C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) είναι πρωτεΐνη του αίματος, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται γρήγορα σε απόκριση φλεγμονής. Για τον λόγο αυτό χαρακτηρίζεται ως πρωτεΐνη οξείας  φάσης, όρος που χαρακτηρίζει εκείνες τις πρωτεΐνες που η συγκέντρωση τους αυξάνει κατά τουλάχιστον 25% κατά την διάρκεια της φλεγμονής. Ο ρόλος της είναι να συνδέεται με την φωσφοχολίνη, μία πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια νεκρών κυττάρων και βακτηρίων. Η σύνδεση αυτή προκαλεί την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος μέσω του συμπλόκου C1q. H  CRP συντίθεται από το ήπαρ ως απάντηση σε παράγοντες που απελευθερώνονται από τα μακροφάγα και τα λιποκύτταρα. Είναι μέλος της οικογένειας των πετραξίνων πρωτεϊνών. Δεν έχει σχέση με το C-πεπτίδιο ή την πρωτεΐνη C.

Ιστορία και ονοματολογία

H πρωτεΐνη CRP ανακαλύφθηκε το 1930 από τους Γουίλιαμ Σ. Τίλετ και Τόμας Φράνσις οι οποίοι πρώτοι την προσδιόρισαν στον ορό ασθενών που έπασχαν από πνευμονοκοκκική πνευμονία, όπου η CRP ήταν συνδεδεμένη με τον C-πολυσακχαρίτη του κυτταρικού τοιχώματος του πνευμονιοκόκκου. Αρχικά θεωρούταν ότι ήταν παθολογική έκκριση μιας σειράς ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου, όμως η ανακάλυψη της παραγωγής της στο ήπαρ έδειξε ότι αποτελεί αυτόχθονη πρωτεΐνη.

Γενετική και βιοχημεία

Το γονίδιο της CRP  βρίσκεται στο πρώτο χρωμόσωμα (1q23.2). Η CRP είναι μια πρωτεΐνη 224 αμινοξέων με μοριακό βάρος 25.106 Da. Το σχήμα της πρωτεΐνης είναι ένας δακτυλιοειδής πενταμερής δίσκος και είναι μέλος της μικρής οικογένειας των πεντραξινών πρωτεϊνών.

Λειτουργία

Η απόκριση οξείας φάσεως εμφανίζεται σε ένα ευρύ φάσμα από οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως βακτηριακές, ιικές, μυκητιακές, ρευματικές και άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες, κακοήθεια καθώς και τραυματισμό ή νέκρωση των ιστών. Οι καταστάσεις αυτές προκαλούν την απελευθέρωση της ιντερλευκίνης-6 και άλλων κυτοκινών που ενεργοποιούν την σύνθεση της CRP και του ινωδογόνου από το ήπαρ. Κατά την διάρκεια της οξείας φάσης, τα επίπεδα της CRP, αυξάνονται ταχέως εντός 2 ωρών από οξεία προσβολή  φτάνοντας στη μέγιστη τιμή τους σε 48 ώρες. Με την απόκρισης της οξείας φάσης η CRP μειώνεται σε ένα σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής 18 ωρών.

Κλινική σημασία

Ο προσδιορισμός της CRP χρησιμεύει στη διάγνωση μολυσματικών και φλεγμονωδών καταστάσεων. Οι γρήγορες χαρακτηριστικές αυξήσεις της CRP συμβαίνουν μετά από φλεγμονή, μόλυνση, τραύμα, νέκρωση ιστού, κακοήθειες και αυτοάνοσες διαταραχές. Λόγω του μεγάλου αριθμού των συνθηκών που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα της CRP, η αύξηση της CRP δεν υποδεικνύει μια συγκεκριμένη ασθένεια. Π.χ. αυξάνει στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, στη ρευματική πολυμυαλγία ή στη γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα.
Ο ρόλος της CRP είναι να δεσμεύει τη φωσφοχολίνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των νεκρών κυττάρων και των βακτηρίων προκειμένου να ενεργοποιήσει το σύστημα συμπληρώματος και να ενισχύει την φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα. Έτσι, η CRP συμμετέχει στην εκκαθάριση των νεκρωτικών και αποπτωτικών κυττάρων. Η προσαύξηση αυτή οφείλεται σε μια αύξηση της IL-6 στο πλάσμα του αίματος, το οποίο παράγεται κυρίως από μακροφάγα, αλλά και από λιποκύτταρα. Στα μικρόβια η CRP συνδέεται με τη φωσφοχολίνη. Θεωρείται ότι βοηθάει  στη σύνδεση του συμπληρώματος σε ξένα και κατεστραμμένα κύτταρα και ενισχύει την φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα, τα οποία εκφράζουν έναν υποδοχέα για την CRP.
Ο χρόνος ημιζωής της CRP είναι σταθερός, και επομένως το επίπεδό της καθορίζεται κυρίως από το ρυθμό παραγωγής της (καθώς και από τη δριμύτητα της αιτίας κατακρήμνισης).
H σκληροδερμία, η πολυμυοσίτιδα και η δερματομυοσίτιδα προκαλούν συχνά μικρή ή καμία απόκριση CRP. Τα επίπεδα της CRP έχουν επίσης την τάση να μην αυξάνονται  σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) εκτός αν υπάρχει φλεγμονή ορωδών ιστών ή υμενίτιδα. Αύξηση της CRP σε απουσία κλινικά σημαντικής φλεγμονής μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Το επίπεδο της CRP  είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αρτηριοσκληρωτική νόσο. Ασθενείς με υψηλές συγκεντρώσεις CRP είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και σοβαρή περιφερική αγγειακή νόσο.

Ρόλος στη καρδιαγγειακή νόσο

Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα της CRP έχουν αυξημένες πιθανότητες να πάθουν διαβήτη, υπέρταση και καρδιαγγειακή νόσο. Μια μελέτη σε 700 νοσηλευτές έδειξε ότι όσοι βρίσκονται στο υψηλότερο τεταρτημόριο κατανάλωσης των trans - λιπαρών οξέων είχαν αυξημένα επίπεδα CRP κατά 73% σε σχέση με εκείνα στο χαμηλότερο τεταρτημόριο. Παρά το γεγονός ότι μια ομάδα ερευνητών έδειξε ότι η CRP είναι μικρής μόνο σημασίας παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, αυτή η μελέτη (γνωστή ως μελέτη του Ρέικιαβικ) βρέθηκε να έχει οργανωτικά προβλήματα σε σχέση με το τύπο της ανάλυσης, τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού που μελετήθηκε, και ακολούθησε εξαιρετικά πολύ χρόνος, ο οποίος μπορεί να είχε μειώσει την σύνδεση μεταξύ της CRP και των μελλοντικών εκβάσεων. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η CRP μπορεί να επιδεινώσει την ισχαιμική νέκρωση ότι η αναστολή της CRP μπορεί να είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για έμφραγμα και εγκεφαλικά εμφράγματα, αν και μέχρι στιγμής, αυτό έχει αποδειχθεί μόνο σε ζωικά μοντέλα.
Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι τα υψηλά επίπεδα CRP μπορεί να οφείλονται στις στατίνες. Αυτό βασίζεται στη μελέτη JUPITER, που διαπίστωσε ότι τα αυξημένα επίπεδα CRP δεν επωφελούνται από υπερλιπιδαιμία. Οι στατίνες επιλέχθηκαν επειδή έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα της CRP. Μια μεταγενέστερη έρευνα, ωστόσο δεν κατάφερε να αποδείξει ότι η CRP ήταν χρήσιμη για τον προσδιορισμό του οφέλους της στατίνης.
Σε μια ανάλυση 20 μελετών στις οποίες συμμετείχαν 1.466 ασθενείς με στεφανιαία νόσο, τα επίπεδα της CRP βρέθηκαν να μειώνονται μετά τις παρεμβάσεις της άσκησης. Μεταξύ αυτών των μελετών, υψηλότερες συγκεντρώσεις CRP ή μειωμένα λιπιδικά προφίλ πριν από την άσκηση αρχή συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη μείωση της CRP.
Η αρτηριακή  καταστροφή είναι αποτέλεσμα της εισβολής των λευκών αιμοσφαιρίων και της φλεγμονής εντός του τοιχώματος. Η CRP είναι ένας γενικός δείκτης για φλεγμονή και μόλυνση, έτσι ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν ένα πολύ ισχυρό μέσο μεσολάβησης για τον κίνδυνο καρδιακής νόσου. Επειδή πολλά πράγματα μπορούν να προκαλέσουν αυξημένη CRP, η CRP  δεν είναι πολύ συγκεκριμένος προγνωστικός δείκτης. Ωστόσο, ένα επίπεδο πάνω από 2,4 mg/L έχει συσχετισθεί με ένα διπλάσιο κίνδυνο εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με τα επίπεδα κάτω από 1 mg/L, όπου οι  ασθενείς είχαν διαγνωστεί με ασταθή στηθάγχη. Ωστόσο, αν τα  αυξημένα επίπεδα CRP  έχουν κάποια προγνωστική αξία για τα οξέα στεφανιαία επεισόδια στο γενικό πληθυσμό όλων των ηλικιών παραμένει ασαφής.

Ρόλος στον καρκίνο

Ο ρόλος της φλεγμονής στον καρκίνο δεν είναι ευρέως γνωστός. Μερικά όργανα του σώματος δείχνουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου όταν είναι σε χρόνια φλεγμονή.
Σε δείγματα αίματος ατόμων με καρκίνο του παχέος εντέρου βρέθηκε ότι η μέση συγκέντρωση CRP ήταν γύρω στο 2,69 mg/l. Τα άτομα που δεν έπασχαν από καρκίνο του παχέος εντέρου είχαν μέσο όρο συγκέντρωσης 1,97 mg/l. Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική. Αυτά τα ευρήματα συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες που δείχνουν ότι τα αντι-φλεγμονώδη φάρμακα θα μπορούσαν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου.

Διαγνωστική αξία

Η CRP χρησιμοποιείται κυρίως ως ένας δείκτης φλεγμονής. Εκτός από την ηπατική ανεπάρκεια υπάρχουν λίγοι άλλοι γνωστοί παράγοντες που παρεμβαίνουν στην παραγωγή της CRP. Η ιντερφερόνη Α αναστέλει την παραγωγή crp στα ηπατοκύτταρα, οπότε εξηγεί τα σχετικά χαμηλά επίπεδα CRP κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων σε σχέση με τις βακτηριακές λοιμώξεις.
Μέτρηση και χαρτογράφηση των τιμών CRP μπορούν να αποδειχθούν χρήσιμες στον προσδιορισμό της προόδου της νόσου ή της αποτελεσματικότητας των θεραπειών. Για την ανίχνευση της CRP στο αίμα χρησιμοποιείται σωληνάριο χωρίς αντιπηκτικό και αναλύεται σε ένα κλινικό εργαστήριο. Διάφορες αναλυτικές μέθοδοι είναι διαθέσιμες για τον προσδιορισμό CRP, όπως ELISA, ταχεία ανοσοδιάχυση και οπτική συγκόλληση.
Στο εμπόριο κυκλοφορεί μία δοκιμασία υψηλής ευαισθησίας γνωστή και ως hs-CRP που μετρά τα επίπεδα της CRP με τη χρήση νεφελομέτρου. Η δοκιμή δίνει αποτελέσματα σε 25 λεπτά με μια ευαισθησία έως 0,04 mg/L.
Η φυσιολογική τιμή της συγκέντρωσης σε ορό αίματος υγιούς ατόμου είναι συνήθως χαμηλότερη από 10 mg/L, με ελαφρά αύξηση της γήρανσης. Τα υψηλότερα επίπεδα που βρέθηκαν ήταν σε γυναίκες σε προχωρημένη εγκυμοσύνη, σε ήπια φλεγμονή και σε ιογενείς λοιμώξεις (10 - 40 mg/L), σε ενεργή φλεγμονή, σε βακτηριακή λοίμωξη (40 - 200 mg/L), σε σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις και σε εγκαύματα (> 200 mg/L).
Η CRP είναι πιο ευαίσθητη και ακριβής αντανάκλαση της απόκρισης της οξείας φάσης από την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ). Ο χρόνος ημιζωής της CRP είναι σταθερός. Συνεπώς, τα επίπεδα της CRP προσδιορίζονται κυρίως από το ρυθμό παραγωγής. Τις πρώτες 24 ώρες, η ΤΚΕ μπορεί να είναι φυσιολογική και η CRP αυξημένη. Η CRP επιστρέφει πιο γρήγορα εντός των φυσιολογικών ορίων από την ΤΚΕ ως απόκριση στην θεραπεία. Παρόμοια διαγνωστική αξία με την CRP έχει και το αμυλοειδές Α που αποτελεί και αυτός δείκτη που ανταποκρίνεται γρήγορα σε παρόμοιες περιπτώσεις.