Vähi geneetika

Vähi geneetiline teooria

Inimorganismi koed koosnevad teadaolevalt 256 rakutüübist (millele lisanduvad neurotroopsed rakud, ca 100 liiki). Vähk võib välja areneda ükskõik millisest koest ja koosneda eri tüüpi rakkudest. See aga, mille all me mõistame tavaliselt vähki, on tegelikult laialdane haiguste spekter. Nendest haigustest suur osa viib surmani. Kõige tuntumad vähid täiskasvanud inimestel on epiteelirakkudest (moodustavad kehaõõnsusi ja näärmeid) tuletatud kartsinoomid. Sarkoomid arenevad mesenhümaalsetest kudedest. Melanoomid on arenenud ja paiknevad naharakkudes nimetusega melanotsüütid ja põhjustavad nahavähki, retinoblastoomid – silma võrkkesta rakkudest, neuroblastoomid ja gliiablastoomid arenevad vastavalt neuronites ja neurogliias jagunevatest rakkudest. Vedelad tuumorid ehk lümfoomid ja leukeemiad arenevad kudedes, mis annavad alguse lümfoidsetele ja vererakkudele. Kõikidele nendele haigustele vastab üks termin: vähk.
Uuringute tulemusena on kujunenud vähi geneetiline teooria. See seletab, kuidas nii pärilikud kui keskkonnamõjurid põhjustavad vähki muudatuste kaudu genoomis. See teooria on seotud geneetikal põhinevate strateegiatega vähi ennetamisel, tuvastamisel ja ravimisel.

Vähid on invasiivsed tuumorid

Neoplaasia on mis tahes ebanormaalne rakkude kasvuprotsess, kusjuures kasvaja on neoplasma, mis põhjustab haiguslikku seisundit. Tuumorid on haigused, mille korral geneetiliselt suguluses olevad rakud vohavad ebanormaalselt. Termin "vähk" hõlmab neid kasvajaid, mis tungivad normaalsete rakke ümbritsevate kudede sisse. Eristav tunnusjoon hea- ja pahaloomulise kasvaja vahel põhineb kasvaja sissetungival (invasiivsel) tegutsemisvõimel. Kui selline pahaloomuline kasvaja jõuab verre või lümfisõlmeni, võib vähk metastaaseeruda ja kasvada eemalolevates kudedes. Pahaloomuliste kasvajate võime lõhustada teisi kudesid ja seega levida organismis ongi see, mis teeb neid surmavateks.
Arvatakse, et tuumorid arenevad üksikust geneetiliselt muundatud rakust. Edaspidises rakkude jagunemise käigus areneb tuumor ja sellist protsessi tuntakse tuumorigeneesina. Kuna tuumorid kasvavad väikestest healoomulistest vigastustest pahaloomuliste ja seejärel metastaatiliste kasvajateni, siis rakud, mis osalevad selliste kasvajate arengus, muutuvad geneetiliselt ja seega omandavad uusi omadusi. Tuumorigeneesi aluseks ongi vähigeenide omandamine.

Vähk – epigeneetiline haigus

Paremini tuntud või teisisõnu klassikalised geneetilised haigused on tavaliselt monogeensed, see tähendab, et nad on põhjustatud ühe defektse geeni poolt. Sirprakuline aneemia on klassikalise geneetilise haiguse näide, mille pärandumise muster on lihtne ja võib olla ennustatav tavaliste Mendeli seaduste järgi. Nagu ka sirprakuline aneemia, võib vähk päranduda monogeense tunnusena.
Suurt osa inimpopulatsiooni mõjutavatest vähkidest ei saa ennustada Mendeli pakutud tavaliste pärandamisprintsiibide järgi. Geenid, mis põhjustavad vähki, ei pärandu tavapäraselt, vaid on pigem spontaanselt omandatud. Selles mõttes on vähk unikaalne geneetiliste haiguste seas. Geenid, mis kutsuvad esile klassikalisi geneetilisi haigusi, kanduvad ühest generatsioonist teise, kuid vähigeenid võivad olla omandatud mitmesuguste täiendavate teede kaudu (vaata epigeneetika).

Geenid ja mutatsioonid

Geenide funktsiooni ja valkude struktuuri võivad mõjutada mutatsioonid eksonite piires. Kõige tuntum tee, mille kaudu mutatsioon on suuteline otseselt mõjutama geeni funktsiooni, on ühe või enama koodoni ja vastavat valku kodeeriva aminohappe järjestuse muutmine. Ka RNA splaissing võib olla mõjutatud. Korrektne RNA splaissing sõltub lühikese splaissingu doonori-, aktseptori ja harupunkti konsensuse (branch point) järjestuste olemasolust. Eksonite vahelejätmised või RNA splaissingu normirikkumine on ülal nimetatud splaissingu saitide piires toimuvate mutatsioonide tulemus. Peaaegu 10% inimeste geenide mutatsioone, mis vastutavad geneetiliste haiguste eest, põhjustavad ebanormaalset RNA splaissingut.
Mutatsioonid intronite piires tavaliselt ei ole eristatavaks funktsiooniliseks tagajärjeks, kuigi mõned ebaharilikud mutatsioonid intronites mõjutavad geenide funktsioone. Harvaesinevates juhtumites mutatsioonid intronites aktiveerivad nn. salajasi splaissingu saite (cryptic splice sites), seega tekitades uusi splaissingu saite, mis hiljem viivad ebanormaalse RNA splaissinguni. Teised intronite mutatsioonid muudavad splaissingu efektiivsust, kuid nendest mehhanismidest pole praegu palju teada.
On tõestatud, et mutatsioonid promooteri elementides, transkriptsiooni initsiatsiooni saitides, initsiatsiooni koodonites, polüadenüleerimise saitides ja terminatsiooni koodonites samuti muudavad geenide funktsioone. Kõik need koos moodustavad vähem kui 2% mutatsioonidest, mis põhjustavad inimhaigusi, kaasa arvatud vähk.
Kõik mutatsioonid, mis teadlased on avastanud ja klassifitseerinud geneetilise haiguse tekitajatena, mõjutavad valke. Mittekodeerivate regioonide roll geneetilistes haigustes on aga jäänud paika panemata.

Vähigeenid – onkogeenid

Onkogeen on normaalse tsellulaarse geeni (protoonkogeen) muteerunud vorm, mis soodustab vähi arengut. Protoonkogeenid reguleerivad tavaliselt rakkude kasvu ja diferentseerumist. Mutatsioonid nendes geenides põhjustavad konversiooni onkogeenideks, mis negatiivselt mõjutavad rakke. Onkogeenid on unikaalsed vähigeenid, sest nende tekkimise mutatsioonid muudavad (aga ei elimineeri) valkude funktsioone, mida nad kodeerivad. Valgud, mida kodeerivad onkogeenid, näitavad tavaliselt biokeemiliste funktsioonide kõrgemat taset võrreldes mittemuteerunud protoonkogeeni valguproduktidega.
Suur osa protoonkogeene kodeerivad ensüüme. Nende ensüümide onkogeensed vormid omavad kõrgemat aktiivsuse taset selle poolest, et afiinsus substraadi suhtes on muutunud niisama või regulatsiooni kaotamise tõttu. Mutatsioone, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, nimetatakse aktiveerivateks mutatsioonideks.

Antionkogeenid

Tuumorsuppressorgeen ehk antionkogeen on geen, mis kaitseb organismi kasvajate eest. Mutatsioonid selles geenis võivad tekitada kontrollimatut rakkude jagunemist ja sellest koest, milles on toimunud mutatsioon, võib inimesel areneda pahaloomuline kasvaja.
Need geenid kontrollivad kudede stabiilsuse säilitamise protsesse, mis sisaldavad geneetilist puutumatust, rakutsükli progressiooni, diferentseerumist, rakkude omavahelisi interaktsioone ja apoptoosi reguleerimist. Tuumorsupressorgeenide mutatsiooniline inaktivatsioon põhjustab koe homöostaasi kaotust, tulemuseks on neoplaasia areng.
Mutatsioonid, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, on üksikud nukleotiidide asendused, amplifikatsioonid, geenide ühinemine ja teised kromosomaalsed ümberpaigutused, mis suurendavad protoonkogeenide kodeeritud valkude aktiivsust.
Tuumorsupressorgeenid võivad olla inaktiveeritud üksiku nukleotiidi asendustega, mis muudavad või üldse katkestavad tuumorsupressorgeeni kodeeritud valgu funktsiooni. Geenide amplifikatsioon ja kromosomaalsed translokatsioonid ei kuulu tavaliselt geenide inaktivatsiooni mehhanismide hulka.

Vähiteraapia

Uued ravimid, mida juhitakse konkreetsete sihtmärkideni, on osutunud mõnede levinud vähivormide ravis tõhusamaks kui varasem vähiteraapia, mis pole andnud häid tulemusi. Vähigeenide analüüsimine andis teadlastele uusi vihjeid ja võimalikke lahendusi niisuguste juhtumite käsitlemiseks, mille puhul varem on ravi ebaõnnestunud.