אלקטרופורציה בלתי הפיכה

אלקטרופורציה בלתי הפיכה (IRE - Irreversible electroporation, NTIRE - Non thermal irreversible electroporation) היא שיטה ניסיונית ברפואה להסרת רקמה רכה על ידי שימוש בשדות חשמליים לאורך זמנים קצרים מאוד. השדות החשמליים מועברים לרקמה באמצעות אלקטרודות אשר נוגעות או חודרות לרקמה. השדות החשמליים מופעלים בצורה של פולסים על בסיס פרוטוקולים הנבדלים ביניהם בתדירות, אורך הפולס ועוצמת השדה המופעל ונקראים פרוטוקולי - אלקטרופורציה. כתוצאה מהפעלת השדה החשמלי נוצרים חורים זעירים (נאנו-פורות) בממברנת התא אשר אינם נסגרים (בניגוד לאלקטרופורציה הפיכה - RE) ומפרים את ההומאוסטאזיס שלו ומביאים את התא לידי מוות-מתוכנת (אפופטוזיס). ההבדל משיטות הסרה המשתמשות בחום הוא שלרוב שיטות אלו מביאות למוות תאי לא מתוכנת, דהיינו - נקרוזיס.
אלקטרופוציה בלתי הפיכה בולטת משיטות הסרה אחרות ביכולת להשמיד תאים בצורה מדויקת עם דרגה גבוהה של שימור של מבנים רקמתיים כגון כלי דם, עצבים ותווך בין תאי (extracellular matrix).
מחקרים קדם-קליניים בחיות הדגימו יעילות ובטיחות במודלים בחיות לרבות השמדת גידולים סרטניים.
מבוצעים ניסויים קליניים באלקטרופורציה בלתי הפיכה אך היא טרם אושרה לשימוש בקנה-מידה רחב עבור בני-אדם.

מנגנון

שימוש בשדות חשמליים חזקים מאוד לזמנים קצרים מאוד מביאה ליצירת חורים בקנה מידה מיקרוסקופי ונאנוסקופי בקרום התא החיצוני הבנוי משכבה כפולה של פוספוליפידים (Phospholipid bilayer). במצב כזה יכולים להיווצר שני סוגים של נזק :
1.אלקטרופורציה הפיכה (Reversible electroporation - RE) : עד לרמה מסוימת של יצירת חרירים נאנוסקופיים בקרום התא, לתא יש יכולת ריפוי, שחזור קרום התא והמשך חיים. תהליך כזה מכונה "אלקטרופורציה הפיכה" או רק "אלקטרופורציה" בין השימושים הרפואיים האפשריים: אלקטרוכימותרפיה (Electrochemotherapy -ECT) - החדרה לתוך התא של תרופה לרבות תכשירים ציטוטוקסיים (למשל: בלאומיצין) וכן החדרה של חומר גנטי לתוך התא לרבות דנ"א כחלק מריפוי גני (Gene therapy).
2.אלקטרופורציה בלתי-הפיכה (Irreversible electroporation - IRE) : החל מרמה מסוימת של נזק לקרום התא הנגרם על ידי יצירת חרירים נאנוסקופיים כתוצאה מהפעלת שדה חשמלי, לקרום התא נגרם נזק בלתי - הפיך והוא נכנס למסלול של מוות-תאי מתוכנת (אפופטוזה). הדבר מייחד את האלקטרופורציה הבלתי-הפיכה משאר שיטות האבלציה (אשר מבוססות על חום או קרינה) שכן בשאר השיטות התאים מתים בתהליך של נקרוזיס. יש לציין כי קיימים ממצאים אשר סותרים שתהליך המוות של תאים באלקטרופורציה בלתי-הפיכה הוא אפופטוזיס טהור ולמעשה גורסים כי תהליך המוות התאי בשיטה הזאת עדיין אינו לגמרי ברור

שימוש ברפואה

מספר אלקטרודות, לרוב בצורת מחטים ארוכות, מוחדרות לרקמה. נקודת החדירה נבחרת לפי התנאים האנטומיים. שימוש בדימות הוא חיוני ואמצעי-דימות מקובלים הם: על-קול (US), טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ודימות תהודה מגנטית (MRI). לאחר החדרתן, האלקטרודות מחוברות למחולל אותות חשמליים ייעודי לצורך ביצוע אלקטרופורציה בלתי הפיכה. עם תחילת הפרוצדורה והפעלת המחולל, המחולל מייצר הפרשי פוטנציאל המשתנים לאורך הטיפול בין האלקטרודות. לרוב, המחולל מייצר פולס אחד או מספר פולסים חשמליים אשר יכולים להיות זהים אחד לשני או שונים אחד מהשני. צירוף הפולסים הניתנים מכונה "פרוטוקול אלקטרופורציה", הפרוטוקלים השונים נבדלים זה מזה במספר הפולסים, תדירות הפולסים, משך הזמן שאורך כל פולס, המתח החשמלי של כל פולס, צורת הפולס (מלבן, טרפז) וכן השתנות הפולסים בין אחד לשני (לדוגמה: דעיכה אקספוננציאלית). הגאומטריה של השדה החשמלי שיוצרות האלקטרודות מחושב ומותאם לאזור שצריך לעבור הסרה, ניתן להשפיע על גאומטריה זו באמצעות שינוי מיקום האלקטרודות ושינוי פרוטוקול האלקטרופורציה. זמן הטיפול תלוי בגודל ובצורת השדה הטיפולי ובמספר האלקטרודות בהם משתמשים, זמני הטיפול הם בין דקה ל10 דקות. לרוב, יש צורך להשתמש במרפי-שרירים גם כאשר הטיפול מבוצע בהרדמה כללית וזאת מאחר שבמהלך הטיפול גירוי של הלוחית הסופית המוטורית גורם להתכווצויות שרירים חזקות.
דוגמת פרוטוקול אלקטרופורציה המתאים לשימוש בבני-אדם: 90 פולסים, אורך כל פולס: כ-100 מיקרו-שניות, הפסקה בין הפולסים: 100 עד 1000 מיקרו-שניות, זרם: 50 אמפר (תלוי ברקמה ובצורת השדה), נפח רקמה מקסימלי להסרה בשימוש בשתי אלקטרודות: 4X3X2 ס"מ.
מכשיר המיישם את הטכנולוגיה (אלקטרופורציה בלתי-הפיכה) הקיים באופן מסחרי נקרא NanoKnife ומיוצר על ידי חברת AngioDynamics. המכשיר קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לביצוע ניסויים קליניים.

מחקרים קליניים

עבור אף מהמערכות בגוף האדם אשר עשויות להיות מטופלות עבור מצבים פתולוגיים מסוימים לרבות גידולים סרטניים, עדיין לא בוצעו מחקרים אקראיים רב-מרכזיים או מעקבים ארוכי-טווח אחר מטופלים. במחקרים עם עוצמה נמוכה יותר עלו טענות לגבי הפרעת קצב חדרית חולפת המקושרת עם טיפול באמצעות אלקטרופורציה בלתי הפיכה בקרבת הלב.

ערמונית

סרטן הערמונית (קרצינומה) מופיע לרוב בסמוך למבנים אנטומיים חיוניים כדוגמת: שופכה, שלפוחית, פי-הטבעת ועצבים וכלי-דם חשובים. כתוצאה מעובדה זאת הטיפולים הניתוחיים בגידולים אלו מוגבלים וכרוכים בזמן החלמה ארוך ותופעות-לוואי. טיפולים המבוססים על קרינה וחום כרוכים לעיתים בנזק תמידי למבנים האנטומיים החשובים הנמצאים בסמוך לגידול. בשל עובדות אלו, הועלתה השערה כי טיפול המבוסס על אלקטרופורציה בלתי-הפיכה המאופיינת בשימור גבוה של מבנים בסביבת הטיפול עשוי לשפר את התוצאות בטיפול בגידולים בבלוטת הערמונית. אלקטרופורציה בלתי הפיכה הוצעה לראשונה כטיפול בגידולים בבלוטת הערמונית על ידי גארי אוניק ובוריס רובינסקי ב-2007 וב-2010 הם פירסמו עבודה שכללה 16 מטופלים עם דירוגי גליסון 6-8. בהמשך, פורסמו מספר מחקרים נוספים לגבי טיפול בסרטן הערמונית באמצעות אלקטרופורציה בלתי - הפיכה אך בהיעדר מחקרים רב מרכזיים המכסים תקופות מעקב ארוכות, הטיפול עדיין נחשב כניסיוני.

כבד

שיטות הסרה המתבססות על חום הראו תוצאות טובות בטיפול בגידולים בכבד. לעומת זאת, עבור גידולים הממוקמים קרוב לכלי-דם או דרכי-מרה, שיטות ההסרה המבוססות על חום מראות יעילות פחותה וירידה בבטיחות הטיפול. 
במחקר עוקבה  לא אקראי שבוצע במרכז יחיד, הוערכה הבטיחות של טיפול בגידולים בכבד באמצעות אלקטרופורציה בלתי-הפיכה. בסך הכל הוערכו כ-25 חולים. המחבר מציין כי ב-50% מהמקרים הגידול הראה תגובה לטיפול. עבור גידולים בקוטר גדול מ-5 ס"מ לא נצפתה תגובה באף חולה, באופן המזכיר תוצאות של מחקרים אחרים. במסגרת מחקר זה, לא דווח על נזק לכבד באף אחד מהחולים.

לבלב

במקרים רבים סרטן הלבלב אינו נתיח כבר בעת האבחנה. טיפול ניסיוני באלקטרופורציה בלתי הפיכה הדגים את בטיחות הטיפול וכן הארכת חיים בזמן רב יותר לעומת הטיפול הסטנדרטי הנהוג כיום.

גידולים במערכות נוספות

לפי תוצאות מחקרים שנערכו אלקטרופורציה בלתי-הפיכה עשויה להוות חלק מטיפול יעיל בגידולים במספר רקמות כולל: לב, מוח, בלוטת התריס, כליה, עצמות.
בעבודה מ-2009 דווח על הצלחה של בדיקת היתכנות לטיפול באמצעות אלקטרופורציה בלתי הפיכה בגידולים בשד וברקמות הטרוגניות אחרות.

כלי הדם הכליליים

אלקטרופורציה בלתי-הפיכה הוצעה כטיפול להתחדשות תאי השריר החלק בכלי הדם הכליליים לאחר צנתור וזאת לאחר שהודגמה יעילות ובטיחות של הסרה של תאי שריר-חלק מדפנות כלי-דם במודל חולדה.

פרפור-עליות

מספר עבודות קדם-קליניות בחיות הראו שהפעלת אלקטרופורציה בלתי-הפיכה סביב מוצא וורידי הריאה בלב יוצרת רקמת צלקת שמשמשת כמבודד לפעילות חשמלית המגיעה משם וגורמת לפרפור במקרים מסוימים. בהתבסס על תוצאות אלו משערים כי אלקטרופורציה בלתי-הפיכה יכולה לשמש כשיטה לטיפול בפרפור-עליות אשר תהווה חלופה לשיטות הקיימות כיום לרבות : צריבה באמצעות גלי-רדיו או באמצעות הקפאה (קריו-אבלציה). היתרונות של אלקטרופורציה על השיטות הקיימות הם: גרימת נזק מוגדר וממוקד בלב והיעדר נזק תרמי לרקמה סמוכה.

לקריאה נוספת

Rubinsky B (2009). Irreversible Electroporation (Series in Biomedical Engineering). Berlin: Springer. ISBN 3-642-05419-6