Kinoloonid

Kasutamine meditsiinis

Fluorokinoloonid on laiatoimelised antibiootikumid (efektiivsed nii gramnegatiivsete kui ka grampositiivsete bakterite puhul), millel on tähtis roll tõsiste bakteriaalsete infektsioonide, eelkõige haiglakeskkonnas saadud infektsioonide ning teiste haigestumiste ravis, millel on tekkinud resistentsus varasemate antibakteriaalsete ühendite suhtes. Kuna laia toimespektriga antibiootikumide kasutamine edendab mitmete ravimite resistentsuse levikut ja Clostridium difficile nakkuste väljakujunemist on Ameerika Nakkushaiguste Selts, Rindkerehaiguste Selts ja muud erialaorganisatsioonid soovitanud vähendada fluorokinoloonide ja teiste laia toimespektriga antibiootikumide kasutamist kergemate infektsioonide ja selliste haigestumiste korral, millel ei esine resistentsust mitmete ravimite vastu.
Ameerika Rindkerehaiguste Selts on seletanud kopsupõletiku ravijuhistes täpselt fluorokinoloonide kasutamise kriteeriumeid. Selts soovitab fluorokinolooni mitte kasutada kui esimest ravimoodust tüüpilise kopsupõletiku puhul, selle asemel on soovitatud makroliide või doksütsükliine esimeseks arstimiks. Ravimitele resistentsust omava Streptococcus pneumoniae uurijad soovitavad fluorokinoloone kasutada ambulatoorseks kopsupõletikuraviks ainult kui teised antibiootikumide klassid ei tööta või nendel juhtudel, kus esineb multiresistentne Streptococcus pneumoniae.
Fluorokinoloone kasutatakse tihti eritus-suguelundite infektsioonide ravimiseks ning on laialdaselt kasutusel haiglakeskkonnast saadud kuseteede nakkuste ravis. Väliskeskkonnast saadud infektsioonide korral soovitatakse neid kasutada ainult siis, kui on olemas risk mitme ravimi resistentsusele või kui teised antibiootikumid ei ole tulemust andnud. Tõsise akuutse neeruvaagnapõletiku (püelonefriidi) või bakteriaalse eesnäärmepõletiku (prostatiidi) korral, mis eeldavad haiglaravi, on fluorokinoloone soovitatud esmase ravivahendina.
Kuna sirprakulise aneemia patsientidel on suurenenud risk osteomüeliidi kujunemiseks Salmonella perekonna bakteritest, on fluorokinoloonid eelistatumad ravimid, sest neil on võime tungida luukoe sisse seda kahjustamata, samal ajal kui tetratsükliinid võivad seda teha.

Antibiootikumide väärkasutamine ja bakterite antibiootikumresistentsus

Resistentsus kinoloonide vastu võib kujuneda väga kiirelt, isegi ravikuuri ajal. Paljudel patogeenidel, kaasa arvatud Staphylococcus aureus, enterokokid ja Streptococcus pyogenes on nüüd suurenenud resistentsus terves maailmas. Kinoloone kasutatakse ulatuslikult, eriti Euroopas.
Fluorokinoloone on soovitatud kasutada ainult nende patsientide peal, kes on tõsiselt haigestunud ning võivad vajada kohest haiglaravi. Olles väga tähtis ja vajalik ravim eluohtlike bakteriaalsete nakkuste vastu, on bakteriaalse resistentsuse kasvamise probleem süvenenud, sest aintibiootikumide väärkasutust ei ole kontrollitud. Kuna keskkõrvapõletikkuga laste ravimisel kasutatakse antibiootikume üleliia, siis on tekkinud superbakteri liik, mis on resistentne kõikide antibiootikumide vastu.
Aastatel 1995–2002 oli fluorokinoloonide kasutus erakorralises meditsiinis suurenenud Ameerika Ühendriikides kolm korda ning ohutumate alternatiivide, nagu makroliidid, kasutus oluliselt vähenenud. Fluorokinoloonid olid 2002. aastal kõige tavalisemad antibiootikumid, mida arstid täiskasvanutele määrasid. Peaaegu pooled (42%) välja kirjutatud ravimitest, mida kasutati keskkõrvapõletiku, akuutse kopsupõletiku ning respiratoorse trakti ülemise osa akuutse haigestumise korral, olid Ameerika Toidu- ja Ravimiameti Ühingu poolt keelatud. Lisaks sellele probleemile määrati neid enamasti viiruse põhjustatud akuutsete respiratoorsete haigestumiste raviks.
Hiljutise uuringu kohaselt on kahes akadeemilises haiglas selle klassi kasutamine erakorralises meditsiinis 99% ulatuses valesti määratud. 100 uuritavast patsiendist 81 said fluorokinoloone väära indikatsiooni tõttu. Nendest juhtumitest 43 (53%) olid mõistetud vääraks, sest esmaseks raviks sobis teine ühend, 27 (33%) juhtumil ei olnud tõendeid bakteriaalsest infektsioonist (baseerudes dokumenteeritud hinnangule) ning 11 (14%) juhtumil oli selline teraapia küsitav. 19 patsiendist, kellele sobis fluorokinoloonide ravi, ainult ühele määrati õige doos ning ravikuuri pikkus.
On teada kolme erinevat tüüpi resistentsusmehhanismi. Väljavoolupumbad saavad vähendada kinoloonide kontsentratsiooni. Gramnegatiivsetes bakterites toodavad plasmiidsed resistentsusegeenid valke, mis ühenduvad DNA güraasiga, kaitstes seda kinoloonide toime eest. Mutatsioonid võtmestruktuurides, DNA güraasis või topoisomeraas IV-s võivad alandada nende ühendusvõimet kinoloonidega ja sellega vähendada ravimite efektiivsust.

Toimemehhanism

Fluorokinoloonid inhibeerivad topoisomeraas II ligaasi domeeni, jättes kaks nukleaasi domeeni terveks. Selline modifikatsioon koos pideva topoisomeraas II tööga bakteri rakus, viib DNA fragmentatsioonini vigastamata ensüümide domeene nukleaasse aktiivsuse tõttu. Viimased tõendusmaterjalid näitavad, et eukarüootne topoisomeraas II on ka sihtmärgiks mitmetele kinoloonidele baseeruvatele ravimitele. Enamik aineid, mis näitavad tugevat aktiivsust eukarüootse topoisomeraas II tüübi ensüümi vastu, sisaldavad aromaatseid ühendeid C7 positsioonis.
Fluorokinoloonid saavad kergesti siseneda rakku läbi poriinide, seetõttu on neid tihti kasutatud intratsellulaarsete patogeenide, nagu Legionella pneumohila ja Mycoplasma pnemoniae, raviks. Paljudel gramnegatiivsetel bakteritel on sihtmärgiks DNA güraas, grampositiivsetel bakteritel on sihtmärgiks topoisomeraas IV. Mõned ühendid selles klassis on näidanud võimet inhibeerida mitokondriaalse DNA sünteesi.

Toksilisuse mehhanism

Florokinoloonide toksilisuse mehhanismid on väljendatud erinevate retseptorkompleksite interaktsioonidega, nagu GABAa retseptorkompleksi blokeerimine närvisüsteemis, mis põhjustab eksitotoksilisi tagajärgi ning oksüdatiivset stressi.

Ajalugu

Nalidikshapet peetakse kõikide kinoonide perekondade eelkäijaks, kaasa arvatud teine, kolmas ja neljas generatsioon, mida tuntakse fluorokinoloonidena. Esimene generatsioon sisaldas ka teisi kinoloonravimeid, nagu pipemiidhape, oksoliinhape ja tsinotaksiin, mis olid tutvustatud 1970ndatel, need olid siiski ainult väheefektiivsed arendused nalidikshappest. Enamasti on nalidikshapet vaadeldud kui esimest kinoloonravimit. Selle olemuse üle on vaielnud aastaid väike grupp teadlasi, kes usuvad, et malaaria ravim klorokiin on esimene kinoloon, sest sellest sünteesiti välja nalidikshape.
Nalidikshappe avastamisest 1962. aastal on sünteesitud enam kui 10 000 patenteeritud analoogi, aga ainult väheseid neist kasutatakse meditsiinis.

Generatsioonid

Teadlased jagavad kinoloone generatsioonideks võtteks aluseks nende antibakteriaalse spektrumi. Varasemate generatsioonide ained on üldiselt kitsahaardelisemad kui hilisemad, kuigi ei ole loodud kindlat standardit, mille järgi on võimalik otsustada, millisesse generatsiooni kuulub teatud ravim. On üks universaalne standard, mis grupeerib mittefluoriniseeritud ravimeid selles klassis (kinoloonid) esimese generatsiooni alla.
Esimene generatsioon on tänapäeval harvakasutatav. Nalidikshape oli lisatud OEHHA Prop 65 nimekirja kui kartsinogeen 15. mail 1998. Mõned teise, kolmanda ja neljanda generatsiooni ravimeid on eemaldatud kliiniliselt kasutuselt, sest need on põhjustanud tõsist toksilisust või nende tootmine on peatatud. Ravimid, mida tänapäeval kõige enam kasutamiseks määratakse, on moksifloksatsiin, tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin ja teatud määral ka nende peamised ekvikvalendid.
Allpool toodud preparaatide nimestikus on paksus kirjas märgitud need ravimid, mis on müügil Eesti apteegivõrgus.