التئام

التجديد

يجب أن تكون الخلية المصابة من النوع القادر على التكاثر لالتئام أي جرح من خلال تجدد الأنسجة. تحتاج الخلايا أيضًا إلى إطار من الكولاجين بجانب النمو. جنبًا إلى جنب مع معظم الخلايا هناك غشاء قاعدي أو شبكة الكولاجين التي تتم عن طريق أرومة ليفية التي تتحكم في نمو الخلايا. بما أن الإقفار ومعظم التوكسينات لا تدمر الكولاجين، فسيستمر وجودها حتى اختفاء الخلايا الموجودة حولها.

مثال

النخر الأنبوبي الحاد (ATN) في كلية (عضو) هي حالة يتم فيها مداواة الخلايا بالكامل عن طريق التجديد. يحدث النخر الأنبوبي الحاد عند تهتك الخلايا الظهارية التي تبطن الكلية بسبب نقص الأكسجين (مثل ما هو موجود في صدمة نقص حجم الدم، عندما ينخفض الدم المتدفق للكلية انخفاضًا كبيرًا) أو عن طريق السموم (مثلما هو في بعض المضادات الحيوية أوالفلزات الثقيلة أو رباعي كلوريد الكربون).
على الرغم من أن العديد من تلك الخلايا الظهارية تكون ميتة، فعادة ما يظهر نخر غير مكتمل، مما يعني وجود بقع للخلايا الظهارية لا تزال حية. إضافة إلى ذلك، يظل الإطار الكولاجيني للأنابيب سليمًا.
يمكن استنساخ الخلايا البشرية الحالية واستخدام الغشاء القاعدي كموجه لذلك، مما يؤدي في النهاية إلى رجوع الكلية لحالتها الطبيعية. بعد إتمام عملية التجديد، يكون التلف غير قابل للكشف، حتى باستخدام المجهر.
يجب أن تتم عملية الالتئام عن طريق عملية الإصلاح في حالة إصابة الخلايا غير القادرة على التجديد (أي عضلة أو أعصاب القلب). أيضًا، إصابة شبكة الكولاجين (مثل ما يتم عن طريق (الإنزيمات التهتك البدني) أو الانهيار الكلي (مثل ما قد يحدث في الاحتشاء) الذي يتسبب في عملية الالتئام عن طريق الإصلاح.

المرحله الأولى ومرحله التكوين النسيجي

عمليه التئام الجروح تنقسم إلى أربعة مراحل وهي: تجلط الدم، الالتهاب، عمليه تكوين النسيج الجديد وعمليه النضج أو إعادة تكوين النسيج. لكن مؤخرا تم بناء وصف نموذجي يوضح هذه العمليه ولكن بمرحلتين بدلا من اربعه كما ذكر سابقاً، وهما المرحله الاوليه ومرحله تكوين الخلايا الجديده.
المرحله الاوليه والتي تبدأ مباشره بعد حدوث الجرح والتي تتضمن أحداث خلويه وجزيئيه تؤدي إلى تجلط الدم وتكوين أولي لانتقال المواد الخارجيه الخلويه التي توفر بناء هيكلي لتماسك الخلوي اولاً والتكوين النسيجي لاحقا.
أما مرحله بناء الخلايا فهي تتضمن أنواع مختلفه من الخلايا التي تعمل مع بعضها البعض لتشكل استجابه التهابيه وتشكيل النسيج الخلايا الحُبيبيه وتستعيد الخلايا الضهاريه. هذه المرحله تنقسم إلى عده اجزاء فرعية منها: 1) خلايا البلعمه ومكونات الالتهاب (من 1-2 يوم)و 2)تفاعل الخلايا الضهاريه الوسيطه (تغير شكل النسيج الضهاري في ساعات هجرة الخلايا تبدأ من يوم أول أو ثاني يوم )،3) خلايا النسيج الحبيبي والخلايا الليفيه: محاذاه تقدميه وإنتاج الكولاجين وتقلص المواد (بين يوم 4 و 14 )، 4) الخلايا الباطنيه وعمليه تكوين الأوعية الدموية تبدا من اليوم الرابع، 5) المواد الموجوده في الطبقه الجلديه والمواد التصنيعيه تبدأ من اليوم الرابع وتنتهي بعد أسبوعين، أما التغير وإعادة  التكوين فتبدأ بعد الأسبوع الثاني وتنتهي بعد أشهر معتمده على حجم الجرح.

الوقت وتكوين الطبقه الضهارية

الوقت مهم جدا لألتئام الجرح والأهم من ذلك هو الوقت التي تتكون فيه الطبقه الضهاريه، ففي حاله تكون هذه الطبقه بشكل بطيء فأن نسبه تكون ندبه تكون عالية حيث تبقى لأسابيع أو أشهر ، أما في حاله تكون هذه الطبقة بوقت سريع فان إعادة بناء الانسجة ستكون أسرع وفرص أقل في ظهور ندبه.

مرحله الالتهاب

عندما تبدا مرحلة الالتهاب يتم تنشيط سلسلة من عناصر التخثر عن طريق خثرة فبرين لكي تقلل من خسارة الدم عن طريق الجرح المحدث، بعد ذلك يتم إفراز العديد من العناصر الالتهابية والبلعمية لتقوم بإزالة الحطام والبكتيريا والنسيج المتلف وبالإضافة إلى افراز العديد من الاشارات الخلوية التي تحفز بدء طور النمو من التئام الجرح .

تضيق وتوسيع الأوعية الدموية

عندما يجرح الجلد أو أي نسيج من الجسم فان الدم يختلط مع الكولاجين، وبالتالي يُفَعل الصفائح الدمويه لأفراز العوامل الالتهابيه وافراز البروتينات السكريه glycoproteins التي تلتصق على غشاء الخلايا تؤدي إلى التصاق الخلايا ببعضها متجمعة مشكله كتله. الفبرين والفبرونكتين يعملان معا لتشكيل هذه الكتله لسد الجرح ومنع نزف المزيد من الدماء وفقدان البروتينات حتى يُشكل الكولاجين. الخلايا المهاجرة تستخدم هذه الكتله لتزحف من خلالها، أما الصفائح الدمويه تلتصق بها و تفرز العوامل المهمه. في النهايه هذه الكتله تتحلل لتستبدل بالنسيج الحُبيبي ولاحقا بالكولاجين .
مباشرة بعد خرق الاوعيه الدمويه، ينفجر جدار الخليه و يفرز عناصر التهابيه هما البروستاغلاندينات و الثرومبوكسين التي تعمل على تشنج الاوعيه الدمويه وتقليل او منع النزف مع تجمع الخلايا و العناصر الالتهابيه في المنطقة. تضيق الاوعيه يستمر لمده خمس إلى عشر دقائق من بدايه الجرح حيث بعد ذلك يحصل توسيع للاوعيه الدمويه الذي يستمر ل 20 دقيقة بعد الجرح بسبب عوامل تفرزها الصفائح الدمويه من اهمها الهستامين، الهستامين يجعل الاوعيه الدمويه ناضحه حتى تتورم الانسجه المحيطه لسماح بالبروتينات وخلايا الدم البيض في الدم للدخول إلى الانسجه وإلى المنطقة الخارجيه الخلويه.

خلايا المتعادله المتعدده النوى (Polymorphonuclear neutrophil)

تصل هذه الخلايا إلى الجرح بعد ساعه من حدوثه وتبقى لمده يومين حيث تصبح هي الخلايا السائده وتحديدا في اليوم الثاني والتي تجلب إلى المنطقة بواسطه الفبرونكتين و عوامل النمو و الكينينات.هذه الخلايا تبلعم الحطام و تقتل البكتيريا بإفراز بعض الجذريات الذرية الحرة ، وتسمى هذه العمليه بالانفجار التنفسي.
ايضا تقوم الخلايا بتنضيف الجرح بافراز انزيم البروتييز (proteases)والذي يحطم الانسجه التالفه. تعيش الخلايا المتعادله الفعالة لمده يومين ومن ثم تموت عن طريق الموت البرمجي و تبلع بواسطه الخلايا البلعميه بعد انتهاء وضيفتها.
ومن الخلايا الدم البيض الاخرى التي تدخل إلى منطقة الجرح هما الخلايا T المساعده والتي تفرز السيتوكينات والتي تعمل على انقسام المزيد من الخلايا التائية وتزيد من الالتهاب و زياده توسيع و نفاذيه الاوعيه الدمويه. لسماح للخلايا البلعميه بالنفاذ منها. والخلايا التائية ايضا تزييد من فاعلية الخلايا البلعمية.

الخلايا البلعميه (Macrophages)

دور الخلايا البلعميه في ألتئام الجرح هو بلع الخلايا المستهلكه التي من ضمنها خلايا المتعادله المتعدده النوى و البكتيريا و اللانسجه المُتلفة.
انها ايضا مساهمه في عمليه اعاده بناء الاوعيه الدمويه و بناء النسيج الضهاري بواسطه افراز بعض العناصر التي تؤدي إلى شفاء او التام الجرح عبر مراحل مختلفه وهنالك بعض الظروف تعمل على تحفيزها كوجود كميات قليلة من الاكسجين .وقد اكتشف مؤخرا منبعض العلماء على ان هذه الخلايا تساعد على تشنج حواف الجرح.
تنتهي مرحل الاتهاب عندما تنخفض نسبه الخلايا الدم البيض و العناصر الالتهابيه عند منطقه الجرح، مما يؤدي إلى منع تشنج اوانقباض الجرح بسبب نسبه خلايا البلعمه المساهمه في ذلك. في حال اطاله هذه المرحله فان عمليه قتل و بلع الانسجه التالفه قد تزداد و يتحول الجرح إلى جرح مزمن يشكل نُدبة.
الطحال يحتوي على نصف وحيداتالجسم (monocytes)مخزنة على استعداد لنشرها في الأنسجة المصابة. جذبت إلى مكان الجرح بواسطة عوامل النمو الصادرة عن الصفائح الدموية وخلايا أخرى، تدخل وحيدات من مجرى الدم المنطقة من خلال جدران الأوعية الدموية. العديد من وحيدات الخلية تزداد حيث تصل إلى ذروة خلال يوم اويوم ونصفبعد حدوث الإصابة. وبمجرد وجودهم في مكان الجرح، تنضج وحيدات الخلية إلى خلايا بلعمة . تفرز خلايا البلعمة أيضا عدد من العوامل مثل عوامل النمو والسيتوكينات الأخرى، وخصوصا خلال 3- 4 ايام بعد الإصابة. هذه العوامل تجذب الخلايا المشاركة في مرحلة النمو إلى المنطقة.
في عملية التئام الجروح التي تؤدي إلى إصلاح ناقص، تحدث ندبة الانكماش، وبذلك تدرجات مختلفة من العيوب الهيكلية، وتشوهات ومشاكل مع المرونة. الخلايا البلعمية قد تحد من مرحلة الانكماش. وقد أفاد العلماء أن إزالة الخلايا البلعمية من حيوان السلمندر أدى في فشل استجابة التجدد نموذجية (تجدد الأطراف)، بدلا من ذلك عملت على استجابة الاصلاح الا وهو تكوين الندبة.

عمليه تكوين النسيج الجديد

هذه العمليه تبدأ بعد يومين او ثلاثه ايام من حدوث الجرح، حتى انها قد تبدا قبل ان تنتهي المرحله الالتهابيه. والتي تتضمن:

تكوين النسيج الليفي و النسيج الحُبيبي

بالتزامن مع عمليه تكوين الاوعيه الدمويه، الخلايا الليفيه تبدا بالتجمع في المنطقة المجروحه. تيدأ الخلايا الليفيه بالدخول إلى المنطقة المجروحه من 2 إلى 5 ايام بعد حدوث الجرح عندما تنتهي المرحله الالتهابيه، وعددها يزداد بعد الاسبوع الأول والثاني. في نهايه الاسبوع الأول تكون خلايا الليفيه هي الخلايا الرئيسيه.تكون النسيج الليفي ينتهي في الاسبوع الثاني.
عمليه تكون النسيج الليفي كنموذج توصف بانها عمليه مماثله لعمليه تكوين الاوعيه الدمويه ، فقط نوع الخليه هو الخلليه الليفيه بدلا من الخليه الباطنيه. بداية المرحله الكامنه عندما تفرز البلازما خارج منطقه الجرح، التطهير الالتهابي و التنضيف. التورم يزيد من قابليه الجرح النسيجيه على هجره الخلايا الليفيه في وقت لاحق، ثانيا، عندما تقترب عمليه الالتهابيه من الانتهاء، تفرز خلايا البلعمه و الخلايا البدينه من الانسجه المجاوره عوامل كيميائيه وعوامل نمو الخلايا الليفيه.الخلايا الليفيه ترتخي من الخلايا المجاوره ومن المحيط الخارجي الخلوي. خلايا البلعمه تفرز انزيم هاضم(protease) الذي يحلل المحيط الخلوي الخارجي للانسجه المحيطه، محررا الخلايا الليفيه المنشطه لاعاده تكوين و الهجره إلى المنطقة المجروحه. الفرق بين نمو الاوعيه الدمويه و اعاده تكوين الخلايا الليفيه هو ان الأول معزز بننقص الاكسجين، في حال الاخر يٌمنع بنقص التأكسج. النسيج الليفي الضام المترسب ينضج عن طريق افراز المواد الخلويه الخارجيه الي المنطقة الخلويه الخارجيه مكونه النسيج الحبيبي. اخيرا الكولاجين يترسب في المنطقة الخلويه الخارجيه (ECM).
في الايام الثلاثه الاولى بعد الجرح، الخلايا الليفيه تهاجر و تنضج، لاحقاً هذه الخلايا تجمع الكولاجين في المنطقة المجروحه .المنشأ لهذه الخلايا يُعتقد ان يكون من الانسجه المجاوره غير المٌتأذيه (على الرغم من ان بعض الادله انها مستمده من الدم الموجود في المناطق المجاوره).في البدايه الخلايا الليفيه تستخدم الياف الفبرين في الجرح (بشكل جيد في نهايه مرحله الالتهابات) لتهاجر عبر الجرح، ولاحقا التمسك بالفيبرونيكتين. بعد ذلك تفرز الخلايا الليفية بعض المواد القاعديه في الجرح وبعد ذلك يُفرز الكولاجين التي سوف تلتصق به بعد الهجره.
يعمل النسيج الحُبيبي كنسيج بدائي و تبدأ بالظهور في الجرح خلال المرحله الالتهابيه بعد اثنين إلى خمسه ايام من حدوث الجرح، ويستمر في النموالى ان يتم تغطيه الجرح كاملاً.النسيج الحبيبي يتألف من الاوعيه الدمويه الجديده و الخلايا الليفية و الخلايا الالتهابية و الخلايا الباطنيه و الخلايا العضليه و مكونات المحيط الخلوي الخارجي الجديده.المحيط الخلوي الخارجي المؤقت يختلف عن المحيط الخلوي العادي ومكوناته تنشأ من الخلايا الليفيه، وهذه المكونات هي الفيبرونكتين، الكولاجين، الجلايكوسامينوجلايسين،الالاستين، الجلايكوبروتين،و البروتوجلايكين.ولكن المكون الرئيسي هو الفيبرونيكتين وحمض الهيالورونيك واللذان يكونان مصفوفه رطبه ويسهلان هجران الخليه.مؤخرا هذه المحيط الخلوي الخارجي البدائي يبدل بمحيط خلوي خارجي اخر يشابه الموجود في المنطقة غير المجروحه.
عوامل النمو (PDGF، TGF-β) و الفيبرونيكتين يشجعون على تكوين نسيج جديد والهجره إلى المنطقة المجروحه و انتاج جزيئات المحيط الخلوي الخارجي بواسطه الخلايا الليفيه. الخلايا الليفيه ايضا تفرز عوامل نمو تؤدي إلى جذب الخلايا الضهاريه إلى المنطقة المجروحه.نقص التأكسج ايضا يعد مساهما في عمليه تكوين الخلايا الليفية و افراز عوامل النمو، مع ان قله الاوكسجين تؤدي إلى منع نمو و افرز النسيج الخارجي الخلوي والذي يؤدي إلى حدوث ندب ليفي شديد.

إفراز الكولاجين

من أهم الوظائف التي تقوم بها الخلايا الليفيه هي انتاج الكولاجين.عمليه افرازالكولاجين هي عمليه مهمه لانها تزيد من قوه المنطقة المجروحه، قبل ان يُفرز الكولاجين تكون هذه المنطقة مغطاه بطبقه رقيقه من الجلطه المكونه من الفبيرين و الفيبرونيكتين، والتي لا توفر القوه الكافيه لتحميها من الحوادث الاخرى.أيضا، الخلايا المشاركه في مرحله الالتهاب، وعمليه تكوين الاوعيه الدمويه، وعمليه تكوين النسيج الضام الملتص به والتي تنمو و تتميز على الكولاجين تُضع بواسطه الخلايا الليفيه .
الكولاجين نوع الثالث و الفيبرونيكتين بصوره عامه يبدئون باللإفراز في كميات محدوده في خلال 10 ساعات و 3 ايام اعتمادا على حجم الجرح.انتشارهما يرتفع من الاسبوع الأول إلى الاسبوع الثالث. حيث انهما هما المسيطران على مواد الشد إلى اخر مرحله من مرحله النمو والتي هي المرحله الي يُستبدل بها هذا الكولاجين بنوع اخر وهو كولاجين نوع الثالث الذي يعد اقوى من الأول.
مع ان الخلايا الليفية تفرز الكولاجين الا انها ايضاً تفرز انزيم الكولاجينيزيز collagenasesو الذي يحلل الكولاجين. بعد وقت قصير من حدوث الجرح عمليته تصنيع الكولاجين تعلو على عمليه هدمه، لهذا نسبته تزداد في المنطقة، لكنها ايضا تعود إلى وضعها الطبيعي في وقت لاحق.في عمليه التجلط هنا تشير الي بدايه نهايه عمليه النضج.تكوين النسيج الحُبيبي يبدأ بالتوقف والخلايا الليفيه تقل في عددها عندما تنتهي وضيفتها.في نهايه مرحله تكوين النسيح الحُبيبي،الخلايا الليفيه تبدأ بالموت البرمجي وتحول النسيج حُبيبي من محيط مليء بالخلايا إلى محيط مليء بالكولاجين

تكوين النسيج الضهاري

تكوين النسيج الحُبيبي في الجرح المفتوح يحث على عمليه اعاده تكوين النسيج الضهاري للبدء ، فخلايا النسيج الضهاري تهاجر من النسيج الجديد لتكون حاجز بين الجرح و المنطقة المحيطه.الخلايا الاساسيه المساهمه في تكوين النسيج الضهاري واللذان يكونان في حافه الجرح هما الخلايا الكيراتينه القاعديه (Basalkeratinocytes) و لواحق الجلد (dermal appendages) والذي يشمل بويصلات الشعر وغدد العرق والغدد الدهنية، حيث يتقدمون على شكل غطاء من حافه الجرح ويلتقون في الوسط، عند ذلك تتوقف الحركه في تلك المنطقة.في نهايه الالتئام سوف يتكون ندبة، بويصلات شعر، خلايا عرقيه  و اعصاب لم تتكون بعد. مع قله بويصلات الشعر و الغدد العرقيه و الاعصاب، الجرح سوف يُكون ندبه الذي يعد تحدي للسيطره على درجه الحراره
خلايا الكيراتين تهاجر قبل ان تنمو اولاً.هذه الهجره تبدأ في الساعات الاولى من حدوث الجرح. ولكن الخلايا الضهاريه تتطلب نسيج حي لتهاجر من خلاله، حيث ان لو كان الجرح عميق، يجب ان يكون مليء بالنسيج الحبيبي اولاً.
لهذا وقت هجران الخلايا متراوح ويمكن ان يبدأ من اليوم الاول. اطراف الجرح تبدأ بالنمو في اليوم الثاني او الثالث لتوفر خلايا أكثر للهجره إلى المنطقة.
في حاله ان الجدار القاعدي لم يُحطم، الخلايا الضهاريه تُستبدل خلال ثلاثه ايام بواسطه الانقسام و الهجره إلى الاعلى في الطبقه القاعديه stratum basale في نفس المبدأ الذي في المنطقة السليمه.لكن في حاله خرق الجدار القاعدي فإن تكوين النسيج الضهاري يكون من حواف الجر و من لواحق الجلد كبويصلات الشعر وغدد العرق و الغدد الدهنيه التي تدخل الطبق التحت الجلديه المغطاه بالخلايا الكيراتينيه الحيه .في حال ان الجرح كان عميقا جدا فإن لواحق الجلد قد تكون تأذت ايضا، بالتلي تصبح حواف الجلد هو المكان الوحيد لهجره الخلايا.
تحفز هجره الخلايا الكيراتينيه من فوق الجرح بواسطه نقصان في منع الاتصال و بواسطه بعض المواد الكيميائيه كأكسيد النتريك.
قبل ان تهاجر هذه الخلايا يجب ان تدمر الجسيمات الرابطه فيما بينها ( desmosomes و hemidesmosomes)، والتي عادةً تتمركز الخلايا بواسطه الخيوط الوسطيه intermediate filaments في هياكل الخلايا و المحيط الخارجي للخليه.المستقبلات البروتينيه عبر الغشائيه المسماه ب ( integrins) والتي مصنوعه من البروتينات السكريه وعاده تمركز الخليه قي الجدار القاعدي بواسطه هيكل الخليه نفسها، تٌفرز من الخيوط الوسطيه للخليه و تُحول إلى خيوط الآكتين ( actin filaments) لتعمل كرابط للمحيط الخارجي للخليه للاقدام الكاذبه خلال الهجره.وبالتالي الخلايا الكيراتينيه تنفصل من الجدار القاعدي وتصبح قادره على الدخول إلى المنطقة المجروحه.
الخلايا الكيراتينيه تغير من شكلها قبل ان تهاجر حيث تصبح أطول و أرق وتمد بعض الامتدادات الخلويه كالصفائح القدميه ( lamellipodia ) و امتدادات اخرى عريضه ايضا التي تبدو كالاغصان.الخيوط الاكتينيه و الاقدام الكاذبه تشكل في هذه المرحله. خلال هجره المستقبل البروتيني (integrins)التي على الاقدام الكاذبه الملتصقه بالمحيط الخارجي للخليه و الخيوط الاكتينيه الممتده تسحب الخليه معها. التداخل مع الجزيئات الموجوده في المحيط الخارجي الخلوي و المستقبلات البروتينية تشجع على تكوين الخيوط الاكتينيه و الصفائح القدميه و الاقدام الكاذبه.
تتسلق الخلايا الضهاريه الواحده فوق الاخرى لتهاجر من مكانها لتكون طبقه من هذه الخلايا تدعى باللسان الضهاري. أول خليه تمسك الغشاء القاعدي تكون الطبقة القاعدية.هذه الخلايا القاعديه تستمر بالهجران من خلال الجرح والخلايا الضهاريه تمتد من فوقها ايضا. كلما كانت عمليه هجران الخلايا اسرع كلما قلت نسبه وجود ندبه بعد الجرح.
الفيبرين و الفيبرونيكتين و الكولاجين في المحيط الخلوي الخارجي قد تقوم بإرسال اشارات إلى الخلايا لتنقسم و تهاجر. مثل الخلايا الليفيه، الخلايا الكيراتينيه المهاجره تستخدم الفيبرونيكنتين مع الفبرين المترسبه في الالتهاب كرابط لتزحف من خلال المنطقة.
عندما تهاجر الخلايا الكيراتينيه فانها تزحف فوق النسيج الحُبيبي ولكن تحت الطبقه المكونه فوق الجرح(في حال كانت موجوده) لتعزل هذه الطبقه عن الانسجه الموجوده بالاسفل.الخلايا الضهاريه لها القدره على بلع البكتيريا و التلف الي قد تسبب في منع سير العمليه بالاتجاه الصحيح.لان الطبقه التي تغطي الجرح يجب ان تزال، هجره الخلايا الكيراتينيه يُحسن بواسطه البيئه الرطبه، لان البيئه الجافه تكون ندبه كبيره و خشنه.
ايضا تقوم الخلايا باتلاف الاوساخ و الجلطه التي تمنع طريقها من العبور خلال الجرح في المنطق المحيطه بالخليه. حيث انها تفرز انزيم البلازمينوجين المنشط الذي يفعل البلازمينوجين ويحوله إلى بلازمين والذي بدوره يقوم بتحليل الطبقه المغطيه لجرح.الخلايا تهاجرفوق الانسجه الحيه فقط، لذلك يجب ان تفرز انزيم الكولاجينيز و البروتريز مثل انزيم ميتالوبروتريز ( matrix metalloproteinases (MMPs)) لتحلل المناطق التالفة في المحيط الخلوي الخارجي التي في طريقها، خصوصا في واجهه الطبقه المهاجره. تقوم ايضا الخلايا الكيراتينيه بذوبان الغشاء القاعدي مستخدمةً المحيط الخلوي الخارجي الجديد الذي فٌرش بواسطه الخلايا الليفيه لتزحف من خلاله.كما تواصل الخلايا الكيراتينه الزحف، فأنها تستبدل ببعض الخلايا الضهاريه الجديده التي تكونتت من حواف الجرح ليتم استبدالها لاحقا و تامين خلايا جديدة للطبقة الجديدة.النمو من بعد الخلايا الكيراتينيه عادهً يبدأ بعد ايام قليله من الجرح. و يتصاعد نسبته إلى أكثر من 17 مره من الموجوده في الانسجه العاديه. الخلايا الضهاريه هي الوحيده التي تتكاثر من حواف الجرح إلى ان يتم تغطيه الجرح كاملا.
عوامل النمو تفرز بواسطه الانتغرنز و MMPs لتجعل الخلايا تبدأ بالتكاثر من حواف الجرح. خلايا الكيراتينه نفسها تنتج وتفرز عوامل من ضمنها عوامل نمو و بروتينات الغشاء القاعدي واللذان يعملان على تكوين النسيج الضهاري في المراحل الاخرى من التآم الجرح. عوامل النمو ايضا مهمه لتفعيل الدفاع المناعي الاولي للمنطقه المجروحه بواسطه افرازات التي تنتج بيبتيدات المضادات الحيويه و السيتوكينات الكيميائيه المتعادله في الخلايا الكيراتينيه.
الخلايا الكيراتينيه تستمر بالهجره من خلال الجرح لحد ان يلتقي الطرفان في وسط الجرح في نقطه عندما يقوم مثبط الاتصال بوقف هجره الخلايا.عندما تنتهي هجره الخلايا تقوم الخلايا الكيراتينيه بفرز بعض البروتينات من الغشاء القاعدي. بعد ذلك تقوم الخلايا بعكس العمليات البايولوجيه حيث تقوم بصنع الروابط الخلويه desmosomes و hemidesmosomes وتصبح المتمركزه مره اخرى في الغشاء القاعدي. الخلايا القاعديه تبدأ بالانقسام و التميز في نفس النمط الذي في الجلد الطبيعي لتكون طبقه strata الموجوده في الجلد ذو النسيج الضهاري الجديد.

التقلص(Contraction)

الشد او التقلص هو مفتاح مرحله التئام الجرح للاصلاح .
اذا طالت مده التقلص قد يؤدي ذلك إلى تشويه و عدم القدره إلى اداء الوظيفه . بالتالي هناك فائده عظيمه من فهم بايولوجيةانكماش الجرح.والتي يمكن ان توضع في نموذج باستخدام تقلص الكولاجين في مشروع او نموذج مقارب للطبقه الجلديه.
التقلص يبدأ تقريبا بعد اسبوع من حدوث الجرح عندما تتميز الخلايا الليفيه و تتحول إلى خلايا عضليه، في حاله الجروح السميكه فإن التقلص يبلغ حده من اليوم الخامس إلى اليوم الخامس عشر، كما انه يمكن ان يبقى لعده اسابيع و يستمر إلى ان يتم تكوين نسيج ضهاري جديد على الجرح. الجرح الكبير يمكن ان يتقلص بنسبه 40% إلى 80% اصغر. كما ان الجروح تتقلص بمعدل 0.75 ملم باليوم الواحد، معتمده على ارتخاء النسيج للمنطقه المجروحه. لا يحصل الانكماش بصوره متناظره بل في اغلب الحالات يكون له محور الانكماش الذي يسمح لتنظيم تنسيق الخلايا مع الكولاجين بشكل اعظم.
يحصل التقلص في البدايه بدون مشاركه الخلايا العضليه.
لاحقا الخلايا الليفيه تُحفز بواسطه عوامل النمو و تتميز إلى خلايا عضليه. الخلايا العضليه مسؤولة عن الانكماش و هي شبيه بالخلايا العضلية الملساء، حيث انها تحتوي على نفس الاكتين الموجود في الخلايا العضليه الملساء .
الخلايا العضليه تنجذب بواسطه الفيبرونيكتين و عوامل النمو حيث انهم يتحركون مع الفيبرونيكتين المتصل بالفبرين في المحيط الخارجي للخليه من اجل الوصول إلى حواف الجرح، ويشكلون اتصال مع المحيط الخلوي الخارجي مع حواف الجرح، حيث يشكلون وصل بين بعضهم وبين حواف الجرح بواسطه روابط الخليه. desmosomes)fibronexus)ايضا عند الالتحام يجلب الفيبرونيكسس
الاكتين الموجود في الخلايا العضليه مرتبط بجدار الخليه مع جزيئات من المحيط الخلوي الخارجي مثل الفيبرونيكتين و الكولاجين. الخلايا العضليه لديها العديد من الالتحامات التي تسمح بسحب المحيط الخلوي الخارجي عندما يتقلص الجرح مما يصغر حجم المنطقة. في هذا الجزء من الشد ، الاغلاق يحصل اسرع من الجزء المعتمد على الخلايا العضلية.
عندما يتقلص الاكتين في الخليه العضليه فان حواف الجرح تجلب مع بعض. اما الخلايا الليفية فهي تضع الكولاجين لتعزز الجرح عندما تنقبض الخلايا العضليه.هذه المرحله تنتهي من المرحله النمو عندما تتوقف الخلايا العضليه عن الانقباض وتموت. تحلل المصفوفه المؤقته يؤدي إلى نقص في حمض (chondroitin sulfateالهيالورونيك وزيادة سلفات الكوندرويتين)
، والذي يؤدي تدريجيا إلى وقف هجرة وتكاثرالخلايا الليفية . هذه الأحداث تشير إلى بداية مرحلة النضج في عمليه التئام الجروح.

النضج و اعاده البناء

عتدما تتعادل مستوى بناء وهدم الكولاجين،فٌان عمليه النضج تبدأ. خلال هذه المرحله الكولاجين من النوع الثالث الذي يكون هو السائد خلال النمو يٌستبدل بالكولاجين نوع الاول. يعاد ترتيب الكولاجين غير المصفوف و ربطه و اعاده ترتيبه إلى جانب خطوط الشد او التوتر.بدايه مرحله النضج تتراوح بشكل واسح حيث انها تعتمد على الجرح اذا كان فد اغُلق او بقي مفتوحاً، متراوحا من ثلاثه ايام  إلى ثلاثه اسابيع.هذه المرحله يمكن ان تستمر لسنه او أطول معتمده على نوع الجرح ايضاً.
كما تتقدم المرحله فٌان قوه شد الجرح تزداد ايضا مع ندبه قويه بنسبه 80% من قوه النسيج الطبيعي. وبانخفاض النشاط عند منطقه المجروحه ، تفقد الندبه مضهرها المحمر بسبب موت الاوعيه الدمويه لانتهائها من وظيفتها.
عادهً مراحل التأم الجرح تكونه مُتنبئه و في وقت معين، ان لم تكن كذلك فإن الجرح قد يكون مزمن كالقرحه الوريديه او ندبه جدريه.

عوامل تؤثر على التئام الجرح

عده عوامل تسيطر على فعاليه و سرعه و طريقه شفاء الجرح وهم يكون عوامل محليه او شامله.

الابحاث و التطور

قبل العقد الماضي كان النموذج الكلاسيكي لالتئام الجروح الذي يحتوي على الخلايا الجذعيه التي تقتصر على اجهزه معينه، لم يكن تؤخد على محمل الجد.من بعد ذلك، مفهموم الخلايا الجذعيه البالغه الحاويه على الليونه الخلويه و على قدرتها على التميز إلى خلايا لا تنتسب اليها، ظهر كتفسير بديل. أكثر وضوحاَ، الخلايا الاصليه المكونه لدم (التي تساهم في نمو الخلايا في الدم) يُمكن ان يكون لها القدره على التميز مره اخرى إلى خلايا جذعيه دمويه و/او تتحول إلى خلايا غير منتسبه اليها كالخلايا الليفيه

الخلايا الجذعيه و ليونه الخلايا

الخلايا الجذعيه البالغه المتعدده لها القدره على ان تجدد نفسها وان تنتج خلايا اخرى مختلفه.حيث انها تنتج خليا اصليه ايضاً،التي هي لا تسطيع ان تجدد نفسها ولكن تستطيع ان تنتج خلايا من نوع مختلف. مدى مشاركه الخلايا الجذعيه في الاجزاء العميقه من الجلد خلال النئام الجرح هي مشاركه معقده و غير مفهومه بشكل كامل.
كان يُعتقد ان البشره و الادمة يٌعد تنظيمها من خلال الانقسام النشط للخلايا الجذعيه الموجوده في قمه
التلال الشبكيه التي تعرف ل الخلايا الجذعيه القاعديه (rete ridges
التضخم لبويصلات الشعر (خلايا الجذعيه لبويصلات الشعر) وشعيرات الادمه (خلايا الجذعيه الادميه).وعلاوه على ذلك نخاع العظم يمكن ان يحتوي على خلايا جذعيه التي تلعب دور كبير في التئام الطبقه تحت الجلد.
في حالات نادره، مثل الجروح الجلديه العميقه، تُحفز بعض المجوعات الفرعيه ذو التجديد الذاتي لتشارك في عمليه الالتئام، حيث تحفز على انتاج خلايا التي بدورها تقوم بانتاج الكولاجين ليلعب دورا مهما في اعاده ترميم الجرح. هاتان المجموعاتان الفرعيتان هما 1) الخلايا الجذعيه الوسيطه المشتقه من نخاع العظم، 2)الخلايا الجذعيه المكونه للدم. نخاع العظم ايصا يحتوي على بعض المجموعات الفرعيه المولده (الخلايا البطانيه المولده)، والتي تٌحرك في نفس الاعداد لتساعد في عمليه بناءوتكوين الاوعيه الدمويه. وعلاوه على ذلك، فقد اُعتقد ان الجروح الجلديه العميقه يُشجع على هجره بعض انواع الفرعيه من خلايا الدم البيض لتساعد في عمليه التئام الجرح وهذه الخلايا هي الخلايا الليفيه.

إصلاح الجرح و تجديده

الجرح هو انقطاع في شكل و/او وظيفه نسيج معين. بعد الجرح، فأن الانسجه الهيكليه تعاد تجديدها بشكل جزئي او كامل. من ناحيه اخرى، النسيج الذي لا يُقطع تشكيله قد يعاد ترميمه بصوره كامله. على سبيل المثال، اعاد تجديد او بناء جرح غير مصاب في تشكيلته يعتبر نسيج غير مجروح مثل الجلد. فخلايا الجلد غير المجروح تتجدد بصوره كامله و باستمرار.
والفرق بين الاصلاح والتجديد هو فرق دقيق، حيث أن الاصلاح هو تجديد جزئي او غير كامل. الاصلاح او التجديد الجزئي هو تكيف فيزيولوجي للعضو للاستمرار بعد حدوث جرح بدون تبديل كامل للانسجه المفقوده او التالفه.
أما التجديد الحقيقي او الكامل فهو تبديل للانسجه التالفه او المفقوده بانسجه مثلها تماماً من حيث الشكل و الوظيفه. مع هذا فالثديات عندما تصاب الجرح فانها تعيد تجديد نفسها بنفسها، وعاده لا تجدد نفسها بصوره كامله.
غشاء بطانه الرحم هو مثال على الاغشيه التي تعاد تجديدها بصوره كامله بعد حوث تدخل في شكلها او وظيفتها، حيث انه بعد ان يُتلف عند المحيض يلتأم بتجديد كامل.
في بعض الحالات بعد تلف الانسجه كالجلد فأن التجديد المقارب لتجديد الكامل قد حُفز بواسطه استخدام مجموعه (glycoaminoglycan-ollagenc) من الموادالقابلة للتحلل.
هذه السقالات مشابه لتركيب الخلوي الخارجي في تركيبها الموجود في الانسجه الطبيعيه او غيرالتالفه.
ومن المثير للاهتمام هو ان الشروط الاساسيه لتجديد الانسجه تعارض الشروط الواجبه لأصلاح الجرح، والتي تتضمن منع تفعيل الصفيحات الدموية و منع الالتهاب و منع الشد او تقلص الجرح. بالاضافه إلى دعم التماسك بين الخلايا الليفيه و الخلايا الباطنه، فإن السقالات القابله لتحلل تمنع انكماش الجرح، بالتالي تسمح للمنطقه بأن تجدد بدون ندبه.
بعض العقاقير الطبيه قد تحقق منها انها قد تكنه تمييز الخلايا العضليه الي تسبب الشد.
(heparin sulfate)هناك فكره جديده استوحت من كبريتات الهيبارين والتي تلعب دور رئيسي في توازن الانسجه: وهي العمليه التي تُبدل الخلايا الميته بخلايا اخرى مشابهه. في مناطق الجرح وعندما تفقد كبريتات الهيبارين فان عملية توازن الانسجة تتوقف فتمنع تبديل الخلايا الميته بخلايا اخرى جديدة. نظائر كبريتات الهيبارين لا يمكن ان تهدم او تحلل بواسطه كل من انزيمي الهبيارنيزيز و الكولاجينيزيز و ترتبط بالمناطق الشاغره المخصصه لكبريتات الهيبارين في الصفائح الخلويه الخارجيه، بالتالي تحفظتوازن النسيج الطبيعي وتمنع حدوث ندبه بعد شفاء الجرح
اصلاح او تجديد مع العامل المحفز لنقص التاكسج ، في الحالات الطبيعيه بعد الجرح فأن العامل المحفز لنقص(prolyl hydroxylases )التاكسج يتلف بواسطه انزيم البروليل هيدروكساكسليزيز.
فقد وجد العلماء انه عمليه تنظيم عامل التاكسج بواسطه زيادة الانزيم الذي ذكر سابقا يجدد الانسجه المفقوده و التالفه في الثديات التي لها القدره على الاستجابه للاصلاح، و استمراريه تنظيم هذا العمل عن طريق تقليل الانزيم ينتج عن التئام الجرح مع وجود ندبه من العمليات التجديد السابقه. هذا العامل يمكن ان ينشط او يثبط بواسطه المركز الاساسي لتجديد في الثديات.

التئام الجرح بدون تكون ندبه

شفاء الجرح بدون ندبة هو مبدأ معتمد على شفاء او اصلاح الجلد (او اي عضو) بهدف التئام النسيج المتوقع باقل ندبة ممكنة . هذا المبدا مختلط مع مبدأ الشفاء بدون ندبه تماماً، لانمبدأ الشفاء بدون ندبه ينتج عن التئام الجرح بدون اي نسيج مندب تماما.
المبدأ المعاكس لشفاء بدون تكوين ندبه تماما هو التندب والذي عرف بشفاء الجرح و تكوين ندبه. تاريخيا، بعض الثقافات تعتبر ان الندبه امر جذاب، ولكن، هذه ليست الحاله في المجتمع الغربي المعاصر، حيث ان بعض المرضى يُقبلون على عمليات تجميليه مع توقعات غير واقعيه. اعتمادا على نوع الندبه فأن العلاج يمكن ان يكون بتدخل جراحي (الحقن بالستيرويد او الجراحة) و/او العلاجات الوقائية (علاج بالضغط، مرهم السيليكون، والعلاج بالشعاع الضوئي او الاشعاعي).
الحكم الطبي ضروري لتحقيق توازن فوائد هذه الطرق المختلفه من الحلول مع الاستجابه و المضاعفات الناتجه عنه وعدد كبير من هذه العلاجات قد يكون لها تأثير وهمي والادله على استخدامها هي ادله ضعيفة.
في العقود الماضيه، توسعت العمليات الاساسيه البيولوجيه المشاركه في اصلاح الجرح بسبب تقدم العلم البايولوجي الخلوي و الجزيئي. حالياً الهدف النهائي من التئام الجروح البيولوجي هو للحث على إعادة ترميم واغلاق أكثر بصورة اسرع باقل صورة ممكنه من التندب في منطقة الجرح.
ولكن الهدف الرئيسي من شفاء الجرح هو للحث على ترميم أفضل للمنطقه المتأثره. شفاء الجرح بدون ندبه يحدث عند الثديات في انسجة الجنين، حيث ان التجديد الكامل محدوده على الفقاريات مثل السلمندر و اللافقاريات. اما عند الانسان البالغ، الانسجه المجروحه تصلح بإضافه بعض الكولاجين واعادة تنظيمه واخيرا تكوين ندبه،حيث يعتقد ان شفاء الجروح عند الجنين يكون اقل تندبا او بدون ندبه.
لهذا قد يستخدم شفاء جروح الجنين كنموذج شفاء الجرح عند الثديات للحصول على أفضل استجابه عند الكبار.بهدف الحصول على الادله. بعض الدراسات قد تحقق منها حيث وُجد ان شفاء الجرح عند الجنين يكون اسرع و أكثر كفاءة كما ان النسيج الناتج هو نسيج مجدد بطريقه تامة.
اصل مصطلح الشفاء بدون تكون ندبه له تاريخ طويل. حيث وُجد في بدايه القرن العشرين طباعه عليها مبدأ الشفاء بدون ندبه والتي ظهرت في مجله لانسيت لندن. هذه العمليه تتضمن قطع مائل جراحي، بدلا من الزاويه الصحيحه . وهذه قد وصفت في بعض الصحف.

تحفيز التئام الجرح من منظور النمو

جهود كبيرة قد كُرست لفهم العلاقات الفيزيائيه التي تحكم التئام الجرح و تكون الندبه، مع النماذج الرياضيه والمحفزات لوضع توضيح لهذه العلاقات. نمو النسيج المحيط بالمنطقة المجروحة هو نتيجه هجره الخلايا و تحفيزها على نشر الكولاجين في المنطقة، الياف الكولاجين المصفوفة هي التي تحدد درجه التندب ، حيث ان درجه تموج و دوران الكولاجين هو من مواصفات الجلد الطبيعي ، في حال الكولاجين المصفوف هو الموجود في الانسجه المتندبه. لقد وجد بأنه نمو النسيج و مدى تشكيل الندبه يمكن ان يُسيطر عليها عن طريق تخفيف الاجهاد على المنطقة المجروحه
كما انه يمكن ان يحفز نمو الانسجه بواسطه العلاقات الكيمياء الحيويه التي تم ذكرها سابقا
المواد الكيميائيه ذات النشاط البايولوجي الفعال التي تلعب دوراً مهماً في التئام الجرح قد وضعت في نموذج معFickian diffusion لتوليد ملفات ركزة.
معادله التوازن للانظمه المفتوحه عندما يضم النموذج كتله لنمو بسبب الخلايا المهاجره و انتشارها.
،وهنا المعادله
Dtρ0 = Div (R) + R0
حيث ρ تعني كثافه الكتله
تدفق (هجره الخلايا )R مصدر الكتله(من تكاثر و انقسام الخلايا)R0

البيولوجية وبدائل الجلد والأغشية الحيوية و السقالات

وقد ساهم التقدم في الفهم السريري الجروح و الفيزيولوجيا المرضية من الابتكارات الطبية الحيوية الهامة في علاج الأمراض الحادة،والمزمنة، و أنواع أخرى من الجروح، وقد وضعت العديد من البيولوجية وبدائل الجلد والأغشية الحيوية و السقالات لتسهيل التئام الجروح من خلال آليات مختلفة.
وهذا يشمل منتجات مثل monoterpenes، Epicel، Laserskin، Transcyte، Dermagraft، AlloDerm/Strattice، Biobrane، Integra، Apligraf، OrCel، GraftJacket and PermaDerm.
تتلخص مراجعة منهجية لهذه المنتجات مع الآليات و النتائج السريرية من قبل فياس ، وآخرون