كينين

لمحة تاريخية

الكينين علاج فعال للمساعدة في إرخاء العضلات، وتم استعماله لوقت طويل من قِبَل قبائل الكيشوا، وهم السكان الأصليون لبيرو، وذلك لوقف الرعشة التي سببها درجات الحرارة المنخفضة (القشعريرة). سكان البيرو كانوا يقومون بخلط اللحاء الأرضي لشجر الكينا مع ماء مُحلّى وذلك لتخفيف طعم اللحاء المر، وبالتالي ينتج ماء التونيك.
تم استعمال الكينين بالشكل غير المستأصل (غير المنزوع) من قِبَل الأوروبيين، و ذلك منذ بدايات القرن السابع عشر على الأقل. في البداية تم استعماله لعلاج الملاريا في روما عام 1631. أثناء القرن السابع عشر، كانت الملاريا مرضاً منتشراً على مستوى المستقعات المحيطة بمدينة روما. و كانت الملاريا سبباً في موت العديد من البابوات، العديد من الكرادلة، و عدد لا يحصى من المواطنين في روما. معظم الكهنة الذين تدربوا في روما كانوا قد شاهدوا ضحايا الملاريا، و كان مألوفاً لديهم الرعشة التي تصيبهم و التي سببها مرحلة الحُمّى للمرض. الأخ اليسوعي أغوستينو سالمبرينوAgostino Salumbrino (من 1561 إلى 1642)، و هو صيدلي بالتدريب و عاش في ليما، كان قد شاهد قبائل الكيشوا يستعملون لحاء شجرة الكينا لهذا الغرض. على الرغم من أن طريقة تأثير الكينين الموجود في لحاء الكينالعلاج الملاريا ( و بالتالي الرعشة الناتجة عن الملاريا) كانت مختلفة عن طريق تأثيره لعلاج الرعشةالناتجة عن انخاض درجات الحرارة (القشعريرة)، إلا أنه بقي كعلاج فعال للملاريا. عند أول فرصة أُتيحت له، أرسل سالمبرينو كمية صغيرة من لحاء الكينا إلى روما لتجربتها كعلاج للملاريا. في السنين اللاحقة، أصبح لحاء الكينا، الذي يعرف أيضاً بلحاء اليسوعيين أو لحاء بيرو، أحد أهم السلع التي تُشحن من بيرو إلى أوروبا. و عندما شُفي الملك تشارلز الثاني من الملاريا في نهاية القرن السابع عشر باستخدام الكينين، أصبح الكينين مشهوراً في لندن. بقي لحاء الكينا العلاج الأفضل للملاريا حتى 1940، و في ذلك الوقت ظهرت أدوية أخرى أخذت محله.
الشكل الأمثل للكينين و الأكثر فاعلية لعلاج الملاريا تم اكتشافه من قِبَل شارل ماري دي لا كوندامين في عام 1737. الكينين تم عزله و تسميته في عام 1820 من قِبَل الباحث الفرنسي بيير جوزيف بلاتير (Pierre Joseph Pelletier) و جوزيف بينامي كافينتو (Joseph BienaimeCaventou) . الاسم كان مستمداً من الكلمة الأصلية المستخدمة عند قبائل الكيشوا (إنكا) و هي كينا (quina) أو كينا-كينا (quina-quina) و التي تعني "لحاء اللحاء" أو "اللحاء المقدس". قبل عام 1820 اللحاء كان يجفف أولاً، ثم يطحن إلى مسحوق ناعم، ثم يخلط لعمل سائل (غالباً نبيذ) ثم يتم تناوله كمشروب. الاستخدام الكبير للكينين كدواء للوقاية من الملاريا بدأ في عام 1850 تقريباً.
الكينين كان له دور مهم في استعمار إفريقيا من قِبَل الأوروبيين. و كان يُقال أن الكينين هو السبب الرئيسي الذي بسببه لم تعد إفريقيا تسمى ب " مقبرة الرجل الأبيض". و قدصرّح أحد المؤرخين قائلاً " إن فعالية الكينين هي التي أعطت المستعمرين فرصاً جديدة للاندفاع نحو غولد كوست، نيجيريا، و أجزاء أخرى من غرب إفريقيا".
للحفاظ على الاحتكار المطلق للحاء الكينا، قامت بيرو و الدول المجاورة بحظر تصدير بذور و شتلات الكينا و ذلك في بداية القرن التاسع عشر. الحكومة الهولندية استمرت بمحاولتها لتهريب البذور، و مع حلول 1930 كانت المشاتل الهولندية في جزيرة جاوا تنتج 22 مليون باوند من لحاء الكينا، أو 97% من الإنتاج العالمي للكينين. أثناء الحرب العالمية الثانية، توقف إمداد قوات التحالف بالكينين عندما غزا الألمان هولندا، و سيطر اليابان على الفليبين و أندونيسيا. و قد تمكنت الولايات المتحدة آنذاك من تحصيل 4 مليون من بذور الكينا من الفليبين، و بدأت بتشغيل مشاتل الكينا في كوستا ريكا. و لكن هذه الإمدادات جاءت متأخرة جداً، و مات عشرات الآلاف من القوات العسكرية الأمريكية التي كانت في إفريقيا و جنوب المحيط الهادئ و ذلك بسبب عدم توفر الكينين.  و على الرغم من تحكم اليابانيين بالإمدادات، إلا أنهم لم يستخدموا الكينين على الوجه الأمثل، و نتيجة لذلك مات الآلاف من القوات العسكرية اليابانية الموجودة في الجنوب الغربي من المحيط الهادئ.

الكينين المصنّع

بقيت أشجار الكينا المصدر الوحيد للكينين المُجدي من الناحية الاقتصادية. و لكن بسبب الضغط الناتج عن الحروب، بدأ البحث عن طرق لتصنيعه. تم تحقيق طريقة كيميائية منهجية لتصنيع الكينين في عام 1944 من قِبَل الكيميائيين الأمريكيين  R.B. Woodward  و W.B. Doering.[45]و منذ ذلك الوقت، تم الوصول إلى عدة طرق فعالة للتصنيع الكلي للكينين، و لكن لا تستطيع أي من هذه الطرق، من الناحية الاقتصادية، أن تنافس الطريقة التقليدية بعزل القلويد (الكينين) من مصادره الطبيعية. و من الجدير بالذكر أن أول صباغ عضوي تركيبي، الموفينmauveine، تم اكتشافه من قِبَل وليام هنري بيركن (William Henry Perkin) في عام 1856 عندما كان يحاول أن يصنع الكينين.

الآثار الجانبية

الكينين يمكن أن يسبب ما يسمى بالتسمم بالكينا (cinchonism) عند استخدامه بالجرعات العلاجية المسموحة، و في حالات نادرة يمكن أن يسبب الموت (عادة بسبب استسقاء أو وَذَمَة الرئة). عند إصابة المريض الذي يستخدم الكينين بحالات طفيفة من التسمم بالكينا فإن ذلك لا يعني ضرورة وقف العلاج كلياً أو جزئياً ، و يجب طمأنة المريض و التأكيد على ذلك.
عند إعطاء الكينين على شكل حقن يجب مراقبة مستوى سكر الدم (الغلوكوز) و تركيز الشوارد الكهربائية (الإلكتروليت). 
و يجب أن يكون قلب المريض تحت المراقبة و المتابعة عندإعطائه أول حقنة من الكينين (هذه الاحتياطات تكون غالباً غير متوافرة في الدول النامية التي يعد فيها الملاريا مرضاً متوطناً (مرض منتشر على مستوى الوطن)).
احتمال حدوث التسمم بالكينا يكون أقل بكثير عند إعطاء الكينين عن طريق الفم، و لكن المشكلة أنه لا يلاقي قبولاً من المرضى ( الكينين طعمه مرّ جداً و في حالات كثيرة يتقيأالمريض بعد أن يتناول حبة الدواء عن طريق الفم). الأدوية الأخرى مثل فانسيدار(Fansidar)  (يحتوي على سَلفادوكسين و بَيرِيميثامين) أو مالارون  (Malarone)(يحتوي على بروغوانيل مع أتوفاكون) تستعمل عادةً عند الحاجة لتقديم العلاج عن طريق الفم.
المركب المكون من كربونات الإيثيل للكينين ليس له طعم و لا رائحة، و لكنه متوافر فقط في اليابان. مراقبة مستوى سكر الدم و الشوارد الكهربائية و مراقبة قلب المريض لا تعتبر ضرورية عند إعطاء الكينين عن طريق الفم.
الكينين قد يسبب الشلل إذا تم حقنه بشكل خاطئ في عصب معين. و هو سام جداً إذا تم تناوله بجرعات زائدة، و يجب استشارة اختصاصي السموم على الفور في حالة حدوث مثل هذه الحالة.
الكينين قد يؤدي في بعض الحالات إلى الإمساك، أو الضعف الجنسي عند الرجل، أو الإسهال.
مجلة نيويورك تايمز (The New York Times Magazine) وصفت إحدى الحالاتالتيتمثلت فيها أعراض مثل الحُمّى، انخفاض ضغط الدم، و اضطرابات في الدم، و التي تشابه أعراض الصدمة الإنتانية (septic shock)، و بالتالي تم اعتبار الصدمة الإنتانية كأحد الآثار الجانبية للكينين.

لا يسبب الإجهاض

على عكس المعتقدات السائدة، الكينين لا يسبب الإجهاض ( في الولايات المتحدة الكينين مصنف ضمن الفئة D في فئة السلامة أثناء الحمل). النساء الحوامل اللواتي يتناولن جرعات سامة من الكينين سيعانون من الفشل الكلوي قبل أن يعانوا أي نوع من الإجهاض بسبب الكينين. الجدير بالذكر أن الكينين هو الدواء الوحيد الموصى به من منظمة الصحة العالمية  (WHO) كالخيار الأول لحالات الملاريا البسيطة أثناء الحمل.

التداخلات الدّائية (المَرَضيّة)

الكينين يمكن أن يسبب تكسر كريات الدم الحمراء (hemolysis) في مرضى الفوال  ( فقر الدم الناجم عن عوز سداسي فوسفات الجلوكوز النازع للهيدروجين) و هو مرض وراثي، و لكن هو لا يشكل خطراً كبيراً وبالتالي لا يجب أن يتردد الطبيب في إعطاء الكينين لهؤلاء المرضى عندما لا يكون هناك أي بديل. الكينين يمكن أن يؤدي أيضاً إلىفُرْفُرِيَّةٌ قليلة الصُّفَيحات الدمويةالناتجة عن تناول الدواء. الأعراض قد تكون شديدة و تتطلب العلاج بالمستشفى و نقل صفائح دموية للمريض، و في بعض الحالات كانت النتيجة فيها الموت.
الكينين قد يسبب عدم انتظام في دقات القلب، و يجب تجنبه، إذا أمكن، في المرض الذين يعانون من الرجفان الأذيني، عيوب في التوصيل الكهربائي في القلب، أو الإحصار القلبي.

ضعف (اختلال) في السمع

بعض الدراسات ربطت بين استعمال الكينين و حدوث ضعف في السمع، و خاصة في نطاق السمع ذي التردد العالي. بعض الدراسات تقترح أن هذا النوع من الضعف في السمع هو مرحلي (غير دائم و يمكن أن يعود إلى طبيعته)، إلا أنه لم يتم التثبت بشكل مؤكدإذا كان هذا الضعف هو دائم أو مؤقت.

آلية التأثير

آلية تأثير الكينين ليست مفهومة كلياً، كما هو الحال مع مركبات الكينولين الأخرى التي تستخدم لعلاج الملاريا. من أهم الفرضيات المقبولة عن طريقة عمله تستند إلى دواء الكلوروكين و هو مركب كينولين أجريت عليه عدة دراسات و يشبه الكينين إلى حد كبير. و تتمثل طريق عمله في تثبيط بَلْوَرة الهيموزوين(hemozoinbiocrystallization) في مسار نزع السميّة للهيم، و هذا يؤدي إلى تجمع (تكتل) الهيم السام لخلايا الملاريا. الهيم الحر السام يتراكم في الطفيليات المسببة للملاريا، و هذا يؤدي إلى موتها.

الولايات المتحدة

منذ عام 1969 و حتى 1992، تلقت إدارة الغذاء و الدواء FDA)) 157 تقريراً متعلقاً بالمشاكل الصحية المرتبطة باستعمال الكينين، من بينها 23 كان نتيجتها الموت. في عام 1994، منعت إدارة الغذاء و الدواء تسويق الكينين بدون وصفة طبية كعلاج لتشنجات الساق التي تحدث ليلاً. قبل ذلك كانت شركة فايزر (Pfizer) الصيدلانية تبيع المنتج التجاري ليغاترين (Legatrin) لهذا الغرض. و كان أيضاً يباع كحبوب جيلاتينية تحت الاسم التجاري كيو-فيل (Q-vel by (SmithKline Beecham.و ما زال الأطباء يقومون بوصف الكينين، و لكن إدارة الغذاء و الدواء قامت بإصدار أمر للشركات لتوقف تسويق الأدوية غير المصرح بها التي تحتوي على الكينين. و تقوم إدارة الغذاء و الدواء أيضاً بتحذير المستهلكين من الاستعمال غير المصرح به للكينين لعلاج تشنجات الساق. الكينين مصرح به لعلاج الملاريا، و لكنه أيضاً يوصف لعلاج تشنجات الساق و حالات أخرى مماثلة. لأن الملاريا هو مرض خطير و مهدد لحياة الإنسان، فإن مخاطر استعمال الكينين تعتبر مقبولة عندما يستعمل لعلاج هذا المرض.
مع أن دواء ليغاترين (Legatrin) كان قد مُنع من قِبل إدارة الغذاء و الدواء لعلاج تشنجات الساق، إلا أن الشركة المصنعة للدواء URL Mutual قامت بلإطلاق دواء يحتوي على الكينين و يسمى كوالاكين (Qualaquin). هذا الدواء تم تسويقه كعلاج للملاريا و يباع في الولايات المتحدة بوصفة طبية فقط. في عام 2004، قامت مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC)بالتبليغ فقط عن 1347 حالة مؤكدةللإصابة بالملاريا في الولايات المتحدة.

الاستعمالات غير الطبية

في بعض المناطق، الاستعمالات غير الطبية للكينين خاضعة لرقابة الجهات التظيمية. فمثلاً في الولايات المتحدة و ألمانيا، يسمح باستعمال الكينين بتركيز 83 و 85 جزء في المليون.

المشروبات

الكينين هو أحد المنكهات في ماء التونيك (مشروب الكينا الفوار) و الليمون المر( مشروب غازي مُكَربن يحتوي على الكينا و الليمون). على بندقية الصودا في العديد من الحانات، يرمز لماء التونيك بحرف “Q” و الذي يشير إلى الكينين (quinine). و فقاً للتقاليد، الطعم المر للكينين الذي يستخدم لعلاج الملاريا جعلت المستعمرين البريطانيين في الهند يخلطونه مع الجنّ، و بالتالي ظهر كوكتيل الجن مع التونيك ، و الذي ما زال مشهوراً في هذه الأيام في عدة مناطق من العالم،و خاصة في بريطانيا، الولايات المتحدة، كندا، أستراليا، و نيوزلندا. أما في فرنسا،فإن الكينين هو أحد المكونات في مشروب فاتح للشهية يُعرف بالكينا (quinaquina) أو "كاب كورس" (Cap Corse). و في إسبانيا، الكينين (لحاء البيرو) يخلط أحياناً لعمل نبيذ مالقة الحلو (sweet Malaga wine)، و الذي يسمى "كينا مالقة" (Malaga Quina).
في إيطاليا، مشروب بارولو كيناتو (Barolo Chinato) التقليدي المنكّه، يتم دمجه مع الكينين و أعشاب محلية و يتم استعماله للمساعدة في الهضم. في كندا و إيطاليا، الكينين هو مكون في المشروب الغازي المكربن كينوتو(chinotto) ، مثل بريو (Briochinotto) و سان بيليغرينو (San Pellegrinochinotto). في اسكوتلندا، شركةآي جي بار A.G.Barr)) تستعمل الكينين كمُكوّن في المشروب المكربن الذي يحتوي على الكافيين و المسمىبارز آيرون برو (Barr’s Irn-Bru). في المملكة المتحدة، أستراليا، نيوزلندا، جنوب إفريقيا، و مصر، الكينين هو مكون في مشروب شويبس (Schweppes)و علامات تجارية أخرى من مشروب ماء التونيك الهندي و يسمى "الليمون الجاف". شويبس و عدد قليل من صانعي المشروبات الآخرين يقومون أيضاً بصنع الليمون المر، و هو مشروب لونه أخضر باهت يحتوي على الكينين. في الأروغواي و الأرجنتين، الكينين هو مكون في ماء التونيك المسمى باسو دي لوس توروس (Paso de losToros)  و هو إنتاج شركة بيبسيكو (Pepsico Inc.). في الدنمارك، يستعمل الكينين كمكون في المشروب الرياضي الغازي فاكس كوندي (Faxe Kondi) الذي تنتجه شركة رويال يوني برو (Royal Unibrew). في الولايات المتحدة، الكينين مُدرَج كمكون في بعض أنواع مشروب دايت سنابل (Diet Snapple)، بما في ذلك التوت البري و توت العليق.

من الناحية العِلمية

لأن الحاصل الكمي الفلوري للكينين ثابت نسبياً و معروف، فهو يستخدم في الكيمياء الضوئية كمرجع فلوري معروف. ذروة الامتصاص للأشعة فوق البنفسجية (UV) هي تقريباً 350 نانومتر ( في نطاق (UVA. و ذروة الانبعاث الفلوري هي تقريباً 460 نانومتر ( أزرق فاتح/ سماوي).
الكينين ( والكينيدين) يستعملان كجزء مرآوي (لا انطباقي) للربيطة المستخدمة في تفاعل شاربلس الكيميائي
asymmetric dihydroxylation)(Sharpless، و كذلك يستخدم للعديد من العوامل المحفزة اللاانطباقية التي تحفز التفاعلات الكيميائية.
لحاء نبتةرَميجِيَّة (Remijia) يحتوي على 0.5-2 % من الكينينن. اللحاء يعتبر أرخص من لحاء الكينا، و له طعم حاد و يستعمل لتحضير ماء التونيك.

أخرى

الكينين يستخدمأحياناً لتخفيف تركيز المخدرات مثل الكوكايين و الهيروين.
الكينين يستخدم كعلاج لمرض Cryptocaryonirritans ( يسمى عادةً بالبقعة البيضاء، crypto، أو داء البقعة البيضاء البحري) الذي يصيب أسماك الحوض البحري.