תסמונת רט

גנטיקה

תסמונת זו נגרמת כמעט תמיד על ידי מוטציה באלל דומיננטי בשם MECP2, המצוי בקצה כרומוזום X במיקום Xq28, גן המקודד לחלבון MeCP2. בין שנת 1999 לשנת 2011 נתגלו כ-200 מוטציות אפשריות בגן זה. חלק מהמוטציות בגן זה גורמות למופע המלא של התסמונת, חלק למופע חלקי שלה וחלק חסרות השפעה פתולוגית. מיקומו של MECP2 על כרומוזום X הופך את התסמונת לבת תאחיזה בזוויג.
החלבון MeCP2 הוא חלבון רגולטיבי דהיינו, חלבון המהווה חלק ממנגנון שליטה במידת ביטויים של גנים המקודדים לחלבונים אחרים. לכן, פגיעה בו עשויה להתבטא בפגיעה בתפקודם של חלבונים רבים ולגרימה לתסמונת בעלת תסמינים מתחומי תפקוד מגוונים. כאשר החלבון תקין הוא נקשר ל-DNA שעבר מתילציה - בעיקר לאלמנטים מסוג CpG.

הגנטיקה של התסמונת המלאה

בלמעלה מ-95% מהמקרים של התסמונת המלאה, הגורם לתסמונת הוא מוטציה בגן MeCP2. כ-80% מהלוקות בתסמונת רט הן בעלות מוטציה מסוג מחיקה (deletion), באזור של הגן המקודד לאתר הקושר של החלבון. חלק גדול מן המוטציות גורמות להפרעה בשחבור (splicing) הגן, דהיינו בהסרה של מקטעי RNA מיותרים לפני תרגום הRNA לחלבון.
מאחר שהמחלה היא דומיננטית, מקרה בו נשא של המחלה אינו חולה בה הוא נדיר מאוד. בנוסף לכך, היות שהמחלה גורמת כמעט תמיד לתפקוד נמוך מאוד אצל הלוקות בה, ולמוות בגיל צעיר אצל הזכרים הלוקים בה - ללוקים בתסמונת רט כמעט שלעולם אין צאצאים. ב-99.5% אחוז מן המקרים המחלה נוצרת כתוצאה ממוטציה אקראית בתאי המין של ההורים. מתוך מקרים אלה, בכ-70% מן המקרים המוטציה היא בתא הזרע המגיע מהאב. 0.5% מן החולות יורשות מחלה זו דווקא מאימותיהן - זאת כאשר המחלה אינה באה לידי ביטוי פנוטיפי קשה אצל האם או כאשר האם החולה נאנסת ונכנסת להיריון. מסיבה זו ניתן לומר שתסמונת רט היא מקרה נדיר שבו מחלה גנטית היא כמעט ואינה מחלה תורשתית.
ההשפעה הפתולוגית של המוטציות אלה היא כה חמורה, עד שזכרים הלוקים בתסמונת זו נוטים למות כעוברים או כתינוקות, אלא אם כן יש להם תסמונת נוספת שמאפשרת להם להיות זכרים בעלי שני כרומוזומי X (לדוגמה תסמונת קליינפלטר). לכן, כמעט רק נשים לוקות בתסמונת. חומרתה של התסמונת תלויה בפעולת מנגנון השתקת כרומוזום X; בנשים שבאחוז גבוה יותר מתאי גופן מושתק דווקא כרומוזום ה-X הנושא את הגן הפגום, התסמונת פחות חמורה.

הגנטיקה של התסמונת החלקית

לא כל מוטציה בגן MeCP2 גורמת לתסמונת המלאה. חלק מהמוטציות בגן זה הן מוטציות קלות, שגורמות למוגבלות שכלית התפתחותית בינונית עד קשה או להופעה חלקית של התסמונת בגברים ואצל נשים הן גורמות למוגבלות שכלית התפתחותית קלה, או שהן חסרות השפעה פתולוגית. כאשר מוטציות אלו חסרות השפעה פתולוגית בנשים, זה בשל השתקה מוחלטת של כרומוזום ה-X המכיל אותן, בעזרת הפעלה בלתי מקרית של מנגנון השתקת כרומוזומי ה-X. גברים יכולים ללקות במוגבלות שכלית התפתחותית בינונית עד קשה ובחלק מתסמיני התסמונת גם במקרה בו הם נושאים יותר מעותק אחד של MECP2 בכרומוזום ה-X שלהם.
מלבד המוטציות הגורמות לתסמונת המלאה ולתסמונת החלקית, קיימות בגן גם מוטציות שהן חסרות השפעה, הן בגברים והן בנשים ומוטציות שטרם הובהרה השפעתן. מוטציות שטרם הובהרה השפעתן הן כאלו שנמצאו באנשים עם מוגבלות שכלית התפתחותית שאין לה הסבר פתולוגי, אך טרם התקבלו נתונים סטטיסטיים מספקים כדי לקבוע מתאם מובהק בין הופעת המוגבלות השכלית לבין קיומן של המוטציות.
סוגים אלה של תסמונת רט לא אופיינית מתבטאים במאפיינים כגון שימור השפה שנרכשה בשנה וחצי הראשונה בחיים, הקדמה או איחור בשלב הנסיגה ותסמונת רט בזכרים. סוגי רט אלו עשויים להיות תורשתיים מאם נשאית חסרת סימפטומים או בעלת מוגבלות שכלית התפתחותית קלה.

תסמונת רט בשל פגיעה בגנים אחרים

במקרים נדירים ביותר ניתן לקבל מופע מלא של תסמונת רט, או תסמונות דומות מאוד למופע מלא זה, בשל מוטציה בגנים אחרים, מלבד MECP2. שני גנים כאלה הם CDKL5 ו-FOXG1. מוטציה בגן CDKL5 כוללת, לצד התסמינים המוכרים של תסמונת רט, גם לקות ראייה ואף על פי שגם גן זה מצוי על כרומוזום X (במקום p22), בנים כן יכולים ללקות בתסמונת הנגרמת ממוטציה בו. מרבית בעלי המוטציה בשני גנים אלה הם בעלי הווריאציה המולדת לחלוטין של התסמונת. מוטציות בשני גנים אלה, שנוצרו בתאי המין, שיצרו את העובר, אינן שכיחות כמו בקבוצת המוטציות בMECP2, הגורמות למופע המלא של התסמונת. אולם, הן גם אינן נדירות. הגן FOXG1, בניגוד לשני הגנים האחרים, נמצא על כרומוזום 14.

אפידמיולוגיה

תינוקת חולת תסמונת רט נולדת אחת ל-10,000-15,000 לידות של בנות. עם זאת, לנשים הנושאות את הגן לתסמונת רט שאינן חולות במחלה, יש סיכוי של 50% להוריש את המחלה לבנותיהן ובניהן. אך מכיוון שרוב הזכרים הנגועים במחלה מתים לפני הלידה, גדול יותר הסיכוי להולדת בת חולה מבן חולה.
מוטציות בגן MECP2, בין אם הן מלוות בתסמונת רט ובין אם לא, הן אחד הגורמים המאובחנים השכיחים ביותר להופעת מוגבלות שכלית התפתחותית. אולם, שכיחות המוגבלות בין הלוקים במוטציות אלו ובין הלוקים בתסמונת רט בפרט, אינו ברור. חלק מהמחקרים שחיפשו מוטציות כאלה, חיפשו אותן מראש רק אצל אנשים עם מוגבלות שכלית. מעבר לזאת, ייתכן מאוד שבנות רבות עם תסמונת רט מאובחנות בטעות גם כבנות עם מוגבלות שכלית התפתחותית, משום שהתסמונת עצמה מקשה על בדיקת המשכל וייתכן שבשל העובדה שהטיפול בתסמונת אינו מגובש, רבות מהן פיתחו פיגור סביבתי, שלא היה מן ההכרח לפתח.

הפתולוגיה ברמת התא והרקמה

סיבה מרכזית להצלחה בצמצום הסימפטומים אצל חיות המודל היא תפקידם הפתולוגי של תאי הגלייה בתסמונת זו. תאים אלה, בניגוד לתאי העצב, הם תאים מתחדשים וייתכן שהשתלת מח עצם תשקם את הלוקים בתסמונת. תפקידם של תאים אלה הוא לשרת את תאי העצב ולסייע להם בשמירת ההומאוסטזה בתא.
חוטי השדרה של עכברי המודל התגלו כבעלי רקמה דלילה יותר. תאי העצב של עכברי מודל לתסמונת רט התבררו כבעלי דנדריטים קצרים מהנורמה. אורך הדנדריטים של אוכלוסיות תאי עצב שונות התקצר מהנורמה במידה שונה. באחת האוכלוסיות היה קיצור של למעלה משבעים אחוז. לבד מקיצור הנדנריטים, הסינפסות המאיצות של תאי העצב זוכות לתחזוקה לקויה ולהתפתחות לקויה. התסמונת לא כוללת מוות מוקדם של תאי עצב או חוסר של תאי עצב אלא רק צורה ותחזוקה אבנורמלית שלהם. מצב הדנדריטים של עכברי המודל לתסמונת רט שונה ממצב הדנדריטים של אנשים בעלי תסמונות אוטיסטיות שאינן רט. בתסמונות האחרות קיים עודף דנדריטים.
בתסמונת זו, באונות שונות של המוח יש ירידת נפח בפרופורציה שונה, כשהנפח של אונת המצח יורד באופן הדרסטי ביותר.

היסטוריה מחקרית

התסמונת אובחנה לראשונה על ידי ד"ר אנדריאס רט בשנת 1966, אך קיבלה את הכרתה הבינלאומית בשנת 1983 בעקבות מאמר מאת הרופא השוודי ד"ר בנגט הגברג, בכתב העת "Annals of Neurology". בשנת 1999 בודד הגןהעיקרי, שמוטציות בו גורמות למחלה ובכך נפתח צוהר להבנת דרך פעולתה, כמו גם תקווה להבנת תופעות אחרות מהקשת האוטיסטית בעזרתה. פותח גם זן של עכברי מעבדה המשמש כאורגניזם מודל ללוקים בתסמונת. על זן עכברים זה נעשים ניסויים המציעים דרכים לפתח טיפולים רפואיים לשיפור תפקודם של אנשים עם תסמונת זו.
למרות ההתקדמות הניכרת שחלה בהבנת המחלה, טרם נמצא לה מרפא. במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 נתגלו, בזכות ההתקדמות הגנטית, גם וריאציות קלות של התסמונת, שבהן המוטציה בגן היא מינימלית. אולם, המסקנות המחקריות מאז גילוי הגן לא היו ישימות על שאר הקשת האוטיסטית והמסקנות המחקריות והטיפוליות על שאר הקשת האוטיסטית התגלו כלא ישימות על נושאי תסמונת רט. המומחים מתלבטים אם להמשיך ולהגדיר את התסמונת כסוג של אוטיזם.
במהדורה החמישית של מדריך האבחנות הפסיכיאטרי DSM שיצאה ב-2013, עבר האבחון של תסמונות הקשת האוטיסטית לחלוקה כללית לשלוש רמות אוטיזם; תסמונת רט הוסרה ממהדורה זו. לפי DSM-5, הלוקים ברט עשויים להיות מאובחנים בנוסף גם כבעלי רמה מסוימת של אוטיזם, אם מופיעים אצלם תסמינים של אוטיזם (כגון פגיעה ברמות שונות בתקשורת החברתית, התנהגות חזרתית וכו'), אך הם לא מאובחנים באוטיזם אם לא מופיעים תסמינים כאלו במידה המספיקה עבור הקריטריון. לעומת זאת, במדריך האבחנות הפסיכיאטרי ICD-10, התסמונת עדיין מופיעה כחלק מתסמונות הקשת האוטיסטית.