Κετουξιμάμπη

Η κετουξιμάμπη (Διεθνής Μη-Ιδιοκτησιακή Ονομασία / INN) είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)  ο οποίος χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, και του καρκίνου της κεφαλής και τράχηλου. Η κετουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης και το οποίο διανέμεται στην Ευρώπη από τη φαρμακευτική εταιρεία Merck KGaA.
Τον Ιούλιο του 2013, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε τη χρήση της κετουξιμάμπης (Erbitux) για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου σε ασθενείς με μη μεταλλαγμένο γονίδιο RAS, καθώς η επίδραση του φαρμάκου σε όγκους του παχέος εντέρου με μεταλλαγμένο γονίδιο RAS ήταν ελάχιστη ή ανύπαρκτη (το ίδιο ισχύει και για άλλους anti EGFR).   Αυτή ήταν η πρώτη γενετική εξέταση που αποτέλεσε οδηγό για τη θεραπεία του καρκίνου. Τον Ιούλιο του 2012, ο FDA  ενέκρινε μια συνοδευτική διαγνωστική εξέταση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) για το RAS, την εξέταση therascreen RAS.

Ιατρικές Χρήσεις

Η κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό μη μεταλλαγμένο RAS καρκίνο του παχέος εντέρου με έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία καθώς και σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε θεραπεία με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη και οι οποίοι παρουσιάζουν δυσανεξία στην ιρινοτεκάνη. Η θετική γνωμοδότηση για χρήση σε θεραπεία πρώτης γραμμής για το  μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, ελήφθη από την Ευρωπαϊκή ρυθμιστική αρχή, Επιτροπή για τα Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)).
Η κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο πλακώδους επιθηλίου της κεφαλής και του τραχήλου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνα, για την πρώτη γραμμή θεραπείας της υποτροπιάζουσας και/ή μεταστατικής μορφής της νόσου και σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένη νόσο. Η θετική γνωμοδότηση της CHMP για τη συγκεκριμένη ένδειξη ελήφθη τον Οκτώβριο του 2008.

Καρκίνος του παχέος εντέρου

Η κετουξιμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό μη μεταλλαγμένο RAS καρκίνο του παχέος εντέρου με έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία καθώς και σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε θεραπεία με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη και οι οποίοι παρουσιάζουν δυσανεξία στην ιρινοτεκάνη. Καθώς εξακολουθεί να υπάρχει διαφωνία μεταξύ των επιστημόνων σχετικά με το θέμα αυτό, η αξιολόγηση της έκφρασης του EGFR απαιτείται για τη χρήση του φαρμάκου στον καρκίνο του παχέος εντέρου αλλά όχι στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου

Η κετουξιμάμπη έλαβε έγκριση από τον FDA  το Μάρτιο του 2006 για χρήση σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τη θεραπεία του καρκινώματος πλακώδους επιθηλίου της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία βασισμένη στην πλατίνα.

Παρενέργειες

Μια από τις πιο σοβαρές παρενέργειες της θεραπείας με κετουξιμάμπη αποτελεί η εμφάνιση  εξανθήματος το οποίο ομοιάζει με ακμή. Το εξάνθημα σπανίως οδηγεί σε μειώσεις της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας. Σε γενικές γραμμές είναι αποτελεί παρενέργεια που μπορεί να αντιμετωπισθεί.
Περισσότερο σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση του φαρμάκου είναι μεταξύ άλλων οι ακόλουθες: πυρετός, ρίγη, κνίδωση, κνησμός, εξάνθημα, υπόταση,  βρογχόσπασμος, δύσπνοια, συριγμός, αγγειοοίδημα, ίλιγγος, αναφυλαξία και καρδιακή ανακοπή. Ως εκ τούτου, η προκαταρκτική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά 30-60 λεπτά πριν τη χορήγηση του φαρμάκου αποτελεί την τυπική θεραπεία. Άλλες κοινές παρενέργειες είναι η φωτοευαισθησία, η υπομαγνησαιμία λόγω απώλειας μαγνησίου και λιγότερο κοινές είναι η πνευμονική και καρδιακή τοξικότητα.

Μηχανισμός δράσης

Όταν οι αυξητικοί παράγοντες συνδέονται με τους υποδοχείς τους στην επιφάνεια του κυττάρου, οι υποδοχείς δίνουν το σήμα στα κύτταρα προκειμένου να διαιρεθούν. Κάποιοι καρκίνοι προκαλούνται από μεταλλαγμένους υποδοχείς οι οποίοι δίνουν το σήμα για τη διαίρεση του κυττάρου ακόμα και απουσία του αυξητικού παράγοντα. Αυτό προκαλεί την ανεξέλεγκτη διαίρεση των κυττάρων. Η κετουξιμάμπη συνδέεται στους υποδοχείς αυτούς και απενεργοποιεί το συγκεκριμένο σήμα.
Ο EGFR στέλνει το σήμα σε μονοπάτι (βλέπε ΜΑΡΚ) το οποίο περιλαμβάνει μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται RAS. Σε κάποιους τύπους καρκίνου, το γονίδιο EGFR είναι μεταλλαγμένο και είναι παρόν σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό. Στους καρκίνους αυτούς, η πρωτεΐνη RAS μπορεί να είναι μεταλλαγμένη ή φυσιολογική. Στην περίπτωση κατά την οποία είναι μεταλλαγμένη, η RAS στέλνει σήμα για ανεξέλεγκτη διαίρεση ακόμα και εάν ο EGFR έχει ανασταλεί από το cetuximab.
Η κετουξιμάμπη προσδένεται στον EGFR και απενεργοποιεί την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των όγκων με μεταλλαγμένο EGFR (αν και στην πράξη, μελέτες έχουν δείξει ότι η επίδραση της κετουξιμάμπης δεν εξαρτάται ουσιαστικά από την ποσότητα της πρωτεΐνης του EGFR υποδοχέα ο οποίος απαντάται στα καρκινικά κύτταρα). Ωστόσο, στην περίπτωση κατά την οποία η πρωτεΐνη RAS είναι μεταλλαγμένη, φαίνεται ότι η κετουξιμάμπη δεν δρα, καθώς το γονίδιο RAS στέλνει συνεχώς σήμα (πρωτεΐνη RAS) για αύξηση (πολλαπλασιασμό) των κυττάρων και το μεταλλαγμένο αυτό γονίδιο δεν ανταποκρίνεται στον EGFR.
Επομένως, πριν τη χρήση κετουξιμάμπης, η συνήθης διαδικασία (πρότυπο φροντίδας) είναι ο έλεγχος του γονιδίου RAS των καρκινικών κυττάρων για την ύπαρξη τυχόν μεταλλάξεων. Εάν το γονίδιο RAS είναι φυσιολογικό, η κετουξιμάμπη ενδέχεται να δράσει. Εάν όμως το γονίδιο RAS είναι μεταλλαγμένο, ενδέχεται η κετουξιμάμπη να μη δράσει, λόγω του ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο RAS στέλνει συνεχώς σήμα RAS πρωτεΐνης για διαίρεση των κυττάρων, ακόμα και αν η κετουξιμάμπη έχει προηγουμένως απενεργοποιήσει το σήμα του EGFR.

Έλεγχος RAS

Το γονίδιο RAS κωδικοποιεί μια μικρή πρωτεΐνη G στη οδό του EGFR. Η κετουξιμάμπη και άλλοι αναστολείς του EGFR δρουν μόνο σε όγκους στους οποίους το γονίδιο RAS δεν έχει μεταλλαχθεί.
Ανάλυση των μεταλλάξεων του RAS είναι δυνατή με χρήση εμπορικά διαθέσιμων δοκιμασιών από διάφορες εταιρείες.
Τον Ιούλιο του 2009, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) επικαιροποίησε την ετικέτα δύο φαρμακευτικών σκευασμάτων μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του EGFR (panitumumab (Vectibix) και cetuximab (Erbitux)) τα οποία ενδείκνυνται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου προκειμένου να συμπεριληφθούν οι πληροφορίες για τις μεταλλάξεις του KRAS.
Μελέτες έδειξαν ότι η ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου KRAS βοηθά τους ιατρούς να εντοπίσουν ασθενείς οι οποίοι είναι πιθανό να μην ανταποκριθούν σε θεραπεία με στοχευμένους αναστολείς του EGFR, συμπεριλαμβανομένου του cetuximab και το panitumumab. Ως εκ τούτου, ο γενετικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της απουσίας μεταλλάξεων στο γονίδιο KRAS (και επομένως της ύπαρξης γονιδίου φυσιολογικού τύπου) αποτελεί πλέον συνήθη κλινική διαδικασία πριν την έναρξη θεραπείας με αναστολείς EGFR. Έχει καταδειχθεί ότι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και όγκους με φυσιολογικό KRAS  παρουσιάζουν όφελος μεγαλύτερο του 60% όσον αφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης και εμφανίζουν επίσης μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου σε ποσοστό μεγαλύτερο του 40% όταν έλαβαν Erbitux ως θεραπεία 1ης γραμμής. Περίπου το 65% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου φέρουν το φυσιολογικό γονίδιο KRAS.

Ιστορικό

Ο Michael Sela και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν παρατηρήσεις σχετικά με την αναστολή του EGFR το 1988. Η εταιρεία Yeda Research, για λογαριασμό του Ινστιτούτου Επιστήμης Weizmann στο Ισραήλ,  αμφισβήτησε την αδειοδοτημένη από την Imclone ευρεσιτεχνία της Aventis , για τη χρήση αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για την επιβράδυνση της ανάπτυξης συγκεκριμένων όγκων, η οποία είχε υποβληθεί το 1989 από τη Rhone-Poulenc-Rorer.Το δικαστήριο αποφάνθηκε ότι η Yeda είναι ο μοναδικός ιδιοκτήτης της ευρεσιτεχνίας στις ΗΠΑ, και ότι κατέχει από κοινού με την Sanofi-Aventis την ευρεσιτεχνία σε άλλες χώρες.