Aminoglükosiidid

Aminoglükosiidid on molekulid, mis koosnevad kahest või enamast aminosuhkrust, mis on glükosiidsidemetega seotud aminotsüklitooltuumaga. Osa aminoglükosiide toimivad antibiootikumidena, mis on efektiivsed mitmesuguste bakterite vastu. Nende antibiootikumide hulka kuuluvad streptomütsiin, paromomütsiin, tobramütsiin, kanamütsiin, neomütsiin, amikatsiin, netilmitsiin ja gentamitsiin.
Aminoglükosiid-antibiootikumid olid ühed esimesed antibiootikumid, mis avastati ning mida hakati kliiniliselt kasutama. Kuigi nende kasutamist ei ole kunagi täielikult lõpetatud, siis nende olulisus kahanes seoses uute laiatoimeliste ja vähemate kõrvaltoimetega antibiootikumide kasutusele võtuga. 21. sajandil, mil paljudele antibiootikumidele resistentsete bakterite põhjustatud infektsioonide arv kasvab, on taas keskenduma hakatud aminoglükosiid-antibiootikumidele kui ühele vähestest järele jäänud ravivõimalustest. Gramnegatiivsete patogeenide puhul on see eriti oluline. Kuigi aminoglükosiidide vastase resistentsuse mehhanismid on hästi mõistetud, siis aminoglükosiidide toimemehhanism pole endiselt täiesti selge.

Toimemehhanism

Aminoglükosiidid avaldavad bakteritsiidset toimet. Toime tugevus sõltub kontsentratsioonist: mida kõrgem on kontsentratsioon, seda kiirem on toime. Aminoglükosiididel esineb postantibiootiline efekt, mille puhul antibiootikumi kontsentratsiooni vähenemisel alla minimaalse toimet avaldava kontsentratsiooni ravimi antibakteriaalne toime ei kao. See võimaldab aminoglükosiide manustada pikema ajavahemiku järel. Postantibiootilise efekti kestus sõltub kontsentratsioonist. Molekulid liiguvad läbi poriinide gramnegatiivsete mikroobide välismembraanis. Järgnev transport läbi tsütoplasmaatilise (sisemise) membraani vajab membraani elektrilise potentsiaali olemasolu – energiast sõltuv faas I (EDP1). Transporti pärsivad divalentsed katioonid (nt Ca²⁺, Mg²⁺), hüperosmolaarsus, madal pH ja anaeroobne keskkond. Aminoglükosiidid seostuvad ribosoomi 30S alaühikuga ja takistavad mRNA translatsiooni. Täpsemalt, nad pärsivad translatsiooni initsiatsiooni, põhjustavad enneaegset terminatsiooni ja ka valede aminohapete lülitumist valgu koostisse. Tekkinud ebanormaalsed valgud liituvad tsütoplasmaatilise membraaniga, mille struktuuri kahjustumine võimaldab aminoglükosiidide edasist tungimist rakku (EDP2). Toimub ioonide, molekulide ja proteiinide leke.

Toimespekter

Aminoglükosiide kasutatakse peamiselt aeroobsete gramnegatiivsete bakterite vastu. Anaeroobide puhul on nende toime nõrk või üldse puudub. Enamiku grampositiivsete bakterite suhtes on toime piiratud ning aminoglükosiide tuleks kasutada kindlasti teiste ravimitega kombinatsioonis. Kanamütsiini ja streptomütsiini toimespekter on võrreldes teistega kitsam. Neid ei tohiks kasutada Serratia ja Pseudomonas aeruginosa infektsioonide korral. Amikatsiin ja mõnikord netilmitsiin toimivad ka nende tekitajate vastu, mis gentamitsiini suhtes on resistentsed.

Imendumine

Aminoglükosiidid imenduvad seedetraktist väga halvasti. Ravim väljub organismist väljaheidetega ja ravimi mõju avaldav kontsentratsioon jääb väikseks. Lihasesse süstides imendub ravim kohe ja suures koguses, kuid kogus võib varieeruda vastavalt patsiendi tervislikule seisundile. Näiteks on imendumine vähenenud kriitilises seisus, eriti šokiseisundis patsientidel. Kiire imendumine võib põhjustada organismis toksilisust. Maksimaalne aminoglükosiidi kontsentratsioon saavutatakse 30–120 minuti möödudes lihasesse süstimisest. Ravimit võib süstida ka kehaõõnsustesse ja saavutada nii raviks vajalikud kontsentratsioonid. Aminoglükosiidide manustamine käib enamasti süstimise teel.

Jaotumine

Aminoglükosiidid on polaarsed ühendid ning seetõttu ei tungi need rakkudesse. Samuti ei tungi nad silma ega kesknärvisüsteemi. Erandiks on streptomütsiin. Aminoglükosiidid jaotuvad hästi pleura- ja liigesevedelikus. Neerude kudedest, eriti neerude väliskihist, leiab kõige suuremad aminoglükosiidide kontsentratsioonid. Kontsentratsioonid sapi- ja kopsuvedelikes on varieeruvad. Aminoglükosiidide jaotusruumala on umbes 20–25% keha ruumalast ehk siis võrdne rakuvälise vedelikuga kehas. Jaotuskoefitsiendi muutusi on täheldatud patsientidel, kellel on vedelikupuudus, palavik, gramnegatiivne sepsis, hematoloogia, põletused. Aminoglükosiidid läbivad platsentat.

Eraldumine

Aminoglükosiidide eraldumine toimub peamiselt neerude glomerulaarfiltratsiooni teel. Uriinis eraldub 80–90% manustatud ravimidoosist. Enamik patsiendile süstitud doosist eritub uriiniga muutumatul kujul 12–24 tunni jooksul. Väike kogus aminoglükosiide eraldub sapist. Normaalse neerutegevusega patsientidel on ravimi poolestusaeg umbes 2–3 tundi.

Nomenklatuur

Aminoglükosiidid, mis on eraldatud Streptomyces perekonda kuuluvatest bakteritest, saavad oma nimetuse lõppu liite -mütsiin ja Micromonospora perekonda kuuluvatest bakteritest eraldatud aminoglükosiidid saavad liite -mitsiin.

Streptomütsiin

Streptomütsiin oli esimene avastatud aminoglükosiid. Algselt kasutati seda ka tuberkuloosi raviks. See pärineb aktinomütseedist Streptomyces griseus. Streptomütsiin on bakteritsiidse toimega antibiootikum. Seda ei saa manustada suu kaudu, vaid tuleb regulaarsete vahedega süstida otse lihasesse. Kõrvalmõjudeks on ototoksilisus, nefrotoksilisus, vestibulaaraparaadi kahjustus ja neuromuskulaarne blokaad. Kasutatakse tulareemia, katku, tuberkuloosi ravis kombinatsioonis teiste ravimitega ning streptokokkidest põhjustatud endokardiidi ravis kombinatsioonis penitsilliin G-ga. Streptomütsiini efektiivsuse vähenemisega on ka selle kasutamine vähenenud.

Paromomütsiin

Paromomütsiin on aminoglükosiid-antibiootikum, mis on eraldatud kiirikbakterist Streptomyces krestomuceticus 1950. aastatel. Seda kasutatakse raviks selliste soolehaiguste puhul nagu krüptosporidioos ja leismaniaas. Ravimit manustatakse kas kapslina alla neelates või lihasesse süstides.

Tobramütsiin

Tobramütsiin on aminoglükosiid-antibiootikum, mis on eraldatud kiirikbakterist Streptomyces tenebrarius ja mida kasutatakse osa bakteriaalsete infektsioonide raviks, mis on gramnegatiivsete bakterite tekitatud. Eriti efektiivne on see erinevate Pseudomonas'e liikide vastu.

Kõrvaltoimed

Kõikide aminoglükosiidide peamisteks kõrvaltoimeteks on ototoksilisus ja nefrotoksilisus.

Nefrotoksilisus

Nefrotoksilisus on üks levinumaid neerude probleeme ja esineb pärast kokkupuudet ravimite või kemikaalidega, mis neere kahjustavad. Kui neerud ei tööta korralikult, siis esinevad häired ka põie ja soolestiku tühjendamisel. Neerude töö häiretest annavad märku kaltsiumi ja magneesiumi osakaalu kasv veres.
Aminoglükosiidid on levinuim põhjus ravimitest tulenevale nefrotoksilisusele. Tänu suurenenud teadlikkusele patsientidest ja raviviisidest tulenevatest riskiteguritest, on aastatega suudetud olukorda parandada. Vaatamata sellele on nefrotoksilisuse esinemise tõenäosus aminoglükosiidide puhul suurem kui teiste laiatoimeliste antibiootikumide korral. Paaripäevase aminoglükosiidide kasutamisel esineb 8–26%-l patsientidest kerge neerufunktsiooni häire. See on tingitud aminoglükosiidide kogunemisest neerutorukestesse. Nefrotoksilisuse esimesteks sümptomiteks on keskendumisvõime vähenemine, kerge seerumiproteiinide hulga kasv uriinis ning hüaliin- ja granulaarsilindrite ilmumine uriini. Nefrotoksilisuse tekkerisk sõltub nii manustatava doosi suurusest kui ka doosi manustamise kestusest. Suurimateks ohtudeks on ravimi kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas ning ka ototoksilisuse tugevnemine. Kõige ohtlikum on neomütsiin ja ohutuim streptomütsiin. Nefrotoksilisuse tõenäosus suureneb, kui patsient saab samaaegselt teisi sama kõrvaltoimet põhjustavaid ravimeid. Erinevalt ototoksilisusest on nefrotoksilisus peaaegu alati pöörduv.

Muud kõrvaltoimed

Aminoglükosiid-antibiootikumid võivad põhjustada teisigi kõrvaltoimeid lisaks ototoksilisusele ja nefrotoksilisusele. Nendeks on näiteks nägemishäired, närvipõletik ja paresteesiad ehk surinad erinevates kehaosades. Suukaudsel manustamisel võib esineda ka düsbakterioosi ja superinfektsioone. Erinevalt teistest võib streptomütsiin lihasesse süstitult põhjustada valu ja valulike masside teket süstimiskohal ning neomütsiin lokaalsel manustamisel allergilisi nahalööbeid 6–8%-l patsientidest. Üldisi allergilisi reaktsioone esineb aminoglükosiidide manustamisel harva.