Dopamiin

Ajalugu

Esimest korda sünteesisid keemilist ainet dopamiini George Barger ja James Ewens 1910. aastal Inglismaal, kuid alles 1958. aastal kirjeldasid Arvid Carlsson ja Nils-Åke Hillarp dopamiini kui neurotransmitteri funktsiooni.  
1957. aastal demonstreeris dr. Carlsson, et dopamiinil on peaajus mitte ainult noradrenaliini vaid ka neurotransmitteri eelkursori ja virgatsaine roll. Selle eest pälvis ta 2000. aastal Nobeli meditsiiniauhinna. 
Carlssonit peetakse skisofreenia dopamiiniteooria kirjeldajaks.

Klassifikatsioon

Loodusliku dopamiini klassifikatsioon pole selge. Osade allikate kohaselt peetakse tarvilikuks eristada dopamiini elundi põhiselt, näiteks peaaju dopamiin, neerupealise dopamiin jne.

Nimetused ja tähised

Dopamiini on saadaval ka ravimi vormis, mida manustatakse veenisisese süstelahusena. Dopamiin on registreeritud Eesti ravimiregistris.
CAS-i registreerimisnumber on 51-61-6.    
Farmakoterapeutiline rühm : adrenergilised ja dopaminergilised ained.
ATC-kood: C01CA04.

Biosüntees

Dopamiini toodetakse mitmes peaaju piirkonnas, sealhulgas keskajus paiknevas tuumas, mis sisaldab mustainet ja ventraalses tegmentaalses alas.
Lisaks närvikudedele toimub dopamiini süntees vähesel määral ka neerupealiste säsis, näärmehüpofüüsis ja pankreases.
Dopamiini sünteesitakse aminohappest türosiin; suur osa ringlevast türosiinist saadakse toiduga. Vere-tekkeline türosiin toimetatakse peaaju rakuvälise vedeliku abiga dopaminergilistesse neuronitesse. Dopaminerigilistes neuronites transporditakse neurotransmitter tsütoplasmast sünaptilistesse vesiikulitesse. 
Vere kaudu transporditakse dopamiin ka ajuripatsisse.  
Dopamiin on norepinefriini ehk noradrenaliini ja epinefriini ehk adrenaliini prekursor neurotransmitterite biosünteesi rajas.
Dopamiini süntees rakkudes toimub põhiliselt närvikoe teatud neuronites ja neerupealiste säsis ning algab L-türosiini hüdroksüleerimisega L-DOPAks. Seda teostab ensüüm türosiini hüdroksülaas. Türosiini hüdroksülaas on kiirust piiravaks ensüümiks kattehoolamiinide biosünteesis. Ta lisab -OH rühma türosiini meta-asendisse, luues L-DOPA. 
L-DOPA formeerumiseks on lisaks türosiinile hädavajalik ka raud.  
DOPA dekarboksülaas katalüüsib karboksüülrühma eemaldamist DOPAlt, moodustades dopamiini. Dopamiini sisaldavates neuronites lõpetab DOPA dekarboksülaas sünteesiraja.
Mõnedes neuronites muudab ensüüm beeta-hüdroksülaas dopamiini edasi noradrenaliiniks. Noradrenaliini võib omakorda edasi sünteesida adrenaliiniks, kasutades fenüületanoolamiini.

Inaktiveerimine ja lagundamine

Dopamiinil eksisteerib kaks põhilist lagundamisrada. Enamikus aju piirkondades, kaasa arvatud striaatumis (eesaju osa, mis paikneb subkortikaalselt), dopamiin inaktiveeritakse dopamiini transporter (DAT1) molekuli poolt ning siis lagundatakse monoamiini oksüdaasi-nimelise (MAO-A ja MAO-B) molekuli poolt 3,4 dihüdroksüfenüüläädikhappeks. Aju prefrontaalkoores on väga vähe dopamiini transportervalke ja dopamiin inaktiveeritakse hoopis norepinefriini transporteri (NET) tagasihaardemehhanismi abil. Eeldatavasti teostavad seda ümberkaudsed norepinefriini neuronid. Seejärel toimub katehool-O-metüültransferaasi (COMT) abil dopamiini lagundamine 3-metoksütüramiiniks. DAT1 rada on suurusjärk kiirem kui NET rada. Dopamiin, mida ensüümid ei lagunda, pakitakse valgu vesikulaarse monoamiini transporter-2 (VMAT2) abil ümber vesiikulitesse ja taaskasutatakse.

Immunoregulatoorsed funktsioonid

Dopamiiniretseptoreid ekspresseerivad ka lümfoid(-immuun)süsteemi elundite, nagu põrn, tüümus, lümfisõlmed, lümfi, luuüdi, rakud (Basu jt, 1993; Basu ja Dasgupta, 2000; Eldrup jt, 1989; Ferrari jt, 2004; Kirillova jt, 2008; Le Fur jt, 1980; McKenna jt, 2002; Nakano jt, 2008, 2009; viidanud Sarkar jt, 2010) kuid nende toimiseks vajaliku dopamiini päritolu pole selge arvatakse, et see pärineb kas immuunsüsteemi rakkudelt või neid innerveerivatelt dopaminegilistelt närvidelt. 
Dopamiinil kui hormoonil ja selle retseptoritel on tähtis regulatoorne roll normaalses immuunsuses.
T-lümfotsüütides ja monotsüütides on madal retseptorite ekspressioon. Mõõdukas ekspressioon on neutrofiilides ja eosinofiilides, kõrge ekspressioon B-rakkudes ja NK-rakkudes. Dopamiin võib mõjutada ka immuunsüsteemi rakke põrnas, luuüdis ja vereringes. Lisaks sünteesivad ja vabastavad dopamiini immuunsüsteemi rakud ise.
Dopamiin aktiveerib naiivseid T-rakke, nagu T-abistajarakkude ka tsütotoksiliste T-rakkude naiivsed vormid. Dopamiin, mis toimib oma retseptorite kaudu ja stimuleerib nende rakkude adhesiooni, migratsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni, kuid inhibeerib aktiveeritud T-rakke.
Dopamiiniretseptoreid seostatakse autoimmuunsuse ja mitme autoimmuunhaigusega.

Vähirakkudes

Uuringud on tuvastanud, et dopamiin ja selle retseptorid osalevad ka mitmesuguste vähirakkude levikul, siin on dopamiinil hormooni roll.

Kognitsioon

Dopamiini neurotransmissiooni ajus seostatakse inimese kognitiivse sfääri (Tunnetus) toimimisega. Arvatakse, et dopamiini ringlus kontrollib otsmikusagara infovoogu teistest aju piirkondadest. Dopamiini häired selles piirkonnas võivad põhjustada neurokognitiivse talitluse langust, eriti aga probleeme mälu, tähelepanu ja probleemide lahendamisega. Arvatakse, et dopamiini alanenud kontsentratsioon võib pärssida eesajukoore talitlust ning soodustada tähelepanuvajakuga seotud häireid.

Psühhostimulandid

Arvatakse, et mitmete looduslike ja sünteetiliste psühhostimulantide, näiteks kokaiini, kanepi, amfetamiini, metüülfenidaadi (Ritalin) jmt, manustamine avaldab toimet dopaminergiliste juhteteede struktuurides, kutsudes esile kõrvalkaldeid dopamiini neurotransmissioonil. Täpsed mehhanismid pole selged, arvatakse et need ained toimivad säilituspõiekestele selliselt, et need vabastavad dopamiini.    
Amfetamiin, mille keemiline nimetus on β-fenüülisopropüülamiin esineb kahe stereoisomeerina: D- ja L-vormina. Amfetamiin tõstab dopamiini kontsentratsiooni ning inhibeerib dopamiini tagasihaaret. Amfetamiin transporditakse tsütoplasmasse, kus ta on võimeline asendama dopamiini sünaptilistes põiekestes. Põiekestest tsütoplasmasse vabanenud dopamiin paneb DAT’i teistpidi töötama ja sünaptilisse pilusse jõuab rohkem dopamiini.
Kokaiin on alkaloid, mis on eraldatud kokapõõsa lehtedest. arvatakse, et kokaiini toime sarnaneb amfetamiini omaga – modifitseerides tuju ja käitumist ning inhibeerides dopamiini tagasihaaret.

Valuaistingud

Dopamiin osaleb kesknärvisüsteemis valuaistingu tekkes mitmel tasandil, sealhulgas seljaajus, taalamuses, basaalganglionides,. Kõrvalekalded dopaminergilises neurotransmissioonis on kliiniliselt seotud tugevate valuaistingutega, sealhulgas selliste haiguslike seisundite korral nagu põletava suu sündroom, fibromüalgia,, rahutute jalgade sündroom ja diabeetiline neuropaatia jmt. Üldiselt ilmneb dopamiini valuvaigistav efekt D2 retseptori aktiveerimise tulemusena, kuid on ka erandeid.

Agressiivne käitumine

Eesajukoore dopamiini ja serotoniini interaktsioone seostatakse ühe hüpoteesi kohaselt inimeste impulsiivse agressiivse käitumisega. Dopamiini ringlusel on oma roll ka inimese käitumishäirete avaldumisel. Tänapäeval seostatakse dopamiini puuduliku ülekandega (ATH dopamiinihüpotees) ka aktiivsus- ja tähelepanuhäiret, mille peamisteks sümptomiteks on tähelepanuvajak ja hüperaktiivsus. Häire raviks kasutatakse psühhostimulante, mis modulleerivad muu hulgas ka dopamiini neurotransmissiooni, seda aga seostatakse muutustega ATH sümptomite avaldumises. Agressiivsus tuleneb tavaliselt geenidest ja inimese iseloomust.

Dopamiini tagasihaarde inhibiitorid

Dopamiini tagasihaarde inhibiitorid on ravimite rühm, mida kasutatakse mitmete haiguslike seisundite medikamentoosses ravis. Arvatakse, et ekstratsellulaarse dopamiini kontsentratsiooni tõusust võivad kasu saada teatud tüüpi depressiooniga, kroonilise väsimuse ja ATH-ga patsiendid.

Levodopa

Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega otsaju juttkehas. Ravim geneerilise nimetusega Levodopa on dopamiini eelaste. Seda kasutatakse eri vormides, et ravida Parkinsoni tõve ja dopamiinitundlikku düstooniat. Seda manustatakse tavaliselt koos mõne sellise perifeerse dekarboksüülimise (DDC, dopa dekarboksülaas) inhibiitoriga nagu karbidopa või benserasiide.
Pikaajaline levodopa kasutamine Parkinsoni tõve korral on seotud dopamiini düsregulatsiooni sündroomiga (DDS).

Neerude ja südame-veresoonkonna talitlus

Dopamiini mõju kesknärvisüsteemile avaldub ka siis, kui seda manustada veenisiseselt. Sel juhul sõltub mõju doosist. Dopamiin põhjustab naatriumi kadu neerudest. Ta on diureetilise(kuse eritumist edendava) toimega. Potentsiaalselt suurendab uriinieritust annus 5–10 ml/kg/h. Annuseid 2–5 μg/kg/min peetakse "neeruannusteks". Dopamiin väikestes kogustes aktiveerib D1 retseptori ja selle toimel laienevad veresooned ning suureneb vere juurdevool neerudesse jne.
Vahepealsed annused, 5–10 μg/kg/min, on tuntud kui "kardiaalsed annused". Dopamiini kasutatakse patsientidel, kellel on šokk või südamepuudulikkus, et suurendada südame minutimahtu ja vererõhku. Dopamiin hakkab mõjutama südant väiksemate doosidega, umbes 3 μg/kg/min veenisiseselt.
Suured annused, 10–20 μg/kg/min, on "pressoorsed annused". Selline annus põhjustab vasokonstriktsiooni, suurendab süsteemset vaskulaarset resistentsust ja tõstab, arvatavasti α1 retseptorite aktivatsiooni tõttu, vererõhku.