سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ

أعراض وعلامات مرض

سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ  يمكن أن يظهر بطرق مختلفة. فيوجد 7 من الأنماط الظاهرية في الذكور و 5 في الإناث.  يمكن تقسيم النمط الظاهري إلى 4 مجموعات : الاتهاب الدماغي، إعتلال النخاع الكظري، الأديسون ( القصور الكظري الأولي ) وبدون أعراض ظاهرة.  الأعراض الأولية في الذكور المصابين بإحدى اشكال هذا المرض الذي يصيب الدماغ  يتضمن عدم إستقرار عاطفي ،قصور الانتباه وفرط الحركة والسلوك التخريبي في المدرسة . المرضى الأكبر عمرا المصابين ب (ALD الدماغي ) يظهروا أعراض مشابهة . (ALD الدماغي ) الغير معالج  تتميز بإزالة الميالين تدرجيا يؤدي الي الحالة الإنباتية المستديمة والموت   الذكور البالغين المصابين بإعتلال النخاع الكظري يظهرون أعراض أوليه كتصلب العضلات ، الشلل السفلي ، والضعف الجنسي   . جميع المرضى المصابين بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ  معرضون لخطر الإصابة بقصور الغدة الكظرية   .أنماط ظاهرية مختلفة لهذا المرض يمكن أن تحدث ضمن العائلة الواحد . بداية القصور الكظري هي غالبا العرض الأول من أعراض المرض حيث يظهر مبكرا في حدود السنتين من العمر.

علم الوراثة

 سببب سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ حدوث طفرة في جين ABCD1، الذي يقع على إكس كيو 27 هو الذي ويوضح الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم x . ABCD1 جين هو مشفر لبروتين سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ (ALDP). ABCD1 هو مشفر للنواقل الغشائية في الجسيم التأكسدي المسؤول عن نقل ركيزة السلسلة الطويلة من الحمض الدهني إلى داخل الجسيم التأكسدي للتحلل . الطفرة في هذا الجين التي تأثر على هذه العملية هي التي تسبب سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ .
الذكور الذين يحملون طفره في ABCD1 هم  فرداني الزيجوت ، هذا لانهم يملكون كرومسوم x واحد . الإناث الحمالين لهذه الطفره سوف يتجنبون المظاهر الخطيرة لهذا المرض ، لكن لأعراض تظهر بالعاده في مراحل متقدمه من العمر. على الرغم من كشف طفره في جين ABCD1 في الأشخاص المصابين بإحدى أشكال سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ لايوجد علاقة بين النمط الشكلي والنمط الظاهري . ضمن العائلة الوحده يوجد بالعادة أنماط ظاهرية مختلفه على الرغم من ظهور نفس الطفرة . لايوجد طفره معروفه مشتركه بين المصابين ، معظمها خاصة او متعلقة بالعائلات . يوجد ما يقارب من 600 طفرة تم تعرفيها في الأشخاص المصابين . حدوث طفرات جديدة في الاشخاص المصابين بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ ( ليس ورثيا ، لكن عفويا ) تشكل ما يقارب 4.1% من الإصابات

طريقة تطور المرض

السبب الفعلي لمجموعة الأعراض المتنوعة الموجودة في مختلف الأنماط الظاهرية لسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ غير واضحة . المادة البيضاء، خلايا لايديغ البينية في الخصية والقشرة الكظرية هي أكثر الانظمة المصابة خطورة . فائض السلسلة الطويلة من الحمض الدهني يمكن أن يكشف في معظم الأنسجة في الجسم  بغض النظر عن موقغ الأعراض. أفتقار لمرافق الانزيم A لا يسمح لسلسلة الطويلة من الحمض الدهني بالتحلل، تراكم هذا في الماده البيضاء ، القشرة الكظرية والخصية خصوصا خلايا لايديغ البينية لاتسمح لهذه الأعضاء عن تعمل بشكل صحيح. العلاجات الناجحة بستخدم عملية زَوالُ المَيَالين التي تؤثر على دماغ إما بالخلايا الجذعية او العلاج الجيني  لاترجع مستوى السلسلة الطويلة من الحمض الدهني إلى وضعها طبيعي مباشرة . هو غير واضح اذا كان تراكم السلسلة الطويلة من الحمض الدهني هو مرتبط بتطور المرض، أو فقط يمكن الأستفاده منه كدال على المرض 

التشخيص

الأعراض السريرية لسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ تختلف أختلافات كبير، مما يجعل التشخيص صعبا. الشك السريري لسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ تكون نتيجة أعراض مختلفة  تعتمد على النمط الظاهري للمرض حتى ضمن العائلة الواحده او حتى التوأم . عندما يتم الشك بالأصابة بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ اعتماده على الأعراض السريرية، الفحص الأولي عادة يتضمن تحديد بلازما السلسلة الطويلة من الحمض الدهني بستخدام كروماتوغرافيا الغاز - مطياف الكتلة. تركيز السلسلة الطويلة من الحمض الدهني الغير مشبعة وخصوصا 26 سلسلة كربون مرتفعة بشكل ملحوظ في الذكورالمصابين سوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ، حتى قبل الظهور الأعراض اخرى .   بعد النتائج الإجابية لفحص تحديد بلازما السلسلة الطويلة من الحمض الدهني  تأكيد بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ يتضمن تحليل الوراثي لجزيئي الجين ABCD1. في الإناث حيث قياس بلازما السلسلة الطويلة من الحمض الدهني ليس قاطع، فيفضل استخدم التحليل الوراثي الجزيئي، خصوصا في الحالات التي تكون فيها الطفرة بالعائلة معروفة . على الرغم من التنوع الكبير للأنماظ الظاهرية السريرية في الذكور المصابين، تقيم  السلسلة الطويلة من الحمض الدهني في كل الذكور الذين يحملون طفره على ABCD1 جين . 

العلاج بالحمية الغذائية 

المحاولات الأولية للعلاج بالحمية الغذائية الشخاص المصابين بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ يتضمن تقيد الكمية المتناولة  من السلسلة الطويلة من الحمض الدهني. الحمية الغذائية ليست المصدر الوحيد للسلسلة الطويلة من الحمض الدهني، هو ايضا يتم تصنيعها داخليا . الحمية الغذائية الصارمة لا تأثر على مستوى تركيز السلسلة الطويلة من الحمض الدهني في البلازما و الأنسجة الجسم الأخرى . بعد أدراك أن التصنيع الداخلي هو مساهم مهم في مستوى السلسلة الطويلة من الحمض الدهني في الجسم  . انتقلت الجهود العلاج بالحمية الغذائية إلى تثبيط  مسارات بناء السلسلة الطويلة من الحمض الدهني في الجسم . والدي لورينزو أودون، هو طفل مصاب بسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ، قامو بجهود كبيره في تطوير علاج بالحمية الغذائية لإبطاء  تقدم المرض . فقد عملو على تطوير خليط من الاحماض الدهنية الغير مشبعة المعروفة بزيت لورينزو التي تعمل على تثبيط علمية استطالة الأحماض الدهنية في الجسم. وجدوا أن تكملة الغذائية بزيت لورينزو يؤدي إلي إعادة مستوى تركيز السلسلة الطويلة من الحمض الدهني للوضع طبيعي ، على الرغم من علاج المظاهر الدماغية للمرض لاتزال مثيرة للجدل وغير ومثبتة تجارب العلاج بستخدم زيت لورينزو اثبت انهم لا يوقف الأعتلال العصبي او يحسن عمل القشرة الكظرية .

العلاج بالزراعة 

بينما العلاج بالحمية الغذائية أظهرت فاعلية في إعادة مستوى السلسلة الطويلة من الحمض الدهني للوضع طبيعي، العلاج بزراعة الخلايا الجذعية هو العلاج الوحيد الذي يستطيع أن يوقف عملية إزالة الميالين التي تعتبر كعلامة على الشكل الدماغي من المرض. حتى تكون عملية الزراعة فعالة يجب أن تتم في مرحلة مبكرة من المرض ، اذا عملية إزالة الميالين كانت متقدمة، عملية الزراعة قد تزيد الوضع سوء ، تزيد سرعة إزالة الميالين .  عملية الزراعة كانت فعالة في علاج إزالة الميالين ، لكن لمرضى لم يظهرو تحسن في عمل القشرة الكظرية 

العلاج الجيني

للمرضى الذين لايعثرون على مطابق مناسب لعملية الزراعة، هناك  ابحاث لاستخدام العلاج الجيني .  يتم اختيار الناقل المناسب وتعديله  لينتج النمط البري لجين ABCD1 ، الذي يتم نقله للمريض بنفس الطريقة التي تتم فيها زرع الخلايا الجذعية . العلاج الجيني تم تجربته على عدد قليل من المرضى معظمهم في فرنسا . هولاء المرضى تم اخضاعهم للعلاج الجيني بعد تأكد من عدم وجود مستضد الكريات البيضاء البشرية متطابقة الأجراء عملية الزراعة التقليدية . في حالتين أبلغ عنهما، العلاج الجيني كان ناجح ، تحسن في عملية إزالة الميالين لمدة عامين . على الرغم من ان العلاج الجيني اظهر نجاحا في الأعراض العصبية، إلى أن مستوى بناء السلسلة الطويلة من الحمض الدهني بقية مرتفعة.

قصور القشرة الكظرية

علاج قصور القشرة الكظرية الذي يصاحب أي نمط ظاهري لسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ في الذكور لا يعالج اي من الأعراض المختصة في الأعتلال العصبي . الهرومنات البديلة هي علاج أساسي للأشخاص المصابين لسوء تغذية الكظرية وبيضاء الدماغ  الذين يعانون من اعراض القصور القشرة الكظرية .