Tsükliline adenosiinmonofosfaat

Ajalugu

Earl Wilbur Sutherland Jr., ameerika füsioloogiaprofessor, farmakoloog ja biokeemik, näitas 1950. aastatel, et glükogenolüüs stimuleeritakse maksas adrenaliini (epinefriin) juuresolekul – adrenaliin aktiveerib glükogeeni fosforülaasi. Esimest korda näidati, et hormoon mõjub kindlale ensüümile ja sealjuures on vahendajaks cAMP. 1971. aastal pälvis Sutherland selleteemaliste tööde eest Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. 1992. aastal sai Nobeli auhinna ameerika biokeemik Edwin Krebs, kes oli aastaid uurinud cAMP-i osa signaali ülekandes, sealhulgas ka mõju insuliini toimele.

Süntees ja lagundamine

cAMP sünteesitakse adenosiintrifosfaadist (ATP) plasmamembraani siseküljel asuva adenülaadi tsüklaasi (AC) abil.
G-valgud reguleerivad rakusisese cAMP-i kontsentratsiooni, vahendades virgatsainete võimet aktiveerida või inhibeerida AC-d. Gₛ (stimuleeriv G-valk) perekond aktiveerib AC-d; Gᵢ (inhibeeriv G-valk) perekond inhibeerib AC-d.
Maksa adenülaadi tsüklaas reageerib pigem glükagoonile, lihaste adenülaadi tsüklaas adrenaliinile.
cAMP-i lagunemist AMP-ks katalüüsib ensüüm fosfodiesteraas.

Funktsioonid

cAMP on sekundaarne virgatsaine, mis vahendab mitmeid sünaptilise ülekande radasid, näiteks osaleb cAMP hormoonide (nagu glükagoon ja adrenaliin) signaalide ülekandes.
cAMP on seotud proteiinkinaaside aktivatsiooniga ja reguleerib adrenaliini ja glükagooni efekte.
Lisaks sellele reguleerib cAMP ka Ca²⁺ teekonda läbi ioonkanalite.

Inimorganismis

cAMP ja temaga seotud kinaasid mängivad olulist rolli mitmetes biokeemilistes protsessides, sealhulgas glükogeeni, suhkru ja lipiidide metabolismi regulatsioonis.
Inimorganismis aktiveerib cAMP proteiinkinaasi A (PKA). Holoensüüm PKA koosneb puhkeolekus kahest katalüütilisest (C) alaühikust, mis on seotud dimeerse regulatoorse (R) alaühikuga. Nelja aktiveeriva ligandi ehk cAMP-i seostumisel regulatoorsetele alaühikutele (mõlemale 2 cAMP-i molekuli), toimub molekulis konformatsiooniline muutus, mille tagajärjel dissotsieerub holoensüüm kaheks C-alaühikuks ja nelja cAMP-i molekuliga dimeerseks R-alaühikuks. Vabad C-alaühikud muutuvad katalüütiliselt aktiivseks ning on võimelised fosforüleerima substraatvalke. 
Aktiveeritud alaühikud on võimelised fosforüleerima seriini ja treoniini jääke arvukates substraatvalkudes. Fosforüleeritud valgud võivad aktiveeruda otse raku ioonkanalil või muutuda aktiveeritud või inhibeeritud ensüümiks.
Proteiinkinaas A suudab fosforüleerida ka spetsiifilisi valke, mis seonduvad DNA aladele. See põhjustab omakorda spetsiifiliste geenide suurenenud ekspressiooni.
Mitu proteiinkinaasi klassi, sealhulgas proteiinkinaas C, ei ole cAMP-sõltuvad. Edasised efektid sõltuvad peamiselt cAMP-sõltuvast proteiinkinaasist, mis varieeruvad rakutüübi põhjal.
Arusaam, et PKA kontrollib suuremat osa cAMP-i efektidest, on aegunud. 1998. aastal avastati G-valkude perekonda kuuluvad cAMP-reguleeritud guaniinnukleotiidide vahetusfaktorid (GEF). Neid nimetatakse Epac (Exchange proteins activated by cAMP) valkudeks. On teada Epac valgu kaks isovormi. Aktivatsioonimehhanism sarnaneb PKA mehhanismiga: nad omavad N-terminaalset regulatoorset ala ja C-terminaalset katalüütilist ala. Kui cAMP seostub, dissotseerub domeen, mis paljastab omakorda aktiivse GEF domeeni. Selle tagajärjel aktiveerib Epac Ras superperekonda kuuluvad väikesed GTP-aasid, näiteks Rap1.

cAMP-i roll bakteris

Bakteris varieerub cAMP-i tase sõltuvalt kasvukeskkonnast. cAMP-i tase on madal, kui süsiniku algallikaks on glükoos. See ilmneb läbi adenülaadi tsüklaasi inhibitsiooni, kui kõrvalefekt glükoosi rakku transportimisel. Transkriptsioonifaktor CRP (cAMP Receptor Protein), mida nimetatakse CAP-ks (Catabolite Gene Activator Protein), moodustab cAMP-ga kompleksi ja on seetõttu aktiveeritud siduma DNA-d.
CRP-cAMP kontsentratsioon suurendab mitmete geenide ekspressiooni, sealhulgas mõnede kodeerivate ensüümide, mis suudavad varuda energiat glükoosist sõltumatuna. cAMP on seotud ka lac-operoni positiivse regulatsiooniga. cAMP akumuleerub madala glükoosi kontsentratsiooniga keskkonnas ja seob end CRP (cAMP receptor protein), transkriptsiooni aktivaatorvalgu, allosteerilise alaga. Valk eeldab selle aktiivset kuju ja seob end kindlasse kohta nii, et RNA polümeraasil oleks võimalikult lihtne end ühendada lähedalasetseva lac-algatajaga. See on vajalik, et alustada lac-operoni transkribeerimist. Kõrge glükoosi kontsentratsiooni juures cAMP-i kontsentratsioon väheneb ja CRP eraldub lac-operonist.

cAMP-i roll mõnedes limaseentes

Limaseene liigil, näiteks Dictyostelium discoideumon, on rakkude kemotaktiline liikumine organiseeritud cAMP-i perioodiliste lainetena, mis levivad läbi raku. Lained tekivad läbi reguleeritud rakuvälise cAMP-i tootmise ja sekreedi ning läbi spontaanse bioloogilise ostsillaatori.

cAMP-i roll inimese vähkkasvajas

Mõnes uurimuses on välja pakutud, et cAMP-i radade deregulatsioon ja cAMP-i kontrollitud geenide hälbiv aktiveerumine on ühenduses mõningate vähkkasvajate arenguga.

cAMP-i roll prefrontaalse korteksi häiretes

Hiljutised uuringud näitavad, et cAMP mõjutab mõttetegevuse funktsioone prefrontaalses korteksis läbi ioonkanalite regulatsiooni. Neid ioonkanaleid nimetatakse hüperpolarisatsioon-aktiveeritud tsükliliste nukleotiidide avatud kanaliteks (HCN – hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels). Kui cAMP stimuleerib HCN-i, avanevad kanalid, sulgedes ajukoore kommunikatsioonile ja seega segades vahele prefrontaalse korteksi funktsioonile. See uuring, eriti osa, mis puudutab kognitiivset defitsiiti vanusega seotud haiguste ja ADHD korral, on oluline aju-uuringute ja neuroloogia seisukohalt.