Metformiini

Historia

Biguanidit, joihin kuuluvat myös käytöstä poistetut fenformiini ja buformiini, ovat peräisin rohtovuohenherneestä (Galega officinalis), jonka diabetes mellituksen oireita vähentävät ominaisuudet on tunnettu jo vuosisatoja. Tieteellisessä kirjallisuudessa metformiini kuvailtiin vuonna 1957. Suomessa ensimmäinen metformiinivalmiste, Glucophage, sai myyntiluvan vuonna 1967.

Käyttö

Metformiinin pääasiallinen käyttötarkoitus on aikuistyypin diabeteksen hoito, etenkin kahdella erityisryhmällä: ylipainoisilla, koska se voi auttaa laihduttamisessa, ja insuliiniresistenssistä kärsivillä potilailla, koska se parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiinin on todistettu vähentävän ylipainoisten diabeetikkojen kardiovaskulaarisia komplikaatioita. Se myös laskee hiukan LDL-kolesterolin sekä triglyseridien määriä. Toisin kuin sulfonyyliureat, metformiini yksinään ei aiheuta hypoglykemiaa. Raskaan liikunnan yhteydessä sitä on mainittu esiintyvän, mutta tämäkin on erittäin harvinaista. 
Metformiinia on myös alettu käyttää munasarjojen monirakkulaoireyhtymän, ei-alkoholiperäisen rasvamaksan sekä ennenaikaisen murrosiän hoidossa kaikissa kolmessa esiintyvän insuliiniresistenssin vuoksi. Nämä hoidot ovat kuitenkin vielä toistaiseksi kokeellisia.
Metformiini voi vähentää epätyypillisten antipsykoottien aiheuttamaa painon nousua ja ehkäisee tehokkaasti esimerkiksi olantsapiinin aiheuttamaa insuliiniresistenssiä.
Metformiinin käytön on todettu vähentävän diabeetikoiden riskiä sairastua ja kuolla erilaisiin, heille tyypillisiin syöpiin, kuten suolisto-, haima-, maksa- ja kohdun syövät sekä imusolmukesyöpä.

Vasta-aiheet

Metformiini on kontraindikoitu potilailla, joilla on kohonnut asidoosin riski, esimerkiksi munuaisvian (kreatiniinitaso yli 150 μmol/l,), hengityselimistön toimintahäiriön tai maksavian takia. Sydämen vajaatoimintaa pidettiin pitkään myös kontraindikaationa metformiinin käytölle, mutta vuonna 2007 systemaattinen kirjallisuuden arviointi osoitti, että metformiini onkin päinvastoin sydämen vajaatoiminnasta kärsiville turvallinen diabeteslääke.
Metformiinin käyttö suositellaan lopetettavan ennen mitä tahansa radiologista kuvausta jossa käytetään jodipitoista varjoainetta, sillä varjoaine häiritsee munuaisten toimintaa jolloin metformiini kumuloituu elimistöön. Metformiinihoitoa suositellaan jatkettavan vasta 48 tunnin kuluttua varjoaineen antamisen jälkeen, jos munuaisten toiminta on normalisoitunut.

Maitohappoasidoosi

Vakavin haittavaikutus on maitohappoasidoosi, jonka voi aiheuttaa metformiinin käyttö samalla kuin maksan tai munuaisten toiminta on vähentynyt. Metformiinin tavoin biguanideihin kuuluva fenformiini poistettiin käytöstä, koska siihen liittyy korkeampi maitohappoasidoosin riski (jopa 60 tapausta miljoonaa potilasvuotta kohden). Metformiini on fenformiinia turvallisempaa ja sen kanssa maitohappoasidoosin riski onkin käytännössä olematon, ellei ole olemassa riskiä kasvattavia tekijöitä (yli 60 vuoden ikä, suuret metformiiniannokset, sydänvika, maksavika, munuaisvika, ketoasidoosi, leikkaus tai leikkauksesta toipuminen, hengitysvaikeuksia, humalatila tai paasto).
On havaittu, että lääkärit jättävät usein huomiotta riskin, jonka edellämainitut tekijät muodostavat yhdessä metformiinin käytön kanssa, mutta maitohappoasidoosi on silti hyvin harvinaista. Kuolleisuus on hyvin korkea ilman välitöntä hoitoa. Oksentelu ja vatsakipu, joita seuraavat lihaskouristukset, yleinen huonovointisuus ja voimakas väsymys voivat viitata kehittyvään asidoosiin (diabeettinen ketoasidoosi tai maitohappoasidoosi). Tällöin tulisi lääkkeen käyttö lopettaa välittömästi ja ottaa yhteyttä lääkäriin.

Ruoansulatusjärjestelmä

Metformiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat gastrointestinaalisia, kuten ripuli, krampit, pahoinvointi ja oksentaminen. Metformiinin käyttö aiheuttaa näitä oireita useammin kuin muut diabeteslääkkeet. 286 koehenkilön kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 53,2% 141:stä välittömästi vapautuvaa metformiinia saaneista raportoi kärsineensä ripulista ja 25,5% pahoinvoinnista tai oksentelusta, plasebon saaneista vain 11,7% ja 8,3%.
Gastrointestinaaliset oireet voivat olla erittäin epämiellyttäviä potilaille. Niitä esiintyy yleensä lähinnä hoidon alussa tai annostusta nostettaessa. Oireita voidaan usein välttää aloittamalla hoito matalalla annostuksella (1–1,7 grammaa päivässä) ja nostamalla sitä hitaasti, jos ollenkaan. Ruoansulatusjärjestelmän oireet ovat harvinaisempia pitkäaikaisen ja tasaisen hoidon jälkeen.
Metformiinin pitkäaikainen käyttö on liitetty kohonneeseen homokysteiinitasoon, joka saattaa lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä, sekä B₁₂-vitamiinin imeytymisen heikentymiseen. Korkeat annokset ja/tai pitkäaikainen käyttö voivat johtaa B₁₂-vitamiinin puutokseen, ja jotkut tutkijat suosittelevatkin vitamiinitason tarkkailua tai puutoksen ennaltaehkäisyä.

Hormonitasapaino

Joidenkin raporttien mukaan metformiini saattaa laskea tyreotropiinin määrää hypotyreoosipotilailla aiheuttamatta kuitenkaan hypertyreoosin oireita tai muutoksia tyroksiinin määrässä. Mekanismia ei vielä tunneta.

Yliannostus

Tahallisten ja tapaturmaisten metformiiniyliannostusten vertailussa havaittiin, että vakavat haittavaikutukset olivat harvinaisia, tosin vanhuksilla riski on korkeampi. Edes 85 gramman annos ei välttämättä ole tappava, sillä se ei aiheuta hypoglykemiaa. Maitohappoasidoosin riski kuitenkin kasvaa merkittävästi. Metformiiniyliannostuksen hoidossa tuleekin tarkkailla happo-emäs-, elektrolyytti- ja sokeritasapainoa. Mikäli asidoosi kehittyy vaikeaksi, hemodialyysi voi tulla kysymykseen metformiinin ja maitohappojen poistamiseksi.

Farmakodynamiikka

Metformiinin verensokeria alentava vaikutus perustuu ensisijaisesti maksan glukoosituotannon alentamiseen estämällä glukoneogeneesiä. Tyypillisen aikuistyypin diabeetikon maksassa tapahtuu glukoneogeneesiä kolme kertaa tavallista enemmän; metformiinihoito vähentää tästä yli kolmanneksen. Glukoneogeneesiä vähentävä vaikutus johtuu metformiinin aktivoimasta AMPK-entsyymistä (adenosiinimonofosfaatin aktivoima proteiinikinaasi).  AMPK:n aktivaatio johtaa maksassa solunsisäisen SHP-transkriptiotekijän välityksellä glukoneogeneesistä vastaavien geenien ekspression estoon.
Metformiini myös lisää perifeeristen kudosten (erityisesti lihassolujen) herkkyyttä insuliinille lisäämällä glukoosin soluunottoa sekä hyväksikäyttöä, vähentää rasvahappojen oksidaatiota ja hidastaa glukoosin imeytymistä ruoansulatuskanavasta.

Farmakokinetiikka

Metformiinin imeytyminen on hitaahkoa ja saattaa kestää jopa kuusi tuntia. Se ei metaboloidu, vaan erittyy sellaisenaan virtsaan 2–3 tunnin puoliintumisajalla. Viimeiset viitisen prosenttia eliminoituvat hyvin hitaasti, puoliintumisaika kasvaa 9–17 tuntiin.

Interaktiot

Histamiinin H₂-reseptorin salpaaja simetidiini aiheuttaa metformiinin plasmapitoisuuden nousua kilpailemalla sen kanssa munuaistiehyiden kuljetusmekanismeista.