Ομοκυστεΐνη

Η ομοκυστεΐνη είναι μη πρωτεϊνικό αμινοξύ. Είναι ομόλογη της κυστεΐνης, με τη διαφορά ότι διαθέτει έναν επιπλέον άνθρακα στην πλευρική ομάδα. Βιοσυντίθεται από την μεθειονίνη με την αφαίρεση του τελευταίου άνθρακά της. Η ομοκυστεΐνη μπορεί στη συνέχεια να ξανατροποποιηθεί σε μεθεινόνινη ή να μετατραπεί σε κυστεΐνη με την βοήθεια των βιταμινών της ομάδας Β.
Τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης έχουν συσχετιστεί με καρδιαγγειακές παθήσεις, την καταστροφή των νευρώνων και θεωρούνται παράγοντας επιπλοκών κατά την εγκυμοσύνη. Τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης κάνουν το ενδοθήλιο των αγγείων πιο ευάλωτο σε τραυματισμούς, με αποτέλεσμα της φλεγμονή των αγγείων και στη συνέχεια σε αθηρογένεση, με αποτέλεσμα ισχαιμικά επεισόδια. Γι' αυτό η υπερομοκυστεϊναιμία θεωρείται παράγοντας κινδύνου στις στεφανιαίες παθήσεις. Επίσης, η ομοκυστεΐνη μπορεί να τροποποιήσει την δομή και την λειτουργία των πρωτεϊνών.

Βιοσύνθεση

Η ομοκυστεΐνη είναι ενδιάμεσο του μεταβολισμού της μεθειονινής, ένα από τα απαραίτητα αμινοξέα. Το πρώτο στάδιο της παραγωγής της είναι η προσθήκη ενός ATP στο θείο της μεθειονινής από την αδενόσυλοτρανφεράση της μεθειονίνης (ΜΑΤ) και παράγεται η S-αδενοσυλομεθειονίνη (SAM). Οι τρεις φωσφορικές ομάδες του ΑΤP σπάνε σε ένα φωσφορικό και ένα πυροφωσφορικό οξύ, το οποίο στη συνέχεια υδρολύεται. Η SAM διαθέτει μια ενεργοποιημένη μεθυλική ομάδα, η οποία στη συνέχεια μπορεί να μεταφερθεί σε πολλά διαφορετικά μόρια. Με την απομάκρυνση της μεθυλικής ομάδας παράγεται η S-αδενοσυλοομοκυστεΐνη. Στη συνέχεια, η S-αδενοσυλοομοκυστεΐνη υδρολύεται σε ομοκυστεΐνη και αδενοσίνη.
Η ομοκυστεΐνη μπορεί να μετατραπεί πάλι σε μεθειονίνη ή να μετατραπεί σε κυστεΐνη. Αν στη ομοκυστεΐνη προστεθεί μια μεθυλική ομάδα, γίνεται πάλι μεθειονίνη. Ο δότης του μεθυλίου είναι το Ν5-μεθυλοτετραϋδροφυλλικό και η αντίδραση καταλύεται από την συνθάση της μεθειονίνης (γνωστή και ως μεθυλοτρανφεράση της ομοκυστεΐνης). Το ένζυμο απαιτεί ως συμπαράγοντα τη βιταμίνη Β-12 (κοβαλαμίδη). Η βιταμίνη Β-12 μπορεί να οξειδωθεί με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση του ενζύμου. Η επανεργοποίηση γίνεται από την αναγωγάση της συνθάσης της μεθειονινής. Η μεθυλίωση της ομοκυστεΐνης είναι μια από τις τρεις αντιδράσεις που γίνονται στα θηλαστικά και απαιτούν τη βιταμίνη Β-12. Σε άλλους οργανισμούς, υπάρχει ένζυμο που μετατρέπει τη ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη χωρίς τη βιταμίνη Β12. Αυτός ο κύκλος ονομάζεται κύκλος του ενεργοποιημένου μεθυλίου, αφού οι μεθυλικές ομάδες που προστίθενται στην ομοκυστεΐνη ενεργοποιούνται με την αδενυλίωση της μεθειονίνης. Το θείο της μεθειονίνης κάνει τη μεθυλομάδα θετικά φορτισμένη και ηλεκτρονιοφίλη και έτσι οι μεθυλικές ομάδες της SAM μπορούν να δοθούν σε μια μεγάλη ποικιλία ενώσεων. Επίσης, το SAM μπορεί στα φυτά να μετατραπεί σε αιθυλένιο, μια φυτική ορμόνη.
Το δεύτερο μονοπάτι που μπορεί να ακολουθήσει η ομοκυστεΐνη είναι η μετατροπή σε κυστεΐνη. Αυτός είναι ο τρόπος με τον οποίο τα θηλαστικά βιοσυνθέτους. Η β-συνθάση της κυσταθειονίνης καταλύει την συμπύκνωση της ομοκυστεΐνης με τη σερίνη με αποτέλεσμα το σχηματισμό της κυσταθειονίνης. Η αντιδράση απαιτεί την παρουσία της πυροδιξίνης (βιταμίνη Β6). Η λυάση της κυσταθειονίνης στη συνέχεια διασπά την κυσταθειονίνη με αποτέλεσμα το σχηματισμό κυστεΐνης, αμμωνίας και α-κετοβουρικού. Τα βακτηρία και τα φυτά χρησιμοποιούν άλλο μονοπάτι για την σύνθεση της κυστεΐνης, χρησιμοποιώντας την Ο-ακετυλοσερίνη.

Υπερομοκυστεϊναιμία

Τα ανώμαλα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμα ονομάζονται υπερομοκυστεϊναιμία. Αν μάλιστα η συγκέντρωση ομοκυστεΐνης είναι περίπου 20 φορές πάνω από το φυσιολογικό, απεκκρίνεται με τα ούρα (ομοκυστεϊνουρία). Άτομα με υπερομοκυστεϊναιμία παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν στεφανιαιά νόσο και αθηροσκλήρωση. Επίσης, η υπερομοκυστεϊναιμία μπορεί να προκαλέσει νευρολογικές διαταρραχές, όπως σχιζοφρένεια και κατάθλιψη. Τα αίτιά της μπορεί να είναι ανεπάρκεια της συνθάσης της μεθειονίνης ή του ενζύμου MTHFR, το οποίο είναι και αυτό κύριας σημασίας για την επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης, λόγω μεταλλάξεων. Σε περίπτωση που η βλάβη βρίσκεται σε αυτά τα δύο ένζυμα τα επίπεδα ομοκυστεΐνης αυξάνουν ενώ αυτά της μεθειονίνης πέφτουν. Ανεπάρκεια της συνθάσης της μεθειονίνης μπορεί να προκληθεί από έλλειψη της βιταμίνης Β-12. Ανεπάρκεια ενζύμων μπορεί να υπάρχει και στο μονοπάτι σύνθεσης της κυστεΐνης. Σε αυτή τη περίπτωση παρατηρείται και αύξηση της μεθειονινής. Η πιο συχνή γενετική μετάλλαξη που προκαλεί αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης είναι στο γονίδιο της β-συνθάσης της κυσταθειονίνης.
Όσον αφορά τα νευρικά κύτταρα, η ομοκυστεΐνη και το προϊόν της οξείδωσής της, το ομοκυστεϊνικό οξύ, προσδένονται στους υποδοχείς NMDA, οι οποίοι προσδένουν γλουταμινικό οξύ, προκαλώντας την αύξηση του ενδοκύτταριου ασβεστίου, με αποτέλεσμα να αρχίσουν στα κύτταρα οι διαδικασίες απόπτωσης (δηλαδή του κυτταρικού θανάτου). Υποδοχείς NMDA έχουν βρεθεί και σε άλλους ιστούς πέρα από τον νευρικό. Ένας άλλος μηχανισμός με το οποίο η ομοκυστεΐνη προκαλεί απόπτωση είναι η αύξηση των οξειδωτικών ριζών οξυγόνου.
Αν και ο μηχανισμός μέσω του οποίου τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης είναι τοξικά δεν είναι γνωστός, αλλά έχει προταθεί ότι η ομοκυστεΐνη μετατρέπεται στη θειολακτόνη της ομοκυστεΐνης, η οποία προκαλεί την τοξικότητα. Επειδή η ομοκυστεΐνη μοιάζει με την μεθειονίνη, μπορεί να μπει στη διαδικασία της πρωτεϊνοσύνθεσης, όμως δεν μπορεί να ολοκληρώση την πορεία της πρωτεϊνοσύνθεσης και η συνθάση του μεθειόνιο-tRNA την μετατρέπει στη θειολακτόνη της ομοκυστεΐνης. Στη συνέχεια, η θειολακτόνη της ομοκυστεΐνης μπορεί να αλλάζει τη δομή των πρωτεϊνών μετά την μεταγραφή δημιουργώντας δεσμούς ανάμεσα στην ομοκυστεΐνη και τα κατάλοιπα λυσίνης. Αυτή η αλλαγή μπορεί να καταστρέψει την πρωτεΐνη με αποτέλεσμα να προκληθεί η ανοσολογική αντίδραση και να δημιουργηθεί φλεγμονή.
Το ενδοθήλιο, δηλαδή ο ιστός που περιβάλει εσωτερικά τα αιμοφόρα αγγεία, είναι ευαίσθητο στην αύξηση της ομοκυστεΐνης καθώς βρέθηκε ότι δεν διαθέτει την συνθάση της κυσταθειονίνης. Η ομοκυστεΐνη μπορεί να μεταβάλει το ενδοθήλιο μέσω παραγωγής οξειδωτικών ριζών και από αντιθρομβωτικό να το κάνει προθρομβωτικό, δηλαδή να διευκολύνει τον σχηματισμό θρόμβων, κάνοντας πιο ενεργά τα αιμοπετάλια και διευκολύνοντας την προσκόλληση, αν και ο μηχανισμός δεν είναι επ' ακριβώς γνωστός. Παράλληλα, η ομοκυστεΐνη δυσκολεύει τον σχηματισμό ινώδους. Έρευνες σε ποντίκια έδειξαν ότι υπερομοκυστεϊναιμία επιβραδύνει την θρόμβωση.