דופמין

הרכב כימי

הנוסחה הכימית של הדופמין היא (C₆H₃(OH)₂-CH₂-CH₂-NH₂). הדופמין משתייך למשפחת הקטכולאמינים, יחד עם אדרנלין ונוראדרנלין. זוהי קבוצת משנה של קבוצת התרכובות - המונואמינים, שמכילה בנוסף גם את הסרוטונין.

השפעות קוגניטיביות-התנהגותיות

במוח האנושי ישנם כמעט מיליון תאי עצב המכילים דופמין. ישנה הכרה רחבה בחשיבותו של הדופמין לפעילותה של קליפת המוח הקדם-מצחית, אשר מעורבת בתפקודים מחשבתיים גבוהים.
למעשה, הדופמין חיוני לשליטה על הפעילות הקוגניטיבית בקליפת המוח הקדם-מצחית.
הדופמין מעורב גם בתהליכי ויסות ושליטה של עיבוד מידע מלמעלה-למטה המאפשרים מתן עדיפות למידע רלוונטי על פני מידע לא רלוונטי.
בהתאם לזאת, לדופמין יש תפקיד מרכזי בתפקודים קוגניטיביים, בפעילות של זיכרון העבודה ובתפקודים ניהוליים.
בנוסף, הדופמין מעורב במספר תפקודים חשובים כמו תנועה, קשב ולמידה. יש לו תפקיד מרכזי במערכת החיזוק והוא מעורב גם בנטייה לחוויית זרימה. הדופמין מקושר גם ליכולת החשיבה המסתעפת. כמו כן, הוא חיוני להערכה של מטרות ולתכנון הפעולות המיועדות להגשמתן.
מספר סוגים של גנים של דופמין קשורים לקשב וויסות עצמי.
למשל: הפרעת קשב מקושרת לשונות בגנים של קולטני דופמין, כמו DRD4 ו-DRD5.
האלל 7R של DRD4 אותר כמצביע על סיכון להפרעת קשב.
הגן DAT1 מכיל את הקידוד הגנטי לנשא הדופמין. וריאציות בגן זה מקושרות להפרעת קשב.
בהתאם לכך, פגמים בגן DAT1 מפריעים לפעילות הדופמין ומקושרים אל אופן ההשפעה של תרופות מסוג מתילפנידאט, אשר נמצאו יעילות בהקלת תסמיני ההפרעה.
הגן DAT1 מקושר אומנם להיפראקטיביות ולאימפולסיביות, אך לא לפגיעה בתפקודי הקשב. נמצא קשר גם בין הפרעת קשב לאללים שונים של גן ה-COMT, שהוא אנזים שמפרק תרכובות אורגניות מסוג קטכולאמין (כמו דופמין) בנוזל החוץ-תאי.

העברה סינפטית של דופמין

פעילות הדופמין במערכת העצבים היא מורכבת, כך שיכולות להיות לו השפעות שונות במקרים שונים. השפעות אלו מקושרות בין היתר לתהליכי העברה סינפטית של המוליך העצבי דופמין.
באופן כללי הדופמין מיוצר ומאוחסן בקצות הנוירונים ומשוחרר לסינפסות שלהם בעקבות דחף עצבי מתאים. הדופמין ששוחרר למרווח הסינפטי מפעיל קולטני דופמין אשר מעבירים את המידע לתא שאליו הם מחוברים. בתום פעולת הדופמין הוא מפונה מהסינפסה במספר דרכים.
הדופמין יכול ליצור פוטנציאל פוסט-סינפטי מעכב או מעורר.
אופן ההשפעה של הדופמין תלוי בסוג הקולטן שאליו הוא נקשר ובתא המחובר לקולטן זה. בנוסף, מעבר לקשרים בין נוירונים ספציפיים, קיימות במוח גם שלוש מערכות דופמינרגיות. מערכת הקשב, מערכת החיזוק, ומערכת קידוד הזיכרון ההצהרתי, בהן הדופמין מתפקד כהורמון לכל דבר.

יצירה של דופמין

הייצור של דופמין הוא אחד הצעדים ביצירת נוראפינפרין ואפינפרין.
הסינתזה של דופמין בגוף מתבצעת בעיקר בקצות העצבים של הרקמות העצביות ובבלוטת יותרת הכליה.
תהליך יצירת הדופמין מורכב ממספר שלבים.
חומצת האמינו טירוזין (TYR) היא מולקולת הקודמן ממנה נגזר הדופמין. היא משמשת גם כקודמן עבור נוראפינפרין (מוליך עצבי נוסף מסוג קטכולאמין). זוהי חומצת אמינו בלתי חיונית שנוצרת בגוף מחומצת אמינו פנילאלנין.
הטירוזין הופכת לחומר הנקרא "דופא" DOPA (שהוא קיצור ל-dihydroxyphenylaline) שממנו נוצר הדופמין.
ל-DOPA יש שני איזומרים, שהם שני חומרים בעלי אותו הרכב בסיסי, אך שונים במבנה המרחבי.
האיזומר המשמש ליצירת הדופמין נקרא "אל דופא" L-DOPA או "לבו דופא" LEVO-DOPA.
הטירוזין הופך ל-L-DOPA על ידי כך שהוא קושר אליו קבוצת הידרוקסיל באמצעות האנזים Aromatic L-amino acid decarboxylase. בשלב הבא מאבדת מולקולת אל-דופה קבוצת קרבוקסיל בהשפעת פעילותו של האנזים דופה דקרבוקסיאליז והופכת לדופמין. במידת הצורך בשלב הבא יכולה להצטרף לדופמין קבוצת ההידרוקסיל והופכת לנוראפינפרין (נוראדרנלין).
מונואמין אוקסידאז (MAO) הוא האנזים המווסת את תהליך ההפקה של הדופמין ושל יתר המוליכים העצביים הקטכולאמינים.
האנזים טירוזין הידרוקסילאז הוא האנזים אשר קובע את קצב הסינתיזה.
התאים הדופימינרגיים חסרים את האנזים דופמין הידרוקסילאז, ולכן הם אינם מייצרים נוראפינפרין.

הדופמין במרווח הסינפטי: אחסון, שחרור והסרה

הדופמין שנוצר בקצות העצבים מתרכז בתוך השלפוחיות הסינפטיות.
השחרור של הדופמין לסינפסה משופעל על ידי גירוי של תא העצב הקדם סינפטי.
הוא מאוחסן בשלפוחיות עד שמגיע דחף עצבי, אשר משחרר את הדופמין מהשלפוחיות אל המרווח הסינפטי שבין התא הקדם-סינפטי והתא הבתר-סינפטי.
אחסון הדופמין בשלפוחיות הסינפטיות ושחרורו מהן, הם פעולות הזקוקות לאנרגיה.
כאשר הדופמין עובר את המרווח הסינפטי הוא מפעיל את הקולטנים המיוחדים לו בתא הפוסט סינפטי וכך הוא מעביר אליו את המידע.
הדופמין ממשיך לפעול על הקולטנים הבתר-סינפטיים כל עוד הוא נמצא במרווח הסינפטי.
קולטנים קדם סינפטיים תורמים לוויסות של כמות הפרשת הדופמין לסינפסה.

הסרת הדופמין מהמרווח הסינפטי

הסרה מהירה של המוליכים העצביים מהמרווח הסינפטי מאפשרת העברה מדויקת של האות הקדם סינפטי לתא המטרה.
בהתאם לכך, לאחר שהדופמין ביצע את פעילותו יש להסיר אותו מהמרווח הסינפטי. הסרת הדופמין יכולה להתרחש על ידי פירוקו או הזזתו למקום אחר. הדופמין יכול להיקלט חזרה על תא העצב הקדם סינפטי שממנו שוחרר. הוא יכול גם להיספג על ידי תאי גלייה תומכים, או על ידי פעפוע לנוזל החוץ תאי.
הסרת הדופמין מהמרווח הבין תאי מערבת את החלבון נשא הדופמין ואת האנזים COMT המשתתף בניטרולו.

היבטים רפואיים

משום שלקולטנים שונים ישנה השפעה שונה, אחת המטרות של הפרמקולוגיה היא לפתח תרופות שתפעלנה באופן ספציפי על סוג מסוים של קולטנים מבלי שתשפיע על הסוגים האחרים.
כך ניתן להעלות את יעילותה של תרופה מסוימת תוך צמצום תופעות לוואי בלתי רצויות.

השפעת הפעילות הטונית על תגובת מערכת העצבים לפעילות הפאזית

השילוב בין שני דפוסי התגובה של המערכת הדופמינרגית מאפשר לדופמין לווסת את התגובה העצבית של תאי המטרה לאותות הדופמינרגיים.
הפעילות הטונית קובעת את רמת הרקע של גירוי קולטני הדופמין, אשר משנה את מידת התגובתיות של המערכת לפעילות הפאזית של הדופמין באזורים אלו.
באופן זה הפעילות הטונית של הדופמין יכולה לווסת את ההשפעה של הפעילות הפאזית שלו ואת תגובת המערכת אליה.
כתוצאה מכך, לנוכחות או היעדרות של סביבה דופמינרגית טונית, יכולה להיות השפעה על מגוון של מנגנונים פזיולוגיים שהשילוב ביניהם יוצר טווח דינאמי של תגובות עבור שינויים חולפים ברמות הדופמין.

אפנון עצבי, יחס אות לרעש והתפקוד של מערכת העצבים

לאפנון העצבי של יחס אות לרעש בתהליך עיבוד המידע יש השלכות על הקיבולת והתנודתיות של המערכת הנוירו-קוגניטיבית.
היחס בין התפקוד הקוגניטיבי לרמת הרעש במערכת העצבים הוא בצורת U הפוכה, כך שהביצוע המיטבי מתרחש ברמות רעש מתונות והוא נפגע ברמות רעש גבוהות או נמוכות מידי.
בהתאם לכך, מחסור או עודף של אפנון עצבי פוגע ביכולת עיבוד המידע העצבי.
מידה לא מתאימה של אפנון עצבי מובילה לירידה במובחנות של ייצוגים עצביים ופגיעה ביעילותן של התנהגויות תפקודיות.
לתופעה זו יש מספר הסברים. ראשית, לסנכרון בין תאי עצב יש תפקיד חשוב לאינטגרציה של יחידות תפקודיות במוח והוא מושפע רבות מהרעשים של המוח. ייתכן שרעשים אלו אף תורמים ליכולת הסנכרון העצבי במוח. כמו כן, התופעה של תהודה אקראית במערכת העצבים מראה גם היא עקומת U הפוכה, בה רמת התפקוד מגיעה לשיא ברמות מתונות. למעשה, השיא של עקומת התהודה האקראית של מערכת העצבים תלוי ברמת המוליך העצבי דופמין, אשר משפיע על רמת התנודתיות והקיבולת של המערכת הנוירו-קוגניטיבית.
בהתאם לכך, הקשר בין הדופמין לתפקודים קוגניטיבים אינו ליניארי אלא בעל צורה של U הפוכה, כך שעודף או חוסר של דופמין יכולים להוביל לפגיעה בתפקוד.
תאי עצב יכולים ליצור כמות משמעותית של רעש פנימי. הרעש הפנימי של מערכת העצבים מקושר לרמות הרקע (tone) של המוליך העצבי דופמין והוא מאפשר לשפר את התפקוד של מערכת העצבים גם בסביבות שקטות שבהן לא קיים רעש חיצוני.
מכאן שהדופמין תורם לעיבוד אותות מיטבי של מערכת העצבים על ידי שיפור יחס אות לרעש.
רעש שנמצא בסביבה החיצונית של האדם ונקלט על ידי החושים, יכול גם הוא להכניס רעש למערכת העצבית דרך תהליכי התפיסה.
בהתאם לכך, נמצא שרעש חיצוני יכול לשפר את התפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם רמות דופמין נמוכות, כמו למשל - אנשים עם הפרעת קשב, שצריכים יותר רעש עבור תפקוד קוגניטיבי מיטבי ביחס לאוכלוסייה.

שינויים ברמת הדופמין ופתולוגיה

תסמונות ומחלות רבות הסתברו כמושפעות מרמת הדופמין ומידת פעילותו. לרמת הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית יש השפעה על ההתנהגות.
כמו כן, עלייה בכמות הדופמין במוח קשורה להגברת קשב וריכוז.
נהוג לחשוב שעלייה ברמת הדופמין באזורים מסוימים במוח גורמת לשיפור במצב הרוח. אך רמה גבוהה מדי, או פעילות יתר של דופמין מובילה אף היא לפתולוגיה: פעילות דופמינרגית של הטגמנטום הגחוני מעלה את רמת הדופמין לא רק בסטריאטום, אלא גם לאמיגדלה - שם הוא יכול לעורר פעילות הקשורה לצפייה לאיום ולא רק לצפייה לגמול.
כלומר, קליפת המוח הקדם-מצחית מתפקדת באופן מיטבי כאשר כמות הדופמין מיטביות. עם זאת, עודף או חוסר של דופמין עלול לפגוע בצורה משמעותית בתפקוד שלה.
צורת ה- U ההפוכה המקושרת לתפקוד הדופמינרגי מובילה לכך שההשפעה של גנים המקושרים לדופמין יכולה להיות עוצמתית יותר בתקופות חיים או מצבים שבהם קיים חסך או עודף בפעילות של האותות הדופמינרגיים. ישנם מספר מצבים המקושרים לחוסר איזון בתפקוד הדופמינרגי, למשל: הפרעה ביפולרית, הפרעת קשב, מחלת הפרקינסון וסכיזופרניה. כל אחד ממצבים אלו מאופיין בפגיעה דופמינרגית שונה, אשר מובילה לביטויים שונים ומצריכה טיפול שונה אצל אנשי המקצוע המתמחים בתחומים הרלוונטיים.

היבטים רפואיים

את הדופמין אפשר לקחת כתרופה המופצת לתאי הגוף על ידי מחזור הדם. באופן זה ניתן להשפיע על מערכת העצבים הסימפתטית, לצורך הגדלת קצב פעילות הלב ולחץ הדם.
עם זאת, מחסום דם-מוח אינו מאפשר לדופמין להגיע אל המוח ממחזור הדם. על כן, אם יש צורך להעלות את רמת הדופמין במערכת העצבים המרכזית, לא תהיה תועלת במתן זריקות או כדורים המכילים דופמין. כמו כן, באופן דומה לא תהיה השפעה גם לתזונה עשירה בדופמין.
על כן, במקרים אלו על הרופאים לחפש דרכים חלופיות המתבססות על אופן פעולת הדופמין במוח.

חומרים המשפיעים על הכנת הדופמין באקסון

סם הAMTP נקשר לאנזים ההופך טירוזין לאל-דופה וכך משבש את פעולתו ולפיכך נחשב לאנטגוניסט של קטכולאמינים.
התרופה רזרפין שהייתה בעבר בשימוש נגד יתר לחץ דם מונעת אגירת מונואמינים בשלפוחית סינפטית ולכן הוא אנטגוניסט של מונואמינים.