薬剤耐性

薬剤感受性試験

ある微生物がある薬剤に対して感受性か耐性かを判断するには、薬剤感受性試験と呼ばれる微生物学的検査が用いられる。
細菌や真菌など培養可能な微生物については、検査する薬剤を一定の濃度になるよう加えた培地でその微生物が生育可能かどうかの検査（生育阻止試験）が行われる。それぞれ完全に生育阻止または殺菌が可能であった最低の濃度を、最小発育阻止濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)として、その微生物に対する薬剤の効果の指標とする。MICが小さいほど、薬剤の効果が高い、あるいはその微生物の感受性が高いことを表し、指標値よりもMICが大きければ、微生物のその薬剤に対する感受性が低い、すなわち薬剤耐性であることになる。
この他の病原体については、ウイルスでは薬剤を処理したときの培養細胞や実験動物に対する感染価の変化から耐性かどうかを実験室的に検査することが可能である。またヒトがん細胞については分離したがん細胞を用いて実験室的に検査することも可能であるが、実際に薬剤を投与した場合の治療の経過から薬剤耐性かどうかを臨床的に判断する場合も多い。これらの薬剤の効力については、通常、IC₅₀（50%抑制濃度）やEC₅₀（50%有効濃度）、ED₅₀（50%有効投与量）などで表される。

薬剤耐性の獲得

薬剤耐性は、もともとある薬剤に対して感受性であった微生物が、何らかの方法によって、その薬剤に対して上述のメカニズムを獲得することで得られる性状であり、いちど獲得された耐性は、遺伝によってその子孫にも伝えられる遺伝的形質である。この形質は薬剤耐性遺伝子によって担われている。薬剤耐性遺伝子は、その薬剤による作用から逃れるための機能を備えたタンパク質の情報をコードしており、感受性の病原体がこの遺伝子を何らかの方法で獲得することで、薬剤耐性は獲得される。
新しい化学療法剤が開発され、医薬品として使用されるようになると、間もなくその薬剤に対する耐性を獲得した病原体が現れる。通常は、一年以内には既に耐性微生物が検出されるようになることが多い。特に同じ種類の薬剤を大量、あるいは長期間にわたって使用すると、環境や患者から分離検出される頻度が高くなる。特に、抗生物質の開発以降は、抗生物質が無効なウイルスや耐性菌などによる疾患に対しても安易な投薬が行われた結果、薬剤耐性菌の蔓延をまねいたと言われている。ただし、耐性遺伝子の獲得自体は常にほぼ一定の確率で起こっている現象であり、その薬剤が存在するかしないかには依存しない。薬剤の存在下で耐性微生物が高頻度で出現するのは、薬剤感受性の微生物と比べて薬剤耐性のものは有利に増殖できるため、薬剤が一種の選択圧として作用した結果、耐性の微生物だけが繁栄するためであると考えられている。この現象は菌交代現象と呼ばれる。

細菌の耐性遺伝子の獲得

細菌においては、ある細菌が獲得した薬剤耐性が同種または異種の細菌に伝達されることが頻繁に見られる。耐性を獲得した非病原性細菌から、病原性細菌への伝達が起きると、化学療法による治療が困難になるため医学上の大きな問題になる。
細菌には外来性の遺伝子を取り込む仕組みが存在し、これによって同種または異種の細菌同士で遺伝子の一部のやりとりが行われている。細菌の毒素などの病原因子をコードした遺伝子がやりとりされるほか、薬剤耐性遺伝子もこの機構によって伝達されることが知られており、その細菌の突然変異によって耐性を獲得する以外に、このような外来性の耐性遺伝子を取り込むことで耐性を獲得する場合が多い。
取り込まれた耐性遺伝子は、細菌の遺伝子（染色体）そのものに組み込まれる場合と、プラスミドとして染色体とは別に細菌の細胞質に存在する場合があるが、大部分はプラスミドに存在することが多い。このようなプラスミドを耐性プラスミドまたはRプラスミド（Rはresistantの頭文字から）と呼ぶ。耐性プラスミドを持つ細菌には、性線毛とよばれる細胞表面の繊維状器官によって他の細菌にプラスミドを伝達する、接合伝達を行うものがあり、グラム陰性菌やVRE（バンコマイシン耐性腸球菌）などがこれに分類される。一方、接合伝達を行わない細菌でも、形質転換や、ファージによる形質導入によって耐性遺伝子の伝達が起こりうる。

医学上の課題

日本でも、2017年に不適切な抗菌剤処方を抑制して耐性菌を増加させないよう、厚生労働省がガイドラインを作成した。21世紀初頭には新たな抗生物質の開発は停滞してきており、耐性菌の問題も抗生物質の過剰な使用や誤った使用によって急増している。創傷では耐性菌を生じにくいハチミツ、精油、銀や金など金属のナノ粒子を使ったものが研究され創傷被覆材に組み込まれるようになった。
感染症あるいはがんの治療において、化学療法はその原因となる病原体そのものを排除する根治的な治療法として、重要な方法である。ところが、ある薬剤に対して病原体が耐性を獲得すると、その薬剤による治療はほとんど不可能になり、他の代替薬を用いなければならない。さらに病原体の自然耐性の有無や、多剤耐性の獲得などによって代替できる薬剤が存在しない場合、化学療法による治療が不可能になるため、治療効果が大きく劣る別の治療法を検討するか、患者の免疫機構などによって自然回復するのを待つしかできない。従って、重症化や、場合によっては死亡につながる危険性が高くなる。このことから薬剤耐性は、医学上大きな課題になっている。
また薬剤耐性病原体による疾患の特徴として、しばしば日和見感染や院内感染との関連が挙げられる。これらの薬剤耐性病原体の多くは、それ自体のビルレンス（毒性）が強くないものが多く、健常者に感染しても疾患の原因になることは少ない。しかしながら、加齢や、他の疾患（AIDSなど）、ストレスなどによって免疫機能が低下した状態にあるヒト（易感染宿主）では、弱毒性の病原体によっても感染症（日和見感染症）を発症する場合がある。この場合、宿主の免疫機構が低下していることに加えて、病原体が薬剤耐性を獲得していると治療が極めて困難になり、通常の健常者では考えられないような弱毒性病原体による感染が生命を脅かしかねない。病院などの医療機関では、易感染宿主となる病人が多いのに加えて、さまざまな種類の化学療法薬が普段から使用される機会が多いため、病原体が薬剤耐性を獲得する機会が多く、これらの病原体による院内感染が発生しやすい状況にある。

分布

医薬品を扱う医療施設や療養施設だけで無く自然環境中からも発見され、都市河川のみならず、畜産地帯の河川においても薬剤耐性を獲得した細菌の存在が発見されている。これらの自然環境中から発見される耐性菌は人と家畜の糞便由来のほか、環境中（主に下水）に排出された医薬品の自然界での分解過程での構造変換による影響が指摘されている。医薬品の影響を全く受けていない400万年前にできた洞窟や北極の永久凍土からも見つかっている。

発生状況の監視

感染症の対策において、その発生状況を監視し把握することは、他の全ての対策に先立って必要となる重要な事項である。また伝染性が高く重篤な感染症については、発生状況の把握と同時に、患者の入院や外出、就業の制限などによって、流行の蔓延を食い止めることが重要になることも多い。このため、世界的に重要な感染症の発生状況は各国の担当機関から世界保健機構（WHO）に報告されて、世界規模で発生状況が監視されるとともに、その情報を元に各国が具体的な対応を行っている。
薬剤耐性病原体についても、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)や結核、マラリアなど元々重大な感染症の薬剤耐性の状況に加え、バンコマイシン耐性腸球菌やペニシリナーゼ産生淋菌などの薬剤耐性菌などについての情報が集積されている。日本では、感染症新法に基づいて、いくつかの薬剤耐性菌による感染症が5類感染症に指定され、発生後一週間以内に届け出ることが義務づけられている。
アメリカ疾病予防管理センター(CDC)は病院や高齢者福祉施設などから検体を集めて、耐性菌の分析・発見を行っている。また日本では、薬剤耐性菌実験施設を持つ群馬大学が事務局である「薬剤耐性菌研究会」が国内外での発生情報を収集・提供している。
また、インド、パキスタンが発生源とみられ、ほとんどの抗生物質が効かない新種の細菌に感染した患者が欧州などで増えており、ベルギーで2010年8月16日までに最初とみられる死者が確認された。欧米メディアによると、英国、フランス、ベルギー、オランダ、ドイツ、米国、カナダ、オーストラリアで感染が確認され、今後さらに拡大する恐れがあるという。英医学誌『ランセット』によると、何種類かの細菌が「NDM1」と名付けられた遺伝子を持ち、ほとんどすべての抗生物質に対して耐性を持つようになった。こうした細菌に感染すると死亡率が非常に高くなるため、感染への監視強化と新薬の開発が必要だとしている。同誌によると、英国では約50件の感染が確認されている。感染者の多くは、医療費の安いインドやパキスタンで美容整形手術などを受けており、同誌は感染源は両国との見方を示している。

応用

薬剤耐性は薬剤耐性遺伝子によって水平伝播が可能である。このため、ある薬剤に感受性の生物に薬剤耐性遺伝子を人為的に導入すれば薬剤耐性にすることが可能である。この原理を利用して、遺伝子工学などの分野でさまざまに応用されている。
例えば、大腸菌にある特定の遺伝子をプラスミドなどを用いて実験的に導入したいときでも、用いた大腸菌のすべてに均一に遺伝子が導入されるわけではない。このため、遺伝子が導入された大腸菌と導入されていないものとを何らかの方法で選別する必要が生じる。このとき用いるプラスミドに、目的の遺伝子とともに薬剤耐性遺伝子を入れておき、遺伝子導入後にその薬剤で処理することによって、薬剤耐性遺伝子が入っている、すなわち、それと同時に目的の遺伝子が入っている大腸菌だけを選別できる。このように、薬剤耐性遺伝子は遺伝子導入の選択マーカーとして利用できる。
また農学分野への応用では、除草剤耐性遺伝子を導入したGM作物を作製することで、その除草剤によって作物だけを選択的に生き残らせて雑草のみを殺し、作業の効率化を図ることなども行われている。