Fenibut

Ajalugu

Fenibut sünteesiti esmakordselt Herzeni Pedagoogilises Instituudis Nõukogude Liidus. Esimene publikatsioon sellefarmakoloogiliste omaduste kohta avaldati 1964. aastal, kus uuriti selle mõjuGABAA, GABAB, dopamiini ja bensodiasepiini retseptoritele.
1975. aastal oliApollo-Sojuzi kosmoselennu Nõukogude Liidu kosmonautidel fenibut kaasas stressi leevendamiseks ja hea une soodustamiseks.
Viimastel aastatel on fenibut muutunud populaarsemaks ja paremini kättesaadavaks tänu internetile. Sellega seoses on hakanud üha rohkem esinema fenibuti kuritarvitamise juhtumeid. On olnud juhtumeid, kus inimene vajab arstide abi kas üledoosi või sõltuvuse tõttu.

Mõju ja meditsiiniline kasutus

Fenibut on rahustava, lihast lõõgastava, und soodustava ja valu vaigistava toimega. Erinevalt bensodiasepiinidest ei vähenda fenibut jõudlust ega töövõimet, kuid teiselt poolt on tema rahustav toime nõrgem kui bensodiasepiinidel. Lisaks tänu oma GABA-mimeetilise toimele vähendab või leevendab fenibut alkoholi ja teiste GABA-ergiliste ainete, näiteks bensodiasepiinide, võõrutuse sümptomeid. Uuringud rottidega on näidanud, et fenibut vähendab kroonilise alkoholismiga seotud kahjulikke efekte südamele ja aitab alkoholisõltuvuse vastu.
Heaks kiidetud ravimina kasutatakse fenibutti ainult Venemaal, kus teda kirjutatakse välja ängistuse, unetuse või väsimuse korral, aga ka alkoholismi ja depressiooni raviks.

Annustamine ja kasutus

Tavaliselt soovitatakse võtta fenibutti kaks korda päevas 250–1500 mg kaupa. Fenibut on vastunäidustatud kasutamiseks koos teiste depressantidega nagu alkohol, unerohud, rahustid ja opioidsed valuvaigistid ilma arsti järelevalveta; samuti ei soovitata fenibutti võtta koos monoamiini oksüdaasi inhibiitorite ja antikonvulsantidega. Kasutusel võivad esineda kõrvalmõjud nagu unisus, peavalu ja masendus.
Üledoosi sümptomiteks on uimasus, peapööritus, alanenud kehatemperatuur, lihaste lõtvus. Tõsiste üledooside korral on sageli vaja hospitaliseerimist.

Keemilised omadused

Struktuuri poolest on fenibut γ-aminohape, GABA derivaat fenüül-funktsionaalrühmaga β-asendis. Tal on üks kiraalne süsinik, mis tähendab seda, et tal on olemas kaks erinevat optilist isomeeri. Fenibut HCl on vees hästi lahustuv.
Meditsiinis kasutatakse teisigi β-asendatud GABA derivaate, näiteks baklofeen (β-(4-klorofenüül)-GABA), pregabaliin (β-isobutüül-GABA), gabapentiin (1-(aminometüül)tsükloheksüüläädikhape).

Farmakokineetika

Fenibut kui polaarne molekul siseneb organismi seedekulgla kaudu aeglaselt; tavaliselt hakkab mõju avalduma alles mõne tunni pärast. Fenibut levib maksa, neerude ning aju kudedesse. Organism teda ei lagunda ning ta väljub kehast muutusteta uriini kaudu. Tema vereplasma poolestusaeg on umbes 5 tundi.
Fenibuti toksilisuse kohta on kirjanduses vähe informatsiooni, kuid arvatakse, et ta ei ole üldiselt elunditele kahjulik ning tema lühiajaline toksilisus on väike. Tema LD₅₀ hiirtes ja rottides on vastavalt 900 mg/kg ja 700 mg/kg.

Farmakodünaamika

Fenibut on GABAB retseptori täielik agonist nagu baklofeen ja γ-hüdroksüvõihape (GHB), kuid erinevalt GHB-st ta ei oma afiinsust GHB retseptoril, mis on konvulsiooni esile kutsuva efektiga. Fenibutil on väike afiinsus GABAA retseptori vastu, mis on peamine retseptor, kuhu seonduvad bensodiasepiinid, etanool, Z-uimastid ja barbituraadid. Fenibuti mõju sellele retseptorile on arvestatav ainult kõrgemate kontsentratsioonide korral.
Kuna fenibut on kiraalne molekul, siis on tal kaks (R ja S) enantiomeeri. Närilistega tehtud uuring on näidanud, et ainult (R)-isomeer on aktiivne GABAB retseptori ligand ning (S)-isomeer ei seostu GABAB retseptoriga. Ratsemaat (R ja S isomeeride 1:1 segu) nõudis 2 korda suuremat kontsentratsiooni, tekitamaks võrdselt tugeva antidepressiivse, valu vaigistava või pärssiva efekti, kui puhas (R)-isomeer ning puhas (S)-isomeer ei tekitanud mingit efekti.
Hiljutine uuring on aga näidanud, et lisaks GABAB retseptorile, mida enne peeti fenibuti peamiseks märklauaks, seostub fenibut veel α2δ allüksust sisaldavate depolarisatsioon-reguleeritud kaltsiumi ioonkanalitega (ingl voltage-dependent calcium channels, VDCC), mille ligandid on ka teised β-asendatud GABA derivaadid pregabaliin ja gabapentiin. Nii (S)- kui (R)-isomeerid seonduvad selle retseptoriga sarnase tõhususega. Lisaks on näidatud, et (R)-isomeeri afiinsus VDCC vastu on 4 korda suurem kui GABAB retseptori vastu. Sellest uuringust tuleb välja ka see, et fenibuti valu vaigistav toime tuleneb tema VDCC aktiivsusest ning ei ole seotud GABAB retseptoriga, mis on vastuolus eelnevate uuringutega, kus väideti, et fenibuti valu vaigistav toime on tänu tema GABAB mõjule. Võrreldes baklofeeniga on ratseemiline fenibut 5 korda suurema afiinsusega VDCC retseptori suhtes. Lisaks on baklofeen umbes 100 korda tõhusam GABAB agonist, mis tähendab palju väiksemaid kasutatavaid koguseid. Järelikult on baklofeeni VDCC mõju võrreldes fenibutiga meditsiinilises kontekstis peaaegu olematu.
On leitud, et fenibut aeglustab või peatab morfiini tolerantsuse tekkimist ning vähendab morfiini võõrutuse sümptomite tõhusust hiirtes.
Fenibutti võib vaadelda kui GABA derivaati, kuid ka β-fenüületüülamiini (ingl β-phenylethylamine, PEA) derivaadina. PEA on tuntud ka imetajates looduslikult leiduva anksiogeenina. Mõned uuringud vihjavad sellele, et fenibuti rahustav efekt on tänu PEA antagonismile.

Fenibuti erinevus teistest GABA derivaatidest

Kuigi antud molekulid on oma struktuuri poolest sarnased, on nende toimemehhanismid üsna erinevad. Baklofeen on peamiselt ainult GABAB agonist ilma olulise VDCC aktiivsuseta tavalistes kogustes; gabapentinoidid nagu gabapentiin ja pregabaliin on suures osas ainult VDCC mõjutajad, otsest seostumist GABA retseptoritega nende puhul ei esine. Fenibut samas mõjutab nii VDCC kui ka GABAB retseptoreid arvestataval määral ning selle tõttu on tema mõjuspektril ühiseid jooni baklofeeni ja gabapentinoididega.

Ärajäämanähud

Fenibuti pikaajaline kasutus, eriti suuremate annuste korral, võib viia võõrutussündroomi tekkeni, kui aine tarvitamine lõpetada. Pikema aja jooksul harjub keha, eriti kesknärvisüsteem, ainega ning tekib füsioloogiline sõltuvus. Kuna ta mõjub GABA retseptoritele, siis võõrutuse sümptomid sarnanevad bensodiasepiinide ja alkoholi omadega, mis võivad raskematel juhtudel olla ka eluohtlikud. Võõrutuse nähud võivad olla närvilisus, värisemine, paanika, väsimus, iiveldus, söögiisu puudus, kiire pulss ja kõrge vererõhk, unetus, harvemini ja raskematel juhtudel hallutsinatsioonid, psühhoos ja konvulsioonid. Fenibuti võõrutuse sümptomid võivad kesta kuni 2 nädalat ning neid leevendatakse tavaliselt bensodiasepiinide või baklofeeniga.
GABA-ergiliste ainete pikaajaline kasutamine viib pärssiva GABA-süsteemi tundlikkuse languseni ning suurendab ka glutamatergilise süsteemi tundlikkust, mis on aju peamine ergastav süsteem. Kui aine tarvitamine lõpetada, siis selline tasakaaluolekust kõrvalekalle võib põhjustada ajukahjustuse liigse glutamaadi aktiivsuse tõttu närvirakkudes, mida kutsutakse eksitotoksilisuseks (ingl excitoxicity).