E-vitamiini

E-vitamiini on termi vitamiiniryhmälle, joilla on samat biologiset toiminnot eliöissä kuin α-tokoferolilla. Usein E-vitamiineiksi luetaan 8 luonnossa yleistä ainetta: α-, β-, γ- ja δ-tokoferoli sekä α-, β-, γ- ja δ-tokotrienoli. Näistä kullakin on 8 stereoisomeeriä kiraliakeskusten ja E,Z-isomerian takia. Luonnossa on vain 2R,4R,8R- eli RRR-tokoferoleita ja 2R,3'(E),7'(E)- eli REE-tokotrienoleita. Kaikkia isomeerejä sisältäviä seoksia eli rasemaatteja sanotaan kaikki-rac-tokoferoleiksi ja -trienoleiksi. Keinotekoisesti tuotetut E-vitamiinilisät ja -lääkkeet ovat usein rasemaatteja.
RRR-α-tokoferoli on ihmisillä vaikutuksiltaan tehokkain E-vitamiini. Se on myös ihmisten ruokavalioissa yleinen. Siksi joissain yhteyksissä vain sitä pidetään ihmisten kohdalla ainoana todellisena E-vitamiinina. Puolestaan ainakin γ- ja δ-tokotrienolit ovat vitamiinivaikutuksiltaan hyvin heikot, joten niitä ei aina lueta E-vitamiineiksi.
E-vitamiineja on eliöillä solukalvojen ja muiden lipidien joukossa, joissa ne toimivat muun muassa eläimillä ja kasveilla ensisijaisesti hapettumisenestoaineina. Ne suojaavat lähinnä rasvahappoja niitä tuhoavilta sisä- ja ulkosyntyisiltä radikaaleilta. E-vitamiinit ovat myös osa solutoimintojen säätelyä vaikuttaen tiettyihin transkriptiotekijä- ja soluviestintäproteiineihin.
Eläimet eivät tuota E-vitamiineja ja saavat niitä ruuasta. Vitamiineja tuottavat lähinnä fotosynteesiin pystyvät eliöt eli kasvit, levät ja jotkin syanobakteerit. Poikkeuksiakin on, kuten E-vitamiinisynteesin pystyvä ei-fotosynteettinen Plasmodium falciparum-loinen. 
E-vitamiineja on kaikissa kasviksissa – eritoten monissa kasviöljyissä, siemenissä ja pähkinöissä. Eläinperäisissä ruuissa on ravintoketjussa kasveilta eläimille tulleita E-vitamiineja paljon vähemmän ja eniten niiden rasvakudoksissa.
Vakava E-vitamiinipuutos on hyvin harvinainen tila. Tämän syynä on usein sairaus, eikä lähes ikinä liian pieni E-vitamiinisaanti ruuasta. Puutos johtaa muun muassa hermovaurioihin, joten eräitä puutosoireita ovat refleksien heikkeneminen ja ataksia. E-vitamiinien yliannostus hyvin epätodennäköistä, sillä ne ovat yksi vähiten myrkyllisistä vitamiineista. 
Kasviöljyperäistä tokoferoliuutetta lisätään ruokiin rasvojen härskiintymistä estävänä hapettumisenestoaineena E-koodilla E306. Keinotekoisesti tehtyjä α-, γ- ja δ-tokoferolin rasemaatteja lisätään vastaavasti koodein E307, E308 ja E309.

Stereoisomeria

Tokoferoleissa ja tokotrienoleissa kromanolin ja ketjun liittävä hiili 2 on kiraliakeskus. Tokoferoleissa myös ketjun metyylin sitovat hiilet 4' ja 8' ovat kiraalisia. Tokoferoleilla on 3 kiraliakeskusta ja siten 8 (=2³) stereoisomeeriä. Luonnossa on vain 2R,4R,8R-tokoferoleita, joiden lyhenne on RRR-tokoferolit. Synteettiset muodot voivat olla kaikkia isomeerejä lähes tasapuolin sisältäviä seoksia eli rasemaatteja. Näitä sanotaan kaikki-rac-tokoferoleiksi ja joskus virheellisesti D,L-tokoferoleiksi. Siten vaikkapa α-tokoferolin rasemaatti on kaikki-rac-α-tokoferoli.
Kiraalisen hiilen 2 lisäksi tokotrienolien 3'- ja 7'-kaksoissidokset ilmentävät E,Z-isomeriaa. Stereoisomeerejä on 8 ja niitä voi olla synteettisissä tokotrienoleissa, mutta luonnossa on vain 2R,3'(E),7'(E)-tokotrienoleita. Näistä voidaan käyttää lyhennettä REE-tokotrienolit.
RRR-α-tokoferoli on ihmisillä tehokkaampi vitamiinina kuin mitkään muut luonnon tokoferolit tai tokotrienolit. Syynä on maksan α-tokoferolin kuljetusproteiinin eli α-TTP:n huono sitoutuminen muihin muotoihin (katso kohta Imeytyminen ja kuljetus).

Valmistus

Ravintolisien ja lääkkeiden E-vitamiinit ovat lähinnä α-tokoferolia, joka on tuotettu synteettisesti. Tämä on usein esteröity rasemaatti. Yleisimpiä ovat kaikki-rac-α-tokoferyyliasetaatti, -sukkinaatti, -polyetyleeniglykolisukkinaatti ja -nikotinaatti. Esterit eivät ole hapettumisenestoaineita, joten ne säilyvät esteröimättömiä muotoja pidempään eri olosuhteissa. Esterit hydrolysoituvat silti kehossa ja ovat likimain yhtäläisiä vitamiiniteholtaan esteröimättömien muotojen kanssa.
α-Tokoferolin ei-stereospesifisessä synteesissä tuotetaan 2,3,5-trimetyylibentseeni-1,4-diolia eli trimetyylihydrokinonia (CAS-numero 700-13-0) ja kaikki-rac-isofytolia (CAS 505-32-8) tai jokin muu sen 20-hiilinen johdannainen. Nämä kondensoidaan kaikki-rac-α-tokoferoliksi. m-Kresoli voidaan katalyyttisesti metyloida trimetyylifenoliksi. Tämä hapetetaan kinonijohdannaiseksi ja pelkistetään sitten trimetyylihydrokinoksi. Vaihtoehtoinen lähtöaine on 2,4,6-trimetyylifenoli (mesitoli), isoforoni (CAS 78-59-1) tai dietyyliketoni. Jälkimmäinen kondensoidaan metyylivinyyliketonin tai krotonaldehydin kanssa 2,5,6-trimetyyli-2-sykloheksen-1-oniksi (CAS 20030-30-2). Tämä pelkistetään trimetyylifenoliksi ja reagoidaan kuten aiemmin. Kaikki-rac-isofytolia voidaan tuottaa usein eri reaktioin. Lähtöaineina voidaan käyttää muun muassa asetonia ja etyyniä, myrseeniä tai isobuteenia. Näistä tuotetaan eri reaktioreitein reiteille yhteinen välituote, 6,10-dimetyyliundeka-2-oni eli heksahydropseudojononi (CAS 1604-34-8), joka reagoidaan isofytoliksi.
Maailmanlaajuisesti tuotetusta α-tokoferolista noin 10% on stereospesifisesti tuotettua RRR-α-tokoferolia, joka on massaan suhteutettuna rasemaattia tehokkaampi muoto. RRR-muotoa käytetään lähinnä lääketieteessä, ei ravintolisissä.

Solusäätely

E-vitamiinien vaikutuskohteena ovat tietyt transkriptiotekijät ja soluviestinnän entsyymit, joita molempia on useita. Vaikutukset voivat olla tehostavia tai vaimentavia. Vaikutusteho riippuu siitä, mikä tokoferoli tai tokotrienoli saa vaikutuksen aikaan. Soluviestinnän kohdalla vaikutukset ovat usein vaimentavia. Säätely voi tapahtua jollakin epäsuoralla mekanismilla tai suoralla E-vitamiinin sitoutumisella tekijään tai entsyymiin. Transkriptiotekijöiden kohdalla suora sitoutuminen on poikkevaa. Sitä ilmenee ainakin pregnaani-X-reseptoriin (PXR) ja β-estrogeenireseptoriin (ERβ) – tokoferolien sitoutuminen edeltäviin on reseptoreita aktivoivaa. Epäsuoraan aktivoituvia tekijöitä ovat muun muassa PPARγ ja NRF2. Epäsuoraan estyviä tekijöitä ovat muun muassa NFκB ja RORα ja Hif1α. Soluviestinnän entsyymit taas ovat proteiinikinaaseja (kuten PKC), proteiinifosfataaseja (kuten PP2A), lipidikinaaseja (kuten DAGK), lipidifosfataaseja (kuten SHIP) ja lipidiaineenvaihdunnan entsyymeitä (kuten COX-2 ja PLA2).

Varastoituminen

Ihmisillä koko kehon E-vitamiineista yli 90% on rasvasolujen lipidien joukossa, joista niitä ei juuri erity takaisin vereen edes vitamiinipuutoksen tai laihtumisen aikana. Tästä pääosa on RRR-α-tokoferolina, jota on koko kehossa keskimäärin 11 mg, mutta pitoisuudet muun muassa rasvakudoksessa riippuvat suuresti E-vitamiinisaannista ja voivat aikuisilla olla 60–800 µg per gramma rasvakudosta. Vuorokausittaisen α-tokoferolisaannin muuttuessa rasvakudos saavuttaa tasapainotilan tokoferolipitoisuuksien suhteen vasta parin tai usean vuoden kuluttua. Myös hermoston pitoisuudet ovat lähes vakiot. Muissa kuin rasvasoluissa pääosa E-vitamiinista on solukalvoissa. Toinen kehon E-vitamiinin "varasto" on pitoisuuksiltaan muuttuva ja sen pitoisuus laskee puutoksen aikana merkittävästi jo kuukaudessa. Muuttuvasta varannosta pääosa on maksassa ja veressä. Rasittava liikunta voi tosin aiheuttamansa rasvakudoksen lipolyysin kautta kohottaa veren tokoferolipitoisuuksia välillisesti jopa 20%.

Hajotus ja erittyminen

Ihmisillä tokoferolien ketjut hapettuvat peruuttamattomasti lyhyemmiksi. Tämä alkaa endoplasmakalvostossa ω-hydroksylaatiolla eli OH-ryhmän lisäyksellä isoprenoidiketjun pään hiileen 13' CYP4F2- tai CYP3A4-välitteisesti. Alkoholidehydrogenaasi hapettaa 13'-OH-tokoferolin pään OH-ryhmän karboksyylihapoksi ja muodostuu 13'-COOH-tokoferoli. Peroksisomissa β-oksidaatiokierros lyhentää ketjun kahdella hiilellä 11'-COOH-tokoferoliksi. Tuote siirtyy mitokondrioon, jossa β-oksidaatio toistuu 4 kertaa kunnes lopputuotteena on 3'-COOH-tokoferoli. Tuote on sama tokotrienoleilla ja ne hajoavat tiettävästi samoin kuin tokoferolit. 3'-COOH-tokoferoli on lähtöaineena olleesta tokoferolista tai tokotrienolista riippuen α, β, γ tai δ, eli esimerkiksi 3'-COOH-α-tokoferoli (CAS 4072-32-6).
β-oksidaatio ei mene joka molekyylin kohdalla täysin loppuun ja suuri osa erittyy pitkäketjuisempina aineenvaihduntatuotteina. Näihin liittyy ryhmiä, jotka tekevät niistä vieläkin poolisempia eli vesiliukoisempia. Ryhmiä ovat muun muassa sulfaatit, glukuronidit ja glukosidit. Lyhytketjuiset tuotteet päätyvät verestä pääosin virtsaan ja pitkäketjuisemmat sappinesteessä ulosteeseen.

Historia ja nimet

1922 Herbert McLean Evans (1881–1971) and Katharine Scott Bishop (1889–1976) päättelivät rottien ruokintakokeiden perusteella olevan olemassa tuntematon ravintoaine, jota on muun muassa lehtisalaatissa, sinimailasen lehdissä ja vehnänalkioissa. Ravintoaineen puutos aiheutti rotilla lisääntymiskyvyttömyyttä.
1924 Barnett Sure ehdotti aineelle nimeä E-vitamiini vitamiinien löytymis- ja aakkosjärjestystä seuraavan nimeämistavan mukaan. Tuolloin tunnettiin A-, "B"-, C- ja D-vitamiinit. B-vitamiineista tunnettiin vain tiamiini (B₁). 1925 Sure kokeili eri liuottimin E-vitamiinin liukoisuutta ja varmensi sen olevan rasvaliukoinen ja orgaaninen yhdiste, eikä sittenkin ehkä hivenaine.
1930–31 Henry A. Mattill (1883–1953) ja Harold Saft Olcott (1909–1979) selvittivät E-vitamiinin olevan hapettumisenestoaine, johtuen siinä ehkä olevasta fenolirakenteesta. Lisäksi he totesivat vitamiinin olevan ei-saippuoitavissa oleva lipidi.
1936 H. M. Evans ja kollegat eristivät vehnänalkioöljystä kaksi E-vitamiinivaikutteista ainetta, joista vitamiinivaikutteisempaa he kutsuivat α-tokoferoliksi. Tämä on kreikan professorina toimineen George M. Calhounin osin keksimä nimi kreikan sanoista tokos ja phero. Nämä merkitsevät vastaavasti raskautta ja aikaansaavaa viitaten vitamiinin välttämättömyyteen rottien ja joidenkin muiden eläinten lisääntymiskyvyn osalta. Pääte -oli merkitsee alkoholia. Evans ja kollegat selvittivät α-tokoferolin empiirisen kaavan. 1937 Evans ja kollegat nimesivät heikkovaikutteisemman aineen β-tokoferoliksi. 1937 he myös löysivät ja nimesivät γ-tokoferolin.
1938 Erhard Fernholz julkaisi α-tokoferolin rakennekaavan. Myöhemmin 1938 Paul Karrer ja kollegat syntetisoivat α-tokoferolin, joka oli ensimmäinen syntetisoitu E-vitamiini.
1947 löydettiin ja eristettiin δ-tokoferoli.
1959 J. Green ja kollegat eristivät α-tokotrienolin, mutta vasta 1961 he ehdottivat tokoferolien tyydyttymättömille johdannaisille nimeä tokotrienolit.