מחקר התערבות (אפדמיולוגיה)

מחקר קליני

המטרה של המחקר הקליני היא להעריך טיפול חדש (אחד או יותר), למחלה או למצב קיים. כיוון שמחקרים אלו מערבים אנשים חולים הם יתבצעו לרוב בבתי חולים או במרפאות קליניות אחרות שבהם מטופלים האנשים ושם יתבצע מעקב.
מחקרים אלו מכילים ארבעה שלבים:
שלב 1 (Phase I):
שלב זה בודק כיצד התרופה החדשה או הטיפול החדשני, פועל במטופלים בריאים מבחינת תופעות לוואי אפשריות, פיזור החומר מהגוף, מנגנון הפעולה, בטיחות השימוש במוצר ולעיתים קביעת מינון אפקטיבי.
שלב זה מתבצע בדרך כלל במספר מצומצם של מתנדבים בריאים. (20-80)
שלב 2 (Phase II):
שלב זה יתבצע לאחר שרשויות הבריאות בדקו את תוצאות שלב 1 ונכחו לדעת, כי המוצר החדש בטוח לשימוש ויש הגיון רפואי להמשיך לשלב 2. בשלב זה נבדקת יעילות המוצר בחולים במחלה הספציפית (בין 100–300 מטופלים) ומידע בטיחותי נוסף על המוצר.
אם המוצר נמצא יעיל לשימוש והסיכונים (תופעות הלוואי) נסבלים עוברים לשלב 3.
שלב 3 (Phase III):
בשלב זה המוצר נבדק במספר גדול של מטופלים הסובלים מהמחלה (בערך 1,000–3,000 מטופלים), שלב זה ממשיך לבדוק יעילות המוצר, תופעות לוואי ולעיתים משווים בין הטיפול החדש לטיפול המקובל (הסטנדרטי) אם קיים.
בתום שלב זה בהנחה כי הסתיים בהצלחה וניתן להראות כי המוצר החדש יעיל ובטוח לשימוש, החברה המייצרת את המוצר הרפואי יכולה לבקש את רשות רשויות התרופות (כגון FDA) לשווק את המוצר.
שלב 4 (Phase IV), מתקיים לעיתים:
מתקיים לאחר שהתרופה או המוצר הרפואי אושר לשימוש על ידי רשויות הבריאות ונמצא בשימוש. שלב זה נועד למצוא סיכונים ויעילות בטווח הרחוק (של שנים), שימוש אופציונלי נוסף למוצר הרפואי או לבדוק על אוכלוסיית חולים אחרת כגון ילדים.

מחקר למניעת מחלות

מחקרים למניעת מחלות מתמודדים עם מטופלים ללא מחלה. מחקרים אלו יבדקו האם גורם או מוצר מסוים מפחיתים את הסיכון לפתח מחלה בקרב אנשים שכעת הם ללא המחלה. מכיוון שהם מערבים בתוכם מטופלים בריאים ולא חולים, הם עשויים להיות קשים יותר לביצוע מבחינה טכנית ובדרך כלל יתבצעו ב"שטח" ולא בבית החולים או בקליניקה. בנוסף, הסיכוי לפתח מחלה, במיוחד נדירה, במטופלים בריאים, הוא קטן ולכן מחקר זה דורש תקופת מעקב ארוכה ומדגם גדול של מטופלים. מחקר זה יכול להתבצע על אנשים בודדים או בקבוצות (שכונות, בתי ספר, ערים, קהילות).
מחקר שנעשה על קהילה שלמה נקרא מחקר קהילתי (community trails). במחקר זה, קבוצות הניסוי והביקורת הן קהילות שלמות. החלוקה לקבוצות מתבצעת ברמת אוכלוסייה (קהילות, ערים, יישובים) ולא ברמת הפרט. התוקף של ניסוי זה הוא פחות גבוה, מפני שבעוד שבניסוי קליני אנחנו מתייחסים באופן פרטני לכל אחד מהנבדקים, כאן אנחנו מתייחסים לאוכלוסייה כולה. ניסויים סביבתיים הם מוטים מעצם הגדרתם, שכן הם מבדילים בין אוכלוסיות שונות מבחינת קבוצת המחקר וקבוצת הביקורת.

עיצוב המחקר

מטרת המחקר צריכה להיות ברורה וספציפית לפני שהמחקר מתחיל. עליה להיות תמציתית ולכלול תיאור של הערכת ההתערבות, המדדים הנבדקים ואוכלוסיית היעד. בשלב זה, חשוב להחליט האם המחקר מכוון להיות בעיקר מדעי (משמש כהסבר לרעיון מסוים) או מעשי (pragmatic). אם המחקר הוא מדעי, עליו להיות מנוהל תחת תנאים אידיאליים כך שיהיה אפשרי להשיג את מקסימום הרווח מההתערבות. בשלב זה, הגיוני לעשות את המחקר על קבוצה מיוחדת של אנשים (לדוגמה מתנדבים), על מנת לוודא שיש רמה גבוהה של היענות. לעומת זאת, מחקרים פרגמטיים מעריכים מה קורה כאשר מיישמים את המחקר תחת תנאים מציאותיים- בקליניקה או בבריאות הציבור. במחקרים אלו, אפקט ההתערבות עלול להיות חלש יותר עקב גורמים נוספים, כגון היענות נמוכה.

קבוצת ביקורת

המחקר מורכב מקבוצת ניסוי שמקבלת 'טיפול'- עליה מופעל המשתנה הבלתי תלוי (המשתנה הנבדק), וקבוצת ביקורת שאינה מקבלת את ה 'טיפול'. אחד המאפיינים של מחקר התערבות הוא קיומה של קבוצת ביקורת אחת לפחות.
חשוב מאוד לשים לב איזו התערבות קבוצת הביקורת מקבלת במקום הטיפול הנבדק. זה יכול להיות פלצבו (בניסוי קליני)/ הטיפול המסורתי הקיים/ חוסר התערבות ועוד.
(יש לשים לב לשיקולים אתיים שכן, אם ישנו טיפול מסורתי שכבר קיים כנגד הטיפול החדש הנבדק, זה יחשב כלא אתי לתת לקבוצת הביקורת פלסבו ובכך למנוע מהם טיפול שייתכן שיועיל להם).

ריבוד אקראי (stratified randomization)

מתבצע כאשר קבוצות המחקר עלולות להתפלג באופן לא שווה במאפיינים מסוימים (לדוגמה גיל, מין) ועלולה להיווצר מכך הטייה. ריבוד היא שיטה בה לוקחים מאפיין מסוים, לדוגמה מין, ודואגים כי יתפלג באופן שווה, עד כמה שניתן, בין קבוצות המחקר. כאשר לא מתבצע ריבוד, המחקר עלול להתבצע כאשר יש בו הטיה מובנית, במיוחד עם מספר המשתתפים בו קטן ואז ההטיה תורגש יותר בתוצאות המחקר. החיסרון של הריבוד הוא שהוא מגושם ולא נוח לביצוע.

התאמה (matched pair dsign)

מקרה ספציפי של ריבוד, מתבצעת כאשר ישנן רק שתי קבוצות במחקר (התערבות וביקורת). במקרה זה דואגים שעל כל מטופל או קבוצה (בניסוי קהילתי) בקבוצת ההתערבות, יהיה מקרה דומה, עד כמה שניתן, בקבוצת הביקורת. השיקול שעומד מאחורי התאמת הזוגות הוא, שלכל אחד בבני הזוג ישנו את אותו הסיכוי לחלות במחלה, לולא ההתערבות. לאחר החלוקה לזוגות, כל אחד מבני הזוג מוקצה באופן רנדומלי לאחת הקבוצות (ביקורת או התערבות). במחקרים בעלי מדגם גדול, אין צורך בהתאמה מכיוון שכנראה היא כבר מתרחשת באופן טבעי, נחוצה יותר במחקרים קטנים.

crossover trials

במחקרים אלה, אותו הפרט משמש גם כקבוצת הביקורת וגם כקבוצת ההתערבות בזמנים שונים, לאורך המחקר. לדוגמה, אותו המטופל מקבל את התרופה הסטנדרטית, ואחר כך עובר לקבל את התרופה הנבדקת. סדר מתן התרופות לכל פרט נקבע באופן אקראי. צריכה להיות תקופת צינון בין שתי ההתערבויות (סטנדרטית וחדשה) על מנת לנטרל תופעות לואי כתוצאה מהאינטראקציה בניהן. בנוסף, מחקר כזה יכול להתבצע רק כאשר בשתי ההתערבויות אין חשש לאפקט ארוך טווח. היתרון בשיטה זו, הוא שכל פרט מושווה לעצמו וכך קבוצת הביקורת היא הדומה ביותר שיכולה להיות לקבוצת המחקר וההטיות שיכולות להיווצר מהשוואה לקבוצת הביקורת נמנעות. גם מבחינה סטטיסטית יש לשיטה זו יתרונות מפני שהיא מנטרלת את השונויות הפנימיות במחקר.

שיקולים אתים

במחקר התערבות, החוקר הרבה פעמים לא צופה לאורך כל הזמן בנושא הנחקר (מטופל/ קהילה/ בית ספר). מכיוון שהחוקר מבצע את התערבות באופן מכוון, השיקולים האתים חשובים במחקר זה יותר מבכל מחקר אפידמיולוגי אחר. מחקרי התערבות מאושרים מבחינה אתית רק כאשר יש מצב של חוסר ודאות אמיתי לגבי הערך של התערבות חדשה, במושגים של רווח וסיכון. לחוקר חיבות להיות מספר הוכחות שההתערבות יכולה להיות יעילה (לדוגמה מניסויים קודמים בבע"ח או ממחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים) אחרת, לא תהיה הצדקה לעשות את המחקר.
לדוגמה, לא ניתן להחליט איזה אנשים יהיו חשופים/ לא חשופים למוצר שההיפותזה מעריכה שהוא יעיל, ומנגד, לחשוף אנשים להתערבות שההיפותזה מעריכה שהיא מזיקה. ניתן, מבחינה אתית, לנהל מחקר ששואל האם הסרה של חשיפה מסוימת מורידה היארעות או תמותה. לכן, מחקרי התערבות באפידמיולוגיה מוגבלים לכאלו שיש ביטחון מריבי שהם מביאים לטובת הפרט.
חוסר ביצוע של מחקר כאשר הוא אפשרי וראוי, עלול גם הוא להוות בעיה אתית.
השיקולים וההגדרות שקובעים האם מחקר מסוים הוא אתי או לא, מושפעות מנורמות תרבותיות שיכולות להיות שונות זו מזו ולהשתנות עם הזמן.
ועדת הלסנקי, היינה ועדה אתית המחליטה האם לאשר לחוקר את הניסוי ומאשרת את כל הניסויים הקליניים המבוצעים במוסד. הוועדה פועלת על-סמך נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם, בהתאם לתקנות בריאות העם
(ניסויים רפואיים בבני אדם, התשמ”א, 1980, על תוספותיהן ותיקוניהן 1999), ומיישמת את עקרונות הצהרת הלסינקי הבינלאומית. הוועדה מורכבת ממומחים בתחומי רפואה שונים, מנציגי ציבור כולל עורך דין ואיש דת. הוועדה מאשרת את כל מסמכי הניסוי השונים: פרוטוקולים, טפסי הסכמה מדעת ועוד. הוועדה עובדת בשיתוף פעולה הדוק עם משרד הבריאות כשבטיחות המשתתפים בניסוי עומדת בראש מעייניה.

טופס הסכמה

המשתתפים במחקר חייבים לחתום על טופס בו הם מצהירים כי הם מוכנים להשתתף במחקר. לפני כניסה של משתתף חדש למחקר, עליו להיות מודע למטרות המחקר, תהליך ההתערבות, מה נדרש ממנו, סיכונים אפשריים ומנגד, רווחים. בנוסף, יש ליידע את המשתתפים שהם מוקצים לקבוצת התערבות או קבוצת ביקורת, ובכך שאין להם ידיעה לאיזו קבוצה הם משתייכים. כמו כן, המשתתפים צריכים לקבל הבטחה שפרטיהם האישים וזהותם נשמרים בסודיות ומשמשים לצורכי המחקר בלבד. עליהם לדעת כי הם מורשים לעזוב את המחקר בכל שלב בו ירצו, ויינתן להם מספיק זמן על מנת לשקול את רצונם להשתתף במחקר. רק כאשר המשתתף מודע לדברים הנ"ל ומאשר את השתתפותו, עליו לחתום על טופס ההסכמה. במדינות רבות, טופס ההסכמה מנוסח על ידי ועדות אתיקה ציבוריות (לדוגמה ועדת הלסנקי).

קריטריונים להכללה

קרטריוני הכללה צריכים להיות ברורים לפני ביצוע המחקר בפועל. עליהם להבהיר באופן מדויק מי יכול להיכלל במחקר. הם שונים ממחקר למחקר אבל באופן כללי, צריכים להיות כאלה שמסננים פרטים שההתערבות עלולה לסכן אותם או פרטים בעלי תנאים בסיסים שעלולים לייצור הטיה בתוצאות המחקר. לדוגמה, מחקר יכול לכלול אנשים בעלי מצב פיזי או מנטלי מסוים, אך הא לא יכלול נשים בהריון או נשים מניקות אם יש איזשהו חשש, אפילו הקטן ביותר שההתערבות עלולה לפגוע בהן.

הטיות

הטיות רבות יכולות להתרחש במחקר ויש צורך לשים אליהן לב ולנסות למנוע אותן, עד כמה שניתן.
הטיה אחת יכולה להיות הטיית בחירה- המשתתפים במחקר יכולים להיות שונים מפרטים אחרים שיכלו להשתתף במחקר. דבר זה עלול ליצור הטיה ולהשפיע על תוצאות המחקר. לדוגמה: אנשים שרוצים להשתתף במחקר המציע דיאטה חדשה לירידה במשקל, יהיו מן הסתם עם מוטיבציה יותר גדולה לרדת במשקל מאשר אנשים בעלי קריטריוני הכללה דומים שבחרו לא להשתתף במחקר. יכול להיות שהירידה במשקל נובעת מהמוטיבציה ולאו דווקא מהדיאטה הנבדקת. חשוב לציין, כי תוקף התוצאות על אוכלוסיית המחקר, במקרה זה, לא משתנה, אך ההטיה יכולה להוות בעיה בהכללת התוצאות על אוכלוסיית היעד.