بیماری لی

تاریخچه

این بیماری نخستین بار، در سال ۱۹۵۱ میلادی توسط «دنیس لی» توصیف شد و در سال ۱۹۵۴ آن را از «انسفالوپاتی ورنیکه» افتراق دادند. در سال ۱۹۶۸ میلادی، ارتباط آن با فعالیت میتوکندری‌ها پیشنهاد شد؛ اما کشفِ رابطهٔ آن با جهش‌های ژنی سیتوکروم اکسیداز سی و سایر پروتئین‌های زنجیره انتقال الکترون تا سال ۱۹۷۷ میلادی به طول انجامید.

همه‌گیرشناسی

احتمال بروز سندرم لی در جمعیت عادی، ۱ از ۴۰۰۰۰ مورد تولدِ زنده است؛ اما در برخی جمعیت‌ها، این بیماری شیوع بیشتری دارد. به عنوان مثال، در ناحیهٔ سگنه-لاک-سن-ژان در مرکز استان کبکِ کانادا، احتمالِ تقریبیِ بروز آن ۱ از ۲۰۰۰ نوزاد است.

اساس ژنتیکی

جهش در دی‌ان‌ای میتوکندریایی (mtDNA) و همچنین ۳۰ ژن در دی‌ان‌ای هسته‌ای (از جمله ژن «SURF1» و چند فاکتور ساخت سیتوکروم اکسیداز سی) از جمله دلایلِ مطرح در ایجاد بیماری لی هستند.
احتمالاً اختلال در فسفریلاسیون اکسیداتیو که طی آن سلول‌های بدن به ساخت منبع اصلی انرژی خود یعنی آدنوزین تری‌فسفات می‌پردازند، به دلیلِ جهش در دی‌ان‌ای میتوکندریایی یا ژن‌هایی در دی‌ان‌ای هسته‌ای است. جهش ژن‌های دی‌ان‌ای هسته، نقش مهمتری دارد، اما گاهی نمی‌توان، نوعِ جهشِ ژنی را در افراد مبتلا، به‌دقت مشخص کرد. در بیماری لی، از ۵ کمپلکسِ پروتئینی دخیل در فسفریلاسیون اکسیداتیو، ۴ پروتئین دچار اختلال می‌شود که یا به دلیل اشکالات ساختاری پروتئین است یا اشتباه در ترکیب‌بندی این کمپلکس‌های پروتئینی. به هر تقدیر، دلایل ژنتیکی بیماری هرچه که باشد، پروتئین‌های دخیل در فسفریلاسیون اکسیداتیو نمی‌توانند نقش کلیدی خود را ایفا کنند و به ویژه سلول‌های حیاتی در ساقهٔ مغز و عقده‌های قاعده‌ای مغز تحت تأثیر این واقعه قرار می‌گیرند. این تغییرات سبب می‌شود تا سلول‌ها، دچار کاهش مزمن انرژی شده و در نهایت از بین بروند و بدین ترتیب، دستگاه عصبی مرکزی و عملکرد حرکتی آن دچار اختلال می‌شود. قلب و عضلات بدن نیز که عموماً نیازمند مقادیر زیاد انرژی هستند، دچار مرگ سلولی تدریجی می‌شوند.

پاتوفیزیولوژی

بخشی از علائم و مشخصات بیماری لی به سببِ ضایعاتِ موضعی در ساقه مغز، عقده‌های قاعده‌ای مغز، مخچه و سایر نواحی مغز است. این ضایعات موضعی به اَشکالِ گوناگون همچون، دِمیلینه‌شدن، اسفنجی‌شدن، گلایوز، نکروز و رشد مویرگی است. دِمیلینه‌شدن، عبارت است از «از دست رفتنِ غلاف میلینِ اطراف آکسون در سلول‌های عصبی» که منجر می‌شود این سلول‌ها نتوانند با یکدیگر ارتباط عصبی داشته باشند. ساقهٔ مغز انسان در اعمال حیاتی اولیه و مهمی چون تنفس، بلع و گردش خون نقش دارد. عقده‌های قاعده‌ای مغز، مخچه در حرکات بدن و تعادل نقش دارند. آسیب به این نواحی، موجب اختلال در عملکردهای مهم آنان می‌شود. دلیل اسیدوز لاکتیک، تجمع مادهٔ پیرووات به دلیل اختلال در فسفریلاسیون اکسیداتیو است. پیرووات اضافی، دو سرنوشت دارد: یا توسط آنزیم آلانین آمینوترانسفراز به آلانین مبدل می‌شود؛ یا آنکه توسط آنزیم «لاکتات دِهیدروژناز» به اسید لاکتیک تبدیل می‌شود. در پایان، هر دوی این محصولاتِ نهایی، در بدن تجمع می‌یابند.

تشخیص

سندرم لی توسط مجموعه‌ای از یافته‌های بالینی، تست‌های آزمایشگاهی و ژنتیک تشخیص داده می‌شود.

یافته‌های بالینی

دیستونی، نیستاگموس و اختلالاتِ سیستمِ اتونوم، نشانه‌ای از آسیب به ساقه مغز و عقده‌های قاعده‌ای مغز است. پرمویی و ناشنوایی عصبی هم از علائم دیگر بیماری است.

یافته‌های آزمایشگاهی

اسیدوز لاکتیک، اسیدمی و هایپرآلانینمیا (بالا رفتن سطح آلانین خون) و همچنین ارزیابی سطح «اسیدهای ارگانیک ادرار» می‌توانند در تشخیص بیماری کمک‌کننده باشند.

تشخیص‌های افتراقی

برخی بیماری‌های دیگر وجود دارند که علائمشان، شبیه به بیماری لی است و لازم است پیش از تشخیصِ بیماری لی، احتمال وجود این اختلالات، رد شده باشد. این بیماری‌ها عبارتند از: آسفیکسی پری‌ناتال (کمبود اکسیژنِ جنین حوالی تولد)، مسمومیت با منوکسید کربن، مسمومیت با متانول، کمبود ویتامین ب۱، بیماری ویلسون، آنسفالیت و «بیماری عقده‌های قاعده‌ای مغز مرتبط با بیوتین». آسفیکسی پری‌ناتال موجب آسیب دوطرفه به عقده‌های قاعده‌ای و همچنین تالاموس شده و علائمی مشابه سندرم لی ایجاد می‌کند. اگر هیپربیلیروبینمی نوزادان با نوردرمانی برطرف نشود، بیلی‌روبین در عقده‌های قاعده‌ای تجمع یافته و احتمال بروز علائمی مشابه با سندرم لی وجود دارد؛ هرچند با ابداع و انجام روش نوردرمانی، دیگر این مسئله شیوع چندانی ندارد.

رژیم تغذیه‌ای

سندرم لی، یک بیماری بسیار نادر است و در حال حاضر درمان قطعی ندارد. رژیم غذایی پُرچربی و کم قند در فرمی از بیماری که ژن کروموزوم X را درگیر کرده، کمک‌کننده است. اگر بیمار کمبود پیرووات دِهیدروژناز دارد، تجویز تیامین (ویتامین B₁) ضرورت می‌یابد. علائم اسیدوز لاکتیک را می‌توان با رژیم‌های حاوی بی‌کربنات سدیم و سیترات سدیم بهبود بخشید. دی‌کلرو استات در درمان اسیدوز لاکتیک این بیماران مؤثر بوده و تحقیقات بیشتری در این مورد در حالِ انجام است. کوآنزیم کیو ۱۰ در بهبود علائم برخی از بیماران مؤثر بوده‌است.

درمان دارویی

هم‌اکنون آزمایش‌های بالینی با داروی جدیدی به نام EPI-743 در جریان است.

درمان مبتنی بر جابه‌جایی میتوکندی

در این روش از میتوکندری فرد دیگری استفاده می‌شود.
در ۲۷ سپتامبر ۲۰۱۶ اولین نوزاد (پسر) با سه والد به دنیا آمد! مادر این پسر حامل ژن‌های سندرم لی بود که به دو کودک پیشین این مادر که هر دو مرده بودند٬ انتقال یافته بود. این زن همچنین چهار بار دچار سقط جنین شده بود. این زن به همراه همسر خود به مرکز باروری نیو هوپ در منهتن نیویورک روی آوردند تا نوزادی داشته باشند که از لحاظ ژنتیکی به آنان مربوط باشد، اما حامل ژن‌های این بیماری ارثی نباشد. از آنجایی که آمریکا اجازه استفاده از روش سه‌والدی را برای مقاصد باروری نمی‌دهد، پزشک آن‌ها ژانگ در ماه مه برای انجام این کار به مکزیک رفت که به قول او در آن کشور قانونی در این زمینه وجود ندارد.
یک روش دیگر برای حل مشکل این زوج به نام انتقال پیش‌هسته‌ای (pronuclear transfer) از نظر آنان قابل‌قبول نبود زیرا انجام آن مستلزم نابودی دو رویان بود.
ازآنجایی‌که مادر ژن‌های این بیماری را در میتوکندری حمل می‌کند و در نتیجه DNA معیوب از طرف مادری انتقال می‌یابد، ژانگ از DNA هسته‌ای تخمک مادر استفاده کرد و به شیوهٔ «انتقال هسته‌ای دوکی»، آن را با میتوکندری به‌دست‌آمده از یک سلول تخمک اهدایی ترکیب کرد. او برای انجام این کار هسته یکی از تخمک‌های مادر را خارج کرد و آن را به درون یک تخمک اهدایی که قبلاً هسته آن خارج شده بود، وارد کرد.
تخمک حاصل - حاوی DNA هسته‌ای مادر و DNA میتوکندری از اهداکننده- بعداً با اسپرم پدر بارور شد. ژانگ با این شیوه پنج رویان را به وجود آورد، اما فقط یکی از آن‌ها به‌طور طبیعی رشد کرد. این رویان به رحم زن منتقل شد و به تولد پسری انجامید که ظاهراً سالم است.
در آینده می‌توان دربارهٔ ایمنی این روش نظر داد.

پیش‌آگهی

بیماری لی از لحاظ ژنتیکی و اتیولوژی، دلایل متفاوتی دارد که هریک از این انواع، پیش‌آگهی متفاوتی دارند اما در مجموع، تمامی آن‌ها پیش‌آگهیِ بدی دارند. شدیدترین فرمِ بیماری که به دلیل فقدان پروتئین‌های خاصی است، ظرف چند سال منجر به مرگ می‌شود. اگر کمبود پروتئین‌های مذکور شدید نباشد، پیش‌آگهی کمی بهتر است و کودک حدود ۷–۶ سال عمر می‌کند و گاهی به‌ندرت، به سال‌های نوجوانی هم می‌رسد.