רפאל משולם

ביוגרפיה

רפאל משולם נולד בסוף שנת 1930 בסופיה שבבולגריה. אביו, ד"ר מורנו משולם, היה רופא, מנהל בית החולים היהודי בסופיה ונשיא ההסתדרות הציונית "מכבי" (בבולגריה). משולם למד בילדותו בבית ספר אמריקאי. עם פרוץ מלחמת העולם השנייה, כשבולגריה חברה לגרמניה, נדדה המשפחה מכפר לכפר כשאביו משמש כרופא במקומות נידחים, כעבור זמן נשלח אביו למחנה ריכוז בבולגריה ושוחרר לקראת סיום המלחמה. רפאל משולם למד הנדסה כימית במשך שנה, ב-1949 עלתה המשפחה לישראל. ב-1952 קיבל תואר שני בביוכימיה מהאוניברסיטה העברית. בעת שירותו הצבאי בשנים 1953–1956 ערך מחקר על קוטלי חרקים. בשנים 1956–1958 עשה דוקטורט במכון ויצמן, נושא העבודה היה סינתזה של סטרואידים והיא נערכה בהדרכתו של פרופסור פרנץ זונדהיימר. בשנים 1959–1960 עשה פוסט-דוקטורט במכון רוקפלר בניו יורק במחקר על מבנה הטרפנים. בשנים 1960–1965 עבד במכון ויצמן למדע, בתחילה בסגל הזוטר ואחר כך בסגל הבכיר וחקר את הכימיה של חומרים טבעיים, בכללם קנבנואידים, טרפנים, ואלקלואידים. ב-1966 הצטרף לסגל האוניברסיטה העברית בירושלים, ב-1968 מונה לפרופסור חבר וב-1972 לפרופסור מן המניין. ב-1975 הופקד על הקתדרה על שם ליונל יעקובסון לכימיה רפואית, בשנים 1979–1982 כיהן כרקטור האוניברסיטה העברית, בשנים 1983–1985 כפרו-רקטור. בשנת 1982 שהה כפרופסור אורח באוניברסיטת אוהיו, בשנים 1993–1994 שהה כפרופסור אורח במחלקה לפרמקולוגיה בקולג' לרפואה של ריצ'מונד.
בשנים 1999–2000 כיהן כנשיא חברת מחקר הקנבנואידים הבינלאומית.
מאז שנת 2007 משמש כיו"ר החטיבה למדעי הטבע באקדמיה הלאומית הישראלית למדעים.
ביוני 2014, פרופסור משולם נבחר על ידי הג'רוזלם פוסט כאחד מחמישים היהודים המשפיעים ביותר בעולם.
רפאל משולם נשוי לדליה לבית שרגא וחנה בורוביץ, לו בן ושתי בנות. בנו רועי משולם הוא פרופסור למתמטיקה בטכניון, ובנותיו דפנה והדס הן רופאות.

מחקריו

ב-1963 החל רפאל משולם לעבוד על מרכיבי צמח הקנאביס, ממנו מיוצרים החשיש והמריחואנה. אף על פי שהקנאביס היה ועודנו הסם הבלתי חוקי הנפוץ ביותר בשימוש בחלקים רבים של העולם לאורך מאות שנים, הרי שהכימיה והביולוגיה שלו לא היו ידועות עד שמשולם התחיל את מחקריו. המרכיבים הפסיכואקטיביים של הקנאביס לא בודדו בצורתם הטהורה, והמבנה הכימי לא הוסבר. היה זה בניגוד גמור לידע הקיים על מורפין וקוקאין, שני הסמים הבלתי-חוקיים הנפוצים האחרים, שבודדו כבר במאה ה-19. משולם בודד את החומר הפעיל בחשיש ובהמשך גילה חומרים בגוף האדם הנקשרים לקולטנים הקנבינואידים, ומהווים מערכת העברת אותות (neurotransmission) חדשה. משולם פרסם 350 מאמרים מדעיים, פרקים בספרים וסקירות, רובם על מערכת הקנבינואידים וערך שלושה ספרים על הנושא.

הבהרת מבנהו ופעילותו של הקנבינואיד

ב-1963 פרסם רפאל משולם את המבנה והסטראוכימיה של קנאבידיול (CBD), מרכיב ראשי לא-פסיכואקטיבי של קנאביס

. ב-1964 הוא פרסם, ביחד עם יחיאל גאוני, את הבידוד הראשון של מרכיב קנאביס פסיכואקטיבי טהור, Δ9-tetrahydrocannabinol ‏ (Δ9-THC), והסביר את מבנהו

. מאוחר יותר זיהו משולם וגאוני קנבינואידים טבעיים נוספים רבים, והבהירו את הקונפיגורציה של Δ9-THC

. תוך שנים מועטות דיווחו משולם וגאוני על הסינתזה הראשונה של ה-THC

ואלו של קנבינואידים רבים המצויים בצמח

. ה-THC מזוהה היום כמרכיב הפסיכואקטיבי היחידי של הקנאביס והוא נושא לאלפים רבים של פרסומים בכימיה, פרמקולוגיה, ביוכימיה, פיזיולוגיה, פסיכולוגיה ורפואה.
ב-1970 דיווח רפאל משולם על הבידוד הראשון של מטבוליט THC אקטיבי בגוף האדם

, ומאוחר יותר, בשיתוף עם קבוצות בארצות הברית, קנדה ושוודיה זיהה מטבוליטים רבים נוספים

. כמה מהמטבוליטים של ה- THC הם אקטיבים פרמקולוגית ותורמים לפרופיל הפרמקולוגי של ה-THC. בשיתוף עם קבוצה יפנית הבהיר משולם את תהליך יצירת ה-THC בצמח הקנביס סאטיבה

. הבהרת הבסיס הכימי של פעילות הקנבינואיד הייתה בעלת חשיבות רבה בהבנתנו את פעולת סם זה
במהלך שנות השמונים המשיך רפאל משולם בעבודתו על המתרחש במבנה הפעיל בסדרת הקנבינואידים

ועל היבטים ביוכימיים ופרמקולוגיים שונים של THC ויזם ניסויים קליניים עם THC וקנבינידיול (CBD) בשיתוף עם קלינאים. כך, בהתבסס על ההשוואה המבנית עם הפניטואין
, נחקר ה-CBD בהצלחה כחומר אנטי-אפילפטי במודלים של חיות

, שהוביל לניסוי קליני מוצלח

. CBD הוכח כחומר נוגד חרדה

, מגן על הלב

, מונע בחילה

, מסייע לשינה

נוגד סוכרת תלוית אינסולין
וכבעל השפעה אנטי-דלקתית במודלים של בעלי חיים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונית
.
ב-1987 יזם רפאל משולם, בשיתוף פעולה עם פרופ' א אברהמוב, ניסוי קליני עם Δ8-THC (איזומר יציב יותר של Δ9-THC) בילדים שעברו טיפולים כימותרפיים נגד סרטן. החומר מנע לחלוטין בחילות והקאות

. Δ8-THC נמצא יעיל גם במודל של בעלי חיים הלוקים בטרשת נפוצה.
Δ9-THC נמצא בשמוש קליני נגד בחילות והקאות במטופלים בכמותרפיה.

גילוי ה-CB1, האנאנדמיד וה-arachidonoyl L-serine

ב-1989 ביסס רפאל משולם את התפישה שפעילות מסגנון ה-THC היא תלוית מבנה תלת-ממדי (סטריאוספציפית)

. הבחנה זו, שהייתה בניגוד לרעיונות המקובלים שקדמו לה, הייתה אחד מהגורמים שהובילו לגילוי החשוב (בידי קבוצות אחרות) של קולטן ספציפי של קנבינואיד (ידוע כ-CB1). מכיוון שברור שקולטנים אינם נוכחים במערכות ביולוגיות על מנת לפעול באמצעות מפעילים חיצוניים, יזם משולם פרויקט שמטרתו הייתה זיהויו של מתווך (טרנסמיטור) קנבינואידי במוח. ב 1992 בודדו משולם וקבוצתו מרכיב חדש מהמוח, אותו כינה אנאנדמיד (Anandamide)

. האננדמיד שהוא נגזרת של חומצה שומנית, שונה במבנהו מהקנבינואיד הצמחי, והוא בעל אותו פרופיל פעילות כמו ה- THC

. פרסום זה צוטט יותר מ-4000 פעמים בספרות המדעית. קבוצתו של משולם בודדה אנדו-קנבינואיד נוסף מהטחול ( 2-arachidonoyl (glycerol ‏ (2-AG)

. פרסום זה צוטט למעלה מ-930 פעמים. האננדמיד וה-2-AG הם שני האנדו-קנבינואידים העיקריים שזוהו. מחקר זה לא רק שסייע לבסס את אופן הפעילות של הקנבינואידים, אלא גם קידם את ההבנה של הקואורדינציה הגסה, התיאבון, הזיכרון והרגשות, כפי שעבודותיהן של קבוצות רבות מראות את המעורבות של האנדוקנבינואיד בתהליכים כאלה
.
ב-2006 זיהתה קבוצתו של רפאל משולם אנדו-קנבינואיד נוסף, ה arachidonoyl L-serine

. הוא אינו קשור לקולטנים הידועים של קנבינואיד, אבל הוא כנראה ליגנד אנדוגני של קולטן קנבינואידי חדש, הגורם להרחבת כלי הדם. משולם דיווח ביחד עם עמיתו פרופ' איתי באב אודות מרכיב דמוי קנבנואיד המפחית אוסטאופורוזיס (הרס של עצם).

פעילות האנדוקנבינואיד

המחקר במעבדתו של רפאל משולם, במיוחד בשיתוף פעולה עם קבוצות אחרות בישראל ומחוצה לה, סייע להבהיר את חשיבות הקנבינואידים של הצמח והאנדו-קנבינואידים בתהליכים פיזיולוגיים רבים ובמצבים פתולוגיים כגון הגנה עצבית (neuroprotection)

, שינה

, הרחבת כלי הדם

, סרטן

, דלקת

, הנקה

, בניית עצמות

conditioning

, וסוכרת תלוית אינסולין.
המערכת האנדוקנבינואידית היא מערכת העברת אותות (neurotransmission) חדשה, בעלת פעילות מוחית והשפעה על מגוון תפקודים ומערכות בגוף האדם. גילויה של המערכת האנדוקנבינואידית וחקר תפקידיה בגוף ע'י רפאל משולם, סייעו לפתוח שטח חדש בביוכימיה ובחקר המח.

יישומי מחקריו

מספר חברות מפתחות היום תרופות הקשורות למערכת האנדוקנבינואידית. ה-THC כבר אושר כתרופה נגד הקאות הנגרמות ע'י טיפול כימותרפי ולהגברת התיאבון בחולי סרטן ואיידס. חברה בריטית, GW, הציגה תרסיס של THC ו-CBD לטיפול בכאב ולטיפול בהשפעותיה של טרשת נפוצה. חברה ישראלית מפתחת תרופה נגד סרטן המבוססת על cannabinoid quinone

וחברה ישראלית אחרת מפתחת חומרים קנבינואידים כנוגדי דלקת

, המבוססים על עבודתו של משולם.