נוגד פקקת

נוגדי פקקת (באנגלית: Antithrombotics) הם תרופות שמטרתן למנוע היווצרות קרישי דם, ובמידת הצורך לטפל בקרישי דם על ידי פירוקם והמסתם. תרופות נוגדות פקקת נקראות לעיתים "מדללי דם".
קריש דם שניתק מדופן של וריד או עורק ונודד עם זרם הדם לריאות יוצר תסחיף ריאתי, ואם הוא מגיע למוח הוא גורם לשבץ מוחי. הן תסחיף ריאתי והן שבץ מוחי עלולים להיות קטלניים. ככל שהתסחיף גדול יותר וככל שכלי הדם שנסתם גדול יותר, כך הנזק שעלול להיגרם גדול יותר. על מנת למנוע היווצרות קריש דם, ובמידת הצורך לטפל בקרישי דם על ידי פירוקם והמסתם, הטיפול המקובל הוא מתן נוגדי קרישה. זוהי קבוצה רחבה של תרופות אשר השימושים העיקריים שלהן הם: מניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות; טיפול בפקקת ורידים עמוקים ובתסחיף ריאתי; מניעת הישנות פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי בחולים מבוגרים; מניעת פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי (DVT) בחולים לאחר ניתוח אלקטיבי להחלפת פרק ירך או ברך. לא בכל נוגדי הקרישה ניתן לטפל בכל ההתוויות הללו.

קריש דם - סיכונים עיקריים

קריש דם עלול לגרום לשני סיכונים עיקריים: שבץ מוחי ופקקת ורידים עמוקים. שבץ מוחי נגרם בגלל קריש דם שחוסם עורק המוביל דם למוח. הקריש יכול להיווצר באזור החסימה או להגיע לאזור ממקום אחר בגוף (אז הוא מכונה תסחיף, כי הוא נסחף בזרם הדם). פקקת ורידים עמוקים היא מחלה שבה נוצר קריש דם, על פי רוב בוורידי הרגליים, אך לעיתים גם בוורידי הזרועות. הקריש עלול להיסחף עם זרם הדם אל הריאות ולגרום לתסחיף ריאתי המתבטא בכאבים בחזה, בקוצר נשימה, בדופק מהיר ובמקרים חמורים אף לגרום למוות. בארצות הברית הוכרזו קרישי דם כבר ב-2008 כאיום על בריאות הציבור כאשר שר הבריאות האמריקאי (Surgeon General) הוציא קריאה לפעולה (Call For Action) ובה הנחיות למערכת הבריאות בדבר התגייסות למניעת היווצרות קרישי דם מסוכנים באוכלוסייה. נתוני רשם הבריאות האמריקאי מראים כי אדם אחד מאלף ייפגע מקריש דם הגורם לפקקת ורידים או תסחיף, ושיעור הנפגעים עולה מגיל 45 ומעלה עד 5-6 מקרים לכל 1,000 מגיל 80 ומעלה. האיגוד ההמטולוגי האמריקאי מעריך כי בכל שנה נפגעים מיליון אמריקאים מקריש דם בווריד או בעורק, וכי 100,000 מתוכם מתים כתוצאה מכך.
לפי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) בארצות הברית, 10-30 אחוזים מהנפגעים מקריש דם בווריד עמוק ימותו עד חודש לאחר האבחון כתוצאה מהשלכות פגיעתו במערכת הדם או באיבר חיוני. מחצית מהשורדים יסבלו מנכות ומוגבלות, ומתוכם כשליש יעברו מקרה נוסף של היווצרות קריש דם בתוך עשר שנים מהפגיעה הראשונה.

תרופות נוגדות קרישה

תרופות אלו פועלות על מנגנון הקרישה הכולל את פקטורי הקרישה השונים. מנגנון הקרישה מופעל כאשר נוצר נזק לרקמה, ומטרתו היא להגן על הגוף מאיבוד דם. פקטורי הקרישה מביאים למצב בו נוצר פיברין, שהוא חלבון המייצב את קריש הדם הנוצר על ידי טסיות הדם. תרופות נוגדות קרישה פועלות למניעת תהליך הקרישה באנשים שאובחנו כבעלי סיכון להיווצרות קרישי דם באופן שאינו תקין, שעלול לסכן את חייהם. 
את נוגדי הקרישה מקובל לחלק לשתי קבוצות עיקריות: "נוגדי קרישה חדשים" ובהם קסרלטו (ריברוקסבאן), אליקויס (אפיקסבן), ודביגטראן, ו"נוגדי קרישה ותיקים" ובהם הפרין, קלקסן, וקומדין (וארפרין).

נוגדי קרישה חדשים

קסרלטו (ריברוקסבאן): נוגד קרישה הניתן במינון יומי קבוע. קסרלטו היא התרופה היחידה מבין נוגדי הקרישה החדשים הניתנת פעם אחת ביום ויש לה התוויות הרבות ביותר בקבוצה זו. קסרלטו מאושרת ורשומה לשימוש בהתוויות הבאות: מניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות; טיפול בפקקת ורידים עמוקים ובתסחיף ריאתי; מניעת הישנות פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי בחולים בוגרים; מניעת פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי (DVT) בחולים לאחר ניתוח אלקטיבי להחלפת פרק ירך או ברך, והיא כלולה בסל התרופות לפי קריטריונים רפואיים.
קסרלטו ניתנת כטבלייה לבליעה דרך הפה, והיא פועלת כמעכב ישיר של פקטור Xa (פקטור עשר פעיל). השימוש בקסרלטו אינו דורש בדיקות דם לניטור תפקודי הקרישה. קסרלטו מאושרת לשימוש בעולם מאז 2008 ובישראל מאז 2010.
קסרלטו הראתה יעילות מובהקת בהפחתה משולבת של 24% באירועים קרדיו-וסקולריים (שבץ מוחי, התקף לב, אי ספיקת לב ופקקת ורידים עמוקים) הפחתה של 42% בשיעור מקרי השבץ, והפחתה של 22% מסך כל התמותה הקרדיו-וסקולרית לעומת מטופלים שנטלו אספירין בלבד. נתונים אלה הוצגו בכנס האיגוד הקרדיולוגי האירופי שהתקיים בברצלונה בספטמבר 2017 מתוך מחקר COMPASS - מחקר קרדיו-וסקולרי רחב היקף, שבו נבדקו למעלה מ-27,000 מטופלים. תוצאות COMPASS פורסמו בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine.
יעילותה ובטיחותה הוכחו במספר מחקרים קליניים גדולים: ארבעה מחקרים קליניים שכללו מעל ל-12,000 מטופלים הראו שנטילה יומית של קסרלטו (הניתנת כגלולה, בבליעה) יעילה יותר בהשוואה לנטילה יומית של 40 מ"ג קלקסן (הניתנת בהזרקה עצמית) עבור מניעת VTE אצל בוגרים אשר עברו ניתוחים להחלפת מפרקי ירך או ברך, ובניסויים קליניים שבהם נכללו מעל 75,000 מטופלים בעולם, למניעת שבץ אצל חולים עם פרפור פרוזדורים שאינו על רקע מסתמי (ROCKET-AF).
דביגטראן (Dabigatran etexilate): תרופה נוגדת קרישה, הראשונה מבין תרופות נוגדות קרישה מהדור החדש. התרופה מאושרת לשימוש כטיפול למניעת שבץ מוחי בפרפור פרוזדורים וכטיפול מונע לפקקת ורידים תסחיפית (DVT ותסחיף ריאתי) לאחר ניתוחים אלקטיביים להחלפת מפרק ירך או ברך. היא ניתנת דרך הפה אולם אינה מצריכה בדיקות דם תכופות לניטור של תפקודי הקרישה. יעילותה ובטיחותה הוכחו במספר מחקרים קליניים גדולים: במחקר ה-RE-LY, בו השתתפו יותר מ-18,000 מטופלים, הוכיחה יעילות ובטיחות גבוהות. דביגטראן היא התרופה היחידה מבין נוגדות הקרישה החדשות עם ניסיון קליני מצטבר של למעלה מ-6 שנים. בשנת 2016 הושק בישראל אנטידוט (נוגדן) ספציפי לדביגטראן בשם אידרוסיזומב (Idarucizumab). מחקרים הראו כי האנטידוט "מנקה" את הדם מדביגטראן תוך מספר דקות ובעצם מבטל את ההשפעה של נוגד הקרישה. כך, במקרי חירום, כגון דחוף בניתוח, ניתן להפוך את השפעתו של נוגדן הקרישה תוך מספר דקות ולנתח את המטופל. אידרוסיזומב הוא האנטידוט היחיד הקיים כרגע בשוק, והוא מהווה נדבך נוסף לבטיחות של דביגטראן.
אליקויס (אפיקסבן): תרופה נוגדת קרישה הניתנת במתן דרך הפה, אינה מצריכה ניטור של רמות INR בדומה לקומדין, ואינה דורשת בדיקות כלשהן נוספות לניטור התרופה. אפיקסבן אושרה על ידי ה-FDA בשנת 2012 בעקבות שני מחקרים חשובים שנעשו על התרופה בהשוואה לקומדין (מחקר ARISTOTLE) ובהשוואה לאספירין (מחקר AVERROES)
אדוקסבן (Edoxaban): נוגד קרישה מהדור החדש, ומאושר כיום לשימוש בארצות הברית, באיחוד האירופי וביפן אך לא משווק בישראל.

נוגד קרישה למניעת פקקת ורידים

טיפול מקובל למניעת פקקת ורידים תסחיפית היה אספירין, אשר ניתן עד לאחרונה לטווח ארוך במטרה למנוע DVT ו-VTE. מחקר שהתפרסם בכתב העת New England Journal of Medicine הביא לשינוי בפרדיגמת טיפול זו: המחקר, בשם EINSTEIN CHOICE, בדק את היעילות של נוגד הקרישה ריברוקסבאן מול אספירין בהפחתת הסיכון לאירוע חוזר של פקקת ורידים תסחיפית. תוצאות המחקר הראו כי מתן קסרלטו למטופלים הפחיתה את הסיכון לאירוע חוזר של פקקת ורידים תסחיפית ב-66% לעומת מתן אספירין. תוצאות מחקר EINSTEIN CHOICE התפרסמו ב-New England Journal of Medicine והוצגו במושב המרכזי בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי (ACC). המחקר כלל 3,396 חולים והתקיים במעל 200 מרכזים רפואיים ב-31 מדינות בעולם, ביניהן ישראל. 11 מרכזים רפואיים השתתפו במחקר בישראל, בתוכם רמב"ם, איכילוב, בילינסון.

הנחיות האיגוד הקרדיולוגי האירופי בעניין נוגדי קרישה

לפי הקווים המנחים (Guidelines) של האיגוד הקרדיולוגי האירופי מספטמבר 2016, נוגדי קרישה מהדור החדש (קסרלטו, פראדקסה ואליקויסט) יהיו הסטנדרט הטיפולי למניעת שבץ בחולי פרפור פרוזדורים. לפי הודעת האיגוד הקרדיולוגי האירופי: "מאחר שנוגדי הקרישה החדשים הראו בניסויים קליניים שהם יעילים לפחות כמו קומדין במניעת שבץ; ובנוסף, מציגים יתרון עקבי בבטיחות התרופה והפחתה במספר הדימומים התוך-מוחיים (זה הסיבוך שממנו חוששים יותר מכל - בטיפול בנוגדי קרישה), נוגדי הקרישה החדשים צריכים להיות בחירת הטיפול העדיפה (broadly preferred) על פני קומדין, ברוב המוחלט של המקרים". בכינוס השנתי של האיגוד הקרדיולוגי האירופי (ספטמבר 2016) הוצגו נתונים ולפיהם ניתן למנוע 90% ממקרי השבץ המוחי, אולם שיעור גבוה של מטופלים מקבל מינון נמוך מכפי הנדרש לפי נתוניהם הרפואיים. נתוני המחקר הצביעו על כך שמתן תרופות נוגדות קרישה במינון נמוך מהרצוי, מעלה את הסיכון לשבץ בקרב המטופלים.

תרופות פיברינוליטיות

תרופות אלו ניתנות במטרה לפרק קריש דם - אשר יכול להיווצר בכלי הדם הקורונריים, במוח, בתסחיף ריאתי וכדומה. פירוק קריש הדם מביא לחידוש הזרימה לרקמה, כאשר פירוק הקריש יכול להיעשות על ידי מתן התרופה באופן סיסטמי (תוך ורידי) או מתן התרופה באמצעות צנתר לאזור בו נמצא הקריש. התרופות הקיימות בקבוצה זו פועלות על ידי הפיכת פלסמינוגן לפלסמין, המפרק את רשת הפיברין וכתוצאה מכך את קריש הדם עצמו. התרופות השייכות לקבוצה הזו הן סטרפטוקינאז, anistreplase, urokinase, TPA (הידוע גם כ-alteplase או activase), tenecteplase ו-reteplase. מלבד ההשפעה שיש לתרופות אלו על פלסמינוגן ופלסמין, הן עלולות להביא לפירוק של מרכיבי קרישה נוספים ומצב זה עלול להביא לעליה בסיכון לדמם. התרופה העיקרית מבין תרופות אלו היא שם התרופה היא alteplase, recombinant, והיא שייכת לקבוצות [DRUG CLASSES]: ה-TPA- tissue plasminogen activator ו-THROMBOLYTIC ENZYM מקור-LIPPINCOTT'S2014 NURSIN DRUG - הניתנת כיום במצבים של אוטם לבבי או שבץ תוך ורידית ובהינתן כי החולה הגיע לבית החולים במסגרת הזמנים המאפשרת את מתן התרופה היות שמתן התרופה לאחר השהיה ממושכת מגבירה את הסכנה לדימום חמור על פני התועלת שבפירוק הקריש.