אנמיה מחוסר ברזל

אטיולוגיה

מקובל לחלק את הסיבות למחסור בברזל לשלוש קבוצות עיקריות: אנמיה כתוצאה מדרישה מוגברת לברזל, אנמיה כתוצאה מאובדן ברזל ואנמיה כתוצאה מירידה בצריכת ברזל או בספיגתו. דרישה מוגברת לברזל מתרחשת במצבים כגון גדילה מואצת בינקות או בגיל ההתבגרות, היריון וכן אצל מטופלים הנזקקים לטיפול באריתרופויאטין, כמו חולים הסובלים מאי ספיקת כליות. מצבים של אובדן ברזל כוללים איבוד דם, בין אם חריף ובין אם כרוני, כאשר דימום כרוני יכול לנבוע, למשל, מגידול, כגון סרטן המעי הגס המדמם באופן כרוני ואיטי, בעוד דוגמה לדימום חריף היא חבלה. מעבר לכך, הדימום יכול להיות עצמוני, כגון דמם מוגבר במהלך הווסת, או יזום כמו בתרומת דם והקזות דם, הניתנות כטיפול רפואי במחלות מסוימות. חסר בברזל גם יכול לנבוע ממקרים של ירידה בצריכת ברזל, המאפיינת מקרי תת-תזונה, או ממקרים של ירידה בספיגת הברזל, בין היתר כתוצאה ממחלות מעי דלקתיות, צליאק או לאחר ניתוחים של הבטן.

משק הברזל

ברזל משמש מרכיב חשוב בתפקוד התאים, כאשר אחד מתפקידיו העיקריים הוא נשיאת חמצן כחלק ממכלול ההמוגלובין בתאי הדם האדומים. בנוסף לכך, הברזל משמש קופקטור במספר אנזימים חשובים, כגון בציטוכרום הנמצא במיטוכונדריה של התא. ללא ברזל תהליך יצירת ההמוגלובין נפגם, והתוצאה היא אנמיה וירידה באספקת חמצן לרקמות. 
באדם בוגר רמות הברזל התקינות בגוף נעות סביב 3–4 גרם. עיקר הברזל מצוי בהמוגלובין (2,500 מ"ג בממוצע אצל גבר ו-1,700 אצל אישה), והיתרה מצויה במיוגלובין, במאגרי ברזל (הנעים בין 600 ל-1,000 אצל גבר ועד 300 אצל אישה) ומיעוט – כ-0.1% (עד 3 מ"ג) – נמצא קשור לטרנספרין, החלבון המסיע אותו בדם. עם זאת, טרנספרין מהווה מאגר עיקרי לברזל בדם כפי שיתואר להלן, ומדידת רמותיו מהווה חלק מהבירור הנעשה במצבים של אנמיה. 
ברזל נספג בגוף מהמזון או משוחרר מהמאגרים שלו בגוף על ידי טרנספרין. במצב תקין, רוויית הטרנספרין בברזל נעה בין 20% ל-60%. רוויה נמוכה של טרנספרין מלמדת על כך שהוא קושר יחסית מעט ברזל – למשל במצבים שבהם יש חוסר בברזל, בעוד שרוויה גבוהה מדי מלמדת על עודף ברזל ועל סכנה של רעילות, היות שברזל עודף משוחרר לדם בצורתו החופשית ומביא להפרשת מחמצנים הפוגעים, בין היתר, בפעילות הלב ורקמות אחרות. 
ככל שתאי הדם האדומים נזקקים יותר לברזל, כך מתקצר זמן מחצית החיים שבו קשור ברזל לטרנספרין, מכיוון שהברזל משתחרר מהר יותר לתאי הדם האדומים כאמור. תהליך זה נעשה באמצעות קולטנים לטרנספרין הנמצאים על גבי תאים אלו – לתאי דם צעירים הנמצאים בשלבי ההתפתחות יש כמות רבה יותר של קולטני טרנספרין ובדרך זו מאפשרים את היקשרות הטרנספרין אליהם ושחרור הברזל בתוך התא. כאשר הברזל עובר לתאי הדם האדומים, הוא הופך להיות נגיש לצורך ייצור מולקולת ההם המהווה חלק מההמוגלובין. עודף ברזל מאוחסן בתאי הדם האדומים בתוך חלבון מאגר הקרוי פריטין. בגברים רמות הפריטין באופן תקין הן 30–300 נ"ג/מ"ל, ובנשים הרמות התקינות הן 15–280 נ"ג/מ"ל. כאשר כדורית הדם האדומה מתה, משתחרר ממנה ההמוגלובין ועובר פירוק, בעוד הברזל שנמצא בתוכה ממוחזר.
באופן רגיל, ספיגת ברזל מהתזונה מספיקה לצורך שמירה על מאזן הברזל בגוף, ואין צורך להשתמש במאגרי הברזל. ספיגת הברזל מהתזונה משתנה בין מאכלים שונים. כך למשל, ברזל הקשור לְהם, כמו בבשר אדום, הוא הברזל הנספג באופן המהיר ביותר. במצבים של מחסור בברזל, אדם מסוגל להגביר את ספיגת הברזל מהתזונה, דהיינו להגביר את ספיגת הברזל במעיים על ידי פירוק המזון ומשם למערכת הדם, כאשר הגברת הספיגה הזו נעשית יותר במאכלים מן החי (ספיגה של עד 20%) לעומת מאכלים מן הצומח (ספיגה של 5%-10%). נשים בהיריון, תינוקות, ילדים ומתבגרים נזקקים לצריכה מוגברת של ברזל לאור עלייה בדרישות העובר לברזל וכן לאור תהליך הגדילה וההתפתחות. 
לאחר שהברזל מגיע למעיים הוא נספג בתריסריון בתהליך מבוקר, שבמהלכו הוא נכנס לתאי המעיים באמצעות נשא הקרוי נשא מתכת דו-ערכית מסוג 1‏ (divalent metal transporter type 1, ובקיצור: DMT-1). לאחר מכן הברזל עובר לדם דרך הנשא פרופורטין ונקשר, כאמור, לטרנספרין אשר מעביר אותו בדם. פעילות הפרופורטין מעוכבת על ידי פעילות של חלבון חשוב נוסף הקרוי הפצידין, המשמש אחראי בקרה על ויסות תנועת הברזל בגוף.

שלבי אנמיה מחוסר ברזל

ניתן לחלק את ההתפתחות של אנמיה מחוסר ברזל לשלושה שלבים: מאזן ברזל שלילי, אריתרופויזה מעוטת ברזל ואנמיה מחוסר ברזל. במהלך השלב הראשון דרישת הגוף לברזל גוברת על אספקת הברזל מן המזון, ולכן ברזל מנויד מן המאגרים בגוף אל מח העצם. הדבר משתקף בירידה ברמות הפריטין ובירידה ברמת הברזל הניתן לצביעה בדגימת מח עצם. מנגד, ככל שרמות הברזל נמוכות יותר, כך הכבד מגיב בייצור מוגבר של טרנספרין, במטרה לנצל ולייעל כמה שיותר את העברת הברזל המועט. משום כך רמות הטרנספרין עולות, וכפועל יוצא גם יכולת הקשירה של הטרנספרין לברזל עולה.
כאשר מאגרי הברזל מתרוקנים, מצב המתבטא ברמות פריטין של מתחת ל-15 מק"ג/ליטר וברמת ברזל אפסית בצביעה של דגימת מח עצם, רמות הברזל בדם מתחילות לרדת, כמו גם רוויית הטרנספרין בברזל. רמות נמוכות אלה של ברזל ורוויית טרנספרין מביאות לפגיעה בייצור התקין של כדוריות הדם האדומות, עם ירידה ברמות ההמוגלובין בדם, שלב הנקרא אריתרופויזה מעוטת ברזל. עקב הייצור הלקוי של המוגלובין בכדוריות הדם האדומות, מצטבר בכדוריות פרוטופורפירין, תוצר ביניים בתהליך ייצור ההמוגלובין, המתלכד בחלקו למשקעי המוסידרין. במשטח דם אפשר לראות אז סימנים ראשונים לכדוריות דם אדומות קטנות וחיוורות, ואף רטיקולוציטים חיוורים.
כאשר המחסור בברזל מוביל לכדי אנמיה של ממש, שלב האנמיה מחוסר ברזל, רמות הברזל בדם ורוויית הטרנספרין בברזל ממשיכות לרדת, ולעומתן ממשיכות לעלות קיבולת קשירת הברזל ורמות הפרוטופורפירין. בשל המחסור בברזל, שהוא אבן בניין של ההמוגלובין, מרכיב מרכזי בכדוריות הדם האדומות, כדוריות רבות נוצרות כקטנות וחיוורות. משום כך אנמיה מחוסר ברזל מסווגת כאנמיה מיקרוציטית היפוכרומית.

תסמינים וסימנים

התסמינים הקליניים של אנמיה מחוסר ברזל כוללים תסמינים כלליים הקשורים לאנמיה: עייפות, חיוורון וירידה ביכולת לבצע מאמצים או פעילות גופנית. כמו כן, קיימים שני מאפיינים הייחודיים לאנמיה מחוסר ברזל. האחד הוא סדקת השפתיים (כיילוזיס), חריצים קטנים בזוויות הפה, והשני הוא קעירות הציפורניים (קוילוניכיה), שבה הציפורניים מקבלות צורה קעורה כשל כפיות. במקרים קיצוניים, רמות ברזל נמוכות מאוד, שאינן מספקות את החמצן הדרוש לאיברים חיוניים, עלולות לדרדר את הגוף למצב של שבץ מוחי או התקף לב.

בדיקות מעבדה

בספירת הדם מתבטאת אנמיה מחוסר ברזל, מעבר לירידה ברמות ההמוגלובין אשר מגדירה אנמיה, גם בנפח כדורית ממוצע (MCV) נמוך או תקין ובריכוז המוגלובין ממוצע בכדורית (MCHC) נמוך מהטווח התקין. ערכים אלה הם הביטוי המעבדתי הכמותי לאנמיה המיקרוציטית ההיפוכרומית. על פי רוב נע נפח הכדורית הממוצע באנמיה מחוסר ברזל בטווח של 60–90 פמטוליטר. בשורות הדם האחרות ניתן לראות עלייה במספר טסיות הדם, בעוד תאי הדם הלבנים הם לרוב בערכים התקינים, אם כי תיתכן עלייה קלה במספרם.
מערך נוסף של בדיקות המסייעות בקביעה שמדובר באנמיה מחוסר ברזל כולל בדיקות של רמות הברזל והחלבונים של משק הברזל בדם. רמת הברזל בדם הנמדדת במעבדה הרפואית משקפת את רמת הברזל במחזור הדם הקשור לטרנספרין, עם טווח ערכים תקין של 50–150 מק"ג/ד"ל. כאשר מנויד הברזל מן המאגרים בשלב מאזן הברזל השלילי, רמות הברזל בדם אינן משתנות, אולם בשלב של אריתרופויזה מעוטת ברזל יורדת רמת הברזל אל מתחת ל-50 מק"ג/ד"ל ובשלב האנמיה היא יורדת אל מתחת ל-30 מק"ג/ד"ל. גם רוויית חלבון הטרנספרין בברזל יורדת בשלב האריתרופויזה מעוטת הברזל ממרמות תקינות של 25%–50% למתחת ל-20%, ובאנמיה מחוסר ברזל מדובר כבר על ירידה לרמה של 10%.
פריטין בדם הוא מדד סגולי למדי עבור השינויים הראשוניים ברמות הברזל בגוף, אולם מדד זה אינו רגיש מאוד, מאחר שפריטין עלול לעלות במצבים דלקתיים שונים או במצבים אחרים, ולכן ערכי פריטין תקינים או גבוהים אינם יכולים לשלול אנמיה מחוסר ברזל. ערכי פריטין תקינים משתנים לפי גיל ומין, אך בשני המינים פריטין של מתחת ל-20 נ"ג/ד"ל מעיד על מאזן ברזל שלילי. כאשר רמתו יורדת למתחת ל-15 נ"ג/ד"ל מדובר כבר באריתרופויזה מעוטת ברזל, או אף אנמיה מחוסר ברזל. להבדיל מפריטין בדם, מדד רגיש לשלבים ההתחלתיים של מחסור בברזל הוא קיבולת קשירת הברזל הכוללת (total iron binding capacity, ובראשי תיבות: TIBC). מדד זה בוחן את יכולת החלבון טרנספרין לקשור ברזל, והוא מהווה למעשה מדד בלתי ישיר לרמות הטרנספרין. במצב תקין, מדד ה-TIBC עומד על 300–360 מק"ג/ד"ל, ואילו בשלב מאזן הברזל השלילי, רמתו היא לרוב מעל 360 מק"ג/ד"ל. בשלב האריתרופויזה מעוטת הברזל רמת ה-TIBC עולה אל מעבר ל-380 מק"ג/ד"ל, ובאנמיה מחוסר ברזל היא כבר חוצה את סף ה-400 מק"ג/ד"ל. חלבון נוסף שרמתו עולה הוא פרוטופורפירין, שכאמור הוא שלב ביניים בתהליך יצירת ההמוגלובין. פרוטופורפירין עולה מרמות תקינות של 30–50 מק"ג/ד"ל אל מעל 100 מק"ג/ד"ל בשלב האריתרופויזה מעוטת הברזל, ואל מעל 200 מק"ג/ד"ל באנמיה מחוסר ברזל.
במשטח דם ניתן לראות את כדוריות הדם האדומות הקטנות והחיוורות במרכזן. במקרים של אנמיה חמורה ניתן גם לראות צורות פתולוגיות של כדוריות דם אדומות, דוגמת תאים דמויי עיפרון או תאי מטרה. צביעה של משטח מדגימת מח עצם לברזל משקפת את רמת הברזל שנמצאת במאגרים. רמות תקינות של ברזל במאגרים מתבטאות בצביעה בדרגה של ++ או +++. בשלב מאזן ברזל שלילי דרגת הצביעה יורדת ל-+ וכשהמאגרים מתרוקנים באריתרופויזה מעוטת ברזל לא ניתן לראות צביעה של ברזל בדגימת מח עצם. מאחר שמדובר בבדיקה פולשנית מאוד, ומאחר שקיים לה תחליף בבדיקת דם בדמות רמות פריטין, דגימה זו מבוצעת לצורך אבחנתי כאשר הבדיקה לרמות פריטין אינה חד-משמעית.
בדיקה נוספת שמסייעת להבדיל בין אנמיה מחוסר ברזל לאנמיה כתוצאה מדלקת כרונית היא בדיקת ELISA לקולטן לטרנספרין. באנמיה מחוסר ברזל רמת הקולטן עולה מן הטווח התקין של 4–9 נ"ג/ד"ל.

אבחנה

האבחנה של אנמיה מחוסר ברזל מתבצעת בעיקר על סמך תוצאות בדיקות המעבדה.

אבחנה מבדלת

ברשימת האבחנה המבדלת של כדוריות דם אדומות מיקרוציטיות והיפוכרומיות קיימים שלושה מצבים נוספים: תלסמיה, אנמיה כתוצאה ממחלה כרונית או דלקת כרונית ואנמיה סידרובלסטית. תלסמיה היא מחלה המאופיינת בפגם תורשתי הגורם לחוסר איזון כמותי בייצור שרשראות הגלובין. במחלה זו רמות הברזל בדם הן בטווח התקין ואף גבוהות, כמו גם רמות הרוויה של טרנספרין, וזאת בשונה מאנמיה מחוסר ברזל. בנוסף, כדוריות הדם קטנות בצורה הומוגנית, דבר המשתקף במדד הנקרא רוחב התפלגות כדוריות הדם האדומות (RDW) שבוחן את מידת השונות בין גודלן של כדוריות הדם. 
באנמיה כתוצאה ממחלה כרונית או דלקת כרונית כדוריות הדם הן לרוב תקינות בגודלן ובצבען (נורמוכרומיות ונורמוציטיות). רמת הפריטין במחלה כרונית היא מוגברת, בשונה מאנמיה מחוסר ברזל, וכן רמות ה-TIBC נמוכות יותר. אנמיה סידרובלסטית היא סוג של אנמיה היכולה להיווצר כתוצאה מפגם תורשתי או, למשל, כתוצאה ממחלה מיילודיספלסטית. היא מתאפיינת בייצור לא תקין של המוגלובין, אולם לא כתוצאה ממחסור בברזל – רמות הברזל עצמן תקינות.

טיפול

הגישה לטיפול באנמיה מחוסר ברזל משתנה בהתאם לחומרת האנמיה ולסיבה שמביאה למחסור בברזל. במרבית המקרים טיפול פומי בכדורי ברזל יספיק לתיקון האנמיה והמחסור בברזל, אולם בחולים שמאבדים דם בצורה חריגה או בחולים עם קשיים בספיגת ברזל ממערכת העיכול, יש לבצע בדיקות מקדימות לבירור דרך הטיפול המתאימה.

טיפול פומי בברזל

קיימים מספר תכשירים המכילים ברזל, ממלחי ברזל פשוטים ועד תרכובות ברזל מורכבות עם שחרור מושהה. לרוב, טיפול ראשוני יכול לכלול מתן 3–4 כדורים ליום במינון של 300 מ"ג ברזל ליום, כאשר יש לקחת כדורים אלו על קיבה ריקה כדי להגביר את ספיגתם. ויטמין C יכול לשפר את הספיגה של הברזל במערכת העיכול, בעוד מאכלים בסיסיים כחלב מפחיתים את יכולת הספיגה של ברזל. מטרת הטיפול היא תיקון האנמיה על ידי החזרת רמות ההמוגלובין לטווח התקין, וכן תיקון רמות מאגרי הברזל אשר יכללו לפחות 0.5–1 גרם של ברזל. על כן, הטיפול ניתן למשך תקופה הנעה בין חצי שנה לשנה.
התגובה לטיפול פומי בברזל משתנה כתלות בספיגה ובקצב הפרשת אריתרופויאטין. בדרך כלל, ספירת הרטיקולוציטים מתחילה לעלות תוך מספר ימים מתחילת הטיפול, ושיאה כשבוע וחצי אחרי תחילת הטיפול. היעדר תגובה כמצופה עלולה להיגרם מספיגה לקויה, היענות לקויה לטיפול, ואבחנה שגויה. מבחן סבילות לברזל הוא מבחן קליני הבודק יכולת החולה לספוג ברזל תוך שעתיים ממתן ברזל על בטן ריקה. כאשר הספיגה תקינה ניתן לראות עלייה של 100 מק"ג/ד"ל לפחות ברמות הברזל בדם.
תופעות הלוואי של טיפול בתכשירי ברזל פומיים כוללות אי-נוחות בטנית, ולעיתים כאב בטן, בחילות, הקאות ועצירויות אשר עלולים להביא להפסקת הטיפול. אלה תופעות לוואי שכיחות, כאשר עד חמישית מן החולים מתלוננים עליהן. במקרים אחרים יש הפרעה בספיגה של ברזל, לכן יש מקום לנסות סוגים אחרים של כדורי ברזל ואם זה לא עוזר צריך לספק את הברזל כעירוי. כמו כן, טיפול בברזל פומי גורם לשחרה, דבר אשר בשילוב עם נתוני האנמיה עלול להוביל לאבחנה מוטעית של דימום ממערכת העיכול העליונה.

טיפול תוך-ורידי בברזל

כאשר החולים אינם מסוגלים ליטול כדורי ברזל, עקב תופעות לוואי או הפרעות בספיגה, וכן כאשר המחסור בברזל הוא חריף וחמור יחסית או כאשר החולים צריכים טיפול כרוני בברזל לאור אובדן דם מתמיד, למשל ממערכת העיכול, נשקלת האפשרות לטפל בברזל בעירוי. לצורך הערכת מידת הברזל אשר צריכה להינתן לחולה, קיימת נוסחה הלוקחת בחשבון הן את הצורך להעלות את רמות ההמוגלובין והן את הצורך לשפר את רמות מאגרי הברזל בדם: , כאשר W הוא משקל החולה בק"ג, Hgb הוא רמת ההמוגלובין של החולה בג'/ד"ל ו-S הוא כמות הברזל הרצויה במאגרים – 500 או 1,000 מ"ג. אחת מתופעות הלוואי של מתן ברזל תוך-ורידי היא אנפילקסיס, אולם תופעה זו נדירה יותר היום לאור ייצור תכשירים חדשים של ברזל תוך-ורידי.

עירוי דם

הטיפול בעירוי דם מיועד לחולים עם תסמינים של אנמיה, אשר אינם יציבים המודינמית, ממשיכים לאבד דם ודורשים התערבות מידית. הטיפול בחולים אלה מתמקד יותר באנמיה החמורה ובהשלכות שלה מאשר במחסור בברזל, אלא שעירוי דם טומן בחובו גם התייחסות לרמות הברזל הנמוכות, מאחר שהוא מספק ברזל זמין לשימוש.

סיבוכים של אנמיה עקב חוסר בברזל

במרבית המקרים לא ייגרמו סיבוכים חמורים או ארוכי טווח בקרב חולים עם אנמיה מחוסר ברזל. מבוגרים הלוקים באנמיה חמורה נמצאים בסיכון מוגבר לפתח טכיקרדיה ואי-ספיקת לב. כמו כן, מחקרים מלמדים כי אנמיה עקב חוסר בברזל עלולה לפגוע במערכת החיסון ולהפוך את הגוף פגיע יותר למחלות ולזיהומים. נשים הרות הסובלות מאנמיה חמורה נמצאות בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים במהלך הלידה ולאחריה, לרבות דיכאון לאחר לידה. קיימים מחקרים לפיהם תינוקות שנולדו לאמהות שסבלו מאנמיה במהלך ההיריון נמצאים בסיכון מוגבר לסבול מפגות, ממשקל לידה נמוך, מבעיות ברמת הברזל, מקשיי למידה ומבעיות נפשיות.