骨粗鬆症

病態

骨は多孔質構造で、網目状の骨架橋によって強度が保たれている。骨架橋は骨芽細胞による骨形成と、破骨細胞により骨吸収によって常にリモデリングが行われており、古い骨を壊す一方で新しい骨を作ることで一定の状態を保っている。骨粗鬆症の病態は、骨吸収の相対的亢進による骨架橋の脆弱化である。
骨吸収の相対的亢進は性ホルモンの低下によって加速されるので、閉経後の女性に多い。さらに女性は男性に比べてもともと骨量が少ないため、形成・吸収のバランスが崩れた時に、症状が表面化しやすい。
大腿骨や椎体骨の骨折はいわゆる高齢者の寝たきりの原因となり、生活の質 (QOL) を著しく低くする。

統計

日本では厚生労働省などによると、国内の患者は高齢女性を中心に年々増加しており、自覚症状のない未受診者を含めると、推計で1100万人超に上る。患者の8割は女性である。高齢の女性に多く、60代女性の3人に1人、70代女性の2人に1人が、患者になっている可能性があるとされる。初期段階に自覚症状はなく、骨折して初めて気付くケースも少なくない。
アメリカ合衆国では3000万人に症状が現れていると考えられている。

分類

骨粗鬆症は大きく原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に分けられる。

原発性骨粗鬆症

閉経や老化に伴い骨密度が低下するタイプのものであり、骨粗鬆症のほとんどは原発性である。エストロゲン低下が主な原因であるが、加齢に伴う腎機能の低下によって生じるビタミンDの産生低下も原因となる。
女性では閉経後骨粗鬆症が多く、更年期におけるエストロゲン分泌量の低下が原因となりほとんどの女性に骨密度低下が認められる。女性ではエストロゲンは卵巣で産生される。また閉経後女性にエストロゲンを補充すると骨量の減少が抑制される。妊娠に伴う骨粗鬆症も原発性骨粗鬆症の1つとして数えられ、母体のカルシウムが胎児に移行してしまうことが原因である。
高齢の男性ではテストステロン量が減少するためエストロゲン量も減少し、骨密度の低下につながると考えられている。男性では卵巣がないため、類似の構造を持つテストステロン（男性ホルモン）から変換して産生する。男性では女性のように更年期で急速にエストロゲン産生量が低下して骨粗鬆症に陥るということはないが、加齢は骨量の減少要因の1つとなる。男性でも骨密度の低下と血中エストロゲン量には相関があることも示されている。

ガイドライン

診療ガイドラインの国際標準の作成手順となっているGRADEを用いて作られたものはNICEガイドラインとUSPSTFのみである。
骨粗鬆症の診療ガイドラインには日本の骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会が作成した『骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版』（JCS2015）のほか、イギリスのNICEガイドラインとSIGNガイドライン、アメリカのICSI、NOF、USPSTFがある。また、ステロイド骨粗鬆症では日本骨代謝学会が『ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン2014年改訂版』を作成しており、アメリカには2010年に改訂された「米国リウマチ学会のステロイド骨粗鬆症の予防と治療の推奨」を発表している。

DXA（dual-energy X-ray absorptiometry、躯幹骨二重X線吸収法）

DXAまたはDEXAとよばれる骨密度測定法は2種類の異なるX線を骨にあてて、骨とほかの組織におけるX線の吸収率の差から骨密度を測定する方法である。DXAは正確に骨密度を測定できる方法としてWHOの基準に組み込まれており、2017年現在、骨粗鬆症の標準的な診断方法となっている。骨塩定量ともいう。
測定部位はJCS2015では腰椎（L1〜L4またはL2〜L4）と大腿骨近位部の両者を測定することが推奨されている。日本では性別ごとの若年成人平均値（young adult mean、YAM）を基準値として何%かで産出される。これに対して欧米では若年女性（20〜29歳）の骨密度を基準とした標準偏差値であるTスコアを用いる。Tスコアの-2.5がYAM70%に相当する。なお同年齢との比較はZスコアで行われる。
DXAの診断特性はTスコア-2.5以下を基準とした場合の椎体骨折の有無に対して腰椎のDXAは感度71.2%で特異度97.2%であった。大腿骨近位部のDXAでは感度33.8%で特異度が97.2%であった。椎体骨折に関しては椎骨のDXAの方が望ましいが椎体圧迫骨折があると見かけ上骨密度が高くなるため腰椎Xpで圧迫骨折がないことを確認することが必要である。
日本骨代謝学会によるフローチャートによると、腰椎側面のX線撮影で病的骨折が認めなければ、骨塩定量を行なうこととなっている。若年成人平均値（YAM）を基準値として、70%未満であれば、どの部位であっても骨粗鬆症と診断する。測定部位は腰椎、大腿骨、橈骨、第二中手骨、踵骨いずれでもよいとされているが、もっとも望ましいのは腰椎とされている。70%-80%の範囲では骨量減少である。橈骨ではビスホスホネート（ビスフォスフォネート）の治療効果判定ができない。超音波を使用した骨密度定量は結果のばらつきが大きく、骨粗鬆症の診断に使用するのは適切ではないとして、適正な測定方法に含まれていない。高齢女性においては、二重エネルギーX線吸収法（DXA法）は骨折予測にあまり有用でないという報告もある。

MD法、DIP法

手の骨と、階段状になったアルミニウム板とを同時にX線撮影し、骨とアルミニウムの濃度を比べることによって骨密度を測定する。

QCT法、pQCT法

CTを用いて、骨を撮影する。

QUS法

超音波を用いて骨密度を測定する。X線被爆の恐れがない。

FRAX（Fracture Risk Assessment Tool）

FRAXは2008年にWHOから、10年以内の大腿骨近位部骨折と主要な骨粗鬆症性骨折（大腿骨近位部骨折、上腕骨近位部骨折、橈骨遠位端骨折、臨床的椎骨骨折）のリスク評価するためのツールとして提唱された。FRAXによる骨折リスクの評価は欧米・アジア・オーストラリアでの10コホート研究から検討された12項目の骨折危険因子から計算される。対象年齢は40〜90歳成人で、危険因子は年齢、性別、体重、身長、骨折歴、両親の大腿骨近位部骨折歴、現在の喫煙、ステロイド使用、関節リウマチ、続発性骨粗鬆症、1日3単位以上のアルコール摂取、大腿骨近位部骨密度からなる。リスクとしては大腿骨近位部骨折の家族歴が最も高く、関節リウマチ、ステロイドの使用、骨粗鬆症性骨折の既往が続く。
JPOS（Japanese Population-Based Osteoporisis）では日本語版FRAXで計算された10年以内の骨折リスクと実際に10年間フォローアップした際の骨折率を比較した比較し、両者に大きな差は認められなかった。FRAXは日本の医療現場でも実用可能と考えられる。FRAXには大腿骨近位部の骨密度の項目があるが、この項目は使用しなくとも計算された骨折リスクに大きな影響は与えていない。そのため骨密度が測定できない診療所でも利用可能である。FRAXの問題点としては以下の7項目が指摘されている。まずは制作過程が明らかにされていないこと。入力できる骨密度は大腿骨近位部に限られているため椎体骨折の評価としては不十分な可能性があること。骨折リスクの1つであるステロイドの使用量と使用期間が考慮されないこと。大腿骨近位部骨折の最大の原因である転倒が危険因子に含まれていないこと、骨折歴では骨折数や部位が考慮されていないこと。プロトンポンプ阻害薬、抗うつ薬、抗凝固薬、ループ利尿薬などその他の骨折リスクをあげる薬剤の使用が考慮されていないこと、40〜90歳成人を対象としているツールなのでそれ以外の年齢では利用できないことがあげられる。

骨代謝マーカー

骨吸収マーカーであるDPDやNTX、TRACP-5bおよび、骨形成マーカーBAP、P1NPが知られている。

喫煙の影響

喫煙は、骨に直接的・間接的に様々な機序で作用し骨粗鬆症を促進する。直接作用としては、ニコチンやたばこ煙中のカドミウム が骨細胞に毒として働くことが指摘されている。間接的作用としては、小腸からのカルシウム吸収の減少、ビタミンD不足、副腎皮質ホルモンや性ホルモン代謝の変化、非喫煙者よりも低い体重、非喫煙者よりも早い閉経、非喫煙者に比べて低い活動度などである。これらの直接的・間接的影響によって、喫煙者は非喫煙者に比べて、オステオカルシンなどの骨形成マーカーが低く、骨粗鬆症を来たしやすいとされている。

食事・運動療法

日本人の平均カルシウム摂取量と平均ビタミンD摂取量は厚生労働省の食事摂取基準の推奨量にややかける実態があることから骨粗鬆症の患者にはカルシウムとビタミンDの補充を行うことがある。ビタミンD血中濃度測定はカルシジオール(25(OH)D)の濃度で評価し、15ng/ml（37.5nmol/l）以上であれば十分とされている。食事ではカルシウムは牛乳や乳製品、マイワシ、干しえび、シジミなどに、ビタミンDはマイワシなどの魚と椎茸やキクラゲなどのキノコ類に多く含まれている。またビタミンDは紫外線に当たると体内で合成されるため日光浴も重要である。一般的には冬期では1日あたり20分-2時間、夏期では5-10分くらい日光に当たると良いとされている。しかし天候や緯度にもよるので一概には言えない。屋外で運動療法を行うことで自然に必要な量の紫外線を浴びてビタミンDを合成することが可能である。

転倒予防

転倒予防では多因子介入を行う。向精神薬（特にベンゾジアゼピン系薬）、降圧薬、糖尿病治療薬、薬剤性パーキンソン症候群を起こすような薬剤など、ふらつき・転倒の原因となっている薬剤の減量や中止を検討して、ポリファーマシー（多剤併用）を解消する。転倒の原因となる白内障や緑内障を積極的に検索する。夜間の排尿も転倒のリスクになるため排尿障害も積極的に検索する。筋力トレーニングやバランス強化トレーニング、耐久性訓練などを組み合わせた運動療法は転倒率を20%程度抑制し、QOLを改善させるという報告もある。

ビスフォスフォネート系薬剤

ビスホスホネート（BP）は骨組織に付着することで破骨細胞に取り込まれる。BPを取り込んだ破骨細胞はアポトーシスに至り骨吸収が抑制される。その結果骨密度が上昇し、骨折の予防につながる。側鎖に窒素を含まない第一世代のエチドロン酸（商品名ダイドロネル）、側鎖に窒素を含むが環状構造を有さない第二世代のアレンドロン酸（商品名ボナロン、フォサマック）、イバンドロン酸（商品名ボンビバ）、側鎖に窒素を含み環状構造を有する第三世代のリセドロン酸（商品名アクトネル、ベネット）、ミノドロン酸（ボノテオ、リカルボン）がある。第二、第三世代のBPは第一世代と異なる機序で骨吸収を抑制するため、1000倍から10000倍も効果が高いといわれている。BPにはゾレドロン酸（商品名ゾメタ）という点滴薬があるが悪性腫瘍による高カルシウム血症で用いられる。日本では骨粗鬆症と指摘された場合、脆弱性骨折を起こした場合、他疾患でステロイド全身投与を導入され、骨粗鬆症予防が必要とされた場合にBPは投与される。日本のガイドラインではBPのうち特にアレンドロン酸とリセドロン酸を第一選択として推奨している。
なおクレアチニンクリアランスで30ml/min未満ではBPは使用禁忌であるため、腎機能障害のある場合は投与できない。

効果

骨密度に関しては椎体および大腿骨近位部の骨密度を上昇させる。骨密度は投与開始から5%程度の改善があり、その後はプラトーとなる。骨折の一次予防に関してはあまり効果なく、骨折の二次予防に関しては椎体骨折、非椎体骨折、大腿骨近位部骨折のいずれも減らすことができ、かなり効果が期待できる。骨折時は座位保持が困難な場合もあるのでBPを安全に服薬できるようになったら速やかに内服を開始する。BPを投与開始し6〜12ヶ月で椎体骨折の予防効果が出現し、12〜18ヶ月以降になってはじめて大腿骨近位部骨折を含む非椎体骨折の予防効果が現れる。長期的な骨折予防効果が持続するかは不明である。
BPの効果を検証した研究のほとんどはカルシウム製剤と活性型ビタミンD3製剤を併用している。そのため、BPを開始する際は活性型ビタミンD3製剤（ワンアルファならば0.5μg/dayから1.0μg/day程度）を併用する。必要があればカルシウム製剤も併用する。
アメリカ食品医薬品局（FDA）はBPによる大腿骨非定形骨折のリスク増加を受けて、5年以上使用する場合には継続するべきか再検討するように2010年に警告している。休薬のプロトコールとしてはUK NOGGのものが知られている。

経皮的椎体形成術

椎骨が圧迫骨折に至った場合は、骨セメントを注入して潰れた箇所を整復する経皮的椎体形成術が行われる場合がある。

病態

骨粗鬆症とステロイド骨粗鬆症は病態が異なると考えられている。エストロゲンは直接破骨細胞による骨吸収を抑制し、NF-κB活性化受容体リガンド（receptor activator of NF-κB ligand、RANML）の発現を抑制し、破骨細胞の分化も抑制する。閉経後の女性の骨粗鬆症ではエストロゲンの分泌低下によって前述の抑制がなくなることや加齢によって骨吸収の増加が起こることで骨量が減少する。ステロイド骨粗鬆症では骨細胞と骨芽細胞のアポトーシスが主な病態になる。骨細胞と骨芽細胞のアポトーシスにより骨形成が抑制され骨量に加え骨質も低下する。ステロイド骨粗鬆症では始めに骨の内部の海綿骨の骨量・骨質が低下し、椎体圧迫骨折を起こす。後に外側の皮質骨にも影響が出て大腿骨頸部骨折や転子部骨折を起こす。
同じ骨密度でもステロイド使用者は非使用者よりも骨折のリスクが高い。またステロイド骨粗鬆症の骨折リスクは全身性ステロイドの用量依存性で、総投与量よりも現在量が骨折のリスクに相関する。

治療

ステロイド骨粗鬆症に関しては日本骨代謝学会が『ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン2014年改訂版』を作成している。またアメリカには2010年に改訂された『米国リウマチ学会のステロイド骨粗鬆症の予防と治療の推奨』を発表している。ステロイド骨粗鬆症の予防、治療において何よりも大切なことは全身性ステロイドの使用量、使用期間をできるだけ少なくすることである。局所ステロイドや免疫抑制薬を用いるなどして全身性ステロイドの使用量を減らせないか常に考えることが必要である。
2010年に改訂された『米国リウマチ学会のステロイド骨粗鬆症の予防と治療の推奨』では何mgまでのステロイドであれば、骨密度を減らさない、骨折率を上げないというような安全域はないため、全身性ステロイドを3ヶ月以上使う見込みのある人全員に生活指導をするように推奨している。生活指導をした上で「閉経後女性または50歳以上の男性」「閉経前女性または50歳以下の男性」に分けて治療推奨が示されている。

閉経後女性または50歳以上の男性の場合

閉経後の女性または50歳以上の男性の場合はFRAXで骨折リスクを計算する。10年以内の主要な骨折リスクが10%未満の時を低リスク、10〜20%のとき中リスク、20%より大きい場合とTスコア≦-2.5の場合と脆弱骨折の既往がある場合を高リスクと層別化する。低リスク群で全身性ステロイドを3ヶ月以上使用が見込まれないものは薬物療法は推奨されない。3ヶ月以上使用が見込まれる場合でもプレドニゾロン<7.5mg/day相当の場合は薬物療法は推奨されない。しかしプレドニゾロン≧7.5mg/day相当の場合はアレンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸の利用を推奨する。中リスク群で全身性ステロイドを3ヶ月以上使用が見込まれないものは薬物療法は推奨されない。3ヶ月以上使用が見込まれる場合は薬物療法が推奨される。プレドニゾロン<7.5mg/day相当の場合ははアレンドロン酸やリセドロン酸の投与が推奨される。プレドニゾロン≧7.5mg/day相当の場合はアレンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸の投与が推奨される。高リスクではプレドニゾロン≧5mg/day相当量を1ヶ月未満の場合はアレンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸の投与を推奨する。またプレドニゾロン<5mg/day相当量を1ヶ月以上またはどの用量に関わらず1ヶ月以上ステロイドを使用の場合はアレンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、テリパラチドの投与を推奨する。

閉経前女性または50歳以下の男性の場合

閉経前女性または50歳以下の男性の場合の場合、脆弱骨折の有無と挙児希望の有無とステロイド投与期間と投与量で薬物療法は決定する。まず脆弱骨折がない場合は十分なデータがない。挙児希望がある場合は長期使用の安全性や胎児への安全性が確立していないため骨粗鬆症治療薬の投与は推奨されない。脆弱骨折がある場合は50歳以下の男性や挙児希望のない女性の場合はステロイド使用期間が1〜3ヶ月でプレドニゾロン≧5mg/day相当量を使用する場合はアレンドロン酸やリセドロン酸の投与を推奨する。プレドニゾロン≧7.5mg/day相当量使用する場合はゾレドロン酸も推奨される。ステロイド使用期間≧3ヶ月の場合はアレンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、テリパラチドの投与が推奨される。
脆弱骨折がある挙児希望のある女性の場合はステロイド使用期間が1〜3ヶ月の場合は骨粗鬆症治療薬投与のコンセンサスはない。ステロイド使用期間≧3ヶ月ではプレドニゾロン≧7.5mg/day相当量使用する場合アレンドロン酸、リセドロン酸、テリパラチドの投与が推奨される。プレドニゾロン<7.5mg/day相当量使用する場合は骨粗鬆症治療薬投与のコンセンサスはない。

ステロイド骨粗鬆症の注意点

ステロイド骨粗鬆症はプレドニンゾロン7.5mg/day以上の内服をしている群では早期から骨折リスクが高いという報告があることから、ステロイド開始直後からステロイド骨粗鬆症の予防は必要になる。FRAXが普及する以前によく用いられていた治療対象者はプレドニゾロン5〜7mg/day相当量以上、使用期間3ヶ月以上、Tスコア-1.0〜-1.5以下であった。またステロイド骨粗鬆症による骨折リスクが高リスクの場合はBPの長期投与はやむをえないと考えられている。比較的リスクが高いステロイド骨粗鬆症においてテリパラチドはアレンドロン酸よりも腰椎骨密度をあげることが示されており新規圧迫骨折を防ぐ可能性が示唆されているが椎体以外の骨折に対する有用性は示されていない。
ステロイド骨粗鬆症の場合は定期的な骨密度の測定などのモニタリングが必要である。またステロイド骨粗鬆症で骨折が起きた場合はテリパラチドを投与することがある。