ניסוי קליני

ניסוי קליני הוא ניסוי מבוקר בבני אדם שתפקידו למצוא את היעילות, הבטיחות או התועלת שבשימוש בהתערבות רפואית מסוימת. ההתערבות יכולה להיות טיפול בתרופה, שילוב של תרופות, מכשור רפואי, פרוצדורה כירורגית, טיפול רדיותרפי, טיפול שיחתי ועוד. חשיבותו של הניסוי הקליני היא בכך שהוא מאפשר למנוע מהציבור הרחב שימוש בתרופות ובטיפולים בעלי יעילות נמוכה או תופעות לוואי קשות המסכנות את בריאות המטופל או את איכות חייו.
ניסויים רפואיים בבני אדם נבדלים מניסויים רפואיים וביולוגיים בבעלי חיים הן ברמת האתיקה והן ברמת המובהקות הסטטיסטית הנדרשת מהם. לכן ניסויים אלה הם יקרים ומסובכים יותר לביצוע בדרך כלל.

רקע

ניסויים לבדיקת היעילות הטיפולית של טיפולים רפואיים למיניהם (כגון צמחי מרפא, שינויים בתזונה ומיני מרקחות) נערכו מזה זמן רב. התיעוד המוקדם ביותר של ניסוי כזה נמצא ככל הנראה בפרק א של ספר דניאל. מקובל לראות את ניסוי הצפדינה שערך ג'יימס לינד ב-1749 כניסוי הקליני המודרני הראשון. ציוני דרך נוספים בהיסטוריה של הניסויים הקליניים הם סדרת הניסויים של ויליאם ווטסון לבחינת טיפולים להפחתת הסיכון במחלת האבעבועות השחורות שנערך ב-1767, ניסוי החלב במחוז לאנקשיר בסקוטלנד בראשית המאה ה-20, והניסוי לבדיקת יעילות החיסון של סאלק נגד נגיף הפוליו, שנערך ב-1954. ניסויים אלה אלה הובילו לתובנות חדשות בתחום.
בשנת 1902 החל פיקוח על מרכיביהן של תרופות וחיסונים כדי למנוע מעשי מרמה על ידי רוקחים. באותה שנה נבדקו לראשונה השפעותיהם של חומרי שימור וצבעי מאכל על בריאותם של בני אדם. בשנת 1912 נחקק בארצות הברית חוק האוסר על יצרן התרופות לטעון טענות שקריות לגבי יעילות התרופה במטרה להונות את הצרכן. 
נחיצותם של ניסויים קליניים מבוקרים הוכרה בשנת 1937: חברת S.E. Massengill Co יצרה סירופ לטיפול בשיעול אצל ילדים. הרוקח הראשי של החברה, הרולד קול וויטקינס, מצא כי ניתן להמיס את התרופה Elixir Sulfanilamide בדיאתילן גליקול - חומר רעיל המשמש כתכשיר נגד קפיאה. לא בוצעו בתרופה ניסויים של ממש פרט לבדיקת טעם (לסירופ הוסף טעם אוכמניות כדי שיתאים לילדים). התרופה גרמה למותם של לפחות 107 בני אדם, רובם ילדים. בעקבות האסון אושר בארצות הברית חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה (1938) המחייב את בדיקת הבטיחות של כל התרופות, חומרי השימור ומוצרי הקוסמטיקה החדשים. לגבי תרופות בעלות תופעות לוואי בלתי נמנעות חייב החוק לציין את התופעות ואת המינונים הבטוחים.
בשנת 1945 דרש ה-FDA לאשר את בטיחותה ואת יעילותה של כל תרופה המבוססת על פניצילין. בהמשך הורחב האישור לכל חומרי האנטיביוטיקה אך לא לתרופות אחרות. בשנת 1950 נדרשו חברות התרופות לצרף תווית שימוש לתרופה, ובכך נסללה הדרך לבדיקת יעילותן של כלל התרופות על המחלות שבהן התיימרו לטפל.
האסון הבא שזעזע את מערכת אישור התרופות אירע בשנת 1962. בשנה זאת נתגלה שתרופת ההרגעה תלידומיד (Thalidomide) גורמת לפגמי לידה חמורים בתינוקות שנולדו לאמהות שנטלו את התרופה במהלך הריונן. הזעזוע הציבורי מהמחדל גרם להקשחתם של קריטריונים לאישור תרופה: על יצרני התרופות להוכיח את יעילות ובטיחותה של תרופה לפני שיווקה, בעיקר לאוכלוסיות רגישות כמו ילדים, נשים בהריון ונשים מניקות. בשנים הבאות נבחנו מחדש מעל 4,000 תרופות ישנות לעמידה בתקן.
כדי להבטיח את שלומם של המשתתפים הרבים במבחנים הקליניים שהפכו לחובה נחקק בשנת 1981 חוק המסדיר ניסויים בבני אדם מבחינת הסכמה מדעת לניסוי. ניסוי קליני בולט שנעשה בארצות הברית קודם לחקיקה זו, אך הפר כללי אתיקה בסיסיים, הוא ניסוי העגבת בטסקיגי, שנערך ללא כל התחשבות בבריאות ובכבוד האדם של המשתתפים בו.

מועמדות לניסוי קליני

מאחר שניסוי בבני אדם הוא פרוצדורה מסוכנת ויקרה, לפני שטיפול חדשני (אמור בעיקר לגבי תרופות) יכול להיות מועמד לניסוי קליני, עליו לעמוד במספר מבחנים פרה קליניים. ראשית על החברה למצוא, ולו באופן בסיסי, את המנגנון המולקולרי לפעולת התרופה. שנית, על התרופה להוכיח את יעילותה ובטיחותה על ידי ניסויים בבעלי חיים. שלישית, על החברה המבקשת לערוך ניסויים קליניים בתרופה החובה להוכיח כי יש ביכולתה לייצר את התרופה על פי תקן קבוע.

תכנון ניסוי

כדי שתוצאות הניסוי יהיו אמינות, מונחה הניסוי על ידי פרוטוקול המפרט בפרוטרוט את כל אחד משלבי הניסוי. הפרוטוקול צריך לעבור את אישור הרשות המאשרת (בארצות הברית - ה-FDA) ושל ועדת אתיקה (הלסינקי) בבית החולים לפני תחילתו של כל שלב בניסוי הקליני.
הפרוטוקול נועד להגדיר שיטת הטיפול, מספר החולים, סוג הבדיקות ותדירותן. בנוסף מגדיר הטיפול את החולים המתאימים להשתתפות מבחינת גיל, מין, סוג מחלה והתקדמותה, מחלות נוספות וטיפול קודם. לפי קריטריונים אלו נקבעת התאמת חולים להשתתפות בניסוי. קריטריונים שמונעים מחולה להשתתף בניסוי נקראים קריטריונים לאי הכללה.

שלבי הניסוי הקליני

ניסויים קלינים מחולקים בדרך-כלל לארבעה שלבים (פאזות), כשלאחר הצלחתו של השלב השלישי תאושר התרופה לשימוש בציבור הרחב, אך המעקב אחר המטופלים ימשיך. זמן אישורה של תרופה חדשה (זמן שלושת השלבים הראשונים של הניסויים הקליניים וזמן האישורים השונים על ידי ה-FDA) הוא לרוב 7 - 10 שנים.
כישלון בשלב כלשהו מונע מעבר לשלב הבא. כישלון שעורר הד רב בישראל הוא זה של התרופה דקסנבינול (Dexanabinol), תרופה לטיפול בפגועי מוח שבפיתוחה עסקה חברת פארמוס. לאחר שעברה בהצלחה רבה את שלב 1 ושלב 2, נכשלה התרופה בשלב 3, שבמסגרתו נוסתה ב-60 מרכזים רפואיים על 900 פגועי מוח. בעקבות כישלון זה הופסק פיתוח התרופה.

ניסוי קליני שלב 2

השלב השני בניסוי קליני הוא בדיקת יעילותו של הטיפול. בשלב זה משתתפים 100–300 חולים, במהלך הניסוי נבדקת השפעת הטיפול על התפתחות המחלה.
בשלב זה נמשך המעקב אחר תופעות לוואי בלתי רצויות. מכיוון שזמן הניסוי ארוך יותר מניסוי שלב 1 (בדרך כלל כשנתיים), ישנה אפשרות למצוא השפעות שליליות ארוכות טווח. בשלב זה מתגלה שחומרים רבים אינם מתאימים לשמש כתרופות בגלל אפקט ריפויי חלש (בעיית יעילות) או בשל תופעות לוואי קשות (בעיית בטיחות).
המתנדבים בשלב זה של הניסוי עשויים להתחיל את השתתפותם בו ולסיים אותה בזמנים שונים זה מזה. לדוגמה, מתנדב א' עשויי להצטרף אל הניסויי בעקבות בקשת הרופא שלו בחודש יוני ולעזוב את הניסויי ביולי משום שהוא עובר דירה. עזיבת הניסוי מסיבות שאינן קשורות בו מכונה "אירוע לצנזורה". לעומת מתנדב א', מתנדבת ב' עשויה להצטרף לניסויי בעקבות בקשת הרופא שלה בחודש פברואר ולעזוב אותו בדצמבר בטענה שתופעת הלוואי של התרופה שבניסויי אינה נעימה לה. מצב זה שבו כל משתתף מתחיל את הניסוי בזמן שונה, משך ההשתתפות שלו שונה וחלק ממי שעוזב את הניסוי עושה זאת מנסיבות שאינן קשורות לניסוי, מצריך כלים סטטיסטיים לא שגרתיים לניתוח הניסוי.

ניסוי קליני שלב 3

לאחר שטיפול נמצא יעיל בשלב 2 הוא מובא בפני ניסוי קליני שלב 3. שלב זה מחייב בדרך כלל ניסוי אקראי מבוקר (Randomized Controlled Trial - RCT). ניסוי זה הוא ניסוי גדול המכיל מאות ולעיתים אלפי חולים במספר מרכזים רפואיים ברחבי העולם. מטרת הניסוי היא להשוות את הטיפול החדשני לטיפולים המקובלים.
בניסוי זה, המטופלים מחולקים לשתי קבוצות - הקרויות "קאדרים" או "זרועות". זרוע אחת מקבלת את הטיפול-הנחקר וזרוע אחרת מקבלת את הטיפול-המקובל או פלסבו (אין-בו, כלומר תכשיר עם מראה זהה שאין בו חומר פעיל). כדי להגיע לתקפות מרבית בניסוי (היינו, תוצאות המשקפות את ההשפעה האמיתית), ישנן שלוש נורמות שעל המחקר לעמוד בהן: 1. אקראיות (רנדומיזציה) - חלוקת המטופלים לזרועות היא אקראית לחלוטין, ללא כל אפשרות החלטה של המטפל או המטופל. 2. מעקב - שתי זרועות הטיפול היו במעקב מסודר לאורך זמן מספיק, ומספר הנושרים ממעקב הוא אחוזים בודדים לכל היותר. 3. ניתוח לפי כוונת הטיפול - הבדיקה של ההבדלים בין הקבוצות היא לפי החלוקה האקראית הראשונית ולא לפי הטיפול שקיבלו בפועל. בנוסף יש יתרון למחקר שהוא "כפול סמיות" (עם בדיקה עיוורת כפולה double blind) כלומר לא המטופל ולא הצוות המטפל יודעים אם הטיפול אותו מקבל המטופל הוא תרופה או פלסבו. סוג כזה של מחקר מבטיח ניטרול של השפעות פסיכוסומטיות של הטיפול על החולה או טיפול בלתי שוויוני מצד הסגל הרפואי. תקן בשם SPIRIT מגדיר את הפריטים החשובים בפרוטוקול מחקר התערבותי, וכולל בהם גם תכנון מראש של העיבוד הסטטיסטי של התוצאות, הצהרה מראש על פרסום התוצאות והנתונים הגולמיים ועוד.
ההשוואה בין הטיפולים מאפשרת להשוות את יעילותם ורעילותם של הטיפולים השונים. טיפול יקבל את אישורה של הרשות הרגולטורית לשימוש סדיר בבני אדם אם הוכח באופן מובהק מבחינה סטטיסטית (בדרך כלל P < 0.05), כי הטיפול עדיף על הטיפול המקובל או שתופעות הלוואי שלו קשות פחות. אישור השימוש ילווה תמיד בהתווית שימוש רפואית תואמת לניסוי הקליני שבוצע, וכן בהתווית נגד: באילו מקרים אסור כלל להשתמש בטיפול או מתי להפסיקו.

מעקב לאחר אישור (שלב 4)

גם לאחר אישור תרופה לשיווק נבדקות תופעות לוואי ארוכות טווח ונדירות שאינן מתגלות בזמן המוגבל של הניסויים קליניים שלפני האישור. ניסויים אלו יכולים להיות מחויבים על ידי הרשויות הרגולטוריות. לעיתים מחקרי שלב 4 נעשים על ידי חברת תרופות מתחרה במטרה למצוא חסרונות בתרופה המתחרה.
אחת הדוגמאות לתרופה כזאת היא משכך הכאבים ROFECOXIB הידוע בשמו המסחרי ויוקס (Vioxx). מספר שנים לאחר שאושרה התרופה לשימוש נמצא, בזכות מחקרים ארוכי טווח, כי מטופלים בתרופה נמצאים בסכנה להתפתחות מחלות כלי דם. בעקבות ממצאים אלו הודיעה חברת מֵרק (Merck), יצרנית התרופה, על הורדתה המיידית מהמדפים.

מיסוי ניסויים בישראל

מדיניות מיסוי הניסויים הקליניים בישראל עברה מספר שינויים: ב-2013 שונתה מדיניות רשות המיסים והוטל מע"מ על מתן שירותי פיקוח, ניהול ובקרה של ניסויים קליניים בבני אדם שהוענקו לחברות התרופות. כמו כן, שונתה מדיניות רשות המיסים ובוטלה האפשרות לקזז תשומות שהושקעו בייבוא תרופות עבור הניסויים, ואלו חויבו במע"מ בשיעור מלא ובמכס. שינויי מדיניות אלו יקרו את התהליך עבור חברות תרופות זרות ורב לאומיות.
ב-2014, תוקן שוב חוק מס ערך מוסף ונקבע כי על שירותי בקרה ופיקוח לניסויים קליניים יחול מע"מ בשיעור אפס. בנוסף, העביר משרד האוצר תקנה הפוטרת את החברות ממכס ומע"מ על ייבוא תרופות המשמשות לניסויים קליניים בבני אדם. מטרתו המוצהרת של המהלך היא הגדלת מספר הניסויים הקליניים המבוצעים בארץ על ידי חברות רב לאומיות. על פי דו"ח ארגון פארמה ישראל, חברות תרופות המקור הרב לאומיות השקיעו כ- 450 מיליון ש"ח בהשקעה ישירה במחקרים קליניים המתבצעים בבתי חולים בישראל.