אפיגנטיקה

אפיגנטיקה (באנגלית: Epigenetics) הוא התחום בביולוגיה העוסק בשינויים תורשתיים (תורשה בין דורית או תורשה בין תאית) בתפקוד הגנים שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA עצמו. אפי-(מיוונית: ἐπι - מעל, מחוץ) מרמזת שאין כלל שינוי גנטיים ב-DNA, אלא רק עיצוב ביטוים של גנים מסוימים, החלשה או חיזוק של אחרים, וכדומה. מונח זה מתייחס לרוב לשינויים ברמת הכרומוזום המשפיעים על הפעילות והביטוי של גנים, אך ניתן להרחיב את המונח לכל פנוטיפ תורשתי שאינו נובע משינוי ברצף ה-DNA, כגון פריונים. שינויים אלו יכולים לנבוע כתוצאה משלבי ההתפתחות הטבעיים, וכן ממשובים חיצוניים ליצור, מהסביבה ומהעולם (כדוגמת דיאטה או לחץ נפשי).
שינויים בעלי השפעה על תפקוד הגנום שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA יכולים להתרחש כתוצאה ממספר רב של מנגנונים. לדוגמה, מתילציה של רצף ה-DNA וקוד היסטונים, אשר משפיעים על ביטוי הגנים בלי שהרצף עצמו משתנה. שינויים כאלה יכולים להיות מורשים דרך שלבי מחזור החיים של התא. דוגמה לתהליך כזה הוא תהליך ההתמיינות התאית. בתהליך המורפוגנזה, תא גזע פלוריפוטנטי מתחלק ויוצר תאי גזע מולטיפוטנטי, אשר יתחלקו לסוג מסוים של תאים. כלומר, מתא אחד מופרה, הזיגוטה, מתקבלים תאי בת עם אותו רצף DNA אך עם תפקידים שונים, כגון תאי עצב, תאי שריר, כלי דם וכו', הנבדלים זה מזה במגוון הגנים המבוטאים. מצב זה מתקבל בעזרת שינויים אפיגנטיים אשר מפעילים גנים מסוימים ומדכאים אחרים.
מבחינה היסטורית, המונח שימש לתיאור תופעות שהן לא בהכרח תורשתיות, אך נכללו במונח מכיוון שאינן גורמות לשינוי ברצף ה-DNA עצמו. לדוגמה, כל שינוי של הכרומוזומים, בייחוד על ההיסטונים, בין אם זהו שינוי תורשתי ובין אם לא, בין אם זה משפיע על הפנוטיפ ובין אם לא, הוגדר כשינוי אפיגנטי. כיום מקובל כי התופעה חייבת להיות מורשת כדי להיכנס להגדרה של אפיגנטיקה. שימוש בלתי תקין במונח על ידי אנשים שאינם בקיאים יצר מצב בו התקבעה בתודעה הציבורית הגדרה שגוייה של המושג ומחלוקות ציבוריות.

הגדרת המושג

המונח כפי שאנו מכירים כיום הופיע בשנות ה-90, אז נעשה שימוש בו בכמה משמעויות שונות. ההגדרה המוסכמת כיום של המושג אפיגנטיקה כפנוטיפ יציב, תורשתי, הנובע משינוי בכרומוזום ללא שינוי ברצף ה-DNA. הגדרה זו התקבלה בכנס של ה-Cold Spring Harbor בשנת 2008, אם כי יש אחרים המשתמשים בהגדרות אשר כוללות תופעות שאינן מורשות.

מקור המונח

מבחינה היסטורית, משמעות המונח אפיגנזיס הוא צמיחה נוספת, והוא נמצא בשימוש באנגלית מהמאה ה-17. משמעות הקידומת היוונית אפי היא בין השאר "בנוסף", ואכן האפיגנטיקה עוסקת בשינויים הנוספים אשר מתרחשים בתוספת לשינויים הגנטיים ה"רגילים" ב-DNA. את השימוש המודרני הראשון במושג אפיגנטיקה מייחסים לקונרד הל וודינגטון (Conard Hal Waddington) שבשנת 1942 הגדיר את האפיגנזה כתהליך שבו תאים מתמיינים ממצב של תא גזע עד לסוג תא מסוים במהלך ההתפתחות העוברית. באותה תקופה לא היה קיים ידע רב על הגנים ותפקידם בתורשה; וודינגטון השתמש בו כמודל רעיוני כדי להסביר כיצד גנים יוצרים יחסי גומלין עם סביבתם כדי להוביל לפנוטיפ. הוא השתמש במונח פני הנוף האפיגנטיים (epigenetic landscape) כמטאפורה להתפתחות עוברית. וודינגטון סבר כי גורלו של תא מסוים נקבע בצורה דומה לזו של כדור המתגלגל מראש הר אל הנקודה הנמוכה ביותר בסביבה (ידוע בתור תאוריית התיעול של וודינגטון). הוא הציע לראות את תהליך ההתמיינות הבלתי הפיך של התא כסביבה של רכסים ועמקים, שביניהם מתגלגל כדור (המדמה את התא). כיום מודל זה משמש בתחומים החוקרים את התמיינות התאים, בגישה החוקרת את דינמיות המערכות הקובעות את גורל התא. לפי גישה זו, ישנה דינמיות מסוימת בגורלם של התאים המתחלקים, התלוי בגורמי משיכה מסוימים (כגון נקודת שיווי משקל והגבלת מחזור התא) או תנודות.

פסיכולוגיה התפתחותית

בפסיכולוגיה התפתחותית שימש המונח אפיגנטיקה לתיאור התפתחותית פסיכולוגית הנובעת מתופעה מתמשכת, דו כיוונית, בין התורשה לסביבה. מספר תאוריות התפתחותיות נדונו בצורות שונות ובשמות שונים במאות ה-19 וה-20. תאוריה מוקדמת, הוצעה, כחלק מהצהרות היסוד של האמבריולוגיה על ידי קארל ארנסט פון בר, אשר הפכה נפוצה בזכות ארנסט הקל. תאוריה אפיגנטית רדיקלית (אפיגנזה פיזיולוגית) פותחה על ידי פול וינטרברט. תאוריה נוספת, אפיגנזה הסתברותית, הוצגה על ידי גילברט גוטליב בשנת 2003. השקפה זו כוללת את כל הגורמים ההתפתחותיים המשפיעים על האורגניזם, כיצד הם משפיעים זה על זה, וכיצד האורגניזם משפיע על ההתפתחות העצמית שלו.

ההגדרה הביולוגית כיום

ישנן הגדרות רבות למונח, כאשר נקודת מחלוקת בין החוקרים היא האם לכלול את הדרישה לכך שהשינוי הוא תורשתי. לדוגמה, רובין הולידיי הגדיר את המונח כ"מחקר של מנגנוני הבקרה התלויים בזמן ובמרחב אשר מבקרים את הפעילות של גנים במהלך ההתפתחות של יצורים מורכבים", ואדריאן בירד הגדיר את המונח כ"התאמה מבנית של אזורים כרומוזומליים כדי לרשום, לאותת או להנציח מצבי פעילות שהשתנו". הגדרה זו כוללת בתוכה שינויים זמנים הקשורים למנגנוני תיקון נזקי DNA או למחזור התא בנוסף לשינויים מורשים אחרים, ולא כולל שינויים הקשורים למבנה הקרום או פריונים, במידה והם לא פגעו בתפקוד הכרומוזום. הגדרות אלו לא מקובלות בקרב החוקרים. מקובל להשתמש בהגדרה מחמירה יותר, לדוגמה, כזו אשר נוסחה על ידי ארתור ריגס ועמיתיו, "המחקר של שינויים מורשים בפעילות גנים בצורה מיטוטית ו/או מיוזית, ואינם יכולים להיות מוסברים על ידי שינוי ברצף ה-DNA". מיזם מפת הדרכים האפיגנומית של ה-NIH משתמש בהגדרה זו: "שינויים תורשתיים בפעילות וביטוי גנים (בצאצאי התא או הפרט), וכן שינויים יציבים לאורך זמן של הפוטנציאל השיעתוקי של התא, שלא בהכרח תורשתיים".
הדמיון בין המונח אפיגנטיקה לגנטיקה יצר שימושים רבים מקבילים. לדוגמה, המונח אפיגנום מקביל למונח גנום, והיא מתייחסת למצב האפיגנטי הכללי של התא. בעוד הגנום בכל התאים באורגניזם אחיד (פרט למוטציות בתאים סומטיים), האפיגנום שונה בין סוגי תאים מסוימים, ולעיתים אף בין תאים מאותו הסוג. אפיגנומיקה מקבילה לגנומיקה, ומתייחסת לתחום החוקר שינויים אפיגנטיים גלובליים ברחבי הגנום. הקוד האפיגנטי מקביל לקוד הגנטי, אשר מתאר את התכונות האפיגנטיות היוצרות פנוטיפים שונים בתאים שונים המכילים את אותו רצף DNA (לדוגמה, ישנו קוד אפיגנטי שונה המבדיל בין תא עצב לתא T). המשמעות של פיצוח הקוד האפיגנטי משמש לתיאור המאמצים למדוד צורות ספציפיות ורלוונטיות של מידע אפיגנטי.

הסתייגויות

בשל השלבים המוקדמים של מחקר האפיגנטי והנטייה של חיפוש סנסציות, ישנם מדענים אשר הזהירו מפני התפשטות מסקנות שווא פסוידו-מדעיות על ידי אנשים מתחום העידן החדש, אשר מציגים תאוריות בלתי מבוססות הטוענות כי ניתן לשלוט על פעילות גנים ובריאות באמצעות שליטה מוחית.

הבסיס המולקולרי

שינויים אפיגנטיים משפיעים על רמות הפעילות והביטוי של גנים, אך לא על רצף ה-DNA עצמו. הארגון של רצף ה-DNA יכול להשתנות, וכן החלבונים הקשורים בכרומטין, ודברים אלו יכולים לגרום לביטוי או דיכוי פעילות גנים. דבר זה מאפשר לתאים שונים בתוך אותו יצור לבטא מערכת שונה של גנים כתלות בצרכי התא הייחודיים. השינויים האפיגנטיים נשמרים כאשר תא מתחלק. רוב השינויים האפיגנטיים מתרחשים במהלך חיי היצור, אך ישנה גם אפשרות של העברת שינויים אלו לצאצאים, בתהליך הנקרא תורשה אפיגנטית בין דורית.
ישנם תהליכים אפיגנטיים רבים, הכוללים בין היתר פרהמוטציות, סימון גנים, החתמה גנומית, השתקת גנים, השתקה של כרומוזום X, השפעת המיקום, מתילציות על ה-DNA, טרנסבקציה, השפעות אמהיות, תהליכים קרצינוגנים, תהליכים טרטולוגיים, בקרת קוד היסטונים, בקרת רצפי הטרוכרומטין ועוד.
נזקי DNA יכולים גם להשפיע על האפיגנטיקה של התא. DNA ניזוק באופן תדיר, כ-60,000 פגיעות ביום בתא באדם. רוב הנזקים האלו מתוקנים על ידי מנגנוני התיקון של התא רק ברמת רצף ה-DNA, ולא בהכרח ברמת האפיגנטיקה. באופן ספציפי, שבר דו גדילי ב-DNA עלול להוביל להשתקה של הגן על ידי מתילציה של ה-DNA המתוקן או לגרום לשינוי בהיסטונים. בנוסף, האנזים Parp1 (poly(ADP)-ribose polymerase) מגייס חלבון נוסף בשם PAR (poly(ADP)-ribose) כחלק ממנגנון התיקון של השבר. שני החלבונים הללו מגייסים מעצב כרומטין בשם ALC1 אשר יכול להזיז את הנוקליאוזומים בסביבה ולגרום להשתקת הגן. לתוצאה דומה יכולים גם להוביל כימקלים שונים הפוגעים ב-DNA, כגון בנזן, סטירן וטריכלורואתילן גורמים לירידה ברמת המתילציה של גנים, לעיתים דרך הפעלה של מסלולי תגובה לעקת חמצון.
סוגי מזון שונים משפיעים על המצב האפיגנטי של חולדות. מרכיבי מזון מסוימים מגבירים את הביטוי של חלבוני תיקון DNA שונים. מרכיבים אחרים מונעים נזקי DNA, כגון אנתוציאנינים מאוכמניות ואיזופלבונים מסויה.
המחקר האפיגנטי משתמש במגוון רחב של טכניקות ביולוגיות מולקולריות כדי לקדם את הבנתנו את תופעות האפיגנטיקה, ובהם מיצוי נוגדני של כרומטין (והשיטות הנגזרות ממנה - ChIP on chip, ChIP-seq), נגישות כרומטין, מיקום נוקליאוזומים, היברידיזציה פלואורסצנטית באתר,  אנזימי הגבלה הרגישים למתילציות וריצוף ביסולפט. השימוש בשיטות מתחום הביואינפורמטיקה הולך וגובר, ויוצר תחום של אפיגנטיקה חישובית.

השפעות אפשריות של אפיגנטיקה על בני אדם

מחקר שביצע מרקוס פמברי  מצביע על כך שהן תסמונת אנגלמן והן תסמונת פרדר וילי נוצרות על ידי אותה מוטציה גנטית, מחיקה חלקית של זרוע P בכרומוזום 15. בנוסף, פמברי הראה כי השאלה איזה תסמונת יפתח הילד החולה תלויה כנראה במקור המוטציה: אם המוטציה היא תורשה מאמו הוא יפתח את תסמונת אנגלמן, ואם ירש אותה מאביו הוא יפתח את תסמונת פרדר וילי. דבר זה מצביע על כך שהיבטים של תורשה המשפיעים על התפתחות תלויים אולי בדברים נוספים מלבד המידע הגנטי ה"קונבנציונלי". מחקר מצביע על כך שהומוסקסואליות מועברת דרך מנגנון אפי-גנטי.

אפיגנטיקה ורפואה

לאפיגנטיקה ישנם יישומים רבים ומגוונים ברפואה. חוקרים אחדים, כמו ד"ר רנדי ג'ירטל, מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק, סוברים כי ייתכן והאפיגנטיקה עשויה להיות משמעותית יותר במחלות מסוימות מאשר בגנטיקה. בשנת 2008, ה-NIH הכריזו על הענקת תקציב מחקר של 190 מיליון דולר למחקר אפיגנטיקה במהלך חמש השנים הבאות, מתוך מחשבה שבאפיגנטיקה יש פוטנציאל להסביר מנגנונים של הזדקנות, התפתחות האדם, מקורות מחלת הסרטן, מחלות לב, מחלות נפש ועוד.

תאומים

מחקר של תאומים זהים הוא מודל אופטימלי למחקר אפיגנטיקה סביבתית. בעוד תאומים זהים בשנות הילדות זהים מבחינה אפיגנטית, תאומים זהים מבוגרים נבדלים זה מזה בצורה ניכרת ברמות ובמיקום של המתילציות על ה-DNA והאצטילציות על היסטונים. זוגות התאומים עם ההבדלים הניכרים ביותר הם אלו אשר חיו בנפרד זמן רב ויותר, ואלו שההיסטוריה הרפואית שלהם שונה זה מזה.

סרטן

מגוון של מנגנונים אפיגנטיים מעורבים בסוגי סרטן רבים. שינויים אפיגנטיים בגנים המתקנים נזקי DNA ובגנים הקשורים למחזור התא שכיחים מאוד בסרטן המתפתח באופן אקראי לעומת אותו סוג סרטן הנגרם עקב סיבות תורשתיות. שינויים אפיגנטיים חשובים לתהליך ההתמרה הסרטנית, ולכן מחקר בתחום זה מהווה פוטנציאל לזיהוי, טיפול ומניעה של סרטנים אלו. כיום ישנן תרופות אשר יש להן השפעה אפיגנטית ידועה, ותחום המחקר העוסק בכך הוא אפיגנטיקה של סרטן.

אפיגנטיקה בחיידקים

אפיגנטיקה נוכחת גם בחיידקים, אך בעוד באיקריוטים בכלל וביצורים רב תאיים בפרט האפיגנטיקה משמשת בעיקר כמנגנון בקרה בסיסי לביטוי גנים, בעוד שימוש זה אצל חיידקים הוא מצומצם. השימוש הנרחב של חיידקים באפיגנטיקה הוא במתילציה של ה-DNA לאחר הכפלה כדי לשלוט אפיגנטית על האינטראקציות של חלבונים עם ה-DNA. בעוד האיקריוטים ממתלים את נוקליאוטיד הציטוזין ב-DNA, החיידקים ממתלים את האדנין כאות אפיגנטי. המתילציה של האדנין ב-DNA של חיידקים רבים חיונית לאלימות שלהם, כגון Escherichia coli, סלמונלה, Vibrio, Yersinia, Haemophilus, ו-Brucella. יש סוגים של חיידקים (לדוגמה: Alphaproteobacteria) בהם מתילציה זו מבקרת את מחזור התא, ומצמדת בין תהליכי ביטוי גנים לתהליך שכפול ה-DNA. באחרים, (לדוגמה: Gammaproteobacteria), מתילציה של אדנין מאותתת לתהליכים רבים, ובהם שכפול DNA, הפרדה של כרומוזומים, תיקון אי התאמה בזיווג בסיסים, אריזה של בקטריופאג'ים, פעילות טרנספוזונית ובקרת ביטוי גנים.

בפסיכולוגיה ובפסיכיאטריה

מקובל לטעון כי תורשה של אפימוטציה לדור הבא יכולה לנבוע מגורמים סביבתיים רבים, כמו תזונת ההורים, חשיפת העובר לעקה של האם וגיל ההורים. דברים אלו ואחרים יכולים לגרום לשינוי שאינו ברצף ה-DNA עצמו בצאצא, ואף בדורות הבאים.
התמכרות הוא מצב בו מנגנון התגמול במוח נפגם, ונובעת משינויים ברמת השעתוק ומנגנונים נוירו-אפיגנטיים. תהליכים אלה מתעצמים במהלך חשיפה כרונית לגירוי הממכר (כגון מורפין, קוקאין, יחסי מין, הימורים וכדומה). במחקרים פרה-קליניים הראו כי ישנה תורשה של הפנוטיפים של מכורים לצאצאים.
במחקר פרה-קליני שנערך בעכברים הראו כי ישנה תורשה אפיגנטית של פנוטיפים הקשורים בחרדה. במחקר זה, תורשה של תכונות הנובעות מיצירת מצב עקה אצל האב עבר בתורשה דרך RNA לא מקודד לצאצאים. דבר דומה נמצא גם בפנוטיפים הקשורים לדיכאון. בנוסף, מחקרים בעכברים הראו כי פחדים מותנים מסוימים יכול לעבור בתורשה על ידי אחד ההורים. לדוגמה, נערך ניסוי בו החוקרים הצמידו ריח מסוים לשוק חשמלי, כך שהעכברים למדו לפחד מהריח. נמצא כי הפחד הזה נוכח גם אצל הצאצאים, על אף שהם לא חוו שוק חשמלי כלל. החוקרים טוענים כי מתילציה ספציפית של ה-DNA מורשת לפחות במשך שני דורות, כך שהעכברים פוחדים מהריח בלי חשיפה לשוק החשמלי.