Lamivudin

Kegunaan medis

Lamivudine digunakan untuk mengobati hepatitis B kronis dengan dosis yang lebih rendah daripada untuk mengobati HIV/AIDS. Obat ini meningkatkan serokonversi dari e-antigen positif pada hepatitis B. Penggunaan lamivudin dalam jangka panjang dapat menyebabkan resistensi obat pada virus hepatitis B. Walau demikian, lamivudin masih digunakan secara luas hingga saat ini karena dapat ditoleransi oleh tubuh.

Resistensi

Pada HIV, resistensi terhadap lamivudin berhubungan dengan mutasi M184V/I pada gen transkriptase balik berdasarkan pada penelitian yang dilakukan oleh Raymond Schinazi dkk di Universitas Emory. GlaxoSmithKline mengklaim jika mutasi M184V dapat mengurangi "kebugaran virus", GSK berpendapat bahwa terdapat kemungkinan manfaat untuk melanjutkan pengobatan dengan lamivudin walau sudah terjadi resistensi tingkat tinggi, karena GSK menemukan jika pengobatan lamivudin dilanjutkan maka viral load dari HIV akan kembali meningkat tetapi dengan laju yang lebih rendah, sedangkan jika penggunaan lamivudin langsung dihentikan maka viral load dari HIV akan meningkat dengan sangat cepat disertai hilangnya mutasi M184V. Studi dari COLATE menyarankan bahwa tidak ada manfaat untuk melanjutkan pengobaan pada pasien yang telah resisten dengan lamivudin perlawanan. Dari sebuah data yang lebih baik menunjukkan lamivudin tetap mempunyai efek antivirus parsial bahkan ketika telah terjadi mutasi pada M184V.
Pada hepatitis B, resistensi lamivudin pertama kali diketahui di lokus YMDD (tirosina-metionina-aspartat-aspartat) dari gen transkriptase balik HBV. Gen transkriptase balik HBV memiliki panjang 344 asam amino dan menempati kodon 349 sampai 692 pada genom virus. Mutasi resistensi yang paling sering terjadi adalah pada M204V/l/S. Perubahan sekuens asam amino dari YMDD menjadi YIDD mengakibatkan pengurangan tingkat kegagalan dari transkriptase balik hingga 3.2 lipat, yang berkorelasi dengan pertumbuhan dari virus. Mutasi yang menyebabkan resistensi lainnya adalah L80V/I, V173L dan L180M.

Mekanisme aksi obat

Lamivudin merupakan analog dari sitidin. Obat ini dapat menghambat kedua jenis (1 dan 2) dari transkriptase balik HIV dan juga transkriptase balik dari virus hepatitis B. Lamivudin harus difosforilasi terlebih dahulu menjadi metabolit aktif agar dapat berkompetisi dengan nukleosida lainnya untuk masuk ke dalam DNA virus. Obat ini menghambat enzim transkriptase balik HIV secara kompetitif dan bekerja sebagai sebuah rantai penghenti dari sintesis DNA. Kurangnya gugus 3'-OH dalam analog nukleosida tersebut mencegah pembentukan ikatan fosfodiester dari 5' ke 3' yang penting untuk elongasi rantai DNA, sehingga pertumbuhan DNA virus dapat berhenti.
Lamivudin diberikan secara peroral, dan dengan cepat diabsorbsi dengan bioavailabilitas lebih dari 80%. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa lamivudin dapat melewati sawar darah otak. Lamivudin sering diberikan dalam bentuk kombinasi dengan zidovudin, yang sangat sinergistik. Pengobatan dengan lamivudin memperlihatkan peningkatan sensitivitas terhadap zidovudin dari HIV yang sebelumnya resisten terhadap zidovudin. Lamivudin tidak menunjukkan dapat menyebabkan karsinogenisitas atau mutagenisitas dalam studi in vivo pada mencit dan tikus dengan dosis setara 10 sampai 58 kali dari dosis normal pada manusia.

Sejarah

Racemic BCH-189 (enantiomer minus yang kemudian dikenal sebagai Lamivudine) ditemukan oleh Dr Bernard Belleau ketika bekerja di Universitas McGill dan Dr Paul Nguyen-Ba di laboratorium IAF BioChem International, Inc. yang berbasis di Montreal pada tahun 1988 dan enantiomer minus dari senyawa tersebut diisolasi pada tahun 1989. Sampel pertama kali dikirim ke Dr Yung-Chi Cheng dari Universitas Yale untuk mempelajari potensi toksisitas. Ketika digunakan dalam bentuk kombinasi dengan zidovudin, ia menemukan bahwa bentuk negatif dari Lamivudin mengurangi efek samping obat dan meningkatkan efikasi obat dalam menghambat transkriptase balik. Kombinasi Lamivudin dan Zidovudin meningkatkan penghambatan enzim HIV yang digunakan untuk mereproduksi materi genetik virus. Hasilnya, Lamivudin telah terbukti sebagai senyawa yang lebih tidak toksik terhadap DNA mitokondria jika dibandingkan dengan obat antiretroviral lainnya.
Lamivudine telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tanggal 17 November 1995 untuk digunakan dengan zidovudin (AZT) dan disetujui sekali lagi pada tahun 2002 sebagai obat dengan dosis sehari sekali. Lamivudin merupakan obat antiretroviral ke lima di pasar, dan obat golongan NRTI terakhir selama tiga tahun ketika proses persetujuan beralih ke penghambat protease. Menurut laporan tahunan dari produsen obat pada tahun 2004, paten obat ini akan berakhir di Amerika Serikat pada 2010 dan di Eropa pada 2011.
Pada September 2014, Dr Gorbee Logan, seorang dokter Liberia, melaporkan hasil positif ketika diberikan lamivudin kepada pasien penyakit virus Ebola. Dari 15 pasien yang diobati dengan lamivudin, 13 (yang diberikan obat pada hari ketiga sampai kelima setelah gejala terlihat) selamat dari penyakit ini dan dinyatakan terbebas dari virus; sisanya (yang baru diberikan setelah hari kelima atau lebih lama) meninggal.