Melanokortiin-4 retseptor

Melanokortiin-4 retseptor (MC₄ retseptor või MC4R) on üks viiest seni avastatud melanokortiini retseptorist. Kõik melanokortiini retseptorid kuuluvad seitsme transmembraanse retseptori alagruppi ning on kõige väiksemad retseptorid selles grupis. Retseptori N-terminal on rakust väljas ja C-terminal on rakus sees ning sellel on väga väikesed rakuvälised aasad.

MC₄ retseptor koosneb 333-st aminohappe jäägist ning enamjaolt ekspresseeritakse närvisüsteemis. Retseptori talitlust seostatakse seksuaalkäitumise, stressi, söömisharjumuste ja sõltuvustega.

Melanokortiin-4 retseptor klooniti esmakordselt 1993. aastal.
Lisaks inimesele on MC₄ retseptori geen kloonitud hiirelt, merisealt, kassilt, koeralt, tuvilt, kaladelt jne. Retseptori geen varieerub liikide vahel. Näiteks kattub inimese MC₄ retseptorit kodeeriv geen 87% ulatuses kana ning 97% ulatuses roti vastava geeniga.

Ligandid

Ligandid on ained, mis seonduvad retseptoriga ning need jaotatakse agonistideks, pöördagonistideks ja antagonistideks. Agonistid kutsuvad esile teatava füsioloogilise vastuse, pöördagonistid kutsuvad esile vastupidise füsioloogilise vastuse võrreldes agonistidega ning antagonistid blokeerivad nii agonistide kui ka pöördagonistide tekitatud efekti.

Agonistid

Melanokortiini retseptorid seovad melanokortiine, mille alla kuuluvad adrenokortikotroopne hormoon (lühend ACTH) ning α-, β-, γ-melanotsüüte stimuleeriv hormoon (lühendid vastavalt α-, β-, γ-MSH). α-MSH ja ACTH on ajus neurotransmitterid ehk virgatsained. Melanokortiinidest ei seostu MC₄ retseptoriga vaid γ-MSH, sest sellel puudub kindel nelja aminohappeline järjestus histidiin-fenüülalaniin-arginiin-trüptofaan (His-Phe-Arg-Trp) . ACTH ja α-, β-, γ-MSH tekivad ensümaatilise hüdrolüüsi teel proopiomelanokortiinist. Kõige suurem afiinsus on β-MSH-ga, siis α-MSH ja ACTH-ga. Melanotaan II (lühend MT II) on üks esimesi ja laialdaselt kasutatavaid α-MSH sünteetilisi analooge ning Melanotaan II on MC ₃ ja MC₄ retseptorite täisagonist ja omab pikemat bioloogilist aktiivsust kui tavaline α-MSH. MT II on α-MSH tsükliline analoog. Hiljem sünteesiti ka lineaarne analoog NDP-α-MSH, mis on tugevam adenülaadi tsüklaasi initseerija kui α-MSH ise. NDP-α-MSH aminohappeline järjestus on Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂ ning MT II-l on Ac-Nle-cyclo(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂. Algne α-MSH omab aga järjestust Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂.

MC4 retseptori uuringud Eestis

Tartu Ülikooli keemia instituudi bioorgaanilise õppetooli teadurid on kindlaks teinud, et kaltsiumioonid (lühend Ca²⁺) ja magneesiumioonid (lühend Mg²⁺) mõjutavad ligandi sidumist retseptorile. Kui Ca²⁺ ioone ei ole lahuses, siis radioligandi [¹²⁵I]NDP-MSH sidumine on madal Spodoptera frugiperda (lühend Sf9) rakkudele, kus on bakuloviiruste abil ekspresseeritud MC₄ retseptor. MC₄ retseptori jaoks on vaja 14 μM (mikromeetrit) Ca²⁺ kontsentratsiooni, et saavutada pool maksimaalsest efektist, mida annab radioligand retseptorile seostumisel. Mg²⁺ abistavad ka radioligandi sidumist retseptorile, aga kõigest 20% ulatuses Ca²⁺ maksimaalsest efektist. 50 mM Ca²⁺ kontsentratsiooni juures aga hakkavad Ca²⁺ spetsiifilist [¹²⁵I]NDP-MSH sidumist inhibeerima.

Signaali ülekanderada

Nagu ka teised G-valguga seotud retseptorid, aktiveerib ka MC₄ retseptor läbi guanosiindifosfaadi-guanosiintrifosfaadi (lühend GDP-GTP) vahetuse tsüklilise adenosiinmonofosfaati (lühend cAMP) sünteesiva ensüümi adenülaadi tsüklaasi ja sellega kaasevalt ka proteiinkinaas A (lühend PKA) aktivatsiooni. Retseptorit püsivalt tootvates inimese embrüo neeru (lühend HEK293) rakkudes on märgatud MC₄ retseptori aktiveerimisel rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni kasvu.
Lisaks tavapärasele cAMP-PKA signaalirajale võib aktiveeruda ka mitogeen-aktiveeritava proteiinkinaaside (lühend MAKP) või ekstratsellulaarse signaali reguleeritud kinaasi (lühend ERK) signaalirada, mida seostatakse söömise vähenemisega. Peaaju veresoones tekitab MAKP-i/ERK-i aktivatsioon läbi MC₄ retseptori leptiini signaali ülekande.

Füsioloogiline roll

Hiire aju uurides on leitud, et MC₄ retseptori informatsiooni-RNA-d (lühend ’’mRNA’’) leidub ajukoores, taalamuses, hüpotalamuses, hippokampuses, ajutüves ja ka seljaajus, kus on tegemist neuronitega. MC₄ retseptorit ekspresseerivad ka astrotsüüdid.

Energia ja toitumine

Nii hüpotalamuses kui ajutüves neuronites asuv MC₄ retseptor on tegev energia homöostaas-regulatsioonis. On kindlaks tehtud, et MC₄ retseptori aktivatsioon vähendab söögiisu ja suurendab energiakulu. Üle 150 mutatsiooni retseptori geeni järjestuses on seotud ülekaalulisusega.
MC₄ retseptor on seotud ka veresoonkonnaga ja on täheldatud, et retseptori aktivatsioon tõstab ning inhibeerimine vähendab arteriaalset vererõhku. Endogeense agonisti α-MSH manustamisel metsikutele (ingl wild-type ) hiiretele tõuseb nii vererõhk kui ka pulsi sagedus, kuid MC₄ retseptori efekti koksgeensetel (ingl knockout ) hiirtel näha pole, seega mõjutab MC₄ retseptor agonisti α-MSH kaudu vererõhku ja pulsi sagedust. Koksgeensed hiired on normaalse vererõhuga, kuid nad on ülekaalulised ja põevad hüperinsulineemiat ja hüperglükeemiat. Sama on märgatud inimestel, kellel on MC₄ retseptori puudulikkus. Närilisete puhul on ka tõestatud, et MC₄ retseptor reguleerib glükoosi homöostaasi ja insuliini tundlikkust, sõltumata MC₄ retseptori mõjust söömisharjumustele ja kehakaalule.

Seksuaalne käitumine

MC₄ retseptor on seotud ka reproduktsiooni reguleerivate ülesannetega. Isaste hiirte puhul on märgatud, et MC₄ retseptor ekspresseerub ka peenises. Koksgeensed hiired on viljakad, aga isastel loomadel ilmnevad erektsioonihäired. MC₄ täisagonisti MT II manustamisel meestele, kellel on psühhogeensed või orgaanilised erektsioonihäired, on märgatud nende paranemist ja neil tekib uuesti spontaanseid erektsioone.

Sõltuvus

Söömine, alkoholi ja narkootikumide tarbimine tekitavad kõik rahuldust pakkuvad tunnet, seega võivad nende signaalirajad kattuda. MC₄ retseptori täisagonisti Melanotaan II manustamine metsikutele ja MC₃ manustamine koksgeensetele hiirtele vähendas ning antagonisti AgRP manustamine suurendas spontaanset etanooli tarbimist. Kuna MC₃ manustamise katsete tulemused koksgeensete ja metsikute hiirte puhul olid samad, saab järeldada, et MC₄ retseptoriga väga sarnane MC₃ ei osale selles signaalirajas.
MC₄ retseptor võib olla kaasatud ka valuaistingu tekkimisse. Pidev morfiini manustamine vähendab MC₄ retseptori mRNA tootmist striaatumis, mammilaarkehas, kuid mitte teistes ajupiirkondades nagu hüpotalamus ja eesajukoor. Seega aitab MC₄ retseptori kontsentratsiooni vähenemine membraanil suurendada opioidide talutavust ja viia sõltuvuse tekkeni. MC₄ retseptori agoniste võiks kasutada morfiini efektiivsuse tõstmiseks.