קדם-תרופה

קדם-תרופה (prodrug) היא תרופה, שלאחר הכנסתה לגוף, עוברת תהליך ההופך אותה לתרופה פעילה מבחינה פרמקולוגית. קדם-תרופות בלתי-פעילות הן תרופות בלתי-פעילות מבחינה פרמקולוגית שהופכות, בתהליך של חילוף חומרים, לפעילות בתוך הגוף. במקום לתת תרופה באופן ישיר, ניתן להשתמש בקדם-תרופה כדי לשפר את אופן הספיגה, הפיזור, חילוף החומרים והסילוק (ADME) של התרופה. קדם-תרופות מיועדות במקרים רבים לשיפור הזמינות הביולוגית כאשר התרופה עצמה נספגת במידה מועטה בלבד במערכת העיכול. ניתן להשתמש בקדם-תרופה כדי לשפר את מידת הבררנות של התרופה בפעילות הגומלין שלה עם תאים או עם תהליכים שהיא אינה מכוונת אליהם. בדרך זו מפחיתים את תופעות הלוואי או התופעות הבלתי רצויות של התרופה.
הגדרת מונחון IUPAC (ראשי תיבות באנגלית: International Union of Pure and Applied Chemistry, האיגוד הבינלאומי לכימיה טהורה ויישומית) תרכובת שעוברת היפוך ביולוגי (ביוטרנספורמציה) לפני שהיא מראה השפעות פרמקולוגיות.

היסטוריה

תמציות צמחיות רבות שהיו בשימוש רפואי בעבר מכילות גליקוזידים (נגזרות של סוכר) של החומר הפעיל, העוברות הידרוליזה במעיים ומשחררות את החומר הפעיל והזמין יותר ביולוגית אגליקון. לדוגמה, סליצין הוא β-D-גלוקופירנוזיד המבוקע על ידי אסטראזות ומשחרר חומצה סליצילית. אספירין, חומצה אצטילסליצילית, שיוצרה לראשונה על ידי פליקס הופמן בבאייר בשנת 1897, היא קדם-תרופה סינתטית של חומצה סליצילית. אולם יש מקרים אחרים שבהם התרופה הניתנת, קודאין או מורפין למשל, משופעלת באופן אנזימטי ויוצרת נגזרות סוכר (מורפין-גלוקורונידים) שהן פעילות יותר מתרכובת האב. התרופה האנטימיקרוביאלית הסינתטית הראשונה, ארספנאמין (arsphenamine), שהתגלתה ב-1909 על ידי סהאצ'ירו האטה במעבדה של פאול ארליך, אינה רעילה לחיידקים כל עוד לא הותמרה לצורה פעילה על ידי הגוף. בדומה לכך, פרונטוזיל (prontosil), תרופת הסולפה הראשונה (שהתגלתה על ידי גרהרד דומק ב-1932), חייבת להתבקע בגוף כדי לשחרר את המולקולה הפעילה, סולפנילאמיד. מאז אותם ימים התגלו דוגמאות רבות אחרות.
טרפנאדין (terfenadine), האנטי-היסטמין הלא מרגיע הראשון, הוחזר מהשוק בשל הסיכון הקטן לתופעת לוואי רצינית. אולם התברר שטרנפנאדין הוא קדם-תרופה של המולקולה הפעילה פקסופנאדין (fexofenadine, שאינו נושא סיכונים כמו אלה של תרכובת האב. פקסופנאדין יכול לשמש תחליף בטוח לתרופה המקורית. לורטדין (loratadine), עוד אנטי-היסטמין שאינו מרגיע, הוא הקדם-תרופה של דסלורטדין (desloratadine), האחראי במידה רבה להשפעות האנטי-היסטמינרגיות של תרכובת האב. אולם, במקרה זה, לתרכובת האב אין תופעות לוואי כמו אלה הקשורות לטרפנאדין, כך שגם לורטדין וגם המטבוליט הפעיל שלו, דסלורטדין, משווקות כיום.

תת-סוגים

קדם-תרופות מסוג IA כוללת תרופות אנטימיקרוביאליות ותרופות כימותרפיות רבות (כגון 5-פלואורואורציל). קדם-תרופות מסוג IB זקוקות לאנזימים מטבוליים בייחוד כאלה הנמצאים בתאי כבד, המשפעלים אותן לתרופות פעילות. השפעול הביולוגי של קדם תרופות מסוג II נעשה מחוץ לתאים, בסביבה של נוזלי מערכת העיכול (סוג IIA), או במחזור הדם ו/או בחללים חוץ-תאיים אחרים המכילים נוזל (סוג IIB) או בסמוך לרקמות/לתאי המטרה של הטיפול (סוג IIC), והוא תלוי באנזימים נפוצים כגון אסטראזות ופוספטאזות או באנזימים מוכווני מטרה. חשוב לציין שקדם-תרופות יכולות להשתייך למספר תת-סוגים (כלומר סוג מעורב). קדם-תרופה מסוג מעורב היא קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית באתרים רבים, בשלבים מקבילים או בשלבים עוקבים. קדם-תרופה המשופעלת ביולוגית למשל בו-זמנית בתאי מטרה וברקמות מטבוליות, יכולה להיחשב לקדם-תרופה "מסוג IA/IB" (לדוגמה, מעכבי רדוקטאז HMG-CoA ותרופות כימותרפיות אחדות). כשקדם-תרופה משופעלת ביולוגית באופן עוקב, תחילה בנוזלי מערכת העיכול, ולאחר מכן בגוף בתאי המטרה, היא נחשבת לקדם-תרופה "מסוג IIA-IA" (לדוגמה טנופוביר דיזופרוקסיל פומראט). מובן שטיפולים רבים של קדם-תרופות אנזמטיות מוכווני-נוגדנים/נגיפים/גנים (ADEPTs, VDEPs, GDEPs) ותרופות מוצעות הקשורות לחלקיקי ננו (nanoparticle-linked) או לנשאי חלקיקי ננו (nanocarrier-linked) יכולים להיות קדם-תרופות מסוג עוקב מעורב. כדי להבדיל בין שני תת-סוגים אלה משתמשים בסימן מקף " - " כדי לציין שלבים עוקבים של שפעול ביולוגי להבדיל מסימן הלוכסן " / " המשמש לציון קדם-תרופות מסוג מקביל מעורב.