אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז

אַרְאַלְקִילְאָמִין N-אָצֵטִילְטְרַנְסְפֵרָאז (Aralkylamine N-acetyltransferase, ובראשי תיבות AANAT) הוא אנזים מקבוצת העל אצטילטרנספראז המעורב בהסדרת השעון הביולוגי אשר נמצא בגרעין העל-תצלובתי במוח. אנזים זה משתתף בתהליך הפיכת סרוטונין למלטונין על ידי העברת קבוצת אצטיל מאצטיל קואנזים A לסרוטונין. מספרו לפי ועדת האנזימים (EC) הוא 2.3.1.87. האנזים.

נומנקלטורה

לפי הנומנקלטורה השיטתית, שמו של האנזים הוא אצטיל-CoA:‏2-ארילאתילאמין N-אצטילטרנספראז (acetyl-CoA:2-arylethylamine N-acetyltransferase). השם הרשמי המקובל שלו הוא אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, אך הוא ידוע גם בשמות הבאים: ארילאלקילאמין N-אצטילטרנספראז, אנזים מִקְצַב מלטונין (Melatonin rhythm enzyme), סרוטונין אצטילאז, סרוטונין אצטילטרנספראז וסרוטונין N-אצטילטרנספראז (SNAT).

מבנה

אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז הוא פוליפפטיד באורך 207 חומצות אמיניות ובמשקל 23,334 דלטונים. המבנה השניוני שלו מורכב מסלילי אלפא (28%) ומשטחי בטא (23%). במבנה השלישוני, אשר נקבע בקריסטלוגרפיה בקרני רנטגן, נצפו ארבעה מוטיבים שמורים, שאחד מהם, B, הוא אתר הקישור לסרוטונין. אחד הקפלים באנזים, המופיע בכל אחד מבני משפחת ה-N-אצטילטרנספראזים הקשורים ל-GCN5‏ (GNAT), משפחת אנזימים שאליה משתייך אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, מורכב ממשטח בטא בקצה האמיני, ולאחריו שני סלילי אלפא, שלושה משטחי בטא מנוגדים, סליל אלפא מרכזי ייחודי לכל אנזים, משטח בטא חמישי, סליל אלפא רביעי ומשטח בטא אחרון.

פעילות

ה-mRNA של הגן מבוטא בעיקר במערכת העצבים המרכזית. בלוטת האצטרובל, שמייצרת מלטונין, משופעת באנזים, אולם ברמות נמוכות ניתן לגלותו גם במספר אזורים נוספים, כגון הרשתית ובלוטת יותרת המוח, שייתכן שמעורבת בבקרת תפקודים תלויי סרוטונין כמו התנהגות. האנזים משתתף בהפיכת סרוטונין למלטונין, בשלב הראשון מתוך שניים, והוא מווסת את קצב ייצור המלטונין לאורך היממה. רובו המוחלט של הייצור מתרחש בלילה - הן בבעלי חיים יומיים והן באלה הפעילים בלילה. אצל שניהם הוא חיוני לוויסות הפעילות והשינה.

התגובה הכימית שמזורזת על ידי האנזים

אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז מזרז העברת קבוצת אצטיל ממצע אצטיל קואנזים A לאמין ראשוני, דוגמת סרוטונין. תחילה נקשר האצטיל קואנזים A לאנזים החופשי, ולאחר מכן נקשר הסרוטונין ליצירת מבנה חלבוני משולש. אחרי העברת קבוצת האצטיל משתחרר מהמבנה המשולש N-אצטילסרוטונין והקואנזים A אחר כך. N-אצטילסרוטונין ממשיך ועובר מתילציה על ידי האנזים N-אצטילסרוטונין O-מתילטרנספראז (ASMT) ליצירת מלטונין.
בבני אדם משמשים פנתילאמין, טיראמין וטריפטמין מצעים אנדוגניים נוספים של האנזים, והם הופכים על ידיו לאצטילפנתילאמין, N-אצטילטיראמין ו-N-אצטילטריפטמין, בהתאמה.

הגן

הגן AANAT שמקודד ליצירת האנזים קיים בכל בעלי החיים. באדם הוא ממוקם על כרומוזום 17, בדומה לשימפנזה, בעוד שבעכברים וכבשים הוא נמצא על כרומוזום 11, בחולדות על כרומוזום 10 ובתרנגולות על כרומוזום 18. גודל הגן הוא כ-2,500 זוגות בסיסים, והוא כולל ארבעה אקסונים. הגן נשמר היטב לאורך האבולוציה, כאשר 80% מצורת החלבון באדם זהה לזו שבכבשה או בחולדה.

בקרה

הבקרה על פעילות האנזים שונה מבעל חיים אחד לאחר, החל מתהליך ביטוי הגן ועד לרמת האנזים הפעיל. בחלק מהמינים רמות האנזים משתנות באופן חד בין זמני אור וחושך, וכך הם מפקחים על יצור המלטונין. באחרים הקצב מווסת בעיקר על ידי מניעת פירוקו של האנזים. דוגמה למנגנון בקרה היא עלייה פי 100 ברמת ה-mRNA של הגן בזמני החשכה במכרסמים. במינים אחרים מולקולת cAMP ממלאת תפקיד מרכזי בעיכוב פירוק האנזים, וכך גורמת לעלייה ברמתו בלילה: חשיפה לאור גורמת למעבר אותות מתאי הרשתית לגרעין העל-תצלובתי שבמוח ולירידה בגירוי של נוראדרנלין את בלוטת האצטרובל. הדבר מוביל לשרשרת תהליכים בתאי הבלוטה שבהם מעורבת מולקולת cAMP, ובסופם פרוטאין קינאז A מזרחן שיירי סרין ותראונין באנזים. כתוצאה מכך מגויסים חלבונים מממשפחת 14-3-3, שהם קבוצת חלבוני בקרה, וכך האנזים מוגן מפני פירוק בפרוטאזום. גם פרוטאין קינאז C מסייע בשמירה על יציבות האנזים באמצעות זרחון שיירי סרין ותראונין.
מנגנון בקרה משוער נוסף בצורת מתג הפעל-הפסק הוא קשר דיסולפידי בין שני מונומרים של ציסטאין הקרובים לאתר הפעילות שבתוך האנזים. כאשר הקשר נוצר, נמנעת הגישה של האצטיל-קואנזים A למעבר ההידרופובי של אתר הפעילות והאנזים מושבת. טרם נמצא אם פעילות זו מתרחשת גם אין ויוו.
כמו כן, התגלה שתוצר התגובה, המלטונין, הוא מעכב תחרותי של אראלקילאמין N-אצטילטרנספראז, וכך הוא מבקר את ייצורו במנגנון של משוב שלילי.

מעכבים

עד היום תוארו בספרות חמש מחלקות של מעכבים לאנזים, כגון מעכבים פפטידיים ונגזרות של מלטונין. מציאת מעכבים ל-AANAT תוכל להביא לפיתוח תרופה לטיפול בבעיות שינה והפרעות מצב רוח, ולפיכך מתקיימים מחקרים בנושא. פותחו גם מעכבים סינתטיים לאנזים, אך עד כה לא נמצא ביניהם אחד שיהיה יעיל אין ויוו.

מחלות

ייתכן שהאנזים והגן המקודד לו מעורבים במספר מחלות גנטיות דוגמת תסמונת פאזת השינה הדחויה.