オセルタミビル

作用機序

オセルタミビルは，ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に必要となるノイラミニダーゼ (neuraminidase, NA) という酵素（糖タンパク質）を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。これがノイラミニダーゼ阻害薬の作用機序である。
ザナミビル（商品名リレンザ）も標的阻害酵素は同じNAであり、ともにNAの基質であるシアル酸の類似体である。ただし、吸入薬として用いるザナミビルに対し、オセルタミビルでは活性体のカルボキシ側鎖をエチルエステル化して脂溶性を高めることにより、内服用にプロドラッグ化されている。
また、気分、認知、行動に深く関わる様々な神経伝達物質受容体やイオンチャネル、代謝酵素、トランスポーター等に対する結合活性や阻害活性について調べた報告では、NMDA受容体に対しては、未変化体のオセルタミビルは3µM濃度で14%阻害、30µM濃度で23%阻害、活性代謝物オセルタミビルカルボン酸は3µM濃度で21%阻害であったことから、異常行動等の精神神経系副作用との関連性が示唆されている。

剤形

本薬の投与法は経口投与であるため感染部位への到達時間は遅いが、ザナミビルの吸入投与よりも投与法が一般的に容易であるため、高齢者・小児にも投与しやすい。2001年2月、タミフルカプセル75が、2002年4月、タミフルドライシロップ3%（散剤）がそれぞれ薬価収載され、中外製薬が製造販売している。また、2018年9月（薬価収載は同年6月）には後発医薬品として、沢井製薬がオセルタミビルカプセル75mg「サワイ」、オセルタミビルDS3％「サワイ」をそれぞれ発売している。なお、国外においては30mg（DS3％相当）、45mgが存在する。

有効性

インフルエンザ予防薬としても使用することができる（ドライシロップは除く）。ただし、予防薬としての処方は日本では健康保険の適用外である。また英国国立医療技術評価機構（NICE）の2008年の診療ガイドラインは、予防でのオセルタミビルの使用は特定のリスク群をのぞいて推奨していない。
A型、B型インフルエンザウイルス（非耐性）に感染し、発症後48時間以内に投与すれば、有意に罹患期間を短縮できる。発症後、48時間以降に投与を開始した場合の有効性は確立していない。これは、オセルタミビルはウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからである。
一般的臨床成績としては、海外臨床試験において、発症2日以内の投与によって、発熱期間を24時間、罹病期間を26時間短縮した。服用しない場合、発熱は通常3–7日間続く。頻度の高い副作用は、腹痛、下痢、嘔気などがあるとされている。
ロシュ社が入院や合併症リスクを低下させると主張し、各国政府が数十億ドルを投じてオセルタミビルを備蓄した後、2012年、コクラン共同計画が日本、アメリカ、欧州の規制機関に提出された臨床試験のデータをシステマティック・レビューし、21時間発症時間が短縮されることと、感染や入院のリスクを低下させるかは結論できないとした。ロシュ社に完全な臨床試験のデータの公開が要求されており、2014年4月10日にその分析結果が公開された。伴って、医学誌BMJとコクランは、未公開の臨床試験データの検証により服用による効果は限定的であり、世界の政府機関は証拠が改定されたことによる見直しが必要との声明を出した。
完全なデータの分析によれば、最も厳密な医療統計的手法である無作為化2重盲検法を採用した臨床試験データのみに絞り、タミフルの有効性を再検討したところ、当初の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時間を7日から6.3日へと減少させ、小児では効果は不明であり、5%に嘔吐・悪心の副作用が生じ、精神医学的な副作用を1%増加させるとの結果が得られたとしている。
一方、同時期に発表された38カ国、29,234人の患者を対象にした78件の研究に対する別のシステマティック・レビューでは、2009年新型インフルエンザの世界的流行の際、ノイラミニダーゼ阻害薬がインフルエンザによる死亡率を25％低下させたとし、その有益性を評価する報告もなされている。しかし、これは完全なデータではなく、データ提供依頼した際の19%のデータに限られており、影響はないというが研究にロシュ社が出資しており、またランダム化比較試験以外が含まれているとの指摘を受けた。この系統レビューを引用しながら、ネイチャー誌に掲載された記事は、症状の減少期間が少ないということが、一般誌に役に立たないと誤解されるように記述されていることや、コクラン共同計画およびBMJ誌の分析結果は、健康な被験者に合併症がほとんど起こらないことを明かしたのにすぎないとした。
オセルタミビルは2009年に、世界保健機関の必須医薬品の一覧に追加されたが、2017年に「補足的な薬」に格下げされた。以前には製薬会社が出資した研究のプール解析と、不完全なシステマティックレビューという証拠が利用できたが、新たに完全なシステマティックレビューが証拠として利用できるようになった。季節性インフルエンザとパンデミックなインフルエンザに対する効果に対する新たな証拠があり、以前より効果が少ないと推定されるため、重篤な入院患者でインフルエンザウイルスの感染が疑われる場合のみの使用に制限することを推奨し、また使用を支持するようなさらなる証拠がなければ医薬品一覧からの除去がありえるとした。

重要な基本的注意

日本において、2019年3月1日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長名通知で、「重要な基本的注意」の項に 「出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、吐血、不正子宮出血等の出血症状があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。」 を追記し、「相互作用」の項を新たに設け、「併用注意」として「ワルファリン」がを追記された。

経緯

1996年に抗ウイルス薬を数多く手掛ける米ギリアド・サイエンシズ社（1997年から2001年まで元アメリカ合衆国国防長官のドナルド・ラムズフェルドが会長を務めた）が開発、スイスのロシュ社がライセンス供与を受け全世界での製造、販売を行っている。中国においては Shanghai Pharmaceutical Group 社、インドにおいては Hetero Drugs 社が製造のサブライセンスを保持し、製造している。
1999年にFDAが承認し、まもなく欧州医薬品庁 (EMA) も承認し、大半がロシュ社が出資した研究によって安全性や有効性が宣伝された。
日本では2001年2月に保険適用となり、以降広く使用されている。しかし、オセルタミビルに耐性を持つウイルスも2004年頭頃から徐々に見られるようになり、2009年1月の調査では日本国内の H1N1 型への感染者のうちの90%以上から耐性を持つインフルエンザウイルスが検出されている。また、幼児・小児など免疫力が弱い者にオセルタミビルを投与し続けた場合、ウイルスの淘汰に時間がかかるため、その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされている。そのため小児への投与は慎重に行う必要がある。2005年11月に FDA の小児諮問委員会で報告された際には、「タミフル」の全世界での使用量のうちおよそ75%を日本での使用が占めており、世界各国のうちで最も多く使用されている上、同2位のアメリカ合衆国と比べ、子供への使用量は約13倍であった2005年には、新型インフルエンザの発生懸念のため、一部の大病院などで買い占めがおこり、世界的に品薄状態と報じられた。また、原料であるシキミ酸を含む八角（トウシキミの果実）の買占めが懸念された。2006年に入ると、八角のような天然物ではなく、石油など由来の、より入手容易な化学物質を原料としたリン酸オセルタミビルの化学合成法が日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって発表された。その後も安定供給をめざし、複数のグループにより研究が行われている。
2009年までにはインフルエンザのパンデミックへの恐れが絶頂期となり、堅牢な科学的証拠のないまま、世界保健機構など主な機関から勧告がなされ、各国はタミフルを大量に備蓄することへとつながった。2009年に世界保健機関が実施したシステマティックレビューでは死亡率や入院を減少させる可能性があるとしたが、集まった証拠の質は低かったため一般化できるものではなく複数のバイアスがあった。
2009年には、ロシュ社が未公表の試験に基づいて、オセルタミビルが入院と合併症のリスクを低下させると主張し、インフルエンザの流行に備えてアメリカ政府は15億ドル、欧州の政府は10億ユーロを費やし備蓄した。
『イギリス医師会雑誌』（BMJ）は、ロシュ社に対して完全な臨床試験データを公開するよう促していた。
#有効性に示したように完全なデータによって見解は訂正されることとなったが、このような事例の再発を防ぐには、医薬品規制庁と製薬会社はデータをパブリックドメインに置き共有する必要がある。

耐性

他の抗ウイルス剤と同様に、オセルタミビルも乱用による耐性ウイルスの出現が予想された。2004年の7月までの臨床試験の報告では、大人0.33%、子供4.0%、合計1.26%に耐性ウイルスが確認された。この抵抗性はノイラミニダーゼの1つのアミノ酸残基の変異が原因である。

2007年

日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性B型インフルエンザウイルス (neuraminidase-resistant Influenza B virus strain) を1.7%の割合で発見した。2008年、WHOはカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表した。しかし、2008年1月には「タミフル」使用量の少ないノルウェーから75%の割合でオセルタミビル耐性ウイルスの発見が報告されており、使用量と耐性ウイルスの出現の因果関係は明らかではない。

2009年

WHOは、2008年12月28日時点の集計として、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検出の報告を、日本 14検体中13検体、イギリス 14検体中13検体、ガーナ 1検体中1例、カナダ 1検体中1例、イスラエル 1検体中1例、ノルウェー 1検体中1例で、全世界では33検体中30検体から耐性ウイルスが検出されたとしている。
日本臨床内科医会インフルエンザ研究班では、「2008/2009年シーズンの抗インフルエンザ薬治療指針（私案）」を策定し示した。その要旨は、現時点では混在型で流行しており、オセルタミビル耐性H1N1の流行が否定的な場合は「タミフル」も使用可能とし、オセルタミビル耐性 H1N1 の流行が確認された場合は「リレンザ」が望ましいとしている。
2009年7月現在日本のA型インフルエンザの97%を占めている新型インフルエンザ（H1N1だが、ソ連型とは異なる）は、ほとんどオセルタミビルに対する耐性を持っておらず、依然として有効とされる。
2009年4月 - 8月の遺伝子配列バンクの集計では、日本から提出された新型インフルエンザ・ウイルス98例中、オセルタミビル耐性は4例だった。
2009年8月の田代による厚労省への報告によると、新型インフルエンザ耐性ウイルスの出現例はデンマーク、大阪、山口、徳島、岩手、香港、カナダである（極めて少ない）。

異常行動

2005年11月、オセルタミビルの副作用が疑われる事例として、「タミフル」を服用していた2人の患者が異常行動の結果事故死（転落死など）したことが報道された。日本の医薬品の添付文書の警告枠には以下のように書かれている。合併症や既往歴などからハイリスクとされる10代以外には使用を差し控え、使用にあたっても異常行動が起きる場合があり、2日間1人にさせないということである。
2017年11月、厚生労働省は、抗インフルエンザウイルス薬の服用にかかわらず異常行動が報告されているため、未成年ではできる限り1階に寝かせ、それができない高層では窓を施錠し、ベランダのない部屋で寝かせるなどの注意喚起を行った。
2014年4月、欧州医薬品庁（EMA）およびロシュ社から得たオセルタミビルに関する83件の臨床試験データのうち、分析対象としての基準を満たした20件の無作為化試験に対する系統的レビューが公開され、精神的な事象は服用により1%増加すると報告した（プラセボ投与群での副作用の頻度1.32%に対してオセルタミビル投与群では2.35%）。また、この報告ではオセルタミビルの有効性が限定的であることも指摘しており、BMJ誌とコクラン共同計画は、併せて系統的レビューの結果が報告されたザナミビルとともに、ノイラミニダーゼ阻害薬投与について、危険性と有益性の兼ね合いから使用指針の見直しが必要であるとの声明を発表している。
タミフルのみにおける低体温や異常行動につながる急性に生じる反応には、モノアミン酸化酵素阻害作用、GABA（中枢神経抑制）やニコチン性アセチルコリン受容体への作用への機序が、動物研究から想定される。
また、ノイラミニターゼ阻害作用によってゆっくり生じる反応は、ウイルスを減少させずに症状を減少させており、抗体の産生を低下させ、また再感染に対する免疫の発生を減少させて再感染しやすくなる可能性があり、心臓に良くない影響が考えられるQT延長、様々な器官に及び、また最初の服用から数日後に服用した際の発症という遅い精神症状も報告されている。

合成法

オセルタミビルとシキミ酸は全く構造が違う化合物であり、八角は単なる材料にすぎず、インフルエンザに効果はない。2009年現在ロシュ社はシキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産している。
2006年現在、オセルタミビルは天然物である (−)-シキミ酸を出発物質とした半合成によって作られている。しかし、シキミ酸の供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う必要がある。2006年、イライアス・コーリーによってブタジエンとアクリル酸を、柴崎正勝によって 1,4-シクロヘキサジエンを出発物質とするオセルタミビルの全合成法が報告された。
なお2007年には柴崎グループから改良法が、福山透らからも全く新しい合成ルートが発表されている。さらに他のグループによりL-セリンを原料とする方法、鉄カルボニル錯体を用いる方法、D-キシロースを出発物質とする方法も報告されている。
2009年には、東京理科大学・林雄二郎らのグループにより有機触媒及びカスケード反応を用いて3段階、収率57%のオセルタミビル全合成法が報告され、2010年には林らのグループにより2工程、通算収率60%で合成できる改良法が報告された。さらに、林らにより2013年に7回の反応による収率36%のワンポット合成法が報告された。