אספירין

מבנה כימי

שמו הטריוויאלי של האספירין הוא חומצה אצטילסליצילית (בקיצור ASA); שמו המדעי, לפי כללי IUPAC, הוא 2-אצטאוקסי-חומצה בנזואית. מהשם ומנוסחת המבנה עולה כי מולקולת האספירין היא טריפונקציונלית: יש בה שלוש קבוצות פונקציונליות, והיא שייכת אם כן לשלוש קבוצות של תרכובות אורגניות: האחת - בבסיס המולקולה עומדת טבעת בנזן, ולכן מולקולת האספירין היא ארומטית; השנייה - קבוצת האצטיל קשורה לטבעת בקשר אסטרי (COO), ולכן האספירין הוא אסטר; השלישית - לטבעת שבמולקולה קשורה קבוצת קרבוקסיל (COOH), ולפיכך האספירין הוא חומצה קרבוקסילית.
לקיומן של שלוש הקבוצות הפונקציונליות השפעה מכרעת על התגובות הכימיות שהתרופה מסוגלת להשתתף בהן, ולפיכך - על פעילותה הרפואית (ריבוי קבוצות פונקציונליות אינו מעיד בהכרח על יעילותה של תרופה; תרופות יעילות רבות מכילות קבוצה פונקציונלית בודדת).
אם מחליפים את קבוצת האצטיל שבמולקולת האספירין בקבוצת הידרוקסיל (OH), מקבלים חומצה סליצילית. גם לחומר זה פעילות רפואית הדומה לזו של האספירין. החומצה הסליצילית נמצאת בטבע, וכבר לפני כ-2,500 שנה היה ידוע שניתן להפיקה מקליפתם של עצי ערבה, עצי לבנה וצמח העוקצנית. קיימות כיום עוד מספר תרופות שבבסיסן חומצה סליצילית; אלו נקראות סליצילטים.

ייצור

את האספירין מייצרים באמצעות אסטור (או אסטריפיקציה) של חומצה סליצילית. החומצה מגיבה עם אנהידריד אצטי (שתי מולקולות של חומצה אצטית (חומצת חומץ) אשר חוברו יחדיו, תוך פליטת מולקולת מים) לקבלת אסטר (אספירין) וחומצה אצטית (מנגנון מפורט מטה). תגובה כימית פשוטה ומהירה זו נלמדת ונערכת בקורסים רבים בביולוגיה ובכימיה בבתי ספר ובאוניברסיטאות.

היסטוריה

הרופא היווני היפוקרטס (אבי הרפואה, על שמו נקראת שבועת היפוקרטס) הזכיר בכתביו את סגולותיה הרפואיות של קליפת עץ הערבה כבר במאה ה-5 לפנה"ס]. אזכורים דומים ניתן למצוא אצל השוּמֵרים, האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה]. החומצה הסליצילית נקראת כך על שם עץ הערבה, ששמו הטקסונומי הוא סַליקס אָלבּה (Salix alba, מלטינית).
את החומצה הצליחו לבודד לראשונה הרוקח הצרפתי אנרי לרו (Henry Leroux) והכימאי האיטלקי רפאלה פיריה (Raffaele Piria) ב-1828. גם כימאים גרמניים הצליחו לבודדה ב-1839 מפרחי העוקצנית; על שם פרח זה קרוי האספירין (שמו הטקסונומי של הפרח - Spiraea ulmaria; התחילית "א" מסמלת את קבוצת האצטיל). החומצה שווקה החל מ-1874 כתרופה משככת כאבים במשך כמה עשרות שנים, אך היו לה תופעות לוואי לא נעימות: טעם מר במיוחד, אי-נוחות במערכת העיכול ושלשול. במנות גבוהות גרמה התרופה לעיתים אף למוות.
ב-1853 הצליח הכימאי הצרפתי שרל פרדריק גרהרדט (Charles Frédéric Gerhardt) לסנתז נגזרת של חומצה סליצילית, אשר שימרה את הסגולות הרפואיות וביטלה את רוב תופעות הלוואי: חומצה אצטילסליצילית. החומר שהפיק גרהרדט (אשר מת שלוש שנים לאחר מכן) היה בלתי יציב ולא היה טהור מספיק.
רק למעלה מארבעים שנה לאחר מכן עלה בידי הכימאי הגרמני פליקס הופמן (Felix Hoffmann) לסנתז גרסה טהורה ויציבה של האספירין (11 ימים לאחר סינתוז האספירין, הצליח הופמן לסנתז חומר נוסף: דיאצטילמורפין, הידוע יותר כהרואין). חברת באייר (Bayer), שבה עבד הופמן, החלה לשווק את האספירין ב-1899 (שנה לפני כן החלה לשווק גם את ההרואין, ששווק עד 1924, עת התגלו סכנותיו והוא נאסר לשיווק).
האספירין, המיוצר כיום בכמות שנתית של כ-10,000 טון בארצות הברית לבדה (שווה ערך לכמות יומית של 30 מיליון טבליות)], הפך את חברת באייר, שמרכזה בעיר לברקוזן (Leverkusen) שליד קלן שבגרמניה, לאחת מחברות התרופות הגדולות בעולם.
ב-1949 פרסם הכימאי היהודי-גרמני ארתור אייכנגרין (Arthur Eichengrün) מסמך הטוען כי הוא זה שסינתז את האספירין לראשונה, בעת שעבד אף הוא עבור חברת באייר. הופמן, כך טען אייכנגרין, השתמש בתהליך שהוא (אייכנגרין) עצמו פיתח, ותפקידו היה בסך הכול לבחון את התרופה החדשה. אייכנגרין, ניצול שואה ששרד במחנה הריכוז טרזיינשטט, נפטר באותה השנה. במשך 50 שנה זכו טענותיו להתעלמות, עד שב-1999 פורסמו תגליות ועדויות חדשות על ידי הכימאי הסקוטי וולטר סניידר (Walter Sneader) מאוניברסיטת סטראת'קלייד שבגלאזגו, המראות שאכן היה זה אייכנגרין שהפיק את האספירין]. חברת באייר הכחישה טענה זו בהודעה לעיתונות. נכון ל-2005 העניין טרם הוברר.
השם המסחרי "אספירין" נרשם על ידי חברת באייר בשנת 1899. לאחר מלחמת העולם הראשונה שללו האמריקאים והצרפתים מחברת באייר את זכויות השם המסחרי של האספירין]. עוד לפני שפגו זכויות הפטנט בשנת 1917, יוצר האספירין על ידי חברות רבות ללא תשלום תמלוגים לחברת באייר]. כיום מיוצרות ברוב מדינות העולם גרסאות רבות של התרופה, כשחלקן קרויות "אספירין". ב-80 מדינות בעולם (בהן למשל קנדה) עדיין שמורות זכויותיה של באייר על השם המסחרי "אספירין"].

פעילות רפואית

האספירין הוא בעיקרו משכך כאבים (תרופה אנלגזית). בנוסף, האספירין מסוגל להוריד את חום הגוף (אנטי-פּירֵטי), לדלל את הדם (אנטי-קרישתי) ולהילחם בדלקות ובכאבי מפרקים - ראומטיזם.
צריכה של גלולת אספירין אחת ליום מקטינה את הסיכוי ללקות בהתקף לב ושבץ מוחי כתוצאה מעיכוב הצמתת טסיות דם. גם אחרי התקף לב נהוג ביחידות טיפול נמרץ לתת לחולה מנה גדולה במיוחד של אספירין; דבר זה מקטין את הסיכוי למוות. התרופה ניתנת גם לחולים שעברו ניתוח מעקפי לב או פתיחת עורקים חסומים באמצעות בלון; חסימה חוזרת של העורקים שנפתחו היא בעיה שכיחה לאחר פרוצדורות אלו, ואספירין מקטין את הסיכוי לכך.
למרות חשיבותו הכימית הגדולה ושלל השפעותיו על גוף האדם, דרך פעולתו של האספירין בגוף פוענחה רק בשנת 1970. הרוקח הבריטי ג'ון ר. ויין (John Robert Vane) גילה, במחקר שזיכה אותו בפרס נובל ובתואר אבירות, באמצעות ניסויים בבעלי חיים, שהאספירין "מעניק" את קבוצת האצטיל שלו לאנזים הנקרא ציקלואוקסיגנאז (COX). דבר זה מדכא לחלוטין את פעילותו של האנזים, והיא - ייצור פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאנים בגוף].
תרומבוקסאנים הם שומנים הנמצאים בטסיות הדם (תרומבוציטים). הם תורמים להצטברותן של הטסיות ועל ידי כך לקרישת הדם, וכן להצרת כלי הדם (וזוקונסטריקציה, Vasoconstriction), דבר שגם הוא תורם לקרישת הדם. דיכוי ייצורם על ידי האספירין תורם, אם כך, לדילול הדם. רוב התקפי הלב נגרמים כתוצאה מקרישי דם תועים, הנתקעים בעורקים צרים וחוסמים את מעבר הדם לשריר הלב.
במקרה של חשד לשבץ מוחי ובאירוע מוחי, אסור לתת אספירין כטיפול ראשוני לפני שהחולה מגיע לבית חולים, כיוון שאין אפשרות לדעת האם האירוע הוא מדימום (שבץ המורגי) או מחסימה (שבץ איסכמי) בעורקי המוח של החולה. החשש הוא שבמקרה של דימום, הדבר יגביר את הדימום, ועלול לגרום לבצקת קשה ובהמשך אף למוות.
פרוסטגלנדינים הם קבוצת הורמונים שומניים בעלי תפקידים מגוונים בגוף, שחלקם עדיין לא התגלו. בין השאר הם משתתפים בתהליך פיענוח הכאב על ידי המוח, גורמים להצרה או הרחבה של כלי הדם, לקרישה או דילול של הדם, להתכווצויות הרחם, לבקרה על טמפרטורת הגוף, לייצור הריר המגן על הדופן הפנימית של הקיבה מאנזימים מאכלים ומהחומציות החזקה השוררת באיבר זה, וכן להיווצרות דלקות במקרה של זיהום. דיכוי יצורם של הפרוסטגלנדינים תורם, אם כך, לשיכוך כאבים, לדילול הדם ולמניעת דלקות.
כאבי מפרקים כרוניים, למשל, נגרמים לעיתים קרובות כתוצאה מדלקת בסחוס שבין העצמות. האספירין מעכב את האנזים ציקלואוקסיגנאז מלסנתז פרוסטגלנדינים ובכך מונע היווצרות דלקת בסחוס.
האספירין נמכר כיום ללא מרשם רופא. חברות רבות, ובראשן באייר, מנסות להחיות את המותג, אשר זוהרו דעך מעט במשך מאה שנות קיומו, ומשווקות כיום טבליות אספירין המכילות רכיבים נוספים, המשמשים להקלה בשיעול, הצטננות וכדומה.

תופעות לוואי

במשך השנים התברר שהאנזים ציקלואוקסיגנאז קיים בשתי גרסאות, הזהות זו לזו ב-65% מרצף חומצות האמינו המרכיבות אותן. האנזים הראשון, COX-1, אחראי לייצור הפרוסטגלנדינים שמווסתים את ייצור המוצין (Mucin), הריר המגן על דופן הקיבה; האנזים השני, COX-2, מייצר את הפרוסטגלנדינים שמווסתים את חום הגוף, את הכאב ואת הדלקות. אספירין מעכב את שני האנזימים בצורה שווה; לפיכך, תופעת הלוואי השכיחה ביותר של האספירין היא אי-נוחות במערכת העיכול, המגיעה עד כדי כיב קיבה (אולקוס) ודימום בקיבה (בדרך-כלל בנטילת מנות גדולות).
בשנים האחרונות הוקדש מחקר רב למציאת תרופות שיעכבו באופן ספציפי את COX-2, מבלי לפגוע בפעילותו של COX-1. מספר תרופות כאלו כבר משווקות כיום. סלקוקסיב (סלברקס - Celebrex, סלקוקס ועוד), למשל, משמשת נגד שגרון פרקים וראומטיזם. התרופה מעכבת את COX-2 פי 1,000 מאשר את COX-1; האנזים האחרון ממשיך, אם כן, לייצר את ריר הקיבה, ותופעת אי-הנוחות בקיבה כמעט ואינה קיימת. יחד עם זאת, מעכבי COX-2 רבים נמצאו מגבירים סיכון לאירועי לב ושבץ. לדוגמה: תרופה בשם ויאוקס התפרסמה בעקבות פרשת טיוח מידע בנושא והשימוש בה הופסק.
עקב פעילותו של האספירין למניעת קרישה ("דילול דם"), עלול להיווצר מצב של דימום מוגבר (בכל אחד מאברי הגוף). למשל, נשים עלולות לחוות דימום מוגבר בזמן הווסת. איבוד דם כתוצאה מנטילת אספירין עלול לגרום לחסר ברזל ולאנמיה.
תופעת לוואי נוספת, נדירה יותר, היא טיניטוס - "צלצול באוזניים". לעיתים מלווה התופעה באובדן שמיעה זמני, הנעלם כשמפסיקים ליטול את התרופה, ובמקרים קיצוניים עלול המצב להידרדר עד לכדי אובדן שמיעה קבוע.
נטילת אספירין עלולה לגרום התקפים קשים אצל חולי אסתמה, במיוחד עקב תגובה בין-תרופתית עם איבופרופן (Iboprufen), משכך כאבים מאותה משפחה. תופעה דלקתית נוספת העלולה להיגרם מאספירין היא תעוקת חזה על שם פרינצמטאל (Prinzmetal's angina), שבה נוצר ספאזם (היצרות לא קבועה) של עורק כלילי עם פגיעה בשריר הלב.
סינדרום ריי (Reye's syndrome), מחלה נדירה הגורמת נזק חמור לכבד ולמוח, נגרמת כנראה עקב נטילת אספירין בזמן מחלה נגיפית, כגון אבעבועות רוח או דלקת ריאות. במבוגרים המחלה חולפת בדרך-כלל אחרי כשבועיים, מבלי להותיר נזק. אצל ילדים עלול להיווצר נזק תמידי למוח. מחקר הראה שאף על פי ש-90% מהלוקים במחלה אכן נטלו אספירין לפני כן, רק 0.1% מהילדים שנטלו אספירין לקו במחלה]. בנוסף, נראה שאחד הגורמים למחלה הוא תורשתי, שכן הסיכוי ללקות בה גובר אם קרוב משפחה כבר לקה בה בעבר.
חברות התרופות ממליצות על נטילת אספירין לבוגרים בני 18 ומעלה בלבד. במדינות מסוימות (בריטניה, למשל) אסור לנערים ולילדים מתחת לגיל 16 ליטול אספירין].
כשני אנשים מתוך 1,000 אלרגיים לאספירין, ועלולים לחוות פריחה והתנפחות באזור הפנים, וכן התקפים נשימתיים].
במחקר משנת 2011 נטען כי עיכוב של ציטוקינים על ידי משככי כאבים מסוג NSAIDs, ובהם אספירין, עשוי לפגוע בפעילות האנטי-דיכאונית של תרופות ממשפחת ה-SSRI.]
לאור תופעות הלואי - ובעיקר הסיכון לדימום קשה, הוסרה בישראל ב-2013 ההמלצה להשתמש באספירין לכלל האוכלוסייה כתרופה למניעה ראשונית (כלומר למניעת אוטם ראשון).