Nitrazepam

Penggunaan medis

Nitrazepam digunakan untuk mengobati masalah tidur (insomnia), seperti susah tidur, sering terbangun, terbangun lebih awal, atau kombinasi.
Nitrazepam terkadang digunakan untuk mengobati epilepsi ketika obat lain tidak memberikan hasil. Obat ini lebih efektif daripada klonazepam ketika digunakan untuk pengobatan sindrom West. Dalam suatu studi yang tidak terkendali, nitrazepam menunjukkan efektivitas dalam pengobatan kejang infantil dan terkadang dijadikan pilihan saat yang lain obat anti-kejang lainnya tidak memberikan hasil yang berarti. Namun, penggunaan nitrazepam pada jangka panjang akan menyebabkan toleransi obat sehingga diperlukan dosis yang lebih besar untuk memberikan efek yang sama.

Efek samping yang umum

Efek samping yang umum antara lain depresi sistem saraf pusat, seperti rasa kantuk, pusing, depresi, kelelahan, ataksia, sakit kepala, vertigo, gangguan memori, dan gangguan fungsi motorik. Mimpi buruk dan insomnia pantulan juga dilaporkan terjadi.
Nitrazepam merupakan benzodiazepin kerja panjang dengan waktu paruh 15-38 jam (rata-rata waktu paruh 26 jam). Efek pening setelah pemberian nitrazepam di malam hari dapat terjadi keesokan harinya, sehingga dapat mengganggu kemampuan mengemudi dengan aman dan meningkatkan risiko jatuh dan patah tulang pinggul.

Efek samping yang jarang

Efek samping yang jarang antara lain hipotensi, pingsan, palpitasi, ruam atau pruritus, gangguan pencernaan, dan perubahan libido. Efek samping yang sangat jarang terjadi antara lain reaksi paradoks, seperti, kegembiraan, stimulasi, halusinasi, hiperaktif, dan insomnia. Telah dilaporkan juga nitrazepam memiliki efek samping depresi, disorientasi, sedasi, amnesia retrograd, sakit kepala, hipotermia, dan delirium tremens. Toksisitas hati yang parah juga dilaporkan telah terjadi.

Ketergantungan dan putus obat

Nitrazepam dapat menyebabkan ketergantungan, kecanduan, dan sindrom sarak. Putus obat dari nitrazepam dapat menyebabkan gejala yang mirip dengan putus alkohol dan barbiturat. Gejala yang umum seperti kecemasan, insomnia, gangguan konsentrasi, dan kelelahan. Penghentian pemberian nitrazepam menyababkan insomnia pantulan setelah terapi dosis satu malam.

Kontraindikasi

Nitrazepam tidak boleh dikonsumsi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), terutama selama eksaserbasi akut dari PPOK, karena dapat menyebabkan gangguan pernapasan pada pasien.
Seperti obat hipnotik lainnya, nitrazepam memiliki keterkaitan dengan risiko kecelakaan lalu lintas. Penggunakan nitrazepam sebaiknya dihindari pada pasien yang mengemudi atau mengoperasikan mesin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengguna nitrazepam akan mengalami penurunan kemampuan mengemudi secara signifikan hingga 17 jam setelah pemberian obat, sedangkan pengguna temazepam tidak menunjukkan penurunan kemampuan yang signifikan. Hasil ini mencerminkan kerja panjang dari nitrazepam.

Interaksi

Nitrazepam dapat berinteraksi dengan antibiotik eritromisin yang merupakan inhibitor kuat CYP3A4, yang mempengaruhi waktu untuk mencapai konsentrasi puncak. Interaksi ini tidak diyakini penting secara klinis. Namun, kecemasan, tremor, dan depresi telah dilaporkan pada kasus pemberian nitrazepam dan triazolam. Setelah pemberian eritromisin untuk pasien yang mendapat nitrazepam, terjadi halusinasi dan sensasi tubuh abnormal. Pemberian bersamaan benzodiazepin dan eritromisin dapat menyebabkan gejala psikotik, terutama pada pasien dengan komplikasi. Kontrasepsi oral dan probenesid dapat mengurangi klirens nitrazepam sehingga menyebabkan peningkatan kadar nitrazepam dalam plasma. Sedangkan rifampisin meningkatkan klirens nitrazepam secara signifikan. Simetidin memperlambat laju eliminasi dari nitrazepam, sehingga menyebabkan peningkatan risiko akumulasi. Konsumsi alkohol bersamaan dengan nitrazepam dapat menyebabkan peningkatan efek hipotensi dari kedua senyawa.
Benzodiazepin dapat menghambat glukuronidasi dari morfin, yang mengakibatkan peningkatan kadar morfin pada tikus percobaan.

Farmakologi

Nitrazepam merupakan nitrobenzodiazepin. Obat ini memiliki nama kimia 1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Nitrazepam bersifat dapat bekerja panjang, lipofilik, dan dimetabolisme di hati melalui jalur oksidatif. Nitrazepam bekerja pada reseptor benzodiazepin pada otak yang berhubungan dengan reseptor GABA, menyebabkan peningkatan pengikatan GABA ke reseptor GABAA. GABA merupakan penghambat neurotransmiter di otak, yang terlibat dalam menginduksi rasa kantuk, relaksasi otot, kejang-kejang, dan memperlambat sistem saraf pusat. Mekanisme aksi dari nitrazepam sama seperti obat kelas benzodiazepin lainnya. Sifat antikonvulsan dari nitrazepam dan benzodiazepin lainnya sebagian disebabkan pengikatan obat ke kanal natrium daripada reseptor benzodiazepin. Sifat relaksan otot dari nitrazepam disebabkan penghambatan jalur polisinaptis di sumsum tulang belakang. Obat ini merupakan agonis penuh dari reseptor benzodiazepin. Sistem opioid endogen berperan dalam beberapa sifat farmakologi dari nitrazepam pada tikus. Nitrazepam menyebabkan penurunan asam amino glisin dan alanin dalam otak tikus. Penurunan mungkin disebabkan karena aktivasi reseptor benzodiazepin. Pada dosis tinggi, nitrazepam mengurangi sulih histamin sebagai akibat dari aksi nitrazepam di kompleks reseptor benzodiazepin-GABA di otak tikus.

Farmakokinetik

Sebagian besar dari nitrazepam terikat pada protein plasma. Obat kelas benzodiazepin merupakan obat yang larut dalam lemak dan dapat terserap di otak dengan baik. Waktu yang diperlukan nitrazepam untuk mencapai konsentrasi puncak pada plasma setelah pemberian oral adalah sekitar 2 jam (0,5-5 jam). Waktu paruh nitrazepam antara 16,5 hingga 48,3 jam. Pada pemuda, nitrazepam memiliki waktu paruh sekitar 29 jam. Sedangkan pada lansia, waktu paruhnya sekitar 40 jam. Pada dosis rendah (5 mg) dan dosis tinggi (10 mg) nitrazepam dapat meningkatkan kadar hormon pertumbuhan pada manusia secara signifikan.
Waktu paruh Nitrazepam dalam cairan serebrospinal adalah 68 jam. Hal ini menunjukkan bahwa nitrazepam dieliminasi secara lambat dari cairan serebrospinal. Konsumsi obat bersamaan dengan makanan tidak berpengaruh terhadap absorbsi nitrazepam atau terhadap bioavailabilitas. Oleh karena itu, nitrazepam dapat dikonsumsi sebelum atau setelah makan.

Potensi penyalahgunaan

Pada monografi obat tertulis: "Pengobatan dengan nitrazepam sebaiknya tidak melebihi tujuh sampai sepuluh hari berturut-turut. Penggunaan selama lebih dari dua hingga tiga minggu berturut-turut membutuhkan pengawasan. Nitrazepam harus diresepkan untuk penggunaan jangka pendek (tujuh sampai sepuluh hari) dan tidak boleh diresepkan selama lebih dari satu bulan. Ketergantungan dapat terjadi dalam waktu empat minggu."

Sintesis

Reaksi antara 2-amino-5-nitrobenzofenon (1) dengan bromoasetil bromida membentuk amida 2. Penutupan cincin oleh amonia menghasilkan nitrazepam (3). Nitrazepam dapat dihasilkan dari diazepinon (4) yang dinitrasi di posisi C₇ dengan kalium nitrat dalam asam sulfat.