Μιτοχόνδριο

Γενικά

Τα μιτοχόνδρια σε μεγάλη ποσότητα εμφανίζονται σε κύτταρα με υψηλές απαιτήσεις σε ενέργεια (μυϊκά κύτταρα, νευρικά κύτταρα, κύτταρα των αισθητηρίων οργάνων, ωάρια, κ.λπ.). Στα μυϊκά κύτταρα της καρδιάς, έχουμε ένα ποσοστό μιτοχονδρίων του 36%. Ευκαρυωτικά κύτταρα, που θα χάσουν τα μιτοχόνδριά τους, δεν μπορούν πλέον να αναζωογονηθούν. Ωστόσο, υπάρχουν και ευκαρυωτικά κύτταρα χωρίς μιτοχόνδρια (π.χ. ορισμένα πρωτόζωα).
Μέχρι σήμερα, έχουν γνωστοποιηθεί περίπου 50 ασθένειες οφειλόμενες στα μιτοχόνδρια (Μιτοχονδριοπάθειες) οι οποίες συμπεριλαμβάνονται στα μεταβολικά νοσήματα.

Δομή

Τα μιτοχόνδρια έχουν επίμηκες, σφαιρικό ή ωοειδές σχήμα. Περιβάλλονται από δύο μεμβράνες, την εξωτερική και την εσωτερική. 
Η εξωτερική τους μεμβράνη είναι λεία, έχει κυλινδρικό σχήμα και δεν φέρει οξυσώματα. Περιέχει συγκεκριμένες πρωτεΐνες, τις πορίνες που επιτρέπουν την διέλευση ακόμα και μεγάλων μορίων. Αντίθετα ορισμένα μόνο μόρια μπορούν να μεταφερθούν διαμέσου της εσωτερικής μεμβράνης. Η εσωτερική μεμβράνη είναι αναδιπλωμένη, σχηματίζει πολυάριθμες δισκοειδείς ή δακτυλιοειδείς πτυχώσεις και φέρει οξυσώματα που αποτελούνται από πολυενζυμικά συστήματα τα οποία και ευθύνονται για τη φωσφορυλίωση και την αναπνευστική αλυσίδα. Ο ενδιάμεσος χώρος μεταξύ των δύο μεμβρανών ονομάζεται διαμεμβρανικό διάστημα ή μεσομεμβρανικός χώρος του μιτοχονδρίου. Ο χώρος αυτός πληρούται υπό υγρού που χρησιμεύει στη λειτουργική επικοινωνία των δύο μεμβρανών.
Ο χώρος που περιβάλλεται από την εσωτερική μεμβράνη ονομάζεται μήτρα ή στρώμα, κατ' αναλογία με το στρώμα του χλωροπλάστη. Ο χώρος αυτός περιέχει το DNA, τα ριβοσώματα και τα πολυάριθμα ένζυμα που καταλύουν τις μεταβολικές αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα στο μιτοχόνδριο. Είναι χώρος με μεγάλη εξειδίκευση, αφού διαφέρει σημαντικά, από χημική άποψη, από το κυτταρόπλασμα.
Είναι ημιαυτόνομα οργανίδια και διαθέτουν δικό τους DNA, έτσι ώστε να μπορούν να αναπαράγονται χωρίς να χρειάζεται να διαιρεθεί το κύτταρο. Το DNA των μιτοχονδρίων είναι δίκλωνο κυκλικό και είναι τοποθετημένο στις εσοχές που δημιουργεί η εσωτερική μεμβράνη. Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει 2 έως δέκα αντίγραφα του κυκλικού αυτού μορίου DNA. Επίσης υπάρχει ένα ολοκληρωμένο σύστημα έκφρασης των γονιδίων που περιλαμβάνει ριβοσωμάτα και άλλες πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες γι' αυτήν την λειτουργία.
Η είσοδος των πρωτεινών στο μιτοχόνδριο πραγματοποιείται με τη βοήθεια ενός ειδικού σήματος και της κυτοσολικής συνοδού HSC70, η οποία αποτρέπει το πρώιμο δίπλωμα της πρωτείνης. Στη συνέχεια προσδένεται σε ενα πρωτεινικό σύμπλοκο της εξωτερικής μεμβράνης του μιτοχονδρίου (Tom Complex) και έπειτα στο εσωτερικό σύμπλοκο (Tim Complex). Μόλις φτάσει στη μήτρα του μιτοχονδρίου, μια πεπτιδάση αφαιρεί το ειδικό σήμα διαλογής. Εάν όμως η πρωτείνη έχει στόχο να ανγκυροβολήσει στις βιομεμβράνες του οργανιδίου, θα εμφανιστεί μετα την αποκοπή του σήματος διαλογής, ένα άλλο ειδικό σήμα θέσης.

Λειτουργία

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων είναι η εξασφάλιση ενέργειας. Τα μιτοχόνδρια χρησιμοποιούνται από τα κύτταρα για τον μεταβολισμό των βιολογικών μακρομορίων που προσλαμβάνουν οι οργανισμοί με τις τροφές. Έτσι, με τη βοήθεια των μιτοχονδρίων τα κύτταρα διασπούν τους υδατάνθρακες και τα λίπη, συνθέτοντας μόρια τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), μέσω της διαδικασίας της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Η διαδικασία αυτή είναι αερόβια και συντελείται διαμέσου ενός πολύπλοκου διαμεμβρανικού ενζύμου που βρίσκεται στην εσωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου και ονομάζεται ATP-συνθετάση.
Στην πραγματικότητα η διαδικασία παραγωγής ενέργειας είναι πολύ περίπλοκη. Αρχικά τα μόρια των τροφών, αφού διασπαστούν στα μονομερή τους (δηλαδή οι πολυσακχαρίτες σε μεμονωμένα σάκχαρα όπως η γλυκόζη, τα λίπη σε λιπαρά οξέα και οι πρωτεΐνες σε αμινοξέα) εισάγονται στα κύτταρα. Εκεί τα λιπαρά οξέα εισάγονται κατευθείαν στα μιτοχόνδρια, ενώ τα σάκχαρα εισέρχονται σε μία ακολουθία δέκα διαδοχικών αντιδράσεων, τη γλυκόλυση. Αποτέλεσμα της γλυκόλυσης είναι η παραγωγή ενός μορίου του πυροσταφυλικού, το οποίο εισάγεται στα μιτοχόνδρια, ενώ παράλληλα παράγονται μικρές ποσότητες ATP και NADH, ενός άλλου ενεργοποιημένου μορίου φορέα. Εκεί το πυροσταφυλικό μετατρέπεται ενζυμικά σε ακετυλοσυνένζυμο Α (ακέτυλοCo-A) και έτσι ξεκινάει μια κυκλική αλληλουχία αντιδράσεων, ο κύκλος του κιτρικού οξέος.

Ο κύκλος του κιτρικού οξέος

Το ακέτυλο-CoA που παράγεται τόσο από το πυροσταφυλικό όσο και από τα λιπαρά οξέα προστίθεται στο οξαλοξικό οξύ και έτσι παράγεται κιτρικό οξύ. Με αυτόν τον τρόπο το ξεκινά ο κύκλος των οκτώ διαδοχικών αντιδράσεων που ξεκινά από το κιτρικό οξύ και καταλήγει επίσης στο κιτρικό οξύ. Παράλληλα παράγονται τρία μόρια NADH, και ένα μόριο FADH₂ και GTP. Τα μόρια αυτά χρησιμοποιούνται για την παραγωγή ATP, του βασικού ενεργειακού νομίσματος του κυττάρου. 
Καθεμιά από τις οκτώ αντιδράσεις καταλύεται από το δικό της ένζυμο. Μόλις ολοκληρωθεί ο κύκλος παράγεται οξαλοξικό οξύ για να μπορεί να ξανακινηθεί η ίδια διαδικασία, με την προσθήκη ενός νέου μορίου ακέτυλο-CoΑ. Όσον αφορά τα αμινοξέα που προσλαμβάνει το κύτταρο από την αποδόμηση των  πρωτεϊνών της τροφής, το καθένα μπορεί να μετατραπεί ανάλογα με την φύση του σε ένα από τα οκτώ ενδιάμεσα προϊόντα του κύκλου ή ακόμα και σε πυροσταφυλικό ή σε ακέτυλο-CoA. Ο κύκλος είναι γνωστός επίσης ως κύκλος του Κρεμπς.
Ο βασικός ρόλος του μιτοχονδρίου είναι η παραγωγή ATP. Επομένως είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν τα υπόλοιπα ενεργοποιημένα μόρια φορείς που παράγονται κατά την διάρκεια του κύκλου για να παραχθεί ATP. Το GTP παράγει εύκολα ATP μέσω της προσφοράς μιας εκ' των τριών φωσφορικών ομάδων του στο ADP. Για τα άλλα δύο μόρια όμως η κατάσταση είναι πιο περίπλοκη.

Χημειωσμωτική σύζευξη

Το NADH και το FADH₂ λειτουργούν ως φορείς ηλεκτρονίων υψηλής ενέργειας. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι τείνουν να αποβάλλουν ένα ζεύγος δύο ηλεκτρονίων ώστε να μετατραπούν στην ανηγμένη μορφή τους που χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη σταθερότητα. Αυτό ακριβώς το γεγονός εκμεταλλεύεται το κύτταρο για να προωθήσει την παραγωγή ATP. Μόλις αποβληθούν τα ηλεκτρόνια εισάγονται σε μια αλυσίδα μορίων που το καθένα λειτουργεί διαδοχικά ως δέκτης και δότης ηλεκτρονίων. Η τάση μεταφοράς οφείλεται στις διαδοχικά μικρότερες ενέργειες των ηλεκτρονίων κατά το πέρασμα τους από το ένα μόριο στο επόμενο.
Η αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, γνωστή και ως αναπνευστική αλυσίδα είναι εγκατεστημένη στην εσωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου. Εκεί βρίσκονται τρία διαμεμβρανικά σύμπλοκα ενζύμων, το σύμπλοκο αφυδρογονάσης του NADH, το σύμπλοκο των κυτοχρωμάτων b-c₁ και το σύμπλοκο της οξειδάσης του κυτοχρώματος. Τα ηλεκτρόνια μετακινούνται διαδοχικά από το ένα σύμπλοκο στο επόμενο καθοδηγούμενα από τις διαδοχικά χαμηλότερες ενέργειες τους. Η διαφορά ενέργειας αξιοποιείται μέσω της άντλησης πρωτονίων δηλαδή κατιόντων υδρογόνου από το στρώμα προς τον διαμεμβρανικό χώρο. Τελικός σταθμός των ηλεκτρονίων κατα μήκος της αλυσίδας είναι το Ο₂ το οποίο προέρχεται από την αναπνοή. Τα ηλεκτρόνια ανάγουν το οξυγόνο και παράγεται νερό με την βοήθεια του συμπλόκου της οξειδάσης του κυτοχρώματος. Έτσι τα ηλεκτρόνια βρίσκονται τώρα στην χαμηλότερη ενεργειακή στάθμη.
Η όλη διαδικασία απελευθερώνει την ενέργεια που  απαιτείται για την άντληση των πρωτονίων. Επομένως η συγκέντρωση πρωτονίων εκτός του μιτοχονδρίου είναι περίπου δέκα φορές μεγαλύτερη εκτός του στρώματος γι' αυτό εξάλλου και η διαδικασία της άντλησης απαιτεί ενέργεια και δεν είναι αυθόρμητη. Μόλις λοιπόν τους δοθεί ευκαιρία τα πρωτόνια τείνουν να εισέλθουν στο στρώμα. Εδώ ακριβώς αναλαμβάνει δράση η συνθετάση ATP. Η πρωτεΐνη αυτή μοιάζει με ένα νερόμυλο. Αφού η συγκέντρωση πρωτονίων εκτός του στρώματος είναι πολύ μεγαλύτερη της εσωτερικής, εκείνα χρησιμοποιούν  την συνθετάση του ATP για να επανέλθουν. Ταυτόχρονα όμως κινούν τις υπομονάδες της πρωτεΐνης όπως το νερό μετακινεί τις πτέρυγες του νερόμυλου. Αυτή η αλλαγή διαμόρφωσης δίνει την ενέργεια που απαιτείται για να πραγματοποιηθεί η προσθήκη μιας φωσφορικής ομάδας στο ADP και να παραχθεί ATP.
Με την ολοκλήρωση της διαδικασίας που είναι γνωστή ως χημειοσμωτική σύζευξη τα σύμπλοκα ενζύμων ξανααντλούν τα πρωτόνια προς τα έξω ώστε να συνεχίσει η λειτούργία της  συνθετάσης του ATP. Το ATP παράγεται στο στρώμα αλλά στη συνέχεια μεταφέρεται με την βοήθεια πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα. Η ενέργεια που περιέχει στους δεσμούς του είναι αυτή που το καθιστά  ως το κύριο ενεργειακό νόμισμα του κυττάρου. Η διάσπαση του δεσμού υψηλής ενέργειας μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης φωσφορικής ομάδας παρέχει την ενέργεια για να πραγματοποιηθεί σχεδόν κάθε αντίδραση του κυττάρου που δεν είναι ενεργειακά ευνοϊκή.

Μιτοχονδριακό DNA

Τα μιτοχόνδρια διαθέτουν δικό τους γενετικό υλικό, το οποίο υπάρχει σε πολλά αντίγραφα. Το DNA τους είναι κυκλικό και διαθέτει έναν ανεξάρτητο κύκλο αναπαραγωγής (ημιαυτόνομα). Κωδικοποιεί όμως, μόνο ένα μικρό υποσύνολο των πρωτεϊνών που χρειάζεται το μιτοχόνδριο.
Το μιτοχόνδριακο DNA κληρονομείται μόνο από τη μητέρα. Αυτό συμβαίνει επειδή το μαστίγιο του σπερματοζωαρίου, το οποίο φέρει τη συντριπτική πλειονότητα των μιτοχονδρίων του, δεν εισέρχεται στο ωάριο κατά τη γονιμοποίηση.
Στον άνθρωπο το μιτοχονδριακό DNA περιλαμβάνει σχετικά λίγα γονίδια. Ο μεγαλύτερος αριθμός των πρωτεϊνών που απαιτούνται για την λειτουργία του οργανιδίου κωδικοποιείται από γονίδια του DNA του πυρήνα. Ωστόσο σοβαρές ασθένειες οφείλονται σε μεταλλάξεις μιτοχονδριακών γονιδίων. Οι ασθένειες αυτές προκαλούν διάφορες μορφές μυικής δυστροφίας, αφού το μιτοχόνδριο είναι το κέντρο παραγωγής ATP του κυττάρου.
Γονίδια μιτοχονδριακών γονιδιωμάτων
Τα μιτοχονδριακά γονίδια επιδέχονται μία χρήσιμη κατηγοριοποίηση σε 3 τάξεις: rRNA γονίδια, tRNA γονίδια και γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες («πρωτεϊνικά γονίδια»).
Μιτοχονδριακά rRNA γονίδια
Τα δύο μεγάλα γονίδια rRNA (κωδικοποιούν τα RNAs της μικρής ριβοσωμικής υπομονάδας και της μεγάλης ριβοσωμικής υπομονάδας)  είναι παρόντα σε όλα τα χαρακτηρισμένα μιτοχονδριακά γονιδιώματα. Αν και είναι καθολικά συντηρημένα, τα γονίδια αυτά παρουσιάζουν ένα αξιοσημείωτο εύρος στο μήκος τους, ειδικά αν τα συγκρίνει κανείς με αυτά των αντίστοιχων βακτηρίων και χλωροπλαστών/πλαστιδίων. Σε διάφορες περιπτώσεις, τα μιτοχονδριακά rRNA γονίδια έχουν υποστεί μέτριο έως και ακραίο διαμελισμό σε μικρά κομμάτια, που βρίσκονται διασκορπισμένα στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα, των οποίων η μεταγραφή ελέγχεται αυτόνομα, και ύστερα επανενώνονται στο επίπεδο του RNA μέσω δευτερογενών αλληλεπιδράσεων για να σχηματίσουν ένα λειτουργικό μόριο rRNA (Μπομπόνης, 2012). 
Μιτοχονδριακά γονίδια tRNA
Ο αριθμός των ξεχωριστών tRNA γονιδίων που εντοπίζονται στα mtDNA ποικίλει σε τεράστιο βαθμό μεταξύ των ευκαρυωτικών, από μηδενικό αριθμό έως ένα λογικό αριθμό (ένα αυτό-συντηρούμενο σύνολο) των 22-27 tRNAs, σε πολλά μιτοχονδριακά συστήματα. Δεν υπάρχουν ακόμη αποδείξεις (ούτε ενδείξεις) ότι κάποια από αυτά τα απόντα tRNA γονίδια μιτοχονδριακής προέλευσης, έχουν μεταφερθεί λειτουργικά στον πυρήνα. Αντ’ αυτού, η κυρίαρχη επεξήγηση για την απώλεια τους είναι η λειτουργική αντικατάσταση/υποκατάσταση τους , μέσω πυρηνικών tRNAs αυστηρώς κυτοπλασματικής προέλευσης, τα οποία περιστασιακά έχουν διττό ρόλο, εξυπηρετώντας τις ανάγκες και της κυτοσολικής και της μιτοχονδριακής πρωτεϊνοσύνθεσης. Η εισαγωγή των πυρηνικά – κωδικοποιούμενων tRNAs στο μιτοχόνδριο φαίνεται να έχει εξελιχθεί, σε μεγάλη ή μικρή έκταση, πολλές φορές κατά την διάρκεια της μιτοχονδριακής εξέλιξης (Μπομπόνης, 2012).
Γονίδια που κωδικοποιούν mRNAs (πρωτεϊνικά γονίδια)
Ο αριθμός των μιτοχονδριακών πρωτεϊνικών γονιδίων εμφανίζει μεγάλη ποικιλία, από μόνο 3 στο παράσιτο P. falciparum και όλα τα υπόλοιπα μέλη του φύλου Apicomplexa (Feagin, 1994), έως 67 στο πρώτιστο του γλυκού νερού Reclinomonas americana (Μπομπόνης, 2012).

Καταγωγή

Αυτή η σχετική αυτοδυναμία κάνει τους επιστήμονες να υποθέτουν πως τα μιτοχόνδρια προέρχονται από προκαρυωτικούς οργανισμούς, οργανισμούς δηλαδή που δε διαθέτουν πυρήνα οι οποίοι ενσωματώθηκαν σε ευκαρυωτικά κύτταρα, συμβιώνοντας με αυτά. Το DNA των μιτοχονδρίων παρουσιάζει σημαντικές ομοιότητες με το DNA σύγχρονων βακτηρίων, των απογόνων των αρχέγονων προκαρυωτικών οργανισμών. Επίσης ο τρόπος πολλαπλασιασμού τους θυμίζει την διαίρεση των βακτηρίων. Τέλος το γεγονός ότι περιβάλλονται από διπλή μεμβράνη και συμμετέχουν ελάχιστα στην διακίνηση υλικών στο εσωτερικό του κυττάρου είναι το τρίτο σημείο που οδηγεί τους επιστήμονες να κλίνουν προς αυτήν την υπόθεση.