T-kadheriin

T-kadheriin on närvirakkude aksonite pikenemist inhibeeriv valk, mis veresoonkonnas soodustab rakkude arengut ning kaitseb neid oksüdatiivse stressi korral. T-kadheriini teatakse veel kui CDH13, kadheriin 13 ja H-kadheriin.
T-kadheriin kuulub kadheriini valkude perekonda. Kadheriinid osalevad rakkude omavahelisel kinnitumisel. Kadheriinide paiknemine võimaldab valgul osaleda rakkude omavaheliste ühenduste moodustamisel. Tüüpiliselt on kadheriinid vajalikud epiteelrakkude, närvirakkude ja platsentas esinevate rakkude omavaheliseks ühenduseks ning nende normaalse arengu kulgemiseks. T-kadheriin on teistest kadheriinidest erinev, kuna valgul puudub transmembraanne ja tsütosoolne osa.
T-kadheriin töötab membraanile kinnitunult signaali vastuvõtjana, mille ülesandeks on signaalid rakku edastada. T-kadheriin aktiveerib sellega väikseid guanosiintrifosfaati hüdrolüüsivaid ensüüme, mis põhjustavad rakuskeleti reorganiseerimist ja muutusi rakkude välimuses.

T-kadheriini paiknemine ja struktuur

T-kadheriini kodeeritakse CDH13 geenilt, mis asub 16. kromosoomi pikemas õlas. Geen on 1 169 797 aluspaari pikk, koosneb 14 eksonist, millelt kodeeritakse 713 aminohappe pikkune valk. Sellest moodustub retseptor, millele kinnituvad adiponektiin või madala tihedusega lipoproteiin (LDL).
T-kadheriinil puudub otsene ühendus rakuskeletiga, seega ei ole see seotud rakkude üksteise külge kinnitumisega, vaid sellel on hoopis raku elutegevust reguleeriva hormooni taoline efekt.

T-kadheriini funktsioon signaalmolekulina

T-kadheriin võib vahendada nõrku sidemeid rakkude ühenduskohtades, kuid esinevad sidemed on liiga nõrgad, et osaleda rakkude omavaheliste kinnitussidemete moodustamisel.
T-kadheriin on adiponektiini retseptorvalguks. Adiponektiin on valk, mis osaleb glükoosi taseme regulatsioonis ja rasvhapete lagundamises. Adiponektiin on tsütokiini taseme mõjutajana seotud ainevahetusega. Selle puudulikkust on seostatud ainevahetushäirete sündroomidega, ülekaalulisusega, II tüübi diabeediga ja veresoonkonna lupjumisega. Adiponektiini seondumisel T-kadheriiniga on keskne roll mitmetes immunoloogilistes reaktsioonides: rakkude jagunemises, rakkude eluea pikkuses ning organismi individuaalses arengus.
T-kadheriini paiknemine raku pinnal on piiratud lipiidsete kogumikega. Vedelkultuuris kasvavates veresoonkonna rakkudes on leitud, et T-kadheriin jaotub võrdselt ümber raku pinna, mis viitab T-kadheriini signaali äratundmise ülesandele. Lisaks sellele on T-kadheriin võimeline suurendama rakkude rändamist, millele järgneb rakkude kuju muutus. Migreeruvates veresoonkonna rakkudes avastati T-kadheriin rakkude liikumise suunas paiknevast alast, mis kinnitab, et T-kadheriin võib käituda signaalvalguna.
T-kadheriin on madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) retseptor. LDL-i seondumisel T-kadheriiniga käivitub reaktsiooniahel, millega toimub signaali edastamine rakku.
Kui endoteeli rakud toodavad T-kadheriini, kutsub selle suurenenud hulk esile rakkude iseenesliku rände, moodustades stressikiude ja muutes raku liikumatust liikuvaks. Selle tulemusena reguleerib T-kadheriini kogus rakkude pinnal nende migratsiooni ning signaalvalkude aktiveerumist, millega kaasneb aktiini reorganiseerimine.
T-kadheriin avastati algselt kana embrüo ajust, kus see tundus täitvat inhibeerivat rolli mootoraksonite suunamisel oletatavalt läbi neuraalharja. T-kadheriin tõkestab närviraku väljakasvude teket närvikoes.
T-kadheriini avaldumist on jälgitud nii närvisüsteemis kui ka veresoonkonnas. Tõenäoliselt on T-kadheriin seotud ka veresoonte arenguga.

Ülesanne veresoonkonnas

T-kadheriini kogus on suurim südamerakkudes, aordi seinas, ajukoore neuronites, seljaajus ning väikestes verd sisaldavates piirkondades näiteks põrnas. Veresoonte lupjumiskahjustuste, ahenenud veresoonte ja uute veresoonte tekke korral on T-kadheriini tootmine rakus muutunud. T-kadheriini avaldumine arteri seinal peale arteri laiendamisprotseduuri on seotud armkoe moodustumise hilisstaadiumi ja rakkude jagunemisega. Uute veresoonte tekkega on seotud ka patoloogiline protsess, kus vähirakud loovad endale elutegevuseks vajaliku veresoonkonna. Veresoonkonna vigastuste korral tõuseb T-kadheriini tootmine neis rakkudes, viidates T-kadheriini ülesandele veresoonkonna taastumise protsessis peale veresoonte vigastusi või uute veresoonte arenemisel.

Raku kasvu regulatsioon

T-kadheriini on seostatud rakukasvu regulatsiooniga, selle eluspüsimise ja pooldumisega. Veresoonkonna silelihaskoes ja primaarsetes gliiarakkudes sõltub T-kadheriini tootmine rakuarengu järgust. Veresoonkonna silelihaskoe kultuuris kasvavatel rakkudel toimub T-kadheriini tootmine teadaolevate mitoosis osalevate valkude, nagu vereliistakute kasvufaktori (PDGF), epidermaalse kasvufaktori (EGF) või insuliinisarnase kasvufaktori (IGF) mõjul. T-kadheriini tase on seotud raku arengu staadiumiga. Karvutute hiirte puhul mõjub taseme tõus nahaaluses koes kasvaja arengut tõkestavalt. T-kadheriini vaeguses olevate ajukasvaja rakuliinides kaasnes T-kadheriini liigavaldamisega kasvu allasurumine. See võimaldab T-kadheriini kadu seostada kasvaja pahaloomulisusega, jätkete arenemisega ja agressiivsusega. Mitmetes kasvajates (naha-, kopsu-, munasarja- ja käärsoolevähi rakkudes) toimub T-kadheriini taseme langus. T-kadheriini taseme alandamise mehhanismiks on geeni promootorala aktiivsuse vähendamine.
T-kadheriini taastootmine inimeste rinnavähi rakkude kultuuris, mis algselt ei tootnud T-kadheriini, põhjustas nende välimuses muutusi. Need muutusid agressiivsetest vähirakkudest normaalseteks kattekoe rakkudeks. On hüpoteese, et T-kadheriin töötab kui kasvajat maha suruv tegur.
Samas on teatud vähi tüüpe kus T-kadheriini ekspressioon võib rakkudes esile kutsuda kasvaja pahaloomulise arengu ja jätkete tekke. Kopsukasvajal, millel pole tavaliselt jätkeid kopsusõlmedes ja luudes, tuvastati jätkete areng T-kadheriini tootmise tagajärjel. Ajukasvajas põhjustab T-kadheriini ületootmine samuti jätkete arengut, mis muudab kasvaja pahaloomuliseks.
Katsetega on näidatud, et inimese nabaväädi veeni katterakkudes suureneb adenoviiruse nakkuse korral T-kadheriini ekspressioon. Suurenenud kogus suurendab rakkude jagunemisvõimet ning sellega soodustab kasvaja arengut. T-kadheriini taseme tõus üle normaalväärtuse suurendab vastupidavust oksüdatiivsele stressile. T-kadheriini kõrge tase viib fosfatidüülinositool-3-kinaasi kõrgenenud fosfolüürumiseni. Sellega kaasneb raku lagundamise signaali blokeerimine ning valke lõikavate molekulide aktiivsuse vähenemine, mille tõttu suureneb rakkude vastupidavus oksüdatiivsele stressile.
Kasvajarakud on võimelised reguleerima geeni avaldumist kasvavates veresoontes ja kasvajat ümbritseva koe veresoonkonna arenemist. Leiti, et T-kadheriini tase varieerub kasvaja veresoonkonnas. Kopsuvähi jätkeid läbivates veresoontes on T-kadheriini tase kõrge, samas kui ümbritsevas kasvajas oli T-kadheriini tase palju madalam. Maksavähi korral on T-kadheriin kõrge kasvajasisestes kapillaarides. Ümbritsevates maksakasvaja rakkudes ja normaalses maksakoes ei tuvastatud T-kadheriini olemasolu. T-kadheriini avaldumine maksavähi katterakkudes on seotud kasvaja arenguga. Eeldatavasti võib T-kadheriinil olla suunav roll kasvaja veresoontes, mis kasvavad ümbritsevasse koesse.