ניסוי מבוקר הקצאה אקראית (Randomized Controlled Trial - RCT)

ניסוי מבוקר הקצאה אקראית (או ניסוי עם בקרת אקראיות, RCT ) הוא סוג של ניסוי מדעי (לעיתים קרובות - רפואי) שמטרתו לצמצם הטיה בעת בדיקת השפעת התערבויות (בדרך כלל טיפולים חדשים). הקצאה אקראית (רנדומיזציה) היא תהליך של הצבת נבדקי הניסוי בקבוצות טיפול או בקבוצות בקורת באמצעות שימוש במיקריות. RCT נעשה על ידי הקצאה אקראית של נבדקים לשתי קבוצות או יותר, מתן טיפול שונה בהן, ולאחר מכן השוואתם לפי השפעה נמדדת. בקבוצה אחת - קבוצת הניסוי - נערכת ההתערבות, ואילו בשנייה - הנקראת בדרך כלל קבוצת הביקורת - יש מצב חלופי, כגון תרופת דמה או אי התערבות. הקבוצות נמצאות במעקב בהתאם לתכנון הניסוי כדי לבחון כיצד השפיעה ההתערבות הניסויית. השפעת הטיפול (יעילות, תועלת ונזק) מוערכת בהשוואה לבקרה. ייתכנו יותר מקבוצת טיפול אחת או יותר מקבוצת ביקורת אחת.
הניסוי עשוי להיות חד-סמיות, שבו הנבדקים לא יודעים לאיזו קבוצה הם הוקצו, או כפול סמיות, שבו לא הנבדקים ולא עורכי הטיפולים יודעים מהי הקצאת הנבדקים. הדבר נעשה על ידי שימוש בנהלים זהים ככל האפשר עם כל הנבדקים. כל הבדל חייב להיות מהותי לטיפולי ההשוואה (למשל, כאשר חוקרים טיפול קבוצתי לעומת טיפול אישי, ביקורי בית לעומת שיחות טלפון וכו').
האקראיות בהקצאת נבדקים לקבוצות מקטינה את ההטיה בבחירה ומבטלת את ההטיה בהקצאה, וכך מאזנת גורמים פרוגנוסטיים (ערפלנים) ידועים ובלתי ידועים בהקצאת טיפולים. סמיות מפחיתה צורות אחרות של הטיות - של הנבדק ושל הנסיין .
RCT כפול סמיות נחשב תקן הזהב עבור ניסויים קליניים. הוא משמש לבחינת היעילות, התועלת והבטיחות של התערבויות רפואיות ועשוי גם לספק מידע על סיכונים כגון תופעות לוואי של תרופות.
המונחים "ניסויים מבוקרים עם הקצאה אקראית" (RCT) ו"ניסויי הקצאה אקראית" (RT) משמשים לעיתים כמילים נרדפות, אך המונח האחרון משמיט אזכור של בקרה ולכן עשוי לתאר מחקרים המשווים קבוצות טיפול מרובות זו עם זו בהיעדר קבוצת ביקורת. ויותר מכך, באנגלית, ראשי התיבות RCT מורחבות לעיתים לא כ"ניסוי קליני אקראי" אלא כ"ניסוי השוואתי (באנגלית: Comperative) אקראי", מה שמוביל לעמימות בספרות המדעית . לא כל הניסויים הקליניים האקראיים הם ניסויים מבוקרים אקראיים (וחלקם אף פעם לא יכולים להיות, כמו במקרים שבהם הבקרות יהיו לא מעשיות או לא מוסריות לביצוע). המונח ניסוי קליני אקראי מבוקר הוא מונח חלופי המשמש במחקר קליני ; עם זאת, RCT מתבצעים גם בתחומי מחקר אחרים, כולל רבים מתחומי מדעי החברה.

היסטוריה

הניסוי הקליני הראשון בוצע על ידי ג 'יימס לינד בשנת 1747 כדי למצוא טיפול לצפדינה. ניסויים אקראיים הופיעו בפסיכולוגיה, שם הם הוצגו על ידי צ'ארלס סנדרס פירס וג'וזף יאסטרוב ב-1880, ובחינוך. בתחילת המאה ה-20, הופיעו גם ניסויי הצבה אקראית בחקלאות, על ידי יז'י ניימן ורונלד א. פישר. מחקריו הניסויים של פישר וכתביו העלו את קרנם של ניסויי ההצבה האקראית.
ב-1948 הופיע לראשונה RCT ברפואה כמאמר מדעי. כותרתו: "טיפול סטרפטומיצין בשחפת ריאתית" והוא תיאר מחקר של המועצה למחקר רפואי. אחד מהמחברים של המאמר היה אוסטין ברדפורד היל, אשר נחשב כהוגה ה-RCT המודרני.
עד סוף המאה ה-20, מחקרי RCT הוכרו כשיטה הסטנדרטית של "טיפולים רציונליים" ברפואה. בשנת 2004, נכללו יותר מ 150,000 מחקרי RCT בספריית קוקרן . כדי לשפר את הדיווח של מחקרי RCT בספרות הרפואית, קבוצה בינלאומית של מדענים ועורכים פרסמה את התקן המוסכם לדיווח על מחקרי רנדומיזציה (קונסורט) בשנת 1996, 2001 ו 2010, ואלה הפכו מקובלים.

אתיקה

עקרון האיזון הקליני ("אי-ודאות אמיתית בקרב מומחי הקהילה הרפואית... לגבי הטיפול המועדף"), שהיה מקובל לגבי ניסויים קליניים, יושם ל-RCT. אך לאתיקה של RCT יש שיקולים מיוחדים. ראשית, נטען כי איזון קליני בלבד אינו מספיק להצדקת RCT. שנית, 'איזון קולקטיבי' יכול להתנגש עם העדר 'איזון אישי' (למשל, אמונה אישית שהתערבות יעילה). לבסוף, העיצוב של Zelen, אשר שימש בכמה מחקרי רנדומיזציה מבוקרים, מקצה באקראי נבדקים לפני שהם נותנים הסכמה מדעת, מה שאמנם עשוי להיות אתי עבור מחקרי RCT של סקירת מחלות וטיפולים מסוימים, אך לא ייחשב מוסרי עבור רוב הניסויים הטיפוליים.
אף על פי שהנבדקים כמעט תמיד נותנים הסכמה מדעת להשתתפותם ב- RCT, מחקרים משנת 1982 הראו כי נבדקי RCT עשויים להאמין כי הם יקבלו את הטיפול הטוב ביותר עבורם באופן אישי; כלומר, הם לא מבינים את ההבדל בין מחקר וטיפול. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את השכיחות ואת הדרכים לטפל ב'תפיסה הטיפולית המוטעית'.
בתהליך הגיוס של נבדקים עלול שימוש בהסברים או דוגמאות לא מאוזנות ואופטימיות לגרום להטעייה לגבי מהות המחקר והצפי. לדוגמה, חולים עם מחלה סופנית עשויים להצטרף לניסויים בתקווה להירפא, גם כאשר הטיפולים אינם צפויים להצליח בכך.

רישום מחקרים

בשנת 2004, הוועדה הבינלאומית של עורכי הרפואה (ראשי תיבות באנגלית: ICMJE), שכללה את 12 כתבי העת היוקרתיים של הרפואה, הודיעה כי כל הניסויים המתחילים רישום של נבדקים לאחר 1 ביולי 2005 חייבים להיות רשומים מראש במאגר ציבורי על מנת שישקל פרסום של תוצאותיהם. עם זאת, רישום מחקרים עשוי עדיין להתבצע מאוחר או בכלל לא. כמו כן, כתבי עת רפואיים נמצאו איטיים בהתאמת מדיניות המחייבת רישום ניסוי קליני כתנאי חובה מוקדם לפרסום תוצאותיהם.

על פי התוצאה הנבחנת (חוללות לעומת תכליתיות, efficacy vs. effectiveness)

מחקרי RCT יכולים להיות מסווגים כ"מדגימים" או "פרגמטיים". מחקרי RCT "מדגימים" (באנגלית: Explanatory) בוחנים את חוללות ההתערבות (באנגלית: Efficacy), כלומר השפעה בתנאי ניסוי מבוקרים מאד ועם משתתפים שנבחרו בקפידה. לעומתם מחקרי RCT "פרגמטיים" (pRCT) בוחנים אֵפֶקְטִיבִיות (באנגלית: Effectivity, תכליתיות) של הטיפול, על ידי בחירת משתתפים פחות קפדנית ובתנאים גמישים יותר. תנאים הדומים יותר לתנאי הפעילות הקלינית היומיומית. בדרך זו, מחקרי RCT פרגמטיים יכולים לתת מידע התומך בקבלת החלטות לגבי פעולה.

על פי ההשערה (עליונות לעומת אי-נחיתות לעומת שקילות)

סיווג נוסף של מחקרי RCT מקטלג אותם כ "ניסויי עליונות" (באנגלית: superiority), "ניסויי אי-נחיתות" (באנגלית: noninferiority) ו"ניסויי שקילות" (באנגלית:equivalence) אשר נבדלים בשיטה (מתודולוגיה) ובדיווח. רוב מחקרי ה-RCT הם ניסויי עליונות, שבהם, לפי ההשערה, התערבות אחת היא עדיפה על אחרת באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית. חלק ממחקרי ה-RCT הם ניסויי אי-נחיתות (באנגלית: noninferiority) "כדי לקבוע אם טיפול חדש אינו גרוע יותר מאשר הטיפול המושווה אליו." מחקרי RCT אחרים הם ניסויי שקילות שבהם ההשערה היא כי שתי התערבויות אינן נבדלות זו מזו.

הליך הקצאה פשוט

זהו הליך נפוץ ואינטואיטיבי, בדומה ל'זריקת מטבע חוזרת הוגנת', הידוע גם בשם אקראיות מלאה או 'בלתי מוגבלת'. הוא חסין נגד הטיות הבחירה והמקריות. החיסרון העיקרי שלו הוא האפשרות של גודל קבוצות לא מאוזן במחקרי RCT קטנים (עם פחות מ-200 נבדקים).

הסתרת ההקצאה

הסתרת ההקצאה (באנגלית: Allocation concealment), מוגדרת כ'נוהל להגנה על תהליך ההצבה האקראית, כך שהטיפול המוקצה אינו ידוע לפני כניסת המטופל למחקר' והיא חשובה ב-RCT. בפועל, חוקרים קליניים במחקרי RCT מתקשים לעיתים קרובות לשמור על חוסר משוא פנים. פורסמו בספרות המדעית דיווחים על חוקרים המביטים במעטפות סגורות מול אור חזק כדי לקרוא את תוכנן, או פורצים למשרד כדי לגלות את רשימת ההקצאות. פרקטיקות אלה מביאות להטיות בחירה וערפלנים (כאשר שני אלה אמורים להיות ממוזערים על ידי הצבה אקראית), ומאפשרים עיוות של תוצאות המחקר. הסתרה נאותה של ההקצאה צריכה למנוע מהמטופלים ומהחוקרים כל גילוי של הקצאת הטיפול מרגע תחילת הניסוי וגם לאחר סיומו. בנוסף, גם תופעות לוואי הקשורות לטיפול עשויות להיות ייחודיות מספיק כדי לחשוף את ההקצאה לחוקרים או למטופלים ובכך להביא להטיה או להשפיע על פרמטרים סובייקטיביים שנאספים.
חלק מהשיטות הסטנדרטיות להבטחת הסתרת ההקצאה כוללות מעטפות ממוספרות, אטומות, חתומות (באנגלית: Sequentially Numbered, Opaque, Sealed Envelopes - SNOSE); מיכלים ממוספרים ברצף; הצבה אקראית מבוקרת של תרופות; והצבה אקראית מרכזית. מומלץ לכלול שיטות להסתרת ההקצאה בפרוטוקול של ה-RCT ולפרט אותן בפרסום תוצאות המחקר; עם זאת, מחקר שנערך בשנת 2005 קבע כי ברוב מחקרי ה-RCT, לא ברורה שיטת ההסתרה בפרוטוקול שלהם, בפרסומים שלהם, או בשניהם. מאידך גיסא, מחקר שנערך ב-2008 לגבי 146 מטא-אנליזות, הגיע למסקנה כי תוצאות מחקרי RCT עם הסתרת הקצאה לא מספקת או לא ברורה נוטות להיות מוטות כלפי תוצאות טובות רק כשתוצאות ה-RCT היו סובייקטיביות ולא אובייקטיביות.

גודל המדגם

מהימנות ה-RCT תלויה במספר 'יחידות הטיפול' (איברים, נבדקים או קבוצות נבדקים) שהוקצו לקבוצות הבקרה וההתערבות. גורם חשוב נוסף הוא 'השפעת הטיפול': מספר יחידות הטיפול הדרושות בשתי הקבוצות כדי לדחות את השערת האפס יוכל להיות קטן יותר כאשר השפעת הטיפול גדולה יותר. הכישלון בדחיית השערת האפס מרמז על כך שלטיפול אין השפעה מובהקת סטטיסטית על המטופלים במבחן נתון. מצד שני, ככל שגודל המדגם עולה, אותו RCT עשוי להיות מסוגל להדגים השפעה משמעותית של הטיפול, גם אם השפעה זו קטנה.

סמיות

RCT יכול להיות עם סמיות, (מכונה גם "ממוסך" מלשון מסכה) על ידי נוהל המונע מהמשתתפים במחקר, מטפלים, או בוחני-תוצאה מלדעת איזו התערבות ניתנה. שלא כמו הסתרה של הקצאה, סמיות היא לעיתים לא הולמת או אף בלתי אפשרית לביצוע ב RCT; לדוגמה, אם הטיפול ב-RCT דורש השתתפות פעילה של המטופל (למשל, פיזיותרפיה), לא ניתן ליצור סמיות של המשתתפים לגבי ההתערבות.
באופן מסורתי, מחקרי RCT סווגו כ"בעלי סמיות יחידה", "כפולי סמיות", או "משולשי סמיות"; עם זאת, בשנת 2001 ו 2006 מחקרים הראו כי למונחים אלה יש משמעויות שונות עבור אנשים שונים. הצהרת קונסורט 2010 מציינת כי על מחברים ועורכים להימנע מלהשתמש במונחים אלו; במקום זאת, דיווחים של RCT עם סמיות צריך לדון "אם נעשה מיסוך, מי היה 'סומא' לאחר הקצאה התערבויות (למשל, המשתתפים, מספקי הטיפול, מעריכי התוצאות) וכיצד."
מחקרי RCT ללא סמיות (באנגלית: unblinded) נקראים גם "פתוחים", או "של תווית פתוחה" (אם ההתערבות היא תרופה). מחקר מ-2008 הדגים כי תוצאות סוביקטיביות של RCT ללא סמיות נטו להיות מוטות לטובת השפעת טיפול מיטיבה, אך לא כך לגבי תוצאות אובייקטיביות; למשל, ב-RCT של טיפולים לטרשת נפוצה, נוירולוגים ללא סמיות הרגישו שהטיפולים מועילים, בניגוד לנוירולוגים 'סומים'. במחקרי RCT פרגמטיים, אף על פי שהמשתתפים והמטפלים הם לעיתים קרובות ללא סמיות, "עדיין רצוי ולעיתים קרובות ניתן להשאיר סמיות אצל מעריכי התוצאה או להשיג מקור אובייקטיבי של נתונים להערכת התוצאות."

ביקורת עמיתים

ביקורת עמיתים לגבי התוצאות היא חלק חשוב של השיטה המדעית. הסוקרים בוחנים את תוצאות המחקר לגבי בעיות אפשריות בתכנון העלולות להוביל לתוצאות לא מהימנות (למשל על ידי יצירת הטיה שיטתית). העמיתים מעריכים את המחקר ביחס למחקרים קשורים וראיות אחרות, ושוקלים אם ניתן לקבל את מסקנות המחקר כמהימנות ומגובות בראיות. כדי להדגים באופן היתולי את הצורך בבדיקת עמיתים ואת הסכנה של הכללת יתר, פרסמו שני חוקרים ניסוי מבוקר עם הקצאה אקראית של 23 מתנדבים, שבו קיבלו הנבדקים מצנח או תרמיל ריק והתבקשו לקפוץ ממטוס קל או מסוק. הם דיווחו, במדויק, כי מצנחים לא צמצמו את הפציעה בהשוואה לתרמילים ריקים. ההקשר המרכזי שהגביל את תחולתה הכללית של המסקנה הזאת היה שכלי הטיס חנו על הקרקע, ושהמשתתפים קפצו רק מגובה של כשני רגל.