Serotoniin

Nimetused ja tähised

IUPAC nimetus: 5-Hydroxytryptamine or
3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol.
CAS-i registreerimisnumber on 50-67-9. PubChemi number on : CID 5202.

Loomadel

Serotoniin paikneb peamiselt seedekulglas ja reguleerib seedehormoonide vabastamist, kuid umbes 10–20% serotoniini üldkogusest paikneb kesknärvisüsteemis. 
Umbes 90% kogu inimkeha serotoniinist paikneb enterokromafiini rakkudes soolestikus, kus seda kasutatakse toidu liikumise reguleerimiseks.
Ülejäänu sünteesitakse kesknärvisüsteemi serotonergilistes neuronites, kus serotoniinil on palju funktsioone. Iseäranis oluline on serotoniini, virgatsaine roll ajus. Sinna alla kuuluvad näiteks meeleolu, isu ja une reguleerimine. Serotoniinil on ka mõningaid tunnetuslikke funktsioone. Paljude farmakoloogiliste antidepressantide toime põhineb serotoniini moduleerimises sünapsis.
Serotoniini rolli lümfoid(-immuun)süsteemi liigitatud T-rakkudele arvati seisnevat nende aktivatsioonil, kuid üllatuslikult on leitud, et näiteks hiirte T-rakud sünteesivad serotoniini ka ise.
Serotoniin levib pärast sünteesi enterokromafiini rakkudest verre, kus selle seovad vereliistakud, mis serotoniini ladustavad. Vereliistakutes paiknevat serotoniini kasutatakse vere hüübimise regulatsioonis. Peale selle on serotoniin teatud rakutüüpide kasvufaktoriks, mille tõttu võib tal olla oma osa ka haavade paranemises.
Enamjaolt metaboliseeritakse serotoniin maksas 5-HIAA-ks. Selle esimeseks etapiks on oksüdatsioon monoamiini oksüdaasi (MAO) poolt, mille tulemusel saadakse aldehüüd. Järjekordse oksüdeerimise produktiks, mida viib läbi aldehüüdi dehüdrogenaas, on 5-HIAA, mida ekskreteeritakse neerude poolt. Kasvaja kartsinoid on võimeline verre eritama suuri serotoniinikoguseid, mis võivad põhjustada kõhulahtisust ja südameprobleeme.

Funktsioonid

Serotoniin on virgatsaine, mida leidub kõigis bilateraalsetes loomades. Ta mängib olulist rolli toidu liigutamises soolestikus ning selles, kuidas loom reageerib toidu rohkusele või vähesusele. Lihtsaimates loomades on ressursid ekvivalentsed toiduga, aga arenenumates, nagu antropoodides ja selgroogsetes, võib ressursside omamine tähendada ka sotsiaalset domineerimist. Toidu rohkuse või vähesuse tajumine võib avalduda looma kasvus, reproduktsioonis ja meeleolus. Viimased uuringud seoses serotoniini transportergeeni 5-HTT-ga on näidanud, et 1 selle geeni alleelidest tõstab sünaptilise serotoniini hulka. Need geneetilised uuringud on tõestanud, et serotoniin ja negatiivse keskkonna pingest põhjustatud stress on omavahel tugevalt seotud.

Toidust tingitud rahulolu toime

Toit mõjutab serotoniini taset inimeste kehas. Trüptofaani, fenüülalaniini ja leutsiini sisalduse kasv toidus tõstab serotoniini taset. Madalama tasemega toidud, nagu näiteks täistera- või rukkileib, inhibeerivad serotoniini tootmist. Uuringud on näidanud, et dieedid, mis sisaldavad suures koguses süsivesikuid ja vähesel määral proteiini, tõstavad serotoniini taset, eritades insuliini.
Pikaajaline insuliinisisalduse suurenemine võib aga esile kutsuda insuliini resistentsuse, ülekaalu ja teist tüüpi diabeedi ning madalama serotoniini taseme. Lihased kasutavad paljusid aminohappeid peale trüptofaani, mistõttu on meestel serotoniini tase kõrgem kui naistel.

Serotoniin seedetraktis

Enterokromafiini rakud ümbritsevad soolestikku ja vabastavad serotoniini vastusena toidu olemasolule. Tänu sellele toimub soolestiku kontrakteerumine ümber toidu. 
Kui toit sisaldab ärritajaid, vabastavad enterokromafiini rakud rohkem serotoniini, et toit liiguks soolestikus kiiremini, ehk põhjustavad kõhulahtisust. Kui serotoniini vabastatakse verre rohkem, kui vereliistakud suudavad seda absorbeerida, siis kasvab vaba serotoniini hulk veres. See aktiveerib 5-HT₃ retseptoreid ja kutsub esile oksendamist.
Lisaks kehvale toidule on enterokromafiini rakud tundlikud veel ka pahaloomuliste kasvajate vastu suunatud kemoteraapia ja kiiritamise suhtes. Ravimid, mis blokeerivad 5-HT₃ retseptoreid, vähendavad efektiivselt vähiravist põhjustatud oksendamist ja peapööritust.

Serotoniini toimed meestel

Serotoniinile omistatakse keskne roll ejakulatsioonil.
Enneaegset ejakulatsiooni esineb hinnanguliselt 30% meestel. Arvatakse, et enneaegsel ejakulatsioonil on geneetiline mehhanism, seda seostatakse häiretega serotonergilises neurotransmissioonis ja kesknärvisüsteemis olevate serotoniiniretseptoritega. Selle korrigeerimiseks manustatakse kaasajal selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid.

Sotsiaalsuse mõju

Kui palju toitu loom saab, sõltub toidu rohkusest ja looma võimest teistega konkureerida. Eriti kehtib see sotsiaalsete loomade puhul. Tugevamad indiviidid võivad nõrgematelt toidu jõuga ära võtta. Kui homaarile süstida serotoniini, siis ta käitub kui dominant. Hirmunud jõevähk lööb sabaga, et põgeneda, ning serotoniini roll sel puhul sõltub looma sotsiaalsest staatusest. Serotoniin inhibeerib allaandvat käitumist alandlikes loomades, aga intensiivistab sotsiaalselt domineerivates või isoleeritud indiviidides.
Põhjus seisneb selles, et sotsiaalne kogemus muudab koguseid serotoniini retseptorite vahel. 5-HT₁ retseptorid on ülekaalus alandlikes loomades, samal ajal kui 5-HT₂ retseptorid valitsevad dominantides. Inimestes näitab 5-HT₁A retseptorite tase negatiivset korrelatsiooni agressiivsuse suhtes. Mutatsioonid 5-HT₂A retseptorit kodeerivates geenides võivad säärase genotüübiga indiviidide seas suurendada enesetappude riski.

Serotoniini vaegus

Väikelaste äkksurma sündroom (SIDS) võib olla põhjustatud defektsest serotoniini signaalimisest ajus. Itaalias asuva Euroopa molekulaarbioloogia labori teadlased lõid geneetiliselt muundatud hiire, kes produtseeris serotoniini väga vähesel määral. Tulemused näitasid hiire südamelöökide sageduse vähenemist ja muid väikelaste äkksurma sündroomi sümptomeid. Paljud loomad surid noorelt. Teadlased on nüüdseks jõudnud seisukohale, et madal serotoniini tase loomade aju selles osas, mis kontrollib südamelööke ja hingamist, võib olla üks äkksurma põhjustajaid. Imikutel, kelle serotonergilised neuronid on ebanormaalsed, on suurem tõenäosus haigestuda.

Üldanatoomia

Raffetuumade neuronid on põhilisteks 5-HT eraldamise kohtadeks ajus. Raffetuumad koosnevad neuronitest, mis on jagatud umbes üheksasse paari ning jaotatud üle aju posterioorse osa. Õmblustuumade neuronite aksonid moodustavad neurotransmittersüsteemi, ulatudes nii peaaegu igasse kesknärvisüsteemi ossa. Alumiste raffetuumade neuronite aksonid ulatuvad väikeajju ja selgroogu, kõrgemal paiknevate õmblustuumade neuronite aksonid levivad aga üle terve aju.

Biosüntees

Loomades, sh inimestes, sünteesitakse serotoniini aminohappest L-trüptofaan lühikeses metaboolses rajas, mis koosneb kahest ensüümist: trüptofaani hüdroksülaas (TPH) ja aminohappe dekarboksülaas (DDC). TPH võib esineda kahes vormis: TPH1, mida on leitud paljudes kudedes, ja TPH2, mis on ajuspetsiifiline isovorm.
Looduses leidub serotoniini peaaegu kõigis taimedes, kuid toiduga seedekulglasse sattununa serotoniin otseselt ajju ei pääse, kuna ta ei läbi hematoentsefaalset barjääri (aju-vere barjäär). Trüptofaan ja selle metaboliit 5-hüdroksütrüptofaan, millest serotoniini sünteesitakse, aga läbivad, mistõttu on neid võimalik manustada.

Sekretsioon

Kartsinoomide esinemise korral võib inimestel esineda ka kartsinoidsündroomi, mille põhjustajaks peetakse ka serotoniini endogeenset sekretsiooni.

Ravimid, mille märklauaks on 5-HT-süsteem

Sellisteks ravimiteks võivad olla mõned antidepressandid, antipsühhootikumid, migreenivastased ja psühhedeelsed rohud. Viimasteks on näiteks psilotsiin, psilotsübiin, DMT ehk dimetüültrüptamiin, meskaliin ja LSD. Need on peamiselt 5HT2A/2C retseptori agonistid.

Antidepressandid

Varasematel aegadel on kliinilise depressiooni põhjuseks peetud serotoniini puudulikkust.
Maailma eri paikades on enim väljakirjutatavateks rohtudeks just sellised, mis modifitseerivad serotoniini taset. Neid kasutatakse nii depressiooni, sotsiaalse foobia kui ka ärevuse raviks. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI) hoiavad ära monoamiini neurotransmitterite (ka serotoniini) lagunemist, tänu millele nad tõstavad neurotransmitterite kontsentratsiooni ajus. MAOI teraapia on seotud paljude kahjulike kõrvalmõjudega, näiteks võivad mõningad toidud, mis sisaldavad kõrges kontsentratsioonis türamiini, ning teatud ravimid, kutsuda patsientides esile väga kõrge vererõhu. Mõnede ravimite toimel jääb serotoniin kauemaks sünapsi. Tritsüklilised antidepressandid (TCA-d) inhibeerivad nii serotoniini kui ka epinefriini tagasi haaramist. Uuematel selektiivsetel serotoniini absorbeerimise inhibiitoritel (SSRI-d) on vähem kõrvalmõjusid ja nad ei interakteeru nii kergesti teiste ravimitega. Hiljuti on avastatud kõrvaltoimed, mis kutsuvad esile luukoe vähenemist vanematel inimestel ja suurendavad osteoporoosi tekkimise riski. Kuigi veel ei ole päris selge, kas selle põhjuseks on SSRI mõju ajule, soolestikule või perifeersele serotoniini produktsioonile.
Kuigi foobiaid ja depressiooni on võimalik vähendada serotoniini modifitseerivate ravimitega, ei tähenda see seda, et indiviidi situatsioon tervenisti paraneks. Paraneb vaid tema keskkonnatunnetus.

Serotoniinisündroom

Väga kõrge serotoniini tase võib põhjustada haiguse, mis kannab nime serotoniinisündroom, millel on toksilised ja suure tõenäosusega fataalsed kõrvalmõjud. Selliseid toksilisi tasemeid on võimatu saavutada vaid ühe antidepressandi ülemanustamisel, kui aga kombineerida mitut serotonergilist ainet, nagu näiteks SSRI ja MAOI, siis on see täiesti võimalik. Serotoniinisündroomi sümptomid varieeruvad laia spektri ulatuses ning kergemad vormid võivad tekkida isegi mittetoksiliste tasemete juures.

Serotoniin üherakulistes organismides

Serotoniini kasutavad paljud üherakulised organismid mitmel otstarbel. On leitud, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) on vetikatele toksilised. Bakter Entamoeba histolytica sekreteerib serotoniini ja võib põhjustada teatud patsientidel kroonilist kõhulahtisust. On tehtud kindlaks, et nakatunud patsientidel on väga suur serotoniinisisaldus, mis normaliseerub alles pärast bakteri mõju lakkamist. Entamoeba histolytica muutub serotoniini olemasolu korral virulentsemaks kui ta muidu on. Serotoniini sekretsioon mitte ainult ei suurenda mikroobide levikut, vaid koordineerib populatsiooni tihedusest sõltuvalt nende käitumist. Selle fenomeni nimetus on quorum sensing (hulga tunnetus). Väljaspool peremeest on kõnealuste bakterite populatsiooni tihedus väike ja serotoniini tase madal. Madal serotoniini tase annab Entamoeba histolytica'le märku sellest, et ta on väljaspool peremeesorganismi ning bakter muutub energia kokkuhoidmiseks vähem virulentseks. Pärast peremeesorganismi sisenemist paljunevad kõnealused bakterid soolestikus ning muutuvad serotoniini kontsentratsiooni kasvades järjest virulentsemaks.
Serotoniini kasutavad paljud üherakulised organismid mitmel otstarbel. On leitud, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) on vetikatele toksilised. Bakter Entamoeba histolytica sekreteerib serotoniini ja võib põhjustada teatud patsientidel kroonilist kõhulahtisust. On tehtud kindlaks, et nakatunud patsientidel on väga suur serotoniinisisaldus, mis normaliseerub alles pärast bakteri mõju lakkamist. Entamoeba histolytica muutub serotoniini olemasolu korral virulentsemaks kui ta muidu on. Serotoniini sekretsioon mitte ainult ei suurenda mikroobide levikut, vaid koordineerib populatsiooni tihedusest sõltuvalt nende käitumist. Selle fenomeni nimetus on quorum sensing (hulga tunnetus). Väljaspool peremeest on kõnealuste bakterite populatsiooni tihedus väike ja serotoniini tase madal. Madal serotoniini tase annab Entamoeba histolytica'le märku sellest, et ta on väljaspool peremeesorganismi ning bakter muutub energia kokkuhoidmiseks vähem virulentseks. Pärast peremeesorganismi sisenemist paljunevad kõnealused bakterid soolestikus ning muutuvad serotoniini kontsentratsiooni kasvades järjest virulentsemaks.

Ajaloost

1934. aastal näitas itaalia teadlane Vittorio Erspamer, et enterokromafiini rakkudest eraldatud ekstrakt põhjustab soole kontraktsiooni. Arvati, et tegu võib olla adrenaliiniga, aga Erspamer tõestas paar aastat hiljem, et tegu on tundmatu amiiniga, mille ta nimetas enteramiiniks. 1948. aastal avastasid Maurice M. Rapport, Arda Green ja Irvine Page vereseerumist veresooni ahendava koostisaine, mille nad nimetasid serotoniiniks. 1952. aastal näidati, et serotoniin ja enteramiin on tegelikult üks ja sama asi. Serotoniini ulatusliku psühholoogilise rolli tõttu eelistavad farmakoloogiaga kokkupuutuvad inimesed kasutada lühendit 5HT (5-hüdroksütrüptamiin).