S-nitrosylaatio

S-nitrosylaatio on soluissa tapahtuva biokemiallinen reaktio, jossa tiettyjen kysteiinien tioliryhmiin liitetään typpioksidiryhmä. S-nitrosylaation häiriöitä on epäilty osallisiksi moniin sairauksiin.

Typpioksidi ja typpioksidisyntaasit

Typpioksidi on kaasumainen yhdiste ja tärkeä signaali- ja säätelymolekyyli. Sillä on lukuisia tehtäviä normaalissa fysiologiassa sekä luultavasti monissa patofysiologisissa tiloissa. Typpioksidi diffundoituu sangen vapaasti ja läpäisee hyvin biologisia kalvoja, joskin sen lyhyt elinikä rajoittaa sen vaikutuslaajuutta. Biologisesti vaikuttavat pitoisuudet ovat pieniä, mikromoolien luokkaa.
Endogeenista typpioksidia muodostavat typpioksidisyntaasit (NOS), joita nisäkkäillä on ainakin kolmea eri isoentsyymiä. NOS1 eli neuronaalinen NOS sekä NOS3 eli endoteliaalinen NOS ovat konstitutiivisia eli jatkuvasti ilmentyviä entsyymejä. Niitä esiintyy vaihtelevia määriä hermostossa ja endoteelisoluissa, joskin myös muualla. NOS2 eli indusoituva NOS on muun muassa makrofageissa ilmenevä isoentsyymi, joka aktivoituu esimerkiksi sytokiinien vaikutuksesta. Isoentsyymit eroavat toisistaan jossain määrin, mutta merkittävimmin ero konstitutiivisten ja indusoitavien entsyymien välillä, vaikka toisinaan myös NOS2 voi olla jatkuvasti ilmentyvä. Kaikki isoentsyymit valmistavat typpioksidia L-arginiinista. Reaktio vaatii myös molekulaarista happea ja NADPH:ta.

Yleistä S-nitrosylaatiosta

Proteiinien tiettyjen kysteiinitähteiden tioliryhmään kovalenttisesti liitetyn typpioksidiryhmän on ymmärretty olevan tärkeä, tarkkaan säädelty translaationjälkeinen hapetus-pelkistystyyppinen proteiinimuokkaus, jolla on muun muassa merkittäviä säätelyyn liittyviä tehtäviä.
Proteiinien kysteiiniaminohappojen S-nitrosylaatiossa muodostuneilla S-nitrosotioleilla (RSNO) arvellaan olevan monia vaikutuksia esimerkiksi signaalinsiirrossa, DNA:n korjauksessa, immuunipuolustuksessa, verenpaineen säätelyssä, ionikanavien säätelyssä ja hermosignaalien välityksessä. Erilaisten S-nitrosotiolien arvellaan myös toimivan jonkinlaisena typpioksidivarantona solunsisäisille ja -ulkoisille tiloille. RSNO:t ovat typpioksidia pysyvämpiä yhdisteitä ja S-nitrosylaation arvellaan nykyisin välittävän suuren osan typpioksidin vaikutuksista. Proteiinin S-nitrosylaatio voi myös lisätä tai vähentää disulfidisiltojen muodostusta. Lisääntynyt NOS-aktiivisuus lisää S-nitrosylaatiota. Endogeeninen S-nitrosylaatio näyttää siis olevan vahvasti kytketty NOS-signalointiin.

Esimerkkejä S-nitrosylaation vaikutuksista

Typpioksidi tunnetaan vasodilatoivana signaalimolekyylinä. Hemoglobiini sitoo happea sitoessaan typpioksidia kysteiini 93:een, jonka se vapauttaa vähähappisemmissa oloissa. Tämä NO-välitteinen vasodilataatio edesauttaa kudosten hapensaantia.
Konstitutiivisesti ilmenevän NOS:in apoptoottiset estävät vaikutukset välittyvät mahdollisesti kaspaasi(e)n S-nitrosylaatiovälitteisellä inhibitiolla. Kun aktiivisen kohdan kysteiini on jatkuvasti S-nitrosyloitu, on kaspaasi inhiboitu. Denitrosylaation seurauksena entsyymi aktivoituu.
NMDA-glutamaattireseptori päästää avautuessaan kalsiumioneja virtaamaan soluun. Sisään virtaava kalsium taas on neuronaalisen NOS:in pääasiallinen säätelijä. NMDA-reseptori puolestaan on S-nitrosylaation kohde. S-nitrosylaatio inhiboi NMDA-reseptoria eli vähentää sisään virtaavan kalsiumin määrää. S-nitrosylaation on arveltu myös vaikuttavan reseptorin desensitaatioon lisäämällä sen herkkyyttä Zn²⁺:n välittämälle inhibitiolle.
S-nitrosylaation häiriöitä on epäilty myös osallisiksi moniin sairauksiin. Tiettyjen kysteiinitähteiden muokkauksen arvellaan olevan mahdollisesti merkittäviä joissain autoimmuuni- ja infektiosairauksissa. Tähän viittaa S-nitrosokysteiiniä vastaan muodostettujen vasta-aineiden havaitseminen esimerkiksi joillain multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Muita sairauksia, joihin on liitetty mahdollisia S-nitrosylaation häiriöitä, ovat mm. Parkinsonin tauti, sirppisoluanemia, kystinen fibroosi, astma, artriitti, diabetes ja hyperkolesterolemia.