サルコイドーシス

概念

サルコイドーシスは、リンパ節、肺、皮膚、眼、心臓、筋肉など全身諸臓器に乾酪壊死を認めない類上皮細胞肉芽腫が形成される全身性の肉芽腫性疾患である。Th1関与の過敏性免疫反応が関与すると考えられているが、1869年本症の皮膚病変が英国の内科医ジョナサン・ユッチンソンらによって報告されて以来原因はなお不明である。典型的には若年女性に好発し、肺門部リンパ節腫脹および肺野病変、皮膚、関節および眼症状にて初発することが多く、約90％が肺病変を形成するといわれている。
本症の病因としては疾患の感受性のある宿主が環境中の何らかの抗原物質（起因体）に暴露されて誘導されるTh1タイプの過敏性免疫反応に起因すると考えられている。グラム陽性の嫌気性細菌であるアクネ桿菌 が起因体という説があるが、どこにでもある種々の環境刺激に対して、免疫反応が起きたとする報告もある。ストレス等が遠因だが、詳細は不明である。常在菌による感染を起因体とする根拠のひとつにミノサイクリンの長期投与で皮膚サルコイドーシスが寛解したという報告がある。サルコイドーシスの免疫病態は、活性化したマクロファージとT細胞の集積であり、結果は肉芽腫の形成である。TNF-αは肉芽腫の形成において重要な役割を担っており、サルコイドーシスでの発現亢進が報告されている。またサルコイドーシスではマクロファージの活性化にCD4陽性T細胞で産出されるIFN-γが重要な役割を発揮する。

疫学

日本の有病率は人口10万人当たり7.5～9.3で、罹患率は平均0.7である。女性に好発する傾向がある。アメリカでの人口10万人あたりの有病率は男性5.9、女性で6.3である。
好発年齢は40歳以下の成人に好発し20 - 30代にピークがある。スカンジナビア諸国と日本では50 - 60代の女性に発生率の第2のピークがあり2峰性を示す。地域別に見ると、北欧や北米、日本では北海道や東北地方など寒冷地に多くみられる。

自然経過

サルコイドーシスの臨床所見、自然経過、予後は極めて多彩である。サルコイドーシスの症例の多く（28～70％）は自然治癒するとされている。その場合は2年以内に病変が消失する。予後不良因子としてはlupus pernio、慢性ブドウ膜炎、40歳以降の発症、慢性高カルシウム血症、腎石灰化症、黒色人種、進行性肺サルコイドーシス、鼻粘膜病変、嚢胞性骨病変、神経サルコイドーシス、心筋病変、慢性呼吸不全とされている。1～5％が本症のサルコイドーシスの病変で死亡し、典型的には進行性の呼吸不全、中枢神経系や心臓病変によるものである。日本においてはサルコイドーシスによる死亡の77％が心筋病変によるものであるがアメリカでは13～50％であり肺病変による死亡が多い。

治療

サルコイドーシスの臨床所見、自然経過、予後は極めて多様である。サルコイドーシス全体では60%以上に近い症例で自然寛解が得られるが30%程度の症例で慢性、ないし進行性の経過をとる。サルコイドーシスが死因となるのは患者の5%以下であり、死因は進行性の呼吸不全、中枢神経病変や心臓病変によるものである。「ATS/ERS/WASOGによるサルコイドーシスに関するステートメント」によると、心臓病変、中枢神経病変、治療抵抗性の眼病変、高カルシウム血症を認めた場合は積極的な治療適応があるとしている。治療はステロイドが一般的である。心臓や中枢神経に病変が及んだ例や、肺線維症を起こしてしまった場合は予後が悪い。

びまん性浸潤型皮膚サルコイドーシス（Lupus pernio） や神経サルコイドーシスに抗TNF-α抗体(インフリキシマブ)が有用であると報告されている。またサリドマイドの有効性も注目されている。

神経サルコイドーシス

神経症状は全サルコイドーシスの5%程の認められる比較的な稀な合併症である。神経サルコイドーシスのおよそ50%は神経症状を初発とするため、診断が難渋することが多い。長期観察では90%は神経系以外の臨床症状を示すことが報告されている。剖検例では10 - 25%程の無症候性サルコイドーシスが認められ、近年は全身症状に欠く、英語: isolated sarcoidosisも認められ、頻度は上昇している。血管壁と軟膜が神経サルコイドーシスの初発と考えられている。病変の進展メカニズムとしては軟膜や血管壁の肉芽腫によって、BBBの破壊が起ることで血管周囲腔（Virchow-Robin腔）に肉芽腫が侵入し、血管周囲腔に沿って脳実質に進展していくと考えられている。血管周囲腔が脳底部で特に大きいため、視床下部、第三脳室、視神経、脳幹から出る脳神経（特に顔面神経）が障害されやすいと考えられている。その過程や肉芽腫性血管炎によって虚血性変化、梗塞も起ると考えられている。慢性髄膜炎による急速進行性認知症を起こすこともある。これは治療可能な認知症であるため疑われた場合は、造影MRIと髄液検査で髄膜炎の診断を行い早期治療が望まれる。
PSL60mg/dayで開始し6か月で20mg/dayまで減量し、その後20mg/dayで2年間維持するという方法はよくとられるが、これは多くの施設で20mg前後で再発を起こしているという経験に基づくものである。2年間安定していれば5mgごと慎重に減量し、全投与を4年程度とするのが一般的である。ステロイドによる反応が十分でない場合、ステロイドの副作用により治療継続困難な場合はシクロフォスファミド、メソトレキセート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルなどが用いられる。しかし神経サルコイドーシスにおいては免疫抑制剤の使用に関しても比較論文は存在しない。治療効果が予測できないため免疫抑制剤は複数使用してから免疫抑制剤耐性と考えるべきとの意見もある。しかし神経病変の場合は他の臓器よりも不可逆的な変化が短い期間で生じやすく、治療抵抗性、遷延性と判断するタイミングが早い傾向がある（神経学会では3か月から1年以上で遷延性とすることが多いが日本サルコイドーシス学会では1年から5年以上で遷延性とすることが多い）。治療抵抗性の場合はエンドキサンパルス療法、インフリキシマブ療法、サリドマイド療法が用いられることもある。

心サルコイドーシス

サルコイドーシス患者における心臓病変の頻度は5～10％程度とされている。サルコイドーシス剖検例の20～27％に心サルコイドーシスが認められ生前の診断率は40～50％程度である。心サルコイドーシスと診断されていない患者をサルコイドーシスの患者も精査をすると40～50％程度心サルコイドーシスの診断をうけるなど、高齢の日本人女性の場合は80％程度合併するなど頻度に関してはばらつきが多い。
心サルコイドーシスはサルコイドーシスによる死因としては上位となる合併症である。重症心不全や致死的不整脈の原因となる。不整脈では脚ブロックや房室ブロックから洞不全症候群などの致死性不整脈まで進行することもある。
心筋生検では乾酪壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫をはじめ、ラングハンス型巨細胞（星芒小体やSchaumann小体をもつ）、異物型巨細胞やリンパ球浸潤が認められる。心筋内に散在性に病変が認められるためサンプリングエラーが生じやすい。電子顕微鏡では心筋内毛細血管の基底膜の多層化が認められ、ミクロアンギオパチーの機序による病態も提唱されているが、この所見は糖尿病でも認められサルコイドーシスに特異的ではない。診断には心電図、ホルター心電図、シンチグラフィ、MRI、心臓カテーテル、心筋生検、PETなどを用いるが、示す病像が病期や重症度に応じて多岐に及ぶため診断は容易ではない。サルコイドーシス関連心不全を呈する患者の心臓は拡張型心筋症（DCM）を呈するのが一般的であり、日本では特発性DCMの5年生存率が64％である一方で心サルコイドーシスの5年生存率は37％である。
2006年に改訂されたサルコイドーシスの診断基準と診断手引では心臓サルコイドーシスに比較的特徴的である完全房室ブロック、心室中隔基部の菲薄化、心臓へのガリウムの異常集積、左室収縮不全が主徴候とされ、新たに造影MRIの遅延増強所見が加えられた。遅延増強効果は活動性炎症部位の評価やステロイド治療の効果判定にも有効である。
心サルコイドーシスのステロイド全身投与の適応は、高度房室ブロック、心室頻拍などの重症心室不整脈、局所壁異常運動、あるいはポンプ失調とされている。その治療効果は房室ブロックでは伝導障害が改善し正常化する例があり、低心機能例では収縮能は改善しないまでもそれ以上に悪化しない例が多い。また低収縮に至る前に治療を行った場合は改善する例も知られている。ステロイドの投与量は30mg/dayまたは60mg/2dayが推奨されている。4週間投与したのち、2～4週間毎に漸減していくことが多い。ステロイドの中止に関しては明確な規定は存在しないが最終的に10mg/day程度での維持療法を行う場合が多い。重症不整脈に関してはペースメーカー、カテーテルアブレーション、植え込み型除細動器などが知られている。

筋サルコイドーシス

筋サルコイドーシスは無症候性病変が多い。無作為に筋生検を行うと50～80％に類上皮肉芽腫が認められるとされている。症候性は1.4～2.3％と少ない。症候性は腫瘤型（急性、亜急性）とミオパチー型（慢性）に分かれる。末梢性ニューロパチーを合併することもあり、その多くは軸索障害であるが、脱髄の報告もある。慢性ミオパチー型では筋ジストロフィーや皮膚筋炎に類似しびまん性の筋力低下や筋萎縮が認められる。腫瘤の画像所見としてはT2強調画像、T1強調画像どちらでも周辺が高信号、中心が低信号を示す。Gd増強効果が周辺部に認められる。ミオパチーではこのような特徴はなく、炎症性ミオパチーと同様の所見となる。病理では肉芽腫が血管周囲に形成され肉芽腫性血管炎やミクロアンギオパチーが認められる。慢性ミオパチーの20％は腫瘤型で発生しており、腫瘤型は経過観察してよいのかという意見もある。腫瘤型筋サルコイドーシスはPSL30～40mg開始し徐々に漸減で軽快するがPSL減量や中止にともなって再燃する例も知られている。どの時点で治療を開始し、中止するのか明確になっていない。

肝病変

腹腔鏡・肝生検では約80％の高頻度で潜在性の肉芽腫性病変が認められる。腹部CTでは転移性肝悪性腫瘍を疑わせる多発性結節性低吸収域として認められる。生化学所見や臨床所見で肝病変の証拠があっても生検の適応になることは稀である。

脾病変

潜在性の脾病変は38～77％で認められる。CTでは多発性低吸収域や形態異常を示す。

高カルシウム血症

サルコイドーシスに高カルシウム血症が高頻度に合併することは古くから知られている。サルコイドーシスや結核では肺胞マクロファージや肉芽腫の類上皮細胞がビタミンD-1α水酸化酵素を産出し、1.25(OH)2Dが過剰に変換、産出される結果、高カルシウム血症が起こる。この場合はPTH支配は受けずにIFNγによって産出は亢進され、ステロイドによって抑制される。すなわち、ステロイド治療によって改善する。サルコイド肉芽腫自体が内分泌器として働いているといえる。PTHrpとの関連は不明な点が多い。

内分泌病変

間脳-脳下垂体系は神経系との接点であり、中枢神経病変としてもサルコイド肉芽腫がよく見られる部位である。血管壁や血管周囲に肉芽腫が形成される。

腎病変

サルコイドーシスでは、高カルシウム血症による腎障害、尿細管間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎、糸球体腎炎、腎血管炎がまれに起こる。