הפטיטיס B (מחלה)

וירוס הפטיטיס B

וירוס הפטיטיס B הוא וירוס DNA, עם מבנה קומפקטי, מעגלי וקטן, המסוגל לקודד ארבעה סטים של תוצרים ויראליים עם מבנים מורכבים מאוד. יכולת זו מושגת באמצעות ארבעה גנים החופפים זה לזה - S,‏ C, ‏P ו-X. הגן S עצמו מקודד לחלבון המעטפת הגדול, הנקרא גם HBsAg, הגן P מקודד ל- DNA פולימראז ואילו הגן C מקודד לשני חלבונים: האחד, HBeAg, הוא חלבון מסיס ומופרש מהווירוס ומעיד על מידת הרפליקציה של הנגיף ויכולת ההדבקה היחסית שלו. השני, HBcAg, הוא חלבון ליבה תוך תאי. הגן X מקודד ל-HBxAg אשר הרלוונטיות הקליניות שלו, נכון ל-2012, אינה ידועה, ייתכן והוא מביא לתהליך יצירת סרטן על ידי היקשרות ל-p53. 
וירוס הפטיטיס B שייך למשפחה הנקראת hepadnaviruses, המכילה וירוסים הדומים לווירוס זה בתכונותיהם השונות. המייחד את פעילותם הוא רפליקציה של DNA באמצעות שעתוק לאחור (reverse transcription) ולא באופן ישיר מגדיל של DNA.

אנטיגנים

אם סרום החולים מכיל את החלבון הויראלי HBeAg (אנטיגן), יכולת ההדבקה היא גבוהה מאוד. כך למשל, נמצא כי אימהות נשאיות שהיו חיוביות ל-HBeAg, כמעט תמיד העבירו את הזיהום לילדיהן, בעוד שאימהות נשאיות להפטיטיס B, אולם שליליות ל-HBeAg, העבירו את הזיהום רק בכ-10% עד 15% מהמקרים. בתחילת המחלה החריפה, מופיע אנטיגן זה באופן זמני. היעלמותו לאחר מכן יכולה להעיד על שיפור קליני וסיום של הזיהום, נוכחות החלבון  HBeAg מעבר לשלושת החודשים הראשונים של המחלה החריפה עלול להוות סימן לכך שמדובר בהפטיטיס כרונית. 
הגן X מקודד ל-HBxAg, המהווה חלבון קטן שמביא לתהליכים תוך-תאיים בהם יש גירוי לרפליקציה של DNA, אך גם לתהליכים נוספים: נמצא כי חלבון זה מסוגל להביא לעידוד רפליקציה של וירוסים אחרים כגון וירוס ה-HIV, וחולים עם הפטיטיס קשה ואף סרטן הכבד מבטאים אותו.

חשיבותם של אנטיגנים ויראליים

לאחר הדבקה בוירוס הפטיטיס B, המרקר הראשון, המהווה עדות להדבקה ואותו ניתן לראות בדמם של החולים, הוא האנטיגן HBsAg - כלומר, חלבון המעטפת. חלבון זה ניתן לראות לרוב בתוך 8-12 שבועות. רמות אנטיגן זה מקדימות את העלייה באנזימי הכבד ואת התסמינים הקליניים בלפחות שבועיים עד חודש וחצי. ניתן לאתר רמות אנטיגן זה בדם כל עוד המחלה החריפה הכוללת סימפטומים וסימנים כגון צהבת מתרחשת, ואף מעט לאחריה. כמעט תמיד רמת אנטיגן זו יורדת עד שלא ניתן לאתרה בתוך חצי שנה ממועד תחילת ההידבקות. בשלב הבא, לאחר מכן, ניתן למצוא בדם נוכחות קבועה של נוגדנים לחלבון זה, הקרויים antibody to HBsAg או anti-HBs. 
את האנטיגן HBcAg (חלבון הליבה, שהוא חלבון תוך-תאי) לא ניתן למצוא בדם החולים באופן שגרתי מאחר שהוא עטוף על ידי חלבוני מעטפת. עם זאת, ניתן למצוא נוגדנים לחלבון זה, הקרויים anti-HBc, בתוך השבוע הראשון או השני לאחר הופעת האנטיגן HBsAg. נוגדנים אלו נמצאים בדם במשך שבועות עד חודשים לאחר מכן. מאחר שיש שונות בין ההופעה הראשונה של נוגדנים לחלבון הליבה, הרי שלעיתים קיים מרווח של מספר שבועות או יותר שמפריד בין ההיעלמות של האנטיגן HBsAg לבין הופעת נוגדנים מסוג anti-HBs. במהלך תקופת זו, הקרויה גם "תקופת החלון", רק נוגדנים מסוג anti-HBc יכולים להעיד על הידבקות בנגיף. עם זאת, השיטות הסרולוגיות הקיימות המתקדמות לאיתור נוגדנים ואנטיגנים לחלבון המעטפת, תקופת החלון האמורה היא נדירה יחסית. 
ניתן להבדיל בין הדבקה עכשווית בנגיף לבין הדבקה שאירעה בעבר על פי תתי-הסוגים של קבוצות הנוגדנים ל-Anti-HBc. כך למשל, נוגדנים מסוג IgM מעידים על הידבקות במהלך חצי השנה האחרונה, בעוד שנוגדנים מסוג IgG מבטאים הידבקות עבר. חולים אשר הבריאו מהמחלה יבטאו הן נוגדנים לחלבון המעטפת והן נוגדנים לחלבון הליבה, כלומר anti-HBs ו-anti-HBc. עדות נוספת להדבקה היא נוכחות של האנטיגן HBeAg, המופיע תוך כדי או מעט לאחר הופעת האנטיגן HBsAg. נוכחותו מעידה על תהליך רפליקציה של הנגיף. 
במצבים של הדבקה כרונית, כלומר בהפטיטיס כרונית, ניתן לראות נוכחות של האנטיגן HBsAg למשך למעלה מחצי שנה, כאשר נוגדנים אליו הם נמוכים מאוד בדם, אם בכלל ניתן לאתרם (undetectable). במהלך תחילת הזיהום הכרוני, ניתן למצוא DNA של הנגיף הן בדם והן בגרעין תאי כבד. מצב זה מקושר עם מקסימום יכולת הדבקה ופגיעה בכבד לאור רפליקציה של הנגיף. ניתן לאתר תקופה זו על ידי מדידה של רמות HBeAg. לאחר תקופה מסוימת, יש תהליך הנקרא seroconversion שבמהלכו האדם הופך להיות שלילי ל-HBeAg (לרוב תהליך זה קורה יחד עם עליה טרנזיאנטית באנזימי כבד), עובדה המרמזת על סוף או הפחתה משמעותית בתהליך הרפליקציה והישככות הנזק לכבד. חולים אלו לרוב ייחשבו כנשאים לא פעילים. עם זאת, פעמים רבות יש מעבר מחודש למצב של רפליקציה, בחולים אלו יתבטאו רמות מחודשות וגבוהות של הנוגדן IgM, ויש צורך להבדיל מצב זה ממצב של הדבקה לראשונה בנגיף. 
קיימת שונות בהופעה של מרקרים סרולוגיים אצל אנשים שונים. למשל, נמצא כי במדינות ים-תיכוניות לעיתים יש הדבקה כרונית חמורה בנגיף אשר מלווה בנוגדנים ל-HBeAg במקום הימצאות HBeAg עצמו בדם. חולים אלו לרוב מציגים מחלה פולמיננטית וקשה יותר בכבד, או לחלופין מאובחנים מאוחר יותר עם המחלה, כאשר היא בשלב מתקדם. 
לעיתים, הדבקה בהפטיטיס B מתרחשת יחדיו עם הדבקה בהפטיטיס D. וירוס הפטיטיס D הוא וירוס מסוג RNA, אשר "נזקק" לווירוסים אחרים על מנת לפעול. משך ההדבקה בווירוס ההפטיטיס D תלוי במידת הזמן של הזיהום בהפטיטיס B (ולא יכול לעלות עליה).

פתוגנזה

המנגנון בו הידבקות בהפטיטיס B מביאה לנזק לכבד, קשור לתפקיד מערכת החיסון התאית. ככל הנראה, תאי T ציטוליטיים (שתפקידם להשמיד תאים אחרים) הופכים להיות מרוגשים כנגד תאים המציגים אנטיגנים של הוירוס, ומשמידים תאים אלו. מלבד פעילותם של תאי T, קיימת פעילות נוספת של מערכת החיסון הראשונית במטרה לסלק את הווירוס מתאי הכבד. עם זאת, תאי T הם אלו האחראים בסופו של דבר להחלמה הסופית מהזיהום. קיימת מחלוקת באשר למידת פעילותו או חשיבותו של הווירוס בפגיעה בכבד, ככל הנראה הווירוס עצמו ממלא תפקיד ציטופתי (הרס התא) גם ללא קשר למערכת החיסון. 
הדבקה בנגיף המתרחשת במהלך הלידה ואשר נפוצה באזורים שונים בעולם כגון המזרח הרחוק, שונה במאפייניה מהדבקה אצל מבוגרים המתרחשת בשכיחות גבוה יותר יחסית בעולם המערבי. תינוקות נשאים להפטיטיס B, כמעט תמיד יפתחו מחלה כרונית, לרבות התפתחות של שחמת הכבד וסרטן הכבד בעשורים מאוחרים יותר בחייהם, מצב הקרוי "סובלנות חיסונית" או immunotolerant. זאת לעומת מבוגרים הנדבקים לראשונה, אשר יפתחו מחלה חריפה יחסית אשר יכולה להיעלם מעצמה לעיתים, מחלה שהיא אימונו-ראקטיבית (immunoreactive). 
מבחינה פתולוגית, ניתן להבחין בהסננה של כל אונת הכבד בתאים מונונוקלאריים, בעיקר לימפוציטים קטנים, אולם גם תאי פלסמה ואאוזינופילים. מלבד הסננה זו, ניתן לצפות בנמק של תאי כבד, התרבות של תאי קופר (Kupffer cells), ורמות שונות של עימדון דרכי המרה. המייחד מבחינה פתולוגית הידבקות כרונית בהפטיטיס B, הוא הימצאות תאים הנראים עם ground-glass appearance. תאים אלו מכילים את האנטיגן HBsAg ויכולים להיות מזוהים באופן היסטוכימי.

פתולוגיות חוץ-כבדיות

הדבקה בווירוס הפטיטיס B יכולה להוביל מלבד נזק לכבד, לנזק ברקמות נוספות. נזק זה נגרם כתוצאה משקיעה של קומפלקסים אימוניים במקומות שונים, המביאה לאקטיבציה של מערכת המשלים ולרמות משלים נמוכות בסרום. כך למשל, ניתן לראות מטופלים הסובלים מגלומרולונפריטיס כתוצאה משקיעת נוגדנים בממברנת הבסיס שבגלומרולוס בכליה. שקיעה של קומפלקסים אימוניים יכולה להימצא גם בכלי דם קטנים ולהביא למחלה הקרויה פוליארתריטיס נודוסה, או להתהוות של קריוגלובולינמיה המתבטאת בכאבי פרקים, פריחה נמושה (פורפורה) ולעיתים גלומרולונפריטיס, הגם שמחלה זו נמצאה מקושרת יותר להידבקות כרונית בהפטיטיס C.

אבחנה

כדי לאבחן הידבקות בווירוס הפטיטיס B, יש לבצע בדיקת דם לגילוי האנטיגן HBsAg (חלבון המעטפת של הנגיף) בסרום החולה. אם רמות אנטיגן אלו הן נמוכות יחסית לאיתור, ניתן לבחון קיומם של נוגדנים נגד אנטיגן חלבון הליבה: IgM anti-HBc. אך קיים יחס הפוך בין רמות האנטיגן שנמצאו בדם לבין מידת הנזק שנגרם לכבד, זאת מאחר שהנזק הנגרם לכבד מקושר לפעולת תאי החיסון של הגוף. עם זאת, נוגדנים לחלבון המעטפת קיימים גם אצל אנשים שקיבלו חיסון לנגיף.
אנטיגן נוסף הרלוונטי להערכת החולים הוא האנטיגן HBeAg, בעיקר לצורך מדידת האינפקטיביות היחסית. מדידת אנטיגן זה נעשית בעיקר בשלבים הכרוניים של המחלה כדרך לבצע מעקב. 
מדידת רמות DNA של הנגיף מתבצעת בעזרת אמצעים מתקדמים והיא בדיקה רגישה וכמותית יחסית. משתמשים בבדיקה זו אצל אנשים החולים בהפטיטיס B כרונית והמקבלים תרופות אנטי-ויראליות כדרך למעקב אחר רפליקציה של הנגיף; מאחר שקיימת קורלציה בין רמות הרפליקציה של הנגיף (הבאה לידי ביטוי בעליה ברמות DNA בדם) ורמות הנזק לכבד לרבות הופעה של שחמת הכבד או קרצינומה של הכבד. 
ריפוי: ריפוי מלא מן המחלה בא לידי ביטוי, בין היתר, במדידת רמות נוגדנים בדם לחלבון המעטפת וחלבון הליבה, anti-HBc ו-anti-HBs, ללא הופעת אנטיגנים של הנגיף בדם. 
הידבקות בהפטיטיס D: יכולה להתרחש תוך כדי או לאחר הידבקות בוירוס הפטיטיס B. כדי לאבחן הידבקות יש למצוא בסרום רמות נוגדנים להפטיטיס D.

טיפול בהפטיטיס אקוטית

ברוב מקרי ההידבקות בווירוס הפטיטיס B, המחלה מתפתחת באופן חריף אולם שיעורי הריפוי ממנה עומדים על כ-99% בקרב אנשים שמצב בריאותם היה תקין טרום המחלה. לכן, טיפול תרופתי אינו נדרש מאחר שהמחלה חולפת מעצמה. עם זאת, במקרים נדירים בהם מתפתחת מחלה חריפה מאוד, ניתן לתת טיפול ב-nucleoside analogue.

טיפול בהפטיטיס כרונית

הסיכוי להתפתחות מחלה כרונית תלוי בגיל ההידבקות. תינוקות עלולים לפתח מחלה כרונית בכ-90% מן המקרים, בעוד אנשים בוגרים ובריאים נמצאים בסיכון של 1% בלבד לפתח מחלה כרונית. הפרוגנוזה תלויה במספר גורמים: גורם אחד הוא שיעור הנזק לכבד כפי שבא לידי ביטוי במאפיינים היסטולוגיים - נזק בינוני עד קשה מקושר עם שיעורי הישרדות של 55% למשך 5 השנים הבאות, בעוד שנזק קל מקושר עם 97% סיכויי הישרדות. גורם נוסף המקושר לפרוגנוזה הוא רמת הרפליקציה של הנגיף כפי שהיא מתבטאת ברמות DNA של הנגיף בדם כמו גם רמות האנטיגן HBeAg. אנטיגן המלמד על תהליך פעיל של רפליקציה ומכאן נזק גדול יותר לרקמת הכבד.

חיסון

חיסון פעיל להפטיטיס B קיים מ-1982. עד שנה זו, החיסון היה חיסון פסיבי וכלל נוגדנים לווירוס, ויעילותו במניעת ההידבקות הייתה מוטלת בספק. נכון ל-2012 קיימים שני סוגי חיסון אקטיביים לווירוס. חיסונים אלו הם רקומביננטיים (מיוצרים בתהליך של הנדסה גנטית) ומכילים את החלקיק HBsAg המביא ליצירת תגובת החיסון של הגוף. בישראל, החיסון נכלל בשגרת החיסונים וניתן עם הלידה, בגיל חודש ובגיל 6 חודשים. במהלך הגיוס לצבא (בקו"ם) ניתנת מנת דחף נוספת. 
החיסון מומלץ עבור אוכלוסיות בסיכון: חולי דיאליזה, עובדים במערכת הבריאות החשופים לדם, מזריקי סמים, בעת של ריבוי פרטנרים לקיום יחסי מין, מטיילים לארצות אנדמיות ועוד. ניתן לתת את החיסון גם לנשים בהריון. אם אדם לא קיבל חיסון נגד הנגיף אולם נחשף אליו, ניתן חיסון פרופילקטי לאחר החשיפה (postexposure) המשלב הן מתן נוגדנים והן מתן החיסון הפעיל עצמו. לתינוקות שנולדו לאימהות נשאיות יש לתת את הנוגדנים האמורים מיד לאחר הלידה ולאחר מכן לתת את שלוש מנות החיסון כמקובל. 
מידת ההגנה שמעניק החיסון אינה ידועה אולם ידוע כי 60% עד 80% מן המחוסנים נשארים עם רמות הגנה מספקות למשך 10 שנים ממועד החיסון, כאשר גם לאחר מכן יש הגנה מסוימת מפני הדבקה כרונית במחלה.