Pantoteenihappo

Liikasaanti

EFSA ei ole asettanut pantoteenihapon päiväsaannille ylärajaa. Se on verrattain turvallinen aine ja keho rajoittaa sen imeytymistä. Ihmisillä 10–15 g vuorokausiannokset pantoteenihapon kalsiumsuolaa eivät ole noin vuoden jatkuneen kuurin aikana aiheuttaneet kuin väliaikaista ja lievää pahoinvointia sekä vatsakipuja – nämä esimerkin annokset ovat noin kaksi- tai kolmituhatkertaisia EFSA:n AI-arvoihin verrattuna. Myöskään joissain B₅-vitamiinilisissä käytetty pantenoli ei ole myrkyllinen.
Pantoteenihapon LD50-arvot suun kautta hiirille ja rotille ovat 10 g/kg, jolloin kuoleman aiheuttaa hengityskatko. 6 kk jatkunut 500 tai 2000 mg/kg/vrk annosten syöttö rotille, 50 mg/kg/vrk koirille ja 200–250 mg/kg/vrk apinoille eivät ole aiheuttaneet kyseisillä eläimillä näkyviä tai ruumiinavauksessa havaittavia haittoja.

Puutos

Pantoteenihapon puutos on hyvin harvinainen tila. Tämä johtuu siitä että pantoteenihappoa monissa ruuissa kylliksi suhteessa päivittäiseen tarpeeseen. Puutoksen oireet vaihtelevat eliöstä toiseen.

Ihmisillä

Ihmisillä pantoteenihappopuutoksen oireita on havaittu lähinnä vain koetilanteissa. Pantoteenihappovajaa ruokavalio on noin 9 viikon kuluttua aiheuttanut väsymystä terveillä koehenkilöillä. Oireita on saatu aikaan myös niillä, jotka ovat tutkimuksissa saaneet pantoteenihapon toimintaa estäviä aineita eli antagonisteja (katso kohta antagonistit). Näillä saavutetun puutoksen oireita ovat olleet esimerkiksi poltteleva kipu jalkaterissä, masennus, fyysinen uupumus, unettomuus, oksentelu, lihasheikkous, ruuansulatusongelmat, insuliiniresistenssin väheneminen ja vasta-aineiden tuoton väheneminen.
Nälkiintyneillä ihmisillä, kuten 2. maailmansodan sotavangeilla, on joissain tapauksissa ilmennyt muun muassa jalkojen polttelua ja tunnottomuutta, jota kutsutaan nykyään ns. Grierson-Gopalan oireyhtymäksi. Näiden vankien oireiden esitetään usein johtuneen pantoteenihapon puutteesta, erityisesti Colothur Gopalan tutkimusten vuoksi. Hän havaitsi polttelun lakkaavan vain pantoteenihappokuurilla, mutta myöhemmät kokeet eivät ole tukeneet Gopalan johtopäätöstä siitä, että oireet johtuvat pantoteenihapon puutoksesta.
Puutos voi myös olla geneettinen. Pantotenaattikinaasi-entsyymin (EC-numero 2.7.1.33) muodon 2 mutaatiosta johtuva toimimattomuus estää kehoa muodostamasta tehokkaasti koentsyymi A:ta pantoteenihaposta. Kinaasin muut entsyymimuodot 1, 3 ja 4 kompensoivat puutosta. Kinaasin 2 puutos johtaa silti 1924 löydettyyn hyvin harvinaiseen ja vakavaan sairauteen, jota kutsutaan pantotenaattikinaasiin liittyväksi hermorappeumaksi (eng. pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN). Tilaan liittyvät esimerkiksi monet hermostolliset oireet, näköhäiriöt ja raudan kertyminen aivoihin.

Muilla eläimillä

Rotilla pantoteenihappopuutos aiheuttaa mm. ihottumaa, turkin lähtöä, turkin harmaantumista, lisämunuaisten kuolion, pohjukaissuolen haavautumista, kouristelevan liikkumistavan, anemiaa, leukopeniaa, vasta-aineiden tuoton vähentymistä, sukupuolirauhasten surkastumista ja hedelmättömyyttä. Koirilla puutos voi johtaa ruokahaluttomuuteen, ripuliin, akuuttiin aivovaurioon, koomaan, hypoglykemiaan, rasvamaksaan, mitokondrioiden koon kasvuun, veren valkosolumäärän kasvuun (leukosytoosi), veren ammoniakkiapitoisuuden kasvuun (hyperammonemia) ja veren laktaattipitoisuuden kasvuun (hyperlaktemia). Sioilla oireita ovat mm. ihottuma, ripuli, kyynelehtiminen, haavainen paksusuolen tulehdus ja selkäydinhermon ja ääreishermoston vaurioituminen, joihin liittyy kouristeleva kävelytapa. Kanoilla puutos voi aiheuttaa ihottumaa nokan, silmien ja jalkojen alueella. Voi myös ilmetä mm. sulkien kasvun hidastumista, selkäydinhermon myeliinin tuhoutumista, kateenkorvan surkastumista ja rasvamaksan kehittyminen.

Kemia

Pantoteenihapon OH-ryhmän kohdalla kiraliakeskus, joten se on optisesti aktiivinen ja sillä kaksi enantiomeeriä. Näistä vain D- eli (+)-(R)-pantoteenihappo toimii vitamiinina. (R)-pantoteenihapon CAS-numero on 79-83-4. Rasemaatin CAS on 599-54-2.
(R)-Pantoteenihappo on viskoosi, kellertävä tai väritön hygroskooppinen öljy. Se on hyvin liukoinen veteen ja etanoliin, ja hieman liukoinen dietyylieetteriin. Se on epävakaa happamissa ja emäksisissä liuoksissa, mutta vakaa neutraalissa liuoksessa. Lämmittäminen, UV-valo ja happi edistävät sen hajoamista. Sitä kannattaa säilyttää viileässä ja neutraalissa pH:ssa (pH ~7).
Pantoteenihapolla on hyvin heikko absorbanssimaksimi aallonpituudella 204 nm karbonyylinsä vuoksi. Aine ei fluoresoi.

Suolat

Pantoteenihapon suolat ovat vakaampia kuin pelkkä pantoteenihappo. Siksi suoloja käytetään elintarvikelisänä ja lisäravintoaineissa pelkän hapon sijaan. Useimmin käytetty suola on kalsiumpantotenaatti.
Kalsium-(R)-pantotenaatin (CAS 137-08-6) massa on 476,5 g/mol. Se on valkea ja hajuton jauhe, lievästi hygroskooppinen, kohtalaisen vakaa ilmassa ja valoisassa tilassa. Se on makea ja sillä on hieman kitkerä jälkimaku. Se hajoaa sulamatta 195–196 °C lämpötilassa. Se on hyvin vesiliukoinen (1 g liukenee 2,8 ml vettä 25 °C:ssa), liukoinen glyseroliin, hiukan liukoinen etanoliin ja asetoniin. Sen laimeat vesiliuokset ovat heikosti emäksisiä. Sen tiheys on 1,32 g/ml ja irtotiheys jauheena 0,57–0,67 g/ml.
Natrium-(R)-pantotenaatin (CAS 867-81-2) massa on 241,2 g/mol. Se on hygroskooppinen valkea jauhe, joka hajoaa sulamatta 160–165 °C lämpötilassa. Aine on hyvin liukoinen veteen, hieman liukoinen etanoliin (paremmin kuin kalsiumsuola) ja liukenematon dietyylieetteriin.

Johdannaiset

Alla on pantoteenihapon kanssa rakenteeltaan ja nimeltään samankaltaisia aineita. Näistä esimerkiksi (R)-pantenolia ei ole luonnossa, mutta se hapettuu silti ihmisissä ja muissa eläimissä aktiiviseksi B₅-vitamiiniksi. Pantenoli on vakaampi kuin pantoteenihappo, jonka vuoksi sitä käytetään joskus B₅-vitamiinilisissä.

Valmistus

Pantoteenihappoa valmistetaan teollisesti kemiallisin synteesein. Mikrobimenetelmät ovat kuitenkin kehittyneet lähes kaupallisesti toteuttamiskelpoiselle tasolle. (R)-Pantoteenihapon kalsiumsuolaa valmistetaan reagoimalla esimerkiksi (R)-pantolaktonia ja β-alaniinin kalsiumsuolaa kiehuvassa metanolissa tai etanolissa. Tuote puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä ja haihduttamalla.

Toiminta eliöissä

Eliöt käyttävät (R)-pantoteenihappoa koentsyymi A:n (CoA:n) valmistukseen. CoA:lla on omia tehtäviä, mutta sitä myös kulutetaan erilaisten kantajaproteiinien (eng. carrier protein, CP) viimeistelyyn translaation jälkeen 4'-fosfopanteteinyylitransferaasi-entsyymeillä. Näissä CoA:lta siirretään (R)-pantoteenihappo kantajaproteiineihin (R)-4'-fosfopanteteiinina. Tämä liittyy kantajaproteiineihin kovalenttisesti ollen siten niiden prosteettinen ryhmä.

Imeytyminen

Ruokien pantoteenihaposta valtaosa on sitoutunut koentsyymi A:han tai asyylikantajaproteiiniin. Näistä se irtoaa ohutsuolessa 4'-fosfopanteteiiniksi, jota voi olla myös ruuassa jo valmiiksi. Edeltävien aineiden hydrolyysi tapahtuu suoliston pyrofosfataasien ja fosfataasien toimesta, jolloin muodostuu 4'-fosfopanteteiinin kautta pantetiinia. Tämä hajoaa edelleen pantoteenihapoksi pantotenaasilla (EC-numero 3.5.1.22). Suurissa pitoisuuksissa pantoteenihapon imeytyminen suolistosta tapahtuu passiivisesti, mutta sen tyypillisissä ruokapitoisuuksissa imeytyminen tapahtuu energiaa kuluttavasti kalvoproteiinivälitteisesti.
Ihmisillä pantoteenihapon imeytyminen tapahtuu SMVT-kalvoproteiinin kautta (eng. sodium-dependent multivitamin transporter). Tämän geeni on SLC5A6. Myös biotiini imeytyy SMVT:n avulla. SMVT:t ovat symporttereita ja ottavat pantoteenihappoa (ja biotiinia) sisälle soluihin natriumionien siirtyessä samanaikaisesti sisälle soluun.

Kuljetus

Ihmisillä pantoteenihappo kulkeutuu veriplasmassa vapaana pantoteenihappona, jota punasolut ottavat sisäänsä passiivisella diffuusiolla. Tästä osan ne muuntavat 4'-fosfopantoteeniksi (CAS 5875-50-3) ja pantetiiniksi. Veren pantoteenihaposta valtaosa on punasoluissa. Aikuisen veressä pantoteenihappoa on 1,12–1,96 µg/ml, josta plasmassa on 0,211–1,96 µg/ml. Vanhuksilla pitoisuus voi olla matalampi, noin 0,5–0,7 µg/ml.

Varastoituminen

Ihmiskeho ei varastoi ylimäärin pantoteenihappoa. Aineen pitoisuudet eivät silti juuri muutu kehossa rajoitettaessa sen saantia ravinnosta, sillä keho kierrättää ainetta tehokkaasti. Ihmisillä pantoteenihappo on kertyneenä kehoon pääosin koentsyymi A:n muodossa. Aikuisella on maksassa noin 28 mg pantoteenihappoa sen eri muodoissa. Ainetta on paljon myös lisämunuaisissa, munuaisissa, aivoissa, sydämessä ja kiveksissä. Sydän- ja maksasoluissa aineesta vastaavasti 95% ja 70% on mitokondrioissa.

Hajotus ja erittyminen

Ihmisillä pantoteenihappo erittyy pääosin virtsassa pantoteenihappona (noin 0,8–8,4 mg/vrk) ja 4'-fosfopanteteiinina. Muita hajoamistuotteita ei tiedetä olevan. Noin 15% päivittäin saadusta pantoteenihaposta normaaliannoksin hapettuu energiaksi, eli osa aineesta poistuu hengitysilman hiilidioksidina.

Antagonistit

Pantoteenihapolla on antagonisteja, jotka estävät sen toimintaa eri tavoin – esimerkiksi ottaen sen paikan entsyymeissä, mutta suorittamatta sen toimintoja. Eräs antagonisti on ω-metyylipantoteenihappo, jossa on pantoteenihapon hydroksimetyyliin (–CH₂OH) liittynyt metyyli (–CH(CH₃)OH). Aine estää pantototenaattikinaasin (EC 2.7.1.33) toimintaa, jolloin pantoteenihappo ei fosforyloidu 4'-fosfopanteteiiniiksi ja muunnu edelleen koentsyymi A:ksi. Muita antagonisteja ovat destio-CoA, jossa koentsyymi A:n tioli on korvautunut OH-ryhmällä, ja hopantoteenihappo (CAS 18679-90-8), jossa (R)-pantoteenihapon β-alaniini on korvautunut GABA:lla – ketjussa on siis amidisidoksen jälkeen ylimääräinen metyleeni (–CH₂–).

Nimet ja historia

1930 kesäkuussa L. C. Norris ja A. T. Ringrose saivat ruokintakokeissaan aikaan kananpojilla osin pellagran tapaisia oireita, kuten rupista ihottumaa jaloissa ja päässä. He esittivät oireiden johtuvan jonkin tuntemattoman vitamiinin puutteesta – jonkin muun kuin tuolloin vielä osin tuntemattomien "B₂- eli G-vitamiinin" tai pellagraa ehkäisevän "P-P-tekijän" puutteesta. Nämä tunnetaan nykyään vastaavasti nimillä riboflaviini ja niasiini. 1939 puuttuva aine varmentui pantoteenihapoksi.
1930 joulukuussa yhdysvaltalainen Roger John Williams (1893–1988) esitti hiivankasvatuskokeidensa pohjalta olevan olemassa toistaiseksi tuntematon hiivojen kasvuun vaikuttava B-vitamiini. 1933 jatkotutkimuksissa R. J. Williams ja kollegat eristivät pantoteenihapon epäpuhtaana tutkiessaan hiivojen kasvuun vaikuttavia ravintoaineita. He tunnistivat aineen olevan muun muassa karboksyylihappo. He myös nimesivät aineen: pantoteenihappo tulee kreikan sanasta pantothen (πάντοθεν), joka tarkoittaa "kaikkialta", sillä he arvelivat kokeidensa pohjalta ainetta löytyvän lähes kaikkialta luonnosta. He eristivät ainetta homeesta, naudan maksasta ja kananmunan valkuaisesta.
1940 R. J. Williams ja Randolph T. Major (1901–1976) syntetisoivat ensimmäisinä pantoteenihapon.