טריפלורידין\טיפיראציל

שימושים רפואיים

לונסורף משמש כטיפול קו-שלישי או רביעי של סרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת, לאחר טיפולים כימותרפיים וביולוגים.
התרופה המשולבת גרמה נזק לעוברים של חיות בהיריון ולא נבדקה בנשים הרות. אין ליטול את התרופה במהלך ההיריון ואין להיכנס להיריון, במהלך נטילת התרופה. בכל מקרה יש להתייעץ עם הרופא המטפל.

תופעות לוואי

התרופה המשולבת מדכאת, באופן חמור, את תפקוד מח העצם, וכתוצאה מכך, מביאה להפחתה של תאי דם אדומים, תאי דם לבנים וטסיות דם, ולכן, הרבה אנשים הנוטלים את התרופה, נמצאים בסיכון לזיהומים, אנמיה ואובדן דם כתוצאה מחסר בקרישת דם. התרופה אף גורמת לבעיות עיכול, עם יותר מ -10% של אנשים החווים איבוד תיאבון, שלשולים, בחילות והקאות. יותר מ -10% מהאנשים חווים עייפות וחום גבוה.
1% עד 10% מהאנשים, סובלים מבעיות בעור ובריריות, כמו פריחות וגרד, או פצעים בפה, כמו גם עור מתקלף, חוסר תחושה, אדמומיות ונפיחות בכפות הידיים ובסוליות. סחרחורת ובלבול נפוצים גם כן.

אינטראקציות

נכון למאי 2018, רק ניסויי אינטראקציה במבחנה זמינים. בניסויים אלה, נמצא כי טריפלורידין משתמש בנשאי concentrative nucleoside transporter 1 ‏( CNT1) וב-equilibrative nucleoside transporters 1 ‏(ENT1) או equilibrative nucleoside transporters 2‏ (ENT2), בעוד טיפיראציל משתמש בחלבונים נשאי מומסים ‏SLC22A2 ו- SLC47A1. תרופות המגיבות עם נשאים אלה, יכולות להשפיע על הריכוזים בפלזמה של טריפלורידין וטיפיראציל. טיפיראציל, בהיותו מעכב של תימידין פוספורילאז, יכול להגיב עם סובסטרטים של אנזים זה, כמו למשל זידובודין‏.

פרמקולוגיה - מנגנון פעולה

התרופה מורכבת מהציטוטוקסין טריפלורידין (TFT) וממעכב של תימידין פוספורילאז, טיפראציל (TPI)‏. טריפלורידין משולב בדנ"א במהלך סינתזת ה-DNA (דנ"א) ומעכב צמיחת תאי גידול. TFT משולב לתוך הדנ"א באמצעות זרחון, על ידי תימידילאט קינאז‏ (TK) ל-TF-TMP‏, הנקשר בצורה קוולנטית לשייר טירוזין מס' 146 של האתר הפעיל של האנזים תימידילאט סינתאז ‏(TS) ומעכב את פעילות האנזים.
TS חיוני לסינתזה של דנ"א משום שהוא אנזים המעורב בסינתזה של הדאוקסינוקליאוטיד תימידין טריפוספט‏ (dTTP)‏. עיכוב של TS מרוקן את התא מ- dTTP וגורם להצטברות של של דאוקסיאורידין מונופוספט ‏(dUMP) מה שמגביר את הסבירות כי אוראציל ישולב בצורה לקויה לתוך ה-דנ"א.
כמו כן, פוספורילציה בהמשך של TF-TMP גורמת לרמה גבוהה של TF-TTP בתוך התא, וכתוצאה מכך הוא משולב לתוך ה-דנ"א. אף על פי שהמנגנון המדויק שבאמצעותו TFT גורם לנזק ל-דנ"א אינו מובן לחלוטין, יש להניח כי שילוב ה- TF-TTP בדנ"א, מוביל ליצירת שבר בגדיל ה-דנ"א.
טיפיראציל מונע את הפירוק של טריפלורידין באמצעות TP, כאשר ניטל דרך הפה ויש לו גם תכונות אנטי-אנגיוגניות.

היסטוריה

מאז הסינתזה של 5-פלואורואורציל (5-FU) בשנת 1957‏, שימשו פלואורופירימידינים לטיפול בסוגים רבים של סרטן. בשל החסרונות בטיפול עם 5-FU, כגון, הצורך במתן על פני תקופות זמן ארוכות, באמצעות עירוי תוך ורידי, וההתפתחות של עמידות בגידולים, נוצר צורך בטיפול נוח ויעיל יותר של פלואורופירימידין. מרכיב הפלואורופירימידין של התרופה, טריפלורידין, סונתז לראשונה בשנת 1964, על ידי היידלברגר ואח'.
בסוף שנות ה -60 של המאה ה-20, ניסויים קליניים של שלב I ו-II של טריפלורידין תוך-ורידי, בלבד, היו מאכזבים. הפרופיל הפרמקוקינטי של טריפלורידין, במהלך ניסויים קליניים אלה הראה כי התרופה הציגה זמן מחצית חיים קצר מאוד, בהיותה בסרום (12 דקות לאחר ההזרקה). התאמות במשטר המינון שיפרו את השפעותיה, במהלך מחקרים קטנים, אך ההשפעה הייתה קצרת מועד.
מאוחר יותר גילו חוקרים, כי טריפלורידין הניטל דרך הפה, מתפרק למטבוליטים הלא פעילים: 5-טריפלואורומתילאוראציל (trifluoromethylacacil‏-5) ו-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione‏-5 ‏(FTY) במהלך מטבוליזם במעבר ראשון בכבד, באמצעות האנזים תימידין פוספורילאז. לאחר מכן הוצע כי ניתן להגדיל ולשמר ריכוזים של טריפלורידין הניטל דרך הפה, כאשר התרופה ניתנת עם מעכב של תימידין פוספורילאז.
התרופה המשולבת של טריפלורידין\טיפיראציל אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות ( (FDA של ארצות הברית בספטמבר 2015‏, ועל ידי סוכנות התרופות האירופית באפריל 2016‏.