進行性核上性麻痺

進行性核上性麻痺（英: progressive supranuclear palsy: PSP）は1964年にSteele JC、Richardson JC、Olszewski Jの3人によって報告された疾患である。原著では7人の剖検例を含む9例のPSP患者の報告がされている。その臨床的特徴としては垂直性注視麻痺、偽性球麻痺、項部ジストニア、認知症、姿勢保持反射障害があげられている。10万人あたり6人程度である。臨床診断基準を満たすものでもいくつかの亜型があることが知られている。典型的な臨床像はRichardson症候群とよばれる。

歴史

1963年にRichardson JCは姿勢保持障害と後方への転倒、垂直性核上性眼筋麻痺、軽度の認知症を主徴としさらに筋強剛、球麻痺を呈する症例を記載した。共同研究者のSteele JCとOlszewski Jにより病理所見が確認され進行性核上性麻痺と名付けられた。

疫学

Richardson症候群の欧米における有病率は人口10万人あたり6.0～6.4人と推定されている。Richardson症候群以外の臨床病型を含めるともっと多いと考えられる。平均60歳代で発症し、男性に多い。平均罹患期間は5～9年とされている。
富山大学法医学講座の吉田、西田らは2007年から2014年の間に司法解剖した1239例のうち中枢神経が評価可能であった998例を対象に神経病理学的な検討を行った。998例中28例（2.8%）が病理学的にPSPの診断基準を満たした。この検討では生前のADLに寝たきりの患者は含まれていなかった。病理学的にはタウ病理の分布が軽度、もしくは分布が不完全なものが多かった。生前の転倒が16例（55.2％）、自殺が11例（37.9％）であった。このことは生前のうつ状態や歩行障害からPSPと診断されない例が多数存在する可能性を示している。

肉眼所見

主要な病理変化は皮質下神経核にみられる。強い変性は視床下核、黒質、淡蒼球内節、上丘を含む中脳被蓋、小脳歯状核にあり、次いで、視床、淡蒼球外節、線条体、中脳網様体、赤核、青斑核、橋被蓋および橋核、下オリーブ核にも変性が認められる。黒質の褪色と萎縮が高度であるが、青斑核の褪色は軽度にとどまる。認知機能障害の責任病巣としては視床下核を中心とした皮質下神経核の変性に加え、大脳皮質や海馬傍回の変性が指摘されている。

臨床亜型の病理所見

PSP-Pの病理学的な変化はRSと比較して程度が軽く、病変部位がより限局し、黒質と視床下核に目立つ。この差異がRSと異なり振戦やレボドパ反応性を呈する原因と考えられている。PSP-PAGFでは淡蒼球、黒質、視床下核に限局した変性所見が認められる。PSP-PNFAでは側頭葉や上前頭回の所見が強く脳幹や皮質下神経核の変性は軽度である。PSP-CBSでは前頭頭頂葉皮質とその入出力に関わる部位に病変が認められる。PSP-Cでは小脳皮質のプルキンエ細胞の細胞質にタウ蛋白陽性の顆粒状封入体を認める。

タウオパチー

進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などがタウオパチーとして知られている。1975年タウは神経系に特異的に発現する微小管結合蛋白質として発見された。微小管はα、βチューブリンのヘテロ二量体からなる主要な細胞骨格のひとつと考えられている。タウは細胞内において微小管の重合促進および安定化、細胞骨格構造の形成、維持に重要な役割を果たし、その機能はリン酸化（大きな電荷によるコンホメーション変化）によって調節されている。タウ遺伝子はヒトでは17番染色体上17q21.2に存在し、16個のエクソンからなる。タウは単一遺伝子から転写されたpre-mRNAが選択的スプライシングされることで6つのアイソフォームが発現する。エクソン2,3,10の選択的スプライシングの結果アミノ酸352～441個の6つアイソフォーム、即ち352(0N3R)、381(1N3R)、383(0N3R)、410(2N3R)、412(1N4R)、441(2N4R)ができる。Rはタウのカルボキシル基末端側の微小管結合部のリピート数を示す。微小管結合部はエクソン9～12にコードされておりエクソン10を含む4Rタウとエクソン10を含まない3Rタウに分けられる。タウの微小管結合能は4Rの方が大きくN末端の配列は影響しない。NはタウのN末端部位に存在するプロジェクション領域と言われる部分のプロフィールであり微小管の間の間隔を決定している。エクソン2.3の有無によって決定されエクソン2,3ともに認められないと0Nであり、エクソン2がある場合は1N、エクソン2.3ともにあれば2Nと分類される。ヒト胎生期～新生児期は352(0N3R)のみ発現するが成人では6つのアイソフォームすべてが発現する。これは微小管ネットワークのダイナミクスを保つ上で3Rタウによる微小管形成が必要であり、安定な微小管ネットワークを保持するには4Rタウによる微小管形成が必要である可能性が示唆されている。神経細胞内線維状封入体を形成するタウのアイソフォームは各疾患によって異なり主に3R型、主に4R型、あるいは3R、4R両者が同じ比率で含まれるタイプに分類される。3R型にはピック病、4R型には進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症など、両者にはアルツハイマー病などがある。

遺伝的要因

MAPT（タウ　microtubule-assositated protein tau）遺伝子変異により表現型としてRichardson症候群を示した症例の報告がある。これらの変異はタウ蛋白の微小管への結合能低下や、自己凝集能の増加、4リピート型の増加をもたらす。しかしMAPT遺伝子の変異はFTDP-17に関連することが多い。孤発性のPSPではMAPT遺伝子の変異がないためMAPT遺伝子の変異をルーチンに検索することの有用性は乏しい。
MAPT遺伝子は疾患感受性遺伝子としての意味もある。MAPT遺伝子を含む1.8Mbの領域は連鎖不平衡にあり、H1とH2の2種類のハプロタイプに大別される。H1は1塩基多型（rs242557A/G）により規定され欧米人ではH1とPSPやCBD発症との相関が示されている。1塩基多型（rs242557A/G）によりMAPT遺伝子の転写の亢進とエクソン10スプライシングを介して4リピートの増加をもたらす。日本人はH1からのみなる集団である。
GWAS研究によりMAPT遺伝子以外の疾患感受性遺伝子が同定されている。

多変量解析による病型分類

歴史的にはDavid R. Williamsらが行った多変量解析による検討によって分類が始まった。これは1988年～2002年にかけて病理学的にPSPと診断された103人のカルテ記載をもとしたレトロスペクティブスタディである。主成分分析およびクラスター分析を行い、病理学的にPSPと診断した患者の臨床症状はRichardson症候群とよばれる群とPSP-parkinsonism(PSP-P)と呼ばれる群に分けることができた。またこの検討の時点でそれ以外の群の存在が示唆された。
富山大学の吉田、西田らは法医解剖例をクラスター分析した結果から嗜銀顆粒性認知症の合併が多く、抑うつや自殺を伴うことが多い未発表の亜型が存在すると述べている。

診断

Litvanらが作成したNINDS-PSPの診断基準が知られている。この基準では垂直性核上性眼筋麻痺と発症1年以内の姿勢保持障害と易転倒性が重視されている。これはパーキンソン病との鑑別に有用であるが、これらの所見を認めないPSPも存在するため感度が低い。NINDS-SPSPの診断基準におけるprobable PSPは病理診断に対して特異度が100％であるが、感度は50％である。つまり他疾患は混じらないがPSPの半分しか該当しない。陽性的中率が100％と高いため臨床試験や研究目的に使われる。一方possible PSPは感度83％、特異度93％、陽性的中率83％とされる。いずれも病初期に感度が低いこと、除外項目に早期の著明な小脳症状が含まれており、PSP-Cを除外してしまうなどの問題点がある。

進行性核上性麻痺症候群の診断

大脳皮質基底核変性症など他の神経変性疾患でRichardson症候群の臨床症状を示すことがある。この場合の臨床診断をPSP-like syndrome（PSPS、進行性核上性麻痺症候群）といい病理診断のPSP（進行性核上性麻痺）と区別する。PSPSでは体幹ないし対称性の肢節の筋強剛か無動、体幹の不安定か転倒、尿失禁、行動の変化、核上性垂直方向性の注視麻痺か垂直性衝動性眼球運動の速度の減少の4項目のうちいずれか3つが認められるものである。

臨床評価尺度

PSPの臨床上の尺度としてPSPRSという尺度が知られている。

治療

初期はL-DOPAが有効な場合がある。