بروتين كيناز منشط بالميتوجين

الاكتشاف

أول بروتين كيناز منشط بالميتوجين تم اكتشافه كان هو ERK1 (بروتين كيناز 3 منشط بالميتوجين) عند الثدييات. نظرا لأن كلا من الERK1 وقريبه ERK2 (بروتين كيناز 1 منشط بالميتوجين) يشتركون في عملية تأشير عامل النمو، فقد سميت هذه العائلة باسم "المنشطة بالميوجين". مع اكتشاف أعضاء آخرين من نفس العائلة، عند كائنات بعيدة (عند النباتات على سبيل المثال)، أصبح من الواضح وبشكل متزايد أن هذا الاسم هو في الواقع تسمية خاطئة، ذلك أن معظم بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين تشارك فعليا في الاستجابة لمنبهات الإجهاد اللاأحيائي التي من المحتمل أن تكون غير ضارة (فرط التناضح، الإجهاد المؤكسد، تلف الحمض النووي، انخفاض الأسمولية، العدوى، وما إلى ذلك). نظرا لأن النباتات لا يمكنها "التهرب" من الإجهاد، فإن النباتات الأرضية تمتلك بالمقارنة مع الكائنات الأخرى أكبر عدد من جينات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين. وبالتالي، فإن دور كناز ERK1 أو ERK2 كمنظم لتكاثر الخلايا عند الثديات ليس له وظائف عامة فحسب، بل له وظيفة متخصصة للغاية.

الأنواع

تتوفر معظم البروتينات كيناز المنشط بالميتوجين على عدد من الخصائص المشتركة، على غرار التنشيط الذي يعتمد على حدثي فسفرة، وبنية مسار ثلاثية المستويات بالإضافة إلى مواقع متطابقة للتعرف على الركيزة. وهذه هي بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين "الكلاسيكية". في المقابل لا تتوفر مجموعة أخرى على مواقع فسفرة مزدوجة، وتشكل مسارات على مستويين فقط، كما وتفتقر إلى الوظائف التي تتطلبها بروتينات الكيناز المنشط بالميتوجين الأخرى للارتباط بالركيزة. عادة ما يشار إليها باسم بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين "غير النمطية". لم يتضح بعد ما إذا كانت هذه البروتيناة غير النمطية تشكل مجموعة واحدة على عكس تلك الكلاسيكية.

متتاليات التأشير

تشكل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين عادة مسارات متعددة المستويات، وتتلقى مدخلات من عدة مستويات أعلى من كيناز الMAP الفعلي. على عكس آلية تفعيل بروتينات الكيناز المنشطة بالميتوجين وبروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين البسيطة نسبيا والتي تعتمد على الفسفرة ، تمتلك بروتينات 3 كيناز المنشطة بالميتوجين آلية تنظيم معقدة بشكل مذهل. تتطلب العديد من بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين المعروفة، مثل c-Raf أو MEKK4 أو MLK3 خطوات متعددة لتنشيطها. هي في العادة إنزيمات يتم التحكم فيها بشكل تفارغي، يتم حظرها بإحكام في حالة عدم نشاطها عن طريق آليات متعددة.
يتم في الخطوة الأولى الحد من فاعلية المثبط الذاتي الخاص بها عن طريق ربيطة أصغر (مثل الراس بالنسبة لـc-Raf أو GADD45 بالنسبة لـMEKK4  أو البروتين 42 المتحكم في انقسام الخلية (Cdc42) في حالة الـMLK3. يحدث هذا عادة (ولكن ليس دائما) على مستوى غشاء الخلية، حيث ترتبط معظم منشطاتها (لاحظ أن البروتينات G الصغيرة ترتبط بشكل أساسي مع الغشاء لأسباب تتعلق بعملية البرنلة (بالإنجليزية: prenylation)). يتبع هذه الخطوة تجانس وتغاير لنطاقات الكيناز التي تصير بعد هذه اللحظة من المكن الوصول إليها. تكشف البنى المعقدة التي تم تحديدها مؤخرا أن الدايمرات تتشكل في اتجاه يجعل كلا منطقتي ربط الركيزة خالية. أهم من ذلك، يفرض حدث الدايمرة (بالإنجليزية: dimerisation) هذا على مجالات بروتينات 3 كيناز المنشطة بالميتوجين تبني شكل نشط جزئيا. لا يتحقق النشاط الكامل إلا عندما تتحول هذه الدايمرات إلى فسفوريل على مستوى حلقات التنشيط الخاصة بها. يمكن أيضا تحقيق هذه الخطوة الأخيرة أو المساعدة على تحقيقها عن طريق بروتينات الكيناز المساعدة (بروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين). بمجرد أن يصبح بروتين 3 كيناز المنشط بالميتوجين نشطا تماما، فإنه يمكن أن يفسفر ركائز بروتينات 2 كيناز المنشطة بالميتوجين الخاصة بها، والتي تعمل بدورها على فسفرة ركائز بروتين كيناز المنشط بالميتوجين الخاصة بها.

عند الحيوانات

عند الثديات، يعد مسار 1 كيناز منظم بإشارات خارج خلوية أو 2 كيناز منظم بإشارات خارج خلوية (ERK1/2) النظام الأكثر تميزا لبروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين. أهم منشطات المنبع لهذا المسار هي بروتينات الراف (A-Raf، أو B-Raf أو c-Raf)، بالإضافة إلى الوسطاء الرئيسيين في عملية الاستجابة لعوامل النمو (عامل نمو البشرة، عامل نمو الأورام الليفية، عامل النمو المشتق من الصفيحات، وغيرها)؛ لكن في المقابل يمكن لبروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين الأخرى  مثل "c-Mos" و"Tpl2/Cot" أن تلعب نفس الدور. تعمل جميع هذه الإنزيمات فسفرة وبالتالي تنشيط بروتين 2 كيناز 1 مزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين (MKK1) و\أو بروتين 2 كيناز 2 مزدوج الخاصية والمنشط بالميتوجين (MKK2)، والتي هي بدورها منشطات محددة للغاية لكل من بروتين كيناز 3 المنشط بالميتوجين (ERK1) وبروتين كيناز 1 المنشط بالميتوجين (ERK2). تحتوي هذه الفسفوريلايت الأخير على عدد من الركائز المهمة في عملية تكاثر الخلايا، وتقدم دورة الخلية، وكذا انقسام الخلايا وتمايزها (ريبوسوم إس 6 كيناز (RSK)، عامل النسخ Elk-1، وغيرها).

عند النباتات

على الرغم من توفر النباتات على العدد الأكبر لجينات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين، إلا أن دراسة مسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين عندها تمت بوثيرة أقل من تلك التي من أصل حيواني أو فطري. مع أن إشاراتها تبدو معقدة للغاية، فإن إنزيمات بروتين 3 كيناز المنشط بالميتوجين وبروتين 4 كيناز المنشط بالميتوجين وبروتين 6 كيناز المنشط بالميتوجين لدى نبات رشاد أذن الفأر، على سبيل المثال هي واسطات رئيسية
في الاستجابة للصدمات التناضحية والإجهاد التأكسدي وكذا الاستجابة للبرد والمشاركة في الاستجابات المضادة للأمراض. بالإضافة إلى ذلك، فهي تشارك أيضا في عملية التشكل الحيوي، ذلك أن بروتينات 4 كيناز المنشطة بالميتوجين الطافرة تؤدي إلى حدوث حالة من التقزم الشديد.