Oreksiin

Funktsioon

Oreksiini/hüpokretiini süsteemile pöörati algselt tähelepanu seoses söögiisu reguleerimisega. Lähtuti uurimustulemustest, mis näitasid oreksiin-A/hüpokretiin-1 keskset rolli söögiisu suurenemisel. Lisaks stimuleerib see unetust ja energiakulu.

Unetus

Oreksiin näib soodustavat unetust. Hiljutised uuringud näitavad, et oreksiini/hüpokretiini süsteemid mõjutavad ainevahetust, unetsükleid ja une sügavust, mis määrab kindlaks, kas loom peaks magama või olema ärkvel ja aktiivne. Oreksiini/hüpokretiini neuronid ergastavad tugevalt mitmeid aju nukleone, millel on oluline seos unetusega, lisaks ka dopamiini, norepinepriini, histamiini ja atsetüülkoliini süsteemidega, mis niisamuti reguleerivad ärkvelolekut ja magamist.
Avastus, et oreksiini/hüpokretiini retseptori mutatsioon põhjustab dobermannpinšeritel narkolepsiat, demonstreeris selle süsteemi tähtsat rolli une reguleerimises. Geneetilistel knock-out-hiirtel, kellel puudub oreksiini geen, täheldati samuti narkolepsia esinemist. Vahetades sagedasti nende hiirte ärkvelolekut ja magamist, avaldusid neil mitmed narkolepsia sümptomid. Teadlased kasutavad just seda loomadel katsetatud mudelit, et sellest haigusest rohkem teada saada. Narkolepsia avaldub päeval tekkivates vastupandamatutes unehoogudes, suutmatuses päeval ärkvel püsida (ja öösel magada) ja katapleksias, mille korral kaob mõnesekundiliselt lihasepinge mõnes lihaserühmas, sageli on see seotud emotsioonidega: rõõmupuhangu, naerupahvaku, viha- või hirmusööstuga. Koertel, kellel puudub oreksiini/hüpokretiini funktsionaalne retseptor, esineb narkolepsia. Kusjuures narkolepsia on ka loomadel ja inimestel, kellel otseselt puudub oreksiini/hüpokretiini neuropeptiid.
Oreksiin-A/hüpokretiin-1 soodustab tugevalt unetust, monotoonset liikumist, tõstab kehatemperatuuri ja põhjustab energiakulu suurenemist. Oreksiini/hüpokretiini süsteem võib seega olla tähtsam just energiakulu reguleerimises kui söögiisu kontrollimises. Õigupoolest, oreksiini/hüpokretiini defitsiitsetel narkoleptilistel patsientidel pigem kasvas ülekaal kui alanes nende KMI. See oli ka oodatud tulemus, sest oreksiin/hüpokretiin on eeskätt söögiisu reguleeriv peptiid. Teine tunnistav asjaolu, et oreksiini/hüpokretiini vaegus põhjustab narkolepsiat, ilmnes olukorras, kus ahve hoiti ärkvel 30–36 tundi. Seejärel süstiti neile neurokemikaale ning need leevendasid tundetust, mis on tavaline nähtus sellise aja magamatuse korral.
Inimestel on narkolepsia seotud inimeste leukotsüütide antigeeni (human leukocyte antigen ehk HLA) süsteemi spetsiifilise variandiga. Genoomide analüüsid näitavad, et lisaks HLA variandile esineb narkolepsiahaigetel ka iseloomulik geenimutatsioon T-raku retseptoris. Nende geneetiliste anomaaliate koosmõju põhjustab autoimmuunsüsteemi vastuhaku, surmates kriitilised hüpokretiini neuronid. Hüpokretiini tootvate neuronite puudumine narkoleptilistel inimestel võib seega olla autoimmuunhäirete tagajärg.

Unetus, amüloidbeeta ja Alzheimeri tõbi

Viimasel ajal on esitletud arvatavat seost oreksiini ja Alzheimeri tõve vahel. Ajapikku koguneb ajus amüloidbeeta valk, mille hulk on vastavuses Alzheimeri tõve esinemisega. Hiljutised uuringud näitavad, et oreksiin kontrollib amüloidbeeta tootmist. Päeval see intensiivistub ja öö jooksul langeb. On kindlaks tehtud, et kui säilitada kindla pikkusega uneaeg ja ärkvelolek, võib see ennetada Alzheimeri tõbe. Eeldused: 1) amüloidbeeta põhjustab Alzheimeri tõbe, 2) une-ärkveloleku tsükkel on peamine põhjus, mis toob kaasa Alzheimeri tõvega inimestel amüloidbeeta kogunemise ajus. Neid kahte nõuet antud uurimuses ei tõestatud.

Toitekäitumine

Oreksiin tõstab söögiisu ja on seotud selliste ainete toimetega, mis soodustavad näljatunde tekkimist. Rasvarakud toodavad hormooni leptiin, mis tõstab põhiainevahetuse taset ning pidurdab söömist. Greliin on hormoon, mis sekreteeritakse kõhus vahetult enne oodatavat söögikorda ja see suurendab oluliselt söögiisu. Greliini tase väheneb järsult pärast einet. Hiljuti on näidatud, et leptiin pärsib hüpokretiini tootvaid rakke (leptiini retseptori signaaliraja kaudu), aga greliin ja hüpoglükeemia aktiveerivad neid (glükoos inhibeerib oreksiini tootmist). Oreksiini/hüpokretiini on alates 2007. aastast peetud väga tähtsaks teguriks ainevahetuse ja une reguleerimisel. Seda on kaua arvatud, sest pikaajaline unepuudus närilistel on oluliselt tõstnud nende söögiisu ja energiavahetust, mis pikemalt kestes on surmavate tagajärgedega.

Farmakoloogiline tähtsus

Oreksiini/hüpokretiini uuringud on veel algusjärgus, kuigi mitmed teadlased usuvad, et oreksiini/hüpokretiini põhised ravimid võiksid aidata narkoleptikuid ja suurendada aju erksust ilma amfetamiinide kõrvalmõjudeta.
Esialgsed uuringud on läbi viidud ja need näitavad oreksiini blokeerijate potentsiaali alkoholismi ravis. Laborirotid, kellele manustati oreksiini süsteemile suunatud ravimit, kaotasid huvi alkoholi vastu, hoolimata sellest, et neile anti sellele katsetes vaba juurdepääs.
Uurimuses esitletakse, et oreksiini/hüpokretiini neuronite siirdamine rottide aju silla retikulaarfarmatsiooni on teostatav, näidates nii lisaks farmakoloogilistele sekkumistele alternatiivsete terapeutiliste strateegiate arendamist narkolepsia ravis.
Kuna on näidatud, et hüpokretiin-1 retseptorid reguleerivad tagasilangemist kokaiinisõltuvusse, siis uus uuring rottidel selgitas välja selle seose nikotiiniga. Blokeerides hüpokretiin-1 retseptori väikese koguse selektiivse antagonisti SB-334,867-ga, nikotiini mõju organismis väheneb, samuti alaneb motivatsioon ainet hankida. Uuring näitas, et sõltuvustunne vähenes, kui blokeeriti retseptorid saaresagaras, kuid mitte seda katvas somatosensoorses korteksis. Suurim langus sõltuvustundes esines siis, kui blokeeriti kõik hüpokretiin-1 retseptorid kogu ajus. Uuring rajanes faktil, et saaresagar osaleb sõltuvustunde reguleerimisel. Saaresagar sisaldab hüpokretiin-1 retseptoreid. Suitsetajatel, kes on vigastanud saaresagarat, on täheldatud suitsetamise vajaduse kadumist.

Lipiidide ainevahetus

Oreksiin-A (OXA) on näidanud otsest mõju lipiidide ainevahetusele. Oreksiin-A stimuleerib glükoosi sisenemist 3T3-L1 rasvarakkudesse ning saadav lisaenergia talletatakse rasvadena. OXA seega suurendab lipogeneesi. Lisaks inhibeerib see lipolüüsi ja stimuleerib leptiini sekretsiooni. Need efektid on arvatavasti seotud PI3K signaaliraja kaudu, sest selle raja inhibiitor (LY294002) blokeerib täielikult oreksiin-A mõju rasvarakkudes. OXA ja lipiidide ainevahetuse seos on uudne ja parajasti lähemal uurimisel.
Oreksiin-knockout hiirtel on ülekaalulisus seotud kahjustunud pruuni rasvkoe termogeneesiga.

Ajalugu ja nomenklatuur

1996. aastal teatasid Gautvik, de Lecea ja kolleegid mitmest roti ajust avastatud geenist, sealhulgas oli ka niinimetatud "kloon 35". Nende töö näitas, et kloon 35 ekspressioon oli lateraalses hüpotalamuses limiteeritud. Kaks aastat hiljem identifitseerisid nad kloon 35 kaks geneetilist produkti hüpokretiinidena.
Masashi Yanagisawa koos oma töörühmaga Texase Edela Meditsiinikeskuse Ülikoolist Dallases mõtlesid välja termini oreksiin, et kajastada nende hormoonide oreksigeenset ehk isu tõstvat toimet. Oma 1998. aasta artiklis (kaasautoriks oli Sakurai oma kollektiiviga), kus nad kirjeldasid neid neuropeptiide, teatasid nad ka kahe oreksiini retseptori avastusest. Neile anti nimetused OX₁R ja OX₂R.
Luis de Lecea, Thomas Kilduff ja kaasteadurid teatasid nende samade peptiidide avastusest ja nimetasid need hüpokretiinideks, osutades, et need on sünteesitud hüpotalamuses ja et kajastada nende struktuurset sarnasust sekretiini hormooniga. See oli sama grupp, kes kaks aastat varem kloon 35 tuvastasid.
Selle peptiidide perekonna nimetus on siiani lahendamata vaidlusküsimus. Nimetust "oreksiin" on peetud sobimatuks, väites, et nende peptiidide oreksigeensed efektid võivad olla juhuslikud või triviaalsed (näiteks hüpokretiini hormooni tootev inimene sööb rohkem, sest ta on kauem ärkvel). Teised arvavad jällegi, et "hüpokretiin" pole piisavalt tabav, arvestades, et juba mitmetel neuropeptiididel on nimetus, mis ei seostu nende kõige tähtsama funktsiooniga. Ärkvelolek on aga oluline faktor, mis mõjutab toitekäitumist. Tõenäoliselt jätkub avaldatud töödes mõlema nimetuse esinemine seni, kuni eelistatud nimetus on teadusringkonnas üldiselt tunnustatud.