فينكولين

البنية

الفينكولين بروتين هيكلي خلوي بوزن 117-كيلو دالتون, يتكوّن من 1066 حمض أميني. يحتوي البروتين على منطقة مِطرافيّة نتروجينيّة حمضيّة و منطقة مِطرافيّة كربونيّة قاعديّة, يفصل بينهُما قطعة متوسِّطة غنيّة بالبرولين. يتألّف الفينكولين من منطقة رأسيّة كرويّة تحتوي على مواقع الارتباط بالتالين و ال α-أكتينين بالإضافة لموقع فَسفتَة التيروزين, بينما تحتوي منطقة الذّيل على مواقع ارتباط ل F-أكتين و الباكسيلين و اللبيدات (غولدمان . 2001). بشكل أساسي, يوجد رأس مِطرافي نتروجيني يحتوي على 835 حمض أميني, مُنقسِم إلى أربعة أجزاء. يُربَط بالرأس المِطرافي الكربوني بواسطة منطقة رابطة.

التعديل

يُسلِّط الإكتشاف الحديث للبنية ثلاثية الأبعاد الضوء على الكيفية الّتي يعدِّل بها هذا البروتين شكله ليُنجِز وظائف متنوّعة. مثلاً, الفينكولين قادر على تنظيم حركة الخلية عبر تعديل بسيط في شكله من فعّال إلى غير فعّال. عندما يكون بحالته غير الفعّالة, يتم وصف تعديل الفينكولين بأنّه تفاعل بين منطقتي الرأس و الذيل. و عندما يتحوّل إلى الشكل الفعّال, كما عندما يثير التالين الارتباط, يتم فصل التفاعل الجزيئي الداخلي بين الرأس و الذيل. بكلمات أخرى, عندما ترتبط مواقع ربط التالين في الحلزونات-α بالحزمة الحلزونية في منطقة الرأس من الفينكولين, يتم بدء عمليّة ’تحويل الحزمة الحلزونية‘, التي تؤدّي إلى إعادة تنظيم الحلزونات-α (α1-α-4), منتجةً خمس حزم حلزونية جديدة كليّاً. تمتد هذه الوظيفة أيضاً إلى الخلايا السرطانيّة و تنظيم حركتها و تكاثر السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم.

الآلية و الوظيفة

يحدث انتشار و حركة الخلية بالرغم من عملية ارتباط مستقبلات الإنتغرين على سطح الخلية مع جزيئات الإلتصاق في المادة الخلاليّة. يتم ربط الفينكولين بالالتصاق البؤري و المُواصِل المُلتصِقة, و هي معقدّات مُنوّاة بخيوط الأكتين و روابط متصالبة بين الوسط الخارجي و الغشاء البلازمي و هيكل الخلية الأكتيني (Xu. 1998). يتألّف المُعقد في الالتصاقات البؤريّة من بروتينات عديدة مثل الفينكولين و α-أكتين و الباكسيلين و التالين, على السطح الخلوي الداخلي للغشاء البلازمي. بوصف أكثر نوعيّة, يرتبط المِطراف الأميني للفينكولين بالتالين ,الذي بدوره يرتبط بالإنتغرين-β و يرتبط المِطراف الكربوكسيلي بالأكتين و الشحوم الفوسفوريّة و المثنويّات المُتجانِسة المُكوِّنة للباكسيلين. يتم تنظيم ارتباط الفينكولين بالتالين و الأكتين بواسطة عديدات الفوسفوإينوزيتيد و يُثبّط بواسطة الشحوم الفوسفوريّة الحمضيّة. ثُمّ يقوم المعقد بتثبيت خيوط الأكتين بالغشاء (Ezzell. 1997). يؤثّر فقدان بروتين الفينكولين على وظائف خلوية متنوعة؛ فيعطّل تشكيل المعقد, و يمنع التصاق الخلية و إنتشارها. يتظاهر غياب البروتين بنقص في إنتشار الخلايا, مصحوب بانخفاض في تشكُّل ألياف التوتر و تشكُّل التصاقات بؤريّة قليلة و تثبيط امتداد الأرجل الكاذبة الصُفاحِيّة (غولدمان . 2001). تم اكتشاف أنّ الخلايا مَعوزَة الفينكولين تمتلك مخاريط نمو متقدمة ببطء أكثر, بالإضافة إلى أرجل كاذبة خيطيّة و أرجل صُفاحِيّة أقل ثباتاً من النمط المُفرِط. بالاعتماد على البحث, تمّ افتراض أنّ عوز الفينكولين ربما ينقص التصاق الخلية عبر تثبيط تجمّع الالتصاق البؤري و منع بلمرة الأكتين. من ناحية أخرى, ربما يعيد تعبير الفينكولين المُفرِط الالتصاق و الإنتشار عبر تعزيز إجلاب البروتينات الهيكلية الخلوية إلى معقد الالتصاق البؤري في موقع ارتباط الإنتغرين(Ezzell .1997). يبدو أنّ مقدرة الفينكولين على التفاعل مع الإنتغرين على الهيكل الخلوي في الإلتصاق البؤري تكون حديّة من أجل التحكم بالميكانيكا الهيكلية الخلوية و إنتشار الخلية و تشكل الأرجل الكاذبة الصُفاحيّة. إذاً, يبدو أنّ الفينكولين يلعب دور المفتاح في التحكّم الشكلي المُعتمِد على قدرته في تعديل وظيفة و بنية الالتصاق البؤري.

مُتخالف الوصل: ميتافينكولين

تُعبِّر العضلات الملساء و العضلات الهيكلية ( و ربما بمدى منخفض في العضلة القلبية) في حالة تمايزها الخلوي الجيد (قلوص) معاً (برفقة الفينكولين) المُتخالِف الوصلي حيث تحمل إكزون فائض في منطقة الترميز 3, بالتالي ترميز شكل مُماثل شكلي أطول ميتافينكولين بوزن جزيئي ~150 كيلو دالتون - و هو بروتين تم إكتشاف وجوده في ثمانينات القرن العشرين. تُؤدّي ترجمة القطعة المُرمَّزة (exon) الفائضة إلى زيادةٍ في الحموض الأمينية بمقدار 68 إلى 79 حمض أميني يتم حجبها بين الحلزونين I و II في منطقة الذيل المطرافي الكربوني. يرتبط اعتلال العضلة القلبية المتوسع الوراثي مجهول السبّب بالطفرات الحادثة في المنطقة المحجوبة. يُقدَّر طول المنطقة المحجوبة في الميتافينكولين ب 68 حمض أميني عند الثدييّات و 79 حمض أميني عند الضفادع. Strasser. تم مقارنة سلاسل الميتافينكولين من الخنزير و الرجل و الدجاج و الضفدع, و تم اكتشاف أنّ المنطقة المحجوبة ذات قسمين: القسم الأوّل مُتغيّر و الثاني محفوظ بشدّة. تتوضع كل المماثلات الشكليّة للفينكولين في بُنى الالتصاق العضليّة, مثل اللويحات الكثيفة في العضلات الملساء و الأقراص المُقحمة في الخلايا العضليّة القلبيّة و بروتينات كوستامر (costamere)في العضلات الهيكلية. تمتلك منطقة ذيل الميتافينكولين ألفة منخفضة لمنطقة الرأس بالمقارنة مع ذيل الفينكولين. في حالة الميتافينكولين, يتجلى إضعاف عروة الدبوس الكارهة للماء للمطراف الكربوني في منطقة الذيل بواسطة الشحنات السالبة للحموض الأمينية المحجوبة (68 حمض أميني), بالتالي يتطلّب التفعيل الكامل لجزيء الميتافينكولين وجود المماثل الشكلي المُنتظم المُفعَّل بالشحوم الفوسفورية من الفينكولين.

التداخلات

يبدي الفينكولين تداخلاً مع البروتين المحتوي على منطقة SH3 و الصوربين (SORBS1), و بروتين الكادرين 1 (CDH1)  و بروتين الباكسيلين.