Nikotiinihappo

Kemia

Nikotiinihappo on valkoinen kiteinen aine. Se on hajuton ja maistuu happamalta. Sen leimahduspiste on 193 °C, itsesyttymislämpötila on 580 °C ja irtotiheys 0.65–0.75 g/cm³. Se on vähäliukoinen veteen, etanoliin (12.5 g/l 20 °C:ssa) ja dietyylieetteriin. Sen vesiliuosten pKₐ on 4.85, absorptiomaksimi 260 nm ja molaarinen absorptiokerroin 2800 M⁻¹ cm⁻¹. Se ei fluoresoi.
Nikotiinihappo on kuivana vakaa. Se on amfoteerinen voiden muodostaa suoloja emästen ja happojen kanssa. Sen karboksyylihapporyhmä voi pelkistyä, muodostaa estereitä ja anhydridejä. Pyridiinirenkaan typen elektronegatiivisuus tekee orto-aseman hiilestä reaktiivisen monien nukleofiilien kuten sulfiitti-, syanidi- ja hydridi-ionien kanssa. Nikotiinihapon 2 elektronia sisältävän hydridin siirto mahdollistaa sen osallisuuden eliöissä muun muassa elektroninsiirtoketjuun, jossa nikotiinihappo on NADH:n muodossa.

Hyperlipidemia

Suuret nikotiinihappoannokset nostavat veren HDL-pitoisuuksia, alentaen samalla veren lipoproteiini(a)-, VLDL-, LDL- ja triglyseridipitoisuuksia. Näitä vaikutuksia pidetään usein verisuoniterveyden kannalta suotuisina. Nikotiinihappoa käytetään siksi joissain maissa valtimoahtaumatautia eli ateroskleroosia ehkäisevänä lääkkeenä dyslipidemiaa potevilla.
Huolimatta nikotiinihapon vaikutuksista veren liporoteiineihin, sen käyttö ei tiettävästi alenna riskiä kuolla sydäninfarktiin tai aivoverenkiertohäiriöön.

Annostus

Nikotiinihappoa käytetään nopeasti ja hitaasti vapautuvina valmisteina. Nopeat valmisteet imeytyvät 30–60 minuutissa. Hitaat valmisteet imeytyvät 8–12 tunnissa – siksi niiden käytössä punastuminen ja muut välittömät sivuvaikutukset ovat vähäisempiä, mutta hitaasti imeytyvien valmisteiden käytössä ilmenee tiettävästi useammin maksalle haitallisia vaikutuksia.
Nopeasti vapautuvia nikotiinihappovalmisteita käytetään esimerkiksi aluksi 250 mg/vrk annoksin nieltynä. Annosta lisätään 4–7 päivän välein 1.5–2 g/vrk (1500–2000 mg/vrk) asti sietokyvyn mukaan. Sitten annostusta kasvatetaan tarvittaessa 2–4 viikon välein, mutta ylittämättä 6 g/vrk annostusta.
Hitaasti vapautuvia nikotiinihappovalmisteita käytetään esimerkiksi aluksi 500 mg/vrk annoksin nieltynä. Annosta lisätään vähitellen 4 viikon välein kunnes se on enintään 1–2 g/vrk.

Sivuvaikutukset

Eräs yleinen nikotiinihapon sivuvaikutus on verisuonten hetkellisestä laajentumisesta johtuva kasvojen ja muunkin yläruumiin punastuminen. Kasvojen punastumista ilmenee vähintään yli 50 mg annoksin ja muun ruumiin yli 500 mg annoksin. Punastuminen kestää usein 30–90 minuuttia ja siihen liittyvät pistelevät ja polttelevat ihotuntemukset sekä ihon kuumentuminen. Punastumista voidaan vähentää aspiriinilla tai laropiprantilla.
Muita mahdollisia sivuvaikutuksia ovat nokkosihottuma, silmäpussien turvotus, sidekalvontulehdus, nenävuoto, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Pitkäaikaiskäytössä voi ilmetä ihon tummumista (hyperpigmentaatiota), poikkeava verensokerivaste syödyille hiilihydraateille, veren kohonnut virtsahappopitoisuus (hyperurikemiaa), mahahaavaumia, maksan suurentumista (hepatomegaliaa) ja ihon tai silmien keltaisuutta. Erityisen suuret kerta-annokset voivat aiheuttaa akuuttia maksan vajaatoimintaa ja esimerkiksi 20 g annoksen syöminen voi vaatia jopa maksan elinsiirron.

Vaikutusmekanismi

Nikotiinihappo sitoutuu agonistina rasvasoluissa hydroksikarboksyylihapporeseptori 2:teen eli HCA2R:ään (geeni HCAR2) eli GPR109A:han. HCA2R on adenylaattisyklaasia salpaava G-proteiinikytkentäinen reseptori, jonka takia sitoutuminen alentaa solujen cAMP-pitoisuuksia ja siten PKA-pitoisuuksia. PKA:n aktivoima hormoniherkkälipaasi vähentää siten triglyseridien hydrolyysiään rasvahapoiksi, joita vapautuu tällöin vähemmän vereen.
Nikotiinihappo alentaa edellä kuvatulla tavalla veren rasvahappopitoisuuksia hetkellisesti. Maksaan päätyy tällöin veren mukana vähemmän rasvahappoja. Usein esitetyn hypoteesin mukaan tällöin maksan VLDL:n tuotto vähenee. Vereen erittyvän VLDL:n väheneminen johtaa LDL:n vähenemiseen. Triglyseridien siirtyminen LDL:lälle vähenee ja vastaavasti HDL:n veripitoisuudet kasvavat. Tämä mekanismi ei tiettävästi pidä paikkaansa, sillä veren lipoproteiinipitoisuudet eivät laske ihmisillä spesifisten HCA2R-agonistien vaikutuksesta. Tästä esimerkki on SCH 900271, joka sitoutuu pääosin vain HCA2R:ään, muttei muihin reseptoreihin tai entsyymeihin toisin kuin epäspesifisempi nikotiinihappo. Lisäksi HCA2R:n puutos mutanttihiirillä ei estä nikotiinihapon vaikutuksia veren lipoproteiinipitoisuuksiin.
Nikotiinihappo myös estää maksassa diasyyliglyserolitransferaasi 2:n (DGAT2, EC-numero 2.3.1.20) ja PPARγ:n toimintaa, jotka ovat osa triglyseridien ja siten VLDL:n tuottoa. Tämä voi olla syy nikotiinihapon lipoproteiinivaikutuksiin.
Nikotiinihapon käytössä ilmenevä punastuminen johtuu ainakin osin prostaglandiinien vapautumisesta HCA2R-välitteisesti. Aluksi ihon Langerhansin soluissa HCA2R-sitoutuminen lisää Ca²⁺-pitoisuuksia, joka aktivoi fosfolipaaseja – pääosin fosfolipaasi A2:ta. Tämä vapauttaa soluvarastoista arakidonihappoa, joka on esiaste eikosanoideille. Syklo-oksigenaasi 1 (COX1) muodostaa prostaglandiini D₂:ta (PGD2) ja prostaglandiini E₂:ta arakidonihaposta. Hieman tämän jälkeen keratinosyyttien COX2:n toiminta lisääntyy ja sen PGD2:n tuotto kasvaa. PGD2 sitoutuu DP1-reseptoriin (geeni PTGDR1), jonka kautta punastumista aiheuttava suonten laajentuminen välittyy. Punastumista vähentävä laropiprantti on DP1-reseptorin antagonisti. Myöskin punastumista vähentävä aspiriini on COX1:n ja COX2:n salpaaja.