Νόσος Νάξος

Γενικά

Η νόσος Νάξος αποτελεί μία μορφή αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας/δυσπλασίας της δεξιάς κοιλίας (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia - ARVC/D). Η τελευταία αποτελεί πρωτοπαθή νόσο του μυοκαρδίου που χαρακτηρίζεται από δομικές διαταραχές της δεξιάς κοιλίας και εκδηλώνεται με κοιλιακές αρρυθμίες, καρδιακή ανεπάρκεια και αιφνίδιο θάνατο. Στην περίπτωση της νόσου Νάξος, η ARVC/D εμφανίζεται σε συνδυασμό με χαρακτηριστικό δερματικό φαινότυπο: υπερκερατώσεις στις παλάμες και τα πέλματα και 'νέγρικου' τύπου κατσαρά μαλλιά. Παθολογοανατομικά, η νόσος Νάξος (όπως και η ARVC/D) χαρακτηρίζεται από προοδευτική αντικατάσταση του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας από ινώδη ή ινολιπώδη ιστό.  Εκδηλώνεται με συμπτώματα που ποικίλουν, από αίσθημα παλμών μέχρι συγκοπή ή αιφνίδιο θάνατο, ο οποίος μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου. Σε προχωρημένα στάδια μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ όσο προχωρά το νόσημα (τόσο στην περίπτωση της νόσου Νάξος, όσο και γενικά στην ARVC/D), οι ίδιες ανωμαλίες που παρατηρούνται στην αρχή στη δεξιά κοιλία, αρχίζουν να παρατηρούνται και στην αριστερή κοιλία.
Η νόσος Νάξος κληρονομείται με υπολειπόμενο τρόπο (δύο φυσιολογικοί φορείς του γονιδίου, γονείς, μπορεί να αποκτήσουν, με πιθανότητα 25% για κάθε γέννηση, πάσχον παιδί) και παρουσιάζει οριζόντια εμφάνιση στα γενεαλογικά δέντρα (οι πάσχοντες είναι συνήθως αδέρφια ή ξαδέρφια). Κρούσματα της νόσου εκτός από την Ελλάδα (Νάξο, Μήλο, Εύβοια) αναφέρονται και στην Ιταλία, την Τουρκία, το Ισραήλ και τη Σαουδική Αραβία. Έτσι, η νόσος φαίνεται να σχετίζεται με την ιστορία της Μεσογείου και με τις μετακινήσεις πληθυσμών που έλαβαν χώρα στην περιοχή.
Η νόσος εντοπίσθηκε και περιγράφηκε πρώτη φορά στη διεθνή ιατρική κοινότητα τη δεκαετία του 80, από τον ιατρό καρδιολόγο – ερευνητή Νίκο Πρωτονοτάριο και τη σύζυγό του, ιατρό Ανταλένα Tσατσοπούλου.   Λίγα χρόνια αργότερα, ο Πρωτονοτάριος και οι συνεργάτες του θα εντοπίσουν τόσο τη θέση, όσο και τη μετάλλαξη του παθολογικού γονιδίου (γονίδιο Νάξος) στο οποίο οφείλεται η νόσος.

Γονίδιο Νάξος

Γονίδιο είναι ένα τμήμα του γενετικού υλικού (DNA, καταμερισμένου στα 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων στον πυρήνα του ανθρώπινου κυττάρου) και φέρει κωδικοποιημένη την πληροφορία για την κατασκευή μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Οποιαδήποτε αλλαγή στο τμήμα αυτό του γενετικού υλικού (μετάλλαξη) κληρονομείται στους απογόνους σαν ένα παθολογικό (μεταλλαγμένο) γονίδιο. Αυτό είναι υπεύθυνο για την κατασκευή μιας παθολογικής πρωτεΐνης, που με τη σειρά της είναι υπεύθυνη για τη διαταραχή μιας λειτουργίας του οργανισμού, προκαλώντας κάποιο νόσημα.
Στην περίπτωση της νόσου Νάξος, το παθολογικό γονίδιο εντοπίσθηκε στο χρωμόσωμα 17 και εν συνεχεία προσδιορίστηκε η συγκεκριμένη μετάλλαξη του DNA με στοιχεία Pk2157del2, που βρίσκεται στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πλακοσφαιρίνη. Η πλακοσφαιρίνη είναι μια ενδοκυττάριος πρωτεΐνη που συμμετέχει σημαντικά στη σταθεροποίηση των μηχανικών συνδέσεων των μυοκαρδιακών κυττάρων μεταξύ τους. Αυτές οι συνδέσεις έχουν τεράστια σημασία για τη συνολική λειτουργία της καρδιάς, γιατί είναι υπεύθυνες για το συντονισμό και τη ρύθμιση της λειτουργίας του καρδιακού μυούς σαν ενιαίο σύνολο, εξασφαλίζοντας την απρόσκοπτη μετάδοση της μηχανικής και της ηλεκτρικής ενέργειας από κύτταρο σε κύτταρο.
Ο καρδιακός μυς είναι ένα όργανο που συνεχώς κινείται, συχνά μάλιστα έναντι αυξημένων αντιστάσεων. Η διαταραχή της μηχανικής σύνδεσης των κυττάρων μεταξύ τους, λόγω της ύπαρξης παθολογικής πλακοσφαιρίνης, οδηγεί αρχικά στη διαταραχή της ηλεκτρικής αγωγής από κύτταρο σε κύτταρο. Τη διαταραχή αυτής της αγωγής, που διασφαλίζεται μέσω πρωτεϊνικών διαμεμβρανικών καναλιών, αποδείχθηκε με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους στη νόσο Νάξος. Σε δεύτερο χρόνο η διαταραχή της μηχανικής σύνδεσης μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη διάσπαση των κυτταρικών συνδέσεων, σε απομόνωση και σε θάνατο ομάδων μυοκαρδιακών κυττάρων και σε αντικατάστασή τους από ινολιπώδη ιστό. Και με τους δύο προαναφερθέντες μηχανισμούς η παθολογική συνδετική πρωτεΐνη πλακοσφαιρίνη οδηγεί σε διαταραχή της ηλεκτρικής αγωγής και σε δημιουργία προϋποθέσεων ανάπτυξης σοβαρών αρρυθμιών. Το πρώτο ανθρώπινο νόσημα που οδήγησε με την αναλυτική κλινική του μελέτη και την ταυτοποίηση του υπέυθυνου γονιδίου του στην παρατήρηση και στην περιγραφή αυτού του καινούριου μηχανισμού γένεσης καρδιακών αρρυθμιών είναι η νόσος Νάξος. Άνοιξε έτσι καινούριους δρόμους στη μελέτη της παθογένειας των μυοκαρδιοπαθειών, αλλά και γενικότερα των καρδιακών αρρυθμιών.
Όταν ένα άτομο είναι "ομοζυγώτης" για το γονίδιο Νάξος (φέρει δηλαδή ένα ζευγάρι παθολογικών γονιδίων), εκδηλώνει νόσο που εκφράζεται 100% στην καρδιά σαν αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια δεξιάς κοιλίας και στο δέρμα με 'νέγρικου' τύπου κατσαρά μαλλιά και με υπερκερατώσεις στις παλάμες και στα πέλματα. Όταν είναι "ετεροζυγώτης" (φέρει δηλαδή ένα παθολογικό γονίδιο), τότε έχει δομικά φυσιολογικό μυοκάρδιο, φυσιολογικό δέρμα και μαλλιά, αλλά μπορεί να παρουσιάζει γενετική ευαισθησία για αρρυθμίες. Η γενετική ευαισθησία για αρρυθμίες μπορεί να εκδηλωθεί με την επίδραση ενός αναστρέψιμου παράγοντα, όπως είναι το έντονο μηχανικό stress (αθλητισμός), η ισχαιμία ή ακόμα και μια ιογενής λοίμωξη, προκαλώντας σοβαρή αρρυθμία (υπόθεση υπό έρευνα). Η συχνότητα των ομοζυγωτών φορέων του γονιδίου Νάξος στη Νάξο ανέρχεται σε 1/600 (33 άτομα σε 20.000 πληθυσμό), ενώ των ετεροζυγωτών σε 5/100 (1.000 άτομα σε 20.000 πληθυσμό).
Σήμερα, ο εντοπισμός των φορέων γονιδίου Νάξος είναι εφικτός. Ο οποιοσδήποτε μπορεί να ελεγχθεί για το αν φέρει ή όχι τη μετάλλαξη του γονιδίου στο οποίο οφείλεται η νόσος: απαιτείται μικρή ποσότητα φλεβικού αίματος και εξέτασή της σε ειδικό γενετικό εργαστήριο. Στην ουσία, στην περίπτωση της νόσου Νάξος εφαρμόζεται στρατηγική ανάλογη με αυτή της β-Μεσογειακής αναιμίας, όπου οι γονείς πριν παντρευτούν ή τεκνοποιήσουν μπορούν να γνωρίζουν αν είναι φορείς της μετάλλαξης.

Συμβολή νόσου Νάξος στην καρδιολογία

Η μακρά πορεία έρευνας σχετικά με τη νόσο Νάξος (από τον εντοπισμό και περιγραφή της νόσου στα μέσα της δεκαετίας του 80, μέχρι την ανακάλυψη του υπεύθυνου γονιδίου στα τέλη της δεκαετίας του 90 και μέχρι τη συνεχιζόμενη έρευνα στις μέρες μας) ανέδειξε τη συγκεκριμένη νόσο ως ένα παράδειγμα για την κατανόηση και άλλων μυοκαρδιοπαθειών, καθώς και νέων μηχανισμών αρρυθμιογέννεσης. Διεθνώς θεωρείται ότι η νόσος Νάξος άνοιξε καινούριους δρόμους στη μελέτη της παθογένειας των μυοκαρδιοπαθειών, αλλά και γενικότερα των καρδιακών αρρυθμιών. Άλλωστε, με την ανακάλυψη του γονιδίου Νάξος, ήταν η πρώτη φορά παγκοσμίως στην ιστορία της κλινικής καρδιολογίας, όπου η εφαρμογή της γενετικής επιστήμης στην αντιμετώπιση μιας μυοκαρδιοπάθειας ήταν γεγονός.
Η δουλειά των Πρωτονοτάριου και Τσατσοπούλου πάνω στη νόσο Νάξος όχι μόνο οδήγησε στην αναγνώριση της πλακοσφαιρίνης ως παθογόνο γονίδιο για την ARVC/D, αλλά ταυτόχρονα άνοιξε το δρόμο για την ανακάλυψη και άλλων δεσμοσωμικών γονιδίων που σχετίζονται με την παθογένεση της ασθένειας, με αποτέλεσμα τελικά τη δημιουργία του όρου "νόσος των δεσμοσωμάτων" ή "νόσος ανώμαλων κυτταρικών δεσμών". Η εργασία τους σχετικά με την πρωτεΐνη πλακοσφαιρίνη αποτέλεσε τη βάση για την ανάπτυξη ενός καινοτόμου διαγνωστικού τεστ με ευαισθησία και ακρίβεια 95% στην αναγνώριση ασθενών με ARVC/D και στη συνέχεια, αποτέλεσε τα θεμέλια για την ανακάλυψη ενός παντελώς καινούριου φάρμακου, του SB216763, το οποίο τόσο σε κυτταρικά μοντέλα όσο και σε γενετικά μεταλλαγμένα πειραματόζωα απαλείφει όλες τις ανωμαλίες σχετικές με την ασθένεια. Το φάρμακο αναμένεται να δοθεί σε ασθενείς μέσα στα επόμενα 5 χρόνια. Έως και σήμερα, αυτή αποτελεί την πρώτη ανακάλυψη πραγματικής θεραπείας βασιζόμενης σε μηχανισμό στο χώρο των καρδιοπαθειών. Η δουλειά του Πρωτονοτάριου και των συνεργατών του, αποτέλεσε τη βάση για επιστημονικές ανακαλύψεις, οι οποίες όμως δεν παρέμειναν στον εργαστηριακό πάγκο, αλλά σε διάστημα πολύ λίγων ετών θα εφαρμοστούν για την πλήρη θεραπεία ασθενών με καρδιομυοπάθειες.