קדחת ים תיכונית משפחתית

היסטוריה

המחלה תוארה במאמר בשנת 1945 על ידי ד"ר שפארד סיגל, רופא בבית חולים הר סיני בניו יורק. שלושה חולים במחלה תוארו על ידי משה רחמילביץ' ומשה ארנפלד בבית החולים הדסה בירושלים. תיאור נוסף ניתן על ידי שני רופאים צרפתים, ממו וקטן, שעבדו בתוניס וזיהו את המחלה ב-14 יהודים קרובי משפחה. בראשית שנות החמישים של המאה העשרים, בעקבות העלייה הגדולה של יהודים מהמזרח התיכון וצפון אפריקה לישראל, הגיעו לבית חולים תל השומר מספר רב של חולים במחלה, שלא הייתה מוכרת על ידי הרופאים. לעיתים החשש כי מדובר בבטן כירורגית (בטן חריפה) הביא לניתוח (לפרוטומיה חוקרת) שבמהלכו הממצאים היחידים היו מעט תפליט צפקי המכיל ריבוי של תאי דם לבנים. לעיתים היו הידבקויות כתוצאה מהתקפים קודמים. הרופאים ניסו לתת לחולים אנטיביוטיקה, אך היא לא עזרה כלל. טיפול בסטרואידים נמצא כמקל אך במעט ודיאטה דלת שומן נכשלה לגמרי. בשנת 1953 הגיש ד"ר ליבי שרף עבודת גמר בה תיאר את המחלה כפי שזוהתה בבית החולים. בשנת 1955 תוארה המחלה בעיתון הבוקר כתעלומה. ניתנו לה אז מגוון שמות, בהם "מחלה מחזורית", "צפקת שפירה התקפית", "דלקת רב-נסיובית חוזרת" ו"קדחת ים תיכונית משפחתית". הדעות היו עדיין חלוקת האם המחלה היא תורשתית, והועלתה השערה שהיא קשורה ל"ליקוי בחילוף חומרים".  
לקראת סוף שנות ה-50 החלו בבית החולים שיבא, יחד עם אשר פרנסדורף ממכון ויצמן, לחקור את הגורם למחלה.
ד"ר מרדכי פרס ערך מחקר גנטי על המחלה ובשנת 1960 פרסם מאמר בו הוכיח שהמחלה היא רצסיבית. על מאמר זה קיבל צוות המחלקה הפנימית בתל השומר, בראשות הרי הלר ועזרה זהר את הפרס על שם צבי צבילינג. בשנת 1965 כבר קישרו החוקרים את המחלה עם המטבוליזם של עמילן.
בשנת 1966–1967 פרסם הצוות סקירה של 470 מקרים של המחלה שטופלו בתל השומר, בשנים 1957 עד 1965. על פי הסקירה, כ 26% מחולים אלה חלו בעמילואידוזיס ושעור התמותה של חולי FMF עד גיל 40 בתקופה זו, הגיע ל 90%. הקבוצה כללה כ 97 ילדים חולי FMF עד גיל 5. נזקים כלייתיים עקב עמילואידוזיס הוו את סיבת המוות העיקרית. על עבודתם קיבלו מחברי המאמר את פרס סולד לרפואה והיגיינה ציבורית ביוני 1966.
מרדכי פרס ודן מיכאלי גם תיעדו מקרה של חולה שהשתמש בקולכיצין שהתקפיו נחלשו. ניסיון לטפל בקולכיצין בתחילת ההתקף בלבד, בחולים אחרים, לא נשא תוצאות חיוביות. בשנת 1970, ניסה ד"ר סטפן גולדפינגר את התרופה קולכיצין ששימשה אצל רופאה סינית למניעת התקפים של שיגדון, ומצא שהתרופה מנעה התקפים בחמישה חולים. בעקבות זאת, ביצע פרס מחקר רחב היקף על מאות חולים והוכיח שהקולכיצין יעילה במניעת התקפים ושקיעת העמילואיד.

אפידמיולוגיה

קדחת ים תיכונית משפחתית היא מחלה השייכת לקבוצת מחלות הקרויות מחלות אוטו-אינפלמטריות. הגן האחראי למחלה מקודד חלבון הקרוי pyrin, המבוטא בתאי דם לבנים וכן בפיברובלסטים. חלבון זה שולט על מספר תהליכים המביאים בתורם לעליה בהפרשת אינטרלוקין 1 בתא וליצירת ההתקפים של המחלה.
בשנת 1960, בסקירה של 262 חולים במחלה נמצא ששישה היו ערבים, שישה היו אשכנזים, שלושה מהם מרומניה, ו-250 היו ספרדים או עיראקים. בין החולים לא היה אף תימני או פרסי. לגבי 258 חולים מחוץ לישראל נמצא ש-133 מתוכם היו יהודים, ברובם המוחלט לא אשכנזים, 101 מהם היו מצפון אפריקה. הלא יהודים היו ארמנים וערבים מהמזרח התיכון, רק אחד מהם מצפון אפריקה. 
בתחילה מחלה זו זוהתה אצל יהודים ממוצא מזרחי (בעיקר מעיראק וצפון אפריקה) וכן אצל ארמניים, ערבים וטורקים, אולם לאחר התפתחות הזיהוי הגנטי התגלתה המחלה גם אצל יהודים ממוצא אשכנזי, וקבוצות אוכלוסין ממוצא ים תיכוני, כמו גם תיאורי מקרה אצל חולים ללא קשר למוצא ים תיכוני.

הסתמנות קלינית

המחלה עצמה יכולה להתחיל בגיל מוקדם, ועד גיל 20 כ-90% מן החולים יציינו כי היה להם לפחות התקף אחד. ההתקפים הם סימן ההיכר של המחלה ומלווים בכמעט כל המקרים בעלייה של חום ובכאבי בטן. ההתקף עצמו קצר ומתרחש בין יממה ל-3 יממות, ואין חוקיות בין משך הזמן העובר בין התקף להתקף - לעיתים ההתקפים תכופים ולעיתים יחלפו שנים עד להתקף הבא.

אבחנה

בשנות האלפיים התגלה הגן הקשור למחלה. גן זה יוצר מוטציות בחלבון הנקרא פירין (pyrin), לו תפקיד חשוב ביצירת דלקת. ניתן לבצע בדיקת סקר גנטית לגילוי נשאות סמויה למחלה זו, אך בדיקה זו אינה מומלצת.
בהתקפים טיפוסיים, ניתן לבצע את האבחנה בהתבסס רק על הקליניקה ללא צורך בבדיקות אחרות. כך למשל - בזמן התקף ניתן על ידי בדיקות דם לאבחן קיום דלקת במקומות שונים ומשתנים על ידי שקיעת דם מהירה, עלייה בתאי דם לבנים ובעלייה בפיברינוגן.
במקרים בהם ההתקפים לא טיפוסיים או שהתמונה הקלינית אינה ברורה, ניתן לבצע בדיקה גנטית. המוטציות עצמן שונות זו מזו, כך למשל, המוטציה M694V מקושרת לגיל הופעה מוקדם יותר ולמחלה הכוללת כאבי מפרקים, פריחה ועמילואידוזיס, בעוד שמוטציות כגון E148Q מקושרות במחלה קלה יותר. בדיקה גנטית לאדם שאינו חולה אינה מומלצת.

הטיפול

הטיפול העיקרי בחולי FMF הוא במתן תרופה הנקראת קולכיצין ששימשה בעבר לטיפול בדלקות מפרקים. מקורה מהצמח סתוונית היורה. הקולכיצין, בנטילה יומית, מונע או לפחות מפחית את תדירות התקפי המחלה, אך בזמן התקף אינה מועיל. הקולכיצין גם מונע את העמילואידוזיס (שקיעת החלבון עמילואיד A).
תופעות לוואי נפוצות של קולכיצין כוללות כאבי בטן, אי סבילות ללקטוז, בחילה ושלשול. נטילה לפני ההריון מקושרת לעלייה קלה בסיכון לעובר עם תסמונת דאון.
רוב חולי ה-FMF נוטלים קולכיצין באופן קבוע וסדיר ומתפקדים כאנשים בריאים החיים ומתפקדים באופן נורמטיבי. ההתקדמות הגדולה בהבנת הבסיס הגנטי המולקולרי והקליני של המחלה מאפשר היום יכולת אבחון משופרת, שיפור בטיפול ומניעת תופעות לוואי הנובעות מחוסר טיפול.