سندرم جانسون بلیزارد

غدد برون‌ریز

مهمترین اختلال سندرم جانسون بلیزارد نارسایی قسمت برون‌ریز لوزالمعده می‌باشد.
مهمترین نگرانی پس از تشخیص جانسون بلیزارد سوء هاضمه و هایپوگلایسمی است، کاهش ترشح لیپاز، تریپسین و تریپسینوژن باعث سوء جذب چربی‌ها می‌شود. همچنین عدم ترشح گلوکاگون و افزایش فعالیت انسولین زمینه را برای هایپوگلایسمی فراهم می‌آورد.
از جمله اختلالات در تکامل لوزالمعده می‌تواند مرگ برنامه‌ریزی شده (آپوپتوز) ناقص، آسیب التهابی دورهٔ جنینی و پس از جنینی، نکروز و فیبروز آسینی‌های پانکراس (قسمتی از لوزالمعده که ترشح و تولید شیرهٔ پانکراس در آن اتفاق می‌افتد) و جابجایی مادرزادی آسینی‌ها با بافت چربی را می‌توان نام برد. جایگزینی کل پانکراس با بافت چربی تا به حال گزارش شده که می‌تواند کشنده باشد.

غده درون‌ریز

سندرم جانسون بلیزارد همچنین می‌تواند باعث نارسایی درون ریز (اندوکرین) پانکراس شود. نارسایی درون ریز نسبت به نارسایی برون‌ریز شیوع کمتری دارد.
جزایر لانگرهانس در پانکراس مجاریهایی هستند که وظیفهٔ تولید هورمونها را دارند و هورمونهایی نظیر انسولین، سوماتواستاتین و گلوکاگون را می‌سازد و در واقع بخش درون‌ریز پانکراس را تشکیل می‌دهند. نارسایی درون ریز در سندرم جانسون بلیزارد می‌تواند به خاطر ساخته شدن چربی در جزایر لانگرهانس یا اختلال عصب‌دهی آن باشد.
اختلال در بخش درون‌ریز پانکراس می‌تواند ایجاد دیابت شیرین کند. هر دونوع دیابت وابسته به انسولین و دیابت کاهش تولید انسولین می‌تواند در سندرم جانسون بلیزارد دیده شود.

تولید و ترشح الکترولیتها نظیر بیکربنات در پانکراس طبیعی است و سطوح آن نرمال باقی می‌ماند.
در این بیماری علاوه بر پانکراس، در بقیه غدد درون‌ریز هم می‌توانند اختلال داشته باشند و اختلالاتی مثل کم‌کاری تیروئید (هایپوتیروئیدیسم)، کمبود هورمون رشد، کم‌کاری هیپوفیز ایجاد شود.
قسمت قدامی هیپوفیز می‌تواند دچار هامارتوم گلیال (به انگلیسی: glial hamartoma- تومور سلول‌های گلیال) شود.
به دلیل سوء جذب چربیها، قسمت قدامی هیپوفیز می‌تواند نارسا شود که نتیجهٔ آن کاهش تولید هورمون رشد می‌باشد. این کاهش هورمون رشد می‌تواند باعث اختلال در رشد شود که نتیجهٔ آن کوتولگی (به انگلیسی: Dwarfism) می‌باشد.

بینی

هایپوپلازی (عدم تکامل) پره‌های بینی اولین بدشکلی اولیهٔ سندرم جانسون بلیزارد می‌باشد.
از جمله بدشکلی‌های دیگر رایج در صورت افتادگی عضله پره بینی (alae nasi muscle)و عدم وجود غضروف بینی می‌باشد. این بدشکلی‌ها در کل باعث می‌شوند سوراخ‌های بینی شکلی عجیب پیدا کند.

عصبی

عقب ماندگی ذهنی از شدید تا ملایم در بیشتر این افراد وجود دارد. علت آن وجود یک مادهٔ زیان‌آور به نام جهش‌زا (موتاژن) است که در تکامل دستگاه عصبی مرکزی اختلال ایجاد می‌کند.
با این حال گزارش شده بسیاری از افراد دارای سندرم جانسون بلیزارد دارای هوش طبیعی و تکامل اجتماعی مناسب سنشان داشته‌اند.

شنوایی

مطالعه‌ای که روی گوش داخلی این بیماران انجام شد، فقدان شنوایی به دلیل گیرنده‌های عصبی (sensorineural hearing loss) در بسیاری از این بیماران را نشان داد. در این بیماران بافت کیستی در حلزون و دهلیز هر دو گوش تشکیل می‌شود که با اتساع این ساختارها باعث بدشکلی گوش می‌شود.
همچنین در این بیماران، بدشکلی‌های مادرزادی استخوان گیجگاهی، اثرات سوءی بر میزان شنوایی این افراد دارد.

جمجمه و صورت

در این بیماری آنومالی‌های دیگری نیز ممکن است در نواحی مختلف جمجمه نظیر سر، صورت، فک و دندان‌ها یافت شود که شامل: نقص اکتودرمی در خط وسط جمجمه با موهای کم پشت، آپلازیا کوتیس (به انگلیسی: aplasia cutis- پوست خیلی نازک سر)، فونتانل بزرگ (نقطه‌ای نرم روی سر نوزادان)، میکروسفالی، برجستگی جلوی سر، عدم وجود ابرو و مژه، چشم‌های شبه مغولی، فیسچول مجرای بینی-اشکی (به انگلیسی:nasolacrimal duct fistula- که یک راهی بین مجرای اشکی و پوست صورت ایجاد می‌شود)، گوش‌های تخت، کوچک بودن ماگزیلا(فک بالا) و مندیبل(فک پایین) که ماگزیلا بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرد، وجود شکاف مادرزادی در استخوان اوربیت (حدقه چشم)، وجود اختلال در دندان‌های شیری و عدم وجود دندانهای دائمی.

دیگر ارگانها

علاوه بر آنومالی‌های مادرزادی بالا، اختلال در دیگر ارگان‌ها نیز وجود دارد که کمتر شایع است شامل: مقعد سوراخ نشده، ریفلاکس حالبی مثانه‌ای (وزیکواورترال، برگشت ادرار از مثانه به حالب و کلیه‌ها)، دوشاخه بودن مثانه و رحم نوزادان دختر، کلستاز نوزادی کبد همراه با سیروز و هایپرتنشن (افزایش فشار) ورید پورت کبدی، کاردیومیوپاتی متسع، دکستروکاردی (سمت راست بودن مادرزادی قلب)، نقص دیواره بطنی و دهلیزی (ASD,VSD)، کم بودن وزن تولد (LBW)، عدم پیشرفت، هایپوتونی (کم بودن تون عضلانی)، شکاف استخوان خاجی، آب مروارید مادرزادی، دانه‌های cafe-au-lait

ژنتیک

جانسون بلیزارد با یک الگوی اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسد. یعنی ژنی که مسئول ایجاد این سندرم است روی کروموزومهای اتوزوم قرار گرفته و برای اینکه نوزدای مبتلا باشد نیاز است دو کپی از آن ژن ناقص را در کروموزومهایش داشته باشد. والدین شخص بیمار یک کپی از این ژن‌های معیوب را دارند ولی خودشان علائم بیماری را بروز نمی‌دهند.

مکانیسم بیماریزایی (پاتوفیزیولوژی)

علت سندرم جانسون بلیزارد جهش در ژن UBR1 می‌باشد که مسئول کد کردن یکی از آنزیم‌های متعدد یوبیکیتین لیگاز (ubiquitin ligase) است.

پروتئین یوبیکیتین نامش از یوبیکوئیتوس (ubiquitous) به معنای همه جا در دسترس گرفته شده‌است چون در تمامی یوکاریوتها بیان می‌شود. یوبیکیتین یک پروتئین تنظیمی است که دیگر پروتئین‌ها را با علامتدار کردن برای تخریب به وسیلهٔ پروتئوزوم تنظیم می‌کند. وقتی یوبیکیتین لیگاز، مولکول یوبیکیتین را به لیزینِ زنجیره جانبی پروتئین‌های هدف (که نقش سوبسترا بازی می‌کنند) متصل می‌کند پروسهٔ تنظیمی شروع می‌شود. این آنزیم بارها همین کار را تکرار می‌کند که به این فرایند پلی یوبیکیتینیشن (polyubiquitination) می‌گویند. این آنزیم پروئین‌های آسیب دیده غیرطبیعی را با این فرایند تخریب می‌کند. فرایند پلی یوبیکیتینیشنِ پروتئین‌های هدف به پروتئوزوم علامت می‌دهد تا آن‌ها را تخریب کند که اینکار را با پروتئولیز انجام می‌دهد. سیستم یوبیکیتین-پروتئوزوم نقش مهمی در دخریب غیر لیزوزومی پروتئین‌های داخل سلولی بازی می‌کند. همچنین یوبیکیتین می‌تواند در اصلاح و ویرایش پروتئین‌ها بعد از ترجمه نیز نقش داشته باشد. تخریب و اصلاح پروتئین‌ها در درون سلول فقط بخش کوچکی از سیستم تنظیمی داخل سلولی است که برای فرایندهایی نظیر تقسیم سلولی، نشاندار شدن سلولی، عملکرد گیرنده‌های سطح سلول، آپوپتوز، تعمیر دی ان ای، پاسخ التهابی و کیفیت کنترل مرتبط با چرخهٔ سلولی و هموستاز نیاز است

تخریب پروتئین‌ها با یوبیکیتین طبق قانون N آخر انجام می‌شود در یوکاریوتها مثل انسان، مسیر Nآخر بخشی از سیستم یوبیکیتین را تشکیل می‌دهد.
قانون N آخر می‌گوید اسیدآمینه‌ای که در پایان پروتئین‌ها وجود دارد یک گروه آمیدی (N) دارد که پروتئین‌ها با این گروه آمیدی شناسایی می‌شوند. سیستم یوبیکیتین پروتئین‌های ناکارآمد را با آن N آخر شناسایی کرده و تخریبشان می‌کند.

در سندرم جانسون بلیزارد با جهش در ژن UBR1، یوبیکیتین لیگاز ساخته نمی‌شود. در سلول‌های آسینی‌های پانکراس، UBR1 بیش از همه جای دیگر بدن بیان می‌شود. کمبود فعالیت یوبیکیتین لیگاز باعث نقص در سیستم یوبیکیتین-پروتئوزوم می‌شود و خاصیت مرگ برنامه‌ریزی شده (آپوپتوز) سلول‌های آسیب دیده از بین می‌رود و اختلالاتی نظیر آسیب التهابی، جایگزینی بافت چربی، تکثیر بافت همبند در جزایر و آسینی‌های پانکراس ایجاد می‌شود. همچنین نقاط دیگر بدن نیز با همین مکانیسم تحت تأثیر قرار می‌گیرند مثل نواحی جمجمه و صورت، اسکلتی عضلانی، سیستم عصبی، دندان‌ها و اعضا.
موتاسیون‌های بدمعنی (missense)، بی‌معنی (nonsense) و خاموش(splice) UBR1 در هر دو والدین افراد سندرم جانسون بلیزارد یافت شده که هموزیگوس بودن فنوتیپ سندرم جانسون بلیزارد را تأیید می‌کند. تفاوت‌های فنوتیپی در بیماران سندرم جانسون بلیزارد به دلیل وجود باقی‌مانده‌های یوبیکیتین لیگاز است که می‌تواند به دلیل جهش‌های هیپومورفیک باشد که در والدین آن‌ها دیده می‌شود. ژن UBR1 در انسان‌ها روی کروموزوم ۱۵ قرار دارد
.

درمان

با اینکه هیچ درمانی برای معالجه سندرم جانسون بلیزارد وجود ندارد ولی برای برطرف کردن بعضی از علامتهای آن درمان وجود دارد. براساس شدت سندرم جانسون بلیزارد، انتخاب نوع درمان برای برطرف کردن علائم در افراد مختلف متفاوت است.

نقص پانکراس و سوءجذب می‌تواند با تجویز آنزیم‌های پانکراس مثل پانکرلیپاز (pancrelipase) و دیگر روش‌ها برطرف شود.

بدشکلی‌های صورت و اسکلت می‌تواند با تکنیک‌های جراحی مثل پیوند استخوان و استئوتومی ترمیم شود. نقص شنوایی می‌تواند با سمعک و وسایل مشابه بهبود یابد.

آموزش مخصوص، روش‌های یادگیری دونفره، کاردرمانی می‌تواند وضعیت عقب ماندگی ذهنی آن‌ها را بهتر کند تا هم برای پدر و مادر و هم برای جامعه مفید باشند.

نام‌گذاری

دو متخصص اطفال یعنی آن جانسون (Ann J. Johanson) و رابرت بلیزارد (Robert M. Blizzard) این بیماری را برای اولین بار در سال ۱۹۷۱ توصیف کردند. برای همین به افتخار این دونفر این بیماری جانسون بلیزارد نام گرفت.