אלפרד גילמן

קורות חיים

אלפרד גודמן גילמן נולד בניו הייבן כבן השני לאלפרד גילמן ולמרבל שמידט-גילמן. אלפרד גודמן גילמן הלך בעקבות אביו, אלפרד, שהיה דוקטור לכימיה פיזיולוגית פרופסור באוניברסיטת ייל. לאחר מכן החל אביו ללמד במחלקה לפרמקולוגיה של האוניברסיטה. בהמשך אביו, יחד עם משפחתו, עבר לעבוד באוניברסיטת קולומביה ומאוחר יותר הפך ליושב הראש ולמייסד של קולג' אלברט איינשטיין לרפואה. גילמן סיים תואר ראשון בביולוגיה עם התמחות בביוכימיה גם הוא בייל ב-1962. כבר בתואר הראשון עבד גילמן במעבדה, וכן הכיר את אשתו לעתיד, קתרין הדלנד.
עם סיום לימודיו, עבר לניו יורק לעבוד במעבדתו של אלן קוני (Allan Conney), שם פרסם את שני מאמריו הראשונים. הוא עבר לקליבלנד לאוניברסיטת קייס וסטרן ריזרב (Case Western Reserve University) בעקבות המלצה של ארל וו. סת'רלנד, ג'וניור בסתיו של אותה השנה, שם התחיל תוכנית חדשה שמשלבת לימודי דוקטורט (PhD) עם לימודי רפואה (MD), תוכנית אותה סיים ב-1969. בין השנים 1969–1971 עבד במכונים הלאומיים לבריאות במעבדתו של מרשל וורן נירנברג.
הוא התקבל לאוניברסיטת וירג'יניה כמורה מן החוץ לפרמקולוגיה ב-1971, ומאוחר יותר, ב-1977, קיבל משרה כפרופסור שם. ב-1981 הוא עבר למרכז הרפואי של אוניברסיטת טקסס סאות'ווסטרן שבדאלאס, שם עמד בראש המחלקה לפרמקולוגיה. עם פרישתו משם ב-2009, היה לממונה על המחקר המדעי של המכון למניעה ולחקר הסרטן בטקסס. ב-2012 פרש מתפקידו זה בעקבות אי-הסכמות בנוגע להתנהלות המכון בתקצוב ללא בחינה מדעית של המקומות אליהם עוברים התקציבים. פרישתו זו הובילה לפרישה של שבעה מדענים נוספים מהמכון. נוסף על כך, היה חבר במרכז הלאומי לחינוך מדעי והיה מתנגד פעיל לבריאתנות. הוא נפטר בגיל 74 לאחר מאבק מתמשך עם סרטן הלבלב.

מחקריו

מחקריו של גילמן גילו את קיומו של חלבון G. חלבון זה קושר GTP וקשור להרבה שרשראות מעבר אותות רבים, כולל ריח, ראייה, קשרים בין נוירונים ועוד. חלבון G נקשר למשפחה של חלבונים, GPCR, ומהווה את הזרוע המתווכת בין הפעילות החוץ-תאית שמועברת באמצעות ה-GPCRs להפעלה של מסלול פנים-תאיים. גילמן עבד גם על אדנילט ציקלאז ועל תהליכי הבקרה שלו. מחקריו אלה הובילו לקבלת פרס נובל של אלפרד גילמן לשנת 1994. לגילוייו יש השלכות מרחיקות לכת בהקשר של חקר הסרטן, של פיתוח תרופות ושל הבנה של תהליכים ביוכימיים של חישת הסביבה.
הוא הושפע ממחקרים קודמים משנות ה-60 על אדנילט ציקלאז שהראו שיצירה של cAMP קשורה לשרשרת מעבר האותות. במכונים הלאומיים לבריאות אף פיתח שיטה למדידה של כמות ה-cAMP. עם זאת, באותה עת לא היה ברור מה טיב הקשר והאם הקישור של החלבון הוא ישירות לממברנה או שיש חלבונים נוספים שמעורבים בתהליך. מחקריו של מרטין רודבל מ-1970 הראו שיש לפחות עוד רכיב לתהליך מעבר האותות, נוסף ל-GPCR ולאדנילט ציקלאז. רודבל הראה שאין קישור ישיר בין GPCR לאדנילט ציקלאז, והראה ששחרור ש-GTP קשור לתהליך ההפעלה של אדנילט ציקלאז. גילמן הראה שהרכיב הנוסף שהיה חסר הוא חלבון G, וכן הדגים כי החלבון החדש הזה קושר GTP, והראה את החשיבות שלו במסלול. נוסף לאלה, אפיין מבחינה ביוכימית את החלבון והראה את הבקרים שיש על פעילותו ואת השינויים שהחלבון עובר לאחר תרגומו.
המודל איתו עבד גילמן היה S49, תאי T שנהרגים על ידי הוספה של אדנילט ציקלאז. הם יצרו מוטנטים שכבר לא מתו כתוצאה מהוספה של אדנילאט ציקלאז. בתאים הללו הייתה מוטציה באדנילאט ציקלאז, עם זאת, הראו במעבדה של גילמן שיש שמירה על הפעילות של הקולטן, ה-GPCR. השלב שלאחר מכן היה להראות שהמסלול כולל גם את חלבוני G ולא רק את אדנילט ציקלאז ו-GPCR. להוכחה של זה, יצרו מוטנט לחלבון G, וראו שגם כאשר מפעילים את הקולטן של ה-GPCR אין יצירה של cAMP, כפי שיודעים שהיה אמור להיות בהמשך המסלול. הוספה חיצונית של חלבון G תקין פתרה את הבעיה וגרמה ליצירה של cAMP.
בהמשך אפיינו מבחינה ביוכימית את החלבון החדש במעבדתו. הם הראו שהחלבון מורכב משלוש תת-יחידות. שתיים מתת-היחידות, תת-יחידה בטא ותת-יחידה גמא, נשארות יחד, בעוד תת-יחידה אלפא מתפרקת מהם. יחידת האלפא קושרת את ה-GTP וכן מפעילה את אדנילט ציקלאז. בנוסף, הראו במעבדתו את תהליך העיכוב של אדנילט ציקלאז. כמו כן, הם בדקו את סוגי חלבוני ה-G השונים והראו שמדובר במשפחה של חלבונים. בהמשך מצאו חלבוני G נוספים, כל אחד מהחלבונים הנוספים מפעיל מסלול אחר (ריח, ראייה, טעם וכו'). כמו כן, גילו במעבדתו אילו שינויים אחרי-תרגום מתרחשים על חלבוני ה-G.
הם השתמשו בחלבונים האלה, שמקורם ביצורים רב-תאיים, וביטאו אותם ב-E. coli. הם יצרו גבישים של החלבון ובעזרת קרני X פיענחו את המבנה שלו. בצורה זו מצאו הומולוגיה ל-Ras, חלבון שחשוב לחלוקה של התא וקשור פעמים רבות לסרטן, וכן אזור שרווי באלפא הליקסים. הם הראו גם שיש פעילות איטית של פירוק GTP ל-GDP, תהליך שגורם להשבתת הפעולה של האנזים, שנגרמת מחומצות האמינו שמרכיבות את האתר הפעיל.