جيمسيتابين

الاستخدامات الطبية

يستعمل جيمسيتابين في علاج أنواع متنوعة من السرطانات. يستعمل مُنفردًا كخيار أول لعلاج سرطان البنكرياس، كما يستعمل كتوليفة دوائية مع دواء السيسبلاتين ( Cisplatin ) لعلاج سرطان المثانة المتقدِّم أو النَقيليّ و لعلاج سرطان الرئة ذو حجم الخلية غير الصغير المتقدِّم أو النَقيليّ. كما يستعمل خيارًا ثانيا ضمن توليفة مع دواء الكاربوبلاتين ( Carboplatin ) لعلاج سرطان المبيض و بتوليفة مع دواء الباكليتاكسيل ( Paclitaxel ) لعلاج سرطان الثدي النَقيليّ أو الذي لا يُمكن استئصالًُه جراحيًّا.
من المتعارف أن جيمسيتابين يستعمل لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية و غيره من سرطانات الجهاز الصفراوي 
كاستعمال آخر غير الاستعمال الأصلي الذي طُوِّرَ هذا الدواء لأجله.
و يتم إعطاء جيمسيتابين بالحقن الوريدي في عيادة العلاج الكيميائي.

محاظير الاستعمال و التداخلات الدوائية

التداوي بجيمسيتابين من الممكن أن يؤثر على خصوبة الرجال و النساء، حياتهم الجنسية، و الدورة الشهرية. يُمنَع أن تحمل المرأة التي تأخذ جيمسيتابين، كما يُحظر استعماله عند المرأة الحامل أو المُرضِع رضاعة طبيعية.
لم تتم دراسة التداخلات الدوائية لهذا الدواء.

في علم الأدوية

جيمسيتابين هو مركب محبّ للماءو يجب أن يتم نقله إلى الخلايا عبر نواقل النيوكليوسيدات الجزيئية ( أكثر نواقل الجيمسيتابين شيوعًا همSLC28A1 و SLC29A1 و SLC28A3 ). بعد أن يدخل الخلية، يتم التعديل على جيمسيتابين بربطه بمجموعة فوسفاتفيصبح جيمسيتابين أحادي الفوسفات، و هذه هي الخطوة المعدِّلة للتفاعل و التي يتم تحفيزها عبر الإنزيم المُفسفِر للستيدين منزوع الأكسجين. ثم تتم إضافة مجموعتي فوسفات عبر إنزيمات أخرى. بعد إضافة ثلاث مجموعات فوسفات يصبح الجيمسيتابين فعّال دوائيٍّا على شكل جيمسيتابين ثلاثيّ الفوسفات.
بعد أن يتم فسفرته ثلاث مرات، فإنَّ جيمسيتابين سيتنكِّر ليبدو و كأنَّه جزيء سيتيدين ( بالانجليزية: Cytidine )فيتمّ دمجه ضمن حبل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (الـ DNA) الجديد الذي يتم تصنيعه أثناء تضاعف الخلية.
عندما يتحدّ الجيمسيتابين ضمن الـ DNA فإنَّهُ يسمح لقاعدة نيوكلوسيد أصيلة، طبيعية، بأن تُضاف إلى جانبه. و هذا يؤدي إلى "إنهاء مُقنَّع لبناء سلسلة القواعد" و ذلك لأنَّ الجيمسيتابين هو قاعدة نيتروجينية "ذات عيوب" أي أنها مختلفة عن القواعد الطبيعية مع احتفاظها بالشبه، و لكن بسبب وجود قاعدة النيوكليوسيد الطبيعية بجانبه فإنَّهُ يُراوغ النظام الطبيعي لإصلاح الـ DNA  في الخلية( إصلاح القواعد باستئصالها ). و بذلك فإنَّ اتحاد الجيمسيتابين بـ DNA الخلية سيخق طفرة غير قابلة للإصلاح، مما يؤدي لتثبيط صناعة الـ DNA، و بالتالي يؤدي إلى موت الخلية. 
شكل الجيمسيتابين المرتبط بمجموعتيّ فوسفات له فاعلية أيضا؛ حيث يقوم بتثبيط الإنزيم المُختزل للريبونيوكليوتيد، و هو إنزيم مهم في تصنيع نيوكلوتيدات جديدة. نقص النيوكليوتيدات هذا سيقود الخلية إلى امتصاص المزيد من العناصر التي تحتاجها لتصنيع النيوكليوتيدات من خارج الخلية، مما يؤدي إلى زيادة امتصاص الجيمسيتابين أيضًا.

كيميائيًا

جيمسيتابين هو دواء أولي مُصنَّع لنوع النيوكليوسيد : البيريميدين ، فالجيمسيتابين هو مضاهئ نوكليوزيد بحيث تم استبدال ذرات الهيدروجين على الكربونة رقم 2' من السيتيدين منزوع الأكسجين بذرات الفلور.
شرح خطوات التصنيع كما يلي في الصورة هو طريقة التصنيع الأصلية التي تمت في مختبرات شركة Eli Lilly. التصنيع يبدأ بالغليسيرألديهايد يمينيّ التماثل البصريّ النقيّ (بالانجليزية:  D-glyceraldehyde (R)-2) كمادة أولية يُمكن تصنيعها من مادة المانيتول يمينيّ التماثل البصريّ (بالانجليزية: D-mannitol) عبر خطوتين إلى 7 خطوات. ثم يتم إضافة الفلور بمنهجية"حجر البناء" باستعمال الإيثيل برومأيدفلورأسيتيت. ثم بعمل تفاعل ريفورماتسكي(الذي يقوم بدمج الألدهايد أو الكيتون مع ألفا هالو إستر للحصول على بيتا هيدروكسي إستر باستعمال الزينك )تحت الظروف المعيارية سنحصل على 1:3 ترانس/سيس كخليط مقابل غير ضوئي، بالأغلبية لناتج واحد. فصل المقابلات غير الضوئية يتم عبر استشراب السائل رفيع الإنجاز(HPLC)، و بالتالي نحصل على ترانس-3 جيمسيتابين بحاصل 65% من الناتج الكلي. تم تطوير طريقتي تصنيع كامل -على الأقل- على يد مجموعات أخرى. At least two other full synthesis methods have also been developed by different groups.

تاريخيًا

تم تركيب جيمسيتابين للمرة الأولى في بدايات العقد 1980 في مختبر لاري هيرتل في شركة إيلي ليلي. و قد كان القصدُ من تركيبه أن يكون دواءً مضادًا للفيروسات، و لكن الاختبارات قبل السريرية أظهرت مقدرته على قتل خلايا ابيضاض الدم في أنابيب الاختبار.
و في بدايات العقد 1990 تم دراسة جيمسيتابين في التجارب السريرية. التجارب القائمة على سرطان البنكرياس أظهرت بوضوح مهم أن جيمسيتابين يزيد من فترة البقاء سنة واحدة، و قد حصل على الموافقة الرسمية في المملكة المتحدة عام 1995 و حصل على الموافقة الرسمية من إدارة الغذاء و الدواء (الولايات المتحدة) عام 1996 لعلاج سرطان البنكرياس. في عام 1998 حصل على الموافقة الرسمية من إدارة الغذاء و الدواء لعلاج سرطان الرئة ذو حجم الخلية غير الصغير و بعام 2004 حصل على الموافقة لعلاج سرطان الثدي النَقيليّ.
تم توحيد الملصقات البيانية لهذا الدواء في أوروبا بواسطة وكالة الأدوية الأوروبية عام 2008. 
في عام 2008، بلغت قيمة المبيعات الإجمالية لجيمسيتابين من شركة ليلي ما يقارب 1.7 بليون دولار أمريكي؛ في الوقت الذي كانت ستنتهي صلاحية براءة الاختراع الأمريكية في عام 2013 و الأوروبية في عام 2009. تم إطلاق أول دواء جنيس(غير محدود الملكية) في أوروبا بعام 2009، و قد بلغت مشاكل تحديات براءة الاختراع ذروتها في الولايات المتحدة مما أدى إلى إبطال براءة الاختراع لشركة ليلي في كيفية عمل الدواء. فبدأت الشركات الجنيسة ببيع هذا الدواء في الولايات المتحدة بعام 2010 عندما انتهت صلاحية براءة الاختراع للمركب الكيميائي بحدّ ذاته. و قد احتلَّ التقاضِ بشأن البراءات العناوين الرئيسية في الصين، و حُسِم الأمر بعام 2010. Patent litigation in China made headlines there and was resolved in 2010.

مجتمعيًا

يجري تسويق جيمسيتابين عالميا تحت العديد من الأسماء التجارية: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem, Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, 
.Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei, and Zefei

في الأبحاث

بما أنه يُعتبر ذو أهمية علاجية و لكن الطريقة الوحيدة لإعطائه هي بالحقن الوريدي فإن هناك توجُّهًا بالأبحاث في كيفية إعادة صياغة و تركيب جيمسيتابين بحيث يُصبح متاحًا للتناول عبر الفم.
و قد حظي علم الصيدلة الجيني و الصيدلة الجينية بالاهتمام المستمر. في عام 2014 لم يكن الأمر واضحًا فيما لو كانت التجارب الجينية و الاختبارات على جينات المرضى ستفيد في عملية تحديد الجرعات التي ستحقق أفضل استجابة للدواء.
و لكنَّ الدراسات اللاحقة أظهرت أن التباين في التعبير الجيني للبروتينات ( SLC28A1 و SLC29A1 و SLC28A3 )؛ المُستخدمة في نقل جيمساتيبين إلى داخل الخلية،  سيسبب التباين في فاعلية الدواء. و بشكل مشابه فإن التباين بالجينات المُعبِّرة عن البروتينات التي تسببب إبطال فاعلية جيمسيتابين ( نازع الأمين من السيتيدين منزوع الأكسجين- Deoxycytidine deaminase- ، نازع الأمين من السيتيدين-Cytidine deaminase- و  5'(3')-deoxyribonucleotidase NT5C ) و التباين بالجينات المُعبِّرة عن المكوِّنات الخلوية التي يستهدفها الدواء (RRM1, RRM2, and RRM2B) سيؤدي إلى التباين بالاستجابة للدواء من مريض لآخر. كما تجري الأبحاث لاكتشاف كيف أن ماهية الطفرات في سرطان البنكرياس ستحدد الاستجابة للعلاج بجيمسيتابين.
كما تمت دراسته لعلاج غرنة كابوزي؛ و هو نوع معروف من السرطان لدى مرضى نقص المناعة المكتسبة الإيدز ، و الإيدز بالأساس مرض غير شائع في الدول المتقدمة و لكنه ليس بلا شيوع في الدول النامية.