インスリン

歴史

1869年にドイツ・ベルリンの医学生パウル・ランゲルハンス （Paul Langerhans） は、顕微鏡で見た膵臓の構造を研究していた。後にランゲルハンス島として知られる「小さな枠の集合体」は当時まだ知られていなかったが、エドワール・ラゲス （Edouard Laguesse） は、それらが消化に関わる大きな役割を果たすものであり得ると主張した。
1889年、リトアニア出身のドイツの内科医オスカル・ミンコフスキ （Oskar Minkowski） とヨーゼフ・フォン・メーリング （Joseph von Mehring） は健康な犬の膵臓を取り除く研究を行った。実験が始まって数日後、ミンコフスキーはハエがいつもこの犬の尿に群がっていることに気づいた。尿を調べてみると、糖分が含まれており、ここで初めて膵臓と糖尿病との関係が実証された。
1901年、アメリカの病理学者ユージン・オピー（Eugene Opie）によりランゲルハンス島と糖尿病との関連が明らかにされたとき、この研究は新たな段階を迎えた。つまり、糖尿病はランゲルハンス島の部分的あるいは全体的な破壊によって引き起こされるということがわかったのである。しかしながら、ランゲルハンス島が果たす特定の役割については、ここではまだよくわかっていなかった。
それから20年、これに連なる数々の研究が科学者の間で行われた。1921年には、カナダの整形外科医フレデリック・バンティング（Frederick Banting）と医学生チャールズ・ベスト（Charles Best）が研究室でインスリンの抽出に成功した。
1922年1月11日、当時14歳であった1型糖尿病患者に世界で初めてインスリンの投与が行われたが、これは、精製方法が未熟であったこともあり、患者にひどいアレルギー反応がでたため中断された。ジェームス・バートラム・コリップは、それから12日間投与量などの改善に日夜努力し、23日に再び投与が行われた。今度は副作用を引き起こすこともなく、糖尿病の症状を取り除くことにも成功した。しかしながら、バンティングとベストはコリップを一種の闖入者と見なしたようで不和を生じたため、その後すぐにコリップは去って行った。
1922年の春が過ぎ、ベストは大量の需要にも応えられるように抽出技術を工夫したが、精製は未熟であった。1921年の発表の直後、イーライリリー社から、彼らは支援の申し出を受けており、4月にこの申し出を受けた。11月にリリー社は技術の革新に成功し、非常に純粋なインスリンの生産に成功した。このインスリンは、アイレチンという名ですぐ市場に出された。
1933年には、ポーランドの精神医学者マンフレート・ザーケルにより、インスリンを大量投与することにより低血糖ショックを人為的に起こさせて精神病患者を治療するというインスリン・ショック療法（Insulin shock therapy）が考案されたが、死亡例が多く、その後電気けいれん療法、薬物療法（クロルプロマジンに代表される抗精神病薬）などが登場したため1950年代には廃れた。
2013年、カナダはフレデリック・バンティングらの研究論文や臨床データとインスリン普及後の各国からの報告レポートなどを、ユネスコ記憶遺産へ申請し登録された。

日本での歴史

日本でも大正13年3月に現代之医学社から平川公行著「糖尿病のインスリン療法」という治療マニュアルが発売されアメリカからの輸入も始まっている。当時の価格は50単位4円50銭、100単位8円と極めて高価であり、絶対適用の患者の場合は薬代だけで当時の平均賃金の3倍近くも必要になる。このため「世界一の高貴薬」と呼ばれ糖尿病は「金持病」と揶揄された。
昭和10年に帝国臓器から国産初のインスリン製剤が発売されるがウシやブタの膵臓から抽出精製した物だったので非常に高価で生産量も少なく、輸入品と比べても安くは無かったため国産化は進まなかった。
昭和13年に外交関係の悪化によりインスリンを初め医薬品の輸入が完全に停止して日本国内は深刻なインスリン不足に陥る。
昭和16年5月14日に魚のハラワタを原料とした魚インスリンを生産するために清水製薬が設立、昭和16年7月に出荷を開始している。戦時中にもかかわらず国産インスリンの生産量は増え続け、国内需要を国産のみで満たせるようになると同時に十分の一以下にまで値下げされ、戦時中に値下げされた唯一の医薬品となる。
昭和20年、空襲により全てのインスリン工場が焼失し国内生産は完全に停止した。
戦後すぐに清水製薬は生産を再開しインスリンの供給が再開され、人インスリンの登場まで日本は欧米とは異なる独自の魚インスリンの製造販売を続ける。

ノーベル賞

インスリンについては五人が、ノーベル賞を受賞している。インスリンを発見したバンティングとマクラウドが1923年に賞を受賞。その後も、1958年にタンパク質の中で世界で初めてインスリンのアミノ酸構造を解明したフレデリック・サンガー (Frederick Sanger) が、1964年にドロシー・ホジキン （Dorothy Crowfoot Hodgkin）が、1977年にはロサリン・ヤロー（Rosalyn Sussman Yalow）がラジオイムノアッセイをインスリンで開発した事で、それぞれノーベル賞を受賞している。

製剤の種類

1921年にインスリンの分離に成功。1型糖尿病における薬物療法として、現在のところ唯一の治療法である。インスリンはタンパク質であるため、消化管内で速やかに分解されるため経口投与不可能である。そのため皮下注射によって投与される。インスリン製剤は、作用発現時間、作用持続時間、原料となる動物種（牛、豚、魚、人）によって分類されている。組み換えDNA技術によってヒト型インスリンが開発されてからはヒト型を用いるのが一般的である。ヒト型インスリン は大腸菌や酵母菌にヒトインスリン遺伝子を導入し生産している。

インスリン療法

インスリンを用いた血糖管理、糖尿病の治療をインスリン療法という。インスリン療法としては強化インスリン療法とその他の治療法に分けられる。まずはインスリンの適応があるかどうかを判断する。

後ろ向き用量調節（責任インスリン方式、アルゴリズム法）

血糖値に影響する急性疾患の合併がなく、安定した糖尿病に用いられている方法。測定された血糖値に最も影響を与えるインスリンを責任インスリンと呼び、超速効型または速効型インスリンを毎食前に注射している場合、朝食前に注射したインスリンが昼食前の血糖値に対する責任インスリンである。
たとえば、ある日の昼前の血糖値が通常より高かったなら、翌日の朝食前の超速効型インスリン量を増やす、といった方法を採る。食事の内容や運動量によって血糖値は変化するため、注意は必要である。
即効型または中間型インスリンを用いるときの考え方であり、同インスリン製剤を用いる上での難しさを物語る考え方である。持効型インスリンに超速効型インスリンを組み合わせて用いる際にはこのようなことを考える必要がない。
朝食前のRは昼食前の血糖を下げる。昼食前のRは夕食前の血糖を下げる。夕食前のRは就寝前の血糖を下げ、就寝前のNは朝食前の血糖を下げると考えると分かりやすい。

前向き用量調節（スライディングスケール法）

あらかじめ、病気の状態、血糖値の変動パターン、体重あたりのインスリンの必要量などから医師が作成する目安表で、患者自身が4〜8時間ごとに血糖自己測定し、このスライディングスケールに従ったインスリン量を注射する方法。
手術前後、感染症、他の急性疾患で入院しているときなど、異常事態に適した調節方法であるとされている。

強化インスリン療法（Basal-Bolus法）

現在、1型糖尿病で主に採用されているインスリン療法で、最初に選択される治療法。血糖自己測定(SMBG)を併用したインスリンの頻回注射が原則的に選択される。コントロール不良の場合や、妊婦、小児〜思春期の1型糖尿病には、持続皮下インスリン注入（インスリンポンプ療法、CSII）を採用する。
インスリン頻回注射は、医師の指示に従い、患者自身がインスリン注射量を決められた範囲で調節しながら、良好な血糖コントロールを目指す方法である。基本的には食事をしている患者では、各食前、就寝前の一日四回血糖を測定し、各食前に速効型インスリン(R)を就寝前に中間型インスリン(N)の一日四回を皮下注にて始める。オーソドックスなやり方としては各回3〜4単位程度、一日12〜16単位から始める。量を調節する場合は2単位程度までの変更にとどめた方が安全である。超速効型インスリン(Q)や持続型も近年は多く用いられる。
持続皮下インスリン注入は、超速効型インスリンを24時間通じて注入する携帯型の小型機器を用いる。持続型インスリンよりもはるかに血糖値変動を予測しやすい超速効型インスリンを用いることができ、用量の微調整も可能で正確である。世界で2億人以上が糖尿病と診断され、およそ100万人がインスリンポンプを使用していて世界的に増加傾向にあり、ほとんどは1型糖尿病患者だが、2型糖尿病患者も含まれる。日本においては、まだ認知度は低く、普及率も低いのが現状である。

シックディルール

糖尿病患者が治療中に発熱、下痢、嘔吐をきたし、または食思不振のため食事ができない状態をシックディという。この場合の対応としては主治医や医療機関に連絡を行い指示を受ける、インスリンを決して自己中断をしない、水分を摂取して十分に脱水を防ぐ、口当たりがよく消化によいものを摂取し絶食にならないようにする、血糖を3〜4時間ごとに測定する、可能ならば尿中ケトン体を測定するといったことが原則となる。2型糖尿病で食事が十分に摂取できていれば普段通りにインスリンの投与を行い、食事量が半分ならばインスリンを普段の半分量使用する、ほとんど摂取が不可能ならば血糖値に応じてインスリンスライディングスケールで対応するのが一般的である。1型糖尿病の場合は基礎分泌に相当するインスリン量は変更しないのが原則である。入院の適応を考えるべき状況とは高熱が2日以上続く時や、嘔吐や下痢が続く時、脱水や尿量減少が認められるとき、高血糖（350mg/dL以下にならない）や尿中ケトン体陽性が続く時、高血糖に伴う症状（口渇、多飲、多尿、急激な体重減少、意識障害）があるときなどがあげられる。この状態になった場合は糖尿病性昏睡などの治療にのっとって治療を行う。

経口血糖降下薬からインスリン療法への移行

インスリン療法を行う場合は経口血糖降下薬を使用している場合が多い。欧米ではSU薬などを中止せずそのまま継続した方が血糖コントロールが安定し、低血糖のリスクが減るというデータもある。SU薬、αGI、BG薬は保険診療上も併用可能であるがTZD薬や速効型インスリン分泌促進薬は保険診療上併用ができない。SU薬を1錠だけ残し、インスリン導入をしている例が非専門医の場合は多い。

インスリン静注

食事をしないIVHの患者では高カロリー輸液にRを混ぜることもある。この場合はグルコース10gにつきR1単位から始めて血糖を測定から至適量を決めていく。注意として速効型インスリン以外の静注は禁止である。

インスリン・アレルギー

インスリン自体とインスリン製剤に含まれる、添加物に対するアレルギーと考えられている。まれにアナフィラキシーショックを生じる。

インスリン抗体による低血糖および高血糖

ヒトが体内で産生するヒトインスリンで抗体が作られることはないが、患者により稀にインスリンアナログの投与により特異的な抗体が産生されることがあり、これがアレルギー症状を示して血糖コントロールに支障をきたすことがある。この産生の条件はまだよく判っていない。