Inimese tüümus

Inimese tüümus on lümfoidorgan harkelund ehk tüümus inimesel.

Areng, steroidid ja nende retseptorid

Tüümuse arengut ja talitlust seostatakse ka steroidhormoonidega.
Uuringu alusel ei ole tänapäeval võimalik tuvastada nais- ja meeslootel erinevusi androgeeni retseptorite ekspressioonis, mis toimub ka tüümuses, läbi kogu raseduse.

Molekulaarsed arengumehhanismid

Arvatakse, et olulist rolli 3. lõpusetasku organogeneesis mängivad Foxg1, retinoehappe signaalirajad ja fibrobasti kasvufaktor 8 (FGF8) signaalid.
Transkriptsioonifaktorid Foxg1, Isl1, Foxn1, Cited2, Eya1 ja Six. ja Tbx1 (kromosoomis 22q11.2) mis reguleerivad vastavate geenide transkriptsiooni moodustamaks tüümuse primordiumi. Transkriptsioonifaktorite suhted ja toimed pole seni veel selged.
Arvatakse, et tüümuse arenguks on vajalik Hox-Eya-Pax-Six-võrgustik.
Tüümuse Foxg1 ekspressiooniga primordiumis kaasneb kemokiini CCL25 komplekteerimine.
FoxN1 ekpspressiooni arenevas tüümuses reguleerivad Wnt signaalirajad.
Embrüonaalne tüümus komplekteerib loote tümotsüütide (näiteks CD4⁻CD8⁻CD25⁻CD44⁺) migratsiooni esile kutsuvaid keemilisi signaalühendeid kemokiine: CCL21, CCL25, ja CXCL12.

Tüümuse sagara õõnsused

De Graaf (1671), Bartholinus (1673), Vernois (1740) jmt autorid on kirjeldanud tüümuse sagarikes olevaid õõnsusi (õõneselund).

Liigid

Hammar eristas tüümuse involutsioonil kahte liiki: akzidentelle ja ealist involutsiooni.
Tänapäeval eristatakse ealist involutsiooni, sh suguhormoonide poolt esile kutsutud ja altervatiivina ka adipotsüütide hõivest indutseeritud involutsiooni, nakkuse indutseeritud ja rasedusest tingitud ja stressi-vahendatud involutsiooni.

Tüümuse ealine involutsioon

Tüümuse normaalse involutsiooni korral muutub tüümuselund mõõtmetelt väiksemaks, sellega kaasnevad ka mitmed talitluslikud ja molekulaartasandi muutused – näiteks tümotsüütide populatsioonide kahanemine koore ja säsi alas, naiivsete CD4+ T rakkude vähenemine migreerumise tõttu perifeersete lümfoidelunditesse (naiivsete ehk aktiveerimata), proinflammatoorsete tsütokiinide nagu tüümuse IL-6 taseme tõus jm, mille täpseid mehhanisme ja tegureid seni veel ei tunta.
Lapseeas koosneb elund sagaratest, sagarikkudest ja folliikulitest (epiteliaalse ja lümfaatilise koe kombinatsioon), suguküpsuse saabudes tekivad aga sidekoeväädid ja tüümuse parenhüüm väheneb, täiskasvanueas on rohkelt rasvkoe laadset vahekude ja vähesed folliikulid.
Samal ajal, 2. eluaastast (mõnede autorite arvates alates sünnist) kuni 10. eluaastani tüümusekude atrofeerub 3–5% aastas (I faas). II faasi ajal 10.–25. eluaastani toimub taandareng tüümuse adipotsüütide infiltreerumise läbi säsisse. III faasi ajal, mis kestab 25.–40. eluaastani, jätkub tüümuse taandareng (kuni 5% aastas) – adipotsüüdid vallutavad tüümuse koore. IV faasi, mis algab pärast 40. eluaastat ja kestab surmani, väheneb involutsiooni määr kuni 0,1% aastas.
50. eluaastaks moodustab elundi nii tüümuse perivaskulaarsete ruumide vahel oleva kui ka põhikoe massi rasv (80%) ja normaalse füsioloogia korral talitlevad koed läbivad ealisele taandarengule omase protsessi. Taandarengu kutsuvad esile mitmed suguhormoonid ja tüümuse hormoonid, kuid selles osalevad ka tsütokiinid.
Tüümus on ka täiskasvanud inimesel võimeline lümfisüsteemi homöostaasi tugeva häirumise korral (nt elundite siirdamise järgselt) komplekteerima ja väljastama teatud komplekti T-rakke.
Arvatakse, et tüümuse koed ja rakud peaksid elaval inimesel lakkama talitlemast 120 aasta vanuselt.
Arvatakse, et taandarenev tüümus, mida iseloomustavad tüümuse kudede kahanemine ja tüümuse rakkude funktsioonide muutumine, mis mõjutab nii nende paljunemist, apoptoosi, migratsiooni kui diferentseerumist jm, indikeerib lümfoid(-immuun)süsteemi vananemist.

Suguhormoonidest tingitud taandareng

Suguhormoonide esile kutsutud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni liiki, millega seostatakse nii nais- (östrogeenid) kui meessuguhormoone (androgeenid) ja mida vahendavad tüümuse epiteelirakud. Tüümuse epiteelirakkude androgeen/östrogeeni retseptorite ekspressiooni peetakse vajalikuks nii tüümuse arengul kui involutsioonil.
On mitmeid loomkatselisi tõendeid selle kohta, et suguhormoonid mõjutavad tüümuse taandarengut kuid on ka tõendeid selle kohta, et involutsioon ei ole otseselt nende hormoonide indutseeritud.

Adipotsüütide hõivest tingitud taandareng

Adipotsüütide infiltratsioonist tingitud tüümuse taandarengut kirjeldatakse kui tüümuse ealise involutsiooni alternatiivset mudelit, millega seostatakse adipotsüütide kuhjumist tüümusse. Adipotsüütide vahendatud tüümuse involutsioon on tõenäoliselt mitmeteguriline.
Tüümuse adipotsüüdid arenevad tüümuse fibroblastide arvelt ja kaovad ära ka mitmed positiivsed tegurid nagu SCF, FGF7, FGF10 ja VEGF.
Tüümuse adipotsüüdid toodavad tüümust supresseerivaid faktoreid, nagu LIF, onkostatiin M (OSM), IL-6, suguhormoone ja steroide.

Rasedusest tingitud taandareng

Raseduse esile kutsutud tüümuse taandarengut on märgatud raseduse ajal, mil tüümuse rakupopulatsioon ajutiselt väheneb, tüümuse funktsioonid jäävad toimivaks ning ulatsulikku apoptoosi pole täheldatud. Arvatakse, et siin on tegu tüümuse epiteelirakkude ja hormoonisignaalidega – suguhormoonidele lisaks ka gonadotropiini-vabastajahormoon (GnRH).

Nakkusest tingitud involutsioon

Tüümus on väga dünaamiline elund ja reageerib mitmetele patogeenidega nakatumisele akuutse involutsiooniga. Selle protsessi täpseid mehhanisme ei tunta; arvatakse, et selle võivad esile kutsuda nii tüümuse epiteelirakud kui ka tümotsüütide suurem suremine.

Stressi-vahendatud involutsioon

Stressi-vahendatud tüümuse involutsiooni hulka arvatakse mitmetest teguritest põhjustatud tüümuse involutsioon (atroopia), milles osalevad tümotsüüdid ja mille tulemusel muutub tüümus 'ebanormaalseks'.
Seda võivad põhjustada stress, nälgimine, põletik ja vähk ja alatoitumus.

Immunoloogiline sünaps

Uurijatel ei ole tänapäeval õnnestunud saada pilti tümotsüütide ja antigeene esitlevate rakkude suhtlemisest, mida kirjeldatakse kui immunoloogilist sünapsi.

Migratsioon (liikuvus)

Tümotsüütide migratsioon on bioloogiline protsess, kus erinevates arengujärkudes tümotsüüdid liiguvad tüümusesisestes anatoomilistes struktuurides (koor, säsi), teevad läbi rea muutusi (varustatakse näiteks spetsiifilistele funktsioonidele vastavate retseptoritega rakumembraanil) ning väljuvad tüümusest.
Nimetatud protsessi võidakse kirjeldada ka tüümuse lümfotsüütide migratsioonina, ebaküpsete T-lümfotsüütide, ebaküpsete T-rakkude migratsiooni ja T-rakkude koolitamisena.
Selle liikuvuse molekulaarseid mehhanisme, signaale ja osalejaid tänapäeval ei tunta. Arvatakse, et siin mängivad rolli osad G-valguga seotud retseptorid.
SEMA3F, NRP2, ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) valgud ja mitmed kemokiinid osalevad tümotsüütide migratsioonis.
Uuringute kohaselt on erineva arenguastmega tümotsüüdid väga liikuvad rakud, nad migreeruvad tüümusse ja mitmete kemokiinide toimel tüümuse histoloogilistesse üksustesse ning hiljem koolitatutena tüümusest välja. Migratsioon tüümuses sisaldab selektsiooni, diferentseerumist ja paljunemist.
Topelt positiivsete tümotsüütide migratsioon tüümuse koores toimub osade autorite arvates koore sees paiknevate rakkudega suheldes, teiste arvates on rakkude liikumine juhuslik.
Tümotsüütide liikumiskiirus on varieeruv 3–8 μm/min (MRˡᵒ). Liikumist võivad blokeerida teised rakud.

Tümotsüütide diferentseerumine

Tümotsüütide diferentseerumine on protsess, millega kaasneb rakkude arvukuse suurenemine, positiivne selektsioon koores ja negatiivne selektsioon säsis.
Positiivse selektsiooni tulemina migreeruvad single positive (SP) tümotsüüdid tüümuse säsisse ning läbivad seal negatiivse selektsiooni, mille käigus püütakse elimineerida autoimmuunsust põhjustavaid T-rakke.
Protsess võib toimuda tümotsüütide, tüümuse epiteelirakkude ja MHC vaheliste signalisatsiooniradade kaudu; neile võivad lisanduda ka dendriitrakud ja makrofaagid ning tüümuse müoepiteelrakud.
Arvatakse, et diferentseerumise tulemusel liiguvad veresoonte kaudu perifeersetesse immuunsüsteemi osadesse CD4+ ehk T-abistajarakud ja CD8+ T-rakud ehk T-tappurrakud.

Tümotsüütide apoptoos

Tümotsüütide apoptoosis mängivad rolli näiteks Cdk2 (ensüüm), Bcl-2 (valk), Mcl-1, kaspaasid (kaspaas-3 (Cpp32), kaspaas-8, kaspaas-2 (nedd2) jt ensüümid).

Autoreaktiivsed tümotsüüdid

Kui autoreaktiivseid tümotsüüte tüümuses ei taba surm, siis võivad nad osaleda autoimmuunhaiguste patogeneesis.

Lümfopoees tüümuses ja lümfirakkude elukaar

Tüümuses toimub aktiivne lümfopoees. Enamiku (99%) tüümuses toodetud rakkude elukaar normaalseks peetavatel loomadel on 3–4 päeva, ülejäänud arvatakse migreeruvat teisestesse lümfoidelunditesse.