P53

Hüpoteetilised mudelid

On olemas mitu p53 valgu aktivatsiooni kirjeldavat molekulaarset mudelit. Nendest ainult esimene sai kinnituse, ülejäänuid ei ole veel piisavalt uuritud.
Nüüdseks on põhjalikult iseloomustatud valkude rühm, mis sisaldab PI(3)K kinaasidega suguluses olevaid kinaase. Kõige tuntum valk antud rühmast on ATM valk (ingl. Ataxia telangiectasia mutated), mis kasutab üht domeeni spetsiifiliseks seondumiseks DNA kaheahelalisele katkestusele, millega kaasnevad valgu ja teise domeeni konformatsioonilised muutused. Teine domeen omab kinaasset aktiivsust. Selle tulemusel toimub ATM valgu aktivatsioon. ATM kinaas fosforüleerib p53 valgu Ser15 jääki, kinaas DNA-PK (ingl. DNA-dependent protein kinaas, proteiinkinaas, mille aktiivsus sõltub DNA-ga seondumisest) fosforüleerib p53 valgu Ser15 ja Ser37 jääke. Antud Ser jäägid ning fosforüleerimise saidid Thr18 ja Ser20 asuvad p53 valgu piirkonnas, mis kontakteerub Mdm2 valguga. Arvatakse, et fosforüleeritud olekus ei toimu p53 ja Mdm2 valgu vahelist interaktsiooni, mis omakorda tõstab p53 poolestusaega ja aktiveerib valku. Samuti oli näidatud, et normaalse funktsioneerimisega rakule piisab üht DNA kaheahelalist katkestust p53 valgu aktivatsiooniks ja raku jagunemise tsükli peatamiseks. 
Teine hüpotees oletab, et fosforüülitakse Mdm2 valgu jäägid. Nad lokaliseeruvad osas, mis vastutab p53 valgu seondumise eest. Tulemuseks on Mdm2:p53 kompleksi dissotsiatsioon. 
Kolmanda hüpoteesi järgi fosforüülitakse Mdm2, millega kaasneb E3-ligaasse aktiivsuse pärssimine. Mdm2:p53 kompleks ei lagune, kuid samaaegselt ei toimu p53 markeerimist ja lagunemist.

Mdm2 osalemine p53 valgu regulatsioonis

Normaalsetel tingimustel ekspresseeruvad rakus nii p53 kui ka valk Mdm2. Mdm2 (ingl. Mouse double minute chromosome amplified oncogene) nimi tuleneb sellest, et esialgu määrati valgu funktsioon hiirtel. Homoloogiline geen HDM2 inimestel on samuti onkogeen.
Mdm2 valgu N-terminaalne domeen seob p53 N-terminaalse transaktivatsiooni domeeni. Sellega ei avaldu p53 valgu aktiivset toimet. Lisaks sellele on Mdm2:p53 kompleks transkriptsiooni inhibiitor.
Valk Mdm2 on E3 grupi ubikvitiin-sõltuva proteolüütilise süsteemi ensüüm, kusjuures Mdm2 on spetsiifiline valgu p53 suhtes. See tähendab seda, et Mdm2 katalüüsib aktiveeritud ubikvitiini ülekannet E2 ensüümilt p53 valgule. Seega käitub Mdm2 kui E3 ligaas. Ubikvitiiniga markeeritud p53 on substraadiks 26S-proteosoomile, mis teostab p53 valgu proteolüüsi. Normaalsetes tingimustes moodustub pidevalt Mdm2:p53 kompleks ja toimub p53 valgu proteolüüs. See mehhanism seletab, miks püsib p53 valgu kontsentratsioon stressi puudumisel madalal tasemel.

Kasvajad inimestel

Üle 50% protsendi inimeste kasvajatest sisaldavad mutatsioone või deletsioone TP53 geenis. Võib tunduda, et p53 hulga suurendamine aitab kasvajate arenemist pidurdada, tegelikult seda meetodit ei kasutata, kuna põhjustab enneaegset vananemist.

Kopsuvähk

Benso(a)püreen – mutageen, mis on leitud tubakasuitsus. See aine seondub DNAga, ning võib toimuda guaniini asendumine tümiiniga. Avastati, et muud keemilised ühendid, mis pärinevad tubakasuitsust, tekitavad tsütosiini asendust adeniiniga. Kui see toimub TP53 geenis, siis mutatsioonid võivad p53 valku kahjustada, selle tulemusel on kasvajate allasurumine takistatud.

Nahavähk ja p53

UV-kiirgus võib põhjustada DNA kahjustamist. Kui DNA kahjustamine on tõsine ja reparatsiooni süsteem on häirunud, siis p53 valk indutseerib apoptoosi. TP53 geeni mutatsioonid, mis on põhjustatud UV-kiirgusest, muudavad valgu inaktiivseks, kahjustatud rakk jaguneb ja moodustub vähkkasvaja.

Rinnavähk

Paljudes vähikasvatajates esineb normaalne p53, kuid on leitud, et mõnedel juhtudel suureneb Mdm2 valgu kontsentratsioon, mis omakorda pärsib p53 valgu aktiivsust.

p53 valgu polümorfism

Geen TP53 kodeerib vähemalt kahte valku veidi erineva regulatsiooniga (kaks vormi moodustuvad alternatiivse pre-mRNA splaissingu tulemusel). Samuti on olemas andmed, mis näitavad, et eksisteerib terve rühm p53 valgu sugulasi. Kõige rohkem on uuritud valk p73.

Ajalugu

1979. aastal avastasid Lionel Crawford, David P. Lane, Arnold Levine ja Lloyd Old transformeeritud rakkudest p53 valgu, mis moodustab kompleksi suure T-antigeeni SV40-ga. Hiljem tehti kindlaks, et p53 valgu tase on kasvajarakkudes oluliselt tõusnud. p53 valk on olemas ka normaalsetes rakkudes, kuid väheses koguses.
1982. aastal kloonis vene teadlane Peter Tšumakov hiire TP53 geeni. Aasta hiljem oli temast sõltumatult TP53 geeni klooninud Moshe Oren koostöös David Givoliga. 1984. aastal klooniti inimese TP53 geen. 1984. aastal tõestati, et geeni cDNA on võimeline tugeva promootori/enhanseri kontrolli all põhjustada hiire kondrotsüütide pidevat, piiramatut jagunemist. Lähtudes saadud andmetest oletati pikka aega, et geen TP53 on dominantne onkogeen. Alles 1989. aastal lükkas Bert Vogelstein selle väite ümber.
Warren Maltzman oli esimene, kes demonstreeris, et TP53 reageerib DNA kahjustustele, mis on põhjustatud UV-kiirgusest. 1992. aastal indentifitseeris Walfik El-Deiry, kes töötas koos Bert Vogelsteiniga Johns Hopkinsi Ülikoolis, konsensusjärjestuse, millele seondub inimese p53 valk. Järjestus avaldati 1992. aastal esimeses Nature Genetics numbris.
1993. aastal teenis p53 "Aasta molekuli" tiitli. Samal aastal avastas Wafik El-Deiry p21(WAF1), mille ekspressioon on reguleeritud p53 poolt. Tööd on kõige sagedameni tsiteeritud ajakirjas Cell. Artikkel sisaldab molekulaarse mehhanismi kirjeldust, mis näitab, et loomsed rakud suruvad rakujagunemist alla kahjustuste korral.

Nimi

Valk sai oma molekulmassi tõttu nimeks p53: liigub SDS-PAAG elektroforeesil 53 kDa juures. Valgu tegelik molekulmass on 43,7 kDa. Ebatäpsus on tingitud sellest, et valk sisaldab hulgaliselt proliinjääke, mis vähendavad valgu liikumise kiirust geelis.