סיסטיק פיברוזיס

גורם

הגורם למחלה הוא חלבון פגום הנמצא בממברנה של תאים רבים בגופו של החולה. החלבון, שתפקידו להעביר יוני כלור, העוברים יחד עם מולקולת מים מפנים התא אל החוץ (בדרכי אוויר, לבלב, מרה וואס דפרנס) ומחוץ לתא אל הפנים (בבלוטות זיעה), לא מסוגל לבצע את עבודתו. מאזן הנוזלים בתאים משתבש (כיוון שתנועת מים דרך ממברנת התא תלויה רבות בריכוז המומסים בציטופלזמה ובנוזל החוץ-תאי), והתאים, שבדרך כלל מפרישים ריר דליל, מפרישים נוזל סמיך מאוד, ובכמויות גדולות. התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת הספיגה של גזים, ובהם חמצן. 
החלבון הפגום נקרא על שם המחלה - CFTR ("וָסָת הולכה טרנסממברני של סיסטיק פיברוזיס", Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). הגן, אשר שינוי בו מהרצף הסטנדרטי מקודד לחלבון הפגום, התגלה בשנת 1989. מאז נתגלו כ-1,600 מוטציות שיצרו אללים הגורמים למחלה, כל אחד מופיע בחולה אחר וגורם לפנוטיפ (תסמינים) שונה במקצת אצל החולה. האלל השכיח ביותר בארצות הברית, המופיע אצל 70% מהחולים, מקודד לרצף חומצות אמינו עם חוסר בחומצת אמינו בודדת מהרצף - פנילאלנין. השמטת חומצת אמינו זו גורמת לכך שהחלבון לא מסוגל להשתלב בצורה חלקה בממברנת התא. המוטציה שיצרה את האלל הנפוץ ביותר בישראל היא מוטציה מסוג מוטציות STOP, הגורמות לעצירה ברצף יצירת החלבון, כך שהוא נפלט כשהוא לא מושלם. באללים אחרים החלבון יושב בממברנה כראוי, אך לא מסוגל להיקשר ליוני הכלור על-מנת להעבירם.
גם מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול. מחקרים קשרו את המוטציה CFTR-T5, לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן.
מחלת הסיסטיק פיברוזיס מהווה דוגמה להרס ולנזק העצום שיכולה מוטציה קטנה בגן בודד לחולל בגוף. בנוסף, זוהי דוגמה לחשיבות העליונה של רצף חומצות האמינו בחלבון לתפקודו התקין (ראו גם: ביולוגיה מבנית).

תסמינים

התאים בהם נמצא חלבון ה-CFTR נמצאים בדפנות הפנימיות של הריאות, דרכי העיכול והבלוטות האקסוקריניות (כלומר, אלו שאינן מפרישות הורמונים אל מחזור הדם, אלא מפרישות נוזלים בסביבתן; למשל - הלבלב, בלוטות הזיעה וצינורות המרה), מפרישים בגופם של אנשים בריאים ריר מימי, שתפקידו להגן על דפנותיהם של איברים אלו ולסלק משם גורמי מחלות (חיידקים בעיקר). בחולי סיסטיק פיברוזיס, כאמור, הריר המופרש סמיך מאוד. ריר זה מצטבר בצינורות וחוסם את המעבר התקין של נוזלים אחרים. בנוסף, מהווה הריר כר נוח ומזין להתרבות חיידקים, במיוחד בריאות. השערות (Cillia) הקטנות המכסות את דפנות הריאות, ושתפקידן אף הוא לסלק גורמים זרים, לא מסוגלות לנוע כשהן מכוסות בריר הסמיך, והחיידקים (במיוחד Staphyloccocus aureus ו-Pseudomonas aeruginosa, איתם מתמודד הגוף בדרך-כלל בקלות) גדלים באין מפריע.
המחלה קיימת בתינוק כבר מרגע לידתו. התסמינים הראשונים יכולים להופיע בכל עת, אם כי אצל רובם הם מופיעים בשלוש השנים הראשונות. אחד הסימפטומים שמופיע בדרך כלל כבר לאחר הלידה, הוא זיעה מרובה ומלוחה. בלוטות הזיעה מפרישות יוני כלור בכמות גדולה; הללו מתרכבים עם יוני נתרן שנמצאים מחוץ לתאים, ומתקבל מלח. למרות ששיטה זו היא מהירה ונוחה לבדיקה היא איננה אמינה לחלוטין מכיוון שחלק מהמוטציות הגורמות למחלה לא משפיעות לחלוטין על מליחות הזיעה. בנוסף, הבדיקה לא מהימנה כשהיא נעשית בפעוטות, שכן הללו לעיתים קרובות אינם מייצרים כמות מספקת של זיעה, או שהיא מלוחה מסיבות אחרות שאינן קשורות למחלה; על כן יש לערוך בדיקה זו מגיל חודש ואילך.
הזיעה המלוחה עלולה לעיתים לגרום לאיבוד מלחים בגוף. גם לכך יש סימפטומים: עייפות מוגברת, הקאה, כאבי בטן והתכווצות שרירים.
לחולים בסיסטיק פיברוזיס בעיות רבות בעיכול. המזון המעוכל בחלקו מתקשה לעבור דרך צינור העיכול החסום; בנוסף, מיצי עיכול (כגון המרה) לא מסוגלים להגיע אל המזון ולהמיסו. חולי סיסטיק פיברוזיס רבים נמצאים במצב של תת-משקל עקב העיכול החלקי, למרות שהם אוכלים כרגיל. הם סובלים לעיתים משלשולים כרוניים.
חלק מהחולים סובלים מצורות שונות של חסימת מעיים, דבר שבמקרים חמורים דורש התערבות כירורגית. העיכול החלקי מונע ספיגת שומנים; היות שוויטמינים מסוימים מסיסים בשומן בלבד, נמנעת קליטתם של אלו בגוף.
הנזק החמור ביותר נגרם בריאות. מושבות החיידקים מאכלות ודוחקות לאיטן את תאי הריאות; תאי הדם הלבנים, המנסים להילחם בזיהומים, מפרישים תוך כדי כך רעלים המיועדים לחיסול החיידקים; הצטברותם של אלו הורסת את תאי הריאה עצמם. תהליך זה, בשילוב הריר הסמיך, החוסם את חילוף הגזים בנאדיות הריאה, מקשה בהדרגה על הנשימה עד כדי צורך בהשתלת ריאה במקרים קיצוניים. נזקים אלו מלווים בשיעול כרוני (אשר אינו מעיד על היותה של המחלה מידבקת; ההפך הוא הנכון), בצפצופים בריאות ובליחה מרובה.
סימפטומים נוספים הם גידולים קטנים (פוליפים) בתוך האף והתעגלות של קצות האצבעות. אצל כ-5% מהחולים מופיעות בעיות בכבד (שחמת), הנובעות מחסימת הצינורות המנקזים את הפרשות המרה. אצל כעשירית מהחולים מופיע סוג של סוכרת (CFDM), זאת בשל הנזק הנגרם ללבלב, האחראי על יצור האינסולין. רובם המוחלט (95%) של הגברים החולים במחלה עקרים; הצינור המעביר זרע מהאשכים אל נוזל הזרע חסום גם הוא על ידי ריר והנוזל הנפלט חסר זרע, אמנם אפשר על ידי טיפול להשתמש בזרע הנלקח מהם להפריה מלאכותית.] אצל נשים, לעומת זאת, אין בדרך-כלל בעיות פוריות.
עד תחילת שנות ה-90 של המאה ה-20 נפטרו רוב החולים לפני גיל 30, אך מאז הם יכולים לחיות חיים תקינים כמעט לחלוטין. במשך השנים חלה עלייה מתמדת בתוחלת החיים של החולים. אם בעבר הייתה תוחלת החיים נמוכה מעשר שנים, כיום רבים מגיעים לשנות השישים והשבעים לחייהם.
בחולי CF לא טיפוסי (מעדות המזרח בדרך כלל), הפגיעה היא בריאות בלבד וקשה יותר לאבחן את המחלה בחולים אלה. 
חולים CF לא טיפוסי יסבלו מברונכיאקטזיות, והטיפול שלהם זהה לטיפול בחולי CF טיפוסי. 
ניתן למצוא בצילום של חולי CF ברונכיולים סמוכים ופקוקים. 
בצילום המחלה נראית כמחלה ברונכאקטטית נרחבת. 
חולי CF יסבלו מלימפאדנופדיה. 
ניתן לשמוע חרחורים רבים בריאות בעת האזנה. 
חולי CF יסבלו משיעול עם דם או ליחה עם דם. 
חולי CF יסבלו לעיתים משיעול טורדני בלילה. 
לעיתים בתרבית כיח יתגלה אספרגילוס או פסאודומונס אצל חולי CF. 
חולי CF יסבלו מחרחורים כרוניים עקב הליחה הרבה שבריאותיהם. 
חולי CF יסבלו מיציאות תכופות עקב תפקוד לקוי של הלבלב. 
ייתכן שיעול כרוני בחולי CF. 
ייתכנו צפצופים סוף אקספירטוריים.

תורשה ותפוצה

סיסטיק פיברוזיס מועברת בתורשה רצסיבית אוטוזומית; פירוש הדבר הוא שהגן המקודד לחלבון הפגום נמצא על אחד מהכרומוזומים האוטוזומיים (ה"רגילים", שאינם כרומוזומי המין X או Y), ושהגן הוא רצסיבי - כלומר, המחלה מופיעה רק אצל אנשים שירשו שני גנים (אללים, ליתר דיוק) פגומים - האחד מהאם והשני מהאב. אצל נשאים - אנשים הטרוזיגוטים, שתאיהם מכילים רק אלל אחד פגום - המחלה לא מתבטאת. ראו גם: פגם גנטי.
האלל המוטנטי שכיח למדי באוכלוסייה. כ-5% מתושבי ארצות הברית הם נשאים של המחלה. כשנשא ונשאית של המחלה מביאים ילדים לעולם, קיים סיכוי של רבע (25%) לקבלת ילד בריא, סיכוי של חצי לקבלת ילד נשא, וסיכוי של רבע לקבלת ילד חולה. סיכויים אלו תקפים בכל לידה מחדש; הולדת ילד בריא או חולה אינה משפיעה על סיכויו של הילד הבא לחלות במחלה. המחלה תוקפת זכרים ונקבות כאחד.
לפי נתוני איגוד סיסטיק פיברוזיס בישראל, חיים כיום כ-70,000 חולים באירופה ובארצות הברית. בישראל חיים כ-645 חולים. זו המחלה הגנטית הרציסיבית הנפוצה בקרב העולם המערבי. בישראל שכיחה המחלה בקרב כל העדות ברמות שונות. תדירות הנשאים נעה בין 1:25 ליוצאי בולגריה ויון, 1:26 ליוצאי גאורגיה ולוב, 1:29 ליוצאי אשכנז, 1:33 ליוצאי טורקיה, 1:35 ליוצאי תוניס, 1:47 ליוצאי מצריים ותימן וכו' (איגוד סיסטיק פיברוזיס בישראל).

אבחון

בדומה למחלות גנטיות אחרות, נשאי המחלה הסמויים אינם מראים כל תסמין לעובדת היותם נשאים, והדרך היחידה לאיתור נשאות היא באמצעות בדיקת סקר גנטית. בישראל, בדיקה זו מסובסדת על ידי משרד הבריאות. למרות זאת, הבדיקות הנוכחיות לא מסוגלות לזהות נשאים בוודאות. כפי שצוין לעיל, מוטציות רבות עלולות לפגוע בגן המקודד לחלבון ה-CFTR. כיום ידועות מעל ל-1,900 מוטציות שונות בגן (כ-85% מהמוטציות גורמות למחלת ה-CF, בעוד שהשאר הם שינויים גנטיים שאינם פוגעים בתפקוד החלבון ולכן לא גורמים למחלה). תשובה שלילית במבחן גנטי יכולה להתקבל עקב קיומה של מוטציה שטרם מוכרת למדע הרפואה (מספר המוטציות המוכרות ממשיך לעלות מדי כמה שבועות). כמו כן, הבדיקות הסטנדרטיות הנערכות על ידי שרותי הבריאות השונים, מקיפות חלק קטן מהמוטציות הגנטיות הידועות ל-CF ולא את כולן, בדיקה סטנדרטית ליהודי החי בארץ כוללת כ-14 מוטציות בלבד. הבדיקות הגנטיות הסטנדרטית מאפשרות זיהוי טוב של נשאות למוטציה בגן ה-CF ליהודים ממוצא אשכנזי (כ-95% מהמוטציות) אולם אחוזים נמוכים הרבה יותר ליהודים ממוצאים שונים (כ-90% ליוצאי לוב, טורקיה וגאורגיה, כ-85% ליוצאי מרוקו, 50% ליוצאי מצרים, 0% ליוצאי תימן וכיסוי לא ידוע לעדות אחרות כגון יוצאי עיראק). כיוון שבעדות אלו אחוז הנשאות אינו נמוך יש בכך סיכון משמעותי.
קיימת בדיקה המכונה קביעת רצף של הגן או "ריצוף" הגן, שעשויה להצביע על כמעט כל (98%) המוטציות הידועות לרפואה וכן על מוטציות חדשות שטרם אותרו. במקרה שידוע כי אחד ההורים נשא ואילו ההורה השני אינו, ניתן לבצע (באופן פרטי) את בדיקת הריצוף ולהוריד את הסיכון לנשאות בצורה משמעותי. בדיקת הריצוף מאתרת כ-98% מהמוטציות בגן ה-CF ללא קשר למוצא של הנבדק.
במהלך ההריון ניתן לבצע בדיקת סיסי שליה או בדיקת מי שפיר לזיהוי המחלה בעובר; הזיהוי במקרה זה ודאי.
אחרי הלידה, החולים נבדקים בדרך כלל על ידי תבחין זיעה (ראה "גורם"). שיטה נוספת לבדיקה היא בדיקת דם לאבחון מוטציות בגן, שמתבצעת בדרך כלל בהורים. רק אם שני ההורים נשאים מתבצעת בדיקה בפרט עצמו.
בדיקה נוספת, שפותחה בישראל לאחרונה, בודקת היווצרות פוליפים באף (ראו "תסמינים").

טיפול

בבעיות העיכול של החולים בסיסטיק פיברוזיס קל בדרך-כלל לטפל, וזאת באמצעות תרופות ותוספי מזון. כאשר ישנן בעיות בלבלב, התוסף העיקרי הוא אנזימי עיכול, אותם נדרשים חולים רבים ליטול (בצורת גלולה) עם כל ארוחה; הללו מפצים על אנזימי העיכול מהלבלב אשר אינם מסוגלים להגיע למעיים, ומסייעים בעיכול המזון.
תרופות מסוימות מדללות וממיסות את הריר הסמיך, ומקלות על חלק מהתופעות שהוזכרו לעיל, במיוחד במקרה של חסימת מעיים. לעיתים יש להשתמש בחומרים משלשלים או בחוקן.
לטיפול בבעיות הנשימה מקבלים החולים טיפול קבוע באנטיביוטיקה, אשר ניתנת בכדורים לבליעה, באינהלציה ובמקרים חמורים גם ישירות לדם. רבים מהחולים מקבלים תרופות נוספות באינהלציה; אשר ממיסות את הריר בריאות. במשך השנים השתכללו התרופות וכיום הן מקלות בצורה ניכרת על הנשימה. החולים מקבלים אף טיפול באמצעות פיזיותרפיה נשימתית, העוזרת להוצאת הריר מהריאות. כיום מקובל לשלב את הטיפול עם פעילות גופנית, שמשפרת את תפקודי הריאות ועוזרת לניקוז הריר.
ישנן כיום מספר תרופות בשלב הניסוי הקליני עבור חלק מהמוטציות שנועדו להתמודד ישירות עם גורם המחלה. בשונה מהתרופות המטפלות בסימפטומים השונים.