פסילוציבין

כימיה

פסילוציבין (O-phosphoryl-4-hydroxy-N,N-dimethyltryptamine) הוא פרו-תרופה, חומר לא פעיל שהופך לתרכובת הפעילה פארמקולוגית פסילוצין בתוך גוף האדם על ידי דפוספורילציה. התגובה הכימית הזאת מתרחשת תחת תנאים חומציים חזקים או על ידי אנזימים המפרקים זרחה (פוֹסְפָט) בתוך גוף האדם. פסילוציבין הוא אלקלואיד צוויטריוני מסיס במים, מסיס באופן חלקי במתנול ואתנול, ולא מסיס ברוב הממסים האורגניים.
אלברט הופמן, הכימאי הנודע שגילה וחקר את האל אס די, היה הראשון שהבין את החשיבות ואת המבנה הכימי של התרכובת הטהורה של פסילוציבין ופסילוצין. הופמן סייע בגילוי הזה בכך שהסכים לבלוע תמצית שבודדה מפסילוציב.

ביולוגיה

פסילוציבין הוא תרכובת טבעית המצויה במינונים שונים במספר זנים ממין הפסלוסיב והפניאולוס (Panaeolus). הנבגים של הפטריות האלה אינם מכילים פסילוציבין או פסילוצין. כיפת הפטריה נוטה להכיל יותר חומר פסיכואקטיבי מהגבעול. העצמה משתנה במידה רבה מאוד בין הזנים וישנו שוני אפילו בדגימות מזנים שונים שנמצאים באותה המשפחה. פטריות צעירות וקטנות הן בעלות אלקלואידים רבים יותר וטעם מתון יותר מפטריות בוגרות וגדולות. התפטיר בפטריה בוגרת מכיל פסילוציבין, בעוד שהתפטיר בפטריה צעירה לא מכיל כמות אלקלואידים שניתנת להערכה. מינים רבים של פטריות המכילות פסילוציבין מכילים גם כמויות קטנות של אלקלואידים הדומים לפסילוציבין כמו ביוסיסטין (beaocystin) ונורביוסיסטין (norbeaocystin). ברוב הזנים של הפטריות המכילות פסילוציבין יופיע סימן חבלה כחול במידה ויפגעו, בעקבות חימצון של תרכובת פנולית. אך זו לא שיטה לזהוי או להחלטה על פוטנציאל של פטריה.

פרמקולוגיה

פסילוציבין עובר דפוספורילציה מהירה בגוף והופך לפסילוצין שעובד כאגוניסט חלקי בקולטן הסרטונין 5HT2A במוח ומחקה שם את האפקט של סרטונין. פסילוצין הוא אגוניסט 5HT1A ו 5HT2A/2C .

רפואה

עד כה לא נעשה שימוש רפואי בפסילוציבין, אך הוא נחקר כטיפול ניסיוני במספר הפרעות.
בשנת 1961, טימותי לירי וריצ'רד אלפרט ערכו את פרויקט הפסילוציבין של הרווארד (Harvard psilocybin project) שערך מספר ניסויים בנוגע לשימוש בפסילוציבין בטיפול בהפרעות אישיות ושימושים נוספים בייעוץ פסיכולוגי.
מחקר פיילוט שהובל על ידי פרנסיסקו מורנו חקר את האפקט של פסילוציבין על 9 מטופלים שסבלו מהפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). המחקר גילה כי ניתן לתת לסובלים מההפרעה פסילוציבין בבטחה. אבל, עקב תכנון המחקר, לא הייתה אפשרות להחליט שהפסילוציבין השפיע בהקלת הסימפטומים של ההפרעה.
שני מחקרים נוכחיים חוקרים את האפשרות שפסילוציבין יכול להקל על הסבל הפסיכולוגי שמלווה למחלת הסרטן. המחקר הראשון, בניהולו של צ'ארלס גרוב, כולל 12 חולים בסרטן סופני שמקבלים הלוצינוגן או פלצבו בשני סשנים נפרדים. במחקר השני, בניהול רונלד גריפית' באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, ניתן פסילוציבין בשתי הזדמנויות לאנשים "עם אבחנה של סרטן או שבעבר אובחנו כחולים ויש להם חרדות או דיכאון בעקבות המחלה". צוות החוקרים מג'ונס הופקינס פרסמו לאחרונה קווי יסוד להובלת מחקר רפואי עם פסילוציבין והלוצינוגנים אחרים בבני אדם.
מחקר שנערך ב-2012 העלה שיש לפסילוציבין השפעה חיובית משמעותית על חולי דיכאון. אלו תוצאות ראשוניות על מדגם קטן. בכל מקרה הזהירו החוקרים מפני שימוש לא מבוקר.
באוגוסט 2018 מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר ניסוי קליני מלווה בפסילוסיבין לטיפול בדיכאון עמיד.

רעילות

הרעילות של הפסילוציבין היא נמוכה יחסית. בחולדות, הLD₅₀ בצריכה אוראלית הוא 280 מ"ג לכל ק"ג, כמעט פי 1 וחצי מקפאין. כשניתן לארנבים באופן תוך ורידי, הLD₅₀ הוא כמעט 12.5 מ"ג לכל ק"ג (מצד שני ארנבים מאוד רגישים להשפעות של רוב הסמים הפסיכואקטיביים). המנה הקטלנית מרעילות הפסילוציבין לבדה אינה ידועה בשימוש לצורך הנאה או בשימושים רפואיים, ואף פעם לא תועדה. פסילוציבין מהווה בהערכה גסה כ- 1% מהמשקל של פטריית "פסילוציב קובנסיס" (Psilocybe cubensis) ככה שנדרשת כמות של 1.7 ק"ג של פטריות מיובשות, או 17 ק"ג של פטריות טריות, כדי שאדם השוקל 60 ק"ג יגיע ל-280 מ"ג לכל ק"ג בגוף (ערך הLD₅₀ של חולדות).

פיזיולוגיה

פסילוציבין נספג בתוך הפה והקיבה. ההשפעה מתחילה תוך 10-40 דק' אחרי אכילת פטריה המכילה פסילוציבין, ונמשכת 2-6 שעות, תלוי בגודל המנה, בזן הפטריה, ובחילוף החומרים של האדם. מינון אופייני לצורכי הנאה הוא 10-50 מ"ג פסילוציבין. מצד שני, מספר קטן מאוד של אנשים רגישים לפסילוציבין בצורה יוצאת דופן כך שמנה קטנה בסביבות ה2 מ"ג יכולה לתת השפעה שנותנת בדרך כלל מנה בינונית או גדולה. כמו כן, ישנם אנשים שיצרכו מנה גדולה של פסילוציבין ויקבלו השפעה של מנה קטנה. המטאבוליזם האינדיבידואלי והכימיה במוח, משחקים תפקיד גדול באופן שבו יגיב אדם לפסילוציבין.
פסילוציבין עובר מטאבוליזם בעיקר בכבד, שם הוא הופך לפסילוצין. הוא מתפרק על ידי האנזים מונואמין אוקסידאז (monoamine oxidase). מעכבי MAO מחזיקים את השפעת הפסילוציבין לפרק זמן ארוך יותר. אנשים המשתמשים ב MAOI לצרכים רפואיים או כדי לחזק את חווית הפטריות, יחוו השפעה מאוד חזקה.
סבילות פיזית ונפשית לפסילוציבין נבנית ונעלמת במהירות. שימוש בפסילוציבין יותר מ3-4 פעמים בשבוע עלול להפחית את האפקט של הפסילוציבין. הסבילות נעלמת תוך מספר ימים, כך שאנשים המשתמשים בפסילוציבין באופן תדיר עושים זאת בהפרשים של 5-7 ימים כדי לא לפתח סבילות לחומר.
מחקר קטן-היקף העלה שפסילוציבין מדכא פעילות בקליפת המוח הקדם-חזיתית התיכונה ורכס החגורה האחורי, מחקרים רבים קודמים העלו שפעילות-יתר באזורי מוח אלו קשורה קשר הדוק לדיכאון.

השפעות פיזיולוגיות ונפשיות

השפעות הפסילוציבין מגוונות מאוד ותלויות במצב הרוח הנוכחי של האדם ובאווירה כולה. בתחילה ירגיש האדם תחושת נמנום, בלבול, ואופוריה או לפעמים דיכדוך. במנות קטנות, יתרחשו אפקטים הלוצינוגנים, כולל העצמה של צבעים, והנפשה של צורות גאומטריות. יופיעו גם הזיות בעיניים עצומות, האדם יראה צורות גאומטריות צבעוניות והמשכיות דמיונית עשירה. במנות גדולות יותר, האפקטים ההלוצינוגנים יתחזקו והאדם יהיה פחות חברתי ויותר מכונס בעצמו. הזיות בעיניים פתוחות נפוצות יותר, ויהיו מאוד מפורטות, לעיתים רחוקות הן יתבלבלו עם המציאות. דווחו גם עיוותים בתחושת הזמן בקרב משתמשי פסילוציבין.
משתמשים החווים חוויה נעימה יהיו נלהבים, ירגישו תחושה של חיבור לאחרים, לטבע, וליקום, ותחושות ורגשות מוגברים אחרים. חוויות קשות או "טריפים רעים" יקרו ממספר סיבות. התנסות בפסילוציבין במצב פיזי/נפשי לא טוב, או בסביבה לא תומכת/לא מתאימה/וכו' (set and setting) עלולה לגרום לחרדות. בעיות פסיכולוגיות רדומות עלולות להתעורר בעקבות חוויה חזקה הקשורה להתנסות בפסילוציבין.
בשנת 2006, קבוצת חוקרים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס ובראשם רונלד גריפית', ערכו ניסוי ובו העריכו את המעמד של חוויה רוחנית מול ההשפעות של חווית הפסילוציבין; הדיווח הזה פורסם בעיתון "פסיכופרמקולוג'י" (psychopharmacology). במחקר השתתפו 36 מתנדבים שלא התנסו בעבר בהלוצינוגניים, הם קיבלו פסילוציבין וריטלין בשני סשנים נפרדים, הסשן של הריטלין שימש כפלצבו ולצורכי בקרה. בשני הסשנים לא ידעו האנשים אם קיבלו פסילוציבין או את הריטלין. הדירוג של החוויה הרוחנית נמדד על ידי שימוש בשאלון על החוויה המיסטית שנכתב על ידי ראלף הוד (Ralph W Hood ). כ 61% מהמתנדבים דיווחו על "חוויה מיסטית לחלוטין" אחרי סשן הפסילוציבין שלהם, בעוד ש 13% בלבד דיווח על חוויה כזאת אחרי סשן הריטלין. חודשיים לאחר ההתנסות בפסילוציבין, 79% מהמשתתפים דיווחו על עליה מתונה עד גבוהה בתחושת הסיפוק שהם חווים מהחיים. כ-36% מהמשתתפים דיווחו על חוויה חזקה עד חזקה מאוד של דיספוריה (ההפך מאופוריה) בנקודות מסוימות בסשן של הפסילוציבין (לעומת הסשן של הריטלין שבו לא דווחו חוויות דומות), כאשר שליש מהם חוו דיספוריה במהלך כל הסשן. האפקטים השליליים האלה דווחו רק לצורכי שליטה של החוקרים ולא הייתה להם כל השפעה לטווח ארוך על המתנדבים. בדיקה מאוחרת יותר, 14 חודשים אחרי ההתנסות בפסילוציבין, הראתה שהמשתתפים המשיכו לייחס משמעות אישית עמוקה לחוויה. המחקר הזה פורסם במדיה באופן נרחב. צוות החוקרים הזהירו שהשימוש בהלוצינוגנים שלא תחת פיקוח עלול להביא לכך שחרדה וטריפ רע יובילו לפגיעה במשתמש. מחקרים מאוחרים יותר של צוות החוקרים הזה חקרו את היחס של מנת פסילוציבין לאפשרות לחוויה מיסטית במתנדבים בריאים ואם החוויה המיסטית של המתנדבים שהשתמשו בפסילוציבין יכולה לעזור לחרדות ודיכאונות הנגרמים עקב מחלת הסרטן.