داء الاصطباغ الدموي الوراثي

فسيولوجية المرض

عندما كانت عملية تنظيم استقلاب الحديد غير مفهومة تماما، كانت معرفة تكون خلايا الدم الحمراء غير معروفة أيضا. وكشف فريق من العلماء عن عيب في مورثة المرض HFEناتج عن طفرة وراثية تسبب في اذدياد معدل امتصاص الحديد في الأمعاء الدقيقة. وعادة يسهلHFE ربط الترانسفيرين وهو البروتين الناقل للحديد في الدم. وترتفع مستويات الترانسفيرين في الدم في فترة نفاد الحديد من الدم (انخفاض مستويات الفيريتين يحفز تحررالترانسفيرين من الكبد). وعندما يرتفع مستوى الترانسفيرين يعمل HFE على ذيادة انتقال الحديد من الأمعاء إلى الدم. عندما يتحور HFE ،تترجم لأمعاءعلى الدوام إشارة قوية للترانسفيرين تنبئى بنقص الحديد في الجسم. وهذا يؤدي إلى امتصاص أكبر كمية من حديد الغذاء المهضوم والحديد المخزون في الأنسجة. ومع ذلك فان 0HFE ليس سوى جزء من القصة، لأن العديد من المرضى ذوى {HFE} المتحور لايستطيعون تخزين الحديد الزائد، وبعض المرضى الذين يعانون من ذيادة الحديد الزائد لديهاالنمط الوراثي {0HFE} العادي. وثمة تفسير محتمل الحدوث هو أن HFE يلعب عادة دورا في إنتاج الهبسيدين في الكبد، وهي وظيفة ناتجة عن طفرة ضعيفة في HFE.
والافراد ذوى الجينات التي تعجز عن التنظيم الطبيعى للحديد يعجزون عن خاصية تقليل امتصاصه من الأمعاء رغم تركيزه العالى في اجزاء الجسم المختلفة. ولذلك يزداد مخزون الحديد فيالجسم. وعندما يزداد معدل تخزين الحديد فان الكمية التي تم تخزينها في البداية في شكل فيريتين ترسب في الأعضاء على هيئة هيموسيديرين وهو مركب سام يضر بالانسجة، ومن المحتمل ان يقلل تاثيرة ولوجزئيا عن طريق الاكسدة المحفزه للحديد غيرألمؤكسد ولهذا فان اعراض داء الاصطباغ الدموى (مثل تليف الكبد وضعف الحركة)تشترك مع غيرها من الأمراض مثل "امرض العامل ألمؤكسد"كمرض ويلسون وتسمم المنجنيز المزمن ومتلازمة افراط افراز انزيم حمض اليوريك في الكلاب الدلماسية. ويتبع هذا لتجربة "البرنزة".

المصطلح

ويستخدم مصطلح "الاصطباغ الدموي (هيموكروماتوزيز" من قبل العديد من المصادر المختلفة في العديد من الطرق المختلفة.
استخدمت في كثير من الأحيان لتضمينها أو ربطها بجينات HFE. لعدة سنوات، وكان HFE الجين الوحيد المعروف المرتبط بالاصطباغ الدموي (هيموكروماتوزيز، ومصطلح "الاصطباغ الدموي (هيموكروماتوزيز الوراثي" استخدم لوصف نوع الاصطباغ الدموي (هيموكروماتوزيز 1. ولكن توجد الآن مجموعة اراء وراثيه تختلف عن سابقاتها وهى ألاكثر عمومية للجمهور لانها تتضمن مفهوم HFE.
وكان يفهم مصطلح "الاصطباغ الدموي (هيموكروماتوزيز) من سياقاته حيث لم يكن هناك ارتباط معروف لتراكم الحديد وراثيا. ومع ذلك لوحظ في بعض الحالات أن تنجم الحالة، نيجة للسلوك المتبع في امجتمعات, والترابط الجينى، كما هو الحال في ذيادة الحديد عند ألافارقة.

تاريخ المرض

أول وصف للمرض كان في عام 1865 من قبل أرماندتروزيو في تقريره عن مرض السكري في مرضى تصطبغ جلودهم ببقع برنزية اللون لم يقرن تروزيو داء السكر بتراكم الحديد وفي عام 1890 توصل فريدريك فون إلى ان ارتشاح البنكرياس للحديد قديؤدى لتعطل وظيفة الغدد الصماء مما ينجم عنه مرض السكري

التشخيص

وغالبا ما يتم تشخيص داءالاصطباغ الدموى بعد العثور عرضة على فحص الدم الروتيني لارتفاع انزيمات الكبد في الدم أو ارتفاع تشبع الدم بالترانسفيرين. والام المفاصل مع تصلبها، والسكري، أو التعب، وقد يتقدم المريض بالشكوى.

اختبارات الدم

قياس ترانسفيرين المصل والتشبع بالترانسفيرين هما الفحصان المستخدمان غالبا للكشف عن داءالاصطباغ الدموى. وتقع مسؤولية نقل الحديد في الدم على التراسيفيرين المرتبط بالحديد. لذلك قياس الترانسفيرين يعتبر قياس مبدئى لقياس الحديدالمخزون في الجسم. قياس تركيز الترانسيفيرين الصيامى الذي يزيد عن 45% للرجال أو النساء اللواتى وصلن سن الياس او35%في النساء اللواتى لم يصلن سن الياس يعرف بعتبة التقييم العليا للاصطباغ الدموى واذا كان تركيز الترانسفيرين أكبر من 62 ٪ دل ذلك عن وجود طفرات في جينHFE نتجت من طفرات حدثت في اليلين متماثلين في الزيجوت
فيرتين المصل: هو بروتين تخليقى تنتجه الكبد وهو الشكل المبدئى لتخزين الحديد داخل الخلايا والأنسجة. قياس الفيريتين يعطى صورة مبدئيه لتقييم الحديد المخزون في كل اعضاء الجسم ويعطى تقييم شامل لمجمل مخزون الحديد في الجسم ورغم ذلك وجود بعض الحالات الالتهابيه يمكن ان ترفع الفيريتين.والقيم الطبيعية لفيرتين مصل الذكور تتراوح بين12-300 نانوغرام / مل (نانوجرام في المليلتر) وللإناث تتراوح بين 12-150 نانوغرام / مل. واذا تجاوز فيريتين المصل1000 نانوجرام في المليلتر من الدم دل ذلك إلى وجود اصطباغ دموى شاذ.
واختبارات الدم الأخرى التي تجرى بشكل روتيني هي: عد كريات الدم ,اختبار وظائف الكلى ,واختبار انزيمات الكبد، قياس الالكتروليتات، قياس جلكوز الدم ومدى تحمل الجلكوز

خزعة الكبد{ثقبه}

خزعة الكبد يعنى بها أخذ عينة من أنسجة الكبد، وذلك باستخدام إبرة رفيعة. وبمقارنة كمية الحديد في العينة بالمستوى الطبيعى له نستدل على مدى تلف الكبد وبالأخص تليفها ,الفحص المجهري. في السابق كان الفحص المجهري الطريقة الوحيدة المستخدمة في تأكيد تشخيص الأصباغ الدموي ولكن حاليا قياس الترانسفيرين والفيرتين ومعرفة التاريخ الوراثي للمريض يعتبران كافيان لوجود العلة. ومخاطر الخزعة تتمثل في الكدمات والنزيف والإصابة بالعدوى. وعندما اتضح الآن أن التاريخ الوراثي للمريض وقياس الترانسفيرين والفيرتين يعطيا تثخيص مقبول لمرض الأصباغ الدموي الشاذ. أصبح أخذ خزعة الكبد أمر مختلف عليه ما إذا كان ضروري أو غير ضرورى لتحديد كمية الحديد المتراكم في الجسم.

التصوير بالرنين المغناطيسي

المسح الحديدى يبنى على قاعدة التصوير بالرنين المغناطيسي دون تدخل جراحى للقياس الدقيق لتراكيز الحديد في الكبد وهو أكثر أمانا وأرخص تكلفة من خزعة الكبد، ولاتوجد به مشكلات اختلاف النتائج ويمكن ان يجرى بصورة متكررة خلافا لخزعات الكبد. وهو حائز على موافقة الجهات الرسمية في كل من الولايات الأمريكية المتحدة وكندا ودول أوروبا وأستراليا واجراءه يستغرق حوالى 10 دقائق ولايتطلب أي عوامل تساعد في التوضيح ويمكن أن يكون سريعا وبسهولة في معظم الماسحات الضوئيه 1,5 تى للتصوير بالرنين المغناطيسى

تصوير طبى اخر

سريريا قدلاتظهر عاى المريض الاعراض ولكن الملامح الإشعاعية المميزة قد تشير إلى التشخيص. ذيادة مخزون الحديد في الأجهزة المعنية، وخاصة في الكبد والبنكرياس يؤدي إلى نتائج مميزة في التصوير المقطعي غير المحسن وقلة كثافة الإشارة في التصوير بالرنين المغنطيسي. اعتلال المفاصل الناجم عن الاطباغ الدموى يشمل:- التنكسية ,هشاشة العظام وتكلس الغضاريف{النقرس الكاذب} انتشاراعتلال المفاصل متميز، ولكنه ليس محدد، مما يؤثر في كثير من الأحيان على مفاصل الاصبع الثاني والثالث لليد. والاعتلال المفاصلى يعطى مؤشر مبكرا على تشخيص الاصطباغ الدموى.

الاختبار الوظيفي

استنادا إلى التاريخ الوراثى للفرد، قد يضطرالطبيب لاجراء اختبارات معينه لرصد أي خلل بالجهاز، مثل رسم القلب باستخدام جهاز تخطيط القلب، أو لقياس جلكوز الدم لمرضى الأصباغ الدموى السكرى.

نهاية تدمير العضو

يتم تخزين الحديد في الكبد والبنكرياس والقلب. ونتائج المدى الطويل لتاثير مرض الاصطباغ الدموى وخيمة على تلك الأعضاء وقد يؤدى للوفاة إذا لم يعالج المريض. وعلى سبيل المثال ،يسبب الاصطباغ الدموى تليف للكبد مثلما يعمل ادمان الكحول. الكبد هوالمكان الرئيسي لتخزين الحديد، لذى يتراكم فيها الحديد الذائد بشكل طبيعى. ومع مرور الوقت فقد يتلف الكبد نتيجة وجود الحديد الزائد. تليف الكبد قد يؤدي إلى مضاعفات اضافية خطيرة بما في ذلك حدوث نزيف من الأوردة المتسعة في المريء وفي المعدة(فنتج عنه الدوالي)، واحتجاز السوائل بشكل حاد في البطن (يسبب الاستسقاء). قد تتراكم السموم في الدم وتؤثر على الوظائف الذهنية في نهاية المطاف. مما يؤدي إلى الارتباك أو حتى الغيبوبة(اعتلال الدماغ الكبدي).
سرطان الكبد: تليف الكبدوالاصطباغ الدموى معا يزيدان من مخاطر الاصابة بسرطان الكبد. (ما يقرب من ثلث الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد والاصطباغ الدموى يصابون في نهاية المطاف بسرطان الكبد.)
مرض السكري : البنكرياس أيضا يخزن الحديدوهو ذو اهمية بالغة لعمليات استقلاب السكر في الجسم. مرض السكري يؤثر على الطريقة التي يستخدمها الجسم في استخدامه لسكرالدم (الجلوكوز). مرض السكري هو السبب الرئيسي للعمى في البالغين ويمكن أن يشارك في الفشل الكلوي وأمراض القلب والأوعية الدموية.
قصور القلب الاحتقاني: إذا تداخل الحديد الزائد في القلب مع قدرة القلب على تعميم ما يكفي من الدم، يحدث عدد من المشاكل تسبب الوفاة. وقد يعافى المريض إذا عولج من الاصطباغ الدموى وانخفض مخزون الحديد الزائد.
اضطرابات انتظام القلب :التنيظم غير الطبيعي للقلب اوعدم انتظام ضرباته القلب تسبب خفقان القلب وألم في الصدر والدوار الخفيف، وأحيانا تهدد الحياة. وقد لايحدث شى من هذا إذا عولج المريض.
تلون الجلد:: يتلون الجلد باللون البرونزى اوالرمادى نتيجة لاذدياد ترسيب صبغ الميلانين مع ترسيب الحديد عليه.

الفصد

التشخيص المبكر مهم جدا لأن آثار تراكم الحديد يمكن ازالتها بالفصد المستمر{فصد الوريد}مقارنه بما ياتى من حديد عن طريق الدم. وتبدأالمعاله عندما تصل مستويات الفيرتين في الدم{إلى300}ملجم لكل لتر{اوالى 200 ملجم لكل لتر في النساء اللائى لم يصلن سن الياس}.
كل كيس من الدم (450-500 مل) يحتوي على 200-250 ملجم من الحديد. ويتم الفصد (أو إراقة الدماء) عادة في ظرف اسبوع حتى تصل مستويات الفيرتين في الدم إلى أقل من 20 ملجم لكل لتر. بعد ذلك يطلب من المريض التبرع بالدم سنويا من 1-6 مرات بهدف الحفاظ على توازن الحديد.

ميثيلات الديسفيروكسامين Desferrioxamine mesilate

وعندما يتعزر الفصد الوريدى، يتم العلاج لمدى طويل بميثيلات الديسفيريوكسامين وهو مركب الحديدالكلابى الذي يحثه فيتامين ج لطرح الفضلات خارج الجسم ولا يستخدم علاجا أثناء الحمل أو فترة الأرضاع خوفا من المخاطر التي يمكن ان يسببها للطفل.

الفحص الكشفي

تدابير التشخيص القياسية للاصطباغ الدموى.تشبع الترانسفيرين واختبارات الفيرتين ليست جزءا من الفحوص الطبية الروتينية. لذلك يطلب الفحص الكشفى للمريض إذا كان أحد الوالدين، أو الابن أو الأخ أو الأخت مصاب بالمرض.
الفحص الروتينى لمرض الاصطباغ الدموى الوراثى لعامة السكان لم يجر بعد. وقد تم تقييم شامل للفحص الجيني من قبل مجموعة علماء الولايات المتحدة للعمل الوقائي والخدمات الشاقة(0USPSTF)، وبين المجموعات الأخرى. وقدأوصت {USPSTF} باجراء الفحص الجيني لمرص الاصطباغ الدموى الوراثى لعامة السكان لان احتمال اكتشاف المرض في المرضى الذين تظهر عليهم اعراض ذيادة تراكم الحديدأقل من 1 في 1000. وبالرغم من وجود أدلة قوية على أن العلاج من الحديد الزائد يمكن أن ينقذ حياة الذين اصيبوا بالمرضى جراء عمليات نقل دم مشبع بالحديد ،لم تظهر الدراسة السريرية ان للمعالجة {بالفصد} أي فائدة سريريه لحاملى اعراض المرض وراثيا.وأخيرا اقترح اسخدام فيرتين المصل كمؤشر لفحص المرضى الحاملين للحديد الذائد. فاذا ذاد فيرتين المصل عن1000 نانوجرام /ملل دل ذلك على احتمال ان الحديد الذائد هو السبب.

علم الأوبئة

الاصطباغ الدموى هو أحد الحالات الوراثية الأكثر شيوعا في سكان شمال أوروبا الاصليين بمعدل انتشار 1 في كل200.نسمه وللمرض مظاهر مختلفه وحوالي 1 في كل10 من الجمهور يصاب بالمرض نتيجة لطفرة في أحد الجينات التي تنظم استقلاب الحديد, فيصير الاليل الحامل لجين HFE هو الأليل C282Y معدل انتشار الطفرات في جينات أيض الحديد يختلف في مختلف قطاعات السكان. وفي دراسة ل3011 شخص استرالى وجد أن 14 ٪ منهم مختلفى اللواقح حاملي طفرة HFE، و 0.5 ٪ منهم متماثلى اللواقح حاملى طفرة HFE، وفقط 0.25 ٪ من الذين شملتهم الدراسة كا نت تظهر عليهم الاعراض السريريه للحديد الزائد. معظم المرضى متماثلى اللواقح لطفرة HFE لا تظهرعليهم الاعراض السريريه للمرض { انظر الوراثه ادناه} مجموعة أخرى من السكان لها معدل انتشار قليل تحمل على حد سواء طفرات جينيه واعراض سري.
وتشير الدراسات الوراثية إلى الاصل الذي نشات منه الطفرة المسببه للمرض في الفرد، وربما من العرق الكيلتي، الذي عاش منذ 60-70 من الأجيال الماضية. في ذاك الوقت الذي يقل فيه استخدم التغذية بالمواد التي يندر فيها الحديد مما هو عليه اليوم ووجود طفرات بالأليل ربما قدم للانتقاء الطبيعي ميزة إنتاج متقدم من خلال الحفاظ على مستويات أعلى من الحديد في الدم.

الوراثيات

عمليه تنظيم امتصاص الحديد الغذائي عملية معقدة وفهمنالها ليس كاملا. والجين المسؤل وراثيا عن احداث مرض الاصطباغ الدموى هو HFE المحمول على كروموسوم6الذي يختص بالبروتين المشارك في تنظيم امتصاص الحديد. للجين HFE اليلين مشتركين هما C282Yو H63D. والأليل C282Y هو نقطة تحول الجوانين إلى الادينين في نيوكليوتيدة845 في الجين HFE ,مسببه طفرة مغلظة يتبادل السستين موقعه 282 مع الحمض الامينى التيروسين. واماالاليل مختلف اللواقح لا يظهر اعراض الحديد الزائد سريريا ولكنه قديكون عرض لامتصاص الحديد الزائد. 90%من طفرات الجين HFE لانتج من عمليات نقل دم ذوحديد ذائد. وهذا الجين ذو ارتباط وثيق بموضع مستضدات الكريات الدموية البيضاء وطفرة اللاقحة المتماثلة لاليل C282Y مسؤولة عن تراكم الحديدسريريا.وأيضا طفرة اللاقحة المختلفة مشتركة الاليلين C282Y/H63D ،تسبب مرض الحديد الزائد سريريا. هناك نقاشا واسعا بشأن احتمال الانطباعات السريرية للسمة وبالنظر إلى النمط الوراثي للمرض في متماثل اللاقحة HHC. معظم إذا لم يكن كل الذكور متماثلة اللواقح بالنسبة C282Y HFE تظهر مظاهر اختلال وظيفي في الكبد، مثل ارتفاع انزيمات الكبد مثل جاماجلوتامى ترانسيفير المصل (GGT)في وفت متاخر من منتصف العمر. وفي النساء متماثلات اللواقح يمكن أن يتأخر ظهور تراكم الحديد بسبب فقدان الحديد من خلال الحيض. كل مرضى الأنماط الوراثيه عرضة لتراكم الحديد بمستويات مختلفة تبعا لكميات الحديد المتناولة، والطبيعة الحقيقية للطفرة ,وجوداى تلف بالكبد مثل تناول الكحول والأمراض الفيروسية. كما أن مدى تاثر الكبد والأعضاء الأخرى وسرعة تاثرها يعتمد على مثل هذه العوامل، وأيضا السن التي اجريت فيها الدراسة عن المرض. ووجود المرض يختلف بين مختلف قطاعات السكان.