コンデンシン

コンデンシン（condensin）は、分裂期の染色体凝縮（chromosome condensation; 図1）と分離に中心的な役割を果たすタンパク質複合体である。細胞分裂期の染色体を構成する主要なタンパク質として、アフリカツメガエル (Xenopus leavis) の卵抽出液（カエル卵抽出液）から初めて同定された。

分子構造

コンデンシン複合体のコアとして働くSMC2量体は、極めて特徴的なV字構造を形成する（SMCタンパク質の項を参照）。その形状は、原核生物型・真核生物型ともに電子顕微鏡によって捉えられている。SMC2量体の腕部の長さは ~50 nmにも達する（これは2重鎖DNA~150 bpに相当する）ことからも、コンデンシンがいかに巨大なタンパク質複合体であるかがわかる。真核細胞型では、kleisinサブユニットがSMCサブユニットのヘッドドメインに結合し、SMC2量体とHEATサブユニットの相互作用を橋渡ししている（図2）。
タンパク質X線構造解析は、大腸菌型MukBEFや枯草菌型SMC−ScpAB が先行している。真核生物型では、SMC2量体（SMC2-SMC4）の一部（ヒンジとロッドドメイン）に加え、CAP-G/CAP-Hのサブ複合体およびそのDNAとの共結晶、さらにCAP-D2/CAP-Hのサブ複合体の構造が報告されている。一方、高速AFM (atomic force microscopy) 観察によると、SMC2量体の腕部はこれまで予想されていた以上にフレキシブルな構造をとっているらしい。

分子活性

アフリカツメガエル卵から精製されたコンデンシン I は、ATP加水分解活性をもち、その活性は DNA への結合によって促進される。さらに重要なことに、ATP加水分解に依存して 2重鎖DNA に正のねじれを導入することができる（この活性は、正のDNA超らせん化活性、あるいはポジティブ・スーパーコイリング [positive supercoiling] 活性と呼ばれることも多いが、コンデンシンはDNAを切断・再結合することはできないので、いわゆるトポイソメラーゼ活性とは異なることに注意したい）。また、この活性は、Cdk1キナーゼを介したリン酸化によって分裂期特異的に促進されることから、分裂期の染色体凝縮に直接関与する本質的な反応のひとつであると考えられている。コンデンシンは、この活性を通してDNAの折り畳みに関与するとともに、II 型トポイソメラーゼによる姉妹染色分体の分割と分離を促進しているのかもしれない。一方、単分子DNA操作技術を用いると、コンデンシンがATPの加水分解に依存してDNAを凝縮させることをリアルタイムで観察することも可能である。また最近になって、出芽酵母のコンデンシン I が、ATP加水分解に依存して2重鎖DNA上を移動するモーター様活性を持つこと、DNAを「押し出して」ループを形成する（loop extrusion）活性を持つことが相次いで報告されている。これらの活性がスーパーコイリング活性とどのような関係にあるのかという問題は、今後の課題である。
コンデンシンはヌクレオソーム繊維に対してどのように作用するのであろうか？この問題についての解析は進んでおらず、いまだ仮説の域を出ていない。しかし最近になって、精製タンパク質を用いた染色分体の再構成系が報告されているので、この問題を解明するための糸口を提供してくれるだろう。また驚くべきことに、カエル卵抽出液中ではヌクレオソーム形成を抑えた条件下においても、コンデンシンに依存して染色体に似た構造を作ることが可能である。この観察は、コンデンシンの進化的起源がヒストンのそれよりも古いことと関連しているのかもしれない。
コンデンシンの分子活性における個々のサブユニットの貢献についての情報は乏しい。SMC2量体（SMC2-SMC4）は、相補的な二本の1重鎖DNAを一本の2重鎖DNAに変換する活性（DNAリアニーリング）を有する。ただし、この反応はATPを要求しない。一方、真核細胞型に固有のHEATリピートサブユニットについては、DNA 結合活性を有するという報告およびダイナミックな染色体軸の構築制御に関与しているという報告がある。HEATリピートそのものが弾力性に富む構造を有していることは、真核細胞の染色体構造を考える上で大変興味深い。

数理モデリング

最近では、コンデンシンの分子活性をもとに、分裂期染色体構築の数理モデリングとコンピュータ・シミュレーションが盛んに行われつつある。代表的なものとして、ループ押し出し（loop extrusion）モデルをもとにした試み、コンデンシン結合部位の確率的な相互作用を仮定した試み、ループ形成とコンデンシン間相互作用を併せた試みが発表されている。

減数分裂

コンデンシンは、減数分裂期の染色体構築とその動態制御においても重要な役割を担っている。これまでに出芽酵母、ショウジョウバエ、線虫において遺伝学的手法を用いた解析が報告されている。マウスでは、抗体による機能阻害実験および条件的遺伝子ノックアウト解析が報告されている。哺乳類の減数第一分裂では、コンデンシン II の貢献がコンデンシン I のそれに比べてより大きいようにみえる。また、体細胞分裂で示されているのと同様に、減数分裂においても2つの複合体の機能が一部重複している。減数第一分裂と体細胞分裂の間で、スピンドルチェックポイントに対する二つのコンデンシンの関わりが異なることは、両者の染色体構造の違いを考えたとき大変興味深い。なお、コヒーシンとは異なり、コンデンシンには減数分裂期に特異的に働くサブユニットは見つかっていない。

遺伝疾患との関わり

ヒト小頭症の原因タンパク質のひとつMCPH1はコンデンシン II の抑制因子として働くことが報告されている。このタンパク質に欠損をもつ患者から採取した細胞では、コンデンシン II の過剰な活性化が引き起こされ、非分裂期においても凝縮した染色体が観察される。さらに最近になって、コンデンシン I 及び II のサブユニットのhypomorphic変異（遺伝子機能の一部を低下させるマイルドな変異）そのものが小頭症の原因になっていることも報告されている。しかし、コンデンシンの精密な制御と小頭症発症の間にどのような関係があるかについては不明な点が多い。一方、マウスでは、コンデンシン II サブユニットのhypomorphic変異がT細胞の分化に特異的な影響を及ぼすことに加え、T細胞リンパ腫を引き起こすことが報告されている。このように、神経幹細胞やT細胞など特殊な分裂様式をもつ細胞種においてコンデンシン変異の影響が検出されやすいという観察は大変興味深い。

進化的考察

原核生物にも単純なつくりをしたコンデンシン複合体が存在することから、コンデンシンの進化的起源はヒストンのそれよりも古いことになる。また、コンデンシン I とコンデンシン II の両者が現存する真核生物に広く保存されていることは、真核生物の最後の共通祖先（last eukaryotic common ancestor: LECA）が既に2つのコンデンシン複合体を有していたことを示唆する。一部の生物種（酵母等）では進化の過程でコンデンシン II が失われたと考えるのが妥当である。
では、なぜ多くの真核細胞には2つのコンデンシン複合体が存在するのであろう。上記のように、体細胞分裂に対する2つのコンデンシンの貢献の重みは種によって異なる。哺乳類では両者が同程度の重みをもっているものの、多くの生物種ではコンデンシン I がより重要な役割を果たしている。そうした種では、コンデンシン II は（体細胞分裂への関与が軽減され）他の様々な染色体機能に関わることが可能になったのではないかと考えられる。コンデンシン II の保持とゲノムサイズに見かけ上の相関はないが、ゲノムの巨大化に伴ってコンデンシン II の重要性が増しているようにも見える。一方、初期胚と体細胞の間でも両者の重みは変化しており、分裂期染色体の形状の違いにも影響を与えている。このように、2つのコンデンシンの発現と機能のバランスは、真核生物の進化や発生の過程において大きく変化するとともに精妙に制御されているらしい。LECAが2つのコンデンシンを有していたことが、その後の染色体構造と機能の進化に大きな可能性と可塑性を生み出したのではないかと推測することができる。