כולרה

מגפות והתפרצויות

במאות האחרונות התפשטה המחלה לאורך נתיבי סחר ימיים ויבשתיים מחוץ להודו, עם מספר התפרצויות של מגפות כולרה עצומות ממדים במקומות שונים בעולם. מן המאה ה-19 ועד לעשור השני של המאה ה-21 מונים שבע מגפות עולמיות של כולרה, שמקורן בתת-יבשת ההודית, בנוסף למספר התפרצויות מקומיות. עוד לפני כן מתועד כי במאה ה-17 הגיעה המחלה לאינדונזיה, שם תוארה ב-1628 על ידי הרופא ההולנדי יעקובוס בונטיוס, ולפי מקורות סיניים, הגיעה כולרה מהודו לסין ב-1669.
בין השנים 1817–1824 התפרצה מגפת הכולרה הראשונה באזורי סרי לנקה, מאוריציוס, חופי מזרח אפריקה, סין ויפן. דרך ארצות ערב הגיעה המחלה לפרס וסוריה ועד לאימפריה הרוסית. מעריכים כי המחלה התפשטה אל מחוץ לתת-היבשת ההודית דרך חיילים בריטים שלחמו בצפון הודו. המגפה השנייה שהגיעה לממדי ענק נמשכה מ-1828 עד 1851 ועברה דרך סין, רוסיה ואירופה, אל האוקיינוס האטלנטי והתפשטה לצפון אמריקה. בפעם זו הוכח שהמחלה מסוגלת להתפשט בארצות בעלות אקלימים שונים ביותר, מהודו הטרופית ועד רוסיה, נורווגיה וקנדה בצפון. 
המגפה הגדולה השלישית, בין השנים 1846–1863, חבקה גם את כל האזורים הצפוניים של אירופה ואמריקה. רוסיה ספגה את המגפה השלישית באופן הקשה ביותר, כשהמגפה גובה את חייהם של כמיליון בני אדם. עם השכלול והייעול של אמצעי התחבורה הואצה מהירות התפשטות הכולרה בנתיבי התחבורה המתרחבת. כך, התפתחות מסילות הברזל וספינות הקיטור אפשרה את התפשטות המגפה השלישית במהירות גדולה בהרבה מן הראשונה. בהתפרצות שפקדה את לונדון ב-1854 נפגעו קשות תושבי בתים ששכנו בסמיכות לבאר מסוימת וקיבלו ממנה מי שתייה, ואילו אלה שלא שתו ממנה כמעט שלא נפגעו. הרופא ג'ון סנואו  הצליח לאתר זאת ונעל את הבאר. באמצעות מפה שהראתה את מקרי המוות ומרחקם מהבאר הצליח סנואו לשכנע כי המחלה מועברת על ידי מים מזוהמים. 
המגפה הגדולה הרביעית נמשכה מ-1865 עד 1875. לקראת סוף המאה ה-19 נודעה לשמצה ההתפרצות הגדולה בהמבורג שבאה בעקבות מגפה ברוסיה.
מגפות הכולרה הגדולות במאה ה-19 עשו רושם עצום על תושבי אירופה והטילו פחד שכמותו לא נודע מימי "המוות השחור" (מגפת הדבר) במאה ה-14. כשהגיעה המגפה לפריז ב-1832 ברחו רבבות אנשים מן העיר. העיירות היהודיות במזרח אירופה, שבהם עשתה המגפה השמות, זועזעו זעזוע עמוק. קהילות שלמות הגיעו לסף הכיליון, המון פליטים נפחדים נדדו בדרכים. בהרבה מקומות נערכו תהלוכות שכללו נשיאת ספרי תורה לשם עצירת המגפה. גם בכפרים הרוסיים נערכו תהלוכות דתיות של נושאי צלב, שבמהלכן התוו מעגלי כישוף סביב לכפר. ההמונים האשימו את הרופאים ה"כופרים" באסון ואף רצחו כמה מהם.
במאה ה-20 לא הופיעה המחלה באירופה, אלא בצורת מגפות קטנות בצבאות הלוחמים ובין הפליטים במלחמת הבלקן ב-1913, וכן במחנות שבויים במלחמת העולם הראשונה.
ב-1902 פרצה מגפת כולרה קשה ביישוב בארץ ישראל. כ-20,000 איש נספו ומוקדיה העיקרים היו: עזה, לוד והקהילה הערבית ביפו.
מצרים הייתה נקודת תורפה בהתפרצויות הכולרה בגלל העלייה לרגל למכה, שכן שם נפגשים עולי רגל הבאים ממצרים עם עולי רגל מהודו ומן המזרח הרחוק וחוזרים אחר כך שוב למצרים. ב-1902 פרצה מגפה גדולה במצרים והתפשטה משם לארץ ישראל ולטורקיה. ב-1947 הייתה התפרצות זעירה של המחלה במצרים. הודו והמזרח הרחוק נשארו נגועים בכולרה בקנה מידה רחב עד לדור האחרון. מ-1923 עד 1939 מתו כשני מיליון וחצי איש מן המחלה]. התפרצות הכולרה של תחילת המאה ה-20, שנחשבת למגפת הכולרה השישית , כמעט ולא הגיעה לאירופה בזכות העלייה באיכות הרפואה הציבורית.
התפרצות המחלה בשנות ה-60, שנחשבת למגפת הכולרה השביעית , החלה בשנת 1961 באינדונזיה, והתפשטה לרוב חלקי אסיה עד שנת 1966. התפרצות זו הייתה מזוהה בעבר עם התפרצויות נוספות שהיו בשנות ה-90 באפריקה ובאמריקה הלטינית, אך מחקרים מאוחרים הראו שככל הנראה מדובר בהתפתחות נוספת של המחלה שהתפתחה במקביל להתפרצות הגדולה של שנות ה-60.
ההתפרצות האחרונה שאירעה בארץ ישראל, החלה ב-1 בספטמבר 1970 ונמשכה עד מחצית אוקטובר. בימינו התפרצויות המחלה הן נדירות במערב (המפותח מבחינה סניטארית), אך עדיין מופיעות בכ-40 מדינות ברחבי העולם, בעיקר באפריקה, באסיה ובדרום אמריקה.
בעידן המודרני מתרחשות התפרצויות של כולרה בעיקר באזורים בהם נפגעו תשתיות עקב אסון טבע או מצב מלחמה מתמשך. ב-2010, לאחר רעידת אדמה שהביאה להרס רב, החלה התפרצות של מגפת הכולרה בהאיטי, שהביאה למות אלפים. בשנת 2014, קבע האו"ם כי המגפה גרמה למותם של כ-8,000 איש עד עת פרסום הדו"ח, וכי מדובר בהתפרצות מגפת הכולרה החמורה ביותר בעולם. ב־2017 דווח על התפרצות קשה של מחלת הכולרה בתימן, למעלה מ-125,000 נפגעים, וכאלף הרוגים, על רקע מלחמת אזרחים מתמשכת.

מאפיינים אפידמיולוגיים נוספים

שיעורי התחלואה בכולרה אינם מדויקים מאחר שמקרים רבים מתרחשים במדינות מתפתחות, שם אבחנה ודאית אינה אפשרית, מערכות הדיווח לוקות בחסר ולעיתים ישנו אינטרס של המדינה לטשטש את ממדי המחלה בתחומה בשל השפעת הסטיגמה שיש למחלה על מסחר ותיירות. יחד עם זאת, ארגון הבריאות העולמי אומד את שיעור ההיארעות ב-3–5 מיליון מקרים בשנה.
באזורים שאינם אנדמיים, שיעורי ההיארעות אינם משתנים עם הגיל, אם כי מבוגרים מפתחים פחות תסמינים מילדים. במדינות אנדמיות, התחלואה גבוהה יותר בקרב ילדים קטנים. יוצאים מכלל זה הם תינוקות יונקים, שנחשפים פחות למים מזוהמים וכן מקבלים נוגדנים בחלב האם.
מזג האוויר וגורמים סביבתיים משפיעים אף הם על מועדי התפרצויות כולרה. במדינות אנדמיות, ובאסיה בפרט, עולה מספר מקרי כולרה לפני עונת גשמי המונסון ואחריה, ובעת שיטפונות עולים שיעורי כולרה בהשוואה לתקופות יבשות. כמו כן, שינויים בטמפרטורת פני המים ושגשוגם של פלנקטון מביאים לגידול באוכלוסיית החיידק.

העברה

לרוב, מקור ההדבקה הוא במחזור צואה-פה, עת אדם נגוע המפריש את החיידק בצואתו או במזון או מי שתייה מזוהמים בחיידק. רסיסי צואה הנגועים במחלה יכולים לזהם פירות וירקות המושקים במי ביוב וגם את הידיים, אם אין מקפידים לרחוץ אותן היטב לאחר עשיית הצרכים. לצורך הדבקה נדרש מזרע (אינוקולום) של 100 מיליון חיידקים, ואף פחות מכך, אם ישנה ירידה בחומציות הקיבה. תקופת הדגירה של החיידק נמשכת עד חמישה ימים.
החיידק נעלם מהפרשות החולה ימים ספורים (על פי רוב שבוע) לאחר החלמתו. קיים אחוז מזערי של בני אדם, המסוגלים להידבק בחיידק אך לא לחלות במחלה עצמה, הללו הופכים למפרישי-חיידקים, ועלולים להפיץ את המחלה מחוץ לאזור המגפה.

גורמי אלימות

באופן כללי, גורמי האלימות של החיידק הם שלושה. הראשון הוא השוטון, באמצעותו הוא מגיע למעי הדק, השני הוא פילוס המשמש להיצמדות (הוא מתבטא רק כאשר החיידק מגיע למערכת העיכול יחד עם הרעלן, נקרא גם toxin co-regulated pilus). גורם האלימות השלישי הוא האנטרוטוקסין, ה-cholera toxin. רעלן זה מורכב מ-5 תת-יחידות מסוג B אשר נצמדות לרירית אפיתל המעי באמצעות התחברות לקולטנים המצויים על גבי קרום התא, ולאחר מכן יש שחרור של תת-יחידה A אל ציטופלסמת התא, אשר מעלה את אדנילאט ציקלאז, שגורם להעלאת כמות cAMP (אדנוזין מונו פוספט ציקלי - מעגלי), כתוצאה מכך עולה ריכוז האלקטרוליטים, עלייה זו מלווה באובדן נוזלים כאמור לעיל. אין פגיעה ברירית, בניגוד לחיידק השיגלה.
החיידק נצמד לדופן המעי ומפריש רעלן מעי (אנטרוטוקסין), הפוגע באפיתל המעי וגורם בתחילה לדלקת, אשר מלווה בפליטה מוגברת של נוזלים (מים ובתוכם מומסים מלחים) מן הגוף אל תוך חלל המעי. רעלן הכולרה הוא חלבון המורכב מתת-יחידות A ו-B. תת-יחידה B נקשרת לקולטן ספציפי המצוי על פני קרום תא המעי (אנטרוציט) ובכך מאפשרת את חדירתה של תת-יחידה A אל ציטופלסמת התא ופגיעה בו.

תסמינים וסימנים

התסמינים האופייניים למחלה הם הפרשת כמויות גדולות מאוד של שלשול מימי (עד עשרה ליטרים ביום), הקאות, התכווצויות שרירים מלוות בכאב, ירידה בחום הגוף, הלם והפסקת השתן. התמותה במקרים חמורים ובלתי מטופלים מגיעה לכ-50% ולמעלה מזה. סיבת המוות העיקרית היא איבוד נוזלים בעקבות השלשול וההקאה. לרוב המחלה מופיעה באופן פתאומי ללא סימני אזהרה. שרירי הבטן והגפיים מתכווצים בחוזקה, לעיתים עד כדי קריעת שריר. הנשימה נעשית מהירה ושטחית והדופק מהיר וחלש. הקול נחלש והדיבור מתקרב ללחש. בשל ההתייבשות הנוצרת כתוצאה מאיבוד מים, הפנים הופכות כחושות (האף הופך מחודד והעיניים נראות שקועות בארובותיהן) והעור נמלא קמטים. החולה חש צימאון שקשה להרוותו, אולם הכרתו אינה נפגמת. המוות עלול לבוא תוך שעות אך בדרך כלל תוך יומיים לאחר הופעת הסימנים הראשונים. 
השינויים הפתולוגיים הם תוצאה של ההפסד העצום של נוזלי גוף ועימם של כלורידים ומתכות אלקליות. קיים גם הפסד ניכר ברמת האשלגן. שיעור הנוזלים בדם יורד, תהליך הגורם לעליית מספר הכדוריות האדומות ביחס לנפח הנוזלים וכן עלייה בריכוז החלבונים בפלסמת הדם. המשקל הסגולי של הדם עולה ולחץ הדם יורד. הפרשת השתן נפסקת וכמות השתנן בדם עולה. לאחר המוות, מופיעה צפידת מוות מהירה, השרירים קשים וצבעם אדום ביותר. גם הכבד והכליות גדושים בדם. המעיים הדקים מתנפחים על ידי נוזלים ולרירית שלהם צבע אדמדם, אך אין הריסה ניכרת של תאי הציפוי ואין בקיעים ברירית. הממצא העיקרי הוא התרחבות רבה של נימים. 
סיבת ההפסד העצום של נוזלי הגוף בעקבות מחלת הכולרה עדיין שנויה במחלוקת. יש סבורים, שהוא נגרם על ידי שינויים במעי הגס, המאבד את כושרו לספוג את הנוזלים היורדים לתוכו, ויש סבורים שהוא נגרם על ידי נזק לחומר הרקע הבין נימי והריסת המוצין, על ידי הרעלן החיידקי.

בדיקות דם

למרות שבירת המאזן האלקטרוליטרי במעי, רמות האלקטרוליטים בדם נשמרות על פי רוב, אולם עלייה בקראטינין וב-Blood urea nitrogen יכולה להעיד על התייבשות. ספירת הדם עשויה להדגים המטוקריט גבוה בשל ריכוז הדם על רקע ההתייבשות ולויקוציטוזיס כביטוי למצב הזיהומי החריף. בבדיקת הגזים בדם ניתן לראות חמצת מטבולית עם ערכי pH סביב 7.2, ביקרבונט נמוך בצורה ניכרת עקב יציאתו בשלשולים המרובים ופער אניוני גבוה בשל העלייה בריכוזם של חומצה לקטית, חלבונים וזרחה.

בדיקות מיקרוביולוגיות

ניתן לזהות את חיידק הכולרה בצואה בהסתכלות ישירה דרך מיקרוסקופיית שדה אפל, ולהבחין בין הקבוצות הסרולוגיות באמצעות אנטיסרום. בידוד החיידק וגידולו בתרבית דורשים מצעי מזון בררניים כגון אגר טאורוכלורט-טלורין-ג'לטין (TTG) או אגר תיוסולפט-ציטרט-מלחי מרה-סוכרוז (TCBS). שיטה נוספת לזיהוי במקום של החיידק היא בתבחין מסחרי שבו נעשה שימוש במקלון טבילה בצואה, והוא נועד למקומות שבהם שיטות המעבדה אינן מתקדמות ויש צורך בזיהוי מקורב ומידי.

אבחנה מבדלת

באבחנה המבדלת לכולרה עומדות מחלות זיהומיות אחרות של הקיבה והמעיים, לרבות זיהומים הנגרמים כתוצאה מחיידקים אחרים כגון אשריכיה קולי או סלמונלה.

טיפול

לא נמצאה תרופה סגולית למחלה. חומרים אנטיביוטיים מסוג הטטראציקלינים ואנטיביוטיקה בשם "דוקסילין" משמידים את חיידקי הכולרה, אולם בכך אין משום השפעה על מהלך המחלה לאחר הופעת הסימנים הקליניים הראשונים בשל השארות הרעלן בתאי המעי. הטיפול בחולה חמור הוא קליני-סימפטומטי באמצעות עירוי, זריקות תוך ורידיות או תוך שריריות של תמיסות מלחים (מים פיזיולוגיים) ושתייה מרובה, כדי למלא את החסך בנוזלים ובאלקטרוליטים. טיפול זה מפחית את התמותה עד 20%. טיפול מיידי בחולה, עם הופעת התסמינים הראשוניים מפחית את שיעור התמותה לפחות מאחוז בודד. רוב החולים מבריאים מן המחלה לאחר שבועיים לערך, ומעטים נשארים נשאים של החיידק.

מניעה

מגפות הכולרה באירופה במהלך ההיסטוריה נתנו דחיפה עצומה להתפתחות ההיגיינה הציבורית. לאחר המגפות הגדולות, הותקנו מערכות ביוב והונהג סינון דרך חול למי השתייה בערים הגדולות, הוכנסו שיפורים בתנאי הדיור, ובייחוד בבניית בתי שימוש. הארגון התברואתי המודרני הוא במידה רבה תוצאה של הפחד שעוררו מגפות הכולרה הגדולות במאה ה-19. 
מערכת סניטארית תקינה (כמו זו שקיימת בארצות מפותחות) היא תנאי הכרחי – ובדרך כלל גם מספיק – למניעת המגפה. היא חסרה עדיין בכמה ערים בהודו ובמזרח הרחוק, ומקרי כולרה מופיעים בהן כמעט מדי שנה. הסגר בזמן מחלה הכרחי, אך אינו מספיק לבדו. מרדכי זאב חבקין פיתח חיסון נגד כולרה על ידי חיידקים ארסיים מומתים. השימוש בחיסון הונהג בהודו ובאזורי סיכון אחרים, אך הופסק לימים עקב יעילות נמוכה. בהודו עדיין נוהגים לחסן המונים בזמן מגפה או בזמן סכנת מגפה, ובייחוד עולי רגל למקומות קדושים. לאחר הזריקה מצב החסינות נמשך כ־3–4 חודשים בלבד, זריקות נוספות נדרשות כל ששה חודשים. ב-1995 פותח חיסון חדש הניתן בשתייה, שהוא יעיל ובעל תופעות לוואי מעטות. 
גם החלמה מכולרה אינה מבטיחה חסינות מפני מחלה חוזרת. הטיפול המונע הטוב ביותר למחלת הכולרה הוא הקפדה על היגיינה בדגש על נטילת ידיים, הימנעות ממגע עם צואת החולים, מניעת השקיית ירקות במי ביוב וכן טיהור מי השתייה.