Glukoneogeneesi

Glukoneogeneesi on maksassa ja munuaisen kuoriosassa tapahtuva prosessi, jossa glukoosia valmistetaan jostain muusta kuin hiilihydraatista. Glukoneogeneesin lähtöaineena toimii pääasiassa maitohappo, mutta lähtöaineiksi käyvät myös glyseroli, propionaatti, oksaloetikkahappo ja muut sitruunahappokierron väliaineet, ketonit, aminohapot ja rasvahapot, joissa on pariton määrä hiiliä.
Glukoneogeneesi varmistaa sen, että muun muassa hermosoluille on aina käytössään riittävästi glukoosia energiantuotantoa varten.  Solut ja solunosat, kuten punasolut ja hermosolujen aksonit, jotka eivät voi käyttää energiantuotannossa mitokondrioita, saavat energiansa hajottamalla glukoosia glykolyysissä anaerobisesti takaisin maitohapoksi.
Suurin osa glukoneogeneesistä tapahtuu maksasolujen solulimassa, mutta osittain myös munuaisissa. Munuaisten osuus glukoneogeneesissä kasvaa paaston myötä. Glukoneogeneesi on keskittynyt näihin elimiin, koska vain niistä löytyy glukoosi-6-fosfataasi-entsyymiä, jota tarvitaan glukoosi-6-fosfaatin muuttamiseksi glukoosiksi. Kortisoli lisää glukoneogeneesiin tarvittavien maksaentsyymien määrää. Glukoneogeneesiä aktivoi haiman α-soluista erittyvä glukagoni. Haiman β-soluista erittyvä insuliini puolestaan inaktivoi glukoneogeneesiä.
Alkoholi voi hidastaa glukoneogeneesiä estämällä maitohapon muuntautumista palorypälehapoksi.
Kasvit ja jotkin bakteerit voivat muuttaa myös tavallisia rasvahappoja glukoosiksi glyoksylaattikierron välityksellä.  Normaalissa soluhengityksessä rasvahapot hapetetaan ensin asetyylikoentsyymi-A:ksi, jota ei enää voida muuttaa pyruvaatin kautta glukoosiksi. Koska  sitruunahappokierron asetyylikoentsyymi-A:n kanssa aloittavaa oksaloetikkahappoa käytetään myös glukoneogeneesin lähtöaineena, ei kaikkea rasvahappojen hapettamisessa syntyvää asetyylikoentsyymi-A:ta voida hapettaa normaalisti, vaan siitä muodostetaan ketogeneesissä ketoaineita. Aivosolut muodostavat ketoaineista rasvahappoja ja ne voivat siirtyä käyttämään ketoaineita myös energiantuotantoon.

Mekanismi

Glukoneogeneesin toimintaperiaate on vastakkainen glykolyysille, ja se käyttää myös pääosin samoja entsyymejä (kolmea lukuun ottamatta). Lähtöaineena on usein pyruvaatti (palorypälehapon anionimuoto), jota muodostetaan laktaatista (maitohapon anionimuoto) sekä eräistä aminohapoista. Pyruvaatti siirtyy ensin mitokondrioon, jossa se muutetaan entsymaattisesti oksaaliasetaatiksi. Oksaaliasetaatti ei pääse ulos mitokondriosta takaisin sytoplasmaan, joten se on ensin muutettava malaatiksi, jolle on kuljetusmekanismi mitokondrion sisäkalvolla. Samalla sytoplasmaan siirtyy pelkistynyt NADH-koentsyymi, jota tarvitaan myöhemmin reaktiosarjassa. Malaatti hapettuu sytoplasmassa uudestaan oksaaliasetaatiksi, joka muutetaan GTP:tä vaativassa reaktiossa fosfoenolipyruvaatiksi. Mikäli lähtöaineena on laktaatti, fosfoenolipyruvaatti syntyy jo mitokondriossa, koska laktaatin hapettuminen pyruvaatiksi vapauttaa sytoplasmaan tarvittavan NADH-molekyylin. Fosfoenolipyruvaatti muuttuu vaiheittain glukoosi-6-fosfaatiksi, joka muuttuu lopulta glukoosiksi.
Yhden glukoosimolekyylin tuottaminen vaatii 2 pyruvaattimolekyyliä, 4 ATP:tä, 2 GTP:tä, 2 NADH-molekyyliä ja neljä vesimolekyyliä. Se vaatii siten enemmän energiaa kuin glykolyysi tuottaa yhdestä glukoosimolekyylistä.