קלצינורין

קלצינורין (באנגלית: Calcineurin ובקיצור CaN וגם PPP3; בעבר היה ידוע בשם 2b) הוא פרוטאין סרין/תריאונין פוספטאז תלוי סידן וקלמודולין. הקלצינורין מאקטב את פקטור השעתוק NFATC1 (פקטור גרעיני של תאי T פעילים), באמצעות דה-פוספורילציה. ה-NFATC המאוקטב נע לתוך גרעין התא ומביא לביטוי מוגבר של אינטרלוקין 2 (IL-2), אשר בתורו מאיץ את הגדילה ואת ההתמיינות של תאי T המשתתפים בתגובת חסינות תאית. קיימות תרופות המשתייכות למשפחת מעכבי קלצינורין (CNI), בהן ציקלוספורין, ווקלוספורין, פימקרולימוס וטקרולימוס.

מבנה

הקלצינורין הוא מטאלופרוטאין עם ליבה מתכתית דו-גרעינית, המורכבת מאטום ברזל תלת-ערכי () ומאטום אבץ דו-ערכי (). חלבון זה הוא הטרודימר המורכב מ-2 תת-יחידות: תת-היחידה הקטליטית α המכונה "קלצינורין A"‏ (CnA), גודלה כ-60 קילו-דלטון (kDa) והיא הנקשרת לקלמודולין; ותת-היחידה הרגולטורית β המכונה "קלצינורין B"‏ (CnB) וגודלה כ-19 קילו-דלטון. קלצינורין A מורכב מדומיין קטליטי בקצה האמיני, מסגמנט קישור סלילי לקלצינורין B, מסגמנט קישור לקלמודולין ומפפטיד שתפקידו עיכוב עצמי (autoinhibitory). ‏ 3 האזורים האחרונים המוזכרים, מהווים את האזור הרגולטורי של תת-היחידה α. פעילותו של הקלצינורין מערבת את השתתפותם של 2 גורמים שהרכבם כולל את המוטיב החלבוני יד EF (‏EF hand): קלצינורין B וקלמודולין. מוטיב זה הוא המאפשר ל-CnB לקשור 4 אטומי סידן. קלצינורין B קשור בצורה הדוקה לקלצינורין A (גם בנוכחות חומרים סופחי סידן), בעוד קישורו של הקלמודולין לקלצינורין A הוא תלוי-סידן.
בהתבסס על המבנה הגבישי של החלבון, הדומיין הקטליטי של קלצינורין A מורכב מקיפול אופייני של בטא-סנדוויץ', עם 2 משטחי בטא הממוקמים במרכז, ותערובת של סלילי אלפא וגדילי בטא בפריפריה.
הומולוגים של קלצינורין קיימים בתפוצה רחבה אצל אורגניזמים שונים, החל מפרזיטים ופטריות וכלה בצמחים ובבעלי חוליות. אצל יונקים קיימים 3 גנים המקודדים לתת-היחידה הקטליטית  α (‏ CnAα [גם PPP3CA],‏ CnAβ [גם PPP3CB],‏ CnAγ [גם PPP3CC]), ו-2 גנים המקודדים לתת היחידה הרגולטורית (CnB1 [גם PPP3R1] ו-CnB2 [גם PPP3R2]). ‏ 2 מן האיזופורמים של תת-היחידה הקטליטית, CnAα ו-CnAβ, מצויים במגוון גדול של רקמות, בהן גם בשריר השלד; לעומתם, CnAγ מצוי בעיקר באשכים ובמוח, כתוצאה מביטוי גנים דיפרנציאלי (differential gene expression).
קלצינורין הוא הפוספטאז הידוע היחיד המבוקר על ידי סידן וקלמודולין הקיים אצל פטריות.

מנגנון

כאשר תא מציג אנטיגן (APC) יוצר אינטראקציה עם TCR על תאי T, מתרחשת עלייה בריכוז הציטופלזמי של הסידן אשר מביאה לאקטוב הקלצינורין; הסידן קושר את תת-היחידה הרגולטורית ומאקטב קשירה של קלמודולין לתת-היחידה הקטליטית. לאחר שאוקטב, הקלצינורין משפיע על פקטורי שעתוק שונים (ממשפחת NFAT), החיוניים לשעתוק של הגנים של אינטרלוקין-2. אינטרלוקין-2 מאקטב תאי T מסייעים ומשרה ייצור של ציטוקינים אחרים, ובדרך זו נשלטת פעולתם של תאי T ציטוטוקסיים. כמות האינטרלוקין-2 המיוצרת על ידי תאי T מסייעים משפיעה באופן ניכר על היקף התגובה החיסונית.

חשיבות קלינית

תרופות המשתייכות למשפחת מעכבי קלצינורין ניתנות לחולים בדלקת מפרקים שיגרונית (RA), לעיתים בשילוב עם מטוטרקסט. הן ניתנות, בנוסף, גם למטופלים החולים במחלות נוספות: דלקת מפרקים פסוריאטית, פסוריאזיס, מחלה עינית של בכצ'ט, דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות, פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס אצל מבוגרים ואצל ילדים, זאבת אצל מבוגרים ואצל ילדים, גלומרולונפריטיס קרומית, סקלרוזיס רב מערכתית, אנמיה אפלסטית, תסמונת נפרוטית שאינה מגיבה היטב לסטרואידים, דלקת עור אטופית, אסתמה תלוית קורטיקוסטרואידים חריפה, קוליטיס כיבית חריפה, פמפיגוס וולגריס, מיאסטניה גראביס ותסמונת העין היבשה.
קלצינורין מקושר גם כן לפעילותם של רצפטורים של מספר נוירוטרנסמיטורים במוח, כגון גלוטמט, דופמין ו-GABA. ניסויים שנערכו בעכברים בהם בוצעו מוטציות מוכוונות שאינן מאפשרות את פעילות הקלצינורין, גילו סימפטומים דומים למחלת הסכיזופרניה אצל בני אדם: פגם בזיכרון העבודה, קשיי ריכוז, התנהגויות חברתיות חריגות ועוד.