Epigeneetika

Ajalugu

Epigeneetika mõiste on võrreldes oma esialgse tähendusega palju muutunud. Epigeneetika termini lõi 1942. aastal Conrad Hal Waddington, ühendades epigeneesi ja geneetika, sel ajal kirjeldas termin geenide mõju morfoloogiale. See termin defineeris rohkem arengubioloogiat kui praegust epigeneetikat. 1957. aastal kasutas T. H. Huxley epigeneetikat kui terminit, millega kirjeldada kudede ja organite diferentseerumist. Gideon Daiel Searle ja R. J. Berry kasutasid 1963. aastal seda terminit, et kirjeldada keskkonna mõju geenide avaldumisele.
1996. aastal defineerisid Riggs ja Porter epigneetikat kui teadust, mis uurib mitootiliselt ja meiootiliselt pärandatavaid muutusi geeni funktsionaalsuses, mis ei ole seletatavad muutustega DNA järjestuses.

Histoonide modifikatsioon

Translatsioonijärgsed histoonide muundamised mõjutavad histoonide aktiivsust. Näiteks konserveerunud lüsiini jääkide atsetüülimine ja metüleerimine. Üldiselt atsetüülimine märgib aktiivseid, transkriptsiooniliselt pädevaid regioone, samas kui ala-atsüülitud histoonid on enamasti leitud transkriptsiooniliselt inaktiivsetes eukromatiini- või heterokromatiininiregioonides. Histooni metüleerimine võib kromatiinis viidata nii aktiivsetele kui ka inaktiivsetele regioonidele. Lüsiin 9 N lõpu metüleerimine histoonis H3 (H3-K9) tähistab vaikset DNA-d (silent DNA). See marker on hajutatud üle heterokromatiini regioonide, nagu tsentromeerid ja telomeerid. Seda on leitud ka mitteaktiivsetes X-kromosoomides ja vaigistatud promootorites. Samas, kui lüsiin 4 metüleerimine histoonis H3 (H3–K4) viitab aktiivsusele ja on peamiselt leitud aktiivsete geenide promootorites. Lüsiini metülatsioon võib olla nii mono-, di- kui ka trimeerne ning histoone võivad mõjutada teised translatsioonijärgsed muundamised, nagu fosforüleerimine. See võimaldab luua palju erinevaid kombinatsioone, mis omakorda paneb aluse histooni koodile.

RNA transkriptsiooni autonoomne regulatsioon

Geenid on võimelised pärast enda aktiveerimist kontrollima oma aktiivsust. Näiteks Hnf4 ja MyoD suurendavad mitmete maksa- ja lihasspetsiifiliste geenide transkriptsiooni ning lisaks suurendavad nad ka enda transkriptsiooni nende endi toodetud valkude kaudu. RNA signaliseerimine hõlmab eri mõjuga kromatiini modifitseerimiskomplekse ja DNA metüültransferaasi sidumist spetsiifilistesse lookustesse RNA abil, diferentseerumisel ja arengul.
Teisi epigeneetilisi muutusi tekitavad RNA alternatiivsel splaissimisel tekkinud produktid või kaheahelalise RNA teke. Raku järeltulijad, milles geen oli aktiveeritud, pärivad selle aktiivsuse isegi siis, kui geeni algne aktiveerija on kadunud. Nende geenide sisse- või väljalülitumist kontrollib signaali transduktsioon, kuigi mõnes süsteemis võib rakuseina liitumisel RNA difusiooni kaudu liikuda ühest rakust. Suur hulk RNA-d ja valke antakse emalt sügoodile ovogeneesis või toiterakkudelt (nurse cells), millest tekivad nn emamõju fenotüübid. Väike kogus RNA-d tuleb ka spermalt ning on tõendeid, et see epigeneetiline informatsioon viib vaadeldavatele muutustele mitmes järeltulevas põlvkonnas.

miRNA

MikroRNA (miRNA) on mittekodeeriv RNA, mille suurus varieerub 17–25 nukleotiidini. MiRNA reguleerib mitmeid bioloogilisi protsesse, nagu näiteks organismi areng, rakkude kiire kasvamine ja diferentseerumine, signaalide edasikandmine, apoptoos, metabolism ja eluiga. Praeguseks on avastatud inimeses 2024 erinevat miRNA-d. Eeldatakse, et umbes 30% inimese geenidest on reguleeritud miRNA-de kaudu.

sRNA

sRNA-d on väiksed (50–250 nukleotiidi) ning keeruka struktuuriga mittekodeerivad RNA fragmendid, mida leidub ainult bakterites. Nad kontrollivad geeniekspressiooni, kaasa arvatud virulentsusega seotud geene patogeenides, ja on vaadeldavad uute märklaudadena võitluses ravimite suhtes resistensete bakteritega. Praeguseks on teada umbes 400 sRNA toime rakule.

Priion

Priionid on valgud, mis on võimelised sama tüüpi valke endasuguseks muundama.
Seda saab vaadelda kui epigeneetilist protsessi, kuna nad on võimelised organismis tegema muutusi, paljunema ja tehtud muutusi edasi pärandama.

Areng

Somaatiliste rakkude epigeneetiline pärand on väga oluline hulkraksete eukarüootide arengus. Eelkõige toimub see DNA metülatsiooni ja kromatiini muutmise kaudu. Genoomi järjestus on stabiilne (mõne erandiga), aga rakud võivad areneda paljudeks tüüpideks, millel on eri funktsioonid ning mis reageerivad erinevalt keskkonnale ja rakusisestele signaalidele. Seega individuaalses arengus morfogeenid aktiveerivad või vaigistavad geene epigeneetiliselt päranduval moel, andes rakkudele "mälu". Imetajates on enamik rakke lõplikult diferentseerunud, ainsaks erandiks on tüvirakud, mis säilitavad võime diferentseeruda erinevateks rakutüüpideks. Imetajates jätkavad mõned tüvirakud uute diferentseerunud rakkude tootmist kogu elu, nagu see toimub neurogeneesis, kuid imetajad ei ole võimelised reageerima mõne koe kaotusele, näiteks ei ole nad võimelised taastama jäsemeid, milleks mõni teine organism on suuteline. Erinevalt loomadest ei diferentseeru taimed lõplikult, säilitades totipotentsuse, mis annab neile võimaluse luua ühest rakust uus taim. Samas kasutavad taimed ka palju loomade omadega sarnaseid mehhanisme, nagu näiteks kromatiinide muundamine. On oletatud, et mõned taimerakud ei kasuta raku "mälu" diferentseerumiseks, vaid muudavad oma geeniekspressiooni mustrit, kasutades informatsiooni keskkonnast ja ümbritsevatest rakkudest.
Epigeneetika saab jagada ettemääratud ja tõenäosuslikuks epigeneesiks. Ettemääratud epigenees on ühesuunaline liikumine DNA struktuurist funktsionaalse valgu valmimiseni. Ettemääratud tähendab seda, et areng on ettekirjutatud ja etteennustatav. Tõenäosuslik epigenees on kahesuunaline protsess, kus struktuuri ja funktsionaalsuse arengut juhivad välised mõjutajad.

Meditsiin

Epigeneetikal on meditsiinis mitmeid kasutusvõimalusi.
Kaasasündinud geneetilisi haigusi on põhjalikult uuritud ning on teada, et epigeneetika mängib näiteks Angelmani sündroomi ja Praderi-Willi sündroomi puhul olulist rolli. Neid haigusi põhjustavad geenide kustutamine ja inaktiveerimine ning haigused on harilikud geenivermimise (genomic imprinting) tõttu, mis muudab indiviidi hemisügootseks.

Evolutsioon

Epigeneetikal on evolutsioonis oluline roll, kui epigeneetilised tunnused on pärandatavad. Weismanni barjäär on omane loomadele ning epigeneetiline pärilikkus on tavalisem taimedel ja mikroobidel. Eva Jablonka ja Marion Lamb on arvanud, et need mehhanismid võivad vajada uuendamist, et mahtuda sünteetilise evolutsiooniteooria raamidesse. 
Teised bioloogid on sidunud epigeneetilise pärilikkuse populatsioonigeneetika mudelitega või on avalikult skeptilised.
Epigeneetiline pärilikkus erineb traditsioonilisest pärilikkuse mõistest kahel viisil: mutatsioonid toimuvad kiiremini ning on tagasipööratavad. Epigeneetilised mehhanismid, nagu PSI+ süsteem, suurendavad liigi evolutsioonivõimet, sest võimaldavad keskkonnamuutustega kiirelt kohaneda.

Genoomivermimisega kaasnevad haigused

Genoomivermimine on nähtus, mille puhul geeni avaldumine sõltub sellest, kummalt vanemalt on see päritud. Inimestel on see seotud mitmete haigustega, näiteks Angelmani sündroomiga ja Praderi-Willi sündroomiga. Mõlemad neist tekivad kromosoomi 15q osalise kustutamise tagajärjel. Kindla sündroomi väljakujunemise otsustab aga see, kas mutatsioon pärineb emalt või isalt.