טטרה-הידרו-ביופטרין

שימוש רפואי

טטרה-הידרו-ביופטרין זמין כטבליה למתן פומי, בצורה של טטרה-הידרו-ביופטרין דיהידרוכלוריד (BH4*2HCL)‏‏. BH4*2HCL מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) בשם המסחרי קובן (kuvan). חברת ביומרין פרמסוטיקל מחזיקה בפטנט על קובן עד 2024 לפחות, אבל לחברת פאר פרמסוטיקל יש זכות לייצר גרסה גנרית של התרופה, החל מ-2020‏.
BH4*2HCL מותווה עבור חסר בטטרה-הידרו-ביופטרין, שנגרם עקב חסר ב-GTPCH או חסר בPTPS‏. כמו כן, BH4*2HCL מאושר על ידי ה- FDA לשימוש בפנילקטונוריה (Phenylketonuria), בשילוב עם אמצעים תזונתיים. אך, לרוב האנשים עם פנילקטונוריה, יש רק תועלת מעטה או אין תועלת כלל מהשימוש ב BH4*2HCL‏.

פנילקטונוריה

פנילקטונוריה הידועה גם כ-PKU, היא מחלה תורשתית הנגרמת מרמות גבוהות של פנילאלנין בדם. פנילאלנין היא חומצת אמינו המתקבלת מהמזון ומצויה בכל החלבונים ובמספר ממתיקים מלאכותיים. אם PKU אינה מטופלת, פנילאלנין עלולה להצטבר לרמות מזיקות בגוף ולגרום לנכות אינטלקטואלית ולבעיות בריאות רציניות אחרות. הצורה החמורה ביותר של המחלה נקראת PKU קלאסית. תסמיני המחלה הנפוצים כוללים התקפי כיפיון, התפתחות מאוחרת, בעיות התנהגותיות והפרעות פסיכיאטריות. צורות פחות חמורות של המחלה, הנקראות לעיתים PKU וריאנטית או היפרפנילאלנינמיה שאינה-PKU, והן בעלות סיכון קטן יותר לפגיעה מוחית.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, שנצפו ביותר מ -10% מהחולים, כוללות כאבי ראש ואף נוזל או סתום. שלשולים והקאות נפוצים אף הם, ונצפו אצל לפחות 1% מהחולים.

פעילות גומלין

לא נערכו מחקרים בנושא פעילות גומלין. עקב מנגנון פעולתו, טטרה-הידרו-ביופטרין, עשוי להגיב עם מעכבי דיהידרופולאט רדוקטאז, כמו מתוטרקסאט וטרימתופרים, ועם תרופות מקדמות-NO, כמו ניטרוגליצרין, מולסידומין, מינוקסידיל ומעכבי PDE5. שילוב של טטרה-הידרו-ביופטרין עם לבודופה עלול להוביל להתרגשות מוגברת.

היסטוריה

טטרה-הידרו-ביופטרין התגלה כבעל תפקיד של קופקטור אנזימטי. האנזים הראשון שנמצא כמשתמש בטטרה-הידרו-ביופטרין הוא פנילאלנין הידרוקסילאז  ‏(PAH).

ביוסינתזה ומיחזור

טטרה-הידרו-ביופטרין מסונתז ביולוגית מגואנוזין טריפוספט‏ (GTP) על ידי שלוש תגובות כימיות מתווכות על ידי האנזימים ציקלוהידראז רדוקטאז ‏(GTPCH)‏, 6-פירובואילטטרהידרופטרין סינתאז‏ (PTPS) וספיאפטרין רדוקטאז‏ (SR)‏.
טטרה-הידרו-ביופטרין יכול להתחמצן ידי אחת או שתי ריאקציות אלקטרונים, כדי ליצור BH4 או רדיקל BH3 ו-BH2, בהתאמה. מחקרים מראים, כי חומצה אסקורבית (הידועה כאסקורבט או ויטמין C) יכולה לחזר רדיקל BH3 ל-BH4‏, מה שמונע מרדיקל BH3 מלהגיב עם רדיקלים חופשיים אחרים (באופן ספציפי, סופראוקסיד ופראוקסיניטריל). ללא תהליך מיחזור זה, קורים אי-צימוד של האנזים, ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי‏ (eNOS) וזמינות נמוכה של ניטריק אוקסיד וזודילטורי, מה שיוצר סוג של אי-תפקוד אנדותליאלי‏. חומצה אסקורבית מתחמצנת לחומצה דהידרואסקורבית, במהלך תהליך זה, על אף שהיא יכולה להתמחזר בחזרה לחומצה אסקורבית.
חומצה פולית והמטבוליטים שלה מסתמנים כחשובים במיוחד במיחזור של BH4 וצימוד של NOS‏.

מחקר

לבד מניסויים בפנילקטונוריה, טטרה-הידרו-ביופטרין השתתף בניסויים קליניים, שבחנו גישות אחרות, כדי לפתור מצבים הנובעים מחסר של טטרה-הידרו-ביופטרין. אלה כללו אוטיזם, הפרעת קשב וריכוז\היפראקטיביות (ADHD), יתר לחץ דם, אי-תפקוד אנדותליאלי, ומחלת כליות כרונית. מחקרים ניסיוניים רמזו כי טטרה-הידרו-ביופטרין משתתף בבקרה של ייצור לקוי של ניטריק אוקסיד, במצבים של מחלה קרדיווסקולרית ותורם לתגובה לדלקת ולפציעה, למשל, בכאב עקב פגיעה בעצב. ניסוי שמומן על ידי חב' ביומרין מ-2015, של חולים עם פנילקטונוריה, מצא כי אלו שהגיבו לטטרה-הידרו-ביופטרין, הראו אף הפחתה בתסמיני ADHD‏.

אוטיזם

בשנת 1997, פורסם מחקר מקדים, בהקף קטן, לגבי היעילות של טטרה-הידרו-ביופטרין (BH4) בהקלת התסמינים של אוטיזם, אשר הגיע למסקנה כי טטרה-הידרו-ביופטרין "עשוי להיות שימושי עבור תת-קבוצה של ילדים עם אוטיזם" וכי יש צורך בניסויים כפולי- סמיות, כמו גם בניסויים אשר מודדים תוצאים על פני תקופת זמן ארוכה יותר. בשנת 2010, פריי וחב' פרסמו מאמר אשר הגיע למסקנה כי טטרה-הידרו-ביופטרין נמצא בטוח, וכן ציינו כי "מספר ניסויים קליניים רמזו כי טיפול עם BH4 שיפר תסמינים של הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) באנשים מסוימים.".

מחלות לב וכלי דם

מכיוון שייצור ניטריק אוקסיד חשוב בויסות לחץ הדם וזרימת הדם, ולכן ממלא תפקיד משמעותי במחלות קרדיווסקולריות, טטרה-הידרו-ביופטרין מהווה יעד טיפולי פוטנציאלי. בשיכבה הפנימית של התאים האנדותליאלים של כלי הדם, ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי, תלוי בזמינות טטרה-הידרו-ביופטרין. העלאת רמות טטרה-הידרו-ביופטרין בתאים אנדותליאלים על ידי הגדלת הרמות של האנזים הביוסינתטי GTPCH, יכולה לשמר את התפקוד של ניטריק אוקסיד סינתאז אנדותליאלי, במודלים ניסיוניים של מצבי מחלה, כמו סוכרת, טרשת עורקים ויתר לחץ דם ריאתי היפוקסי. עם זאת, טיפול בחולים עם מחלת עורקים כלילית קיימת, עם טטרה-הידרו-ביופטרין, במתן פומי, הוא מוגבל עקב חמצון של טטרה-הידרו-ביופטרין לצורה הלא פעילה, די-הידרו-ביופטרין, שהיא בעלת תועלת מועטה על תפקוד ווסקולרי

התרופה בישראל

התרופה קובן מאושרת לשיווק בישראל, בצורת טבליות מסיסות, ומיועדת לטיפול במבוגרים ובילדים בכל הגילאים, במקרים של הצטברות רמות גבוהות בדם של החומצה האמינית פנילאלנין, במצבים הבאים: היפרפנילאלנינאמיה Hyperphenylalaninaemia) או (HPA‏ ופנילקטונוריה (PKU). קובן מוריד את רמות הפנילאלנין במטופלים אשר מגיבים ל- BH4, ומאפשר הגדלת כמות הפנילאלנין במזונם של מטופלים אלו. התרופה כלולה בסל הבריאות מאז 23 בינואר 2011.