אבטאליפופרוטאינמיה

אפידמיולוגיה

אבטאליפופרוטאינמיה היא מחלה נדירה, עם שיעור ההימצאות הנאמד בפחות מ-1 למיליון. היא תוארה לראשונה בשנת 1950 על ידי ההמטולוג פרנק באסן ועל ידי רופא העיניים אברהם קורנצווייג מבית החולים מאונט סיני בניו יורק שהבחינו בה אצל נערה יהודייה בת 18 שהגיעה עם תמונה קלינית דמוית אטקסיית פרידרייך עם רטיניטיס פיגמנטוזה, תאי דם מוזרים בצורתם, וכן שלשול שומני ממושך מן הילדות.

אטיולוגיה

אבטאליפופרוטאינמיה נגרמת מחסר בחלבון העברת טריגליצרידים מיקרוזומלי, שתפקידו להעביר טריגליצרידים, כולסטריל אסטר ופוספוליפידים בין שכבות פוספוליפידיות. זהו חלבון הטרודימרי, העשוי מתת-יחידה של איזומראז חלבונים דיסולפידיים ומתת-יחידה גדולה הנקראת MTP. בגן המקודד לתת-יחידה MTP, אשר בנוי מ-18 אקסונים, נמצאו מספר מוטציות היכולות לגרום לחסר בחלבון. במחקר שנערך בקרב יהודים אשכנזים בישראל נמצאה מוטציית פסק בקודון בעמדה 865, אשר נישאת בשיעור של 1:131 באוכלוסייה זו. אותו מחקר מצא באדם ישראלי ממוצא מוסלמי מחיקה הומוזיגוטית של 481 אלף זוגות בסיסים, אשר כללה, מלבד הגן ל-MTP, שמונה גנים נוספים. מחקר נוסף גילה מוטציות נקודתיות אשר גרמו לפגיעה בשחבור וכפועל יוצא למחיקה של אקסונים.

פתופיזיולוגיה

החסר בחלבון העברת טריגליצרידים מיקרוזומלי גורם לספיגה לקויה של שומנים מהמזון במעי הדק, ובבדיקה היסטולוגית של רירית המעי הדק ניתן לראות תאי מעי גדושים בשומן, אם כי הסיסים שמורים, בניגוד למחלות ספיגה אחרות. כתוצאה מכך, לא נוצרים ליפופרוטאינים מסוג כילומקרונים, ליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה מאוד (VLDL) וליפופרוטאינים בעלי צפיפות נמוכה (LDL), הנקראים גם בטא ליפופרוטאינים.
ספיגת השומן הלקויה מביאה לחסר בוויטמינים המסיסים בשומן – A,‏ D,‏ E ו-K – אשר קליטתם במעי והעברתם למחזור הדם מותנית בספיגה נאותה של שומן. כתוצאה מהמחסור בוויטמינים אלה, ובמיוחד ויטמין E, נפגעות מספר מערכות, לרבות מערכת העצבים, רשתית העין ותאי הדם האדומים. במערכת העצבים ניכר איבוד של המיאלין, עם ניוון של מסילות השדרה והמוחון.

תסמינים וסימנים

המחלה יכולה להסתמן כבר בחודשים הראשונים לחיים עם שלשולים שומניים בעלי ריח מסריח (סטאטוראה) ואי-התפתחות. חומרת השלשול תלויה בכמות השומן במזון והיא פוחתת עם הזמן, בין השאר, עקב סלידת החולים ממזון עתיר שומן. הפגיעה העצבית מתבטאת כבר בעשור הראשון או השני לחיים, כאשר הביטוי הראשון הוא לרוב ירידה בהחזרים הגידיים. בהמשך ייתכנו ירידה בתחושת הרטט והמנח בקצוות הגפיים התחתונות, החטאה (דיסמטריה, קושי באומדן מרחק), אטקסיה והילוך עוויתי, שמתבטא לקראת העשור השלישי לחיים, לעיתים עד כדי ריתוק לכיסא גלגלים. מעורבות עצבית היקפית אינה שכיחה ומתבטאת בעיקר בליקויים בתחושה. אמנם דווחו חולים עם פיגור שכלי, אך לא נמצאה עדות נירופתולוגית שתדגים מעורבות קליפת המוח.
כתוצאה מחסר בוויטמין E מתפתחת בעיניים רטיניטיס פיגמנטוזה, שמתבטאת לרוב אחרי העשור הראשון לחיים בפגיעה בראיית לילה וראיית צבעים. לאחר מכן עלולה לחול ירידה בחדות הראייה ביום עד כדי כמעט עיוורון. בחלק גדול מהחולים מוצאים ניסטגמוס. לעיתים רחוקות יותר קיימת גם מעורבות של העצב מניע העיניים, המתבטאת בצניחת עפעף ובאי-שוויון האישונים. ככל שהמעורבות העצבית חמורה יותר, כך מחמירה גם הפגיעה ברשתית.

בדיקות מעבדה ובדיקות עזר

רמות הטריגליצרידים והכולסטרול בדם בחולים עם אבטאליפופרוטאינמיה נמוכות ביותר, וליפופרוטאינים ככילומיקרונים, VLDL ו-LDL הם ברמות אפסיות. כמו כן, ישנה עלייה בטרנסאמינאזות בדם.
במשטח הדם מבחינים בצורות של כדוריות שהיקפן בלתי סדיר ומשונן, מצב הקרוי אקנתוציטוזיס. אקנתוציטים אלה מהווים למעלה מ-50% מכלל הכדוריות האדומות, אך אינם קיימים בלשד העצם. משום כך משערים כי העיוותים בתבנית הכדוריות האדומות נרכשים ומשקפים את השינויים במערך השומנים בדם הגורם לחוסר איזון בהרכב שתי השכבות המרכיבות את קרום הכדורית. אורך חייו של אקנתוציט הוא קצר מזה של אריתרוציט תקין, ולעיתים נצפית נטייה להמוליזה עקב חמצון יתר של חומצות שומן בלתי רוויות בקרום האריתרוציט. הנזק החמצוני וההמוליזה מתאפשרים בעיקר בשל החוסר בוויטמין E. מעבר לכך, תיתכן בחלק מהחולים אנמיה קשה הנובעת בעיקר מתת ספיגת ברזל וחומצה פולית.

אבחנה

מרבית החולים מאובחנים בגיל הילדות, אך בהיעדר שלשולים עלול האבחון להתעכב עד גיל מאוחר. לא כל הביטויים שהוזכרו לעיל מופיעים אצל כל החולים, והדבר מעכב את האבחון. בבדיקות סקר ביוכימיות, כפי שנערכות באופן כמעט שגרתי בחולים רבים, מתקבל הרמז הראשון שמדובר באבטאליפופרוטאינמיה נוכח רמה אפסית של טריגליצרידים ורמה נמוכה מאוד של כולסטרול בפלזמה. במשטח הדם ניתן לצפות בריבוי אקנתוציטים, הפרדה אלקטרופורטית של ליפופרוטאינים בדם מדגימה רמה נמוכה מאוד של ליפופרוטאינים המכילים ApoB‏: LDL,‏ VLDL וכילומיקרונים. ממצאים אלה מבססים ביתר שאת את האבחנה של אבטאליפופרוטאינמיה. אבחנה סופית מתבצעת בבדיקה גנטית.

טיפול

הגבלת כמות השומן במזון מפחיתה במידה ניכרת את התסמינים של מערכת העיכול, ספיגת טריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית אינה טעונה יצירת כילומקרונים ומתרחשת ישירות אל תוך מערכת שער הכבד. אולם, שימוש ממושך ב-MCT עלול להביא ללייפת של הכבד.
מתן פומי של ויטמין E במינון טיפולי מעכב את התקדמות הנזקים במערכת העצבים ובעיניים, ולעיתים מביא לנסיגה של תופעות חולניות שכבר התהוו. יש בכוחו של מתן בשלב מוקדם של ויטמין E אף למנוע התהוות סימני מחלה. מתן פומי של ויטמין A תורם גם הוא במידה מסוימת למניעת התקדמות הסימנים במערכת העצבים ובעיניים. ניסיון טיפולי על ידי השתלת כבד בילדה בת 16 עם אבטאליפופרוטאינמיה הביא לתיקון פרופיל השומנים בדם, אך לא הביא להיעלמות התת-ספיגה ותוצאותיה.
הגילויים בתחום הבסיס המולקולרי והגנטי של אבטאליפופרוטאינמיה סוללים את הדרך למחקר שיביא לידי מימוש התחזיות של טיפול גנטי בחולים הללו. כמו כן, גילויים אלה יכולים לפתוח פתח לטיפול ולמניעה במצבים חולניים כמו היפרכולסטרולמיה.