داء غوشيه

الفيسيولوجيا المرضية

يحدث هذا المرض عن طريق خلل في جينات الإدارة ''الليزوزومية غلوكوسيربيروزيداز'' (المعروف أيضا باسم بيتا غلوكوزيد،) في الصبغي الأول (1q21). الانزيم هو 55.6 كيلو دالتون، 497 حمض اميني طويلة البروتين التي تحفز طويلة تكسر الغلوكوسيريبروزيد، وهي تشكل جزءا من غشاء الخليةلخلايا الدم البيضاء والحمراء. وتكون الخلايا البالعة التي تزيل هذه الخلايا غير قادرة على القضاء على المنتج من النفايات، التي تتراكم في الألياف، وتتحول إلى خلايا غوشيه، والتي تظهر في المجهر الضوئي لتشبه ورقة متكومة.
يتراكم الغلوكوسيربيوزيد نتيجة لتحول الدهون المعقدة ق أثناء نمو المخ، وتشكيل غمد المايلين للأعصاب في الدماغ (النوع الثاني والثالث).
تحدد طفرات مختلفة في بيتا غلوكوزيد النشاط الباقي للانزيم، وإلى حد كبير، النمط الظاهري.
تطور اللواقح المتغايرة خاصة طفرات حامض بيتا غلوكوزيداز تحمل نحو خمسة أضعاف من خطر مرض باركنسون، مما يجعل هذاالخطر الجيني الأكثر شيوعا من عوامل الخطر لمرض باركنسون. اقترحت دراسة على 1525 مريض غوشيه في الولايات المتحدةأنه على الرغم من خطر الاصابة بالسرطان ليس مرتفعا ،فان أورام خبيثة معينة (اورام ليمفاوية غير ورم هودجيكين، سرطان الجلد وسرطان البنكرياس) وقعت في معدل أعلى ب 2-3 مرات.

التشخيص

التشخيص النهائي يتم بالاختبار الجيني. ولأن هناك العديد من التحولات الجينية المختلفة، فان تسلسل الجين في بيتا غلوكوزيداز يكون ضروريا في بعض الأحيان لتأكيد التشخيص. التشخيص قبل الولادة متاح، ويكون مفيدا عندما يكون هناك عامل خطر جيني معروف.
ويمكن أيضا أن يتم التشخيص بالتشوهات البيوكيميائية التي ينطوي عليها المرض مثل ارتفاع الفوسفاتيز القلوي، الانزيم المحول للأنجيوتنسينومستويات الجلوبولين المناعي، أو عن طريق تحليل الخلايا الذي يظهر السيتوبلازم ك "ورقة مجعد" والخلايا البلعة تكزن محملة بالشحوم السكرية).
تكون بعض الانزيمات الليزوزومية مرتفعة، بما في ذلك الطرطرات المقاومة للحمض الفوسفاتيز، والكيتيناز البشري ،وكيتوتريوزيداز. وقد أثبت هذا الانزيم الأخير انه يكون مفيدة جدا لرصد نشاط داء غوشيه في الاستجابة للعلاج، ويمكن أن يعكس شدة المرض.

العلاج

لمرضى النوع الأول ومعظم مرضى النوع الثاني، فان العلاج باستبدال الانزيم مع غلوكوسيريبروزيداز المهجن (ايميجلوسيراز) يمكن يخفض بشكل كبير حجم الكبد والطحال، والحد من تشوهات الهيكل العظمي، ويعكس المظاهر الأخرى. تكاليف هذا العلاج حوالي 200،000 دولار سنويا للمريض واحد، وينبغي أن يستمر مدى الحياة. ندرة هذا المرض تعني أن الدراسات المحددة لجرعة العلاج من الصعب اجرائها، لذلك لا يزال هناك جدل حول الجرعة المثلى ومعايرة تردد الجرعات. ونظرا لانخفاض معدل الحدوث، فقد أصبح هذا الدواء لا ينتج تجاريا في العديد من البلدان، مما يعني ان الحكومة تقر وتستوعب القيود المالية التي تحد البحث في العقاقير التي تعالج عدد صغير من السكان.تم الموافقة على فيلاجلوسيراز الفا من قبل إدارة الغذاء والدواء كعلاج بديل في 26 فبراير 2010.
زراعة نقي العظم الناجحة تعالج المظاهر الغير عصبية لهذا المرض، لأنها تقدم مجموعة من االخلايا الوحيدة (نوع من كريات الدم البيضاء) مع غلوكوزيداز بيتا فعال. إلا أن هذا الإجراء يحمل مخاطر كبيرة ونادرا ما يتم تنفيذه في المرضى الذين يعانون من غوشيه. جراحة إزالة الطحال (استئصال الطحال) قد تكون مطلوبة في حالات نادرة إذا كان المريض يعاني من فقر الدم أو عندما يؤثر تضخم الطحال على راحة المريض. نقل الدم قد يفيد بعض المرضى المصابين بفقر الدم. بعض المرضى الأخرىن يتطلبون جراحة استبدال المفاصل لتحسين الحركة ونوعية الحياة. خيارات العلاج الأخرى تتضمن المضادات الحيوية للعدوى، ومضادات الصرع للتشنجات، بيسفوسفونايتس لاصابات العظام، ووزرع الكبد. علاج الحد من المادة يمكن ان يثبت فاعلية في وقف النوع الثاني، لانه يمكن ان يعبر حاجز الدم إلى الدماغ. لا يوجد حاليا أي علاج فعال للتلف شديد في الدماغ اذي قد يحدث في المرضى الذين يعانون من أنواع 2 و 3 لداء غوشيه. قد يكون العلاج الجيني هو الخطوة المستقبلية.
في الآونة الأخيرة أصبح داء غوشيه هدفا لأكثر من جهد في المرافقة الدوائية، والتي تنطوي على استخدام الأدوية عن طريق الفم والتي تعمل على المستوى الجزيئي. الميجلوستات هو واحد من هذه الأدوية عن طريق الفم. وقد تم الموافقة عليه لعلاج هذا المرض في عام 2003. اعتبارا من June 2009، ايزوفاجوماين ترترات، هو دواء اخر عن طريق الفم، قيد التطوير.

الوبائيات

المؤسسة الوطنية لكرض غوشيه توضح أن حوالي 1 في 100 شخص في العدد الكلي لسكان الولايات المتحدة هو حامل للنوع 1 من مرض غوشيه، مما يعني نسبة انتشار قدرها 1 في 40000  بين اليهود الاشكيناز معدل حمل المرض أعلى بكثير، في ما يقرب من 1 في 15.
النوع 2 من مرض غوشيه لا يظهر أي أفضلية خاصة لأية جماعة عرقية. النوع 3 من داء غوشيه شائع بشكل خاص في سكان المنطقة الشمالية السويدية من نوربوتون حيث انتشار المرض هو 1 في 50000.

التاريخ

كان أول من تعرف على المرض هو الطبيب الفرنسي فيليب غوشيه، الذي وصف في الأصل في عام 1882 وقدم اسمه لهذه الحالة. تم وضع الأسس البيوكميائية للمرض في عام 1965. تم الموافقة على أول علاج فعال للمرض " كريداز " من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في يونيو 1995.  عقار سيريزيم هو عقار مُحسن وتم الموافقة عليه من قبل إدارة الأغدية والعقاقير في 2001 وحل محل استخدام الكريداز.

الناس البارزون المصابون بالمرض

والاس تشابمان: شخصية الإذاعة والتلفزيون النيوزيلندية.