תסמונת סנפליפו

היסטוריה

התסמונת נקראת על שם סילבסטר סנפיליפו, רופא ילדים ממינסוטה, שתיאר את המחלה לראשונה, במסגרת מחקר פוסט-דוקטורט שערך בשנת 1960, על ילדים עם מחלות מוקופוליסכרידוזות.
המחקר שילב אבחון כימי והערכה קלינית יסודית של כל חולה.
עבודתו של סנפיליפו ועמיתיו תיארה שמונה ילדים עם מוגבלות נפשית הסובלים ממוקופוליסכרידזה של תרכובת אחת, הפאראן גופרתי, לעומת 13 חולים עם תסמונת האנטר-הורלר אשר הראו הפרשה בשתן של שתי תרכובות מוקופוליסכארידזות שונות, הפריטין גופריתי וכונדרואיטין סולפאט B. רוב הנחקרים בהם זוהה מחסור בהפאראן גופרתי היו בעלי מראה פנים רגיל או כמעט-נורמלי, ונראו בהם ביטויים סומטיים ורדיוגרפיים קלים עד קטנים. זאת בהשוואה לעמיתיהם בעלי תסמונת האנטר-הורלר, שהראו מעורבות חמורה יותר. תצפיות אלה הצביעו על קיומה של טעות מולדת חדשה, של חילוף החומרים של הרירית.
סנפיליפו הציג את תוצאות המחקר באספה הכללית של האגודה האמריקאית לפדיאטריה במאי 1963, ופרסם דו"ח מקיף מאוחר יותר באותה שנה.

תסמינים

המחלה מתבטאת בילדים צעירים. התינוקות נולדים במראה נורמלי, אם כי בחלקם ניתן לזהות דיסמורפיזם של הפנים. קישיון המפרקים, שיעור-היתר והשיער הגס האופייני לשאר המחלות המוקופוליסכרידוזות, בדרך כלל מתבטאים בשלב המחלה הסופי.
לאחר תקופה ראשונית ללא תסמינים, החולים מופיעים עם פיגור בהתפתחות או בהפרעות התנהגותיות, כאשר בהמשך מופיע ירידה פרוגרסיבית באינטליגנציה, המובילה לדמנציה חמורה ולמחלה מוטורית מתקדמת. רכישת השפה היא לעיתים קרובות איטית ולא מלאה.
עם התקדמות המחלה תופענה הפרעות התנהגותיות גוברות, כולל התפרצויות זעם, היפראקטיביות, הרס עצמי, התנהגות תוקפנית והפרעות שינה. לילדים החולים במחלה יש תנועתיות וכוח שרירים נורמלי, מה שמקשה על טיפול וריסון ההפרעות ההתנהגותיות. הפרעות השינה מהוות קושי ניכר בעיקר למטפלים. בשלב האחרון של המחלה, הילדים הופכים מוגבלים בתנועה, בדרך כלל נזקקים לכיסאות גלגלים ומפתחים קשיי בליעה והתקפים אפילפטיים. תוחלת החיים של ילד חולה אינה עולה על גיל הטיפש עשרה או שנות העשרים המאוחרות.
אנשים עם MPS III נוטים לסבול מהפרעות קלות בשלד, עד כדי נמק של ראש הירך, בדרגות חמורות. כמו כן, ניתן להבחין בחולים עם ניוון העצב האופטי, חירשות ודלקת אזנים בינונית עד חמורה. מאפיינים נוספים כוללים תווי פנים גסים, שפתיים עבות וקישיון מפרקים. שלשולים כרוניים, כבד וטחול מוגדלים, גם הם שכיחים.
קשה מאוד להבדיל קלינית בין ארבעת סוגי תסמונת סנפליפו, עם זאת, MPS IIIA הוא בדרך כלל תת-הקבוצה החמורה ביותר, המאפיינת בהופעה מוקדמת, התדרדרות קלינית מהירה עם הופעה של התסמינים החמורים ואורח חיים קצר. משך החיים החציוני של ילדים הסובלים מ- MPS III-A הוא 4.1+15.4 שנים.
מכל המחלות המוקופוליסכרידוזות, הסוג השלישי מתבטא בהפרעות הפיזיות הקלות ביותר. חשוב לציין, עם זאת, כי אין להתעלם ממצבים פשוטים וברי-טיפול כמו דלקות אוזניים וכאבי שיניים, שבדרך כלל קשים לאבחון בגלל ההפרעות ההתנהגותיות. ילדים עם תסמונת סנפיליפו הם בעלי סף כאב גבוה ולכן, חבלות או דלקות אוזניים שבדרך כלל מכאיבים לילדים אחרים, לעיתים קרובות לא יאובחנו בזמן אצל החולים בתיסמונת. חלק מהילדים עשויים לסבול מבעיה בקרישיות הדם, אשר עלולה להתבטא לראשונה במהלך או לאחר ניתוח.

אבחון

הרופא אשר בדרך כלל מאבחן לראשונה את הילד הסובל מהמחלה הוא רופא הילדים או רופא גנטיקאי. לאבחון מדויק ומשמעותי קיים צורך בניסיון קודם ובהיכרות מעמיקה עם מחלות אלה, ולכן כשמועלה חשד לנוכחות אחת המחלות ההמוקופוליסכרידוזיות בכלל, ותסמונת סנפיליפו בפרט, החולה מופנה בדרך כלל לרופא מומחה בתחום זה.
בשלב הראשון בבדיקת שתן המצביעה על הפרשה מוגברת של מוקופוליסכרידים אופייניים. אולם, אפיון הפרשת הסוכרים אינו מדויק דיו ואינו מאפשר אבחון מדויק. כמו כן, קיימת חפיפה גבוהה מאוד בתסמינים הקליניים האופייניים בכל גיל בין התסמונות השונות ולכן האבחון המדויק והמשמעותי מבוסס רק לאחר בדיקות מעבדתיות ספציפיות והדגמת חוסר פעילות האנזים הרלוונטי. בתסמונת סנפיליפו, הפגיעה העיקרית היא פיגור שכלי ומינימום פגיעות שלדיות, ולכן האבחון הקליני קשה יותר ועשוי לקחת זמן רב עד להעלאת חשד מתאים.
אבחון התסמונת מבוסס על הדגמה של חסר משמעותי בפעילות האנזים מהרמה הנורמלית. לכן למשל, במצב של הטרוגניות גנטית כמו בתסמונת סנפיליפו, רק לאחר האבחון האנזימטי ניתן לשייך את החולה לתסמונת המתאימה. קיימת חשיבות לאבחון תת-סוג המחלה המו משום שרק לאחר קביעת הסוג ניתן להציע טיפול מתאים אם קיים.
האבחון האנזימטי של החולים הוא חד-משמעי, אולם אבחון מצב נשאות פחות מדויק. לכן בהמשך יש לבצע בדיקה לאיתור המוטציה המאפשר אז זיהוי נשאות במדויק. האבחון האנזימטי נעשה בדגימת דם, והאבחון מבוצע בתמצית תאי דם לבנים (לויקוציטים) לאחר בידודם מהדם המלא. אבחון ניתן לבצע גם בתרביות תאים, כגון תאי פיברובלסטים בתרבית, תאים אמניוציטים בתרבית לאחר בדיקת מי שפר או דגימת סיסי השליה.
באבחון הטרום לידתי קיימת טכנולוגיה חדשה יחסית - אבחון גנטי טרום השרשה, במסגרתה ניתן לבחון את הימצאות המחלה בעובר הנוצר בהפריה חוץ-גופית, ברמת תא בודד המבודד מהעובר המתפתח בשלב של 6–8 תאים. אבחון זה דורש אפיון מוקדם של המוטציה הגנטית אצל הורי העובר, מכיוון שרק בשיטה המולקולרית ניתן להשיג אבחון מדויק ורגיש בכמות חומר כה קטנה.

השתלת מח עצם

בעוד שהטיפול בתיסמונת הוא בעיקר טיפול תומך, ההפרעות ההתנהגותיות אינן מגיבות לטיפול תרופתי. אם נעשה אבחון מוקדם, ניתן לבצע השתלת מח עצם. השתלת מח עצם מבוצעת מתורם בריא, רצוי לא נשא. תאי מח העצם המתבגרים לתאי דם שונים מגיעים לכל אזורי הגוף, כולל גם העברה למוח.
התאים מהתורם הבריא מייצרים את האנזים התקין המופרש בחלקו מהתא ונקלט על ידי התאים השונים. נוכחות או חדירה של אנזים ברמות העולות על 10% מהרמה הנורמלית מספיקות לתיקון האגירה הליזוזומלית והתאים נראים אז ללא אגירה ולמעשה לא נבדלים מתא תקין.

תיקון גנטי

אף על פי שניתן לייצר את האנזים החסר ולהזריקו לתוך הוריד, הוא לא יכול לחדור את מחסום דם-מוח (BBB) ולכן לא מתאפשר טיפול בתופעות העצביות של המחלה. יחד עם מחלות אגירה ליזוזומליות רבות אחרות, תסמונת סנפיליפו מהווה מודל של מחלה מונוגנטית המערבת את מערכת העצבים המרכזית.
מספר טיפולים מבטיחים מצויים בפיתוח. תיקון גני מצוי בניסויים קליניים בשלב 1 ו-2 בצרפת כבר מאז אוקטובר 2011 בהנהגת חברת הביוטכנולוגיה ליסוג'ן בפריס. טיפולים פוטנציאליים אחרים כוללים שינוי המבנה הכימי של האנזימים הלקויים, כדי לאפשר להם לחדור את מחסום הדם במוח, או, ייצוב האנזים הפגום אך הפעיל וכך למנוע את פירוקו. אפשרות נוספת היא השתלה של תאי גזע המבטאים בצורה מוגברת את האנזים הפגום.

טיפול כימי

הפלבנואיד- גניסטיין מפחית את ההצטברות הפתולוגית של גליקוזאמינוגליקנים (GAG) בתסמונת סנפיליפו בדם ובשתן על ידי עיכוב הייצור של הפרן גופריתי, כפי שנצפה בתרביות של פיברובלסטים. ניסיונות בתרביות תאים, במחקרים בבעלי חיים ובניסויים קליניים, מצביעים על שיפור בתסמיני המחלה בעקבות מתן מינון מתאים של גניסטיין. נציין שלמרות השיפור הנצפה, קיימות תופעות לוואי רעילות בעקבות מתן הגניסטיין.

חשיבות הגילוי המוקדם לטיפול

ללא תלות בטיפול שניתן, מומלץ לעשות את הטיפולים לעיל בשלבים המוקדמים ביותר, רצוי לפני שהתפתחו באופן ניכר סימני המחלה השונים, שכן באספקטים שונים של תסמיני המחלה הטיפולים רק עוצרים או מאיטים את התקדמות המחלה, ולאו דווקא מביאים חזרה למצב תקין. לפיכך הועלתה גם האפשרות לבצע בדיקות אבחנתיות מוקדמות באמצעות סקר יילודים לאיתור חולים כבר מיד לאחר הלידה.

סנפיליפו בישראל

בישראל, המחלקה לגנטיקה של האדם בבית החולים הדסה בירושלים מתמחה בתחום זה יותר מ-30 שנה, ומהווה מרכז אבחנות ארצי למחלות אלה, כמו גם למחלות ליזוזומליות אחרות.
מרכז נוסף המתמחה בתחום הוא המרפאה המטבולית-גנטית-נוירולוגית (מג"ן) במרכז רפואי אדית וולפסון. מרפאת מג"ן נותנת מענה לילדים עם בעיות מורכבות באספקטים נוירולוגיים, התפתחותיים, גנטיים ומטבוליים.