תסמונת חוסר הרגישות לאנדרוגן

רקע

אנדרוגנים הם הורמונים סטרואידיים הגורמים להתפתחות איברי המין הזכריים ומאפיינים זכריים אחרים, כגון תשעורת אופיינית, צמיחת זקן, העמקת הקול והתפתחות השרירים. מקורם של הורמונים אלה הוא באשכים, אך הם מופרשים גם על ידי קליפת בלוטת יותרת הכליה והשחלות בכמויות קטנות. הקולטן שאחראי לקליטת האנדרוגנים בתאי הגוף נקרא AR או androgen receptor. זהו חלבון המקודד על ידי גן הממוקם על כרומוזום X, ובמרבית המקרים התסמונת נגרמת בעקבות מוטציה בגן זה. לאור זאת, כאשר קריוטיפ העובר הוא XY (זכרי) יהיה ביטוי של המוטציה מכיוון שיש לו כרומוזום X יחיד, ולעומת זאת, כאשר קריוטיפ העובר הוא XX (נקבי) העובר כמעט ולא יהיה מושפע ממנה.

המוטציה בגן AR עוברת בהורשה רציסיבית בתאחיזת X, אולם בכ-30% מהמקרים המוטציה אינה עוברת בתורשה אלא נוצרת באופן ספונטני.

נכון לשנת 2010, התגלו למעלה מארבע מאות מוטציות שונות בגן AR שיכולות לגרום לחוסר תגובתיות לאנדרוגנים.

סיווג

השוני בביטוי הקליני של הלוקים בתסמונת רחב מאוד, ונע למשל בין מבנה גוף גברי עם פגם בייצור זרע או שיעור מופחת, לבין מבנה גוף נקבי לחלוטין.
סיווג התסמונת מתבצע על פי רמת זכרור אברי המין החיצוניים.

תנגודת שלמה

במצב זה רקמות הגוף לא מגיבות לאנדרוגנים כלל, ולכן אברי המין החיצוניים יהיו נקביים והצינורות הוולפיאנים לא יתפתחו. קריוטיפ של הילוד הוא XY, האשך מתפתח כרגיל ומפריש הורמון אנטימילריאני ולכן תהיה נסיגה של הצינורות המולריאנים ולא תהיה התפתחות של רחם וחצוצרות. מיקומם של האשכים יהיה לרוב בבטן. הפרשת הטסטוסטרון בגיל ההתבגרות תהיה מוגברת מתוך ניסיון של הגוף להתגבר על התנגודת ויש הפיכה תקינה של הטסטוסטרון להורמון המין הנשי אסטרוגן. רמות האסטרוגן הגבוהות גורמות בגיל ההתבגרות להתפתחות רגילה של החזה אך עקב התנגודת לטסטוסטרון יהיה שיעור מיני מופחת. התנגודת להורמוני המין הגבריים קימת גם במוח ולכן הזהות המינית תהיה נשית. תנגודת שלמה לאנדרוגנים היא הסיבה היותר שכיחה לבנות בעלות קריוטיפ XY.

תנגודת חלקית

מצב זה מתרחש כאשר השינויים בקולטנים לאנדרוגים קלים יותר. התנגודת תהיה חלקית ואז הביטוי החיצוני יהיה אברי מין שבין בן לבת - או דגדגן מוגדל או פין קטן עם היפוספדיאס (הפתח של צינור השתן הוא בבסיס הפין ולא בקצהו), יהיה איחוי חלקי של השפתיים הגדולות או שק אשכים מפוצל, והאשכים יהיו בבטן, במפשעות או בשק האשכים. הפרשת ההורמון האנטי-מולריאני רגילה ולכן לא יהיו רחם וחצוצרות. בנוסף, הפרשת הטסטוסטרון מוגברת, וכתוצאה מהפיכתו לאסטרוגן, בגיל ההתבגרות תהיה גדילת חזה ויופיע שיעור מיני חלקי. מטופלים עם אברי המין דומים יותר לאלו של בת יגודלו כבנות ואלו עם אברי מין דומים יותר לבן יגודלו כבנים, מתוך הנחה שהתנגודת במוח ומכאן גם הזהות המינית יהיו מקבילים לאלו של התפתחות אברי המין החיצוניים.

תנגודת קלה

מצב של ירידה קלה ברמת התגובה של התאים להורמון האנדרוגן. הלוקים בתסמונת בעלי פנוטיפ גברי טיפוסי והם מתפתחים באופן תקין במהלך תקופת הינקות וההתבגרות. ההשפעה העיקרית על הלוקה היא ירידה ברמת הפריון וצמצום כמות השיעור הגברי.

אבחון

התסמינים שמופיעים אצל הלוקים בתסמונת אינם ייחודיים לתסמונת אי הרגישות לאנדרוגן, לכן אבחון מדויק דורש שלילה יסודית של מחלות אחרות. ממצאים קליניים ייחודיים לתסמונת אי הרגישות לאנדרוגן כוללים קיצור הנרתיק, אברי מין זכריים לא מפותחים, נסיגת המבנים המולריאנים ופגם בייצור הזרע ובויריליזציה.
לרוב תנגודת שלמה לאנדרוגן לא תאובחן בלידה מכיוון שהפנוטיפ של הילוד הוא נשי. החשד עלול להתעורר כאשר הוסת הראשון לא מגיע, או במצב של בקע מפשעתי המתגלה בזמן הוסת הראשון.
במצב של תנגודת חלקית, האבחנה המבדלת מורכבת במיוחד עקב דמיון בתסמינים לתסמונות אחרות. ניתן לחפש בניתוח גנטי מוטציות בגן AR על מנת לאשר אבחנה של תנגודת חלקית. אולם, במקרים רבים לא ניתן למצוא את המוטציה בבדיקה כזו, ולכן לא ניתן לשלול באמצעותה תנגודת חלקית. דרכים נוספות לאבחן תנגודת חלקית היא דגימת תאי הסיב שבעור איבר המין, עריכת בדיקה אנדוקרינולוגית, אולטרה סאונד למציאת ראיות לרחם ומדידת רמת ההורמון האנטי-מולריאני.
ברוב המקרים של תנגודת קלה לא ניתן להבחין בתסמינים, פרט למקרים של בעיות פוריות. גם בעזרת בדיקות מעבדה יהיה קשה להבחין בין גברים הלוקים בתסמונת ובין גברים בריאים.

טיפול

הטיפול בתסמונת חוסר הרגישות לאנדרוגן מוגבל כיום לטיפול סימפטומטי בלבד. נכון להיום, לא קיימת דרך לתקן את החלבון הפגומים של הקולטן לאנדרוגן. תחומי הטיפול כוללים ייעוד מגדרי, גניטופלסטיקה, הסרת בלוטות המין על מנת להפחית סיכון לגידול, טיפול הורמוני חלופי, ייעוץ גנטי וייעוץ פסיכולוגי.