ליתיום (תרופה)

היסטוריה

ליתיום שימש לראשונה כתרופה במאה ה-19 במחלת הצינית, אחרי שמדענים גילו שלפחות במעבדה, הוא עשוי להמיס גבישי חומצה אורית שבודדו מן הכליות. אולם, רמות הליתיום שנדרשו להמסת האוראטים בגוף היו רעילות.
מכיוון שלפי השערות אחדות, נקשרה החומצה האורית לשורה שלמה של מחלות, כולל הפרעות דיכאוניות ומניה-דפרסיה, ב-1871 הפסיכיאטר הניו יורקי ויליאם אלכסנדר המונד (מבית החולים בלוויו) ואחר כך הפסיכיאטר הדני פרדריק לאנגה (1870) ניסו לטפל בעזרת ליתיום גם במצבים מאניים, ובהתאמה, במצב דיכאוני מלנכולי. הראשון השתמש בליתיום ברומט, בעוד השני - בליתיום פחמתי (קרבונט).
בתחילת המאה ה-20 כשתורת "הצינית של המוח" לגבי מניה-דפרסיה נעלמה מן החשיבה הקלינית, השימוש בליתיום בפסיכיאטריה ננטש. עם הצטברות הידע על תפקיד הליתיום בעודף הנתרן שביתר לחץ הדם ובאי ספיקת לב, מלחי הליתיום ניתנו על ידי רופאים כתחליף למלח שולחן. שימוש זה בליתיום נאסר בשנת 1949 כשפורסמו דו"חות על תופעות לוואי ומקרי מוות.
באותה שנה, 1949, גילה הפסיכיאטר האוסטרלי ג'ון קייד מחדש את יעילותם של מלחי ליתיום במצבי מאניה. קייד הזריק למכרסמים תמציות שתן מחולי סכיזופרניה מתוך כוונה לבודד מרכיב מטבולי כלשהו האחראי לתסמינים התנהגותיים. מכיוון שהחומצה האורית במחלת הצינית נודעה כבעלת תכונות פסיכואקטיביות (לפי ידע מאוחר יותר, קולטני אדנוזין על הנוירונים מגורים על ידה ובעוד שהקפאין חוסמת אותם), קייד נזקק לאוראט מסיס לבקורת. הוא השתמש בליתיום אוראט, שנודע כבר כאוראט המסיס ביותר ומצא שהזרקתו למכרסמים גורמת להם לאפקט הרגעתי.
קייד שיער שהשפעה זו נגרמת על ידי יון הליתיום עצמו והציע השימוש במלחי ליתיום - ציטראט או קרבונט - כתכשירי הרגעה. הוא השתמש במלחי ליתיום גם בהרגעת מאניה אצל חולים שאושפזו לתקופה ממושכת בבית חולים. הוא אף נטל את הליתיום בעצמו כדי להוכיח שהחומר בטוח לשימוש על ידי בני אדם. זה היה היישום התרופתי המוצלח הראשון בהפרעה פסיכיאטרית פסיכוטית ונחשב לפריצת דרך בתחום הפסיכופרמקולוגיה.
בין היתר, מכיוון שמנות יתר לא גדולות יחסית התלוו במקרי מוות, הטיפול התרופתי בליתיום בהפרעות נפשיות לא התקבל מהר בשאר העולם. התנגדות זו של הרופאים נסדקה אט-אט אחרי המחקרים האופטימיים של החוקרים הדנים מוגנס סקואו ופול באסטרופ (1967, 1956 1954), בעידוד של אריק סטרמגרן,
באירופה, ושל סמואל גרשון וברון שופסין בארצות הברית. בשנת 1970 באיחור רב, מנהל המזון והתרופות האמריקאי FDA אישרה את הטיפול בליתיום בהפרעה המאנית. ארצות הברית הייתה למדינה ה-50 להנהיג את הטיפול בליתיום. מוגנס ובאסטרופ הוכיחו גם אפקט מונע של הטיפול בליתיום לגבי ההתלקחויות המאניות, וגם אלו הדיכאוניות של ההפרעה הדו-קוטבית.
על כן, ב-1974 הורחב האישור של ה-FDA גם כתכשיר מונע בהפרעה הדו-קוטבית.
לעומת זאת FDA לא אישר עד היום את הליתיום כתרופה למניעת דיכאון.
בארצות הברית, רונלד ר. פיב, שפתח את קליניקת הליתיום הראשונה בצפון אמריקה, קידם בתוכניות טלוויזיה ובספרו הרב-מכר "Moodswing" ("תנודת מצב הרוח") את הטיפול הפסיכיאטרי בליתיום. בנוסף פיב ודייוויד ל. דאנר פיתחו את המונח של צורה של "מעגליות מהירה" (rapid cycling) בהפרעה הדו-קוטבית, המגיבה פחות טוב לליתיום.

פעילות פרמקולוגית

ליתיום נספג באופן רציף ומוחלט לאחר נטילתו באופן פומי. שיא ריכוזו בדם מתרחש בין 1-1.5 שעות בתכשיר סטנדרטי וכ-4-4.5 שעות בתכשיר הכולל שחרור מושהה של התרופה.
הליתיום אינו נקשר לחלבוני הפלסמה, אינו עובר מטאבוליזם ומופרש דרך הכליות.
זמן מחצית החיים בפלסמה בתחילת הטיפול הוא 1.3 ימים ולאחר טיפול במשך יותר משנה הוא 2.4 ימים.
מחסום דם-מוח (blood brain barrier) מאפשר רק מעבר איטי של ליתיום, ולכן מנת יתר חד פעמית אינה בהכרח רעילה, אך הרעלת ליתיום ארוכת טווח עתידה להפתר לאט.
זמן מחצית החיים של פינוי ליתיום הוא 18-24 שעות במבוגרים צעירים, אך הוא קצר יותר בילדים וארוך יותר בקשישים.
הפינוי הכלייתי (Lithium Clearance) של ליתיום מופחת במקרים של אי ספיקת כליות ועל כן, במטופלים עם מחלה כלייתית יש להיזהר על מנת למנוע הצטברות רעילה של התרופה בגוף. השמנה קושרה לקצב גבוה יותר של פינוי ליתיום.
שיווי משקל ואיזון ברמות הליתיום בפלסמה מושג לאחר 5-7 ימים של צריכת התרופה.
ההסבר לאפקט מייצב המצב רוח של ליתיום אינו ידוע עדיין. ישנן תאוריות שונות, ביניהן: שינויים בטרנספורטים של יונים, השפעה על נוירוטרנסמיטורים ונוירופפטידים, ותאוריות הקשורות למתווכים שניוניים.

מינון יתר והרעלת ליתיום

הרעלת ליתיום היא מסוכנת ועלולה להביא אף למצב של קומה ומוות.
הסימנים המקדימים להרעלת ליתיום כוללים סימנים נוירולוגים כמו: רעד גס, פגיעה ביכולת הדיבור (דיסארתריה) ואטקסיה, הפרעות שונות במערכת העיכול, שינויים לבביים ופגיעה בתפקוד כלייתי.
הסימנים המאוחרים כוללים טשטוש הכרתי, רעידות (פסיקולציות) בשרירים, פרכוסים וקומה.
גורמי סיכון כוללים- נטילת ליתיום מעבר למנה המומלצת, תפקוד כלייתי לקוי, דיאטה דלת נתרן, אינטראקציות עם תרופות נוספות והתייבשות. אנשים מבוגרים רגישים יותר לעליית ריכוז הליתיום בדם. ככל שריכוז הליתיום בדם גבוה וממושך יותר, כך גוברת חומרת הסימפטומים של ההרעלה.
הרעלת ליתיום היא מצב חירום רפואי, בעל פוטנציאל לגרום לפגיעה נוירולוגית קבועה ומוות. במקרים של הרעלה יש להפסיק את נטילת הליתיום ולטפל בהתייבשות על ידי מתן נוזלים. כדי לפנות את הליתיום מהגוף ניתן לתת חומרים כגון kayexalate או תמיסת פוליאתילן גליקול, אולם לא פחם פעיל.
במקרים חמורים, ביצוע דיאליזה יכולה להוריד רמות גבוהות של ליתיום בדם.

מינונים וניטור

המינון ההתחלתי לרוב המבוגרים הוא 300 מ"ג כפול שלוש פעמים ביום. בקשישים או כאשר יש פגיעה בתפקוד הכלייתי, יש להתחיל ב 300 מ"ג פעם/פעמיים ביום. אחרי איזון, מינונים של 900 ו 1200 מ"ג ביום משיגים בדרך כלל רמות תרפויטיות בפלסמה של 0.6-1 mEq/L. רמות של 1200 עד 1800 מ"ג משיגות לרוב רמות תרפויטיות של 0.8-1.2 בפלסמה.
יש לבצע ניטור רוטיני של רמות הליתיום. רמות ליתיום צריכות להיבדק כל 2 עד 6 חודשים, מלבד כאשר מופיעים סימני הרעלה או במטופלים עם בעיית היענות. יש לבצע א.ק.ג פעם בשנה.
פקטורים שיכולים לגרום לתנודתיות ברמות הליתיום כוללים תכולת נתרן בדיאטה, מצב רוח, רמת הפעילות, תנוחת הגוף וצורת נטילה לקויה.
לאחר הגעה לרמה היומית הרצויה, ניתן לעבור לתכשירי הליתיום אשר פועלים בצורה של שחרור מושהה- sustained release, הניתנים פעם ביום.
רמות אפקטיביות עבור מאניה נעות בין 1-1.5 mEq/L, שמושגות בדרך כלל על ידי מינון של 1800 מ"ג ביום. המינון המומלץ לטיפול אחזקה נע בין 0.4-0.8 mEq/L שלרוב מושג על ידי מינון יומי של 900-1200 מ"ג.
ישנם חולים בהם מינון של 1.5 לא יהיה אפקטיבי, ללא סימני הרעלה, ובהם אפשר לשקול טיטרציה של המינון מעל 1.5.
ישנם חולים שניתן לשמור אותם במינון אחזקה הנמוך מ-0.4.
ישנם הבדלים בין חולה לחולה, ולכן יש לתפור את הטיפול למידות המטופל ולהתאים את המינונים בדרך של ניסוי וטעייה.
אם תגובה לא מושגת תוך שבועיים במינון שכבר גורם לתופעות לוואי, יש לבצע ירידה באופן הדרגתי של הליתיום במשך שבוע-שבועיים ולנסות מייצב מצב רוח אחר.
חשוב לזכור כי לליתיום יש טווח תראפויטי צר וישנם פקטורים רבים שיכולים לשנות את המאזן בין הרמות הנסבלות האפקטיביות, לבין אלו הגורמות לתופעות לוואי והרעלה. לכן, ישנה חשיבות רבה לחינוך החולים הנוטלים ליתיום לזיהוי הסימנים והסימפטומים של הרעלה, הכרת פקטורים שמשפיעים על רמות הליתיום, מתי וכיצד יש לבצע בדיקות מעבדה וחשיבות הקשר הרציף עם הרופא המטפל.
מצבים שכיחים כגון הזעה מרובה ותרופות נפוצות כגון נוגדי דלקת שאינם סטרואידליים (NSAIDS) או מעכבי האנזים ACE יכולים להשפיע משמעותית על רמות הליתיום.