زائفة زنجارية

تحديد الهوية

هي بكتيريا سالبة الغرام، هوائية، عصية، متحركة (تمتلك هدب قطبي وحيد ). ومن العوامل المسببة للأمراض البشرية الانتهازية ، الزائفة الزّنجاريّة هي أيضا من المسببات لأمراض انتهازية عند النباتات. و هي نواع من انوع جنس الزوائف (ميغولا) 
الزائفة الزّنجاريّة تفرز مجموعة متنوعة من الأصباغ، بما في ذلك صبغة البيوسيانين (الأزرق-الأخضر) وصبغة البيوفيرديني (الأصفر-الأخضر والفلوري) و البيروبين (الأحمر-البني).
King، Ward، and Raney طوروا اغاز الزائفة King A medium) p) لتعزيز إنتاج بيربين و بيوسيانين،واغار الزائفة King B medium)F) لتعزيز إنتاج الفلوروسين.
الزائفة الزّنجاريّة يتم التعرف عليها غالباً ومبدئياً بالنسبة لظهور تقزح اللالوان و ظهور رائحة تشبة رائحة العنب أو التورتيلا في المختبر، اما الكشف السريري النهائي لهذه البكتيريا غالباً ما يتضمن تحديد إنتاج بيوسيانين وفلوريسسين على حد سواء، فضلا عن قدرتها على النمو في درجة حرارة 42 مئوية، الزائفة الزّنجاريّةغير قادرة على النمو في وقود الديزل ووقود الطائرات، حيث كما هو معروف الكائنات الدقيقة التي تستخدم المواد الهيدروكربونية، تسبب التآكل الميكروبي. هذه البكتيريا تخلق ماده هلامية مظلمة، gellish mats التي في بعض الأحيان وبشكل خاطئ تسمى "طحالب" بسبب مظهرها.
على الرغم من أنها تصنف ككائن حي هوائي، الزائفة الزّنجاريّة يعتبرها الكثيرون هوائية اختيارية، كما أنها تتكيف جيدا و تتكاثر في ظروف استنفاذ الأوكسجين الجزئي أو الكلي. هذه البكتيريا يمكن ان تحقق نمو لاهوائي باستخدام النترات بمثابة مستقبل للإلكترونات ، وفي حال غيابها ايضا، كما أنها قادرة على تخمير الارجينين بمستوى ركازة الفسفرة.
التكيف مع البيئات الهوائية أو اللاهوائية متناهية الصغر أمر ضروري لأنماط معينة من الزائفة الزّنجاريّة، وعلى سبيل المثال، أثناء التهاب الرئتين في مرضى التليف الكييسي، حيث تتشكل طبقات سميكة من مخاط الرئة والالجينات المحيطة بالخلايا البكتيرية المخاطية بامكانها أن تحد من انتشار الأكسجين .

السكريات المتعددة على سطح الخلية

السكريات المتعدده على سطح الخلية تلعب أدوارا متنوعة في "نمط الحياة" البكتيرية. أنها بمثابة حاجز بين جدار الخلية والبيئة الخارجيه، و تتوسط تفاعلات العائل والمسبب المرض، وتشكل المكونات الهيكلية من الأغشية الحيوية. يتم توليف هذه السكريات من تنشيط النوكليوتيدات السلائف، وفي معظم الحالات، يتم ترميز كل الانزيمات اللازمة لتصنيع الحيوي، والتجميع، ونقل المبلمر المكتمل الذي يرمز عن طريق تنظيم الجينات في مجموعات متخصصة داخل جينوم الكائن الحي. Lipopolysaccharide هي واحدة من أهم السكريات على سطح الخلية، كما أنها تلعب دور هيكلي رئيسي في سلامة الغشاء الخارجي، فضلا عن كونه وسيطا هاما من تفاعلات المضيف الممرض.
علم الوراثة للتركيب الحيوي قد حددت بشكل واضح ما يسمى بالفرقة، -homopolymeric) A-)الفرقة-heteropolymeric)B) مستضدات-،O ولقد تم إحراز تقدم كبير نحو فهم المسارات البيوكيميائية من الحيوي الخاصة بهم. والجينات exopolysaccharide هي بوليمرات خطية مرتبطة β-1، اربع روابط لحمض D-mannuronicو بقايا حامض L-glucuronic،وهي المسؤولة عن النمط ظاهرة المخاط في المراحل المتأخرة من مرض التليف الكيسي.pelوpsl loci مجموعتين من الجينات المكتشفة حديثا، التي ترمز لسكريات السطحية ووجدت انها مهمة لتشكيل الشريط الحيوي. الامنوليبد هو سطح حيوي الذي ينظم الانتاج باحكام على المستوى النسخي، ولكن الدور الذي يلعبه في المرضى ليس مفهوم جيدا في الوقت الحاضر. الغلايكوسايلاشن البروتوني، وخصوصا شعيرات pilin البكتيرية والاسواط البكتيرية flagellin، مؤخرا يتم التركيز في البحث عنه من قبل العديد من المجموعات، ولقد ثبت مؤخرا اهميتها في الالتصاق والغزو خلال العدوى البكتيرية.

السموم

تستخدم الزائفه الزنجارية عامل الضراوة الذيقان الخارجي A لتعطيل عامل الاستطالة الثاني لحقيقات النواة عن طريق عملية اضافة انصاف الايندينوسين ثنائي الفوسفات الريبوزي للخلية المضيفة، بقدر ما يفعل ذيقان الخناق. من دون عامل الاستطاله الثاني، لا يمكن لحقيقات النواة ان يصنعن البروتين و ينتخرن. اخراج المحتويات داخل الخلوية يؤدي لاستجابة مناعية عند الاشخاص المرضى مناعيا. بالاضافة لذالك تستخدم الزائفة الزنجارية انزيم باني،ExoV، الذي يؤدي إلى تدهور الغشاء البلازمي للخلايا حقيقه النواة، ويؤدي إلى تحلله.

الفينازين

الفينازين هي اصباغ الاكسدة الفعاله التي تنتجها الزائفة الزنجارية. هذه الصبغات تشارك في ادراك النصاب، الفوعه، واكتساب الحديد. الزائفه الزنجارية تنتج عدة اصباغ تنتج عن طريق الترتيب الحيوي. البايوسيانين،Hydroxyphenazine-1، Phenazine-1-Carboxamide ، 5-methylphenacine-1-carboxylic acidletaine، Aeruginosin. اثنين اوبريون يشتركوا في التركيب الحيوي للفينازين: phzA1B1C1D1E1F1G1 و  phzA2B2C2D2E2F2G2. هذه الاوبريون يحول حمض التشوريسيمك إلى فينازين المذكور اعلاه.
الجينات الرئيسة الثلاث، phzH، phzM، phzS، تحول الحمض الكربوكسيلي-1-فينازين إلى الفينازين المذكور اعلاه. على الرغم من ان التركيب الحيوي للفينازينيدرس جيد، الا انه لا يزال هناك تساؤلات بشان الهيكل النهائي للبوميلانين فينازين براون.
في الاونه الاخيره، وجدت الدراسات ان توقف صنع البايوسيانين حيويا ادى إلى انخفاض في القدرة الامراضية لزافئة الزنجارية كما لوحظ في المختبر. هذا يشير إلى ان البايوسيانين هو المسؤول الأول عن الاستعمار الاولي لزائفة الزنجارية في الجسم الحي.

المحفزات

مع مستويات فوسفات منخفضة، وجدان الزائفة الزنجارية تنتقل من التعايش الحميد لإطلاق السموم القاتلة داخل الأمعاء وإلحاق ضرر شديد او قتل المضيف، ويمكن التخفيض من إنتاج هده خلال توفير فوسفات زائدة بدلا من المضادات الحيوية.

النباتات واللافقاريات

في النباتات العليا، الزائفه الزنجارية تسبب اعراض التعفن اللينة، على سبيل المثال في نباتات الالبيدوبسيس ثاليانا (ثيل الرشاد) وخس الساتيفا (الخس). كما انها المسبب لامراض الحيوانات اللافقارية، بما في ذلك الديدان الخيطيةc.elegans،
 ذبابة الفاكهه (دروسفيلا) او ذبابة الفاكهه سوداء البطن 
والعثة غاليريا ميلونيلا.
والترابطات بين عوامل الضراوة هي نفسها في التهابات النباتات والحيوانات.

استشعار النصاب

تنظيم التعبير الجيني يمكن ان يحدث من خلال تواصل خلية بخلية او استشعار النصاب (QS) عن طريق انتاج جزيئات صغيرة تسمى اوتوبندوسيرس. ومن المعروف ان استشعار النصاب يتحكم في التعبير عن عدد عوامل الفوعه، وشكل اخر من اشكال تنظيم الجينات التي تسمح للبكتيريا على التكيف بسرعه مع التغيرات المحيطه بها من خلال الاشارات البيئية. اكتشفت الدراسات الحديثة ان اللاهوائية يمكن ان تؤثر بشكل كبير على الدائره التنظيمية الرئيسية لاستشعار النصاب. هذا الرابط المهم بين استشعار النصاب واللاهوائية له تاثير كبير على انتاج عوامل الفوعة من هذا الكائن الحي. الثوم، تجريبيا، يمنع استشعار النصاب في الزائفة الزنجارية.

الأغشية الحيوية ومقاومة العلاج

الاغشية الحيوية لزائفة الزنجارية يمكن ان تسبب عدوى انتهازية مزمنه، وهي مشكلة خطيرة للرعاية الطبية في المجتمعات الصناعية، وخاصة لمرضى نقص المناعه وكبار السن. انها في كثير من الاحيان لا يمكن علاجها على نحو فعال بالمضادات الحيوية التقليدية. ويبدو ان هده الاغشية الحيوية هي لحماية هذه البكتيريا من العوامل البئية الضارة. الزائفة الزنجارية يمكن ان تسبب الخمج المشفوي، ويعتبر كائن نموذجي لدراسة البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية.
الباحثين يعتبرون ان من المهم معرفة المزيد عن الاليات الجزيئية التي تسبب في التحول من نمو العوالق إلى النمط الظاهري للغشاء الحيوي، وحول دور استشعار النصاب في البكتيريا المقاومه للعلاج مثل الزائفة الزنجارية. وهذا ينبغي ان يسهم في تدبير علاجي أفضل للمرضى المصابيين بشكل مزمن، وينبغي ان تؤدي إلى تطوير عقاقير جديدة.
هناك العديد من الجينات والعوامل التي تؤثر على الغشاء الحيوي للزائفة الجنزارية. واحدة من اوبيرون الجينات الرئيسية المسؤولة عن البدء والمحافظة على الغشاء الحيوي هو(PSL operon). وهذا الاوبيرون ،المكون من الخمسة عشر جين، هي المسؤولة عن التفاعلات خلية-خلية وخلية-سطح خارجي المطلوبة للاتصال الخلوي. كما انها المسؤولة عن عزل مادة البوليمر النسيجية الغشائية (EPS) الخارج خلوية. هذه الماده النسيجية الغشائية هي واحدة من اليات المقاومة الرئيسة في الاغشية الحيوية لزافئة الزنجارية.
CPI-GMP هو المساهم الرئيسي في خاصية اللاتصاق في الغشاء الحيوي. هذا الجزيء يرسل رسائل حيوية بكميات كبيرة ليجعل الاغشية الحيوية فائقة الالتصاق. عندما يثبط، الاغشية الحيوية تصبح اقل التصاقا وأسهل علاجا. JPSL (موضع تصنيع عديد السكريات) و CPI-GMP يشكلان ردود سلبية. PSL يحفز انتاج CPI-GMP، في حين يتحول CP-GMP المكثف على الاوبرون ويزيد من نشاط الاوبرون.
وقد اظهرت الدراسات الحديثة ان الخلايا المتفرقة من الاغشية الحيوية لزائفة الزنجارية لديها مستويات اقل CPI-GMP ودرايق فيزيولوجيه مختلفة عن خلايا العوالق والاغشية الحيوية. بعض هذه الخلايا المشتته وجدت لتكون شديدة الخطوره ضد البالعات الكبيرة وضد C.elegans، ولكنها حساسة للغاية تجاه الاجهاد الشديد، بالمقارنه مع العوالق.
في الاونه الاخيره، دأب العلماء على دراسة الاساس الجيني الدي يمكن الزائفة الزنجارية من مقاومة المضادات الحيوية مثل التوبراميسين. أحد المواضع التي حددت باعتبارها أحد العوامل الوراثية المهمة في مقاومة هذا النواع هو موضع ndvb، الذي يشفر الجلوكان المحيط بالجبله التي قد تتفاعل مع المضادات الحيوية وتؤدي لان يصبحوا معزولين في الجبله المحيطيه. وتشير هذه النتائج إلى ان هناك، في الواقع، اساس وراثي وراء المقاومة للمضادات الحيوية البكتيرية، عوضا عن الغشاء الحيوي ببساطه تعمل كحاجز نشر للمضادات الحيوية.

التشخيص

اعتمادا على طبيعة الاصابة، يتم جمع عينة مناسبة وارسلها إلى مختبر الجراثيم لتحديد الهوية. كما هو الحال مع معظم العينات البكتيرية، يتم تنفيذ صبغة غرام، والتي قد تظهر اشكال قضبان سلبية الغرام و/او خلايا الدم البيضاء. الزائفة الزنجارية تنتج مستعمرات مع سمه مميزة "شكل العنب" او " خبز تورتيلا طازج " ورائحة على الوسائط الجرثومية. في زراعات مختلفة، يمكن ان تكون معزولة كمستعمرات واضحه على اغار ماكونكي (لانها لا تخمر اللاكتوز) التي ستختبر ايجابيا للاوكسيديز. وتشمل اختبارات انتاج صبغة البايوسيانين الزرقاء المخضرة على اغار السيتريميد والنمو في درجة حرارة 42C. وغالبا ما يستخدم مائل TSI لتمييز انواع الزائفة الزنجارية الغير متخمرة من مسببات الامراض المعوية في عينات البراز.

العلاج

الزائفة الزنجارية غالبا ما تكون معزولة من المواقع غير المعقمه (ممسحة الفم، البلغم، وغيرها)، وفي ظل الظروف، فانه غالبا ما يمثل الاستعمار وليس العدوى. عزل الزائفة الزنجارية من العينات غير المعقمه يجب ان يتم بحذر، ويجب التماس المشاورة من خبير في الاحياء الدقيقة او الامراض المعدية طبيب / صيدلي قبل بدء العلاج وفي كثير من الاحيان ليس هناك حاجه للعلاج.
عندما يتم عزل الزائفة الزنجارية من موقع معقم (الدم، العظام، والمجموعات العميقة)، ينبغي ان تاخذ الامر على محمل الجد، وغالبا العلاج دائما مطلوب.
الزائفة الزنجارية هي مقاومه طبيعية لمجموعة كبيرة من المضادات الحيوية ويمكن ان تظهر مقاومة اضافية بعد معالجه غير ناجحه، على وجه الخصوص، من خلال تعديل البورين، يجب عادة توجيه العلاج وفقا لحساسية المختبر، بدلا من اختبار المضاد الحيوي تجريبيا. اذا بدات المضادات الحيوية تجريبيا، بعدها يجب بذل كل جهد ممكن للحصول على زراعات (قبل إدارة الجرعه الاولى من المضادات الحيوية)، وينبغي اعادة النظر في اختيار المضادات الحيوية المستخدمة عندما تكون نتائج الزرع متاحة. المضادات الحيوية التي لها نشاط ضد الزائفة الزنجارية قد تشمل ما يلي:
الامينوغليكوسايدز (gentamicin، amikacin، tobramycin، but not kanamycin)
كوينولونز (ciprofloxacin، levofloxacin، but not moxifloxacin)
سيفالوسبورينز (ceftazidime، cefepime، cefoperazone، cefpirome، ceftobiprole، but not cefuroxime، cefotaxime)
البنسيلينات المضادة للزائفة (carboxypenicillins (carbenicillin and ticarcillin:
الزائفة الزنجارية لديها مقاومه ذاتية لباقي (and ureidopenicillins (mezlocillin، azlocillin، and piperacillin البينسليات
كاربابنمز (meropenem، imipenem، doripenem، but not ertapenem)
بوليمكسين(polymyxin B and colistin)
(aztreonamمونوباكتام)
هذه المضادات الحيوية يجب اعطائها كلها عن طريق الحقن، مع استثناءات fluoroquinolones، aerosolized tobramycin and aerosolized aztreonam لهذا السبب ، في بعض المستشفيات يتم التشديد على ان يكون استخدام الغلوروكوينولون بصورة محدودة جدا لتجنب تطوير سلالات مقاومة من الزائفة الزنجارية. وفي حالات نادرة حيث الاصابة سطحية ومحدودة على (سبيل المثال التهابات الاذن، والتهابات الاضافر)، يمكن استخدام الجنتاميسين الموضعي او الكلوليستسن.

المقاومة للمضادات الحيوية

واحدة من الخصائص المثيرة للقلق من الزائفة الزنجارية هي الحساسية المنخفضة للمضادات الحيوية والتي تعزى إلى اتخاذ اجراءات متظافرة من مضخات متعددة الادوية مع الجينات المقاومة للمضادات الحيوية مشفرة الصبغة (مثل، mexAB، mexXY وغيرها ) والزائفة الزنجارية منخفضة النفاذية للغلاف الخلوي للبكتيريا. بالاضافة إلى هذه المقاومة الذاتية، الزائفة الزنجارية تطور المقاومة المكتسبة اما عن طريق الطفرات في الجينات المشفرة صبغويا او عن طريق نقل الجينات الافقي للعوامل المحددة المقاومة للمضادات الحيوية.
وتطوير المقاومة للادوية المتعددة، التي تعزل الزائفة الزنجارية و تتطلب العديد من الاجرائات الجينية المختلفة. التحور يفضل اختيار طفرات – قائمة على مقاومة المضادات الحيوية في سلالات الزائفة الزنجارية و تنتج التهابات مزمنة، في حين ان تجميع العديد من الجينات المختلفة المقاومة للمضادات الحيوية ويفضل الانتجرون للحصول على مجمل من العوامل المقاومة للمضادات الحيوية. وقد اظهرت بعض الدراسات الحديثة ظواهر مراقبة مرتبطه بتشكيل الغشاء الحيوي او إلى ظهور انواع مستعمرات صغيرة قد تكون مهمة في استجابة الزائفة الزنجارية للعلاج بالمضادات الحيوية.

مقاومة المضادات الحيوية والعلاج

الزائفة الزنجارية لديها امكانيات هائلة لتطوير مقاومة ضد المضادات الحيوية كما هو واضح من حقيقة ان الجينوم البشري يحتوي على أكبر ارضية مقاومة مع أكثر من 50 جين مقاومة. تم العثور على اليات لمقاومة المضادات الحيوية الكامنة لتشمل انتاج المضادات الحيوية المهينة او المضادات المعطله للانزيمات، وبروتينات الغشاء الخارجي لطرد المضادات الحيوية والطفرات لتغيير هدف المضادات الحيوية.
وجود انزيمات المضادات الحيوية المهينه مثل موسعة الطيف مثل PER-1، PER-2، VEB-1، AmpCcephalosporinases، carbapenemases like serine oxacillinases، metallo-b-lactamases، OXA-type carbapenemases، aminoglycoside-modifying enzymes، وقد تم الابلاغ عن غيرها. الزائفة الزانجارية يمكنها تعيل هدف المضادات الحيوية مثل methylation f16s RRNA لمنع الامينوغليكزيد من ربط وتعديل topoisomerase DNA وحمايته من تاثير الكينولون.
كما تم الابلاغ عن زائفة زنجارية تمتلك مضخة ادوية متعددة مثل AdeABC ونظام الهروب AdeDEالتي تمنح المقاومة ضد عدد من فئات المضادات الحيوية. ووجد عامل مهم ليكون مرتبط مع مقاومة المضادات الحيوية وهو انخفاض قدرات الفوعه من سلالة المقاومة، تم الابلاغ عن مثل هذه النتائج في حالة مقاومة الريفامبسين ومقاومة الكوليستين، التي تشهد انخفاض في القدرة المعدية، وقد تم توثيق استشعار النصاب والحركة فيها. ويبدو ان هذا يشير إلى انه نظرا لعدم وجود منافسة بعد العلاج بالمضادات الحيوية، لهذهالسلالات الزائفة الزنجارية، اصبح لدينا عدد من خيارات العلاج المحدودة Polymyxine، Carbapenems وحديثا Tigecyeline اعتبرات خيارا دوائي، ولكن للاسف، كما تم الابلاغ عن مقاومة ضد هذه الادوية. ومع ذلك لا يزال استخدامها في المناطق التي لم يتم التبليغ عن مقاومه فيها.
استخدام المثبطات blactamase مثل sulbactam يتم النصح به بالاشتراك مع مضادات حيوية لتعزيز عمل مضادات الميكروبات حتى في وجود مستوى معين من المقاومة. الجمع بين العلاج بعد اختبار حساسية مضادات الميكروبات الصارم قد وجد انه أفضل مسار للعمل في علاج المقاومه للادوية المتعددة في الزائفة الزنجارية بعض المضادات الحيوية من الجيل الثاني لانها نشطة ضد الزائفة الزنجاريةبما في ذلك ceftaroline، .ceftobiprole، doripenem ومع ذلك، هذه تحتاج إلى مزيد من التجارب السريرية. ولذلك، الابحاث لتجد مضادات حيوية واجسام مضادةلزائفة الزنجارية تحتاج للكثير.
ترتبط الطفرات في الحمض النووي gyrase عادة مع المقاومة للمضادات الحيوية في الزائفة الزنجارية له. هذه الطفرات، وعند ما تقترن مع الاخريات، تمنح مقاومه عالية دون اعاقة الباقي على الحياة. بالاضافة إلى ذلك، الجينات المسؤولة في دورة di-gmp قد تسهم في المقاومه. عندما نمت في ظروف مختبر مصممة لتقليد رئتي مريض مصاب بالتليف الكيسي، وهذه الجينات يحدث لها طفرة بشكل متكرر.

الوقاية

العلاج الوقائي probiotic prophylaxis قد يمنع الاستعمار ويؤخر ظهور عدوى الزائفة الزنجارية في بيئات وحدة العناية المركزية. ويجري حاليا البحث عن أساليب للوقاية المناعية ضد الزائفة الزنجارية. تجنب احواض الاستحمام الساخنة بسبب ان الزائفة الزنجارية يمكن ان تعيش في الحرارة العالية. تجنب الحمامات التي تكون سيئة الصيانة، ويجب المحافظة على معدات العدسات الأصقة والحرص على ان لا تصبح ملوثة. غسل اليدين يمكن في كثير من الاحيان ان يفيد في منع الاصابة وكذلك من الوصول إلى العديد من الاصابات الممرضة الاخرى. ولكن هناك طريقة أفضل لمنع الزائفة الزنجارية وهي تقليل التعرض لها.

العلاجات التجريبية

وقد تم التحقيق من علاج بالعاثيات ضد الزائفة الزنجارية كعلاجات فعاله محتملة والتي يمكن دمجها مع المضادات الحيوية، لا يوجد لديها موانع استعمال والآثار السلبية لديها بحدها الأدنى. ويتم إنتاج العاثيات كسائل معقم، ومناسبة لتناول والتطبيقات وما إلى ذلك  . العلاج بالعاثيات ضد التهابات الأذن التي تسببها الزائفة الزنجارية تم التقرير عنه في دورية طب الأذن والحنجرة السريرية في أغسطس 2009.