ديكستروامفيتامين

الطبية

يستخدم في علاج ضطراب نقص الإنتباه مع فرط النشاط(ADHD) ، علاج النوم القهري ، كما يستخدم بدون تصريح في علاج الإكتئاب و السمنة  .إن التعرض طويل المدي لجرعات عالية من الأمفيتامين في بعض حيوانات التجارب آدي إالي تغيرات غير طبيعية للمستقبلات الدوبامين ولكن مع المرضي المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) فإن الأمفيتامين في جرعته العلاجية لوحظ أنه يحسن تطور الدماغ والنمو العصبي  وبمراجعة دراسات التصوير العصبي الكهرومغناطيسي وجد أن الاستخدام طويل المدي للأمفيتامين يقلل من التشوهات في تركيب الدماغ ويحسن من وظائفه في مرضي اضطراب تشتت الانتباه و فرط النشاطويحسن وظائف أجزاء كبيرة من الدماغ مثل النواة الذنبية اليمني(right caudate nucleas ) في العقد القاعدية(Basal Ganglion) .
أوضحت الأبحاث آمان الاستخدام طويل المدي للأمفيتامين في علاج اضطراب نقص الإنتباه مع فرط النشاط كما أثبتت التجارب التي امتدت لتسعة أشهر علي أطفال مصابين بهذا الاضطراب زيادة معدل زكائهم بنسبة 4,5 I.Q بالإضافة لزيادة مستمرة في التركيز وانخفاض السلوك الفوضوي وفرط الحركة، الأبحاث الحالية علي المرضي المصابين بإضطرباب نقص الإنتباه مع فرط النشاط تحبز فكرة إرتباطه\ا المرض بقصور وظيفي في بعض النواقل العصبيةref name="pmid22392347"/> في الدماغ مثل اضطراب نقل الدوبامين في الاسقاط القشري الحرقفي (mesocorticolimbic projection ), واضطراب نقل النورايبينفرين في الموقع الأزرق (Locus ceruleus) وفي القشرة الأمام جبهية ولذلك تعتبر منبهات الجهاز العصبي مثل الميثيل أفندات و الأمفيتامين فعالة في علاج هذا الاضطراب لأنها تزيد من كفاءة هذه النواقل في هذه الأماكن في الدماغ.
80% من المرضي مالذين يستخدمون هذه المنشطات العصبية يلاحظوا تحسن في الأعراض كما أنهم يشعرون بتحسن في علاقتهم مع أقرانهم و أفراض عائلتهم وتحسن في أدائهم الدراسي .
وقد أشارت مؤسسة كوكرين في أبحاثهم علي الأطفال و البالغين المصابين بهذا الاضطراب والذين تعاطوا الأمفيتامين أنه علي الرغم من التحسن قصير المدي في الأعراض الا انه لها نسبة فشل بسبب زيادة آثارها الجانبية .

تحسين الأداء

اجري في عام 2015 مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجربة سريرية عالية الجودة وجدت أنه عند استخدام جرعات علاجية صغيرة من الأمفيتامين يحدث تحسن واضح في الإدراك وفي ذاكرة العمل والذاكرة العرضية (طويلة المدي ) والإنتياه وفي البالغين الأصحاء فإن التحسن يحدث نتيجة التنشيط الغير مباشر لكل من مستقبلات الدوبامين ومستقبلات الأدرينالين في القشرة الأمام جبهية ،  مما يؤدي إالي تحسن في استرجاع المعلومات ،الأمفيتامين والمنبهات العصبية الأخرى تزيد من الانتباه وتحسن من أداء المهام الصعبة والمملة لذلك يستخدمها بعض الطلاب كوسيلة مساعدة في الإمتحانات ومع ذلك فان الجرعات العاية من الأمفيتامين يقلل من اداء الذاكرة ومركز الادراك ،كما يستخدم الأمفيتامين من قبل بعض الرياضين لفوائده النفسية وتأثيره في تحسين الأداء حيث يزيد من قدرة التحمل (حيث يؤخر الاحساس بالتعب ) وذلك عن طريق تثبيط إعادة إمتصاص الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي ومع ذلك فإن الإستخدامات الغير طبية للإمفيتامين في الأحداث الرياضية يعتبر محرم ،في الافراد الأصحاء فإن الجرعات العلاجية تؤدي الي زيادة قوة العضلات وتحسن من السرعة والاداء وقدرة التحمل مع ذلك فإن الجرعات الكبيرة من الأمفيتامين تؤدي إلي أثار جانبية تعيق الأداء الرياضي مثل ارتفاع درجة الحرارة و[[انحلال الربيدات

الآثار الشخصانية

يعتبر الديكستروأمفيتامين مثير للشهوة ومنشط جنسي طبيعي ويعتبر الديكستروأمفيتامين من أكثر الأدوية التي يساء استخدامها لما لها من تأثير في تحسين المزاج وزيادة الوعي وزيادة الطاقة بعد تناول الدواء  والآثار الجانبية لسوء استخدامه لا تقتصر علي عدم وضوح الرؤية وزيادة درجة حرارة الجسم وزيادة معدل ضربات القلب واختلال في الكلام وأمراض نفسيه آخري .
يسئ بعض الافراد استخدام كبسولات الديكستروأمفيتامين حيث يتم فتحها وطحن محتوياتها واستنشاقها أو يتم إزابتها في ماء وحقنها في الوريد ومما قد يؤدي إلي ادمانه  .

موانع الاستخدام

وفقا للبرنامج العالمي للآمن الكيميائي والمنظمة العالمية للدواء والغذاء فإن الأمفيتامين ممنوع استخدامه في مدمني المخدرات وأمراض الجهاز الدوري والتهيج الشديد و أيضا مرضي تصلب الشرايين و المياه الزرقاء و فرط افراز الغدة الدرقية و ارتفاع ضغط الدم المتوسط الي الشديد  ومرضي الحساسية ضد المنبهات العصبية أو الذين يتناولون مثبطات أكسيد أحادي الأفين كما ان الدراسات أتبتت أن المرضي الذين يعانون من القهم العصبي أو الاضطراب ذو الإتجاهين او الاكتئاب او امراض الكبد والكلي والتشنجات وظاهرة رينو لابد أن يأخذوا الأمفيتامين بحذز كما أن الجرعات الدوائية من الأمفيتامين لا تؤثر علي الآجنة ( لا تحدث تشوهات في الآجنة ) ولكن بالجرعات الكبيرة يمكن ان يحدث تشوهات .

الفيزيائية

الأعراض الجانبية تختلف اختلاف كبير من مريض لآخر تبعا لاختلاف العمر و الجرعة المستخدمة وعوامل آخري ، ومنها بعض الآثار علي الجهاز الدوري مثل ارتفاع أو انخفاض ضغط الدم بسبب الاستجابة الوعائية المبهمية،ظاهرة رينو ،زيادة ضربات القلب ،ولها تأثير علي المستوي الجنسي في الرجال مثل ضعف الانتصاب .
الأعراض الجانبية علي البطن وجع في المعدة ،فقدان في الشهية ،فقدان الوزن، زغللة العين ،جفاف الحلق ،صرير الأسنان ، نزيف الأنف ،احتقان الأنف .

النفسية

الآثار النفسية للجرعات الدوائية تتمثل في زيادة اليقظة ،التركيز ، نقص الشعور بالتعب ،تقلبات مزاجية(الإحساس بالبهجة متبوع بإكتئاب ) ،الأرق زيادة الثقة في النفس ،زيادة القدرة علي معايشة الاجتماعيات ، آثار جانبية آخري تحدث ولكن بنسبة اقل مثل التوتر و داء العظمة ،التهيجية ، السلوك الإستحوازي وهذه الآثار تعتمد علي شخصية الفرد وحالته المزاجية .
الذهان الناتج عن الأمفيتامين ( جنون الإرتياب ، الوهام ) يحدث في المتعاطين بشراهة أو المتعاطين لفترات طويلة .

الإدمان

إدمان الأمفيتامين هو خطر شديد يهددالأفراد الشرهين في إستخدامه ولكنه لا ينتجمن تناول الجرعات العلاجية حتي لو لمدة طويلة ،التعود علي الدواء يحدث غالبا من سوء استخدام الدواء (مثل استخدام جرعات عالية ).

آلية الإدمان

الأبحاث الحالية علي إدمان الأمفيتامين أثبتت حدوث تغير في التعبير عن الجين في أجزاء معينة من الدماغ منها النواة المتكئة ، أهم عوامل النسخ والتي يحدث فيها تغيرات هي ΔFosB ،CAMP ،CREB ،REB ،NF-KB ، يلعب ΔFosB دور حيوي في حدوث الإدمان لأن زيادة كميته في D1-type medium spiny neuron مسئول عن معظم الأعراض السلوكية والعصبية التي تحدث من التعود فبمجرد ذيادة ΔFosBيؤدي الي حالة ادمان وهو مهم أيضا في إدمان الكحول و الكوكايين و النيكوتين و أشباه الأفيونات و البروبوفول .
ΔJunD (عامل نسخ )و G9a كلا العاملين يعاكس انتاج ΔFosB في النواة المتكئة حيث أن زيادة كمية ΔJunD في النواة المتكئة يثبط معظم الأعراض السلوكية و العصبية التي تظهر من إدمان الأمفيتامين

العلاج الدوائي

منذ عام 2014 وليس هناك علج فعال لادمان الأمفيتامين أجريت أبحاث عديدة في عام 2015 ،2016 نصت علي أن المحفزات الإنتقالية ل TAAR1 لها تأثير علاجي فعال نسبيا في ادمان المنبهات النفسية مع ذلك في فبراير 2016 تم اختبار المركب الوحيد المعروف بانه محفز انتقائى ل TAAR1 ، ادمان الامفيتامين يحدث غالبا نتيجة التنشيط الزائد لمستقبلات الدوبامين مع مستقبلات ن_مثيل _د_آسبارتات عن طريق اغلاق مستقبلات الكالسيوم ،وقد اقترحت دراسة حديثة معتمدة علي حيوانات التجارب ان الاستخدام المرضي للمنبهات النفسية (الإستخدام الزائد الذي يؤدي للادمان ) يققل من نسبة الماغنسيوم داخل خلايا الدماغ ولذلك فان امداد الجسم بالماغنسيوم كعلاج أوضح تقليل نسبة الأمفيتامين الذي ينتجه جسم الانسان ولكنه ليس علاج وحيد مؤثر في ادمان الامفيتامين .

الاعتماد والانسحاب

تبعا لدراسة اخري اجرتها مؤسسة كوكرين في إعراض الانسحاب للمرضي الذين استخدموا الامفيتامين و الميثا امفيتامين اجباريا (خصوصا المستخدمين لكميات كبيرة عندما يضطروا لايقاف مفاجئ للامفيتامين )فوجدوا ظهور لاعراض الانسحاب في خلال 24 ساعة من تعاطي اخر جرعة وهذه الاعراض ظهرت في 87.6% من الحالات واستمرت ل ثلاث أو أربع اسابيع مع مرحلة انهيار شديدة تحدث في أول أسبوع ومن هذه الأعراض التوتر ،رغبة شديدة في الدواء ،الاكتئاب ، التعب ، زيادة الشهية ، زيادة أو نقص الحركة ، عدم وجود حافز ، الأرق أو النعاس الشديد والأحلام الصامتة وأثبتت الدراسة اعتماد أعراض الانسحاب علي سن المريض ومدي اعتماده علي المخدر ولكن لا تحدث اعراض الانسحاب بعد الاستخدام طويل المدي لجرعات دوائية للامفيتامين .
ا

التسمم والذهان

في فئران التجارب و الاوليات الجرعات العالية كم الامفيتامين تسبب تسمم الدوبامين أو ضرر في الاعصاب المفرزة للدوبامين حيث يحدث ضمور طرفي في الاعصاب ونقص في النواقل و وظائف المستقبلات . ليس هناك دليل واضح ان الامفيتامين يؤدي الي التسمم العصبي المباشر في الانسان ؛مع ذلك فان الجرعات العالية من الامفيتامين يمكنها بطريقة غير مباشرة ان تسبب تسمم عصبي بالدوبامين عن طريق ارتفاع درجة الحرارة والتكوين الزائد لانواع الاكسجين التفاعلية و زيادة الاكسدة الذاتية للدوبامين . 
النماذج الحيوانية للتسمم العصبي نتيجة الجرعات العالية من الامفيتامين تشير الي حدوث ارتفاع درجة حرارة الجسم (أكثر من 40 درجة سيليزية ) يساعد في حدوث التسمم حيث يسهل انتاج انواع الاكسجين التفاعلية ويعطل الوظائف الحيوية للبروتين ويزيد من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي .
الجرعات العالية من الامفيتامين يمكن ان تؤدي الي ذهان والذي يشتمل علي عدة اعراض منها Paranoia ، الهلاوس وفي دراسة لمؤسسة كوكرين أوضحت أن الذهان الناتج من الديكستروامفيتامين و ميثاامفيتامين في (5:15)% من المرضي المدمنين لا يتم علاجه نهائيا وطبقا لنفس الدراسة فان هناك حالة واحدة علي الاقل تظهر تحسن بالادوية النفسية ويتم الشفاء فيها من ذهان الامفيتامين والذي نادرا ما يحدث من الجرعات العلاجية .

التفاعلات

العديد من المواد تتفاعل مع الامفيتامين مما ينتج عنه تغير في آثر و آيض كل من الدواء والمادة التي تفاعل معها . 
مثبطات الانزيمات التي تساعد في آيض الامفيتامين مثل (CYP2D6 و FMO3)سوف تطيل من الوقت اللازم لتخلص الجسم من الامفيتامين مما يعني أن تأثيره سيطول، ايضا يتفاعل الامفيتامين مع MAOIs خصوصا مثبطات monoamine oxidase A مما يؤدي الي زيادة ال caticholamines في الدم (الدوبامين ،نوايبينفرين )ولذلك فان الاستخدام المتزامن لكل منهما معا يعتبر خطير ،الامفيتامين ينظم نشاط معظم الادوية النفسية فمثلا الامفيتامين يقلل من تأثير المهدئات و العقاقير المسببة للاكتئاب ويزيد تأثير المنبهات و مضادات الغكتئاب كما يقلل الامفيتامين من تأثير خافضات الدم ومضادات الذهان. استخدم الزنك يقلل من الجرعة الدنيا المؤثرة للامفيتامين لذلك فهو يستخدم في علاج ADHD .

الآلية الدوائية

يعد الامفيتامين ومقابلاته الضوئية من المواد الكيميائية من الناهضات (المحرضات ) لل (trace amine-associated receptor 1 (TAAR1 ، و GPCR تم اكتشافه في 2001 هو مه في تنظيم النواقل العصبية احادية الحمض الاميني في المخ . تنشيط TAAR1 يزيد من انتاج cAMP عن طريق تثبيط إنزيم محلقة الأدينيلات وتثبيط وظيفة ناقل الدوبامين و نواقل النورايبينفرين ونواقل السيروتونين بالضافة إلي زيادة انتاج النواقل العصبية أحادية الحمض الأميني يدخل الأمفيتامين و مقابلاته الضوئية عن طريق حويصلة متشابكة تسمي VMAT2 فتطلق الدوبامين و النوايبينفرين و السيروتونين وأحماض أمينية أحادية أخرى ،الديكسترو امفيتامين و الليفو امفيتامين لهم نفس الألية الدوائية ولكن الاختلاف يكون في الأعضاء التي يتفاعلوا معها ، الديكسترو أكثر قوة في التفاعل مع TAAR1 أكثر من الليفوامفيتامين وبالتالي الديكستروامفيتامين أقوي في التأثير علي الجهاز العصبي المركزي من الليفوامفيتامين ب ثلاث ل اربع مرات ، والليفو امفيتامين له تأثير أعظم علي الجهاز الدوري و الآثار الطرفية .

المركبات الداخلية المشابهه للامفيتامين

يشبه الامفيتامين لحد كبير في التركيب و الوظيفة الكثير من الاحماض الامينية الموجودة داخل جسم الانسان وهي جزيئات عصبية ينتجها جسم الانسان وعقلة ومن بين هذه المركبات أكثر مركب مشابه للامفيتامين هو " فنثيلاامين " المركب الأولي للامفيتامين ، "ان ميثيل فنثلاامين " هو ةمصاوغ مرآتي للامفيتامين ( له نفس التركيب )، في جسم الانسان فنثلامين ينتج مباشرة من ل_فينيا ألانين عن طريق انزيم يسمي aromatic amino acid decarboxylase و هو أيضا الذي يحول L-DOPA الي دوبامين .
"ان ميثيل فينثلامين "يتم آيضه من الفنثيلامين عن طريق انزيم phenylethanolamine N-methyltransferase نفس الانزيم الذي يساعد في آيض النورايبينفرين الي ايبينفرين ، كلا من الفنثيلامين و ان ميثيل فينثلاامين ينظم نقل الأحماض الأمينية الأولية عن طريق TAAR1 .

الحركية الدوائية

التوافر الحيوي الفموي للامفيتامين يختلف مع اختلاف الدرجة الحامضية ( PH )، الامفيتامين هو قلوي ضعيف وثابت التفكك الحمضي له هو 9.9 ؛ لذلك عندما يكون الدرجة الحامضية للأمعاء قلوية يكون الدواء ذائب في الدهون ويتم امتصاصة بسرعة عن طريق الغشاء الخلوي الغني بالدهون في جدار الامعاء والعكس يحدث اذا كان الوسط حمضي فان الدواء يكون اقل امتصاصا وغالبا 40% من الامفيتامين تسير في مجري الدم متحدة مع بروتينات البلازما . 
عمر النصف خلوي لشبيهات الامفيتامين يختلف تبعا لاختلاف الدرجة الحامضية للبول ،في الحالة الطبيعية فان فترةالنصف حيوية لكل من الديكستروامفيتامين و الليفو امفيتامين من (9:11) ساعة و من (11:14)ساعة بالترتيب ؛ في حالة تناول غذاء حمضي فان ذلك يقلل فترة النصف خلوي لهم الي (8: 11) ساعة في حالة تناول الغذاء القلوي يزيد فترة النصف خلوي الي (16:18) ساعة . يتم اخراج الامفيتامين عن طريق الكلي حوالي (30:40٪) من الدواء يتم اخراجه بدون تغير في الدرجة الحمضية للبول في المثانة ؛ في جسم الانسان الوسط الحمضي للمثانة قلوي حيث يكون الامفيتامين في حالته القاعدية الحرة لذلك يتم اخراج القليل من الدواء ، عندما يتغير ال PH داخل المثانةفان استعادة المثانة للامفيتامين يزداد من 1٪ الي 75٪ تبعا لدرجة ال PH للبول اذا كان قاعدي جدا أو حمضي جدا بالترتيب ويتم اخراج الامفيتامين من الجسم في خلال يومين من اخر جرعة فموية .
CYP2D6, dopamine β-hydroxylase (DBH), flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3), butyrate-CoA ligase (XM-ligase), and glycine N-acyltransferase (GLYAT) هم الانزيمات الموكل اليها آيض الامفيتامين ، والامفيتامين له الكثير من النواتج الآيضية مثل 4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, 4-hydroxyphenylacetone, benzoic acid, hippuric acid, norephedrine, and phenylacetone.[4][143][148] 
الطريق الايضي الاساسي للامفيتامين يظهر في الصورة التالية :

التاريخ والثقافة

المركب الرسيمي للامفيتامين تم تصنيعه بداية تحت اسم كيميائي "phenylisopropylamine"في برلين عام 1887 بواسطة الكيميائي الروماني Lazar Edeleanu. ولم يكن متداول حتي عام 1932 حيث عرضته شركة الادوية GlaxoSmithKline علي هيئة مستنشق Benzedrine والذي يستخدم كموسع للشعب بحيث ان الامفيتامين الموجود في هذا المستحضر في صورته السائلة القاعدية الحرة وليست املاح الكلوريد او السلفات ،بعد ثلاث سنوات اخري في عام 1935 المجتمع الدوائي اصبح علي وعي بالخصائص المنبه للامفيتامين خصوصا الديكستروامفيتامين وفي عام 1937 قدمت شركة Smith, Kline أقراص تحت الاسم التجاري Dexedrine وفي الولايات المتحدة اعتمد اعتمد الDexedrine في علاج الصرع واضطرابات الانتباه والسمنة وفي كندا اقتصر استخدامه علي الصرع و
الشلل الرعاش parkinsonism ،في العقود التالية تم تداول الامفيتامين في اشكال عديدة اولا بواسطة شركة Smith, Kline, and French مثل مزيج الديكستروامفيتامين و اموباربيتال(دواء منوم ومهدئ سريع) يباع تحت اسم Dexamyl ؛وفي عام 1950 تم تحضير كبسولات تحتوي علي الديكستروامفيتامين استخدم في الحرب العالمية التانية لتأخير الشعور بالتعب . 
أصبح من الواضح ان الديكستروامفيتامين وباقي مشتقات الامفيتامين يساء استخدامة بشكل كبير وفي عام ذ970 تم تصنيف الامفيتامين و باقي sympathomimetics جدول II(اكثر فئة تقيدا في الاستخدام من قبل الحكومات ) ، في الولايات المتحدة تستخدم القوات الجوية الديكستروامفيتامين حيث يتم اعطاءها للطيارين لكي يساعدهم علي التركيز والانتباه ولاتستخدم هذه الادوية بعد اداء المهمة