Raske kombineeritud immuunpuudulikkus

Ajalugu

Šveitslased Eduard Glanzmann ja Paul Riniker teatasid esmakordselt 1950. aastal raskest kombineeritud immuunpuudulikkusest. Haigetel oli vähene hulk lümfotsüüte ja nad surid esimese või teise eluaasta jooksul. Järgmistel aastatel märgati seoseid SCID ja pärilikkuse vahel. See avastus andis põhjust arvata, et selle surmava sündroomi taga on rohkem kui vähene T-rakkude hulk ja adaptiivne immuunsus. Mitmetes perekondades esines X-seoseline retsessiivne pärilikkus. Sellise SCID variandi molekulaarne tagapõhi selgus alles 1993. aastal. Esimene SCID molekulaarne põhjus, adenosiini deaminaasi puudulikkus, kinnitati 1972. aastal. Viimastel kümnenditel on teada saadud vähemalt 10 erinevat geenimutatsiooni, mis võivad põhjustada rasket kombineeritud immuunpuudulikkust (Tabel 1).

T- B- SCID

Umbes 20% SCID-juhtumitest esineb küpsete T- ja B-rakkude puudulikkust, samas NK- (natural killers, loomulikud tappurrakud) rakud on funktsionaalsed. Sel juhul on tüümus (harkelund) hüpoplastiline. Selline vorm päritakse autosomaalse retsessiivse mustri näol. Ravi on võimalik allogeense luuüdi transplantatsioonil.

X-seoseline SCID

X-seoseline SCID (ka SCID-X1) on levinuim vorm, mis hõlmab 50–60% juhtumeist. Seda kirjeldatakse kui küpsete T ja NK lümfotsüütide puudulikkust, samas B-rakud on fenotüübilt normaalsed ja esinevad ülehulgas. Tüümus ja perifeersed lümfoidsed organid on arengus peatunud. SCID-X1 on samuti võimalik ravida allogeense luuüdi transplantatsioonil. SCID-X1 lookus asetseb X kromosoomi pikas õlas e Xq12-13.1 ning geen, mis kodeerib IL-2R γ-ahelat, paikneb samas piirkonnas.

JAK3 puudulikkus

Mutatsioon JAK3 geenis annab samasuguse fenotüübi kui SCID-X1. JAK3 on türosiini kinaas, mis on seotud γ-ahela rakusisese domeeniga. Aktivatsioon toimub, kui tsütokiin seondub mitmeahelalise retseptoriga. Seejärel fosforüleerib JAK3 valku STAT-5, mis fosforülatsiooni tulemusena dimeriseerub ja paigutub tuuma, kus indutseerib erinevatelt geenidelt (sh rakujagunemisega seotud geenid) transkriptsiooni.

IL-7Rα puudulikkus

T⁻B⁺NK⁺ fenotüüp on põhjustatud mutatsioonist IL-7 retseptori α-alaühikus. IL-7 retseptor koosneb IL-7Rα- ja γ-ahelast. IL-7 on oluline T-rakkude, aga mitte B-rakkude diferentatsioonil. Sellise fenotüübi täpset tekkemehhanismi ei tunta.

Rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkus

RAG1 ja RAG2 geenid on vajalikud T- ja B-rakkude antigeeni retseptori geenide ümberpaigutamiseks. Need valgud tunnevad ära rekombinatsiooni signaaljärjestusi (RRS-e) ja teevad DNA-sse kaheahelalisi katkeid, võimaldades V, D ja J geene ümber korraldada. Mutatsioonid RAG1 ja RAG2 geenides blokeerivad võime moodustada antigeeni retseptoreid üle geneetilise rekombinatsiooni. Sellist mutatsioonide kombinatsiooni nimetatakse Omenni sündroomiks.

Artemise-puudulikkus

Artemis on valk, mis kuulub metallo-β-laktamaasi superperekonda ning on V(D)J rekombinatsiooni/DNA reparatsiooni teguriks. Artemise-puudulikkuse korral pole võimalik RAG1 ja RAG2 poolt tehtud kaheahelalisi katkeid parandada. Sarnaselt rekombinaas-aktiveeritavate geenide puudulikkusega on fenotüübiks T⁻B⁻NK⁺.

Adenosiini deaminaasi puudulikkus

Umbes 20% juhtudest põhjustab SCID ADA puudulikkus. ADA on laialt levinud ensüüm, mis katalüüsib adenosiini muutumist inosiiniks ja 2'desoksüadenosiini (dAdo) 2'-desoksüinosiiniks. Mehhanism, kuidas ADA puudulikkus viib T-, B- ja NK-rakkude puudulikkusele, mõjutamata teisi kudesid, on teadmata. Adenosiini ja dAdo akumulatsioon on lümfotsüütide eellaste e tümotsüütidele toksiline, kuna viimased pole võimelised dAdo'st tekkivaid dATP molekule degradeerima. dATP peatab rakujagunemise, inhibeerides ribonukleotiidi reduktaasi jt olulisi valke (ka nikotiinamiidadeniindinukleotiide, NAD).
Enamikul ADA puudulikkuse juhtudel on SCID fenotüübiks madalad T- ja B-rakkude hulgad. On kirjeldatud ka teisi sümptomeid, (skeleti ebanormaalne anatoomia, neuroloogilised häired), mille põhjuseks võivad olla ka nakkushaigused.

Ravi

Rasket kombineeritud immuunpuudulikkust on võimalik ravida HLA-identse luuüdi transplantatsioonil. Viimastel kümnenditel on arendatud tehnikaid, mis võimaldavad üle kanda ka allogeenset luuüdi või põrna rakke, kust on eemaldatud T-rakud.
Kuna SCID on monogeenne haigus, siis on "hõlpsalt" võimalik kasutada raviks geeniteraapiat. Kasutades replikatsioonivõimetuid γ-retroviirusi (γc või ADA transgeenseid) on võimalik vastava mutantse genotüübiga haigeid ravida. γ-retroviiruste sisenemisel rakku toimub pöördtranskriptsioon, mille tulemusena moodustunud DNA transporditakse tuuma. γ-retroviiruse DNA koos terve geeniga (ADA või γc) võib homoloogse rekombinatsiooni tulemusena vigase geeni asendada.