Androgeeni-insensitiivisyyssyndrooma

AI-syndrooman nimet

Koska AI-syndroomalla on keskenään poikkeavia muotoja, eikä sen aiheuttajaa tunnettu pitkään, sillä on ollut monta nimeä. Gynekologi John M. Morris kuvasi AI-syndrooman 1953 ja nimesi sen kivesten naisellistumiseksi (eng. testicular feminization). Muita nimiä ovat olleet Reifensteinin syndrooma (1947), Goldberg–Maxwell-syndrooma (1948), Morrisin syndrooma (1953), Gilbert-Dreyfusin syndrooma (1957), Lubin syndrooma (1959), epätäydellinen kivesten naisellistuminen (1963, eng. incomplete testicular feminization), Rosewaterin syndrooma (1965) ja Aimanin syndrooma (1979).

Luokittelu

AIS jaetaan kolmeen luokkaan henkilön ulkomuodon ja ominaisuuksien eli fenotyypin mukaan: CAIS, PAIS ja MAIS. AIS voidaan myös luokitella hienojakoisemmin kuuteen luokkaan fenotyypeittäin käyttäen niin sanottua Quigleyn asteikkoa.

Täysi AIS (CAIS)

CAIS:ia (eng. complete AIS) eli täyttä AI-syndroomaa potevat näyttävät naisilta, mutta munasarjojen tilalla heillä on normaalisti testosteronia tuottavat piilokivekset ja muutenkin normaali mieshormonien tuotto. He eivät voi saada lapsia. Murrosikä voi tulla heille hieman myöhässä ja tavallisesti CAIS havaitaan vasta tällöin, sillä CAIS:ia poteville ei tule kuukautisia. Lisäksi häpykarvoitus voi jäädä tavallista vähäisemmäksi. Kolmasosalle ei tule kainalokarvoja. Ulkoisesti sukupuolielimet voivat olla hieman alikehittyneet. Emätin on pussimainen ja päättyy ”tyhjään”. Sen syvyys voi olla lyhyt ja äärimmäisissä tapauksissa emättimen aukko lyhyen kuoppamainen. Kohdunkaula ja kohtu puuttuvat kokonaan johtuen kivesten Sertolin solujen tuottamista anti-Müller-hormoneista, jotka estävät Müllerin systeemin (munanjohtimet, kohtu ja emättimen ylempi osa) kehitystä. Kolmasosassa tapauksista anti-Müller-hormonit eivät kuitenkaan estä naissukuelinten kehittymistä, jolloin näiden alkeellisia jäänteitä voi jäädä kehoon. Harvinaisissa tapauksissa henkilöllä on täysin kehittyneet Müllerin systeemin elimet. Eräässä poikkeuksellisessa tapauksessa 22-vuotiaalla CAIS:ia potevalla nämä olivat täysin kehittyneet. Toisessa tapauksessa 22-vuotiaalla oli täysin kehittynyt kohtu.
Henkilön kivekset voivat olla alavatsan sisällä tai pullahtaa jossain vaiheessa elämää tyrämäisesti ja vaarallisesti isoihin häpyhuuliin. Kivesten tuottamat siittiöt eivät kehity alkuvaiheita pidemmälle, sillä kehitykseen vaaditaan mieshormoneita. Lisäkivekset, siemenjohdin ja rakkularauhanen puuttuvat valtaosalta, mutta 30 prosentilla nämä voivat olla kehittyneet osittain. Eturauhanen jää alikehittyneeksi.
Muita erityisiä muutoksia suhteessa terveisiin naisiin ovat pidemmät käsivarret, suuremmat kädet, jalkaterät, suuremmat hampaat, aknen puutos ja silmän Meibomin rauhasen häiriöt, jotka voivat aiheuttaa silmien kuivuutta ja valonarkuutta.
CAIS:ia potevat ovat raportoineet eräässä 14 henkilöä kattaneessa tutkimuksessa 100 % seksuaalisen kiinnostuneisuuden miessukupuolta kohtaan nuoruudessa ja 93 % kiinnostuneisuuden aikuisuudessa. Siitä huolimatta että CAIS:ia poteva ei reagoi lainkaan testosteroniin, libido on normaali.

Yhtäaikaissairaudet

CAIS:ia potevat elävät tiettävästi normaalin pituisen elämän. Heillä on kuitenkin kohonnut riski saada aikuisena sukupuolisolukasvain (seminooma): todennäköisyyden keskiarvo kautta koko aikuisiän on noin 2 % ja on myöhemmällä iällä ehkä huomattavampi, minkä vuoksi kivekset usein poistetaan leikkauksella pian diagnoosin jälkeen. CAI-syndroomaisilla on myös kohonnut rintasyöpäriski ja keskimääräistä harvemmat luut (osteoporoosin riskitekijä). Tiettävästi kivesten poisto ennen tai jälkeen murrosiän ja tätä seuraava estrogeenihoito eivät vaikuta syndrooman luiden harventumiseen. Alikehittyneen emättimen vuoksi yhdyntä voi olla kivuliasta.

Osittainen AIS (PAIS)

PAIS (eng. partial AIS) eli osittainen AIS ilmenee, kun mieshormonien vaikutus välittyy osittain androgeenireseptorien kautta, mutta ei kokonaan. Suhteessa CAI-syndroomaisiin on PAI-syndroomaisten henkilöiden välillä suurempia eroja. PAI-syndroomaisten sukuelimet ovat ulkomuodoltaan miehen ja naisen sukuelinten väliltä. PAIS:in äärimuodossa henkilöllä on ylikasvanut klitoris ja lievemmässä muodossa siitin, jossa on hypospadia. PAI-syndroomaisilla on usein ulkoiset kivekset, jotka ovat alikehittyneet eivätkä välttämättä laskeudu murrosiässä. PAIS:ia potevilla voi olla mm. rintojen kehittymistä (gynekomastiaa), korkea ääni, vähentynyt häpykarvoitus, pienentynyt eturauhanen ja piilokiveksisyyttä. PAIS:in lievintä muotoa potevat, eli piirteiltään miesmäisimmät, voivat harvinaisissa tapauksissa saada lapsia.

Lievä AIS (MAIS)

MAIS:ia (eng. mild/minimal AIS) eli lievää AI-syndroomaa potevat henkilöt näyttävät miehiltä. Heillä voi olla lieviä oireita kuten gynekomastiaa varhaisnuorina ja/tai lievää hypospadiaa, joka voidaan korjata leikkauksin. MAIS:ia potevista monet voivat saada lapsia, mutta osa on hedelmättömiä. PAIS:in muita haittoja voivat olla impotenssi, kyvyttömyys saada siemensyöksy, kohonnut rintasyövän ja eturauhasen syövän riski.

Androgeenireseptori (AR)

Androgeenireseptori (AR) on proteiini, jonka mutaatiot ovat yleensä AI-syndrooman aiheuttajia. Sitä koodaava geeni on X-kromosomissa kohdassa Xq11–Xq12. Alueen pituus on noin 2 758 emäsparia (eli 919 kodonia), ja alueella on kahdeksan varsinaista proteiinia koodaavia aluetta eli eksonia, jotka on numeroitu 1–8. Ei-koodaavien alueiden eli intronien pituus on 0,7–27 tuhatta emäsparia (kb).

AR-mutaatiot ja periytyminen

Vuonna 2008 tunnettiin yli 400 erilaista AR-mutaatiota.
Mutaatiot periytyvät väistyvästi eli resessiivisesti. Koska AR-geeni on X-kromosomissa, AI-syndroomaa potevan miehen täytyy saada geeni äidiltään. Siksi AIS periytyy äitilinjaa pitkin eli äidin äidin äidin jne. äidiltä. Kuitenkin noin 30 prosentissa tapauksista AIS:in aiheuttava AR-mutaatio on muodostunut lapselle sattumalta eli spontaanisti eikä se ole periytynyt.

AIS naisilla

Naisilla on XX-sukupuolikromosomit. Vain toiselta vanhemmaltaan tautia kantavan X-kromosomin perineet naiset eli heterotsygootit ovat pitkälti oireettomia. Suhteessa AIS:in geeniä kantamattomiin voi naisilla ilmetä vähemmän kehon karvoja ja myöhäisempi murrosikä, ja he voivat olla pidempiä. He siirtävät 50 prosentin todennäköisyydellä AIS:ia aiheuttavan geenin poikalapselleen, joka sairastuu, ja 50 % todennäköisyydellä tyttärelleen, josta tulee AIS:ia aiheuttavan geenin saadessaan taudin oireeton kantaja. 
Molempien vanhempien tulisi kantaa AIS:ia aiheuttavaa geeniä, jotta syntyisi tyttö, jolla on molemmissa X-kromosomeissaan taudin geeni. Tyttö olisi homotsygootti, mutta lääketiede ei tunne yhtäkään tällaista henkilöä, joten heidän oireitaan ei tunneta. AIS:in periytyminen on kuitenkin X-kromosomaalisesti resessiivistä, joten oletettavasti homotsygootit naiset siirtävät 100 prosentin todennäköisyydellä AIS:ia aiheuttavan geenin poikalapselleen. Homotsygoottien harvinaisuus johtuu AIS:in harvinaisuudesta: on epätodennäköistä, että AIS:ia poteva ja siksi mahdollisesti lisääntymisongelmista kärsivä mies saisi lapsen AIS:in geeniä kantavan naisen kanssa. Spontaani mutaatio voisi olla todennäköisempi tapa, jolla syntyisi homotsygoottinen tyttö.

Muut aiheuttajat

AIS ei aina aiheudu AR-mutaatioista. Jopa 5 %:lla CAIS:ia potevista ja 27–72 %:lla PAIS:ia potevista geneettisistä miehistä ei ole mutaatiota. Yhdellä potilaalla PAIS aiheutui mutaatiosta steroidogeenisessa tekijässä 1, jonka lyhenne on SF-1 ja geeni NR5A1. Toisella CAIS johtui mutaatiosta, joka esti AR:ltä tulevan signaalin välittymistä soluun. Potilaalla oli mahdollisesti AR:n kanssa koaktivaattorina vuorovaikuttava aktivaatiofunktio 1 (AF-1) vajavainen. Tästä ei kuitenkaan ole varmuutta, sillä signaalia ei saatu välittymään potilaasta eristetyistä soluista kasvatettuun soluviljelmään lisättyjen tuolloin tunnettujen koaktivaattorien avulla, eikä proteiinin rakennetta tutkittu tarkemmin.

Yleisyys

AIS:in yleisyyttä mittaavat tilastot perustuvat usein pieniin otoksiin, joten arviot yleisyydestä ovat epätarkkoja. CAIS ilmenee noin yhdessä 20 400:sta syntyneestä normaalin kromosomilukumäärän pojasta (46, XY). Toisen alankomaalaisiin kohdistuneen tutkimuksen mukaan CAIS on yhdellä 99 000:sta syntyneestä pojasta ja tytöstä. PAIS:in on arvioitu ilmenevän yhdessä 130 000:sta syntymästä. MAIS:in yleisyyttä ei tiedetä, sillä se on oireiltaan lievä. Siksi sitä ei välttämättä koskaan diagnosoida, paitsi tapauksissa, joissa se aiheuttaa miehen hedelmättömyyttä.