Nikotiini

Historia

Nikotiini on nimetty tupakkakasvin, eli Nicotiana tabacum, mukaan. Kasvi on puolestaan nimetty Jean Nicot de Villemainin mukaan, joka toimi Ranskan suurlähettiläänä Portugalissa. Hän toi 1560-luvulla Portugalista nuuskaa lahjaksi Ranskan kuningatar Katariina de' Medicille ja pian se oli suosittu tuote Pariisin hienostopiireissä.
Nikotiinin tupakasta eristivät 1828 ensimmäisinä lääkäri Wilhelm Heinrich Posselt ja kemisti Karl Ludwig Reimann, jotka pitivät ainetta myrkkynä. Nikotiinin empiirisen kaavan (C₅H₇N) selvitti 1843 tiedemies Louis Melsens. Melsens ilmoitti kuitenkin kaavan väärin, sillä hiilen atomimassan uskottiin tuolloin olevan kuusi vaikka sen nykyään tiedetään olevan 12. Nikotiinin varsinaisen kemiallisen rakenteen selvittivät Adolf Pinner ja Richard Wolffenstein 1893. Nikotiinin syntetisoivat ensimmäisinä Amé Pictet ja A. Rotschy 1904.
Brittiläinen fysiologian professori John Newport Langley havaitsi 1905 kemoreseptoriteoriaa tutkiessaan nikotiinin stimuloivan parasympaattista hermostoa. Pohjaten Langleyn ja muiden tutkimuksiin, saksalainen farmakologi Louis Lewin totesi 1920-luvulla nikotiinin aiheuttavan tupakan päihdyttävät vaikutukset ja kirjoitti asiasta 1924 kirjassaan Phantastica.

»The decisive factor in the effects of tobacco, desired or undesired, is nicotine, which is contained to the extent from 2 to over 7 %, according to the kind of tobacco and it matters little whether it passes directly in the organism or whether it is smoked.» 
(Louis Lewin 1924 julkaisemansa kirjan Phantastica 1998 käännöksessä.)
Kokeellisesti asia varmistui 1941 kun Lennox M. Johnston piikitti itseensä ja muihin henkilöihin suonensisäisesti nikotiinia ja kirjoitti sen vaikutuksista. Hän totesi tupakan polton olevan olennaisesti sama asia kuin nikotiinin käyttö samalla tapaa kuin oopiumin käyttö on olennaisesti sama asia kuin morfiinin käyttö.

Fyysiset ominaisuudet ja kemia

Nikotiini on karvaan makuista, limakalvoja ärsyttävää, puhtaana väritöntä, lievästi emäksistä, hygroskooppista ja öljymäistä nestettä, jolla on tunnusomainen haju. Nikotiini voi olla myös väriltään kellertävän ruskeaa: ilman hapen vaikutuksesta nikotiini hapettuu ruskehtavaksi. UV-säteily ja happi muuntavat nikotiinia nikotiinioksidiksi, nikotiinihapoksi (B3-vitamiini) ja metyyliamiiniksi. Nikotiinilla on kaksi enantiomeeriä, (+)-(R)-nikotiini (eli d- tai L-isomeeri) ja (-)-(S)-nikotiini (l- tai D-isomeeri), joten se on optisesti aktiivinen.
Nikotiinin leimahduspiste on 95 °C ja itsesyttymislämpötila 240 °C. 25 °C ja/tai 1 atm oloissa (ellei toisin mainita) (R)-nikotiinin paino on 162.231 g/mol, kiehumispiste 246 °C, sulamispiste –79 °C, 20 °C tiheys 1.0097 g/cm³, 20 °C taitekerroin 1.5282, 298 K protoniaffiniteetti 963.4 kJ/mol, 298 K kaasufaasin emäksisyys ΔemäsG 932.6 kJ/mol, dissosioitumisvakio pKₐ 8.02 ja 293.2 K permittiivisyys 8.937.
Nikotiinin kahdesta enantiomeeristä (R)-nikotiini on luonnossa harvinaisempi ja sitä esiintyy 0.1–1.2 % kokonaisnikotiinista erilaissa tupakkatuotteissa kuten savukkeissa ja nuuskassa. Poltettavan savukkeen savussa tämä arvo on kuitenkin 2–3 %, sillä osa (R)-enantiomeeristä muuntuu tupakan palamisessa (S)-enantiomeeriksi. Muunnokselle on ehdotettu useaa reaktiomekanismia. Muunnos ei todennäköisesti johdu nikotiinin pyrolyyttisestä sisäisestä rasemisaatiosta, vaan useista monimutkaisemmista reaktioista savun aineiden kanssa. (S)-Nikotiini on noin 18 kertaa myrkyllisempi (reesusmakakeille LD₅₀ on 0.33 mg/kg) kuin (R)-nikotiini (LD₅₀ 6.15 mg/kg). Fyysisiltä vaikutuksiltaan ne ovat osin samankaltaiset. (S)-Nikotiini sitoutuu keskimäärin 10 suuremmalla affiniteetillä nikotiinireseptoreihin.
Nikotiinia voidaan tuottaa synteettisesti, mutta tämä on kalliimpaa kuin erottelu tupakkakasvista. Siksi esimerkiksi sähkösavukkeiden nikotiininesteiden nikotiini on peräisin lähinnä tupakasta.
Eräs tunnettu nikotiinin johdannainen on sytisiini ja sitä on käytetty pitkään nikotiinivieroituksessa Itä-Euroopassa, ensimmäisenä Bulgariassa 1964 alkaen. Erityisen voimakkaita α4β2 nikotiinireseptoreihin nikotiininkaltaisesti vaikuttavia aineita ovat muun muassa epibatidiini (hyvin myrkyllinen kloorialkaloidi), A-84,543 ja 3-bromosytisiini.

Käyttötarkoitukset

Nikotiinia käytetään yleisesti päihteenä muun muassa polttamalla sitä kuivatusta tupakkakasvista tehtyjen savukkeiden muodossa, jotka sisältävät keskimäärin 2 milligrammaa nikotiinia per savuke. Nikotiinia käytetään myös nuuskaamalla ja nesteeseen liotettua nikotiinia höyrystävällä sähkösavukkeella.
Nikotiinia myydään vieroitushoitoon myös inhalaattoreina, laastareina, nikotiinipurukumina, kielenalus- ja imeskelytabletteina sekä huulen alle laitettavana tyynynä.
Nikotiinia ja sen johdannaisia käytetään myös hyönteismyrkkynä. Sitä käytetään esimerkiksi kärytenauhana tuhohyönteisten hävittämiseen kasvihuoneissa viljeltävistä kasveista. Kärytenauhan käytön ajaksi kasvihuone on suljettava tiiviisti ja lukittava. Nikotiinin myrkyllisyyden vuoksi kärytenauhan käyttäjältä vaaditaan kasvinsuojelun erityistutkinnon suorittaminen.
Historiallisesti nikotiinia on käytetty sekä rauhoittavana että lihaskouristuksia vähentävänä lääkkeenä. Tämä käyttö lopetettiin 1900-luvun alussa nikotiinin myrkyllisyyden vuoksi.

Vaikutusmekanismi

Nikotiini saa aikaan mielihyvää aiheuttavan dopamiinin vapautumisen aivoissa sitoutumalla agonistina ionikanavina toimiviin nikotiinireseptoreihin, erityisesti alatyypin α4β2 nikotiinireseptoreihin. Nikotiini toimii kuitenkin antagonistina kahdessa nikotiinireseptorityypissä: α9 ja α10. Nikotiini lisää myös asetyylikoliinin ja glutamaatin erittymistä jossain määrin sekä säätelee serotoniinin, noradrenaliinin, gamma-aminovoihapon ja sisäsyntyisten opioidien (kuten β-endorfiinin) vapautumista. Hermoston tottuminen jatkuvaan nikotiinialtistukseen saa aikaan nikotiiniriippuvuuden vieroitusoireet.
Nikotiinilla on (R)- ja (S)-enantiomeerit. (R)-Nikotiiniin verrattuna (S)-nikotiini on nikotiinituotteissa paljon yleisempi, sitoutuu voimakkaammin nikotiinireseptoreihin ja on siten pääosin vastuussa muun muassa savukkeiden polton päihdyttävistä vaikutuksista.
Nikotiinireseptoreita on tiheästi mesolimbisen alueen ja prefrontaalikorteksin dopaminergisissa hermoissa. Pääasiallisesti reseptorit sijaitsevat ventraalisen tegmentaalialueen (VTA) hermosoluissa, joiden haarakkeet ulottuvat aivojen mielihyväkeskuksen (nucleus accumbensin) alueelle. Myös muun muassa oppimista ja muistia säätelevän kolinergisen järjestelmän hermosoluissa on nikotiinireseptoreita, jotka stimuloivat VTA:n dopaminergisia neuroneja ja lisäävät dopamiinin tuotantoa. Nikotiini sitoutuu lisäksi prefrontaalisesta aivokuoresta lähtevien glutamatergisten neuronien reseptoreihin. Vapautuva glutamaatti aktivoi VTA:n dopaminergisia hermoja ja lisää dopamiinin eritystä mielihyväkeskuksen alueella. Glutamaatin ja asetyylikoliinin stimuloivien vaikutusten oletetaan olevan yhteydessä vireyden vahvistumiseen, tarkkaavaisuuteen ja muihin kognitiivisiin toimintoihin.

Päihdekäytön vaikutukset

Päihdekäytössä nikotiini toimii rentouttavana ja piristävänä aineena: se esimerkiksi kohottaa syketiheyttä ja verenpainetta samanaikaisesti rentouttaen lihaksia. Ensikertoja nikotiinia käyttäneet kokevat usein hetkellistä huimausta, sekavuutta ja muita vastaavia psyykkisiä vaikutuksia, jotka ovat voimakkaita suhteessa pitkäaikaisesti nikotiinia käyttävien kokemuksiin. Pitkäaikaisessa käytössä käyttäjät saattavat kokea rentouttavien vaikutusten lisäksi nikotiinin parantavan keskittymiskykyä ja lisäävän nautinnon tunnetta eri asioiden tekemisestä. Lisäksi nikotiini voi vähentää nälän tunnetta ja lisätä suoliston toimintaa
Poltettaessa nikotiini vaikuttaa lähes välittömästi. Vaikutukset kestävät voimakkaimmillaan 10–45 min ja voivat tuntua heikompina vielä kahden tunnin kuluttua. Nuuskan voimakkaimmat vaikutukset kestävät 45–120 min ja voivat tuntua heikompina useita tunteja. Nikotiinipurukumi alkaa vaikuttaa noin 2–10 min kuluttua ja muuten sen kesto on samanlainen kuin nuuskalla.
Nikotiini ja muut vastaavanlaiset kolinergistä järjestelmää aktivoivat aineet saattavat parantaa työmuistia ja lisätä keskittymiskykyä. Tämän perusteella ne voidaan luokitella nootropiineiksi eli älylääkkeiksi.

Vieroitusoireet

Nikotiinin käytön lopettamisesta voi seurata vieroitusoireita, kuten hermostuneisuutta, suuttumusta, turhautuneisuutta, masennusta, keskittymisvaikeuksia, nälän tunteen kasvua, unettomuutta, ummetusta, kipuherkkyyttä, painajaisia, pahoinvointia, sydämen sykkeen hitaus ja ärtynyt kurkku.

Oireet

Nikotiini ärsyttää suuta ja kurkkua nieltynä tai hengitettynä saaden aikaan limakalvojen polttelua ja lisääntyneen syljen erityksen. Myrkytys alkaa nopeasti. Vakavissa tapauksissa oireisiin kuuluvat muun muassa vapina, ihon sinertävyys (syanoosi), epileptiset kouristukset, kooma, hengityksen lamaantuminen ja kuolema.
Lievempään myrkytykseen liittyvät muun muassa päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, innostuneisuus, nälän tunteen katoaminen, heikko-olo, nopea sydämen syke, hikoilu ja kylmänväreet. Oireet kestävät 12–24 tuntia ja ennuste on yleensä hyvä: valtaosa ihmisistä parantuu ilman hoitoa. Lievää myrkytystä tavataan erityisesti tupakan raakoja lehtiä käsittelevillä tupakkatyöläisillä. Tässä yhteydessä myrkytys tunnetaan englanniksi nimellä green tobacco sickness.
Tarkemmin jaoteltuna myrkytyksen oireet voidaan jakaa keskenään osin päinvastaisiin alku- ja myöhäisvaiheen oireisiin. Alkuvaiheeseen voi liittyä pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, syljen eritys, alahengitysteiden liman eritys (bronchorrhea), kiihtynyt hengitys, korkea verenpaine, nopea sydämen syke, ihon kalpeus, pupillien supistuminen, huimaus, päänsärky, sekavuus, pakkoliikkeet (ataksia), lihasvapina ja kouristuskohtaukset. Myöhäisvaiheeseen voi liittyä ripuli, hengityksen heikkeneminen, hengitysvaikeudet/katkot, sydämen harvalyöntisyys, matala verenpaine, erilaiset rytmihäiriöt, verenkiertošokki, pupillien laajentuminen, heikkous, lihashalvaus ja kooma.

Hoito

Nikotiinimyrkytystä ei voi suoraan parantaa, joten sen oireita pyritään lähinnä lieventämään. Nikotiinimyrkytystä hoidetaan yleensä ensin aktiivihiilellä, jotta ruuansulatuselimistöstä imeytyvän nikotiinin määrä vähenee. Alkuvaiheen oireita ei yleensä lääkitä koska ne menevät nopeasti ohi ja niiden hoito voi olla vaarallista: esimerkiksi korkean verenpaineen hoito beetasalpaajalla voi johtaa alkuvaiheen jälkeen ilmenevässä myöhäisvaiheen verenpaineen laskussa entistä matalampaan paineeseen. Epileptisiä kouristuksia voidaan vähentää bentsodiatsepiineillä. Nesteitä annetaan suoneen matalan verenpaineen kohottamiseksi ja jos tämä ei toimi, sympatomimeettejä (kuten dopamiini tai noradrenaliini) tai muita suonia supistavia aineita voidaan käyttää. Atropiinia annetaan sydämen harvalyöntisyyteen. Hengityslamaa hoidetaan intuboimalla ja mekaanisin ilmapumpuin. Hemodialyysi, hemoperfuusio ja muut kehon ulkoiset myrkkyjen poistoon käytetyt toimenpiteet eivät poista nikotiinia verestä, joten niitä ei käytetä. Hemodialyysiä voidaan kuitenkin käyttää jos potilas kärsii rabdomyolyysistä ja vereen erittynyt myoglobiini uhkaa vaurioittaa munuaisia. Virtsan happamoittaminen voi teoriassa tehostaa emäksisyytensä vuoksi happoliukoisemman nikotiinin poistumista, mutta tätä ei suositella, sillä se voi johtaa kehon liialliseen happamoitumiseen, eli metaboliseen asidoosikseen. Edeltävää menetelmää vaarattomampaa virtsan määrän lisäämistä ei myöskään suositella, sillä se ei todennäköisesti nopeuta parantumista.

Aineenvaihdunta

Nikotiini jakautuu elimistöön nopeasti verenkierron mukana ja läpäisee veriaivoesteen, saavuttaen aivot 10–20 sekunnissa savukkeen savun sisäänhengittämisen jälkeen. Nikotiinin puoliintumisaika elimistössä on noin 2 tuntia. Elimistössä nikotiinin eri aineenvaihduntatuotteiksi muuttavat maksan CYP2A6-entsyymit ja vähemmissä määrin CYP2B6-entsyymit.
Nikotiinin pääasiallinen aineenvaihduntatuote elimistössä on kotiniini. Noin 70–80 % nikotiinista muuttuu kotiniiksi hapettumalla lähinnä maksassa. Kehoon kokonaisuudessaan saadusta nikotiinista 10–15 % erittyy kotiniinina virtsaan. Muita nikotiinin metaboliitteja ovat muun muassa nikotiini-N-oksidi, nornikotiini, nikotiini-isometonium ioni, 2-hydroksinikotiini ja nikotiiniglukuronidi. Tietyissä olosuhteissa syntyy myös myosmiinia.
Mentoli estää nikotiinin glukuronidaatiota ja hapettavaa aineenvaihduntaa, pidentäen siten esimerkiksi menthol-savukeesta polttamalla saadun nikotiinin vaikutusaikaa pidentämällä sen puoliintumisaikaa.

Verenkiertoelimet

Tieto pelkän nikotiinin käytön vaikutuksesta (esimerkiksi sähkösavukkeiden muodossa) verenkierron sairauksiin kuten sepelvaltimotautiin on ristiriitaista. Tupakan polttamiseen verrattuna pelkän nikotiinin käytöstä aiheutuvat riskit ovat kuitenkin huomattavasti paljon pienemmät, sillä polttaminen altistaa näille sairauksille.

Hengityselimet

Tupakan poltto aiheuttaa muun muassa keuhkosyöpää ja keuhkoahtaumatautia, mutta pelkän nikotiinin käytön vaikutuksista esimerkiksi sähkötupakan muodossa hengityselimiin on ristiriitaista. Jotkin muut sähkötupakoiden nesteisiin lisätyt aineet voivat kuitenkin olla selkeästi haitallisia, kuten joistakin nesteistä löytyvä diasetyyli. Tämä aiheuttaa hengitettynä parantumatonta bronchiolitis obliterans -keuhkotautia.

Syöpä

Nikotiinia ei ole luokiteltu syöpävaaralliseksi, mutta sen kyvystä tehostaa syöpäkasvainten muodostumista on kiistelty. In vitro (soluviljelmissä ym.) tutkimuksissa nikotiinilla on havaittu syöpää aiheuttava vaikutus, mutta in vivo (eläinkokeissa, ihmisissä ym.) syöpävaarallisuutta ei ole onnistuttu osoittamaan suurella varmuudella.

Raskaus ja imetys

Tupakointi on tunnetusti hyvin haitallista sikiölle, mutta sen lisäksi edes pelkkää nikotiinia ei suositella käytettävän raskauden aikana sillä sen käyttö mahdollisesti lisää keskossynnytyksen riskiä. Lisäksi nikotiini ehkä vaikuttaa haitallisesti raskauden onnistumiseen ja sikiön aivojen kehitykseen. Nikotiinin kohtualtistuksen on epäilty liittyvän myös lapsen ylipainoon, tyypin 2 diabetekseen, korkeaan verenpaineeseen, oppimisvaikeuksiin, hengityselinsairauksiin ja hedelmättömyyteen myöhemmin lapsen elämässä. Nikotiini erittyy äidinmaitoon, joten imetys nikotiinin käytön aikana ei kannata.

Kehonpaino

Nikotiini vähentää ruokahalua ja tehostaa aineenvaihduntaa. Jotkut tupakoitsijat saattavat laihtua tämän vuoksi. Tupakoinnin lopettaneet lihovat keskimäärin 5–6 kg, mutta paino palaa ajan kuluessa tupakoimattomien tasolle.