آتروفی عضلانی نخاعی

دلایل بروز بیماری

آتروفی عضلانی نخاعی به‌دلیلِ جهش در ژن SMN1 به‌وجود می‌آید. بازوی بلندِ کروموزوم شمارهٔ ۵ انسان در جایگاهِ 5q13 خود دارای دو ژنِ تقریباً یکسان است: یک نسخهٔ تلومری به نامِ SMN1 و یک نسخهٔ سانترومری به نامِ SMN2. در افراد سالم، ژنِ SMN1، پروتئینی به نام «پروتئینِ بقایِ سلولِ عصبیِ حرکتی» را کُد می‌کند که همان‌طور که از نامش پیداست، نقش حیاتی در بقا و زنده‌ماندنِ سلول‌های حرکتی اعصاب دارد. از طرفی، ژنِ SMN2 به‌سبب تفاوت در تنها یک نوکلئوتید (840.C→T)، در محلِ اتصالِ اینترون ۶ به اگزون ۸، دچار «پیرایش دگرسان» می‌شود و بدین ترتیب تنها ۱۰–۲۰٪ از نسخهٔ رونویسی شدهٔ آن، پروتئین کامل و کارآمدِ SMN را می‌سازد و ۸۰–۹۰٪ بقیه، تنها یک ترکیبِ پروتئینی ناکارآمد و ناقص را ایجاد می‌کند که «SMNΔ7» نام دارد و به‌سرعت، در سلول از بین می‌رود.
در افراد مبتلا به بیماری، ژنِ SMN1 به‌گونه‌ای جهش می‌یابد که دیگر قادر نیست «پروتئینِ بقایِ سلولِ عصبیِ حرکتی» را به‌درستی بسازد. این جهش یا به‌صورتِ حذف در اگزون ۷ است یا اینکه جهش نقطه‌ای رخ می‌دهد و SMN1 را از لحاظ عملکردی به SMN2 مبدل می‌سازد. از طرفی تقریباً همهٔ انسان‌ها، دست‌کم یک نسخهٔ سالم از SMN2 دارند (اغلب افراد ۲ تا ۴ نسخه دارند) که قادر است مقادیر ناچیزی از «پروتئینِ بقایِ سلولِ عصبیِ حرکتی» (حدود ۱۰ تا ۲۰٪ سطح طبیعی آنرا) را کُد کند و بدین ترتیب، برخی از سلول‌های عصبی حرکتی زنده می‌مانند. در طولانی‌مدت، فقدانِ مقادیرِ کافی از این پروتئین حیاتی، سبب می‌شود که سلول‌های عصبیِ حرکتی، تدریجاً در «شاخ قدامی طناب خاکستری نخاعی» و مغز بمیرند. ماهیچه‌هایی که به این سلول‌ها، از لحاظِ دریافتِ پیام عصبی وابسته‌اند، آرام‌آرام شاخه‌های عصبی خود را از دست می‌دهند و میزان سیگنال‌ها و پیام‌های عصبی که از دستگاه عصبی مرکزی دریافت می‌دارند، کاهش می‌یابد. این موضوع سبب می‌شود که فعالیت انقباضی این ماهیچه‌ها اُفت کرده و به‌تدریج دچار آتروفی شوند.
عضلات اندام تحتانی (پاها) زودتر از عضلات اندام فوقانی (دست‌ها) درگیر می‌شوند. در موارد شدیدِ بیماری، ماهیچه‌های گردن، ستون فقرات، دستگاه تنفس و ماضغه (جویدن) هم مبتلا می‌شوند. عضلات پروگزیمال (نزدیک به مرکز) همچون ران‌ها و بازوها، زودتر از عضلات دیستال (دور از مرکز) همچون ساعد، مچ دست و ساق پا گرفتار می‌شوند.
شدت بیماری بستگی به این دارد که آن ژن‌های SMN2 باقی‌مانده، تا چه میزان قادر به جبرانِ فقدان عملکردیِ ژن‌های SMN1 باشند. بخشی از این موضوع به تعدادِ نسخه‌های ژن SMN2 بر روی کروموزوم بستگی دارد. افراد سالم ۲ نسخه از SMN2 را دارا هستند، حال آنکه مبتلایان به آتروفی عضلانی نخاعی، بین ۱ تا ۴ نسخه (و حتی بیشتر) از SMN2 را دارند. هرچه تعداد نسخه‌های این ژن بیشتر باشد، بیماری خفیف‌تر است. نوزادانی که مبتلا به نوع ۱ بیماری هستند (SMA I) معمولاً یک یا دو نسخه از این ژن را دارند؛ در حالی که مبتلایان به نوع ۲ و ۳ بیماری، دست‌کم سه نسخه و مبتلایان به نوع ۴ بیماری، چهار نسخه از SMN2 را دارا هستند. باید توجه داشت که ارتباط مابین نشانه‌های بیماری و تعداد نسخه‌های این ژن مطلق نیست و به‌نظر می‌رسد عوامل دیگری هم هستند که بر روی فنوتیپ (تظاهر) بیماری اثر دارند.
آتروفی عضلانی نخاعی به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد و ناگفته پیداست که ژنِ معیوب بر روی اتوزوم واقع است. برای ابتلا به این بیماری، دو نسخهٔ معیوب از ژن SMN1 (یکی از پدر و یکی از مادر) لازم است. ممکن است پدر و مادر «حامل» ژن معیوب باشند و خودشان از آن مطلع نباشند. حدود ۲ تا ۴٪ از آتروفی‌های عضلانی نخاعی، علت ارثی ندارد و در اثر جهش‌های نوپدید (De novo mutation) در اسپرم، تخمک یا یاخته تخم ایجاد می‌شود.
آتروفی عضلانی نخاعی در تمامی نژادها و قومیت‌ها دیده می‌شود؛ برخلافِ برخی از بیماری‌ها نظیر کم‌خونی داسی‌شکل و فیبروز سیستیک که در برخی نژادها بسیار شایع‌تر از دیگران هستند. میزان کلی شیوع این بیماری ۱ در ۱۰٬۰۰۰ است؛ فراوانی آلل در حدود ۱:۱۰۰ است، در نتیجه از هر ۵۰ نفر، یک نفر «حامل» ژن معیوب است. حامل بودن به‌خودی‌خود، تأثیری بر سلامتی فرد ندارد و فرد زمانی از حامل‌بودن خودش مطلع می‌شود که فرزند مبتلا به بیماری به‌دنیا بیاورد یا آنکه از طریق آزمایش‌های غربالگری، به این موضوع پی ببرد.
خواهر و برادرهای مبتلا، معمولاً علائم بسیار مشابهی دارند، اما دیده شده که فرزندان یک خانواده، به انواع متفاوتی از SMA دچار شده‌است که گرچه پدیده‌ای نادر است، اما علتش حذف‌های نوپدید در ژن SMN است و نه درگیری ژن NAIP یا تفاوت در تعدادِ نسخه‌های ژن SMN2.

آزمایش‌های پیش از لانه‌گزینی جنین

امکان انجام آزمایش‌های تشخیصی بر روی رویان، پیش از لانه‌گزینی، در کسانی که از روش لقاح مصنوعی استفاده می‌کنند، وجود دارد.

در دوران بارداری

تشخیص پیش از تولد با استفاده از روش‌های «نمونه‌گیری از پرزهای جفتی»، «دی‌ان‌ای جنینی غیرسلولی» (cffDNA) و روش‌های دیگر انجام می‌شود.

تشخیص حامل‌ها

افرادی که احتمال می‌رود حاملِ ژن معیوب باشند و در نتیجه فرزندان بیمار در آینده به دنیا بیاورند، می‌توانند با انجام یک آزمایش خون، وضعیت خود را از لحاظ حامل بودن یا نبودن بررسی کنند. «انجمن متخصصان زنان و زایمان آمریکا» توصیه می‌کند همهٔ افرادی که تصمیم دارند در آینده بچه‌دار شوند، این آزمایش را انجام دهند.

غربالگری عادی

انجامِ غربالگری روتین مورد بحث و جدل است که علت آن هزینهٔ آزمایش‌های ژنتیکی و شدت بیماری است. برخی پژوهش‌گران می‌گویند که انجام غربالگری در جمعیت عادی، مقرون به صرفه نیست و این موضوع از صرفِ حدود ۵ میلیون دلار در ایالات متحده آمریکا در سال ۲۰۰۹ میلادی جلوگیری کرد. برخی دیگر می‌گویند این بیماری، شرایط لازم برای انجام یک چنین غربالگری‌هایی را دارد و باید برای تمامی زوج‌ها انجام شود.

درمان

داروی نوسی‌نِرسن (با نام تجاریِ اسپین‌رازا) تنها دارویی است که برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی تأیید شده‌است. این دارو یک اولیگونوکلئوتید آنتی‌سنس تغییریافتهٔ فسفوروتیوئات ۲’-O-متوکسی‌اتیل است که ملکولِ خاموش‌گرِ پیرایشی N1 اینترونی را هدف قرار می‌دهد و از طریق تزریق بداخل کانال نخاعی، مستقیماً به دستگاه عصبی مرکزی وارد می‌شود. نوسی‌نِرسن در دسامبر ۲۰۱۶ توسط سازمان غذا و دارو آمریکا مورد پذیرش واقع شد و نخستین داروی تأیید شده برای درمان این بیماری محسوب می‌شود. کمیسیون اروپا هم آن را در ژوئن ۲۰۱۷ پذیرفت.

مراقبت‌ها و مدیریت بیماری

مدیریت بالینی بیماری بر حسب نوع آن و شدت علائم متفاوت است. نوع شدید بیماری (انواع صفر و یک) بیشترین میزانِ ضعف عضلانی را دارا بوده و نیارمند مداخلات فوری درمانی هستند. نوع ۴ بیماری (نوع بالغین) از همه خفیف‌تر است و ممکن است تا مدت‌ها، نیازمند اقدام بخصوصی نباشند.

مراقبت تنفسی

دستگاه تنفس شایعترین دستگاهی از بدن مبتلایان است که گرفتار شده و دچار عوارض می‌شود و در انواع صفر، ۱ و ۲ آن، ممکن است منجر به مرگ شود. نوع ۳ بیماری خیلی به ندرت ممکن است عوارض تنفسی داشته باشند. علت بروز این عوارض، ضعف در ماهیچه‌های میان‌دنده‌ای به‌دلیل فقدان تحریکِ عصبیِ کافی است. دیافراگم کمتر از ماهیچه‌های میان‌دنده‌ای درگیر می‌شود. این عضلات در اثر ابتلا به بیماری، دیگر هرگز آن کارایی قبلی را در انجام وظایف تنفسی و سرفه نخواهند داشت. در نتیجه عملِ تنفس مشکل می‌شود و نه تنها خطر اکسیژن‌رسانی ناکافی وجود دارد، بلکه ترشح‌های مجاری تنفسی نیز به‌خوبی تخلیه نمی‌شوند. این مسائل در هنگام خواب که ماهیچه‌ها در حالت استراحت هستند، تشدید می‌شود. ماهیچه‌های بلع در حلق هم ممکن است مبتلا شده و منجر به آسپیراسیون ریوی می‌شود که در کنار تضعیف سرفه‌ها، احتمالِ ابتلا به عفونت و سینه‌پهلو را افزایش می‌دهد. به حرکت درآوردنِ ترشحات ریوی و تخلیه آنها، مستلزم انجام فیزیوتراپی تنفسی به‌صورت دستی و مکانیکی، تخلیهٔ وضعیتی و دستگاه‌های کمک به سرفه (دستی، مکانیکی) است. جهت کمک به تنفس بیماران، «تهویهٔ غیرتهاجمی تنفسی» (BiPAP) و در موارد شدید بیماری، «تراکستومی» انجام می‌شود که هر دو روش، طولِ عمر بیمار را به میزان قابل توجهی، افزایش می‌دهند؛ اگرچه یک عارضهٔ «تراکستومی» آن است که از ظهور و نموِ «تکلم» جلوگیری می‌کند.

تغذیه

انواع شدید بیماری، احتمال بیشتری دارد که دچار عوارض تغذیه‌ای شوند. برخی از این عوارض عبارتند از: اشکال در غذاخوردن، باز کردن دهان، جویدن و بلع. نوزادان مبتلا به این عوارض، در معرضِ سوءتغذیه، توقف رشد طبیعی و آسپیراسیون ریوی هستند. سایر مشکلات تغذیه‌ای، به‌ویژه در آن‌هایی که تحرک ندارند، شاملِ «عدم عبور به‌موقع غذا از معده»، بازگشت اسید به مری، یبوست، استفراغ و نفخ است. به همین دلیل، در نوع ۱ بیماری و همچنین فرم‌های شدیدِ نوع ۲، کارگذاری لوله‌تغذیهٔ معده‌ای و جراحی گاستروستومی ضرورت می‌یابد. علاوه بر این‌ها، اختلالات متابولیک در این بیماری، بتا اکسیداسیونِ اسیدهای چرب در ماهیچه‌ها را مختل کرده و ارگانیک اسیدوری را در پی دارد که در نهایت، به ماهیچه‌ها آسیب می‌رساند، به‌خصوص هنگامی که بیمار ناشتاست و غذایی نخورده‌است. توصیه می‌شود که بیماران مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی و به‌ویژه انواع شدید آن، مصرف چربی را کاهش داده و از گرسنه‌ماندنِ طولانی‌مدت بر حذر باشند. (و حتی نسبت به افراد سالم، چند وعده بیشتر غذا بخورند) و غذاهای نرم‌تری نیز بخورند تا خطر آسپیراسیون ریوی کمتر شود. در مواقع بیماری حاد، به‌خصوص در خردسالان، مشکلات تغذیه‌ای پیش از بقیه، آغاز شده یا ممکن است عوارض دیگر نظیر آسپیراسیون ریوی را تشدید کند.

ارتوپدی

مشکلات اسکلتی گوناگونی که در اثر ضعف ماهیچه‌ای در این بیماران ایجاد می‌شوند عبارتند از: مفاصلِ سفت با کاهش دامنهٔ حرکتی، دررفتگی لگن خاصره، بدشکلی و انحراف ستون فقرات، پوکی استخوان، درد و افزایش احتمال شکستگی استخوانی. ضعف در عضلاتی که در حالت عادی موجب ثبات مفاصلی همچون ستون مهره‌ها می‌شود، منجر به بروز گوژپشتی یا کژپشتی و انقباض موضعی مفاصل می‌شود.  عملِ جوش دادن مهره‌ها گاهی در انواع ۱ و ۲ بیماری و زمانی که کودکان به سن ۸ تا ۱۰ سالگی رسیدند، جهت تخفیف فشار بر روی ستون فقرات و کمک به عمل تنفس ضرورت می‌یابد. علاوه‌برآن، در بیماران بی‌تحرک، استفاده از دستگاه‌های تغییردهندهٔ وضعیت بدن، نرمش‌های حرکتی و تقویت استخوان‌ها از موارد مهمی هستند که در کاهش عوارض جانبی بیماری مؤثرند. فیزیوتراپی و کاردرمانی ممکن است در مبتلایان به این بیماری اثراتِ سودمندِ قابل توجهی داشته باشد.

حمایت‌های حرکتی

اُرتزها در حمایت‌های بدنی و کمک به راه‌رفتن مؤثرند. به‌عنوان نمونه، از ارتزهای مچ پا (AFO)، جهت تثبیت وضعیت پا و کمک به گام‌برداشتن و از ارتزهای سینه‌ای-کمری-خاجی (TLSO) جهت ثبات وضعیتِ بالاتنه استفاده می‌شود. فناوری‌های یاری‌رسان در مدیریت وضعیت تحرک بیماران و فعالیت‌های روزمره آن‌ها کمک شایانی می‌کند و کیفیت زندگی‌شان را بهبود می‌بخشند.

قلب

گرچه وضعیت قلبی بیماران چندان نگران‌کننده نیست، اما برخی پژوهش‌ها حاکی از ارتباط این بیماری، با برخی از عوارض قلبی است.

سلامت ذهنی

کودکان مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی نه‌تنها تفاوتی از لحاظ رفتاری با افراد سالم ندارند، بلکه تکامل شناختی‌شان سریع‌تر رخ داده و در برخی از جنبه‌های هوش، بالاتر از میانگین جامعه هستند. علی‌رغم ناتوانی‌های بدنی‌شان، این بیماران میزان رضایت بیشتری از زندگی را ابراز کرده‌اند.
مراقبت‌های تسکینی در این بیماران، طی «بیانیهٔ مشترک جهت استاندارسازی مراقب در آتروفی عضلانی نخاعی» تبیین شده و تبعیت از آن در سرتاسر جهان توصیه می‌گردد.

پیش‌آگهی

بدون درمان دارویی، وضعیت بیماران به تدریج بدتر می‌شود، اما پیش‌آگهیِ بیماری بر حسب نوع آن متغیر است و سیر پیشرفت آن نیز، از فردی به فرد دیگر تفاوت دارد.
بیشتر کودکانی که نوع صفر یا ۱ بیماری را دارند، به سن چهار سالگی نمی‌رسند و اصلی‌ترین علت مرگشان، مشکلات عودکنندهٔ تنفسی است. با مراقب‌های مناسب، فرم‌های خفیف‌تر از نوع ۱، (حدود ۱۰ درصد از SMA1) تا دوران بلوغ زنده می‌مانند. شواهد کافی از بقای طولانی‌مدت در SMA1 وجود ندارد؛ با این حال، به‌نظر می‌رسد پیشرفت‌های بعمل‌آمده در زمینهٔ حمایت‌های تنفسی، میزان مرگ و میر را پائین آورده‌است.
در نوع ۲ بیماری، سیر بیماری ثابت است یا به کُندی پیش می‌رود و امید به زندگی در مقایسه با جمعیت نرمال، کاهش یافته‌است. مرگ پیش از ۲۰ سالگی، زیاد دیده می‌شود؛ اما بسیاری از مبتلایان به این نوع هستند که خودشان بعدها پدر/مادر یا پدربزرگ/مادربزرگ می‌شوند.
نوع ۳ بیماری، در صورت انجامِ همهٔ مراقبت‌های استاندارد، امید به زندگی طبیعی یا نزدیک به طبیعی دارد.
نوع بالغین بیماری فقط نقش‌های حرکتی را به‌دنبال دارد و تأثیری بر روی طول عمر آن‌ها ندارد.

مطالعات و پژوهش‌ها

از هنگامی که دلایل ژنتیکی این بیماری در سال ۱۹۹۵ میلادی شناخته شد، چندین روش درمانی برای آن پیشنهاد شده‌است که همگی در حال بررسی و مطالعه هستند. تمرکز همهٔ این روش‌ها، بر افزایشِ میزان پروتئین SMN در سلول‌های عصبیِ حرکتی است.

تثبیت پروتئین SMN

استحکام بخشیدن به پروتئین SMN، از طریق تثبیت پروتئین  SMNΔ7 حاصل می‌شود که پروتئینی معیوب با نیمه‌عمر کوتاه در سلول است و توسط ژن SMA2 ساخته می‌شود تا بدین ترتیب، بخشی از بارِ عملکردیِ پروتئین SMN را به‌دوش بکشد و بتواند سلول‌های عصبی حرکتی را زنده نگه دارد.
هنوز هیچ دارویی در این زمینه به مرحلهٔ آزمایش‌های بالینی نرسیده‌است. توانایی  آمینوگلیکوزیدها در بالا بردن سطح پروتئین SMN، در دو مطالعه به اثبات رسیده‌است. داروی ایندوپروفن هم در آزمایش‌های درون‌کشتگاهی، امیدبخش بوده‌است.

سلول‌های بنیادی

تا سال ۲۰۱۶ میلادی، هنوز پیشرفت چشمگیری در زمینهٔ استفاده از سلول‌های بنیادی در درمان بیماری آتروفی عضلانی نخاعی بدست نیامده است. یک برنامهٔ آزمایشی تجربی به‌همین منظور با حمایت‌های مالی «جامعهٔ بیماری نخاعی عصبی» توسط یک شرکت آمریکایی به‌نام «کالیفرنیا اِستم سِـل» از سال ۲۰۰۵ میلادی آغاز شده بود که در سال ۲۰۱۰ میلادی، بدون آنکه موفق به ورود به مرحلهٔ آزمایش‌های بالینی شود، متوقف شد و شرکت مذکور نیز چندی بعد، منحل گشت.
در سال ۲۰۱۳ تا ۲۰۱۴ میلادی، تعدادی اندکی از کودکان مبتلا به نوع ۱ بیماری در ایتالیا با دستور دادگاه و در جریان برنامهٔ عوام‌فریبانهٔ «استامینا تراپی»، تحت درمان تزریق سلول‌های بنیادی قرار گرفتند، اما گزارش‌های بعدی حاکی از آن بود که این درمان، هیچ نتیجه‌ای در پی نداشت.
با اینکه استفاده از سلول‌های بنیادی، هرگز به‌عنوان یک روش درمانی مؤثر برای این بیماری، موردِ پذیرش نبوده‌است، تعدادی شرکتِ دارویی خصوصی، که اغلب در کشورهایی واقع شده‌اند که سیستم‌های مقرراتی و نظارتی‌شان، سست و سهل‌انگار است، با بهره‌جویی از گزافه‌پردازی‌ها و تبلیغات اغراق‌آمیزِ رسانه‌ای، از این روش به عنوان یک درمانِ قطعی برای بسیاری از بیماری‌ها - از جمله آتروفی عضلانی نخاعی - نام برده‌اند. اجماع علمی و پزشکی بر آن است که چنین روش‌هایی، نه تنها اثربخش نیست، بلکه خطرهای بالقوه و مهمی را نیز به‌دنبال دارند و بنابراین، به مبتلایان توصیه می‌شود تا چنین روشی را بکار نگیرند.