Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Ονοματολογία

Το aHUS είναι μια μορφή HUS (αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο), η οποία στα παιδιά αντιπροσωπεύει μόλις 5–10% των περιπτώσεων, ενώ στους περισσότερους ενήλικους ασθενείς με HUS αποτελεί τη συνήθη μορφή του (δηλαδή aHUS). Η πλειονότητα των περιπτώσεων HUS στην παιδική ηλικία οφείλονται σε λοίμωξη από Shiga-τοξινογόνα βακτήρια Escherichia coli. Η συγκεκριμένη μορφή ονομάζεται STEC-HUS (ενίοτε αναφέρεται ως D+ HUS). Σε ορισμένες δημοσιεύσεις, το aHUS έχει αναφερθεί ως αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο χωρίς διάρροια (D- HUS)  Ωστόσο, η συγκεκριμένη ονοματολογία μπορεί να θεωρηθεί παραπλανητική, καθώς έως και 30% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν διάρροια. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ορολογία D- HUS θα πρέπει να καταργηθεί.

Επιδημιολογία

Το aHUS μπορεί να είναι σποραδικό ή οικογενές  και δεν φαίνεται να ποικίλλει ανά φυλή, φύλο ή γεωγραφική περιοχή. Όπως είναι αναμενόμενο με μια σπάνια νόσο, τα δεδομένα σχετικά με την επίπτωση του aHUS είναι περιορισμένα. Σε ένα ευρωπαϊκό μητρώο ασθενών, εκ των οποίων οι 167 ήταν παιδιά, καταγράφηκαν 3,3 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο παιδιά, με χαμηλότερα ποσοστά στους ενήλικες. Πρόσφατη μελέτη σε 214 ασθενείς με aHUS υποδεικνύει παρόμοια ποσοστά εμφάνισης μεταξύ παιδιών (41,6%) και ενηλίκων (58,4%). Ο δικτυακός τόπος Orphanet (μια πύλη για τις σπάνιες νόσους και τα ορφανά φάρμακα) αναφέρει επίπτωση 1–9 ανά εκατομμύριο ανθρώπων.

Παθογένεση

Το aHUS επάγεται από τη χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε βλάβη του ενδοθηλίου και βλάβη τελικών οργάνων. Σε υγιή άτομα, το σύστημα συμπληρώματος είναι υπεύθυνο για τη στοχοποίηση και καταστροφή παθογόνων, όπως βακτήρια, ιοί ή τροποποιημένα κύτταρα του σώματος, καθώς και για την απομάκρυνση κυτταρικών υπολειμμάτων. Αποτελείται από 3 διαφορετικές οδούς: την κλασική οδό, την οδό λεκτίνης και την εναλλακτική οδό. Ενώ οι δύο πρώτες οδοί προκύπτουν ως αποτέλεσμα ανοσοσυμπλέγματος ή δέσμευσης μικροοργανισμών, αντίστοιχα, η εναλλακτική οδός είναι συνεχώς ενεργή, συνεπώς προκαλεί μια διαρκή επαγωγή του κυτταρολυτικού συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Επομένως, είναι σημαντική για τον οργανισμό η ακριβής ρύθμιση του συστήματος συμπλέγματος, ώστε να προλαμβάνεται η βλάβη σε υγιείς ιστούς και όργανα. Οι γενετικές μεταλλάξεις των πρωτεϊνών ρύθμισης του συμπληρώματος (π.χ. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 και θρομβομοντουλίνη) διαταράσσουν την ευαίσθητη ισορροπία της οδού του συμπληρώματος στο aHUS. Η συνεχής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει ως αποτέλεσμα τη βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων (κύτταρα που καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων). Η επακόλουθη συνεχής ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων προκαλεί TMA και, στη συνέχεια, ισχαιμία, φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων που εξελίσσεται σε μη αναστρέψιμη ιστική βλάβη, πολυοργανική ανεπάρκεια και, συχνά, θάνατο. Οι περισσότερες μεταλλάξεις έχουν διεισδυτικότητα περίπου 50% ενώ σημαντικό ρόλο στην παθογένεση φαίνεται επίσης να παίζουν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες.

Πρόγνωση

Οι ασθενείς με aHUS έχουν δυσμενή, μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Έως και 79% των ασθενών με aHUS πεθαίνουν ή εμφανίζουν νεφρική βλάβη εντός 3 ετών, παρά τη χρήση υποστηρικτικής φροντίδας. 
Η μεταμόσχευση νεφρού σπάνια εξετάζεται ως επιλογή για τους ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD λόγω της υψηλής επίπτωσης υποτροπής της νόσου και ανεπάρκεια μοσχεύματος σε έως και 90% των ασθενών με νέα TMA.  Συνεπώς, οι περισσότεροι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD υποβάλλονται σε χρόνια αιμοκάθαρση, η οποία συνδέεται με δυσμενή πρόγνωση. Συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού έχει επιχειρηθεί σε ασθενείς με aHUS, παρόλο που αυτή η περίπλοκη διαδικασία έχει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας (μία στις δύο περιπτώσεις).

Ανταλλαγή/έγχυση πλάσματος (PE/PI)

Παρόλο που η PE/PI χρησιμοποιείται συχνά, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητά τους στο aHUS. Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση των αιματολογικών εκβάσεων, ωστόσο, η απορρύθμιση του συμπληρώματος και η TMA παρέμειναν παρά την αρχική PE/PI σε άλλους ασθενείς. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η PE/PI δεν επαρκεί για την απομάκρυνση μεταλλαγμένων παραγόντων στο συμπλήρωμα ή για την αντικατάσταση ελλειμματικών παραγόντων, κάτι που υποδηλώνει ότι η PE/PI οδηγεί σε περιορισμένη κλινική ανταπόκριση. 
Η Αμερικανική Εταιρεία Αιμαφαίρεσης δίνει ασθενή σύσταση (επιπέδου 2C) για την PE/PI με στόχο τη θεραπεία του aHUS, λόγω της «χαμηλής» ή «πολύ χαμηλής» ποιότητας των στοιχείων που τεκμηριώνουν τη χρήση της.

Χρόνια αιμοκάθαρση

Οι ασθενείς με aHUS που παρουσιάζουν ESRD παραπέμπονται γενικά για αιμοκάθαρση, η οποία διακρίνεται από ποσοστό 5ετούς επιβίωσης περίπου 50%. Καθώς η συστηματική και μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος εξακολουθεί να υφίσταται στους ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση,  οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν πιο έντονη ενεργοποίηση συμπληρώματος σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς aHUS.  Οι ασθενείς με aHUS που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση διατρέχουν κίνδυνο TMA σε άλλα όργανα.

Μεταμόσχευση

Παρά το ιστορικό χρήσης σε ασθενείς με aHUS, η μεταμόσχευση νεφρού δεν αντιμετωπίζει τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που οδηγεί σε προϊούσα, συστηματική TMA. Ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη, έως και το 90% των ασθενών με aHUS εμφανίζουν ξανά τη νόσο μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η διαρκής, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος που συνδέεται με το aHUS προκαλεί απώλεια μοσχεύματος, η οποία δεν μπορεί να αναστραφεί με PE/PI στους περισσότερους ασθενείς. Η συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού είναι δυνατή μόνο για πολύ μικρό αριθμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αποθέματος συμπαγών οργάνων. Επιπλέον, η φλεγμονή και η TMA προχωρούν σε άλλα όργανα και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος θανάτου που πολλοί ιατροί και ασθενείς μπορεί να τον θεωρούν υπερβολικό.

Εκουλιζουμάμπη

Η εκουλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο  μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται στο συστατικό C5 του συμπληρώματος που ευθύνεται για την ενεργοποίηση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC), αναστέλλοντας έτσι τη μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τελικού συμπληρώματος. Σήμερα στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η εκουλιζουμάμπη είναι ο μόνος αναστολέας του συμπληρώματος που έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του aHUS σε ενήλικες και παιδιά.