Βαρφαρίνη

Ενδείξεις

Η βαρφαρίνη ενδεικνύεται για την αντιμετώπιση της θρόμβωσης των εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης της θρόμβωσης και μείωση της πιθανότητας πνευμονικής εμβολής). Για προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ασθενείς με στένωση μιτροειδούς και κολπική μαρμαρυγή, καθώς και σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες. Και στην προσπάθεια μετατροπής της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό.
Έχει χρησιμοποιηθεί περιστασιακά μετά από καρδιακή προσβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου), αλλά υστερεί στην προφύλαξη από νέες θρομβώσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες. Για την προφύλαξη των αρτηριών προτιμώνται τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που δρουν με διαφορετικό μηχανισμό από την βαρφαρίνη (που συνήθως δεν επιδρά στη λειτουργία των αιμοπεταλίων).

Δοσολογία

Η Βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα  και ορισμένα τρόφιμα. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να ενισχύουν ή να μειώνουν την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. 
Η αντιπηκτική δραστικότητα ελέγχεται με παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης INR.

Δόση έναρξης

Για τον προσδιορισμό της δόσης έναρξης πρέπει να έχει προηγηθεί μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης. Για τη μέτρηση δε χρειάζεται πλήρης εξέταση αίματος, αρκεί δειγματοληψία μίας σταγόνας αίματος από το δάχτυλο του ασθενούς.
Για βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα με ελάχιστο κίνδυνο για παρενέργειες, η αντιπηκτική όπως αιμορραγία, απαιτείται στενή παρακολούθηση του δείκτη αντιπηκτικής αγωγής με εξέταση αίματος που μετρά το INR. Κατά το αρχικό στάδιο της θεραπείας το INR ελέγχεται καθημερινά, και τα διαστήματα μεταξύ των εξετάσεων μπορούν να παραταθούν όταν επιτευχθεί σταθερό θεραπευτικό επίπεδο INR για σταθερή δοσολογία βαρφαρίνης. Οι εξετάσεις INR έχουν διευκολυνθεί αρκετά, δε χρειάζεται πια πλήρης εξέταση αίματος, αρκεί δειγματοληψία μίας σταγόνας από το δάχτυλο του ασθενούς.
Όταν αρχίζει η θεραπεία με βαρφαρίνη, ο θεράπων ιατρός αποφασίζει πόσο ισχυρή πρέπει να είναι η αντιπηκτική θεραπεία. Το ιδανικό INR διαφέρει ανά περίπτωση ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, αλλά τείνει να είναι 2-3 στις συνήθεις συνθήκες. Το ιδανικό INR μπορεί να είναι 2,5–3,5 (ή ακόμα 3,0–4,5) για ασθενείς με μία ή περισσότερες μηχανικές καρδιακές βαλβίδες.
Επιπλέον, για τις τρεις πρώτες ημέρες της αγωγής, τα επίπεδα της πρωτεΐνης C και πρωτεΐνης S (αντιπηκτικοί παράγοντες) πέφτουν πρό των προπηκτικών πρωτεϊνών, όπως οι παράγοντες II, VII, IX, και X. Ως εκ τούτου, η προσωρινή υπερπηκτική κατάσταση πρέπει να αντιμετωπίζεται.

Γενικές πληροφορίες

Η δραστικότητα της βαρφαρίνης εξαρτάται από την ποσότητα της βιταμίνης Κ₁ (φυτοναδιόνη) που προσλαμβάνεται από τη διατροφή. Υπάρχει σε μεγάλες ποσότητες στα φυλλώδη πράσινα λαχανικά, στο μαϊντανό, το κολίανδρο και τον άνηθο. Στα σταυρανθή λαχανικά όπως το λάχανο και το μπρόκολο, και τα σκουρόχρωμα μαρούλια. Και σε ορισμένα φυτικά έλαια. Δεν υπάρχει σε μπιζέλια και τα πράσινα φασόλια ρίζες, βολβούς, κρεμμύδια, κόνδυλους, και τα περισσότερα φρούτα και χυμούς φρούτων. Υπάρχει σε μικρές ποσότητες μόνο σε σιτηρά, σπόρους και λοιπά αλεσμένα προϊόντα.

Αυτοέλεγχος του Χρόνου προθρομβίνης

Στους ασθενείς παρέχεται η δυνατότητα μέτρησης του INR από τους ίδιους, άνευ υποχρέωσης για επίσκεψη σε κλινική. Η μέτρηση γίνεται με φορητή συσκευή INR, που με δειγματοληψία μίας σταγόνας αίματος από το δάχτυλο του ασθενούς, υπολογίζει και παρουσιάζει το χρόνο προθρομβίνης. Τέτοιες συσκευές είναι οι: CoaguChek XS, microINR., και qLabs.

Εναλλακτική θεραπεία

Άλλες κουμαρίνες, όπως η ασενοκουμαρόλη και η φαινπροκουμόνη, που προσφέρονται ως εναλλακτική θεραπεία ονομάζονται γενικά αντιπηκτικά από του στόματος.  Αυτά έχουν μικρότερο (ασενοκουμαρόλη) ή και μεγαλύτερο (φαινπροκουμόνη) χρόνο ημίσειας ζωής, και δεν είναι ακριβή βιοισοδύναμα της βαρφαρίνης. Διάφοροι τύποι αντιπηκτικών φαρμάκων αποδίδουν εξίσου με τη βαρφαρίνης άνευ ανάγκης για παρακολούθηση, όπως τα dabigatran, apixaban, edoxaban και rivaroxaban, και έχουν εγκριθεί σε πολλές χώρες για εναλλακτικά της βαρφαρίνης. Υπάρχει αντίδοτο για το dabigatran (ινταρουσιζουμάμπη) , αλλά όχι για τα apixaban, edoxaban και rivaroxaban.

Αντενδείξεις

Όλα τα αντιπηκτικά γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με αιμορραγία ή αιμορραγική διάθεση, προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά. Σε ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος ή πάθηση του πεπτικού συστήματος που ίσως οδηγήσει σε αιμορραγία. Σε θρομβοκυττοπενία και ανεπάρκεια βιταμίνης K. Σε βαριά υπέρταση, και ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Επίσης, κατά τη γαλουχία και την κύηση επειδή το φάρμακο διέρχεται τον πλακούντα και μπορεί να είναι τερατογόνο.

Εγκυμοσύνη

Είναι τερατογόνο που προκαλεί εκ γενετής ανωμαλίες όπως το εμβρυϊκό σύνδρομο βαρφαρίνης. Η λήψη του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζεται με αυτόματη αποβολή, θνησιγένεια, νεογνικό θάνατο και πρόωρο τοκετό.  Η συχνότητα μεταλλάξεων σε βρέφη που εκτέθηκαν σε βαρφαρίνη στη μήτρα είναι περίπου 5%, αν και φτάνει έας και 30% όπως παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες.

Αιμορραγία

Η συνηθέστερη παρενέργεια της βαρφαρίνης είναι αιμορραγία. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας είναι μικρός αλλά υπαρκτός (παρουσιάστηκε στο 1-3% των περιστατικών ετήσια) οπότε πρέπει να ζυγίζονται τα οφέλη ως προς τον κίνδυνο.Κάθε μορφής αιμορραγία είναι πιθανή, συνήθως αφορά τον εγκέφαλο (εσωτερική αιμορραγία/αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο) και το νωτιαίο μυελό. Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται εάν το INR βρίσκεται εκτός του θεραπευτικού εύρους (λόγω υπερδοσολογίας ή αλληλεπιδράσεων). Ο κίνδυνος είναι μέγιστος όταν το INR υπερβαίνει 4.5.
Υπάρχουν δείκτες επικινδυνότητας που χρησιμοποιούνται για πρόβλεψη αιμορραγιών σε άτομα που λαμβάνουν βαρφαρίνη και παρόμοια αντιπηκτικά. Ένας δείκτης είναι ο (HAS-BLED) που περιλαμβάνει γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση αιμορραγίας: μη ελεγχόμενη υψηλή αρτηριακή πίεση (H), μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Α), προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο (Α), προηγούμενη αιμορραγική κατάσταση (Β), προηγούμενη αστάθεια INR, αντιπηκτική αγωγή (L), η ηλικία όπως ορίζεται για τους ηλικιωμένους άνω των 65 ετών (Ε), και φάρμακα που προκαλούν αιμορραγίες (π. χ. ασπιρίνη) ή η κατάχρηση αλκοόλ (Δ). Ενώ η χρήση τους συνιστάται στις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής, είναι μόνο μετρίως αποτελεσματικά στην πρόβλεψη του κινδύνου αιμορραγίας και δεν αποδίδουν καλά στην πρόβλεψη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος σε άτομα που κάνουν αιμοκάθαρση. Ένας άλλος δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντιπηκτικά, όπως η βαρφαρίνη, είναι ο δείκτης ATRIA, που χρησιμοποιεί μία διαβαθμισμένη κλίμακα από κλινικά ευρήματα. Ο κίνδυνος της αιμορραγίας αυξάνεται περισσότερο όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα , όπως η κλοπιδογρέλη, η ασπιρίνη ή μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα.

Νέκρωση ιστού από βαρφαρίνη

Μια σπάνια, αλλά σοβαρή επιπλοκή που προκύπτει από τη θεραπεία με βαρφαρίνη είναι η νέκρωση ιστώ από βαρφαρίνη, που παρουσιάζεται πιο συχνά λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ανεπάρκεια σε πρωτεΐνη C. Η πρωτεΐνη C είναι έμφυτος αντιπηκτικός παράγοντας, όπως οι προπηκτικοί παράγοντες που αναστέλλει η βαρφαρίνη, είναι εξαρτώμενος από την καρβοξυλίωση βιταμίνης Κ για τη δράση του.Επειδή η βαρφαρίνη πρώτα ελαττώνει τα επίπεδα της πρωτεΐνης C, και μάλιστα ταχύτερα από τους παράγοντες πήξης, στην αρχή της θεραπείας μπορεί να διαπιστωθεί αύξηση της πηκτικότητας (για αυτό στην έναρξη θεραπείας με βαρφαρίνη συγχορηγείται ηπαρίνη ), που ίσως επιφέρει μαζική θρόμβωση,  νέκρωση του δέρματος και γάγγραινα των άκρων. Φυσιολογικά, μοιάζει με την οξεία πορφύρα που παρουσιάζεται σε παιδιά ομόζυγα για ορισμένες μεταλλάξεις της πρωτεΐνης C.

Οστεοπόρωση

Μετά τις αρχικές αναφορές ότι η βαρφαρίνη μπορεί να ελαττώσει την οστική πυκνότητα, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της βαρφαρίνης και κατάγματος από οστεοπόρωση. Σε μία μελέτη του 1999 σε 572 γυναίκες που λάμβαναν βαρφαρίνη για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, ο κίνδυνο σπονδυλικού κατάγματος και κατάγματος πλευρών ήταν αυξημένος, ενώ άλλοι τύποι καταγμάτων δεν εμφανίζονται συχνά. Μια μελέτη του 2002 σε τυχαία επιλεγμένο σύνολο 1523 ασθενών με οστεοπορωτικό κάταγμα δεν επιβεβαιώθηκε αύξηση του κινδύνου από τα αντιπηκτικά.

Σύνδρομο μωβ δακτύλου

Εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 3 έως 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.Οφείλεται σε μικρές αποθέσεις χοληστερόλης που προκαλούν εμβολισμούς στα αιμοφόρα αγγεία του δέρματος των ποδιών, με αποτέλεσμα ένα μωβ χρωματισμό και πόνο.

Ασβεστοποίηση

Αρκετές μελέτες ενοχοποιούν τη βαρφαρίνη για  βαλβιδική και αγγειακή ασβεστοποίηση.

Υπερδοσολογία

Η κύρια παρενέργεια από την υπέρβαση της δοσολογίας είναι αιμορραγία. 
Αντίδοτα είναι: βιταμίνη K, σύμπλοκο προθρομβίνης (PCC), και φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα (FFP). 
Για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας παρέχονται  κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής από το American College of Chest Physicians. Για τα άτομα με INR)μεταξύ 4,5 και 10.0, μια μικρή δόση (περίπου 1000 mcg = ένα χιλιοστόγραμμο) από του στόματος βιταμίνης Κ αρκεί. Όταν το INR βρίσκεται εντός του θεραπευτικό εύρος, απλή διακοπή του φαρμάκου για πέντε μέρες είναι συνήθως αρκετές για να αναστρέψουν το αποτέλεσμα και να ρίξουν το INR σε κάτω από 1.5.

Αλληλεπιδράσεις

Η βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα και ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης ποικίλλει μεταξύ των ασθενών. Μερικά τρόφιμα έχουν επίσης αναφερθεί να αλληλεπιδρούν με τη βαρφαρίνη. Φάρμακα που εκτοπίζουν τη βαρφαρίνη από την αλβουμίνη του ορού αυξάνουν τον INR. 
Η συγχορήγηση με μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) αυξάνει τον κίνδυνο για γαστρεντερική αιμορραγία, λόφω της αντι-αιμοπεταλίων δρασης των ΜΣΑΦ.
Πολλά αντιβιοτικά όπως η μετρονιδαζόλη ή τα μακρολίδια, αυξάνουν τη δραστικότητα της βαρφαρίνης, επιβραδύνοντας το μεταβολισμό της βαρφαρίνης στο σώμα. Άλλα ευρέως φάσματος αντιβιοτικά δρούν έμμεσα επηρεάζοντας τη βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου που συνθέτει βιταμίνη K₁. Η Θυρεοειδική δραστηριότητα επηρεάζει τις δοσολογικές απαιτήσεις.  Ο υποθυρεοειδισμό (μειωμένη λειτουργία του θυρεοειδούς) ελαττώνει τη δραστικότητα της βαρφαρίνης, , ενώ ο υπερθυρεοειδισμός (υπερδραστήριος θυρεοειδής) την ενισχύει. 
Η κατάχρηση αλκοόλ επηρεάζει το μεταβολισμό της βαρφαρίνης και αυξάνει το INR, οπότε το αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται.
Η βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά βότανα και μπαχαρικά που χρησιμοποιούνται στα τρόφιμα (όπως το τζίντζερ και το σκόρδο) και άλλα που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για ιατρικούς σκοπούς (όπως ginseng και Ginkgo biloba).

Χημεία

Κρυσταλλογραφικές μελέτες με ακτίνες Χ  δείχνουν ότι η βαρφαρίνη υπάρχει σε ταυτομερείς μορφές, όπως η κυκλική ημικετάλη, που σχηματίζεται από την 4-υδροξυκουμαρίνη.

Φαρμακοκινητική

Η βαρφαρίνη αποτελείται από ρακεμικό μείγμα δύο δραστικών εναντιομερών—R- και S- μορφές—καθένα από τα οποία προέρχεται από διαφορετικά μονοπάτια. Η S-βαρφαρίνη είναι 2-5 φορές πιο ισχυρή από το R-ισομερές στην αντιπηκτική δράση. Τα δύο εναντιομερή μεταβολίζονται με CYP-μεσολάβηση και σχηματίζουν 3',4',6,7,8 και 10-υδροξυ μεταβολίτες.
Η βαρφαρίνη έχει βραδύτερη έναρξη δράσης από την ηπαρίνη. Ωστόσο, η ηπαρίνη χορηγείται με ένεση, ενώ η βαρφαρίνη από το στόμα. Η βαρφαρίνη έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής και πρέπει να χορηγείται μόνο μία φορά την ημέρα.  Χρειάζονται αρκετές ημέρες για να επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, αν η έναρξη της θεραπεία γίνει χωρίς πρόσθετη αντιπηκτική κάλυψη, υπάρχει κίνδυνο θρόμβωσης.

Μηχανισμός δράσης

Η βαρφαρίνη αποκαλείται "διαλυτικό του αίματος" αλλά δεν επηρεάζει το ιξώδες του αίματος.
Η βαρφαρίνη αναστέλλει τη σύνθεση των εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ βιομορίων, των εξαρτώμενων από ασβεστίο παραγόντων πήξης II, VII, IX και X, καθώς και τους ρυθμιστικούς παράγοντες πρωτείνη C, πρωτείνη S, πρωτείνη Z. 

Φαρμακογονιδιωματική

Η δραστικότητα της βαρφαρίνης καθορίζεται εν μέρει από γενετικούς παράγοντες, όπως οι πολυμορφισμοί σε δύο γονίδια (VKORC1 και CYP2C9).

Ιστορία

Στις αρχές της δεκαετίας του 1920, υπήρξε μια επιδημία ασθένειας βοοειδών στις βόρειες Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Πολλά ζώα πέθαναν από αιμορραγία.  
Το 1921, ο Φρανκ Σκόφιλντ, ένας Καναδός παθολόγος κτηνίατρος, διαπίστωσε εμφάνιση της νόσου σε όλα τα ζώα που είχαν τραφεί με μούχλα ενσίρωσης προερχόμενη από γλυκό τριφύλλι, που είναι ισχυρό αντιπηκτικό. Τα χαλασμένα τριφύλλια προκάλεσαν τη νόσο.  
Η αντιπηκτική ουσία του γλυκού τριφυλλιού δεν ταυτοποιήθηκε μέχρι το 1940. Από πειράματα διαπιστώθηκε ότι ήταν το αντιπηκτικό 3,3'-μεθυλενο-δις-(4-υδροξυκουμαρίνη), το οποίο αργότερα ονομάστηκε δικουμαρόλη.
Η δικουμαρόλη ήταν παράγωγο προϊόν του φυτικού μορίου κουμαρίνη. Είναι πλέον γνωστό ότι κουμαρίνη υπάρχει σε πολλά φυτά, και σε αυτήν οφείλεται γλυκιά μυρωδιά του φρεσκοκομμένου γρασιδιού ή του σανού. Το χαμομήλι έχει υψηλή περιεκτικότητα σε κουμαρίνη. Και σε χαμηλότερα επίπεδα υπάρχει στις γλυκόριζα και λεβάντα.
Τα επόμενα χρόνια αναγνωρίστηκαν πολλά μόρια με αντιπηκτικές ιδιότητες. Το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας ήταν η δικουμαρόλη, κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1941, που χρησιμοποιήθηκε ως φάρμακο. Ο Karl Link αξιοποίησε τα αντιπηκτικά σε δηλητήρια για τρωκτικά, με αποτέλεσμα τη σύνθεση της βαρφαρίνης το 1948. Το όνομα "βαρφαρίνη" προέρχεται από το ακρωνύμιο WARF, Wisconsin Alumni Research Foundation + την κατάληξη -arin που υποδεικνύει τη σύνδεσή του με την κουμαρίνη. Η βαρφαρίνη ήταν η πρώτη κατοχύρωση για χρήση ως τρωκτικοκτόνο στις ΗΠΑ το 1948. 
Έχει υποτεθεί ότι οι Λαβρέντι Μπέρια, Νικίτα Χρουστσόφ και άλλοι συνωμότησαν για να δηλητηριάσουν με βαρφαρίνη τον Σοβιετικό ηγέτη Ιωσήφ Στάλιν. Η βαρφαρίνη είναι άγευστη και άχρωμη, και επάγει συμπτώματα όμοια με αυτά που παρουσίασε ο Στάλιν.

Τα τρωκτικά

Οι Κουμαρίνες (παράγωγα 4-υδροξυκουμαρίνης υ) είναι τρωκτικοκτόνα για τον έλεγχο του πληθυσμού αρουραίων και ποντικιών σε κατοικημένες, βιομηχανικές και γεωργικές περιοχές. Η βαρφαρίνη είναι άοσμη και άγευστη, και είναι αποτελεσματική όταν αναμιγνύεται με την τροφή δόλωμα. Η  είναι 50-500 mg/kg.
Η χρήση της βαρφαρίνης ως ποντικοφαρμάκου είναι πλέον περιορισμένη, επειδή πολλοί πληθυσμοί αρουραίων έχουν αναπτύξει ανοσία σε αυτή, και υπάρχουν πιο δραστικά δηλητήρια.

Νυχτερίδες βαμπίρ

Η βαρφαρίνη χρησιμοποιείται ως δηλητήριο σε πληθυσμούς νυχτερίδων .

Επαγγελματική ασφάλεια

Οι άνθρωποι μπορούν να εκτεθούν σε βαρφαρίνη στο χώρο εργασίας με την αναπνοή, την κατάποση, την απορρόφηση από το δέρμα και τα μάτια. Η επιτροπή για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (OSHA) έχει οριίσει το νόμιμο όριο (επιτρεπτό όριο έκθεσης) για τη βαρφαρίνη στο χώρο εργασίας σε 0,1 mg/m³ για 8 ώρες δουλειά. Το Εθνικό Ινστιτούτο για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (NIOSH) έχει ορίσει ένα συνιστώμενο όριο έκθεσης (REL) 0,1 mg/m³ από 8 ώρες δουλειά. Σε επίπεδα 100 mg/m³, η βαρφαρίνη είναι άμεσα επικίνδυνη για τη ζωή και την υγεία.
Κατατάσσεται ως μια εξαιρετικά επικίνδυνη ουσία στις Ηνωμένες Πολιτείες, και υπόκειται σε αυστηρές απαιτήσεις υποβολής εκθέσεων από τις εγκαταστάσεις που την παράγουν, αποθηκεύουν, ή χρησιμοποιούν σε σημαντικές ποσότητες.

Ονομασίες

Η βαρφαρίνη είναι παράγωγο της δικουμαρόλης. 
Το φάρμακο κυκλοφορεί υπό πολλές εμπορικές ονομασίες. Στην Ελλάδα είναι Panwarfin