Malaria

Tanda-tanda dan gejala

Tanda-tanda dan gejala malaria biasanya mulai 8-25 hari setelah terinfeksi. Namun, gejala dapat terjadi kemudian pada orang-orang yang telah mengambil obat antimalaria sebagai pencegahan. Manifestasi awal dari penyakit—berlaku umum untuk semua spesies malaria—mirip dengan gejala flu, dan dapat menyerupai kondisi lain seperti sepsis, gastroenteritis, dan penyakit virus. Gejala yang timbul termasuk sakit kepala, demam, menggigil, nyeri sendi, muntah, anemia hemolitik, penyakit kuning, hemoglobin dalam urin, kerusakan retina, dan kejang-kejang.
Gejala klasik malaria adalah paroksismal—kejadian demam menggigil yang hilang timbul berulang sesuai siklus dan kemudian demam dan berkeringat, terjadi setiap dua hari (demam tertiana) di infeksi P. vivax dan P. ovale, dan setiap tiga hari (demam kuartana) untuk P. malariae. Infeksi P. falciparum dapat menyebabkan demam berulang setiap 36-48 jam, atau demam kurang menonjol dan hampir terus menerus.
Malaria berat biasanya disebabkan oleh P. falciparum (sering disebut sebagai malaria falciparum). Gejala malaria falciparum timbul 9-30 hari setelah terinfeksi. Individu dengan malaria serebral sering menunjukkan gejala neurologis, termasuk postur abnormal, nistagmus, kelumpuhan tatapan konjugat (kegagalan mata untuk bergerak bersama-sama dalam arah yang sama), opistotonus, kejang, atau koma.

Komplikasi

Malaria memiliki beberapa komplikasi yang serius. Di antaranya dapat terjadi gangguan pernapasan, 25% dari orang dewasa dan 40% dari anak-anak, pada malaria P. falciparum berat. Kemungkinan penyebab termasuk kompensasi pernapasan terhadap asidosis metabolik, edema paru nonkardiogenik, pneumonia yang terjadi bersamaan, serta anemia berat. Meskipun jarang terjadi pada anak-anak dengan malaria berat, sindrom gangguan pernapasan akut terjadi pada 5-25% dari orang dewasa dan sampai 29% dari wanita hamil. Koinfeksi HIV dengan malaria meningkatkan angka kematian. Gagal ginjal adalah tanda dari komplikasi malaria yang disebut demam air hitam, di mana hemoglobin dari sel darah merah yang pecah bocor ke dalam urin.
Infeksi P. falciparum dapat mengakibatkan malaria serebral, bentuk malaria berat yang melibatkan ensefalopati. Hal ini terkait dengan memutihnya retina, yang mungkin merupakan tanda klinis yang berguna dalam membedakan malaria dari penyakit lain yang juga memiliki keluhan demam. Splenomegali, sakit kepala parah, hepatomegali (pembesaran hati), hipoglikemia, dan hemoglobinuria dengan gagal ginjal dapat terjadi. Komplikasi dapat mencakup perdarahan spontan dan koagulopati (gangguan pembekuan darah) hingga menyebabkan syok.
Malaria pada ibu hamil merupakan penyebab penting dari lahir mati, kematian bayi, aborsi dan berat badan lahir rendah, terutama pada infeksi P. falciparum, walau dapat terjadi juga dengan P. vivax.

Penyebab

Parasit malaria termasuk dalam genus Plasmodium (filum Apicomplexa). Pada manusia, malaria disebabkan oleh P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax dan P. knowlesi. Di antara mereka yang terinfeksi, P. falciparum merupakan spesies yang paling umum diidentifikasi (~75%) diikuti oleh P. vivax (~20%). Meskipun P. falciparum biasanya menyumbang sebagian besar kematian, bukti terbaru menunjukkan bahwa malaria P. vivax terkait dengan kondisi yang berpotensi mengancam jiwa hampir sesering infeksi P. falciparum. P. vivax secara proporsional lebih umum di luar Afrika. Telah terdokumentasikan infeksi beberapa spesies Plasmodium pada manusia dari kera yang lebih tinggi; khusus untuk P. knowlesi—spesies zoonotik yang menyebabkan malaria pada makaka—hal ini dianggap tidak begitu penting bagi kesehatan masyarakat.
Pemanasan global kemungkinan akan mempengaruhi penyebaran malaria, tetapi tingkat keparahan dan distribusi geografis dari efek tersebut belum pasti.

Siklus hidup

Dalam siklus hidup Plasmodium, sebuah nyamuk Anopheles betina (inang definitif) mentransmisikan bentuk infektif motil (disebut sporozoit) ke inang vertebrata seperti manusia (inang sekunder), sehingga bertindak sebagai vektor transmisi. Sebuah sporozoit berjalan melalui pembuluh darah ke sel-sel hati (hepatosit), di mana ia bereproduksi secara aseksual (skizogoni jaringan), menghasilkan ribuan merozoit. Merozoit-merozoit ini menginfeksi sel-sel darah merah baru dan memulai serangkaian siklus multiplikasi aseksual (skizogoni darah) yang menghasilkan 8 sampai 24 merozoit infektif baru, pada titik itu sel pecah dan siklus infektif dimulai lagi.
Merozoit lainnya berkembang menjadi gametosit belum matang, yang merupakan prekursor dari gamet jantan dan betina. Ketika nyamuk yang telah dibuahi menggigit orang yang terinfeksi, gametosit diambil dengan darah dan matang dalam usus nyamuk. Gametosit jantan dan betina menyatu dan membentuk ookinet—sebuah zigot motil yang telah dibuahi. Ookinet berkembang menjadi sporozoit baru yang bermigrasi ke kelenjar ludah serangga, siap untuk menginfeksi inang vertebrata baru. Sporozoit-sporozoit disuntikkan ke dalam kulit, dalam air liur, saat nyamuk memakan darah berikutnya.
Hanya nyamuk betina yang menghisap darah, sedangkan nyamuk jantan memakan nektar tanaman, dan tidak menularkan penyakit. Betina dari genus nyamuk Anopheles lebih suka makan pada malam hari. Mereka biasanya mulai mencari makan pada sore hari, dan akan terus berlanjut sepanjang malam sampai mendapatkan makanan. Parasit malaria juga dapat ditularkan oleh transfusi darah, meskipun hal ini jarang terjadi.

Malaria yang kambuh

Gejala malaria dapat kambuh setelah beberapa periode bebas gejala. Tergantung pada penyebabnya, kekambuhan dapat diklasifikasikan sebagai recrudescence, relapse, atau reinfeksi. Recrudescence adalah ketika gejala kembali setelah periode bebas gejala. Hal ini disebabkan oleh parasit hidup dalam darah dari pengobatan yang tidak memadai atau tidak efektif. Relapse adalah ketika gejala muncul kembali setelah parasit tereliminasi dari darah tetapi tetap aktif sebagai hipnozoit dalam sel-sel hati. Relapse umumnya terjadi antara 8-24 minggu dan umumnya terjadi dengan infeksi P. vivax dan P. ovale. Kasus malaria P. vivax di daerah beriklim sedang sering melibatkan overwintering oleh hipnozoit, dengan relapse dimulai setahun setelah gigitan nyamuk. Reinfeksi berarti parasit yang menyebabkan infeksi sebelumnya telah tersingkir dari tubuh, tetapi terinfeksi kembali oleh parasit baru. Reinfeksi sulit dibedakan dari recrudescence, meskipun kambuhnya infeksi dalam waktu dua minggu pengobatan. Infeksi awal setelah sebelumnya sakit biasanya dikaitkan dengan kegagalan pengobatan. Orang-orang yang telah terinfeksi sebelumnya masih memiliki sedikit kekebalan terhadap infeksi baru bila sering terpapar.

Patofisiologi

Infeksi malaria berkembang melalui dua tahap: melalui tahap yang melibatkan hati (fase eksoeritrositik), dan melalui tahap yang melibatkan sel-sel darah merah, atau eritrosit (fase eritrositik). Ketika nyamuk yang terinfeksi menembus kulit seseorang untuk mengambil makan darah, sporozoit dalam air liur nyamuk memasuki aliran darah dan bermigrasi ke hati di mana mereka menginfeksi hepatosit, bereproduksi secara aseksual dan tanpa gejala untuk jangka waktu 8-30 hari.
Setelah masa dorman potensial dalam hati, organisme ini berdiferensiasi untuk menghasilkan ribuan merozoit. Setelah pecahnya sel inang mereka, merozoit masuk ke dalam darah dan menginfeksi sel-sel darah merah untuk memulai tahap eritrositik dari siklus hidup. Parasit yang telah keluar dari hati menjadi tidak terdeteksi dengan membungkus dirinya dalam membran sel dari sel inang hati yang terinfeksi.
Dalam sel darah merah, parasit berkembang biak lebih lanjut, secara aseksual lagi, secara berkala keluar dari sel inang mereka untuk menyerang sel-sel darah merah segar. Beberapa siklus amplifikasi tersebut terjadi. Dengan demikian, deskripsi klasik gelombang demam timbul dari gelombang simultan merozoit melarikan diri dan menginfeksi sel-sel darah merah.
Beberapa sporozoit P. vivax tidak segera berkembang menjadi merozoit fase-eksoeritrositik, melainkan menghasilkan hipnozoit yang dorman untuk periode tertentu mulai dari beberapa bulan (7-10 bulan khas) hingga beberapa tahun. Setelah masa dormansi, mereka aktif kembali dan menghasilkan merozoit. Hipnozoit bertanggung jawab untuk inkubasi yang panjang dan relapse akhir infeksi P. vivax, meskipun keberadaannya pada P. ovale tidak pasti.
Parasit ini relatif terlindungi dari serangan sistem kekebalan tubuh karena pada sebagian besar siklus hidup manusia parasit itu berada di dalam sel-sel hati dan darah dan relatif tidak terlihat bagi surveilans kekebalan tubuh. Namun, sel darah yang beredar yang terinfeksi hancur di limpa. Untuk menghindari hal ini, parasit P. falciparum menampilkan protein perekat pada permukaan sel-sel darah yang terinfeksi, menyebabkan sel-sel darah menempel pada dinding pembuluh darah kecil, sehingga parasit tidak melalui sirkulasi umum dan limpa. Penyumbatan mikrovaskulatur menyebabkan gejala seperti malaria plasenta. Sel darah merah bisa menembus penghalang darah-otak dan menyebabkan malaria serebral.

Resistensi genetik

Menurut sebuah ulasan tahun 2005, karena tingginya tingkat mortalitas dan morbiditas yang disebabkan oleh malaria—terutama spesies P. falciparum—malaria telah memberikan tekanan selektif terbesar pada genom manusia dalam sejarah terkini. Beberapa faktor genetik memberikan beberapa perlawanan untuk itu termasuk sifat sel sabit, sifat-sifat talasemia, defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat, dan tidak adanya antigen Duffy pada sel darah merah.
Dampak dari sifat sel sabit pada kekebalan malaria menggambarkan beberapa pertukaran evolusi yang terjadi karena malaria endemik. Sifat sel sabit menyebabkan perubahan pada molekul hemoglobin dalam darah. Biasanya, sel-sel darah merah memiliki bentuk bikonkaf yang sangat fleksibel yang memungkinkan mereka untuk bergerak melalui kapiler yang sempit; Namun, ketika molekul hemoglobin S yang dimodifikasi terkena jumlah rendah oksigen, atau berkerumun bersama-sama karena dehidrasi, mereka bisa menyatu membentuk untaian yang menyebabkan sel berbentuk sabit atau berdistorsi menjadi bentuk melengkung. Dalam bentuk untaian molekul hemoglobin tidak efektif dalam mengambil atau melepaskan oksigen, dan sel tidak cukup fleksibel untuk beredar secara bebas. Pada tahap awal malaria, parasit dapat menyebabkan sel darah merah yang terinfeksi menjadi berbentuk sabit, dan sehingga mereka dihapus dari peredaran dengan cepat. Hal ini akan mengurangi frekuensi parasit malaria menyelesaikan siklus hidupnya di dalam sel. Individu yang homozigot (dengan dua salinan dari alel hemoglobin beta abnormal) memiliki anemia sel sabit, sementara mereka yang heterozigot (dengan satu alel abnormal dan satu alel normal) memiliki resistensi terhadap malaria tanpa anemia berat. Meskipun harapan hidup yang lebih pendek bagi mereka dengan kondisi homozigot akan cenderung merugikan kelangsungan hidup sifat ini, sifat ini dipertahankan di daerah rawan malaria karena manfaat yang diberikan oleh bentuk heterozigot.

Disfungsi hati

Disfungsi hati akibat malaria jarang dan biasanya hanya terjadi pada orang-orang dengan kondisi hati lainnya seperti hepatitis viral atau penyakit hati kronis. Sindrom ini kadang-kadang disebut hepatitis malaria. Meskipun telah dianggap sebagai kejadian langka, hepatopati malaria telah mengalami peningkatan, terutama di Asia Tenggara dan India. Kompromi hati pada orang dengan malaria berkorelasi dengan kemungkinan komplikasi dan kematian yang lebih besar.

Diagnostik

Karena sifat non-spesifik dari gejala malaria, diagnosis malaria di daerah non-endemik membutuhkan tingkat kecurigaan yang tinggi, yang mungkin ditimbulkan oleh salah satu dari berikut: riwayat perjalanan baru-baru ini, pembesaran limpa, demam, jumlah rendah trombosit dalam darah, dan tingkat bilirubin yang lebih tinggi dari normal dalam darah dikombinasikan dengan tingkat normal sel darah putih.
Malaria biasanya dikonfirmasi oleh pemeriksaan mikroskopis dari film darah atau uji diagnostik cepat (rapid diagnostic tests, RDT) berdasarkan-antigen. Mikroskop adalah metode yang paling umum digunakan untuk mendeteksi parasit malaria—sekitar 165 juta film darah diperiksa untuk malaria pada tahun 2010. Meskipun penggunaan secara luas, diagnosis dengan mikroskop memiliki dua kelemahan utama: banyak keadaan (terutama di pedesaan) tidak dilengkapi untuk melakukan tes, dan keakuratan hasil bergantung pada keterampilan orang yang memeriksa film darah dan kadar parasit dalam darah. Sensitivitas film darah berkisar 75-90% dalam kondisi optimum, hingga serendah 50%. RDT yang tersedia secara komersial sering lebih akurat daripada film darah dalam memprediksi adanya parasit malaria, tetapi mereka sangat beragam dalam sensitivitas diagnostik dan spesifisitas tergantung pada produsen, dan tidak dapat mengatakan berapa banyak parasit yang hadir.
Di daerah di mana tes laboratorium sudah tersedia, malaria harus dicurigai, dan diuji, dalam setiap orang sehat yang pernah ke daerah endemik malaria. Di daerah yang tidak mampu tes diagnostik laboratorium, telah menjadi umum untuk menggunakan hanya riwayat demam sebagai indikasi untuk mengobati malaria—sehingga pengajaran umum "demam sama dengan malaria kecuali jika terbukti sebaliknya". Kelemahan dari praktik ini adalah overdiagnosis malaria dan salah urus demam non-malaria, yang membuang sumber daya yang terbatas, mengikis kepercayaan dalam sistem perawatan kesehatan, dan memberikan kontribusi untuk resistensi obat. Meskipun tes berdasarkan reaksi berantai polimerase telah dikembangkan, mereka tidak banyak digunakan di daerah di mana malaria adalah umum pada 2012, karena kompleksitasnya.

Pencegahan

Metode yang digunakan untuk mencegah malaria termasuk obat-obatan, eliminasi nyamuk dan pencegahan gigitan. Tidak ada vaksin untuk malaria. Kehadiran malaria di suatu daerah membutuhkan kombinasi dari kepadatan tinggi populasi manusia, kepadatan populasi nyamuk anopheles tinggi dan tingginya tingkat penularan dari manusia ke nyamuk dan dari nyamuk ke manusia. Jika salah satunya dapat diturunkan, parasit akhirnya akan menghilang dari daerah itu, seperti yang terjadi di Amerika Utara, Eropa dan beberapa bagian di Timur Tengah. Namun, parasit bisa kembali lagi jika kondisi kembali menguntungkan bagi reproduksi parasit. Selain itu, biaya per orang untuk memberantas nyamuk Anopheles meningkat dengan menurunnya kepadatan penduduk, sehingga secara ekonomi tidak layak di beberapa daerah.
Pencegahan malaria mungkin lebih hemat biaya daripada pengobatan penyakit dalam jangka panjang, tetapi biaya awal yang diperlukan berada di luar jangkauan banyak orang miskin di dunia. Ada perbedaan luas dalam biaya program kontrol (yaitu pemeliharaan endemisitas rendah) dan eliminasi antar negara. Misalnya, di Tiongkok—yang pemerintahnya pada 2010 mengumumkan strategi untuk mengejar eliminasi malaria di provinsi-provinsi Tiongkok-investasi yang dibutuhkan adalah sebagian kecil dari pengeluaran pemerintah untuk kesehatan. Sebaliknya, program serupa di Tanzania akan biaya sekitar seperlima dari anggaran kesehatan masyarakat.
Di daerah di mana malaria menjadi penyakik endemis atau umum terjadi, anak-anak di bawah lima tahun sering mengalami anemia yang kadang-kadang dikarenakan malaria. Memberikan obat pencegahan antimalaria kepada anak-anak dengan anemia di daerah ini meningkatkan kadar sel darah merah sedikit tetapi tidak memengaruhi risiko kematian atau kebutuhan untuk rawat inap.

Pengendalian nyamuk

Pengendalian vektor mengacu pada metode yang digunakan untuk menurunkan malaria dengan mengurangi tingkat penularan oleh nyamuk. Untuk perlindungan individu, penolak serangga yang paling efektif didasarkan pada DEET atau pikaridin. Kelambu berinsektisida (insecticide-treated mosquito net, ITN) dan penyemprotan residu dalam ruangan (indoor residual spraying, IRS) telah terbukti sangat efektif dalam mencegah malaria pada anak di daerah di mana malaria endemis. Pengobatan cepat dari kasus yang terkonfirmasi dengan terapi kombinasi berbasis artemisinin (artemisinin-based combination therapy, ACT) juga dapat mengurangi penularan.
Kelambu membantu menjauhkan nyamuk dari manusia dan mengurangi tingkat infeksi dan penularan malaria. Kelambu bukan penghalang sempurna dan sering diberi insektisida yang dirancang untuk membunuh nyamuk sebelum memiliki waktu untuk menemukan cara melewati kelambu. Kelambu berinsektisida diperkirakan dua kali lebih efektif daripada jaring yang tidak diberi insektisida dan menawarkan lebih dari 70% perlindungan dibandingkan dengan tidak ada kelambu. Antara tahun 2000 dan 2008, penggunaan kelambu berinsektisida menyelamatkan nyawa sekitar 250.000 bayi di Afrika Sub-Sahara. Sekitar 13% rumah tangga di negara-negara Sub-Sahara memiliki kelambu berinsektisida pada tahun 2007 dan 31% dari rumah tangga Afrika diperkirakan memiliki setidaknya satu kelambu berinsektisidap ada tahun 2008. Pada tahun 2000, 1,7 juta (1,8%) anak-anak Afrika yang tinggal di daerah di dunia di mana malaria endemis, terlindungi dengan kelambu berinsektisida. Angka itu meningkat menjadi 20,3 juta (18,5%) anak-anak Afrika menggunakan kelambu berinsektisida pada tahun 2007, meninggalkan 89,6 juta anak tidak terlindungi dan untuk anak-anak Afrika 68% menggunakan kelambu pada tahun 2015. Kebanyakan kelambu dilapisi dengan piretroid, kelas insektisida dengan toksisitas rendah. Mereka adalah paling efektif bila digunakan dari senja hingga fajar. Dianjurkan untuk menggantung "kelambu" besar di atas pusat tempat tidur dan menyelipkan tepi kelambu secara baik ke bawah kasur atau pastikan kelambu cukup besar sehingga menyentuh tanah (tidak ada celah).
Penyemprotan residu dalam ruangan adalah penyemprotan insektisida pada dinding di dalam rumah. Setelah makan, banyak nyamuk beristirahat di permukaan yang terdekat sementara mencerna darah. Jika dinding rumah telah dilapisi dengan insektisida, nyamuk yang beristirahat dapat dibunuh sebelum mereka dapat menggigit orang lain dan mentransfer parasit malaria. Mulai tahun 2006, Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan 12 insektisida dalam operasi penyemprotan residu dalam ruangan, termasuk DDT dan piretroid siflutrin dan deltametrin. Penggunaan sejumlah kecil DDT ini dalam bidang keseharan masyarakat diperbolehkan di bawah Konvensi Stockholm, yang melarang penggunaan pada pertanian. Satu masalah dengan semua bentuk penyemprotan residu dalam ruangan adalah resistensi insektisida. Nyamuk yang terkena  penyemprotan residu dalam ruangan cenderung untuk beristirahat dan hidup di dalam ruangan, dan karena iritasi yang disebabkan oleh penyemprotan, keturunan mereka cenderung untuk beristirahat dan hidup di luar ruangan, yang berarti bahwa penyemprotan residu dalam ruangan kurang berefek pada nyamuk.
Ada sejumlah metode lain untuk mengurangi gigitan nyamuk dan memperlambat penyebaran malaria. Upaya pemberantasan sarang nyamuk (PSN) untuk mengurangi jentik-jentik nyamuk dengan mengurangi ketersediaan air terbuka di mana mereka berkembang atau dengan menambahkan zat-zat untuk mengurangi perkembangan mereka efektif di beberapa lokasi (seperti bubuk abate). Perangkat anti nyamuk elektronik yang membuat suara frekuensi sangat tinggi yang dianggap mampu mengusir nyamuk betina, tidak memiliki bukti yang mendukung.

Pengobatan

Malaria diobati dengan obat antimalaria; yang digunakan tergantung pada jenis dan tingkat keparahan penyakit. Meskipun obat terhadap demam umum digunakan, efek obat itu tidak jelas.
Malaria tanpa komplikasi dapat diobati dengan obat oral. Pengobatan yang paling efektif untuk infeksi P. falciparum adalah penggunaan artemisinin dalam kombinasi dengan obat antimalaria lainnya (dikenal sebagai terapi artemisinin-kombinasi, atau artemisinin-combination therapy [ACT]), yang menurunkan resistensi terhadap komponen obat tunggal. Obat antimalaria tambahan ini meliputi: amodiakuin, lumefantrin, meflokuin atau sulfadoksin/pirimetamin. Kombinasi lain yang direkomendasikan adalah dihidroartemisinin dan piperakuin. ACT ini efektif pada 90% kasus malaria tanpa komplikasi. Untuk mengobati malaria selama kehamilan, WHO merekomendasikan penggunaan kuinin ditambah klindamisin di awal kehamilan (trimester 1), dan ACT di tahap akhir (trimester 2 dan 3). Pada awal 2000-an, malaria dengan resistensi parsial terhadap artemisin muncul di Asia Tenggara.
Infeksi P. vivax, P. ovale atau P. malariae biasanya diobati tanpa perlu rawat inap. Pengobatan P. vivax membutuhkan baik pengobatan tahapan parasit dalam darah (dengan klorokuin atau ACT) dan pembersihan bentuk parasit dalam hati dengan primakuin.
Pengobatan yang direkomendasikan untuk malaria berat adalah penggunaan obat antimalaria intravena. Untuk malaria berat, artesunat lebih unggul dari kuinina pada anak-anak dan orang dewasa. Pengobatan malaria berat melibatkan unit perawatan intensif, termasuk pengelolaan demam tinggi, kejang, gagal napas, gula darah rendah, dan kalium darah rendah.