Von Willebrandi haigus

Haiguse alavormid ja tüübid

Von Willbrandi (VW) haiguse eristatakse 3 alavormi; 1) kaasasündinud ja pärilik, 2) omandatud ja 3) pseudo ehk trombotsüütide alavorm .
Kaasasündinud pärilikul von Willebrandi haigusel eristatakse 3 alatüüpi: 1. tüüp, 2. tüüp ja 3. tüüp. VWF haiguse 1. tüüp on kõige enam levinud alatüüp, mida iseloomustavad kerged veritsused nagu ninaverejooksud, kuid väga harva esineb raskemaid verejookse. Haiguse raskusaste sõltub inimesel veregrupist. VW haiguse 1. tüübi korral on iseloomulik madalam VWF aktiivsus ja valgu hulk. VW haiguse 2. tüüp on heterogeenne ning verejooksud võivad olla kerged või keskmised, sest haigust põhjustab VWF funktsiooni häired. VW haiguse 3. tüüp on kõige raskem ning verejooksud võivad olla väga rasked ning sarnased hemofiilia A haigusega, sest VWF aktiivsus on väga madal ja valgu hulk väga väike.
Trombotsüütide kleepumiseks ehk adhesiooniks veresoone vigastuse kohale on vajalik, et trombotsüüdid on kaetud ja nende läheduses on piisavalt von Willebrandi faktorit . Haigetel võib olla mitte piisavalt von Willebrandi faktorit (tüüp 1) või VWF on mittefunktsionaalne (tüüp 2) või haigel ei ole sünteesita VWF (tüüp 3). Kõigil juhtudel ei ole von Willebrandi faktorit piisavalt ning trombotsüüdid ei moodusta agregaate ega kleepu vigastuse kohale. VWF on oluline roll vere hüübimises, sest ta moodustab VIII hüübimisfaktoriga kompleksi ja on VIII hüübimisfaktori kandjaks/transportijaks ning hoiab ära tema enneaegse aktivatsiooni .

Sümptomid

Von Willebrandi haigust diagnoositakse mistahes vanuses, vastsündinust kuni täiskasvanuni. Haigetel esinevad sagedased ninaverejooksud, sagedane verevalumite teke või pikaajalised ja vererohked menstruaalverejooksud või mao-seedetrakti veritsused. Sageli viitab von Willebrandi haigusele operatsiooni ajal või sellele järgnev verejooks, eriti tonsillektoomia või hamba eemaldamisel või sünnitusel. Muidu on haige täiesti normaalne füüsilisel läbivaatlusel ja tavaliselt ei esine teisi veritsushaigusi.
Haigust iseloomustab väga suur varieeruvus ka ühe ja sama pere järglastel ning erinevatel ajaperioodidel samal inimesel. Paljudel on verejooksud niivõrd harvad ja kerged, et tegelikult ei põhjusta haigus erilisi probleeme, teistel aga esinevad eluohtlikud verejooksud eriti suurte vigastuste ja operatsioonide järel.

Pärilikkus

VWF geen asub 12. kromosoomi lühikeses ahelas (12p13.2) . See koosneb 52 eksonist ja sisaldab 178 kBP . Haiguse 1. ja 2. tüüp päritakse autosomaalse dominantse pärilikkuse teel. Harva võib olla 2. tüüp ka retsessiivse pärilikkusega. Haiguse 3. tüüp on tavaliselt autosomaalne retsessiivne. VW haigust esineb 1% elanikkonnast. Von Willebrandi faktorit produtseeriv geen asub autosoomis. Tema pärilikkuse muster ei sõltu soost; haigestuvad nii naised kui ka mehed ja naistel esineb samuti raskeid vorme.

Kõige sagedasem pärilikkus (autosomaalne dominantne)

Selle pärilikkuse vormi korral esinevad tavaliselt suured veritsused mitmel pereliikmel. Haigus antakse edasi vanemalt ühele või mitmele lapsele ja sageli leitakse sugupuu uurimisel vanavanem või onu või tädi, kellel on kirjeldatud sarnaseid veritsusprobleeme. Kahjuks alati ei ole võimalik leida perekonnas eelnevaid juhtumeid. Defektne geen võib ilmuda haigel esimest korda tänu uuele mutatsioonile või geneetilise materjali muutusele. Sellegipoolest haige annab oma geeni edasi oma lastele ja need omakorda oma järglastele.
Mõnes perekonnas on võimalik leida haigeid väga mitmetes generatsioonides. Tüüpiline perekonna ajalugu autosomaalsest von Willebrandi haigusest on illustreeritud joonisel 2, näidates 6 haige indiviidi 3 eri generatsioonis. Sellist tüüpi pärilikkuse korral on haigel 50% võimalus haigus oma igale lapsele edasi anda.

Vähem sagedane pärilikkus (autosomaalne retsessiivne)

Mõned haiged, kellel on raske von Willebrandi haiguse vorm (tüüp 3), ei oma perekonnas teisi haigusjuhtumeid. Sellisel juhul on haigus edasi antud defektset geeni omavate vanemate poolt, kellel ei ole tõsiseid veritsusprobleeme, kuid lapsel avaldub haiguse raske vorm. Seda pärilikkuse vormi nimetatakse autosomaalne retsessiivne. Sellise pärilikkuse korral mõlemad defektse geeni omavad vanemad võivad saada 25% tõenäosusega terve lapse, 25% tõenäosusega saada haigust põdeva lapse ja 50% tõenäosusega saada laps, kes kannab edasi geeni defekti, kuid kellel haigus ei avaldu. Raskesti haige (VW haiguse 3. tüüp) enda lastel haiguse rasket vorm ei esine (kui ei ole kaaslane samuti VWD defektse geeni kandja).

Patofüsioloogia

Von Willebrandi faktori (VWF) valk on peamiselt aktiivne kiire verevoolu ja rõhu, st nihkepinge korral. VWF defitsiit on seetõttu märgatav just sellistes organites, kus on palju väikesi veresooni nagu nahk, seedetrakt, emakas. Angiodüsplaasia korral kaksteistsõrmiksooles on nihkepinge tunduvalt suurem kui tavaliselt kapillaarides ja seetõttu ka risk verejooksudeks on seal suurem. Haiguse raskusastet mõjutab ABO-veregrupp . O-veregrupiga inimestel on VWF valgu tase madalam võrreldes teiste veregrupi inimestega ning seda tuleb diagnoosimisel arvestada ning laboris peavad olema eraldi referentsväärtused sõltuvalt veregrupist .

Diagnoosimine

Von Willebrandi haiguse kahtluse korral tehakse vastavad analüüsid laboris, et seda diagnoosi kinnitada ja täpsustada haiguse tüüp . Kõige sagedamini teostatavam analüüs on veritsusaja määramine, VWF ja teiste hüübimisfaktorite funktsiooni ja sisalduse määramine uuritava vereplasmas.
Veritsusaeg on test, mille puhul tehakse väike sisselõige nahale käsivarrel ja mõõdetakse aeg veritsuse peatumise aeg. Kuna VW haiguse korral trombotsüüdid ei kleepu vigastuse kohale nagu tervel inimesel, siis verejooksu peatumine on pikaajalisem protsess isegi nii väikese sisselõike korral.
VWF iseloomustamiseks määratakse VWF antigeeni ehk valgu tase ja VWF funktsionaalne aktiivsus, kasutades mitmeid erinevaid analüüse. Funktsionaalse aktiivsuse määramisel iseloomustatakse VWF võimet seonduda glükoproteiin Ib retseptorile trombotsüütidel; VWF võimet seonduda kollageenile; määratakse ristotsetiin kofaktori aktiivsust ja ristotsetiiniga indutseeritud trombotsüütide aglutinatsiooni (RIPA). Samuti määratakse VIII hüübimisfaktori valgu tase ja aktiivsus, sest VWF stabiliseerib VIII hüübimisfaktori ning sellega hoiab ära VIII hüübimisfaktori enneaegse lagundamise veres. Kui VWF on defektne, siis laguneb VIII hüübimisfaktor vereplasmas. Seetõttu VWF defitsiit või defekt võib põhjustada ka VIII hüübimisfaktori taseme langust ning see võib väljenduda pikenenud protrombiini (PTT) ajas.
Kui VWF tase on normis, siis see ei välista haiguse puudumist, sest võib olla tegemist on VW haiguse 2. tüübiga, kus VWF on defektne ja mittefunktsionaalne, kuid VWF kontsentratsioon vereplasmas sarnane terve inimese omaga. Seetõttu tuleb teostada mitmed väga spetsiifilised analüüsid VWF funktsiooni määramiseks, mida ei teha tavaliselt kõigi haiglate laborites. Trombotsüütide aglutinatsiooni testi (RIPA) tegemisel võivad aglutinatsiooni aja tulemused olla pikenenud, kui aglutinatsiooni indutseerimiseks kasutati kollageeni/Epinefriini, samas kollageeni/ADP indutseerijate kasutamisel võib aglutinatsiooni aeg olla normis.
Haiguse 2N-tüübi korral on VIII hüübimisfaktori tase ebanormaalselt madal ning uuritakse spetsiaalse testiga VWF seondumist VIII hüübimisfaktorile. Erinevate alatüüpide diagnoosimiseks kasutatakse veel VWF multimeeride analüüsi, modifitseeritud ristotsetiin ko-faktori aktiivsuse määramist. Kui kahtlustatakse omandatud VW haigust, siis teostatakse nn segamise analüüs, kus uuritava vereplasma proov segatakse terve inimeste vereplasma prooviga (mitmete doonorite vereplasmast valmistatud plasmaproov) ja määratakse seejärel VWF valgu tase ja aktiivsus kohe, 1 ja 2 tunni järel.
VW haiguse diagnoosimist komplitseerib ka see, et VWF tase muutub akuutses faasis nagu põletike, raseduse ja stressi korral.
Teised analüüsid, mida tehakse kõigi verehüübimishäirete kahtluse korral on vererakkude arvu määramine (trombotsüütide arvu määramine), aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT), protrombiini aeg (PTT) normaliseeritud rahvusvahelise suhtega, trombiini aeg (TT) ja fibrinogeeni tase. Analüüsitakse ka IX hüübimisfaktori aktiivsust, et välistada hemofiilia B haigus. Teisi hüübimisfaktoreid määratakse sõltuvalt vajadusest. VW haigetel on tavalisel normaalne protrombiini aeg ja osaline tromboplastiini aja määramisel võivad tulemused olla erinevad.
VW haiguse testimisel on oluline vältida enne analüüsi tekkida võivaid situatsioone, mis mõjutavad analüüsi tulemust . Näiteks aspiriini kasutamisel on veritsusaeg pikenenud ja trombotsüütide funktsioon häiritud. Tähelepanu tuleb pöörata õigele vereproovi võtmisele, säilitamisele ja transpordile, et proovist saaks teha analüüse, sest kõigi haigla laborites need võimalused ei ole olemas. VW haiguse diagnoosimiseks on vajalik teostada analüüsid hüübimisfaktorite analüüsimisele spetsialiseerunud laboris.
Tänapäeval pole siiski võimalik raseduse ajal määrata, kas lootel on VW haigus. Sellised testid on kasutusel verehüübimishäiretest hemofiilia A ja B haiguste korral, kuid von Willebrandi haiguse puhul veel mitte. Kuna haigestuvad nii mehed kui ka naised, siis soo määramine lootel ei oma mingit tähtsust erinevalt hemofiilia diagnoosimisest. Tulevikus on siiski lootus sünnieelseks diagnostikaks, kui VWF geenidefekti määramine saab veelgi enam kättesaadavamaks.
Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi ühing klassifitseerib VWF kvantitatiivse ja kvalitatiivse puuduse alusel erinevateks tüüpideks.

VW haiguse 1. tüüp

Esineb 60–80% VW haigusjuhtumitest. Iseloomulik on VWF kvantitatiivne defekt, mida põhjustab defektne geen. Põhjuseks võib olla näiteks VWF kiire vabanemine vereringesse ja kiire lagundamine, mille tõttu on VWF valgu tase 20–50% madalam terve inimese omast (20–50 rahvusvahelist ühikut, RÜ). Paljudel 1. tüübiga haigetel sümptomeid ei esine või esinevad ainult kerged sümptomid, mis ei viita vere hüübimishäirele. Sageli leitakse VW haigus juhuslikult meditsiinile protseduuri käigus. Enamik VW haiguse 1. tüübi juhtumitest on tegelikult diagnoosimata, sest sümptomeid ei esine või need on nii vähesed ja ei mõjuta inimese elu kvaliteeti. 
Probleemid võivad tekkida operatsiooni järgse verejooksu ilmnemisel (hamba eemaldamine), vahel on ainsaks tunnuseks verevalumite teke ja suurenenud menstruaalverejooksud. Vähesed 1. tüübi haiged on väga raskete vere hüübimise sümptomitega.

VW haiguse 2. tüüp

Esineb 15–30% VW haiguse juhtudest ja on põhjustatud kvalitatiivsest VWF defektist. Eristatakse 4 alatüüpi: 2A, 2B, 2M ja 2N. Alatüüpide eristamisel on oluliseks VWF multimeeride olemasolu ja iseloomustus.

2A-tüüp

VWF valgu tase on normis, aga esineb VWF funktsiooni häire. VWF ei moodusta multimeere, mille tõttu on suure molekulmassiga multimeeride hulk väiksem ja iseloomulik madal ristotsetiin- kofaktori aktiivsus. VWF väikese molekulmassiga multimeerid on detekteeritavad. VWF valgu tase on terve inimese omast madalam või sellega sarnane.

2B-tüüp

VWF seondumisvõime glükoproteiin Ib (GPIb) retseptorile trombotsüütide membraanil on suurenenud ning selle tulemusel VWF seondub trombotsüütidele ning suure molekulmassiga multimeerid ja trombotsüüdid eemaldatakse nii vereringest. Võib esineda ka trombotsütopeeniat. Iseloomulik on see, et suure molekulmassiga VWF multimeeride hulk on vähenenud või vaevu detekteeritav .
Ristotsetiin kofaktori aktiivsus on madal kui analüüsitakse haige trombotsüütidevaest plasmat tervete inimeste või veredoonorite formaliiniga fikseeritud trombotsüütide agregatsiooni suhtes. Selle tüübi korral ei saa haiged kasutada desmopressiini, sest see põhjustab ebasoovitavat trombotsüütide agregatsiooni ja trombotsütopeeniat.

2M-tüüp

VWF võime seonduda GPIb retseptorile trombotsüütidel on vähenenud, kuid multimeeride moodustamine on normis. Iseloomulik on selle tüübi korral, et VWF valgu tase on normis, kuid ristotsetiin kofaktori aktiivsus on vähenenud ja kõrge molekulmassiga multimeerid on detekteeritavad.

2N-tüüp (Normandy tüüp)

VWF võime seonduda VIII hüübimisfaktoriga on vähenenud. VWF valgu tase on normaalne, ristotsetiin kofaktori aktiivsus on normis. Märkimisväärselt on vähenenud VIII hüübimisfaktori aktiivsus sarnaselt hemofiilia A haigusega. Mõned selle tüübiga VW haiged võivad olla diagnoositud kui hemofiilia A haigusega inimesed.

3. tüüp

See on kõige raskem VW haiguse vorm (homosügootne pärilikkus) ja seda iseloomustab täielik VWF sünteesi puudumine. VWF valgu tase ei ole detekteeritav. Iseloomulik on ka see, et VIII hüübimisfaktori tase on väga madal, sest puudub VWF, mis kaitseks VIII hüübimisfaktorit enneaegse lagundamise eest. Sümptomid on sarnased hemofiilia A haiguse raskele vormile. Haigus päritakse autosomaalse retsessiivse pärilikkuse mehhanismi teel ning erineb hemofiilia A haiguse pärilikkusest (X-kromosoomiga seotud retsessiivne edasikandlus).

VW haiguse trombotsüütide tüüp

Seda nimetatakse ka pseudo-VW haiguseks ning see on autosomaalse dominantsusega päritav geneetiline defekt trombotsüütides. VWF on kvalitatiivselt normis ja VWF geeni ja valgu analüüsimisel ei leita mutatsioone. Defekt on hoopis GPIb retseptori funktsionaalses aktiivsuses trombotsüütide membraanil, mille tulemusel on VWF seondumine suurenenud. Vereringes ei ole detekteeritavad suure molekulmassiga VWF multimeerid ja võib tekkida trombotsütopeenia. Ristotsetiin kofaktori aktiivsus on madal ja puuduvad VWF multimeerid sarnaselt VW haiguse 2B-tüübiga.

Omandatud VW haigus

Omandatud VW haiguse tunnuseks on VW faktori spetsiifilised antikehad. Selle tulemusel moodustub VWF–antikeha kompleks ning VWF eemaldatakse vereringest kiiresti, kuid VWF ise on funktsionaalne. Haigus esineb näiteks aordi seina stenoosiga haigetel, mistõttu tekivad neil seedetrakti veritsused (Heyde sündroom). Selle haiguse tüübi esinemissagedus võib olla kõrgem, kui arvatakse. 2003. aastal Veincetelli jt kirjeldas, et omandatud VW haigusega haigetel, kellel on aordi stenoos ja kellel tehti südameklapi asendus, toimus hemostaasi normaliseerumine, kuid hemostaatilised ebanormaalsused võisid uuesti ilmneda 6 kuu möödudes kui klapp ei sobinud haigele . Sarnaselt võib omandatud VW haigus tekkida haigetel, kellel on vasaku vatsakese tööd reguleeriv pump (pump, mis pumpab verd südames vasakust vatsakesest aorti) .

Ravi

Erinevad von Willebrandi haiguse tüübid vajavad erinevat ravi. Sageli ei esine korrelatsiooni laboritesti tulemuste ja veristuse raskusastme ja ravi tulemuslikkuse vahel. See aga tähendab, et arst peab olema väga kogenud, et määrata ravi konkreetsele haigele. Kui haigel on täpsustatud haiguse 1. ja 2. tüüp, siis kasutatakse raviks desmopressiini traumade, väiksemate operatsioonide ja hambaravi korral . Desmopressiin stimuleerib VWF vabanemist Weibeli-Palade kehadest endoteeli rakkudes ja suurendab seeläbi veres ringleva VWF taset ning samuti VIII hüübimisfaktori taset 3 kuni 5 korda . Desmopressiin on kasutusel ninasisese spreina ja veeni manustamiseks. Desmopressiin on vastunäidustatud VW haiguse 2.b tüübi korra, sest võib tekitada trombotsütopeeniat ja trombide teket. Desmopressiin ei ole ka efektiivne 2M-tüübi korral ja väga harva kasutatav 2N-tüübi puhul. Desmopressiin ei oma efekti 3. tüübi korral. Desmopressiin on loodusliku antidiureetilise hormooni vasopressiini sünteetiline analoog. Selle liigkasutamine võib põhjustada vee retensiooni ja teisi komplikatsioone .
Naistele, kellel on väga vererohked menstruatsioonid, soovitatakse kasutada östrogeeni sisaldavaid suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, mis vähendavad verejooksu ja verejooksude sagedust. Östrogeeni ja progesterooni sisaldavad tabletid korrigeerivad menorraagiat, vähendavad luteiniiseeruva hormooni tootmist ja folliikuleid stimuleeriva hormooni tootmist, millega kaasneb emaka endomeetriumi pinna stabiliseerumine.
Operatsioonide korral ja VW haiguse 3. tüübi puhul kasutatakse raviks asendusravi. Selleks kasutatakse inimese vereplasmast eraldatud von Willebrandi faktori preparaate või tänapäeval ka rekombinantsel tehnoloogial valmistatud VWF preparaate. VWF preparaadid sisaldavad sageli ka VIII hüübimisfaktorit ning selle manustamisel veeni taastatakse trombotsüütide funktsioon ning vere hüübimine. Kuna preparaadid valmistatakse inimese vereplasmast, siis on oht mitmesuguste infektsioonide nagu hepatiit B, C ja HIV ja haigustekitajate (Creutzwald-Jacobi haigus) edasi kandmiseks. Preparaatide valmistamisel on tänapäeval kasutusel lisaks vereplasma nõuetekohasele testimisele ka erinevad efektiivsed viiruste inaktivatsiooni meetodid, mis tagavad preparaatide ohutuse. Rekombinantsel meetodil valmistatud VWF preparaadid on tänapäeval saadaval ning nende eeliseks on kõrge ohutus ning haigustekitajate ülekande riski puudumine.
Vähestel (10–15%) VW haigetel võivad tekkida allo-antikehad manustatud VWF vastu .
Antifibrinolüütilised ained nagu epsilon-aminokapronhape ja traneksaamhape on näidustatud limaskesta verejooksude korral, sest inhibeerivad fibrinolüüsi. Samuti saab kasutada vigastuskohal trombiiniga immutatud haavafilme.
Vereülekanded võivad olla vajalikud teatud juhtudel nagu näiteks aneemia korral. Trombotsüütide kontsentraati kasutatakse verejooksude peatamiseks VW haiguse trombotsüütide tüübi korral.
Enamik von Willebrandi haigeid saab elada normaalset elu, kuid vajab enne operatsioone verejookse ennetavat ravi.
Haiged, kellel on raske vorm, peaksid siiski vältima tegevust, mis võib põhjustada vigastusi ja verejookse. Kuna aspiriin (ja teised ravimid, mis sisaldavad aspiriini) põhjustavad trombotsüütide funktsioonihäiret ja suurendavad veelgi veritsusi, siis seetõttu selliseid ravimeid ei tohi kasutada. Peavalu, palaviku, valu korral soovitatakse kasutada paratsetamooli sisaldavaid ravimeid.

Epidemioloogia

VW haigust esineb 1 juhtum 100 inimese hulgast. Enamikul inimestel siiski sümptomeid ei esine. Kliiniliselt oluliste sümptomitega haiguse esinemine on 1:10000. Enamik juhtumeid on siiski kerged ja tavaliselt naistel, kellel väljendub see ainult pikenenud menstruaaltsükli verejooksudena. Haigus võib olla raskem inimestel, kellel on O-veregrupp.

Ajalugu

Esmakordselt leiti see haigus 1924. aastal Föglö saarel Ahvenamaal väikesel 5-aastasel tüdrukul, keda ravis ja uuris Helsingis töötav Soome arst Erik Adolf von Willebrand . Ta uuris põhjalikult kõiki selle tüdruku pereliikmeid (kokku 66) ning kirjutas 1926. aastal rootsikeelses ajakirjas artikli kirjeldamaks seni kirjeldamata vere hüübimise haigust, mis oli erinev kui hemofiilia . Ta publitseeris teise artikli sellest haigusest 1931. aastal saksa keeles, mis köitis teiste teadlaste ja arstide tähelepanu . Esmakirjeldaja nimi pandi haigusele 1930.–1940. aastatel, tunnustamaks von Willebrandi põhjalikku tööd haiguse uurimisel.
1950. aastal leiti, et vereplasmas on nendel haigetel VIII hüübimisfaktori tase madalam ja vereplasmast fraktsioneeritud Cohni fraktsiooni 1-0 kasutamisel oli võimalik korrigeerida vereplasmas puuduoleva valgu defitsiiti ja pikenenud veritsusaega . 1971. aastal iseloomustati valk, mis põhjustas VW haigust ning sellest ajast hakati seda faktorit nimetama von Willebrandi faktoriks austamaks Erik Adolf von Willebrandi pikaaegset tööd.
Erinevad VW haiguse vormid määrati 1970-ndatel. 1980-ndatel teostatud molekulaarsete ja rakuanalüüside tulemusel eristati hemofiilia A ja VW haigus veelgi täpsemalt ning haiguse diagnoosimisel lähtuti sellest, et VIII hüübimisfaktori geen X-kromosoomis oli normaalne, aga haigel oli defektne VWF geen 12. kromosoomis. Geeni sekveneerimisel leiti palju neid inimesi, kellel oli VWF geenis mutatsioon. Geneetilised põhjused, mis põhjustavad kergemat VW haigust on siiani uurimisel ning arvatakse, et alati ei ole põhjuseks defektid geenis.