متلازمة لوجان-فرينس

الخصائص

تتراوح درجات التخلف العقلي في متلازمة لوجان-فرينس من التخلف العقلي الطفيف إلى المتوسط، كما تم الإبلاغ عن حدوث حالات شديدة الخطورة من التخلف العقلي كذلك. يعتبرعدم تخليق الجسم الثفني من أكثر حالات التشوهات الدماغية شهرةً، وهو ما ينتج عنه خلل في التطور الجنيني للجسم الثفني (وهو جزء من تركيب الدماغ في الثدييات يسمح بانتقال الأعصاب بين نصفي الكرة المخية) مما يؤدي إلى عدم تكوينه. يمثل التخلف العقلي من بين الأعراض العصبية المصحابة لعدم تخليق الجسم الثفني، 73% من الأعراض. على الرغم من ذلك لم يتم وضع رابطة بين عدم تخليق الجسم الثفني والتخلف العقلي المصاحب لمتلازمة لوجان-فرينس.

الأعراض النفسية

عادةً ما تظهر الأعراض النفسية والاضطرابات السلوكية في متلازمة لوجان-فرينس، وهو ما يتم أخذه في الحسبان عند التشخيص. من أكثر تلك الأعراض شيوعًا هو طيف التوحد، لذا تعتبر متلازمة لوجان-فرينس هي أحد الأمراض الجينية المصحوبة بالتوحد. كان من بين الاضرابات النفسية والسلوكية الأخرى المتواجدة في متلازمة لوجان-فرينس: الذهان والفصام  واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط و العدوان  و اضطراب التحدي الاعتراضي واضطراب الوسواس القهري و الخجل و عجز التعلم  و اضطراب الذاكرة قصيرة الأمد  و اضطراب القلق الاجتماعي  و اضطراب الأكل  و سوء التغذية و الأمراض نفسية المنشأ  و فقدان الشهية و هوس الحرائق.
وبينما يتم توقع حدوث مثل تلك الاضطرابات النفسية والسلوكية في حالات الإصابة بمتلازمة لوجان-فرينس، إلا أنه توجد بعض الحالات التي تتمتع بالحفاظ على القوى العقلية والسلوكية والنفسية الطبيعية، مثل حل المشكلات ومستويات الذكاء والفهم الطبيعيين. عادةً ما يصاب أصحاب متلازمة لوجان-فرينس بمرض الفصام. وحيث أن الفصام يعتبر من أحد الأسباب التي تسبب التخلف العقلي، لذا يجب وضع متلازمة لوجان-فرينس في التشخيص التفريقي للفصام مع إجراء الاختبارات الجينية والنفسية اللازمة.

تشوهات القلب والأوعية الدموية

لوحظ العديد من التشوهات القلبية في حالات عديدة مصابة بمتلازمة لوجان-فرينس، أكثرها على الإطلاق كان تمددات شريان الأبهر الصاعد، وتقسم الأبهر الصاعد. يرتبط تمدد الأبهر الصاعد بشكل كبير بتسلخ جدار الأبهر الصاعد، وهو ما ينتج عنه التكيسات الدموية الأبهرية. ونظرًا لتشكيل تلك التشوهات خطرًا على صحة المريض، سرعان ما يتم إجراء تخطيط صدى القلب فور التأكد من تشخيص المتلازمة، جنبًا إلى جنب من إجراء تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لاحتمالية عدم تخليق الجسم الثفني. كان عيب الحاجز البطيني و عيب الحاجز الأذيني من ضمن التشوهات القلبية الأخرى التي لوحظت في حالات متلازمة لوجان-فرينس.

السبب

تم اعتبار حدوث طفرة مغلطة في جين MED12 المتواجد على كروموسوم X سببًا رئيسيًأ لمتلازمة لوجان-فرينس.  الطفرات المغلطة هي طفرات نقطية حيث يتم إدخال الشيفرة الجينية لحمض أميني من المفترض ألا يتواجد على تتابع الأحماض الأمينية لأحد البروتينات بدلًا من الحمض الأميني المفترض تواجده في هذا التتابع عند نقطة معينة. تحدث الطفرة المغلطة في جين MED12 عند النقطة p.N1007S. وهذا يعني أنه تم استبدال الحمض الأميني أسبارجين، والمفترض تواجده عند الموقع 1007 على جين MED12، بالحمض الأميني سيرين. يتسب هذا الخلل الجيني في تخليق خاطيء للبروتينات المسؤول عنها هذا الجين وبالتالي خطأ في وظيفتها، مما يؤدي إلى تلك الاضطرابات.

آلية المرض

يعتبر جين MED12 أحد الجينات المتحكمة في نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول في الثدييات.
يعمل هذا الجين كحلقة وصل بين الانزيم وباقي عوامل النسخ المرتبطة بهذا الحمض. يحتوي مركب النسخ هذا على 30 وحدة فرعية، بينما يلزم وجود بعضًا من تلك الوحدات فقط لاتمام تلك العملية في الخلايا والأنسجة المختلفة. في الوقت الحالي، لا تزال الآلية المحددة لحدوث متلازمة لوجان-فرينس والاضطرابات السلوكية والنفسية اللاحقة بها نتيجةً للخلل الجيني في جين MED12 غير واضحة. تظهر أعراض أشباه مارفان مثل الحنك ذو التقوس العالي الخاصة بمتلازمة لوجان-فرينس في متلازمة مارفان وهو أحد أمرض النسيج الضام. ومما يرجح بقوة مشاركة هذ الخلل الجيني في آلية مرض تلك المتلازمة هو تمددات الأبهر الصاعد الذي يوضح خلل في الجين المسؤول عن أحد الأنسجة الضامة.
حصل العلماء على العديد من النتائج المبهرة في دراسة طفرات جين MED12 في الدانيو المخطط، والذي اتخذه العلماء كنموذج حي للفقاريات.  وجد العلماء أن طفرة جين MED12 في ذلك النوع من الأسماك مسؤولة عن طفرة عدم الحركة، وهو ما صاحبها تشوهات عصبية وقلبية، على الرغم من عدم إصابة جميع الأعصاب. عند إعطاء تلك الأسماك حمض نووي ريبوزي رسول الخاص بجين MED12 استعادت تلك الأسماك صحتها. يعتبر جين MED12 أيضًا أحد الجينات اللازمة لتفعيل جين SOX9 اللازم لنمو الغضاريف والعظام والأعصاب. كان من ضمن التشوهات الناجمة عن هذا الخلل الجيني في تلك الأسماك هو قصور تكوين العرف العصبي، وهو ما أحدث خللًا في الجهاز العصبي الذاتي و الجهاز العصبي المحيطي وتشوهات الخلايا الأم للغضاريف والعظام، وهو ما يماثل عدم تكوين الجسم الثفني وتشوهات الوجه والرأس المرتبطة بالغضاريف والعظام في البشر.

التشابه بين المتلازمة والأمراض الوراثية الأخرى

وُجدت بعض الحالات المشابهة في التخلف العقلي والأعراض الأخرى لمتلازمة لوجان-فرينس في حالة حدوث حذف في التيلوميرات الفرعية على الموقع الكروموسومي في الكروموسوم 5. صاحب الحذف الجيني في تلك المنطقة في الكروموسوم 5 أعراض مثل التخلف العقلي والاضطرابات النفسية والسلوكية والتوحد وضخامة الرأس وخنف الحديث، بالإضافة إلى متلازمة المواء.  اقترح فرينس عام 2006 ضرورة اجراء اختبار تفصيلي للكروموسوم 5 باستخدام التهجين الموضعي المتألق للتشخيص التفريقي بينه وبين متلازمة لوجان-فرينس.
كما وجد أن طفرة جين UPF3B على الكروموسوم X ترتبط بالتخلف العقلي. يعتبر جين UPF3B أحد مكونات مركب تحليل الحمض النووي الريبوزي الرسول المسؤول عن مراقبة طفرات ذلك الحمض النووي.ينتج عن الطفرة في ذلك الجين خلل في تلك العملية مما ينتج شرائط قصيرة من الحمض النووي الريبوزي الرسولوما يتبعه من تخليق بروتينات مختلة الوظيفة وما يلحق بها من خلل في النمو البدني والعقلي. تم العثور على أشخاص مصابين بمتلازمة لوجان-فرينس من عائلتين مختلفتين لديهم خلل في جين UPF3B، وهو ما يثبت أن بإمكان تلك المتلازمات الجينية أن تتداخل.

التشخيص

على الرغم من اعتماد تشخيص متلازمة لوجان-فرينس على وجود التخلف العقلي وأعراض أشباه مارفان في المرضى، إلا أنه لا يتم تأكيد التشخيص إلا من خلال إجراء اختبار لتحديد وجود طفرة مغلطة في الموقع p.N1007S في جين MED12.

التشخيص التفريقي

في التشخيص التفريقي لمتلازمة لوجان-فررينس، تتشابه متلازمة أوبيتز-كافيجيا مع أعراض لوجان-فرينس بالإضافة إلى وجود طفرة مغلطة في جين MED12. من ضمن الأعراض المتشابهة بين المتلازمتين: التخلف العقلي المنتققل عبر الكروموسوم X، فرط النشاط، ضخامة الرأس، عدم تخليق الجسم الثفني، وقلة التوتر العضلي. بينما تتفرد متلازمة أوبيتز-كافيجا بفرط التحدث، فرط القوة في الأنشطة الاجتماعية، رتق الشرج ( انغلاق فتحة الشرج) و فرط تباعد العينين.
في حين تتصف متلازمة لوجان-فرينس بوجود طفرة مغلطة في الموقع p.N1007S في جين MED12، تتصف متلازمة أوبيتز-كافيجيا بوجود طفرة مغلطة في الموقع  p.R961W في جين MED12.

العلاج

بينما لا يوجد علاج محدد للسبب الوراثي الأساسي لمتلازمة لوجان-فرينس، يمكن أخذ الإجراءات التصحيحية والتدابير الوقائية والتدخلات العلاجية لعلاج مشاكل الوجه والرأس والعظام والاضطرابات النفسية في الاعتبار. كما يجب إجرا التدابير الازمة لمراقبة وعلاج المضاعفات الأكثر خطورة مثل نوبات الصرع والتشوهات القلبية. بالإضافة إلى ذلك، يفضل ينبغي أن يولي الأطباء اهتمام وثيق ورعاية ومتابعة متخصصة لتشخيص ومنع حدوث الاضطرابات النفسية والسلوكية المصاحبة مثل الذهان أو العدوان.

الاحصاءات الوبائية

متلازمة لوجان-فرينس هي مرض وراثي سائد ينتقل عبر الكروموسوم X، وبالتالي يشيع بين الذكور عن الإناث. لم يتم إحصاء نسبة حدوث تلك الحالات بين السكان بشكل دقيق حتى الآن.

التاريخ

سُميت تلك المتلازمة بذلك الاسم وفقًا للطبيبين جون إنريك لوجان وجون بيير فرينس. تم وصف التخلف العقلي والأعراض الشبيهة بمتلازمة مارفان وتشوهات الرأس والدماغ مثل الحنك ذا التقوس العالي بواسطة لوجان وآخرون عام 1984. أجري هذا البحث على أربعة أفراد ذكور في هائلة واحدة تجمعهم قرابة العصب.  كما تم وصف نفس الأعراض في عائلات أخرى، بما في ذلك أخوين ، بواسطة فرينس وآخرون في أوائل عام 1987. ومن ثم سميت تلك المتلازمة بمتلازمة لوجان-فرينس.