Ανθρώπινο γονιδίωμα

Το ανθρώπινο γονιδίωμα (human genome) είναι το πλήρες σύνολο των αλληλουχιών των νουκλεϊκών οξέων για τους ανθρώπους, κωδικοποιημένο ως DNA σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων στον κυτταρικό πυρήνα και σε ένα μικρό μόριο DNA που βρίσκεται στα ατομικά μιτοχόνδρια. Αυτό συνήθως εξετάζεται ξεχωριστά ως το πυρηνικό γονιδίωμα και το μιτοχονδριακό γονιδίωμα. Τα ανθρώπινα γονιδιώματα περιλαμβάνουν και γονίδια DNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες και μη κωδικοποιητικό DNA. Τα απλοειδή ανθρώπινα γονιδιώματα, που περιέχονται στα γεννητικά κύτταρα (τους κυτταρικούς γαμέτες ωαρίων and σπερματοζωαρίων δημιουργούνται στη φάση της μείωσης της σεξουαλικής αναπαραγωγής πριν η γονιμοποίηση δημιουργήσει ένα ζυγωτό) που αποτελείται από τρία δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων DNA, ενώ τα διπλοειδή γονιδιώματα (που βρίσκονται στα σωματικά κύτταρα) έχουν δυο φορές το περιεχόμενο του DNA. Ενώ υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των γονιδιωμάτων των ανθρώπων (της τάξης του 0,1%), αυτές είναι σημαντικά πιο μικρές από τις διαφορές μεταξύ των ανθρώπων και των πλησιέστερων ζωντανών συγγενών τους των χιμπαντζήδων (περίπου 4%) και των μπονόμπο.
Οι πρώτες αλληλουχίες ανθρωπίνου γονιδιώματος δημοσιεύτηκαν σε σχεδόν πλήρως πρόχειρη μορφή τον Φεβρουάριο του 2001 από το Human Genome Project  και την Celera Corporation. Η ολοκλήρωση του έργου της αλληλουχίας του ανθρώπινου γονιδιώματος δημοσιεύτηκε το Completion of the Human Genome Project Sequence το 2004. Το ανθρώπινο γονιδίωμα ήταν το πρώτο από όλα τα σπονδυλωτά του οποίου ολοκληρώθηκε η αλληλουχία. Μέχρι το 2012, έχει ολοκληρωθεί η αλληλουχία σε χιλιάδες ανθρώπινα γονιδιώματα και σε πολλά περισσότερα έχει χαρτογραφηθεί σε χαμηλότερα επίπεδα ανάλυσης. Αυτά τα δεδομένα χρησιμοποιούνται παγκοσμίως στη βιοϊατρική, στην ανθρωπολογία, στην ιατροδικαστική και σε άλλους κλάδους της επιστήμης. Υπάρχει πλατιά προσδοκία ότι οι γονιδιωματικές μελέτες θα οδηγήσουν σε προόδους στη διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενειών και σε νέες ιδέες σε πολλά πεδία της βιολογίας, συμπεριλαμβανομένης της ανθρώπινης εξέλιξης.
Αν και η αλληλουχία του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει καθοριστεί (σχεδόν) πλήρως από την αλληλουχία του DNA, δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή. Τα περισσότερα (αν και προφανώς όχι όλα) τα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί με συνδυασμό υψηλών αποτελεσμάτων πειραματικών και βιοπληροφορικών προσεγγίσεων, απαιτείται ακόμα πολλή εργασία για την παραπέρα διευκρίνιση των βιολογικών λειτουργιών των πρωτεϊνών τους και των προϊόντων RNA. Πρόσφατα αποτελέσματα προτείνουν ότι οι περισσότερες τεράστιες ποσότητες του μη κωδικοποιητικού DNA στο γονιδίωμα έχουν συσχετιστεί με βιοχημικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης έκφρασης των γονιδίων (regulation of gene expression), της χρωμοσωμικής αρχιτεκτονικής και σημάτων που ελέγχουν την επιγενετική κληρονομικότητα (epigenetic inheritance).
Εκτιμάται ότι υπάρχουν 19.000-20.000 ανθρώπινα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Η εκτίμηση του αριθμού των ανθρώπινων γονιδίων έχει αναθεωρηθεί επανειλημμένα προς τα κάτω από τις αρχικές προβλέψεις των 100.000 ή περισσοτέρων, λόγω της βελτίωσης των μεθόδων εύρεσης γονιδιώματος και μπορεί να συνεχίσει να μειώνεται. Οι αλληλουχίες που κωδικοποιούν πρωτεΐνη εκφράζουν μόνο ένα πολύ μικρό κλάσμα του γονιδιώματος (περίπου 1,5%) και οι υπόλοιπες συνδυάζονται με μόρια μη κωδικοποιητικού RNA, ρυθμιστικές αλληλουχίες DNA, μακριές διάσπαρτες αλληλουχίες (LINEs), κοντά διάσπαρτα πυρηνικά στοιχεία (SINEs), εσώνια, και αλληλουχίες για τις οποίες μέχρι τώρα δεν έχει καθοριστεί καμία λειτουργία.
Τον Ιούνιο του 2016, ανακοινώθηκε επίσημα το (Human Genome Project - Write ή HGP-Write), ένα σχέδιο σύνθεσης του ανθρώπινου γονιδιώματος.

Ολοκλήρωση της αλληλουχίας του ανθρώπινου γονιδιώματος

Αν και έχει προσδιοριστεί πλήρως το ανθρώπινο γονιδίωμα για πρακτικούς σκοπούς, υπάρχουν ακόμα εκατοντάδες κενά στην αλληλουχία. Μια πρόσφατη μελέτη σημείωσε περισσότερα από 160 ευχρωματικά κενά, από τα οποία έκλεισαν 50 κενά. Όμως, υπάρχουν ακόμα πολυάριθμα κενά στα ετεροχρωματικά τμήματα του γονιδιώματος που είναι πολύ πιο δύσκολα στην αλληλουχία DNA λόγω των πολυάριθμων επαναλαμβανόμενων DNA και άλλων δυσεπίλυτων χαρακτηριστικών ακολουθιών.

Περιεχόμενο πληροφοριών

Το ανθρώπινο γονιδίωμα αναφοράς (GRC v38) έχει συμπιεστεί επιτυχώς σε ~5,2-φορές (οριακά λιγότερο από 550 MB) σε 155 λεπτά χρησιμοποιώντας έναν επιτραπέζιο υπολογιστή με 6,4 GB RAM.
Το απλοειδές ανθρώπινο γονιδίωμα (των 23 χρωμοσωμάτων) έχει μήκος περίπου 3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων και περιέχει περίπου 30.000 γονίδια. Επειδή κάθε ζεύγος βάσεων μπορεί να κωδικοποιηθεί από 2 δυαδικά ψηφία, αυτό είναι περίπου 750 megabytes δεδομένων. Ένα μεμονωμένο σωματικό (διπλοειδές) κύτταρο περιέχει δυο φορές αυτήν την ποσότητα, δηλαδή περίπου 6 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων. Οι άνδρες έχουν λιγότερα ζεύγη βάσεων από τις γυναίκες επειδή το χρωμόσωμα Υ έχει περίπου 57 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων, ενώ το χρωμόσωμα Χ έχει έχει περίπου 156 εκατομμύρια, αλλά από πλευράς πληροφοριών οι άνδρες έχουν περισσότερα επειδή το δεύτερο Χ περιέχει σχεδόν τις ίδιες πληροφορίες όπως το πρώτο. Επειδή τα ατομικά γονιδιώματα διαφέρουν στην αλληλουχία κατά λιγότερο από 1% μεταξύ τους, οι παραλλαγές ενός δεδομένου ανθρωπίνου γονιδιώματος από μια κοινή αναφορά μπορεί να συμπιεστεί χωρίς απώλειες σε χοντρικά 4 megabytes.
Ο ρυθμός εντροπίας του γονιδιώματος διαφέρει σημαντικά μεταξύ κωδικοποιητικών και μη κωδικοποιητικών αλληλουχιών. Είναι κοντά στο μέγιστο των 2 δυαδικών ψηφίων ανά ζεύγος βάσεων για τις αλληλουχίες κωδικοποίησης (περίπου 45 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων), αλλά λιγότερο για τα μη κωδικοποιητικά τμήματα. Κυμαίνεται μεταξύ 1,5 και 1,9 δυαδικά ψηφία ανά ζεύγος βάσης για το μεμονωμένο χρωμόσωμα, εκτός από το χρωμόσωμα Υ, που έχει ρυθμό εντροπίας κάτω από 0,9 δυαδικά ψηφία ανά ζεύγος βάσεων.

Κωδικοποιητικό συγκριτικά με το μη κωδικοποιητικό DNA

Το περιεχόμενο του ανθρωπίνου γονιδιώματος διαιρείται συνήθως σε κωδικοποιητικές και μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες DNA. Το κωδικοποιητικό DNA καθορίζεται ως αυτές οι αλληλουχίες που μπορούν να μεταγραφούν στο mRNA και να μεταφραστούν σε πρωτεΐνες στον ανθρώπινο κύκλο ζωής· αυτές οι αλληλουχίες καταλαμβάνουν μόνο ένα μικρό κλάσμα του γονιδιώματος (μικρότερο από 2%). Το μη κωδικοποιητικό DNA αποτελείται από όλες αυτές τις αλληλουχίες (περίπου 98% του γονιδιώματος) που δεν χρησιμοποιούνται να κωδικοποιήσουν πρωτεΐνες.
Κάποιο μη κωδικοποιητικό DNA περιέχει γονίδια για μόρια RNA με σημαντικές βιολογικές λειτουργίες (μη κωδικοποιητικό RNA, παραδείγματος χάρη ριβοσωμικό RNA και μεταφορικό RNA). Η εξερεύνηση των λειτουργιών και της εξελικτικής προέλευσης του μη κωδικοποιητικού DNA είναι ένας σημαντικός σκοπός της σύγχρονης αναζήτησης του γονιδιώματος, που περιλαμβάνει το έργο ENCODE (Εγκυκοπαίδεια των στοιχείων του DNA (Encyclopedia of DNA Elements)), που αποσκοπεί στην έρευνα ολόκληρου του ανθρωπίνου γονιδιώματος, με τη χρήση ποικιλίας πειραματικών εργαλείων που τα αποτελέσματά τους είναι ενδεικτικά της μοριακής δραστικότητας.
Επειδή το μη κωδικοποιητικό DNA ξεπερνά κατά πολύ το κωδικοποιητικό DNA, η έννοια του γονιδιώματος με ακολουθίες έχει γίνει μια πιο εστιασμένη αναλυτική έννοια παρά η κλασική έννοια των γονιδίων με κωδικοποιητικό DNA.

Μη κωδικοποιητικό DNA (ncDNA)

Ως μη κωδικοποιητικό DNA ορίζονται όλες οι αλληλουχίες στο γονιδίωμα που δεν βρίσκονται σε εξώνια κωδικοποιητικών πρωτεϊνών και έτσι δεν αναπαριστάνονται ποτέ στην αλληλουχία των αμινοξέων των εκφραζόμενων πρωτεϊνών. Σύμφωνα με αυτόν τον ορισμό, περισσότερο από το 98% των ανθρωπίνων γονιδιωμάτων αποτελείται από ncDNA.
Πολυάριθμες τάξεις που δεν κωδικοποιούν DNA έχουν ταυτοποιηθεί, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που δεν κωδικοποιούν RNA (π.χ. tRNA και rRNA), ψευδογονιδίων, εσωνίων, αμετάφραστων περιοχών του mRNA, ρυθμιστικών αλληλουχιών DNA, επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών DNA και αλληλουχιών σχετικών με κινητά γενετικά στοιχεία.
Πολυάριθμες αλληλουχίες που συμπεριλαμβάνονται στα γονίδια ορίζονται επίσης ότι δεν κωδικοποιούν DNA. Αυτές συμπεριλαμβάνουν γονίδια που δεν κωδικοποιούν RNA (π.χ. tRNA, rRNA) και αμετάφραστα συστατικά γονιδίων κωδικοποίησης πρωτεϊνών (π.χ. εσώνια και 5' και 3' αμετάφραστες περιοχές του mRNA).
Αλληλουχίες που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (ειδικότερα, κωδικοποιητικά εξωνίων) αποτελούν λιγότερο από το 1,5% του ανθρώπινου γονιδιώματος. Επίσης, περίπου το 26% του ανθρωπίνου γονιδιώματος είναι εσώνια. Εκτός από γονίδια (εξώνια και εσώνια) και γνωστές ρυθμιστικές αλληλουχίες (8–20%), το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περιοχές που δεν κωδικοποιούν DNA. Ο ακριβής αριθμός που δεν κωδικοποιεί DNA και παίζει ρόλο στη φυσιολογία του κυττάρου έχει αμφισβητηθεί έντονα. Πρόσφατη ανάλυση από το έργο ENCODE δείχνει ότι το 80% του συνολικού ανθρωπίνου γονιδιώματος είναι μεταγραφόμενο, συνδέεται με ρυθμιστικές πρωτεΐνες, ή συσχετίζεται με κάποια άλλη βιοχημική ενέργεια.
Όμως, παραμένει αμφισβητούμενο εάν όλη αυτή η βιοχημική δραστικότητα συνεισφέρει στην κυτταρική φυσιολογία, ή εάν ένα σημαντικό ποσοστό από αυτή είναι το αποτέλεσμα μεταγραφικού και βιοχημικού θορύβου, που πρέπει να φιλτραριστεί ενεργά από τον οργανισμό. Αποκλείοντας τις αλληλουχίες που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, εσώνια και ρυθμιστικές περιοχές, μεγάλο μέρος που δεν κωδικοποιεί DNA αποτελείται από:
Πολλές αλληλουχίες DNA που δεν παίζουν ρόλο στην γονιδιακή έκφραση έχουν σημαντικές βιολογικές λειτουργίες. Μελέτες της συγκριτικής γονιδιωματικής δείχνουν ότι περίπου το 5% του γονιδιώματος περιέχει αλληλουχίες που δεν κωδικοποιούν DNA που είναι πολύ διατηρούμενες, μερικές φορές σε χρονικές κλίμακες που αναπαριστάνουν εκατοντάδες εκατομμύρια έτη, που σημαίνει ότι αυτές οι μη κωδικοποιητικές περιοχές είναι κάτω από ισχυρή εξελικτική πίεση και θετική επιλογή.
Πολλές από αυτές τις αλληλουχίες ρυθμίζουν τη δομή του χρωμοσώματος περιορίζοντας τις περιοχές σχηματισμού ετεροχρωματίνης και ρυθμίζουν δομικά χαρακτηριστικά των χρωμοσωμάτων, όπως τα τελομερή και τα κεντρομερή. Άλλες μη κωδικοποιητικές περιοχές χρησιμεύουν ως προελεύσεις της αναπαραγωγής του DNA. Τελικά πολλές περιοχές μεταγράφονται σε λειτουργικές που δεν κωδικοποιούν RNA και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες (π.χ. ), μετάφραση και σταθερότητα του mRNA, τροποποιήσεις δομής χρωματίνης (συμπεριλαμβανόμενης της ιστόνης, παραδείγματος χάρη), μεθυλίωση DNA (π.χ. ), ανασυνδυασμό DNA (παραδείγματος χάρη ) και διασταυρούμενη ρύθμιση άλλες που δεν κωδικοποιούν RNAs (π.χ. ). Είναι επίσης πιθανό ότι πολλές μεταγραφόμενες μη κωδικοποιητικές περιοχές δεν εξυπηρετούν κανένα ρόλο και αυτή η μεταγραφή είναι το προϊόν μη ειδικής ενέργειας ενεργότητας RNA πολυμεράσης.

Εσώνια και αμετάφραστες περιοχές του mRNA

Επιπλέον των μορίων ncRNA που κωδικοποιούνται από ξεχωριστά γονίδια, τα αρχικά μεταγραφήματα των πρωτεϊνών που κωδικοποιούν γονίδια περιέχουν συνήθως εκτεταμένες μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες, με τη μορφή εσωνίων, 5'-αμετάφραστες περιοχές (5'-UTR) και 3'-αμετάφραστες περιοχές (3'-UTR). Στα περισσότερα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του ανθρωπίνου γονιδιώματος, το μήκος των αλληλουχιών των εσωνίων είναι από 10- μέχρι 100-φορές το μήκος των αλληλουχιών των εξωνίων (Πίνακας 2).

Ρυθμιστικές αλληλουχίες DNA

Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει πολλές διαφορετικές ρυθμιστικές αλληλουχίες που είναι κρίσιμες στον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης. Συντηρητικές εκτιμήσεις δείχνουν ότι αυτές οι αλληλουχίες αποτελούν το 8% του γονιδιώματος, όμως παρεκβολές από το έργο ENCODE δίνουν ότι 20-40%-40% του γονιδιώματος είναι γονιδιακή ρυθμιστική αλληλουχία. Μερικοί τύποι μη κωδικοποιητικού DNA είναι γενετικοί "διακόπτες" που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες, αλλά ρυθμίζουν πότε και πού εκφράζονται τα γονίδια (που αποκαλούνται ενισχυτές).
Οι ρυθμιστικές αλληλουχίες είναι γνωστές από τα τέλη της δεκαετίας του 1960. Η πρώτη ταυτοποίηση των ρυθμιστικών αλληλουχιών στο ανθρώπινο γονιδίωμα βασιζόντουσαν στην τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA. Αργότερα, με την εμφάνιση της γονιδιωματικής αλληλουχίας, η ταυτοποίηση αυτών των αλληλουχιών μπορεί να παραχθεί από την εξελικτική διατήρηση. Ο εξελικτικός κλάδος μεταξύ των πρωτευόντων και των ποντικιών, παραδείγματος χάρη, συνέβη 70–90 εκατομμύρια χρόνια πριν. Έτσι οι υπολογιστικές συγκρίσεις των γονιδιακών αλληλουχιών που ταυτοποιούν τις διατηρημένες μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες (conserved non-coding sequences) θα είναι ένδειξη της σπουδαιότητάς τους σε δραστηριότητες όπως η γονιδιακή ρύθμιση.
Άλλα γονιδιώματα έχουν ταξινομηθεί με την ίδια επιδίωξη της υποβοήθησης μεθόδων που καθοδηγούνται από τη διατήρηση, π.χ. το γονιδίωμα της τετραοδοντίδας. Όμως οι ρυθμιστικές αλληλουχίες εξαφανίζονται και επαναεξελίσσονται με υψηλούς ρυθμούς.
Μέχρι το 2012, οι προσπάθειες έχουν μετατοπιστεί προς την εύρεση αλληλεπιδράσεων μεταξύ DNA και ρυθμιστικών πρωτεϊνών με την τεχνική ChIP-Seq, ή στα κενά όπου το DNA δεν είναι πακεταρισμένο με ιστόνες (υπερευαίσθητες θέσης δεοξυριβονουκλεάσης), που και οι δυο τους λένε πού υπάρχουν ενεργές ρυθμιστικές αλληλουχίες στον εξεταζόμενο τύπο κυττάρου.

Επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA

Οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA αποτελούν περίπου το 50% του ανθρωπίνου γονιδιώματος.
Περίπου το 8% του ανθρωπίνου γονιδιώματος αποτελείται από διαδοχικές σε σειρά συστοιχίες DNA ή διαδοχικές επαναλήψεις, αλληλουχίες επανάληψης χαμηλής πολυπλοκότητας που έχουν πολλαπλά γειτονικά αντίγραφα (π.χ. "CAGCAGCAG...").Οι διαδοχικές αλληλουχίες μπορεί να είναι μεταβλητών μηκών, από δύο νουκλεοτίδια μέχρι δεκάδες νουκλεοτίδια. Αυτές οι αλληλουχίες είναι πολύ μεταβλητές, ακόμα και μεταξύ στενά συσχετισμένων ατόμων και έτσι χρησιμοποιούνται για γενεαλογικό έλεγχο DNA και ιατροδικαστική ανάλυση DNA.
Οι επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες με λιγότερα από δέκα νουκλεοτίδια (π.χ. η δινουκλεοτιδική επανάληψη (AC)ₙ) ορίζονται ως μικροδορυφορικές αλληλουχίες. Μεταξύ των μικροδορυφορικών αλληλουχιών, οι επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων είναι ιδιαίτερης σπουδαιότητας, επειδή μερικές φορές συμβαίνουν στις κωδικοποιητικές περιοχές των γονιδίων για πρωτεΐνες και μπορεί να οδηγήσουν σε γενετικές διαταραχές. Παραδείγματος χάρη, η νόσος του Huntington είναι αποτέλεσμα επέκτασης της επανάληψης του τρινουκλεοτιδίου (CAG)ₙ στο γονίδιο Huntingtin στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 4. Τα τελομερή (τα άκρα των γραμμικών χρωμοσωμάτων) καταλήγουν με μια μικροδορυφορική εξανουκλεοτιδική επανάληψη της αλληλουχίας (TTAGGG)ₙ.
Οι τυχαίες επαναλήψεις μεγαλύτερων αλληλουχιών (συστοιχίες επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών μήκους 10–60 νουκλεοτιδίων) ονομάζονται μινιδορυφόροι (minisatellites).

Μεταθετά γενετικά στοιχεία (μεταθετόνια (transposons) και τα απομεινάρια τους

Τα μεταθετά γενετικά στοιχεία, που είναι αλληλουχίες DNA που μπορούν να αναδιπλασιαστούν και να εισάγουν αντίγραφα του εαυτού τους σε άλλες θέσεις στο γονιδίωμα ξενιστή, είναι άφθονα στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Το πιο πλούσιο προγονικό μεταθετόνιο, Alu, έχει περίπου 50.000 ενεργά αντίγραφα, και μπορεί να εισαχθεί σε ενδογονιδιακές και διαγονιδιακές περιοχές Μια άλλη οικογένεια, η LINE-1, έχει 100 περίπου ενεργά αντίγραφα ανά γονιδίωμα (ο αριθμός ποικίλει μεταξύ των ανθρώπων). Μαζί με μη λειτουργικά απομεινάρια των παλιών μεταθετονίων, συναντώνται σε πάνω από το μισό ανθρώπινο DNA , Τα μεταθετόνια έχουν παίξει βασικό ρόλο στη γλυπτική του ανθρωπίνου γονιδιώματος και μερικές φορές ονομάζονται "jumping genes (γονίδια που πηδούν)". Μερικές από αυτές της αλληλουχίες αντιπροσωπεύουν ενδογενείς ρετροϊούς (endogenous retroviruses), αντίγραφα DNA των ιογενών αλληλουχιών που έχουν ενσωματωθεί μόνιμα στο γονιδίωμα και έχουν μεταβιβαστεί τώρα σε διαδοχικές γενιές.
Τα μεταθετά στοιχεία στο ανθρώπινο γονιδίωμα μπορούν να ταξινομηθούν σε ρετρομεταθετόνια LTR (μακριάς τελικής επανάληψης) (8,3% του συνολικού γονιδιώματος), σε βραχέα διάσπαρτα πυρηνικά στοιχεία (SINEs) (13,1% του συνολικού γονιδιώματος) συμπεριλαμβανομένων στοιχείων Alu, μακρά διάσπαρτα πυρηνικά στοιχεία (LINEs) (20,4% του συνολικού γονιδιώματος), SVAs και μεταθετόνια DNA τάξης II (2,9% του συνολικού γονιδιώματος).

Μέτρηση της ανθρώπινης γενετικής ποικιλίας

Οι περισσότερες μελέτες της ανθρώπινης γενετικής ποικιλίας έχει εστιαστεί στους μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (single-nucleotide polymorphisms ή SNPs), που είναι υποκαταστάσεις σε μεμονωμένες βάσης κατά μήκος ενός γονιδιώματος. Οι περισσότερες αναλύσεις εκτιμούν ότι SNPs συμβαίνουν με αναλογία 1 ανά 1000 ζεύγη βάσεων, κατά μέσο όρο, στο ευχρωματικό ανθρώπινο γονιδίωμα, αν και δεν εμφανίζουν ομοιόμορφη πυκνότητα. Συνεπώς ακολουθεί η δημοφιλής δήλωση ότι "είμαστε όλοι, ανεξάρτητα από φυλή, γενετικά ίδιοι κατά 99,9%", αν και αυτό μπορεί να εξειδικευτεί κάπως από τους περισσότερους γενετιστές. Παραδείγματος χάρη, ένα πολύ μεγαλύτερο κλάσμα του γονιδιώματος θεωρείται τώρα ότι εμπλέκεται στην ποικιλία του αριθμού αντιγράφων (copy number variation). Μια μεγάλης κλίμακας συνεργατική προσπάθεια καταλογοποίησης των ποικιλιών SNP στο ανθρώπινο γονιδίωμα έχει αναληφθεί από το International HapMap Project.
Οι γονιδιωματικές θέσεις και τα μήκη συγκεκριμένων τύπων μικρών επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών μεταβάλλονται πολύ από άτομο σε άτομο, που είναι η βάση του αποτυπώματος DNA (DNA fingerprinting) και των τεχνολογιών ελέγχου πατρότητας με DNA. Τα ετεροχρωματικά τμήματα του ανθρώπινου γονιδιώματος, που έχει αρκετές εκατοντάδες εκατομμύρια ζεύγη βάσεων, θεωρείται επίσης να είναι αρκετά μεταβλητό στον ανθρώπινο πληθυσμό (είναι τόσο επαναληπτικές και τόσο μακριές που δεν μπορεί να υπολογιστεί η αλληλουχία τους με ακρίβεια με την τρέχουσα τεχνολογία). Αυτές οι περιοχές περιέχουν λίγα γονίδια και είναι ασαφές εάν κάποιο σημαντικό φαινοτυπικό αποτέλεσμα προκύπτει από την τυπική ποικιλία στις επαναλήψεις ή την ετεροχρωματίνη.
Οι περισσότερες μεγάλες γονιδιωματικές μεταλλάξεις στους γαμέτες των γεννητικών κυττάρων καταλήγουν προφανώς σε μη βιώσιμα έμβρυα· όμως, ένας αριθμός ανθρωπίνων ασθενειών σχετίζεται με γονιδιωματικές ανωμαλίες μεγάλης κλίμακας. Τα σύνδρομο Down, σύνδρομο Τέρνερ και ένας αριθμός άλλων ασθενειών προκύπτουν από μη αποχωρισμό ολόκληρων χρωμοσωμάτων. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν συχνά ανευπλοειδία των χρωμοσωμάτων και των χρωμοσωμικών βραχιόνων, αν και μια σχέση αιτίας και αποτελέσματος μεταξύ ανευπλοειδίας και καρκίνου δεν έχει καθοριστεί.

Χάρτης ανθρώπινης γονιδιωματικής ποικιλίας

Ενώ μια γονιδιωματική αλληλουχία καταχωρίζει τη σειρά κάθε βάσης DNA στο γονιδίωμα, ένας γονιδιωματικός χάρτης ταυτοποιεί τα σημεία αναφοράς. Ο γονιδιωματικός χάρτης είναι λιγότερο λεπτομερής από τη γονιδιωματική αλληλουχία και βοηθά στην πλοήγηση του γονιδιώματος.
Παράδειγμα χάρτη ποικιλιών είναι ο HapMap που αναπτύχθηκε από το International HapMap Project. Ο HapMap είναι ένας απλότυπος (haplotype) χάρτης του ανθρωπίνου γονιδιώματος, "που περιγράφει τα συνηθισμένα πρότυπα της ανθρώπινης ποικιλίας της αλληλουχίας DNA." Καταλογοποιεί τα πρότυπα των ποικιλιών μικρής κλίμακας στο γονιδίωμα που περιλαμβάνουν απλά γράμματα DNA, ή βάσεις.
Οι ερευνητές δημοσίευσαν τον πρώτο χάρτη με βάση την αλληλουχία της δομικής ποικιλίας του ανθρωπίνου γονιδιώματος μεγάλης κλίμακας στο περιοδικό Nature τον Μάιο του 2008. Οι δομικές ποικιλίες μεγάλης κλίμακας είναι διαφορές στο γονιδίωμα μεταξύ ανθρώπων και ποικίλουν από μερικές χιλιάδες μέχρι μερικά εκατομμύρια βάσεις DNA· κάποιες είναι προσθήκες ή απώλειες των εκτάσεων της γονιδιωματικής αλληλουχίας και άλλες εμφανίζονται ως αναδιατάξεις των εκτάσεων της αλληλουχίας. Αυτές οι ποικιλίες περιλαμβάνουν διαφορές στον αριθμό των αντιγράφων των ατόμων που έχουν ιδιαίτερα γονίδια, διαγραφές, μετατοπίσεις και αντιστροφές.

Συχνότητα μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών στο ανθρώπινο γονιδίωμα

Οι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) δεν εμφανίζονται ομοιόμορφα στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Στην πραγματικότητα, υπάρχει τεράστια ποικιλία στην συχνότητα SNPs μεταξύ των γονιδίων, που αντανακλά τις διαφορετικές επιλεκτικές πιέσεις σε κάθε γονίδιο καθώς και διαφορετικούς ρυθμούς μεταλλάξεων και ανασυνδυασμών στο γονιδίωμα. Όμως, οι μελέτες στους SNPs επιλέγονται προς τις κωδικοποιητικές περιοχές, τα δεδομένα που δημιουργούνται από αυτές είναι απίθανο να ανακλούν τη συνολική κατανομή των SNPs σε όλο το γονιδίωμα. Γι' αυτό, το πρωτόκολλο SNP Consortium σχεδιάστηκε να ταυτοποιεί τα SNPs χωρίς μεροληψίες προς τις κωδικοποιητικές περιοχές και τα 100.000 SNPs ανακλούν γενικά ποικιλίες αλληλουχιών στα ανθρώπινα χρωμοσώματα του Consortium. Το SNP Consortium σκοπεύει να επεκτείνει τον αριθμό των SNPs που ταυτοποιούνται στο γονιδίωμα στις 300.000 μέχρι το τέλος του πρώτου τριμήνου του 2001. 
 Αλλαγές στις μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες και οι  συνώνυμες αλλαγές στις κωδικοποιητικές αλληλουχίες είναι γενικά πιο κοινές από τις μη συνώνυμες αλλαγές, που ανακλά ότι η μεγαλύτερη επιλεκτική πίεση μειώνει την ποικιλία σε θέσεις που υπαγορεύουν ταυτότητα αμινοξέων. Οι μεταβατικές αλλαγές είναι πιο συνηθισμένες από τις μεταστροφές (transversions), με τα δινουκλεοτίδια CpG να εμφανίζουν τον υψηλότερο ρυθμό μεταλλάξεων, πιθανόν λόγω απαμίνωσης.

Προσωπικά γονιδιώματα

Μια αλληλουχία προσωπικού γονιδιώματος είναι μια (σχεδόν) πλήρης αλληλουχία των χημικών ζευγών βάσεων που αποτελούν το DNA ενός μεμονωμένου ατόμου. Επειδή οι ιατρικές θεραπείες έχουν διαφορετικά αποτελέσματα σε διαφορετικά άτομα λόγω των γενετικών ποικιλιών όπως μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs), η ανάλυση των προσωπικών γονιδιωμάτων μπορεί να οδηγήσει σε εξατομικευμένη ιατρική θεραπεία με βάση τους ατομικούς γονότυπους.
Η πρώτη αλληλουχία προσωπικού γονιδιώματος που καθορίστηκε ήταν αυτή του Craig Venter το 2007. Τα προσωπικά γονιδιώματα δεν έχουν ταξινομηθεί στο δημόσιο Human Genome Project για να προστατευτεί η ταυτότητα των εθελοντών που έδωσαν δείγματα DNA. Αυτή η αλληλουχία προέρχεται από το DNA πολλών εθελοντών από διαφορετικούς πληθυσμούς. Όμως, νωρίς στην προσπάθεια εύρεσης της αλληλουχίας του γονιδιώματος από την Celera Genomics με επικεφαλής Venter ελήφθη η απόφαση για αλλαγή από την εύρεση της ακολουθίας ενός σύνθετου δείγματος σε ένα μεμονωμένο άτομο χρησιμοποιώντας το DNA του, που αργότερα αποκαλύφθηκε ότι ήταν του ίδιου του Venter. Συνεπώς, η αλληλουχία του ανθρώπινου γονιδιώματος της Celera που κυκλοφόρησε το 2000 ήταν κυρίως ενός ατόμου. Επόμενη αντικατάσταση των πρώιμων σύνθετων δεδομένων και καθορισμός της διπλοειδούς αλληλουχίας, που αναπαριστά και τα δύο σύνολα των χρωμοσωμάτων, αντί για την απλοειδή αλληλουχία που αναφέρθηκε αρχικά, επέτρεψε την κυκλοφορία του πρώτου προσωπικού γονιδιώματος. Τον Απρίλιο του 2008, ολοκληρώθηκε επίσης το γονιδίωμα του James Watson. Από τότε εκατοντάδες αλληλουχίες προσωπικών γονιδιωμάτων έχου κυκλοφορήσει, συμπεριλαμβανομένου του γονιδιώματος του Ντέσμοντ Τούτου, και ενός Παλαιοεσκιμώου. Τον Νοέμβριο του 2013, μια ισπανική οικογένεια ανακοίνωσε τα προσωπικά τους γονιδιώματα σύμφωνα με τη δημόσια άδεια των Creative Commons. Η εργασία καθοδηγήθηκε από τον Manuel Corpas και τα δεδομένα πάρθηκαν από απευθείας γενετικό έλεγχο με το 23andMe και το Beijing Genomics Institute). Αυτά πιστεύεται ότι αποτελούν τα πρώτα δημοσία γονιδιώματα οικογένειας.
Η αλληλούχιση των ατομικών γονιδιωμάτων αποκάλυψε παραπέρα επίπεδα της γενετικής πολυπλοκότητας που δεν είχε εκτιμηθεί πριν. Τα προσωπικά γονιδιώματα βοήθησαν στην αποκάλυψη σημαντικών επιπέδων ποικιλίας στο ανθρώπινο γονιδίωμα που αποδίδεται όχι μόνο στα SNPs, αλλά επίσης σε δομικές ποικιλίες. Όμως, η εφαρμογή τέτοιας γνώσης στη θεραπεία ασθενειών είναι ακόμα στα πολύ αρχικά στάδια. Η αλληλούχιση του εξονιώματος (Exome sequencing) έχει γίνει όλο και πιο δημοφιλής ως εργαλείο υποβοήθησης στη διάγνωση γενετικών ασθενειών, επειδή το εξονίωμα συνεισφέρει μόνο το 1% της γονιδιωματικής αλληλουχίας, αλλά είναι ο κύριος παράγοντας για περίπου το 85% των μεταλλάξεων που συνεισφέρουν σημαντικά στις ασθένειες.

Ανθρώπινες αδρανοποιήσεις

Στους ανθρώπους, οι αδρανοποιήσεις γονιδίων (gene knockouts) συμβαίνουν φυσικά ως ετεροζυγωτή ή ομοζυγωτή απώλεια λειτουργίας (loss-of-function) των αδρανοποιήσεων των γονιδίων. Αυτές τις αδρανοποιήσεις είναι συχνά δύσκολο να ξεχωριστούν, ειδικότερα στα ετερογενή γενετικά υπόβαθρα. Είναι επίσης δύσκολο να βρεθούν επειδή συμβαίνουν σε χαμηλές συχνότητες. 
Πληθυσμοί με υψηλούς ρυθμούς συγγένειας εξ αίματος (consanguinity), όπως χώρες με υψηλούς ρυθμούς γάμων πρώτων εξαδέλφων, εμφανίζουν τις υψηλότερες συχνότητες των ομόζυγων αδρανοποιήσεων γονιδίων. Τέτοιοι πληθυσμοί περιλαμβάνουν το Πακιστάν, την Ισλανδία και πληθυσμούς Άμις. Αυτοί οι πληθυσμοί με υψηλό βαθμό γονικής συγγένειας είναι αντικείμενο έρευνας της ανθρώπινης αδρανοποίησης που έχει βοηθήσει στον καθορισμό της λειτουργίας των συγκεκριμένων γονιδίων στους ανθρώπους. Με τη διάκριση των ειδικών αδρανοποιήσεων, οι ερευνητές μπορούν να χρησιμοποιήσουν φαινοτυπικές αναλύσεις αυτών των ατόμων ώστε να βοηθηθεί ο χαρακτηρισμός των γονιδίων που έχουν αδρανοποιηθεί. 
Οι αδρανοποιήσεις σε συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να προκληθούν από γενετικές ασθένειες, αδρανοποιήσεις σε συγκεκριμένα γονίδια μπορεί να προκαλέσουν γενετικές διαταραχές και δυνητικά μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα, ή ακόμα να μην καταλήγουν καν σε φαινοτυπικό αποτέλεσμα. Όμως, ο καθορισμός του φαινοτυπικού αποτελέσματος μιας αδρανοποίησης στους ανθρώπους μπορεί να είναι μια πρόκληση. Οι προκλήσεις στον χαρακτηρισμό και την κλινική ερμηνεία των αδρανοποιήσεων περιλαμβάνουν δυσκολίες στην κλήση παραλλαγών DNA, που καθορίζουν τη διαταραχή της πρωτεϊνικής λειτουργίας και εξέτασης του βαθμού επηρεασμού του μωσαϊκισμού (mosaicism) που έχει στον φαινότυπο.
Μια μεγάλη μελέτη που εξέτασε τις ανθρώπινες αδρανοποιήσεις είναι ο κίνδυνος μυοκαρδιακού εμφράγματος στο Πακιστάν. Βρέθηκε ότι άτομα που είχαν  αδρανοποίηση του γονιδίου APOC3 λόγω ετερόζυγης απώλεια λειτουργίας είχαν χαμηλότερα τριγλυκερίδια στο αίμα μετά την κατανάλωση γεύματος υψηλών λιπαρών σε σύγκριση με τα άτομα χωρίς μετάλλαξη. Όμως, άτομα που είχαν ομόζυγη απώλεια λειτουργίας αδρανοποίησης γονιδίου του γονιδίου APOC3 εμφάνισαν το πιο χαμηλό επίπεδο τριγλυκεριδίων στο αίμα μετά τον έλεγχο φορτίου λιπαρών, επειδή δεν παράγουν τη λειτουργική πρωτεΐνη APOC3.

Εξέλιξη

Οι μελέτες της συγκριτικής γονιδιωματικής (Comparative genomics) των γονιδιωμάτων των θηλαστικών προτείνουν ότι περίπου το 5% του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει διατηρηθεί από την εξέλιξη από τον διαχωρισμό των υφιστάμενων γενεαλογιών περίπου 200 εκατομμύρια χρόνια πριν, που περιέχει την μεγάλη πλειοψηφία των γονιδίων. Το δημοσιευμένο γονιδίωμα του χιμπαντζή του κοινού διαφέρει από αυτό του ανθρώπινου γονιδιώματος κατά 1,23% σε συγκρίσεις ευθείας αλληλουχίας. Περίπου 20% αυτού του αριθμού υπολογίζεται από τις ποικιλίες μέσα σε κάθε είδος, αφήνοντας μόνο ~1,06% απόκλιση ομοιόμορφης αλληλουχίας μεταξύ ανθρώπων και χιμπαντζήδων στα κοινά γονίδια. Αυτή η διαφορά νουκλεοτιδίου προς νουκλεοτίδιο φαίνεται μικροσκοπική, όμως, από το τμήμα του κάθε γονιδιώματος που δεν είναι κοινό, συμπεριλαμβάνοντας περίπου το 6% των λειτουργικών γονιδίων που είναι μοναδικά είτε στον άνθρωπο είτε στους χιμπαντζήδες.
Με άλλα λόγια, οι αξιοσημείωτες παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ ανθρώπων και χιμπατζήδων μπορεί να οφείλονται εξίσου ή περισσότερο στην ποικιλία επιπέδου γονιδιώματος σε αριθμό, λειτουργία και έκφραση των γονιδίων παρά στις αλλαγές αλληλουχιών του DNA σε κοινά γονίδια. Πράγματι, ακόμα και ανάμεσα στους ανθρώπους, έχει βρεθεί να υπάρχει μια προηγουμένως μη εκτιμώμενη ποσότητα ποικιλότητας του αριθμού των αντιγράφων (copy number variation ή CNV) που αποτελεί μέχρι το 5 – 15% του ανθρωπίνου γονιδιώματος. Με άλλα λόγια, μεταξύ των ανθρώπων, μπορεί να υπάρχουν +/- 500.000.000 ζεύγη βάσεων DNA, που κάποια είναι ενεργά γονίδια, άλλα απενεργοποιημένα, ή ενεργά σε διαφορετικά επίπεδα. Η πλήρης σημασία αυτής της ανακάλυψης παραμένει να βρεθεί. Κατά μέσο όρο, ένα τυπικό ανθρώπινο γονίδιο κωδικοποιητικό πρωτεΐνης διαφέρει από το ορθόλογο του χιμπαντζή κατά μόνο δύο υποκαταστάσεις αμινοξέων· σχεδόν το ένα τρίτο των ανθρώπινων γονιδίων έχει ακριβώς την ίδια πρωτεϊνική μετάφραση όπως τα ορθόλογα του χιμπαντζή. Μια σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο γονιδιωμάτων είναι το ανθρώπινο χρωμόσωμα 2, που είναι ισοδύναμο με το προϊόν συγχώνευσης των χρωμοσωμάτων 12 και 13 του χιμπαντζή. (αργότερα μετονομάστηκαν σε χρωμοσώματα 2A και 2B, αντίστοιχα).
Οι άνθρωποι έχουν υποστεί μια αξιοσημείωτη απώλεια των γονιδίων του οσφρητικού υποδοχέα κατά τη διάρκεια της πρόσφατης μας εξέλιξης, που εξηγεί τη σχετικά χοντροκομμένη αίσθηση της όσφρησης συγκρινόμενη με τα περισσότερα άλλα θηλαστικά. Τα εξελικτικά στοιχεία προτείνουν ότι η εμφάνιση της έγχρωμης όρασης στους ανθρώπους και σε αρκετά άλλα πρωτεύοντα είδη έχει μειώσει την ανάγκη της όσφρησης.
Τον Σεπτέμβριο του 2016, αναφέρθηκε ότι με βάση τις ανθρώπινες γενετικές μελέτες του DNA, όλοι οι μη Αφρικανοί στον κόσμο σήμερα μπορεί να εντοπιστούν σε έναν μόνο πληθυσμό που έφυγε από την Αφρική μεταξύ 50.000 και 80.000 χρόνια πριν.

Μιτοχονδριακό DNA

Το ανθρώπινο μιτοχονδριακό DNA είναι τεράστιου ενδιαφέροντος για τους γενετιστές, επειδή παίζει χωρίς αμφιβολία ρόλο στις μιτοχονδριακές ασθένειες. Ρίχνει επίσης φως στην ανθρώπινη εξέλιξη· παραδείγματος χάρη, η ανάλυση της ποικιλομορφίας στο ανθρώπινο γονιδιακό γονιδίωμα έχει οδηγήσει στον ισχυρισμό ενός πρόσφατου κοινού προγόνου για όλους τους ανθρώπους στη μητρική γραμμή καταγωγής.
Λόγω της έλλειψης ενός συστήματος ελέγχου αντιγραφής σφαλμάτων, το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) έχει πιο γρήγορο ρυθμό ποικιλομορφίας από το πυρηνικό DNA. Αυτός ο 20πλάσιος υψηλότερος ρυθμός μεταλλάξεων επιτρέπει στο mtDNA να χρησιμοποιηθεί για πιο ακριβή εντοπισμό της μητρικής προγονικότητας. Μελέτες του mtDNA σε πληθυσμούς έχουν επιτρέψει τον εντοπισμό των αρχαίων διαδρομών μετανάστευσης, όπως η μετανάστευση των Ιθαγενών Αμερικανών από τη Σιβηρία ή των Πολυνησίων από την νοτιοανατολική Ασία. Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για να δείξει ότι δεν υπάρχει εντοπισμός  DNA Νεάντερταλ στο ευρωπαϊκό κληρονομημένο μείγμα γονιδίων μέσω καθαρά μητρικής γραμμής.

Επιγονιδίωμα

Η επιγενετική περιγράφει μια ποικιλία χαρακτηριστικών του ανθρώπινου γονιδιώματος που υπερβαίνει την πρωτογενή αλληλουχία του DNA, τέτοια όπως η συσκευασία χρωματίνης, οι τροποποιήσεις της ιστόνης και η μεθυλίωση του DNA που είναι σημαντικές στη ρύθμιση της έκφρασης των γονιδίων, στην αντιγραφή του γονιδιώματος και σε άλλες κυτταρικές διεργασίες. Επιγενετικοί δείκτες ενισχύουν και εξασθενούν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων, αλλά δεν επηρεάζουν την ενεργή αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του DNA. Η μεθυλίωση του DNA είναι μια σημαντική μορφή επιγενετικού ελέγχου στην έκφραση των γονιδίων και ένα από τις καλύτερα μελετημένα θέματα στην επιγενετική. Κατά την ανάπτυξη, η κατατομή (προφίλ) μεθυλίωσης του ανθρώπινου DNA υφίσταται δραματικές αλλαγές. Στα πρώιμα κύτταρα της γεννητικής γραμμής, το γονιδίωμα έχει πολύ χαμηλά επίπεδα μεθυλίωσης. Αυτά τα χαμηλά επίπεδα περιγράφουν γενικά ενεργά γονίδια. Καθώς προχωρά η ανάπτυξη, οι γονικές ετικέτες αποτύπωσης οδηγούν σε αυξημένη δραστηριότητα μεθυλίωσης.
Τα επιγενετικά πρότυπα μπορούν να ταυτοποιηθούν μεταξύ ιστών είτε σε ένα άτομο, είτε μεταξύ ατόμων. Ταυτόσημα γονίδια που έχουν διαφορές μόνο στην επιγενετική τους κατάσταση ονομάζονται επιαλληλόμορφα (epialleles). Τα επιαλληλόμορφα μπορούν να τοποθετηθούν σε τρεις κατηγορίες: αυτά που καθορίζονται άμεσα από ένα ατομικό γενότυπο, αυτά που επηρεάζονται από τον γενότυπο και αυτά που είναι ολότελα ανεξάρτητα από τον γενότυπο. Το επιγονιδίωμα επηρεάζεται επίσης σημαντικά από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Δίαιτα, τοξίνες και ορμόνες επηρεάζουν την επιγενετική κατάσταση. Μελέτες στον διαιτολογικό χειρισμό έχουν δείξει ότι δίαιτες με έλλειμμα μεθυλίου συσχετίζονται με υπομεθυλίωση του επιγονιδιώματος. Τέτοιες μελέτες καθιστούν την επιγενετική συνδετικό κρίκο μεταξύ του περιβάλλοντος και του γονιδιώματος.