מלטונין

בעלי חיים

בעלי חיים רבים עושים שימוש בשינויים בהפרשת המלטונין כבשעון עונתי. בבעלי חיים, כמו גם בקרב בני אדם, הפרופיל של הפרשת המלטונין מבלוטת האצטרובל הנמצאת במוח מושפע מאורכו המשתנה של הלילה בקיץ בהשוואה לחורף. שינוי הפרשה זה משמש כסמן ביולוגי לתזמון פעולות התלויות במשך שעות האור ביממה, כגון רבייה, התנהגות, וצמיחה ושינוי צבע הפרווה. בקרב בעלי חיים המתרבים עונתית בהתאם לעונות השנה משמש המלטונין לויסות הפיזיולוגיה המינית שלהם בהתאם לעונות.
בקרב יונקים, מסונתז המלטונין במהלך ארבעה שלבים אנזימטיים מחומצת האמינו טריפטופן, כאשר בשלב השלישי, שהוא שלב הבקרה על קצב ייצור המלטונין, מופק N-אצטיל-סרוטונין באמצעות האנזים אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז.
הפרשת המלטונין למחזור הדם נעשית בבלוטת האצטרובל בשעות החשכה גם בקרב בעלי חיים הפעילים בשעות היום וגם בקרב בעלי חיים ליליים. מלטונין עשוי להיות מיוצר גם במגוון רחב של תאים היקפיים כגון תאי מח עצם, לימפוציטים ותאי אפיתל. לרוב, ריכוז המלטונין בתאים הללו גבוה בהרבה מזה הנמצא בדם, אולם נראה כי הוא אינו מושפע משעות האור.

יונקים

המלטונין, המיוצר בבלוטת האצטרובל הנמצאת מחוץ למחסום הדם-מוח, מתפקד כהורמון אנדוקריני מאחר שהוא מופרש לדם.
מידע אודות אור/חושך מגיע אל הגרעין הסופרכיאזמטי (SCN) מתאי הגנגליון הרגישים לאור הנמצאים ברשתית העין, אשר נבדלים מהתאים האחראיים על פעולת היווצרות התמונה הראשונית בעין.

שעון ביולוגי

אצל בני האדם, מיוצר המלטונין בבלוטת האצטרובל, בלוטה אנדוקרינית קטנה הממוקמת במרכזו של המוח אך מחוץ למחסום הדם-מוח. אות המלטונין מהווה חלק מהמערכת המווסתת את מחזור העירות-שינה בצורה כימית תוך גרימת תחושת נמנום והורדת טמפרטורת הגוף, אולם זוהי מערכת העצבים המרכזית (בעיקר הגרעין הסופרכאיזמטי) אשר מפקחת על המחזור היומי במרבית המרכיבים של המערכות האנדוקריניות והפאראקריניות ולא אות המלטונין.
בקרב בני האדם, 90% מהמלטונין עובר תהליך מטבולי מהיר בכבד, כאשר כמות קטנה מופרשת בשתן וכמות קטנה נמצאת ברוק.
רמות המלטונין בקרב פעוטות מתייצבות כשלושה חודשים לאחר הלידה, כאשר הרמות הגבוהות ביותר נמדדו בין חצות לשעה 8:00 בבוקר.
כאשר ילדים הופכים לבני נוער, זמן שחרור המלטונין מתעכב וגורם לכך שזמן השינה והעירות מתאחרים.
כמות המלטונין המופקת בבלוטת האצטרובל פוחתת ככל שהאדם מתבגר.

תלות באור

ייצור המלטונין באמצעות בלוטת האצטרובל מעוכב כאשר אור נקלט ברשתית העין, ומתאפשר בעת חשיכה. התחלת הייצור בכל ערב נקראת הופעת מלטונין באור עמום (DLMO).
מדובר בעיקר באור הכחול, בטווח אורכי הגל 460 עד 480 ננומטר, אשר מעכב את ייצור המלטונין, ביחס לעוצמה ולמשך החשיפה. בעבר, בני אדם שחיו באקלים מתון היו חשופים למעט שעות אור (כחול) במהלך החורף; כאשר אש סיפקה בעיקר אור צהוב. נורות הליבון בהן נעשה שימוש נרחב במהלך המאה ה-20 הפיקו יחסית מעט אור כחול. הרכבת משקפיים אשר חוסמים אור כחול בשעות הקודמות לשינה, עשויה להפחית את אובדן המלטונין. שימוש במשקפיים מסוג זה הוצע בעבר כפתרון להקדמת שעת השינה מאחר שמלטונין משרה שינה.

נוגד חמצון

מעבר להיותו מכוון השעון הביולוגי, מלטונין הוא גם נוגד חמצון עוצמתי ורחב טווח. בצורות חיים רבות אחרות, זהו תפקידו היחידי. מלטונין הוא נוגד חמצון אשר יכול לחדור בקלות את ממברנת התא ואת מחסום הדם-מוח. מלטונין פועל בשיתוף עם נוגדי חמצון אחרים על מנת לשפר את יעילותם. הוכח כי מלטונין פעיל פי שניים מויטמין E, והסברה היא כי הוא נוגד החמצון הליפופילי היעיל ביותר. גם תוצרי הפירוק של מלטונין פועלים כנוגדי חמצון.
בהשוואה לנוגדי חמצון סינתטיים המגינים על המיטוכונדריה, נמצא כי מלטונין מהווה מגן טוב יותר כנגד עקה חמצונית מיטוכונדריאלית.

סוכרת

פולימורפיזם של נוקלאוטיד יחיד (SNP) של קולטן המלטונין האנושי MT2 נקשר להעלאת הסיכון לפתח סוכרת מסוג 2. יתרה מזאת, נשים עם רמות הפרשת מלטונין נמוכות נמצאו כבעלות סיכוי גבוה יותר לפתח סוכרת מסוג 2 לעומת נשים עם רמות מלטונין גבוהות.

השפעה על המערכת החיסונית

ידוע כי למלטונין יש אינטראקציות עם מערכת החיסון, אך פרטי האינטראקציות אינם ידועים. האפקט האנטי-דלקתי הוא הרלוונטי והמתועד ביותר בספרות. נערכו מספר ניסויים על מנת להעריך את היעילות של מלטונין בטיפול במחלות. מרבית המידע הקיים מבוסס על מחקרים קליניים קטנים שלא הושלמו. ישנה סברה כי כל אפקט חיסוני חיובי הוא תוצאה של זיקה גבוהה של מלטונין לקולטנים אנטי-דלקתיים (MT1, MT2) הבאים לידי ביטוי בתאי מערכת החיסון. מחקרים נוספים הראו כי מלטונין עשוי להיות יעיל בטיפול במחלות זיהומיות כולל נגיפים, כגון HIV וזיהום חיידקי, ופוטנציאל לטיפול בסרטן.
בחולי דלקת מפרקים שיגרונית, נמצא כי ייצור המלטונין מוגבר בהשוואה לאנשים בריאים בגילאים זהים.

חלומות

מספר מטופלים בתוסף מלטונין דיווחו על עלייה בכמות החלומות המוחשיים במהלך השינה. מינונים גבוהים של מלטונין (50 מ"ג) הגבירו משמעותית את שנת החלום בקרב אנשים שסובלים או שאינם סובלים מנרקולפסיה.

אוטיזם

מחקרים גנטיים גילו קשר בין השעון הביולוגי, ובעיקר נתיב ייצור המלטונין, לבין ASD. ישנן ראיות ההולכות ומצטברות לכך שהפרעות שינה בילדים הסובלים מ-ASD קשורות לשיבוש במנגנון הפרשת המלטונין. כמו כן, ידוע כי ילדים בעלי חריגות התפתחותיות נוטים לסבול מבעיות תזמון או הפרשה של מלטונין ולכן טיפול באמצעות תחליפים עשוי להימצא כמועיל לפתרון הבעיה. טיפול באמצעות מלטונין בהפרעות שינה שבבסיסן חריגות התפתחותיות, הראה יחס תגובה חיובי של כ-70%. בקרב ילדים אלו נראה כי למלטונין בשחרור ממושך ישנו יתרון על פני הכנה רוקחית של מלטונין בשחרור מהיר עבור מטופלים החווים הפרעות ברצף השינה, שכן הוא מקצר את משך זמן ההירדמות ומשפר את משך זמן השינה.

רפואת ילדים

מספר מחקרים הראו כי מתן מלטונין באופן מלאכותי יעיל ובטוח גם בקרב ילדים. במחקר שהתבצע בילדים בעלי הפרעות נוירו-התפתחותיות, נמצא כי מתן מלטונין בשחרור ממושך (סירקדין) קיצר את משך זמן ההירדמות ושיפר משמעותית את איכות השינה, ללא כל בעיות בטיחות משמעותיות.

היבטים רפואיים

המלטונין מבוקש בעיקר כתרופה להשראת שינה. למלטונין בשחרור מהיר יש ערך בעיקר כדי למנוע הפרעות שינה שנגרמות בגלל יעפת (jet lag). המלטונין משמש בעיקר לטיפול בתסמונת פאזת השינה הדחויה, שמקורה הוא שעון ביולוגי דחוי.
מחקרים רבים שנעשו במלטונין בשחרור ממושך הראו כי הוא יעיל בטיפול בנדודי שינה.
מלטונין נחקר כטיפול אפשרי לרפלוקס קיבתי ושטי (GERD), סרטן, בעיות במערכת החיסון, מחלות לב וכלי דם, דיכאון, דיכאון עונתי (SAD), הפרעות שינה ונדודי שינה במבוגרים.
בשנת 2008 אושרה לשימוש תרופת המרשם סירקדין (Circadin), מלטונין בשחרור ממושך, בישראל, אירופה וארצות שונות מסביב לעולם לטיפול בנדודי שינה עבור מטופלים בגילאי 55 ומעלה. התרופה הראתה במחקרים קליניים רבים כי היא מקצרת את משך זמן ההירדמות, ומשפרת את איכות השינה והתפקוד ביום שלמחרת. התרופה פותחה על ידי החברה הישראלית נעורים פרמצבטיות (Neurim Pharmaceuticals).