Niasiini

Niasiinilla eli B₃-vitamiinilla tarkoitetaan kahta eri ainetta, nikotiinihappoa ja nikotiiniamidia, jotka ovat vastaavasti pyridiinin meta-substituoitu karboksyylihappo ja amidi. Molemmat toimivat monissa eliöissä vitamiineina. Joskus niasiiniksi luetaan myös NADH, NADPH ja muita B₃-vitamiinitoimintoisia pyridiinien nukleotidejä. Erityisesti vanhoissa kirjoituksissa niasiinilla saatetaan taas tarkoittaa vain nikotiinihappoa. Ihmisissä ja useissa muissa eliöissä myös tryptofaani on vitamiinitoimintoinen ja voidaan lukea niasiiniksi. Tässä artikkelissa niasiini tarkoittaa pääsääntöisesti kaikkia aineita, jotka ovat B₃-vitamiinitoimintoisia ainakin ihmisillä.
Ihmisten ja muiden eliöiden tulee saada niasiinia ravinnosta. Niasiinin puutos aiheuttaa ihmisillä pellagra-puutostautia. Useat eliöt pystyvät tuottamaan niasiinia tryptofaanista. Näitä eliöitä ovat monet kasvit, sienet, bakteerit ja eläimet – myös ihmiset. 
Nikotiinihappo ja -amidi ovat ihmisillä vitamiineina likimain yhtä tehokkaat, mutta niiden lääkevaikutukset ovat erilaiset. Esimerkiksi vain suuret nikotiinihappoannokset alentavat veren kohonneita LDL-kolesterolipitoisuuksia, joten sitä käytetään joissain maissa dyslipidemian korjaamiseen. Happo on myös amidia myrkyllisempi ja yhtä suurin annoksin ainoastaan happo aiheuttaa muun muassa hetkellistä punastumista ja voi aiheuttaa maksan toimintahäiriötä.
Niasiini muuntuu eliöissä NADH:ksi ja NADPH:ksi, jotka ovat kiinni tietyissä entsyymeissä niiden suorittamien reaktioiden osalta pakollisina koentsyymeinä, mutta poly(ADP-riboosi)polymeraasien ja ADP-ribosyylisyklaasien kohdalla NADH ei ole kentsyymi vaan substraatti. NADH- ja NADPH-entsyymit suorittavat yli 200:aa eri reaktiotyyppiä. Koentsyymeinä pelkistyneet NADH ja NADPH tai näiden hapettuneet muodot NAD⁺ ja NADP⁺ muuntuvat toisikseen entsyymien hapetus-pelkistysreaktioissa, joissa pelkistyneeltä koentsyymiltä siirtyy hydridi (H–) entsyymissä reagoivalle aineelle ja samalla reagoivaan aineeseen liittyy liuoksesta protoni (H⁺). Reaktio voi olla myös päinvastainen. NAD⁺ on yleisin eläinsolumuoto – se on koentsyyminä tietyissä molekyylejä hajottavissa reaktioissa, joissa se muuntuu NADH:ksi. Reaktiot ovat osa reaktioreittejä, joissa muun muassa hiilihydraatteja, aminohappoja ja rasvahappoja hajotetaan energiaksi eli ATP:ksi. NADPH on yleisin eläinsolumuoto – se on koentsyyminä tietyissä biosynteesireaktioissa, jotka ovat osa esimerkiksi kolesterolin, rasvahappojen ja deoksiribonukleotidien tuottoa.

Liikasaanti

Nikotiinihappoa käytetään ihmisillä valtimoahtaumataudin eli ateroskleroosin ehkäisyyn dyslipidemiaa potevilla suurin annoksin, sillä se laskee veren VLDL- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia sekä kohottaa HDL-kolesterolipitoisuuksia. Nopeasti vapautuvia nikotiinihappovalmisteita käytetään esimerkiksi aluksi noin 250 mg/vrk annoksin ja hitaammin vapautuvia valmisteita 500 mg/vrk annoksin. Molempien annostuksia lisätään hitaasti noin 1000–2000 mg/vrk (1–2 g/vrk) asti. Yli 6000 mg/vrk annokset pian vapautuville valmisteille ja yli 2000 mg/vrk annokset hitaasti vapautuville muodoille eivät ole suositeltavia. Suuret kerta-annokset pian vapautuvaa nikotiinihappoa aiheuttavat yläruumiin hetkellistä punastumista ja muita sivuvaikutuksia, jotka ovat hitaasti vapautuvissa valmisteissa vähäisempiä. Pitkässä käytössä molempien kohdalla voi ilmetä maksan laajentumista (hepatomegaliaa) ja muita maksaongelmia. Erityisen suuret kerta-annokset voivat aiheuttaa akuuttia maksan vajaatoimintaa.
Nikotiiniamidi ei toimi dyslipidemian hoidossa. Se ei suurin annoksin ole lisäksi yhtä myrkyllinen kuin nikotiinihappo. Esimerkiksi noin 3000 mg/vrk annokset nikotiiniamidia eivät ole aiheuttaneet ihmisillä merkittäviä haittavaikutuksia, mutta yli 9000 mg/vrk annokset saattavat aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä.

Nikotiiniamidiribosidi

Nikotiiniamidiribosidi (NR, CAS-numero 1341-23-7) on nikotiiniamidi, jonka pyridiinitypessä on kiinni riboosi. Se on rakenteeltaan sama kuin nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), mutta fosforyloimaton. NR on niasiinivitamiini, sillä se muuntuu nikotiiniamidiribosidikinaasi 1:llä (NRK1, EC-numero 2.7.1.22) nikotiiniamidimononukleotidiksi. Tämä muuntuu NMN-adenyylitransferaasi 1:llä (NMAT1, EC 2.7.7.1) NAD⁺:ksi. NR:ää on luontaisesti esimerkiksi maidossa. NR ei aiheuta punastumista esimerkiksi 2000 mg/vrk annoksin, eivätkä tämän kokoluokan annokset tiettävästi ole vaarallisia.

Inositoliheksanikotinaatti

Inositoliheksanikotinaatti (CAS 6556-11-2) eli inositolinikotinaatti on inositoli, jonka hydroksyyliryhmiin on esteröity nikotiinihappoa. Aine on niasiinivitamiini, sillä sen esterisidokset voivat hydrolysoitua ruuansulatuselimistössä vapauttaen nikotiinihappoa, joka imeytyy sitten normaalisti. Hydrolyysin teho vaihtelee suuresti ja vapautuvan nikotiinihapon hyötyosuus on keskimäärin noin 70%. Hydrolyysi on hidasta: veren nikotiinihappopitoisuudet ovat veressä suurimmat 6–10 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Vapaata nikotiinihappoa syötäessä veripitoisuus on suurin 0,5–1 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Inositolinikotinaatti ei suurin annoksin hitaan vapautumisensa takia aiheuta muun muassa punastumista toisin kuin vapaa nikotiinihappo vastaavan kokolouokan annoksin.

Valmistus

Nikotiinihappoa ja -amidia valmistetaan kemiallisella synteesillä. Lähtöaineina käytetään esimerkiksi 3-metyylipyridiiniä ja 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Kuitenkin alla kuvattuihin reitteihin, joissa muodostuu välituotteena 3-syanopyridiiniä, saatetaan joissain tehtaissa yhdistää mikrobien entsyymien katalysoimia reaktioita. 3-syanopyridiini voidaan esimerkiksi hydrolysoida nitrilaasilla (EC-numero 3.5.5.1) nikotiinihapoksi tai hydratoida nitriilihydrataasilla (EC 4.2.1.84) nikotiiniamidiksi.
3-metyylipyridiiniä tehdään reagoimalla kaasumaista asetaldehydiä, formaldehydiä ja ammoniakkia katalyyttisesti keskenään. Päätuote on pyridiini, mutta reaktioseoksesta 30–50% on 3-metyylipyridiiniä. Toinen vaihtoehto on adiponitriilin valmistuksessa sivutuotteena muodostuvan 2-metyyliglutaronitriilin käyttö. Tämän syanoryhmät voidaan pelkistää – saadaan 2-metyyli-1,5-diaminopentaania. Tämä avoketjuisen aineen aminoryhmät kondensoidaan, jolloin saadaan rengasrakenteinen 3-metyylipiperidiini. Piperidiinirengas dehydrataan pyridiiniksi ja saadaan 3-metyylipyridiiniä. Edeltävin tavoin saatua 3-metyylipyridiiniä voidaan reagoida ammoniakin ja vedyn kanssa noin 350 °C:ssa ja korkeassa paineessa 3-syanopyridiiniksi. Reaktiossa käytetään antimonin, vanadiinin tai titaaniin oksidien heterogeenisiä katalyyttejä, jolloin 3-syanopyridiinin saanto voi olla jopa 96%. Tuote hydrolysoidaan 130–150 °C:ssa nikotiiniamidiksi katalyyttisellä määrällä NaOH:ia tai muuta emästä.
Reagoimalla esimerkiski paraldehydiä ja ammoniakkia keskenään saadaan 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Tämä hapetetaan vesiliuoksessa yksittäisessä reaktioastiassa nikotiinihapoksi käyttäen ylimäärää typpihappoa. Reaktio tapahtuu 230–270 °C:ssa 6–8 MPa paineessa. Välituotteena muodostuu epävakaata pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa, joka dekarboksyloituu nikotiinihapon nitraattisuolaksi. Suola neutraloidaan nikotiinihapoksi – tässä muodostuva typpioksidi hapetetaan ilmalla typpidioksidiksi. Tämä absorboidaan veteen ja saadaan typpihappoa, joka käytetään jälleen prosessissa.

Muut roolit

Poly(ADP-riboosi)polymeraaseihin kuuluvissa entsyymeissä NAD⁺ ei toimi koentsyyminä vaan substraattina. Polymeraasit liittävät tiettyihin proteiineihin translaation jälkeisesti NAD⁺:n ADP-ribooseja ketjuiksi. Tätä kutsutaan ADP-ribosylaatioksi. Kussakin liitoksessa nikotiiniamidi lohkeaa vapaaksi. Polymeraasit osallistuvat epäsuorasti muun muassa DNA:n korjaukseen, solujen erikoistumiseen, solujakautumiseen ja apoptoosiin.
NAD⁺ on syklisen ADP-riboosin (cADPR) esiaste, jota ADP-ribosyylisyklaasit tuottavat. cADPR on toisiolähetti, joka vapauttaa soluvarastoista kalsiumkationeja (Ca²⁺) solulimaan sitoutumalla endoplasmakalvoston ja sarkoplasmakalvoston ryanodiinireseptoreihin.

Imeytyminen

Osa niasiinista irtoaa ravintoproteiineista vapaaksi NADH:ksi tai NADH:ksi ruuanlaiton aikana ja osa entsymaattisesti ruuansulatuselimistössä. Kasvien niasiiniglykosideista ja -peptideistä niasiinin vapautumista tapahtuu lähinnä ruuanlaiton aikana, muttei elimistössä. Vapaa NADH ja NADPH pilkkoutuvat NAD(P)⁺-nukleosidaasilla (EC-numero 3.2.2.6) nikotiiniamidiksi ja ADP-riboosiksi. NADH:n pyrofosfaattisidos voi myös katketa pyrofosfataaseilla, jolloin muodostuu nikotiiniamidimononukleotidi (NMN) ja AMP. NMN defosforyloituu nikotiiniamidiribosidiksi. Nikotiiniamidiribosidia muodostuu myös jos NAD⁺ hajoaa fosfodiesteraaseilla, jolloin myös ADP:tä muodostuu. Nikotiiniamidiribosidista voi hydrolyysillä tai fosforylaatiolla vapautua nikotiiniamidi, jolloin muodostuu sivutuotteena vastaavasti riboosi tai riboosi-1-fosfaatti.
Vapaa nikotiinihappo tai -amidi voi imeytyä mahalaukusta, mutta imeytyminen on nopeampaa ohutsuolessa. Niasiinin imeytymismekanismi on osin vielä tuntematon. Imeytyminen ohutsuolisoluihin tapahtuu normaalipitoisuuksissa tiettävästi protonivälitteisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 10 (lyhenne OAT10, geeni SLC22A13) kautta, joka vastaa myös virtsahapon ja aminohippurihapon imeytymisestä. Suurissa niasiinipitoisuuksissa kuljetukseen osallistuu myös natriumvälitteinen monokarboksylaattien kuljettajaproteiini 1 (SMCT1, SLC5A8), joka vastaa myös maitohapon, pyruvaatin ja lyhyiden rasvahappojen imeytymisestä.
Ohutsuolisoluihin päätynyt nikotiiniamidi voi muuntua NAD⁺:ksi tai päätyä porttilaskimon kautta verenkiertoon. Nikotiinihaposta osa vapautuu vereen sellaisenaan, mutta valtaosa muuntuu suolisoluissa entsymaattisesti NAD⁺:ksi, jota voidaan tarpeen mukaan hajottaa verenkiertoon vapautuvaksi nikotiiniamidiksi.

Kuljetus

Porttilaskimossa ohutsuolesta imeytynyt nikotiinihappo- ja amidi päätyvät joko maksaan käsiteltäväksi tai sitten punasoluihin. Punasoluissa ne muuntuvat nikotiiniamidin nukleotideiksi. Verenkierron vapaasta niasiinista pääosa on nikotiiniamidia ja pienempi osa nikotiinihappoa.

Varastoituminen

Niasiini on ihmisillä kudoksissa pääosin hapettuneena NAD⁺:nä ja pelkistyneenä NADPH:na, jotka ovat entsyymeissä kiinni koentsyymeinä. Näitä entsyymeitä on jossain määrin enemmän maksassa kuin monissa muissa kehon osissa. NAD⁺:tä on kehossa paljon enemmän kuin NADPH:ta. Niasiinivarannot riittävät ihmisillä noin 2–6 viikkoa niasiinin (tai tryptofaanin) saannin loppumisesta.

Hajotus ja erittyminen

NAD(P)⁺-nukleosidaasi (EC-numero 3.2.2.6) hajottaa NAD⁺:tä ja NADP⁺:tä nikotiiniamidiksi. Tämä voi muuntua taas NAD⁺:ksi tai metyloitua nikotiiniamidi-N-metyylitransferaasilla (EC 2.1.1.1) 1-metyylinikotiiniamidiksi. Metylaatio tapahtuu pääosin maksassa. Tämä erittyy virtsaan sellaisenaan tai hapettuu erinäisiksi metaboliiteiksi, joista ihmisillä pääasiallinen on 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi (CAS 701-44-0).
Muita nisäkkäiden vähäisempiä virtsametaboliitteja ovat muun muassa nikotiiniamidi-1-oksidi, 1-metyyli-4-pyridoni-3-karboksiamidi, 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi, 6-hydroksinikotiiniamidi ja 6-hydroksinikotiinihappo. Saannin ollessa suurta, yli 65% syödystä niasiinista erittyy sellaisenaan (nikotiinihappona tai -amidina).

Tryptofaanin muunnos niasiiniksi

Nisäkkäillä tryptofaani muuntuu N-L-formyylikynureniiniksi maksassa tryptofaani-2,3-dioksigenaasilla (EC-numero 1.13.11.11) tai muissa kudoksissa kuin maksassa indoliamiini-2,3-dioksigenaasilla (EC 1.13.11.52). Aryyliformamidaasi (EC 3.5.1.9) hajottaa N-formyylikynureenin kynureniiniksi. Kynureeni muuntuu sitten kolmivaiheisesti 2-amino-3-karboksimukoni-6-semialdehydiksi (ACMS, CAS-numero 16597-58-3). Kolmea vaihetta katalysoivat järjestyksessä kynureniini-3-mono-oksigenaasi (EC 1.14.13.9), kynureninaasi (EC 3.7.1.3) ja 3-hydroksiantranilaatti-3,4-dioksigenaasi (EC 1.13.11.6). Avonainen ACMS kondensoituu spontaanisti rengasrakenteiseksi kinoliinihapoksi. Kinoliinihappo muuntuu nikotinaattinukleotididifosforylaasilla (EC 2.4.2.19) nikotiiniamidimononukleotidiksi (NMN). Reaktio tapahtuu nisäkkäillä pääosin munuaisissa ja maksassa, sillä fosforylaasia on eniten näissä kudoksissa. NMN muuntuu NAD⁺ syntaasilla (EC 6.3.1.5) NAD⁺:ksi.
Tämän reitin entsyymit vaativat toimintaansa B₆-vitamiinia, riboflaviinia (B₂) rautaa ja hemiä kofaktorien roolissa. Näiden puutos hidastaa siksi synteesireitin toimintaa.

Antagonistit

Niasiinilla on antagonisteja, jotka estävät NADH:n ja/tai NADPH:n toimintaa tietyissä entsyymeissä. Näistä monet ovat pyridiinejä. Antagonisteja useimmille eliöille ovat muun muassa 3-asetyylipyridiini (CAS 350-03-8), isoniatsidi, pyridiini-3-sulfonihappo (CAS 636-73-7) ja 6-aminonikotiiniamidi (CAS 329-89-5).

Historia ja nimet

Niasiinipuutoksesta johtuvaa pellagraa ei tiettävästi tunnettu Euroopassa ennen maissin tuontia Amerikasta ja sen kasvatuksen aloittamista myös Euroopassa.
1735 Gaspar Casál Juliánin (elänyt 1680–1759) kirjaamat havainnot Espanjan Asturiassa ovat varhaisimpia lääketieteellisiä kuvauksia pellagrasta. Casál kuvaili sairailla olevan muun muassa ihottumaa auringonvalolle altistuneilla ihoalueilla. Hänen mukaansa paikalliset kutsuivat tilaa espanjaksi nimellä mal de la rosa eli ruusutauti. Casál myös havaitsi pellagran liittyvän köyhyyteen ja ruokavalioon, jossa ei ollut juurikaan eläinperäisiä ruokia. Casálin pellagraa koskevat kirjoitukset julkaistiin kuitenkin vasta 1762 hänen kuolemansa jälkeen. Casálin kuvausten jälkeen pellagra alkoi yleistymään Euroopassa, erityisesti Espanjassa ja Italiassa. Pellagrassa ilmenevää kaulaa ympäröivää ihottumaa on jälkikäteen kutsuttu myös englanniksi nimellä Casal collar eli Casalin kaulus.
1771 Franciscus Frapolli havaitsi Italiassa pellagran liittyvän ruokavalioon, joka pohjautui pääosin maissipohjaiseen polenta-ruokalajiin. Frapollin mukaan tilaa kutsuttiin paikallisesti nimellä pelle agra, joka on italiaksi karkea iho. Tästä myös sana pellagra juontuu.
1867 Carl Huber valmisti nikotiinihappoa selvittäen sen empiirisen kaavan. Vasta 1870 hän tunnisti aineen olevan pyridiini. 1873 H. Weidel nimesi aineen nikotiinihapoksi valmistaen sitä nikotiinia hapettamalla. Aineen toiminta pellagraa estävänä vitamiinina tunnistettiin kuitenkin vasta 1937.
USA:ssa pellagra yleistyi myöhemmin kuin Euroopassa – Yhdysvaltain sisällissodan jälkeen ja pääosin eteläisissä osavaltioissa. 1900-luvun alussa pellagra oli yleistynyt USA:ssa merkittävästi. Tuolloin oli vielä kiistanalaista se, että oliko pellagra tarttuva sairaus vai aiheutuiko se myrkkyjen, ravinnepuutosten vai perinnöllisten syiden takia.
Pellagran yleistymisen takia 1914 Yhdysvaltain julkisen terveyden palvelulaitos (USPHS) palkkasi Joseph Goldbergerin (1874–1929) tutkimaan asiaa. 1914 Goldberger päätteli muiden asiaa tutkineiden kirjoitusten pohjalta pellagran johtuvan liian yksipuolisesta ruokavaliosta ja suositteli vähentämään maissin, viljojen ja tölkitetyn ruuan syöntiä ja lisäämään tuoretta lihaa, maitoa ja munia ruokavalioon. Todistaakseen ruokateoriansa 1915–1923 Goldberger ja kollegat suorittivat kokeita kahdessa orpokodissa ja eräässä mielisairaalassa, joissa oli pellagraepidemia. He osoittivat yksipuolisen ja maissipainotteisen ruokavalion monipuolistamisen tuoreella lihalla, maidolla ja munilla estävän uusia pellagratapauksia ja parantavan tilan jo sitä potevilla. 1915 Goldberger myös osoitti terveillä vangeilla monipuolisen ruuan korvaamisen pääosin maissilla saavan vangeilla aikaan pellagran. Näyttääkseen ettei pellagra ole tarttuva sairaus, 1916 Golberger otti verta pellagrapotilailta ja pisti tätä terveiden verenkiertoon. Terveet eivät sairastuneet. Myöskään altistus muille sairaiden eritteille ei aiheuttanut terveillä pellagraa. 1920-luvulla Goldberger ja kollegat selvittivät etteivät tuolloin tunnettujen vitamiinien tai muiden ravinteiden annostelu estänyt pellagraa. Siksi 1925 he esittivät olevan olemassa tuntematon pellagraa ehkäisevä tekijä tai joukko tekijöitä, joita he kutsuivat PP-tekijäksi tai -tekijöiksi (eng. pellagra-preventing factor). 1922–1928 koirille suorittamissaan Goldberger näytti lisäksi ns. mustakielitaudin (eng. black tongue) olevan koirien vastine pellagralle. 1926 Goldberger havaitsi leivinhiivan syötön myös estävän pellagraa. Hiivassa tiedettiin tuolloin olevan "antineuriittista vitamiinia", jota nykyään kutsutaan tiamiiniksi tai B₁-vitamiiniksi, joten Goldberger esitti PP-tekijän olevan B-vitamiini. 1928 Goldberger ja kollegat tunnistivat muun muassa sian maksassa olevan PP-tekijää. Golberger ei tehnyt jatkotutkimuksia PP-tekijän tunnistamiseksi, sillä hän kuoli syöpään 1929.
1937 Conrad Arnold Elvehjem (1901–1962) ja kollegat eristivät nikotiiniamidia maksasta ja selvittivät eristämänsä aineen rakenteen. He havaitsivat nikotiiniamidin ja myös nikotiinihapon olevan PP-tekijöitä eli vitamiineja, joiden puutos aiheutti koirilla pellagraa. Pian tätä löytöä seuranneet monet muut jatkotutkimukset ihmisillä ja muilla eläimillä varmensivat näiden aineiden olevan vitamiineja.
1939 C. A. Elvehjelm osoitti niasiinin toimiva NADH:n ja NADPH:n esiasteena.
1942 C. A. Elvehjem, W. H. Sebrell ja Tom Douglas Spies nimesivät nikotiinihapon ja -amidin vastaavasti niasiiniksi ja niasiiniamidiksi. Niasiinin englannin kielinen sana niacin on yhdistelmä sanoista nicotinic acid ja vitamin. Uudet nimet keksittiin, jotta suurempi yleisö ei väärinymmärtäisi että aineilla olisi jokin yhteys tupakan tai hyönteismyrkyissäkin käytettyyn nikotiiniin tai syövyttäviin happoihin.
1940-luvulla ilmeni myös että niasiiniköyhät ruokavaliot eivät aina aiheuttaneet pellagraa. Esimerkiksi maidoissa nikotiinihappoa tai -amidia on vähän, mutta silti maidon lisääminen ruokavalioon esti pellagraa. Tämä ongelma selvisi 1945, kun rottien havaittiin voivan muodostaa tryptofaanista niasiinia. Jatkotutkimukset pistoksilla tryptofaania verenkiertoon ja isotooppileimatulla tryptofaanilla osoittivat niasiinisynteesin tapahtuvan suoraan useiden eläinten soluissa niiden suolimikrobien sijaan. Myöhemmin selvisi myös biokemiallinen reitti, jossa tryptofaani muuntuu NAD⁺:ksi.
Termin B₃-vitamiini käyttö synonyyminä niasiinille alkoi yleistyä vasta 1970-luvun alussa osin William Griffith Wilsonin 1968 julkaiseman "The Vitamin B-3 Therapy"-kirjan takia.