Neuraalhari

Ajalugu

Neuraalharja kirjeldas esmakordselt Wilhelm His aastal 1868. Ta kasutas oma uurimiseks kana embrüoid ja nimetas neuraalharja ganglioni harjaks, sest ta leidis, et see diferentseerub spinaalganglioniks. Tänu rakkude märgistamise tehnoloogia arengule said Weston ja Chibon 1960. aastal kasutada oma uuringutes tuuma märgistamist radioaktiivsete isotoopidega. Suurem edasiarendus oli Nicole Le Douarini vutt-kana markeerimise süsteem aastal 1969. Tänu kimäärsetele loomadele, kellesse on viidud teise looma rakke, saavad teadlased eristada ühe looma neuraalharja rakke teise looma rakkudest, selline uurimissüsteem on kasutusel praegugi.

Induktsioon

Et saavutada neuraalharja rakkude migreerumine ja areng vajalikeks rakkudes, on kasutusel terve molekulaarne kaskaad sündmusi. Sellist geene reguleerivat süsteemi võib jagada neljaks osasüsteemiks.

Induktiivsed signaalid

Induktiivseid signaale edastavad rakuvälised signaalmolekulid (mida sekreteeritakse külgnevast epidermisest ja põhimesodermist) nagu Wnt-d, BMP-d ja Fgf-id, mis eraldavad mitteneuraalse ektodermi (epidermis) neuraalplaadist neuraalse induktsiooni ajal.
Wnt signaliseerumist neuraalharja induktsioonil on katseliselt tõestatud mitmete liikide puhul, kasutades eksperimente, mis seisnevad vastava funktsiooni sisse lülitamises ja kaotamises. Katsed näitavad, et slugi (neuraalharjale omane geen) promooter-regioonis on koht, kuhu kinnituvad transkriptsioonifaktorid, mis osalevad Wnt-st sõltuvate sihtmärkgeenide aktivatsioonil, mis viitab sellele, et Wnt-l on kindel roll neuraalharja spetsifikatsioonil.
Hetkel on teada, et BMP roll neuraalharja formeerumisel on seotud neuraalplaadi induktsiooniga. BMP antagonistid, mis difuseeruvad ektodermist, moodustavad BMP aktiivsuse gradiendi. Kasutades ära BMP gradienti, areneb neuraalharja derivaatidest madala BMPga aladel neuraalplaat ja kõrge BMPga aladel epidermis.
Fgf, mis pärineb somiitsest mesodermist, võib olla üheks allikaks, mis viib neuraalharja induktiivse signaalini. Teadlased on näidanud, et dominantsete-negatiivsete Fgf-retseptorite ekspressioon blokeerib neuraalharja induktsiooni, kui seda rekombineerida somiitse mesodermiga. Hetke teadmised BMP, Wnt ja Fgfi radade kohta neuraalharja moodustumisel on paraku puudulikud.

Neuraalplaadi ääre spetsifikaatorid

Signaliseerimised, mis aitavad rajada neuraalplaadi ääre, viivad omakorda terve rea transkriptsiooni faktorite ekspresseerumiseni, mida nimetatakse neuraalplaadi ääre spetsifikaatoriteks. Nende molekulide seas on Zic-faktorid- Pax3/7, Dlx, Msx1/2- mis võivad viidata Wnt, BMP ja Fgf-i mõjutustele. Neid geene ekspresseeritakse üldjoontes neuraalplaadi ääre regioonides ja nad eelnevad ehtsatele neuraalharja markeritele.
Katsetõendid paigutavad need transkriptsiooni faktorid ajaliselt enne neuraalharja spetsifikaatoreid. Näiteks kannuskonnadel on tarvis Msx1, et ekspresseerida Slugi, Snaili ja FoxD3e. Samuti on Pax3 vajalik FoxD3 ekspressiooniks hiirte embrüotes.

Neuraalharja spetsifikaatorid

Neuraalplaadi ääre spetsifitseerijatele järgneb komplekt geene nagu Slug/Snail, FoxD3, Sox 10, Sox9, AP-2 ja c-Muc. Need geenid, niinimetatud neuraalharja spetsifikaatorid, aktiveeritakse arenevates neuraalharja rakkudes. Vähemalt kannuskonnadel on iga neuraalharja spetsifikaator vajalik ja/või piisav selleks, et alustada teiste spetsifikaatorite ekspressiooni, demonstreerides laialdase ristregulatsiooni olemasolu.
Lisaks tihedalt reguleeritud neuraalharja spetsifikaatorite võrgustikule on veel kaks transkriptsiooni faktorit, Twist ja Id. Twisti (bHLH transkriptsiooni faktor), mida on tarvis neelu kaare mesenhüümi differatsiooniks. Id on c-Myc märklauaks ja on tähtis neuraalharja algrakkude hoolduseks ja järelevalveks.

Neuraalharja efektorgeenid

Efektorgeenide ekspressioon viib teatud kindlate neuraalharja rakkude omadusteni, nagu raku migratsioon ja multipotents. Kaks neuraalharja efektorit, Rho GTPaas ja kadheriin, funktsioneerivad delamineerimisel, reguleerides raku morfoloogiat ja adhesiivseid omadusi. Sox9 ja Sox10 reguleerivad neuraalharja diferatsiooni, aktiveerides paljusid rakule omaseid efektoreid, nagu Mitf, P0, Cx32, Tro ja cKit.

Rakkude alged

Neuraalharja rakud, mis pärinevad eri kohtadest anterioorsel-posterioorsel teljel, arenevad erinevateks kudedeks. Need neuraalharja piirkonnad võib jagada neljaks erineva funktsiooniga osaks, mille hulgas on kraniaalneuraalhari, kere neuraalhari, soole- ja sakraalneuraalhari ning kardiaalneneuraalhari.

Kraniaalneuraalhari

Kraniaalneuraalhari, mille rakud migreeruvad dorsolateraalselt, et produtseerida kraniaal-mesenhüümi, diferentseerub näo kõhreks ja luuks, kraniaalneuroniteks, gliiaks ja sidekoeks.

Kere neuraalhari

Kere neuraalharja rakud võivad areneda kahes suunas. Neuraalharja rakud, millest saavad pigmenti sünteesivad melanotsüüdid, migreeruvad dorsolateraalselt ektodermi ja jätkavad oma teed kõhu ventraalkeskjooneni. Teine rada viib rakud ventrolateraalselt läbi sklerotoomide anterioorse poole. Need neuraalharja rakud, mid jäävad sklerotoomi, moodustavad dorsaalse spinaalganglioni, mis sisaldab sensoorseid neuroneid. Need rakud, mis liiguvad ventraalsemalt, moodustavad sümpaatilise ganglioni, neerupealise säsi ja närvikimbud, mis ümbritsevad aorti.

Soole- ja sakraalneuraalhari

Soole- ja sakraalneuraalharja rakud annavad aluse soolte parasümpaatilisele ganglionile. Kui toimub häire neuraalharja rakkude migratsioonil sellesse piirkonda, ei toimi soolte peristaatiline liikumine.

Kardiaalneuraalhari

Kardiaalneuraalharja rakud võivad areneda melanotsüütideks, neuroniteks, kõhredeks ja sidekoeks. Lisaks produtseerib kardiaalneuraalhari südame arterite lihas- ja sidekoe rakkude arengut, südame septumi arengut ja vastutab tüümuse ja kilpnäärme osade arengu eest.

Neuraalharja derivaadid

Mesoektoderm: odontoblastid, hamba papilla, kondrokraanium, trahhea ja neelu kõhred, dermatokraanium (membraniseerunud luud), seljauim ja kilpkonna kilp (madalamatel selgroogsetel), lõpuste arterite ja veenide peritsüüdid ja silelihased, silma lihase kõõlus ja mälumislihaste kõõlused, pea ja kaela näärmete sidekude, koljuõõne rasvkude.
Endokriinsed rakud: adrenaliini näärme säsil olevad kromafiini rakud, kilpnäärme follikulaarsed rakud, gloomuse rakud tüüp I/II.
Perifeerne närvisüsteem: spinaalganglioni sensoorsed neuronid ja gliia, Shwanni rakud, Merkeli rakud, Rohon-Beardi rakud, kolju ganglia (VII ja osaliselt V, IX ja X) satelliit gliia rakud.
Melanotsüüdid ja iirise pigmendi rakud.