Jäseme areng tetrapoodidel

Jäseme areng tetrapoodidel on jäseme kujunemine alates jäsemevälja moodustumist põhjustavatest teguritest kuni jäseme täieliku väljaarenemiseni. Jäseme moodustumist uurib arengubioloogia. Jäseme areng algab jäsemeväljas, kus mitmete tegurite vastasmõjul tekib jäsemepung. Maismaa selgroogsete embrüol on neli jäsemepunga, mis asetsevad vastakuti. Hetkel, mil jäsemepung alles moodustub, on jäsemevälja rakkudel võime moodustada ükskõik milline jäseme osa.
Hox-geenide ekspressioon määrab selle, et mesenhüümi ehk lootelise sidekoe rakud õigeks jäseme osaks areneksid. Hox-geenid panevad paika ka jäsemepungade asendi organismi eesmise ja tagumise külje suhtes, jäsemete peegelpildilisuse ning sõrmede asetuse ja lahknemise. Tipmise ektodermaalse valli (AER) moodustumise ja talitluse paneb paika fibroblasti kasvufaktor (FGF). Tipmine ektodermaalne vall juhib jäseme edasist arengut ja määrab apoptoosi toimumise õiges kohas. Programmeeritud rakusurm on vajalik sõrmede ja varvaste eraldumiseks. BMP (bone morphogenic protein) signaal algatab ning noggin-valk takistab apoptoosi toimumist.

Jäsemepunga moodustumine

Jäseme moodustumine algab jäsemeväljas, kus somaatilise kihi külgplaadi mesodermis ja samal tasandil paiknevates somiitides hakkavad prolifereeruma mesenhümaalsed rakud. Mesenhümaalsed rakud kuhjuvad ektodermaalse koe alla ja tekitavad jäsemevälja kohale poolringikujulise kumeruse – jäsemepunga.
Jäsemepunga moodustumiseks vajalik signaal tuleb külgplaadi mesodermi rakkudest (millest saab vastava jäseme skelett). Nad eritavad parakriinifaktorit Fgf10, mis algatab ektodermi ja mesodermi vahelise vastastikmõju. Kui Fgf10 asetada ektodermi külge valesse kohta, kasvavad sinna lisajäsemed. Pärast seda, kui Fgf8 signaliseerimine on aidanud anterio-posterioorset telge paika panna, kõrvaldatakse ta (somiitidest eritatava retinoolhappe abil) kohtadest, mis on võimelised jäsemeid moodustama. Selles FGF-vabas tsoonis toodetakse Fgf10t kogu mesodermi külgplaadi ulatuses. Hetk enne jäseme moodustumist piiratakse tema tootmist nii, et teda on ainult kohtades, kuhu kasvavad jäsemed. Seda piiravad Wnt valgud, mis nendes kohtades Fgf10 ekspressiooni püsivaks muudavad.
Esijäsemeks arenemise paneb (anterioorse külgplaadi mesodermis) paika Tbx5 geen, tagajäsemeks aga (posterioorse külgplaadi mesodermis) Tbx4.

Proksimaal-distaalse telje kujunemine

Proksimaal-distaalse telje kujunemine ja jäseme diferentseerumine sõltub interaktsioonidest AERi ja selle all oleva jäsemepunga mesenhüümi vahel. Selle distaalse mesenhüümi ehk mittediferentseerunud tsooni ehk progresseeruva tsooni (PZ) prolifereeruv aktiivsus tagab jäsemepunga proksimaal-distaalse pikenemise ning hoiab ära kõhrestumise.
Hox-geenid määravad stülopoodi, seugopoodi ja autopoodi õige moodustumise.

Anterio-posterioorse telje kujunemine

Anterio-posterioorse telje kujunemise määrab mesodermis paiknev polariseeruva aktiivsusega tsoon (ZPA), mille määrab Sonic hedgehog (Shh). Shh on ekspresseeritud posterioorsel poolel ning ta määrab sõrmede ja varvaste asetuse. Polariseeruva aktiivsusega tsoonis paiknevad Shhd ekspresseerivad rakud ei läbi apoptoosi, nagu seda teevad AERi rakud. Selle asemel moodustavad Shhd eritavad rakud tagajäsemete luud ja lihased. Sõrmede (siin ja edaspidi: sama kehtib ka varvaste moodustumisel) spetsifitseerumine sõltub rohkem sellest, kui kaua Shhd ekspresseeritakse, ja vähem (teiste rakkudeni jõudvast) Shh kontsentratsioonist. Vahe 4. ja 5. sõrme vahel on see, et posterioorsema sõrme (5. sõrme ehk väikse sõrme) rakud ekspresseerivad Shhd kauem ning on (autokriinselt) Shhle kauem avatud. 3. sõrmel on rakke, mis eritavad Shhd lühema aja vältel (võrreldes 4. sõrmega). Ühtlasi sõltuvad 3. sõrme rakud polariseeruva aktiivsusega tsooni difusiooni teel toimuvast Shh sekretsioonist. 2. sõrme (nimetissõrme) spetsifitseerumine on täielikult sõltuv Shh difusioonist ning 1. sõrm (pöial) on täielikult Shhst sõltumatu. (Kui jäsemes puudub shh ekspressioon, moodustub ainult pöial.)
Shh algatab ja hoiab BMP valkude gradienti üle kogu jäsemepunga. On tõendeid, et BMP kontsentratsioon võib sõrmede (ja varvaste) spetsifitseerimisel osaleda. Sõrmede erinevus ei ole tingitud sõrmedest endist, vaid nendevahelisest alast – see mesenhüümi ala, mis üsna pea apoptoosi teel sureb. Sõrmedevaheline kude määrab tema suhtes anterioorselt paikneva (pöidla poole jääva) sõrme (suure varba poole jääva varba).

Dorso-ventraalse telje kujunemine

Dorso-ventraalse telje paneb paika ektoderm. Dorso-ventraalse telje määramisel on eriti oluline Wnt7a geen, mida ekspresseeritakse dorsaalses jäsemepunga ektodermis. Dorsaalses mesenhüümis aktiveerib ta Lim1 geeni, mis spetsifitseerib dorsaalsete rakkude diferentseerumise.

Autopoodi areng

Tetrapoodi jäseme moodustumisel on vajalik apoptoos, mis on vajalik liigeste moodustumiseks ja sõrmede ning varvaste eraldumiseks. Kodar- ja küünarluu eraldumisel mängib rolli sisemine nekrootiline tsoon, milles olevad rakud vaatamata nimele surevad apoptoosi tagajärjel (nimi pandi ajal, mil apoptoosi ja nekroosi ei eristatud). Signaal autopoodis toimuva apoptoosi jaoks tuleb BMP valkudelt: BMP2, BMP4 ja BMP7. BMPdel on kaks rolli: nad algatavad mesenhüümi rakkude apoptoosi või kondrotsüütide diferentseerumist.

Jäseme areng evolutsioonilisest aspektist vaadatuna

Väga oluline partide ujulestade arenguks on BMPde regulatsioon. Kuigi kanade küüniste vahelistel aladel toimub samasugune BMP ekspression, põhjustab BMP kanade jalgadel apoptoosi, kuid partidel sünteesitakse BMP inhibiitorit Gremlin, mis takistab apoptoosi toimumist. Küll aga võib kana jalgadel lestad alles hoida, kui küüniste vahele Gremlin lisada. Võib järeldada, et lestadega linnud evolutsioneerusid viisil, mis pärsib BMPst sõltuva apoptoosi küüniste vahel.