JUNQ ו-IPOD

רקע

תפקוד תקין של חלבונים תלוי, במידה רבה, בשמירתם על מבנה תלת ממדי הקרוי מבנה נטיבי (Native state). יציבותו של מבנה זה נמצאת תחת בקרה הדוקה במהלך כל חייו של חלבון על שלביו השונים: החל מהרכבתו בריבוזום, דרך קיפולו ועיבודיו השונים (Posttranslational modification), ועד סופו, כאשר הוא מפורק ומסולק מהסביבה התאית. הומאוסטזה של חלבונים ("פרוטאוסטזה") היא פרי התיאום בין הזרועות השונות של מערכת בקרת האיכות התאית: שפרונים, פרוטאזות וגורמי בקרה נוספים. לפיכך, חיוניות התא תלויה רבות בטיפול יעיל ומתוזמן של חלבונים פגומים. טיפול זה מתחיל בזיהוי של חלבון כְּפגום על ידי שפרונים וליגאזות מסוג E3, יוביקוויטינציה שלהם ופירוקם.
קריסת הפרוטאוסטזה עקב נזק, עקה, מוטציות והזדקנות התא נמצאה כמעורבת בהתפתחותן של מחלות רבות באדם, כגון מחלות ניוון עצבי. מחלות אלו נגרמות מסוגים שונים של חלבונים פגומים (למשל - מחלת הנטינגטון נגרמת ממוטציה בחלבון הנטינגטין) והן פוגעות ברקמות שונות (מחלת הנטינגטון פוגעת בסטריאטום) אך הן חולקות מכנה משותף בסיסי: הצטברותם של חלבונים פגומים בתכלילים. על כן, תכלילים אלו נחשדו תמיד כגורמי המחלות. ברם, טבעם ומאפייניהם של אותם תכלילים תוך-תאיים טרם היו ידועים. מחקרים אחדים דיווחו על הופעת תכלילים שונים (למשל, עמילואידים, אגרזומים) שנוצרו עקב הצטברות של חלבונים ממשפחות שונות (לדוגמה פריונים) אך לא היה ידוע אם תצפיות אלו חופפות או אם הן מתייחסות לאתר יחיד בתא. יתרה מכך, המסלולים המובילים ליצירת התכלילים ולהפעלת מערכת בקרת האיכות התאית היו ונותרו עלומים. לכן, התגבר הצורך במחקר חדש ושיטתי אשר יספק הבנה מקיפה של המנגנונים בהם חלבונים עוברים אגרגציה ויוצרים תכלילים. גילוים של ה-JUNQ וה-IPOD תרם תובנות חדשות על האופן בו התא מטפל בסוגים שונים של חלבונים פגומים וקידם את תעלומת האגרגציה צעד גדול לקראת פתרונה.

JUNQ

JUNQ אלו ראשי תיבות של JUxta Nuclear Quality control compartment. (בתרגום לעברית "מדור בקרת האיכות שעל יד הגרעין")

תפקיד

על מנת לשמור על הומאוסטזה תאית, מערכת בקרת האיכות נצרכת לזהות חלבונים שאיבדו את המבנה הנטיבי (התקין) שלהם. חלבון שאיבד את צורתו, יזוהה ויטופל על ידי קיפול מחדש כדי להשיג מבנה תקין, או שיפורק על ידי הפרוטאזום.
אולם, כאשר בתא יש עלייה בכמות החלבונים שאינם טבעיים (בעקבות עקה לדוגמה) מערכת בקרת האיכות עלולה להגיע לעומס ולרוויה. במקרה שכזה, פירוק של חלבונים פגומים אינו זמין, ועל התא לנקוט ב"תוכנית ב'" של הגנה על הסביבה התאית: הכוונת חלבונים פגומים למדורים המיוחדים לכך בתא. ה-JUNQ הוא אחד מהמדורים. במקרים בהם הפרוטאזום מעוכב, חלבונים שעברו יוביקוויטינציה, ומיועדים לפירוק, ממויינים ל-JUNQ. כאשר הסביבה התאית חוזרת להומאוסטזה (לדוגמה עקת החום הוסרה) וקיבולת מערכת בקרת האיכות מותאמת למצב התא, החלבונים שאוכסנו ב-JUNQ יקופלו מחדש או יפורקו. אכסון חלבונים ב-JUNQ, אם כן, הוא הפיך.

מאפיינים

ה-JUNQ הוא מדור תוך-תאי שאיננו מוקף בממברנה, וממוקם בשולי גרעין התא, בסמיכות לרשתית תוך-פלזמית. חלבונים שמויינו לתוך ה-JUNQ הם מסיסים ויכולים לצאת לציטוזול ולהיכנס בחזרה, כלומר שה-JUNQ הוא מבנה דינאמי.
שינוע של חלבונים ל-JUNQ תלוי בשפרונים ובשלד התא. חלבונים לא טבעיים חייבים להיות מסומנים ביוביקוויטין כדי להיכנס ל-JUNQ. הצטברות של חלבונים לא טבעיים גוררת גיוס של פרוטאזומים ל-JUNQ.

IPOD

IPOD אלו ראשי תיבות של Insoluble Protein Deposit .
(בתרגום לעברית "משקע חלבונים בלתי מסיסים")

תפקיד

מחקרים מראים כי יכולת התא לשמר הומאוסטזה יורדת עם הגיל. בשל כך, סוברים החוקרים שהתפרצות מחלות של ניוון עצבי מתרחשת כתוצאה מזקנה.
במחלות שכאלו, (לדוגמה הנטינגטון), חלבון מוטנטי נעשה רעיל ומסוכן לסביבה התאית בשל יכולתו לספוח אליו חלבונים אחרים ובכך לגרום לחוסר תפקוד שלהם.
בשל חוסר היכולת לפרק חלבונים רעילים כאלו, התא מבודד אותם ובכך מונע התקשרות מסוכנת עם חלבונים אחרים.
ה-IPOD הוא מדור תוך תאי, שאליו משונעים חלבונים המסוכנים לסביבה התאית, ובכך מהווה אתר הגנה של מערכת בקרת האיכות.
בנוסף, יש הסוברים כי ה-IPOD הוא לא רק מקום אכסון, אלא אתר תפקודי שבו, בין השאר, מתרחשת הבשלה של פריונים.

מאפיינים

ה-IPOD הוא מדור תוך תאי שאינו מוקף בממברנה הקשור בשמרים לחלולית. החלבונים ב-IPOD ארוזים בצפיפות רבה, אינם מסיסים, ואינם משתחלפים עם הציטוזול. חלבונים עמילואידים, כגון חלבון ההנטינגטון, הם הסובסטרטים של ה-IPOD. 
חלבונים שמסומנים ביוביקוויטין לא יכולים להתמיין לתוך ה-IPOD. יוביקוויטינציה של חלבון אשר במצב טבעי היה מועבר ל-IPOD יביא להעברתו דווקא ל-JUNQ.
עם עלייה בכמות החלבונים הפגומים בתא, השפרון HSP104 נצפה ב-IPOD. טרם ידוע אם ל-HSP104 תפקיד ב-IPOD או שהוא מועבר לשם עקב קישורו לסובסטרט של ה-IPOD.