Vere hüübimine

Vere hüübimine on protsess, mille käigus vabanevad vigastusejärgselt vereliistakutest ained (kaltsiumi ioonid, ensüümid, fibrinogeen), mis ahendavad vigastuskohas veresooni. Vereliistakud kleepuvad kokku ja liibuvad vigastatud kohale. Tekib valge tromb, mis vähendab haavast verejooksu. Vere hüübimine on vajalik, et vältida liigset verejooksu, see kaitseb ka haava bakterite eest.
Vere hüübimist pärsivad antikoagulandid ja antiagregandid. Tuntud antikoagulandid on dikumarool, hepariin, hirudiin ja varfariin ning antiagregandid aspiriin ja klopidogreel. Samuti vähendavad hüübimist trombolüütilised ained.
Vere hüübimine ehk vere koagulatsioon on protsess, kus veri muutub geeljaks ja moodustab verehüübe ehk trombi. Selle tagajärjel tekib hemostaas, veresoone vigastusest verevoolu peatumine ja järgneb vigastuse paranemine. Vere hüübimisel toimuvad trombotsüütide aktivatsioon, adhesioon ja agregatsioon ja ladestamine vigastuskohale ning fibriini võrgustiku moodustamine. Vere hüübimishäired on haigused, mida iseloomustavad sagedased verejooksud, verevalumid ja puudulik vere hüübimisvõime (trombi teke) . 
Vere hüübimine algab kohe veresoone vigastamisel, kui kahjustatakse endoteeli rakke veresoone seinas. Vere vabanemine subendoteeli piirkonda aktiveerib kaks protsessi: esmalt toimub trombotsüütide aktiveerumine ja teiseks toimub subendoteliaalsest piirkonnast koefaktor (tissue factor) vabanemine, mis aktiveerib VII hüübimisfaktori ja moodustab kompleksi aktiveeritud VII hüübimisfaktoriga, mis seejärel kohe aktiveerib fibriini tekke. Trombotsüüdid moodustavad klombi vigastatud veresoone seinale ning seda etappi nimetatakse primaarseks hemostaasiks. Sekundaarne hemostaas hakkab toimuma paralleelselt, sest teised hüübimisfaktorid aktiveeritakse järjest ning aktiveeritud hüübimisfaktorite komplekside moodustamise tulemuseks on märgatavalt suuremas koguses fibriini ahelate teke (võrreldes primaarse hemostaasi tulemusel), mis stabiliseerib trombotsüütide klombi ja tekib stabiilne tromb .
Vere hüübimine on väga hästi säilinud evolutsiooni jooksul. Kõigil imetajatel võib eristada vere hüübimisel rakkudega seotud protsesse (trombotsüüte) ja valkudega seotud protsesse (hüübimisfaktoreid) . Inimese vere hüübimist on kõige enam uuritud ja see on kõige paremini teada.

Trombotsüütide aktivatsioon

Veresoone endoteeli kahjustamisel saavad trombotsüüdid seonduda kollageenile (tavaliselt on rakkudes isoleeritud) oma pinnal oleva kollageeni-spetsiifilise retseptori abil (glükoproteiin Ia/IIa). Trombotsüütide adhesiooni tugevdab veelgi von Willebrandi faktor (VWF), mis vabaneb endoteeli rakkudest ja trombotsüütidest. Von Willebrandi faktor seondub trombotsüütide pinnal oleva retseptoriga glükoproteiin Ib/IX/V ja teise seondumiskoha abil kollageeni fiibritega (ahelatega). Selle tagajärjel kinnituvad trombotsüüdid ekstratsellulaarsele maatriksile ja see soodustab trombotsüütide pinnal oleva teise retseptori, glükoproteiin VI seondumist kollageeniga. Seondumise tulemusel aktiveerub signaalide kaskaad, mis põhjustavad trombotsüütide pinnal olevate integriinide aktiveerumise. Aktiveeritud integriinid aitavad rombotsüütidel seonduda väga tugevalt ekstratsellulaarsele maatriksile. Selle protsessi tulemusel kinnitatakse trombotsüüdid vigastuskohale .
Aktiveeritud trombotsüütidest vabanevad verre seni trombotsüütide graanulites talletatud ained. Graanulites hoitakse ADP, serotoniini, trombotsüüte-aktiveerivat faktorit (PAF), VWF, trombotsüüdi faktor 4 ja tromboksaan A₂ (TFA ₂), mis omakorda aktiveerivad trombotsüüte. Graanulitest vabanevad ained aktiveerivad Gq-seotud valguretseptorite kaskaadi, mille tagajärjel suureneb kaltsiumi kontsentratsioon trombotsüütide sütosoolis. Kaltsium aktiveerib valgu kinaas C, mis omakorda aktiveerib fosfolipaasi A₂ (PLA₂). Viimane modifitseerib trombotsüüdi pinnal glükoproteiin IIb/IIIa retseptori konformatsiooni ja suurendab trombotsüütide võimet seonduda fibrinogeenile. Trombotsüüdi aktiveerumisel muutub trombotsüüdi kuju sfäärilisest tähekujuliseks ja võimaldab trombotsüütide agregeerumist, kui pinnal olevad glükoproteiin IIb/IIIa retseptorid ristseonduvad fibrinogeeniga (primaarse hemostaasi lõpetamine).

Nomenklatuur

Hüübimisfaktorite eristamisel kasutatakse Rooma numbreid, nagu on kokku lepitud hemostaasi ekspertide aastakonverentsil alates 1955. aastast. 1962. aastal saavutati konsensus hüübimisfaktorite I–XII nimetamise osas. Sellest komiteest on tänapäeval saanud rahvusvaheline tromboosi ja hemostaasi komitee (International Committee on Thrombosis and Hemostasis, ICTH). Hüübimisfaktoritega seotud valkudele prekallikreiin ja kõrge molekulmassiga kininogeen pandi nimeks Fletcheri faktor ja Fitzgeraldi faktor.

Vere hüübimise kaskaad/rada

Eristatakse kontaktist algavat hüübimisrada (nimetatakse ka sisemiseks rajaks) ning koefaktorist (tissue factor) algavat hüübimisrada (nimetatakse ka väliseks rajaks), mille mõlema lõpp-tulemuseks on fibriini teke ühises hüübimisrajas. Siiani on arvatud, et mõlemad hüübimisteed on võrdse olulisusega, kuid nüüdseks on näidatud, et primaarseks on siiski väline hüübimisrada (koefaktori rada) .
[File:Vere hüübimise skeem.jpg|thumb|Vere hüübimise sisemise, välimise ja ühise raja lihtsustatud skeem ning erinevad faasid vere hüübimises.]]
Sisemine hüübimisrada aktiveeritakse veresoone vigastamisel endoteeli rakkude pinnale tekkinud kollageeni ja väline rada endoteeli rakkudest vabanenud koefaktori poolt. Vere hüübimisradade jaotamine kaheks on siiski illustratiivne ning tänapäeval eristatakse hüübimisprotsessis erinevaid faase: esmane, amplifitseerimise ehk kiirendamise faas, propageerimise ehk intensiivse hüübimise faas ja trombi stabiliseerimise faas .
[File:Vere hüübimise skeem.jpg|thumb|Vere hüübimise sisemise, välimise ja ühise raja lihtsustatud skeem ning erinevad faasid vere hüübimises.]]
Hüübimisrajad ehk kaskaadid on reaktsioonide jada, milles aktiveeritakse seriini proteaasi sümogeen (inaktiivne ensüümi prekursor) ja vastav ko-faktor (glükoproteiin) ja seejärel toimivad nad katalüsaatorina järgmisele reaktsioonile kaskaadis/rajas ning tulemuseks on ristseotud fibriini moodustamine. Vere hüübimisfaktoreid tähistatakse Rooma numbritega, kusjuures „a“ märge numbri juures tähendab aktiveeritud hüübimisfaktorit.
Enamus hüübimisfaktoritest on ensüümid, seriini proteaasid, mis moduleerivad järgnevaid valke vere hüübimisrajas. Erandlikult on koefaktor, VIII ja IX hüübimisfaktor glükoproteiinid ja XIII hüübimisfaktor on transglutaminaas. Hüübimisfaktorid tsirkuleerivad veres inaktiivsete sümogeenidena .

Koefaktorist algav hüübimisrada (väline hüübimisrada)

Koefaktori hüübimisraja eesmärgiks on tekitada trombiini kiire vabanemine .  Trombiin on oluline hüübimisprotsessis nii fibrinogeeni aktiveerimisel kui ka teiste hüübimisfaktorite aktiveerimisel. Selles hüübimisrajas on oluline VII hüübimisfaktor, kusjuures aktiveeritud VII hüübimisfaktorit on veres tsirkuleerimas suuremas kontsentratsioonis kui teisi hüübimisfaktoreid. 
1. Veresoone vigastuse järel vabaneb koefaktor endoteeli rakkudest, aktiveerib VII hüübimisfaktori ja moodustab VIIa-koefaktor kompleksi (esmane hüübimisfaas). 
2. Koefaktor-VIIa kompleks aktiveerib IX ja X hüübimisfaktorid.
3. Xa hüübimisfaktor omakorda aktiveerib VII hüübimisfaktorit, kuid seda võivad teha ka teised hüübimisfaktorid trombiin (II) ja XIa,
4. Kui X hüübimisfaktor aktiveeritakse koefaktor-FVIIa kompleksi poolt, siis samaaegselt inhibeeritakse koefaktori inhibiitori signaalirada (tissue factor pathway inhibiitor, TFPI).
Välise hüübimisraja uurimiseks kasutatakse laboris protrombiini aja määramist (PT).

Kontaktist aktiveeritud hüübimisrada (sisemine hüübimisrada)

Kontaktist aktiveeritud rada algab primaarse kompleksi moodustamisega, mille moodustavad kollageen ja kõrge molekulmassiga kininogeen (high-molecular-weight kininogen, HMWK), prekallikrein ja XII hüübimisfaktor (Hagemani faktori). Prekallikreiin konverteeritakse kallikreiiniks ja aktiveeritakse XII hüübimisfaktor . Aktiveeritud XII (XIIa) aktiveerib omakorda XI hüübimisfaktori, mis aktiveerib seejärel IX hüübimisfaktori. Seejärel moodustatab IXa koos VIII hüübimisfaktoriga tenaasi kompleks, mis aktiveerib X hüübimisfaktori  .  
Sisemine hüübimisraja uurimiseks kasutatakse laboris osalist tromboplastiini aja määramist (APTT).

Amplifitseerimise, kiirendamise faas

Trombiin, mis aktiveeritakse sisemise hüübimisraja aktivatsioonil, aktiveerib teised komponendid hüübimisrajas, sealhulgas V ja VIII hüübimisfaktorid, mis moodustavad kompleksi IX hüübimisfaktoriga ja see kompleks aktiveerib ja põhjustab VIII hüübimisfaktori vabanemise kompleksist von Willebrandi faktoriga. 
Aktiveeritud VIII (VIIIa) hüübimisfaktor on kofaktoriks aktiveeritud IX (IXa) hüübimisfaktorile ja koos moodustavad nn tenaasi kompleksi, mis aktiveerib X hüübimisfaktori ning kiirendab trombiini teket.

Ühine hüübimisrada (propageerimise, intensiivse hüübimise faas)

Ühine hüübimisrada algab X hüübimisfaktori aktiveerimisega tenaasi kompleksi poolt trombotsüütide pinnal. Tenaasi kompleks võib tekkida välisest hüübimisrajast, koosnedes VII hüübimisfaktorist, koefaktorist ja kaltsiumist, või sisemisest hüübimisrajast, koosnedes VIII, IXa hüübimisfaktoritest ja fosfolipiididest ning kaltsiumist. 
1. Aktiveeritud X (Xa) hüübimisfaktor koos aktiveeritud V (Va) hüübimisfaktoriga moodustavad protrombinaasi kompleksi, mis aktiveerib protrombiini trombiiniks.
2. Trombiin aktiveerib fibrinogeeni (I) fibriiniks.
3. Fibriini molekulid (monomeerid) moodustavad fibriini polümeerid XIII hüübimisfaktori juuresolekul (stabiliseerimise faas). Fibriini võrgustik stabiliseerib trombotsüütide trombi. 
4. Trombini aktiveerib fibrinolüüsi inhibiitori (TAFI), mis kaitseb trombi fibrinolüüsi eest.

Kaltsium ja fosfolipiidid

Kaltsium ja fosfolipiidid (trombotsüütide membraani komponendid) on vajalikud tenaasi kompleksi ja protrombinaasi kompleksi moodustamiseks. Kaltsium vahendab Xa ja IXa hüübimisfaktorite terminaalsete gamma-karboksüjääkide seondumist fosfolipiidide pinnale. Fosfolipiidid asuvad trombotsüütide ja prokoagulantsete mikropartiklite ja mikrovesiikulite pinnal. Kaltsium osaleb ka teiste komplekside moodustamises  .

Vitamiin K

Vitamiin K on oluline maksa gamma-glutamüülkarboksülaasi  (gamma-glutamyl carboxylase) jaoks, mis lisab karboksüülgrupi II, VII, IX, X hüübimisfaktorite ja proteiin S, C ja Z glutamiinhappe jäägile. Selle tegevusega vitamiin K ise oksüdeerub. Teine ensüüm, vitamiin K epoksiidreduktaas (vitamin K epoxide reductase) moduleerib vitamiin K tagasi oma aktiivsesse vormi. Vitamiin K epoksiidreduktaas on farmakoloogiliselt oluline märklaud vere hüübimist vähendavale varfariinile ja kumariinidele. Need ravimid tekitavad vitamiin K defitsiidi pärssides just epoksiidreduktaasi, seega inhibeerides hüübimisfaktorite aktiveerumist. Vitamiin K defitsiit võib olla põhjustatud sekundaarsetest põhjustest (näiteks vähene imendumine) või vitamiin K metabolismi häire (näiteks maksa kahjustuse korral). Vitamiin K puuduse tulemusel valgud ei ole  osaliselt või täielikult  gamma karboksüleeritud ja seega väheneb hüübimisfaktorite seondumine fosfolipiididele  .

Fibrinolüüs

Kui tromb on tekkinud, siis vere hüüve ehk tromb re-organiseeritakse ja resorbeeritakse fibrinolüüsil, et tromb ei muutu liiga suureks ja probleemseks. Peamiseks toimivaks ensüümiks on plasmiin, mida reguleerivad mitmed aktivaatorid ja inhibiitorid. Eristatakse primaarset ja sekundaarset fibrinolüüsi. Primaarne fibrinolüüs on normaalne füsioloogiline protsess, kuid sekundaarne fibrinolüüs  toimub ravimite, haiguste vm põhjustel  .