Υπερικίνη

Χημική δομή

Η υπερικίνη είναι ένα ανάλογο ναφθοδιανθρόνης. Η κρυσταλλογραφία με ακτίνες Χ υπέδειξε ότι το μόριο δεν είναι εντελώς επίπεδο, παρά στρέφεται ελικοειδώς. Είναι ουσία όξινη (pKₐ₁=1,2 και  pKₐ₂=12,0 σε DMSO) και σχηματίζει άλατα με ανόργανες βάσεις σε pH 4-11. Tα άλατα της υπερικίνης είναι ευδιάλυτα σε πολικούς διαλύτες, ενώ η ελεύθερη υπερικίνη είναι ελάχιστα διαλυτή, γεγονός που δυσκολεύει τη χορήγηση της σε ανθρώπους. Τα άλατα της έχουν κόκκινο χρώμα και απορροφούν έντονα στο ορατό φάσμα (λₘₐₓ = 545, 595 nm, αιθανόλη) ενώ παρουσιάζουν κόκκινο φθορισμό. Η υπερικίνη είναι οξειδοαναγωγικός παράγοντας.

Απομόνωση από οργανισμούς

Η υπερικίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1939 από το Hypericum perforatum. Βρίσκεται στα φύλλα, στον μίσχο και στα πέταλα του φυτού από τα οποία εκχυλίζεται με θερμούς διαλύτες μέτριας πολικότητας, όπως η ακετόνη.  Με προσθήκη υδατικού διαλύματος ισχυρού οξέος, η υπερικίνη καθιζάνει ως έντονο κόκκινο ίζημα. Λόγω της χαμηλής της διαλυτότητας σε οργανικόυς και μη διαλύτες, εφαρμόζονται τεχνικές εξαντλητικής εκχύλισης τύπου Soxhlet για την παραλαβή της, ωστόσο η απόδοση της εκχύλισης δεν ξεπερνά το 0.1% επί ξηρού βάρους. Πρόσφατα, σύγχρονες μέθοδοι εκχύλισης έχουν εφαρμοστεί για την εξαντλητική παραλαβή της υπερικίνης από φυτικό υλικό, όπως είναι η εκχύλιση με τη χρήση μικροκυμάτων και υπέρηχους με  διαλύτη αιθανόλη, και εκχύλιση με τη βοήθεια ενζύμων που βοηθούν στην αποικοδόμηση των κυτταρικών τοιχωμάτων όπως είναι οι κυτταρινάσες.

Βιοσύνθεση

Η βιοσύνθεση της υπερικίνης πραγματοποιείται μέσω του μονοπατιού των πολυκετιδίων. Η ανθρόνη της εμοδίνης η οποία σχηματίζεται με την αρχική συμπύκνωση και κυκλοποίηση μονάδων οξικού, διμερίζεται με τη βοήθεια φωτός σχηματίζοντας την αντίστοιχη διανθρόνη της εμοδίνης. Η τελευταία οξειδώνεται σε δύο στάδια, σχηματίζοντας την οκτακυκλική δομή της υπερικίνης.

Χημική σύνθεση

Η πρώτη ολική χημική σύνθεση της υπερικίνης αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1957 από τον Brockmann. Ξεκινώντας από την αντίδραση του μεθυλεστέρα του 3,5-διμεθοξυβενζοϊκού οξέος με ένυδρη χλωράλη, ακολουθούν 12 στάδια που περιλαμβάνουν αλκυλίωση, εστεροποίηση, υδρόλυση, αποκαρβοξυλίωση, οξείδωση, αφυδάτωση και ακυλίωση. Η συνολική απόδοση της συνθετικής πορείας είναι μόλις 6%. Η πιο αποδοτική μέθοδος για την παρασκευή της υπερικίνης είναι η ημισύνθεση ξεκινώντας από την εμπορικά διαθέσιμη εμοδίνη. Η υπερικίνη παραλαμβάνεται σε ένα στάδιο, με τη συμπύκνωση της εμοδίνης σε αλκαλικό περιβάλλον και αδρανή ατμόσφαιρα, παρουσία υδροκινόνης. 
Εναλλακτικά, η ημισύνθεση της υπερικίνης μπορει να γίνει ξεκινώντας από την αναγωγή της εμοδίνης προς ανθρόνη της εμοδίνης με τη χρήση χλωριούχου κασσιτέρου, και τον διμερισμό της ανθρόνης προς πρωτοϋπερικίνη με τη χρήση μικροκυμάτων. Η τελική κυκλοποίηση προς υπερικίνη πραγματοποιείται παρουσία φωτός. Οι ημισυνθετικές πορείες παρόλο που περιλαμβάνουν λιγότερα στάδια από την ολική σύνθεση, είναι δύσκολες, με τις αποδόσεις να εξακολουθούν να είναι χαμηλές ενώ απαιτείται η χρήση τοξικών αντιδραστηρίων και διαλυτών.

Αντιική δράση

Η υπερικίνη έχει δείξει ιοκτόνο δράση in vitro σε ιούς όπως οι HIV-1 (ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, HSV-1 και 2 (ιός του απλού έρπητα), HCMV (ανθρώπινος κυτταρομεγαλοϊός) και Influenza A (ιός γρίππης Α). Η ιοκτόνος δράση εδηλώνεται με αναστολή της μολυσματικότητας του ιου και εξαρτάται από την παρουσία φωτός. Επιπλεόν, η υπερικίνη παρουσιάζει αντιική δράση σε μολυσμένες κυτταρικές καλλιέργειες που έχουν επωαστεί με υπερικίνη μέσω της αναστολής της μεταγραφής του ιού (HIV-1, HSV-1, HCMV). Οι μελέτες της δράσης της υπερικίνης in vivo δίνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Έχει βρεθεί ότι η αντιική in vivo δράση της υπερικίνης υπάρχει μόνο όταν έχει συνεπωαστεί με τον προς μελέτη ιό παρουσία φωτός, πριν την χορήγηση σε πειραματόζωα και κατά συνέπεια έχει μικρή σημασία η χρήση της ως αντιικό παράγοντα στον άνθρωπο.

Αντικαταθλιπτική δράση

Παλιότερες μελέτες δείχνουν ότι η υπερικίνη είναι αναστολέας των αμινο-οξειδασών (ΜΑΟ), ενζύμων που σχετίζονται με την αποικοδόμηση των λεγόμενων βιοαμινών όπως η σεροτονίνη, η μελατονίνη, η νοραδρεναλίνη, η αδρεναλίνη και άλλες. Η ανασταλτική ικανότητα της υπερικίνης είναι πολύ χαμηλή. Αναστολείς ΜΑΟ χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντικαταθλιπτικά φάρμακα, ωστόσο οι έντονες αλληλεπιδράσεις που έχουν με άλλα φάρμακα και η επικινδυνότητα τους, καθιστά τα φάρμακα αυτά ως τελευταία λύση. 
H υπερικίνη αλληλεπιδρά ασθενώς με τους υποδοχείς GABA και 5-ΗΤ₁, που ευθύνονται αντίστοιχα για τη δέσμευση νευροδιαβιβαστών όπως το γ-αμινοβουτυρικό οξύ και η σεροτονίνη.

Φωτοευαισθητοποίηση

H υπερικίνη είναι ένας ισχυρός φωτοευαισθητοποιητής. Έχει την ικανότητα να εκκινεί φωτοχημικές αντιδράσεις στον οργανισμό μετά την εφαρμογή της τοπικά ή με κατάποση, με αποτέλεσμα να προκαλεί φωτοευαισθησία και φωτοδερματίτιδα. Ως φωτοευαισθητοποιητής, έχει μελετηθεί η πιθανή χρήση της στα πλαίσια της φωτοχημειοθεραπείας κατά διαφόρων τύπων καρκίνου. Η μελέτης της υπερικίνης ως φάρμακο για τη φωτοχημειοθεραπεία έχει κερδίσει σημαντικό έδαφος τα τελευταία χρόνια. Οι περισσότερες μελέτες αφορούν την in vitro δράση της υπερικίνης ως φωτοευαισθητοποιητή. Τα καρκινικά κύτταρα συνεπωάζονται με την υπερικίνη, κατόπιν φωτοβολούνται με ορατό φως (συνήθως κόκκινο φως και laser) και μετράται το ποσοστό των κυττάρων που έχουν επιβιώσει. Η υπερικίνη έχει δώσει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κύτταρα παιδικού ραβδομυοσαρκώματος, καρκίνου του ήπατος, καρκίνου του λάρυγγα και μεταστατικού μελανώματος. Επιπλέον, μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η φωτοδυναμική θεραπεία με ενδοφλέβια υπερικίνη βοηθά στην καταπολέμηση καρκινικών όγκων του παχέως εντέρου, ινοσαρκώματος, λεμφώματος, και ουροδόχου κύστης. Τέλος, η υπερικίνη λόγω του φθορισμού της χρησιμοποιείται και για τη διάγνωση καρκινικών όγκων, στους οποίους συσσωρεύεται τοπικά και μπορεί να ανιχνευθεί με ενδοσκοπικό φωτισμό.

Κλινικές μελέτες

Η υπερικίνη, με το εμπορικό όνομα SGX301, βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές (φάση ΙΙΙ) για τη φωτοχημειοθεραπεία με τοπική εφαρμογή, του μη-Hodgkin δερματικού Τ-κυτταρικού λεμφώματος.