Fentanil

Intravena dan intratekal

Fentanil intravena sering digunakan untuk anestesi dan analgesik. Selama anestesi, obat ini sering kali digunakan bersama agen hipnotis seperti propofol. Fentanil juga diberikan dalam kombinasi bersama benzodiazepin seperti midazolam, untuk menghasilkan sedasi dalam prosedur seperti endoskopi, kateterisasi kardiak, dan bedah oral, atau dalam ruang darurat. Fentanil sering digunakan dalam penanganan nyeri kronis misalnya nyeri pada kanker.
Fentanil kadang diberikan secara intratekal sebagai bagian dari anestesi spinal atau secara epidural untuk analgesik dan anastesi epidural. Karena kelarutan tinggi fentanil dalam lemak, efeknya lebih terlokalisasi daripada morfin, dan sebagian petugas klinis cenderung menggunakan morfin untuk analgesik yang lebih tersebar.

Penyimpanan dan pembuangan

Plester fentanil adalah salah satu dari sebagian kecil obat yang bisa jadi sangat berbahaya, dan dalam beberapa kasus fatal, hanya dengan satu dosis, jika digunakan oleh seseorang yang tidak diresepkan. Plester fentanil yang tidak digunakan dianjurkan disimpan di tempat yang aman, yaitu bebas dari jangkauan dan penglihatan anak-anak, seperti lemari yang terkunci.
Ketika plester tidak dapat dibuang melalui program pengambilan kembali obat, penyiraman ke toilet disarankan untuk plester fentanil sebab cara itulah yang paling cepat dan pasti dalam pembuangannya dari rumah sehingga obat ini tidak membahayakan anak-anak, hewan peliharaan, dan lain-lain yang tidak dimaksudkan menggunakan obat ini.

Penarikan kembali

Pada Februari 2004, penyedia utama fentanil, Janssen Pharmaceutica Products, L.P., menarik kembali satu lot, dan kemudian sejumlah lot plester fentanil lagi (merek dagang: Duragesic) karena pemutusan segel yang dapat memungkinkan obat bocor dari plester. Serangkaian penarikan kembali Kelas II dimulai pada Maret 2004 dan pada Februari 2008 ALZA Corp. menarik kembali plester Duragesic 25 µg/h karena kemungkinan potongan kecil pada penampung gel dapat menghasilkan paparan asidental terhadap pasien dan penyedia layanan kesehatan atas gel fentanil.
Pada Februari 2011, pengusaha pabrik menangguhkan produksi semua plester Duragesic karena masalah kontrol kualitas yang berkaitan dengan "kristalisasi mikroskopis" tak tertentu yang terdeteksi selama proses manufaktur sediaan 100 µg/h.

Intranasal

Bioavailabilitas fentanil intranasal adalah sekitar 70 – 90% tetapi dengan penyimpangan karena cuping hidung yang beku, penelanan faringeal, dan pemberian yang tidak tepat. Untuk penggunaan darurat dan paliatif, fentanil intranasal tersedia dalam dosis 50, 100, dan 200 µg. Untuk pengobatan darurat, pemberian fentanil intranasal yang aman dengan tingkat efek samping yang rendah dan efek mengurangi nyeri yang menjanjikan muncul dalam studi observasi prospektif pada sekitar 900 pasien luar rumah sakit.
Pada anak-anak, fentanil intranasal berguna dalam penanganan nyeri sedang dan parah serta ditoleransi dengan baik.

Sublingual

Abstral larut dengan cepat dan terabsorpsi melalui mukosa sublingual untuk menghasilkan analgesi yang cepat. Fentanil adalah senyawa yang sangat lipofilik, diabsorpsi dengan baik secara sublingual dan pada umumnya ditoleransi dengan baik. Bentuk demikian sangat berguna untuk episode nyeri kanker yang lolos, yang sering kali cepat dimulai, berdurasi pendek, dan berintensitas parah.

Lozenge

Lozenge fentanil (Actiq) adalah formulasi padat fentanil sitrat pada batang dalam bentuk lolipop yang larut perlahan dalam mulut untuk absorpsi transmukosal. Lozenge demikian diperuntukkan mereka yang toleran terhadap opioid dan efektif dalam menangani nyeri kanker yang lolos. Bentuk ini juga digunakan untuk nyeri yang lolos pada pasien dengan nyeri nonmaligna (bukan kanker); pemakaian ini kontroversial. Satuannya berupa lozenge rasa beri pada batang yang diseka pada permukaan mukosa dalam mulut - sisi dalam pipi, di bawah dan di atas lidah, dan gusi - untuk pelepasan fentanil yang cepat ke sistem. Paling efektif lozenge jika dikonsumsi dalam 15 menit. Sekitar 25% obat diserap melalui mukosa oral, menghasilkan mula aksi yang cepat, dan sisanya ditelan dan diserap dalam usus halus, beraksi lebih lambat. Lozenge tidak begitu efektif dan beraksi lebih lambat jika ditelan utuh; meskipun absorbansi bagus dalam usus halus, terdapat metabolisme gerbang pertama yang ekstensif dan menghasilkan bioavailabilitas oral 33% sedangkan pemakaian yang benar menghasilkan 50% (25% melalui mukosa oral dan 25% melalui usus).
Actiq diproduksi oleh perusahaan farmasi Cephalon dengan batangan plastik; aspek ini menjamin alat yang mempertahankan posisi obat pada tempatnya selama terlarut perlahan dalam mulut sehingga diabsorpsi melewati mukosa bukal, serupa dengan bagaimana strip buprenorpfin/nalokson sublingual. Lozenge Actiq mengandung 2 gram gula (8 kalori) Actiq dihubungkan dengan pembusukan dental, di mana sejumlah pengguna yang sebelumnya tidak memiliki masalah dental menjadi mengalami kerusakan gigi; di AS banyak yang memulai Facebook mereka untuk mengedukasi pengguna akan masalah dental parah yang disebabkan oleh yang disebut sebagai lollipop fentanil. CBS News melaporkan masalah ini pada 28 September 2009. Status versi bebas gula, Actiq-SF, tidak jelas. Sejak dilepasnya Fentora—tablet fentanil bukal effervescent untuk nyeri kanker yang lolos—Cephalon menunda hingga waktu tak ditentukan rencana melepaskan versi bebas gula Actiq.
Sejak September 2006 "fentanil sitrat transmukosal oral" generik tersedia, dibuat oleh Barr Pharmaceuticals.
United States Air Force Pararescue dan medis tempur angkatan bersenjata Swedia memanfaatkan lollipop dengan fentanil. Perawat tentara angkatan laut bekerja dengan United States Marine Corps di Afganistan menggunakan lollipop fentanil pada korban pertempuran ledakan IED dan cedera mekanis lain. Lollipop direkatkan pada jari korban dan dimasukkan di antara gigi dan pipi (area bukal) pasien. Ketika obat cukup terabsorbsi, biasanya jari lepas dari mulut pasien, mengindikasikan obat telah efektif diberikan.

Lainnya

Beberapa sediaan seperti inhaler dan semprotan nasal dapat menghasilkan respons yang cepat tetapi onset cepat tingkat gula darah tinggi dapat membahayakan keselamatan. Selain itu, pengorbanan untuk beberapa alat ini dapat dengan besar mengurangi efektivitas pembiayaannya. Pada anak-anak, tidak jelas apakah fentanil intranasal sebagus atau sama jika dibandingkan dengan morfin.
Sistem fentanil transdermal terkontrol oleh pasien (patient-controlled transdermal system [PCTS]) sedang dalam pengembangan, bertujuan agar pasien dapat mengontrol pemberian fentanil melalui kulit selama penanganan nyeri perioperatif.

Overdosis

Pada Juli 2014, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) Inggris menerbitkan peringatan potensi bahaya yang mengancam nyawa karena paparan yang tidak disengaja atas plester fentanil transdermal, khususnya pada anak-anak, dan menganjurkan agar plester dilipat, dengan sisi adesif di dalam, sebelum dibuang. Plester sebaiknya dijauhkan dari anak-anak, yang paling berisiko mengalami overdosis fentanil.
Kematian karena overdosis fentanil dideklarasikan sebagai krisis kesehatan masyarakat di Kanada pada September 2015, dan berlanjut sebagai masalah kesehatan masyarakat yang signifikan. Pada 2016, kematian karena overdosis fentanil yang fatal di British Columbia, Kanada, direratakan dua orang per hari. Pada 2017, tingkat kematian naik melebihi 100% dengan 368 kematian berkaitan yang overdosis di British Columbia antara Januari dan April 2017.
Pemeriksa medis menyimpulkan bahwa Prince, musisi, meninggal pada 21 April 2016 karena overdosis fentanil yang tak disengaja. Fentanil termasuk di antara zat yang diidentifikasi dalam pil palsu yang ditemukan di rumahnya, khususnya beberapa yang salah dilabel sebagai Watson 385, kombinasi hidrokodon dan parasetamol. Rapper Amerika Lil Peep juga meninggal karena overdosis fentanil yang tak disengaja pada 15 November 2017. Pada 19 Januari 2018, koroner pemeriksa medis wilayah Los Angeles mengumumkan bahwa Tom Petty meninggal karena overdosis yang tidak disengaja yang disebabkan oleh pencampuran obat yang mencakup fentanil, asetil fentanil, dan despropionil fentanil (di antaranya). Ia dilaporkan mengalami pengobatan "banyak penyakit serius" termasuk nyeri pinggul.
Di Amerika, fentanil menyebabkan 20.100 kematian pada 2016, kenaikan 540% atas 3 tahun sebelumnya.

Farmakologi

Fentanil memberikan beberapa efek yang tipikal dari opioid lain melalui agonisme reseptor opioid. Potensi yang kuat jika dibandingkan dengan morfin, sebagian besar, karena tingginya lipofilitasnya per korelasi Meyer-Overton. Oleh karena itu, fentanil dapat lebih mudah memasuki sistem saraf pusat.

Deteksi pada cairan biologis

Fentanil dapat diukur dalam darah atau urin untuk memonitor penyalahgunaan, mengonfirmasi diagnosis keracunan, atau membantu menyelidiki kematian medikolegal. Immunoassay komersial yang ada sering digunakan sebagai uji skrining awal, teknik kromatografi secara umum digunakan untuk konfirmasi dan kuantisasi. Ekspektasi konsentrasi fentanil dalam darah atau plasma yaitu 0.3–3.0 μg/l pada mereka yang menggunakan obat ini sebagai terapi, 1–10 μg/l pada pasien yang keracunan, dan 3-300 μg/l pada pasien overdosis akut.

Sejarah

Fentanil pertama kali disintesis oleh Paul Janssen dengan label Janssen Pharmaceutica miliknya yang relatif baru ada pada 1959. Penggunaan yang luas memicu produksi fentanil sitrat (garam yang terbentuk dengan mengombinasikan fentanil dengan asam sitrat dalam rasio stoikiometri 1:1) yang bergabung ke penggunaan medis sebagai anestesi umum dengan nama dagang Sublimaze pada 1960-an.
Di pertengahan 1990-an, Janssen Pharmaceutica mengembangkan dan memperkenalkan plester Duragesic untuk uji klinis, formasi gel alkohol inert yang diinfusa dengan dosis fentanil tertentu: dipakai untuk memberikan opioid tersebut secara konstan selama 48 sampai 72 jam. Setelah serangkaian uji klinis yang sukses, plester fentanil Duragesic diperkenalkan untuk penggunaan medis.
Mengikuti plester, lolipop berperisa dengan fentanil sitrat yang dicampur dengan pengisi inert diperkenalkan pada 1988 dengan nama dagang Actiq, formasi aksi cepat pertama fentanil untuk nyeri yang lolos secara kronis.
Pada 2009, US Food and Drug Administration menyetujui Onsolis (film fentanil bukal yang larut), obat fentanil dalam bentuk sediaan baru untuk penanganan nyeri kanker untuk mereka yang toleran terhadap fentanil. Obat ini menggunakan teknologi pemberian obat yang disebut BEMA (BioErodible MucoAdhesive), lapisan polimer kecil yang dapat larut dengan kandungan berbagai dosis fentanil yang dipakaikan pada bagian dalam pipi.
Fentanil memiliki US DEA ASCN 9801 dan kuota manufaktur agregat tahunan 2013 sebanyak 2.108,75 kg, tidak berubah dari tahun sebelumnya.

Nama dagang

Nama dagang termasuk Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda, dan lain-lain. Subsys adalah semprotan fentanil sublingual yang diproduksi oleh Insys Therapeutics.
Nama dagang di Indonesia termasuk Durogesic (dalam sediaan transdermal) dan Fentanyl Kimia Farma (dalam sediaan ampul 2 mL dan 5 mL).

Biaya

Di dunia berkembang, harga grosir fentanil hingga 2015 adalah antara $AS0,08 dan $AS0,81 per vial 100 μg. Di Amerika Serikat, jumlah yang sama berharga $AS0,40 hingga 2017. Di Amerika Serikat, plester fentanil dijual seharga $AS11,22 untuk versi 12 μg/jam dan $AS8,74 untuk versi 100 μg/jam.

Status kelegalan

Di Inggris, fentanil diklasifikasi sebagai obat Kelas A terkontrol dalam Misuse of Drugs Act 1971.
Di Belanda, fentanil adalah zat List I of Opium Law.
Di Amerika Serikat, fentanil adalah zat yang dikontrol oleh Schedule II menurut Controlled Substance Act. Distributor Abstral perlu mengimplementasi program Risk Evaluation and Mitigation Strategy yang disetujui oleh FDA. Untuk memangkas penyalahgunaan, banyak penjamin asuransi kesehatan yang mulai menyaratkan prasertifikasi dan/atau batas kuantitas peresepan Actiq.

Laporan kesehatan masyarakat

FDA menerbitkan laporan kesehatan masyarakat yang berhubungan dengan bahaya plester fentanil. Di antaranya adalah, pada Juli 2015, FDA menerbitkan Public Health Advisory yang memberitahukan bahwa kematian dan overdosis telah terjadi pada pasien yang menggunakan baik produk bermerek dagang Duragesic dan produk generik. Pada Desember 2007, sebagai bagian dari penyelidikan yang masih berlanjut, FDA menerbitkan Public Health Advisory yang menyatakan bahwa FDA masih menerima laporan kematian dan efek samping yang mengancam jiwa pada pasien yang menggunakan plester fentanil. Masih dalam pernyataan FDA, disebutkan laporan-laporan tersebut mengindikasikan dokter meresepkan plester fentanil tidak dengan cara yang tepat. Lalu dikatakan pernyataan bahwa selain itu, laporan mengindikasikan pasien terus salah menggunakan plester fentanil.

Penggunaan rekreasional

Penggunaan gelap fentanil dan analognya pertama muncul pada pertengahan 1970-an di komunitas medis hingga sekarang. Lebih dari dua belas analog fentanil yang berbeda, semuanya tak disetujui dan diproduksi sembunyi-sembunyi, telah diidentifikasi di peredaran obat Amerika Serikat. Efek biologis analog fentanil serupa dengan heroin, kecuali pada laporan para pengguna menyangkut tinggi euforia yang jelas kurang dan efek sedatif serta analgesik yang lebih kuat.
Analog fentanil mungkin ratusan kali lebih poten daripada heroin jalanan dan cenderung mengakibatkan depresi respirasi yang lebih secara signifikan, jauh lebih berbahaya daripada heroin bagi pengguna. Fentanil digunakan secara oral, dihisap, didengus, atau disuntikkan. Fentanil kadang dijual sebagai heroin atau oksikodon, sering kali menyebabkan overdosis.Banyak overdosis fentanil yang awalnya diklasifikasi sebagai overdosis heroin. Penggunaan rekreasional tidak begitu tersebar di EU kecuali Tallin, Estonia, di mana di sana menggantikan sebagian besar heroin. Estonia memegang peringkat kematian overdosis 3-metilfentanil tertinggi di EU karena tingginya penggunaan rekreasional.
Fentanil kadang dijual di pasar gelap dalam bentuk plester fentanil transdermal seperti Duragesic, digelapkan dari persediaan medis yang sah. Gel di dalam plester ditelan atau disuntikkan.
Bentuk lain fentanil yang ditemukan di jalanan adalah formulasi lolipop Actiq. Harga eceran farmasi adalah $AS15 sampai $AS50 per unit berdasarkan kekuatan lozenge, dengan harga pasar gelap $AS5 sampai $AS25, bergantung pada dosis. Jaksa agung Connecticut dan Pennsylvania mengadakan penyelidikan terhadap penggelapannya dari pasar farmasi yang sah, termasuk "penjualan dan praktik promosi Provigil, Actiq, dan Gabitril" Cephalon.
Penggunaan nonmedis fentanil oleh mereka yang tidak memiliki toleransi opiat bisa jadi sangat berbahaya dan telah berujung pada banyak kematian. Mereka yang memiliki toleransi opiat pun berisiko tinggi mengalami overdosis. Begitu fentanil berada dalam sistem pengguna, luar biasa sulit menghentikan kerjanya karena natur absorpsinya. Serbuk fentanil yang diproduksi secara gelap telah muncul di pasar Amerika Serikat. Karena kekuatan serbuk fentanil murni luar biasa tinggi, sangat sulit mengencerkannya, dan sering kali campuran yang dihasilkan terlalu kuat dan karenanya sangat berbahaya.
Beberapa pedagang heroin mencampur serbuk fentanil dengan heroin untuk meningkatkan potensi dan mengompensasi heroin yang berkualitas rendah. Pada 2006, fentanil nonfarmasi yang dimanufaktur secara ilegal dan sering kali dicampur dengan kokain atau heroin menyebabkan pecahnya kematian akibat overdosis di Amerika Serikat dan Kanada dengan konsentrasi tinggi di Dayton, Ohio; Chicago; Detroit; dan Philadelphia.
Banyak sejumlah besar fentanil yang diproduksi secara gelap ditahan oleh badan penegak hukum Amerika Serikat. Pada Juni 2006, 945 gram (2,08 lbs) serbuk fentanil dengan kemurnian 83% ditahan oleh agen Border Patrol California dari kendaraan yang masuk dari Meksiko. Meksiko adalah sumber dari banyak fentanil gelap yang dijual di Amerika Serikat. Namun, pada April 2006, ada satu lab fentanil domestik yang didapati oleh penegak hukum di Azusa, California. Lab tsb. adalah sumber tablet OxyContin 80 mg palsu yang mengandung fentanil - bukan oksikodon, juga fentanil borongan di samping obat lain. Pada November 2016, DEA mendapati operasi pembuatan Xanax dan oksikodon palsu dari rumah di Cottonwood Heights, Utah. Mereka menemukan sekitar 70.000 pil yang serupa dengan oksikodon dan lebih daripada 25.000 yang serupa dengan Xanax. DEA melaporkan bahwa jutaan pil telah didistribusikan dari lokasi tersebut hingga saat itu. Terdakwa memiliki pres pil dan memesan fentanil dalam bentuk serbuk dari Tiongkok.
Fentanil bentuk "China White" [putih Cina] merujuk pada sejumlah analog manapun yang diproduksi sembunyi-sembunyi, terutama α-metilfentanil (AMF). Dokumen Department of Justice mendaftarkan "China White" sebagai sinonim sejumlah analog fentanil, termasuk 3-metilfentanil dan α-metilfentanil, sekarang diklasifikasi sebagai obat-obatan Schedule I di Amerika Serikat. Sebagian motivasi AMF adalah, walaupun sangat sulit dari segi sintesis, obat yang dihasilkan lebih resistan terhadap degradasi tubuh. Obat tsb. memiliki durasi yang lebih lama.
Pada Juni 2013, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Amerika Serikat menerbitkan laporan kesehatan untuk departemen-departemen darurat memperingatkan empat belas kematian overdosis pada pengguna obat intravena di Rhodes Island berhubungan dengan asetilfentanil, analog opioid sintetis fentanil yang tidak pernah diizinkan untuk penggunaan medis. Dalam studi terpisah yang diadakan oleh CDC, 82% kematian overdosis fentanil melibatkan fentanil yang dimanufaktur secara ilegal dan hanya 4% diduga berasal dari peresepan.
Mulai 2015, Kanada mendapati sejumlah overdosis fentanil yang tersebar. Yang berwenang menduga bahwa obat ini diimpor dari Asia ke pesisir barat oleh kelompok kriminal yang terorganisasi dalam bentuk serbuk dan ditekan menjadi tablet OxyContin palsu. Jejak [/sejumlah kecil] obat ini ditemukan dalam obat rekreasional lain termasuk kokain, MDMA, dan heroin. Obat ini telah disangkutkan dengan berbagai kematian, mulai dari tuna wisma hingga ahli muda, termasuk sejumlah remaja dan orang tua muda. Karena peningkatan kematian di penjuru negeri, terutama di British Columbia di mana kematian pada 2016 adalah 668 dan pada 2017 (Januari hingga Oktober) adalah 999, Health Canada melakukan desakan terhadap tinjauan status terbatas resep nalokson sebagai usaha melawan overdosis obat ini.
Fentanil telah ditemukan dijual di pasar gelap Australia pada 2017 dan Selandia Baru pada 2018. Menghadapinya, tenaga ahli Selandia Baru memohon ketersediaan nalokson yang lebih luas.

Agen pelumpuh

Tenaga keamanan spetsnaz Rusia menggunakan "gas fentanil" untuk melumpuhkan orang di krisis penyanderaan teater Moscow pada 2002. Pengepungan berakhir tetapi 130 dari 850 sandera meninggal karena gas tsb. Mentri Kesehatan Rusia kemudian menyatakan bahwa gas tsb. berdasar pada fentanil tetapi agen kimia yang pasti belum diidentifikasi.

Penyalahgunaan

Penyalahgunaan mulai terjadi pada tahun 1970an. Aparat menggolongkan fentanil sebagai narkotika dan opioid. Hingga saat ini, ada 12 analog berbeda dari fentanil yang diproduksi diam-diam dan menjadi bagian dari perdearan obat terlarang di Amerika Serikat. Efeknya mirip heroin, hanya saja euforia yang dihasilkan lebih sedikit dan lebih kepada membius dan menghilangkan nyeri.

Penggunaan dalam kedokteran hewan

Fentanil dalam formulasi yang disuntikkan umum digunakan sebagai analgesi dan komponen sedasi seimbang dan anastesi umum pada pasien hewan kecil. Potensi dan durasi kerja yang pendek sangat berguna dalam menghadapi pasien yang sakit kritis. Di samping itu, obat ini cenderung kurang menyebabkan muntah dan regurgitasi bila dibandingkan dengan agonis opioid murni lain (morfin, hidromorfon) ketika diberikan sebagai infusi pascaoperasi yang berkelanjutan. Sama seperti opioid murni lain, fentanil dapat disangkutkan dengan disforia pada anjing dan kucing.
Fentanil transdermal juga telah lama digunakan pada anjing dan kucing untuk analgesi pascaoperasi. Biasanya tindakan ini menggunakan plester fentanil off-label yang dimanufaktur untuk manusia dengan sakit kronis. Pada 2012, larutan transdermal dengan konsentrasi tinggi (50 mg/ml), bermerek dagang Recuvyra, secara komersial tersedia untuk anjing saja. FDA menyetujui analgesi ini selama empat hari setelah aplikasi tunggal sebelum pembedahan. Larutan ini tidak disetujui untuk dosis berulang atau spesies lain. Obat ini juga disetujui di Eropa.