كالموديولين

الكالمودولين (بالإنجليزية: Calmodulin) ويُدعى اختصارًا CaM (‏CALcium—MODULated proteIN) هو بروتين رابط وناقل للإشارة يعبر عنه في جميع خلايا حقيقيات النوى من الخمائر إلى الإنسان , وهو بروتين متعدد الوظائف يقوم بوظيفة ترجام (transducer) لإشارات الكالسيوم عن طريق الإرتباط بأيونات الكالسيوم و تعديل تأثيرها على البروتينات الهدف.

البنية

يتكون الكالمودولين بالمجمل من تتالي 148 حمض أميني ، و وزنه الجزيئي حوالي 16.8 كيلو دالتون ، و بشكل أدق يتكون من نهايتين كرويتين (نهاية كربونية و نهاية أمينية) كبيرتين متناظرتين نسبياً، كل واحدة تحتوي على اثنتان من EF-hand Motifs كل منها ترتبط بشاردة كالسيوم Ca+2 واحدة، وبين هاتين النهايتين هناك شريط واصل مرن (hinged region or flexible linker) بينهما .

الوظيفة

الكالمودولين هو بروتين ترجام للإشارة (transduction protein) ، و هو مسؤول عن العديد من الوظائف الخلوية بما فيها تكاثر الخلايا ، تقلص العضلات الملساء ، التظيم و التحكم بالقنوات الشاردية الإخراج الخلوي (Exocytosis) ، إضافة إلى ذلك تشير بعض الدراسات الحديثة إلى تواجده في النواة ، حيث يعتقد أن له دور في تنظيم نسخ ال DNA و التعبير الجيني و إصلاح ال DNA .

آلية العمل

عندما تكون الخلية في وضع الراحة و تكون مستويات الكالسيوم طبيعية ، يتواجد الكالمودولين بشكله الغير فعال و يدعى حينها apoCalmodolin وتساعده ال (hinged region) على الإرتباط بالبروتين الهدف ، عندما تبدأ إشارة الكالسيوم ، ويرتفع مستوى شوارد الكالسيوم داخل الخلية ، ترتبط شوارد الكالسيوم بالكالمودولين مؤدية إلى حدوث تغيرات و تبدلات شكلية له، حيث تنكشف منطق كارهة للماء على سطحه ، جاهزة للإرتباط بالبروتينات الهدف ، ما يؤدي لتفعيلها.
وهناك عدة آليات لعمل الكالمودولين وهي :
وفيها يقوم الكامودولين بالإرتباط بالDomain المثبط لعمل البروتين الهدف و يثبطه بذلك يتم تفعيل عمل البروتين مثال: CaM kinase II, MLCKs, CaMKK, calcineurin.

إعادة تشكيل الموقع النشط

يقوم الكالمودولين من خلال إرتباطه بالبروتين الهدف بإعادة تشكيله فراغياً إلى الشكل الفعال منه مثال : adenylyl cyclase.

CaM-induced oligomerization

ترتبط جزيئتا كالمودولين بشقي البروتين المثنوي و عند ارتباط الكالسيوم بالكالموجولين تعمل التغيرات الشكلية التي يقوم بها على تباعد طرفي البرزتين ما يؤدي إلى تفعيله بآىية فيزيائية مثال : small conductance Ca2+-activated K+ channel (SK) .
أمثلة على عمل معقد كالسيوم-كالمودولين :
يعمل الكالمودولين على تنظيم عمل العديد من الإنزيمات و القنوات الشاردية بالطريق المذكورة ، منها :
•Adenylyl cyclase.
•Ca2+-dependent protein kinases
•Ca2+-Mg2+ ATPase
•Ca2+-phospholipid-dependent protein kinase
•Cyclic nucleotide phosphodiesterase.
•Some cytoskeletal proteins
•Some ion channels (eg, L-type calcium channels)
•Nitric oxide synthase
•Phosphorylase kinase
•Phosphoprotein phosphatase 2B
•Some receptors (eg, NMDA-type glutamate receptor

تحلل الغلايكوجين

إن تفعيل أحد أنواع البروتين G يؤدي إلى تفعيل Protein kinase 1 (تحت الوحدة C) و الذي يقوم بدوره بفسفرة ال Phosphorylase b kinase و الذي يفسفر لأنظيم Phosphorlase a و الذي لا ستطيع أن يقوم بدوره إلا بارتباط ال Cam به ، عندها يصبح نشطاً في عملية ال Glycogen degration و تحويله إلى غلوكوز في العضلات المخططة .

قنوات الكالسيوم من نوع L

إن هذه القنوات الأيونية مهمة في النقل العصبي و تقلص القلب ، و لها علاقة بإدخال و إخراج الكالسيوم من و إلى الخلية ، و يلعب الكالمودولين دوراً مهماً في تثبيط عمل هذه القنوات عن طريق الإرتباط بالcalcineurin و الذي يفعل ال protein phosphatase 1 حيث يقوم هذا البروتين بنزع فسفرة هذه القنوات و بالتالي إغلاقها.

إنزيم تكوين أكسيد النيتريز

يعد أكسيد الآزوت من النواقل العصبية المهمة ، له دور في التطور العصبي واصطناع الأنسولين و المقوية الوعائية وتوليد الأوعية الدموية إلخ...
و تقوم الخلايا بتصنيعه عن طريق عائلة من البروتينات هي Nitric oxide synthases و عملها معتمد على ارتباط الكالمودولين الوظيفي بها .
 

فسفرة العامل النووي لخلايا T المنشطة

يقوم معقد كالسيوم- كالمودولين بتعزيز فعالية واحد من أهم عوامل الإنتساخ في الخلايا التائية و هو NFAT ( nuclear factor of activated T cells) ، حيث يتواجد هذا العامل بشكل مفسفر في ستوبلازما الخلية غير المثارة ، و بعد إثارة الخلية عن طريق المستقبلات ، و ارتفاع مستوى الكالسيوم في الستوبلازما و ارتباطه مع الكالمودولين، يقوم معقد كالسيوم-كالمودولين بالارتباط بالكاسيرونين و تفعيله ، حيث يعمل هذا البروتين كفوسفاتاز يقوم بنزع فسفرة ال NFAT و توليد تسلسل إشاري قائد نحو النواة Nuclear localization sequence) ) يسمح بدخول هذا العامل عبر المسامات النووية و إثارة مورثات مهمة لتفعيل عمل الخلايا التائية.

تقلص العضلات الملساء

يعتمد تفعيل الميوزين في العضلات الملساء على نسبة الكالسيوم في الخلية ، حيث و عند وصول الجزيئات الإشارية كالهيستامين أو و النور ابنيفرين أو بعض الدفعات العصبية ، تقوم هذه العوامل برفع نسبة الكالسيوم في السيتوبلازما عن طريق تحريرها من الشبكة السيتوبلازمية العضلية، عندها يرتبط الكالسيوم بالكالمودولين ، ويتشكل معقد كالسيوم-كالمودولين فيقوم هذا المعقد بتفعيل myosin light chain kinase ، و الذي يقوم بفسفرة للسلاسل الخفيفة للميوزين ، و تؤدي هذه الفسفرة إلى تشكل جسور الأكتين و الميوزين و بالتالي دوران خيوط الميوزين على الأكتين و ثم تداخلهما و حدوث التقلص . 
من الأنزيمات الأخرى التي تفعل بواسطة معقد كالسيوم-كالمودولين هو cAMP phosphodiesterase يقوم هذا الإنزيم بوقف فعالية ال cAMP عن طريق تحويله إلى 5'-AMP.
رسم تخطيطي يوضح بعض البروتينات المستهدفة للارتباط بالكالمودولين ووظائفها.