Χολαγγειοκαρκίνωμα

Ενδείξεις και συμπτώματα

Οι πιο συχνές σωματικές ενδείξεις για το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι η διαπίστωση μη φυσιολογικής λειτουργίας του ήπατος κατά τη διενέργεια δοκιμασιών, ο ίκτερος (κιτρίνισμα των οφθαλμών και του δέρματος που συμβαίνει όταν οι χοληφόροι πόροι έχουν αποφραχθεί από τον όγκο), το κοιλιακό άλγος (30% -50%), ο γενικευμένος κνησμός (66%),η απώλεια βάρους (30% -50%), ο πυρετός (έως 20%), και οι αλλαγές στα κόπρανα ή στο χρώμα των ούρων.  Ως ένα βαθμό, τα συμπτώματα εξαρτώνται από την θέση εντόπισης του όγκου: ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα σε εξωηπατικές χοληφόρους οδούς είναι περισσότερο πιθανό να εμφανίσουν ίκτερο, ενώ εκείνοι με όγκους των χοληφόρων οδών εντός του ήπατος αισθάνονται πιο συχνά πόνο χωρίς να έχουν ίκτερο.
Οι εξετάσεις αίματος για τον έλεγχο της λειτουργίας του ήπατος σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα αποκαλύπτουν αυξημένα επίπεδα της χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης, και της γάμα γλουταμυλικής τρανσφεράσης και σχετικώς φυσιολογικά επίπεδα τρανσαμινασών. Τέτοια εργαστηριακά ευρήματα υποδεικνύουν ως την κύρια αιτία του ικτέρου την απόφραξη των χοληφόρων οδών έναντι της φλεγμονής ή της λοίμωξης του ηπατικού παρεγχύματος. Η συγκέντρωση του καρκινικού αντιγόνου CA19-9 είναι αυξημένη στις περισσότερες περιπτώσεις χολαγγειοκαρκινώματος.

Παράγοντες κινδύνου

Αν και οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται χωρίς εμφανείς παράγοντες κινδύνου, έχουν περιγραφεί αρκετοί από αυτούς για την ανάπτυξη του χολαγγειοκαρκινώματος. Στο δυτικό κόσμο, ο πιο κοινός από αυτούς είναι η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (PSC), μια φλεγμονώδης νόσος των χοληφόρων οδών που η ίδια συνδέεται στενά με ελκώδη κολίτιδα (UC). Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος κατά τη διάρκεια ζωής της ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος για ένα άτομο με PSC είναι της τάξης του 10% -15%, 
 αν και αρκετές αυτοψίες υποδεικνύουν υψηλότερα ποσοστά, όπως 30% στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Ο μηχανισμός με τον οποίο η PSC αυξάνει τον κίνδυνο χολαγγειοκαρκινώματος δεν είναι πλήρως κατανοητός.
Επίσης, ορισμένες παρασιτικές ασθένειες του ήπατος μπορεί να αποτελούν παράγοντες κινδύνου.Συγκεκριμένα, η προσβολή του ήπατος από το τρηματώδες παράσιτο Opisthorchis viverrini (που εντοπίζεται στην Ταϊλάνδη, το Λάος, τη Μαλαισία) ή Clonorchis sinensis (που εντοπίζεται στην Ιαπωνία, την Κορέα και το Βιετνάμ) έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη του χολαγγειοκαρκινώματος. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο με τη μορφή της ιογενούς ηπατίτιδας (π.χ. ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C) , της αλκοολικής ηπατικής νόσου ή της κίρρωσης του ήπατος που οφείλεται σε άλλες αιτίες, παρουσιάζουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο χολαγγειοκαρκινώματος. Η λοίμωξη από τον ιό HIV αναγνωρίστηκε σε μία μελέτη ως δυνητικός παράγοντας κινδύνου για χολαγγειοκαρκίνωμα, αν και δεν ήταν σαφές αν ο ίδιος ο ιός HIV ή άλλοι συνεισφέροντες παράγοντες (π.χ. ηπατίτιδα C) ήταν υπεύθυνοι για τη συσχέτιση του ιού με το χολαγγειοκαρκίνωμα.
Οι συγγενείς ανωμαλίες του ήπατος, όπως το σύνδρομο Caroli ή η κυστική διαστολή των χοληφόρων πόρων, έχουν συσχετισθεί με περίπου 15% κίνδυνο κατά τη διάρκεια ζωής για την ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινώματος . Οι σπάνιες κληρονομικές διαταραχές: σύνδρομο Lynch II και χολική θηλωμάτωση επίσης σχετίζονται με την εμφάνιση χολαγγειοκαρκινώματος. Η χολολιθίαση δεν συνδέεται εμφανώς με την ανάπτυξη του χολαγγειοκαρκινώματος. Ωστόσο, η ηπατολιθίαση η οποία απαντάται σπάνια στη Δύση αλλά συχνά σε περιοχές της Ασίας, έχει συσχετισθεί με το χολαγγειοκαρκίνωμα. Παρομοίως η έκθεση σε thorotrast, μια μορφή διοξειδίου του θορίου το οποίο χρησιμοποιήθηκε σαν ένα μέσο αντίθεσης στην ακτινογραφία, μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη της χολαγγειοκαρκινώματος σε διάστημα έως 30-40 χρόνια μετά την έκθεση.Το thorotrast είχε απαγορευθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1950, λόγω της καρκινογόνου δράσης του.

Παθοφυσιολογία

Το χολαγγειοκαρκίνωμα μπορεί να επηρεάσει οποιοδήποτε τμήμα των χοληφόρων οδών, είτε εντός είτε εκτός του ήπατος. Οι όγκοι που αναπτύσοονται στα αγγεία της χολής εντός του ήπατος αναφέρονται ως ενδοηπατικοί ενώ αυτοί που παρουσιάζονται στα αγγεία έξω από το ήπαρ είναι εξωηπατικοί. Το χολαγγειοκαρκίνωμα που εντοπίζεται στη διασταύρωση όπου τα αριστερά και δεξιά ηπατικά αγγεία συναντώνται για να σχηματίσουν τον κοινό χοληδόχο πόρο μπορεί να αναφέρεται επωνύμως ως όγκος του Klatskin.
Μολονότι είναι γνωστό ότι το χολαγγειοκαρκίνωμα έχει τα ιστολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά ενός αδενοκαρκινώματος που προέρχεται από επιθηλιακά κύτταρα που επικαλύπτουν την χολική οδό, η πραγματική κυτταρική του προέλευση είναι άγνωστη. Πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι το αρχικό μετασχηματισμένο κύτταρο που παράγει τον πρωτογενή όγκο μπορεί να προκύψει από ένα πολυδύναμο ηπατικό βλαστοκύτταρο. Το χολαγγειοκαρκίνωμα πιστεύεται ότι αναπτύσσεται μέσα από μια σειρά σταδίων - από την πρώιμη υπερπλασία και μεταπλασία, μέσω δυσπλασίας, στην ανάπτυξη του καρκινώματος - με μια διαδικασία παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Η χρόνια φλεγμονή και η απόφραξη των χοληφόρων οδών, μαζί με την προκύπτουσα εξασθενημένη ροή χολής, πιστεύεται ότι παίζουν κάποιο ρόλο σε αυτή την εξέλιξη.
Ιστολογικά, τα χολαγγειοκαρκινώματα μπορεί να διαφέρουν από αδιαφοροποίητα έως καλά διαφοροποιημένα. Συχνά περιβάλλονται από μία ινωτική ή δεσμοπλαστική απόκριση ιστού. Παρουσία εκτεταμένης ίνωσης, μπορεί να είναι δύσκολο να γίνει διάκριση καλώς διαφοροποιημένων χολαγγειοκαρκινωμάτων από φυσιολογικό αντιδραστικό επιθήλιο. Δεν υπάρχει απολύτως ειδική ανοσοϊστοχημική μέθοδος που μπορεί να διακρίνει τους καλοήθεις από τους κακοήθεις χολικούς πορογενείς ιστούς, αν και η χρώση για κυτταροκερατίνες, καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο, και βλεννίνες ενδέχεται να βοηθήσει στην διάγνωση.  Οι περισσότεροι όγκοι (> 90%) είναι αδενοκαρκινώματα.

Διάγνωση

Το χολαγγειοκαρκίνωμα  διαγιγνώσκεται  οριστικά από τον ιστό, π.χ.  αποδεικνύεται με βιοψία ή εξέταση του ιστού που αποκόπτεται σε χειρουργική επέμβαση. Μπορεί να υπάρχουν υποψίες σε έναν ασθενή με αποφρακτικό ίκτερο. Η διάγνωση μπορεί να είναι δύσκολη σε ασθενείς με πρωτογενή σκληρυντική χολαγγειίτιδα (PSC). Τέτοιοι ασθενείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν χολαγγειοκαρκίνωμα, αλλά τα συμπτώματα μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν από εκείνα των ασθενών με PSC . Επιπλέον, σε ασθενείς με PSC , διαγνωστικές ενδείξεις όπως ορατή μάζα σε απεικόνιση ή χοληφόρος πορογενής διάταση μπορεί να μην είναι προφανής.

Εξετάσεις αίματος

Δεν υπάρχουν ειδικές εξετάσεις αίματος που μπορούν να διαγνώσουν χολαγγειοκαρκίνωμα από μόνες τους. Τα επίπεδα του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) και του CA19-9 στον ορό του αίματος είναι συχνά αυξημένα, αλλά δεν είναι ευαίσθητα ή αρκετά ειδικά για να χρησιμοποιηθούν ως ένα γενικό εργαλείο διαλογής. Ωστόσο, μπορούν να είναι χρήσιμα σε συνδυασμό με μεθόδους απεικονίσεως στην υποστήριξη μιας ύποπτης διάγνωσης χολαγγειοκαρκινώματος.

Κοιλιακή απεικόνιση

Υπέρηχος του χοληφόρου δέντρου και των χοληφόρων αγγείων χρησιμοποιείται συχνά ως αρχική απεικονιστική μέθοδος σε ασθενείς με υποψία αποφρακτικού ίκτερου. Ο υπέρηχος μπορεί να προσδιορίσει την απόφραξη και τη διάταση του πόρου και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι αρκετός για να διαγνώσει χολαγγειοκαρκίνωμα.  Η αξονική τομογραφία (CT) μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος .

Απεικόνιση χοληφόρου δέντρου

Ενώ η κοιλιακή απεικόνιση μπορεί να είναι χρήσιμη στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος, η άμεση απεικόνιση των χοληφόρων οδών είναι συχνά απαραίτητη. Η ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP), μια ενδοσκοπική διαδικασία που εκτελείται από γαστρεντερολόγο ή ειδικά εκπαιδευμένο χειρουργό, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για το σκοπό αυτό. Παρά το γεγονός ότι η ERCP είναι μια επεμβατική διαδικασία με συναφείς κινδύνους, τα πλεονεκτήματα της περιλαμβάνουν τη δυνατότητα να αποκτηθούν βιοψίες και να τοποθετηθούν stents ή να εκτελεστούν άλλες παρεμβάσεις για την ανακούφιση της απόφραξης των χοληφόρων . Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα μπορεί επίσης να γίνει κατά τη στιγμή της ERCP και αυτό μπορεί να αυξήσει την ακρίβεια της βιοψίας και την απόδοση πληροφοριών σχετικά με την εισβολή των λεμφαδένων και τη δυνατότητα εγχείρησης. Ως εναλλακτική λύση στην ERCP, η διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία (PTC) μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Η μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία συντονισμού (MRCP) είναι μία μη επεμβατική εναλλακτική λύση της ERCP . Μερικοί συγγραφείς έχουν προτείνει ότι η MRCP πρέπει να υποκαταστήσει την ERCP στη διάγνωση των χολικών καρκίνων, καθώς μπορεί να καθορίσει με περισσότερη ακρίβεια τον όγκο και να αποτρέψει τους κινδύνους της ERCP.

Χειρουργική επέμβαση

Η χειρουργική διερεύνηση μπορεί να είναι απαραίτητη για να ληφθεί μια κατάλληλη βιοψία και να προσδιοριστεί με ακρίβεια το στάδιο της νόσου που διέρχεται ένας ασθενής με χολαγγειοκαρκίνωμα. Μέσω της λαπαροσκόπησης μπορεί να αποφευχθεί η ανάγκη για μια πιο επεμβατική χειρουργική διαδικασία, όπως λαπαροτομή, σε ορισμένους ασθενείς. Η χειρουργική επέμβαση είναι επίσης η μόνη θεραπευτική επιλογή για το χολαγγειοκαρκίνωμα, αν και είναι περιορισμένη σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο της νόσου.

Παθολογία

Ιστολογικά, τα χολαγγειοκαρκινώματα πικίλουν από καλά έως μέτρια διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα. Η ανοσοϊστοχημεία είναι χρήσιμη στη διάγνωση και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στη διαφοροποίηση ενός χολαγγειοκαρκινώματος από ένα ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και μία μετάσταση των άλλων γαστρεντερικών όγκων . Οι κυτταρολογικές αποξέσεις συχνά δεν μπορούν να οδηγήσουν στη διάγνωση, καθώς αυτοί οι όγκοι έχουν συνήθως ένα δεσμοπλαστικό στρώμα και, συνεπώς, δεν απελευθερώνουν διαγνωστικά καρκινικά κύτταρα με ξύσματα.

Θεραπεία

Το χολαγγειοκαρκίνωμα θεωρείται ότι είναι μια ανίατη και ταχέως θανατηφόρα ασθένεια εκτός αν όλοι οι όγκοι μπορούν πλήρως να αφαιρεθούν με εκτομή (δηλαδή, να κοπούν χειρουργικά). Δεδομένου ότι η δυνατότητα για εγχείριση του όγκου μπορεί να αξιολογηθεί μόνο κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, στις περισσότερες περιπτώσεις, η πλειοψηφία των ασθενών υποβάλλονται σε εξερευνητική χειρουργική επέμβαση εκτός εάν υπάρχει ήδη μια σαφής ένδειξη ότι ο όγκος είναι μη χειρουργήσιμος.
Η επικουρική θεραπεία μετά από μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στη θεραπεία ορισμένων ανεγχείρητων περιπτώσεων.

Επικουρική θεραπεία και θεραπεία με ακτινοβολία

Εάν ο όγκος μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν επικουρική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μετά την εγχείριση για να αυξηθούν οι πιθανότητες της θεραπείας. Εάν τα περιθώρια ιστού είναι αρνητικά (π.χ. ο όγκος έχει αποκοπεί εντελώς), η επικουρική θεραπεία έχει αβέβαιο όφελος. Τόσο θετικά όσο και αρνητικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί με συμπληρωματική θεραπεία ακτινοβολίας σε αυτή τη ρύθμιση, και καμία  υποψήφια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δεν έχει διεξαχθεί από τον Μάρτιο του 2007. Η επικουρική χημειοθεραπεία φαίνεται να είναι αναποτελεσματική σε ασθενείς με όγκους που έχουν αφαιρεθεί τελείως με εκτομή . Ο ρόλος της συνδυαστικής χημειοακτινοθεραπείας σε αυτή τη ρύθμιση είναι ασαφής. Ωστόσο, εάν τα καρκινικά περιθώρια ιστού είναι θετικά, υποδεικνύοντας ότι ο όγκος δεν απομακρύνθηκε πλήρως μέσω της χειρουργικής επέμβασης, τότε η επικουρική θεραπεία με ακτινοβολία και ενδεχομένως η χημειοθεραπεία συνιστάται γενικά με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Η θεραπεία της νόσου σε προχωρημένο στάδιο

Η πλειοψηφία των περιπτώσεων χολαγγειοκαρκινώματος παρουσιάζεται ως ακατάλληλη για εγχείρηση (δεν αφαιρούνται με εκτομή) ασθένεια στην οποία οι ασθενείς γενικά φροντίζονται με παρηγορητική  χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία. Η χημειοθεραπεία έχει αποδειχθεί σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη πως βελτιώνει  την ποιότητα της ζωής και παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με ανεγχείρητο χολαγγειοκαρκίνωμα. Δεν υπάρχει ενιαία μέθοδος χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται παγκοσμίως, και η εγγραφή σε κλινικές δοκιμές συχνά συνιστάται όταν είναι δυνατόν. Οι  παράγοντες χημειοθεραπείας που  χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία χολαγγειοκαρκινώματος περιλαμβάνουν 5-φθοριοουρακίλη με λευκοβορίνη, γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία, ή γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη,  ιρινοτεκάνη, ή καπεσιταβίνη. Μια μικρή πιλοτική μελέτη προτείνει πιθανό όφελος από τον αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης σε ασθενείς με προχωρημένο χολαγγειοκαρκίνωμα
.
Η φωτοδυναμική θεραπεία, μια πειραματική προσέγγιση, στην οποία στους ασθενείς γίνεται ένεση με έναν ελαφρύ-ευαισθητοποιητικό παράγοντα και φως κατόπιν εφαρμόζεται ενδοσκοπικά άμεσα στον όγκο, έχει δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε σύγκριση με την υποστηρικτική φροντίδα σε δύο μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Ωστόσο, ο τελικός της ρόλος στη διαχείριση του χολαγγειοκαρκινώματος προς το παρόν είναι ασαφής. Η φωτοδυναμική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση και την ποιότητα της ζωής.

Πρόγνωση

Η χειρουργική εκτομή προσφέρει τη μοναδική  πιθανότητα  ίασης σε χολαγγειοκαρκίνωμα. Για  περιπτώσεις, στις οποίες δεν έγινε εκτομή, η 5-ετής επιβίωση είναι 0% όπου η νόσος είναι ακατάλληλη για εγχείρηση επειδή οι απώτατοι λεμφαδένες εμφανίζουν μεταστάσεις, και λιγότερο από 5% σε γενικές γραμμές. Συνολικά η διάμεση διάρκεια επιβίωσης είναι μικρότερη των 6 μηνών σε μη εγχειρήσιμους, χωρίς θεραπεία, άλλα υγιείς ασθενείς με όγκους που περιλαμβάνουν το ήπαρ μέσω των χοληφόρων οδών και της ηπατικής  πυλαίας φλέβας.
Για χειρουργικές περιπτώσεις, οι αποδόσεις της θεραπείας ποικίλουν ανάλογα με την τοποθεσία του όγκου και το κατά πόσο ο όγκος μπορεί, εντελώς ή μόνο μερικώς, να απομακρυνθεί. Τα απώτατα χολαγγειοκαρκινώματα (αυτά που προκύπτουν από το χοληδόχο πόρο) γενικά αντιμετωπίζονται χειρουργικά με μια διαδικασία Whipple. Η μακροπρόθεσμη επιβίωση κυμαίνεται από 15% -25%, αν και μια σειρά ανέφερε πενταετή επιβίωση 54% για τους ασθενείς χωρίς συμμετοχή των λεμφαδένων. Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα (αυτά που προκύπτουν από τους χοληφόρους αγωγούς εντός του ήπατος) αντιμετωπίζονται συνήθως με μερική ηπατεκτομή. Διάφορες σειρές έχουν αναφέρει εκτιμήσεις επιβίωσης μετά την επέμβαση που κυμαίνονται από 22% -66%. Το αποτέλεσμα μπορεί να εξαρτάται από τη συμμετοχή των λεμφαδένων και την πληρότητα της χειρουργικής επέμβασης. Τα πέριξ των πυλών χολαγγειοκαρκινώματα (αυτά που συμβαίνουν κοντά στο σημείο όπου τα χοληφόρα βγαίνουν από το ήπαρ) είναι τουλάχιστον πιθανόν να είναι εγχειρήσιμα. Όταν η χειρουργική επέμβαση είναι δυνατή, γενικά αντιμετωπίζονται με μια επιθετική προσέγγιση που συχνά περιλαμβάνει την αφαίρεση της χοληδόχου κύστης και ενδεχομένως μέρος του ήπατος. Σε ασθενείς με λειτουργικούς πέριξ των πυλών όγκους, αναφέρθηκε 5-ετής επιβίωση με ποσοστά που κυμαίνονται από 20% -50%.
Η πρόγνωση μπορεί να είναι χειρότερη για τους ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα που αναπτύσσουν χολαγγειοκαρκίνωμα, πιθανότατα επειδή ο καρκίνος δεν έχει εντοπιστεί μέχρι που αναπτύχθηκε. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι τα αποτελέσματα μπορεί να βελτιωθούν με πιο επιθετικές χειρουργικές προσεγγίσεις και με συμπληρωματική θεραπεία.