PPI-lääkkeet

PPI-lääkkeet (eng. Proton-Pump Inhibitor) eli protonipumpun estäjät tai happosalpaajat vähentävät vatsahapon (suolahapon) eritystä estämällä sitä muodostavien protonipumppujen toimintaa, joita on mahalaukun sisäpintakudosten parietaalisoluissa.
Vaikutuksensa vuoksi PPI-lääkkeitä käytetään usein ensisijaisena hoitona tai oireiden lievittäjinä muun muassa ei-erosiiviseen refluksitautiin, mahahaavaan yleisesti, esofagiittiin, tulehduskipulääkkeiden aiheuttamiin mahavaahoihin, Zollinger-Ellison oireyhtymään ja toiminnallisiin ylävatsavaivoihin (funktionaaliseen dyspepsiaan). Lääkkeitä käytetään usein nieltynä suun kautta. Poikkeustapauksissa lääke voidaan antaa pistoksena verenkiertoon. Tilanne voi olla tämä esimerkiksi sairaalaolosuhteissa tilanteissa, joissa potilas ei voi niellä tai jos vatsan happamuutta tulee vähentää välittömästi.
Joitain PPI-lääkkeitä saa Suomesta ilman lääkereseptiä.

Historia

Euroopassa 1988 tuli myyntiin ensimmäinen PPI-lääke, omepratsoli, jonka patentoi jo 1979 Yhdysvalloissa Hässle AB.

PPI-lääkkeiden toiminta

Niellyt PPI-lääkkeet imeytyvät ohutsuolesta ja kulkeutuvat veressä parietaalisoluihin. PPI:t sitoutuvat parietaalisolujen protonipumppuihin estäen siten pumppujen toimintaa. Kaikissa tunnetuissa PPI-lääkkeissä on rikkiatomit, jotka muodostavat pumpun tiettyjen kysteiini-aminohappojen rikkien kanssa pysyviä disulfidisidoksia (–S–S–). Tämä kovalenttinen sidos pidentää lääkevaikutusta (suhteessa esim. väliaikaisiin ionisidoksiin). Siksi vaikutus lakkaa vasta kun keho valmistaa uusia pumppuja rikkisidoksellisten tilalle. Useimmilla PPI-lääkkeillä haponeritys vähenee 60–90% annostuksesta riippuen ja kerta-annoksen jälkeen haponerityksen normalisoituminen kestää 4-6 vuorokautta. Monien PPI-lääkkeiden puoliintumisajat ovat noin tunnin, paitsi pitkäkestoisella tenatopratsolilla. Ihmisillä omepratsoli sitoutuu kysteiiniin, joka on pumpun aminohappoketjun 813. aminohappo, eli kohtaan C813 ja myös kohtaan C822. Lansopratsoli sitoutuu kohtiin C813 ja C321. Pantopratsoli ja tenatopratsoli sitoutuvat kohtiin C813 ja C822.
Tunnetut PPI:t ovat aihiolääkkeitä eli ne muuntuvat aktiiviseen muotoon vasta nieltynä vatsahappojen muuntaessa ne aktiiviseksi sulfenamidiksi tai sulfeenihapoksi. PPI-lääkkeiden pKₐ on usein 4–5, eli ne ovat heikosti emäksisiä. Ne ovat siis helposti protonoituvia ja siten lääkintävaikutteisia. Aktiivisessa muodossa olevien ja disulfidisidoksin sitoutumattomien PPI-lääkkeiden puoliintumisaika on vatsassa usein vain noin 2 minuuttia.
Pitkäaikaisessa käytössä keho kompensoi vatsahapon vähentymistä lisäten sen eritystä. Tällä ei kuitenkaan ole lääkkeen käyttäjän kannalta suurtakaan merkitystä.
Verestä PPI-aihiolääkkeitä päätyy maksaan, jossa sytokromi P450-järjestelmä metabolisoi ne nopeasti. CYP2C19 ja CYP3A4 ovat keskeisimmät hajotukseen osallistuvat entsyymit.

Protonipumppujärjestelmä

Parietaalisolujen protonipumput ovat toiminnallisesti P₂-tyypin protoni/kalium-ATPaaseja eli H⁺/K⁺-ATPaaseja ja rakenteellisesti α,β-heterodimeerisiä. Ne läpäisevät solukalvon ollen osin vatsalaukun puolella. Ainakin ihmisillä ja joillain muilla nisäkkäillä pumpun toiminta on tiettävästi seuraavanlainen: mahalaukusta tuleva K⁺-ioni kiinnittyy pumpun solun ulkoiseen osaan. Ionin vuoksi pumpun erääseen aspartaattiin kiinnittynyt fosfaatti irtoaa (defosforylaatio). Pumpun konformaatio muuntuu, ja solun sisäpuolelle vapautuu irronnut fosfaatti ja K⁺. Solun sisäinen magnesiumiin sitoutunut ATP (MgATP) fosforyloi aspartaatin jälleen, jolloin pumppuun kiinnittyy solun sisältä protoni oksoniumionina (H₃O⁺). Pumppu palaa lähtökonformaatioon vapauttaen happaman oksoniumionin vatsalaukkuun. K⁺ kiinnittyy pumppuun. Reaktiokierto toistuu.
Oksoniumioneita on parietaalisoluissa pääosin hiilihappoanhydraasien takia. Nämä reagoivat CO₂- ja H₂O-molekyylejä hiilihapoksi (H₂CO₃). Happo deprotonoituu karbonaatiksi (HCO₃–) oksoniumioneja muodostaen. Karbonaatti siirtyy Cl–/HCO₃–-antiportterille, joka on kiinnittynyt parietaalisolussa veren puoliseen kalvoon vatsalaukun puolisen kalvon sijaan. Antiportteri syöttää karbonaatin ulos solusta päästäen samanaikaisesti kloori-ionin (Cl–) soluun. Kloori diffusoituu parietaalisolun halki solunkalvoon kiinnittyneelle ja sen läpäisevälle Cl–/K⁺-symportterille. Tämä päästää samanaikaisesti ulos solusta K⁺- ja Cl–-ioneita vatsalaukkuun. Solun ulkopuolelle siirtynyt K⁺ voidaan ottaa takaisin sisälle protonipumppujen toimesta. K⁺-ioneita siis siirtyy järjestelmässä jatkuvasti sisään ja ulos solusta suljetussa ionien kierrätyssilmukassa.
Järjestelmän nettovaikutuksena siis vatsalaukkuun siirtyy H⁺- (oksoniumionina) ja Cl–-ioneita eli muodostuu suolahappoa (HCl).