Προλακτίνη

Η προλακτίνη (PRL) είναι μία ορμόνη (πρωτεΐνη) που στον άνθρωπο κωδικοποιείται από το γονίδιο PRL. Ανακαλύφθηκε από τον Oscar Riddle και στη συνέχεια συνέβαλε στη μελέτη της και ο Henry Friesen. Αν και σήμερα είναι κυρίως γνωστή για τον ρόλο της στην γαλουχία, η προλακτίνη υπάρχει και σε άλλα σπονδυλωτά, όπως τα ψάρια, όπου από τις πιο σημαντικές της λειτουργίες είναι ο έλεγχος του νερού και η ισορροπία των αλάτων στον οργανισμό.
Η προλακτίνη δρα με τρόπο παρόμοιο με μία κυτταροκίνη και ως ένας σημαντικός ρυθμιστής του ανοσοποιητικού συστήματος. Έχει σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως την αύξηση του κυττάρου, τη διαφοροποίησή του ενώ δρα ως αντιαποπτωτικός παράγοντας (απόπτωση είναι ο προγραμματισμένος θάνατος του κυττάρου). Έχει επίσης σημαντική επίδραση στην αιμοποίηση, στην αγγειογένεση και εμπλέκεται στη ρύθμιση της πήξης του αίματος μέσω διαφόρων οδών. Εν ολίγοις πάνω από 300 ξεχωριστές δράσεις της PRL έχουν αναφερθεί σε διάφορα σπονδυλωτά, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων στο νερό και στην ισορροπία του άλατος, στην αύξηση και στην ανάπτυξη, στην ενδοκρινολογία και στον μεταβολισμό, στον εγκέφαλο και στη συμπεριφορά, στην αναπαραγωγή, στην ανοσορύθμιση και την προστασία. Η προλακτίνη δρα με ενδοκρινή, αυτοκρινή και παρακρινή τρόπο μέσω του υποδοχέα προλακτίνης και ενός μεγάλου αριθμού υποδοχέων κυτοκίνης.

Ρύθμιση της παραγωγής της προλακτίνης

Η υποφυσιακή έκκριση της προλακτίνης ρυθμίζεται από ενδοκρινείς νευρώνες στον υποθάλαμο. Ο παράγοντας απελευθέρωσης της θυροτροπίνης (thyrotropin – releasing hormone) επιδρά διεγερτικά στην απελευθέρωση της προλακτίνης. Στη ρύθμιση της έκκρισης της προλακτίνης στον άνθρωπο συμβάλλουν το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο και το πεπτίδιο ιστιδίνης – ισολευκίνης. Το χαρακτηριστικό της είναι ότι σε αντίθεση με τις άλλες ορμόνες, η έκκρισή της βρίσκεται σε καταστολή.

Παραλλαγές της προλακτίνης

Πολλές φορές η προλακτίνη ταξινομείται ως γοναδοτροπίνη. Πολλές παραλλαγές και μορφές της είναι γνωστές ανά είδος. Π.χ. στα ψάρια υπάρχουν η προλακτίνη Α και Β. Τα περισσότερα σπονδυλωτά, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου, έχουν επίσης και τη στενά συνδεδεμένη στοματολακτίνη. Γενικά στον άνθρωπο υπάρχουν τρεις μικρότερες (4, 16, 22 kDa) και αρκετά μεγαλύτερες παραλλαγές (καλούνται μεγάλες [big] και πολύ μεγάλες [bigbig].

Επιδράσεις της προλακτίνης στον οργανισμό

Η προλακτίνη έχει πάνω από 300 γνωστές επιδράσεις. Διεγείρει τους μαστικούς αδένες για την παραγωγή γάλακτος (γαλουχία). Πιο συγκεκριμένα αυξημένες συγκεντρώσεις της προλακτίνης στον ορό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκαλούν διεύρυνση των μαστικών αδένων των μαστών και προετοιμασία τους για την παραγωγή γάλακτος. Η παραγωγή του γάλακτος ξεκινά μόλις τα επίπεδα της προγεστερόνης πέσουν στο τέλος της εγκυμοσύνης και υπάρξει ερέθισμα από θηλασμό. Μερικές φορές τα νεογέννητα μωρά (τόσο τα θηλυκά όσο και τα αρσενικά) εκκρίνουν μια γαλακτώδης ουσία από τις θηλές τους. Αυτή εν μέρει προκαλείται από τη μητρική προλακτίνη και άλλες ορμόνες.
Η προλακτίνη προκαλεί στο σώμα σεξουαλική ικανοποίηση μετά τη σεξουαλική πράξη. Συγκεκριμένα η ορμόνη εξουδετερώνει την επίδραση της ντοπαμίνης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη σεξουαλική διέγερση. Αυτό θεωρείται ότι προκαλεί τη σεξουαλική ανερέθιστη περίοδο. Η συγκέντρωσή της προλακτίνης μπορεί να είναι ένας δείκτης για το ποσό της σεξουαλικής ικανοποίησης και χαλάρωσης. Τα ασυνήθιστα υψηλά ποσά μπορεί να είναι υπεύθυνα για την ανικανότητα και την απώλεια της λίμπιντο. Εξαιρετικά υψηλά επίπεδα προλακτίνης μειώνουν τα επίπεδα των ορμονών φύλου (οιστρογόνα στις γυναίκες και τεστοστερόνη στους άνδρες). Οι επιδράσεις των εξαιρετικά μειωμένων επιπέδων προλακτίνης είναι πολύ πιο μεταβλητές.
Η προλακτίνη εντός του κανονικού εύρους αναφοράς μπορεί να δράσει ως ασθενής γοναδοτροπίνη, αλλά την ίδια στιγμή καταστέλλει την έκκριση GnRH. Τα φυσιολογικά επίπεδα της προλακτίνης στα αρσενικά άτομα οδηγούν στην ενδυνάμωση των υποδοχέων της ωχρινοτρόπου ορμόνης, με αποτέλεσμα την έκκριση τεστοστερόνης, η οποία οδηγεί σε σπερματογένεση. Η προλακτίνη διεγείρει επίσης τον πολλαπλασιασμό των πρόδρομων ολιγοδενδροκυττάρων. Αυτά τα κύτταρα διαφοροποιούνται σε ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό των επιστρώσεων της μυελίνης στους νευράξονες του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Η προλακτίνη έχει επίσης μια σειρά και από άλλες επιδράσεις όπως η συμβολή της στην επιφανειοδραστική σύνθεση των εμβρυικών πνευμόνων στο τέλος της κύησης και στην ανοσολογική ανοχή του εμβρύου από το μητρικό οργανισμό κατά την εγκυμοσύνη. Τέλος η προλακτίνη καθυστερεί το εκ νέου φύτρωμα των τριχών στα ποντίκια.

Παραγωγή και ρύθμιση

Στον άνθρωπο η προλακτίνη παράγεται στην υπόφυση, στο φθαρτό υμένα, στο μυομήτριο, στο μαστό, στα λεμφοκύτταρα και στον προστάτη. Η PRL της υπόφυσης ελέγχεται από τον Pit-1 μεταγραφικό παράγοντα και από την ντοπαμίνη. Στα κύτταρα του φθαρτού υμένα και στα λεμφοκύτταρα η έκφραση της προλακτίνης διεγείρεται από την cAMP. Έχει παρατηρηθεί ότι η προγεστερόνη ρυθμίζει την αυξημένη σύνθεση της προλακτίνης στο ενδομήτριο, αλλά τη μειώνει στο μυομήτριο και στον αδενικό ιστό του μαστού. Εντούτοις ο μαστός και άλλοι ιστοί μπορεί επίσης να εκφράζουν τον προαγωγέα Pit-1. Η υποφυσιακή παραγωγή της προλακτίνης πιστεύεται ότι είναι ειδική για τον άνθρωπο και τα πρωτεύοντα θηλαστικά και μπορεί να χρησιμεύσει για πολλούς, ειδικά ιστολογικούς, παρακρινείς και αυτοκρινείς σκοπούς. Πιστεύεται ότι σε άλλα σπονδυλωτά, όπως στα ποντίκια, ένα παρόμοιο ιστολογικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με μια μεγάλη οικογένεια πρωτεϊνών σαν την προλακτίνη.

Διακύμανση σε επίπεδα

Υπάρχει ένας ημερήσιος καθώς και ένας κύκλος ωορρηξίας στην έκκριση της προλακτίνης. Σε πολλά θηλαστικά υπάρχει επίσης και μία εποχιακή μεταβολή στην απελευθέρωσή της.
Κατά την εγκυμοσύνη οι υψηλές συγκεντρώσεις των οιστρογόνων που κυκλοφορούν, αυξάνουν τα επίπεδα της προλακτίνης κατά 10 έως 20 φορές. Ωστόσο την ίδια στιγμή τα οιστρογόνα καθώς και η προγεστερόνη αναστέλλουν τα διεγερτικά αποτελέσματα της προλακτίνης επί της παραγωγής του γάλακτος. Η απότομη πτώση των επιπέδων των οιστρογόνων και της προγεστερόνης μετά τον τοκετό επιτρέπει στην προλακτίνη, η οποία προσωρινά παραμένει υψηλή, να επάγει τη γαλουχία.
Μετά τον τοκετό τα επίπεδα της PRL πέφτουν καθώς το εσωτερικό κίνητρο για αυτά είναι να απομακρυνθούν. Στη συνέχεια το πιπίλισμα της θηλής από το μωρό προάγει περεταίρω την απελευθέρωση της προλακτίνης. Το πιπίλισμα ενεργοποιεί μηχανοϋποδοχείς μέσα και γύρο από τη θηλή. Αυτά τα σήματα μεταφέρονται από τις νευρικές ίνες μέσω του νωτιαίου μυελού στον υποθάλαμο, όπου οι αλλαγές στην ηλεκτρική δραστηριότητα των νευρώνων που ρυθμίζουν τον αδένα της υπόφυσης, προκαλούν την αυξημένη έκκριση προλακτίνης. Το ερέθισμα του θηλασμού προκαλεί επίσης την απελευθέρωση της ωκυτοκίνης από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, η οποία ενεργοποιεί τη διαδικασία που προκαλεί το «κατέβασμα» του γάλακτος. Πιο συγκεκριμένα η προλακτίνη ελέγχει την παραγωγή του γάλακτος (γαλακτογένεση), αλλά όχι το αντανακλαστικό της απέκκρισης του γάλακτος (η αύξηση της προλακτίνης γεμίζει μόνο το στήθος με γάλα). Σε συνήθεις συνθήκες η γαλουχία θα σταματήσει σε μία ή δύο εβδομάδες από το τέλος του απαιτούμενου θηλασμού. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι σε σύγκριση με τους άτεκνους άνδρες, οι πατέρες και οι μέλλοντες πατέρες έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις προλακτίνης.
Τα υψηλά επίπεδα PRL τείνουν επίσης να καταστείλουν τον κύκλο ωορρηξίας, αναστέλλοντας την έκκριση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της ορμόνης απελευθέρωσης της γοναδοτροπίνης (GnRH). Τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης μπορεί επίσης να εμπλέκονται με θέματα ψυχικής υγείας. Τα επίπεδα της προλακτίνης φτάνουν στο ζενίθ κατά τη διάρκεια του ύπνου REM (ύπνος γρήγορων κινήσεων των ματιών) και νωρίς το πρωί. Τα επίπεδα μπορεί να αυξηθούν μετά τη σωματική άσκηση, τα γεύματα, τη σεξουαλική επαφή, μετά από μικρές χειρουργικές επεμβάσεις ή μετά από επιληπτικές κρίσεις. Η υπερέκκριση της PRL είναι πιο συχνή από την υποέκκριση. Η υπερπρολακτιναιμία είναι η πιο συχνή ανωμαλία από τους όγκους της πρόσθιας υπόφυσης. Τα κλινικά συμπτώματα περιλαμβάνουν ακατάλληλη γαλουχία, έλλειψη της εμμήνου ρύσεως, υπογονιμότητα στις γυναίκες και ανικανότητα στους άνδρες.

Υποδοχέας προλακτίνης

Οι υποδοχείς της προλακτίνης είναι παρόντες στους αδένες του υποθαλάμου, της υπόφυσης, στις ωοθήκες, στην καρδιά, στους πνεύμονες, στο θύμο αδένα, στον σπλήνα, στο ήπαρ, στο πάγκρεας, στους νεφρούς, στα επινεφρίδια, στη μήτρα, στον σκελετικό μυ, στο δέρμα και σε περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Όταν η προλακτίνη συνδέεται με τον υποδοχέα προκαλεί το διμερισμό του με άλλον υποδοχέα προλακτίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της Janus κινάσης 2. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα προλακτίνης έχει επίσης ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των ενεργοποιημένων με μιτογόνο κινασών πρωτεϊνών και της κινάσης Src.

Διαγνωστική χρήση

Στα κλινικά εργαστήρια τα επίπεδα της προλακτίνης προσδιορίζονται κατά τον γενικό έλεγχο των ορμονών του φύλου, καθώς η αυξημένη έκκριση προλακτίνης μπορεί να καταστείλει την έκκριση της FSH και της GnRH, οδηγώντας σε υπογοναδισμό και μερικές φορές σε στυτική δυσλειτουργία στους άνδρες. Τα επίπεδα της προλακτίνης μπορεί να έχουν κάποια χρησιμότητα στη διάκριση των επιληπτικών κρίσεων από τις ψυχογενείς μη επιληπτικές κρίσεις. Τα επίπεδα της PRL του ορού αυξάνονται συνήθως μετά από μία κρίση επιληψίας.

Μονάδες και πρότυπα αναφοράς

Η συγκέντρωση της προλακτίνης στον ορό μπορεί να δοθεί σε μονάδες συγκέντρωσης (μg/L ή ng/ml), γραμμομοριακή συγκέντρωση (nmol/L ή pmol/L) ή σε διεθνείς μονάδες (τυπικά mlU/L). Η τρέχουσα IU βαθμονομείται σε σχέση με το τρίτο Διεθνές Πρότυπο για την προλακτίνη, το IS 84/500. Τα φιαλίδια του προτύπου αναφοράς IS 84/500 περιέχουν 2,5 μg λυοφιλοποιημένης ανθρώπινης προλακτίνης και τους έχει αποδοθεί δραστικότητα της τάξης των 0,053 διεθνών μονάδων της προλακτίνης. Οι μετρήσεις που έχουν βαθμονομηθεί σε σχέση με τα τωρινά διεθνή πρότυπα αναφοράς μπορούν να μετατραπούν σε μονάδες μάζας χρησιμοποιώντας το λόγο των γραμμαρίων σε IU. Πιο συγκεκριμένα συγκεντρώσεις της προλακτίνης που εκφράστηκαν σε mlU/L μπορούν να μετατραπούν σε μg/L διαιρώντας με το 21,2. Τα προηγούμενα πρότυπα αναφοράς χρησιμοποιούν άλλες αναλογίες.
Το πρώτο πρότυπο παρασκευής ανθρώπινης προλακτίνης για ανοσοπροσδιορισμό συστάθηκε το 1978 (75/504 πρώτο πρότυπο για την ανθρώπινη προλακτίνη) σε μία εποχή που η καθαρή ανθρώπινη προλακτίνη παρουσίαζε έλλειμμα. Τα προηγούμενα πρότυπα αναφοράς βασίζονταν σε προλακτίνη προερχόμενη από ζωικές πηγές. Η καθαρή ανθρώπινη προλακτίνη ήταν σπάνια, ετερογενής, ασταθής και δύσκολη να χαρακτηριστεί. Η αναφορά προετοιμασίας 81/541 διανεμήθηκε από την επιτροπή εμπειρογνωμόνων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τη βιολογική τυποποίηση χωρίς επίσημο χαρακτήρα και δεδομένης της αποδιδόμενης τιμής των 50 mlU/φιαλίδιο με βάση μια προηγούμενη συλλογική μελέτη. Υπολογίστηκε ότι το σκεύασμα αυτό λειτούργησε ανωμάλως σε ορισμένες ανοσοδοκιμασίες και δεν ήταν κατάλληλο ως ένα IS. Ωστόσο, λόγω της απουσίας μιας εναλλακτικής λύσης, χρησιμοποιήθηκε. Τρία διαφορετικά τμήματα ανθρώπινης υπόφυσης που περιείχαν προλακτίνη, ελήφθησαν στη συνέχεια ως υποψήφια για IS. Αυτά διανεμήθηκαν σε φιαλίδια κωδικοποιημένα ως 83/562, 83/573 και 84/500. Με βάση τις μελέτες συνεργασίας στις οποίες συμμετείχαν 20 διαφορετικά εργαστήρια, εξήχθη το συμπέρασμα ότι υπήρξε μικρή διαφορά μεταξύ αυτών των τριών παρασκευασμάτων. Το 83/562 φάνηκε πως είναι το πιο σταθερό. Αυτό τα παρασκεύασμα ήταν σε μεγάλο βαθμό απαλλαγμένο από διμερή και πολυμερή της προλακτίνης. Με βάση αυτές τις έρευνες, το 83/562 καθιερώθηκε ως το δεύτερο IS για την ανθρώπινη προλακτίνη. Όταν εξαντλήθηκαν τα αποθέματα αυτών των φιαλιδίων, το 84/500 καθιερώθηκε ως το τρίτο IS για την ανθρώπινη προλακτίνη.