אסציטלופרם

היסטוריה

אסציטלופרם פותח באמצעות שיתוף פעולה הדוק בין חברת לונדבק לבין מעבדות פורסט. פיתוח התרופה החל באמצע שנת 1997, והבקשה לצורך אישור התרופה הוגשה ל-FDA האמריקני בשנת 2001. באוגוסט 2002, אושר אסציטלופרם על ידי ה-FDA לצורך טיפול בדיכאון. לאחר מכן, בדצמבר 2003, התרופה קיבלה את אישור ה-FDA לצורך טיפול בהפרעות חרדה כלליות. 
אסציטלופרם הוא מרכיב אננטיומרי טהור המהווה חלק מהתערובת הרצמית ציטלופרם, המיועד לשימוש עבור אותן ההתוויות של ציטלופרם. בשל כך, הפיתוח, המחקר ומשך הזמן שהושקעו בתרופה היו קצרים יותר מאשר הזמן שהוקדש לפיתוח התרופה ציטלופרם.

טיפול בדיכאון

על אף הדמיון בין אסציטלופרם לבין ציטלופרם, מחקרים פרה-קליניים וקליניים שונים (הכוללים גם מחקרים כפולי-סמיות), הראו כי ישנם הבדלים בין ההשפעות של שתי התרופות. בנוסף, הוכיחו המחקרים כי אסציטלופרם טוב יותר מבחינה קלינית בהשוואה לתרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI, כגון פרוקסטין (paroxetine), במיוחד בקרב מטופלים הסובלים מדיכאון קשה. מחקר שהשווה בין השימוש באסציטלופרם לבין השימוש בדולוקסטין (duloxetine) מצא כי אסציטלופרם יעיל יותר ובעל סבילות גבוהה יותר (כלומר, פחות תופעות לוואי) בהשוואה לדולוקסטין. במחקרים אשר השוו בין השימוש באסציטלופרם לבין השימוש בתרופות ונלפקסין (Venlafaxine) וסרטרלין (Sertraline), נמצא כי יעילות תרופות אלו דומה ליעילות של אסציטלופרם.
על פי מחקר בו נערכה מטה-אנליזה של 12 תרופות אנטי-דיכאוניות מהדור החדש, נמצא כי אסציטלופרם, ונלפקסין, מירטזפין (רמרון) וסרטרלין הן התרופות בעלות היעילות הגבוהה ביותר ובעלות שביעות הרצון הרבה ביותר מצד המטופלים; בעת טיפול בקרב מטופלים בוגרים הסובלים מדיכאון קשה בשלב החריף, בשקלול של יעילות קלינית מחד ושיעור נמוך של תופעות לוואי מאידך נמצאה אסציטלופרם כבחירה העדיפה.

פעילות התרופה והשפעתה

אסציטלופרם מעלה את רמות הנוירוטרנסמיטור סרוטונין בסינפסות במוח, על ידי חסימת הקליטה החוזרת של סרוטונין לתוך תא העצב. מבין התרופות השייכות לקבוצת ה-SSRI הנמצאות כיום בשוק התרופות, לאסציטלופרם יש את האפיניות הגבוהה ביותר לנשא הסרוטונין הנמצא באדם (SERT). אננטיומר נוסף של ציטלופרם (R-ציטלופרם), מפריע במידה מסוימת לפעולת האסציטלופרם הגורמת להעלאת רמות הסרוטונין. בשל כך, אסציטלופרם הוא תרופה אנטי דיכאונית עוצמתית יותר בהשוואה לציטלופרם, שמהווה תערובת של אסציטלופרם ו-R-ציטלופרם. הנחת העבודה במחקרים המוקדמים הייתה כי R-אננטיומר מהווה מרכיב אינרטי וחסר פעילות ביולוגית כמעט, ולכן הוצאתו מהתרופה משפרת את יעילותה רק על ידי העלאת הריכוז של החומר הפעיל. בהמשך, עם העמקת המחקר, הועלתה הסברה על ידי חוקרים בחברת לונדבק, כי האסציטלופרם מחזק את הקישור שלו עצמו לנשא הסרוטונין בעזרת יצירת קישור נוסף עם אתר אלוסטרי אחר הנמצא על גבי הנשא לסרוטונין, וכי R-ציטלופרם מקטין את הקישור של אסציטלופרם הסרוטונין לאתר האלוסטרי. כלומר, הנחת העבודה כיום היא ש-R-ציטלופרם אינו משולל פעילות ביולוגית אלא בעל פעילות סותרת לאסציטלופרם.
במחקרי מעבדה שנערכו בהם השתמשו במיקרוזומים מהכבד, נמצא כי CYP3A4 ו-CYP2C19 הם האיזואנזימים העיקריים המעורבים בתהליך הדה-מתילציה על הקצה ה-N טרמינלי של אסציטלופרם. התוצרים של תהליך זה, דסמתיל-אסציטלופרם (desmethylescitalopram) ודי-דסמתיל-אסציטלופרם (didesmethylescitalopram) פעילים באופן משמעותי פחות בהשוואה לאסציטלופרם, והתרומה שלהם לפעילות הכוללת של אסציטלופרם היא זניחה.

תופעות לוואי והשפעות בין-תרופתיות

תופעות הלוואי של אסציטלופרם דומות לתופעות הלוואי של תרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI. על פי סקירה של ה-FDA בנוגע לתופעות לוואי נפוצות במחקרים העוסקים בדיכאון, בהם נעשה שימוש במינון הגבוה ביותר של אסציטלופרם המאושר לשימוש, התגלו תופעות לוואי בערך ב-20% מהמשתמשים בתרופה. תופעות לוואי אלה מאפיינות בדרך כלל רק את הימים הראשונים לטיפול, וחולפות לחלוטין או פוחתות בצורה משמעותית לאחר מספר ימים, בדרך כלל עד שבועיים. תופעות הלוואי הנפוצות של אסציטלופרם הן כאב ראש, אי נוחות ברום הבטן, יובש בפה, יציאות רכות או שלשול, הזעת יתר ועייפות. אסציטלופרם צבר פופולריות רבה בקרב משתמשים ורופאים ברחבי העולם בגלל שיעורן הנמוך יחסית של תופעות לוואי. אסציטלפורם, בדומה לתרופות נוספות מקבוצת ה-SSRI, משפיע בחלק מהמקרים גם על התפקוד המיני, וכתוצאה מכך גורם לתופעות לוואי הכוללות בין היתר פגיעה בחשק המיני, שפיכה מאוחרת וחוסר יכולת לחוות אורגזמה. למטופלים הסובלים מתופעת לוואי זו נהוג להוסיף לציפרלקס את הבופרופיון (Wellbutrin) ובכך ליהנות מההטבות של הציפרלקס מחד ומחשק מיני מוגבר מאידך. במידה וצעד זה לא מביא לתוצאה הרצויה, ניתן להחליף את הטיפול בציפרלקס לטיפול בבופרופיון (Wellbutrin).
לא נמצא קשר בין השימוש באסציטלופרם לבין עלייה משמעותית במשקל. במחקר שבוצע בנושא, נמצא כי טיפול בדיכאון באמצעות אסציטלופרם במשך שישה חודשים, גרם לתוספת של 0.6 ק"ג בממוצע למשקל הגוף. הדבר נחשב לעלייה זניחה במשקל, והוא דומה לעלייה במשקל שנצפתה לאחר השימוש בפלצבו (0.2 ק"ג). במחקרים שבדקו מהי ההשפעה של טיפול באסציטלופרם במשך 8 חודשים על עלייה במשקל בעת טיפול בדיכאון ובהפרעת חרדה מוכללת, נצפתה עלייה ממוצעת של 1.4-1.8 ק"ג במשקל הגוף. מחקר שארך 52 שבועות ובדק טיפול בדיכאון לטווח ארוך בקרב אוכלוסייה בוגרת, מצא גם הוא עלייה לא משמעותית במשקל - 0.6 ק"ג בממוצע. אסציטלופרם עשוי לסייע בירידה במשקל בעת טיפול בהתקפי זלילה הקשורים להשמנה קיצונית. 
בסקירה שבוצעה על ידי ארגון ה-FDA נמצאה עלייה שאיננה מובהקת מבחינה סטטיסטית (פי 1.5-2.4 בהתאם לשיטה הסטטיסטית שבוצעה) במקרי ההתאבדות בקרב מבוגרים אשר טופלו בתרופה בנסיבות הקשורות להתוויות פסיכיאטריות.
יש להיוועץ ברופא המטפל (רופא משפחה או פסיכיאטר) בכל מקרה שבו מעוניינים לשלב את הטיפול באסציטלופרם עם צמח ההיפריקום (St. John's wort) או כל טיפול טבעי או אלטרנטיבי אחר. חלק לא מבוטל מהתכשירים הצמחיים והטבעיים מכיל ריכוזים גבוהים של חומר פעיל כלשהו העשוי להיות מסוכן בשילוב עם נוגדי דיכאון קונבנציונליים – ואסציטלופרם בכללם. מידת החשיפה הגופנית לאסציטלופרם גדלה במידה בינונית, ב-50% לערך, כאשר נוטלים את התרופה ביחד עם התרופה אומפרזול (omeprazole). החוקרים שערכו מחקר זה, (שמומן על ידי חברת לונדבק), טוענים כי העלייה בחשיפה שנמצאה איננה, ככל הנראה, מסוכנת מבחינה קלינית.