Ηπατονεφρικό σύνδρομο

Ταξινόμηση

Το ηπατονεφρικό σύνδρομο είναι ένας κοινός τύπος νεφρικής ανεπάρκειας που αναπτύσσεται σε άτομα με κίρρωση ήπατος ή, λιγότερο συχνά, κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια. Περιλαμβάνει νεφρική αγγειοσύσπαση και αγγειοδιαστολή της σπλαγχνικής κυκλοφορίας που αρδεύει τον εντερικό σωλήνα.  Το ηπατονεφρικό σύνδρομο ταξινομείται σε δύο τύπους, ΗΝΣ τύπου 1 και ΗΝΣ τύπου 2, που αμφότεροι εμφανίζονται σε άτομα που πάσχουν είτε από κίρρωση είτε από κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια. Και στις δύο περιπτώσεις, η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εκτιμάται ποσοτικά είτε από την αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα είτε από την ελαττωμένη κάθαρση κρεατινίνης στα ούρα.

Ηπατονεφρικό σύνδρομο τύπου 1

Το ΗΝΣ τύπου 1 χαρακτηρίζεται από ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια, με διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού σε επίπεδα υψηλότερα των 221 μmol/L (2.5 mg/dL) ή ελάττωση στο μισό της κάθαρσης κρεατινίνης, με επίπεδα χαμηλότερα από 20 mL/min, σε λιγότερο από δύο εβδομάδες. Η πρόγνωση των ασθενών με ΗΝΣ τύπου 1 είναι ιδιαιτέρως κακή, με τη θνητότητα να ξεπερνά το 50% τον πρώτο μήνα. Οι ασθενείς με ΗΝΣ τύπου 1 είναι συνήθως συμπτωματικοί, μπορεί να εμφανίζουν υπόταση και να χρειάζονται θεραπεία με φάρμακα που βελτιώνουν τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου(ινότροπα) ή διατηρούν την αρτηριακή πίεση(αγγειοσυσπαστικά).

Ηπατονεφρικό σύνδρομο τύπου 2 

Αντιθέτως, το ΗΝΣ τύπου 2 εγκαθίσταται και εξελίσσεται βραδέως. Χαρακτηρίζεται από αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού πάνω από 133 μmol/L (1.5 mg/dL) ή κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 40 mL/min και νάτριο ούρων <10 μmol/L. Συνοδεύεται κι αυτό από κακή πρόγνωση, με διάμεση επιβίωση έξι μόλις μηνών, εκτός και αν ο ασθενής υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος. Το ΗΝΣ τύπου 2 θεωρείται μέρος ενός συνόλου διαταραχών που σχετίζεται με αυξημένες πιέσεις στην πυλαία κυκλοφορία και ξεκινά με την συλλογή υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα(ασκίτης). Στην πορεία, ο ασκίτης γίνεται ανθεκτικός στη θεραπεία με διουρητικά, καθώς οι νεφροί, ακόμη και με την υποστήριξη των διουρητικών, αδυνατούν να απεκκρίνουν επαρκή ποσότητα νατρίου, ώστε να απομακρυνθεί το υγρό που έχει συλλεχθεί. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΗΝΣ τύπου αναπτύσσουν ανθεκτικό ασκίτη προτού εμφανίσουν έκπτωση της νεφρικής τους λειτουργίας.

Κλινικά Σημεία και Συμπτώματα

Αμφότεροι οι τύποι του ηπατονεφρικού συνδρόμου μοιράζονται τρία κύρια χαρακτηριστικά: ελαττωμένη ηπατική λειτουργία, ανωμαλίες στην κυκλοφορία του αίματος και νεφρική ανεπάρκεια. Καθώς αυτές οι καταστάσεις δεν προκαλούν απαραιτήτως συμπτώματα παρά μόνο σε προχωρημένο στάδιο, οι ασθενείς με ηπατονεφρικό σύνδρομο συνήθως διαγιγνώσκονται με αφορμή παθολογικά ευρήματα σε εργαστηριακές εξετάσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς που αναπτύσσουν ΗΝΣ έχουν κίρρωση και επομένως μπορεί να εκδηλώσουν σημεία και συμπτώματα της κίρρωσης, όπως ίκτερο, έκπτωση του επιπέδου συνείδησης, καχεξία και ασκίτη. Ειδικότερα, η ανάπτυξη ασκίτη ανθεκτικού στη θεραπεία με διουρητικά είναι χαρακτηριστική του ΗΝΣ τύπου 2. Συνεπεία της νεφρικής ανεπάρκειας, ο ασθενής μπορεί να εμφανίσει ολιγουρία, δηλαδή ελάττωση του όγκου των παραγόμενων ούρων, αν και ορισμένοι ασθενείς με ΗΝΣ παράγουν φυσιολογική ποσότητα ούρων. Καθώς δεν είναι απαραίτητο ότι τα παραπάνω σημεία και συμπτώματα θα εκδηλωθούν σε ασθενείς με ΗΝΣ, δεν συμπεριλαμβάνονται στα μείζονα ή ελάσσονα κριτήρια για τη διάγνωση του συνδρόμου· αντιθέτως, το ΗΝΣ διαγιγνώσκεται σε άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο για την ανάπτυξη του συνδρόμου, βάσει ευρημάτων στις εργαστηριακές εξετάσεις και εξ αποκλεισμού άλλων αιτίων.

Αίτια

Το ηπατονεφρικό σύνδρομο συνήθως αναπτύσσεται σε άτομα με κίρρωση και αυξημένες πιέσης στο σύστημα της πυλαίας φλέβας (πυλαία υπέρταση). Παρότι ΗΝΣ μπορεί να αναπτυχθεί με κάθε τύπου κίρρωσης, είναι συχνότερο σε άτομα με αλκοολική κίρρωση, ιδίως αν συνυπάρχει αλκοολική ηπατίτιδα ανιχνεύσιμη στην ηπατική βιοψία. ΗΝΣ μπορεί να αναπτυχθεί και σε άτομα χωρίς κίρρωση, αλλά με ηπατική ανεπάρκεια οξείας έναρξης, που καλείται κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια.
Σε ευπαθή άτομα με κίρρωση ή κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια, έχουν αναγνωριστεί συγκεκριμένοι εκλυτικοί παράγοντες, όπως βακτηριακή λοίμωξη, οξεία αλκοολική ηπατίτιδα ή αιμορραγία ανώτερου πεπτικού. Η Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα, που είναι η λοίμωξη του ασκιτικού υγρού, είναι ο συχνότερος εκλυτικός παράγοντας ΗΝΣ σε κιρρωτικούς ασθενείς. Μερικές φορές, ΗΝΣ μπορεί να εκλυθεί στο πλαίσιο θεραπείας για επιπλοκές της ηπατικής ανεπάρκειας· ιατρογενές ΗΝΣ μπορεί να προκληθεί από την κατάχρηση διουρητικών φαρμάκων ή την παρακέντηση μεγάλης ποσότητας ασκιτικού υγρού, χωρίς αναπλήρωση των απωλειών σε υγρά με ενδοφλέβια χορήγηση.

Διάγνωση

Σε ασθενείς με κίρρωση ή κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να οφείλεται σε διάφορα αίτια. Συνεπώς, η διάκριση του ηπατονεφρικού συνδρόμου από άλλες οντότητες που προκαλούν νεφρική ανεπάρκεια στο έδαφος προχωρημένης ηπατικής νόσου συνιστά πρόκληση.

Γι' αυτό, αναπτύχθηκαν επιπλέον μείζονα και ελάσσονα κριτήρια για τη διάγνωση του ηπατονεφρικού συνδρόμου.
Τα μείζονα κριτήρια συμπεριλαμβάνουν ηπατική νόσο με πυλαία υπέρταση, νεφρική ανεπάρκεια, απουσία καταπληξίας, λοίμωξης, πρόσφατης λήψης φαρμάκων που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία (νεφροτοξίνες) και απώλειας υγρών, απουσία βελτίωσης της νεφρικής λειτουργίας παρά την ενδοφλέβια χορήγηση 1.5 λίτρου φυσιολογικού ορού (ΝS), απουσία πρωτεϊνουρίας (παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα) και απουσία νεφρικής νόσου ή αποφρακτικής ουροπάθειας στο υπερηχογράφημα.
Τα ελάσσονα κριτήρια συμπεριλαμβάνουν ελαττωμένο όγκο ούρων (κάτω από 500 mL/ημέρα), χαμηλή συγκέντρωση νατρίου στα ούρα, ωσμωτικότητα ούρων υψηλότερη αυτής του αίματος, απουσία ερυθροκυττάρων στα ούρα και νάτριο ορού κάτω από 130 mmol/L.
Πολλές νεφρικές παθήσεις σχετίζονται με ηπατική νόσο και πρέπει να αποκλειστούν, προτού διαγνωστεί το ηπατονεφρικό σύνδρομο. Όπως και στους ασθενείς με ΗΝΣ, στους ασθενείς με προ-νεφρική νεφρική ανεπάρκεια, η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αποτέλεσμα άμεσης βλάβης στον νεφρό, αλλά ελαττωμένης αιματικής ροής προς αυτόν. Επιπλέον, όπως και στο ΗΝΣ, έτσι και στην προ-νεφρική νεφρική ανεπάρκεια παρατηρείται ελαττωμένη συγκέντρωση νατρίου στα ούρα. Σε αντίθεση όμως με το ΗΝΣ, ασθενείς με προ-νεφρική νεφρική ανεπάρκεια συνήθως ανταποκρίνονται στην ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, με αποτέλεσμα ελάττωση της κρεατινίνης ορού και αυξημένη απέκκριση νατρίου στα ούρα. Η Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση (ΟΣΝ) χαρακτηρίζεται από βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια και μπορεί να εκδηλωθεί ως επιπλοκή σε ασθενείς με κίρρωση, σαν αποτέλεσμα της έκθεσης σε τοξικά φάρμακα ή της υπότασης. Λόγω της σωληναριακής βλάβης στην ΟΣΝ, οι νεφροί αδυνατούν να επαναρροφήσουν ικανοποιητικά το νάτριο από τα ούρα. Έτσι, η ΟΣΝ μπορεί να διακριθεί από το ΗΝΣ μέσω εργαστηριακών εξετάσεων, αφού οι ασθενείς με ΟΣΝ θα έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις νατρίου στα ούρα σε σχέση με εκείνους με ΗΝΣ, αν και αυτό δεν είναι βέβαιο στους κιρρωτικούς ασθενείς. Επιπλέον, σε ασθενείς με ΟΣΝ μπορεί να βρεθούν κύλινδροι υαλίνης ή ρυπαροί καφέ κύλινδροι στη μικροσκόπηση ούρων, ενώ στο ΗΝΣ όπου ο νεφρός δεν έχει βλαφθεί άμεσα, κύλινδροι δεν υπάρχουν. Ιογενείς λοιμώξεις του ήπατος, όπως η ηπατίτιδα Β και η ηπατίτιδα C, μπορεί επίσης να εμπλέξουν τους νεφρούς, καθώς μπορεί να συνοδεύονται από σπειραματονεφρίτιδα. Άλλα αίτια νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ηπατική νόσο είναι η τοξικότητα φαρμάκων (χαρακτηριστικά, του αντιβιοτικού γενταμυκίνη) ή η νεφροπάθεια από σκιαγραφικό, που προκαλείται από την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού παράγοντα για τον σκοπό απεικονιστικών εξετάσεων.

Παθοφυσιολογία

Η νεφρική ανεπάρκεια στο ΗΝΣ θεωρείται ότι προκαλείται από ανωμαλίες στον τόνο των αιμοφόρων αγγείων των νεφρών.  Σύμφωνα με την επικρατέστερη σήμερα υπόθεση (θεωρία της αρτηριδιοδιαστολής) τα νεφρικά αγγεία συσπώνται λόγω της διαστολής των αρτηριδίων στην περιοχή της σπλαγχνικής κυκλοφορίας (τροφοδοτεί τον εντερικό σωλήνα), η οποία μεσολαβείται από παράγοντες που απελευθερώνονται στα πλαίσια της ηπατικής ανεπάρκειας. Τα οξείδια του αζώτου, οι προσταγλαδίνες  και άλλοι αγγειοδραστικοί παράγοντες έχουν προέχουσα θέση στην σπλαγχνική αγγειοδιαστολή στην κίρρωση ήπατος Αποτέλεσμα αυτού του φαινομένου είναι η ελάττωση του δραστικού όγκου της αρτηριακής κυκλοφορίας, η οποία ανιχνεύεται από την παρασπειραματική συσκευή, οδηγώντας στην έκκριση ρενίνης και στην ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, με αποτέλεσμα την αγγειοσύσπαση της συστηματικής και ιδιαίτερα της νεφρικής κυκλοφορίας.
 Παρ’όλα αυτά, αυτός ο αντιρροπιστικός μηχανισμός  δεν επαρκεί έτσι ώστε να αντιδράσει ο οργανισμός στους μεσολαβητές της αγγειοδιαστολής που δρούν στην σπλαχνική κυκλοφορία, οδηγώντας σε επίμονη υποάρδευση των νεφρών, ενισχύοντας με αυτόν τον τρόπο την νεφρική αγγειοσύσπαση και καταλήγοντας σε νεφρική ανεπάρκεια..
Μελέτες σχετικά με την ποσοτική έκφραση αυτής της υπόθεσης έχουν δείξει μια εξ’ ολοκλήρου μείωση των περιφερικών συστηματικών αντιστάσεων στο ΗΝΣ, άλλα το μετρούμενο κλάσμα καρδιακής παροχής στην μηριαία και νεφρική αρτηρία ήταν αυξημένο και μειωμένο αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει την εμπλοκή της σπλαγχνικής αγγειοδιαστολής στην νεφρική ανεπάρκεια. Πολλές αγγειοδραστικές ουσίες πιστεύεται ότι διαμεσολαβούν στις συστηματικές αιμοδυναμικές αλλαγές συμπεριλαμβανομένων  του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου,  της προστακυκλίνης, της θρομβοξάνης Α2 και της ενδοτοξίνης.  Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι η φαρμακευτική παρέμβαση για την ελάττωση της σπλαγχνικής αγγειοδιαστολής( με φαρμακευτικά σκευάσματα  όπως η ορνιπρεσίνη,  τερλιπρεσίνη και η οκρεοτίδη) βελτιώνει  τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (ποσοτικό μέτρο της νεφρικής λειτουργίας) σε ασθενείς με ΗΝΣ, υποδεικνύοντας ακόμα περισσότερο τον σημαντικό ρόλο που έχει η σπλαγχνική αγγειοδιαστολή στην παθογένεση του συνδρόμου αυτού.
Σε αυτήν την θεωρία εμπλέκεται η ενεργοποίηση του συστήματος της ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την νεφρική κατακράτηση νατρίου μέσω  της δράσης της αλδοστερόνης στους υποδοχείς αλατοκορτικοειδών στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο.  Αυτό το γεγονός, επίσης, θεωρείται  παθογενετικός μηχανισμός   για την ανάπτυξη ασκίτη σε ηπατική κίρρωση. Η εξέλιξη του ασκίτη σε ΗΝΣ πιστεύεται ότι εντάσσεται σε ένα πλαίσιο διαταραχών όπου η σπλαχνική αγγειοδιαστολή αντιστέκεται στην θεραπεία με διουρητικά του ασκίτη ( συχνότερα εμφανιζόμενος στο ΗΝΣ τύπου 2) και η εκδήλωση της νεφρικής αγγειοσύσπασης οδηγεί έτσι στο ΗΝΣ.

Πρόληψη

Η θνητότητα του ΗΝΣ είναι πολύ υψηλή. Συνεπώς, αυτό καθιστά αναγκαία την αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση του ΗΝΣ και των εκλυτικών παραγόντων για την εμφάνιση του.  Οι λοιμώξεις, ειδικά η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα, και η αιμορραγία από το γαστρεντερικό σύστημα είναι συνήθεις επιπλοκές της ηπατικής κίρρωσης και εκλυτικοί παράγοντες για το ΗΝΣ, γι’αυτό χρειάζεται να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στην πρώιμη αναγνώριση και στην θεραπεία των κιρρωτικών ασθενών με αυτές τις επιπλοκές με σκοπό την αποφυγή εκδήλωσης του ΗΝΣ.  Εκλυτικός παράγοντας αποτελεί και η θεραπεία για τον ασκίτη, που μπορεί να προληφθεί εύκολα όπως η αποφυγή υπερβολικής χρήσης διουρητικών. Επιπρόσθετα, πολλά φάρμακα χρησιμοποιούνται ως θεραπεία για τις επιπλοκές της κίρρωσης, όπως τα αντιβιοτικά, ή για άλλες καταστάσεις άλλα μπορεί να προκαλέσουν νεφρική ανεπάρκεια και έτσι να εξελιχθεί μια κίρρωση σε ΗΝΣ.  Επίσης, παρακέντηση μεγάλης ποσότητας ασκιτικού υγρού- είναι η παροχέτευση ασκιτικού υγρού από την περιτοναϊκή κοιλότητα μέσω λεπτής βελόνης ή καθετήρα προς ανακούφιση του ασθενούς-μπορεί  να επισπεύσει την εκδήλωση ΗΝΣ μέσω αιμοδυναμικών αλλαγών, οπότε πρέπει να αποφεύγεται σε άτομα υψηλού κινδύνου.  Έπειτα από μία μεγάλου βαθμού παρακέντηση ασκιτικού υγρού, η χορήγηση αλβουμίνης είναι ικανή να αποτρέψει τις διαταραχές της κυκλοφορίας  και να συνεπώς το ΗΝΣ.   ΑντΙθέτως, σε ασθενείς με ασκίτη υπό τάση, πιστεύεται ότι η απομάκρυνση ασκιτικού υγρού βελτιώνει την νεφρική λειτουργία, μειώνοντας την πίεση των νεφρικών φλεβών..
Ασθενείς ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου θεωρούνται  τα άτομα με ασκίτη, επιπλεγμένο με αυτόματη λοίμωξη όπως η αυτόματη βακτηριακή περιοτονίτιδα.   Πάνω σε τέτοιους ασθενείς μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή έδειξε ότι η χορήγηση αλβουμίνης ενδοφλεβίως την πρώτη μέρα της εισαγωγής και την τρίτη μέρα της νοσηλείας  μείωσε ταυτόχρονα τον ρυθμό της εγκατάστασης της νεφρικής ανεπάρκειας και την θνητότητα.

Μεταμόσχευση

Θεραπεία εκλογής για το ΗΝΣ είναι η μεταμόσχευση ήπατος ενώ όλες οι υπόλοιπες προτεινόμενες θεραπείες προετοιμάζουν τον ασθενή για μεταμόσχευση.   Πέρα του ότι η μεταμόσχευση ήπατος είναι η καλύτερη δυνατή αντιμετώπιση του ΗΝΣ, η θνητότητα των ασθενών μέσα σε έναν μήνα μετά τη μεταμόσχευση έχει φθάσει μέχρι το  25%. Άτομα με ΗΝΣ και μεγάλου βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας ( πάνω από 36 μονάδες στην κλίμακα MELD) βρίσκονται σε μέγιστο κίνδυνο πρώιμου θανάτου  μετά από μεταμόσχευση.   Σε πολλές μελέτες παρατηρείται μια περαιτέρω επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας μετά από μεταμόσχευση σε ασθενείς με ΗΝΣ. Παρ’ όλα αυτά, αυτό το αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε  αποδόθηκε στη χρήση  νεφροτοξικών φαρμάκων ειδικά των ανοσοκατασταλτικών σκευασμάτων όπως το tacrolimus  και η κυκλοσπορίνη.  Μακροπρόθεσμα, άτομα με ΗΝΣ παγκοσμίως, που μεταμοσχεύθηκαν, αποκαταστάθηκε σχεδόν εξ ολοκλήρου η νεφρική τους λειτουργία και μελέτες δείχνουν πως το ποσοστό τριετούς επιβίωσης  ήταν όμοιο με αυτό των ασθενών που μεταμοσχεύθηκαν για άλλη αιτία.  
Εν αναμονή εύρεσης ηπατικού μοσχεύματος ( η οποία μπορεί να καθυστερήσει λόγω νοσοκομειακών αιτιών), έχουν βρεθεί πολλές λύσεις ευεργετικές για την νεφρική λειτουργία.   Αυτές περιλαμβάνουν την χρήση ενδοφλέβιας αλβουμίνης, σκευάσματα με ανάλογα βαζοπρεσίνης με αγγειοσυσπαστική δράση, ακτινολογικά καθοδηγούμενες αναστομώσεις για μείωση της πυλαίας πίεσης, αιμοκάθαρση νεφρών και αιμοκάθαρση ήπατος μέσω ενός συστήματος απομάκρυνσης τοξικών προιόντων συνδεδεμένων με πρωτείνη (MARS-molecular adsorbents recirculation system).

Φαρμακευτική αγωγή

Πολλές μελέτες έχουν καταλήξει στην βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΗΝΣ, με αύξηση του όγκου πλάσματος μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης αλβουμίνης.  Η ποσότητα της χορηγηθείσας αλβουμίνης ποικίλει. Ένα δοσολογικό σχήμα περιλαμβάνει 1 γρ. αλβουμίνης ανά κιλό βάρος σώματος ενδοφλεβίως την πρώτη μέρα, ακολουθώντας έπειτα χορήγηση 20-40 γρ. καθημερινά.  Έρευνες έχουν δείξει ειδικότερα ότι η χορήγηση μόνο αλβουμίνης  είναι λιγότερο αποτελεσματική σε σχέση με αλβουμίνη χορηγούμενη και με άλλα φάρμακα. Οι περισσότερες μελέτες αξιολόγησης θεραπειών προ μεταμόσχευσης περιλαμβάνουν την αλβουμίνη σε συνδυασμό και με άλλη φαρμακευτική ή επεμβατική θεραπεία.
Η μιδοδρίνη είναι ένας Α- αγωνιστής και η οκρεοτίδη είναι ανάλογο της σωματοστατίνης, ορμόνη η οποία συμμετέχει στην ρύθμιση του τόνου των αγγείων του γαστρεντερικού σωλήνα. Το πρώτο έχει αγγειοσυσπαστική δράση ενώ το δεύτερο φάρμακο εμποδίζει την σπλαγχνική αγγειοδιαστολή. Παρ’όλα αυτά αμφισβητείται η χρησιμότητα τους όταν χορηγούνται μεμονωμένα για την θεραπεία του  ΗΝΣ. Μια μελέτη σε 13 ασθενείς με ΗΝΣ έδειξε σημαντική βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας στα άτομα που τους χορηγήθηκαν και τα δυο μαζί (μιδοδρίνη δια στόματος, οκρεοτίδη υποδόρια, με δόσεις ρυθμισμένες ανάλογα με την αρτηριακή πίεση), εκ των οποίων 3 ασθενείς έλαβαν εξιτήριο. Μια άλλη μη τυχαιοποιημένη μελέτη παρατήρησης ατόμων με ΗΝΣ έδειξε ότι το συνδυαστικό σχήμα μιδοδρίνης δια στόματος και οκρεοτίδης υποδορίως αύξησε την επιβίωση κατά 30 μέρες.
Το ανάλογο της βαζοπρεσίνης, η ορνιπρεσίνη, βρέθηκε αποτελεσματική για την βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας σε πολλές μελέτες άλλα η χρήση της έχει περιοριστεί λόγω πρόκλησης σοβαρών επιπλοκών όπως ισχαιμία οργάνων.  Η τερλιπρεσίνη, και αυτή ανάλογο της βαζοπρεσίνης, βρέθηκε σε μια μεγάλη μελέτη να βελτιώνει την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ΗΝΣ με μικρότερη επίπτωση ισχαιμικής επιπλοκής άλλα δεν είναι διαθέσιμη ακόμα στις ΗΠΑ.  Σημαντικό χαρακτηριστικό όλων αυτών των θεραπειών είναι η ετερογένεια των πληθυσμών που παρατηρήθηκαν και η χρήση της νεφρικής λειτουργίας ως μέτρο αποτελέσματος και όχι ως μέτρο θνητότητας.
Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκαν για την θεραπεία του συνδρόμου περιλαμβάνουν την πεντοξυφυλλίνη,  την ακετυλοκυστείνη  και τη μισοπροστόλη.  Η τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας αυτών των φαρμάκων προέρχεται από  μελέτες μεμονωμένων περιπτώσεων ή όσο αφορά την πεντοξυφυλλίνη προέρχεται από μια υποομάδα ασθενών που θεραπεύτηκαν για αλκοολική ηπατίτιδα.

Επεμβατικές θεραπείες

Η διασφαγιτιδική ενδοηπατική πυλαιοσυστηματική αναστόμωση (TIPS) μειώνει την πυλαία υπέρταση με την τοποθέτηση ενδοπρόθεσης ανάμεσα στην ηπατική και στην πυλαία φλέβα, μέσω ακτινολογικά κατευθυνόμενων καθετήρων που διέρχονται από την ηπατική, την έσω σφαγίτιδα φλέβα ή την μηριαία φλέβα.  Θεωρητικά, η μείωση της πυλαίας υπέρτασης προκαλεί αιμοδυναμικά φαινόμενα που βελτιώνουν την εικόνα του ΗΝΣ. Αυτή η μέθοδος έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την νεφρική λειτουργία των ασθενών. Επιπλοκές από αυτή τη μέθοδο αποτελούν η επιβάρυνση της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας ( καθώς αυτή η μέθοδος απότομα δημιουργεί πυλαιοσυστηματική επικοινωνία, προσπερνά την λειτουργία του ήπατος για κάθαρση από τις τοξίνες), η αδυναμία ικανής μείωσης πυλαίας υπέρτασης και αιμορραγία..
Η ηπατική αιμοκάθαρση περιλαμβάνει εξωσωματική αιμοκάθαρση από τοξίνες της κυκλοφορίας, μέσω ενός επανακυκλοφορούντος συστήματος που περιέχει πρωτεϊνικά μόρια.  Η μέθοδος MARS λαμβάνει μέρος στην προετοιμασία του ασθενούς για μεταμόσχευση αλλά η τεχνική της χρειάζεται περαιτέρω βελτίωση.
Μέθοδοι νεφρικής υποκατάστασης πολλές φορές είναι χρήσιμοι στην συντήρηση των ασθενών προ ηπατικής μεταμόσχευσης, η επιλογή των οποίων γίνεται ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς.  Η χρήση αιμοκάθαρσης δεν οδηγεί σε βελτίωση ή σε διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΗΝΣ άλλα είναι απαραίτητη μόνο για την αποφυγή επιπλοκών της νεφρικής ανεπάρκειας μέχρι να προχωρήσει η μεταμόσχευση. Οι ασθενείς που έχουν υποστεί αιμοκάθαρση μπορεί να έχουν αυξημένο  κίνδυνο θανάτου λόγω της μειωμένης αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς αυτούς με ΗΝΣ, αν και χρειάζεται παραπάνω διερεύνηση μέσω μελετών. Ο ρόλος της νεφρικής υποκατάστασης ως θεραπεία στους ασθενείς με ΗΝΣ δεν είναι ακόμα εξακριβωμένη.

Επιδημιολογία

Το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με ΗΝΣ έχει κίρρωση ήπατος, γι’αυτό και τα περισσότερα επιδημιολογικά δεδομένα για το σύνδρομο αυτό προέρχονται από κιρρωτικούς ασθενείς. Περίπου 10 % των ατόμων που προσέρχονται στο νοσοκομείο με ασκίτη έχουν ΗΝΣ. Μια αναδρομική μελέτη περιπτώσεων κιρρωτικών ασθενών που τους χορηγήθηκε τερλιπρεσίνη έδειξε ότι το 20% της εμφανιζόμενης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας στους κιρρωτικούς οφείλεται στο ΗΝΣ τύπου 1 και το 6.6% οφείλεται στο ΗΝΣ τύπου 2.
 Εκτιμάται πως το 18 % των ατόμων με κίρρωση και ασκίτη θα αναπτύξουν ΗΝΣ σε έναν χρόνο από τη διάγνωση της κίρρωσης και το 39% θα το αναπτύξει μέσα σε 5 χρόνια.  Τρεις ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης ΗΝΣ στους κιρρωτικούς αποτελούν  το μέγεθος του ήπατος, η δράση ρενίνης πλάσματος και η συγκέντρωση νατρίου πλάσματος.
Η πρόγνωση των ασθενών αυτών είναι χειρότερη καθώς αυτοί που δεν λαμβάνουν θεραπεία έχουν ένα πολύ μικρό ποσοστό επιβίωσης.  Η σοβαρότητα ηπατικής νόσου (εκτιμάται μέσω MELD score) είναι καθοριστικός παράγοντας για την εξέλιξη της νόσου.  Μερικοί ασθενείς χωρίς κίρρωση αναπτύσσουν ΗΝΣ, με επίπτωση περίπου 20% σύμφωνα με μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική ηπατίτιδα.

Ιστορία

Οι πρώτες αναφορές περιπτώσεων νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο προέρχονται από τα τέλη του 19ου αιώνα και τους Fredichs και Flint. Ωστόσο, εν πρώτοις, το ηπατονεφρικό σύνδρομο ορίστηκε ως οξεία νεφρική ανεπάρκεια που επισυμβαίνει στο έδαφος χειρουργικής επέμβασης χοληφόρων. Σύντομα, το σύνδρομο συσχετίσθηκε με προχωρημένη ηπατική νόσο, και τη δεκαετία του 1950, ορίστηκε κλινικά από τους Sherlock, Hecker, Papper και Vessin ως σύνδρομο σχετιζόμενο με συστηματικές αιμοδυναμικές ανωμαλίες και υψηλή θνητότητα. Οι Sherlock και Hecker μάλιστα αναγνώρισαν ότι οι ασθενείς με ΗΝΣ παράγουν ελαττωμένη ποσότητα ούρων, με χαμηλή συγκέντρωση νατρίου και καθόλου πρωτεΐνη. Ο Murray Epstein ήταν ο πρώτος που χαρακτήρισε τη σπλαγχνική αγγειοδιαστολή και νεφρική αγγειοσύσπαση ως τους κύριες αιμοδυναμικές μεταβολές στους ασθενείς με ηπατονεφρικό σύνδρομο. Η ιδέα ότι η νεφρική βλάβη στο ΗΝΣ είναι λειτουργική και όχι οργανική επιβεβαιώθηκε από μελέτες που έδειξαν ότι νεφρικά μοσχεύματα από ασθενείς με ΗΝΣ λειτουργούσαν φυσιολογικά σε υγιείς λήπτες, κι έτσι διαμορφώθηκε η υπόθεση πως το ηπατονεφρικό σύνδρομο είναι συστηματική και όχι νεφρική νόσος. Η πρώτη συστηματοποιημένη προσπάθεια να οριστεί το ηπατονεφρικό σύνδρομο έγινε το 1994 από το International Ascites Club, που απαρτιζόταν από ειδικούς ηπατολόγους. Πιο πρόσφατα, έχει αναγνωριστεί σειρά αγγειοδραστικών μεσολαβητών που ενοχοποιούνται για τις μεταβολές στη σπλαγχνική και νεφρική κυκλοφορία στο πλαίσιο του ηπατονεφρικού συνδρόμου.