הגברה סינפטית ארוכת-טווח

במדעי המוח, הגברה סינפטית ארוכת-טווח (באנגלית: long-term potentiation,‏ LTP) היא תופעה מוחית שמתרחשת בין תאי עצב (נוירונים). התופעה מתייחסת לחיזוק עוצמת הסינפסה שבין שני תאי עצב לאחר הפעלתם. התופעה מתרחשת כאשר ישנה הפעלה חוזרת של הסינפסה בין נוירון פרה-סינפטי ונוירון פוסט-סינפטי אשר מאפשרת את חיזוק הקשר והיעילות בין הנוירונים השונים. 
בתחילה, התופעה נמצאה ונחקרה בסינפסות של המעביר העצבי גלוטמט בין אזורי מוח קדמיים לבין ההיפוקמפוס. החוקרים בתחום הראו את השפעת החיזוק לאורך זמן ממושך – משעות בודדות ועד שבועות וחודשים. התופעה נחקרה ונמצאה במקומות נוספים, כמו למשל הקשר שבין הנאו-קורטקס לחלקים בחוט השדרה. התופעה נחקרת במגוון רב של בעלי חיים שונים מעכברים ועד קופים, כמו גם בבני אדם.
בבסיס היכולת להגברה ארוכת-טווח עומדת יכולת הגמישות הסינפטית של המוח. גמישות סינפטית מתארת את היכולת של סינפסות כימיות להשתנות. אחת מאפשרויות השינוי היא חיזוק, כפי שקורה בהגברה ארוכת-טווח. התופעה ההפוכה להגברה ארוכת-טווח, דיכוי ארוך-טווח, היא היחלשות הקשר בין שתי סינפסות לאורך זמן. התופעה יכולה להתרחש כאשר הפעלתם של שני נוירונים מסוימים אינה מתרחשת כבעבר.
תופעת ההגברה ארוכת-הטווח התגלתה לראשונה בשנת 1966 בהיפוקמפוס של עכברים. מאז ועד היום נעשו מאות מחקרים בתחום. התחום העיקרי בו נחקרת התופעה הוא תהליכי למידה וזיכרון. ההנחה הרווחת היא שזיכרונות מקודדים על ידי שינויים בחוזק הסינפסה. ההיפוקמפוס הוא אזור קריטי לתהליכי למידה, והגברה ארוכת-טווח באזור זה מצביעה על התרחשות של תהליכי זיכרון. בנוסף, התחום נחקר בהקשרים רחבים דוגמת השפעת לחץ, גיל ומחלות קליניות שונות (כמו אלצהיימר) על האלמנטים השונים הלוקחים חלק בהגברה ארוכת-הטווח.

תאוריות מוקדמות של למידה

בסוף המאה ה-19, מדענים נוכחו כי מספר תאי המוח הבוגר (בערך 100 מיליארד) אינו גדל באופן משמעותי עם הגיל, דבר המעיד על כך שהמנגנון להיווצרות זיכרונות אינו מבוסס על יצירת תאי עצב חדשים. החוקר הספרדי סנטיאגו רמון אי קחאל היה בין הראשונים להציע מנגנון של למידה שלא דורש היווצרות תאי עצב חדשים. ב-1894, קחאל הציע שתהליכי למידה וזיכרון לא בהכרח תלויים בייצור של נוירונים חדשים אלא בחיזוק הקשרים בין הנוירונים הקיימים – חיזוק הסינפסות. הטענה שעלתה הייתה כי אירועים חיצוניים מיוצגים במוח כדפוסים בעלי ממדים של מרחב וזמן במערכת העצבים, כלומר, כדפוסי פעילות עצבית אשר מהווים סוכנים היוצרים שינויים סינפטיים. בשנת 1949 המשיך דונלד הב את הרעיונות של קודמיו. בבסיס רעיונותיו של הב עמדה ההנחה שמערכת העצבים רגישה למציאת סידוריות בזמן, ושסידוריות בזמן מעידות על סיבתיות. טענתו של הב הייתה כי כאשר תא A מפעיל באופן עקבי את תא B, הקשר בין שני התאים בהכרח יתחזק (fire together-wire tighter):
הבה נניח שהתמדה או חזרה על פעילות מהדהדת (או 'עקבות') נוטים לייצר שינויים תאיים התורמים ליציבות שלה... כאשר אקסון של תא א' קרוב מספיק לעורר את תא ב' ותורם באופן תדיר או חוזר לירי שלו, יקרה תהליך של גדילה או שינויים מטבוליים בתא אחד או בשניהם באופן שהיעילות של תא א', כאחד מהתאים הגורמים לתא ב' לירות, עולה.
— 
אף על פי שהתאוריות האלה של יצירת זיכרון מקובלות ומבוססות כיום, הן היו מרחיקות ראות לזמנן: בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20 חוקרי מוח ופסיכולוגים לא היו מצוידים בטכניקות אלקטרופיזיולוגיות הדרושות לגילוי וביסוס המנגנונים הביולוגיים של למידה אצל בעלי חיים. מיומנויות אלה לא הופיעו עד המחצית השנייה של המאה ה-20, בערך באותו זמן כמו גילוי ההגברה הסינפטית.

התגלית

הגברה ארוכת-טווח נצפתה לראשונה על ידי טריה לומו ב-1966, במעבדה של פר אנדרסן, באוסלו, נורווגיה. לומו ערך סדרה של ניסויים פיזיולוגיים על ארנבות מורדמות כדי לחקור את התפקיד של ההיפוקמפוס בזיכרון לטווח קצר הסינפסות הראשונות שזוהו בהקשר של התופעה היו קשרים אקסיטטוריים בין אזורים פרה-פרונטליים לתאים גרעיניים בהיפוקמפוס. גירוי עצבי בתדר גבוה במסלולים סינפטיים אקסיטטוריים בהיפוקמפוס מביא להגברה פתאומית וקבועה ביעילות ההעברה הסינפטית. העברת המידע מתרחשת בתדירות גבוהה (50–100 יחידות מידע המועברות במהירות של 100Hz או יותר) בתהליך שיכול להימשך ימים שלמים בחיות ובבני אדם. טימותי בליס שהצטרף למעבדה של אנדרסן ב-1968, שיתף פעולה עם לומו, ובשנת 1973 פרסמו שניהם את האיפיון הראשון של ההגברה לטווח ארוך בהיפוקמפוס של הארנבת. זו הייתה הפעם הראשונה בה תוארה הגברה ארוכת-טווח כתופעה אותה אנחנו מכירים היום. ממחקרם של הב ועד היום, תופעת ההגברה ארוכת-הטווח נחקרה במסלולים עצביים נוספים כמו מסלולים אקסיטטוריים בהיפוקמפוס, באמיגדלה ואזורים נוספים. הראיות ממחקרים אלו מצביעות על כך שתהליך זה מהווה בסיס לתצורות רבות של זיכרון.

מדידה

חקר ההגברה ארוכת-הטווח החל בעיקר במחקרי in vitro – מחקרים אשר לא מתבצעים על אורגניזם חי ומתפקד אלא לאחר מותו. המחקרים הראשונים התבצעו על חלקים מההיפוקמפוס של עכברים לאחר מותם. המדידה הנפוצה ביותר להגברה ארוכת-טווח היא מדידה של הפוטנציאל החשמלי בסינפסה שבין שני אזורים. חוקרים לרוב חותכים פיסות קטנות של האזור הרלוונטי ובוחנים את הפוטנציאל החשמלי בנוירון הפוסט-סינפטי כתוצאה מהפעלה של הנוירון הפרה-סינפטי. עלייה בעוצמת הקשר מצביעה על הגברה ארוכת-טווח.
כאשר מדובר במחקרי "In-vivo", מחקרים בהם האורגניזם חי, המדידה היא מדידה אלקטרופיזיולוגית של הפוטנציאל הפרה- והפוסט-סינפטי באזורי מוח שונים. המדידה נעשית על ידי אלקטרודות אשר מוחדרות למוחו של בעל החיים ומודדות את הפעילות החשמלית באזורים המבוקשים. במחקרים נוספים המדידה של הגברה ארוכת הטווח נעשתה כשינוי ביכולת הזיכרון. בבעלי חיים מדידת הזיכרון יכולה להיעשות בצורה התנהגותית. לדוגמה, מדידת ההימנעות של חולדות מאזור בו קיבלו שוק חשמלי כמדד לשיפור הזיכרון.

מנגנונים ביולוגיים של הגברה ארוכת-טווח

מבחינה ביולוגית, הגורם המקושר ביותר לתהליכי הגברה ארוכת-טווח הוא רצפטור גלוטמט מסוג NMDA אשר אחראי על העברת סידן לתא. בשונה מרצפטורים אחרים, NMDA דורש שני שלבים על מנת להיפתח ולאפשר לסידן להיכנס לתא. הרצפטור הוא תלוי מתח ותלוי ליגנד. על מנת להפעיל אותו, התא צריך לעבור דה-פולריזציה (על ידי כניסת יוני נתרן דרך רצפטורי AMPA) ובנוסף, על הגלוטמט להיקשר לרצפטור. כששני תהליכים אלו קורים, הרצפטור נפתח ומאפשר כניסת סידן לתא. כניסת הסידן היא קריטית לתהליכי הגברה ארוכת-טווח. נהוג לחלק את ההגברה ארוכת-הטווח לשני שלבים: השלב המוקדם והשלב המאוחר. השלב הראשון קורה ברמה המידית ונשאר לזמן קצר יותר, בעוד שהשלב העוקב מתרחש בפרקי זמן ארוכים יותר ומאפשר את ההגברה לזמן ארוך.

השלב המוקדם

בשלב זה גלוטמט נקשר לרצפטורי AMPA ולרצפטורי NMDA. רצפטור NMDA נשאר סגור עקב חסימת המגנזיום. כניסת יוני נתרן לתא דרך רצפטורי AMPA מאפשרת דה-פולריזציה בתא ושחרור המגנזיום מרצפטורי NMDA. לאחר שחרור המגנזיום יכול הסידן להיכנס ולהתחיל שרשרת של פעולות. יוני הסידן נקשרים לקלמודולין. קלמודולין מפעיל חלבון בשם קלמודולין קינאז - CamKII (קינאז היא שם לחומר המאפשר זירחון). קשירת הסידן מאפשרת שלושה תהליכים: הראשון – זרחון של רצפטורי AMPA בממברנת התא, המאפשר הגברה של פעילות רצפטורי הAMPA. השני – הסידן מאפשר לחלבונים אחרים לשנע על גבי שלד התא רצפטורי AMPA אל הממברנה (ועל ידי כך להגביר את הרגישות של התא). השלישי – הפעלה מוגברת של התא הפרה-סינפטי על ידי שליחה של רטרוגרידיים לתא הפרה-סינפטי. השינויים בשלב המוקדם נמשכים כשעה ולאחר מכן חוזר התא למצבו הקודם. המנגנון אשר מאפשרת את ההגברה לאורך זמן הוא השלב המאוחר של הגברה ארוכת-טווח.

השלב המאוחר

השלב המאוחר של הגברה ארוכת-טווח מתרחש כשיש חזרה על הגירוי (למשל הגירוי שהופיע בשלב המוקדם מופיע שוב מספר פעמים). שלב זה מאפשר שינויים ארוכי-טווח אשר יכולים להימשך לתקופת זמן ארוכה יותר בעקבות שינויים אשר נובעים מייצור חלבונים חדשים על ידי שעתוק ה-DNA שבגרעין התא. התהליך מתרחש כאשר כמות גדולה של סידן נכנסת לתא עקב הפעלה חוזרת של הסינפסה. הסידן מפעיל ביתר שאת את הקלמודולין. כאשר הקלמודולין עובר סף מסוים מתחילה שרשרת פעולות אשר מביאה להפעלה של גורם השעתוק CREB2. חלבון זה מאפשר שעתוק מוגבר של רצפטורי AMPA, כלומר יצירה של חלבונים חדשים, ושינויים מורפולוגיים במבנה התא, כמו יצירה של ניצני דנדריטים חדשים, הגדלה של ניצנים שכבר קיימים, וגידול ברשתית התוך-פלזמית החלקה. שינויים אלה מאפשרים הגברה ארוכת-טווח לאורך זמן.

הגברה ארוכת-טווח באמיגדלה

תהליך ההגברה ארוכת-הטווח נחקר לרוב בהיפוקמפוס בהקשרים של למידה וזיכרון, אך התהליך מתרחש באזורים נוספים במערכת העצבים המרכזית. אחד המקומות בו ניתן לראות את השפעת התופעה על תהליכי למידה נוספים הוא האמיגדלה, אזור האחראי על תהליכי למידה רגשית וזיכרון רגשי. מחקרים בתחום ההגברה ארוכת-הטווח הראו כי למידת התניות קלאסיות תלויה ביכולת להגברה ארוכת-טווח באמיגדלה. במחקר שהראה את ההשפעה של התופעה על למידה רגשית, אנטגוניסטים לרצפטורי NMDA הקשורים להגברה ארוכת-טווח הובילו לירידה בהגברה הסינפטית של חולדות, ולאחר מכן גם ליכולת פחותה של התניית פחד.

הגברה ארוכת-טווח בזקנה

הידרדרות קוגניטיבית היא תופעה אשר נחקרה על ידי חוקרים רבים לאורך השנים. אחת היכולות שנפגעות עם ההתבגרות היא יכולת הזיכרון. מחקרים בתחום הזיכרון הראו כי הפגיעה שנוצרת עם הגיל אינה נובעת מירידה בכמות הנוירונים או כמות הסינפסות בהיפוקמפוס, אלא מאיכות הסינפסות והיעילות שבה עובר המידע בין הנוירונים השונים. הפגיעה ביעילות התפקוד של הסינפסות נובע מפגיעה בגמישות הסינפטית, היכולת העומדת בבסיס חיזוק ארוך-טווח. מחקרים בתחום הראו כי ישנה ירידה ביכולת ההגברה הסינפטית ארוכת-הטווח בזקנה. מחקר אשר השווה אוכלוסיית עכברים צעירה לאוכלוסיית עכברים מבוגרת הראה כי ישנה ירידה ההתנהגותית ביכולת זו במבחני זיכרון הקשורים לזיכרון ארוך-טווח. ירידה זאת תואמת לממצאים הביולוגיים מההיפוקמפוס של עכברים כפי שנותחו לאחר המבחן ההתנהגותי. עם זאת, מחקרים אשר ניסו לבחון את מעורבותם של חלבונים מסוימים בירידה הקוגניטיבית בזקנה, הראו כי ישנן אפשרויות טיפוליות אשר יכולות לעזור ולשפר את תפקודי הזיכרון והחיזוק ארוך-הטווח אצל עכברים מבוגרים. דוגמה אחת לשיפור כזה התרחש במחקר בו טופלו עכברים בתרופה אשר עזרה לתפקוד חלבון ה-cAMP, אשר הביאה לביצועי זיכרון משופרים. מחקר זה הראה כי יכול להיות שחוסר תפקוד של חלבון זה קשור לחלק מההידרדרות המתרחשת בזקנה

אלכוהול וסמים

לאלכוהול ולבנזודיאזפינים השפעה ישירה על הזיכרון. אחת הדרכים בהן הם משפיעים היא על ידי פגיעה בתהליך ההגברה ארוכת-הטווח. מחקר בתחום זה הראה כי מנה של אתנול אשר ניתנה לחולדות, חסמה את תהליך ההגברה ארוכת-הטווח בהיפוקמפוס. עם זאת, כאשר האתנול ניתן כשעה לאחר תהליך הלמידה, תהליך ההגברה המשיך והסם לא השפיע. ממצא זה מתיישב עם הידע הקיים על השפעת אלכוהול על למידה. כמות מסוימת של אלכוהול במרווח זמן מספק לאחר תהליך הלמידה יכול לעזור לשימור הידע שנרכש על ידי חסימת הפרעות נוספות אשר משפיעות על תהליך ההגברה והקונסולידציה בהיפוקמפוס.