Amitriptüliin

Etümoloogia

Amino + tryptophan + -yl + --ine 
Ami(no)- + trypt(ophan) + (meth)yl + -ine

Ajalugu

Amitriptüliini kliinilise kasutamise ajalugu on tihedalt seotud Frank Aydi nimega. 1958. aastal asus ravimifirma Merck uurima amitriptüliini kasutamisvõimalust skisofreenia ravis. Sellise huvi põhjustas amitriptüliini keemilise struktuuri sarnasus fenotiasiini omaga. Kuid Aydi tähelepanu köitis amitriptüliini molekuli suur sarnasus antidepressiivse preparaadi imipramiini omaga. Imipramiin oli sel ajal juba kasutusel depressiooni ravis. Mercki heakskiidul asus Ayd amitriptüliini kliinilisi efekte välja selgitama. 130 patsiendist koosneval uurimisgrupil näitas amitriptüliin head antidepressiivset efekti ja ta jõudis turule 1961. aastal. Samaaegselt käisid uurimistööd ka Hoffmann–La Roches ja Lundbeckis, mistõttu preparaat levis kolme firma arendus- ja turundustöö tulemusena kiiresti üle maailma. Siiski loetakse Mercki amitriptüliini kui antidepressandi väljatöötajaks, sest see firma võttis patendi amitriptüliinile kui antidepressandile.
Merck aitas samuti kaasa amitriptüliini levikule sellega, et ostis 50 000 eksemplari Aydi 1961. aastal kirjutatud raamatut "Depressiivse patsiendi äratundmine" ja asus seda üle maailma levitama koos filmiga, kus Ayd intervjueerib oma patsiente. Merck oli raamatu levitamisest eriti huvitatud kuna raamat oli suunatud mittepsühhiaatritele. Selles raamatus rõhutas Ayd, et depressioon ei ole haigus, mida võib kohata ainult vaimuhaiglates, vaid depressiooni võib kohata ja saab diagnoosida ka üldmeditsiini süsteemis. Seega müüs Merck mitte ainult amitriptüliini, vaid ka ideed. Seetõttu sai amitriptüliinist esimene antidepressant, mida müüdi märkimisväärsetes kogustes.

Ravimvormid

Amitriptüliini väljastatakse või on väljastatud nii tablettide, kapslite, süstelahuse kui ka mikstuuri kujul.
Ühes ravimvormis võib amitriptüliini kogus olla 10–150 mg.

Manustamine

Antidepressiivse toime saavutamiseks peab amitriptüliini ööpäevane annus olema umbes 75–150 mg (harvematel juhtudel 250 mg) ja see annus võetakse sisse kolmel korral ööpäevas, et kindlustada amitriptüliini ühtlane sisaldus organismis kogu selle aja jooksul.
Saroten Retardi kapslid, kus toimeaine amitriptüliin on spetsiaalselt töödeldud, et aeglustada imendumist, võimaldavad ravimit annustada üks kord päevas (tavaliselt mõned tunnid enne magamaminekut), kusjuures on tagatud amitriptüliini ühtlane sisaldus veres ööpäeva jooksul.
Depressiooni ravimisel võetakse amitriptüliini umbes poole aasta vältel.
Unehäirete korral võetakse amitriptüliini sisse ainult ööseks 25–50 mg, et kindlustada kvaliteetne uni ja päevane erksus. Unehäirete ravi kestus võib piirduda mõne kuuga.
Amitriptüliini võib kasutada pikaajalisel ravikuuril, kuna ta ei tekita sõltuvust.

Süntees

Ftaalanhüdriidi reaktsioon fenüüläädikhappega annab 3-bensülideenftaliidi, mis seejärel hüdrogeenitakse 2-fenetüülbensoehappeks. Järgnev dehüdrokloreerimine annab ketooni 5-dibensosuberenooni. Grignardi reaktsioon 3-(dimetüülamino)propüülkloriidiga annab 5-(γ-dimetüülaminopropülideen)-5H-dibenzo[a,d]tsüklohepteeni. Saadud ühend hüdrogeenitakse üle Raney nikkelkatalüsaatori, mille tulemusena saadaksegi amitriptüliin ehk 10,11-dihüdro-5-(γ-dimetüülaminopropülideen)-5H-dibenso[a,d]tsüklohepteen.

Füüsikalised omadused

Amitriptüliin on valge, lõhnatu, kristalliline pulber, mis lahustub hästi nii vees kui ka etanoolis, metanoolis, kloroformis ja metüleenkloriidis. Eetris praktiliselt ei lahustu.

Farmakokineetika

Amitriptüliin imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Pärast imendumist jaotub põhiline osa ravimist kudedes. Esmasel maksapassaažil muudetakse umbes 50% amitriptüliinist nortriptüliiniks, millel on samuti antidepressiivne toime. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 4 tundi pärast ravimi manustamist, ravimi püsikontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ühenädalase raviperioodi järel. Amitriptüliini poolväärtusaeg vereplasmas on 9–25 tundi ning metaboliitide (nortriptüliini) puhul 18–95 tundi. Seonduvus vereplasma valkudega on umbes 95%. Terapeutiline kontsentratsioon vereplasmas on vahemikus 370–925 nmol/l (100–260 μg/l) amitriptüliini ja nortriptüliini summana.
Amitriptüliin ja nortriptüliin metaboliseeritakse maksas demetüülimise, hüdroksüleerimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel glükuroonhappega. Demetüülimises osalevad maksa tsütokroom P450 isoensüümid tsütokroom P450 2C19 ja tsütokroom P450 3A4. Hüdroksüleerimise protsessis osaleb tsütokroom P450 2D6. Vähesel osal elanikkonnast on geneetiliselt determineeritud madalam hüdroksüleerimisvõime, mistõttu võib neil esineda toksilise plasmakontsentratsiooni tekke oht ka terapeutiliste annuste kasutamisel.
Amitriptüliini metaboliidid erituvad uriini ja roojaga. Ainult väike osa ravimist eritub neerude kaudu muutumatul kujul amitriptüliinina. Amitriptüliin ja nortriptüliin läbivad platsentaarbarjääri ning erituvad ka rinnapiima. Kontsentratsioon rinnapiimas sõltub ravimi kontsentratsioonist ema vereplasmas. Amitriptüliini ja nortriptüliini poolväärtusaeg vereplasmas pikeneb kahjustatud maksatalitluse korral ning vanemaealistel patsientidel tingituna metaboliseerimisvõime langusest.

Depressioon

Amitriptüliin on näidustatud ükskõik millise geneesiga depressiooni korral, kui kliinilises pildis prevaleerub ärevus või rahutus, kuna amitriptüliinil on tugev sedatiivne toime.

Unehäired

Amitriptüliini kasutatakse efektiivselt ka unehäirete raviks.

Valu leevendav toime puudub

Seljaaju vigastusega kaasnevate valude puhul ei ole sedastatud amitriptüliinil valu leevendavat toimet.

Veterinaaria

Veterinaarias kasutatakse amitriptüliini koerte ja kasside käitumisprobleemide korral nagu rahutus ja uriini pihustamine. Amitriptüliini annus koertel on 1–4 mg/kg kehakaalu kohta ja kassidel 5–10 mg kassi kohta. Kuid agressiivse käitumisega koertel amitriptüliin agressiivset käitumist olulisel määral ei mõjuta.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimetena käsitletakse alljärgnevalt peamiselt soovimatuid kõrvaltoimeid ravimit kõikide eeskirjade kohaselt manustanuil.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: luuüdi depressioon, agranulotsütoos, leukopeenia, eosinofiilia, trombotsütopeenia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sagedaseks kõrvaltoimeks katteelundkonnas on suurenenud higistamine ja aeg-ajalt esinevad lööve, urtikaaria ja naha vaskuliit. Esineda võib sügelust ja aknet. Harva ka alopeetsiat ja fotosensibilisatsiooni.

Neerude ja kuseteede häired

Sage on uriinipeetus. Esinenud on öiskusesust, urineerimise sagenemist, urotrakti infektsioone, ägedat tupepõletikku, tsüstiiti jt.

Närvisüsteemiga seotult

Väga sageli (>1/10) esinevad kõrvaltoimed: treemor, pearinglus, peavalu, unisus. Sagedased (>1/100–<1/10) : ekstrapüramidaalsed sümptomid, paresteesia ning aeg-ajalt (>1/1000–<1/100) võib esineda krampe.

Psüühilised häired

Väga sageli esineb tarvitajatel segasust ja desorientatsiooni ning sageli ka keskendumisraskusi. Aeg-ajalt on patsientidel ilmnenud kognitiivsed kahjustused, hüpomaania, maania, ärevus, unetus, hirmuunenäod.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sageli esineb libiido vähenemine. Sagedased on erektsioonihäired. Harvad häired on hilinenud ejakulatsioon, günekomastia, galaktorröa, orgasmi hilinemine ja/või puudumine.

Seedetrakti häired

Suukuivust, kõhukinnisust ja iiveldust on esinenud väga sagedalt. Sagedasti on ilmnenud ka maitsemuutused, igemete taandumine, suuõõne põletik, hambakaaries.

Metaboolsed häired

Veresuhkru taseme tõus või alanemine.

Südamehäired

Väga sagedased häired on südamekloppimine ja tahhükardia. Sagedased on südamerütmihäired (kõrvalekalded EKG-s – QT-intervalli pikenemine, QRS-kompleksi laienemine (Hisi kimbu blokaad), erutusjuhtehäired, atrioventrikulaarne blokaad).

Hingamiselundkonna häired

Esineda võib farüngiiti, riniiti, sinusiiti ja köha.

Inimese surma esilekutsumine

Nimetatud ravimi toime tõttu võivad enesetappu sooritada soovivad inimesed kaaluda selle toimeaine lisamist 'surmatoovasse ravimikokteili'.