ニューロパチー

ニューロパチーの分類

ニューロパチーは大雑把に脱髄性のものと軸索変性のものに分けられる。軸索変性はさらにワーラー変性によるものと後退変性によるものに、脱髄性のものは原発性節性脱髄と続発性節性脱髄に分類される。障害される神経線維によって症状が異なる傾向がある。大径線維優位型はAβ線維の障害のため深部感覚の障害が目立つ。特に後根神経節に病変の主座がある場合は感覚失調を伴う。こういった病気はPNSやシェーグレン症候群が知られている。小径線維優位型AδおよびC線維の表在感覚や自律神経障害が目立ち、痛みを伴うことが多い。これはアミロイドーシスや一部の糖尿病で見られている。痛みのメカニズムは内部リンク疼痛に詳しい。後根神経節に病変があると考えられる場合はシェーグレン症候群や傍腫瘍症候群（PNS）を考える。後根神経節の障害では経過が長くともaxonal aproutingが認められないのが特徴である。

軸索変性

ワーラー変性は外傷性や局所的軸索切断によって起こり、後退性ニューロパチー（dying back neuropathy）は悪性腫瘍や代謝障害で起こるとされている。軸索変性性の場合は急性のものではmyelin ovoidが、慢性のものではaxonal sproutingが認められる。軸索変性性ニューロパチーの場合は障害する神経線維の選択性が認められることがある。

脱髄

電気生理学的には神経伝導速度の減少、限局性ブロック（conduction block）、時間的分散（temporal dispersion）が認められる。

ニューロパチーのアプローチ

ニューロパチーは病歴と身体所見からもいくつかのパターンに絞り込むことができる。このパターンの絞り込みを行うには7つのKey questionが重要とされている。

その他の検査

全身左右対称性の末梢性ニューロパチーでは標準として全血球計算、生化学検査（電解質、腎機能、肝機能）、空腹時血糖、HbA1c、尿検査、甲状腺機能、ビタミンB12、葉酸、赤血球沈降速度、リウマトイド因子、抗核抗体、血清蛋白麺系泳動、ベンズジョーンズ蛋白を含んだ検査を行うべきである。感覚性ニューロパチーでは空腹時血糖とHbA1cが正常であっても30％程度の患者ではOGTTで異常をきたすため検査が薦められる。M蛋白が陽性の場合は血液内科にコンサルトも行う。多発性単神経炎では上記に加え、血管炎の精査としてANCA、クリオグロブリン、肝炎、ライム病のウエスタンブロット法、HIV、サイトメガロウイルスの力価の精査を行う。典型的なギラン・バレー症候群や慢性炎症性脱髄性多発神経炎では髄液検査で細胞の増加は認められない。細胞の増加があった場合はHIV感染、ライム病、サルコイドーシス、神経根へのリンパ腫や白血病浸潤を考える。重篤な感覚性運動失調がある患者では感覚神経節障害や感覚性神経細胞障害が考えられる。感覚性神経節細胞障害の最も多い原因は傍腫瘍性神経症候群とシェーグレン症候群である。

遺伝性圧脆弱性ニューロパチー

遺伝性圧脆弱性ニューロパチー（HNPP）は常染色体優性遺伝でありCMT1Aと関連する。遺伝子レベルではCMT1AではPMP22が重複するがHNPPではPMP22が欠失する。蛋白質レベルではCMT1AではPMP22が増加するがHNPPではPMP22が減少する。患者は通常では10歳代から20歳代のい1本の神経支配域に起こる痛みのないしびれ感と筋力低下で発症し多発性単ニューロパチーが起こる。症候性の単ニューロパチーまたは多発性単ニューロパチーはバックパックを背負う、肘でもたれる、短時間足を組むなどといった姿勢のときにみられ、些細な神経の圧迫でしばしば突然起こる。これらの圧迫に関連した単ニューロパチーは改善するのに数週から数ヶ月かかる。付け加えると増悪寛解性や全身性または左右対称性のシャルコー・マリー・トゥース病に似た感覚運動性の末梢性ニューロパチーを呈する患者もいる。

遺伝性神経痛性筋萎縮症

遺伝性神経痛性筋萎縮症（HNA）は常染色体優性遺伝形式の疾患であり、腕神経叢の分布内に再発性の疼痛発作、筋力低下、感覚障害が起こり、しばしば小児期に発症する。これらの発作は特発性の腕神経叢炎と類似している。発作は分娩後、周術期、ストレスがかかったときに起こる。大半の患者は数週か数ヶ月にかけて回復する。両眼接近、内眼角贅皮、口蓋裂、合指症、小顎症、顔面の左右非対称といったわずかな形態異常の特徴がみられる。電気生理学では軸索の問題が示される。遺伝性神経痛性筋萎縮症はセプチン9の変異で起こるとされているがそのメカニズムは不明である。

稀な遺伝性ニューロパチー

稀な遺伝性ニューロパチーに関してまとめる。原因は脂質代謝による遺伝病、ニューロパチーを伴う遺伝性運動失調、DNA修復障害、巨大軸索ニューロパチーの4種類が知られている。脂質代謝による遺伝病としては異染性白質ジストロフィー、Krabbe病、Fabry病、副腎白質ジストロフィー、Refsum病、タンジール病、脳腱黄色腫などがある。ニューロパチーを伴う遺伝性運動失調としてはフリードライヒ失調症、ビタミンE欠乏、脊髄小脳変性症、無βリポ蛋白血症などが知られている。DNA修復障害としては毛細血管拡張性運動失調、Cockayne症候群などが知られている。巨大軸索ニューロパチーではボルフィリン症や家族性アミロイドポリニューロパチーなどが知られている。ポルフィリン症には急性間欠性ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、異型ポルフィリン症が知られている。家族性アミロイドポリニューロパチーではトランスサイレチン関連、ゲルゾリン関連、アポリポ蛋白A1関連が知られている。

異染性白質ジストロフィー（MLD）

異染性白質ジストロフィーはセレブロシドスルファターゼ（アリルスルファターゼA）の欠損によりスルファチドが主に脳、末梢神経、腎に蓄積する常染色体劣性遺伝疾患である。セレブロシドスルファターゼの欠失は乳幼児期に発症するが酵素活性低下例は成人発症となる場合がある。成人型は20歳代以降の発症で30代の発症が多い。集中力の低下と知能低下で発症し、多くの例で統合失調症または若年性認知症と診断されている。錐体路症状、錐体外路症状も加わり末期には除脳硬直、植物人間化する。頭部MRIでは左右対称性に白質がT2高信号を呈して、合わせてびまん性脳萎縮が観察される。これらは中枢神経の脱髄を反映する。末梢神経も脱髄を反映して伝導速度の低下がみられる。末梢白血球のセレブロシドスルファターゼ活性で診断される。なおスルファチドが異染性をもちトルイジンブルーなど青色色素で染めた際に青色に染まらず赤紫色に染まるため異染性白質ジストロフィーという。

Krabbe病

ガラクトセレブロシターゼ欠損により中枢、末梢のミエリン形成細胞が障害をうけ、脱髄を引き起こす常染色体劣性遺伝疾患である。ガラクトセレブロシターゼの主要な基質であるガラクトセレブロシドではなくサイコシンの蓄積が脱髄の原因と考えられている。幼児期発症型は異染性白質ジストロフィーに類似する。頭部MRIではびまん性の大脳皮質脱髄像が得られる。末梢神経伝導速度は著明に低下する。確定診断は末梢白血球のガラクトセレブロシターゼ欠損の証明である。通常2歳までに死亡する。成人Krabbe病は10～40代に歩行障害、四肢筋力低下で発症する。凹足と脱髄性多発ニューロパチーがみられ、構音障害、失調、認知症、視神経萎縮を高率に伴う。頭部MRIでは錐体路と脳室周囲にT2高信号が認められる。骨髄移植や造血幹細胞移植で中枢神経障害が停止するだけではなく改善する。これは骨髄由来のミクログリアがドナー由来になるためと考えられている。

Fabry病

Fabry病はX染色体連鎖優生遺伝の形式の疾患である。ライソゾーム病のひとつである。αガラクトシダーゼというライソゾーム酵素の遺伝子変異で引き起こされ神経や血管にセラミドトリヘキソースの蓄積が起こる。末梢神経系では神経節細胞（後根神経節細胞、交感神経節細胞、副交感神経節細胞）に蓄積が起こりこれがニューロパチーの原因となる。男性ヘミ結合体の患者に重篤な症状が出る。女性（ヘテロ結合体）では無症状から男性並みの重症例まで様々である。皮膚の被角血管腫（アンギオケラトーマ）や角膜混濁が高頻度に認められる。被角血管腫は赤紫色の班点状丘疹であり下腹部、殿部、会陰部、肘などに好発する。症状は学童期に始まる四肢の疼痛や発熱、低汗症が極めて特徴的である。四肢の疼痛は発熱時や高温環境下で誘発され、数分から長いもので数週間続く。年齢が進むにつれ腎臓や心血管系にセラミドトリヘキソースが蓄積し腎不全、心筋障害、血栓症などをおこし。これらが死因となる。ニューロパチーはNSAIDSが無効でありカルバマゼピンが効果を示すことが多い。Fabry病の治療は酵素補充療法である。

副腎白質ジストロフィー（ALD）

副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチーはX染色体連鎖劣性遺伝の疾患である。ATP結合カセット（ABC）トランスポーターの変異で起こるペルオキシゾーム病である。脳白質や副腎皮質に炭素数が22以上の極長鎖脂肪酸を有するコレステロールエステルの蓄積がみられる。極長鎖脂肪酸の蓄積はペルオキシソーム病で共通に認められる所見であり副腎白質ジストロフィー特異的所見ではない。
副腎白質ジストロフィーは小児期発症の中枢神経異常を伴う疾患である。5～15歳が好発年齢であり、多くは行動異常、性格変化、知能低下などの精神症状ではじまり、続いて四肢痙性対麻痺、視力低下、聴力低下、てんかん発作が出現する。四肢麻痺と知能低下は進行性で除皮質硬直、除脳硬直を示すようになる。経過中に皮膚色素沈着や低血圧、嘔吐などの副腎不全症状を示すこともある。経過は進行性であり1～3年で植物状態となる。同じ遺伝子変異でも30％の患者では副腎脊髄ニューロパチーの表現型を示す。副腎脊髄ニューロパチーでは20～40歳代に軽度から中等度の末梢性ニューロパチーと進行性の痙性対麻痺を示す。成人発症の脊髄小脳変性症や副腎不全を示す患者もまれにいる。保因者となる女性も一部では副腎脊髄ニューロパチーの臨床症状を示すことがある。病名にニューロパチーとあるがニューロパチー自体の症状は軽度である。頭部MRIでは大脳白質（高右方優位）、錐体路に高信号域が認められる。髄液検査では蛋白の軽度から中等度の上昇がある。中枢での脱髄を反映してSEPやABRの潜時延長が認められる。ACTH刺激試験で副腎皮質機能低下が認められることもある。血清の極長鎖脂肪酸の分析を行い増加がみとめられれば診断できる。ロレンツォのオイルは大規模オープン研究では有効性が示されなかった。

Refsum病

レフサム病はフィタン酸の代謝異常による常染色体劣性遺伝疾患である。多くの例は20歳前後に症状があらわれるペルオキシゾーム病である。網膜色素変性症、シャルコー・マリー・トゥース病類似の多発ニューロパチー、小脳性運動失調症、脳脊髄液蛋白増加の4つが主症状である。初発症状は夜盲症であることが多く、皮膚症状として魚鱗癬がみられる。大半の患者では20歳代までに下肢遠位部の感覚障害と筋力低下が進行し下垂足を呈する。続いて下肢近位と腕の筋力が低下する。さらに感音性難聴、心伝導障害、魚鱗癬、嗅覚消失をきたす。未治療では平均30歳前後で死に至る。臨床症状に加え、血清のフィタン酸の増加を証明すれば確定診断ができるが日本での報告例はない。フィタン酸制限で末梢神経障害や小脳性運動失調、魚鱗癬の改善がみられる。

タンジール病

タンジール病は常染色体劣性遺伝のまれな疾患である。非対称性の多発性単ユーロパチー、緩徐進行性下肢優位の対称性多発ニューロパチー、感覚障害に解離のある脊髄空洞症類似の症状を呈する（上肢において位置覚や振動覚が保たれ痛覚や温度覚は低下する）。扁桃腫大、脾腫、リンパ節腫脹があり、HDLコレステロールは著明に低下している。

ポルフィリン症

ポルフィリン症はヘム合成酵素の欠損によって起こる遺伝性疾患の総称である。常染色体優性遺伝である。ヘムはいくつかのポルフィリン体を経て合成される。ヘム合成系の酵素のいずれかに異常を生じるとヘム生産量の減少と同時に体内のポルフィリンまたはその前駆体が大量に生産、蓄積されることにより多彩な症状を呈する。これがポルフィリン症である。ポルフィリン症には急性ポルフィリン症4病型と皮膚型ポルフィリン症4病型が知られているが神経障害を起こすのは急性ポルフィリン症のみである。急性ポルフィリン症は急性間欠性ポルフィリン症、ALAD欠損性ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症がある。光線過敏は
急性間欠性ポルフィリン症、ALAD欠損性ポルフィリン症では認められない以外、急性の神経症状は類似している。ポルフィリン症の発作はある種の薬物（通常P450で代謝される薬物、バルビツール酸系、フェニトイン）、
ホルモンの変化（妊娠、月経周期、経口避妊薬、エストロゲン製剤）、食事制限によって誘発される。ポルフィリン症の急性発作は疝痛で始まることがある。腹痛、嘔吐などで急性腹症と診断されることが多い。続いて興奮、幻覚、痙攣などが起こる。数日経過した後に背中と四肢の痛みと筋力低下が起こりギラン・バレー症候群に似た症状になる。筋力低下は顔面筋や球麻痺症状を呈するだけでなく腕と脚に広がり、その分布は非対称性のことや近位と遠位に広がることもある。自立神経異常症と交感神経系の活動亢進（瞳孔散大、頻脈、高血圧）はよくみられる。便秘、尿閉、失禁も起こることがある。グルコースとヘマチンの静注が治療では有効である。急性期の死亡率は1～10％である。

ALアミロイドーシス

ALアミロイドーシスは多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、リンパ腫、他の形質細胞腫またはリンパ球増殖性疾患や原発不明の疾患が背景にあって起こる。ALアミロイドーシスの約30％の患者では多発ニューロパチーがあり通常は足での有痛性感覚障害と灼熱感がある。ただし体幹でにも症状は起こり患者によっては多発単ニューロパチーのパターンを呈する。手根管症候群は25％の患者で起こり初発症状となることがある。ニューロパチーは緩徐進行性であり、大径線維の感覚脱失とともに筋力低下がやがて進行する。大半の患者は起立性低血圧、失神、膀胱直腸障害、便秘、インポテンス、発汗異常といった自律神経症状を呈する。患者は一般には漸進的な疾患（腎不全、心不全）で死亡する。

甲状腺機能低下症

甲状腺機能低下症では近位部のミオパチーとよく関連するがニューロパチーをきたす場合もある。典型的には手根管症候群の症状を呈する。

膠原病に伴うニューロパチー

多くの症例では膠原病による血管炎を背景とした末梢神経系の虚血性梗塞である。少数例だが後根神経節細胞、自律神経節細胞、三叉神経節細胞などの神経細胞体に対するニューロノパチーがある。血管炎の基礎疾患としてはANCA関連小血管炎、関節リウマチ、SLE、サルコイドーシス、全身性強皮症、巨細胞性動脈炎などが知られている。ニューロノパチーとしてはシェーグレン症候群、MCTD、全身性強皮症、overlap症候群などが知られている。

尿毒症性ニューロパチー

腎不全患者の約60％で長さ依存性の多発ニューロパチーがおこり、しびれ感、ピリピリ感、アロディニア、軽度の遠位筋の筋力低下がみられる。透析回数を増やしたり腎移植などで改善する。まれにギラン・バレー症候群を起こし急速進行性の筋力低下を示すことがある。

慢性肝疾患

肝疾患をもつ患者の大半はそれだけでニューロパチーの原因となる疾患（アルコールやウイルス性肝炎）の二次的な結果として肝疾患を呈している。そのため肝不全だけで末梢性ニューロパチーが起こるのかは不明である。

重篤疾患多発ニューロパチー

ICUで重篤疾患の筋力低下が起こる場合、通常は重篤疾患多発ニューロパチー（critical illness polyneuropathy CIP）または重篤疾患筋症（critical illness myopthy CIM）である。両者とも人工呼吸器からの離脱困難で気づかれる。併存する脳症が特に感覚系の評価などの神経学的評価を困難にする。重篤疾患多発ニューロパチーはおそらくは敗血症と多臓器不全に関連した有害物質と異常な代謝産物が軸索輸送障害やミトコンドリア機能不全を起こした結果、軸索変性が起こると考えられている。

ヒト免疫不全ウイルス

HIV感染は末梢性ニューロパチーを含めた様々神経症状を起こす。HIV関連の末梢性ニューロパチーには遠位対称性多発ニューロパチー、炎症性脱髄性多発ニューロパチー、多発性単ニューロパチー、多発神経根症、自律神経ニューロパチー、感覚神経節炎が知られている。

水痘帯状疱疹ウイルス

水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）感染による末梢性ニューロパチーは潜伏しているウイルスの再活性化または一時的な感染によっておこる。大人では感染者の3分の2で皮膚の帯状疱疹が出現し、強い疼痛と感覚障害が皮節に起こり、1～2週間後に同部位に小水疱を伴う発疹が出現する。皮膚病変に一致した根支配の筋力低下が5～30％の患者に起こる。

悪性腫瘍関連ニューロパチー

悪性腫瘍のある患者にはニューロパチーが起こる。神経への浸潤や圧迫などの直接浸潤、遠隔効果または腫瘍随伴症、治療の副作用、免疫抑制剤の結果などによっておこる。

薬剤性ニューロパチー

特に頻度として多いものは抗結核薬のイソニアジド、抗がん剤ではビンカアルカロイド系であるビンクリスチン、ビンブラスチンなど、白金製剤であるシスプラチンなど、ボルテゾミブが有名である。抗菌薬ではクロラムフェニコール、メトロニダゾール、ニトロフラントインがよく知られている。抗不整脈薬ではアミオダロンで頻度が多い。その他の薬剤としてはサリドマイド、ピリドキシン、フェニトイン、ジスルフィラム、クロロキンなどがある。
ピリドキシン（ビタミンB6）はアミノ基転移反応と脱炭酸反応の補酵素として働く必須アミノ酸である。しかし116mg/day以上の高用量の摂取は感覚異常と感覚性運動失調を伴う重篤なニューロパチーを起こす。またピリドキシンの欠乏は非特異的な多発ニューロパチーを起こす。

有機物によるニューロパチー

とくにn-ヘキサン中毒が有名である。シンナー遊びや工場での作業で起こりえる。

原因不明の感覚ニューロパチーまたは感覚運動性多発ニューロパチー（CSPN）

原因不明の感覚ニューロパチーまたは感覚運動性多発ニューロパチー（cryptogernic sensory and sensorimotor polyneuropathy CSPN）は除外診断である。病歴、家族歴、社会生活歴、神経学的診察と検査データを慎重にとった後に診断されるものである。広範囲におよぶ精査にもかかわらず、約50％にのぼる患者で多発ニューロパチーは原因は不明である。本症は末梢性ニューロパチーの他と全く別な診断のサブセットとかんがえるべきである。発症はおもに50歳代と60歳代である。患者は遠位部のしびれ感、ピリピリ感としばしば灼熱感があり、常に足から始まりやがては手指にも広がる。患者はつま先や足など遠位部に針でさす感覚、触覚、振動覚の感覚低下を示し、時には指にも症状がある。歩行の不安定さを訴える患者においても固有感覚の顕著な脱失を認めることは稀である。主観的にも客観的にも筋力低下の根拠は顕著には見られない。神経伝導速度検査ではSNAPの異常（通常は消失）から軸索性の感覚運動性ニューロパチー、そして完全に正常（おもに小径線維の障害）の例まで幅がある。原因不明な遠位優位の末梢性ニューロパチーを改善させる治療はないが予後は良好である。

コンパートメント症候群

骨および筋膜によって構成された閉鎖空間をコンパートメントという。コンパートメントの圧上昇によって阻血性神経麻痺、さらに横紋筋融解や壊死が進行する。その後クラッシュ症候群となる。この一連の症候群をコンパートメント症候群という。

外側大腿皮神経障害

大腿外側の異常感覚や痛みを症状とする。症状は立位又は歩行で増強し坐位で軽減する。筋力は正常で膝蓋腱反射も保たれる。末梢神経の血管障害であり、太っている人がきつい下着やジーンズをはいた際などにおこりえる。

大腿神経麻痺

大腿神経麻痺は後腹膜の血腫、砕石位、股関節形成術や股関節脱臼、腸骨動脈閉塞、大腿動脈の処置、悪性腫瘍の血行性浸潤、鼠径部の穿通性の外傷、子宮摘出術や腎移植術といった骨盤の手術、糖尿病に続発して起こる。特発性の大腿神経麻痺もある。大腿神経麻痺では膝の進展や屈曲が困難となる。

坐骨麻痺

坐骨神経麻痺は股関節形成術、長時間砕石位におかれた患者における骨盤の処置、外傷、血腫、腫瘍浸潤、血管炎に併発して起こる。さらに多くの坐骨神経障害は特発性である。代表例は股関節骨折による骨頭の後方脱臼や大腿後方コンパートメントへの出血でおこる。梨状筋では坐骨神経、総腓骨神経、上殿神経あるいは後大腿皮神経が絞扼されることも報告されており梨状筋切開で治療される。