Ketokonatsoli

Historia

Ketokonatsoli kehitettiin vuonna 1976 ja laskettiin markkinoille 1980-luvulla. Se oli yksi ensimmäisistä antifungaalisista hoidoista, joita annetaan oraalisesti. Ennen ketokonatsolia markkinoilla oli mm. griseofulviini.

Käyttö

Ketokonatsolia määrätään yleensä infektiosairauksiin, kuten tinea (silsa), tinea pedis (jalkasilsa), tinea cruris (nivustaipeen silsa) ja kandidiaasi. Vapaasti saatavaa lääkeshampoota voi käyttää myös kokovartalon alueelle hoitamaan tinea versicoloria (savipuoli).
Ketokonatolia käytetään myös eumysetooman, mysetooman fungaalisen variantin hoitamisessa.
Ketokonatsolin sivuvaikutukset on toisinaan valjastettu lääkeaineen sekundääriseksi tarkoitukseksi, jolloin sitä käytetään nimenomaisesti sivuvaikutuksiin liittyvien ei-fungaalisten ominaisuuksien takia. Testosteroni-tasojen alentamisen vuoksi lääkettä käytetään eturauhassyövän hoidossa sekä estämään post-operatiivisia erektioita miesten sukupuolielimiin kohdistuneiden operaatioiden jälkeen. Toinen vastaava käyttötarkoitus on glukokortikoidi-synteesin estäminen Cushingin oireyhtymään (hyperkortisolismi) liittyvissä hoidoissa.
Sivuvaikutuksia on myös tutkittu masennuksen hoidon yhteydessä ja huumeriippuvuuden
hoidossa. Näistä tutkimuksista ei ole kuitenkaan saatu onnistuneita tuloksia, 
Ketokonatsolia voidaan määrätä 200 milligramman pillerinä tai 2% konsentraation emulsiovoiteena. Hilseshampoon ominaisuudessa myytävä vapaasti saatava valmiste on niin ikään 2% konsentraatiossa, tässä on tosin maakohtaista vaihtelua. Esimerkiksi Yhdysvalloissa vain 1% konsentraatio on vapaasti saatavilla, kun taas 2% valmisteeseen tarvitaan lääkärin määräys. Suomessa vapaasti saatava apteekkituote sisältää ketokonatsolia vaikuttavana aineena 20 mg/ml, eli 2%, myös 1% valmisteella on Lääkelaitoksen hyväksymä myyntilupa.
Hilseshampoo on suunnattu ihmisille, joilla on tavallista vakavampia ongelmia päänahan hilseilyn kanssa. Tunnusomaisia oireita tähän tilaan on mm. alituinen päättymätön hilseily, jatkuva kutina ja kylmä hiki päänahassa. Monet ihmiset käyttävät ketokonatsolia myös kompensoimaan topikaalisten lääkehoitojen aiheuttamaa ärsytystä, kuten esimerkiksi minoksidiili. Sivuvaikutuksena tapahtuva testosteronitasojen alenemisen takia eräät ihmiset käyttävät ketokonatsolia nimenomaisesti hiustenlähdön hoitoon. 
Lääkeaine on luokiteltu raskauskategoriaan C (yhdysvaltalainen luokitus), koska sen on todettu eläinkokeissa aiheuttavan teratogeneesiä suurissa annoksissa. Viime aikoihin asti on tunnettu vain kaksi ihmisiä koskevaa tapausta (molemmat Cushingin oireyhtymään liittyviä hoitotapauksia, ja näissä ei havaittu mitään ongelmia, tosin tämä otos on liian pieni tieteellisten johtopäätösten tekemiseen. 
Tähän liittyen, lääketieteen tohtorit Zoltán Kazy, Erzsébet Puhó ja Andrew E. Czeizel (Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases in Budapest) päättivät käydä läpi kaikki Unkarissa todetut kongenitaaliset epämuodostumat, aikavälillä 1980-1996. Tähän sisältyi 22843 tapausta ja 38151 kontrollikertaa. Ketokonatsolia saaneiden äitien synnyttämien lapsien kohdalla kuudella syntyneellä lapsella havaittiin epämuodostumia ja 12:lla ei. Mitään synnytykseen liittyvää ongelmien luokkaa ei pystytty assosioimaan ketokonatsolin käyttöön.

Vaikutustapa

Ketokonatsoli on rakenteellisesti samankaltainen kuin imidatsoli ja se vaikuttaa ergosterolin, solukalvojen päärakennusaineen, fungaaliseen synteesiin kuten myös eräät entsyymit. Se on erityisesti sieniin sitoutuvaa, nisäkkäiden solukalvot eivät sisällä ergosterolia.
Samoin kuin kaikki atsolit antifungaaliset agentit, ketokonatsoli toimii pääasiallisesti estäen tiettyä entsyymiä, sytokromi P450 14-alfa-demetylaasia (P45014DM). Mainittu entsyymi on steroli biosyneesin kanava, joka johtaa lanosterolia ergosteroliin. Flukonatsolin ja itrakonatsolin on todettu olevan enemmän samankaltaisia fungaalisten solukalvojen kanssa kuin mitä ketokonatsoli on, ja siksi nämä atsolit eliminoivat sienikasvuston pienemmissä annosmäärissä.

Vastustuskykyiset sienityypit

Ketokonatsoli torjuu sienilajeja, kuten Candida albicans. Toistaiseksi ei ole havaittu, että sienillä olisi kykyä vastustaa ketokonatsolin toimintaa.