متلازمة خلل التنسج النخاعي

الوراثيات

التعرف على التغيرات الجينية في الحمض النووي -تغيرات التخلق المتوالي- في متلازمة خلل التنسج النقوي يفسر نجاح اثنين من أصل ثلاثة أدويه متوفرة تجارياً، وأقرتها إدارة الغذاء والدوء لعلاج المتلازمة.
المَثْيَلَة -إضافة مجموعة ميثيل- المناسبة للحمض النووي تعتبر عملية حرجة وحساسة في تنظيم الجينات خلال التكاثر، وقد يؤدي فقد السيطرة على عملية المَثْيَلَة إلى نمو الخلايا بدون تحكم، وقلة الكريات، إلا أن أحد الأدوية المُقَرة حالياً من إدراة الغذاء والدواء، تعطي نتائج ايجابية أكثر في تنظيم عملية المَثْيَلة داخل نواة الخلايا الجذعية المكونة للدم، وتأثيرها العلاجي يؤدي إلى استرجاع التعداد الطبيعي للدم، كما يؤدي لتقليل فرص التحول لـ ابيضاض الدم الحاد، عن طريق تأخير التفاقم المرضي لمتلازمة خلل التنسج النقوي.
بعض الباحثين اقترح فكرة ربما تفسر كيفية حدوث المتلازمة، مفادها: تراكم الطفرات الجينية في الخلايا الجذعية المكونة للدم، الناتج -بمرور الوقت- عن القصور الوظيفي للميتوكوندريا، وهذا يمثل زيادة في نسبة حدوث المرض بين المسنين، وقد عزى الباحث هذا الاقتراح إلى أن تراكم حديد الميتوكوندريا المترسب داخل أرومات الحديد الحلقية، يعطي دليلاً على القصور الوظيفي للميتوكوندريا في متلازمة خلل التنسج النقوي..

متلازمة 5q-

منذ مالا يقل عن سنة 1974، ارتبط حذف الذراع الطويل من الكروموسوم 5 بتشوهات الخلايا الجذعية المكونة للدم، بحلول عام 2005 تم تسجيل فاعلية دواء ليناليدوميد مع مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي المتعلقة بمتلازمة شطب كروموسوم 5 وفي شهر ديسمبر من نفس العام أقرته إدارة الغذاء والدواء لهذه الحالة.

توقعات سير المرض

مؤشرات المسار الجيد للمرض: صغر السن: نقص طبيعي أو متوسط في العدلات أو الصفائح وتعداد منخفض للأرومات داخل نخاع العظم (أقل من 20%)، لاوجود للأرومات في تيار الدم، لاوجود لأجسام آور، أرومة الحديد الحلقية، نمط نووي طبيعي لمختلف الأنماط النووية وبدون شذوذ في المركبات الصبغية، وعند زرع النخاع في المختبر، لاوجود لنمط نمو ابيضاضي.
مؤشرات المسار الضعيف:  جميع المؤشرات المقابلة للمسار الجيد: التقدم في السن: قلة العدلات أو الصفيحات الشديد، كثرة الأرومات داخل نخاع العظم (20 - 29%) أو في تيار الدم، وجود اجسام آور، غياب أرومة الحديد الحلقية، موقع غير طبيعي أو سلائف محببات غير ناضجة في جزء من النخاع العظمي، أنماط نووية غير طبيعية، وتشوهات في مركبات الصبغة الوراثية للنخاع، وجود نمط نمو لإبيضاض الدم في مزرعة النخاع.

الوبائيات

لايعرف على وجه التحديد عدد الأفراد الذين لديهم متلازمة خلل التنسج، لوجود بعض الحالات الغير مُشَخصه، بعض التقديرات تتحدث عن قرابة 10,000الى20,000 الف حالة جديدة سنوياً في الولايات المتحدة فقط، وربما تتزايد نسبة حدوث المرض بازدياد أعمار السكان، ويقترح بعض الباحثين ارتفاع نسبة حدوث المرض بين المرضى فوق السبعين سنة بمعدل 15 حالة لكل 100,000 شخص، سنوياً.
متلازمة خلل التنسج النقوي (خَلَلُ التَّنَسُّجِ النُّخاعِيّ) أو متلازمة الثدن النقوي (بالإنكليزية Myelodysplastic Syndrome) حالة مرضيّة مرتبطة بالإنتاج غير الفعّال لخلايا الدم أو بخلل في تنسُّج (تكوّن أنسجة) هذه الخلايا.
قد تؤدي متلازمة خلل التنسج النقوي إلى حاجة المريض لنقل وحدات الدم له أو إصابته بفقر الدم (الأنيميا). في بعض الحالات قد تصل الأمور إلى ما هو أسوأ من ذلك عندما ينخفض تعداد كريات الدم نتيجة اعتلال نخاع العظم. تعتمد الأعراض في متلازمة خلل التنسّج على نوع وشدّة المرض؛ يعيش الكثير من المرضى حياةً طبيعية، غالبًا لا يعلم المريض بإصابته ولا تظهر عليه أي أعراض حتى يكتشف إصابته من خلال فحص دم روتينيّ.
تعرف متلازمة خلل التنسّج بأنها أي خلل مرتبط في الخلايا الجذعية للدم في نخاع العظم. حيث يكون إنتاج خلايا الدم غير فعّال. بمرور الوقت تنخفض نوعية وعدد خلايا الدم إلى غير رجعة، لتصل فيما بعد إلى توقف إنتاج خلايا الدم. متوسط عمر الإصابة بالمرض هو 68 عامًا.

فيزيولوجيا المرض

إن متلازمة خلل التنسج النقوي قد تكون ناتجة عن التعرّض لظروف بيئية مثل الإشعاعات والبنزين، ولكن لم تثبت بشكل قاطع مسببات هذا المرض. متلازمة خلل التنسج النقوي الثانوية تحدث نتيجة العلاج من السرطان باستخدام الأشعة والعوامل المؤلكلة (القاعدية الشبيهة بالمشعة ) مثل بُوسَلْفان، نِتْروزويُورْيا، بروكاربازين (مع فترة تستر تمتد من 5 إلى 7 سنوات) أو نتيجة مضادات انزيم توبيوميريز الحمض النووي (سنتين). كما أن فقر الدم اللاتنسجي المكتسب الناتجة عن العلاجات المثبطة للمناعة وفقر دم فانكوني (Fanconi's anemia) يمكن أن تؤدي إلى متلازمة خلل التنسج النقوي.
متلازمة خلل التنسج النقوي قد تظهر نتيجة التغيرات (الطفرات ) في خلايا نخاع العظم الجذعية متعددة الفاعلية، ولكن السبب المحدد لهذا النوع من الأمراض ما زال غير مفهوم بشكل كافٍ؛ توقف تمايز خلايا الدم الأم، الارتفاع الملحوظ في معدلات موت الخلايا في نخاع العظم. التوَسُّعٌ النَسيلِيّ للخلايا غير الطبيعية ينتج عنه خلايا غير قادرة على الانقسام. إذا كانت نسبة الأَرومَةُ النِّقَوِيَّة في نخاع العظم أعلى من 20% وفقًا لمنظمة الصحة العالمية أو 30% وفقًا للنظام الفرنسي الأمريكي البريطاني يتحول عندها المرض لابيضاض نقوي حاد. هذا التحول يعتبر مثالًا جيدًا على النظرية التي تطرح حدوث سلسلة من التغيرات على خلية طبيعية لتحولها إلى خلية سرطانية وهي نظرية الخطوات المتعددة للتحول للتسرطن.
رغم أنه تاريخيًا كان الاعتراف بالتحول الناتج عن سرطان الدم مهمًا، إلّا أن نسبة مهمة من الحالات المرضية والوفيات المرتبطة بمتلازمة خلل التنسج النقوي ناتجة عن انخفاض تعداد خلايا الدم الملاحظ عند كل المرضى وليس عن تحول المتلازمة إلى ابيضاض نقوي حاد. نادرًا ما يعاني مرضى خلل التنسج النقوي من فقر دم شديد بالرغم من أنه نتيجة حتمية لانخفاض تعداد خلايا الدم عندهم، وذلك يتطلب عملية نقل الدم لهم. إن أخطر المضاعفات المرتبطة بانخفاض تعداد خلايا الدم عند مرضى المتلازمة تتمثل في النزيف (نتيجة انخفاض عدد الصفائح الدموية) والتعرض للإلتهابات (نتيجة انخفاض تعداد كريات الدم البيضاء) كما أن نقل الدم لفترات طويلة يؤدي إلى ارتفاع نسبة الحديد في الدم إلى مستويات اعلى من اللازمة .

علم الجينات

أثبتت دراسة التغيرات الجينية في بناء الحمض النووي DNA لمرضى متلازمة خلل التنسج النقوي نجاح دوائين من ثلاثة أدوية معتمدة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء الأمريكية FDA لعلاج المرض. إن ميثلة(عملية اضافة مجموعة الميثل العضوية لتركيب الحمض النووي (DNA مهمة جدًا للتحكم في عملية انتشار الجين، وفقدان التحكم في عملية الميثلة يؤدي إلى نمو غير منظم للخلايا وإلى ارتفاع تعداد خلايا الدم.
تظهر أهمية مثبطات إنزيم ناقلة ميثيل الحمض النووي(الانزيم المسؤول عن اضافة مجموعة الميثل إلى DNA) الموافق عليه مؤخرًا في كونها تنتج تحليل أكثر تنظيمًا لمثيلة الحمض النووي DNA في أنوية خلايا الدم الجذعية مما ينتج عنه تعدادٌ طبيعيٌ لخلايا الدم وتأخيرٌ لسرطان الدم الشديد الناتج عن متلازمة خلل التنسج النقوي.
فسر البعض حدوث المتلازمة عند كبار السن بتوقف عمل المايتوكندريا في الخلايا بمرور الوقت مما يؤدي إلى تراكم طفرات الحمض النووي DNA في خلايا الدم الجذعية. كما أشار باحثون إلى تراكم ترسبات الحديد الناتج من المايتوكندريا في الأَرومَةٌ الحَديدِيَّةٌ الحَلَقِيَّة كدليل على توقف عمل المايتوكندريا عند مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي.

5q- syndrome

منذ أواخر 1974 ارتبط حذف الذراع الطويل لكروموسوم 5 بخلل التنسّج في خلايا الدم الجذعية. بحلول عام 2005 اتضح أن عقار(دواء) ليناليدوميد كان فعالا عند مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي المصابون بمتلازمة 5-q . وفي ديسيمبر 2005 وافقت عليه مؤسسة الغذاء والدواء الأمريكية. أفضل استجابة لليناليدوميد كانت عند مرضى متلازمة 5q المعزولة، و المرضى الذين يتعرضون لخطورة منخفضة وفق نتيجة النظام العالمي لقياس أعراض البروستاتا IPSS والمرضى الذين يحتاجون نقل الدم باستمرار. إن تحسن المرض بعد استخدام هذا العلاج عادةً ما يضمن –في المتوسط- 63 شهرًا إضافيًا لحياة المريض. عقار ليناليدوميد له مفعول ثنائي يتمثل في تخفيض عدد السلالات السرطانية عند مرضى متلازمة 5-q وتحفيز تمايز أفضل للخلايا الاولية لكريات الدم الحمر الصحية عند الناس غير المصابين بمتلازمة5-q .

التغيرات في عوامل الوصل

تظهر التغيرات في عوامل الوصل في 40-80% من حالات متلازمة خلل التنسّج النقوي، تحديدًا الحالات المرتبطة بالأرومات الحلقية.

توقعات سير المرض

التوقعات المستقبلية بشأن مرضى متلازمة خلل التنسّج النقوي مختلفة؛ 30% من المرضى تتطور حالتهم إلى ابيضاض الدم النقوي الحاد. متوسط معدلات النجاة تتراوح بين سنوات إلى أشهر حسب نوع المرض. زراعة الخلايا الجذعية توفر علاجًا للمرض مع معدلات نجاة قد تصل إلى 50% من الحالات خلال 3 سنوات ، وتنخفض احتمالات النجاة مع تقدم العمر.
دلائل المآل الجيد للمرض:
الأعمار الصغيرة؛ نقصان عادي أو متوسط في تعداد العدلات أو الصفائح، نقصان في تعداد الأرومات في نخاع العظم إلى ما دون 20% وانعدام وجود الأرومات في الدم، انعدام وجود أجسام آور، وجود أرومات حديدية حلقية، أنماط نووية عادية لأنماط نووية مركبة بلا وجود اختلالات كروموسومية، وفي المختبر؛ زراعة النخاع تظهر نموًا.
دلائل المآل السيء للمرض:
الأعمار المتقدمة؛ انخفاض شديد في تعداد العدلات أو كريات الدم الحمراء، ارتفاع تعداد الأرومات في نخاع العظم (20-29%) أو في الدم، أجسام آور، غياب الأرومات الحديدية الحلقية، تموضع غير طبيعي أو عدم نضج للخلايا الأم المحببة في نخاع العظم أو أنماط نووية غير اعتيادية أو اعتلالات في كروموسومات النخاع، وفي المختبر؛ زراعة النخاع أظهرت نموًا يشير لابيضاض الدم .

سير المرض والأنماط النووية:
جيد: طبيعي، -Y، del(5q)، del(20q)
متوسط أو متغيّر: +8، شذوذات أخرى مفردة أو على شكل أزواج.
ضعيف: مركب (أقل من 3 انحرافات صبغية)، شذوذ أو انحراف في كروموسوم 7.
النظام العالمي لقياس أعراض البروستاتا IPSS هي أكثر أداة مستخدمة في توقع سير متلازمة خلل التنسج النقوي.
الاعتلالات في خريطة الصبغيات يمكن تحديدها باستخدام خريطة صبغيات طبيعية، فحص التهجين الموضعي المشع FISH أو الأنماط النووية الافتراضية.

الوبائيات

إن عدد المصابين بمتلازمة خلل التنسج النقوي غير معروف على وجه التحديد؛ لأن كثيرًا من الحالات لم يتم تشخيصها بالاضافة إلى انه لم يكن هناك تكليف بتتبع المتلازمة . تتحدث بعض التخمينات عن زيادة 10000 إلى 20000 حالة من هذا المرض في الولايات المتحد الأمريكية وحدها سنويًا. من المحتمل أن تكون زيادة الوقوعات مصاحبة لزيادة عمر النسمة، ويتوقع البعض أن الوقوعات عند المرضى فوق 70 سنة قد تزيد بمعدّل 15 حالة لكل 100000 سنويًا.

تاريخ المرض

منذ بدايات القرن العشرين؛ بدأ تمييز بعض الناس الذين يعانون من ابيضاض الدم النقوي الحاد أنهم سبق وعايشوا فترة من فقر الدم وانتاج خلايا الدم غير العاديّ، لقد جُمعت هذه الحالات مع أمراض أخرى تحت مسمى "فقر الدم الحرون". أول توصيف لـ "مُقَدِّماتُ الاَبْيِضاض" ككينونة محددة تم نشره عام 1953 بواسطة بلوك جاكبسون. لقد كانت بدايات التعرف، التمييز والتصنيف لهذا المرض مثيرة للجدل، وتغيرت تسميات المتلازمة حتى عام 1976 عندما نُشر التصنيف الفرنسي الأمريكي البريطاني وانتشر اسمها الحالي؛ متلازمة خلل التنسّج النقوي.