Ογκογονίδιο

Ογκογονίδιο (oncogene) είναι ένα γονίδιο που έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρκίνο. Τα καρκινικά κύτταρα (tumor cells), μεταλλάσσονται συχνά ή εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα.
Τα περισσότερα κανονικά κύτταρα θα υποστούν μια προγραμματισμένη μορφή γρήγορου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) όταν κρίσιμες λειτουργίες μεταβληθούν και δυσλειτουργούν. Τα ενεργοποιημένα ογκογονίδια μπορούν να προκαλέσουν την επιβίωση και διάδοση αυτών των κυττάρων αντί για την προγραμματισμένη απόπτωση. Τα περισσότερα ογκογονίδια ξεκίνησαν ως πρωτοογκογονίδια (proto-oncogenes), κανονικά γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και διάδοση ή παρεμπόδιση της απόπτωσης. Εάν κανονικά γονίδια που προωθούν την κυτταρική ανάπτυξη αυξηθούν (μετάλλαξη με αυξημένη λειτουργικότητα (gain-of-function mutation)), μέσω μετάλλαξης,  προδιαθέτουν το κύτταρο για καρκίνο και έτσι χαρακτηρίζονται ως ογκογονίδια. Συνήθως, πολλαπλά ογκογονίδια, μαζί με μεταλλαγμένα αποπτωτικά ή ογκοκατασταλτικά γονίδια (tumor suppressor genes) δρουν όλα από κοινού για να προκαλέσουν καρκίνο. Από τη δεκαετία του 1970, έχουν ταυτοποιηθεί δεκάδες ογκογονίδια στον ανθρώπινο καρκίνο. Πολλά καρκινικά φάρμακα στοχεύουν στις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ογκογονίδια.

Ιστορικό

Η θεωρία των ογκογονιδίων προδιαγράφηκε από τον Γερμανό βιολόγο Theodor Boveri στο βιβλίο του (έκδοσης του 1914) Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren ('The Origin of Malignant Tumours'), Gustav Fisher, Jena, 1914.
Αργότερα, ο όρος "ογκογονίδιο" ξαναανακαλύφθηκε το 1969 από τους επιστήμονες George Todaro και Robert Heubner του National Cancer Institute.
Το πρώτο επιβεβαιωμένο ογκογονίδιο ανακαλύφθηκε το 1970 και ονομάστηκε sarcom. Το σάρκωμα ανακαλύφθηκε πρώτα ως ογκογονίδιο σε ρετροϊό σε κοτόπουλα. Πειράματα που εκτελέστηκαν από τον Dr. G. Steve Martin του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, Μπέρκλεϋ απέδειξαν ότι το σάρκωμα ήταν στην πραγματικότητα το ογκογονίδιο του ιού. Η πρώτη νουκλεοτιδική αλληλουχία του σαρκώματος v ταξινομήθηκε το 1980 από τους A.P. Czernilofsky κ.α..
Το 1976 οι Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop και Harold E. Varmus του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, απέδειξαν ότι τα ογκογονίδια ήταν ενεργοποιημένα πρωτοογκογονίδια, που βρέθηκαν σε πολλούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Οι Bishop και Varmus τιμήθηκαν με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 1989 για την ανακάλυψη της κυτταρικής προέλευσης των ρετροϊικών (retroviral) ογκογονιδίων.
Η προκύπτουσα κωδικοποιημένη πρωτεΐνη από ένα ογκογονίδιο ονομάζεται ογκοπρωτεΐνη (oncoprotein). Τα ογκογονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση ή σύνθεση των πρωτεϊνών που συνδέονται με την ογκογενετική κυτταρική ανάπτυξη. Κάποιες ογκοπρωτεΐνες γίνονται αποδεκτές και χρησιμοποιούνται ως καρκινικοί δείκτες. Ο Ισπανός βιοχημικός Mariano Barbacid απομόνωσε το πρώτο ογκογονίδιο. Η ανακάλυψή του δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature το 1982 σε ένα άρθρο με τον τίτλο "A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T24 human bladder-carcinoma oncogene". Διέθεσε τους επόμενους μήνες επεκτείνοντας την ερευνά του, ανακαλύπτοντας τελικά ότι αυτό το ογκογονίδιο ήταν η μετάλλαξη ενός αλληλόμορφου της υποοικογένειας Ras, καθώς και τον μηχανισμό ενεργοποίησής του.

Πρωτοογκογονίδιο

Ένα πρωτοογκογονίδιο (proto-oncogene) είναι ένα κανονικό γονίδιο που μπορεί να γίνει ογκογονίδιο λόγω μεταλλάξεων ή αυξημένης έκφρασης. Ο κώδικας των πρωτοογκογονιδίων για τις πρωτεΐνες βοηθά τη ρύθμιση της κυτταρικής αύξησης και της διαφοροποίησης. Τα πρωτοογκογονίδια εμπλέκονται συχνά στη μεταγωγή σήματος (signal transduction) και στην εκτέλεση μιτογόνων σημάτων, συνήθως μέσω των πρωτεϊνικών τους προϊόντων. Αφού αποκτήσει μια ενεργοποιητική μετάλλαξη, ένα πρωτοογκογονίδιο γίνεται ογκοεπαγωγός (tumor-inducing) παράγοντας, ογκογονίδιο. Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων περιλαμβάνουν τις RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Το γονίδιο MYC εμπλέκεται στο λέμφωμα Burkitt, που ξεκινά όταν μια χρωμοσωμική μετατόπιση μετακινεί μια ενισχυτική αλληλουχία γειτονικά προς το γονίδιο MYC. Το γονίδιο MYC κωδικοποιεί πλατιά χρησιμοποιούμενους παράγοντες μεταγραφής. Όταν η ενισχυτική αλληλουχία τοποθετηθεί εσφαλμένα, αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες παράγονται με υψηλότερους ρυθμούς. Ένα άλλο παράδειγμα ογκογονιδίου είναι το γονίδιο Bcr-Abl που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια, ένα τμήμα του γενετικού υλικού που φαίνεται στη χρόνια μυελογενή (Myelogenous) λευχαιμία και προκαλείται από την μετατόπιση κομματιών από τα χρωμοσώματα 9 και 22. Το Bcr-Abl κωδικοποιεί μια κινάση της τυροσίνης, που είναι ιδιοσυστατικά ενεργή, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη διάδοση των κυττάρων.