Furanokumariinit

Furanokumariinit eli furokumariinit ovat myrkyllisiä molekyylejä, joita on luontaisesti erityisesti jättiputkissa, kuten kaukasianjättiputkissa, ja ruutakasveissa, kuten tuoksuruudassa. Aineita on myös vähäisessä määrin ruokakasveissa, kuten persiljassa, sellerissä, palsternakassa, porkkanassa ja sitrushedelmissä.
Furokumariinit ovat kolmirenkaisia yhdisteitä, joissa on furaani- ja pyronirenkaat ja näiden välissä bentseenirengas. Ne ovat psoraleenin ja angelisiinin johdannaisia. Furokumariineihin kuuluvia psoraleenia ja samantapaisia hiilirungoltaan suoria eli lineaarisia aineita kutsutaan usein myös psoraleeneiksi. Angelisiini ja vastaavat aineet eivät taipuneen eli angulaarisen rakenteensa vuoksi ole psoraleeneja, mutta kuuluvat furokumariineihin.
Furokumariinit ovat kasvien ei-elintärkeitä aineenvaihduntatuotteita, joiden avulla kasvit puolustautuvat kasvinsyöjiä vastaan, koska furokumariinit ovat monille eliöille myrkyllisiä. Aineet voivat UVA-valon vaikutuksesta ärsyttää ihoa. Suurina määrinä aineet vaurioittavat kudoksia vakavasti aiheuttamalla iholle palovammamaisia haavoja, ja silmiin päästessään ne voivat aiheuttaa sokeutumisen.
Joitakin furokumariineja käytetään lääkkeinä yhdistettynä hoitoalueen valaisuun UVA-lampulla. Aineet estävät solujen jakautumista, joten niitä voidaan käyttää hoitona psoriasikseen. Ne myös saavat ihon melanosyytit tuottamaan ihoa tummentavaa melaniinia, joten niitä on käytetty kosmeettisena hoitona vitiligoon. Furokumariineja on käytetty myös ei-lääketieteellisesti ihon ruskettamista tehostavina aineina. Rusketus- ja lääkehoitoihin liittyy kuitenkin lisääntynyt ihosyöpäriski hoidetulle alueelle, koska useat furokumariinit vauroittavat solujen DNA:ta sitoutumalla siihen. Ne ovat siten karsinogeenejä ja mutageenejä.

Biosynteesi

Furokumariineja muodostuu tietyissä kasveissa umbelliferonista, jota esiintyy lähes kaikissa kasveissa. Umbelliferoniin liittyy dimetyyliallyylipyrofosfaatti (DMAPP) hiileen 6 tai 8 prenylaatioreaktiolla. Prenylaatio hiileen 6 tapahtuu, jos muodostuu psoraleeneja, ja hiileen 8, jos muodostuu angelisiinia tai sen johdannaisia. DMAPP kiinnittyy sitten kaksoissidoksestaan hiilen 7 hydroksyyliryhmään ja muodostaa furaanirenkaan. Muita kemiallisia muokkauksia tapahtuu erilaisten furokumariinien muodostumiseksi.

Myrkyllisyys

Furokumariinit pääsevät esimerkiksi ihokosketuksessa sisään ihon pinnan solujen tumiin, joissa ne sitoutuvat UVA-säteilyn (kuten Auringon valon) aktivoimana DNA:n juosteiden väliin. Psoraleeneihin kuuluvat furokumariinit voivat sitoa juosteet yhteen estäen siten solua lukemasta ja kopioimasta DNA:ta. Tällöin solu ei voi jatkaa normaalia toimintaansa tai jakautua ja tuhoaa itsensä ohjelmoidusti. Myös angelisiini ja sen johdannaiset sitoutuvat DNA:han ja ovat haitallisia soluille, mutta näiden sitoutuminen tapahtuu lähinnä vain yhteen juosteeseen. DNA-sitoutumisen aiheuttama laaja solutuho näkyy esimerkiksi altistusalueella nesterakkuloita sisältävänä vakavana palovammamaisena ihovaurioina. Jos aineelle on altistuttu kasvin kautta, voidaan vauriosta käyttää termiä fytofotodermatiitti ja muuten kattavampaa termiä fotodermatiitti eli valoihottuma.

Oireet

Furokumariinien aiheuttamassa fytofotodermatiitissa välittömät oireet alkavat 15 minuutin kuluttua altistuksesta ja ovat voimakkaimmillaan 30–60 minuutin kuluttua. Vuorokauden kuluttua iho alkaa punertaa ja siihen kertyy turvottavia nesteitä. Nämä jälkioireet ovat pahimmillaan parin päivän kuluttua, ja 3–5 päivän jälkeen voi ilmetä altistusalueen ihon tummentumista (hyperpigmentaatiota). Alue voi pysyä tummana kuukausia tai jopa kuusi vuotta. Alue voi olla altistuksen jälkeen vuosienkin ajan yliherkkä UV-valolle. Furokumariinit vaurioittavat DNA:ta ja ovat siksi mutaatioita ja syöpää aiheuttavia, joten altistuneelle alueelle on suurentunut riski saada syöpä.

Mekanismi

Furokumariinit keräävät eli absorboivat helposti aallonpituusalueella 320–400 nm olevan fotonin energian, mikä johtuu aineiden rengasrakenteista, jotka ovat elektronirakenteeltaan energeettisesti otollisia tälle UVA-säteilyn absorptiolle. Energian avulla renkaiden elektronit virittyvät ja ne kiinnittyvät additioreaktiolla kovalenttisesti johonkin solun DNA-juosteiden pyrimidiiniemäksistä. Aineet kiinnittyvät lähinnä tymiinien 5,6-kaksoissidoksiin omien furaanirenkaidensa 4',5'-kaksoissidoksista tai vaihtoehtoisesti mutta vähäisemmässä määrin pyronirenkaidensa 3,4-kaksoissidoksista. Furokumariinit voivat myös kiinnittyä hyvin vähäisissä määrin sytosiiniin. RNA:ssa urasiili korvaa tymiinin, joten furokumariinit sitoutuvat RNA:ssa tymiinin sijaan helposti urasiiliin samalla tavoin.
DNA:ssa kiinni olevat furokumariinit absorboivat herkästi toisenkin UVA-fotonin. Tällöin jotkin niistä kiinnittyvät vielä vapaana olevan pyroni- tai furaaniryhmänsä kaksoissidoksesta DNA-juosteen vastinemäksen kanssa. Emäs on yleensä adeniini (A), koska aineet sitoutuvat ensimmäisessä valoreaktiossaan helpoimmin tymiiniin (T). Aineet muodostavat siis kovalenttisia verkkosidoksia juosteiden välille lähinnä AT-emäsparien kohdalta. Sidokset estävät solua erottamasta DNA-juosteita toisistaan, jolloin solu ei voi lukea DNA:ta ja tuottaa sen pohjalta itselleen elintärkeitä proteiineja ja muita geenituotteita päätyen siten apoptoosiin. Myös vain yhteen DNA-juosteeseen sitoutuneet furokumariinit saavat aikaan apoptoosin, mutta kahden juosteen väliset sidokset saavat tämän aikaan helpommin. Jos kuitenkin esimerkiksi solusykliä säätelevät geenit kuten p53 vaurioituvat, voi solu apoptoosin sijaan ruveta jakautumaan holtittomasti muuttuen siten syöpäsoluksi.
Angelisiini ja vastaavat aineet ulottuvat sitoutumaan DNA:han lähinnä vain yhdestä kohdasta taipuneiden rakenteidensa vuoksi, toisin kuin suoran rakenteen omaavat psoraleenit. Angelisiinin johdannaiset voivat kuitenkin sitoutua samanaikaisesti molempiin juosteisiin, mutta psoraleeneja paljon vähäisemmässä määrin.

Melaniinin tuotto

Furokumariinit aiheuttavat melanosyyteissä lisääntyneen melaniinin tuotannon, joten aineille altistunut ihoalue voi värjäytyä tummaksi viikoiksi tai kuukausiksi. Tummentuminen alkaa pian furokumariinien aiheuttaman ihovaurion parantumisen jälkeen.

Vaikutus aineenvaihduntaan

Jotkin furokumariinit vaikuttavat ihmisten aineenvaihduntaan estämällä maksan sytokromi P450 tyyppisten entsyymien toimintaa. Esimerkiksi greippimehussa olevat bergamottiini ja erityisesti 6',7'-dihydroksibergamottiini estävät muiden mehun aineiden ohella CYP3A4 toimintaa, jolloin esimerkiksi runsaasti greippimehua juotaessa tällä entsyymillä toimimattomaksi hajoavien lääkeaineiden vaikutukset pitenevät tai entsyymillä toimiviksi muuttuvien lääkkeiden vaikutus heikkenee.

Furokumariineja

Lineaarisia furokumariineja eli psoraleeneja ovat esimerkiksi bergamottiini, bergapteeni, imperatoriini, isopimpinelliini, ksantotoksoli, marmesiini (nodaketiini), metoksaleeni (ksantotoksiini), oksipeusedaniini, psoraleeni ja trioksaleeni.
Angulaarisia furokumariineja ovat esimerkiksi angelisiini, apteriini ja pimpinelliini.