رنح توسع الشعيرات

الترنح ومشاكل عصبية أخرى

عادة ماتظهر المؤشرات الاولى للمرض في سنوات الطفولة المبكرة (عند تعلم الطفل المشي)، يبدأ الأطفال المشي في سن طبيعي ولكن قد لا تتحسن مشيتهم عن المشية المتهادة الأولية. وقد يكون لديهم أحيانا مشاكل في الوقوف أو الجلوس كما انهم قد يميلون للخلف أو من جانب لآخر. في سنوات الدراسة الابتدائية يصبح المشي أكثر صعوبة وقد يستخدم الأطفال المداخل والجدران للحصول على الدعم. غالبا ما يظهر الأطفال اللذين يعانون من متلازمة الرنح وتوسع الشعيرات بصورة أفضل عند الركض أو المشي بسرعة بالمقارنة مع المشي البطيء أو الوقوف في مكان واحد. حول بداية عقدهم الثاني،يبدأ الأطفال اللذين يعانون من الأشكال النموذجية لمتلازمة الترنح باستخدام الكرسي المتحرك للمسافات الطويلة. خلال سنوات الدراسة، قد يواجه الأطفال صعوبة متزايدة في القراءة بسبب ضعف تنسيق حركة العين. وفي الوقت نفسه، قد تنشأ مشاكل أخرى في الوظائف الحركية الدقيقة(الكتابة،التلوية واستخدام الأواني لتناول الطعام) كما وقد تظهر الرتة (الادغام في الكلام). يتوقف تطور معظم هذه المشاكل العصبية بعد سن 12-15 سنة على الرغم من أن الحركات اللاارادية قد تبدأ في أي عمر،وربما تزداد سوءا مع مرور الوقت. وويمكن لهذه الحركات الاضافية أن تتخذ أشكالا عديدة، بما في ذلك الرعشات الصغيرة في اليدين والأقدام والتي قد تبدو مثل التململ (الرقاص وهو مرض عصبي)،حركات التواء أبطأ في الجزء العلوي من الجسم (كنع)، واعتماد وضعيات صلبة وملتوية(خلل التوتر)، ارتعاشات غير منضبطة بين الحين والآخر (نفضة الرمع العضلي)، ومختلف الحركات المتناغمة وغير المتناغمة مع محاولات للقيام بعمل منسق (ارتعاشات).

توسع الشعيرات

تظهر الأوعية الدموية البارزة (توسع الشعيرات) على المنطقة البيضاء من العيون(الصلبة) عادة قبل سن ال 5-8 سنوات وفي بعض الأحيان في وقت لاحق وقد لا تظهر على الاطلاق. ان غياب توسع الشعيرات لا يستبعد التشخيص بمتلازمة الترنح. قد يمثل توسع الشعيرات مشكلة تجميلية الا أنها لا تنزف ولا تسبب الحكة، على الرغم من أنها تشخص بالخطأ أحيانا على أنها التهاب مزمن في الملتحمة. وهذه طبيعتها الثابتة، ولا تتغير مع مرور الوقت والطقس او الحالة العاطفية مما يجعلها تختلف عن الأوعية الدموية المرئية الأخرى. يمكن أن يظهر توسع الشعيرات على المناطق الجلدية المعرضة للشمس أيضا، وخاصة الوجه والأذنين. وقد تحدث في المثانة نتيجة مضاعفات متأخرة من العلاج الكيميائي بالسيكلوفوسفامايد، وقد تمت مشاهدتها في أعماق الدماغ عند المرضى كبار السن المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات، وقد تنشأ أحيانا في الكبد والرئتين.

مشاكل مناعية

حوالي ثلثي الأشخاص اللذين يعانون من متلازمة الترنح لديهم تشوهات في الجهاز المناعي. ومن التشوهات الأكثر شيوعا المستويات المنخفضة لواحد أو أكثر من الكريينات المناعية ((IgA،IgG،IgM\IgG، عدم القدرة على تكوين أجسام مضادة كاستجابة للقاحات أو العدوى، وكذلم انخفاض في أعداد الخلايا اللمفاوية (خاصة الخلايا اللمفية تي) في الدم.
يعاني بعض الأشخاص من التهابات متكررة في الجزء العلوي (نزلات البرد،وعدوي الجيوب الأنفية والاذن) والجزء السفلي (التهاب الشعب الهوائية والاتهاب الرئوي) من الجهاز التنفسي. يجب أن يتم تقييم جهاز المناعة عند جميع الأطفال المصابين بمتلازمة الترنح كي يتم الكشف عن الحالات التي تعاني من مشاكل حادة والتي قد تتطلب علاجا للتخفيف من عدد أو شدة العدوى. بعض المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات قد يحتاجون إلى تطعيمات اضافية (وخاصة لقاحات الالتهاب الرئوي والانفلونزا)، مضادات حيوية لتوفير الحماية (الوقاية) من العدوى، و\أو دفعات من الغلوبيولينات (الجاما غلوبيولين). وينبغي أن تحدد الحاجة لهذه العلاجات من قبل خبير في مجال نقص المناعة أو الأمراض المعدية.

السرطان

لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات زيادة عالية في احتمالية حدوث (حوالي 25% خطر مدى الحياة) السرطانات، وخاصة أورام الغدد اللمفاوية وسرطان الدم، ولكن يمكن أن تحدث أنواع أخرى من السرطان. عندما يكون ممكنا، ينبغي تجنب استخدام العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي التي تعمل بطريقة مشابهة للعلاج الإشعاعي (الأدوية المحاكية للاشعاع)، لأنها تعد سامة وخاصة للأشخاص الذين يعانون من متلازمة الترنح. المشاكل الخاصة التابعة لادارة السرطان معقدة بما فية الكفاية لأن يتم العلاج فقط في مراكز الأورام الأكاديمية وبعد التشاور مع الأطباء الذين لديهم خبرة محددة في متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات. للأسف لا يوجد طريقة للتنبؤ لمعرفة أي من الأشخاص قد يصاب بالسرطان. ولأن سرطانات الدم والأورام اللمفاوية تختلف عن الأورام الصلبة حيث انها لا تتطور من سرطانات غير منتشرة إلى سرطانات منتشرة، ولذلك تقل الحاجة إلى تشخيصهم في وقت مبكر. وبالتالي تعد مراقبة سرطان الدم وسرطان الغدد اللمفاوية غير مفيدة، الا عند النظر إلى السرطان كتشخيص في حالة ظهور الأعراض المحتملة للسرطان (مثل تورم الغدد اللمفاوية الثابتة،الحمى غير المفسرة).
تعاني النساء الحاملات لمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات (التي تملك نسخة واحدة مشوهة من جين ال ATM) من زيادة بمقدار الضعف في احتمالية اصابتهن بسرطان الثدي مقارنة مع عموم السكان. وهذا يشمل جميع أمهات الأطفال المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات وبعض الاناث من الأقارب. الإجماع الحالي هو أن الفحوصات الخاصة غير مفيدة، ولكن يجب على جميع النساء أن يقمن بمراقبة روتينية للسرطان.

الجلد

يمكن أن تسبب متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات ملامح شيخوخة مبكرة مثل شيب الشعر. كما ويمكن أن يسبب البهاق (مرض مناعة ذاتية يتسبب في فقدان صبغة الجلد مما يؤدي إلى مظهر مبقع (شائبة جلدية ذات لون أبيض (لطخات بيضاء)، والتآليل التي يمكن أن تكون واسعة ومتمردة على العلاج. وقد يتطور لدى عدد قليل من الأفراد إلى مرض التهاب الجلد المزمن (ورم حبيبي).

مرض الرئة

يتطور مرض الرئة المزمن في أكثر من 25% من المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات. ثلاثة أنواع رئيسية من أمراض الرئة يمكن أن تتطور: (1) الالتهابات الرئوية الجيبية المزمنة والمتكررة. (2)أمراض الرئة الناجمة عن السعال الغير فعال، الاختلال الوظيفي في عملية البلع، خلل في تنقية المجرى الهوائي. (3)أمراض الرئة الخلالية المقيدة. ومن الشائع بالنسبة للأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات الاصابة بواحد أو أكثر من الحالات الرئوية السابقة. يمكن أن يحدث مرض الرئة المزمن بسبب التهابات الرئة المتكررة الناتجة عن نقص المناعة. الأفراد المصابون بهذه المشكلة معرضون لخطر تطوير مرض توسع القصبات ، وهي حالة مرضية تكون فيها الأنابيب الشعيبية قد اتلفت بشكل دائم، مسببا التهابات متكررة في الشعب الهوائية السفلية. الجلوبيولين غاما للأشخاص الذين يعانون نقص الأجسام المضادة و/ أو العلاج بالمضادات الحيوية المزمنة قد يقلل من مشاكل العدوى. قد يجد أفراد آخرون مصابون بمتلازمة الترنح صعوبة في اتخاذ نفس عميق ويمكن أن يكون السعال غير فعال، مما يجعل من الصعب التخلص من افرازات الفم والشعب الهوائية. هذا يمكن أن يؤدي إلى أعراض تنفسية مطولة تالية لأمراض الجهاز التنفسي الفيروسية المشتركة. التقنيات التي تسمح بإزالة المخاط قد تكون مفيدة في بعض الأفراد أثناء أمراض الجهاز التنفسي. بعض الناس تتطور لديهم مشاكل في البلع مع تقدمهم في السن، مما يزيد من مخاطر الالتهاب الرئوي التنفسي. الاصابات المتكررة للرئتين الناجمة عن الالتهابات المزمنة أو الشفط قد تسبب تليف في الرئة أو تندب. يمكن تعزيز هذه العملية من خلال الاصلاح غير الكافي للأنسجة في خلايا ال ATM الضعيفة (التي تعاني من نقص). ويتطور لدى عدد قليل من الأفراد مرض الرئة الخلالي. يعاني هؤلاء الأفردا من انخفاض الاحتياط الرئوي، صعوبة في التنفس، الحاجة للأكسجين والسعال المزمن في غياب التهابات الرئة. ويمكن أن تستجيب للعلاج بالستيرويد المجموعية أو أدوية أخرى لتخفيف الالتهاب. ينبغي إجراء اختبارات وظائف الرئة (قياس التنفس) سنويا على الأقل في الأطفال البالغين من العمر ما يكفي لأدائها، يجب اعطاء لقاحات الانفلونزا والللقاحات المتعلقة بالمكورات الرئوية للأفراد المؤهلين، ويجب معالجة الاتهابات الرئوية الجيبية بشدة للحد من تطور أمراض الرئة المزمنة.

جراحة العظام

يتطور لدى العديد من الأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات تشوهات في القدم التي تسبب صعوبة في المشي بسبب عدم التنسيق. العلاج المبكر قد يبطئ عملية التشوه. التقويم أو التصحيح الجراحي أحياناً يحسن استقرار الكاحل إلى حدٍّ كافٍ ليسمح للفرد بالمشي بمساعدة، أو تحمّل الأوزان أثناء الوقوف بالمعاونة أو الانتقال من كرسي لآخر. الجنف الشديد (سكوليوسيس) نادر نسبياً، لكنه يحدث غالبا بصورة أكبر في هؤلاء الغير مصابين بمتلازمة الترنح. لَحْمُ الفقرات (سباينل فيوجن) نادراً ما يحدد كطريقة للعلاج.

الفسيولوجيا المرضية

كيف يؤدي فقدان بروتين ATM إلى اضطرابات متعددة؟
يتم وصف متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات بمتلازمة عدم استقرار الجينوم، اضطراب في إصلاح الحمض النووي، ومتلازمة الاستجابة لضرر الحمض النووي. ATM (و هو الجين المسؤول عن اضطراب عدة أنظمة في الجسم) يقوم بتشفير بروتين بنفس الاسم ATM يقوم بتنسيق ردة فعل الخلايا لتكسّر شريطيّ الحمض النووي. العلاج الإشعاعي، العلاج الكيميائي المشابه للأشعة (أدوية محاكية للإشعاع)، وبعض العمليات الكيميائية الحيوية والأيض قد تسبب تكسّر شريطي الحمض النووي. عندما يحدث تكسّر شريطي الحمض النووي، يقوم ATM بإيقاف الخلية عن صنع المزيد من الحمض النووي (إيقاف دورة الخلية) ثم يقوم بتوظيف وتنشيط بروتينات أخرى لإصلاح الضرر. بالتالي، ATM يسمح للخلية بإصلاح حمضها النووي قبل إتمام انقسام الخلية. أما إذا كان الضرر في الحمض النووي شديدا جداً، فإن ATM يقوم بالتوسط في عملية موت الخلية المبرمَج ليقضي على الخلية ويزيلها فيمنع عدم الاستقرار الجيني .

السرطان وحساسية الأشعة

بغياب بروتينATM، فإن تنظيم دورة حياة الخلية وموت الخلية المبرمج بسبب تكسّر شريطي الحمض النووي يصبح غير فعّال. وتكون النتيجة عدم استقرار جيني والذي قد يؤدي إلى نشوء السرطانات (الأورام الخبيثة).
يقوم التعرض للإشعاع والمركبات المحاكية للإشعاع إلى حث شريطي الحمض النووي الغير قابلة للاصلاح بطريقة مناسبة بسبب غياب بروتين ATM على التكسر. بناءً على ذلك، هذه العوامل تعتبر سامة بشكل خاص للخلايا والأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات.

تطور البلوغ المتأخر (خلل في تكوين الغدد التناسلية)

غالباً ما يوصف العُقُم كَمِيزة لمرضى متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات. هذا ما دائماً يحدث في نماذج الفئران المصابة بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات، أما في الإنسان فمن الدقة أكثر أن يُعْزى شذوذ الإنجاب إلى ضمور أو خلل في تكوّن الغدد التناسلية الذي يميزه تأخرفي تطور البلوغ. خلل وتوقف الانقسام المنصّف قد يحدث عند غيابATM، وذلك لأن تكسّرات شريطي الحمض النووي المُبَرْمَجة تحدث إعادة تركيب جيني الامر الذي يدخل في إنتاج الحيوانات المنوية والبويضات في الأعضاء التناسلية (بعملية تعرف بالانقسام المنصف).

عيوب جهاز المناعة وأمراض السرطان المرتبطة بالمناعة

أثناء تطور الخلايا الليمفاوية من الخلايا الجذعية في نخاع العظم إلى خلايا ليمفاوية ناضجة في المحيط، فإنها تقوم بإعادة ترتيب قطع معينة من حمضها النووي (عملية إعادة التركيب). هذه العملية تتطلب من هذه الخلايا تكسير أشرطة حمضها النووي، لكن سيصعب اصلاح هذه الأشرطة بغياب ATM. كنتيجة لهذا، فإن معظم الأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات لديهم نقص في أعداد الخلايا الليمفاوية ووظائفها (مثل خلل في القدرة على إنتاج أجسام مضادة كردة فعل للمطاعيم الوقائية والعدوى). بالإضافة لهذا، فإن قطع الحمض النووي في الكروموسومات المشاركة في عملية إعادة تركيب الحمض النووي لديها المَيْل لتتحد مع جينات أخرى (الانتقال)، مما يعرّض الخلايا إلى تطوير السرطان (لوكيميا، ليمفوما).

الشيخوخة المبكرة

الخلايا المأخوذة من الأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات تظهر عدم استقرار جيني، بطء في النمو، شيخوخة مبكرة في عينة زراعة الخلايا، قِصَر التيلوميرات، واستجابة منخفضة ومستمرة للضغط النفسي. هذه العوامل قد تساهم في ظهور أعراض الشيخوخة المبكرة على البشرة والشعر التي تلاحَظ في الأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات. فعلى سبيل المثال، وجود ضرر في الحمض النووي وعدم استقرار في الجينات يؤدي إلى تمايز الخلايا الصباغية الجذعية مما يؤدي إلى الشيب. ATM قد يعتبر "محطة تفتيش جذعية" لأنه يحمي من تمايز الخلايا الصباغية الجذعية وبالتالي الشيب المبكر للشعر.

توسع الشعيرات

سبب توسع الشعيرات أو وجود الأوعية الدموية المتوسعة في غياب البروتين ATM لم يعرف بعد.

زيادة مستويات الفا فيتو بروتين AFP

يعاني تقريبا 95% من الأشخاص المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات من زيادة في مستويات ال AFP في الدم بعد عمر السنتين، وتزداد مستويات ال AFP المقاسة ببطء مع مرور الوقت. تكون مستويات ال AFP مرتفعة جدا في الأطفال حديثي الولادة، وتنحدر عادة إلى مستويات البالغين خلال السنة الاولى وحتى 18 شهرا. السبب في ارتفاع مستويات ال AFP لم يعرف بعد.

التعرض للاشعاع

لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات زيادة في الحساسية للاشعاع (الأشعة السينة وأشعة جاما) المؤينة. لذلك ينبغي أن يقتصر التعرض لاشعة X على الأوقات التي يكون فيها ضروريا من الناحية الطبية، فتعريض المريض المصاب بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرت للاشعاع المؤين يمكن أن يتلف الخلايا بطريقة لا يقدر الجسم على اصلاحها. تستطيع الخلايا عادة التعامل مع انواع أخرى من الاشعاع، مثل الأشعة فوق البنفسجية، لذلك ليس هناك حاجة لأخذ احتياطات خاصة من التعرض لأشعة الشمس.

علم الوراثة ومعلومات عن ناقلي متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات

يسبب متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات طفرات في جين ATM الذي تم استنساخه في 1995. يقع ATMعلى الكروموسوم البشري رقم 11، ومكون من 96 اكسون موزعة بين 150 الف زوج قاعدي من الحمض النووي الجيني.
طريقة وراثة متلازمة الترنح وتوسع العيرات هي جين متنحي في الكروموسومات الجسمية. كل من الوالد والوالدة يعتبر حامل، أي أن لديه نسخة من جين متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات ((ATMو نسخة متحولة (طفرة). تظهر متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات اذا ورث الطفل النسخة المتحولة من الجين من كلا والديه، فمثلا في عائلة كلا الوالدين حاملين للجين المتحول فإن نسبة اصابة أحد أبنائهم هي 1 من 4. التشخيص قبل الولادة (و تشخيص الحاملين للجين المتحول) يمكن إجرائها في العائلات إذا كانت التحولات (الطفرات) في جينين ATM قد تم تحديدها والتعرف عليها في الطفل المصاب. هذه العملية قد تكون معقدة وتحتاج إلى الوقت، لذلك يجب التجهيز لها قبل الحمل.
البحث عن طفرات في جين ATMفي شخص لا علاقة له (مثل الزوج/ة لفرد يُعرف بأنه حامل للجين) تظهر العديد من التحديات. في العادة لدى الجينات ترجمات متنوعة (تعدد أشكال) لا تؤثر في وظيفتها. الجينات الكبيرة مثل ATM تحدث ترجمات متنوعة فلا يستطيع الأطباء أت يتنبأوا إذا كان بديل محدد سيسبب المرض أو لا. الاستشارة الوراثية قد تساعد عائلة الفرد المصاب ب ا-ت لفهم ما يمكن وما لا يمكن فحصه، وكيف يتم تفسير نتائج الفحوصات.
حاملين متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات، مثل أبوا الفرد المصاب ب متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات، لديهم نسخة واحدة متحولة من الجين ATM ونسخة من الجين الطبيعي. بشكل عام يكونون أصحّاء، إلا أنه يوجد زيادة في احتمالية الإصابة بسرطان الثدي عند النساء. تم تأكيد هذه النتيجة بعدة طرق، وهي موضوع بحث حالي. ينصح بالمراقبة القياسية (تتضمن الفحص الذاتي للثدي شهرياً والتصوير الشعاعي للثدي في الأوقات المناسبة للعمر)، إلا إذا تم النصح بإختبارات أخرى لأن الأنثى لديها عوامل أخرى تزيد خطر الإصابة (مثل تاريخ عائلي للإصابة بسرطان الثدي).

العيادات والدعم

لدى كل من الولايات المتحدة، المملكة المتحدة، أستراليا، إسرائيل، هولندا، ألمانيا، بولندا، النرويج واليابان عيادات متخصصة للمرضى الذين يعانون من متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات. هذه العيادات تأوي فرق طبية متعددة التخصصات، بما في ذلك أطباء الأعصاب، المناعة، أخصائيو أمراض الجهاز التنفسي والمعالجين، وقادرة على التعامل مع العديد من جوانب هذا المرض.

علم الأوبئة

يتأثر الأفراد من جميع الأجناس والأعراق على قدم المساواة. ويقدر معدل الإصابة في جميع أنحاء العالم ما بين 1 في 40000 و1 في 100،000 شخص.

توقعات سير المرض

متوسط العمر المتوقع للأشخاص الذين يعانون من متلازمة الترنح وتوسع الشعيرات متغير بدرجة كبيرة. يكون المتوسط تقريبا 25 عاما، ولكنه يتحسن باستمرار مع التقدم في الرعاية. السببان الأكثر شيوعا للوفاة هي أمراض الرئة المزمنة (حوالي ثلث الحالات) والسرطان (حوالي ثلث الحالات).

اتجاهات البحث

وجدت المرحلة الثانية من التجارب السريرة التي تدرس استخدام خلايا الدم الحمراء (كريات الدم الحمراء) المحملة بديكساميثازون صوديوم فوسفات بأن الأعراض قد تحسنت مع هذا العلاج وأنه جيد التحمل. يستخدم هذا العلاج نظاما فريدا لتسليم الدواء باستخدام خلايا الدم الحمراء في المريض باعتبارها وسيلة لتسليم الأدوية. ونظرا للتحديات المناعية الأخرى الموجودة في الأفراد المصابين بمتلازمة الترنح وتوسع الشعيرات، لا تزال هناك حاجة لتقييم الإمكانات العلاجية من المنشطات (الستيرويدات) إلى مدى أبعد من ذلك، لا سيما فيما يتعلق بمدة أي فائدة والسلامة على المدى الطويل.