Tsütotoksilised T-rakud

Aktivatsioon

Enne aktivatsiooni on tegemist naiivsete T-tappurrakkudega, mis pole veel puutunud kokku võõra antigeeniga ja on seetõttu aktiveerumata. Tc rakud on võimelised indutseerima apoptoosi pärast aktiveerumist. Aktivatsioon leiab aset mitmes etapis ning kirjeldatud on ka alternatiivseid radu, kuid peamine on TCR vahendatud seondumine MHC I esitatud antigeenile. T-tappurrakkude retseptorid tunnevad ära I klassi MHC valgud. T-tappurrakkudel on CD8 valk, mis assotsieerub kõikidel somaatilistel rakkudel esinevate I klassi MHC valkudega. Rakkudes proteasoomides lagundatud valgud paigutuvad sünteesitud MHC valkude vagumusse ja kompleks transporditakse rakumembraani. T-rakkude retseptorid tunnevad ära peptiid – I klassi MHC valgu kompleksi raku pinnal, aga mitte kumbagi komponenti üksikuna. Kuna proteasoomides lagunevad ka oma keha valgud, siis on MHC I koostises rakkude pinnal esindatud ka normaalsete valkude lagunemisel tekkinud peptiidid.
Et tappurrakud ei hävitaks keha normaalseid rakke, hävitatakse T-rakkude arengu vältel organismis need T-rakkude populatsioonid, mis kannavad retseptoreid omaenese keha valkude suhtes. Kui T-tappurrakk seostub rakuga, mille pinnal on võõrvalgu fragmendid + MHC I kompleks, vabanevad temast tsütokiinid ja toimub tõenäoliselt apoptoos. Samal ajal T-rakud paljunevad ja tekib aktiveeritud T-tappurrakkude kloon.
Antigeeni seondamisel osaleb ka glükoproteiin, millel on koretseptori roll ning tema seondumise afiinsus määrab T-raku efektiivsuse. Seondumine antigeenile põhjustab vastavate T-tappurrakkude aktiveerumist. MHC I antigeeni esitamine on omane tuumaga rakkudele, seega saab aktiveeritud Tc indutseerida kõigi tuumaga rakkude apoptoosi.

Seondumine

T-rakkude seondumist vahendab αβTCRi (TCR). αβTCR on kaheahelaline glükoproteiin, mida leidub kõigi veres ringlevate T-rakkude pinnal. αβTCR tunneb ära MHC esitatud antigeene. Antigeenideks on enamasti lühikesed valgujupid, mida MHC esitab oma membraanseoselise retseptori kaudu. MHC retseptorile seonduvad T-rakud enamasti mõneks sekundiks, kuid võõrvalgu äratundmisel kuni mitmeks tunniks. CD4+ ehk T-abistajaraku roll piirdub enamasti immuunsüsteemi ergutamisega tsütokiinide vahendusel ja interaktsioonidega, mis kiirendavad uute leukotsüütide valmimist. CD8+ seondub oma αβTCR ja koretseptoriga MHC I tetrameerile ning moodustunud TCR/MHC/CD8 kompleks määrab tsütotoksilise T-raku vastuse. Võõrpeptiidi äratundmine ja piisavalt tugev sidumine kutsub esile apoptoosi.

Toime

Aktiveerunud T-tappurrakud läbivad klonaalse ekspansiooni tsütokiini IL-2 vabanemise tõttu. IL-2 on T-rakkude kasvufaktor ja indutseerib nende jagunemist. Antigeeni ära tundnud T-rakkude arv kasvab ning uued vastavale antigeenile spetsialiseerunud T-rakud jätkavad nakatunud somaatiliste rakkude otsingut. Antigeen-positiivsed somaatilised rakud suunatakse apoptoosi.

Apoptoosi indutseerimine

Apoptoosi kutsuvad T-tappurrakud esile püsival seondumisel nakatunud või kahjustunud somaatilisele rakule. Apoptoosile peab eelnema Tc aktivatsioon ja püsiv seondumine MHC I retseptorile. Seejärel vabanevad perforiinid Tc vesiikulitest ja tekitavad raku membraani auke, mille kaudu gransüümid saavad siseneda. Gransüümid on seriinproteaasid, mis aktiveerivad kaspaase. Gransüüme hoiab Tc rakk lüsosoomides aktiveerimata kujul. Gransüümid sisenevad perforiinide tekitatud avauste kaudu vesiikulite kujul, seejärel vabanevad lüsosoomist kaltsium-sõltuvalt ja aktiveeruvad. Kaspaasse kaskaadi aktiveerumine viib lõpuks apoptoosini. Tsentrifuugitavas rakukultuuris toimub kaspaaside aktiveerumine viie minuti jooksul, kuid apoptoos muutub nähtavaks mõne tunni möödudes, kui tuum kondenseerub ja raku pinnalt hakkavad vabanema laguprodukte sisaldavad vesiikulid.
Tc rakud kasutavad ka Fas-sõltuvat rada apoptoosi indutseerimisel. Fas-raja korral toimub esmalt T-tappurrakul Fas ligandide süntees. Fas-ligandid ehk FasL-id seonduvad Fas-molekulile raku pinnal. Seondumise tulemusel aktiveeritakse samuti kaspaasne kaskaad, mis viib lõpuks apoptoosini.

B-hepatiit

B-hepatiidi viirus on B-hepatiiti põhjustav viirus. B-hepatiit on üks levinumaid nakkushaigusi. Arvatakse, et maailmas on 400 miljonit kroonilise B-hepatiidi kandjat, kusjuures B-hepatiit on sadakond korda nakkavam kui HIV. HBV genoom esineb kaheahelalise DNA kujul ning replikatsioon toimub üle RNA vaheprodukti. HBV on mittetsütolüütiline ehk ei põhjusta peremeesraku lüüsumist. Mittetsütolüütilisusele lisandub HBV võime oma replikatsioon alla suruda ja olla seetõttu immuunsüsteemile peaaegu märkamatu. B-hepatiit ei oma maksarakkudele tsütotoksilisi võimeid, küll aga on need võimed tsütotoksilistel T-rakkudel. Ägeda nakkuse puhul on tsütotoskisliste T-rakkude toime tugev ja 95% täiskasvanuid terveneb spontaanselt, ilma püsiva kahjustuseta, samas kui enamik imikuid omandab persistentse infektsiooni. Persistentse ehk kroonilise infektsiooni korral, kui organismi tsütotoksiliste T-rakkude immuunvastus on madalam ja organism ei suuda B-hepatiidi viiruseosakestest vabaneda, võib kujuneda maksatsirroos või halvemal juhul maksavähk.
Immuunsüsteemi vastureaktsioon on CD4+ ja CD8+ T-rakkude süntees. CD4+ rakkudel on pigem CD8+ hooldav ja aktiveeriv toime. CD4+ rakud on tuntud ka kui T-abistajarakud. Peamine immuunvastus oleneb CD8+ rakkudest, mis kutsuvad esile nakatunud rakkude apoptoosi, kuigi mõlemad T-rakkude grupid eritavad tsütokiine ja kemokiine, mis aktiveerivad täiendavalt immuunsüsteemi. Suureneb nakkusohus olevate rakkude vastupanuvõime ja toimub range virioni partiklite eemaldamine ringlusest. CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos on peamine viis viiruse eemaldamiseks, kuid sellega kaasneb ka maksa enda kahjustumine. Persistentse nakkuse korral toimub pidev CD8+ indutseeritud apoptoos ja vastureaktsioonina rakkude vähenemisele maksarakkude taastootmine.

Vaktsiin

Rohked uurimused keskenduvad adaptiivse immuunsüsteemi aktiveerimisele, eriti CD8+ rakkude korral, mis omavad keskset rolli vähi- ja viirusvastases võitluses. Eesmärk on luua kunstlikud T-rakud, millel oleks kõrgenenud afiinsusega TCR-id vähi, HIV, EBV ja HBV vastu. CD8+ rakkude baasil loodav vaktsiin on siiski veel unistus ebaselguste tõttu immuunsüsteemis.