Hemofiilia

Diagnoos

Hemofiilia puhul on iseloomulikuks veritsuse esinemine kas ühel või mitmel meessoost inimesel suguvõsas. Diagnoosi täpsustamiseks määratakse vere hüübimisnäitajad: IX hüübimisfaktor, VIII hüübimisfaktor, trombotsüütide hulk, APTT (osaline tromboplastiini aeg), PT (protrombiini aeg), veritsusaeg, fibrinogeeni hulk. Kui veritsushaigus diagnoositakse perekonnas esmakordselt, on vajalikud mitmesugused hüübimissüsteemi uuringud. Kui  on kindlaks tehtud, missugused hüübimisfaktori aktiivsus on normist madalam, siis diagnoositakse teistel pereliikmetel haigus juba kiiremini.

Raskusaste

Hemofiiliat põhjustavad mitmed erinevad mutatsioonid VIII, IX või XI hüübimisfaktori geenis. Raske hemofiilia korral on hüübimisfaktori aktiivsus väga madal (vähem kui 1%), keskmise hemofiilia korral 1-5% ja kerge hemofiilia korral 5-40% terve inimese hüübimisfaktori aktiivsusest .

Sümptomid

Hemofiiliale on iseloomulikud sisemised ja välimised verejooksud. Sõltuvalt haiguse raskusastmest on verejooksude esinemissagedus erinev. Raske hemofiilia põhjustab sagedasi verejookse, kuid kerge hemofiilia korral võib verehüübimisprobleem kaasneda ainult trauma või operatsiooni tagajärjel.
Haigusega kaasneb haiguslik kalduvus verejooksude tekkeks, mis ei peatu ning seda põhjustab vere puudulik hüübimisprotsess. Hemofiiliale on iseloomulik verejooks liigestesse ja lihastesse, veritsus tekib mõne aja pärast peale kerget traumat või ka iseeneslikult. Verejooks liigesesse põhjustab valu ja liigese turset ning võib põhjustada püsivaid liigesekahjustusi. Haavad veritsevad kaua (nahavigastus, hamba eemaldamine, operatsioon). Sisemine verejooks soolde või kuseteedesse põhjustab vere eritumist väljaheitega või uriiniga. Eluohtlikud on ajusisesed verejooksud ja hingamisteede sulgust põhjustavad verejooksud. Raskemal juhul avaldub hemofiilia juba varases lapseeas, kergema vormi korral alles täiskasvanueas.

Keskmine eluiga

Nagu enamik haiguse näitajaid, sõltub ka eluiga haiguse raskusest ja ravi kättesaadavusest. Inimestel, kellel on raske hemofiilia ja kes ei saa adekvaatset tänapäevast ravi, omavad oluliselt lühenenud eluiga ja tihti ei jõuta täiskasvanu ikka. Enne 1960-ndaid, kui mõjus ravi ei olnud veel kättesaadavav, oli nende keskmine eluiga vaid 11 aastat. Tänapäeval on hemofiiliahaigete eluiga pikenenud ning adekvaatse ravi korral on enamusel haigetel võimalik elada täiskasvanuks ning osaleda aktiivselt igapäevaelus.

Pärilikkus

Hemofiiliat põhjustavad mutatsioonist X-kromosoomis.
Hemofiilia haigust põhjustavad mutatsioonid kahes erinevas lookuses. VIII hüübimisfaktori geen on Xq28 regioonis ja IX hüübimisfaktori geen Xq27 regioonis.
Haigus päritakse X-liitelisel retsessiivsel teel. See tähendab, et mutatsiooniga hüübimisfaktori geeni omavatel naistel, nn kandjatel on 50% võimalus kanda geen üle igale tütrele (kandja) ning igale pojale (kes põeb hemofiiliat). X-kromosoomis olev geneetiline mutatsioon põhjustab vere hüübimisfaktori tootmises probleeme. Kuna hüübimisfaktor on seotud X-kromosoomiga (naistel on kaks X-kromosoomi, meestel üks X-kromosoom ja üks Y-kromosoom), haigestuvad poisslapsed, naisterahvad on haiguse edasikandjad. Naiste teine  X-kromosoom sisaldab normaalset hüübimidaktori geeni ning seetõttu ei lase haigusel avalduda, küll aga võib mõningatel juhtudel esineda kergem  verehüübimishäire. Tõeliselt harvade geneetiliste mutatsioonide ja pärilike tegurite kokkulangemisel võib ka naine omada rasket verehüübimishäiret . Sõna hemofiilia esines esmalt Hopffi poolt kirjutatud haiguse kirjeldusel 1828. aastal.
Hemofiilia mõjutab inimesi kõikides etnilistes gruppides. Umbes 30% patsientidel, kellel on hemofiilia, pole perekonna ajaloos varem hemofiiliat esinenud, mistõttu arvatakse, et haigust põhjustas spontaanse mutatsiooni hüübimisfaktori geenis.

Ravi

Hemofiilia raviks kasutatakse puuduoleva hüübimisfaktori asendamist.
Kasutatakse inimese vereplasmast eraldatud VIII või IX hüübimisfaktori preparaate, mida manustatakse veeni. Manustamine toimub vastavalt vajadusele (verejooks on olemas või on kahtlus verejooksule) või profülaktiliselt verejooksu ennetamiseks. Profülaktilist manustamist 2-3 korda nädalas kasutatakse lastel verejooksude ennetamiseks.
Nii A- kui ka B-hemofiilial on sõltuvalt hüübimisfaktori puudusest kolm raskusastet. Raske hemofiilia korral on hüübimisfaktori kontsentratsioon organismis alla 1%, mõõduka hemofiilia korral 1–5% ja kerge korral üle 5%. Vastavalt raskusastmele saab inimene ka vastavat ravi.
Hemofiilia edasikandjad (nii hemofiiliat põdevad kui ka ühe geeni koopiaga inimesed) peavad teadma hemofiilia ravi võimalusi ja hoolduse olukorda, et arvestada, millega peab hemofiiliahaige hakkama saama.
Hemofiiliahaigete ravi on mitmekülgne, hõlmates hematoloogi, pediaatri, ortopeedi, stomatoloogi, reumatoloogi, psühholoogi ja geneetiku tööd. Kõige olulisem on asendusteraapia, mis seisneb puuduva hüübimisfaktori manustamises.
Puuduva hüübimisfaktori asendamiseks verejooksu korral süstitakse selle hüübimisfaktori kontsentraat veeni. Kaks-kolm korda nädalas saadakse puuduva hüübimisfaktoriga (VIII või IX) ravi, mida regulaarselt tehes väheneb spontaansete verejooksude ja liigesekahjustuste risk. Hemofiilia raskete vormide korral ja ka näiteks operatsioonide eelselt kasutatakse hüübimisfaktori manustamist profülaktiliselt, et vältida verejooksu teket.

Geeniteraapia

Hemofiiliat põhjustab mutatsioon hüübimisfaktorit kodeerivas geenis ning seetõttu on teadlastel olnud väga suur huvi leida sobiv geeniteraapia meetod selle kaasasündinud eluaegse haiguse ravimiseks  .
2011. aastal teatasid Briti ja Ameerika uurijate meeskond eduka ravi avastamisest B-hemofiilia raviks, kasutades geeniteraapiat . Uurijad sisestasid hüübimisfaktor IX geeni adeno-assotsieerunud viirusvektorisse, mis süstiti veeni ning mis jõudis maksarakkudesse, kus IX  hüübimisfaktorit toodetakse, ning mis jääb väljapoole kromosoome ja ei mõjuta teisi geene. Vältimaks keha kaitsereaktsiooni viirusevektori vastu, raviti patsiente steroididega, et pärssida nende immuunvastust.  Ühest viirusvektori süstist piisas 4-le haigele 6-st, et patsient hakkas tootma IX hüübimisfaktorit ning tema verejooksude sagedus vähenes ja ta vajas vähem asendusravi  . Teadlased on esialgu keskendunud B-hemofiilia ravimisele, sest IX hüübimisfaktori geen on palju väiksem kui VIII hüübimisfaktori geen ja sellega on kergem töötada.

Alternatiivne meditsiin

Alternatiivsed ravimeetodid võivad kergendada valu, kuid verejooksu peatamiseks on vajalik siiski asendusravi, et asendada puuduolev hüübimisfaktor.
Kuigi see pole tavapäraste ravimite asendus, näitavad esialgsed teaduslikud uuringud, et hüpnoos ja enesesisendus võivad olla tõhusad, et vähendada verejooksu ja selle kestvust ja seega ka asendusravi sagedust. Maitsetaimed ja ravimtaimed, mis tugevdavad veresooni ja soodustavad veresoone kudede kokkutõmmet, võivad kaasa aidata vere hüübimisel, kuid täielikuks vere hüübimiseks on vajalik ikkagi puuduoleva hüübimisfaktori manustamine. Samas pole ametlikult heakskiidetud teaduslikke uuringuid, et toetada neid väiteid.

Ennetamine

Hemofiilia puhul peaks inimene hoiduma aspiriini ja teiste verd vedeldavate ravimite kasutamisest. Ettevaatlik tuleks olla ka K-vitamiini sisaldavate taimede ja vitamiinipreparaatidega, sest need võivad soovimatult mõjutada vere hüübimist. Hemofiiliat põdevale inimesele ei tohi teha lihasesiseseid süste, sest süsti kohta võib tekkida suur verejooks. Hemofiilia raviks kasutatava inimese vereplasmast eraldatud  hüübimisfaktori kontsentraadiga võib olla risk üle kanda haigustekitajaid sh hepatiit B. Seetõttu peaks veritsustõbe põdevat inimest vaktsineerima B-hepatiidi vastu. Siiski on tänapäeval viirusinfektsioonirisk kõvasti vähenenud tänu vereplasma doonorite selektsioonile ja korralikule testimisele ning kontsentraadi tootmisprotsessis kasutatavatele viirusinaktivatsioonimeetoditele. Haiguse esinemisel perekonnas on võimalik haiguse kandjad geneetilise uuringu abil kindlaks teha.

Hemofiilia Eestis

Eestis on 2016.a aasta andmetel 107 hemofiiliahaiget (97 hemofiilia A, 10 hemofiilia B), 96 von Willebrandi haiget ja 68 teiste verehüübimishäiretega haiget. Nendest 61% on vanuses 19-44 aastat ja 21% vanemad kui 45 aastat.
Eestis elab 2013. aasta seisuga teadaolevalt veidi alla saja hemofiiliat põdeva inimese, kelle igapäevane toimetulek sõltub otseselt õigeaegse ravi kättesaadavusest. Nende hulgas on ka lapsi. Eesti on ainus riik Euroopas, kus hemofiiliahaigetel ei ole ligipääsu kaasaegsele ravile ehk rekombinantsete faktori preparaadile, mis võimaldaks hemofiiliahaigete riskivaba ravi. Eesti Hematoloogide Selts on selle lisamist Haigekassa raviteenuste nimekirja taotlenud alates 2009. aastast.

Inimese vereplasmast valmistatud hüübimisfaktori kontsentraatide probleemid

Hüübimisfaktori preparaatide valmistamisel eraldatakse inimese doonorvere plasmast VIII või IX hüübimisfaktor. Kuna vereplasma võib sisaldada ka verega üle kantavaid viirusi jt haigustekitajaid, siis on väga oluline vereplasma kvaliteet ja kindlad nõuded vereplasma testimiseks enne hüübimisfaktorite tootmisprotsessi. Tänapäeval on kasutusel hüübimisfaktori preparaatide valmistamisel vähemalt kaks erinevat viirusinaktivatsiooniprotsessi, et tagada maksimaalne ravimi ohutus.
Enne 1985. aastat polnud USA-s ühtegi seadust, mis oleksid kehtestanud inimvere plasmast valmistatavate veretoodete analüüse. Selle tagajärjel oli paljudel hemofiiliaga patsientidel, kes said testimata ja kontrollimata hüübimisfaktorit enne 1992. aastat, eriti suur oht nakatuda HIV-ga ja C-hepatiidi viirusega nende veretoodete kaudu. Arvatakse, et rohkem kui 50% hemofiilia populatsioonist ehk üle 10 000 inimese ainuüksi Ameerika Ühendriikides nakatus HIV viirusega kasutades hüübimisfkatori kontsentraate, mille valmistamisel oli kasutatud HIV viirusega nakatunud vereplasmat.
Täna Eestis haigete raviks kasutatav ravim on toodetud inimeste doonorverest, kuid mille tootmisprotesse on täiendatud viirusinaktivatsioonimeetoditega, mis tähendab et on olemas  risk ravi saades nakatuda  vere kaudu leviva viiruse või haigustekitajaga (Creutzfeldti-Jakobi tõbi, hepatiit, HIV jt).
Uudsemad on rekombinantsel meetodil valmistatud hüübimisfaktori preparaadid, kus VIII või IX hüübimisfaktor toodetakse koekultuuris rakkude poolt ning need on seetõttu ohutumad. Rekombinantse DNA meetodil toodetud preparaatidega ei ole vere kaudu levivate haigustekitajate ülekande probleeme,  kui preparaat ei sisalda ühtegi vereplasmast fraktsioneeritud valku, sh albumiini, mida lisatakse sageli rekombinantsele hüübimisfaktorile stabilisaatorina.
Tänapäevane raviviis ehk rekombinantne faktor ei põhine vereplasmal, mistõttu on see täiesti vaba vere kaudu levivatest patogeenidest. Patogeenidest vabaolek näitab, et ravim on praegusest plasmal põhinevast preparaadist oluliselt ohutum (ei kanna haigusi) ning ravimi tootmine ei sõltu elanikkonna (doonorite) tervisest.

Kuninglik haigus

X-liitelise hemofiilia haiguse kõige kuulsamaks juhtumiks on Vene imperaatorliku perekonna haigusjuhtum 20. sajandi algusest. Tsaar Nikolai II-l ja tsaarinna Aleksandral oli neli tütart ja üks poeg. Poeg Aleksei põdes hemofiiliat ning haigust põhjustav geen oli  üle kandunud põlvkonnast põlvkonda, alates Suurbritannia kuningannast Viktoriast, kes oli selle kuninglikus perekonnas hemofiilia haigust põhjustava geeni esmakandja (B-hemofiilia). Aleksei hemofiilia tõi kaasa Grigori Rasputini tõusu. Rasputin oli ainuke, kes suutis leevendada Aleksei kannatusi ning tsaariperekond usaldas teda. Tänu sellele sai Rasputin sekkuda ka riigiasjadesse ja anda tsaarile nõuandeid. Arvatakse, et kui Aleksei ei oleks põdenud hemofiiliat, siis Rasputin ei oleks omanud kunagi sellist mõju Vene poliitikas I maailmasõja ajal ja Romanovite võimuloleku aeg oleks kestnud kauem. Nikolai II ja ülejäänud Romanovite hoolitsemine Aleksei eest suunas tähelepanu sõjalt ja valitsemiselt kõrvale.