حثل عضلي وجهي كتفي عضدي

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي واسمه أيضًا حَثَل الضمور العضلي الوجهي الكتفي العضُدي أو حثل لاندوزي  ديجرين هو أحد أشكال الحثل العضلي ينتقل وراثيًا بوارثة جسمية قاهرة يصيب أولًا العضلات الهيكلية في الوجه ولوح الكتف والعَضُد (القسم العلوي من الذراع) وهو المرض الثالث الأكثر شيوعًا بين أمراض العضلات الهيكلية المنتقلة  بالوراثة. 
معدل انتشار المرض وفقًا لموقع Orpha.net  هو 4 / 100،000 شخص  في حين أفادت دراسة سكانية في هولندا عام 2014 أن معدل انتشاره هو 12 لكل 100،000 شخص.
من الممكن أن تتطور الأعراض في مرحلة الطفولة المبكرة وعادة ما تُلاحظ في سنوات المراهقة، تظهر الإصابة بالمرض عند 95 ٪ من الأفراد المصابين ببلوغهم  سن 20 عامًا. يتطور ضعف عضلي هيكلي بشكل تدريجي في مناطق أخرى من الجسم أيضًا؛ ويكون الضعف غير متناظر في جهتي الجسم غالبًا. يهدد قصور الجهاز التنفسي متوسط العمر المتوقع ويعاني ما يصل إلى 20٪ من الأفراد المصابين من إعاقة شديدة، ما يُحيجهم لاستخدام كرسي متحرك أو سكوتر مزود بمحرك. وقد جاء في دراسة هولندية أن ما يقارب 1 ٪ من المرضى يحتاجون إلى الدعم التنفسي الاصطناعي (الليلي أو النهاري). تتضمن الأعراض غير العضلية المُصاحبة للحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي والمُشاهدة بتكرار فقدان السمع الحسي تحت السريري وتوسع الشعريات الشبكية.  يرتبط هذا المرض في أكثر من 95٪ من الحالات المعروفة بانكماش  التكرار D4Z4 في المنطقة التيلوميرية الفرعية4q35  من الكروموسوم 4. وجد بحث محوري نُشر في أغسطس 2010 أن حدوث المرض يستلزم وجود آلية ثانية، ما يقدم للمرة الأولى نظرية مُوحِدة للوراثة المسببة للمرض, والآلية الثانية هي "اكتساب وظيفة سامة"  من قبل الجين  DUX4,  وهي المرة الأولى في الأبحاث الجينية التي يُكتشف فيها أن "الجين الميت" "يستيقظ" ويسبب المرض.
نشر الباحثون في عام 2014 أول تعريف مُقترح للفيزيولوجيا المرضية للمرض اعتمادًا على النظرية الموحِدة لعام 2010 وأربعة أهداف علاجية قابلة للتطبيق في نقاط تداخل علاجي ممكنة.

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي النمط 1 (حذف 4q35)

ترتبط أكثر من 95٪ من حالات الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي مع حذف نسخ كاملة من الوحدة D4Z4  المتكررة بشكل ترادفي (التكرار( (3.2 كيلو قاعدة) في المنطقة التيلوميرية الفرعية 4q35  على الكروموسوم 4 من الجينوم البشري، يتضمن الكروموسوم 4 الطبيعي بين 11-150 تكرارًا من D4Z4 . هناك تراكيب من الكروماتين المغاير والكروماتين الحقيقي ضمن D4Z4 وجين واحد مفترض يسمى . DUX4 الوراثة جسمية قاهرة (مُهيمنة)، على الرغم من أن ما يصل إلى ثلث الحالات تبدو ناتجة عن طفرات جديدة. يُفقد الكروماتين المغاير على وجه التحديد في عمليات الحذف في داء الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي في حين يبقى الكروماتين الحقيقي. أما إذا اُزيلت المنطقة بأكملها ، فستحدث عيوب خلقية، ولكن لا توجد عيوب نوعية في العضلات الهيكلية. يبدو أن وجود 11 وحدة من التكرار D4Z4  أو أقل تُعرّض الفرد لخطر حدوث الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي.
بالإضافة إلى ذلك، هناك حالات قليلة من الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي ناتجة عن إعادة ترتيب بين التيلومير الفرعي 4q  من الصبغي 4 والمنطقة التيلوميرية الفرعية 10q . يحوي هذا الموقع على تراكيب متكررة ترادفيًا مماثلة للغاية للمنطقة. 4q35  يحدث المرض عندما ينتج عن هذا التبادل (الإزفاء) خسارة هامة في التكرارات الترادفية في الموقع 4q.

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي النمط 2

أُبلغ عن عائلة كبيرة لديها نمط  ظاهري لا يمكن تمييزه عن الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي دون أن يُعثر عند أفرادها على أي تغيرات مرضية في الموقع 4q أو انتقال (إزفاء) بين 4q-10q. واقتُرح أن محدودية الاختبارات المتاحة هي السبب في عدم العثور على تلك التغيرات.
أُبلغ في عام 2012 عن غالبية حالات الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي من النمط 2 المرتبطة بالطفرات في جين SMCHD1  على الكروموسوم 18. تؤدي الطفرة إلى انخفاض مستويات البروتين SMCHD1 بشكل كبير،  وبالتالي انخفاض معدل المثْيلة في منطقة 4q D4Z4. ينشأ النمط الظاهري للحَثَل العضلي الوجهي الكتفي النمط 2 لدى الأفراد الذين ورثوا طفرات  SMCHD1 بالإضافة إلى منطقة D4Z4 بالحجم الطبيعي على أليل  4qA سَموح. هذا الأمر يبني تقاطعًا جينيًا/ميكانيكيًا بين نمطي الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي الأول والثاني.

نظرية موحدة

في 19 أغسطس 2010، نُشرت ورقة بعنوان " النموذج الوراثي الموحِّد لحثل الضمور العضلي الوجهي الكتفي العَضُدي" في مجلة ساينس تُظهر أن الجين المفترض  DUX4يخضع "لاكتساب وظيفة سامة" نتيجة لتعدد أشكال نوكليوتيدي أحادي في المنطقة التي تلي التكرار الأخير من  D4Z4.  
يؤدي ذلك إلى إعطاء إشارة تذييل بعديد الأدينيلات لنُسَخ D4Z4.  هذه هي المرة الأولى في تاريخ علم الوراثة التي يستعيد  فيها الحمض النووي "الميت" حيويته  ويسبب المرض. أجاب توثيق الحالات التي يستعيد فيها الجين حيويته عن التساؤل عن سبب عدم إصابة الأفراد الذين تكرر عندهم الجين الميت أكثر من عشر مرات بينما أصيب فقط بعض الذين لديهم أقل من 10 نسخ.

الفيزيولوجيا المرضية

عادة ما يبقي تكرار D4Z4 (معظم الناس لديهم نحو200 تكرار)  DUX4 مكظومًا (الكظم المتواسَط بالتكرار). عندما يكون عدد التكرارات أقل بكثير (10 أو أقل) وبوجود التغير الوراثي الصغير في الكروموسوم 4 الذي يطلق عليه تعدد الأشكال من النمط الفرداني، فإن DUX4 يعبر عن نفسه (لا يخضع للكظم) عبر مجموعة معقدة من الآليات التي تجعل جوار الجين DUX4  أكثر ملاءمة للتعبير الجيني (وهو المكون التخلقي المتوالي).