الكروموسوم الاصطناعي البشري

الكروموسوم الاصطناعي البشري ( HAC ) هو كروموسوم صغير يمكنه أن يعمل ككروموسوم جديد في مجموعة من الخلايا البشرية . وهذا يعني أنه بدلاً من ٤٦كروموسوم ، يمكن أن تحتوي الخلية على ٤٧مع كونها ٤٧صغيرة جدًا ، مايقارب ٦-١٠(ميغابايت)في الحجم بدلاً من ٥٠–٢٥٠ميغابايت للكروموسومات الطبيعية ، وقادرة على حمل جينات جديدة قدمها الباحثون البشريون. من الناحية المثالية ، يمكن للباحثين دمج الجينات المختلفة التي تؤدي مجموعة متنوعة من الوظائف ، بما في ذلك الدفاع عن الأمراض . 
الطرق البديلة لإنشاء الجينات المحورة ، مثل استخدام الكروموسومات الاصطناعية الخميرية والكروموسومات الصناعية البكتيرية ، تؤدي إلى مشاكل غير متوقعة. إن المادة الوراثية التي أدخلتها هذه الناقلات لا تؤدي فقط إلى مستويات تعبير مختلفة ، بل تؤدي أيضًا إلى تعطيل الجينوم الأصلي.  تختلف HACs في هذا الصدد ، لأنها كروموسومات منفصلة تمامًا. يفترض هذا الفصل عن المادة الوراثية الموجودة أنه لن تنشأ أي طفرات مدخلة .  يجعل هذا الاستقرار والدقة HACs أفضل من الطرق الأخرى مثل النواقل الفيروسية ،  الكروموسومات الاصطناعية الخميرية والكروموسومات الصناعية البكتيرية  تسمح HAC بتوصيل عدد أكبر من الحمض النووي (بما في ذلك المحفزات وتغيير رقم النسخ ) مما هو ممكن مع الناقلات الفيروسية. 
تم إنتاج الكروموسومات الاصطناعية الخميرة والكروموسومات الصناعية البكتيرية قبل الكروموسومات الصناعية البشرية ، والتي ظهرت لأول مرة في عام ١٩٩٧ . HACs مفيدة في دراسات التعبير مثل ناقلات نقل الجينات ، كأداة لتوضيح وظيفة الكروموسوم البشري ، وكطريقة للتعليق النشط للجينوم البشري .

التاريخ

نظم HACs لأول مرة في عام ١٩٩٧من خلال إضافة الحمض النووي ألفا الأقمار الصناعية إلى الحمض النووي التيلومري والجينومي في خلايا HT1080 البشرية. وقد نتج عن هذا كروموسوم جديد تمامًا يحتوي على الحمض النووي ذي الأهمية ، بالإضافة إلى عناصر تسمح له بالاستقرار من الناحية الهيكلية والخفيفة ، مثل متواليات التيلومير والوسطي. بسبب صعوبة تشكيل HAC "de novo" ، تم التخلي عن هذه الطريقة إلى حد كبير.

طرق البناء

يوجد حاليًا نموذجان مقبولان لإنشاء ناقلات كروموسوم اصطناعية بشرية. الأول هو خلق  الصبغيات الصغيرة عن طريق تغيير كروموسوم بشري طبيعي. يتم تحقيق ذلك عن طريق اقتطاع الصبغي الطبيعي ، يليه إدخال مادة وراثية فريدة عبر نظام إعادة التركيب Cre. أما الطريقة الثانية فتتضمن الانشاء الحرفي لكروموسوم غير مألوف من جديد. كان التقدم فيما يتعلق بتشكيل HAC لـ de novo محدودًا ، حيث لن يتم دمج العديد من الأجزاء الجينومية الكبيرة بنجاح في ناقلات de novo. هناك عامل آخر يحد من تكوين ناقل de novo وهو معرفة محدودة بالعناصر المطلوبة للبناء ، وتحديدا التسلسلات المركزية.

تطبيقات

أظهرت دراسة أجريت في عام ٢٠٠٩ فوائد إضافية من HACs ، وهي قدرتها على احتواء شظايا الجينوم الكبيرة للغاية بشكل ثابت. قام الباحثون بتضمين جين ديستروفين الذي يبلغ ٢.٤ ميجا بايت ، والذي يعد فيه طفرة عنصرا سببيا رئيسيا في ضمور دوشين دستروفين العضلي. كانت HAC الناتجة مستقرة على نحو مخيف ، وعُبِرت عن طريق الحقن في فئران خيالية. فشلت المحاولات السابقة للتعبير عن ديستروفين بشكل صحيح . نظرًا لحجمها الكبير ، لم يتم دمجها بنجاح من قبل في أي ناقل.
في عام ٢٠١٠، تم الإبلاغ عن كروموسوم اصطناعي مكرر يسمى 21HAC. يعتمد 21HAC على نسخة مجردة من كروموسوم الإنسان ٢١، ينتج كروموسوم طوله ٥ ميجا بايت. نتج عن اقتطاع الكروموسوم ٢١وجود كروموسوم اصطناعي بشري مستقر. كان 21HAC أيضا قادر على نقلها إلى خلايا من مجموعة متنوعة من الأنواع (الفئران والدجاج والبشر). باستخدام 21HAC ، تمكن الباحثون من إدخال جين ترميز كيناز فيروس الهربس البسيط في خلايا الورم. هذا "الجين الانتحاري" مطلوب لتنشيط العديد من الأدوية المضادة للفيروسات. تم القضاء على هذه الخلايا السرطانية المستهدفة بنجاح ، وانتقائية ، عن طريق عقار جانسيكلوفير المضاد للفيروسات في عدد من السكان بما في ذلك الخلايا السليمة. يفتح هذا البحث مجموعة متنوعة من الفرص لاستخدام HACs في العلاج الجيني.
في عام ٢٠١١، شكل الباحثون كروموسومًا اصطناعيًا بشريًا عن طريق اقتطاع الكروموسوم ١٤. تم بعد ذلك إدخال المادة الوراثية على النحو المذكور أعلاه ، باستخدام نظام إعادة التركيب Cre-Lox. ركزت هذه الدراسة بالتحديد على التغيرات في مستويات التعبير من خلال ترك أجزاء من الحمض النووي الجيني الموجود. من خلال ترك تسلسل التيلومير وشبه التيلومار الحالي ، تمكنوا من تضخيم مستويات التعبير من الجينات المشفرة لإنتاج الإريثروبويتين أكثر من ١٠٠٠مرة. يحتوي هذا العمل أيضًا على آثار كبيرة للعلاج الجيني ، حيث تتحكم الإريثروبويتين في تكوين خلايا الدم الحمراء.  
تم استخدام HACs لإنشاء حيوانات محورة جينيا لاستخدامها كنماذج حيوانية للأمراض البشرية ولإنتاج المنتجات العلاجية.