Ριφαμυκίνες

Οι ριφαμυκίνες είναι ομάδα αντιβιοτικών, που συντίθενται είτε φυσικά από το βακτήριο Amycolatopsis mediterranei, είτε τεχνητά. Είναι μία υποδιαίρεση της ευρύτερης οικογένειας των ανσαμυκινών. Οι ριφαμυκίνες είναι ιδιαίτερα δραστικές κατά μυκοβακτηρίων και ως εκ τούτου χρησιμοποιούνται κατά λοιμώξεων φυματίωσης, λέπρας, συμπλέγματος Mycobacterium avium (MAC).

Η ομάδα των ριφαμυκινών συμπεριλαμβάνει την κλασσική ριφαμυκίνη, καθώς και τα παράγωγά της ριφαμπικίνη (ή ριφαμπίνη), ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη και ριφαλαζίλη.

Βακτήριο

Το Streptomyces mediterranei απομονώθηκε το 1957 από ένα δείγμα εδάφους, που ελήφθη σε παραλιακή περιοχή του St. Raphael στην νότια Γαλλία. Το όνομα αρχικά δόθηκε από δύο μικροβιολόγους, την Ιταλίδα Grazia Beretta και τον Ισραηλινό Pinhas Margalith. .
Το 1969, το βακτήριο μετονομάστηκε σε Nocardia mediterranei, όταν άλλος επιστήμονας (Thiemann) ανακάλυψε ότι έχει κυτταρική μεμβράνη χαρακτηριστική για το είδος Nocardia. Το 1986 το βακτήριο μετονομάστηκε και πάλι σε Amycolatopsis mediterranei, ως το πρώτο βακτήριο ενός νέου γένους καθώς ο επιστήμονας Lanchevalier ανακάλυψε ότι στην κυτταρική μεμβράνη λείπει το μυκολικό οξύ και δεν προσβάλλεται από τους φάγους των Nocardia και Rhodococcus. Βάσει ακολουθιών του 16S rRNA , οι Bala et al. μετονόμασαν το είδος το 2004 σε Amycolatopsis rifamycinica.

Πρώτα φάρμακα

Οι ριφαμυκίνες απομονώθηκαν το 1957 από καλλιέργεια ζύμωσης των Streptomyces mediterranei στο εργαστήριο του ομίλου εταιρειών Lepedit SpA στο Μιλάνο από τον επιστήμονα Piero Sensi, συνεργαζόμενο με τον Ισραηλινό Pinhas Margalith. Τελικά περί των επτά ριφαμυκινών ανακαλύφθηκαν που ονομάστηκαν ριφαμυκίνη A, B, C, D, E, S, και SV.
Μεταξύ των ριφαμυκινών η ριφαμυκίνη Β ήταν η πρώτη που κυκλοφόρησε στο εμπόριο. Η αίτηση της εταιρείας Lepetit για χορήγηση δικαιωμάτων ευρεσιτεχνίας επί της ριφαμυκίνης στο Ηνωμένο Βασίλειο τον Αύγουστο του 1958 και στις ΗΠΑ τον Μάρτιο του 1959 ενεκρίθη (GB921045 και US patent 3,150,046) τον Σεπτέμβριο του 1964. Το φάρμακο θεωρείται ότι βοήθησε στην λύση του προβλήματος της ανθεκτικής σε φάρμακα φυματίωσης την δεκαετία του 1960. Κλινικές δοκιμές
Οι ριφαμυκίνες έχουν χρησιμοποιηθεί κατά πολλών ασθενειών, με πιο σημαντική το HIV- σχετιζόμενη φυματίωση. Λόγω του μεγάλου αριθμού αναλόγων και παραγώγων φαρμάκων, οι ριφαμυκίνες έχουν καθιερωθεί ευρέως στην καταπολέμηση παθογόνων βακτηρίων που εμφανίζουν αντοχή στα συνήθη αντιβιοτικά. Για παράδειγμα η ριφαμπικίνη είναι γνωστή για τη ισχυρή δράση και δυνατότητα προφύλαξης αντοχής. Δρα άμεσα κατά ταχέως διαιρουμένων στελεχών βακίλλων καθώς και επιμένοντα κύτταρα, τα οποία μένουν βιολογικά ανενεργά για μακρές περιόδους, γεγονός που επιτρέπει την διαφυγή από την αντιβιοτική δραστηριότητα.  Επιπλέον η ριφαβουτίνη και η ριφαπεντίνη έχουν χρησιμοποιηθεί αμφότερες κατά της φυματίωσης σε HIV-θετικούς ασθενείς.

Μηχανισμός δράσης

Η βιολογική δράση των ριφαμυκινών βασίζεται στην αναστολή στης DNA εξαρτημένης RNA σύνθεσης, καθώς ταιριάζει σε προκαρυωτικές RNA πολυμεράσες. . Οι πληροφορίες κρυσταλλικής δομής από την προσβολή του αντιβιοτικού στην RNA πολυμεράση ενδεικνύουν ότι οι ριφαμυκίνες παρεμποδίζουν την σύνθεση προκαλώντας ισχυρή στερεοχημική σύγκρουση με τα εν αυξήσει ολιγονουκλεοτίδια. Εφόσον η ριφαμυκίνη προσδέει την πολυμεράση μετά την έναρξη της διαδικασία επιμήκυνσης της αλυσίδας, δεν παρατηρείται καμία επίδραση στην βιοσύνθεση. Αυτό βρίσκεται σε συμφωνία με την υπόθεση ότι οι ριφαμυκίνες παρεμποδίζουν μέσω φυσικής δράσης την επιμήκυνση της αλυσίδας. Οι ριφαμυκίνες εμφανίζουν επίσης δράση κατά του HIV.Αυτό οφείλεται στην καταστολή του ενζύμου της αντίστροφης μεταγραφάσης, που είναι καθοριστικό για την ιική επιμονή. Ωστόσο όμως η δράση απεδείχθη ασθενής και ως εκ τούτου δεν εισήχθη ποτέ σε κλινικές δοκιμές.

Παράγωγα

Το 1966 εισήχθη στην αγορά από την Lepetit ως φάρμακο στοματικής χορήγησης η ριμφαμπικίνη. Το 1975 αναπτύχθηκε η ριφαμπουτίνη ως παράγωγο της ριφαμυκίνης S, ενώ το 1991 εισήχθη στην αγορά στις ΗΠΑ. Η ριφαπεντίνη ανεπτύχθη to 1999 από την Hoechst Marion Roussel (σήμερα Sanofi-Anentis).