Wolframi sündroom

Sümptomite avaldumine

WS on progressiivne neurodegeneratiivne häire. Mitte-autoimmuunne ja mitte-HLA-siduv (HLA – inimese leukotsüüdi antigeen) diabetes mellitus avaldub keskmiselt kuueaastastel (vanus varieerub kolmenädalastest 16. eluaastani) ning on tuvastatav haruldaste mikrovaskulaarsete komplikatsioonide avaldumisel.
Optiline atroofia avaldub keskmiselt 11. eluaastal, millega kaasneb värvipimedus ja nägemisteravuse vähenemine. Optiline atroofia on progressiivne, viies lõpuks täieliku nägemise kaotamiseni (kuus inimest 60-st kaotavad nägemisvõime 8 aasta jooksul).
Keskmiselt 14-aastastel esineb 73–75% tõenäosusega osaline kraniaalne diabetes insipitus, aga nad reageerivad hästi nina ning suu kaudu manustatavale desmopressiinile.
Sensorineuraalne kurtus avaldub keskmiselt 16. aastastel Wolframi sündroomi põdevatel inimestel.
Teiste kliiniliste häirete alla kuuluvad neerutrakti komplikatsioonide (neuropaatiline põis) avaldumine 30. eluaastateks; väikeaju ataksia, perifeerne neuropaatia ja psühhiaatriliste haiguste avaldumine 40. eluaastateks.
Magnetresonantstomograafia (MRT) skaneeringud näitasid üldist aju atroofiat. Eriti mõjutatud piirkonnad olid väikeaju, piklikaju (medulla) ja sild (pons). Paljudel uuringus osalejatel avaldus hüpogonadism.
Keskmine eluiga on 30 aastat (varieerub 25 ja 49 eluaasta vahel). WS patsiendid surevad tavaliselt ajutüve atroofiast tingitud tsentraalse respiratoorse häire tulemusel.
Wolframi sündroomi keskmine sagedus Suurbritannias on  . See on palju väiksem kui sagedus Põhja-Ameerikas , mille aluseks on optilise atroofia esinemine ühes sealses noorte-diabeedikliinikus.
Wolframi sündroomiga patsientide sümptomitele lisaks avaldunud mitmed hingamisahela (glükoosi lagunemisraja etapp) häireid andsid aluse uurimistööks, mille ülesandeks oli kirjeldada mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioone WS patsientidel. Kaks näidet mitokondriaalse haiguse kohta on Leberi optiline atroofia (LHON) ja müopaatia. Punktmutatsioonid mtDNAs võivad põhjustada diabetes mellitusst, optilist atroofiat ja kurtust, mis on kolm peamist Wolframi sündroomi kliinilist sümptomit.

WFS1 ja volframiin

Wolframi sündroomiga seotud WFS1 geen identifitseeriti esmakordselt 1998. aastal Jaapani ja Ameerika Ühendriikide teadlaste koostöö tulemusel.
WFS1 geen (4p16,1) koosneb 8 eksonist. WFS1 pealt sünteesitud volframiini valgu pikkuseks on 890 aminohapet ja saadu valgu keskmine molekulmass on umbes 100 kDa. Volframiin on hüdrofoobne üheksast transmembraansest tetrameersest segmendist koosnev valk. Volframiini otstes on hüdrofiilsed regioonid.

Volframiini funktsioon

Volframiin paikneb endoplasmaatilises retiikulumis Ncyt/Cₗᵤₘ orientatsiooniga  ning arvatakse olevat integraalne, endoglükosidaas H-tundlik membraani glükoproteiin.
Ühe teooria kohaselt aitab volframiin hoida rakus õiget kaltsiumi ioonide taset, kontrollides laetud osakeste kontsentratsiooni endoplasmaatilises retiikulumis. Hiljutised uuringud on näidanud WFS1 olulist rolli ER stressisignaali negatiivse tagasiside regulatsioonis ning pankrease β-rakkude (sekretoorsed rakud) surma vältimises signaaliraja düsfunktsiooni korral.
Malgorzata Zatyka leidis, et volframiini karboksüterminaalne (C-terminaalne) domeen, mis paikneb endoplasmaatilise retiikulumi luumenis, on seotud ER-is paikneva Na⁺/K⁺ ATPaasi beeta-1 alamühikuga (ATP1B1). Neuraalses degeneratiivses häires ja apoptoosis on Na⁺/K⁺ ATPaasi puudulikkusel oluline roll. WFS1 mutatsioonid, mille tulemusel areneb Wolframi sündroom, võivad põhjustada Na⁺/K⁺ ATPaasi defitsiiti.
Hiljutised uuringud näitavad volframiini kui kalmoduliini siduvat valku. Kalmoduliini ekspressioon tagab laia varieeruvuse Ca²⁺ signaali transduktsioonil (ülekandes).

Diabetes insipitus

Hiirtega tehtud uuringute põhjal on alust arvata, et WS patsientidel on diabetes insipitus tingitud supraoptilise ja hüpotalamuse paraventrikulaarse tuumade neuraalsest düsfunktsioonist, mille tulemusel toimub WFS1 funktsiooni kadu.

Diabetes mellitus

Pankreases on volframiin tugevalt ekspresseerunud. See valk võib aidata kokku pakkida insuliini prekursorit (proinsuliin), saades terviklik hormoon, mis kontrollib vere glükoosisisaldust. Hiirtes viib volframiini puudulikkus progressiivsele β-rakkude hävimisele (mängib olulist rolli β-rakkude normaalses funktsioonis), glükoosi tolerantsuse häirele ja rakutsükli ebakorrapärasele kulgemisele. Viimane on tingitud osaliselt endoplasmaatilise retiikulumi stressivalgu vastuseraja aktiveerumisest ja suurenenud apoptoosist. Samas on vähe informatsiooni WFS1 funktsioonist embrüogeneesis.

Optiline atroofia

Nägemisnärvi (optilise) atroofia avaldumine on esimene märge võimalikust Wolframi sündroomi diagnoosist. Eksperimentaalsed uuringud ahvide ja hiirte reetinast on näidanud, et volframiin paikneb primaarselt reetina ganglioni rakkudes (RGC), fotoretseptorites ja gliia rakkudes optilise närvi proksimaalses piirkonnas.

Kurtus

Volframiini funktsiooni sisekõrvas ja viise, kuidas missense mutatsioonid põhjustavad kuulmise kadu, ei ole veel põhjalikult uuritud. Sisekõrvas võib volframiin aidata hoida Ca-ioonide ja teiste laetud osakeste õiget kontsentratsiooni.

Patofüsioloogiline roll volframiini mutantidel

Hoffmann jt uurisid esimest korda volframiini funktsiooni kao molekulaarseid mehhanisme. WS patsientide fibroblasti rakkude valkude analüüsil selgus, et WFS1 geeni stop ja raaminihke mutatsioonid põhjustavad volframiini valgu täieliku puudumise organismis. 2006. aastal uurisid Hoffmann ja Bauer WFS1 kuue missense mutatsiooni, "kärpivate" mutatsioonide efekti ekspressioonitasemes, stabiilsust, lagunemist ja intratsellulaarset saatust. Nad leidsid, et kõik eespool nimetatud mutatsioonid viivad WFS1 pealt ekspresseeritava valgu taseme drastilisele langusele. Muteerunud valgud viiakse varajase translatsiooni käigus proteasoomsele degradatsioonile (valgulisele lagunemisele). Ühtegi volframiini agregaati ei leitud, mis viitab asjaolule, et WS pole valgukuhjumise põhjustatud haigus.