Laminiinid

Laminiini struktuur

Laminiinid on multidomeensed heterotrimeersed valgud, mis koosnevad kolmest erinevast polüpeptiidahelast – α, β ja γ. Need on suured (~ 400 kuni ~ 900 kDa) risti- või T-kujulised molekulid kolme lühikese ja ühe pika õlaga. Lühikest õlga moodustava kas α, β või γ ahel, samas kui pikk õlg koosneb kõigist ahelaist, mis on kokku keritud. Selgroogsetel on 5 α, 3 β ja 3 γ ahelat. Iga ahel on jagatud domeenideks. Neid on kahte tüüpi – globulaarsed ja epidermi kasvufaktorisarnased, kusjuures teised paiknevad globulaarsete domeenide vahel. α ahelad erinevad β ja γ ahelaist selle poolest, et nende C-terminaalses otsas paikneb viis homoloogilist globulaarset domeeni. Peale selle iga ahela C-terminaalse otsa juures on spiraalselt keritud regioonid, mis ka moodustavad domeene.

Nomenklatuur

Laminiini tähistamiseks kasutatakse mitut lühendit: "LN", "Ln", "Lm" või "Lam". Aga kuna "LN" kasutatakse ka N-terminaalse domeeni tähistamiseks ja "Ln" on naturaalse logaritmi sümboliks, siis "LM" on kõige eelistatum lühend. 
Esimeseks nomenklatuuriks olid araabia numbrid, mis tähistasid konkreetse laminiini avastuse järjekorda ja ei sisaldanud mingit informatsiooni molekuli struktuuri kohta. Näiteks kuna LM-1 (uue nomenklatuuri järgi LM111) oli avastatud esimesena, siis LM juurde pandi number 1. Seega LM-15 avastati viieteistkümnendana. Teise nomenklatuuri järgi tähistatakse iga laminiini molekul kolmekohalise arvuna, kus esimene number on α, teine β ja kolmas γ ahel. Mõnikord pannakse iga numbri ette ka kreeka täht, kuid see ei ole kohustuslik. Vaatamata sellele, et laminiinid on trimeerid sünteesi alguses, kujutavad need endast lühiealisi dimeere. Sel juhul dimeeri nimetuses kasutatakse kreeka tähti (näiteks "LM β 1 γ 1"). Kui tänapäeval avastatakse uue ahelate kombinatsiooniga laminiin, siis nimetatakse see teise nomenklatuuri järgi.
Ahelate domeenid tähistatakse rooma numbritega, kusjuures β ja γ ahelates neid võib olla kuni kuueni (I–VI) ja α ahelas kuni kolmeteistkümneni (I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, V, VI, G1-5). Kuna domeene on kahte tüüpi, siis need tähistatakse LG ja LE: LG – laminiini globulaarne domeen, LE – laminiini epidermi kasvufaktorisarnane domeen. 
LE domeenid paiknevad LG domeenide vahel ja vastavalt sellele nimetatakse neid: LEa1-5, LEb1-8, LEc1-3 alustades N-terminaalsest otsast. LG domeenidel on ka oma nimetused: α IVb – L4a, α IVa – L4b, β IV – LF, γ IV – L4. Peale selle nimetatakse N-terminaalses otsas paiknevad domeenid LN-ks, kuid C-terminaalses otsas LG1-5.

Domeenide funktsioonid

Globulaarsed domeenid esinevad ainult α 1, −2, −3B, −5; β 1, −2, −3 ja γ 1, −3 ahelates. Need osalevad molekulide kokkupakkimises ja soodustavad laminiinide sisselülitamist basaalmembraani koosseisu. 
LE domeenide roll jääb siiani ebaselgeks, kuigi γ 1 ja 3 LEb3 domeen seob nidogeen-1 ja −2, mis omakorda seob laminiine (samuti ka kollageeni molekule) omavahel. 
Üksikute ahelate spiraalsed domeenid moodustavad omavahel kokkukeerdudes ühe kolmekordse α–helikaalse domeeni. Rohkem funktsioone ei ole neil veel leitud.
LG domeenid seostuvad raku pinnal olevate retseptorite ja teiste ekstratsellulaarse maatriksi molekulidega.

Interaktsioonid teiste molekulidega

Et moodustada basaalset membraani, interakteeruvad laminiinid erinevates kohtades teiste ekstratsellulaarse maatriksi valkudega. Nidogeen näiteks seostub laminiini γ 1 ja −3 ahelatega, samal ajal kui agrin (kuulub heparaan sulfaat proteoglükaanide hulka) spiraalse domeeni tsentraalse regiooniga. Kõige populaarsemateks sidumiskohtadeks on α 1 LG 4–5 domeenid. Nendele kinnituvad perlekaanid, fibuliinid-1, hepariinid ja sulfatiidid. Eriti suurt tähtsust omab sulfatiidide seostumine α 1 või 2 LG domeenidega, sest see indutseerib basaalse membraani kokkupakkimist ja retseptorite aktivatsiooni.

Laminiini retseptorid

Laminiinide põhilisteks retseptoriteks on integriinid ja mitteintegriinid, kusjuures integriine on vähemalt kaheksa ja enamik neist seostub α ahelate LG 1–3 domeenidega. Aga ikkagi on ka selliseid integriine, mis oskavad kinnituda ka α ahelate LN domeenidele ja β 1, −2 ning γ 1,-2 ahelate külge. Mitteintegriinsete retseptorite hulka kuuluvad düstroglükaan, sündekaanid ja Lutherani veregrupi glükoproteiin. Kaks kolmest (düstroglükaan, sündekaan) oskavad seostuda nii laminiinide kui ka teiste valkudega. Düstroglükaan näiteks omab suurimat afiinsust ainult α 1 ja −2 ahelate vastu. Mis puutub sündekaanisse, siis selle retseptori perekonnas on neli liiget ja kõik need on võimelised seostuma laminiinidega. Ainuke retseptor, mis ei seostu teiste valkudega on Lutherani veregrupi glükoproteiin, aga see seostub ainult nende laminiinidega, mille koosseisus on α 5 ahel.

Levik erinevates kudedes

Praktiliselt kõik koespetsiifilised laminiinid erinevad üksteisest ainult α ahela poolest. Teiste sõnadega sünteesitakse igas konkreetses koes või kudede kogumis ainult üht tüüpi α ahel, samal ajal kui kõik β ja γ ahelate tüübid esinevad igas koes. α ahelate geenide ekspresseerumise mehhanismid on siiani väheselged. Ainuke α ahel, mille transkriptsiooniline regulatsioon on mõningal määral analüüsitud on α 1. Seda ekspressiooni parietaalses endodermis reguleerivad transkriptsioonifaktorid Sp1/Sp3, NF-Y, Sox7 ja Sox17, see toimub nende koostoimel. Parietaalse endodermi ekstraembrüonaalne basaalmembraan (Reicherti membraan) on väga paks ja selle koostises olev laminiin on LM 111. Lisaks Reicherti membraanile α 1 ekspresseeritakse embrüonaalses basaalmembraanis varase embrüonaalse arengu jooksul ja epiteelirakkude poolt. α 2 ahel sünteesitakse neuromuskulaarsüsteemis (vöötlihaste ja Schwanni rakkude basaalmembraan). α 3 ahel on leitud peamiselt epidermist, samas kui α 4 ekspresseeritakse endoteeli, silelihaste, rasva-, Schwanni rakkude, vöötlihaste ja luuüdi poolt. α 5 ahel on samuti laialt levinud: embrüonaalne basaalmembraan, arenevad ja täiskasvanud epiteelirakud, silelihased, sünaps vöötlihase ja neuroni vahel.

Muteeritud laminiinide põhjustatud haigused

Mutatsioonid α 2 ahelas põhjustavad esimest tüüpi kaasasündinud lihasdüstroofiat, mille sümptomiteks on lihasnõrkus, hüpotoonia, liigese könksus, aju defektid ja perifeerne neuropaatia. 
Piersoni sündroom on samuti kaasasündinud haigus, mida põhjustavad mutatsioonid LM β 2 ahelas ja mille iseloomulikuks tunnuseks on kõrge suremus varases eas. See haigus avaldub neerupäsmakeste defektides ja nägemishäiretes, mis omakorda viivad neeruhäiretele ja nägemise kaotamiseni. Aga lisaks kõigele haiged kannatavad ka lihaseliste ja neuroloogiliste häirete all. Epidermolysis bullosa (põiendiline marraskiirdumus) on haigus, mida põhjustavad mutatsioonid epidermi basaalmembraanis ekspresseeruvas LM 332 geenis. See on pärilik haigus ja avaldub villides, mis tekivad naha pinnal. Kuid selline naha fenotüüp ei ole iseloomulik mitte ainult põiendilisele marraskiirdumusele, vaid ka antilaminiin armilisele villistuslööbele (anti-laminin cicatricial pemphigoid), mis on autoimmuunne haigus ja avaldub autoantikehade seostumises LM 332-ga. Peale selle on hiljuti avastatud uus autoimmuunne häire (anti-p200 villistuslööve), mille puhul tekivad samuti nahale villid, kuid autoantigeeniks on laminiini γ 1ahel. 
Mis puutub kardiomüopaatiasse, siis selle tekkepõhjuseid on väga palju, näiteks infarkt ja suure hulga alkoholi tarbimine. Veel üheks põhjuseks võib aga olla laminiini α 4 ahela mutatsioon. 
Tuumoriteke on protsess, mis on väga tugevalt seotud laminiinidega. Näiteks LM 332 mängib olulist rolli soomusrakulise kartsinoomi tuumorigeneesis.