الجينات في متلازمة داون

متلازمة داون هي مرض في الكروموسومات من خلال وجود نسخة إضافية في المواد الجينية للكروموسوم الواحد والعشرون، إما إضافة كاملة (ثتلث صبغي لكروموسوم 21) أو جزئي (على سبيل المثال بسبب الإزفاء). تأثيرات النسخة الإضافية تختلف بشكل كبير من فرد إلى آخر, اعتمادا على مدى النسخة الإضافية, الخلفية الوراثية, العوامل البيئية, والاحتمالية العشوائية. متلازمة داون يمكن أن تصيب جميع البشر, و هناك آثار مماثلة تم العثور عليها في أنواع أخرى, مثل الشمبانزي والفئران. في الآونة الأخيرة, استطاع الباحثون إنشاء فئران معدلة وراثيا في معظم كروموسوم 21 الموجود في الإنسان( بالإضافة إلى كروموسومات الفئران نفسها).
علم النواة الخلوية للإنسان -يظهر هنا-. من كل كروموسوم يوجد نسختين. في الجزء السفلي الأيمن, هناك اختلافات بين كروموسومات الذكور( XY) و الإناث(XX), التي لا نهتم بها في هذه الحالة. النمط النووي للإنسان الطبيعي هو 46 كروموسوم(XX) للإناث أو 46 كروموسوم ( XY)  للذكور. في هذا القسم, سوف نستخدم النمط النووي للإناث ( 46, XX).

التثلث الصبغي للكروموسوم 21

التثلث الصبغي للكروموسوم 21 (47,+21,XX) يحدث بسبب عدم الانفصال عندانقسام منصف (اختزالي). المشيج الواحد الطبيعي ( إما بويضة أو حيوان المنوي) لديه نسخة واحدة من كل كروموسوم( المجموع 23). عندما يتحد مع مشيج من الوالد الآخر أثناء الحمل يصبح للطفل 46 كروموسوم. ومع ذلك, مع عدم الانفصال، يتم إنتاج مشيج مع نسخة إضافية من كروموسوم 21( فيصبح للمشيج 24 كروموسوم). عندما تندمج مع مشيج طبيعي من الوالد الآخر, يصبح للطفل  47 كروموسوم, مع ثلاثة نسخ من كروموسوم 21. النمط النووي للتثلث الصبغي لكروموسوم 21 يعرض الشكل الترتيبي للكروموسومات، مع الكروموسوم 21 الزائد. 
التثلث الصبغي لكروموسوم 21 هو سبب ما يقارب  95% من حالات متلازمة داون, مع 88% تحدث بسبب عدم الانفصال في مشيج الأم  و 8% بسبب عدم انفصال مشيج الأب.  انقسام متساو العدم انفصالي بعد الحمل من شأنه أن يؤدي إلى الفسيفسائية، سيتم نقاشها لاحقا. 
 بعض حالات متلازمة داون المسجلة ممن يحملون تثلث صبغي لكروموسوم 21 في الأطفال.
في هذه الحالات (جميعها من الأمهات)، البويضات كانوا متثلثين صبغيا في كروموسوم 21، مؤدين إلى عدم انفصال ثانوي خلال عملية تكون الأمشاج و مشيج مع كروموسوم 21 زائد. مثل هؤولاء المرضى لايمكن تفريقهم عن متلازمة داون بسبب تثلث صبغي ناتج عن انقسام متساو عدم انفصالي.

الإزفاء

المواد الجينية للكروموسوم 21 الإضافي التي تسبب متلازمة داون قد تكون بسبب إزفاء روبرتسوني. الذراع الطويل لكروموسوم 21 يكون متصل بالذراع الطويل لكروموسوم آخر، غالبا كروموسوم 14 [46,XX,t(14;21)]
إزفاء متلازمة داون من الممكن أن تحدث من جديد، من غير أن يكون وراثيا خلال فترة الحمل، أو أن يكون موروثا من والد يحمل إزفاء متوازن. 
الشكل التوضيحي للإزفاء المتوازن يظهر إزفاء في 14/21 بين الذراع الطويل لكروموسوم 14 وكذلك 21، بينما بقية الكروموسومات غير موضحين فيي الشكل.
لكل شخص نسختين لجميع الجينات في كروموسوم 14، ونسختين أيضا لجميع المواد الموجودة في الذراع الطويل لكروموسوم 21 . الكروموسوم المشتق من 21 الذي يحتوي فقط على كروماتين مغاير يتم فقدانه، لذلك كل شخص يحمل نسخة واحدة للذراع القصير  من الكرومسوم 21، لكن ليس لذلك أثر واضح على الشخص. الأشخاص الذين يحملون هذا الترتيب الكروموسومي لديهم 45 كروموسوم فقط ومع ذلك تظهر أشكالهم طبيعية. خلال عملية الانقسام المنصف، يتداخل ترتيب الكرومسومات مع  الانقسام الطبيعي للكروموسومات.
ومن الترتيبات المشيجية الممكنة (انظر إلى الشكل التوضيحي للنمط النووي للإزفاء):
1- إزفاء في 14/21، و 14 طبيعي.
2-  14 و 21 طبيعيان.
3- إزفاء في 14/21 و21 طبيعي.
4- فقط 21 طبيعي.
5- فقط 14 طبيعي.
6- فقط إزفاء في 14/21.
عندما تتحد مع مشيج طبيعي من الوالد الآخر، الأول، الرابع، الخامس يسببون الموت، مما يؤدي إلى إجهاض تلقائي. الثاني يتحد مع مشيج طبيعي من الوالد الآخر فيؤدي إلى طفل طبيعي -بإذن الله-. الثالث يؤدي إلى طفل إزفاء متلازمة داون. أما الأخير يؤدي إلى حامل للإزفاء كالوالدان.
إزفاء متلازمة داون غالبا ما يعود كمتلازمة داون الوراثي. وهو المسبب تقريبا ل4.5% من متلازمات داون الملحوظة. وهي لاتظهر تأثير عمر الأم، وأيضا ليس هناك فرق سواء كانت من الأمهات أو الآباء.   

الفسيفسائية

متلازمةداون الفسيفسائية تحدث عندما تكون بعض الخلايا طبيعية والبعض الآخر تحمل تثلث صبغي لكروموسوم 21 في ترتيب يدعى بالفسيفسائي (46XX/47,XX,+21).
هناك طريقتان لحدوثها:
▪ خلال حالة عدم الانفصال يحدث انقسام مبكر للخلية مما يؤدي إلى انكسار الخلايا ذات التثلث الصبغي للكروموسوم 21.
▪ تأخر طور الصعود لكروموسوم 21 لجنين مصاب بمتلازمة داون يؤدي إلى تكسر سوي الخلايا الصبغية، هذه الظاهرة تسمى بإنقاذ اختلال الصيغة الصبغية.
هناك تفاوت كبير في تكسر الخلايا ذات التثلث الصبغي لكروموسوم 21، سواء ككل أو نسيج-نسيج. وتسبب 1-2% من حالات متلازمة داون الملاحظة. وهناك دليل على أن متلازمة داون الفسيفسائية تنتج تأخر في النمو أقل من التثلث الصبغي الكامل لكروموسوم 21. 
ويوضح الرسم البياني التالي اثنين من الآليات الممكنة المؤدية إلى فسيفساء التثلث الصبغي 21:

الاستنساخ لجزء من كروموسوم 21

نادرا ما قد يحدث استنساخ لجزء من كروموسوم 21، مما قد يؤدي إلى نسخ إضافية في بعض الحالات       -ليس الكل- لجينات هذا الكروموسوم. إذا كان الجزء المنسوخ يحمل جينات مسؤولة عن خصائص متلازمة داون الجسدية والذهنية مثل هؤلاء الأشخاص سيظهرون خصائص متلازمة داون. وهذا السبب نادر ولايوجد تقديرات معدل ممكنة لتقديره.