抗精神病薬

医療用途

統合失調症に用いるのが典型的な用途である。抗精神病薬は、ドーパミン拮抗薬（ドーパミン・アンタゴニスト）で、主な作用は脳内の神経伝達物質であるドーパミンの遮断である。主に、中脳辺縁系のドーパミン作動性ニューロンのドーパミンD₂受容体を遮断する。そのことによって、妄想や幻覚といった精神症状を軽減させる。PET（ポジトロン断層法）での研究から、高プロラクチン血症や錐体外路などの副作用が生じるよりも少ない量で有効な反応がみられることが明らかになっている。
単に適応が認められていないばかりでなく、小児や高齢者では死亡リスクを高めることが実証されているために、適応外使用の違法なマーケティングに対し、非定型抗精神病薬のエビリファイ（アリピプラゾール）、ジプレキサ（オランザピン）、セロクエル（クエチアピン）、リスパダール（リスペリドン）と罰金の史上最高額を塗り替えている。
いずれにせよ、各々の薬剤の特徴を考え、標的症状の性質と照らし合わせながらエビデンスに基づいた薬剤使用が望まれる。また、いたずらな多剤併用は避け、可能な限り単剤投与を心がけるべきであり、WHOガイドラインでも「一度に1種類の抗精神病薬を処方する」という立場である。

統合失調症

WHOのガイドラインでは、急性精神病の管理に抗精神病薬の治療を開始するとしている。NICEガイドラインでは、統合失調症の治療第一選択肢は抗精神病薬および心理療法の併用である。しかしプライマリケア医は、専門医の確定診断が無い限り、初回発症の段階で抗精神病薬を処方してはならないともしている。
またNICEは発症防止、予防を目的とした抗精神病薬の投与は行ってはならないとも述べている。

双極性障害

WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの治療選択肢のひとつとして抗精神病薬が挙げられている。抗精神病薬の処方を中断する場合は、最低4週間かけ徐々に減薬する必要がある。

認知症

認知症患者のBPSD管理に用いられる。処方は強い精神病症状、暴力、攻撃性、行動障害の症状に限り、正しい利用に努め、低用量にて副作用を監視しながら慎重に投与すべきである。
NICEの2006年ガイドラインは、BPSDに対して薬物介入を第一選択肢とするのは、深刻な苦痛または緊急性のある自害・他害リスクのある場合に限らなければならないとしている。

そのほか

脳の興奮状態を抑制させる作用を利用して、抗不安薬では取り除けないような強度の不安や極度のうつ状態、不眠に対する対処薬としても利用される場合もある。また、ドーパミン遮断作用を応用し、嘔気・嘔吐などの消化器症状や吃逆の対症薬として利用される場合もある。
アメリカ精神医学会(APA)は成人の不眠症に対し、抗精神病薬を継続的にファーストライン治療としてはならないと勧告している。NICEは不安障害に対し、抗精神病薬は特別の事情（specifically indicated）を除き処方してはならないとし、かつルーチン処方を禁じている。

副作用

抗精神病薬は様々な副作用に結びついている。有害事象が原因で多くの人々（対照臨床試験で約3分の2）が服薬を中止することは、よく認識されている。

ムスカリン性アセチルコリン受容体遮断作用

いわゆる抗コリン作用である。口渇、便秘、排尿障害の他、視力調節障害や緑内障の悪化が認められる。

アドレナリンα1受容体遮断作用

起立性低血圧、射精障害、勃起障害、循環器障害が有名である。また外因性カテコラミンが併用禁忌となる場合もある。

ヒスタミンH1受容体遮断作用

鎮静作用、体重増加など。

死亡リスクの増加

いくつかの研究は、抗精神病薬の使用が平均余命の減少に結びついていることを見出し、さらなる研究が必要であると論じた。
2005年にアメリカ食品医薬品局（FDA）は、非定型抗精神病薬が、高齢の認知症患者の死亡率を1.6-1.7倍に高めているため警告を行った。FDAは、包装にその旨の警告を追加した。特に認知症患者では、投与をはじめた直後の死亡リスクが高い。日本の添付文書でも、自殺関連の既往歴のある患者に対して悪化させるおそれの旨が記載されている。
2018年のシステマティックレビューは352件のランダム化比較試験から解析し、全死亡率に違いはないため統合失調症では死亡率増加はないとしたが、認知症や高齢者に対象を絞ると死亡率増加が認められた。

心臓発作

高齢者では、非定型抗精神病薬によって、投与から最初の30日間の心臓発作のリスクは2.19倍で、60日では1.62倍、90日では1.36倍、1年では1.15倍である。

肺炎

高齢者では、定型、もしくは非定型の抗精神病薬ともに肺炎の危険性を高め、特に非定型では致命的な肺炎の危険性が約6倍である。

脳容積の減少

2011年2月、抗精神病薬で治療された統合失調症患者で、脳組織の僅かな減少が報告された。脳の容積は、罹患期間と抗精神病薬の投与量の両方で逆の相関関係があった。病気の重症度あるいはほかの物質の乱用との相関はなかった。
付随論説は述べる：「この知見は、統合失調症に対する治療としての抗精神病薬の使用の中断を示していると解釈すべきではない。しかし、それらは治療目標の達成に必要な最小の量で処方すること[および]転帰を改善するための非薬理学的手法の追加を検討すること、個々の患者でのこれらの医薬品の利益と有害影響を注意深く監視する必要があることを強調している」マカクザルにおける抗精神病薬の継続使用は、脳の総体積の10%の減少を示した。
さらに2012年に、多面的メタアナリシスが行われ43の脳画像研究を調査し、75%に容積の減少が見られ抗精神病薬による薬物治療を受けた患者に多く、異常のない25%は薬物治療のない患者であった。
2017年3月のメタアナリシスは、抗精神病薬と脳の変化について、ほとんど研究で統計的に有意な変化でないが小さな研究が多く、決定的な結論のためにさらなる研究を要するとした。
抗精神病薬は若年認知症の危険因子であり、ハザード比は、アルコール依存4.82，脳卒中2.96、抗精神病薬の使用2.75，うつ1.89である。

離脱症状

抗精神病薬の離脱症状が、投与量の減少や投薬の中断によって発現する可能性がある。離脱症状は以下のようなものを含む：吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、鼻漏、発汗、筋肉痛、知覚障害、不安、興奮、情動不安、不眠症。精神的な離脱症状には、基礎疾患の再発として誤診が可能な精神病も含まれる。また逆に、離脱症状は再発の誘因となる可能性もある。離脱症状の良い管理は、抗精神病薬を中断するための個人の能力を高める。
身体的な離脱症状として遅発性ジスキネジアが発現し、離脱の段階で徐々に弱まるか、あるいは持続する。抗精神病薬からの離脱に関連した精神病は、過感受性精神病（supersensitivity psychosis）と呼ばれ、抗精神病薬によるドーパミン作動性受容体の遮断に起因する、脳のドーパミン受容体の数と感度の増加によるもので、神経弛緩薬が除外されれば症状の悪化を誘発する。同様に、抗精神病薬の効力はこの薬物耐性（drug tolerance）の発現が原因で時間とともに減少する可能性がある。
離脱症状は、ある抗精神病薬を他のものに切り替えた場合にも生じることがある（おそらく力価の変動と受容体の活動に起因する）。そのような離脱症状は、コリン作動性（英語: Cholinergic）のリバウンド、賦活症候群、およびジスキネジアなどの運動症候群を含む。これらの有害事象は、抗精神病薬間での急な変更の間に起こりやすいので、抗精神病薬間で徐々に変更することでこれらの離脱症状を最小限にする。一方を漸減し、もう一方を漸増する置換方法を、クロステーパーと呼ぶ。『英国国民医薬品集』（British National Formulary）は、急性離脱症候群あるいは急な再発を避けるために、抗精神病薬を中断する時に段階的な使用中止を推奨している。
抗精神病薬の離脱は困難である。おそらく、クロザピンの離脱は最悪である。多くの人々は離脱が不可能である。

過感受性精神病

過感受性精神病は薬の減量と共に、つまり離脱症状として出現する精神症状の悪化であり、しばらくのちに症状が再燃する症状の再発とは異なる。抗パーキンソン病薬は多剤大量処方による錐体外路症状に対して用いられているが、これにも離脱症状があるため抗精神病薬の調整が済んでから4週間ほどかけて減薬する。多剤大量処方を是正している他の医師によれば、致命的な悪性症候群の危険性を避けるため、抗精神病薬が1剤になった時点で取りかかる。抗パーキンソン病薬にも副作用と離脱症状があるため、近年では、抗精神病薬の減量か変薬により、抗パーキンソン病薬を極力用いず、そうでなくとも必要最小限にすることが推奨されている。
日本の文献では、一般に精神科病院の入院患者の10〜20%に多飲症が見られ、3〜4%が水中毒を呈していると言われている。

有効性

定型抗精神病薬の有効性の研究は多数あり、またより新しい非定型抗精神病薬については増加している。
アメリカ精神医学会と英国国立医療技術評価機構は、統合失調症か双極性障害における急性精神病の発現の管理に関して、またさらなる発現の可能性を減少させるための長期間の維持療法に抗精神病薬を推奨している。どの抗精神病薬を与えたかで反応は変動するので試行が必要とされ、また低用量が可能であれば推奨されると述べている。多数の研究が、抗精神病薬の投薬計画と「服薬コンプライアンス（遵守）」あるいは「アドヒアランス」の水準に注目し、中止（服薬をやめること）が、患者の入院を含む再発の高い割合に関連していることを明らかにしている。
しかし、統合失調症の診断を受けた人々についての研究で、2009年のシステマティック・レビューとメタアナリシスは、偽薬の24%に比べて、全体の半分以下（41%）しか抗精神病薬に対するなんらかの治療反応を示せないことを見出し、また治療反応は時間と共に減少し、また場合によると試験結果には出版バイアス（試験公開の偏り）があった。さらに、2010年のコクラン共同計画によるリスパダール、最大に販売された抗精神病薬の一つで新世代では最初にジェネリック形式が可能となった、についてのレビューは、偽薬と比較して僅かな恩恵しか見つからず、それにも関わらず広く用いられ、根拠は限定的なままであり、研究に製薬会社が出資したことに起因するリスパダールの有意にはおそらくバイアスがあり低品質な報告であることを見出した。
2009年の別のコクランのレビューは、双極性障害に関して、第一選択の維持療法として抗精神病薬のオランザピンよりも、従来の気分安定薬であるリチウムのほうが有効性があり、危険性/利益の比率が良好であることを見出した。
うつ病に対する非定型抗精神病薬の有効性についてのメタアナリシスは、効果量が0.34であり、ファンネル・プロットから存在が推測できる出版バイアスの可能性を含めると0.32になり、これはうつ病に対する抗うつ薬の効果量と同じで、統計的には偽薬との差があるが、臨床的に意味のある効果量0.50を下回っていることを見出した。
抗精神病薬の多剤投与（一人の人間に対し同時に2種類以上の抗精神病薬を処方すること）は、日常茶飯事とされているが、必ずしも根拠に基づくか推奨されているものではなく、減少させるよう取り組まれてきた。同様に、過度な高容量（たいてい多剤投与の結果）の継続は、診療ガイドラインおよび、通常はそれ以上効果がなく多くの有害性があると示している根拠に反している。抗精神病薬の薬剤数が増加するほど死亡率も増加する。こういったことに関して現在では過去とは違い、どの量で有効性がどう変わるといった用量依存性や副作用発現率について、また受容体の飽和状態についての論文が増えている。例えば、アリピプラゾール（エビリファイ）の血中濃度が100〜150ng/mLでドーパミンD2およびD3受容体が飽和する。そして、エビリファイの平均投与量が1日に20mgである患者の群の平均血中濃度は228ng/mLと上回っているため、飽和のための血中濃度を上回っている。こうした観察から、抗精神病薬の反応がみられる受容体占有率は65%であり、副作用の可能性が高まるのは高プロラクチン血症では72%、錐体外路作用は78%以上である。
統合失調症に対して、リスペリドン（リスパダール）の最適量はそれ以上では副作用の発現率のみが上昇するため1日4mgである。同様にクエチアピン（セロクエル）では1日300mg、オランザピン（ジプレキサ）では1日10mgである。
アメリカの医療研究・品質調査機構（英語: Agency for Healthcare Research and Quality）によるレビューは、その用途を支持するには科学的な品質が不十分である抗精神病薬の適応外使用（例として、うつ病、認知症、強迫性障害、PTSD、人格障害、トゥレット障害）についての多くの証拠から、特に、脳卒中、振戦、著しい体重増加、鎮静状態、それに胃腸の問題の強い根拠があったことを見出した。イギリスでの子供と青年への認可されていない用法についてのレビューは、見解と懸念が交錯したのに近い報告をした。
知的障害の成人の好戦的で積極的な行動は、元となる根拠が不足しているにも関わらず、頻繁に抗精神病薬で治療される。一方、最近のランダム化比較試験は偽薬を超える恩恵がないことを見出し、またこのような抗精神病薬の使用は、容認可能な所定の治療とは見なすべきではないことを推奨した。
2006年のコクラン共同計画による、高齢の認知症に対する抗精神病薬の対照試験のレビューは、薬のうち一つか二つは、偽薬と比較して攻撃性や精神病の管理に控え目な恩恵を示したが、これは重篤な有害事象の有意な増加を兼ねていたことを報告した。それは抗精神病薬は、認知症患者の攻撃性や精神病の治療に日課的に使うべきではないが、重度の苦痛あるいは他者への身体的危害の危険性がある少数の事例では選択される可能性があると結論した。
アメリカ国立精神衛生研究所（NIMH）が支援した高齢者の精神障害に対する抗精神病薬の試験がある。ランダム化して4つの非定抗精神病薬（アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスパダール）を、統合失調症、気分障害、心的外傷後ストレス障害、認知症に対して割り当て、2年間の期間で実施した。結果、疾患と薬剤にかかわらず、中央値26週間の高い中止率や、病理の改善不足が見出され、代謝マーカー（BMI、血圧、血糖値、コレステロール、トリグリセド）が悪化し36.5%がメタボリックシンドロームとなり、危険性/利益の比率がよくないので薬物療法をしない選択も含めよく相談されるべきであるとされた。
いくつかの疑惑が長期間の統合失調症のための抗精神病薬の有効性に関して浮上しており、その一つには2つの大規模な国際的な世界保健機関の研究が見出した、先進国よりも発展途上国（抗精神病薬の入手可能性と使用が少なく、精神福祉の問題はより非公式な地域的な指導による手法だけで治療される）でのほうが、統合失調症と診断された人の長期間の予後が良好という傾向があるという理由がある。
ある主張によれば、抗精神病薬が脳を感作しているために、中止すれば精神病を誘発する可能性があることを考慮せずに、当初の症状の再発だと誤って解釈されているという理由で、抗精神病薬の中止・再発の研究に関する根拠には欠陥の可能性がある。対照試験からの根拠は、少なくとも一部の抗精神病薬の服用なしで精神病から回復した統合失調症の人は、抗精神病薬を服用するよりも長期的には良好だろうということを示している。ほかの主張は、全体的に根拠は、抗精神病薬が選択的に用いられ、可能な限り速やかに、徐々に中止した場合にだけ助けになることを示唆しており、さらには「抗精神病薬に関する神話（Myth of the antipsychotic）」が言及している。
抗精神病薬に関する試験で用いられる手法のレビューは、全体的な質は「かなり良い」としているが、参加者の選定の問題を報告している。（統合失調症の試験では、人々の最高90%が対象と排除の詳細な基準を通常適切に満たしておらず、さらに企業の新しい抗精神病薬のマーケティングにもかかわらず、陰性症状は適切に査定されてきていないということを含む）；試験の設計の問題（製薬会社は多くのそうしたものに出資し、不適切に試験用の「盲検化」がなされ、試験の参加者は時として偽薬かそうでないかを伝えることができるということを含む）；ならびに予後の評価の問題（「反応」を示すスコアの簡略化、回復やクオリティ・オブ・ライフの評価の欠如、高い中断率、公表文献の要約における好都合な結果の選択的な強調、低品質な副作用の報告を含む）。
2013年には、統合失調症を抗精神病薬によって治療した後、薬を減量したグループと中止したグループに分け7年追跡したランダム化比較試験が公開され、中止群は半年での再発率は高いが7年後では同じであり、中止群のほうが有職率が2倍であった。

定型抗精神病薬

定型抗精神病薬（Typical antipsychotic）の治療効果と主要な副作用である錐体外路兆候はドーパミンD₂受容体の薬物親和性に相関することが分かっている。定型抗精神病薬のドーパミンD₂受容体遮断作用は中枢神経のドーパミン経路すべてに及ぶが、中脳辺縁系（腹側被蓋野から側坐核と腹側線条体、扁桃体と海馬の一部、その他の辺縁系構成部位に投射する。報酬経路をつくることで有名）とおそらく中脳皮質系（腹側被蓋野から大脳皮質特に前頭前野に投射する。これは注意、計画、動機に関与する）への拮抗作用が主要な薬理作用と考えられている。中脳辺縁系の遮断作用が統合失調症の陽性症状の改善に効果がある。また黒質線条体路や下垂体のドーパミンD₂受容体の遮断によって薬剤性パーキンソニズムなどの副作用が生じる。陰性症状の改善はセロトニン系の関与などが示唆されており定型抗精神病薬では改善が乏しい傾向にある。非定型抗精神病薬は定型精神病薬と比較してドーパミンD₂受容体への作用が緩和されており、セロトニン受容体やドーパミンD₄受容体、ドーパミンD₂受容体の解離速度などの差からより高い抗精神病作用をもち、錐体外路障害、高プロラクチン血症、心血管系副作用も少ない。定型抗精神病薬の使い方としては非定型抗精神病薬に比べて鎮静作用が強いことからせん妄、不穏の治療や非定型抗精神病薬で治療が無効であった場合が多い。定型抗精神病薬は高力価抗精神病薬と低力価抗精神病薬に大別される。力価は抗精神病作用の強さであり高力価抗精神病薬とはハロペリドールに代表されるブチロフェノン系が中心であり、低力価抗精神病薬はクロルプロマジンに代表されるフェノチアジン系が中心となる。高力価薬は低力価薬に比べて鎮静作用と起立性低血圧の副作用が少なく、低力価薬は高力価薬に比べて錐体外路兆候が少ない傾向になる。これはドーパミンD₂受容体との親和性に関係すると考えられている。高力価薬はドーパミンD₂受容体への選択性が極めて高いため錐体外路兆候が出やすく、低力価薬はドーパミンD₂受容体選択性が低く、ムスカリン受容体やアドレナリンのα受容体へも非特異的な結合を起こし抗コリン作用や抗アドレナリン作用を起こしやすいと考えられている。

ブチロフェノン系

定型抗精神病薬の代表的系列である。これはハロペリドール（商品名：セレネース、ハロステン、デポ剤としてハロマンスなど）が含まれるからである。高力価抗精神病薬の代表格でもある。抗コリン作用は弱く、錐体外路障害は起こりやすい、α1遮断作用は弱いが鎮吐作用は強い。代表的な薬物としてはハロペリドール（商品名：セレネース、ハロステン、デポ剤としてハロマンスなど）、ブロムペリドール（商品名：インプロメン）、チミペロン（商品名：トロペロン）、スピペロン （商品名：スピロピタン）、ピモジド（商品名：オーラップ）

ベンズアミド系

鎮吐薬であったドーパミン拮抗薬であるメトクロプラミドを改良する過程で生じた系列である。スルピリド（商品名：ドグマチール、アビリット、ミラドールなど）、スルトプリド（商品名：バルネチール）、ネモナプリド（商品名：エミレース）などが知られている。ドーパミン受容体の中でドーパミンD₁受容体の阻害作用が殆どない系列である。スルピリドはドーパミンD₃受容体を強く抑制し覚醒度を低下させず、精神活動抑制作用が殆どなく、錐体外路障害も極めて稀である。幻覚や妄想を抑制する効果はかなり高い。脱抑制作用も強い。消化管と中枢神経の両方に効果があるためストレス性胃潰瘍などには非常に良い効果がある。うつ病や神経症にもよく用いられる。スルトプリドは全く毛色が異なり強力な鎮静作用をもち、錐体外路障害が強い。躁病の治療に用いられることがある。ネモナプリドはドーパミンD₂受容体、ドーパミンD₃受容体、ドーパミンD₄受容体を抑制しかなり強力な抗幻覚、抗妄想作用をもち、副作用も弱い。

インドール系

オキシペルチンが含まれる。

その他

ゾテピン（商品名：ロドピン）en:Zotepine、モサプラミン（商品名：クレミン）クロカプラミン（商品名：クロフェクトン）など。

セロトニンドーパミン拮抗薬

セロトニンドーパミン拮抗薬（serotonin-dopamine antagonist, SDA）は、リスペリドン（商品名：リスパダール）、ペロスピロン（商品名：ルーラン）、ブロナンセリン（商品名：ロナセン）、ジプラシドンen:Ziprasidone、セルチンドールen:Sertindole、オランザピン（商品名：ジプレキサ）、クエチアピン（商品名：セロクエル）が含まれる系列である。クエチアピン（商品名：セロクエル）は他の受容体にも関与するため毛色が異なる。典型的なSDAとしてはリスペリドン（商品名：リスパダール）と考えられる。5-HT系がドーパミン機能を抑制し、5-HT拮抗によりドーパミン系が脱抑制されるために錐体外路障害が軽減すると考えられている。陰性症状の改善は前頭葉皮質におけるドーパミン系脱抑制の結果とも考えられているがコンセンサスを得られていない。ペロスピロン（商品名：ルーラン）はアザピロン系誘導体の抗不安薬の仲間であり、5-HT1A受容体のパーシャルアゴニストの側鎖を改良することで抗ドーパミン作用を有するようになった。ブロナンセリン（商品名：ロナセン）は新しいSDAであり、リスペリドンと同様の抗精神病作用をもち、副作用が軽減すると考えられている。

ジベンゾチアゼピン系

SDAに分類されるクエチアピン（商品名：セロクエル）は他のSDAと異なる。ドーパミンD₂受容体に比べて5-HT₂受容体に対する親和性が高く、5-HT₁受容体、アドレナリンα1、α2、ドーパミンD₁受容体などに弱い親和性を持ち、ムスカリン受容体、ベンゾジアゼピン受容体には殆ど親和性がない。
せん妄や難治性の不眠症に対して低用量で用いられる。また難治性の統合失調症でも用いられる。

多元受容体標的化抗精神病薬

多元受容体標的化抗精神病薬（multi-acting-receptor-targeted-antipsychotics, MARTA）は、オランザピン（商品名：ジプレキサ）が含まれる。ドーパミンD₂受容体群（D₂、D₃、D₄）、5-HT₂受容体、5-HT₆受容体、アドレナリンα1、ヒスタミンH1受容体に高い親和性を持っている。ムスカリン受容体の親和性は生体内では低い。

ドーパミン系安定剤

ドーパミン系安定剤（Dopamine System Stabilizer, DSS）は、アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）が含まれる新しい非定型抗精神病薬である。ドーパミンD₂受容体のパーシャルアゴニスト、5-HT1A受容体のパーシャルアゴニストであり、5-HT2A受容体のアンタゴニストである。パーシャルアゴニストによる安定化作用により副作用が出にくいとされている。しかし、実際は”ギャンブル・食事・ショッピング・セックス”への抑えがたい衝動と、他人への危害についてアメリカ食品医薬品局 (FDA) が警告している。アリピプラゾールは抗精神病薬の中で最も暴力の報告が多かった（p<0.001）。低プロラクチン血症も約半数の者に起こる。解離性麻酔薬のフェンサイクリジン（PCP）もD₂受容体パーシャルアゴニストであるが、アリピプラゾールよりは結合親和性が低い。

歴史

1856年にイギリスの化学者ウィリアム・パーキンが、コールタールから得られるフェノチアジンに似た化合物が染料として用いることができることを発見した。
合成染料のフェノチアジン系のメチレンブルーから、ローヌ・プーラン社がRP4560、後に抗精神病薬のクロルプロマジンと呼ばれることになる化合物を合成した。
抗精神病薬は遅発性ジスキネジアを引き起こすため、1974年に訴訟が起こり、しばらく新しい抗精神病薬は市場に出なくなった。抗精神病薬のクロザピンには致命的な副作用があったが、遅発性ジスキネジアがないためクロザピンの受容体結合特性を模倣したリスペリドン（リスパダール）、ジプラシドン（ジオドン）、クロザピンの分子構造を若干修正したクエチアピン（セロクエル）、オランザピン（ジプレキサ）が合成され、90年代以降に市場に出ることになる。
2010年ころから製薬会社は、既存の薬の構造を少し修正し特許を取得した模倣薬（me too drug）を販売するという手法ではすでに収益の見込みがないとみて、グラクソ・スミスクライン、アストラゼネカ、メルクなどの大手製薬会社が精神科領域の薬の開発から撤退しはじめた。

売上高

抗精神病薬は2008年に世界中で220億ドルの利益を出し、全医薬品中で一番売れており最も利益がある。アメリカで2003年に、推定321万人の患者が抗精神病薬を受け取り、これは推定28.2憶ドルに相当する。処方箋の3分の2以上が、新しい高価な非定型の薬であり、平均164ドルの原価計算になるのに比べて、古い薬では40ドルであった。2008年のアメリカでの販売利益は146億ドルに達し、アメリカの治療分野で最大に販売される薬である。

議論

『ガーディアン』に言わせると：「精神医学に反対する意見の長年にわたる核心は、昔から苦悩の治療に薬が、特に抗精神病薬が用いられてきたことである。これらの薬は実のところどんな「精神状態」をねらいにしている？すなわち、化学的な管理—妄想症、欺まん、困窮、奇妙さ、それに風変わりを社会的に有益になるように減らすために、半植物人間にすることか？」
介護施設におけるこの種類の薬の使用は批判の歴史を持つ。批判する人々は、患者を穏やかでより従順にするために薬を使い過ぎると主張する。外部の医師は介護施設のスタッフからのプレッシャーを感じている。イギリス政府の大臣らに委託された非公式の調査は、認知症介護における抗精神病の医薬品の不必要な使用がまん延し、年間1800人の死亡に結びついていたことを報告した。アメリカ政府は、老人ホームでの抗精神病薬のリスパダールの販売促進に対して、製薬会社ジョンソン・エンド・ジョンソンがオムニケアに手数料を支払った容疑で法的措置を開始した。
統合失調症の維持療法には反論がある。維持療法に関する研究のレビューは、長期間の抗精神病薬治療は偽薬よりも統合失調症の患者の再発を減少させるのに優れていると結論しているが、研究の一部は小規模である。北米における大規模な横断的研究のレビューでは、適度な数の統合失調症の患者が症状から自然に回復したように見え、一部の患者は維持投薬の必要はなかった可能性が高いことを明らかにした。また、長期的な抗精神病薬による維持管理の多くの研究には、再発率に対する抗精神病薬の離脱症状の役割を考慮しなかったことに起因する欠陥がある可能性があると論じられている。
また論争は、製薬会社による副作用の軽視あるいは隠ぺいの疑惑、条件の拡大あるいは適応外使用の違法な販売促進を含めた、抗精神病薬のマーケティングと販売促進の役割に関している；影響する臨床試験（あるいはそれらの出版）は、高額で利益が多い新しい非定型薬が、特許が切れた古い安価な定型薬よりもすぐれていたことを示すのを試みている。違法マーケティングの告発を受けての、2つの大きな製薬会社による支払いは、法人に課された最大の刑事上の罰金としてアメリカ史上記録的となった。ある事例は、イーライリリー・アンド・カンパニーの非定型抗精神病薬のジプレキサが関与し、ほかの事例はベクストラが関与した。ベクストラの例では、政府は、他の抗精神病薬のジオドンの違法マーケティングでファイザーを起訴した。その上、アストラゼネカは、販売活動についての連邦政府による捜査中に、セロクエル（クエチアピン）の元使用者からの非常に多くの人身傷害の訴訟に面した。
それが示唆する状況を展開すると、アストラゼネカのセロクエルとイーライリリーのジプレキサは、2008年に世界的な販売額でそれぞれ55億円と54億円と、抗精神病薬を最大に販売している。
ハーバード大学医学部教授のジョセフ・ビーダーマンは、子供の双極性障害の診断が増加していることに関する調査を行った。2008年の議会による調査は、ビーダーマンが2000年から2007年の間に、双極性障害の子供に対して処方される抗精神病薬の製造業者を含む企業から、講演とコンサルタントの謝礼として160万ドルを受け取っていたことを明らかにした—その一部はハーバードに未公開であった。ジョンソン・エンド・ジョンソンは、同社の抗精神病薬のリスパダールについての研究も行われていたという、2002年から2005年にかけてビーダーマンが率いた研究施設に70万ドル以上を贈った。ビーダーマンは、お金は自分に影響を与えなかったし、特定の診断や治療を促進していないと返答している。
また一部の批判者らは、精神福祉の課題を決めようと、製薬会社が出資したフロント機関および患者と対立する「弁護」団が申し立てに使われ、それは暴力の危険性についての主張によってしばしば正当化され、人々の希望に反して抗精神病薬を投与するために法律を強いることを含んでいると分析している。

訴訟

ジプレキサ（オランザピン）は1996年に市場に出たが、服用後に糖尿病やほかの病気になったとの訴えがあり、2005年には8000件の訴訟に対して7億ドル、2007年には18000件の訴訟に対して5億ドル支払っている。
各製薬会社は、適応外使用を勧める違法なマーケティングで、史上最高額の罰金を更新し続けている。多くは、死亡リスクを高めるという証拠があるのにかかわらず高齢者に販売促進したことや、適応外の小児へ、あるいは統合失調症や双極性障害以外の承認されていない用途の違法なマーケティングによる。
2006年、アラスカ州最高裁判所は抗精神病薬に関する訴訟の判決文で、「向精神薬は患者の心身に重大で永続的な悪影響を及ぼすことがある」「数々の破壊的な副作用を引き起こす可能性があることが知られている」と説明している。
2007年には、ブリストル・マイヤーズ スクイブは、非定型抗精神病薬エビリファイ（アリピプラゾール）の、承認されていない小児への使用と、認知症の高齢者では致命的な副作用があるという黒枠警告を考慮しない違法なマーケティングにより、5.15憶ドルの罰金が科された。
2009年、イーライリリーは、非定型抗精神病薬ジプレキサ（オランザピン）を、体重増加などの副作用の情報を告知せず、また常用量で死亡リスクを高める老人への睡眠薬としての利用を勧める「午後5時に5mg」などの違法なマーケティングにより14億ドルの罰金が科された。
2009年、ファイザー、ジオドン（ジプラシドン）の適用外用途のマーケティングにより、3.01億ドルの罰金が科された。
2010年、アストラゼネカは、非定型抗精神病薬セロクエル（クエチアピン）を高齢者や、死亡リスクを高める小児に適応外の違法なマーケティングを行い5.2億ドルの罰金が科された。
2012年、ジョンソン・エンド・ジョンソンは、非定型抗精神病薬リスパダール（リスペリドン）の小児や高齢者への適応外のマーケティングや、薬が体重増加や糖尿病と相関するというデータの隠ぺい、またほかの薬の違法なマーケティングにより係争中であり、15〜20億ドルが科されるとみられている。リスパダールを処方するごとに5,000ドルの罰金で係争中である。

抗精神病作用が報告されている物質

あるレビューでは、大麻の成分であるカンナビジオール (CBD) は、抗精神病薬の特性が報告されており、統合失調症の患者への臨床試験は複数行われているが、42人の被験者を用いた試験では4週間でアミスルプリドに匹敵する有効性があり、CBDでは、体重増加、錐体外路症状、プロラクチン増加がなく副作用の点で優れていた。一方28人を対象とした急性投与（単回投与）では効果を示さないため、著者は4週間のうちに抗精神病特性を発揮すると思われると付記している。なおこちらでも副作用の報告がない。。2017年時点で、オランダでエコー製薬による、Arvisolという経口錠剤の治験第I相（初期段階を意味する）が進行しており、対象はてんかんと統合失調症である。2012年8月に報告された6件のシステマティックレビューを再分析したメタアナリシスにおいて、GRADEアプローチを使用した結果表が示され、発見された2件のランダム化試験はメタアナリシスに組み込むことができなかったため、文章的な情報を統合し、大麻の成分であるカンナビジオール(CBD)は統合失調症の症状を改善せず、頻繁な副作用を引き起こすと結論付けら、その証拠の確実性は中等度とされる。。このレビューで発見された2つのランダム化比較試験は、出典をさかのぼると（先に言及したものと違う媒体で発表され結論が同様の）42人の被験者でアミスルピリドと比較した4週間の試験と、（先に言及したものと同一の）28人への単回投与の試験から導き出されている。2017年12月には、多施設88人でのランダム化試験の統合失調症へのCBDの結果が報告され、6週間後には陽性症状（幻覚・妄想）が少なく、またドーパミン受容体への拮抗作用ではないため、新しい治療法である可能性を示した。
多価不飽和脂肪酸の代謝異常が統合失調症の発症にかかわるのではないかとみられており、ω-3脂肪酸を投与する研究が行われている。
最も一般的なミクログリア抑制剤として知られているテトラサイクリン系抗生物質のミノサイクリンを抗精神病薬と追加・併用することで、統合失調症の陰性症状を特に改善することが、4つのメタアナリシス・システマティックレビューを基にしたメタレビューで示されている。また予防効果として、痤瘡（にきび）治療における長期間のミノサイクリン使用が、他の治療と比較して、その後の統合失調症の診断リスク減少と関連することが示されている。抗生物質の使用は、薬剤耐性菌を生む問題があり感染症においても適正使用が言われており、感染症でもない状況での抗生物質の不適切使用は戒められる。