Nanomeditsiin

Nanomeditsiin tähendab nanotehnoloogia kasutamist meditsiinis  ning on kiiresti arenev valdkond, millel on ulatuslikud potentsiaalsed rakendusvõimalused vähi diagnoosimises ja ravis. Nanoosakesed (ka nanopartiklid) on osakesed diameetriga 1 kuni mitusada nanomeetrit, omades sarnast suurust bioloogiliste molekulidega ja struktuuridega, mistõttu saab nanoosakesi kasutada nii in vitro kui in vivo biomeditsiinilistes uuringutes. Siiani on nanomaterjalide integreerimine bioloogiaga kaasa toonud diagnostiliste seadmete, kontrastainete, analüütiliste vahendite, füsioteraapia rakenduste ja suunatud vähiravi arengu. Üks peamistest nanomeditsiini kasutusaladest on vähi diagnostika ja ravi.

Konventsionaalsete vähiravimite puudused

Kliinilises kasutuses olevate vähiravimite puuduseks on nende vähene selektiivsus ja sellest tingitud kõrvalmõjud normaalsetes kudedes . Tihti vaid vähene osa vereringesse administreeritud ravimist jõuab sihtrakkudeni, mistõttu on tihti tarvis manustatud ravimidoosi suurendada . See võib omakorda põhjustada kasvajarakkude ravimiresistentsust . Seetõttu on vähiuuringute üheks keskseks eesmärgiks vähirakke normaalsetest rakkudest eristavate ravimite väljatöötamine ning nanoosakesed pakuvad potentsiaalseid lahendusi nende probleemidele.
Nanoosakeste mitmekesisus võimaldab nende laialdast kasutust. Nende omadused nagu nanosuurus, pinnaomadused, kuju, elastsus ja sihtimismodifikatsioonid määravad nende võimet sihtida sihtmärkorganit ja vabastada ravimit kontrollitud viisil. Need omadused määravad ka nanoosakeste omastamist kasvaja ja teiste organite poolt. Osakeste sünteesiks kasutatakse mitmesuguseid materjale nagu polümeere (nt polümeersed biolagunevad vesiikulid, dendrimeerid), inorgaanilisi materjale (nt metall-nanoosakesed), lipiide (nt liposoomid ja lipiidsed mitsellid) ja bioloogilisi materjale (nt albumiinsed nanoosakesed, viiruslikud nanoosakesed).

Nanoosakeste multifunktsionaalsus

Nanoosakeste unikaalsed omadused omandatakse sõltuvalt osakeste kompositsioonist, suurusest, kujust ja pinna modifikatsioonidest. Näiteks võimaldavad hüdrofoobse membraaniga nanoosakesed (nt polümeersed ja lipiidsed vesiikulid) halvasti vees lahustuvate molekulide kapseldamist ehk enkapsuleerimist, et vältida toksiliste lahustite nagu Cremophori õli kasutamist, mida manustatakse koos lahustumatu ravimi paklitakseeli lahustamiseks . Nano-kapseldatud terapeutilised toimeained on kaitstud vereringes esinevate ensüümide eest pikendades seega nende tsirkuleerimisaega veres . Peale selle viib selline ravimikaitse selle parema stabiilsuse ja vähenenud mittespetsiifilise interaktsioonini teiste molekulidega (nt ensüümid ja teised proteolüütilised molekulid), immuunrakkudega ja tervete rakkudega, vältides seeläbi kõrvaltoimeid, mis on tagajärjeks tavalise kemoteraapia kasutamisel . Lisaks, et parandada nanoosakeste biojaotuvust, bioühilduvust  ja farmakokineetilisi omadusi, funktsionaliseeritakse neid fagotsüteerivaid rakke vältivate molekulidega. Üheks levinumaks meetodiks on polüetüleenglükooli (PEG) rühmade lisamine ehk pegüleerimine . Samuti saab nanoosakesi konstrueerida samaaegseks ravimite ja skriinimis-molekulide kandmiseks ja funktsionaliseerimiseks afiinsusliganditega (nt vähkipenetreerivad peptiidid, antikehad), et sihtida konkreetseid kohti organismis. Sellised multifunktsionaalsed nanoosakesed võimaldavad vähiravi ning kasvaja progresseerumise jälgimist .

Vähivastaste ravimite passiivne jõudmine vähkkoesse

Nanoosakesed suudavad ära kasutada kasvaja veresoonte iseärasusi, et suurendada vähivastaste ravimite akumuleerumist tuumoris. Nanopartikleid saab kasutada vähi sihtimisel passiivse kogunemise kaudu, mis on võimalik tänu osakeste pikema tsirkuleerimisajale veres. Passiivne vähiravimite transport põhineb funktsionaalsetel erinevustel normaalsete ja maliigsete kudede vere- ja lümfisoonte vahel. Vähiveresooned sarnanevad arenevates elundites kujunevate ehk angiogeneetiliste veresoontega, olles samas täiskasvanud organismi normaalsetest veresoontest ebakorrapärasema läbimõõdu ja hargnevusega ning suurema läbilaskvusega. Vähiveresoonte lekkivuse põhjuseks on nende mittetäielik kaetus endoteelirakkudega . Vähenenud lümfivool soliidtuumorites võimaldab nanoosakestel jääda kasvajasse pikemaks ajaks ja avaldada vähivastast toimet. Sellist efekti nimetatakse kasvaja suurenenud läbilaskvus ja makromolekulide kinnipidamisvõime ehk EPR efektiks (enhanced permeability and retention effect). Siiski on oluline arvestada, et mitte kõik kasvaja veresooned ei ole läbilaskvad ja see omadus võib samas kasvajas varieeruda .

Nanoosakeste funktsionaliseerimine

Selleks, et suurendada ravim-enkapsuleeritud nanoosakeste akumuleerimist sihtkoes, võib nanoosakeste pinda modifitseerida ning funktsionaliseerida erinevate afiinsusliganditega nagu antikehad, aptameerid, karbohüdraadid ja vähkipenetreerivad peptiidid. Üheks peamiseks kasvajaspetsiifiliste afiinsusligandide probleemiks on nende vähene kasvajakoe penetreerimisvõime, mistõttu ei jõua transporditavad ravimid veresoontest kaugemal asuvate kasvajarakkudeni. Hiljuti faagi displei meetodil  iseloomustatud vähikude penetreerivad peptiidid seonduvad ligipääsetavatele biomarkeritele kasvajarakkudel ja kasvaja endoteelirakkudel ning suudavad tungida sügavale ekstravaskulaarsesse kasvajakoesse. Afiinsusliganditega suunatud nanopartikleid saab spetsiifiliselt disainida vabastamaks vähivastaseid ravimeid spetsiifiliselt suunatud koes, et saavutada suuremat terapeutilist efekti ning vähendada kõrvaltoimeid. Samuti on võimalik osakeste funktsionaliseerimine kontrast-molekulidega, mis võimaldavad parandada haiguse varajast diagnostikat muutes ravim-enkapsuleeritud afiinsus-suunatud nanoosakesi teranostiliseks nanoplatvormiks (ingl k theranostic; therapy and diagnostic).

Vähivastaste ravimite aktiivne suunamine

Igal tervel koel on ainulaadne rakupinnamolekulide kogum, mis on süsteemselt kättesaadavad. Vähi korral on see pinnamolekulide kogum erinev üle-ekspresseerides vähi-spetsiifilisi molekule vähirakkudes ja tuumoriga seotud veresoonte endoteelirakkudes. Nende kasvaja-spetsiifiliste markerite sihtimine afiinsusliganditega on varase vähi avastamise ja diagnostika kontekstis väga oluline. Peale selle võivad spetsiifiliste markerite suhtes kõrge selektiivsusega molekulid pahaloomulisi kudesid eristada tervetest. Seega on aktiivselt suunatud vähiravi tulemuseks süsteemselt manustatud ravimi selektiivne akumulatsioon vähikoes ja sellest tulenevalt raviefektiivsuse parandamine ja/või kõrvalnähtude vähendamine.

Nanoosakeste kliiniline rakendus

Esimesed turule jõudnud terapeutilised nanoosakesed olid DOXIL® (doksorubitsiiniga laetud liposoomid, aastal 1995), mis olid heakskiidetud Kaposi sarkoomi raviks ning ravi näitas vähem kardiotoksilisust võrreldes vaba doksorubitsiiniga. Teine kliiniliselt heakskiidetud nanoravim oli ABRAXANE® (albumiinipõhine paklitakseeli nanoosakesed, aastal 2005). See nanoravim töötati välja metastaatilise rinna-, pankrease- ja kopsuvähi raviks. ABRAXANE® eeliseks on see, et seda manustatakse vesilahuses ilma tsütotoksilise Cremophori lahustita. Lisaks lipiidide ja albumiini baasil põhinevatele nanopartiklitele on kliiniliselt heaks kiidetud ka anorgaanilised ravimiga täidetud polümeersed nanoosakesed (nt polümersoomid) ja mitsellid. Siiski on hetkel kliiniliselt aktsepteeritud nanoravimid suunamisligandideta ehk suunamata, mistõttu on vähivastase ravimi suunatud transportimine ning akumuleerimine sihtorganis väga paljutõotav uuringute suund. Afiinsus-suunatud nanoravimitel on suur potentsiaal saada vähiravimite toimet võimendavaks ja kõrvalnähte vähendavaks universaalseks nanoplatvormiks, mis võib leida rakendusi senisest paremate vähktõve diagnostika ja ravimeetodite väljatöötamises.