Muskariin

Muskariin (C₉H₂₀NO₂⁺), L-(+)-muskariin on kvaternaarne ammooniumsool. See on toksiline alkaloid, mida leidub teatud seentes. See on esimene parasümpatomimeetiline aine, mida uuriti ning see põhjustab sügavat aktivatsiooni parasümpaatilises närvisüsteemis, mis võib lõppeda krampide ja surmaga.
Muskariini leidub näiteks Amanita muscaria või Inocybe ja Clitocybe liiki seentes. Muskariini on leitud ka Mycena, Omphalotus ja Entoloma liiki seentes.
Muskariin eraldati esimesena kärbseseenest (Amanita muscaria) ning sellest tuleb ka aine nime. Selle eraldajateks olid Oswald Schmiedeberg ja Richard Koppe 1869. aastal Tartu Ülikoolis.
Muskariini surmav annus inimese jaoks on umbes 40 mg. Muskariini spetsiifiliseks vastumürgiks on atropiin.
Muskariin on muskariin-atsetüülkoliini retseptori (mAChRs) mitteselektiivne agonist.

Struktuur

Muskariin on lihtne ja väike keemiline molekul. See koosneb üheksast süsiniku aatomist lisaks hapnikule, lämmastikule ja vesinikule. Muskariini struktuuri pani kindlalt paika röntgenkristallograafia analüüsi abil Franz Jellinek 1957. aastal. Hiljem kirjeldas ta ka muskariini 3D-struktuuri kasutades muskariinkloriidi. Need avastused algatasid palju uurimusi muskariini farmakoloogia kohta ja ka muskariinilaadsete ainete kohta, mis on struktuurselt seotud atsetüülkoliiniga. 
Muskariini leidub nii S- kui ka R-isomeerina. 
Muskariinil on neli enantiomeeri, mida leidub looduses ning mida on sünteeside käigus eraldatud ja valmistatud. Nendeks neljaks enantiomeeriks on

(+)-(2S,3R,5S)-muskariin, (-)-(2S,3R,5R)-allomuskariin, (+)-(2S,3R,5S)-epimuskariin ja (+)-(2S,3S,5R)-epiallomuskariin.

Süntees

Muskariini on võimalik sünteesida mitut moodi. Üheks variandiks on muskariini sünteesimine D-glükoosist. Sünteesi peamisteks astmeteks on 3,5-di-O-sulfonüül-D-glükofuranoosi derivaatide stereospetsiifiline tsükliseerimine vastavateks 2,5-anhüdriidideks ja 2,5-anhüdro-L-treo-heks-2-enoosi etüleenatsetaali derivaatide stereospetsiifiline hüdrogeenimine, võimaldades nii juurdepääsu erinevatele vaheühenditele, et stereospetsiifilisel viisil muskariini valmistada.
Muskariini saab ka sünteesida S-(-)-etüüllaktaadist, mis muudetakse 2,6-diklorobensüüleetriks. Edasi redutseeritakse see diisobutüülalumiiniumhüdriidiga (DIBAL) ning saadakse aldehüüd. Järgnevalt töödeldakse saadud aldehüüdi allüülbromiidi ja tsingipulbriga vees koos katalüsaatoriga NH4Cl. Saadakse kaks diastereomeeri, mis CH₃CN-s koos joodiga töödeldes annavad tsükleeritud produkti. Viimasena töödeldakse seda trimetüülamiini liiaga etanoolis ja saame vastavalt kas (+)-muskariini või (+)-epimuskariini.
Muskariini on lisaks võimalik sünteesida näiteks (S)-γ-hüdroksümetüül-γ-butürolaktoonist, (S)-(-)-5-hüdroksümetüül-2(5H)-furanoonist, D-mannitoolist, alkosküülradikaalidest või tsüklopentadieenist.

Muskariini retseptorid

Võrreldes puhast muskariini puhta atsetüülkoliiniga, on muskariin märgatavalt tugevam: selle toime on küll aeglasem, kuid pikemaajalisem. Muskariin jäljendab neurotransmitteri atsetüülkoliini toimet, sidudes muskariin-atsetüülkoliini retseptoreid. Muskariin-atsetüülkoliini retseptorid ehk muskariini retseptorid on atsetüülkoliini retseptorid, mis moodustavad G-valguga seotud retseptoreid. Need kuuluvad GPCR perekonda ja on olemas viit alatüüpi muskariini retseptoreid: M₁, M₂, M₃, M₄ ja M₅. Need erinevad jaotuse ja afiinsuse poolest erinevate G-valkudega. M₁, M₃ ja M₅ retseptorid seostuvad Gq/11-valkudega ning põhjustavad fosfolipaas C aktivatsiooni. M₂ ja M₄ aga seostuvad Gi/o-valkudega, et inhibeerida adenülaadi tsüklaasi, mis põhjustab cAMPi rakusisese kontsentratsiooni vähenemise. Enamus muskariini retseptorite agoniste ei ole alatüüpide suhtes selektiivsed.
Kõik retseptorid on olemas kesknärvisüsteemis, kus neil on erinevad funktsioonid. M₁ retseptoreid leidub ajus neokorteksis, hipokampuses ja neostriatumis. M₂ retseptoreid leidub rohkesti kõikjal ajus, samas M₃ retseptoreid on ajus väga vähe ja peamiselt leiab neid hipokampusest. M₄ on olemas neostriatumis, kuid ka korteksis ja hipokampuses. M₅ retseptorid on samuti hipokampuses olemas. Lisaks leidub M₁ retseptoreid ka süljenäärmetes, M₂ retseptoreid südames, seedetraktis ja põies, M₃ retseptoreid samuti põies, seedetraktis ja süljenäärmetes, aga ka silmades. 
Retseptoritel on keskne roll inimese füsioloogias. Need reguleerivad näiteks südame rütmi, silelihaste kontraktsiooni, näärmete sekretsiooni ja palju fundamentaalseid funktsioone kesknärvisüsteemis.

Ravimid

Muskariinseid agoniste kasutatakse ravimitena glaukoomi, kaasasündinud megakooloni, uriinipeetuse ja kserostoomia ravis. Samuti uuritakse muskariinseid agoniste, et leida ravimeid Alzheimeri tõve, skisofreenia, narkomaania, II tüüpi diabeedi ja vähi raviks.

Toksikoloogia

Muskariin võib põhjustada ähmast nägemist, väsimust, iiveldust, kõhuvalu, liigset higistamist, suurenenud süljeeritust, isutust, mioosi, bronhospasmi, bradükardiat, kõhulahtisust ja hüpotensiooni. Esimesed mürgistusnähud avalduvad tavaliselt 15 minuti ja 2 tunni vältel ning võivad kesta 4 kuni 24 tundi. Inimesed arvavad ekslikult, et seente kuumutamine hävitab muskariini, kuid see on püsiv ka pärast kõrgel temperatuuril kuumutamist. Inimese jaoks on surmav kogus umbes 40 mg. Amanita muscarias, millest muskariin esimesena eraldati, on selle kontsentratsioon väga madal 0,0003%, aga näiteks Inocybe ja Clitocybe liiki seentes on muskariini kontsentratsiooniks juba 1,6%. Umbes 5% juhtumitest on muskariini mürgistus lõppenud surmaga ja seda 8-9 tundi pärast esimeste nähtude esinemist, kuid seda on võimalik vältida kiire diagnoosimise ja atropiini abil.

Vastumürk

Muskariini spetsiifiline vastumürk on atropiin. Atropiin on samuti alkaloid, mis inhibeerib atsetüülkoliini (seal hulgas ka muskariini) seondudes muskariini retseptoritele. Tavaliselt antakse täiskasvanutele muskariinimürgistuse korral 1-2 mg atropiini. Muskariini antagonistid on veel skopolamiin ja pirensepiin. Muskariini antagoniste kasutatakse kinetoosi, Parkinsoni tõve, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) ja haiguste raviks, mida iseloomustab soole hüpermotiilsus, nagu ärritunud soole sündroom. Samuti kasutatakse muskariini antagonisti ipratroopiumbromiiidi astma ravimina. Kõige levinumad kõrvalmõjud antagonistidele on kusepeetus ja suukuivsus. 
Muskariini antagoniste nimetatakse ka parasümpatolüütilisteks aineteks, sest neil on sama efekt agentidega, mis blokeerivad parasümpaatilisi närve.