آزاثيوبرين

التهاب المفاصل الروماتويدي

كون آزاتيوبرين دواء مضاد روماتويدي معدل للمرض (DMARD)، فقد استُخدم لتدبير علامات وأعراض التهاب المفاصل الروماتويدي عند البالغين. قد تُشارَك مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (NSAIDs) والستيروئيدات مع آزاتيوبرين أو يستمر استخدامها (إذا كانت تستخدم مسبقاً)، لكن المشاركة مع أدوية المضادات الروماتويدية المعدلة للمرض (DMARD) غير منصوح بها.

آلية التأثير

آلية العمل يشكل جزيء البورين هيكل اثنين من الأسس الأربعة الموجودة في الحمض النووي الريبي منزوع الأوكسجين (DNA)، الأدينين والغوانين. بالتالي، سيؤدي حصر تركيب البورين إلى إعاقة تركيب الدنا وبالتالي تثبيط تكاثر الخلايا، خاصةً الخلايا النامية بسرعة، دون حدوث طريقة لإنقاذ النكليوتيد ("إعادة التصنيع")، مثل الخلايا اللمفاوية. يتأثر نوعان من اللمفاويات، الخلايا التائية والبائية، بشكل خاص بواسطة تثبيط تركيب البورين. المستقلب الفعال للآزاثيوبرين -ميثيل ثيوإينوزين أحادي الفوسفات(MeTIMP)- هو مثبط لتركيب البورين يعمل عبر حصر ناقلة الأميدوفُسفوريبوزيل، ربما من بين الآخرين.
لقد تم اكتشاف الآليات الإضافية والمتواسطة بالمستقلبات الأخرى وذلك بعد عدة عقود بعد إدخال الدواء، وبشكل رئيسي في أعوام 1990 وأعوام 2000: تم دمج الثيوغوانوزين ثلاثي الفوسفات (TGTP) ضمن الرنا RNA، وذلك لتسوية وظيفته.
كما يتفاعل أيضاً مع البروتين الرابط للـGTP (Rac1)، حاجباً بذلك التنظيم العلوي للبروتين Bcl-xL وبالتالي يقوم بإرسال خلايا تائية مفعّلة ضمن الموت المبرمج (النمط a من موت الخلية المبرمج). يتم بناء الثيوديوكسي غوانوزين (TdGTP) الأقرب ضمن الدنا DNA.
حمض ثيواينوزينك يعوق الخطوات اللاحقة لاصطناع الحمض النووي (الدنا) عن طريق الأنزيمات مثل أدينيلوسكسينات سينثاز وIMP النازعة. وعلاوة على ذلك، فإن الآزاثيوبرين يحجب أثر شلال CD28 مشترك التحفيز costimulation، وهي عملية اللازمة لتنشيط الخلايا T.
تشير بيانات الدراسة على الجسم الحي لمرض التهاب الأمعاء أن المرضى المعالجين بالآزايثوبرين لديهم عدد أكبر من الخلايا وحيدة النواة التي خضعت لموت الخلايا المبرمج من العينة الشاهدة غير المعالجة، مشيرا إلى أن هذه الآلية قد تكون مسؤولة عن الاستجابة في الجسم الحي للدواء في هذا المرض.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية

الآزايثوبرين هو ثيوبورين thiopurine مرتبط بالحلقة المتغايرة الثانية (أحد مشتقات الإيميدازول) عبر ثيوايثر. هو مركب صلب أصفر باهت ذو طعم مر قليلا ونقطة انصهار 238-245 درجة مئوية.
إنه غير قابل للذوبان في الماء وعمليا فقط يذوب في المذيبات المحبة للدهون مثل الكلوروفورم، الايثانول ودي ايثيل ايثر diethylether. يذوب في المحاليل المائية القلوية، حيث يتم إماهته إلى 6 مركابتوبورين.
ويتم تصنيع الآزوثيوبرين من 5 كلورو-1-الميثيل-4-نيترو-1H-إيميدازول و6 مركابتوبورين في سلفوكسيد ثنائي ميثيل (DMSO). إن اصطناع البادئة مع الأميد من ميثيل اثيل وأوكسالات الدي ايثيل، والذي فيما بعد يتحلقن ويخضع للكلورة مع الفوسفور خماسي الكلور، يتم إدخال مجموعة النترو مع النتريك وحمض الكبريتيك.

التفاعلات الدوائية

نظائر البورينات الأخرى مثل الألوبورينول تقوم بتثبيط الكزانتين أوكسيداز، هذا الأنزيم مسؤول عن تدرك الآزاتيوبرين، مما يزيد من سميّة الآزاتيوبرين، وقد ثبت أن الجرعات المنخفضة من الألوبورينول تظهر مأمونية عالية لتحسين فعالية الآزاتيوبرين
وخاصة في مرض التهاب الأمعاء الغير مستجيب.
وهذا لا يزال يؤدي إلى انخفاض تعداد اللمفاويات وارتفاع معدل الإصابات، وبالتالي فإن هذه المركبات تتطلب مراقبة دقيقة.
الآزاتيوبرين يقلل من التأثير المضاد للتخثر للوارفارين وعدم إزالة الاستقطاب -المرخيات العضلية)، لكنه يزيد من تأثير إزالة الاستقطاب لمرخيات العضلات.
أيضاً يمكن أن يتداخل مع النياسين (فيتامين بي3)، يردي إلى حالة واحدة على الأقل من البلاغرا وعدم تنسج النخاع المميتة.
وقد يسبب أيضاً بعوز فيتامين بي 12.

الجرعة المفرطة

جرعة واحدة كبيرة جيدة التحمل بشكل عام، المريض الذي يأخذ 7.5غ من الآزوثيوبرين (150 مضغوطة) في آن واحد تظهر عليه أعراض منفردة عن الإقياء، انخفاضاً طفيفاً في عدد خلايا الدم البيضاء وتغيرات هامشية في وظائف الكبد، أهم أعراض الجرعة الزائدة عل المدى البعيد هي الالتهابات الغير واضحكة المنشأ، قروح فموية ونزوف عفوية، وكل هذه الأعراض لها عواقب على كبح نخاع العظم.

الحمل والرضاعة الطبيعية

الآزويتوبرين يمكن أن يسبب تشوهات خلقية.
حيث أظهرت دراسة على تعدادات سكانية عام 2003 في الدنمارك أن استخدام الآزويتوبرين والمركابتوبورين يؤدي إلى سبعة أضعاف من التشوهات الجنينية، فضلاً عن زيادة 20 مرة من خطر الإجهاض
تم لإبلاغ عن عيوب خلقية لدى الطفل الذي كان يتناول والده الأزوتيوبرين.
على الرغم من أن الدراسات المحكمة الكافية للدواء لم تأخذ أي دور لها على البشر، لكن عندما يُعطى الآزاثيوبربين للحيوانات في جرعات معادلة لجرعات الإنسان، لوحظ حدوث الإمساخ.
لا ينبغي لمرضى الزرع الموضوعون حاليا على هذا الدواء إيقاف استخدامه عندما تصبح حاملا. هذا يتناقض (هذا على عكس) مع استخدام الأدوية المطورة مؤخرا التاكروليموس والميكوفينامات، والتي تعد من مضادات الاستطباب في الحمل.
تقليديا، كما جميع الأدوية السامة للخلايا، تنصح الشركة المصنعة بعدم الإرضاع عند أخذ الآزاثيوبرين. على كل حال، فإن "تصنيف خطر الرضاعة"، تم ذكره من قبل توماس هيل في كتابه "الأدوية وحليب الأمهات" حيث صنف الآزاثيوبرين كـ "L3"، ووصفه بـ "آمن باعتدال"