קולטן המצומד לחלבון G

קולטנים מצומדים לחלבון G הם קולטנים השייכים למשפחת חלבונים טרנסממברנליים (חלבונים עבר-ממברנליים) גדולה, החוצים את הממברנה שבע פעמים ומופעלים על ידי מולקולות מחוץ לתא. הפעלתם גורמת לשרשרת תגובות כימיות בתוך התא הקרויות מסלול מעבר אותות, שהשלב הראשון בו הוא הפעלה של מתגים מולקולריים מסוג חלבוני G (ועל כן הם נקראים "קולטנים המצומדים לחלבוני G"). 
קולטנים המצומדים לחלבון G נמצאים בתאים אאוקריוטים, הכוללים שמרים, צמחים ובעלי חיים וכן בפרוקריוטים. הליגנדים הנקשרים לקולטנים ומפעילים אותם מאפשרים חישה של אור, ריחות, פרומונים, הורמונים, נוירוטרנסמיטרים וכו'. הליגנדים יכולים להיות שונים בגודלם – ממולקולות קטנות מאוד ועד פוליפפטידים גדולים. קולטנים המצומדים לחלבון G הם מטרה של תרופות מודרניות רבות בשל מעורבותם במחלות רבות.
כאשר קולטנים מסוג זה מפעילים תעלות יונים, הם מכונים גם קולטנים מטאבוטרופיים. זאת בניגוד לקולטנים יונוטרופיים, שהם תעלות יונים המופעלות ישירות על ידי ליגנדים. שתיים מהקבוצות הנחקרות ביותר של מסלולים המופעלים על ידי קולטנים מצומדים לחלבון G הם מסלול העברת האותות דרך cAMP, בו מפעיל חלבון G את האנזים אדנילאט ציקלאז (ומסלול מקביל בו חלבון G אחר מעכב אנזים זה), ומסלול העברת האותות של פוספטידילאינוזיטול (Phosphatidylinositol), בו חלבון G מפעיל את האנזים פוספוליפאז C בטא. 
כל קולטני הדופמין הם קולטנים מצומדים לחלבון G.

מבנה הקולטן

קולטן המצומד לחלבון G הוא חלבון ממברנה אינטגרלי החוצה את הממברנה שבע פעמים  (7TM) ועל כן הוא מכונה גם 7-transmembrane receptor או קולטן מפותל serpentine receptor. קולטנים אלו שייכים למשפחה גדולה יותר של חלבונים שחוצים את הממברנה ומורכבים מסלילי אלפא. החלק החוץ תאי של החלבון, שהוא הקצה האמיני, יכול לעבור גליקוזילציה (הוספת קבוצת סוכר). האזור החוץ תאי מכילים גם שני שיירי של ציסטאין שמורים אשר מייצבים קשר דו-גופריתי שמחזק את מבנה הקולטן. מצדו התוך תאי, שם מצוי הקצה הקרבוקסילי, קשור לקולטן קומפלקס הטרוטרימרי של חלבוני G. 
לקולטנים המצומדים לחלבון G צורות אוליגומריות שונות. המשמעות היא שכמות שונה של קולטנים יוצרים קומפלקס פעיל אחד, כתוצאה מיצירה קשרים בין החלבונים. קולטנים המצומדים לחלבון G יכולים ליצור הומודימרים או הטרודימרים או בצורות מורכבות יותר. הטרודימריזציה הוכחה כחיונית לפעילות של קולטנים, כגון קולטני GABA מטבוטרופיים.
אמנם, הקולטנים המצומדים לחלבון G יכולים לתווך מעבר אותות שמקורן בליגנדים שונים, אולם כולם עושים זאת באמצעות הפעלה של חלבוני G באמצעות פעילותם כפקטור שמשחלף גואנין (guanine-nucleotide exchange factor או GEF). בין שבעת האזורים חוצי הממברנה קיימים שש לולאות, שמקשרות בין סלילי האלפא, וכן קובעות את הספציפיות של אותו קולטן. קיימים קולטנים נוספים שחוצים את הממברנה שבע פעמים ואינם מצומדים לחלבון G, כגון הקולטן לאדיפונקטין (ADIPOR1 ו-ADIPOR2), ולכן אינם שייכים למשפחת חלבונים זו. 
המבנה של הקולטן המצומד לחלבון G מאורגן במבנה שלישוני שמזכיר בצורתו חבית, ולו חלל שנכנס לממברנה ובו נקשר הליגנד. כאשר אגוניסט נקשר לקולטן יש שינוי בכיוון של האזורים הטראנס-מברנליים (TM). שינויים אלה מובילים לשינויים באזור התוך-תאי, וכך לחשיפה של אזורים שהכרחיים להעברת האות, כלומר לאזורים שקושרים את חלבון ה-G.
הקצה הקרבוקסילי מכיל שיירי סרין ותראונין רבים. שיירים אלה יכולים להיות מזורחנים, ובכך לגרום להפסקת פעילות הקולטן, תהליך שמכונה דה-סנטיסיזציה. כמו כן שיירי סרין ותראונין מזורחנים יכולים לשמש כאתר קישור לארסטין, שפועל אף הוא להפסקת פעילות הקולטן וכן להכנסה של הקולטן באנדוציטוזה וכך להפסקה סופית של פעילותו. 
המבנים הראשונים של קולטנים המצומדים לחלבון G התבססו על דמיון חלקי בין הקולטנים הללו לרודופסין שמקורו בחיידקים (bacteriorhodopsin). המבנה הראשון ממשפחת חלבונים זו שמבנהו פוענח ומקורו ביונקים הוא רודופסין שמקורו פרי, והוא פוענח בשנת 2000. מבנה זה היה שונה ממבנה הרודופסין שמקורו מחיידקים, בעיקר בכיוון של סלילי האלפא. ב-2007, פוענח המבנה של הקולטן ה-β2 אדרנרגי ממקור אנושי ששייך למשפחת חלבונים זו, ממצא שלימים זיכה את בריאן קובילקה בפרס נובל לכימיה לשנת 2012.

מנגנון

הקולטן נמצא בשיווי משקל בין שני מצבים ביופיזיים: פעיל ולא פעיל. קשירת ליגנד לקולטן יכולה להטות את שיווי המשקל. כאשר נקשר ליגנד שהוא אגוניסט, לקולטן המצומד לחלבון G, שנקשרים לרוב באזורים הטראנס-ממברנליים (TM), הוא גורם לשינוי קונפורמציה בו. נוסף על אגוניסטים, קיימים ליגנדים שהם אגוניסטים הפוכים, שגורמים לפעילות מופחתת של חלבוני ה-G, וכן אנטגוניסטים שמפריעים לקישור של שני סוגי הליגנדים האחרים. 
שינוי הקונפורמציה כתוצאה מקשירה של אגוניסט מאפשר קישור לחלבון G, ובשל פעילות הקולטן כ-GEF, נוצר שינוי מבני בחלבון ה-G, וכך משוחררת מולקולת GDP, ומתפנה אתר הקישור למולקולת GTP וכך חלבון ה-G מופעל. חלבון ה-G המופעל מתנתק מהקולטן, ומגביר את האות על ידי שינוי הפעילות של חלבונים תאיים אחרים. החלבונים שיושפעו בהמשך תלויים בסוג חלבון ה-G שהקולטן משפעל. הקולטנים המצומדים לחלבון G מפעילים או משתיקים פעמים רבות קינאזות או שליחים שניוניים אחרים שמגבירים את האות.

בקרה והפסקת פעילות הקולטן

כאשר יש גירוי לאורך זמן על ידי ליגנדים שהם אגוניסטים, הקולטן המצומד לחלבון G עובר השתקה (inactivation) והופך להיות רגיש פחות לגירוי (מכונה דה-סנטיסיזציה). ההשתקה מחולקת לשני סוגים; דה-סנטיסיזציה הומולוגית ודה-סנטיסיזציה הטרולוגית. דה-סנטיסיזציה הומולוגית מתרחשת רק על קולטן המצומד לחלבון G אקטיבי ומורידה את פעילותו, ואילו – הטרולוגית גורמת להורדת הפעילות של קולטנים פעילים ולא פעילים כאחד. דה-סנטיזציה מתרחשת באמצעות זרחון של קולטן ציטופלסמטי על ידי פרוטאין קינאז.
הדה-סנטיסיזציה ההטרולוגית מתווכת על ידי פרוטאין קינאזות שתלויות ב-cAMP, כגון פרוטאין קינאז A. היווצרות cAMP מתווכת באמצעות אדנילט ציקלאז, שמופעל באופן ישיר על ידי חלבוני G. בצורה זו נוצר משוב שלילי שגורם להפסקת פעילות הקולטן. כך, ככל שהקולטן מופעל יותר כך הוא מפעיל יותר פרוטאין קינאזות, שמפסיקות את פעילותו כמו גם את פעילותם של קולטנים שאינם פעילים וכך לעשות עליהם דה-סנטיסיזציה הטרולוגית.
הדה-סנטיסיזציה ההומולוגית נעשית באמצעות קישור של חלבון GRK ‏(G protein-coupled receptor kinases), קינאזות אלה מזרחנות רק קולטן פעיל. הזרחון נעשה תוך פירוק מולקולות ATP. משפחת חלבוני GRK מונה שבע קינאזות שמקורם יונקי וכן כמה פסאודוגנים. משפחת חלבונים זו היא סרין-תראונין קינאזות, שמזרחנים קולטנים שקושרים אגוניסטים. 
לאחר הזרחון של חלבוני GRK, יכולה להתרחש אנדוציטוזה של הקולטן. בשלב זה חומציות גורמת להפרדת הליגנד מהקולטן ולאחר מכן מוחזר לקרום התא. אפשרות אחרת היא שלאחר האנדוציטוזה הקולטן יפורק באמצעות איחוי האנדוזום עם ליזוזומים, בהם ה-pH נמוך ופרוטאזות שגורמים לפירוק הקולטן.
כמו כן, כתוצאה מזרחון הקולטן, הוא קושר באפיניות גבוהה חלבון ארסטין (arrestin). ארסטין מפריע באופן ישיר על קישור לחלבון G וכן יכול לגרום לשרשרת של תגובות. הרודופסין במערכת הראייה למשל עושה שימוש במנגנון זה להשתקה מהירה של האות. פעמים רבות קישור זה הוא תנאי מקדים לאנדוציטוזה ולהתחלה של שרשרת התגובות שתוארה מעלה. דוגמה לכך היא בטא ארסטין שיכול לשמש כחלבון שנקשר לקלתרין (clathrin), חלבון שמתווך אנדוציטוזה.
בקרה נוספת היא קישור של ליגנדים שאינם אגוניסטים, כלומר אנטגוניסטים ואגוניסטים הפוכים (inverse agonist). דבר זה גורם לשמירה על הפעילות הקודמת של החלבון, במקרה של אנטגוניסט, או האטת פעילות החלבון, במקרה של אגוניסט הפוך. כמו כן, קישור של ליגנדים שאינם אגוניסטים מפריע לקישור של אגוניסטים ועל כן מוריד מיכולתם להפעיל את הקולטן.

פרס נובל

פרס נובל בכימיה לשנת 2012 הוענק לשני חוקרים, על גילוי הקולטנים המצומדים לחלבוני G, רוברט לפקוביץ' ובריאן קובילקה. רוברט לפקוביץ' זכה בנובל על שהיה מהראשונים לחקור את הקולטנים המצומדים לחלבון G, ואילו בריאן קובילקה על הצלחתו לגבש את החלבון ולפענח את מבנהו וכך לשפוך אור על מנגנון הפעולה של הקולטנים.