מיקרוביוטה

מיקרוביוטה היא קהילה אקולוגית של מיקרואורגניזמים, ברובם מיני חיידקים, הנמצאים בתוך הגוף החי ומקיימים סימביוזה קומנסלית ופתוגנית עם הגוף. מאמרים מדעיים רבים מבחינים בין מיקרוביוטה, שהיא כלל המיקרואורגניזמים בגוף, לבין מיקרוביום, שהוא הגנום המצרפי של כל המיקרוביוטה.
רוב הרקמות בגוף אינן מאפשרות קיום של מיקרואורגניזמים, אך ביתר הרקמות הריריות (כגון העין, פה, מערכת הנשימה), העור, מערכת העיכול ומערכת השתן קיימת כמות עצומה של מיקרואורגניזמים. בעבר ההערכה הייתה כי גוף האדם מכיל בערך פי עשרה תאים של מיקרואורגניזמים מאשר תאים אנושיים, אך כיום ההערכות נוטות ליחס של כ-3:1 ואפילו 1:1. למרות זאת המסה של המיקרוביוטה מהווה רק 1-3% ממשקלו של האדם, בערך 1,400 גרם. מחקרים החל מ-1990 מצאו שקיים יחס סימביוזי הדוק בין המיקרוביוטה והגוף. ניתן להתייחס למיקרוביוטה כ"איבר נוסף" השולט באופן עצמאי על חלק מהתהליכים בגוף כגון המערכת החיסונית. למיקרוביוטה תפקיד חשוב בלחימה במחלות אוטואימוניות כגון סוכרת, דלקת מפרקים שיגרונית, טרשת נפוצה, דאבת וכנראה גם סרטן. מחקרים אחרים בזבובים הראו שהמיקרוביוטה יכולה להשפיע על העדפה מינית, קולינרית או מצב הרוח של המארח].
הפלורה הטבעית - כינוי לנוכחות הטבעית של חיידקים (בדרך סימביוטיים) הנמצא באיבר מסוים, למשל : עור, מעיים, נרתיק. הם מהווים תפקיד חשוב בעיכול המזון, ובהגנה מפני חדירת ושגשוג פתוגנים.

המיקרוביוטה של מערכת העיכול

המיקרוביוטה של מערכת העיכול היא קהילה מורכבת של מיקרואורגניזמים שחיים בדרכי העיכול של בני אדם ובעלי חיים נוספים. במערכת העיכול האנושית, המיקרוביוטה כוללת את המספר הרב ביותר ואת מגוון הסוגים הרחב ביותר של חיידקים בהשוואה לשאר חלקי הגוף.
נמצא מתאם בין חוסר ויסות של המיקרוביוטה במערכת העיכול האנושית לבין אירועי דלקת גופניים ובעיות במערכת החיסון. מגוון רחב יותר של סוגי מיקרוביוטה נמצא במתאם עם בריאות טובה יותר ואילו מגוון מצומצם של סוגי מיקרוביוטה נמצא במתאם עם מגוון של מחלות.
הרכב המיקרוביוטה במערכת העיכול של האדם משתנה לאורך זמן, כתוצאה משינויים בתזונה ובמצבו הבריאותי. טרם הובהר האם השינויים במיקרוביוטה של מערכת העיכול מתרחשים כתוצאה ממחלות, גורמים למחלות, או שניהם.

ציר המיקרוביוטה-מערכת העיכול-מוח

ציר מערכת העיכול-מוח הוא ציר של תקשורת דו-צדדית, ביוכימית בין מערכת העיכול ומערכת העצבים המרכזית. ציר זה חשוב לשמירה על הומאוסטאזיס וכולל את מערכת העצבים המרכזית, המערכת הנוירו-אנדוקרינית, המערכת הנוירו-חיסונית ומערכת העצבים האוטונומית, כולל מערכת העצבים האנטרית (ENS) ועצב הואגוס.
המונח ציר המיקרוביוטה-מערכת העיכול-מוח משמש לתיאור תפקידה של המיקרוביוטה במערכת העיכול כחלק ממערכת היחסים שבין מערכת העיכול והמוח.  
תחילת העיסוק המחקרי בתפקיד המיקרוביוטה של מערכת העיכול בציר מערכת העיכול-מוח היה במחקר אשר מצא כי עכברים ללא חיידקים במערכת העיכול הראו פעילות גבוה יותר של ציר ה-HPA בתגובה ללחץ, בהשוואה לעכברים בעלי חיידקים.  

מנגנוני פעולה אפשריים

קיימים מסלולים מרובים, ישירים ועקיפים, שדרכם המיקרוביוטה במערכת העיכול יכולה לווסת את הציר מערכת העיכול-מוח. אלה כוללים מסלולים אנדוקריניים (קורטיזול), חיסוניים (ציטוקינים) ועצביים (עצב הואגוס ומערכת העצבים האנטרית). המוח מצידו מגייס מנגנונים אלה כדי להשפיע על הרכב המיקרוביוטה במערכת העיכול, למשל בתנאים של לחץ.

מערכת החיסון

מערכת החיסון פועלת כמתווך חשוב בין המיקרוביוטה של מערכת העיכול והמוח. המיקרוביוטה כוללת חיידקים אשר יכולים להשפיע באופן ישיר או עקיף על מערכת החיסון. הם יכולים לשנות את רמות הציטוקינים ובכך להשפיע על תפקוד המוח. למערכת החיסון קשר דו-כיווני עם מערכת העצבים המרכזית ולמעשה היא אחד הגורמים המתווכים את ההשפעות של המיקרוביוטה על מערכת העצבים המרכזית. מנגד, מערכת החיסון המולדת והנרכשת משתפות פעולה בשימור ההומאוסטזיס במעי, ובכך משפיעות על הרכב המיקרוביוטה באזור זה.

המערכת האנדוקרינית

גם המערכת האנדוקרינית משמשת כמתווכת בין המיקרוביוטה של מערכת העיכול והמוח, זאת באמצעות מספר מנגנוני פעולה. מנגנון אחד הוא ציר ה-HPA, המושפע ממצבי לחץ כרוניים או אקוטיים ומוביל לשינויים במיקרוביוטה וברקמת האפיתל, הרקמה החיצונית של מערכת העיכול. ציר ה-HPA מווסת הפרשת קורטיזול, אשר יכול להשפיע על תאי מערכת החיסון הממוקמים במערכת העיכול (כולל הפרשת ציטוקינים). קורטיזול גם יכול לשנות את חדירות ותפקוד המחסום של מערכת העיכול ואת הרכב המיקרוביוטה שלה. מנגנון נוסף הוא דרך תאים אנטרואנדוקרינים (EECs) במעי אשר מייצרים בין היתר פפטידים המתחברים לרצפטורים תואמים הנמצאים על עצב הואגוס. בדרך זו, תאים אלו מייצרים איתותים המווסתים תחושות והתנהגויות שונות שקשורות למערכת העיכול (תחושת שובע, ריקון הבטן, גודל הארוחה). יש ראיות לכך שחיידקים מהמעיים יכולים לווסת איתותים מתאים אלה.

עצב הואגוס

לעצב הואגוס תפקיד מרכזי בתקשורת הדו-כיוונית בין המיקרוביוטה של מערכת העיכול והמוח. המיקרוביוטה במערכת העיכול משחררת מולקולות המשפיעות באופן ישיר על עצב הואגוס, אשר מעביר מידע למוח על מצב מערכת העיכול. כמו כן, ממחקר על מודלים של בעלי חיים, עולה כי הרבה מההשפעות של המיקרוביוטה וחיידקים פרוביוטיים על המוח ועל התנהגות קשורות לפעילות ואגלית. ממחקרים אלו עולה, כי הדבקה בחיידקים נמצאה קשורה להתנהגויות דמויות-חרדה ודיכאון, ואילו קטיעה של עצב הואגוס לפני ההדבקה, הפחיתה התנהגויות אלו בחולדות.

נוירומטאבוליטים

יש קשר בין מטבוליטים מסוימים לבין ציר מערכת העיכול-מוח. המיקרוביוטה במערכת העיכול מתווכת מגוון תהליכים מטבוליים המובילים ליצירת מטבוליטים כמו חומצות מרה, כולין וחומצות שומן קצרות אשר הכרחיים לבריאות. כך למשל, חומצות שומן קצרות שרשרת מהוות מתווך בין החיידקים במעיים למוח, ויכולות להשפיע עליו וכך על ההתנהגות. לדוגמה, הן יכולות לשלוט על משקל הגוף, לשלוט במטבוליזם של גלוקוז ולווסת מוליכים עצביים. חומצות שומן אלה נמצאו כמשפיעות על תופעות התנהגותיות ורגשיות כגון דיכאון, קוגניציה והתנהגות חברתית וכן מגינות מפני דלקת.
נוירו-מטבוליזם חיידקי: לחיידקים יש את היכולת לייצר הרבה מוליכים עצביים ונוירומודולטורים. מחקרים הראו שהחיידקים: lactobacillus spp. ו-Bifidobacterium spp מייצרים GABA Escherichia spp, bacillus spp  ו- saccharomyces spp מייצרים נוראדרנלין, candida spp, streptococcus spp, esherichia spp ו-enterococcus spp מייצרים סרוטונין, bacillus spp מייצרים דופמין ו-lactobacillus spp מייצרים אצטילכולין.                                                                                                         

מחקרים בבני אדם

עד כה, רוב המחקרים על הקשר בין המיקרוביוטה במערכת העיכול לציר מערכת העיכול-מוח נערכו על בעלי חיים. אולם, בשנים האחרונות המחקר בבני אדם תפס תאוצה.

השפעות על התפתחות המוח

המיקרוביוטה במערכת העיכול מהווה שחקן בתהליכים מוחיים בסיסיים כמו למשל התפתחות מחסום הדם-מוח, מיאליניזציה, נוירוגנזה והבשלה של תאי מיקרוגליה.
נצברו עדויות על תפקיד המיקרוביוטה במערכת העיכול בתהליכים התפתחותיים במוח אשר להם השפעות ארוכות טווח על הבריאות. בנוסף, מרכיבים תזונתיים אשר משפיעים על הרכב המיקרוביוטה במערכת העיכול, נמצאו כקשורים ישירות להתפתחות המוח ולתפקוד תקין של המוח הבוגר. לדוגמה, אלרגיות למזונות שונים נמצאו נפוצות בהפרעות שונות של התפתחות המוח. דוגמה נוספת היא הממצא כי הדיאטה האימהית עשויה להשפיע על התפתחות המוח אצל העובר.
ישנן עדויות אפשריות לכך שנוירוגנזה, אפופטוזיס (מוות טבעי של תאים) וגיזום סינפטי מווסתים על ידי איתותים מהמיקרוביוטה. נוירוגנזה אצל מבוגרים מושפעת גם מסרוטונין והחיידקים במערכת העיכול נמצאו כמשפיעים על מסלולים סרוטונרגיים במעיים וכן במוח.
המיקרוביוטה מווסתת את תהליך המיאליניזציה. מחקרים מצאו השפעה של טיפול אנטיביוטי על תהליך זה. כך, למשל נמצא תהליך מיאליניזציה מוגבר בקליפת המוח הקדם-מצחית ביחס לשאר חלקי המוח, כתוצאה מטיפול אנטיביוטי או בקרב עכברים ללא חיידקים במערכת העיכול.

השפעות על קוגניציה

נמצא כי תוספי מזון מועשרים בפרוביוטיקה מצליחים להתגבר על ההשפעה השלילית של גיל על זיכרון וקוגניציה. בנוסף, נמצא כי מזון מועשר בסיבים, אשר משפיע על הרכב המיקרוביוטה, מגביר קשב אל גירויים חיוביים. הנושא לא נחקר רבות בבני אדם אולם עדויות מבעלי חיים מראות על השפעה של המיקרוביוטה על תהליכי למידה וזיכרון.

השפעות על מצב רוח ורגשות

נמצא כי אנשים שנטלו מוצר מזון מועשר בפרוביוטיקה הראו בסריקת fMRI פעילות מוחית שונה באזורים האחראיים על עיבוד תחושה ורגשות במהלך מטלה של קשב לפרצופים רגשיים. עדויות על הקשר של המיקרוביוטה למצב רוח ורגשות מגיעות בעיקר ממחקרים על מצבים נפשיים ספציפיים (ראה סעיף "מצבים ספציפיים"). 

מצבים ספציפיים

המחקר על הקשר שבין המיקרוביוטה במערכת העיכול להפרעות ומצבים פסיכיאטרים שונים נמצא עדיין בחיתוליו ואין עדויות חד משמעיות על קשר סיבתי בין השניים או על יעילות טיפול המשלב ביניהם. עם זאת, באופן כללי, בעיות עיכול נמצאו בשלל הפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות כגון: חרדה, הפרעות מצב רוח, סכיזופרניה ואוטיזם.

חרדה

מחקר מ-2004 הראה שעכברים ללא חיידקים במערכת העיכול הראו פעילות יתר בציר ה-HPA בתגובה ללחץ, בהשוואה לעכברים בעלי חיידקים. כמו כן, מחקרים על פרידה מהאם לאחר הלידה (מצב המהווה מצב לחץ) אצל חולדות וקופים, הראו שינויים ארוכי טווח בהרכב ובמגוון במיקרוביוטה במערכת העיכול. שינויים אלה היו קשורים ללחץ ולהתנהגות דמוית חרדה. מערכת היחסים בין חרדה והמיקרוביוטה במערכת העיכול בקרב בני אדם טרם נחקרה מספיק ועדיין אינה ברורה דיה.  

דיכאון

ממצאי מחקרים שונים מראים על מעורבות המיקרוביוטה של מערכת העיכול בהתנהגויות דמויות דיכאון. נמצא כי התפרצות של דיכאון פעמים רבות מלווה בהתפרצות של דלקת במוח או ירידה בתפקוד תאים במערכת העצבים המרכזית. ההנחה היא שהמיקרוביוטה משפיעה על דיכאון בכך שהיא משפיעה על ההתפתחות והתפקוד של תאים אלה. בנוסף, נמצא מתאם בין טיפול אנטיביוטי בשנה הראשונה לחיים לבין דיכאון וקשיי התנהגות בהמשך החיים. אצל עכברים נמצא כי ניתן לטפל בסימפטומים דמויי-דיכאון באמצעות השתלת צואה.
על אף כל זאת, אין עדיין תוצאות חד-משמעיות ממחקרים שהשוו בין המיקרוביוטה במערכת העיכול של אנשים עם דיכאון קליני לבין זו של אנשים בריאים.

סכיזופרניה

נמצא כי קיים שוני בהרכב המיקרוביוטה של מטופלים סכיזופרנים בהשוואה לנבדקי ביקורת (עודף של חיידקי אלפא ובטא).
מחקרים הראו קשר בין המיקרוביוטה של האם להתפרצות סכיזופרניה אצל היילוד. לדוגמה, נמצא כי זיהום חיידקי בהריון (אשר משפיע על הרכב המיקרוביוטה של האם) עלול להעלות את הסיכוי להתפרצות סכיזופרניה אצל העובר. כמו כן, נמצא כי לידה בניתוח קיסרי (אשר מונע את היחשפות העובר למיקרוביוטה שבתעלת הלידה) מעלה סיכוי להתפרצות פסיכוזה.
עדות נוספת לקשר בין המיקרוביוטה לסכיזופרניה נמצאה במחקר שהראה כי תרופות לטיפול בסכיזופרניה השפיעו על התפשטות של זיהום חיידקי.
מחקר בו גרמו לסימפטומים דמויי סכיזופרניה אצל עכברים באמצעות נתינת פנציקלידין מצא שינויים במיקרוביוטה במערכת העיכול אצל העכברים שקיבלו את החומר בהשוואה לעכברים שלא קיבלו את החומר.

אוטיזם

מחקרים מצאו הבדלים בין המיקרוביוטה במערכת העיכול של ילדים עם אוטיזם לבין ילדים נורמלים אך תוצאות אלה לא עברו שחזור. נמצא קשר בין השמנת יתר אצל האם להתפתחות אוטיזם אצל הילד. מחקרים על תוספי מזון כטיפול באוטיזם מצאו תוצאות שאינן חד משמעיות.
גורמים סביבתיים רבים שנחשבו כקשורים להתפתחות של אוטיזם (למשל זיהום חיידקי או הרעלה בהריון) משפיעים על המיקרוביוטה במערכת העיכול, מה שמשאיר כשאלה האם שינויים במיקרוביוטה במערכת העיכול גורמים להתפתחות אוטיזם או האם התפתחויות אלו קורות במקביל.

מחלת פרקינסון

מחקר מ-2015 מצא הבדלים במיקרוביוטה במערכת העיכול של אנשים עם מחלת פרקינסון ביחס לאנשים בריאים ובנוסף מצא שהבדלים אלו היו קשורים לחומרת הסימפטומים הקליניים של החולים. החוקרים לא סיפקו מסקנה חד משמעית בנוגע לשאלה האם השינויים במיקרוביוטה במערכת העיכול הם שגרמו להתפתחות המחלה או להפך.