טרשת האוזן

תיאור קליני

טרשת האוזן (אוטוסקלרוזיס) היא המחלה העיקרית המשפיעה על האיזון והמבנה של מעטפת האוזן הפנימית (otic capsule).
טרשת האוזן היא אחד מהגורמים הנפוצים לליקוי שמיעה נרכש פרוגרסיבי הולכתי או עצבי כתוצאה מהתקבעות של עצם הארכוף (Stapes) והרס של העצם הכוכליארית עם מעורבות אנדוסטיל (endosteal). מדובר בתהליך בו העצם הטרשתית מחליפה את העצם הבריאה. 
טרשת האוזן נחשבת למחלה מרובת גורמים, הנגרמת הן מגורמים גנטיים והן מגורמים סביבתיים.
קיבוע של עצם הארכוף מתחילה בהסתיידות של הרצועה (ליגמנט) הטבעתית המחברת את הפגיעה הטרשתית של החלון הסגלגל עם הבסיס של הארכוף עד לקיבוע מלא. גילד (Guild) (1944) טען שליקוי השמיעה מתחיל בקיבוע של העצם. ישנן פגיעות המערבות גם את כל האוזן הפנימית.

היסטוריה

בשנת 1741 המנתח והאנטומיסט האיטלקי אנטוניו מריה ולסלבה (Antonio Maria Valslava) דיווח לראשונה על רקמת טרשת האוזן שהופיעה בניתוח בעצם הטמפורלית של מטופל אשר נחשב לחירש.
המונח "אוטוסקלרוזיס" הוטבע על ידי וון טרולטץ' (von Troltsch) בשנת 1869, כאשר הוא התייחס לשלב הלא פעיל האחרון של התהליך, והוצג על ידי פוליצר (Politzer) בשנת 1894, שתיאר את העצם הטמפורלית הטרשתית בשלב האחרון של המחלה. בשנת 1912 סיבנמן (Siebenmann) הציע את המונח "אוטוספנגיוזיס" המציין את השלב הפעיל של המחלה. מונח זה נמצא בשימוש באירופה, בעיקר בצרפת. בשנת 1873 תיאר שוורץ (Schwatze) אדמומיות על עור התוף שהיא סממן למחלה הפעילה. אדמומיות זו נקראת סימן שוורץ (Schwartze sign). 
בשנת 1986 מק'קנה (McKenna) ועמיתיו העלו תאוריה של אטיולוגיה נגיפית כשראו מבנים מודלקים הדומים מבנית לנוקלאוקפסידים (nucleocapsids) נגיפיים בתאים הדומים לתאי עצם של רקמות אוטוסקלרוטיות בשני מטופלים. שנה לאחר מכן ממצאים של ארנולד (Arnold) ועמיתיו תמכו בתאוריה זו, כאשר ראו ריכוזים גבוהים של נוגדנים מסוג IgG ברקמות עם טרשת אוזן פעילה ופחות מוצהרים בציטופלזמה של תאים של רקמת הסחוס הסמוכים להן. בנוסף, בשימוש בנוגדנים רב שבטיים (polyclonal) נגד חצבת ואדמת, הם מצאו כי שני האנטיגנים במחלות אלו מבוטאים על ידי תאי הסחוס של שכבת הסחוס ולעיתים אוסטאוציטים ואוסטאוקלסטים של הרקמה האוטוסקלרוטית. במחקר זה גם נמצא כי נוגדנים מסוג IgG ואנטיגנים נגיפיים לא נמצאו בדגימה מעצם ארכוף נורמלית.

גורמים למחלה

הגורמים למחלה עדיין אינם ידועים במלואם .

גורמים גנטיים

נהוג לחשוב כי למחלה מאפיינים גנטיים אוטוזומליים דומיננטיים. מחקרים גנטיים הראו לפחות תשעה אתרים כרומוזומליים המועמדים להיות הגנים של מחלה זו. 
על מנת לזהות מספר אתרים גנטיים נעשה שימוש בניתוח הקשר בקרב משפחות שהציגו טרשת אוזן אוטוזומלית דומיננטית, ומופו שמונה אתרים במשפחות שונות:
האתר הראשון, OTSC1, שנמצא על ידי טומאק (Tomek) ועמיתיו בשנת 1998, ממוקם על כרומוזום 15q25-q26. האתר מופה בקרב משפחה גדולה ממוצא הודי. האתר מכיל 33 גנים, מתוכם אגריקן (aggrecan) הוא מועמד מתאים. החלבון המתורגם הוא מרכיב לא-קולגני של המטריקס החוץ-תאי והוא קיים באללים מרובים הידועים כמבוטאים במבוך הגרמי. עם זאת לא נראה שגן זה גורם לטרשת האוזן באתר OTSC1 וטרם ידוע אם יש לו קשר לטרשת האוזן.
האתר השני, OTSC2, שנמצא על ידי ואן דן בוגארט (Van Den Bogaert) ועמיתיו בשנת 2001, ממוקם על כרומוזום 7q34-36. האתר מופה בקרב משפחה ממוצא בלגי. אתר זה מכיל 152 גנים, בהם TIF1 ו-PLOD3 שהם מועמדים מתאימים, כאשר הראשון דורש חומצה ריטינואיטית (retinoic acid), אשר מדכאת צמיחת תאים. חומצה זו מעורבת בשינויים גרמיים, ולכן גן זה יכול להיות מעורב בויסות השינוי המבני במעטפת האוזן הפנימית. הגן PLOD3 מעורב בסינתזת קולגן.
האתר השלישי, OTSC3, שנמצא על ידי חן (Chen) ועמיתיו בשנת 2002, ממוקם על כרומוזום 6p21.3-22.3. האתר מופה בקרב משפחה קפריסאית גדולה בשנת 2002, ולאחר מכן זוהה גם בקרב משפחה תוניסאית. האתר מכיל 488 גנים. במחקר קוהורט ביוון נמצא כי ישנו קשר בין אנטיגנים HLA לטרשת האוזן. אזור זה הוא מועמד עיקרי למוטציות של גורמי ויסות אפשריות (regulatory element mutations), כאשר ישנה סבירות שמוטציות אלה עשויות לגרום לטרשת האוזן.
האתר הרביעי, OTSC4, שנמצא על ידי בראונשטיין (Brownstein) ועמיתיה בשנת 2006, ממוקם על כרומוזום 16q21-23.2. האתר מופה בקרב משפחה ישראלית ממוצא תימני. האתר מכיל 74 גנים ידועים, מתוכם ישנם מספר גנים המעורבים במערכת החיסונית ובשיווי המשקל הפנימי (הומאוסטזיס) של העצם, אשר עשויים להיות מקושרים לטרשת האוזן.
האתר החמישי, OTSC5, שנמצא על ידי ואן דן בוגארט (Van Den Bogaert) ועמיתיו בשנת 2004, ממוקם על כרומוזום 3q22-24. האתר מופה בקרב משפחה דנית. האתר מכיל 59 גנים, מתוכם הגנים PCOLCE2 ו-CHST2 נחשבים כמועמדים מתאימים, אם כי לא זוהו מוטציות בשניהם.
על האתר השישי, OTSC6, טרם פורסמו פרטים המתארים אותו.
האתר השביעי, OTSC7, שנמצא על ידי ת'יז (Thys) ועמיתיו בשנת 2006, ממוקם על כרומוזום 6q13-16.1. האתר מופה בקרב משפחה יוונית והוא מכיל 66 גנים ידועים, מתוכם הגן COL12A1 נחשב כמועמד מתאים. זהו האזור האתר היחיד בו נסקרו כל אזורי הקידוד של הגנים.
האתר השמיני, OTSC7, שנמצא על ידי בל האדג' עלי (BelHadj Ali) ועמיתיו בשנת 2008, ממוקם על כרומוזום 9p13.1-9q21.11. האתר מופה בקרב משפחה תוניסאית והוא מכיל 24 גנים ידועים ו-121 גנים מנובאים.
אף על פי שלא זוהו מוטציות הגורמות לטרשת האוזן בגנים שבאתרים אלה, רק 2% מהגנים הידועים באזורים אלה נסקרו, והסקירה התמקדה באזורי הקידוד של מועמדים מתאימים.
גן נוסף הוא COL1A, הממוקם על כרומוזום 17q21.31–q21.32. נמצא קשר בין גן זה לטרשת אוזן קלינית. תפקידו הוא יצירת סוג I של קולגן, והמוטציה שלו גורמת לצורות קלות של פרכת. עם זאת, קשר זה לא הוכח במחקר על אוכלוסייה בצפון ספרד. 

אטיולוגיה נגיפית

במחקריהם של מק'קנה (McKenna) ועמיתיו (1986) וארנולד ועמיתיו (1988) נמצאו נוגדנים מסוג IgG, IgM ו-IgA נגד חצבת, חזרת ואדמת ברקמות של טרשת אוזן פעילות. הם תיארו את האטיולוגיה הנגיפית של טרשת האוזן כתגובה וסקולרית דלקתית של מעטפת האוזן הפנימית, הנגרמת מנגיפים של חצבת, אדמת או חזרת. עם זאת, תאוריה זו עדיין שנויה במחלוקת, כאשר מתנגדיה טוענים כי נגיף החצבת קיים ברקמות בריאות, וכי המחקרים התומכים בתאוריה מקורם בארצות הברית, בה החלו בחיסונים נגד חצבת בתחילת שנות 1960. 

השפעה של הורמוני מין

פוליצר היה הראשון שטען כי ישנו קשר בין טרשת האוזן לתקופה שלאחר הלידה. סוהייר בריאנט (Sohier Bryant) בשנת 1915 טען כי העצם הטמפורלית עשויה להיות מושפעת משינויים גרמיים בתקופת ההיריון ולאחר הלידה ובעקבות כך עלולה להיווצר טרשת האוזן. ישנם דיווחים כי טרשת האוזן מחמירה בתקופות של פעילות הורמונלית מוגברת, אך עדיין ישנה אי הסכמה בנוגע לקשר בין היריון להחמרה של טרשת האוזן וישנם מחקרים בעלי ממצאים סותרים בנושא. 
במחצית הראשונה של המאה ה-20 הטיפול הפופולרי בטרשת האוזן בהיריון היה הפלות יזומות. בעקבות הטיפולים הניתוחיים המוצעים כיום הקשר בין טרשת האוזן והיריון הפך לפחות רלוונטי.

נתרן-פלואורי

נתרן-פלואורי הוא גורם סביבתי נוסף שנמצא משפיע על הפתולוגיה של טרשת האוזן. מחקרים אפידמיולוגיים הראו כי טרשת האוזן מקושרת עם אזורים בהם יש ריכוז נמוך של פלואוריד במי השתייה. עם זאת ישנם מחקרים אחרים שלא מצאו קשר בין נתרן-פלואורי וטרשת האוזן, והם הסיקו כי על מנת לקבל השפעה יש צורך במנות מינון גבוהות.

אבחון

טרשת אוזן היסטולוגית מתרחשת כאשר מעטפת העצם באוזן היא אב-נורמלית, אך לא קיימים סימנים קליניים. התסמינים העיקריים לצורה הקלינית של טרשת האוזן הם ירידה בשמיעה, ורטיגו וטנטון. הבדיקה של האוזן (בדיקה אוטוסקופית) אצל חולים בטרשת האוזן לרוב מתקבלת תקינה, אם כי לעיתים נראה אזור אדמדם מעבר לפרומונטורי (promontory) ולחלון הסגלגל הנקרא סימן שוורץ.  
בדיקת שמיעה (בדיקה אודיומטרית): ירידת השמיעה מתחילה מירידה הולכתית בתדרים הנמוכים. כאשר בסיס הארכוף מתקבע ומתפשטת הטרשת ירידת השמיעה מתפשטת גם לתדרים הגבוהים יותר, ונראה הבדל גדול יותר בין הולכת האוויר להולכת העצם (air-bone-gap). כאשר מתפתחת טרשת כוכלארית, ירידת השמיעה הופכת למעורבת או לתחושתית-עצבית. הסימן בבדיקת השמיעה לקיבוע של הארכובה הוא "שקע קרהרט" (Carhart notch), שמאופיין בספי שמיעה להולכת עצם גבוהים יותר בתדר 2000Hz. 
טנטון והפרעות שיווי משקל מופיעים יותר בקרב חולים עם פגיעה מסוג סקלרוטי. פגיעה אוטוסקלרוטית יכולה גם לערב אזורים עצביים של עצב הפנים ועצב השמיעה ושיווי המשקל (האוטריקולרי (utricular) והכוכלארי (cochlear)) ויכול לגרום להתנוונות עצבית. 
בשנת 1985, שוקנכט (Schuknecht) וברבר (Barber) השתמשו במספר קריטריונים כמזהים פעילות היסטולוגית במיקוד סקלרוטי: 1. אזורים של רקמה שאינה עצם בהם יש עליה במספר התאים; 2. עדות לספיגת עצם טרשתית או מבנה גרמי חדש אוסטאובלסטי; 3. עליה בכלי הדם ועיבוי הסיבים של המוקוזה; 4. דמיון של רקמת העצם לכתמים קולטי חומצה (acidophilic stains). לים (Lim) ועמיתיו (1987) זיהו שלושה סוגים של פגיעות של טרשת האוזן: תאית (Spongiotic), פיברוטית וטרשתית. הסוג התאי מאופיין בפעילות וגיוס של מונוציטים (monocyte), מקרופג (macrophage), אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים. הסוג הפיברוטי מאופיין בפיברוזה נרחבת של העצם. הסוג הטרשתי מאופיין במיעוט של תאי עצם. פרהי (Parahy) ולינתיקום (Linthicum) ראו שהפגיעות התאיות והטרשתיות יכולות להתקיים במקביל. 
טרשת האוזן יכולה לגרום לתופעת הידרופס של נוזל האנדולימפה (endolymphatic hydrops) על ידי השענות על הרצועה הספירלית (spiral ligament).  
האבחון הקליני של טרשת האוזן יכול להתבצע על ידי היסטוריה רפואית מפורטת, בדיקה גופנית והערכת שמיעה. לרוב חולים עם טרשת האוזן יראו ירידת שמיעה פרוגרסיבית אטית, לרוב בשתי האוזניים ולעיתים קרובות אסימטרית, בדרך כלל בגילאים 15–45 שנים. על פי אמט (Emmett) (1993) ההתקדמות של ירידת השמיעה יכולה להיות מזורזת באוכלוסייה הצעירה במהלך היריון וייתכן שאף בקרב נשים המשתמשות בגלולות למניעת היריון. במחקר של ליפי (Lippy) ועמיתיו (2005) לא נראה קשר משמעותי בין ילודה ומספר הילדים לירידה בשמיעה וקשר בין הנקה לעוצמת הירידה בשמיעה בקרב נשים עם טרשת האוזן. באופן אופייני חולים אלה מדברים חלש (low volume speech) שכן הם שומעים את קולם בהולכה גרמית. 
במקרים בהם האבחנה אינה ברורה, או כשיש הידרדרות בשמיעה לאחר ניתוח, ניתן לבצע בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) על מנת להעריך את מיקום התותב, טרשת אוזן באוזן הפנימית, ורטיגו, חשד להתבקעות התעלה העליונה (superior-canal) וכו'.  

טיפול

במרבית המקרים ניתן לטפל בליקוי השמיעה ההולכתי באמצעות ניתוח. עם זאת, במבט  לטווח ארוך מרבית החולים מפתחים ליקוי שמיעה מעורב בדרגה קלה עד חמורה. מחקרים הראו כי ניתוח יכול לדחות את הצורך בשיקום שמיעתי על ידי מכשירי שמיעה, אך לא למנוע אותו.

ניתוח

כ-90% מהפגיעות ממוקמות סמוך לחלון הסגלגל ומובילות לקיבעון של הארכוף וכתוצאה מכך לירידה הולכתית בשמיעה. ניתן לטפל בכך בעזרת ניתוח להסרה מלאה או חלקית של בסיס הארכוף והחלפתו בתותב. כיום זהו הטיפול הנפוץ בטרשת האוזן.
המטרה הראשית של ניתוח הארכובה ההיא להביא לשמיעה בטווח הנורמה על ידי עיקוף הארכוף המקובעת לצורך מעבר גלי הקול לאוזן הפנימית. ישנן שתי טכניקות ניתוחיות:
סטפדקטומי: בה מסירים את בסיס הארכוף, אוטמים את החלון הסגלגל ומרכיבים תותב בין עצם הסדן לגומחה של החלון הסגלגל. 
סטפדטומי: נעשה נקב בבסיס הארכוף על ידי מקדחה או לייזר, ומתאימים תותב מהסדן לתוך הנקב שנוצר.
בשתי טכניקות אלה לרוב חותכים את גיד הארכוף, מפרידים את מפרק הסדן-ארכוף ומסירים את המבנה העליון של הארכוף. הניתוח נערך לרוב בהרדמה מקומית.

טיפול תרופתי

נתרן-פלואורי. נתרן-פלואורי ונגזרות אחרות של פלואוריד הם אנטגוניסטים רבי עוצמה לשינוי פתולוגי של העצם, המורידים פעילות אוסטאוקלסטית ואוסטאוליזיס (osteolysis) עוקב. פלואוריד מוריד את קליטת הסולפט באמצעות מוביל סולפט דיספלזיה דיאסטרופי ((diastrophic dysplasia sulfate transporter (DDST). נראה כי נתרן-פלואורי מייצב את אובדן העצם האוסטאופורוטי ואת מחלת פאג'ט (Paget's disease). ורטיאיאנן (Vartiainen) ועמיתיו (1996,1997) דיווחו כי נצפה שיפור משמעותי בספי השמיעה בהולכת אויר בקרב חולים ששתו מי ברז עם תוספת פלואוריד לעומת אלה ששתו מים עם מעט פלואוריד. קולטי (Colletti) ועמיתיו (1991) הראו כי לפלואוריד יש אפקט מייצב על טרשת אוזן פעילה. עם זאת לטיפול בפלואוריד ישנה מגרעה של תופעות לוואי משמעותיות כתוצאה משימוש ארוך טווח (מעל שישה חודשים). טיפול זה הוא היסטורי ויישומו אינו נתמך במידע מבוסס. הסיבה העיקרית שאין מטפלים באמצעות נתרן-פלואורי היא לא הרעילות שלו אלא היעילות המועטה שלו בנוגע לטרשת האוזן.
ביספוספונטים (Bisphosphonates). מספר חוקרים הציעו טיפול באמצעות ביספוספונטים כתחליף לטיפול באמצעות נתרן-פלואורי במקרים בהם המטופל רגיש לטיפול זה. על ידי חסימת פעילות תאי העצם יורדת כמות תוצרי התפרקות העצם וההפצה שלהם ממעטפת האוזן הפנימית לפרילימפה. במקרים נדירים ביותר ישנו קשר לנמק העצם של הלסת, רעלת של הכליות וסרטן הושט, התלוי במינון ובזמן השימוש.

נתונים סטטיסטיים

טרשת האוזן היא הגורם ל-5-9% מכלל ירידות השמיעה ו-18-22% מירידות השמיעה ההולכתיות.
המחלה היא דו צדדית בקרב 70-80% מהחולים והתסמינים קורים בהתאם לאתר בו הטרשת מתמקדת. 
לשכיחות של טרשת האוזן הקלינית יש טווחים בין-גזעיים רחבים. בקרב לבנים השכיחות היא 0.04-1%, במדינות אסייתיות השכיחות נמוכה בהרבה והיא מתקרבת לאפס בקרב שחורים, עם חריגות מעטות ברחבי העולם. השכיחות של טרשת אוזן היסטולוגית היא כפי עשר מהקלינית ומגיעה ל-10% בקרב לבנים, 5% בקרב אסייתים ו-1% בקרב שחורים. 
מקורות ספרותיים רבים מראים יחס במחלה הקלינית בין גברים לנשים של 1:2-3. עם זאת לא נראה הבדל בין המינים במחקרים היסטולוגיים. גיל התפרצות המחלה נע בין 15–45 שנים.
בשני שלישים מהחולים יש היסטוריה משפחתית של חירשות. 
השכיחות לקיבוע של עצם הפטיש (Malleus) הקשורה לטרשת האוזן היא 1-10%.