Palytoksiini

Legenda

Muinaisen havaijilaisen legendan mukaan Mauin saarella lähellä Hanān satamaa oli kylä, jonka kalastajia vainosi kirous. Kun he palasivat mereltä saarelle, katosi matkalla aina yksi kalastajista. Yhtenä päivänä kalastajat suuttuivat jälleen yhdestä kadonneesta kalastajasta ja he hyökkäsivät saaren kumaraselkäisen erakon kimppuun, jota syytettiin kylän kirouksesta. Kyläläiset järkyttyivät repiessään viitan erakon päältä, sillä viitan alta paljastui suuri leukapari täynnä kolmikulmaisia ja teräviä hampaita. Erakko olikin haijumala, joka oli syönyt merellä kadonneet kalastajat. Kylän miehet repivät armotta haijumalan paloiksi, polttivat hänet ja heittivät tuhkat merenrannan vuoroveden aikaansaamaan matalikkoon. Pian tämän jälkeen matalikon kivireunoille alkoi kasvaa tiheää ja ruskeaa "sammalta", joka aiheutti välittömän kuoleman niille, jotka saivat iskun sammaleeseen kastetun keihään kärjestä. Matalikon reunoilla kasvavia sammaleita alettiin kutsua nimellä limu-make-o-Hāna, eli kuoleman merilevä Hānasta. Havaijilaiset uskoivat että onnettomuus kohtaisi niitä, jotka yrittäisivät kerätä tätä "levää".

Löytyminen

Palytoksiinin eristivät, nimesivät ja kuvailivat Moore ja Scheuer Palythoa toxica -korallista. He määrittivät aineen moolimassaksi 3300 g/mol, tunnistivat aineen aiheuttavan korallin myrkyllisyyden ja julkaisivat tuloksensa huhtikuussa 1971. Walsh ja Bowers julkaisivat toukokuussa 1971 tutkimuksen, jossa leväksi luullun limu-make-o-Hānan todettiin olevan Zoanthidea-lahkon korallieläin, jonka nimeksi annettiin Palythoa toxica. Moore ja Scheuer olivat kuitenkin tietoisia Walshin ja Bowersin meneillään olevasta tutkimuksesta.

Rakenteen selvitys ja synteesi

1978 plasmadesorptiolla palytoksiinin moolimassaksi tarkennettiin 2861 g/mol ja että siinä on kahdeksan kaksoissidosta. Palytoksiinin suuren koon vuoksi sen koko rakenteen ja monimutkaisen stereokemian selvittämisessä kesti pitkään. Uemura et al. selvittivät ensimmäisinä aineen tasorakenteen ja julkaisivat tuloksensa tammikuussa 1981. Moore ja Bartolini selvittivät rakenteen saman vuoden toukokuussa. Ryhmät selvittivät tasorakenteen toisistaan riippumattomasti. Aineen stereokemian selvittivät ensimmäisinä Moore et al. kesäkuussa 1982 ja sitten Uemura et al. joulukuussa neljään osaan jaetussa julkaisussa.
Palytoksiinin karboksyylihapon syntetisoi 1989 Yoshito Kishin johtama ryhmä. 1994 he tuottivat ensimmäisinä tästä karboksyylihaposta varsinaisen palytoksiinin. Aine syntetisoitiin kahdeksassa eri osassa, jotka liitettiin yhteen palytoksiiniksi.

Esiintyminen luonnossa

Eliöitä, joissa palytoksiinia tai sen johdannaisia on muun muassa havaittu, on lueteltu alla.
Näitä koralleja ovat Palythoa caribeaorum, P. mammilosa, P. tuberculosa, P. toxica, P. vestitus, P. aff. margaritae, Zoanthus soanderi ja Z. sociatus.
Näitä panssarileviä ovat Ostreopsis lenticularis, O. siamensis, O. mascarensis ja O. ovata.
Näitä kaloja ovat Alustera scripta, surusäppikala, Ypsiscarus ovifrons, Decapterus macrosoma, Herklotsichthys quadrimaculatus, Epinephelus sp.
Näitä rapuja ovat Lophozosimus pictor, Demania reynaudii ja Platypodiella spectabilis.
Bakteerit saattavat pystyä tuottamaan palytoksiinia ja ne ovat ehkä aineen varsinaisia tuottajia joissakin yllä kuvatuissa eliöissä. Bakteereita, joissa aineen tuotosta on havaittu viitteitä, ovat Pseudomonas, Brevibacterium, Acinetobacter, Bacillus cereus, Vibriot ja Aeromonas.

Mekanismi

Palytoksiinin myrkyllisyys johtuu sen sitoutumisesta solukalvojen natrium-kaliumpumppuihin näiden pumppujen solun ulkopuoliseen osaan. Pumpuissa aine vuorovaikuttaa alueeseen johon esimerkiksi pumppuja sulkeva ouabaiini -myrkky sitoutuu. Pumput ovat solukalvon läpäiseviä proteiineja, joita on jokaisen selkärankaisen solujen pinnalla, ja siksi aine vaikuttaa kaikkiin kehon soluihin. Avonaisen pumpun kautta monovalenttiset positiiviset ionit kuten natrium ja kalium pääsevät virtaamaan vapaasti, jolloin solun sisä- ja ulkopuolella oleva soluille elintärkeä ionipitoisuusero tasoittuu. Sitouduttuaan pumppuun, avaa ja sulkee palytoksiini pumppua vuorotellen, mutta yli 90 % ajasta pumppu on auki-asennossa. Jos aine irtoaa, palaa pumppu solun säädeltävissä olevaan kiinni-asentoon. Pumpun auki ollessa miljoonia ioneita virtaa sen läpi joka sekunti. Normaalissa solun säätelemässä virtauksessa pumpun läpi kulkee vain noin 100 ionia per sekunti.
Tasoittunut ionipitoisuusero aiheuttaa esimerkiksi punasolujen kuoleman ja hajoamisen (hemolyysi) sekä sydän- ja muiden lihassolujen rajua supistelua.
Ensimmäiset viitteet yllä kuvatusta mekanismista saatiin 1981 ja esitettiin 1982. Palytoksiini oli ensimmäinen tunnettu aine, joka pystyi avaamaan Na/K-pumppuja tällä tavalla. Koska aineen toiminta poikkesi muista tuolloin tunnetuista myrkyistä, ei sen yllä kuvailtua mekanismia aluksi hyväksytty laajalti. Tämä johtui lähinnä siitä, että aktiivisen (ATP:n avulla) ioneita kuljettavan pumpun ei uskottu voivan muuntua passiiviseksi eli vapaan ionivirran sallivaksi ionikanavaksi. Esitettiin vaihtoehtoisia mekanismeja, joista tehtiin tieteellinen katsaus 1995 (linkki viitteessä). Nykyisin hyväksytyn mekanismin osoittavat kokeet tehtiin leivinhiivasoluilla, joissa ei ole Na/K-pumppuja, joten niihin palytoksiini ei vaikuttanut. Kun hiivasoluihin siirrettiin lampaan pumppuja koodaavaa DNA:ta, kuolivat solut altistuessaan palytoksiinille.

Myrkytyksen oireet

Myrkytyksen oireet ja niiden ilmenemisnopeus riippuvat osin siitä kuinka paljon ja mitä kautta palytoksiinia on saatu, eli onko ainetta esimerkiksi hengitetty vai saatu iholle.
Joissakin kuolemaan johtamattomissa tapauksissa oireet ovat ihmisillä ilmenneet 6–8 tunnin jälkeen aineen hengittämisestä tai ihoaltistuksesta ja ne ovat kestäneet 1–2 päivää. Eri eläimillä verenkiertoon pistettynä oireet ovat  ilmenneet 30–60 minuutin kuluttua ja silmäaltistuksessa 4 tunnin kuluttua.
Yleinen vakavan myrkytyksen aiheuttama oire on rabdomyolyysi, jossa lihassolut alkavat hajota ja niiden sisäiset nesteet vuotavat vereen. Muita oireita ovat muun muassa metallinen tai karvas maku suussa, vatsakrampit, pahoinvointi, oksentelu, heikkous, ripuli, sydämen harvalyöntisyys, munuaisten pettäminen, punasolujen hajoaminen (hemolyysi), lihaskouristelu, kehon sinertävyys (syanoosi) ja hengitysvaikeudet. Kuoleman palytoksiini aiheuttaa yleensä sydänpysähdyksen kautta vaurioittamalla sydäntä.
Joidenkin sillikalojen syöntiin liittyvää myrkytystä kutsutaan englanniksi nimellä clupeotoxism ja sen on ehdotettu johtuvan palytoksiinista. Myrkytykseen liittyy hermostollisia ja ruoansulatuksen ongelmia. Muun muassa rabdomyolyysiä aiheuttava Haffin tauti (eng. Haff disease) saattaa johtua palytoksiinista. Ciguatoksiinin lisäksi palytoksiini saattaa aiheuttaa ciguatera-taudin oireita joissakin tautitapauksissa. Tautia ilmenee mereneläviä syötäessä.

Myrkytyksen hoito

Palytoksiinille ei ole vastamyrkkyä ja vain myrkytyksen oireita voidaan yrittää lievittää. Koska aine supistaa voimakkaasti verisuonia, on verisuonia laajentavia aineita, kuten eri nitraatteja, tutkittu mahdollisena hoitona myrkytyksen oireisiin.

Myrkytystapaukset

Ihmiset ovat saaneet myrkytyksen syötyään ruokia, joissa on ollut palytoksiinia tai sen kaltaisia myrkkyjä. Esimerkiksi Filippiineillä ihmisiä kuoli syötyään rapuja ja Madagaskarilla syötyään sillien heimoon kuuluvia kaloja. Lähes kuolettavia myrkytyksiä on ollut kalaa syöneissä Havaijilla ja papukaijakaloja syöneissä Japanissa.
Palytoksiini on aiheuttanut myös ihon kautta tapahtuneita myrkytyksiä esimerkiksi kotiakvaarioidensa Zoanthidea-koralleja käsitelleissä muun muassa Saksassa ja Yhdysvalloissa.
Lisäksi useita hengitysaltistuksia tunnetaan. Esimerkiksi 2018 kuusi ihmistä Englannin Oxfordshiressä olevassa Steventonin kylässä joutui sairaalaan hengitettyään todennäköisesti palytoksiinia, jota vapautui kotiakvaariossa olleista koralleista kun koralleita siirrettiin. Neljä paikalle kutsuttua palomiestä joutui myös sairaalaan. Altistuneilla oli flunssan kaltaisia oireita ja silmänärsytystä.
Aiemmin tuntematon palytoksiinin johdannainen, ovatoksiini-a, aiheutti aerosolimuodossa satoja sairaalahoitoa vaativia myrkytystapauksia Italian Genovassa. Myrkytykset aiheutti panssarileviin kuuluva Ostreopsis ovata vuosina 2005 ja 2006, jolloin Välimerellä esiintyi suuria leväkukintoja. Altistuneilla oli korkeaa kuumetta, yskää ja vinkuvaa hengitystä.