ورم الخلايا البدائية العصبية

الأسباب

مسببات ورم الخلايا البدائية العصبية ليست مفهومة جيدا. مع ذلك تم ترشيح الاصابة ببعض الحالات بالعائلات، وجرى ربطها بعلم المورثات. وتتسبب طفرة خط الخلايا العروسية النادرة جدا في مورثة سرطان الغدد الليمفاوية المؤنزمة المتحولة (ALK) بورم الخلايا البدائية العصبية العائلية.
تم العثور على مورثة LMO1 لتكون مساهمة في زيادة مخاطر تطوير الشكل الهجومي من السرطان.
وقد تم ربط ورم الخلايا البدائية العصبية بمشاكل في مورثة NBPF10 فيما يتعلق بنسخ عدد المتغيرات التي تتسبب في متلازمة الحذف 1q21.1 ومتلازمة الازدواجية 1q21.1.
لقد تم اقتراح العديد من عوامل الخطر لتكون موضوع البحوث الجارية. وبسبب خصائص الظهور المبكر للمرض فقد ركزت العديد من الدراسات على العوامل الأبوية حول التخصيب وأثناء فترة الحمل. وقد شمل التحقيق بالعوامل مهن الابوين (أي التعرض للمواد الكيميائية في صناعات محددة)، والتدخين وشرب الخمور، واستخدام العقاقير الطبية أثناء الحمل وعوامل الولادة، غير أن النتائج لم تأت بنتائج حاسمة.
وقد فحصت الدراسات الأخرى الصلات المحتملة مع الحالة الاستشرائية والتعرض للعدوى في وقت مبكر من الحياة ، واستخدام الهرمونات وأدوية الخصوبة، واستخدام الأمهات لصبغة الشعر.

التشخيص

عادة ما يتم تأكيد التشخيص من قبل الطبيب الشرعي الجراحي، مع الأخذ بعين الاعتبار السمات السريرية، والنتائج المجهرية، والفحوص المخبرية الأخرى.

الكيمياء الحيوية

في حوالي 90 ٪ من حالات ورم الخلايا البدائية العصبية، تتواجد مستويات مرتفعة من الكاتيكولامينات أو نواتج استقلابها في البول أو الدم. الكاتيكولامينات ونواتج استقلابها تشمل الدوبامين، وحمض هوموفانيلك (HVA)، و/ أو حمض الفانيليل مندليك (VMA).

التصوير

طريقة أخرى للكشف عن ورم الخلايا البدائية العصبية هو مسح mIBG (ميتا-ايدو بينزل غونديداين)، والذي يتولى نسبة 90 إلى 95 ٪ من جميع اورام الخلايا البدائية العصبية ويسمى غالبا "mIBG - الحاد". آلية mIBG هي تناول الخلايا العصبية الودية ويعتبر أداء تماثلي بافراز الناقل العصبي نورإبينفرين. عندما يكون الإشعاع المتأين مع 131 - I أو I - 123 (نظائر اليود المشعة)، هو دواء مشع جيد جدا لتشخيص المرض ورصد الاستجابة للعلاج لهذا المرض. مع عمر نصف 13 ساعة ،فان I – 123 هو النظير المفضل لحساسية التصوير والجودة. أما I - 131 فلديه عمر نصف 8 أيام وعلى جرعات أكبر يعتبر علاج فعال كإشعاع موجهة ضد الانتكاس وورم الخلايا البدائية العصبية المقاومة للعلاج.

علم الأنسجة

على الفحص المجهري، توصف الخلايا السرطانية عادة بأنها صغيرة ومستديرة وزرقاء، ويمكن مشاهدة نماذج الوريدة (نموذج هومر رايت للوريدات الزائفة). الوريدات الزائفة هومر رايت، هي خلايا الورم حول القرص العصبي، ولا ينبغي الخلط بينها وبين الوريدات الحقيقية (فليكسنر – وينتر ستينر), هذه الوريدات هي خلايا الورم حول الأوعية الدموية وغالبا ما تشاهد في اورام أرومة الشبكية. وهي أيضا متميزة عن الوريدات الزائفة من الورم البطاني العصبي والتي تتكون من خلايا الورم مع البروتين الدبقي الليفي الحمضي (GFAP)--العمليات الايجابية تهوي باتجاه الاوعية الدموية (وبالتالي مزيج من الاثنين معا). وتستخدم مجموعة متنوعة من الصبغات الكيميائية النسيجية المناعية من قبل خبراء الأمراض لتمييز ورم الخلايا البدائية العصبية من المحاكاة النسيجية، مثل الساركومة العضلية المخططة وسرطان الغدد الليمفاوية وساركومة يوينغ وورم ويلمز. في شباط 2007، أعلنت تقنيات ألثيا تطوير القدرة على التشخيص الجزيئي للتمييز بوضوح بين أنواع مختلفة من سرطانات الطفولة، ووضعت بالتعاون مع المعهد القومي الأميركي للسرطان (NCI).
ورم الخلايا البدائية العصبية هو أحد أورام الأعصاب العالية الطرفية (pNTs) التي لديها جذور مماثلة، وتكشف عن نمط واسع من التمايز تتراوح بين الورم العصبي العقدي الحميد إلى الورم الأرومي العصبي العقدي السدوي الغني مع خلايا الأعصاب العالية المختلطة أو في العقيدات, إلى ورم الخلايا البدائية العصبية الخبيث جدا. هذا التمييز في علم أمراض الأورام السابق للمعالجة هو عامل تشخيصي مهم بالإضافة إلى التقدم في السن ومؤشر تمزق النواة بالانقسام الفتيلي (MKI). هذا النظام لتصنيف علم الأمراض يصف الأورام "الملائمة" و"غير الملائمة" بواسطة اللجنة الدولية لعلم أمراض اورام الخلايا البدائية العصبية (INPC، وتسمى أيضا نظام شيمادا) الذي أنشئ في عام 1999 والمنقح في عام 2003.

الفحص

مستوى الكاتيكولامينات بالبول يمكن أن يكون مرتفعا في مرحلة ورم الخلايا البدائية العصبية ما قبل السريرية. وقد اجري الفحص للأطفال الرضع من دون أعراض في عمر ثلاثة أسابيع، وستة أشهر، وعام واحد في اليابان وكندا والنمسا وألمانيا منذ ثمانينات القرن الماضي. بدأت اليابان بفحص الأطفال بعمر ستة أشهر من أجل ورم الخلايا البدائية العصبية عبر تحليل مستويات حمض هوموفانيلك وحمض فانيلمانديلك في عام 1984. أوقف الفحص في عام 2004 بعد الدراسات التي أجريت في كندا وألمانيا والتي لم تظهر أي انخفاض في عدد الوفيات الناجمة عن ورم الخلايا البدائية العصبية، وإنما تسببت بدلا عن ذلك بزيادة التشخيصات التي اختفت من دون علاج، وإخضاع هؤلاء الأطفال إلى جراحة وعلاج كيميائي لا لزوم لهما.

إنذار

بين 20 ٪ و 50 ٪ من الحالات شديدة الخطر لا تستجيب بشكل كاف لإعطاء جرعة عالية من العلاج الكيميائي وهي هجومية أو مقاومة للعلاج. الانتكاس بعد الانتهاء من علاج خط المواجهة أمر شائع أيضا. تلقي المزيد من العلاج متوفر في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية من التجارب السريرية التي تجرب عوامل وتركيبات جديدة من العوامل ضد ورم الخلايا البدائية العصبية، ولكن النتيجة لا تزال ضعيفة للغاية بالنسبة لانتكاسة المرض شديد الخطر.
معظم الناجين على المدى الطويل والذين هم على قيد الحياة الآن كانت اصابتهم منخفضة أو متوسطة الخطر وعلاجهم أكثر اعتدالا مقارنة بعلاج المرض شديد الخطر. غالبية الناجين لديهم آثار طويلة الأجل من العلاج. وكثيرا ما يعاني الناجون من علاج الحالات المتوسطة الخطر والشديدة الخطر من فقدان السمع. أما الحد من النمو، واضطرابات وظيفة الغدة الدرقية، وصعوبات التعلم، والمزيد من خطر الاصابة بسرطانات ثانوية تؤثر على الناجين من المرض شديد الخطر. ويقدر ان اثنين من ثلاثة من الناجين من سرطان الأطفال سيكتسبون نهاية المطاف مرض مزمن واحد على الأقل وأحيانا مشاكل في الصحة التي تهدد الحياة في غضون 20 إلى 30 سنة بعد تشخيص مرض السرطان.

علم الأوبئة

ورم الخلايا البدائية العصبية تضم 6-10 ٪ من جميع سرطانات الطفولة، و 15 ٪ من وفيات السرطان في الأطفال. معدل الوفيات السنوي هو 10 لكل مليون طفل في الفئة العمرية 0 -- 4 سنوات, و 4 لكل مليون طفل في الفئة العمرية 4 -- 9 سنوات.
أعلى معدل للوفاة يكون في العام الأول من الحياة، وبعض الحالات تكون عيبا خلقيا. الفئات العمرية واسعة، وتشمل الأطفال الأكبر سنا والبالغين ، ولكن فقط 10 ٪ من الحالات تحدث في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 5 سنوات. وقد أفادت دراسة أوروبية كبيرة انه أقل من 2 ٪ من أكثر من 4000 حالة ورم الخلايا البدائية العصبية كانت لأشخاص أكبر من 18 سنة.

التاريخ

في عام 1864، كان الطبيب الألماني رودولف فيرشو أول من وصف ورم في بطن طفل بأنه "ورم دبقي". وأشير بعد ذلك في عام 1891 إلى خصائص الأورام من الجهاز العصبي الودي ولب الكظر من قبل الطبيب الشرعي الألماني فيليكس مارشان. وفي عام 1901 تم وصف الظهور المميز للمرحلة 4S من المرض لدى الرضع (في الكبد ولكن ليس في نقائل العظم) من قبل ويليام بيبر. في عام 1910 فهم جيمس رايت هوميروس الورم بأنه يتكون من الخلايا العصبية البدائية، وأطلق عليه اسم ورم الخلايا البدائية العصبية. وأشار أيضا إلى كتل دائرية من الخلايا في عينات من نخاع العظم التي تسمى الآن " الوريدات الزائفة هومر رايت".

ورم الخلايا البدائية العصبية المقاومة للعلاج والانتكاس

بعض الأطفال (وبخاصة في الحالات شديدة الخطر) لا يستجيبون بالكامل مع علاج خط المواجهة (مع استجابة كاملة أو استجابة جزئية جيدة جدا) وتسمى هذه الحالة المقاومة للعلاج. يتم نقل أولئك الأطفال من علاج المواجهة (تجربة سريرية)، ويصبحون مؤهلين للتجارب السريرية باستخدام علاجات جديدة. العديد من الأطفال المعرضين للمرض شديد الخطر لديهم استجابة جيدة لعلاج خط المواجهة وتحقيق تخفيف المرض، ولكن في وقت لاحق يتكرر المرض (الانتكاس). هؤلاء الأطفال مؤهلين أيضا للحصول على علاجات جديدة يجري اختبارها في التجارب السريرية.
وكثيرا ما يستخدم العلاج الكيميائي مع توبوتيكان وسيكلوفوسفاميد في الوضع المقاوم للعلاج وبعد الانتكاس. وكشفت دراسة عشوائية (2004) مع 119 مريضا (مقارنة توبوتيكان وحده مع توبوتيكان وسيكلوفوسفاميد) ان نسبة 31 ٪ من المرضى استجابوا استجابة كاملة أو جزئية مع عامين من البقاء على قيد الحياة وبدون تقدم المرض بالمقارنة مع نسبة 36 ٪ في مجموعة علاج التوبوتيكان والسيكلوفوسفاميد. يتم أيضا استخدام إرينوتيكان (عن طريق الوريد أو الفم) وتيموزولوميد فمويا في الحالات المقاومة للعلاج وورم الخلايا البدائية العصبية المتكرر.
كثير من تجارب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية تختبر حاليا عوامل جديدة ضد ورم الخلايا البدائية العصبية لدى الأطفال الذين لديهم انتكاس أو مقاومة العلاج الأولي. الباحثون يدرسون حاليا عوامل جديدة، سواء بمفردها أو تركيبات جديدة، وذلك باستخدام علاج الجزيئات الصغيرة المستهدفة والعلاج الإشعاعي 131 - I MIBG، وعوامل تكوين الأوعية الدموية، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة الجديدة، واللقاحات وفيروسات الأورام وكذلك أنظمة مايلوبيتيف الجديدة.
مجموعة من 16 مستشفى للاطفال في الولايات المتحدة والمعروفة بالتطورات الجديدة في علاج ورم الخلايا البدائية العصبية (NANT) كونسورتيوم ينسيق تجارب علاج الإشعاع MIBG I - 131. NANT كونسورتيوم يقدم أيضا تجارب باستخدام تركيبة بودرة فموية من فينريتينيد وفينريتينيد الوريدي، وباي فوسفونتس (زوميتا) مع عوامل أخرى، والجمع بين I - 131 MIBG مع فورينوستات المثبط..
مجموعات دراسة بحثية أخرى مثل ورم الخلايا البدائية العصبية واتحاد أبحاث الحركة المنتظمة النخاعية (NMTRC) تجري أيضا التجارب السريرية لعلاج انتكاس ورم الخلايا البدائية العصبية. مؤسسات في أوروبا تدرس علاجات جديدة لعلاج الانتكاس، بما فيها زراعة الخلايا الجذعية متماثل النمط الفرداني. والعديد من المستشفيات تجري دراسات مؤسسية خاصة بها كذلك.
ويعتقد ان البروتين بي53 يلعب دورا في تطور مقاومة العلاج الكيميائي. اجريت دراسة في نوفمبر 2009 على الفئران اظهرت أن تنشيط البروتين p53 المثبط للورم مع دواء جديد هو nutlin - 3، قد يبطئ نمو الورم. في هذه الدراسة، استخدم الطبيب توم فان ميركين من مستشفى جامعة جنت في بلجيكا وزملاؤه nutlin - 3 لتحييد MDM2 وهو البروتين الذي يربط إلى البروتين p53 ويعيق قدرة البروتين p53 مؤديا إلى موت الخلايا المبرمجة. وقد أظهرت دراسات سابقة أن nutlin - 3 يمكن أن يمنع على وجه التحديد MDM2 من تعطيل البروتين p53.

الجهود التشريعية

تشيت ادواردز من واكو بولاية تكساس وهو العضو في مجلس النواب الأمريكي، والذي قدم بنجاح تشريعات لتخصيص نحو 150 مليون دولار لعلاج ورم الخلايا البدائية العصبية وأنواع أخرى من السرطان. تم توقيع المشروع ليصبح قانونا في تموز عام 2008 من قبل الرئيس الاميركي جورج دبليو بوش. وقد الهم ادواردز في مسعاه هذا المرض والوفاة اللاحقة لايرين بنجر تشانينج (1997-2009) من برايان, تكساس، ابنة أحد الناخبين في دائرته، ووالتر ل. بنجر، رئيس قسم التاريخ في جامعة تكساس وجامعة A & M.