神経病理学

中枢神経の細胞

中枢神経の細胞は神経細胞、グリア細胞、支持組織からなる。グリア細胞はアストロサイト、オリゴデンドログリア、上衣細胞、ミクログリア、マクロファージなどが知られる。アストロサイト、オリゴデンドログリア、上衣細胞をマクログリアという。支持組織には血管、軟膜、くも膜、脈絡叢、くも膜顆粒などが含まれる。神経病理学においては神経細胞の変化は超急性期を除けばグリア細胞の反応を伴うものであり、逆にグリア細胞の反応がなければ人工的な変化の可能性が疑われるため各種細胞の同定は非常に重要と考えられている。

神経細胞

神経細胞は細胞体、軸索、樹状突起から構成される。細胞体には核、ゴルジ装置、リソソーム、ミトコンドリア、リボソーム、小胞体、リポフスチン、神経細糸、微小管、神経メラニンなどが認められる。軸索や樹状突起ではこのうちミトコンドリアや神経細糸、微小管が主に認められる。光学顕微鏡で確認できるのは核、粗面小胞体の集合物、リポフスチン、束状の神経細糸、神経メラニンなどである。

神経細胞脱落

神経細胞の脱落では周囲組織の組織変化を伴うことが多い。神経細胞内物質の外部への流出（メラニン色素の遊出など）、細胞外のレヴィ小体やアルツハイマー神経原繊維変化などが知られている。細胞死に続発する変性神経細胞の処置像として、マクロファージによる神経貪食像や髄鞘破壊産物を貪食する脂肪顆粒細胞が観察される。またアストロサイトが反応しグリオーシスが形成される。

アストロサイト

アストロサイトはHE染色では比較的明るく、やや大きな核をもち細胞質に乏しい細胞である。細胞体には核、リソソーム、グリコーゲン顆粒、ゴルジ装置、中間径フィラメントなどに富む。中間径フィラメントの構成蛋白であるグリア線維性酸性蛋白（GFAP）やビメンチンに対する抗体で染色される。正常な場合はHE染色などルーチンの染色では突起成分は可視化されず、抗GFAP抗体を用いた免疫染色や古典的なカハール染色を行わないと突起は観察されない。組織障害に反応したアストロサイトは細胞体のみならず突起も太くなり、HE染色でも容易に観察ができるようになる。

オリゴデンドログリア

アストロサイトより小さくクロマチンに富む濃染した核を有し、細胞質はわずかである。アストロサイトと比較すると突起は少ない。神経線維束に併走するように数珠状に配列するものを束間オリゴデンドログリアという。神経細胞の周囲を取り巻く衛星細胞の多くはオリゴデンドログリアである。突起の先端部が帯状になり髄鞘を形成する。オリゴデンドログリアは1つの細胞から多数の髄鞘節が形成される（1細胞多髄鞘節）。末梢神経のシュワン細胞では1つの細胞から1つの髄鞘節が形成されるのと対照的である。細胞質には粗面小胞体、リボソーム、ミトコンドリアに富んでいる。

ニューロピル

HE染色体標本で神経細胞、アストログリア、オリゴデンドログリアの間にある均一な場所をニューロピル（neuropil）という。神経線維網と訳される。電子顕微鏡では神経細胞の樹状突起、それと接触する無数のシナプス、アストログリアの突起、ミクログリアの突起、さらに通過するだけの神経線維がニューロピルを形成する。ニューロピルの変化としては粗鬆化、海綿状態、ニューロピル・スレッドが知られている。

粗鬆化

粗鬆化は主観的な術後である。滑らかで均質なニューロピルが粗いガーゼのような形態を示すときに用いられる。

海綿状態

海綿状態（status spongiosus）とは中枢神経系の様々な場所に重篤な急性崩壊で起こるもので、神経細胞、グリアの障害によって生じる間隙と小孔である。光学顕微鏡でしばしば遭遇する皮質の海綿状態は大脳皮質の表層部（第Ⅱ層を中心として第Ⅰ層から第Ⅲ層の最上部）のニューロピルにできる細かい中空な孔の集合である。神経細胞の脱落の跡や神経細胞周囲腔（解剖学的には存在しない）あるいは毛細血管周囲なども海綿状態という言葉の中に含まれている場合もある。原因として様々な原因による脳浮腫、代謝性脳症、虚血性障害、神経変性疾患などがあげられる。特にクロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症の内嗅領皮質、ピック病、認知症を伴うALS、大脳皮質基底核変性症などで認められる。

ニューロピル・スレッド

ニューロピル・スレッド（neuropil threads）はニューロピルの変化ではなく、神経細胞や樹状突起と関係した変化である。特にアルツハイマー病の灰白質で広く分布する糸屑状の構造である。その密度は認知症の程度や神経原線維変化の数に相関する。ニューロピル・スレッドは神経細胞の樹状突起に由来する。アルツハイマー病に特異的ではなく、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ピック病などでも認められる。

髄鞘

髄鞘とは軸索のまわりを囲っている被覆部である。オリゴデンドログリアは1つの細胞から多数の髄鞘節が形成される。一方、末梢神経のシュワン細胞では1つの細胞から1つの髄鞘節が形成される。また脳神経は末梢神経であるが、視神経の髄鞘はオリゴデンドログリアによって形成される。そのため多発性硬化症など中枢神経の脱髄性疾患では視神経異常を伴う。

上衣細胞

上衣細胞は脳室壁を裏打ちする正方形、円柱状の細胞である。脳室側には線毛や微線毛がある。

ミクログリア

ミクログリアは小型で多極性の突起をもつ小グリア細胞である。胎生期の単球由来または神経外胚葉由来と考えられている。脳に何らかの障害が起こると突起が太くなり活性型になる。マクロファージに移行する。

脳腫瘍の神経病理学

脳腫瘍は原発性脳腫瘍と続発性脳腫瘍（転移）に分けられる。脳腫瘍は発症年齢によって大きく発生率が異なり、成人では約70%がテント上に発生し転移、神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫が多い。小児では70%以上がテント下で起こり、外胚葉起源、毛様細胞性星細胞腫、髄芽腫、上衣腫が多い。脳腫瘍の症状は全身症状と局所症状に分かれる。全身症状とは腫瘍の増大とその周囲の浮腫によって頭蓋内圧が亢進したり、脳脊髄液の循環が直接障害されることによって生じる。具体的には頭痛、認知機能障害、人格障害、歩行障害といった症状である。局所症状としては片麻痺、失語、視野障害などが考えられる。原発性であれ転移性であれ、通常Gd増強効果が見られる。悪性度の低い神経膠腫ではGd増強効果が認められずFLAIR画像が診断の役にたつ。静脈血栓塞栓症が神経膠腫や転移性脳腫瘍では起こりやすいため注意が必要である。

乏突起膠腫

乏突起膠腫は神経膠腫のうち約15〜20%を占める。分化度の高い乏突起膠腫（平均生存期間は10年以上）と退形成性乏突起膠腫にわかれる。最も特徴的な組織像はほぼ一定の大きさの丸い核をもち、細胞質が明るくぬけ（perinuclear halo）細胞膜が明瞭な細胞がタイルを敷き詰めたように配列する。この配列をhoneycomb appearanceという。

原発性中枢神経系リンパ腫

腫瘍中心部では細胞密度が高く充実性増殖をしめし特徴的な組織構築を示さない。

髄芽腫

髄芽腫は小児の小脳で最も多い悪性腫瘍である。クロマチンに富む小型類円形の核と乏しい胞体から成る細胞がびまん性高密度に増殖する。

髄膜腫

髄膜腫は原発性腫瘍では最もおおk全体の32%を占める。髄膜腫は悪性度に沿って良性髄膜腫（グレードI）、異型性髄膜腫（グレードII）、悪性髄膜腫（グレードIII）に分類される。画像では髄膜腫の一部は石灰化し、強い造影効果を示す硬膜から発生した脳実質外腫瘍である。

神経鞘腫

神経鞘腫は原発性脳腫瘍の9%を占める。聴神経鞘腫が多い。細長い核をもつ紡錐形の細胞が柵状に配列する。

下垂体腺腫

下垂体腺腫は原発性脳腫瘍の9%を占める。

頭蓋咽頭腫

頭蓋咽頭腫は遺残組織から生じ典型的にはトルコ鞍上部にみられ、部分的に石灰化している。充実性腫瘍または充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍が混在した良性腫瘍である。

転移性脳腫瘍

脳転移の原発巣で最も多いのは肺癌と乳がんである。

神経変性疾患の神経病理学

変性疾患の発生機序の一つの仮説に異常な立体構造をとった、あるいは異常に凝集した蛋白が細胞に毒性に作用し、ライソゾームやユビキチン・プレテアソーム系によって排除されないというものがある。この仮説に基づき、特異的封入体によって病気を分類することがある。

アミロイドβ蛋白

アルツハイマー病など。

タウ蛋白

進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などがタウオパチーとして知られている。

タウ蛋白

1975年タウは神経系に特異的に発現する微小管結合蛋白質として発見された。微小管はα、βチューブリンのヘテロ二量体からなる主要な細胞骨格のひとつと考えられている。タウは細胞内において微小管の重合促進および安定化、細胞骨格構造の形成、維持に重要な役割を果たし、その機能はリン酸化（大きな電荷によるコンホメーション変化）によって調節されている。タウ遺伝子はヒトでは17番染色体上17q21.2に存在し、16個のエクソンからなる。タウは単一遺伝子から転写されたpre-mRNAが選択的スプライシングされることで6つのアイソフォームが発現する。エクソン2,3,10の選択的スプライシングの結果アミノ酸352〜441個の6つアイソフォーム、即ち352(0N3R)、381(1N3R)、383(0N3R)、410(2N3R)、412(1N4R)、441(2N4R)ができる。Rはタウのカルボキシル基末端側の微小管結合部のリピート数を示す。微小管結合部はエクソン9〜12にコードされておりエクソン10を含む4Rタウとエクソン10を含まない3Rタウに分けられる。タウの微小管結合能は4Rの方が大きくN末端の配列は影響しない。NはタウのN末端部位に存在するプロジェクション領域と言われる部分のプロフィールであり微小管の間の間隔を決定している。エクソン2.3の有無によって決定されエクソン2,3ともに認められないと0Nであり、エクソン2がある場合は1N、エクソン2.3ともにあれば2Nと分類される。ヒト胎生期〜新生児期は352(0N3R)のみ発現するが成人では6つのアイソフォームすべてが発現する。これは微小管ネットワークのダイナミクスを保つ上で3Rタウによる微小管形成が必要であり、安定な微小管ネットワークを保持するには4Rタウによる微小管形成が必要である可能性が示唆されている。神経細胞内線維状封入体を形成するタウのアイソフォームは各疾患によって異なり主に3R型、主に4R型、あるいは3R、4R両者が同じ比率で含まれるタイプに分類される。3R型にはピック病、4R型には進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症など、両者にはアルツハイマー病などがある。

αシヌクレイン

パーキンソン病をはじめとするレビー小体病など。多系統萎縮症（MSA）など。

ポリグルタミン

脊髄小脳変性症、ハンチントン病など。

TDP-43

筋萎縮性側索硬化症（ALS）、前頭側頭葉変性症（FTLD）など。

基底核の病理学

多系統萎縮症では被殻の褐色萎縮、DRPLAでは淡蒼球外節の萎縮、MJD（SCA3）では淡蒼球内節の萎縮が認められる。ハンチントン病では尾状核の萎縮が、進行性核上性麻痺では淡蒼球とルイ体（視床下核）の萎縮が大脳皮質基底核変性症では淡蒼球と視床の萎縮が認められる。

加齢性変化

小脳は脳幹とともに重量の減少が大脳に比べて小さい、20歳代の平均脳重量に対して100歳代では大脳は20～25％減少しているのに対して小脳や脳幹は10～15％程度の減少となる。肉眼的には加齢性変化は小脳虫部で顕著である。特に小脳第一裂より上面の前葉である中心小葉や山頂で目立つ。

限局性のミクロ病変

小脳の限局性病変では梗塞が多い。

小脳髄質の病理学

変性疾患、白質ジストロフィー、脱髄性疾患、腫瘍で小脳髄質（白質）に病変が認められる。

変性疾患

多系統萎縮症は小脳の割面は白質の萎縮が強いため皮質が相対的に大きく見える。これは橋核（苔状線維系）のみならず下オリーブ核（登上線維系）から小脳に入る神経線維の変性がプルキンエ細胞から歯状核に向かう神経線維の変性を凌駕しているからと考えられている。その小脳白質の割面は非常に特徴的であり肉眼的には境界不鮮明な斑状の白い部分とやや褐色を帯びた部分が混在している。多系統萎縮症では変性が歯状核を超えることはない。一方でマチャド・ジョセフ病では歯状核門から上小脳脚に線維性グリオーシスが広がる。

白質ジストロフィー

副腎白質ジストロフィーでは病変が小脳白質から橋底部、中小脳脚、下オリーブ核、下小脳脚などに左右対称性にひろがる。アレキサンダー病ではローゼンタール線維が出現する。

脱髄性疾患

多発性硬化症などで脱髄性病変を伴うことがある。

腫瘍

小児腫瘍が小脳髄質に起こりやすい。髄芽腫は小脳虫部下面に好発する。

小脳核の病理学

小脳核は第四脳室の天井付近に室頂核、球状核、栓状核、歯状核の4つの神経核があり、発生学的には下オリーブ核と同じ起源である。プルキンエ細胞はこの小脳核のいずれかに投射線維を送る。歯状核が最も大きく、歯状核以外に選択的に障害を示す疾患が知られていないため神経病理学では歯状核に注目する。歯状核の入力線維は外側から入る。歯状核の内側部は上小脳脚に向かって歯状核門が開いており、歯状核の出力線維は歯状核門と上小脳脚を通る。

血管障害

歯状核は循環障害の影響を受けやすい。低酸素脳症では歯状核の脱落が認められる。小脳出血の好発部位でもある。赤核と同側の下オリーブ核、それに反対側の小脳を結んだ線をギラン・モラレの三角という。この三角の一部が梗塞や外傷で切断されると下オリーブ核に肥大が生じることがある。とくに病巣に歯状核が含まれている時に観察されることが多い。

変性

歯状核の変性には神経細胞の膨化、グルモース変性、神経細胞の変性、脱落が知られている。ペラグラ脳症やクロイツフェルト・ヤコブ病では歯状核のリポフスチン顆粒の沈着がほとんどないにも関わらず神経細胞がふくらんでいることがある。日本ではグルモース変性といえば小脳歯状核にみられる変化を示す場合が多い。HE染色では好酸性を呈する雲状の構造物が集積する。プルキンエ細胞軸索終末の前シナプス変化と考えられており、小脳歯状核細胞周囲で軸索末端部で無髄線維が増加（発芽）と考えられている。プルキンエ細胞が高度に脱落している場合はグルモース変性が認められない。小脳遠心系変性を示す所見であり進行性核上性麻痺や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などで特徴的に認められる。歯状核の神経細胞の変性・脱落では歯状核自体に生じる一次性脱落と小脳皮質の病変の二次性脱落に分けることができる。一次性脱落は進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、ミトコンドリア病のMERRF、ラフォラ小体病などでみられる。進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症ではグルモース変性が非常に特徴的であるが、高度な神経細胞脱落もおこる。ミエリンの淡明化が主に歯状核門に生じ、線維性グリオーシスで置換されている。さらに歯状核門から上小脳脚にもグリオーシスが認められる。マチャド・ジョセフ病では神経細胞の脱落に比べてミエリンの淡明化が歯状核の外側部と内側部の双方に認められる。フリードライヒ失調症は歯状核の神経細胞脱落と上小脳脚の変性、淡蒼球やルイ体変性を伴うことがある。またミトコンドリア病のMERRFでは小脳歯状核、下オリーブ核、黒質、基底核などに著しい萎縮、神経細胞の脱落やグリオーシスがみられる。また大脳基底核や大脳白質の血管に石灰化が生じる。ラフォラ小体病の小脳ではプルキンエ細胞と顆粒細胞の中等度脱落に加えて歯状核の神経細胞が高度に脱落する。二次性脱落は自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症、多系統萎縮症などでみられる。一次性脱落に比べると神経細胞の脱落は高度ではなく萎縮が中心となる。アストログリアの増殖を伴うが線維性グリオーシスが特徴とされる。自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症などプルキンエ細胞が標的となっている疾患では、プルキンエ細胞の軸索の変性が歯状核に収斂するため歯状核外側部に接する白質にマクロファージが集簇する。特に傍腫瘍性小脳変性症ではマクロファージが歯状核外側部のみならず途中の白質にもみられることがある。多系統萎縮症でも歯状核は萎縮が主体である。歯状核門に白質病変がおよぶことは非常に稀で上小脳脚は保たれる。

末梢神経病理

末梢神経の生検では腓腹神経が選択されることが多い。生検後運動麻痺をきたさないこと、遠位部にあるためポリニューロパチーの病変が検出しやすいこと、位置が同定しやすく圧迫などの外傷から守られていること、神経伝導速度検査と対比が可能なことからである。血管炎性ニューロパチーやサルコイドーシスを疑う場合は筋生検を同時に行うため浅腓骨神経と短腓骨筋の同時生検や高位腓腹神経と短腓骨筋の同時生検がされることがある。検体はHE染色のためのホルマリン固定、エポン包埋を行うトルイジンブルー染色や解きほぐし像のためのグルタールアルデヒド固定、免疫染色のための凍結標本などの作成のために分割することが多い。標準的には凍結標本、エポン包埋標本（トルイジンブルー染色で光顕標本、また電顕標本にもなる）、ときぼぐし標本の4種類を作成する。

末梢神経の障害

末梢神経病理学の重要な点のひとつに有髄線維の変化の1次的な原因が軸索変性か髄鞘なのかを鑑別することである。軸索と髄鞘の依存関係のためこの鑑別はしばしば困難である。軸索が障害を受けると、軸索から様々な栄養因子を供給されていた髄鞘が維持できなくなって崩壊し髄球となった処理される。また脱髄では髄鞘に保護されていた軸索が露出することになり、再びシュワン細胞による髄鞘化を受けないでいると萎縮したり消失したりする。また神経生検特有の問題として生検部位の軸索変性が近位部で生じた脱髄の二次的変化による場合のこともある。

神経生検の標本の見方

まずは標本にアーチファクトの混入がないか確認する。次に神経束が何本あるのか確認する。2〜3本の場合は腓腹神経の分枝であり動脈も含まれていないことが多く、評価が不十分になる。有髄線維密度が保たれているか確認する。減っていたら何らかの軸索障害を意味する。大径線維、小径線維のそれぞれに選択性があるか確認する。異常所見の分布が均一か、局所的か評価する。局所的な場合は後天性疾患、特に虚血性、免疫性、感染性を示唆する。脱髄所見があるのか確認する。CIDPの診断支持基準ではときほぐし像で12%以上である。次に活動性の評価をする。ovoidや髄鞘の分解過程がないか確認する。これらは疾患の緊急度を示す。最後に特異的所見がないか確認する。