イボガイン

処方

古くはイボガの根の皮を噛むことによって摂取されていた。販売されている形態としては、イボガイン塩酸塩の結晶やインドラ (Indra)という抽出物が知られる。研究用には、結果のばらつきを減らすために純粋なアルカロイドの形である塩酸塩が好まれる。インドラにはイボガの根が持つ13種のアルカロイドが含まれるといわれ、アフリカの民間伝承で使われていた天然のものにより近い効果が得られる。

歴史

1901年にディボフスキ (Dybowski) とランドリン (Landrin)、およびハラー (Haller) とヘッケル (Heckel) によって、それぞれ独立にイボガから単離された。植物体の標本は1800年代中ごろのアフリカ、ガボンで採取されたもので、そこではブウィティ (Bwiti) と呼ばれる宗教の儀式に使われていた。全合成は1966年にビュッヒ (Büchi) によって達成された。それ以来いくつかの全合成経路が開拓されている。イボガインを物質使用障害の治療薬として利用することが最初に提案されたのは1985年に認められたハワード・ロストフ (Howard Lotsof) によるアメリカ合衆国特許である。イボガインがオピオイドからの離脱症状の緩和に効果を持つことは、Dzoljic らによるラットを用いた実験によって1988年に示された。モルフィンの自己投与の回避に効果のあることがグリック (Glick) らの前臨床試験（1991年）によって、またコカインの自己投与を低減させられることが キャッペンディーク (Cappendijk) らのラットの実験（1993年）によって、それぞれ示されている。アルコール依存症の治療にも有効であるという動物実験の結果がレズヴァニ (Rezvani) により1995年に報告されている。
1990年代初頭に、アメリカ国立薬物乱用研究所 (NIDA) はイボガインの治験第I相を開始したが、知的財産権および資金の問題により難航している。
薬物依存症のヒトの被験者においてイボガインがオピオイド離脱症状を緩和する効果を示すデータは、1999年にアルパー (Alper) ら、2000年にマッシュ (Mash) らにより報じられている。

研究

アメリカ国立薬物乱用研究所 (NIDA) は1990年代初頭からイボガインの研究プロジェクトに資金援助を行っていた。しかし、他の報告により、非常に大量を投与すると脳に損傷を与える可能性が、また既往症をもつ患者は致死性の不整脈を起こす可能性があるとされたこと、さらにイボガインに関する研究において不適切な予算使用が行われたことから、NIDAは1995年に臨床研究へ発展させる試みを取りやめた。個別・間接的な資金提供は継続しており、しばしばイボガインに関する論文の誌上発表に際し助成金の供出元としてNIDAが挙げられている。
加えて、何年にもわたる研究成果と基本的手法の数々の大幅な変更により、2006年8月17日、幻覚剤研究学際協会 (MAPS) により資金提供を受けた研究チームが、カナダ治験審査委員会 (Canadian Institutional Review Board) から長期的観測による事例研究を遂行することの「無条件認可」を得た。その研究では、バンクーバーのイボガ・セラピー・ハウス (Iboga Therapy House) において、イボガインを用いたオピエート依存症からの脱却・治療を求めるのべ20人の被験者について物質使用による変化などの調査を行う。

効果

低用量では中程度の効果を持つ覚醒剤として作用する。高用量では幻覚や運動失調を伴う一時的症状が見られる。最もよく研究されている長期的な治療効果は、オピオイドへの依存症を一部あるいは完全に停止させるのを助けるらしい、というものである。また、オピオイドからの離脱症状を軽減する。イボガインがアルコール、メタンフェタミン、ニコチンなど他の薬物への依存症の治療に有効な可能性があり、物質依存（化学的依存）ではなく心因性の依存に効果のあることを示唆する研究結果も示されている。クラウディオ・ナランホ (Claudio Naranjo) によって心理療法に補助的に用いられており、その仕事は The Healing Journey に著されている。

薬理学

イボガインの薬理学は非常に複雑であり、多数の異なる神経伝達物質系に同時に作用することが知られている。いずれの標的部位においても作用強度がかなり低いため、強い効果を期待しないならばたいてい体重1キログラムあたり5ミリグラム、複数の薬物依存に重度に陥っている場合には30ミリグラム/キログラムの用量で使われる。それ以上の量をヒトに対して用いた場合、治療上有用であるのか、医学上危険であるか、単に持続時間が延びるだけなのかについてはわかっていない。

作用機序と薬力学

イボガインの作用機序として、脳の腹側被蓋野 (VTA) でグリア細胞由来神経栄養因子 (GDNF) を活性化するという経路が提唱されている。この説はエタノールを用いたラットでの前臨床的研究に主に基づいており、そこでは40ミリグラム/キログラムのイボガインを投与するとGDNFによるRNA発現量が増加し、エタノールの摂取量を減らしても神経毒性や細胞死がみられなかったとしている。
イボガインはα3β4ニコチン性アセチルコリン受容体に対する非競合的な受容体拮抗薬であり、中程度の親和力で結合する。他にもいくつかのα3β4拮抗薬が知られており、ブプロピオン (Zyban) やメカミラミンはニコチン依存症の治療に用いられている。このα3β4拮抗作用から依存症を低減する効果が理解できる。α3β4チャネルとNMDAチャネルは互いに似ており、管腔中にあるそれらのチャネルの結合部位には種々の同じリガンド（例えばデキストロメトルファン (DXM) など）が結合する。（多少古い物ではあるが）ある研究では、イボガインの抗依存症作用はNMDA受容体拮抗薬として作用することによる可能性があることを指摘している。しかしながら、18-メトキシコロナリジン (18-MC) などのようにα3β4チャネルとNMDAチャネルに選択性を持つリガンドには活性の漸減は見られない。
オピオイドおよびグルタミン酸作動性の系に対する作用もイボガインの抗依存症効果に寄与しているのではないかと考えられている。イボガインで治療を受けた人は、投与後およそ1時間以内にオピオイド離脱症状が休止したと報告している。
イボガインは弱い5-HT2A受容体リガンド、またσ₂受容体拮抗薬でもある。

代謝

人体ではシトクロムP450の2D6によって速やかに代謝される。従ってイボガインそのものの効果が投与後に48時間以上続くことは期待できない。人体での主要な代謝物はノルイボガイン（12-ヒドロキシイボガミン）であり、これはメトキシ基がフェノール性のヒドロキシ基に置き換わった構造を持つ。イボガインとノルイボガインの排出半減期は共に約30分である。イボガインは脂肪中に蓄積され、放出される際にノルイボガインに代謝されると考えられている。ノルイボガインの血漿中濃度はイボガインよりも高くなるため、より長時間にわたって検出され続けうる。代謝物であるノルイボガインはいくつかの受容体や輸送体に対する活性がより高い。ノルイボガインはほぼ確実に選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、κ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体に対してそれぞれ中程度、あるいは弱い完全拮抗薬として働く。それゆえメサドンのような化合物と同様にオピエート補充療法に用いられうる。また、イボガインの自覚効果を試験した際のラットによる薬物弁別試験において、ノルイボガインはより強力な作用を持つことが示されている。

誘導体

イボガインの合成誘導体である 18-メトキシコロナリジン (18-MC) は選択的α3β4拮抗薬である。神経学者スタンリー・グリック (Stanley D. Glick, Albany) と化学者マーチン・キューネ (Martin E. Kuehne, Vermont) によって共同開発された。

薬物依存症

薬物嗜癖をイボガインによって治療することを支持する者たちは、公式・非公式な病院内での団体や自立支援団体を設立してきた。それらはカナダ、メキシコ、西インド諸島、コスタリカ、チェコ、フランス、スロベニア、オランダ、ブラジル、南アフリカ、イギリス、ニュージーランドに存在し、イボガインを実験的な薬剤として利用している。イボガインの性質は完全には明らかになっていないものの、最も有効な治療法として10から20ミリグラム/キログラムのイボガイン投与が想定されており、これによりオピエートからの離脱症状や欲求を絶てることがわかっている。多くのイボガイン服用者は白日夢を見ているさなかに、彼らを薬物依存に駆り立てた原因であった個人的経験、あるいは彼らの持つ恐怖や負の感情に打ち克つのを助けるような癒しの効果を持つ神秘的幻覚を体験したと報告している。治療後に薬物を断っている時期の集中的なカウンセリングや治療は大きな効果を持つであろうとされている。オピエートや他の薬物への依存症を消失させるのに、より大きな効果を持つ、イボガインを用いた12から18か月にわたる第2、第3段階を必要とする患者もいる。少数の者は数日から数週間でオピエート依存に完全に逆戻りしてしまう。イボガイン療法についての包括的論文としてロストフによる「化学的依存障害の治療におけるイボガイン：臨床における展望 (Ibogaine in the Treatment of Chemical Dependence Disorders: Clinical Perspectives)」が知られ、方法・効果・後遺症の詳細が記されている。
2018年の研究によれば、1回のイボガイン治療によってオピオイドの離脱症状を緩和し、12か月後にも使用の減少が継続していた。
アルコールやベンゾジアゼピンからの離脱症状を軽減することはない。これらによる離脱は、摂取前に医学監督下の元で完了させる必要がある。

慢性痛

1957年、チバ社（現ノバルティス）の薬学者であったヤーグ・シュナイダー (Jurg Schneider) はイボガインがモルヒネの鎮痛作用を強めることを見出した。さらなる研究は打ち切られ、チバ社の研究者によるイボガイン・オピオイド相互作用におけるデータはそれ以来発表されていない。およそ50年後、パトリック・クロウパ (Patrick Kroupa) とハッティ・ウェルズ (Hattie Wells) はヒトにおけるイボガインとオピオイドを併用することによる最初の治療方法を発表し、イボガインがオピオイド系薬物への耐性を減少させることを示した。クロウパらは Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) 誌上で彼らの調査結果を発表し、「管理」された少量のイボガイン塩酸塩によってオピオイド耐性が減少したと述べている。

退行性神経症

イボガインのようにグリア細胞由来神経栄養因子 (GDNF) の発現を促進する基質は、パーキンソン病のような神経変性疾患の治療に対して恩恵をもたらすことが知られている。GDNF群の他のリガンドも、それに類する神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症 (ALS) やアルツハイマー病などの治療に効果がある可能性を持つとされる。

法的状態

アメリカ合衆国において、イボガインは1966年にLSDやメスカリンなどと共に規制物質法においてスケジュールIに分類された。それ以来、スウェーデン、デンマーク、ベルギー、スイスなど他の国々もイボガインの販売や所持を禁止した。
2006年初め、スウェーデンにおいて、薬物依存抑止の目的にイボガインを提供する問題のための非営利基金が設立が決定された。