תיאזידים

תיאזידים (אנגלית: Thiazide) הם מבין התרופות המשתנות, אשר ביחד עם משתני לולאה מהווים את סוגי המשתנים השכיחים ביותר בשימוש רפואי.
משתני תיאזידים הם משתנים הפועלים באבובית המרוחקת (הטובול הדיסטלי המפותל) של הנפרון שהוא היחידה הפועלת של הכליה.
התיאזידים משמשים בעיקר בטיפול ביתר לחץ דם ולעיתים ניתנים יחד עם משתני לולאה בטיפול בבצקות. התיאזיד השכיח ביותר בשימוש בישראל הוא הידרוכלורותיאזיד (שם מסחרי דיזותיאזיד) והוא קיים גם בתכשירים המכילים תרופה אחרת לטיפול ביתר לחץ דם, כגון מעכבי ACE או ARB.
בנוסף לתיאזידים, קיימות תרופות המכונות, תרופות "דמויות תיאזיד" thiazide like diuretics (כגון:אינדפאמיד, מטולזון indapamide, metolazone) ואלו תרופות שעובדות במנגנון דומה לזה של התיאזידים והם גם בעלי מבנה כימי שדומה חלקית לתיאזידים.

היסטוריה

החיפוש אחר תרופות משתנות היה חשוב מאוד לעולם הרפואה, משום שתרופות משתנות יכולות לעזור לאנשים שסובלים מצבירת נוזלים, כגון על רקע מחלות לב (אי-ספיקת לב, שהייתה בעבר משנית בעיקר למחלת חום ראומטי) ומחלות כליה (כגון התסמונת הנפרוטית). עד לשנות ה-50 של המאה ה-20 לא היו תרופות יחסית בטוחות כמשתנות, משום שבעיקר השתמשו בתרכובת על בסיס כספית או בצמחי מרפא (כגון ליקוריץ, שומר ושן הארי). בשנת 1937, בעקבות טיפול באנטיביוטיקה סולפנילאמיד (ממשפחת הסולפונאמידים) נצפה אפקט משתן (עיכוב האנזים קרבוניק אנהידראז) של האנטיביוטיקה, והחל שימוש בה בטיפול באי ספיקת לב. על סמך ממצא זה החלו מחקרים בבעלי חיים על מולקולות בעלות דמיון לסולפנילאמיד. בצורה זאת נתגלה התיאזיד הראשון, chlorothiazide, שהיה נגזרת של benzothiadiazine, נכנס לשימוש בסוף שנות ה-50 של המאה ה-20. אף על פי שהמחקר התמקד בחיפוש אחרי משתן מעכב קרבוניק אנהידראז, למעשה נתגלתה משפחה חדשה של תרופות משתנות, שעולם הרפואה לא הכיר מקודם.
החל משנות ה-50 ועד ימינו, התיאזידים הם חלק חשוב בטיפול בעיקר ביתר לחץ דם וגילויים יצר שינוי במדעי הפרמקולוגיה והרוקחות בפרט והרפואה בכלל. בעוד ש-chlorothiazide היה למעשה התיאזיד הראשון שהתגלה, השימוש בו איננו מקובל יותר (בשל הבדלים פרמקוקינטיים כגון ספיגה פומית נמוכה ותופעות לוואי גדולות יותר) ובישראל משתמשים בעיקר בנגזרת שלו, הידרוכלורותיאזיד (hydrochlorothiazide). בארצות הברית משתמשים גם ב-chlorthalidone שהוא תיאזיד עם תכונות פרמקוקינטיות שונות במקצת מהידרוכלורותיאזיד, ובאנגליה עושים שימוש גם ב-benzothiazide.

אפקט משתן

האפקט המשתן של התיאזידים, הוא אפקט שמופיע בתחילת הטיפול, אך עם הזמן (בדרך כלל תוך 4-6 שבועות) נוצרת סבילות וההשפעה המשתנת שלהם פוחתת. 
האבובית המפותלת המרוחקת היא חלק קצר מהנפרון, הנמצא בין המקולה דנסה ובין הצינורות המאספים של הנפרון. אף על פי שמדובר בחלק קצר של הנפרון, תהליכים פיזיולוגיים רבים מתרחשים שם ובעיקר מעבר של מים ומלחים.מעבר של מים ומלחים מתבצע באמצעות קו-טרנספורטרים (נשאים) שנמצאים על גבי הממברנה האפיקלית. התיאזידים מעכבים את הקו-טרנספורטר של נתרן וכלוריד, ובכך מונעים ספיגה בחזרה של נתרן חזרה לדם. כתוצאה מכך יותר נתרן ומים מופרשים בשתן. נפח השתן גדל בעקבות זאת ומושג האפקט המשתן של התרופה.

ירידה בתנגודת היקפית

ההשפעה מורידת לחץ הדם של התיאזידים איננה נגרמת כתוצאה מהפעילות המשתנת שלהם. הם אינם מורידים לחץ דם באנשים עם לחץ דם תקין ולמעשה מורידים לחץ דם רק באנשים שיש להם לחץ דם גבוה. עד היום לא ידוע מהו המנגנון שבו התיאזידים מורידים את התנגודת ההיקפית ובין השאר הועלו מספר השערות לכך (כולל ירידה בתגובה לאנגיוטנסין II ופעילות על תעלות סידן, אף על פי שלא ברור גם אם הם פועלים ישירות ומרחיבים כלי דם), אך אף השערה לא הוכחה מחקרית.

תופעות לוואי

לתיאזידים יש מגוון רחב של תופעות לוואי, שחלק מהן קשור לפעולתם המשתנת.