ベンゾジアゼピン離脱症候群

機序と病態

ベンゾジアゼピンはGABA阻害を増強する。もし長期投与などによりこの阻害が継続すると、神経適応はこの中枢神経系の抑制強化に対して、GABA阻害の減少とグルタミン酸興奮性の増強によってバランスをとる。ベンゾジアゼピンを中断すると神経適応はあらわとなり、神経系の興奮と離脱症状の出現がおこる。
離脱時にグルタミン酸系の興奮作用が増加することが、キンドリング現象を起こすと考えられている。
ベンゾジアゼピン離脱の既往歴を持っている人は再度の離脱には成功する確率が低いことが知られている。
アルコール離脱と同様、ベンゾゼジアピン離脱を繰り返すと中枢神経系の感作やキンドリングにつながり、認知能力の悪化、症状と離脱期間の悪化となる。

管理

WHOのガイドラインに従えば、離脱は長期作用型のベンゾジアゼピンに置換し、8-12週間以上をかけて行うべきとされている。
心理学的な介入は、徐々に減量する（漸減する）だけよりも、中止後の追跡調査において小さいが有意に追加の利益をもたらす可能性がある。調査された心理学的な介入とは、リラクゼーションの訓練、不眠症に対する認知行動療法、消費量と症状の自己管理、目標設定、離脱の管理と不安時の対処である。
十分な動機づけと適切な方法により、ほとんどの人がベンゾジアゼピンからの離脱に成功する。しかし、長期化した重篤な症状は、結婚の破たん、企業の倒産、破産、入院につながり、最も深刻な悪影響は自殺である。このように、長期的な使用者は自らの意思に反して中止されてはならない。急速すぎる離脱、説明不足、一時的な離脱症状に対する安心付けの怠りは、狂ってしまうのではないかというパニックと恐れを増加させ、その結果として心的外傷後ストレス障害に似た状況に陥らせやすい。ゆっくりとした離脱は、周囲の人々からの励ましと相まって成功を高める。
2017年の高齢者のベンゾジアゼピン漸減の補助についてのシステマティック・レビューでは、患者教育が最も成功率に寄与しており、認知行動療法は一貫しない結果がみられるが全体的には有益であり、ほかの薬物の使用は結論を出せなかった。

予防

『英国国民医薬品集』（すべての英国医師に発行される医療指導本）に従えば、ベンゾジアゼピンからの急速な離脱よりも、非常にゆっくりのほうが最善である。減量の速度が適切であれば、症状の強さと重症度を最小化する。おまけに、ゆっくりであれば、重篤な長期化する症状の発症リスクを低下させるだろう。
ジアゼパムやクロルジアゼポキシドのような長い半減期のベンゾジアゼピンらは、反跳作用を最小化し、またそれらは入手可能な低力価の薬剤である。一部の人々は、減量速度がゆっくりな時でも減量と減量との間で十分に安定化させない。そのような人々では時に完全に離脱するまでの間、具合が良くないことが続く。

予後

最初に急な離脱が試まれ失敗し、続いて体系的に徐々に中止した場合の成功率は、中央値58%で25%から100%の範囲である。パニック障害に対する認知行動療法、不眠症に対するメラトニン、フルマゼニルとバルプロ酸ナトリウムは、成功率の向上に有益であった。10年にわたる追跡からは、長期的な使用からの離脱の成功から2年後にまだ過半数が禁断を継続しており、この2年時点の状態を維持することができていた場合には、10年時点でも維持されている可能性が高かった。ある調査では、ベンゾジアゼピンの長期的な使用からの禁断後1年で、認知、神経学的、知的な障害は正常に戻っていた。
以前に精神科の診断歴のあるものにおいても、2年の追跡調査時点で、徐々の減量により同様の成功率であった。ベンゾジアゼピンからの離脱は、抗うつ薬の使用の増加に関連しなかった。
2018年の薬理学的介入についてのコクランレビューは、薬物を置き換えるような薬理学介入について、ランダム化比較試験のより長期的な転機を必要とし、製薬産業からは独立して試験を実施すべきとした。

期間

最後の服薬の後、離脱の急性期はたいてい2カ月ほど続く。離脱症状は、低用量の使用でも、6か月から12カ月持続し徐々によくなるが、臨床的に有意な離脱症状は数年にわたり持続することもある。とはいえ、これもまた徐々に減少していく。
わずか8週間の間、アルプラゾラム（ソラナックス）を服用した臨床試験では、記憶障害の長期化症状を引き起こし中止後にも8週間持続した。

遷延性離脱症候群

遷延性離脱症候群（Protracted withdrawal syndrome）は、数カ月から数年にわたって持続する症状である。
ベンゾジアゼピンから離脱した人々の少数、おそらく10〜15%は、遷延性離脱症候群が出現し、時に深刻となりえる。症状は、耳鳴り、精神病、認知障害、胃腸に関する訴え、不眠症、痺れ（しびれと疼き）、痛み（たいてい手足の）、筋肉痛、筋力低下、凝り、痛みを伴う震え、震えの発作、ひきつけ、眼痙、これらの症状は、既往歴がなくても生じることがある。ベンゾジアゼピンの減量中あるいは中止により生じた耳鳴りは、再服薬によって軽減される。
神経心理学な要因をテストした調査では、精神生理学的な指標が通常とは異なることを見出し、そして遷延性離脱症候群が長期的な使用が原因となる本物の医原性の病態であると結論した。持続する症状の原因は、薬剤誘発性の受容体の変化のような薬理学的な要因と、心理的な要因との複合であり、特に高用量の使用者では薬剤による、構造上の脳損傷や、神経損傷が原因である。症状は時間と共に改善し、無能力の数年を過ごしてもそのうち普段の生活を取り戻す。
ゆっくりな離脱は、長期化し重篤な症状の状態となるリスクを有意に低下させる。遷延性離脱症候群は、いい時と悪い時の時期によって中断することがある。長期化した離脱の間には、生理的な変化によって瞳孔拡大や、血圧や心拍数の増加など周期的に症状の増加が起こることもある。症状の変化は、耐性反転の過程の間の、受容体におけるGABAへの感度の変化によるものであるとの説もある。メタアナリシスによれば、ベンゾジアゼピンの使用が原因の認知障害は離脱から6ヵ月後には改善しているが、残りの認知障害は永続するか、6か月以上必要な可能性がある。
長期化した症状は、数か月から数年にわたって薄れていく。長期化したベンゾジアゼピンの離脱症状を治す方法は、時間を除いて知られていないが、フルマゼニルは、1か月から5年間の間ベンゾジアゼピンなしであった患者の敵意や攻撃性の感情を減少させるのに偽薬よりも有効であることが判明している。つまり、フルマゼニルが遷延性離脱症候群を治療することを示唆している。

疫学

離脱症候群の重症度と期間は、減量のペース、服用期間と服用量、おそらく遺伝的要素などに関係すると思われる。

高齢者

ベンゾジアゼピン依存症の高齢者を対象とした研究によると、高齢者はほとんど合併症を引き起こすことなく離脱を達成でき、その後は睡眠と認知能力の改善をもたらす可能性があることが判明した。
離脱成功者は離脱の52週間後には、認知能力に22%の改善がみられ社会機能にも改善がみられた。ベンゾジアゼピンの使用を継続している人達は認知能力の5%が減少し、これは通常の老化の速度よりも早く老化が進んでいるように見られる。このことは、ベンゾジアゼピンの服用を長く続ければ続けるほど認知能力が低下していくということを示唆している。
ベンゾジアゼピン断薬後の最初の数ヶ月の間は、高齢者には症状の悪化が見られたが、その後の24週間のフォローアップ（経過観察）後、ベンゾジアゼピンの使用を継続している人達に比べて明らかに改善がみられた。睡眠の改善が、24週間および52週間のフォローアップ後に見られた。著者達は、ベンゾジアゼピンは離脱による反跳性不眠の抑制作用を除いて、睡眠問題に対して長期的には有効でないと結論した。
ベンゾジアゼピン離脱の24週間後から52週間後の間にわたって、睡眠やいくつかの認知能力や、技能能力など多くの点で改善が見られた。ベンゾジアゼピンに敏感な一部の人の認知能力やエピソード記憶は改善しなかった。しかし、著者達は3.5年の追跡調査では全く記憶障害を示さなかった若年者の調査を引用し、慢性的なベンゾジアゼピン使用から特定の記憶機能が回復するためには時間がかかると推測し、ベンゾジアゼピン離脱の52週間よりもさらに後に、高齢者の認知機能のさらなる改善が起きる可能性があると推測した。
ベンゾジアゼピンの使用中止後、改善が見られるまでに24週間かかった理由は、脳がベンゾジアゼピンのない環境に適応するためにそれだけの時間が必要だったからである。24週の時点で、脳における情報処理の精度の向上を含むかなりの改善が見られた。しかし、ベンゾジアゼピンの使用を継続した人にはその退化がみられた。52週の継続調査でさらに改善が認められ、これはベンゾジアゼピンの中止により、継続的に改善が進んでいることを示している。ベンゾジアゼピンで若年者にも視空間記憶の認知能力の低下が見られたが、認知能力は高齢者ほどには影響を受けなかった。
高齢の患者はベンゾジアゼピンを断ってから52週目で反応時間に改善がみられた。高齢者が車を運転するときに、ベンゾジアゼピン使用者は交通事故のリスクの増大があるので、この反応時間の改善は重要である。
24週間のフォローアップで、患者の80%がベンゾジアゼピンからの離脱に成功した。この離脱成功の一因は、ベンゾジアゼピンの心理的な依存を断ち切った「偽薬手法」に起因する：高齢の患者が気づいた時は彼らは数週間前にゆっくりなペースでの減薬を完了しており、すでに偽薬のみを服用していた。この離脱の成功により、高齢者は薬なしで眠れることができるようにり安堵することができた。
著者達はまた、新しい非ベンゾジアゼピン系のZ薬の薬理学的な、また作用機序の類似性を警告した。
他の半減期の長いベンゾジアゼピンと同様に、ジアゼパムとクロルジアゼポキシドの耐性は、高齢者にとっては若年者に比べて2倍程度に長くなる。多くの医師は、高齢に応じてベンゾジアゼピンの投与量を調整することはしない。