مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

آلية العمل

تقلل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين  من نشاط جهاز الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون حيث أنه السبب الأساسي في ارتفاع ضغط الدم في الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري، كجزء من متلازمة مقاومة الأنسولين  أو كمظهر من مظاهر الأمراض الكلوية.

نظام الرينين-أنجيوتنسين-الدوستيرون

هو من الآليات التي تعمل على الحفاظ على ضغط الدم, عن طريق اصدار  بروتين يسمى الرينين من خلايا الكلى ( من الجهاز المجاور للكبيبات). مما يؤدي إلى انتاج  بروتين آخر، و هو  الأنجيوتنسين. يتم تنشيط هذا النظام للإستجابة  إلى انخفاض في ضغط الدم  وظهور أعراض  وجود مشاكل في توازن الماء و الأملاح في الجسم، مثل انخفاض تركيز الصوديوم في الأنابيب البعيدة في الكلى، وانخفاض حجم الدم، وتحفيز الكلى من قبل الجهاز العصبي الودي. في مثل هذه الحالات،تقوم الكلى بافراز الرينين‘  الذي يعمل بمثابة أنزيم ويقطع ال10 الأحماض الأمينية الأولى من الأنجيوتنسين (بروتين يصنع في الكبد، و يدور في الدم). كما  تعرف هذه البقايا  من الأحماض الأمينية بالأنجيوتنسين الأول1  ثم يزيل الانزيم المحول للأنجيوتنسين  اثنين من البقايا الأخرى،ثم يتحول أنجيوتنسين 1 إلى |أنجيوتنسين 2 . كما يتم العثور على أنجيوتنسين 2 في الدورة الدموية الرئوية وفي بطانة العديد من الأوعية الدموية . و هذا النظام يزيد ضغط الدم عن طريق زيادة كمية الملح والماء في الجسم يحتفظ، و أيضا″ يعتبر  الأنجيوتنسين قابض فعّال للأوعية الدموية .

الأعراض الجانبية

تشمل ردود الفعل السلبية الشائعة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين:  انخفاض ضغط الدم، السعال، فرط بوتاسيوم الدم، الصداع، الدوخة، التعب، الغثيان، والقصور الكلوي   قد تزيد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الألم المصاحب للإتهاب ، ربما بوساطة تراكم البراديكينين الذي يرافق تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
الآثار السلبية الرئيسية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يمكن أن تفهم من تأثيرها الدوائي. الآثار السلبية الأخرى المبلغ عنها هي ، تسمم الكبد والتأثير على الجنين.
الفشل الكلوي هو تأثير سلبي محتمل من جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، الذي ينتج مباشرة من آلية عملها. عادة ما يحدث انخفاض متوسط في معدل الترشيح الكبيبي (GFR)  عند المرضى حديثي الاستخدام من ثم يستقر بعد عدة أيام. ومع ذلك، قد يكون انخفاض ملحوظ في ظروف انخفاض التروية الكلوي، مثل ضيق الشريان الكلوي، قصور القلب، وأمراض الكلى المتعدد الكيسات، أو استنزاف الحجم. في هؤلاء المرضى، المحافظة على معدل الترشيح الكبيبي GFR تعتمد على  مغيّر القطر الوعائي المعتمد على الأنجيوتنسين2 . لذلك، يجب مراقبة وظائف الكلى عن كثب خلال الأيام القليلة الأولى بعد بدء العلاج مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من نقص التروية الكلوي . يعتبر  الانخفاض المعتدل في وظائف الكلى، وعدم ارتفاع الكريلتينيين في الدم بنسبة لا تزيد عن 30٪، بعد أسبوع من العلاج يعتبر مقبولا كجزء من التأثير العلاجي، وتوفير وظيفة كلى كافية. إذا كان المريض يأخذ هذه الأدوية بالتزامن مع الأدوية  اللاستيرويدية  المضادة للالتهاب ومدر للبول هذا قد يتسبب بمشكلة . عندما تؤخذ هذه الأدوية الثلاثة معا، يزيد خطر الإصابة بالفشل الكلوي بشكل كبير .
فرط بوتاسيوم الدم من المضاعفات الأخرى المحتملة من استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين نظرا لتأثيرها على الألدوستيرون. قمع الأنجيوتنسين 2 يؤدي إلى انخفاض في مستويات الألدوستيرون. حيث أن الألدوستيرون هو المسؤول عن زيادة إفراز البوتاسيوم،  تتسبب مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين باحتباس البوتاسيوم.  عند بعض الناس، يمكن أن يستمر فقدان البوتاسيوم خلال فترة استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسن . ارتفاع مستوى بوتاسيوم الدم قد يقلل من سرعة توصيل الاندفاعات في الأعصاب والعضلات، بما في ذلك أنسجة القلب. وهذا يؤدي إلى خلل وظيفي في القلب و النواتج العصبية العضلية، مثل ضعف العضلات، وتشوش الحس، والغثيان، والإسهال، وغيرها. يجب مراقبة مستويات البوتاسيوم في الدم في المرضى الذين يتلقون العلاج من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الذين هم عرضة  لخطر الإصابة ب فرط بوتاسيوم الدم .
أثر سلبي آخر محتمل مقتصر لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ولكن ليس لحاصرات ال RAAS الأخرى، هو زيادة  مستوى البراديكينين . ارتفاع مستوى البراديكينين يمكن أن يكون سبب السعال الجاف، الوذمة الوعائية و / أو الطفح الجلدي، وانخفاض ضغط الدم، والآلام المصاحبة للإلتهابات.
سعال جاف مستمر هو تأثير سلبي شائع نسبيا و يعتقد أنه يترافق مع زيادة مستويات البراديكينين التي تنتجها مثبطات الانزيم المحول للأنجيوتنسين، و قد كان دور البراديكينين في انتاج هذه الأعراض متنازعا عليه . المرضى الذين يعانون من هذا السعال غالبا ما يتم تحويلهم  إلى  مضادات مستقبلات Iأنجيوتنسن 2 أخرى.
بعض المرضى يحصل لديهم وذمة وعائية نتيجة لزيادة مستويات البراديكينين. قد يكون هناك استعداد وراثي عند بعض المرضى  نحو هذا التأثير السلبي خاصة ً في المرضى الذين يتحلل البراديكينين عندهم ببطء أكثر من المتوسط.
يعتبر الطفح الجلدي واضطرابات حاسة التذوق ، نادرة مع معظم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، هي أكثر حدوثاً في كابتوبريل، وهذا يعزى إلى وجود مجموعة سلفهيدريل.  وقد أدى ذلك إلى تقليل استعمال كابتوبريل في الحالات السريرية، على الرغم من ذلك لا يزال يستخدم في التصوير الومضاني للكلية.
و في حالات نادرة قد يحدث رد فعل تحسسي شديد  يمكن أن يؤثر على جدار الامعاء و نتيجة ذلك يتسبب آلام في البطن.  
في النساء الحوامل، قد تم الإبلاغ أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الأشهر الثلاث الأولى من الحمل يسبب تشوهات خلقية، موت الجنين داخل الرحم، ووفيات الأطفال حديثي الولادة. التشوهات الجنينية الأكثر شيوعاً تشمل تشمل:  انخفاض ضغط الدم، خلل التنسج الكلوي، انقطاع البول / قلة البول، قلة السائل السلوي، تأخر النمو داخل الرحم، نقص تنسج الرئة، القناة الشريانية السالكة، وتعظم غير مكتمل للجمجمة. وعموماً، حوالي نصف الأطفال حديثي الولادة المعرضين لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يتأثرون سلباً.

أمثلة

يمكن تمييز مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بسهولة من خلال الملحق -pril  (بريل) في نهاية أسمائها. ويمكن تقسيم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسن إلى ثلاث مجموعات على أساس بنيتها الجزيئية:

المصدر الطبيعي

تنتج مركبات اللاكتوكاينينو و الكازوكاينين من تحطيم بروتين الكازين ومصل اللبن، وتحدث هذه العملية بشكل طبيعي بعد تناول منتجات الألبان، وخاصةً اللبن المتخمر. و دورها في السيطرة على ضغط الدم ما زال غير مؤكد بعد.
قد ظهر أن  ببتيد اللاكتوز الثلاثي val-pro-pro و IIe-pro-pro  الذي بواسطة الخميرة Lactobacillus helveticus، أو المشتق من الكازين، قادر على تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و خفض الضغط.
هناك مورد شامل متاح على شكل قاعدة بيانات يحتوي  على الببتيدات المضادة لارتفاع ضغط الدم. حيث أنها تحتوي على حوالي 1700 ببتيد فريد اخافض للضغط.

معلومات المقارنة

جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين  لها فعالية مماثلة في خفض ضغط الدم عند استخدامها بجرعات متكافئة. الاختلافات الرئيسية تكمن مع كابتوبريل، أول مثبط للإنزيم. حيث أن كابتوبريل لديه مدة فعالية قصيرة وعند استخدامه تزداد احتمالية حدوث الآثار الجانبية. كما أنه المثبط الوحيد القادر على المرور عبر حاجز الدم في الدماغ، على الرغم من هذه الإيجابية إلا  أنه لم يظهر أهمية إيجابية لها في  التأثيرات السريرية.
في دراسة سريرية واسعة النطاق جرت، وجد أن واحد من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و هو، راميبريل (Altace)، لديه على الحد من معدلات وفيات المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب، وإبطاء التطور في تدهور حالات قصور القلب. وجاء هذا الاكتشاف بعد أن تبين أن الاستخدام المنتظم ل راميبريل ramipril أدى إلى انخفاض معدلات الوفيات حتى في اختباره على الأشخاص اللذين لا يعانون من ارتفاع ضغط الدم .
يعتقد البعض أن راميبريل ramipril  يمتلك فوائد إضافية مشركة مع بعض او جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومع ذلك، لا يزال راميبريل حاليا المانع الوحيد الذي مثل هذه الآثار هي في الواقع القائمة على الأدلة .
وأكد التحليل التلوي أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بالتأكيد فعالة كخيار أول في علاج ارتفاع ضغط الدم. واستند هذا التحليل التلوي على  تجربة 20 و تحليل أترابي cohort ل 158998 مريض ، من بينهم 91٪ يعانون من ارتفاع ضغط الدم. تم استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعلاج فعّال في سبع تجارب (ن =76675 ) وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB)  في 13 تجربة محاكاة (ن =82383 ). أظهر استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين خفض معدلات الوفيات بنسبة 10% : (HR 0.90، 95٪ CI، 0،84-0،97؛ P = 0.004). في المقابل، لم يلاحظ وجود أي انخفاض ملموس في معدلات الوفيات مع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ARB))  (HR 0.99; 95% CI, 0.94-1.04; P=0.683). وأظهر تحليل انخفاض معدل الوفيات عن طريق استخام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المختلفة ؛ أن ال بيريندوبريل perindopril يرتبط مع انخفاض ملحوظ في معدل الوفيات من جميع الأسباب بنسبة  13٪. مع الأخذ بعين الاعتبار العدد الكبير من السكان المصابين بارتفاع ضغط الدم، يتوقع أن العلاج باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين فعّال، ولا سيما مع بيريندوبريل، حيث أن له دور مهم في الحفاظ على الحياة .

مضادات مستقبلات أنجيوتنسين 2

تمتلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين العديد من الخصائص المشتركة مع الأدوية القلبية الوعائية الأخرى، مضادات أنجيوتنسين 2، والتي تستخدم في كثير من الأحيان عند المرضى الذين لا يتحملوا الآثار الضارة التي تنتجها مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لا تمنع تماماً تشكيل أنجيوتنسين 2، حيث أن منع انتاج أنجيوتنسين2 يعتمد على الجرعة، لذلك قد تكون مضادات مستقبلات أنجيوتنسين2 مفيدة، لأنها تفوم بمنع عمل أنجيوتنسين2 على مستقبل AT1 ، وترك مستقبل AT2. قد يكون لذلك عواقب تحتاج إلى مزيد من الدراسة.

الإستخدام المدمج

قد يكون استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع مضادات مستقبلات أنجيوتنسين 2 مضل أكثر من استخدام هذه الأدوية على حدى. يتسبب هذا الدمج  بزيادة مستويات البراديكينين وفي الوقت نفسه يمنع تكون الأنجيوتنسين 2 ونشاطها على مستقبلات AT1. هذا "الحصار المزدوج" قد يكون أكثر فعالية من استخدام مثبطات الإنزيم وحدها، لأن أنجيوتنسين2 يمكن أن يتولد عبر مسارات غير تابعة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وتشير الدراسات الأولية أن هذا المزيج من الأدوية قد يكون مفيد في علاج ارتفاع ضغط الدم، وفشل القلب المزمن  ،  واعتلال الكلية . ومع ذلك، أظهرت دراسة ONTARGET  الحديثة  أنه لا فائدة من الجمع بين هذه الأدوية  بالإضافة أن ذلك قد يتسبب بالمزيد من ردود الفعل العكسية . في حين تم الحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية لدورها في علاج ارتفاع ضغط الدم، أنه قد لا يكون هناك أهمية سريرية لها.
المرضى الذين يعانون من فشل القلب يمكن أن يستفيدوا من هذا  المزيج من خلال خفض معدلات الاعتلال وإعادة الشكيل البطيني.
الدليل الذي وجد والذي يعد الأكثر إقناعاً لاستخدام هذا المزيج لعلاج اعتلال الكلية: أن هذا العلاج المدمج  يعاكس البيلة البروتينية وأيضاً له دور في حماية الكلى، في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري  ،  والأطفال الذين يعانون من اعتلال الكلية بالأيجA