Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS) on harvinainen, vakava, systeeminen ja hengenvaarallinen sairaus, jonka seuraukset ovat huonot. aHUS-oireyhtymää esiintyy sekä lapsilla että aikuisilla, ja siihen liittyy tromboottista mikroangiopatiaa (TMA). TMA tarkoittaa verihyytymien muodostumista koko kehon pieniin verisuoniin, mikä voi johtaa systeemisiin monielinkomplikaatioihin.  aHUS-oireyhtymää aiheuttaa pääasiallisesti krooninen, hallitsematon aktivaatio komplementtijärjestelmässä, kehon immuunijärjestelmän haarassa, joka taistelee infektioita vastaan ja toimii kehon omana kuolleiden solujen poistokoneistona. Tavallisesti komplementtijärjestelmä säätelee itseään proteiineilla, jotka hillitsevät sen tuhoavia toimintoja, mutta aHUS-oireyhtymässä tämä säätely on häiriintynyt, mikä johtuu enimmäkseen komplementin säätelyproteiinien mutaatioista. Näiden hallintamekanismien häiriöt voivat johtaa komplementtijärjestelmän yliaktivaatioon, mistä taas seuraa vaurioita kehon omille kudoksille. Sairauden nopea diagnosointi ja sopivan hoidon varhainen aloitus parantaa tuloksia ja vähentää TMA:aan liittyviä riskejä ja niistä seuraavia hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten munuaisten vajaatoimintaa, halvauksia ja sydänkohtauksia.

Termistö

aHUS on HUS-oireyhtymän (hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä) muoto, jonka esiintyvyys on lapsipotilailla vain 5–10 prosenttia kaikista HUS-tapauksista, kun taas useimmilla aikuisilla HUS-potilailla esiintyy aHUS-oireyhtymää. Suurin osa lapsuusajan HUS-tapauksista johtuu Shiga-toksiinia tuottavista Escherichia coli -bakteereista. Tätä muotoa kutsutaan nimellä STEC-HUS (joskus myös D+ HUS). Joissain julkaisuissa aHUS-oireyhtymään viitataan ripulittomana hemolyyttis-ureemisena oireyhtymänä (D- HUS).  Tätä termiä voidaan pitää kuitenkin harhaanjohtavana, sillä jopa 30 prosentilla aHUS-potilaista esiintyy ripulia. On ehdotettu, että D- HUS -termin käyttöä vältetään.

Epidemiologia

aHUS-oireyhtymä voi olla sporadista tai familiaalista, eikä se vaikuttaisi vaihtelevan roduittain, sukupuolittain tai maantieteellisin alueittain. Kuten on odotettavissakin harvinaisen sairauden ollessa kyseessä, aHUS-oireyhtymän esiintyvyyttä koskevia tietoja on vähän. Eurooppalainen 167 lapsipotilasta sisältävä rekisteri raportoi 3,3 tapausta miljoonaa lasta kohden. Aikuisilla luvut olivat vielä pienempiä. Äskettäinen 214 aHUS-potilasta sisältänyt tutkimus tuotti tulokseksi samantapaisen esiintyvyyden niin lapsilla (41,6 %) kuin aikuisillakin (58,4 %). Orphanet-verkkosivustossa (harvinaisten sairauksien ja harvinaislääkkeiden sivusto) yleisyydeksi mainitaan 1–9 jokaista 1 miljoonaa ihmistä kohden.

Patogeneesi

aHUS-oireyhtymää aiheuttaa krooninen, hallitsematon komplementtiaktivaatio, joka johtaa endoteeli- ja pääte-elinvaurioihin. Terveillä ihmisillä komplementtijärjestelmä vastaa patogeenien, kuten bakteerien, virusten ja kehon muuntuneiden solujen, tuhoamisesta sekä solujätteiden poistamisesta. Siihen liittyy 3 eri reittiä: klassinen reitti, lektiinireitti ja vaihtoehtoinen reitti. Kaksi ensimmäistä reittiä muodostuvat immuunikompleksin ja mikrobien sitoutumisen tuloksena. Vaihtoehtoinen reitti taas on jatkuvasti aktiivinen ja aiheuttaa siten jatkuvaa soluja hajottavaa solukalvoja tuhoavaa kompleksia (MAC). Sen vuoksi on olennaisen tärkeää, että keho säätelee komplementtijärjestelmää tiukasti ja siten estää sitä vaurioittamasta terveitä kudoksia ja elimiä. Komplementtia säätelevien proteiinien (esim. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ja trombomoduliini) geneettiset mutaatiot sekoittavat komplementtireitin herkän tasapainon aHUS-oireyhtymässä. Jatkuva, hallitsematon komplementtiaktiivisuus johtaa endoteelisolujen (verisuonten seinämäsolujen) vaurioitumiseen. Tästä seuraava verihiutaleiden ja valkosolujen jatkuva aktivaatio aiheuttaa TMA:ta ja siten verisuonten iskemiaa ja tulehdusta, joka johtaa peruuttamattomaan kudosvaurioon, monielinvaurioon ja usein kuolemaan. Useimpien mutaatioiden penetranssi on noin 50 %, ja ympäristötekijöilläkin vaikuttaisi olevan tärkeä rooli patogeneesissä.

Prognoosi

aHUS-oireyhtymää sairastavien potilaiden pitkän aikavälin prognoosi on huono. Jopa 79 % aHUS-potilaista kuolee tai kärsii pysyvästä munuaisvauriosta 3 vuoden kuluessa tukihoidosta huolimatta. Munuaissiirtoa harkitaan harvoin ESRD:stä kärsivien aHUS-potilaiden kohdalla, sillä sairauden uusimisen todennäköisyys on suuri ja siirrännäinen menetetään jopa 90 prosentilla potilaista, joille kehittyy uusi TMA. Tämän seurauksena useimmat ESRD:stä kärsivät aHUS-potilaat joutuvat krooniseen dialyysiin, joka on yhdistetty heikkoon ennusteeseen. Yhdistettyä maksan ja munuaisen siirtoa on yritetty aHUS-potilaille, vaikka tämän monimutkaisen toimenpiteen kuolleisuusriski on suurempi (puolet tapauksista).

Plasmanvaihto / plasmainfuusio (PE/PI)

Vaikka PE/PI on säännöllisesti käytössä, sen turvallisuudesta tai tehokkuudesta aHUS-oireyhtymän hoidossa ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Joillakin potilailla hematologiset tulokset kohenivat, mutta komplementtijärjestelmän säätelyhäiriö ja TMA säilyivät PE/PI:stä huolimatta muilla potilailla. Tämä voi johtua siitä, että PE/PI ei riitä poistamaan mutantteja komplementtitekijöitä tai korvaamaan puutteellisia tekijöitä, mikä viittaa siihen, että PE/PI johtaa myös vähäiseen kliiniseen vasteeseen. American Society for Apheresis antaa PE/PI:lle luokan 2C/heikko -suosituksen aHUS-oireyhtymän hoidossa, mikä johtuu sen käyttöä koskevien todisteiden heikosta tai erittäin heikosta laadusta.

Krooninen dialyysi

ESRD:stä kärsivät aHUS-potilaat joutuvat yleensä dialyysiin, johon liittyy noin 50-prosenttinen eloonjäämistodennäköisyys. Koska komplementin systeeminen ja hallitsematon aktivaatio jatkuu dialyysihoitoa saavilla aHUS-potilailla, heidän komplementtiaktiivisuustasonsa on korostuneempi kuin potilailla, joilla ei ole aHUS-oireyhtymää. Dialyysihoitoa saavilla aHUS-potilailla on edelleen muissa elimissä ilmenevän TMA:n vaara.

Transplantaatio

Huolimatta munuaissiirron käyttötaustasta aHUS-potilailla, munuaissiirto ei vaikuta komplementin hallitsemattomaan aktivaatioon, joka johtaa etenevään, systeemiseen TMA:aan. Geneettisestä mutaatiosta riippuen jopa 90 %:lla aHUS-potilaista sairaus uusii munuaissiirron jälkeen. Munuaissiirron jälkeen aHUS-oireyhtymään liittyvä jatkuva hallitsematon komplementin aktivaatio aiheuttaa siirrännäisen menetystä, jota ei voida estää PE/PI:llä useimmissa potilaissa. Yhdistetty maksan ja munuaisen siirto on tarjolla vain hyvin harvoille potilaille, mikä johtuu siirrettävien elinten vähäisestä tarjonnasta. Lisäksi tulehdus ja TMA jatkuvat muissa elimissä ja kuoleman riski on merkittävä, useiden lääkärien ja potilaiden mielestä jopa liiallinen.

Ekulitsumabi

Ekulitsumabi on humanisoitu, monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo solukalvoja tuhoavan kompleksin (MAC) aktivoitumisesta vastuussa olevan komplementin komponentin C5, ja estää siten hallitsemattoman terminaalisen komplementin aktiivisuuden. Tätä nykyä ekulitsumabi on Euroopan unionissa ainoa komplementin estäjä, joka on hyväksytty aikuis- ja lapsipotilaiden aHUS-oireyhtymän hoitoon.