Maksa regeneratsioon

Maksa regeneratsioon ehk maksa taasteke ka maksakoe regeneratsioon on paljudel selgroogsetel loomadel maksas toimiv füsioloogiline protsess, mis põhineb maksa taastumisvõimel ja mille käigus toimub mitmesuguste tegurite toimel elundi vananenud, kahjustunud, hävinud või eemaldatud koe regeneratsioon, mil ebafunktsionaalsed rakud asendatakse funktsioneerivate maksarakkudega.
Maksa regeneratsiooni all võidakse silmas pidada maksa koe ja rakkude nii füsioloogilist, mittetäielikku kui ka täielikku regeratsiooni.

Täiskasvanud inimestel

Normaalse anatoomiaga ja füsioloogiaga täiskasvanud inimeste maksarakud on üsna pikaealised, nende eluiga on ligikaudu 150 päeva. Maksa regeneratsiooni seisukohalt peetakse oluliseks I tsooni rakkusid, mis on hapnikuga hästi varustatud ja paiknevad terminaalse portaalvälja ümber.

Maksa funktsioon

Maks omab organismi talitluses keskset rolli, kuna tegemist on peamise ainevahetuselundiga, mis viib läbi toitainete – rasvade, karbohüdraatide ja vitamiinide lagundamist, sünteesi ning ladustamist. Lisaks eelnevalt mainitud ühendite töötlemisele, on maksa ülesandeks mürgiste ühendite neutraliseerimine ja organismi sattunud kehavõõraste osakeste hävitamine. Maks on vereplasma valgu albumiini, vere hüübimist takistava glükosaminoglükaani hepariini, fibrinogeeni, ja vere hüübimisfaktori protrombiini sünteesi kohaks. Maks töötab ka seedenäärmena, eritades seedimisse sappi. Sapp on seotud rasvade ainevahetusega, emulgeerides neid, aktiveerides rasvu lagundavaid lipaase ja osaledes tekkinud lõhustumisproduktide imendumise protsessis.

Maksa ehitus

Maks jaotub kaheks sagaraks: paremaks ja vasakuks. Maksasagarad koosnevad omakorda kuusnurksetest maksasagarikkudest, mille keskel paikneb tsentraalveen. Peamisteks maksas esinevateks rakutüüpideks on hepatotsüüdid ehk maksarakud, mis moodustavad kõikidest maksas esinevatest rakkudest 80%. Ülejäänud 20% moodustavad ümara tuuma ja mittesõmeralise tsütoplasmaga vere valgelibled ehk lümfotsüüdid, sisepinna ehk endoteeli rakud, hepatotsüütide ja sinusoidsete verekapillaaride vahelises alas leiduvad peritsüüdid ehk presinusoidsed rakud ja maksa sinusoidsete verekapillaaride seinas paiknevad suured õgirakud ehk Kupfferi rakud.
Hepatotsüüdid, mis on hulknurksed ja sageli kahe tuumaga, moodustavad sagarikes eri tasanditel ühenduvaid plaate, mille sees paiknevad sapiteed ning mille vahel asetsevad kiirjalt sinusoidsed verekapillaarid. Maksasagarikud on verega varustatud värativeeni ja maksaarteri kaudu. Värativeen toob maksa vähese hapnikusisaldusega, kuid suure toitainete-, võõrkehade- ja toksiiniderikka vere, mis pärineb põrnast, kõhunäärmest ja seedekulglast. Hapnikurikka vere saab maks maksaarteri kaudu. Maksaarterist ja värativeenist liigub veri sinusoidsetesse verekapillaaridesse, mis erinevad tavalistest verekapillaaridest oma korrapäratu kuju, suurema läbimõõdu ja rohkem verd läbilaskvate seinte poolest. Sinusoidsete verekapillaaride läbilaskev sein on tähtis selleks, et maksa jõudev veri satuks vahetusse kontakti maksas paiknevate rakkudega, mis viivad läbi veres olevate ainete töötlemist. Sinusoidsetest verekapillaaridest suubub töödeldud veri tsentraalveeni.

Maksa regeneratsioon pärast partsiaalset hepatektoomiat

Maksaresektsiooni ehk osalise maksaeemalduslõikuse ehk partsiaalse hepatektoomia järgselt peaks toimuma eemaldatud maksa koe asendumine uuega, alustuseks läbi alles jäänud hepatotsüütide suurenemise ja jagunemise. Alles jäänud hepatotsüüdid on rakutsükli G0-faasis ja jagunemisvõimetud.
Osalise maksaeemalduslõikuse järgselt toimuvad kiired muutused geenide ekspressioonis (näriliste mudelil suurendavad ligi 70% geenidest ekspressiooni), retseptorite aktivatsioonis ja transkriptsioonifaktorites.
Selleks, et hepatotsüüdid suudaksid maksa taastada, on vaja erinevate omavahel seotud signaalradade aktiveerumine.
Maksa taastekke ehk regeneratsiooniga seotud signaalrajad on vahendatud ka väikeste rakkudevahelist informatsiooni vahendavate proteiinide tsütokiinide ja prostaglandiinide, hormoonide, reaktiivsete hapniku osakeste ning kudedes rakkude paljunemist ja diferentseerumist soodustavate või pidurdavate peptiidide ehk kasvutegurite poolt.
Hepatotsüütide jagunemise järgselt stimuleeritakse teiste maksas asuvate rakkude jagunemine. Maksa taasteke pärast osalist maksaeemalduslõikust võtab aega 5–7 päeva.

Tsütokiinide vahendatud signaalrajad

Maksa partsiaalse hepatektoomia järgselt toimub kasvajanekroositeguri (TNF), mis on makrofaagide poolt sünteesitud tsütokiin, seostumine Kupfferi rakkude pinnal paikneva kasvajanekroositeguri retseptoriga (TNFR). Seostumine toob kaasa tuumateguri κB (NF-κB) aktivatsiooni ja seeläbi interleukiin-6 (IL-6) tootmise.
Pärast maksa partsiaalset hepatektoomiat aktiveeruvad ligikaudu 100 geeni, mis terves maksas on latentses olekus. 40% nendest geenidest on aktiveeritud IL-6 poolt. IL-6 stimuleerib geenide aktiveerumist, seostudes hepatotsüütide pinnal oleva IL-6 retseptoriga ja seeläbi aktiveerides signaali ülekande ja transkriptsiooni aktivaatori STAT3 ja ERK 1/2. Aktiivne STAT3 suudab rakutuumas aktiveerida erinevaid geene, mis on seotud rakutsükli progressiooniga ja rakkude jagunemisega. STAT3 on seotud olemasolevate hepatotsüütide alalhoiuga, blokeerides ettemääratud rakusurma ja vähendades oksüdatiivset stressi. ERK 1/2 aktiveerumine soodustab hepatotsüütide jagunemist in vitro ja DNA sünteesi in vivo.

Kasvutegurite vahendatud signaalrajad

Kasvuteguritest omab maksa regeneratsioonis tähtsat rolli hepatotsüütide kasvutegur (HGF), mida sünteesitakse presinusoidsete rakkude poolt. Presinusoidsed rakud sünteesivad HGFi eellaspeptiidi pro-HGFi, mis maksa ekstratsellulaarses maatriksis uPA proteaasi poolt aktiveeritakse. HGF mõjub hepatotsüütidele endokriinselt või parakriinselt seostudes oma retseptoriga (c-Met) ja seeläbi soodustades hepatotsüütides DNA sünteesi ja rakkude morfoloogia muutusi. HGFi signaalrada viib ERK 1/2 aktiveerumiseni, mis omakorda soodustab hepatotsüütide jagunemist in vitro ja DNA sünteesi in vivo.
ERK 1/2 aktiveerumist soodustavad ka epidermaalse kasvuteguri retseptori (EGFR) ligandide perekonda kuuluvad epidermaalne kasvutegur (EGF), kasvaja kasvutegur alfa (TGF-α) ja amfireguliin. HGFi ja EGFRi ligandide signaalrajad võivad olla üksteise suhtes kompensatoorsed, mistõttu ühe raja väljalülitamine toob kaasa regeneratsiooni viivituse, mitte regeneratsiooni peatumise.

Maksa regeneratsioon ägeda maksakahjustuse korral

Maksa regeneratsioon alles jäänud hepatotsüütide arvelt pole teatud maksahaiguste korral võimalik, kuna hepatotsüütide jagunemisvõime on kahjustunud. Arvatakse, et sel juhul toimub maksa taasteke maksa tüvirakkude abil. Maksa tüvirakkude olemasolu kirjeldas esimesena 1956. aastal E. Farber. Farber tuvastas roti maksas esinevad ovaalse rakutuuma ja suure tuuma-tsütoplasma suhtega bipotentsiaalsed rakud, mida tuuma kuju järgi hakati kutsuma ovaalrakkudeks. Ovaalrakkudesarnaseid rakke on tuvastatud ka inimese maksas, kus maksa normaalsel funktsioneerumisel on nad vaikivas olekus. Maksa tüvirakud aktiveeruvad maksa ägeda kahjustuse korral, kui hepatotsüüdid ei suuda enam jaguneda. Maksa akuutse ja kroonilise kahjustuse korral on need rakud võimelised diferentseeruma embrüonaalsete hepatoblastide sarnasteks rakkudeks, millest edasisel diferentseerumisel tekivad hepatotsüüdid ja sapiteede rakud. Maksa tüvirakud ekspresseerivad oma pinnal kindlaid molekule, mille abil on võimalik neid tuvastada. Levinud markeriteks on EpCam, CK19 ja CD44 esinemine.
Maksa tüvirakkude rolli maksa regeneratsioonis ilmestavad uuringud kroonilist viirushepatiiti põdevatel patsientidel, kellel esinesid maksa tüvirakkude ümber hepatotsüütidesarnased rakud, viidates toimuvale regeneratsioonile. Lisaks on näidatud, et 50% hepatotsüütide eemaldamise ja alles jäänud hepatotsüütide jagunemise peatamise järgselt toimub maksa tüvirakkude populatsiooni suurenemine. 
Maksa tüvirakud vajavad aktiveerumiseks ja jagunemiseks erinevate signaalradade vahendatud molekule. Aktiveerumisega on seotud tsütokiinid IL-6, IL-18, TNF-α, interferoon-α (INF-α) ja tüvirakutegur (SCF). Kasvuteguritest on tähtsad HGF, TGF-α, TGF-β ja fibroblasti kasvutegur (FGF). Maksa tüvirakkude päritolu ja täpne roll inimese maksa regeneratsioonis pole veel täielikult kirjeldatud ja vajab põhjalikumat uurimist.