Kodeiin

Kodeiin, mida tuntakse ka 3-metüülmorfiinina, on opiaatide rühma kuuluv ravim, millel on valuvaigistav, köhavastane ja kõhulahtisusvastane toime. Seda kasutatakse tavaliselt kerge kuni mõõduka valu korral. Tugevama valuvaigistava toime saamiseks võib seda kombineerida paratsetamooliga (atseetaminofeen) või aspiriiniga (atsetüülsalitsüülhape). Uuringud ei toeta kodeiini kasutamist akuutse köha pärssimiseks lastel või täiskasvanutel. Euroopas ei soovitata seda kasutada köhavastase ravimina alla 12-aastastel lastel. Kodeiini manustatakse suukaudselt. Toime saabub tavaliselt poole tunni pärast ja maksimaalne toime kahe tunni möödudes pärast manustamist. Toime kestab umbes neli kuni kuus tundi.
Levinumad kõrvaltoimed on oksendamine, kõhukinnisus, sügelus ja pearinglus. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad hingamisraskused ja sõltuvus. Kodeiini kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Kodeiini ei tohi kasutada imetamise ajal. Kodeiin ja selle aktiivne metaboliit võivad tavalistes raviannustes esineda rinnapiimas väga väikeses koguses ja ei ole tõenäoline, et need tekitaksid imetatavale imikule kõrvaltoimeid, aga kui patsient on CYP2D6 ülikiire metaboliseerija, võib rinnapiimas esineva aktiivse metaboliidi (morfiini) tase olla kõrge ja väga harvadel juhtudel võivad imikul tagajärjeks olla surmaga lõppeda võivad opioidimürgistuse sümptomid. Vastsündinud, enneaegsed ja nõrga tervisega imikud võivad olla teistest tundlikumad ning suurte annuste kasutamisel on teatatud apnoe ja hingamisraskuste esinemisest. Kodeiini valuvaigistav toime tuleneb selle metaboliseerumisest morfiiniks. Metabolismi kiirus oleneb indiviidi geneetikast.
Kodeiini avastas aastal 1832 Pierre Jean Robiquet. Aastal 2013 toodeti umbes 361 000 kilogrammi ning kasutati ligi 249 000 kilogrammi kodeiini. See teeb kodeiinist ühe kõige enam kasutatava opiaadi. Kodeiin kuulub WHO enim vajaminevate ravimite nimekirja. Aastal 2014 oli hulgimüügihind vahemikus 0,04–0,29 USA dollarit doosi kohta. Ameerika Ühendriikides maksab kodeiin umbes üks dollar doosi kohta. Kodeiin esineb looduslikult ja moodustab umbes 2% oopiumist.

Kasutamine meditsiinis

Kodeiini kasutatakse kerge kuni mõõduka valu raviks ning köha leevendamiseks. Kodeiini kasutatakse ka kõhulahtisuse raviks ja ärritatud soole sündroomi tüübi, mille puhul on ülekaalus kõhulahtisus, raviks, kuid loperamiidi (mis on käsimüügiravim) ja difenoksülaati kasutatakse ägeda kõhulahtisuse puhul sagedamini.

Köha

Uuringud ei tõesta kodeiini efektiivsust akuutse köha pärssimisel lastel ega täiskasvanutel. Euroopas ei ole soovitatav kasutada kodeiini köharavimina alla 12-aastastel lastel. On mõningaid tõendeid, et kodeiinil on köhavaigistav toime kroonilise köha puhul täiskasvanutel.

Kodeiini sisaldavad ravimid

Kodeiin on saadaval nii toimeainena ainult kodeiini sisaldava preparaadina kui ka kombinatsioonpreparaadina. Näiteks on olemas kombinatsioonpreparaate, kus lisaks kodeiinile esineb preparaadis toimeainena paratsetamool (co-codamol, näiteks preparaadid Paracod, Panadeine ja Tylenol 3) või aspiriin (co-codaprin) või ibuprofeen (Nurofen Plus). Kombinatsioonis teiste valuvaigistavate ainetega on kodeiinil tugevam valuvaigistav toime kui kodeiinil üksi.
Kodeiin on saadaval ka kombinatsioonis teiste valuvaigistitega ning müorelaksantidega. Näiteks esineb kodeiini kombinatsioonis fenatsetiiniga, naprokseeniga, indometatsiiniga ja diklofenakiga. On olemas ka keerulisemaid kombinatsioonpreparaate, näiteks aspiriin koos paratsetamooli ja kodeiiniga, juures võib olla ka kofeiin ja antihistamiinikum või muu toimeaine, näiteks mõni eespool mainitud ainetest.
Toimeainena ainult kodeiini sisaldavad ravimpreparaadid on saadaval arstiretsepti alusel. Kodeiinipreparaadid on saadaval erinevate ravimvormidena, sealhulgas turustatakse kodeiini näiteks prolongeeritud vabanemisega tablettide kujul (näiteks Codeine Contin 100 mg ja Perduretas 50 mg) ja siirupi kujul (köhasiirup, milles võib lisaks kodeiinile olla ka teisi toimeaineid).
Kodeiin on saadaval ka subkutaanselt ja intramuskulaarselt manustatava süstepreparaadina, intravenoosne manustamine on vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada mitteimmuunset nuumrakkude degranulatsiooni, mis toob kaasa anafülaktilise reaktsiooni. Osades riikides on saadaval ka kodeiini suposiidid.

Kõrvaltoimed

Kodeiini sagedamini esinevad kõrvaltoimed on unisus ja kõhukinnisus. Vähem sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad sügelus, iiveldus, oksendamine, suukuivus, mioos, ortostaatiline hüpotensioon, uriinipeetus, eufooria, düsfooria ja köha. Harvaesinevad kõrvaltoimed on näiteks anafülaksia, äge pankreatiit ja hingamisraskused. Nagu kõigi opiaatide puhul, pikaajalisel kasutamisel esineda võivad kõrvaltoimed varieeruvad. Nende hulka kuuluvad muu hulgas libiido langus ja apaatia. Mõnel inimesel võib tekkida kodeiini suhtes ka allergiline reaktsioon, mis võib avalduda näiteks naha paistetusena või lööbena.
Kodeiin ja morfiin, nagu ka oopium, olid kunagi kasutusel diabeediravimitena ja on mõnes riigis siiani. Kuigi kodeiini hüpoglükeemiline toime on tavaliselt nõrgem kui morfiinil, diamorfiinil ja hüdromorfiinil, võib see tekitada isu magusa järele.
Tolerants kodeiini paljude toimete, sealhulgas terapeutilise toime, suhtes tekib pikaaegsel kasutamisel. Erinevate toimete puhul saabub tolerants nende suhtes erineva kiirusega, näiteks tolerants kõhtu kinnistava toime suhtes tekib eriti aeglaselt. 
Analoogselt teistele opioididele on kodeiini tõsiseks kõrvaltoimeks hingamisraskused. Hingamise mahasurumise tugevus sõltub annusest ning hingamisfunktsiooni pärssimine ongi opiaatide üledoosist tingitud surma põhjuseks. Kodeiini metaboliseerumisel tekkinud morfiin võib potentsiaalselt surmavas annuses sattuda rinnapiima kaudu imiku organismi, pärssides imiku hingamist. 2012. aasta augustis andis USA ravimiamet the United States Federal Drug Administration (FDA) välja hoiatuse surmajuhtumite kohta alla 6-aastaste laste seas, kellele manustati tavaannustes paratsetamooli kodeiiniga pärast tonsillektoomiat.
Mõnede patsientide organism metaboliseerib kodeiini väga kiirelt morfiiniks, mis võib viia morfiini sisalduse veres surmava tasemeni. FDA soovitab noortel tonsillektoomiapatsientidel kasutada kodeiini suure ettevaatusega: kasutada tuleks minimaalset valuvaigistavat annust, kasutada vajadusel, mitte regulaarselt ning kui kodeiini võtval lapsel ilmneb tugev sedatiivne toime või ta hingab ebanormaalselt valjult, tuleks ta kohe kiirabiga haiglasse toimetada.

Kasutamise lõpetamine ja sõltuvus

Nagu teiste opiaatidest valuvaigistite puhul, võib ka kodeiini krooniline manustamine tuua kaasa füüsilise sõltuvuse. Kui esineb füüsiline sõltuvus, võib kodeiini manustamise järsk lõpetamine põhjustada ärajäämanähtusid. Ärajäämanähtude hulka kuuluvad vajadus ravimi järele, nohu, haigutamine, higistamine, unetus, nõrkus, kõhukrambid, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lihaste spasmid, külmavärinad, ärrituvus ja valu. Ärajäämanähtude vähendamiseks soovitatakse pikaaegselt kodeiini tarvitanud patsientidel vähendada annust järk-järgult ning meditsiinitöötaja juhendamisel.
Kodeiini metaboliseerib kodeiin-6-glükuroniidiks (C6G) valdavalt ensüüm uridiindifosfaatglükuronosüültransferaas UGT2B7. Kuna ainult umbes 5% kodeiinist metaboliseerub ensüüm tsütokroom P450 CYP2D6 poolt, arvatakse, et C6G on kodeiini peamine toimet avaldav vorm. 
Pole tõendeid, et CYP2D6 inhibeerimine aitab kodeiini sõltuvust ravida, kuigi kodeiini metaboliseerumine morfiiniks (ja morfiini metaboliseerumine morfiini glükuroniidkonjugaatideks) mõjutab kodeiini väärkasutamist. CYP2D6 on seostatud mürgistuste ja surmajuhtumitega vastsündinute seas, kes saavad kodeiini tarvitavalt emalt rinnapiima, eriti nende vastsündinute seas, kelle emadel on suurenenud CYP2D6 aktiivsus (ülikiired metaboliseerijad).

Farmakokineetika

Kodeiini metaboliseerumine morfiiniks toimub maksas ja on katalüüsitud tsütokroom P450 rühma kuuluva ensüümi CYP2D6 poolt. CYP3A4 metaboliseerib kodeiini norkodeiiniks ning UGT2B7 konjugeerib kodeiini, norkodeiini ja morfiini vastavateks 3- ja 6-glükuroniidideks. Srinivasan, Wielbo ja Tebbett spekuleerivad, et kodeiini analgeetilise toime eest vastutab põhiliselt kodeiin-6-glükuroniid. Umbes 0,5–2% rahvastikust on ülikiired metaboliseerijad, kelle organism toodab ensüümi CYP2D6 suuremas koguses ning seetõttu metaboliseeritakse sellel teel metaboliseeruvad ravimid kiiremini kui ülejäänud populatsioonil.
Mõned ravimid on CYP2D6 inhibiitorid ja vähendavad või blokeerivad täiesti kodeiini metaboliseerumise morfiiniks. Neist tuntumad on selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid paroksetiin ja fluoksetiin, kuid ka antihistamiinikum difenhüdramiin ning noradrenaliini ja dopamiini tagasihaarde inhibiitor bupropioon. Esineb ka ravimeid, mis tõstavad kodeiini morfiiniks metaboliseerumise kiirust, indutseerides CYP450 isoensüüme. Nendeks aineteks on näiteks rifampiin ja deksametasoon.
CYP2D6 konverteerib kodeiini morfiiniks, mis konjugeeritakse omakorda glükuroonhappega. Patsiendid, kellel on mitu CYP2D6 funktsionaalset alleeli, metaboliseerivad opioide, nende hulgas kodeiini, kiiremini kui teised. Nendel patsientidel võib pideval manustamisel päevade möödudes tekkida eluohtlik mürgistus, mis avaldub hingamisfunktsiooni pärssimisena, mis vajab intubeerimist.
On uuringuid, mis väidavad, et kodeiini analgeetilise toime puhul on oluline kodeiini metaboliseerumine morfiiniks CYP2D6 poolt, aga on ka uuringuid, mis ei näita analgeetilise toime tugevuse erinevust kiirete ja aeglaste metaboliseerijate vahel. Esineb vaid üksikuid juhtumeid, mis toetavad hüpoteesi, mis väidab, et ülikiiretele metaboliseerijatele avaldab kodeiin tugevamat analgeetilist toimet tänu kiiremale kodeiini metaboliseerumisele morfiiniks.
Ülikiiretel metaboliseerijatel (nendel, kellel on rohkem kui 2 CYP2D6 alleeli funktsionaalset koopiat) on suurem risk morfiini toksilisusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Kui on teada, et patsiendi näol on tegemist ülikiire metaboliseerijaga, ei soovitata talle kodeiini manustada. Ühtlasi ei soovitata kodeiini aeglastele metaboliseerijatele, kuna nendele mõjub kodeiin vähem efektiivselt.
Kodeiin ja selle soolad imenduvad gastrointestinaaltraktist kergesti ja kodeiinfosfaadi puhul saabub maksimaalne kontsentratsioon veres umbes tund aega pärast manustamist. Poolväärtusaeg on vahemikus kolm kuni neli tundi ning peroraalse ja intramuskulaarse manustamise analgeetilise toime tugevuse suhe on umbes 1:1,5. Kõige enam kasutatakse kodeiini analgeetilise toime puhul suhet, mis väidab, et 130 mg intramuskulaarselt manustatud kodeiinile vastab 200 mg peroraalselt manustatud kodeiini – mõlemad on ekvivalentsed 10 mg intravenoosselt manustatud morfiinsulfaadiga ja 60 mg peroraalselt manustatud morfiinsulfaadiga.
Kodeiin metaboliseeritakse maksas morfiiniks ja norkodeiiniks O- ja N-demetüleerimise teel. Kodeiin ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude poolt, peamiselt glükuroonhappekonjugaatidena.
Kodeiini aktiivsed metaboliidid avaldavad toimet μ-opioidretseptorite kaudu.

Kodeiiniga sarnased ained

Kodeiini on kasutatud mitmete nõrga- ja tugevatoimeliste opioidide lähteainena ja prototüübina, näiteks hüdrokodoon (sünteesitud aastal 1920 Saksamaal), oksükodoon (1916. aastal Saksamaal), dihüdrokodeiin (1908. aastal Saksamaal) ja selle derivaadid nagu nikokodeiin (1956. aastal Austrias). Neid opioide ei sünteesita aga enam kodeiinist, vaid teistest oopiumi alkaloididest, eriti tebaiinist. Teiste kodeiini derivaatide hulka kuuluvad isokodeiin ja selle derivaadid, mis sünteesiti Saksamaal 1920. aastal. Paljudel morfiini derivaatide rühmadel nagu ketoonidel, poolsünteetilistel derivaatidel nagu dihüdromorfiin, halogenomorfiididel, estritel, eetritel ja teistel on kodeiini, dihüdrokodeiini ja isokodeiini analoogid. Kodeiini ester atsetüülkodeiin on levinud lisaaine tänavatel ringleva heroiini koostises, kuna illegaalsetes heroiini ja morfiini laborites ei saada oopiumist morfiini ekstraheerimisel puhast ekstrakti, vaid ekstrakti satub ka osa kodeiinist.
Sarnase keemilise struktuuri tõttu omavad kodeiiniga sarnast toimet näiteks etüülmorfiin ja bensüülmorfiin. Oopiumis leidub ka pseudokodeiini ja mõnede teiste sarnaste alkaloidide, mida veel meditsiinis ei kasutata, jälgi.

Ajalugu

Kodeiin ehk 3-metüülmorfiin on alkaloid, mida leidub looduslikult unimaguna (Papaver somniferum, taim magunaliste sugukonnas) kupras. Unimagunat on tänu selles sisalduvatele ühenditele, mille hulka kuuluvad muu hulgas morfiin, kodeiin ja papaveriin, kultiveeritud ja kasutatud erinevatel meditsiinilistel eesmärkidel (analgeetiline, köhavastane, kõhulahtisuse vastane ja hüpnootiline toime) läbi aegade.
Unimaguna valmimata kupardest saadud oopiumist moodustab kodeiin umbes 1–3%. Sõna kodeiin tuleneb kreekakeelsest sõnast kodeia (κώδεια), mis tähendab mooni pead.
Kuni 19. sajandi alguseni kasutati paljudes ravimpreparaatides toorest oopiumi. Nende seas oli levinud näiteks tinktuur Laudanum ning eliksiir Paregoric. Laudanum oli tinktuur, millest 10% moodustas pulbristatud oopium, ülejäänud oli alkohol. Eliksiir Paregoric sisaldas lisaks pulbristatud oopiumile ja alkoholile ka kamprit, aniisiõli, bensoehapet ja glütseriini. Praegoric originaalpreparaadi töötas varasel 18. sajandil välja Leideni ülikooli professor Jakob Le Mort.
Tänu oopiumist aktiivsete ühendite isoleerimise arenemisele paranes opioidide kasutamise ohutus.
Morfiini isoleeris esmakordselt saksa proviisor Friedrich Sertürner aastal 1804. Kodeiin isoleeriti esmakordselt aastakümneid hiljem, aastal 1832 prantsuse keemiku ja proviisori Pierre Robiquet poolt, kes oli juba kuulus tänu alisariini (laialdaselt kasutatav punane värv) avastamisele. Kodeiini isoleerimine pani aluse uuele põlvkonnale ohutumatele kodeiinil põhinevatele köhavastastele ja kõhulahtisusevastastele ravimpreparaatidele.
Kodeiin on tänapäeval kõige enam kasutatavam opiaat maailmas ja on ka üks kasutatavamaid raviaineid üleüldse vastavalt osadele Maailma Tervishoiuorganisatsiooni raportitele. Kodeiini ohutusprofiil on võrreldes teiste opioididega lai. Kodeiini toime tugevus moodustab umbes 8–12% morfiini toime tugevusest, tugevus sõltub ka metabolismi erinevustest ja manustamise viisist.
Kodeiini saab ekstraheerida otse selle looduslikust allikast ehk oopiumist, aga enamasti saadakse kodeiini sünteesimise teel morfiini O-metüleerimisel.
Unimaguna ja oopiumi vähesuse tõttu 1970ndate aastate alguses tekkis vajadus leida viis kodeiini sünteesimiseks. Sünteesimisprotsess töötati välja Ameerika Ühendriikides, kasutades naftat või kivisöetõrva.
Alates kodeiini isoleerimisest on võetud kasutusele ka kodeiini erinevad soolavormid. Kõige enam kasutatavamad on kodeiinhüdrokloriid, -fosfaat, -sulfaat ja -tsitraat. Kodeiini kasutatakse ka salitsülaadi ja erinevate barbituraatidena, näiteks tsükloheksenüületüülbarbituraadina ja dietüülbarbituraadina.

Turustatavad vormid

Ameerika ühendriikides, Ühendkuningriigis ja Austraalias turustatakse kodeiini sageli soola vormis sulfaadina või fosfaadina. Maailmas on rohkem levinud kodeiinvesinikkloriid, kodeiin on saadaval ka tsitraadi, hüdroiodiidi, hüdrobromiidi, tartraadi ja teiste sooladena.

Määramine organismis

Kodeiini sisaldust organismis määratakse tavaliselt ravi monitoorimise või mürgistuse diagnoosimise eesmärgil. Nende eesmärkide puhul määratakse kodeiini verest, vereplasmast või uriinist. Ravimi kuritarvitamise skriiningul määratakse kodeiini uriinist, juustest, higist või süljest. Paljud kommertsiaalsed opiaatide skriiningu testid, mille eesmärk on määrata morfiini sisaldust, ei suuda eristada morfiini kodeiinist ja selle metaboliitidest, kuid kromatograafiliste analüüsimeetoditega on see võimalik. Oluline on täheldada, et kodeiini tarvitamisel eritub uriini olulistes kogustes ka morfiini, mis on üks kodeiini metabolismiproduktidest. Kuna heroiin sisaldab lisaainena ka kodeiini ja atsetüülkodeiini, eritub teatud määral ka seda uriini. Kehavedelikesse võib kodeiini vähesel määral sattuda ka mooniseemnete kaudu. Raviannustes kodeiini tarvitava inimese organismis on kodeiini kontsentratsioon veres või vereplasmas tavaliselt vahemikus 50–300 µg/L, krooniliste kasutajate puhul vahemikus 700–7000 µg/L, akuutse surmava üledoosi korral varieerub kodeiini kogus veres või vereplasmas vahemikus 1000–10 000 µg/L.

Legaalne staatus

Austraalias, Kanadas, Uus-Meremaal, Rootsis, Ühendkuningriigis, Ameerika Ühendriikides ja paljudes teistes riikides on kodeiini käitlemine reguleeritud seadustega, mis käsitlevad narkootiliste ainete kasutamist. Osades riikides on kodeiin saadaval ilma arstiretseptita kombinatsioonpreparaatidena, kus kodeiini sisaldus ühes annuses on kuni 20 mg.