डायजे़पाम

इतिहास

डायज़ेपाम, क्लोरडायज़ेपाक्साइड (लिब्रियम), जिसे प्रयोग की स्वीकृति 1960 में मिली थी, के बाद हाफमैन-ला रोश के डॉ॰ लियो स्टर्नबैक द्वारा अन्वेषित दूसरा बेजोडायजेपाइन था। 1963 में लिब्रियम के सुधारे हुए रूप में निर्गमित डायज़ेपाम अविश्वसनीय रूप से लोकप्रिय हो गया जिससे रोश को औषधि-निर्माण उद्योग में एक विराट हस्ती बनने में सहायता मिली। यह अपने पूर्वज से ढाई गुना अधिक शक्तिशाली है और इसकी बिक्री उससे बहुत शीघ्र ही काफी अधिक हो गई। इसकी प्रारंभिक सफलता के बाद अन्य औषधि निर्माताओं ने भी बेजोडायजेपाइन के अन्य यौगिकों को प्रस्तुत करना शुरू कर दिया। 
बेंजोडायजेपाइन चिकित्सकों में बार्बिचुरेटों, जिनका अपेक्षाकृत कम थेराप्युटिक इंडेक्स होता है और जो उपचार के लिये उपयुक्त मात्रा में काफी अधिक सुस्ती उत्पन्न करते हैं, के स्थान पर प्रयोग के लिये लोकप्रिय हो गए। बेजोडायजेपाइन बहुत कम खतरनाक होते हैं और डायजेपाम अधिक मात्रा में लेने पर भी बहुत कम ही मृत्यु होती है, सिवाय उन मामलों में जिनमें इसका प्रयोग अन्य अवसादकों (जैसे अल्कोहल या अन्य निद्राकारक) की बड़ी मात्रा के साथ किया गया हो।  डायजेपाम जैसे बेंजोडायजापाइनों को जनता का व्यापक समर्थन प्राप्त है, लेकिन समय के साथ यह दृष्टिकोण उनको नुस्खे में लिखने के प्रति बढ़ती हुई आलोचना और रोक-टोक में बदल गया है।
डायजेपाम 1969 से 1982 तक युनाइटेड स्टेट्स की सबसे अधिक बिकने वाली दवा थी और 1978 में उसकी 2.3 बिलियन गोलियां बिकीं. आस्ट्रलिया में बेजोडायजेपाइन के बाजार के 82% का प्रतिनिधित्व डायजेपाम, आक्सजेपाम, नाइट्रजेपाम और टेमाजेपाम मिलकर करते हैं। मनोरोगतज्ञ बेचैनी के लघु-अवधिक उपचार के लिये डायजेपाम की सिफारिश करते रहते हैं, नाड़ी तंत्र में इसे मिर्गी के कुछ प्रकारों और स्पास्टिक गतिविधि के पेलियेटिव उपचार के लिये लिखते हैं, उदा. आंशिक पक्षाघात के प्रकार. स्टिफ-पर्सन सिंड्रोम नामक विरल रोग के लिये रक्षा की यह पहली पंक्ति है। बेंजोडायजेपाइनों के बारे में जनता की अनुभूति में इन दिनों काफी नकारात्मकता आई है।

मात्रा

मात्राएं वैयक्तिक रूप से निर्धारित की जाती हैं, जो रोग, लक्षणों की तीव्रता, रोगी के वजन और उसकी अन्य सहरूग्ण समस्याओं पर निर्भर करती हैं।
स्वस्थ वयस्कों के लिये आदर्श मात्राएं 2 से 10 मिग्रा 2 से 4 बार प्रतिदिन तक होती हैं, जो शारीरिक वजन और रोग पर निर्भर करती हैं। बूढ़े लोगों या यकृत के रोगों से ग्रस्त लोगों में प्रारंभिक मात्रा रेंज के निचले सिरे से शुरू की जाती है और फिर इसे आवश्यकतानुसार बढ़ाया जाता है।

गर्भावस्था

बढ़ी हुई गर्भावस्था में, तीसरे त्रैमासिक के समय, डायजेपाम का प्रयोग करने पर नवजात में तीव्र बेंजोडायजेपाइन विदड्राल सिंड्रोम होने का निश्चित जोखिम होता है, जिसमें हाइपोटोनिया और चूसने की अनिच्छा से लेकर श्वास रूकने के दौरे, नीलापन और ठंड के दबाव के प्रति खंडित चयापचयी प्रतिक्रियाओं जैसे लक्षण होते हैं। फ्लापी शिशु रोगसमूह और नवजात में उनींदापन भी हो सकता है। फ्लापी शिशु रोगसमूह और नवजात बेंजोडायजेपाइन विदड्राल रोगसमूह के लक्षण जन्म के बाद कुछ घंटों से लेकर कई महीनों तक होते देखे गए हैं।

सहिष्णुता और शारीरिक निर्भरता

अन्य बेंजोडायजेपाइन दवाओं की तरह डायजेपाम भी निर्भरता, शारीरिक निर्भरता, व्यसन और बेंजोडायजेपाइन विदड्राल सिंड्रोम उत्पन्न कर सकता है। डायजेपाम और अन्य बेंजोडायजेपाइनों के बंद करने पर अकसर ऐसे लक्षण देखे जाते हैं जो बार्बिचुरेटों व अल्कोहल के बंद करने से होने वाले लक्षणों जैसे ही होते हैं। मात्रा जितनी अधिक और जितने अधिक समय से ली जा रही हो, अप्रिय विदड्राल लक्षण होने का जोखिम भी उतना ही अधिक होता है। विदड्राल के लक्षण नियमित मात्रा पर और लघु अवधि के प्रयोग के बाद भी उत्पन्न हो सकते हैं और ये अनिद्रा और चिंता से लेकर दौरों व पागलपन जैसे अधिक गंभीर लक्षणों तक हो सकते हैं। कभी-कभी विदड्राल के लक्षण पहले से मौजूद रोगों के लक्षणों के जैसे ही होते हैं और इसलिये उनका गलत निदान किया जा सकता है। डायजेपाम उसकी दीर्घ निकास हाफ-लाइफ होने के कारण कम तीव्र विदड्राल लक्षण उत्पन्न करता है। जहां तक संभव हो बेंजोडायजेपाइन उपचार को धीरे-धीरे मात्रा को कम करके बंद करना चाहिये। 
बेंजोडायजेपाइनों के चिकित्सकीय प्रभावों के प्रति सहिष्णुता उत्पन्न हो जाती है। उदा.मिर्गी-निरोधी प्रभाव के प्रति सहिष्णुता विकसित हो जाती है, जिसके कारण मिर्गी के दीर्घकालिक उपचार के लिये बेंजोडायजेपाइनों का आम तौर पर प्रयोग नहीं किया जाता. मात्रा को बढ़ाने से सहिष्णुता से छुटकारा पाया जा सकता है, पर ऊंची मात्राओं पर सहिष्णुता फिर उत्पन्न हो सकती है और दुष्प्रभाव बढ़ सकते हैं। बेंजोडायजेपाइनों के प्रति सहिष्णुता की प्रक्रिया में ग्राहक स्थलों का वियुगलीकरण, जीन एक्सप्रेशन में परिवर्तन, ग्राहक स्थलों का डाउनरेगुलेशन और गाबा के प्रभाव के प्रति ग्राहक स्थलों का विसंवेदीकरण शामिल हैं। 4 सप्ताह से अधिक तक बेंजोडायजेपाइन लेने वाले लोगों का एक तिहाई उसपर निर्भर हो जाता है और उन्हें रोकने पर विदड्राल लक्षण महसूस करता है। विदड्राल की दरों (50–100%) में भिन्नता जांच किये जा रहे रोगी के नमूने के अनुसार अलग-अलग होती है। उदा.बेंजोडायजेपाइनों का लंबे अर्से से प्रयोग कर रहे लोगों के एक रैंडम नमूने से यह ज्ञात हुआ है कि 50% के करीब लोगों को विदड्राल लक्षण जरा से या बिल्कुल ही नहीं होते हैं, जबकि बाकी 50% लोगों में ध्यान देने योग्य विदड्राल लक्षण होते हैं। कुछ चुने हुए रोगी समूहों में 100% तक ध्यान देने योग्य विदड्राल लक्षण होते हैं। पहले से मौजूद चिंता की अपेक्षा अधिक गंभीर रिबाउंड चिंता भी डायजेपाम या अन्य बेंजोडायजेपाइनों को रोकने से होने वाला एक आम विदड्राल लक्षण है। इसलिये डायजेपाम का प्रयोग लघु अवधि के उपचार के लिये सबसे कम संभव डोज़ पर किया जाता है क्यौंकि धीरे-धीरे कम करने पर भी छोटी मात्राओं से गंभीर विदड्राल लक्षण होने का जोखिम होता है। डायजेपाम पर औषधिक रूप से निर्भर होने का और 6 महीनों से अधिक तक बेंजोडायजेपाइन लेने पर इसके विदड्राल लक्षण उत्पन्न होने का विशेष जोखिम होता है। मानवों में डायजेपाम के मिर्गीनिरोधी प्रभावों के प्रति सहिष्णुता अकसर विकसित हो जाती है।

भौतिक गुण

डायजेपाम ठोस सफेद या पीले स्फटिक के रूप में पाया जाता है और उसका द्रवण बिंदु 131.5 से 134.5 डिग्री सें. होता है। यह गंधहीन होता है और हल्के कड़वे स्वाद से युक्त होता है। ब्रिटिश फार्मकोपिया की सूची में डायजेपाम पानी में बहुत कम घुलनशील, अल्कोहल में घुलनशील और क्लोरोफार्म में मुक्त रूप से घुलनशील पदार्थ के रूप में वर्णित है। युनाइटेड स्टेट्स फार्मकोपिया के अनुसार डायजेपाम इथाइल अल्कोहल के 16 में 1, क्लोरोफार्म के 2 में 1, ईथर के 39 में 1 भाग में घुलनशील तथा पानी में जरा भी घुलनशील नहीं होता है। डायजेपाम का पीएच तटस्थ होता है (अर्थात् pH=7)। डायजेपाम की गोलियों की शेल्फ-लाइफ 5 वर्ष और शिरा/पेशीय घोल की 3 वर्ष होती है।
डायजेपाम को कमरे के तापमान (15-30 डिग्री सें) पर रखना चाहिये। गैर-मौखिक इंजेक्शन को प्रकाश से दूर रखना चाहिये और अधिक ठंडा नहीं करना चाहिये। मौखिक प्रकारों को हवा-बंद डिब्बों में प्रकाश से बचा कर रखना चाहिये। 
डायजेपाम प्लास्टिक में अवशोषित हो सकता है और इसलिये इसे प्लास्टिक बोतलों या सिरिंजों आदि में नहीं रखा जाता है। यह अंतर्शिरा इनफ्यूजनों के लिये प्रयुक्त प्लास्टिक थैलियों और नलियों में अवशोषित हो सकता है। अवशोषण अनेक कारकों जैसे तापमान, सांद्रता, प्रवाह की दर और नली की लंबाई आदि पर निर्भर होता है। डायजेपाम यदि प्रेसिपिटेट हो जाय और न घुल पाए तो उसका प्रयोग नहीं करना चाहिये।

औषधि विज्ञान

डायजेपाम एक आदर्श बेंजोडायजेपाइन है। अन्य आदर्श बेजोडायजेपिनों में क्लोरडायजेपाक्साइड, क्लोनजेपाम, लोरजेपाम, आक्सजेपाम, नाइट्रजेपाम, टेमाजेपाम, फ्लूरजेपाम, ब्रोमजेपाम और क्लोराजिपेट शामिल हैं। डायजेपाम के मिर्गी-निरोधक गुण होते हैं। डायजेपाम का गाबा के स्तरों और ग्लूटामेट डीकार्बाक्सिलेज गतिविधि पर कोई प्रभाव नहीं होता है लेकिन गामा-अमिनोबुटिरिक एसिड ट्रांसअमाइनेज गतिविधि पर हल्का असर होता है। यह अन्य सभी मिर्गी-निरोधक दवाओं की तुलना में भिन्न होता है। बेजोडायजेपाइन माइक्रोमोलार बेंजोडायजेपाइन बाइंडिंग सिटों के जरिये Ca2+ चैनल-ब्लाकरों की तरह काम करते हैं और चूहे की नाड़ी कोशिका में डीपोलराइजेशन के प्रति संवेदनशील कैल्शियम अपटेक को प्रतिबंधित करते हैं।
डायजेपाम मूषक के हिप्पोकैम्पल साइनेप्टोसोमों में एसिटाइलकोलीन मुक्ति का अवरोध करता है। ऐसा मूषकों को डायजेपाम देने के बाद उनके मस्तिष्क की कोशिकाओं को शरीर के बाहर निकालकर उनमें सोडियम पर निर्भर उच्च आकर्षण वाले कोलीन के अपटेक को माप कर देखा गया है। यह बात डायजेपाम के मिर्गी विरोधी गुणों की व्याख्या करने में भूमिका अदा कर सकती है।
डायजेपाम पशु कोशिका कल्चरों में ग्लयाल कोशिकाओं के साथ उच्च आकर्षण के साथ बंधता है। अधिक मात्रा में डायजेपाम मूषक के मस्तिष्क में बेजोडायजेपाइन-गाबा ग्राहक काम्प्लेक्स पर डायजेपाम की क्रिया के जरिये हिस्टमिन टर्नओवर को कम करता है। डायजेपाम चूहों में प्रोलैक्टिन की मुक्ति को भी कम करता है।

औषधगतिकी

डायजेपाम को मुंह से, शिरा के जरिये (इसे पतला करना आवश्यक है, क्यौंकि यह दर्दपूर्ण और शिराओं के लिये हानिकारक होता है), पेशी में (नीचे देखें) या सपाजिटरी के रूप में दिया जा सकता है।
मौखिक रूप से देने पर डायजेपाम तेजी से अवशोषित होता है और इसका असर तेजी से शुरू होता है। असर की शुरूआत शिरा में देने के बाद 1-5 मिनट में और पेशी में देने के बाद 15-30 मिनट में होती है। डायजेपाम के शीर्ष औषधिक असर की अवधि दोनों रास्तों से 15 मिनट से 1 घंटा होती है। मौखिक प्रयोग के बाद जैवउपलब्धि 100 प्रतिशत और गुदा से देने के बाद 90 प्रतिशत होती है। शीर्ष प्लाज्मा स्तर मौखिक प्रयोग के बाद 30 से 90 मिनट में और पेशी में देने के बाद 30 मिनट से 60 मिनट में बन जाते हैं। गुदा में देने के बाद शीर्ष प्लाज्मा स्तर 10 से 45 मिनटों में बन जाते हैं। डायजेपाम अत्यंत प्रोटीन-बंधित होता है और 96 से 99 प्रतिशत दवा प्रोटीन-बंधित होती है। डायजेपाम की वितरण हाफ लाइफ 2 मिनट से 13 मिनट होती है।
डायजेपाम को पेशी में इंजेक्शन (यह दर्दपूर्ण होता है और इसकी सलाह नहीं दी जाती है) के रूप में देने पर अवशोषण धीमा, त्रुटिपूर्ण और अपूर्ण होता है।
डायजेपाम अत्यधिक वसा-घुलनशील होता है और प्रयोग के बाद सारे शरीर में वितरित हो जाता है। यह रक्त-मस्तिष्क अवरोध और अपरा को आसानी से पार कर जाता है, तथा स्तन के दूध में स्रवित होता है। अवशोषण के बाद डायजेपाम का पेशी और वसा ऊतक में पुनर्वितरण होता है। डायजेपाम की लगातार दैनिक मात्राएं तेजी से जमा होकर शरीर (मुख्यतः वसायुक्त ऊतक में) में बड़ी मात्रा बन जाती हैं, जो किसी भी दिन लिये गए वास्तविक डोज़ से बहुत अधिक होती है।
डायजेपाम का हृदय सहित कुछ अवयवों में विशेष भंडारण होता है। किसी भी मार्ग से देने पर अवशोषण और नवजात में जमाव का जोखम काफी बढ़ जाता है और गर्भावस्था और स्तनपान के समय डायजेपाम को बंद करने की सिफारिश चिकित्सा की दृष्टि से उपयुक्त है।
डायजेपाम का आक्सीकारक चयापचय डीमिथाइलेशन (सीवाईपी 2सी9, 2सी19, 2बी6, 3ए4 और 3ए5), हाइड्राक्सिलेशन (सीवाईपी 3ए4 और 2सी19) और साइटोक्रोम पी450 एंजाइम सिस्टम के भाग के रूप में यकृत में ग्लुकुरोनिडेशन द्वारा होता है। डायजेपाम के कई औषधिक रूप से सक्रिय चयापचयक होते हैं। डायजेपाम का मुख्य सक्रिय चयापचयक डेसमिथाइलडायजेपाम है (जिसे नारडजेपाम या नारडायजेपाम भी कहते हैं)। डायजेपाम के अन्य सक्रिय चयापचयकों में छोटे सक्रिय चयापचयक टेमाजेपाम और आक्सजेपाम शामिल हैं। ये चयापचयक ग्लुकुरोनाइड से संयुक्त होते हैं और मुख्यतः मूत्र में निष्कासित होते हैं। इन सक्रिय चयापचयकों के कारण डायजेपाम के असर को जानने के लिये उसके केवल सीरम स्तर ही काफी नहीं हैं। डायजेपाम की बाईफेजिक हाफ-लाइफ 1-3 दिन और सक्रिय चयापचयक डेसमिथाइलडायजेपाम की 2-7 दिन है।
दवा का अधिकांश भाग चयापचय हो जाता है; डायजेपाम बहुत कम परिवर्तित हुए बिना निष्कासित होता है।
डायजेपाम और सक्रिय चयापचयक डेसमिथाइलडायजेपाम की निष्कासन हाफ लाइफ वृद्ध लोगों में काफी बढ़ जाती है, जिससे दीर्घकालिक असर औऱ बार-बार देने पर दवा का संग्रह हो सकता है।

विषाक्तता

डायजेपाम, नाइट्रजेपाम और क्लोरडायजेपाक्साइड की विषाक्तता पर मूषकों के शुक्राणुओं पर प्रयोगशाला में की गई परीक्षाओं से यह ज्ञात हुआ है कि डायजेपाम शुक्राणु में विषाक्तता उत्पन्न करता है जिसमें शुक्राणु के शीर्ष के आकार व रूप शामिल हैं। लेकिन नाइट्रजेपाम डायजेपाम की अपेक्षा अधिक विकार उत्पन्न करता है।