Imputeerimine (geneetika)

Võimsuse suurendamine

Imputeerimine võib suurendada võimsust kuni 10% ainult genotüübitud SNP-de ülegenoomsetes assotsiatsiooniuuringutes. 
Teised simulatsioonid on näidanud, et suurim kasu toimub haruldaste SNP-de heaks, mida on raskem märgistada.

Fine-mapping

Imputeerimine võimaldab kõrge detailsusega vaadet seotud regioonist ja suurendab võimalust SNP-d otseselt identifitseerida.
Imputeeritud SNP-d, mis näitavad suuri seostumisi, võivad olla paremad kandidaadid replikatsiooniuuringute jaoks.
Limiteeriv faktor, mis määrab fine-mapping'u täpsust on rekombinatsiooni sündmuste arv vaadeldavas regioonis või aheldustasakaalutus (ing. k linkage disequilibrium) vaadeldavas regioonis.
Suurenev proovi maht või geenikaardistus (ing. k gene mapping) populatsioonides madalamate aheldustasakaalutuste tasemetega suurendab võimalust identifitseerida tõest juhuslikku varianti.
Geenikaardistamine on protsess, mille käigus püütakse identifitseerida geneetilist elementi, mis vastutab haiguse eest.

Metaanalüüs

Kui erinevad kohordid on kasutanud erinevaid genotüüpimise mikrokiipe, siis imputeerimine aitab tasakaalustada SNP-de komplekti igas uuringus.
Saadud info kombineeritakse metaanalüüsis iga SNP juures selleks, et suurendada võimsust (ing k boosting power).
Selline lähenemine on olnud edukas mitmete uute lookuste identifitseerimises tervele hulgale erinevatele tunnustele.
Kohort analüüsitakse eraldi, kuna see võimaldab identifitseerida kohortspetsiifilisi ühismuutujaid.
Tulemused kombineeritakse kasutades fixed-effects või random-effects mudeleid.

Tüpiseerimata variatsioonide imputeerimine

On võimalik ka nende SNP-de tüpiseerimine, mis pole veel olnud tüpiseeritud haplotüübi referentspaneelile ega uuritavale proovile.
Mõned meetodid võimaldavad seda teha tänu genealoogilisele seosele uuritava proovi ja haplotüüpide vahel vahel sellel ajal kui teiste eesmärgiks on identifitseerida haplotüübi mõjusid otsesemalt.
Need meetodid võivad viia võimsuse (ing. k boosting power) suurenemiseni, eriti kui juhuslik variant on haruldane või on lokaalne ehk kohtspetsiifiline heterogeensus signaali assotsieerumises.

mitte-SNP variatsiooni imputeerimine

Üldist imputeerimise põhimõtet kergelt rakendatakse ka muudele geneetilistele variatsioonidele nagu nt inimese leukotsüüdi antigeeni alleelidele.
Lähestikku asuvad SNP-d kantakse enamasti koos ning samuti kantakse edasi ka lähestikku asuvad geenid.
Tõenäoliselt mahukate imputeerimiste läbiviimisel sekveneerimisel baseerunud projektides (nagu nt 1000 Genoomi Projekt) avastatud väiksed insertsioonid ja deletsioonid (indelid) hakkavad olema laialt kasutuses ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute analüüsis.

Juhuslikult puuduvate andmete imputeerimine ja genotüüpimise käigus tekkinud vigade korrigeerimine

Paljud laialdaselt kasutuses olevad imputeerimise programmid võimaldavad imputeerida juhuslikult puuduvaid genotüüpe, mis võivad toimuda kui identifitseerida genotüüpe genotüüpimiskiipidel. 
Genotüüpimise veakoefitsiendid (veamäärad) on tihti väga väiksed (0,2% WTCCC uuringus), mistõttu seda tüüpi imputeerimine mitte ainult ei suurenda võimsust,
vaid ka võib aidata kontrollida valehäireid (ing. k false positives) SNP-del, mille pärast genotüüpide identifitseerimine (ing. k genotype calling) on raske.
Hiljuti lisati BEAGLE'i mudelile uus funktsioon: esitleda genotüübi intensiivsuse (ing. k genotype intensity) andmeid nii, et genotüübid võivad olla
identifitseeritud kasutades aheldustasakaalutuse informatsiooni SNP-de vahel ja see võimaldab vähendada vigade hulga genotüüpimisel.

Imputeerimiseks kasutatavad arvutiprogrammid

On mitmeid arvutiprogramme genotüüpide imputeerimiseks mikrokiibilt referentspaneelile.
Näiteks on olemas 1000 Genoomi projekti haplotüübid. IMPUTE versioon 1, mis baseerub peidetud Markovi mudeli laienditel ning see oli algselt loodud selleks, et simuleerida liituvaid puid(ing. k coalescent trees) ja modelleerida aheldustasakaalutust ning hinnata rekombinatsiooni taset.

Statistilised mudelid

Genotüübi imputeerimise meetodid on praegu laialdaselt kasutuses ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute analüüsis.
Suurem osa tänapäeva imputeerimise analüüsidest kasutavad HapMapi kui referentsandmestikku, aga uued referentspaneelid (sellised, mis kontrollivad genotüübituid mitmetel SNP kiipidel ja tihedalt tüübitud proovidel "1000 genoomi projektis") võimaldavad varsti laialdasemat SNP-del olla imputeeritud suurema täpsusega - sellega suurendades võimsust.
Genotüübi imputeerimise meetod (IMPUTE versioon 2) on disainitud selleks, et lahendada nende uute andmestikega seotud raskusi.
Selle lähenemise peamiseks innovatsiooniks on paindlik modelleerimise raamistik (ing. k modelling framework), mis suurendab täpsust ja ühendab informatsiooni mitmete referentspaneelide vahel sellel ajal jäädes arvuti protsessori poolt teostatavaks.
IMPUTE versioon 2 saavutab suuremat täpsust kui teised meetodid sellel ajal kui HapMap pakub ainsat referentspaneeli, aga sellegipoolest paneeli suurus piirab uuendusi, mis võiksid olla tehtud.
Imputeerimise täpsus võib olla suuresti optimeeritud laiendades referentspaneeli, et mahutada endasse tuhandeid kromosoome, mistõttu IMPUTE versioon 2 omab eelist teiste meetodite ees sellest aspektist, mõlemates nii haruldastes kui ka tavalistes SNP-des, üleüldiste vigade hulgaga, mis on 15–20% madalamad võrreldes oma efektiivsuse poolest lähimate konkureerivate meetoditega.
Üks eriti raskusi tekitav aspekt järgmise põlvkonna assotsiatsiooniuuringutes on integreerida erinevatel SNP-del genotüübitud informatsiooni mitmete referentspaneelide seas.