不妊

定義

世界保健機関による定義は「避妊をしていないのに12ヶ月以上にわたって妊娠に至れない状態」となっている。アメリカ生殖医学会も患者向けガイドラインの中で「1年以上」としており、さらに「もしあなたが35歳以上であるならば、6か月以上避妊せずに性交しても妊娠が起きなければ医学的な検査を始めるべきだ」と推奨している。なお、妊娠に至れない状態を原発性不妊、一度以上の妊娠・分娩後妊娠に至れない状態を続発性不妊と区別する場合もある。
2015年8月29日、日本産科婦人科学会が理事会において、不妊の定義を従来の2年から、諸外国に合わせて1年に変更した。
日本では正常なカップルでは妊娠を希望し、膣内射精を行った場合は、6か月以内に65％、1年で80％、2年で90％、3年で93％が妊娠にいたるとされている。なお、妊娠適齢期において、男性側に問題があるケースが約24%、女性側に問題があるケースが41%、両性に問題があるケースが24%、原因不明な場合が11%あるとされている。一方で妊娠するのだが、習慣的に流産となってしまう場合を不育症という。不育症は広義の不妊症の一部に組み込まれることもあるが基本的には概念が異なる。
なお、日本生殖医学会では加齢による難妊化や、45歳以上の女性の有効卵子枯渇も「不妊症」の範疇に含めており、人類の高齢女性は全員が不妊症であり、不妊症でない人は存在しない認識となっている。

不妊の歴史

不妊の原因は男女ともに存在するが、加齢による難妊化の要因は、女性に大きく偏る。
日本生殖医学会によれば、健康状態の如何に関わらず、一般に45歳を越えた女性は概ね妊娠自体は不可能となる。35歳未満の妊娠成功率は3割り越えだが、35歳を越えると2割半ばまで低下する。そのため、子供が一人でも欲しい夫婦は34歳までに出産することを考えて家族計画するのが母体にとっても安全である。
しかし、20代女性でも6%は不妊症なので、若ければ若いほど効果がある不妊治療を早期に開始するため、産婦人科で自分の体の状態を診てもらうように高校で教育すべきとの声がある。不妊治療に対する女性への保険適用も、ドイツは40歳まで、最も高いのは42歳以下までとしているフランスである。なお、日本国内においての不妊症の治療は、人工授精や体外受精などには、健康保険は適用されない。これを根拠として「不妊は病気でない」と主張する者もいる。
なお1989年に至っても、一部のフェミニストは「健康上問題が見られないのに不妊が病気であるという考え方は、子供を儲けられない女性は、一人前ではないという考え方に至る。その上不妊治療による女性への身体的負担は非常に大きい。また、独身者の場合は問題とならないという側面からも、病気とは認められない」などとして、不妊症が病気であることを否定していた例が存在する。
厚生労働省国立社会保障・人口問題研究所が5年毎に行っている、出生動向基本調査の2010年第14回出生動向基本調査によると、20歳～49歳の不妊の心配・治療経験、検査や治療を受けたことがある割合は16.4%になっており、加齢と共に増加している。
年齢を理由としてない女性の不妊は、卵子形成障害が多く、同様に男性の不妊理由は、原因不明の精子形成障害が9割である。この場合は、男性の治療は技術確率がなされておらず、治療困難である排卵する卵子の年齢は、アンチエイジングなど見た目の若さは関係なく、実年齢と一致する。35歳の時に排卵された卵子は、35年前に女性の体内で造られた卵子とである。そのため、「卵子の老化」という卵巣内にあった期間が長いほど、卵子の質・卵子の機能が低下する。

原因

世界保健機関による統計では、精子や卵巣の病気など加齢を考慮に入れない不妊原因で、原因が男性のみにある場合が24％、女性のみが41％、男女ともが24％、不明が11％と報告されている。加齢が原因の不妊場合、平均値で健康な男性は40歳から、健康な女性は26歳から生殖能力が下落する。
以下のような要因が不妊の原因になると示唆されている。

性分化異常

半陰陽、ターナー症候群、クラインフェルター症候群、先天性副腎皮質過形成、精巣性女性化症候群などは不妊となることがよく知られている。Y染色体上の異常など様々な遺伝子異常、染色体異常が知られているが、基本的に以下に述べるような女性不妊、男性不妊の概念で理解可能である。

女性の年齢による妊娠出産能力

健康な男性が40歳を越えてから生殖能力が下落し出すのに対して、健康な女性は胎児期に卵子数ピークの約700万を迎え、その後は下落し続ける。出生時に200万、思春期に20-60万、平均約26歳で大きく下落し始め、平均32歳で大きくガクンと下落し、40後半から50歳の閉経時に0になる。これは卵子の老化として報道されているが、医学的に卵子の数減少と卵子の質の低下を意味する。個人差があるため、26歳でも卵子数の標準偏差の下の女性は40代後半の平均値の卵子の数しかないことがある。
健康な女性が妊娠し出産する能力は、最初の排卵時（一般的に11～12歳）で始まり、最後の排卵時（一般的に50歳前後）で終了する。人類の経験則として、最初の排卵時から数年（一般的に10代前半）の期間は、身体が妊娠出産に必要十分の状態に生育していないので妊娠率は低く、10代後半～30代前半までが妊娠と出産の能力があり、20代が一番妊娠しやすく、30代後半以後は卵子や子宮の能力の低下により漸減し、40代後半になると能力が著しく低下し、50歳以上ではゼロに近くなるが、50歳以上の出産も非常に少数の例外として存在する。
厚生労働省と世界保健機関は、合計特殊出生率を算出する定義として15～49歳の女性を母集団としている。15歳未満と50歳以上の出産も存在するが統計の精度に影響を与えないとの考えから、合計特殊出生率を算出するための統計には含んでいない。

卵子の老化

いくつになっても子供は産めると考えるひともいるが、妊娠には適齢期があり、女性の年齢が高くなれば妊娠は難しくなる。近時、加齢による「卵子の老化」が中年（35歳）以降の妊娠を難しくする主な原因として指摘されている。女性と男性のどちらにも疾患がなくても卵子の老化により妊娠の可能性は低くなる。
男性の場合、生殖細胞（精子）を新たに作るが、女性の卵子は発生時より分化形成され、そのあと新たに作られることはない。この結果、精子の年齢は受精時には長くても生後数日であるのに対し、排卵時の卵子の歳は排卵時の女性の年齢＋1となる。どれほど肉体（体細胞）が若々しく見えても、卵子（生殖細胞）の受けたダメージをはかり知ることはできない。ここでいう「卵子の老化」とは、平均約26歳で急激に下落、平均40代後半にくる閉経時に0になるように加齢に伴う卵巣内の卵胞数の減少や、卵子の顆粒膜細胞の数の減少、核の染色体の不正確な分離、ミトコンドリアのDNAの減少、小胞体のカルシウム取り込みの能力の低下、などと考えられているが不明なことがらが多い。「卵子の老化」とはこれら卵子の機能の低下の総称である。一度出産して一児を持つ女性が、その次の子供をもうけられない可能性（不妊率）は、20-24歳が5％、25-29歳が9％、30-34歳が15％、35-39歳が30％、40-44歳で64％と年齢が上がるごとに高くなっている。卵子数が0になる閉経の近い40代後半に至った女性以上が自然妊娠することは稀である。閉経にまで到っていないために排卵自体しても、すでに卵子が老化しているため、精子が着床できる状態ではなくなっていることが多いためである。
このように年を重ねる度に卵子が老化するので、年を取るほど体外受精による妊娠も成功する確率は低くなる。

卵子凍結保存

本来は放射線治療などのために不妊になる女性に対しての将来の出産保護のための治療方法であるが、卵子の老化による不妊問題を回避するために、液体窒素で若い時期の卵子を凍結保存しておく技術で、卵子を結婚以後まで保存する女性もいる。急性骨髄性白血病に放射線治療を受けるために2009年4月に治療前に卵子凍結した女性は放射線で2015年の白血病完治後の2016年に凍結卵子を溶かし、顕微授精後に受精卵を再凍結し、2018年2月に受精卵を母体へ移動させた。31歳で妊娠し、同年10月に健康な子供を出産した。このように20代前半の卵子を凍結してから10年目の30前半で受精卵を体内に移植して、出産に成功した事例もある。しかし、酪農における牛の凍結卵子技術を応用した手法は、未成熟卵や成熟していても未受精の卵子（排卵直前や直後）は耐凍性が低いため、20代前半の若い凍結卵子でも現在の技術では100%出産成功するとは限らない。

不妊治療に当たる医師らは、「結婚適齢期はなくなったが、妊娠適齢期は動いていない」「妊娠には必ず適齢期があります」「卵子の若返りは不可能です」「どんなに見た目が若く見えても　卵子は若返りません」と伝えている。医師らは女性の卵子の老化と不妊について密接な相関関係があることが周知されていないと述べ、体外受精や卵子の凍結でも、凍結時の卵子年齢と母体の現年齢が関係するなど、不妊手術時点で若い時の卵子がない場合は現在の不妊治療では解決できない問題があると明らかにしている。

不妊治療開始年齢による出産率

体外受精を用いた不妊治療を開始して出産出来る確率は30歳開始で19.9％、35歳開始で16.3％、40歳開始で7.7％、45歳開始で0.6％である。

加齢に伴う不妊・流産リスク

これまで日本の教育現場では性教育は、避妊とVD(性病)に主眼が置かれ、卵子の老化という問題は殆ど教えられてこなかった。メディアにおいては40歳を超えて子供を出産した芸能人の事例等が報道されても、これが医学的に特異な事例であることは解説されないため、視聴者側においてはこれをむしろ高齢出産の可能性として受け取られ、卵子の老化という問題は殆ど認識されずに来た経緯がある。
女性に対しても晩婚化の風潮に対して、人生設計において確実に子供が欲しい場合は20歳代での結婚・妊娠・出産が奨励されるようになってきており、それをサポートする社会的整備が求められている。
日本において参議院事務局が参議院議員向けに発行している調査情報誌では、「医学的には35歳を過ぎると卵巣の機能が低下する」、「不妊治療のうち体外受精における妊娠率は32歳を過ぎてから急速に低下し始め、40歳以上の妊娠は困難である」、「若いうちに結婚・出産していれば不妊治療をしなくても済んだと思われる人たちが増えている」との指摘がなされている。
2018年に体外受精や顕微授精など高度な不妊治療を受けても、妊娠から出産まで至った割合は35歳で18.4％、45歳で0.9％である。流産率は35歳で20.1％、40歳で34.6％、45歳で63.2％となっている。不妊率・流産率は加齢のたびに上昇するため、「40歳になっても不妊治療をすれば産める」と考えるべきではないとの意見がある。

男性不妊

日本の夫婦を1200万組として約10％が不妊であり、不妊原因が「女性のみ」41％、「男性のみ」24％であるので、1200万の内で54万人の男性が不妊原因である。20歳-40歳男性の3％が意識せずとも男性不妊患者であり、既婚者対象にすると100組中5組の不妊原因は男性のみが理由の不妊である。

男性不妊の原因

健康な男性の生殖能力は平均値で40歳から下落し始める。30歳男性に比べて、45歳男性の生殖能力は25%ほど下落する 。そのため、年齢原因でない40歳未満男性不妊の原因は精子の形成や成熟ができないなど精子を作る過程に問題がある造精機能障害、精子の輸送経路が障害されているなど健康な精子造成後の射精まで問題がある精路通過障害、精嚢、前立腺の炎症によって精子が影響を受ける副性器の障害、性交・射精ができない膣内射精障害など性機能障害が知られている。男性不妊症は病因別に造精機能障害が90％、精路通過障害が5％、性機能障害が3％、その他2％である。このように、造精機能障害が不妊男性の原因全体の大多数を占めている。
男性不妊では原因の90%が造精機能障害なため、基本的に精液分析を最初に行う。精液機能の分析により乏精子症、精子無力症、奇形精子症、無精子症などの診断がつく。これらの原因は染色体異常、精索静脈瘤、精巣炎、停留精巣、特発性などが知られている。精路通過障害としては先天的発育不全、精管炎、精巣上体炎が知られ、副性器の障害としては精嚢炎、前立腺炎が知られている。不妊の半数もしくはそれに近いと思われる率で男性側に原因が認められるとみられている。なお、造精機能の加齢による劣化も原因のひとつとして考えられる。

診断

不妊の診断については、一般の健康調査に加え、血液分析によるホルモン量の調査、精液の調査などが行われる。男性不妊のうち、精子の運動性不足・貧精子症・無精子症などは精液の検査によって診断される。また男性原因の場合はY遺伝子上の問題も不妊に関与していることから、PCR法による診断が試みられている。
女性不妊については、甲状腺刺激ホルモン量・女性ホルモン量の分析・女性生殖器の診断などが行われる。不妊症の原因は特定できないことがある。不妊原因が治療可能な場合は原因疾患の治療を行い、異常が認められない場合はタイミング法をまず指導され、半年間試して無効ならば人工授精、ART（体外受精や顕微授精）が考慮される。医療介入が必要な不妊症の診断のために不妊症のスクリーニング検査があり、ブライダルチェックとも呼ばれる。内分泌排卵因子の検査項目としては基礎体温、ホルモン負荷試験、血中ホルモン測定などがあげられる。卵管因子としてはクラミジア検査、特に子宮頚管抗原、血中抗体価の他子宮卵管造影が知られている。子宮因子の検査としては子宮卵管造影の他超音波検査やMRIが知られている。男性因子の場合はまずは精液検査を行う。これらの異常が見られた場合はさらに精査が行われる。

タイミング法

原因不明の不妊については、タイミングの不一致である可能性が高いとされる。そのため薬物や外科的手段を用いる方法は母胎への影響がないとはいえないので、はっきりした原因が不明である段階ではタイミング法を指導されることが多い。

人工受精

日本の場合、人工受精は主に配偶者間人工授精（Artificial Insemination by Husband; AIH）を行う。非配偶者間人工授精（Artificial Insemination by Donor; AID）は日本ではごく一部の登録医療施設でしか行われていない。オーソドックスなやり方としては排卵誘発法を併用し、数万個の精子を人工的に子宮腔内に注入する。採取した精子は精子洗浄濃縮法にて運動精子を抽出してから投与するのが一般的である。排卵誘発法によって卵巣過剰刺激症候群（OHSS）となるリスクがある。性接触の嫌悪や膣内射精障害を原因とする場合の解決方法としては特に最善の方法とされる。

生殖補助医療技術（ART）

生殖補助医療技術（Assisted Reproductive Technology; ART）の一般的な手順をまとめる。まず卵子と精子の採取を行う。卵子の採取は排卵誘発法を行い、卵胞の発育を促し超音波ガイド下で卵巣を穿刺し、複数個の卵子を採取する。精子は用手法で採取する。2014年現在この後の方法は、体外受精（In Vitro Fertilization; IVF）とするか顕微授精（IntraCytoplasmic Sperm Injection; ICSI; いくしー）にするかに大きく分かれる。一般的にはIVFで失敗した場合はICSIとするが、男性不妊（精子が少ない運動率が悪い奇形率が高い）がわかっている時にははじめからICSIを選択する。IVFは培養液中で精子と卵子を受精させる。ICSIでは顕微鏡下で卵細胞内に直接精子を注入する。受精卵を得られたら、子宮内で発育するように胚移植（In Vitro Fertilization - Embryo Transfer; IVF-ET）を行う。胚盤胞まで培養後に移植する胚盤胞移植（（In Vitro Fertilization - Blastocyst Transfer; IVF-BT）を行う場合もある。移植後、黄体維持療法として母体にhCGの投与を行う。
かつては、腹腔鏡を用いて精子と卵子を卵管内に移植をする配偶子卵管内移植（Gamate Intrafallopian Transfer; GIFT; ぎふと）、腹腔鏡を用いて受精卵を卵管内に戻す接合子卵管内移植（Zygote Intrafallopian Transfer; ZIFT; じふと）という方法がとられていたが2008年現在、施行されるのは稀である。培養技術が進歩したことにより培養液中でより成熟した受精卵を得ることができるようになった。以前は初期胚（8細胞期まで）を胚移植するIVF-ETが主流で、3個移植も行っていたため多胎妊娠が非常に多かった。近年は桑実胚や胚盤胞を1～2個（原則1個）移植するIVF-BTが増えてきため多胎率も軽減された。

卵管鏡下卵管形成術（FT）

不妊の種々の原因の中、卵管の閉塞や狭窄が30％を占めていると言われている。
卵管鏡下卵管形成術（Falloposcopic Tuboplasty; FT）は、卵管閉塞や狭窄を対象とする不妊治療法である。バルーン付きのカテーテルを子宮内に挿入し、卵管鏡という非常に細い（1mm以下）内視鏡を用い、卵管内側を観察しながら、卵管口からバルーンを少しずつ拡張して卵管に挿入し、閉塞や狭窄を物理的な原理で解除する治療法である。手術効果について、卵管開通率は9割以上で術後1年内の妊娠率は3割に達すると言われている。健康保険が効き、費用負担はかなり減軽される治療法ではあるが、手術が実施される病院が限られ、未だに普及されていない。体外受精（ART）の普及により行われることが少なくなってきている。

排卵誘発、黄体維持

クロミフェン療法やゴナドトロピン療法がよく知られている。

クロミフェン療法

第1度無月経や希発月経、無排卵周期症、多嚢胞性卵巣症候群の一部で用いられる治療法である。エストロゲンアナログであるクロミフェンを投与する。
間脳に作用して内因性エストロゲンと競合的に受容体と結合し、GnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）を分泌させる。その結果、下垂体からFSH（卵胞刺激ホルモン）とLH（黄体形成ホルモン）が分泌され、卵巣を刺激して排卵が誘発される。月経周期または消退出血の5日目よりクロミフェンクエン酸塩錠（商品名：クロミッド、セロフェン）50mg 1T（無効時2T）を5日間内服させる。疾患によってはクロミフェンに他の薬物を併用することもある。クロミフェン-ゲスターゲン併用療法などが知られている。

ゴナドトロピン療法

第2度無月経やクロミフェン療法無効例はゴナドトロピン療法を行い排卵を誘発させることがある。ゴナドトロピン療法は多胎妊娠、卵巣過剰刺激症候群（Ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS）といった命にかかわるリスクが存在するため、十分な説明の後に行うことが望ましい。hMG-hCG療法とPMS-hCG療法がよく知られている。FSH様作用をもつhMG・PMSを投与後に、LH様作用をもつhCGを投与するというものである。大雑把にはhMG150単位の筋注を月経周期または消退出血の5日目より連日投与し、卵胞成熟（平均径16mm以上）となったらhCG5000単位を一回筋注をするというものである。黄体機能不全になることが多いので、後療法としてHCG3000単位を一日一回、高温相の3日目より隔日で3回投与を行ったり、デュファストンやルトラールで黄体補充を行う。しかし、ゴナドトロピン療法には卵巣過剰刺激症候群によって多数の卵胞が発育、排卵し卵巣腫大、胸腹水の貯留、血液の濃縮が起こる可能性がある。卵巣過剰刺激症候群の治療には輸液による血液濃縮の改善と低アルブミン血症の改善のためのアルブミン投与である。乏尿に至り低用量ドパミンが必要となることもある。腫大した卵巣が茎捻転を起こし急性腹症をきたすこともある。最重症型は脳梗塞、急性肝不全、急性腎不全、ARDS、DICに陥り命にかかわることもある。多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の場合は特に起こりやすく注意が必要である。