אריתרופויזה

אריתרופויזה (באנגלית: Erythropoiesis) הוא תהליך יצירת תאי דם אדומים (אריתרוציטים). תא אדום מתחיל מהתמיינות של תא גזע במח העצם, לתא מחויב, שכיוון ההתקדמות הכללי שלו קבוע ליצירת תא דם אדום (Proerythroblast). בתהליך ישנה הצטמקות יחסית של הציטופלזמה ולאחר מכן גם הצטמקות הגרעין עד לפליטתו מהכדורית האדומה. 
כל עוד הגרעין נמצא בכדורית, ישנו יצור מוגבר של המוגלובין, עד למצב של כמעט רוויה. במצב זה ייפלט הגרעין מהכדורית והיא תקרא רטיקולוציט במשך כשלושה ימים, שבהם תמשיך ביצירת המוגלובין עד למצב רוויה מוחלטת והתנוונות הריבוזומים (העוזרים ביצירת ההמוגלובין). בסיום תהליך רוית הכדורית בהמוגלובין תיקרא הכדורית אריתרוציט (Erythrocyte), ולרוב יציאתה למחזור הדם תיעשה בשלבים אלו. במיעוט הפעמים (0.5%-1.5%) תצא הכדורית במצב של רטיקולוציט (כדורית דם צעירה, אך מתפקדת).

אתרי ייצור תאי הדם

המטופוייזה (Haematopoiesis) הוא התהליך שבו נוצרים תאי הדם השונים (וביניהם, כדוריות דם אדומות, כדוריות דם לבנות וטסיות-דם). העובר מתחיל לייצר תאי דם כבר בסוף השבוע השלישי ברחם: תאי הדם הצעירים מתמיינים משכבת המזודרם (המנגיובלאסטים) והם יתמיינו בסופו של דבר לכלי הדם השונים (עורקים, ורידים) ולתאי הדם השונים. בשבוע החמישי, ניתן לראות התפתחות של תאי דם במקביל לייצור הפלזמה. במהלך החיים העובריים האיברים המשתתפים בייצור דם הם שק החלמון, הכבד, הטחול, מח העצם, וקשריות הלימפה. 
לאחר הלידה, תהליכי המטופוייזיס נורמליים מתרחשים רק בתוך מח העצם (נקרא "המטופוייזיס מדולרי")- אצל ילדים, מח העצם פעיל בכל השלד וקרוי גם מח העצם האדום, ולאחר גיל ההתבגרות תהליך ההמטופוייזיס מצטמצם לשלד האקסיאלי, הכולל את חוליות עמוד השדרה, עצם הסטרנום, הצלעות והאגן, וכן החלקים הפרוקיסמליים (הקרובים) של עצמות הגפיים- עצם הירך (פמור) ועצם הזרוע (הומרוס). לעיתים יכול להתקיים תהליך המטופוייזיס שאינו תקין באיברי המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית- (כבד, טחול וקשריות הלימפה): תאים באיברים אלו "זיכרון מולקולרי" עוד מההתפתחות העוברית, המאפשר להם לחדש את ייצור כדוריות הדם (נקרא "המטופוייזיס אקסטרה-מדולרי")- באופן כללי ניתן לזהות לפי צורת תאי הדם, האם מדובר בתאים ממח העצם או מאתרים אחרים.

ויסות תהליך יצירת כדוריות הדם

באופן כללי, לכל סוגי תאי הדם בתהליך ההמטופוייזיס, יש במסגרת שלבי ההתפתחות ויסות והליכי בקרה האחראים על ההתמיינות במח העצם. הויסות מתבצע על ידי גורמי גדילה, פקטורי שעתוק, או ויסות על ידי היפוקסיה (למשל על ידי אריתרופוייטין). 
גורמי גדילה הקרויים stem cell factor ‏(SCF) פועלים על תאי הגזע עצמם, ועוזרים להם להתרבות ולהתמיין לשורות השונות. פקטור זה מיוצר במח העצם, בתאי המשתית (סטרומה) ובעל פעילות פרארקרינית - על התאים הסמוכים לו. בנוסף לכך לפקטור זה יש השפעה אנדוקרינית (דרך מחזור הדם) על תאי פיברובלסטים בכל הגוף ובתאי הכבד. הרצפטור שלו הוא C-Kit. 
בנוסף לגורמי גדילה אלו, IL3 הוא ציטוקין המיוצר בתאי T, ותפקידו להשפיע על ההתפתחות של כל שורות התאים (השורה האדומה, הלבנה והמגה-קריוציטית). כמו כן, אריתרופוייטין (להלן יקרא EPO) הוא הורמון חשוב המיוצר בתאי הפרי-טובולריים בכליה, ומשפיע על התפתחות השורה האדומה במנגנון שיוסבר בהמשך, החל משלב הפרו-אריתרובלסטים. 
מלבד גורמים אלו שנסקרו לעיל, קיימים פקטורים נוספים אשר משפיעים בין היתר על שורות אחרות - 
גורמי גדילה מסוג G-CSF, GM-CSF- המשפיעים על השורה הלבנה: GM-CSF מיוצר בתאי T ובפיברובלסטים ומשפיע הן על הגרנולוציטים (גרנולוציטים הם תאי דם לבנים בעלי גרנולות - נויטרופיל, באזופיל, אאוזינופיל). והן על המונוציטים, בעוד ש- G-CSF מיוצר במונוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים והוא ספציפי לגרנולוציטים בלבד. 
תרומבופוייטין – Tpo- מיוצר בכבד ובכליות, ומשפיע על התמיינות תאי הגזע והשורה המגה-קריוציטית.

מנגנון ויסות על ידי אריתרופוייטין

הייצור של אריתרופוייטין, או Epo, בתאי הכליה, תלוי ברמות החמצן בדם- התאים מרגישים את רמות החמצן: במצב שבו יש רמות חמצן מספיקות, חלבון בשם HIF2α ‏(hypoxia inducible factor) עובר פרולין-הידרוקסילציה, על ידי החלבון PHD, ולאחר מכן נקשר לחלבון VHL ‏(von hippel landau) ושניהם מתעכלים. (מוטציות בכל אחד מהגנים האחראים לייצור חלבונים אלו, יכולה להביא לפוליציטמיה- מאחר שחלבונים אלו אחראים על עיכוב HIF2α, וכאשר יש בהם מוטציות, לא יהיה עיכוב של HIF2α ויהיה עודף ייצור של כדוריות דם אדומות). 
עם זאת, במצבים בהם רמות החמצן אינן מספיקות (יכול להיגרם כתוצאה מהיפוקסיה, היצרות עורק הכליה, או אנמיה), לא תהיה פרולין-הידרוקסילציה, והחלבון HIF2α  חופשי- ואז הוא נכנס לגרעין התא ופועל כפקטור שעתוק- בעיקר לגן Epo.
לאחר ש- Epo נוצר, הוא מגיע למח העצם שם הוא נקשר לרצפטורים על גבי תאי הפרקורסור CFU-E, BFU-E. לאחר הקישור, הרצפטור ל- Epo עובר דימריזציה עם רצפטור נוסף- וכתגובה לתהליך מופעל מסלול הנקרא JAK-STAT: למעשה, הדימריזציה גורמת להפעלה של חלבון JAK (העיקרי מבין חלבונים אלו הוא JAK2) אשר מביא להפעלה של STAT5 שמפעיל גנים בגרעין התא המביאים להבשלת הפרו-אריתרובלסט ולחלוקת התאים- לסיכומו של דבר, הקישור של Epo מביא להגברת הפעילות של השורה האדומה, ובתגובה לכך עלייה במסת תאי הדם האדומים ובעקבותיה עליה ברמות החמצן בדם. מוטציה ב-JAK2 היא הגורם להיווצרות פוליציטמיה וורה: זוהי מוטציה מסוג gain of function, הגן המעודד את ייצור כדוריות הדם יפעל גם ללא קישור של Epo לרצפטור וקיום דימריזציה: כתוצאה מכך, תהיה פרוליפרציה תמידית של תאים מהשורה האדומה.