Koliini

Liikasaanti

Esimerkiksi 8–20 grammaa koliinia vuorokaudessa voi aiheuttaa matalaa verenpainetta, pahoinvointia ja ripulia. Keho voi myös alkaa haista kalamaiselta koliiniylimäärästä muodostuvan trimetyyliamiinin (TMA) takia.
Koliiniylimäärä muuntuu suolimikrobien ansiosta TMA:ksi, joka muuntuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi (TMAO). TMA:n ja TMAO:n kohonneiden pitoisuuksien kehossa on havaittu liittyvän kasvaneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin ateroskleroosin kautta. Syynä tähän ovat tiettävästi olleet kuitenkin muut tekijät, kuten haitallisuutta tukevissa tutkimuksissa huonosti huomioidut tai toistaiseksi muutenkin huonosti tunnetut koehenkilöiden sairaudet ja geneettiset tekijät. Esimerkiksi munuaisten vajaatoiminta altistaa sydän- ja verisuonitaudeille vähentäen yleensä samalla TMA:n ja TMAO:n erittymistä pois kehosta. Tällöin TMA:n ja TMAO:n pitoisuudet muun muassa veressä kohoavat kertoen pikemminkin munuaisten vajaatoiminnasta. Koliinin saanti, TMA tai TMAO eivät siis itsessään tiettävästi lisää kuolleisuutta eri sairauksiin. Myös karnitiinista muodostuu TMA:ta ja TMAO:ta, mutta sen osalta pätee ehkä myös sama käänteinen syy-seuraussuhde. TMA:ta ja TMAO:ta on paljon myös kaloissa, joiden säännöllinen syönti yleensä laskee kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin. Esimerkiksi kalojen omega-3-rasvahapot ovat terveyttä edistäviltä vaikutuksiltaan verrattain heikot ja tuskin pystyvät peittämään kehon TMA- ja TMAO-pitoisuuksien suurempaa (mutta todistamatonta) haitallisuutta.
EFSA ei ole esittänyt enimmäissaantisuositusta koliinille.
Koliinin LD50 on rotille suun kautta 3–6 grammaa per kehonpainokilo.

Puutos

Selkeästi oireellista koliinipuutosta ei yleensä ilmene ihmisillä, sillä koliinia on monissa ruuissa. Lisäksi ihmiset ja monet muut eläimet pystyvät tuottamaan koliinia rajatusti (katso kohta biosynteesi). Yleensä syy puutokseen onkin jokin sairaus tai muu epäsuora tekijä. Vakava koliinipuutos aiheuttaa ihmisillä rasvamaksaa, joka voi kehittyä kirroosiksi, tai lihasvaurioita. Maksavaurioille on monia mahdollisia ja yhtaikaisesti ilmeneviä mekanismeja. Puutoksessa fosfatidyylikoliineita vaativan VLDL:n tuotto vähenee, jolloin lipidien poistuminen maksasta vähenee. Lipideihin kuuluvien triglyseridien kertyminen maksaan tällä tavoin voi olla eräs syy maksan rasvoittumiseen. Koliinia tarvitaan myös fosfolipiden tuottoon, jotka ovat osa mitokondriokalvoja. Puutos alentaa kalvojen kykyä ylläpitää niiden välisiä ionipitoisuuseroja. Tämä johtaa häiriöihin rasvahappojen β-oksidaatiossa. Rasvojen hajoaminen maksassa siis myös vähenee. Edeltävien lisäksi muita maksaan vaikuttavia mekanismeja on ehdotettu.
Koliinipuutokselle altistavat useat geneettiset tekijät ja kehon estrogeenipitoisuudet. Estrogeenit aktivoivat koliineita fosfatidyylikoliinien muodossa tuottavaa fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasia (EC-numero 2.1.1.17). Siksi naisilla ennen menopaussia ja sen läpikäyneillä naisilla, jotka saavat estrogeenilisiä, koliinin tarve ruuasta on miehiä alempi. Ilman lisiä koliinitarve on menopaussin jälkeen likimain sama kuin miehillä. EFSA ei tutkimustiedon puutteen takia kuitenkaan ole laatinut sukupuolittain eriäviä koliinin saantiarvoja. Tietyt suolimikrobit hajottavat koliinia toisia mikrobeita tehokkaammin ja vaikuttaen siten myös koliinitarpeeseen.
Ihmisten lisäksi muilla eläimillä ilmenee koliinipuutoksessa maksan rasvoittumista ja vaurioita. Monilla niistä ilmenee koliinipuutoksessa myös verenvuotoa munuaisissa, joka tiettävästi johtuu osmoregulaattorina toimivan trimetyyliglysiinin puutteesta, jota eläimet tuottavat koliinista.
Vapaita väestöjä koskevissa havaintotutkimuksissa alhaisen koliinisaannin ei ihmisissä ole havaittu vaikuttavan selkeästi kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin tai eri syöpien ilmenemiseen, vaikka puutos lisää verisuonitauteihin ja maksasyöpään liittyvän rasvamaksan riskiä ja vähentää S-adenosyylimetioniinin tuottoa, joka osallistuu geenisäätelyyn metyloimalla DNA:ta. Alhainen saanti kuitenkin ehkä lisää eturauhassyöpäriskiä, mutta toiset tutkimukset eivät ole tukeneet havaintoa.

Toiminta eliöissä

Koliinilla on ihmisissä ja muissa eliöissä hyvin monia rooleja, joista vain muutamia on lueteltu alla.
Osa koliinista muuntuu eliöissä eri fosfolipideiksi, kuten fosfatidyylikoliineiksi ja sfingomyeliineiksi. Edeltäviä on kaikkien solujen solukalvoissa ja monissa soluelinten kalvoissa. Fosfatidyylikoliinit ovat rakenteellisesti tärkeä osa solukalvoja, joiden fosfolipideistä ihmisillä 40–50% on fosfatidyylikoliineita.
Solukalvoissa koliinia sisältävät fosfolipidit muodostavat myös kolesterolin kanssa kalvoihin lipidilauttoja (eng. lipid raft), jotka ovat keskuksia muun muassa eri reseptoreille ja reseptorisignaaleita vahventaville entsyymeille. Tätä kautta koliini on osa soluille välittyviä reseptorisignaaleita.
Fosfatidyylikoliineita vaaditaan VLDL-lipoproteiinien tuottoon, joiden fosfolipideistä 70–95% on fosfatidyylikoliineita.
Koliini on myös osa keuhkosurfaktantin (eng. pulmanory surfactant) tuottoa, joka on pääosin fosfatidyylikoliineista koostuva seos. Surfaktantti vastaa keuhkojen elastisuudesta eli kyvystä supistua ja laajentua. Esimerkiksi äkillisen hengitysvaikeusoireyhtymän oireet liittyvät keuhkokudoksen fosfatidyylikoliinipuutokseen.
Osa kehon koliinista muuntuu asetyylikoliiniksi, joka on välttämätön välittäjäaine ja tässä roolissa osallinen muun muassa lihasten supistumiseen, muistamiseen ja hermoston kehittymiseen. Asetyylikoliinia on kuitenkin kehossa vain vähän suhteessa muihin koliinin käyttökohteisiin. Hermosolut myös varastoivat asetyylikoliinin tuottoa varten koliinia solukalvoihinsa fosfolipidien muotoon.
Maksassa koliini hapettuu entsymaattisesti trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan joskus betaiiniksi. Tämä toimii osmoregulaattorina ja betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasilla (EC-numero 2.1.1.5) regoivana aineena, jossa siltä siirtyy homokysteiinille metyyliryhmä. Homokysteiinistä muodostuu metioniinia. Metioniini on S-adenosyylimetioniinin esiaste, joka toimii metyylin siirtäjänä useissa metylaatioreaktioissa. Se esimerkiksi metyloi DNA:n guaniineja ja histonien tiettyjä lysiinitähteitä osallistuen siten geenien ilmentymiseen ja epigeneettiseen säätelyyn. Koliinipuutos kohottaa siksi veren homokysteiinipitoisuuksia ja laskee S-adenosyylimetioniinipitoisuuksia.
Fosfatidyylikoliineita erittyy sappinesteeseen, jossa ne toimivat tensideinä helpottaen ruuan lipidien imeytymistä kehoon.

Imeytyminen

Ihmisillä koliini imeytyy ohutsuolesta lähinnä koliinin liukoisen kantajaproteiiniperheen 44 jäsenellä 1 (SLC44A1 eli CTL1). Tämä tapahtuu avustetulla diffuusiolla suolen ja suolisolujen välisen koliini- ja ionipitoisuuseron avulla. Tämän kalvoproteiinin kyky kuljettaa koliinia on rajoittunutta ja kyllin suurissa suolen koliinipitoisuuksissa kaikki koliini ei pysty imeytymään niiden kautta. Suolisoluista koliini päätyy maksaan vievän porttilaskimon kautta koko kehon verenkiertoon.
Fosfokoliinit ja glyserofosforyylikoliinit hydrolysoituvat fosfolipaasien avulla koliiniksi, joka päätyy vereen kuten edellä. Pieni osa niistä voi kuitenkin päätyä porttilaskimoon myös sellaisenaan vesiliukoisuutensa takia. Fosfolipaasit pilkkovat fosfatidyylikoliinit ja sfingomyeliinit koliiniksi, mutta rasvaliukoisuutensa takia osa niistä päätyy kokonaisina imunesteeseen kylomikroneissa. Suolimikrobit pilkkovat imeytymättömän koliinin muun muassa trimetyyliamiiniksi, joka imeytyy suolesta porttilaskimoon ja hapettuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi.

Varastoituminen

Koliini varastoituu kehossa solukalvoihin ja soluelinten kalvoihin fosfolipideinä tai solujen sisälle vesiliukoisina fosfatidyylikoliineina ja glyserofosforyylikoliinina.

Biosynteesi

Eläimillä on fosfatidyylikoliinien tuottoon 2 reittiä, CDP- ja PEMT-reitti. Vain jälkimmäinen pystyy tuottamaan koliinia itsenäisesti.
PEMT-reittiä varten ihmisissä muodostunut 3-fosfoglyseraatti voi vastaanottaa 2 asyyliryhmää asyyli-koentsyymi A:ilta tuottaen fosfatidihapon. Tämä reagoi sytosiinitrifosfaatin (CTP) kanssa tuottaen sytidiinidifosfaatti-diasyyliglyserolin, jonka hydroksyyliryhmä voi reagoida seriinin kanssa fosfatidyyliseriiniksi. Tämä dekarboksyloituu 2-aminoetanoliksi.
Fosfatidyylietanolamiineissa on 2-aminoetanoli. Fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasi (PEMT, EC-numero 2.1.1.17) on ihmisten ja muiden eläinten maksassa ilmenevä entsyymi, joka siirtää 3 metyyliä 3:lta S-adenosyylimetioniinilta fosfatidyylietanoliamiinin 2-aminoetanolille – muodostuu fosfatidyylikoliini ja sivutuotteena 3 S-adenosyylihomokysteiiniä. Eläin voi käyttää fosfatidyylikoliineita sellaisenaan vaikkapa solukalvoissa tai hydrolysoida niitä koliiniksi.
CDP-reitillä soluliman koliinikinaasit (EC 2.7.1.32) tuottavat ruuasta tulleesta koliinista ATP:n avulla fosforyloimalla fosfokoliinia. Koliini-fosfaattisytidyylitransferaasit (EC 2.7.7.15) tuottavat fosfokoliinista ja sytosiinitrifosfaatista sytosiinidifosfaattikoliinia (CDP-koliinia). Tästä ja diasyyliglyserolista diasyyliglyseroli-koliinifosfotransferaasi (EC 2.7.8.2) tuottaa fosfatidyylikoliinin.
Ihmisillä PEMT:n vajaatoiminta geneettistä syistä tai sitä aktivoivien estrogeenien vähäisyys menopaussin jälkeen lisää koliinin tarvetta. Jyrsijöillä noin 30% koliinista muodostuu PEMT-reitillä ja 70% CDP-reitillä. Knockout-hiirillä PEMT:n inaktivointi tekee niistä täysin riippuvaisen ruuan koliinista.

Trimetyyliglysiinin tuotto

Ihmisillä koliini hapettuu maksan mitokondrioissa peruuttamattomasti koliinioksidaasin (EC 1.1.3.17) avulla glysiinibetaiinialdehydiksi. Tämä hapettuu mitokondrioissa ja soluliman betaiini-aldehydidehydrogenaasilla (EC 1.2.1.8) trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan myös betaiiniksi. Tällä on eri toimintoja eliöissä (katso kohta toiminta eliöissä).

Erittyminen

Koliinin eritys virtsaan on vähäistä jopa 2–8 g koliiniannoksin. Koliini erittyy virtsaan eri kuljetinproteiinien avulla (katso kuljetus). Taas trimetyyliglysiini muuntuu maksan ja munuaisten metylaatioreaktioissa dimetyyliglysiiniksi. Tetrahydrofolaatti vastaanottaa tämän metyylin ja muodostuu sarkosiini, joka poistuu virtsassa tai demetyloityy glysiiniksi.

Antagonistit ja estäjät

Satoja koliinin toimintaa estäviä antagonisteja ja entsyymiestäjiä on kehitetty tutkimuskäyttöön. Ensimmäisiä tutkimuksissa käytettyistä aineista on isobutanoliamiini, joka alentaa koliinisynteesiä ja hapettumista trimetyyliglysiiniksi. Se aiheuttaa jyrsijöillä koliinipuutoksesta johtuvaa rasvamaksaa. Dietanoliamiini on koliinipuutosta aiheuttava ympäristösaaste. Muita tutkimusaineita ovat muun muassa koliinin kuljetusta pääosin aivoihin estävä N-sykloheksylikoliini ja koliinin kuljetusta laajemmin kehossa estävä hemikolinium-3, joka estää heikosti myös koliinikinaaseita (EC 2.7.1.32). Pelkästään koliinikinaaseita estäviä aineita on myös kehitetty. On myös yksinomaan timetyyliglysiinin tuottoa estäviä aineita, kuten karboksibutyylihomokysteiini, joka estää betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasia (EC 2.1.1.5).
Dementian kolinergisen hypoteesin tarkasteluun on myös kehitetty asetyylikoliinin tuottoon ja kuljetukseen vaikuttavia tutkimusaineita. Hypoteesin pohjalta on myös tehty koliiniantagonisteihin liittymättömiä asetyylikoliiniesteraasiin vaikuttavia dementialääkkeitä, kuten donepetsiili. Trietyylikoliini, homokoliini ja monet muut koliinin N-etyylijohdannaiset ovat asetyylikoliinin tapaan välittäjäaineina toimivia estäjiä (eng. false neurotransmitter). On kehitetty myös koliiniasetyylitransferaasin estäjiä.

Löytäminen ja lesitiini

1849 Adolph Strecker (elänyt 1822–1871) eristi koliinia sian sappinesteestä kiehuttamalla sappea suolahapossa. Ainetta oli vähän ja se oli epäpuhdasta: sen joukossa oli rikkiä. 1852 L. Babo ja M. Hirschbrunn eristivät koliinia keltasinapin siemenistä nimeten sen sinkaliiniksi. 1862 Strecker toisti kokeensa härän ja sian sapella toimiessaan Tübingenin yliopistossa professorina. Vasta tällöin hän nimesi aineen koliiniksi kreikan kielen chole, "sappi", mukaan. Hän sai ainetta puhtaampana ja aiempaa runsaammin. Samassa tutkimuksessa hän esitti aineen olevan ammoniumemäs, jonka kemiallinen kaava on C₅H₁₃NO. Kaava on väärä, mutta sattuu olemaan sama kuin neuriinilla.
1865 Oscar Liebich (1839–1908) eristi ja nimesi "neuriinin" eläimen aivoista. 1866 Adolf Baeyer selvitti tämän "neuriinin" rakennekaavan. Kuitenkin 1867 W. Dybkowsky osoitti Bayerin ja Liebichin "neuriinin" olevan sama minkä Strecker oli jo aiemmin eristänyt. Bayer siis selvitti ensimmäisenä koliinin rakenteen. "Neuriini" nimettiin koliiniksi ja toinen, jo 1858 syntetisoitu vinyyliyhdiste, nimettiin neuriiniksi. 1867 A. Claus ja C. Keesé osoittivat sinkaliinin ja koliinin olevan sama aine.
1850 Pariisissa apteekkari Theodore Gobley (1811–1876) eristi karppikalojen aivoista ja mädistä aineen, jonka hän nimesi lesitiiniksi kreikan kielen sanan lekithos, "munan keltuainen", mukaan. Hän tunnisti lesitiinissä olevan fosforia. 1874 Gobley selvitti lesitiinien yleisrakenteen: ne paljastuivat koliinia sisältäviksi fosfatidyylikoliineiksi. Tämän jälkeen fosfatidyylikoliinin esiintymisen laajuus ja merkitys luonnossa muun muassa solukalvoissa selvisi monien vuosikymmenten aikana useissa eri tutkimuksissa.

Asetyylikoliini

1906 R. Hunt ja R. Taveau syntetisoivat ja nimesivät asetyylikoliinin eli asetyloidun koliinin. He havaitsivat sen laskevan verenpainetta hyvin pienin annoksin. Muun muassa Henry Dale teki aineella jatkotutkimuksia havaiten 1914 sen laskevan koe-eläiminä käyttämiensä kissojen verenpainetta poikkeuksellisen tehokkaasti – jopa yhden nanogramman ihonalaispistoksin. Tuolloin ei silti vielä tunnettu välittäjäaineen käsitettä.
1921 Grazin yliopistossa professorina toimiessaan Otto Loewi havaitsi kiertäjähermojen (latinaksi nervus vagus) erittävän muun muassa sydänlihasta stimuloivaa ainetta. Tätä hän kutsui saksankielisellä nimellä vagusstoffe, "vagus aine". Hän selvitti, että onko aine asetyylikoliini, saamatta tästä varmuutta, mutta tunnisti sen olevan jokin koliinijohdannainen. 1926 Loewi ja E. Navratil totesivat aineen olevan ilmeisimmin asetyylikoliini, sillä vagusstoffe ja synteettinen asetyylikoliini menettivät samalla tapaa toimintonsa pidettäessä niitä kudosuutteissa, joissa oli luontaisesti asetyylikoliinia hajottavia entsyymeitä, koliiniesteraaseja. Päätelmä asetyylikoliinin toiminnosta hermoston luontaisena aineena hyväksyttiin laajalti. Monet muut tutkimukset varmensivat asetyylikoliinin toiminnon välittäjäaineena ja selvensivät sen merkitystä eliöissä.

Ravintoaineena

1922 Charles Best (1899–1978) ja kollegat löysivät insuliinin tutkiessaan koiria, joilta oli poistettu haima, jotta niille kehittyisi diabetes. Joillekin koirista kehittyi sivuvaikutuksena rasvamaksa. Best ja kollegat havaitsivat 1930-luvun alussa eri kokeissa lesitiinien antamisen estävän rasvamaksaa muun muassa diabeettisilla koirilla. 1932 he todistivat yksinomaan koliinin olevan lesitiinien rasvoittumista estävä aine. Muissa tutkimuksissa koliinin todettiin olevan tärkeä ravintoaine muillekin eläimille. Ennen 1990-lukua sitä ei kuitenkaan laajalti pidetty ihmisille tarpeellisena. Sen puutosta ei havaittu muuten terveillä ihmisillä. Lisäksi 1960 Jon Bremer ja David Greenberg osoittivat San Fransiscossa Kalifornian yliopistossa ihmisten ja muiden eläinten voivan tuottaa koliinia PEMT-reitillä (katso kohta biosynteesi). Esimerkiksi Institute of Medicine julkisti ensimmäiset koliinisuosituksensa vasta 1998.