プリオン

発見

1960年代、放射線生物学者のティクバー・アルパーと数学者のジョン・スタンリー・グリフィスは、伝達性海綿状脳症はタンパク質のみから成る感染性因子によって引き起こされるという仮説を提唱した。この仮説はスクレイピーやクロイツフェルト＝ヤコブ病を引き起こす謎の感染性因子が、核酸を損傷するはずの紫外線放射に耐性を持つことの発見を説明するために提唱されたものだった。フランシス・クリックは『分子生物学のセントラルドグマ Central dogma of molecular biology』の修正版の中で、スクレイピー伝播を説明するグリフィスのタンパク質単独仮説の潜在的重要性を認めている。クリックは論文中で、タンパク質からタンパク質、RNA、DNAへ一次構造情報が伝わることはないと主張したが、グリフィスの仮説がセントラルドグマの反例となる可能性を孕んでいることも言及した。この修正版セントラルドグマを定式化した理由の一部に、当時ハワード・テミンとデヴィッド・ボルティモアによって発見されたばかりの逆転写に対応することがあったが、テミンとボルティモアは1975年にこの業績でノーベル賞を受賞しており、タンパク質単独仮説も未来のノーベル賞の「大本命」と考えられるようになった可能性がある。
1982年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のスタンリー・B・プルシナーは、彼のグループが仮説上の存在だった感染性因子の精製に成功し、同因子の主成分が特定のタンパク質一種類であることが判明したと公表した（但し、このタンパク質の単離に満足の行く成功を収めたのは、この公表の2年後である）。
プルシナーはこの感染性因子を「プリオン」（prion）と命名したが、プリオンを構成する特定のタンパク質自体はプリオンタンパク質（Prion Protein, PrP）の名で呼ばれ、感染型と非感染型の両構造を取りうる物質として扱われる。1997年、プルシナーはプリオン研究の業績によりノーベル生理学医学賞を受賞した。

アイソフォーム

プリオンを構成するタンパク質（PrP）は全身に見られるタンパク質で、健常なヒトや動物にも認められる。ただし、感染部位で見つかるPrPは異なる構造を取り、プロテアーゼ（タンパク質を分解する酵素の総称）に耐性を示す。PrPの正常型はPrPC、PrPの感染型はPrPScと表記される（ここで、Cは「細胞性の」を意味する cellular または「一般的な」を意味する common、Scはスクレイピー（Scrapie）を意味する）。PrPCは明確な構造を取るが、PrPScは多分散系として比較的不明確な構造を取っている。PrPはin vitroでは程度の差はあれど明確なアイソフォーム（同一タンパク質が取りうる異なる構造）に折りたたまれやすくなり、これがin vivoで病原性となるアイソフォームとどのような関係を持つのかは未だ明らかにされていない。

PrPC

PrPCは、細胞膜上に存在する正常なタンパク質である。ヒトの場合は209アミノ酸から構成される分子量35-36kDaのタンパク質で、1つのジスルフィド結合を持ち、αヘリックス構造を多く含んでいる。いくつかの異なる膜トポロジー型が存在し、糖脂質にアンカーされた1種類の膜表面型と、2種類の膜貫通型がある。機能は未だ完全には解明されていない。PrPCは銅（II）イオンと高親和的に結合する。この意義は不明であるが、恐らくPrPの構造か機能に関係しているのではないかと推測されている。PrPCはプロテイナーゼKにより即座に断片化されるほか、in vitroではホスホイノシチドホスホリパーゼC（PI-PLC）がグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）糖脂質アンカーの開裂を触媒し、PrPを細胞表面から遊離させる。PrPが神経細胞の細胞間接着に機能することや、脳内の細胞間シグナル伝達に関与することが示唆されている。

PrPSc

PrPの感染性アイソフォームであるPrPScは、正常型のPrPCのコンホメーション（形状）を変化させて、感染性のアイソフォームに変換する能力を持つ。変換された感染性アイソフォームは、今度は別のPrPCのコンホメーションを変化させ、これが繰り返されていく。PrPScの精確な三次元構造は明らかになっていないが、PrPCに多く含まれていたαヘリックス構造の代わりに、PrPScではβシート構造が高い割合を占めているこの異常なアイソフォーム同士が凝集すると、高度に構造化されたアミロイド線維が形成される。このアミロイド線維が沈着するとアミロイド斑になる。個々の線維の末端は、自由なタンパク質分子が結合できるテンプレートとして働き、これによって線維が伸長することが可能になる。感染性のPrPScと同一のアミノ酸配列を持つPrP分子のみが、伸長する線維に取り込まれる。

機能

PrPの機能については依然として物議を醸しているが、銅依存的に抗酸化剤として働くことが報告されている。

長期記憶

PrPの正常機能の一つとして、長期記憶の維持がある可能性が示唆されている。マグリオらは、PrPCをコードする遺伝子を欠損したマウスが、海馬の長期増強に変化を与えることを示した。

幹細胞の自己複製

2006年にホワイトヘッド研究所は、幹細胞におけるPrPの発現は骨髄の自己複製に必要であることを示した論文を発表した。この研究は、全ての長期的な造血幹細胞が細胞膜上にPrPを発現すること、またPrPを欠損した幹細胞を持つ造血組織は細胞枯渇に高い感受性を示すことを明らかにした。

伝播

現在、プリオンの正体や一般的性質はよく理解されているが、プリオンの感染・伝播のメカニズムは未だに謎に包まれたままである。よく言われる仮説は、異常型のプリオンタンパク質が正常型のプリオンタンパク質と直接相互作用して、正常型の構造を異常型に変換するというものである。また「タンパク質エックス Protein X」仮説というものあり、未知の細胞性タンパク質（タンパク質エックス）が運搬体として、PrPCとPrPScを近接させ複合体形成の手助けをしているのではないか、という仮説である。
現在の研究によれば、哺乳類におけるプリオン感染の主要経路では経口摂取である。堆積したプリオンは、動物の死骸から尿や唾液などの体液を介して土壌に流出し、粘土やその他の無機物と結合するのではないかと考えられている。
プリオンが血液感染するかどうかは、2014年7月現在、判明していない。日本などでは「狂牛病汚染地域」からの帰国者の献血を禁じる措置を取っている。

論争

プリオンとは、疾患の原因となる病原体であろうか？それとも他の因子によって引き起こされた単なる症候に過ぎないのであろうか。この問題は依然一部の研究者を中心に議論の的となっている。以下に、現在提唱されている仮説を紹介する。

多因子仮説

2007年、ダートマス・カレッジの生化学者スラチャイ・スパッタポーンらは特定の因子（PrPC、共精製された脂質、合成ポリアニオン系分子）から構成されるプリオンを新しく精製したと発表した。彼らは、プリオン形成に必要なポリアニオン系分子が、PrP分子と選択的に結合して高親和的な複合体を形成していると報告し、この発見により、感染性のプリオンとは複数の宿主因子（PrP、脂質、ポリアニオン系分子）から構成される病原体であり、PrPSc単独が病原体である訳ではないとする仮説を提唱した。

重金属中毒仮説

デヴィッド・R・ブラウンの発表によれば、プリオンタンパク質が銅イオンに結合するとスーパーオキシドディスムターゼ活性を獲得する可能性が示唆されている。ブラウンはこの活性を失うことにより病気が引き起こされると予想した。マーク・パーディーは、銅とマンガンを異常量含んだ環境や餌などがこの現象を促進するのではないかと予想した。

遺伝学

PrPをコードする遺伝子として、PRNP遺伝子が既に発見されている。遺伝性プリオン病の全てのケースで、PRNP遺伝子上に変異が認められている。現在までに異なる多くのPRNP変異が同定されており、これらの変異が何らかの形で正常型であるPrPCから異常型であるPrPScへの自発的変換を起こりやすくしていると考えられている。このような変異はPRNP遺伝子全体で発見されている。一部の変異では、PrPのN末端にあるオクタペプチド反復領域の拡大が認められる。その他、遺伝性プリオン病の原因として同定された変異のコドン番号に、102、117、198 (以上、ゲルストマン＝ストロイスラー＝シャインカー症候群)、178、200、210、232（以上、クロイツフェルト＝ヤコブ病）、178（致死性家族性不眠症) がある。
プリオン病の原因は散発的なもの、遺伝的なもの、感染性のもの、またはこれらの複合によるものと多岐にわたる。例えば、スクレイピーに感染するためには、感染性因子と感染しやすい遺伝子型の両方が存在する必要がある。

見込まれる治療法

近年の計算機モデリングの発達により、PrPCの空洞部位に結合することによりコンホメーションを安定化し有害なPrPSc量を低減する化合物など、プリオン病の治療に役立つ化合物の同定が可能になった。

文献紹介

ジャーナリスト、リチャード・ローズの著書『死の病原体プリオン』(原題 Deadly Feasts,『死の饗宴』)は、クールー病、狂牛病、スクレイピーなどにまつわる1998年までの研究史を解説している。Touchstoneから出版されたペーパーバック版にはウイルス仮説を概説した後書きが掲載されている。食品安全性基準を巡る公共政策論争について幅広く解説されている。
フィリップ・ヤムの『The Pathological Protein: Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases』は、『死の病原体プリオン』に比べると政策問題に関してはそれほど詳しくないが、その代わりに伝達性海綿状脳症の科学的側面について詳しい解説がなされている。D・T・マックスが著した『眠れない一族　食人の痕跡と殺人タンパクの謎』（原題The Family That Couldn't Sleep）では、プリオン病の歴史について一般大衆向けの解説が収められている。