Θύμος αδένας

Ο θύμος αδένας είναι εξειδικευμένο όργανο του ανοσοποιητικού συστήματος. Στο θύμο ωριμάζουν τα Τ-λεμφοκύτταρα (Τ-κύτταρα), τα οποία είναι σημαντικά για το ανοσοποιητικό σύστημα. Ονομάζονται δε Τ-λεμφοκύτταρα, λόγω του ότι ωριμάζουν στον θύμο αδένα («thymus» στα Αγγλικά). Συγκεκριμένα ο θύμος αδένας παρέχει ένα επαγωγικό περιβάλλον για την ανάπτυξη των Τ-λεμφοκυττάρων από τα προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα. Κάθε Τ-λεμφοκύτταρο επιτίθεται σε μία ξένη ουσία την οποία περιορίζει μέσω του υποδοχέα του. Τα Τ-κύτταρα έχουν υποδοχείς, οι οποίοι ενεργοποιούνται με τυχαία ανακατάταξη τμημάτων του γονιδίου. Κάθε Τ-κύτταρο επιτίθεται σε ένα διαφορετικό αντιγόνο. Τα Τ-κύτταρα τα οποία επιτίθενται στις πρωτεΐνες του σώματος αποβάλλονται στον θύμο αδένα μέσω του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Η δομή του θύμου αδένα

Ο θύμος αδένας αποτελείται από δύο πανομοιότυπους λοβούς, και βρίσκεται ανατομικά στο πρόσθιο ανώτερο μεσοθωράκιο τμήμα, μπροστά από την καρδιά και πίσω από το στέρνο. Ιστολογικά, ο θύμος μπορεί να διαιρεθεί σε ένα κεντρικό μυελό και ένα περιφερειακό φλοιό, ο οποίος περιβάλλεται από μία εξωτερική κάψουλα. Ο φλοιός και ο μυελός παίζουν διαφορετικούς ρόλους στην ανάπτυξη των Τ-κυττάρων. Τα κύτταρα στον θύμο μπορούν να διαιρεθούν στα θυμικά στρωματικά κύτταρα και στα κύτταρα αιμοποιητικής προέλευσης (τα οποία προέρχονται από τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών). Καθώς τα Τ-κύτταρα αναπτύσσονται αναφέρονται ως θυμοκύτταρα και είναι αιμοποιητικής προέλευσης. Στα στρωματικά κύτταρα περιλαμβάνονται τα θυμικά επιθηλιακά κύτταρα του φλοιού, τα θυμικά μυελικά επιθηλιακά κύτταρα, και τα δενδριτικά κύτταρα. Τέλος ο θύμος αδένας είναι μεγαλύτερος και πιο ενεργός στη νεογνική και προ-εφηβική περίοδο. Με τα πρώτα χρόνια της εφηβείας, ο θύμος αρχίζει να ατροφεί και το θυμικό στρώμα αντικαθίσταται από λιπώδη ιστό. Παρόλα αυτά, η Τ-λεμφοποίηση συνεχίζεται σε όλη την ενήλικη ζωή.

Ιστορία

Ο θύμος αδένας ήταν γνωστός στους αρχαίους Έλληνες, και το όνομά του προέρχεται από τη λέξη «θυμός» (η οποία σημαίνει: οργή, καρδιά, ψυχή, επιθυμία, ζωή) ενδεχομένως λόγω της θέσης του στο στήθος, κοντά στο σημείο όπου υποκειμενικά νιώθουμε τα συναισθήματα. Άλλο ενδεχόμενο είναι το όνομα να προέρχεται από το βότανο «θυμάρι». Ο Γαληνός ήταν ο πρώτος που παρατήρησε ότι το μέγεθος του οργάνου αλλάζει κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Λόγω του μεγάλου αριθμού των αποπτωτικών λεμφοκυττάρων που υπάρχουν σε αυτόν, ο θύμος αδένας είχε αρχικά δώσει την εντύπωση ενός νεκροταφείου λεμφοκυττάρων, χωρίς λειτουργική σημασία. Η σημασία του θύμου στο ανοσοποιητικό σύστημα ανακαλύφθηκε το 1961 από τον Jacques Miller, με χειρουργική αφαίρεση του θύμου αδένα από ποντίκια τριών ημερών, και παρατηρώντας την επακόλουθη ανεπάρκεια σε ένα πληθυσμό λεμφοκυττάρων, ονόμασε τα Τ-κύτταρα από το όργανο της καταγωγής τους. Πρόσφατες εξελίξεις στην ανοσολογία έχουν επιτρέψει να είναι πιο κατανοητή η λειτουργία του θύμου στην ωρίμανση των Τ-κυττάρων.

Ανατομία

Ο θύμος έχει ροζ-γκρι χρώμα και είναι μαλακός και λοβοειδής στις επιφάνειές του. Κατά τη γέννηση είναι περίπου 5 cm σε μήκος, 4 cm σε πλάτος, και περίπου 6 cm σε πάχος. Το όργανο μεγαλώνει κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, και ατροφεί κατά την εφηβεία. Σε αντίθεση με το ήπαρ, τους νεφρούς και την καρδιά, ο θύμος αδένας είναι μεγαλύτερος στα παιδιά. Φτάνει στο μέγιστο βάρος του (20 έως 37 gr) κατά το χρονικό διάστημα της εφηβείας. Ο θύμος των ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας μόλις και μετά βίας διακρίνεται από τον περιβάλλοντα λιπώδη ιστό. Ως μία ηλικία ο θύμος σιγά-σιγά συρρικνώνεται και τελικά εκφυλίζεται σε μικρά νησίδια λίπους. Κατά την ηλικία των 75 ετών ζυγίζει μόλις 6 gr. Στα παιδιά έχει ένα γκριζωπό-ροζ χρώμα, ενώ στους ενήλικες έχει κίτρινο χρώμα. Εάν εξεταστεί όταν η ανάπτυξή του είναι πιο ενεργή, θα βρεθεί ότι αποτελείται από δύο πλευρικούς λοβούς οι οποίοι είναι τοποθετημένοι σε στενή επαφή και βρίσκονται εν μέρει στο θώρακα, εν μέρει στο λαιμό, και εκτείνονται από τον τέταρτο πλευρικό χόνδρο προς τα άνω, τόσο ψηλά όσο το κατώτερο όριο του θυρεοειδούς αδένα. Ο θύμος καλύπτεται από το στέρνο, και παρακάτω στηρίζεται επί του περικαρδίου. Διαχωρίζεται από το αορτικό τόξο και τα μεγάλα αγγεία από ένα στρώμα περιτονίας. Στο λαιμό βρίσκεται στο μπροστινό μέρος και τις πλευρές της τραχείας. Οι δύο λοβοί διαφέρουν ελαφρώς ως προς το μέγεθος και μπορεί να ενωθούν ή να διαχωριστούν.

Δομή λοβών θύμου αδένα

Κάθε πλευρικός λοβός αποτελείται από πολυάριθμα λοβία τα οποία συγκρατούνται μαζί με λεπτό ιστό. Ολόκληρο το όργανο περικλείεται σε μία επενδυμένη κάψουλα, με παρόμοια αλλά πυκνότερη δομή. Τα πρωτογενή λοβία ποικίλουν σε μέγεθος (από το μέγεθος του κεφαλιού μιας καρφίτσας, έως το μέγεθος ενός μικρού μπιζελιού) και αποτελούνται από ένα αριθμό μικρών οζιδίων ή θυλακίων. Τα ωοθυλάκια έχουν ακανόνιστο σχήμα και είναι περισσότερο ή λιγότερο συντηγμένα μαζί, ειδικά προς το εσωτερικό του οργάνου. Κάθε θυλάκιο έχει διάμετρο 1 έως 2 mm, και αποτελείται από ένα μυελικό και ένα φλοιώδες τμήμα, τα οποία διαφέρουν σε πολλά σημεία το ένα από το άλλο.

Ο φλοιός του θύμου αδένα

Το φλοιώδες τμήμα αποτελείται κυρίως από λεμφοειδή κύτταρα, υποστηρίζεται από ένα δίκτυο διακλαδισμένων επιθηλιακών δικτυωτών κυττάρων, το οποίο συνεχίζεται με ένα παρόμοιο δίκτυο στο μυελικό τμήμα. Αυτό το δίκτυο σχηματίζει ένα χιτώνα προς τα αιμοφόρα αγγεία. Ο φλοιός είναι το σημείο όπου συμβαίνουν τα πρώτα γεγονότα στην ανάπτυξη των θυμοκυττάρων, όπου ο Τ-κυτταρικός υποδοχέας της γονιδιακής διάταξης και η θετική επιλογή λαμβάνουν χώρα. Ο μυελός του θύμου αδένα

Ο μυελός του θύμου αδένα

Στο μυελικό τμήμα, το δίκτυο είναι πιο τραχύ από ότι στο φλοιό, τα λεμφοειδή κύτταρα είναι σχετικά λιγότερα σε αριθμό, και εκεί βρίσκονται ιδιόμορφα σωμάτια, τα ομόκεντρα σωμάτια του Hassall. Αυτά τα ομόκεντρα σωμάτια αποτελούνται από μία κεντρική μάζα, η οποία αποτελείται από ένα ή περισσότερα κοκκώδη κύτταρα καθώς και από μία κάψουλα που σχηματίζεται από επιθηλιοειδή κύτταρα. Είναι τα κατάλοιπα των επιθηλιακών σωλήνων που αναπτύσσονται έξω από τα τρίτα βρογχικά θυλάκια του εμβρύου για να σχηματιστεί ο θύμος αδένας. Κάθε θυλάκιο περιβάλλεται από ένα αγγειακό πλέγμα, από το οποίο διέρχονται τα αγγεία στο εσωτερικό, και περνούν από την περιφέρεια στο κέντρο, σχηματίζοντας μια δεύτερη ζώνη εντός των ορίων του μυελικού τμήματος. Στο κέντρο του μυελικού τμήματος υπάρχουν πολύ λίγα και μικρά σε μέγεθος αγγεία. Ο μυελός είναι το μέρος των τελευταίων γεγονότων στην ανάπτυξη των θυμοκυττάρων. Τα θυμοκύτταρα που προσεγγίζουν το μυελό έχουν ήδη υποστεί επιτυχώς τον Τ-κυτταρικό υποδοχέα γονιδιακής αναδιάταξης και τη θετική επιλογή, και έχουν εκτεθεί σε έναν περιορισμένο βαθμό αρνητικής επιλογής.

Τα αγγεία του θύμου αδένα

Οι αρτηρίες που τροφοδοτούν το θύμο, προέρχονται από την εσωτερική θωρακική αρτηρία, και από την ανώτερη αρτηρία του θυρεοειδούς και κατώτερου θυρεοειδούς. Οι φλέβες καταλήγουν στην αριστερή βραγχιοκεφαλική φλέβα, και στις φλέβες του θυρεοειδούς. Τα νεύρα είναι εξαιρετικά λεπτά. Προέρχονται δε από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα.

Λειτουργία

Στους δύο λοβούς του θύμου αδένα, αιματοποιητικές πρόδρομες ουσίες από το μυελό των οστών, που αναφέρονται ως θυμοκύτταρα, ωριμάζουν σε Τ-κύτταρα. Μόλις ωριμάσουν, τα Τ-κύτταρα μεταναστεύουν από το θύμο. Απώλεια του θύμου σε νεαρή ηλικία μέσω γενετικής μετάλλαξης (όπως στο σύνδρομο Di George) καταλήγει σε σοβαρή ανοσοανεπάρκεια και σε υψηλή ευαισθησία σε μόλυνση. Το απόθεμα των Τ-λεμφοκυττάρων δομείται στην πρώιμη παιδική ηλικία, έτσι ώστε η λειτουργία του θύμου να είναι μειωμένη στους ενήλικες. Είναι σε μεγάλο βαθμό εκφυλισμένος σε ηλικιωμένους και δύσκολα αναγνωρίζεται, αφού αποτελείται κυρίως από λιπώδη ιστό, αλλά παρ'όλα αυτά συνεχίζει την ενδοκρινή λειτουργία του. Η παλινδρόμηση του θύμου έχει συνδεθεί με την απώλεια της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος σε ηλικιωμένους, καθώς και με την ευαισθησία στις λοιμώξεις και στον καρκίνο. Η ικανότητα των Τ-κυττάρων να αναγνωρίζουν ξένα αντιγόνα επιτυγχάνεται δια μέσου του υποδοχέα των Τ-κυττάρων. Ο υποδοχέας υφίσταται γενετική αναδιάταξη κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης του θυμοκυττάρου, με αποτέλεσμα κάθε κύτταρο να φέρει ένα μοναδικό Τ-κυτταρικό υποδοχέα. Ένας σπάνιος πληθυσμός των προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων εισάγεται στο θύμο από το αίμα, και επεκτείνεται με κυτταρική διαίρεση για να παραχθεί ένας μεγάλος πληθυσμός από ανώριμα θυμοκύτταρα. Το κάθε ένα ανώριμο θυμοκύτταρο έχει διαφορετικούς Τ-κυτταρικούς υποδοχείς, οι οποίοι προκύπτουν με μια διαδικασία αναδιατάξεως γονιδίου. Αυτή η διαδικασία είναι επιρρεπής σε λάθη και μερικά θυμοκύτταρα αποτυγχάνουν να κάνουν λειτουργικούς Τ-κυτταρικούς υποδοχείς, ενώ άλλα θυμοκύτταρα κάνουν υποδοχείς οι οποίοι όμως είναι αυτοαντιδραστικοί. Τα ανώριμα θυμοκύτταρα υποβάλλονται σε μία διαδικασία επιλογής, με βάση την ειδικότητα των Τ-κυτταρικών υποδοχέων τους. Αυτό περιλαμβάνει την επιλογή των Τ-κυττάρων που είναι λειτουργικά (θετική επιλογή), και την εξάλειψη των Τ-κυττάρων που είναι αυτοαντιδραστικά (αρνητική επιλογή). Ο μυελός του θύμου αδένα είναι η τοποθεσία ωρίμανσης των Τ-κυττάρων. Τα κύτταρα που περνούν και τα δύο επίπεδα επιλογής, απελευθερώνονται στην κυκλοφορία του αίματος για να εκτελέσουν ζωτικές λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ασθένειες

Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένα διαδραστικό σύστημα. Προστατεύει αποτελεσματικά από διάφορες λοιμώξεις. Μια εσφαλμένη όμως λειτουργία του μπορεί να προκαλέσει δυσφορία, ασθένεια ή ακόμα και θάνατο. Ο τύπος της δυσλειτουργίας υπάγεται σε μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες κύριες ομάδες: υπερευαισθησία ή αλλεργία, αυτοάνοση ασθένεια, και ανοσοανεπάρκεια.

Υπερευαισθησία

Η αλλεργία είναι το αποτέλεσμα μιας ακατάλληλης και υπερβολικής ανοσολογικής απάντησης σε κοινά αντιγόνα. Οι ουσίες που προκαλούν αλλεργική αντίδραση ονομάζονται αλλεργιογόνα. Οι αλλεργίες αφορούν κυρίως το IgE, τα αντισώματα και την ισταμίνη, η οποία απελευθερώνεται από τα βασεόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Μερικές φορές ένα αλλεργιογόνο μπορεί να προκαλέσει μια ξαφνική και σοβαρή, πιθανώς και θανατηφόρα, αντίδραση σε ένα ευαίσθητο άτομο. Αυτό ονομάζεται αναφυλαξία.

Ανοσοανεπάρκεια

Καθώς ο θύμος αδένας είναι το όργανο της ανάπτυξης των Τ-κυττάρων, κάθε ελάττωμα σε αυτόν, ή στην ανάπτυξη των θυμοκυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε βαθιά πρωτογενή Τ-κυτταρική ανοσοανεπάρκεια. Τα ελαττώματα που επηρεάζουν τις σειρές τόσο των Τ-κυττάρων όσο και των Β λεμφοκυττάρων έχουν ως αποτέλεσμα το σύνδρομο βαριάς συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (SCIDs). Επίκτητη ανεπάρκεια των Τ-κυττάρων μπορεί επίσης να επηρεάσει την ανάπτυξη των θυμοκυττάρων στο θύμο.

Σύνδρομο DiGeorge

Το σύνδρομο DiGeorge είναι μια γενετική διαταραχή που προκαλείται από τη διαγραφή ενός μικρού τμήματος του χρωμοσώματος 22. Αυτό οδηγεί σε μία συγγενή ανωμαλία συμπεριλαμβανομένων της απλασίας του θύμου, ή σε συγγενή ανεπάρκεια του θύμου. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια βαριά ασθένεια ανοσοανεπάρκειας, λόγω της έλλειψης των Τ-κυττάρων. Το σύνδρομο DiGeorge είναι η πιο κοινή αιτία συγγενής απλασίας του θύμου στους ανθρώπους.

SCID (Severe Combined Immunodeficiency syndromes)

Τα σύνδρομα οξείας συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (SCID) είναι μια ομάδα σπάνιων γενετικών ασθενειών που οδηγούν σε συνδυασμένες ανεπάρκειες Β και Τ λεμφοκυττάρων. Αυτά τα σύνδρομα προκαλούνται από ελαττωματικά προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα τα οποία είναι οι πρόδρομοι των Β και Τ κυττάρων. Αυτό οδηγεί σε μια σημαντική μείωση στην ανάπτυξη των θυμοκυττάρων στο θύμο αδένα, και κατά συνέπεια στην ατροφία αυτού. Το γονίδιο για την ασθένεια ονομάζεται ADA (απαμινάση αδενίνης) και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 20.

HIV/AIDS

Ο ιός HIV προκαλεί ένα σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας θανατώνοντας συγκεκριμένα CD4+ Τ-κύτταρα. Εκτιμώντας ότι η κύρια επίδραση του ιού αφορά ώριμα περιφερικά Τ-κύτταρα, ο HIV μπορεί επίσης να μολύνει τα εμφανιζόμενα στο θύμο αδένα θυμοκύτταρα, τα περισσότερα από τα οποία εκφράζουν CD4.

Αυτοάνοση νόσος

Οι αυτοάνοσες ασθένειες προκαλούνται από υπερδραστικό ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο αντί να επιτίθεται σε ξένα παθογόνα, αντιδρά εναντίον του οργανισμού προκαλώντας νόσο. Μια από τις κύριες λειτουργίες του θύμου είναι η πρόληψη της αυτοανοσίας, μέσω της διαδικασίας της κεντρικής ανοχής, δηλαδή της ανοσολογικής ανοχής προς τα αυτό-αντιγόνα.

APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy)

Η Αυτοάνοση Πολυενδοκρινοπάθεια-Καντιντίαση-Εξωδερμική Δυστροφία είναι ένα εξαιρετικά σπάνιο γενετικά αυτοάνοσο σύνδρομο. Αυτή η ασθένεια τονίζει τη σημασία του θύμου αδένα στη πρόληψη της αυτοανοσίας. Το σύνδρομο αυτό προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο ρύθμισης της αυτοανοσίας.

Καρκίνος

Δύο μορφές όγκων παρατηρούνται στον θύμο αδένα. Το θύμωμα και το λέμφωμα.

Θύμωμα

Οι όγκοι που προέρχονται από τα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου ονομάζονται θυμώματα, και παρουσιάζονται στο 10-15% των ασθενών με μυασθένεια gravis. Τα συμπτώματα πολλές φορές συγχέονται με βρογχίτιδα ή βαρύ βήχα, διότι το καρκίνωμα πιέζει το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο. Όλα τα θυμώματα είναι δυνητικά καρκινικά, αλλά μπορεί να διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό. Μερικά μεγαλώνουν πολύ αργά, ενώ άλλα μεγαλώνουν γρήγορα και μπορεί να εξαπλωθούν στους περιβάλλοντες ιστούς. Η θεραπεία του θυμώματος συχνά απαιτεί χειρουργική επέμβαση ώστε να αφαιρεθεί όλος ο θύμος αδένας.

Λέμφωμα

Οι όγκοι που προέρχονται από τα θυμοκύτταρα ονομάζονται λεμφώματα του θύμου αδένα. Τα λεμφώματα ή οι λευχαιμίες του θυμοκυττάρου ταξινομούνται στις οξείες λεμφοβλαστικές λευχαιμίες. Τα άτομα με διογκωμένο θύμο, ιδιαίτερα τα παιδιά, υποβάλλονταν σε θεραπεία με έντονη ακτινοβολία κατά τα έτη πριν από το 1950.

Μυασθένεια Gravis

Η βαρεία μυασθένεια είναι μια αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από τα αντισώματα που μπλοκάρουν τους υποδοχείς της ακετυλοχολίνης. Η βαρεία μυασθένεια συνδέεται συχνά με θυμική υπερτροφία. Η θυμεκτομή μπορεί να είναι αναγκαία για τη θεραπεία της νόσου.

Θυμεκτομή

Η θυμεκτομή είναι η χειρουργική αφαίρεση του θύμου αδένα. Η πιο κοινή αιτία για θυμεκτομή στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει σχέση με την απόκτηση χειρουργικής πρόσβασης στην καρδιά, σε χειρουργικές επεμβάσεις για τη διόρθωση συγγενών ανωμαλιών της καρδιάς, που εκτελούνται στη νεογνική περίοδο. Στα νεογνά, αλλά όχι σε μεγαλύτερα παιδιά ή ενήλικες, το σχετικό μέγεθος του θύμου εμποδίζει τη χειρουργική πρόσβαση στη καρδιά. Παραδόξως, η αφαίρεση του θύμου δεν καταλήγει σε ανοσοανεπάρκεια των Τ-κυττάρων. Αυτό συμβαίνει επειδή αρκετά Τ-κύτταρα παράγονται κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ζωής πριν από τη γέννηση. Αυτά τα Τ-κύτταρα είναι μακρόβια και μπορούν να πολλαπλασιάζονται όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς. Ωστόσο, υπάρχουν αποδείξεις της πρόωρης γήρανσης του ανοσοποιητικού σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θυμεκτομή κατά την πρώιμη παιδική ηλικία.
Άλλες περιπτώσεις κατά τις οποίες γίνεται θυμεκτομή είναι η αφαίρεση των θυμωμάτων και η θεραπεία της βαρείας μυασθένειας. Η θυμεκτομή δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία των πρωτογενών θυμικών λεμφωμάτων. Ωστόσο, η βιοψία του θύμου μπορεί να είναι αναγκαία για να γίνει η διάγνωση.

Δεύτερος Θύμος

Ο θύμος αδένας βρίσκεται επίσης και στα περισσότερα σπονδυλωτά ζώα, με παρόμοια δομή και λειτουργία με του ανθρώπινου. Μερικά ζώα έχουν πολλαπλούς δευτερεύοντες (μικρότερους) θύμους αδένες στο λαιμό (αυτό το φαινόμενο έχει παρατηρηθεί στα ποντίκια, και εμφανίζεται και στα 5 από τα 6 ανθρώπινα έμβρυα).