Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών

Φυσικές μορφές και συνθετικά ανάλογα της GnRH

Φυσικές μορφές της GnRH: Μέχρι το 1980 θεωρούνταν ότι η GnRH που απομονώθηκε από τον υποθάλαμο των θηλαστικών ήταν η μοναδική μορφή της ορμόνης στα σπονδυλωτά. Όμως τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε η ύπαρξη 23 διαφορετικών μορφών GnRH (πίνακας 1). Στα περισσότερα σπονδυλωτά υπάρχουν τουλάχιστον δυο, και μερικές φορές τρεις, διαφορετικές μορφές GnRH. Στον άνθρωπο και στα άλλα θηλαστικά διαπιστώθηκε η ύπαρξη δυο μορφών GnRH: η GnRH I με τη γνωστή υποφυσιοτρόπο δράση ρυθμίζει την έκκριση των γοναδοτροπινών και η GnRH II με νευρορρυθμιστική δράση διεγείρει τη σεξουαλική συμπεριφορά. Οι μορφές αυτές της GnRH βρίσκονται επίσης στους ιστούς του συστήματος της αναπαραγωγής, καθώς και στους όγκους, όπου φαίνεται να έχουν παρακρινική / αυτοκρινική ενέργεια.
Τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε η ύπαρξη δυο τύπων υποδοχέων της GnRH: ο τύπος Ι και ο τύπος ΙΙ. Στον άνθρωπο και σε ορισμένα θηλαστικά ο τύπος ΙΙ έχει σιγήσει. Όμως, οι δυο διαφορετικές μορφές της GnRH φαίνεται ότι διεγείρουν με διαφορετικό τρόπο τον υποδοχέα τύπου Ι και προκαλούν διαφορετικά αποτελέσματα. Το γεγονός αυτό φαίνεται ότι δίνει νέες προοπτικές για τη σύνθεση ειδικών αναλόγων με ευρύτερη και πιο εξειδικευμένη δράση.

Στα συνθετικά ανάλογα της GnRH περιλαμβάνεται η συνθετική GnRH (γοναδορελίνη), οι αγωνιστές της GnRH και οι ανταγωνιστές της GnRH.
Οι αγωνιστές της GnRH είναι συνθετικά δεκαπεπτίδια, τα οποία παρουσιάζουν υποκατάσταση της γλυκίνης στη θέση 6 με άλλα αμινοξέα, τα οποία προστατεύουν από την πρωτεόλυση, και υποκατάσταση στο C-άκρο, η οποία αυξάνει τη συγγένεια με τον υποδοχέα. Οι αγωνιστές παρουσιάζουν μεγάλη δραστικότητα και παρατεταμένη διάρκεια δράσης, σε αντίθεση με τη φυσική GnRH που έχει ημιπερίοδο ζωής 2-4 λεπτά. Οι αγωνιστές της GnRH διεγείρουν τους υποδοχείς στα γοναδοτρόπα κύτταρα και προκαλούν αρχικά αύξηση της παραγωγής γοναδοτροπινών από την υπόφυση (flare-up). Λόγω όμως της παρατεταμένης δράσης τους, γρήγορα (εντός 3-21 ημερών) επέρχεται απευαισθητοποίηση των υποδοχέων της GnRH, με αποτέλεσμα την καταστολή της έκκρισης των γοναδοτροπινών και της παραγωγής στεροειδών ορμονών από τις γονάδες. Η απευαισθητοποίηση αυτή των υποδοχέων της GnRH έχει ευρεία κλινική εφαρμογή στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και στη θεραπεία ορμονο-εξαρτώμενων όγκων, καθώς και άλλων καταστάσεων στις οποίες επιζητείται ορμονική καταστολή. Οι κυριότεροι αγωνιστές της GnRH είναι: λευπρολίδη (leuprolide), μπουσερελίνη (buserelin), τριπτορελίνη (triptorelin), ναφαρελίνη (nafarelin), γοσερελίνη (goserelin), ιστρελίνη (histrelin), δεσλορελίνη (deslorelin).
Οι ανταγωνιστές της GnRH είναι συνθετικά δεκαπεπτίδια, τα οποία παρουσιάζουν αμιγή ανταγωνιστική ενέργεια. Συνεπώς προκαλούν άμεση καταστολή της υπόφυσης και της παραγωγής στεροειδών ορμονών, χωρίς να προηγείται η αρχική διέγερση της παραγωγής γοναδοτροπινών που προκαλείται από τους αγωνιστές. Οι ανταγωνιστές cetrorelix και ganirelix έχουν εισαχθεί τα τελευταία χρόνια στα θεραπευτικά σχήματα της υποβοηθούμενης παραγωγής, ενώ το abarelix έχει εισαχθεί στη φαρμακολογική αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη. Το cetrorelix έχει δοκιμαστεί επίσης στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.
Πρόσφατα συντέθηκαν μη πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH οι οποίοι μπορούν να ληφθούν από το στόμα. Όπως και οι πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH, τα παράγωγα αυτά παρουσιάζουν το πλεονέκτημα να καταστέλλουν άμεσα την υπόφυση, χωρίς να προηγείται η ανεπιθύμητη διέγερση που προκαλούν αρχικά οι αγωνιστές.

Προοπτικές μελλοντικών θεραπευτικών εφαρμογών

Η εισαγωγή των ανταγωνιστών της GnRH στη θεραπευτική τα τελευταία χρόνια έδωσε νέες προοπτικές στη θεραπευτική καταστολή της υπόφυσης και των γονάδων. Οι ανταγωνιστές φαίνεται να πλεονεκτούν των αγωνιστών σε ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται άμεση καταστολή της παραγωγής στεροειδών ορμονών, όπως π.χ. στον καρκίνο του προστάτη. Επίσης στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή οδήγησε σε απλούστερα και συντομότερα σχήματα πρόκλησης ελεγχόμενης πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας. Από την άλλη μεριά, οι ανταγωνιστές παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως απελευθέρωση ισταμίνης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι κλινικές μελέτες που διενεργούνται σήμερα αλλά και η ανάπτυξη νέων ασφαλέστερων φαρμακευτικών σκευασμάτων, θα δώσουν απαντήσεις για το αν οι ανταγωνιστές θα αντικαταστήσουν τους αγωνιστές σε ορισμένες περιπτώσεις.
Η πρόσφατη σύνθεση μη πεπτιδικών ανταγωνιστών της GnRH οι οποίοι μπορούν να ληφθούν από το στόμα, φαίνεται επίσης να υπόσχεται πολλά στη θεραπευτική του μέλλοντος. Όπως και οι πεπτιδικοί ανταγωνιστές της GnRH, τα παράγωγα αυτά παρουσιάζουν το πλεονέκτημα της άμεσης καταστολής της υπόφυσης και της λειτουργίας των γονάδων, και επιπλέον εξασφαλίζουν απλούστερη και ευκολότερη οδό χορήγησης.
Τέλος, η διαπίστωση της ύπαρξης δυο μορφών και δυο τύπων υποδοχέων της GnRH φαίνεται να ανοίγει νέους ορίζοντες στη θεραπευτική. Η σύνθεση εκλεκτικών αναλόγων (πεπτιδικών και μη πεπτιδικών) της GnRH I και GnRH II, με αγωνιστική ή ανταγωνιστική ενέργεια, υπόσχεται πολλά για μια ευρύτερη, πιο εξειδικευμένη και πιο ασφαλή εφαρμογή.
Οι πρόσφατες εξελίξεις στην έρευνα για τους υποδοχείς, τις φυσικές μορφές και τα συνθετικά ανάλογα της GnRH φαίνεται να υπόσχονται πολλά τόσο για την κατανόηση των φυσιολογικών μηχανισμών όσο και για την ανάπτυξη νέων, ασφαλέστερων σκευασμάτων με εξειδικευμένη δράση στους διάφορους ιστούς.