מחלת משאדו-ז'וזף

היסטוריה

מקור השם משאדו ז'וזף הוא בשתי משפחות מהגרים ממוצא פורטוגלי, משפחתו של  ויליאם משאדוּ (Machado) ומשפחתו של אנטוני ז'וזף (Joseph) אשר בהן זוהו לראשונה, בשנת 1972, הסימפטומים המאפיינים את המחלה.
מוצאן של שתי המשפחות הוא האיים האזוריים (Azores) המשתייכים לפורטוגל ובהם מתקיים הריכוז המתועד הגבוה ביותר של נשאים וחולים במחלה. בשנת 1995 זוהה הגן הפגום האחראי על הופעת המחלה,
פריצת דרך המאפשרת ביצוע של בדיקת נשאות. 
הערכה רווחת היא כי מקור המחלה הוא בפורטוגל (ולכן לעיתים מתוארת המחלה כ"מחלה פורטוגזית" או "מחלה אזורית") וכי אופן התפשטותה תואם את נתיבי התגליות, המסחר וההגירה של האוכלוסייה ממוצא פורטוגזי (ובפרט מהאיים האזוריים), אולם מחקרים מהעת האחרונה מצביעים כי ייתכן והופעת המחלה התרחשה לפני  כ-7000 שנה ומקורה במזרח הרחוק, שם נחשפו אליה הפורטוגזים במסעותיהם ומשם הופצה.
לסוגיית הופעתה של המחלה אצל יהדות תימן הועלו השערות רבות, כגון קרבה לסוחרים פורטוגזים בנקודות המסחר לאורך חופי חצי האי ערב (חלקם של הסוחרים והמהגרים היה יהודי, או ממוצא יהודי, מצאצאי האנוסים אשר ביקשו לחמוק מאימת האינקוויזיציה) או השתלבותם של יהודים ממגורשי ספרד ופורטוגל בקהילת יהודי תימן,
אולם רק קיומו של מחקר גנטי-היסטורי יוכל לאמת השערות אלו.

הסימפטומים

הסימפטומים (תסמינים) הראשונים של המחלה הם לרוב קלים ולא ספציפיים כגון בעיות בשיווי משקל, הליכה לא יציבה, עוויתות ו"קפיצות" בשרירים, קשיים בהגייה ודיבור בלתי ברור. סימפטומים אלו מופיעים במספר מחלות נוירולוגיות שונות, עובדה הגורמת לעיתים לעיכוב באבחון המחלה. 
בהמשך ניכרת חולשה בגפיים העליונות והתחתונות, חוסר שיווי משקל, קושי בדיבור ובבליעה, ראייה כפולה, איבוד היכולת לשליטה בתנועת העיניים, ירידה בטונוס ובמסת השרירים, אובדן משקל ופגיעה ההולכת ומחמירה ביכולת התנועה.
סדר הופעת הסימפטומים וקצב התקדמות המחלה שונים מחולה לחולה, גם בקרב חולים מאותה משפחה. הסימפטומים הראשונים עשויים להופיע בטווח גילאים בין 10 ל-70, עם זאת כל חולה חווה את המחלה באופן שונה וקצב התקדמות המחלה עשוי להיות שונה גם בנתוני פתיחה דומים.

הגורמים למחלה

המחלה עוברת בתורשה מדור לדור. בניגוד לרוב המחלות התורשתיות, שהן רצסיביות ודורשות נשאות של שני ההורים, מחלה זו היא אוטוזומלית דומיננטית, כך שהורה חולה או נשא צפוי להוריש את הגן הפגום (ואיתו את המחלה או הנשאות) למחצית מצאצאיו.
מחלת מג'דו-ג'וזף שייכת למשפחה של מחלות תורשתיות נוירודגנרטיביות שנגרמות כתוצאה מהארכה של מספר החזרות CAG בגן MJD1/SCA3 שנמצא בכרומוזום q14, המייחד גן זה הוא קיום רצף של שלוש חומצות גרעין CAG החוזר על עצמו כחלק מהגן ומקודד לשרשרת פוליגלוטמינית המרכיבה את החלבון אטקסין 3 (ATXN3), באופן נורמלי ישנן 12-40 חזרות של CAG בגן זה.
בנשאים וחולים במחלת מג'דו ג'וזף ישנה בגן המוטנטי התארכות במספר החזרות המגיעה ל 55-86 חזרות ואף יותר.
החלבון אטקסין 3 המכיל את השרשרת הפוליגלוטמינית המוארכת מתבטא ברוב שלבי ההתפתחות וברוב תאי הגוף, בציטופלסמה, בגרעין ובמיטוכונדריה. אטקסין 3 מבקר שחבור בגרעין וכן מונע פירוק חלבונים בציטופלסמה, על ידי הורדת יוביקיטין. החלבון המוטנטי יוצר מבנים יציבים (אגרגטים) בגרעין תאי העצב המורכבים מקישור חזק של מספר חלבוני אטקסין 3. 
בעבר סברו שאגרגטים אלה הם הגורמים להתנוונות תאי המח הקטן וגזע המח, שנצפתה בחולים אולם כיום חושבים שזו לא סיבת המוות התאי.

שכיחות המחלה

שכיחות המחלה בעולם היא 1-2 לכל 100,000 נפשות, בפורטוגל ובמושבותיה אחוזי המחלה גבוהים מהממוצע העולמי וקרובים ל-1 ל-10,000. באיים האזוריים מגיעה השכיחות ל-1 לכל 140 תושבים ואף יותר, כתלות באזור המגורים. בישראל שכיחות המחלה היא 1 ל־1,000 בקרב יוצאי יהדות תימן. על פי נתונים אלו משויכת המחלה לקבוצת 'המחלות הנדירות' (שכיחות שאינה עולה על 1 ל-10,000 בקרב האוכלוסייה) המכונות לעיתים גם 'מחלות יתומות' בשל העדר מניע כלכלי או ציבורי לריפויין.

תפוצת המחלה בישראל

המחלה אובחנה בישראל לראשונה בשנות ה-80, כיום על פי הערכה ישנם בארץ כמאה ועשרים חולים פעילים, כל החולים שנבדקו ואובחנו עד עתה מוצאם מיהדות תימן. מחקרים משפחתיים מצביעים על קשר קרוב בין מרבית המשפחות הנשאיות המאותרות.
החל משנת 2009 פועלת עמותת מג'דו ג'וזף הישראלית למציאת מרפא למחלה ומאגדת את ציבור החולים, הנשאים ובני משפחותיהם.
מרכז מתמחה לטיפול בחולי מג'דו ג'וזף פועל החל משנת 2010 במרכז רפואי מאיר בכפר סבא למען ציבור החולים במחלה זו. המרכז מהווה מוקד ידע ארצי, מעניק שירותים רפואיים ופרא-רפואיים לציבור החולים במחלה ובמסגרתו מתנהלים מחקרים בשיתוף פעולה עם מוסדות אקדמיים, מכוני מחקר וחברות למציאת מרפא למחלה.
מפגשי תמיכה חודשיים בהשתתפות סגל רפואי ופרא-רפואי מתקיימים לרווחת החולים ובני משפחותיהם, במסגרת פעילות משותפת של עמותת מג'דו ג'וזף הישראלית ומרכז רפואי מאיר. במסגרת המפגשים משולבות הדרכות והפעלות בתחומים של פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק ועזרה סוציאלית וניתנים עדכונים בנושאי רפואה, מחקר ופעילות העמותה.
אחת לשנה מקיימת עמותת מג'דו ג'וזף הישראלית כנס בהשתתפות רופאים וחוקרים מובילים בתחומם ובו ניתנת לציבור החולים, הנשאים ובני משפחותיהם אפשרות להתעדכן בהתקדמות המחקרים המתבצעים בארץ ובעולם למציאת מרפא למחלה.

איבחון המחלה

הבדיקה הגנטית לאבחון נשאות מתבצעת באמצעות בדיקת דם ותוצאתה אמינה וחד משמעית. מאחר שעשויות להיות לבדיקה זו השלכות רבות ומשמעותיות, היא מתבצעת על פי חוק רק בבוגרים (מעל גיל 18) ולאחר קבלת ייעוץ גנטי במכון גנטי מורשה. 
היועץ הגנטי מלווה את הפונה בתהליך קבלת ההחלטה האם להיבדק או לא ומהו הזמן המתאים והנכון לביצוע הבדיקה. בייעוץ הגנטי מוערך הסיכון של הפרט הנבדק להיות נשא על פי ההיסטוריה המשפחתית ונידונות ההשלכות הנובעות מקבלת תוצאה חיובית או שלילית בבדיקה הגנטית.
כאשר אחד ההורים הוא נשא של הגן הלא תקין ניתן לבצע אבחון טרום לידתי בשלביו המוקדמים של ההריון באמצעות בדיקת סיסי שליה או באמצעות בדיקת מי שפיר. האבחון יכול להיעשות באמצעות בדיקה ישירה של מספר החזרות אצל העובר, או באמצעות בדיקה עקיפה (בדיקת Exclusion), כאשר ההורה הנמצא בסיכון לנשאות אינו מעוניין לדעת את הסטאטוס הגנטי האישי שלו אך מעוניין להימנע מללדת צאצא הנושא את הגן הלא תקין.
ניתן לבצע אבחון טרום השרשה (PGD- Preimplantation Genetic Diagnosis) כחלק ממהלך של הפריה חוץ-גופית, בתהליך זה מבוצעת הבדיקה הגנטית לאיתור נשאות של העובר טרם החזרתו לרחם. שיטה זו מבטיחה לידת עוברים שאינם נשאי המחלה גם כשקיימת נשאות או מחלה פעילה אצל אחד ההורים, התהליך מוכר ומאושר עבור חולי מג'דו ג'וזף על ידי משרד הבריאות וקופות החולים והודות לו נולדו בשנים האחרונות מספר תינוקות שאינם נשאי המחלה להורים נשאים.

טיפול במחלה

המחלה היא חשוכת מרפא, כיום אין תרופה או טיפול המרפאים את המחלה אולם קיימים טיפולים המקלים על הסימפטומים וייתכן כי גם מעכבים את מהלכה.
בשנים האחרונות מתבצעים מחקרים פורצי דרך בתחום הגנטי ובתחום תאי הגזע המגבירים את הסיכוי למציאת תרופה למחלה.
מחקרים נוספים בוחנים טיפולים תרופתיים ואפשרות לטיפול בחולים באמצעות גירוי מגנטי מוחי עמוק (DTMS - Deep Transcranial Magnetic Stimluation) באזור הצרבלארי הפגוע, באמצעות מכשור ייעודי פרי פיתוחה של חברת בריינסוויי הישראלית.
קיימת הערכה כי שמירה על אורח חיים תקין כגון: הקפדה על תזונה נכונה, שינה מספקת, פעילות גופנית מתונה והימנעות ממתחים מיותרים, יכולה לעכב את התפרצות המחלה ולהאט את קצב התקדמותה.
אבחון טרום השרשה, אבחון טרום לידתי ומתן האפשרות ללידה של צאצאים שאינם נשאים להורים נשאים או חולים מהווים כלי יעיל לצמצום היקף המחלה והיעלמותה כבר בדורות הקרובים.