החלפה נרדפת

החלפה נרדפת (לעיתים קרובות נקראת גם החלפה שקטה למרות שהיא לא תמיד שקטה) היא מוטציה בה מתחלף בסיס אחד בגנום בבסיס באחר, באקסון של גן המקודד לחלבון, כך שחומצת האמינו מהרצף לא משתנה. הדבר אפשרי מכיוון שכמה חומצות אמינו מקודדות על ידי יותר מקודון אחד המורכב משלושה בסיסים; מאחר שכמה מהקודונים של חומצת אמינו מסוימת נבדלים על ידי בסיס אחד בלבד עבור אותה חומצת אמינו, מוטציה אשר מחליפה את הבסיס "הנורמלי" בבסיס אלטרנטיבי תגרום להיווצרות אותה חומצת אמינו בשרשרת ההולכת וגדלה של הפוליפפטיד כאשר הגנים מתורגמים. החלפה נרדפת ומוטציות המשפיעות על האזור הלא מקודד בדנ"א בדרך כלל נחשבות למוטציות שקטות (ללא פנוטיפ); יחד עם זאת, זה לא הכרחי שהמוטציה תהיה שקטה. החלפה נרדפת יכולה להשפיע על שעתוק, שחבור, העברה של mRNA ותרגום, כל אחד מאלה יכולים לגרום לשינוי בפנוטיפ, דבר ההופך את המוטציה הנרדפת ללא שקטה. ייחודיות הסובסטרט של ה tRNA לקודון הנדיר יכולה להשפיע על תזמון התרגום, ובהמשך על קיפול של החלבון. הדבר בא לידי ביטוי בהטיית שימוש הקודון שנצפה בזנים רבים. החלפה שהיא לא נרדפת נובעת כתוצאה משינוי בחומצת אמינו שיכולה להיות מסווגות בצורה שרירותית כקונסרבטיבית (שינוי לחומצה אמינית עם מאפיינים דומים), או כקונסרבטיבית למחצה (למשל המטען של החומצה האמינית הופך להיות משלילי לחיובי), או רדיקלי (חומצה אמינית שונה באופן משמעותי).

ניוון של הקוד הגנטי

תרגום חלבון מערב סט של 20 חומצות אמינו. כל אחת מהן מקודדת על ידי רצף של 3 זוגות בסיסים של דנ"א הנקרא קודון. מכיוון שיש 64 קודונים אפשריים אבל רק 20 חומצות אמינו ( ובנוסף לכך סיגנל לסיום כלומר שלושת הקודונים שלא מקודדים לאף חומצה אמינית וידועים כקודוני עצירה, המציינים שהתרגום צריך להיעצר), ישנן חומצות אמינו המקודדות על ידי 2,3,4 או 6 קודונים שונים. למשל, הקודונים TTT ו- TTC מקודדים לחומצת האמינו פנילאלנין. לעיתים מתייחסים לזה כעודף של הקוד הגנטי. יש שני מנגנונים לעודף: מס' מעבירי רנ"א שונים יכולים להעביר את אותה חומצה אמינית, או tRNA אחד שיכול להיות לו קישור בין בסיסים בצורה לא סטנדרטית בעמדה 3 של האנטי קודון (wobble), אשר מזהה יותר מבסיס אחד בקודון.
בדוגמה של פנילאלנין המצוינת למעלה, נניח שהבסיס בעמדה 3 של הקודון TTT הוחלף ל-C, כך שהקודון התקבל הוא TTC. חומצת האמינו באותו מיקום בחלבון תישאר פנילאלנין, לכן החלפה זו היא למעשה נרדפת. 

החלפות נרדפות ואבולוציה

כאשר החלפה נרדפת או מוטציה שקטה מתרחשת, השינוי בדרך כלל משוער להיות נטרלי, כלומר הוא לא משפיע על הכשירות של הפרט לשאת את הגן החדש על מנת לשרוד ולהתרבות.
שינויים נרדפים יכולים להיות לא נטרלים מכיוון שמס' קודונים מתורגמים יותר ביעילות (בצורה מהירה יותר ו/או בצורה מדויקת יותר) מאשר האחרים. למשל, כאשר קומץ של שינויים נרדפים התרחשו בזבוב הפרות בגן לאלכוהול דהידרוגנאז, זה גרם לשינוי במס' קודונים כך שהפכו להיות תת-אופטימליים, ייצור של האנזים המקודד הופחת והזבובים המבוגרים הפגינו סבילות נמוכה לאתנול[7]. הרבה אורגניזמים, מחיידקים ועד לחיות, עושים שימוש מוטה של קודונים נרדפים מסוימים. שימוש מוטה כזה יכול לנבוע ממס' סיבות, סלקטיביות או נייטרליות. בשמר האפייה שימוש בקודונים נרדפים הראה השפעה על יציבות קיפול ה mRNA, כאשר קידוד מבנה משני של חלבונים שונים על ידי רנ"א יעדיף קודונים שונים.
סיבה נוספת לכך ששינויים נרדפים הם לא תמיד נייטרלים היא העובדה שרצפי האקסונים הקרובים לגבולות האקסון-אינטרון מתפקדים כסיגנלים לשחבור של רנ"א. כאשר סיגנל השחבור נהרס על ידי מוטציה נרדפת, האקסון לא מופיע בחלבון הסופי. הדבר גורם להיווצרות חלבון קטוע. ממחקר אחד עלה כי בערך רבע מן השינויים הנרדפים משפיעים על אקסון 12 בגן בקרתי של מוליכות טרנסממברנלית של סיסטיק פיברוזיס, וגורמים לכך שהשינויים הנרדפים דילגו על חלבון זה והוא לא נכלל בחלבון הסופי.