョセフ病では神経細胞の脱落に比べてミエリンの淡明化が歯状核の外側部と内側部の双方に認められる。フリードライヒ失調症は歯状核の神経細胞脱落と上小脳脚の変性、淡蒼球やルイ体変性を伴うことがある。またミトコンドリア病のMERRFでは小脳歯状核、下オリーブ核、黒質、基底核などに著しい萎縮、神経細胞の脱落やグリオーシスがみられる。また大脳基底核や大脳白質の血管に石灰化が生じる。ラフォラ小体病の小脳ではプルキンエ細胞と顆粒細胞の中等度脱落に加えて歯状核の神経細胞が高度に脱落する。二次性脱落は自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症、多系統萎縮症などでみられる。一次性脱落に比べると神経細胞の脱落は高度ではなく萎縮が中心となる。アストログリアの増殖を伴うが線維性グリオーシスが特徴とされる。自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症などプルキンエ細胞が標的となっている疾患では、プルキンエ細胞の軸索の変性が歯状核に収斂するため歯状核外側部に接する白質にマクロファージが集簇する。特に傍腫瘍性小脳変性症ではマクロファージが歯状核外側部のみならず途中の白質にもみられることがある。多系統萎縮症でも歯状核は萎縮が主体である。歯状核門に白質病変がおよぶことは非常に稀で上小脳脚は保たれる。