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El Sistema de Reprogramación CytoTuneTM-iPS utiliza vectores basados en la replicación en virus Sendai (SeV) competentes para entregar y expresar de forma segura y efectiva los factores genéticos clave necesarios para reprogramar células somáticas en iPSCs. A diferencia de muchos protocolos disponibles, que se basan en vectores virales que se integran en el genoma de la célula huésped, el Sistema de Reprogramación CytoTuneTM utiliza vectores que no se integran y permanecen en el citoplasma (es decir, son de huella cero). Además, la célula huésped puede eliminarse de los vectores y genes de factor de reprogramación mediante la explotación de la naturaleza citoplasmática de SeV y las mutaciones funcionales de sensibilidad a la temperatura introducidas en las proteínas virales clave. El Kit de Reprogramación CytoTuneTM-iPS contiene cuatro vectores de reprogramación basados en SeV, cada uno capaz de expresar uno de los cuatro factores Yamanaka (es decir, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) y están optimizados para generar iPSCs a partir de células somáticas humanas. Los vectores de reprogramación en este kit han sido diseñados para aumentar la seguridad biológica y ambiental.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Las células del tallo pluripotente (iPS) se generaron originalmente a partir de fibroblastos de ratón mediante la expresión forzada de factores Yamanaka (Oct3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc). La técnica se reprodujo rápidamente con fibroblastos humanos o células madre mesenquimales. Aunque se ha demostrado potencial terapéutico en modelos animales de anemia de células falciformes y enfermedad de Parkinson, las células iPS generadas por métodos virales no se adaptan a todas las aplicaciones clínicas. Varios métodos no virales han aparecido en los últimos años para la aplicación de células iPS en terapia de trasplante celular. Estos métodos incluyen principalmente enfoques basados en vectores de ADN, transfección de ARNm y transducción de proteínas reprogramadoras.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Antecedentes: Aunque estudios recientes han identificado genes expresados en células madre embrionarias humanas (hESCs) que inducen la pluripotencia, los fundamentos moleculares de la función normal de las células madre siguen siendo poco entendidos.El gen del grupo de alta movilidad A1 (HMGA1) está muy expresado en los hESCs y los cánceres similares a los tallos mal diferenciados; sin embargo, su papel en estos entornos no ha sido claro. Métodos/obstáculos principales: Demostramos que HMGA1 está muy expresado en iPSCs y hESCs totalmente reprogramados, con niveles intermedios en los ECCs y niveles bajos en los fibroblastos. Cuando los hESCs son inducidos a diferenciarse, HMGA1 disminuye y se paraleliza el de otros factores de pluripotencia. Inversamente, la expresión forzada de HMGA1 bloquea la diferenciación de h También descubrimos que HMGA1 mejora la reprogramación celular de células somáticas a iPSCs junto con los factores Yamanaka (OCT4, SOX2, KLF4, cMYC - OSKM). HMGA1 aumenta el número y tamaño de colonias iPSC en comparación con los controles OSKM. Sorprendentemente, hubo diferenciación normal in vitro y formación benigna de teratoma in vivo de los iPSC derivados de HMGA1. Durante el proceso de reprogramación, HMGA1 induce la expresión de genes de pluripotencia, incluyendo SOX2, LIN28, y cMYC, mientras que el derribo de HMGA1 en hESCs resulta en la represión de estos genes. La inmunoprecipitación de cromatina muestra que HMGA1 se une a los promotores de estos genes de pluripotencia in vivo. Además, interfiriendo con la función HMGA1 utilizando un ARN corto de horquilla o un bloque de construcción dominante-negativo reprogramación celular a un estado pluripotente. Conclusiones: Nuestros hallazgos demuestran por primera vez que HMGA1 mejora la reprogramación celular de una célula somática a una célula madre totalmente pluripotente. Estos hallazgos identifican un papel novedoso para HMGA1 como un regulador clave del estado de la célula madre al inducir redes de transcripción que impulsan la pluripotencia. Aunque se necesitan estudios adicionales, estas vías HMGA1 podrían ser explotadas en medicina regenerativa o como nuevas dianas terapéuticas para cánceres mal diferenciados, similares a los de tronco.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Antecedentes: Estudios recientes han encontrado que p53 y sus vías de ciclo celular asociadas son inhibidores mayores de la generación de células pluripotentes inducidas por el hombre (iPS). En la misma familia que p53 es p73, que comparte similitudes de secuencia con p53. Sin embargo, p73 también tiene propiedades distintas propias, tales como dos promotores alternativos para expresar la transactivación de p73 (TAp73) y terminal N eliminado p73 (DNp73). Funcionalmente, TAp73 actúa de manera similar a p53 en la supresión de tumores. Sin embargo, DNp73, por otro lado actúa como un oncogén para suprimir la apoptosis inducida p53 y p73. Por lo tanto, cómo puede tener p73 roles opuestos en la generación de células iPS humanas? Resultados: Factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc (4TF, Yamanaka factores) se Además, el factor de DNp73(realmente alfa splicing DNp73, DNp73α) se utiliza para generar células iPS. El experimento encontró que la adición del gen DNp73 aumenta la eficiencia de generación de células iPS humanas en 12,6 veces en comparación con las células fibroblastadas humanas transducidas con sólo las condiciones basales. Además, las células iPS generadas con expresión DNp73 son más resistentes a la diferenciación in vitro e in vivo. Conclusiones: Este estudio encontró que DNp73, un miembro de la familia de p53, también está involucrado en la generación de células iPS humanas. Específicamente, que la participación de DNp73 genera células iPS que son más resistentes a la diferenciación in vitro e in vivo. Por lo tanto, estos datos pueden resultar útiles en futuros estudios de desarrollo e investigaciones sobre cáncer.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los tumores de células germinativas (TCG) son únicos en la medida en que presentan diversas características biológicas y características patológicas. Aunque existen varios modelos de TCG in vivo, los estudios sobre los TCG se ven obstaculizados porque el desarrollo in vivo de los TCG consume tiempo y evita un análisis molecular detallado del proceso de transformación. Aquí desarrollamos una nueva estrategia para transformar las células de los testículos de ratón in vitro. La transfección de las células dominantes Trp53 negativo mediada por lentivirus, Myc y Hras1 activadas en un CD9 que expresan los testículos causó la conversión tumorígena in vitro. Aunque estas células se asemejaban a las células madre embrionarias (ES), eran aneuploides y carecían de expresión Nanog, que participaba en el mantenimiento del estado no diferenciado en las células ES. Las células euploides de tipo ES se produjeron mediante la transfec Aunque estas células expresaban Nanog, eran distintas de las células ES en que expresaban CD44, un antígeno de células madre cancerígenas. Ambos tratamientos indujeron cambios similares en los patrones de metilación del ADN en regiones diferencialmente metiladas de genes impresos. Además, a pesar de las diferencias en sus fenotipos y cariotipos, ambos tipos de células también produjeron TCG mixtos en el trasplante, que estaban compuestos por teratomas, seminomas y carcinomas embrionarios. Así, la transformación in vitro de células testículo facilita un análisis del proceso de formación de TCG, y nuestros resultados también sugieren la estrecha similitud entre formación y reprogramación de TCG.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Las células de tallo pluripotente (iPS) inducidas tienen el potencial de convertirse en un recurso universal para las terapias basadas en células en medicina regenerativa; sin embargo, antes del uso de estas terapias basadas en células iPS, la evaluación preclínica de su seguridad y eficacia es esencial. Los primates no humanos sirven como valiosos modelos animales para las enfermedades humanas o la investigación biomédica; por lo tanto, en este estudio, generamos células iPS de mono cinomolgus a partir de células fibroblásticas fetales y de piel adultas mediante la introducción de cuatro factores de transcripción humana mediada retroviralmente: c-Myc, Klf4, Oct3/4 y Sox2 (los llamados "factores Yamanaka"). Veinte a 30 días después de la introducción de estos factores, varias colonias de tronco embrionario mono cinomolgus (ES) aparecieron en las capas de Se establecieron siete líneas celulares iPS, y se detectó la expresión de marcadores pluripotentes que también se expresan en las células ES. Reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa (PCR) mostró que estas células iPS expresaron genes c-Myc endógenos, Klf4, Oct3/4, y Sox2, mientras que varios transgenes fueron silenciados. La formación de cuerpo y teratoma embrioide mostró que las células iPS cinomolgus tenían el potencial de desarrollo para diferenciarse en células de las tres capas germinales primarias. En resumen, generamos células iPS mono cinomolgus por transducción retrovirus de los factores de transcripción humanos, c-Myc, Klf4, Oct3/4, y Sox2 en células de piel de mono cinomolgus adultos y fibroblastos fetales. El mono cinomolgus es el modelo primate más relevante para la enfermedad humana, y la generación altamente eficiente de células iPS del mono permitiría investigar los tratamientos de diversas enfermedades en este modelo a través de la clonación terapéutica.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Las células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) se han convertido en un enfoque intrigante para el modelado de enfermedades neurológicas, ya que los tipos celulares específicos del linaje neural que retienen la genética compleja de los donantes pueden ser establecidos in vitro. Sin embargo, el poder estadístico de estos modelos basados en iPSC depende de diagnósticos precisos de los donantes de células somáticas; desafortunadamente, muchas enfermedades neurodegenerativas son comúnmente mal diagnosticadas en sujetos humanos vivos. El examen histopatológico postmortem del cerebro de un donante, combinado con criterios clínicos premortem, es a menudo el enfoque más robusto para clasificar correctamente a un individuo como un caso específico de enfermedad o control no afectado. En este estudio, describimos los iPSC generados a partir de una biopsia de piel recogida postmortem durante la autopsia rápida de un varón de 75 años, donante de cuerpo entero, definido como un control neurológico no afectado por Estos iPSC fueron establecidos en un sistema libre de comederos por transducción lentiviral de los factores Yamanaka, Oct3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Los clones seleccionados de iPSC expresaron antígenos tanto nucleares como superficiales reconocidos como marcadores de pluripotencia de células madre embrionarias humanas (hESC) y pudieron diferenciarse in vitro en neuronas y glia. El análisis estadístico también demostró que la proliferación de fibroblastos fue significativamente afectada por el sitio de biopsia, pero no por la edad del donante (dentro de una cohorte de ancianos).Estos resultados proporcionan evidencia de que los fibroblastos derivados de la autopsia pueden reprogramarse con éxito en iPSC, y pueden proporcionar un enfoque ventajoso para generar modelos de enfermedad neurológica basada en iPSC.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Las células de tallo pluripotente (iPS) inducidas se pueden obtener de células somáticas diferenciadas terminalmente mediante la sobreexpresión de conjuntos definidos de factores de transcripción de reprogramación. Estos conjuntos de proteínas se han llamado factores Yamanaka, a saber, Sox2, Oct3/4 (Pou5f1), Klf4 y c-Myc, y los factores Thomson, a saber, Sox2, Oct3, Lin28 y Nanog. Otros conjuntos de proteínas, aunque no son esenciales para la formación de células iPS, son importantes para mejorar la eficiencia de la inducción y otros conjuntos de proteínas son importantes como marcadores para las células madre embrionarias. La información estructural sobre la mayoría de estas proteínas importantes es muy escasa. Nuestro análisis bioinformático en este documento revela que estos factores de reprogramación y la mayoría de los marcadores de células madre embrionarias de mejora de la eficiencia Los sitios específicos para la interacción con otras proteínas y ADN están dispersos en las largas regiones de trastorno intrínseco. Estos sitios de interacción altamente dinámicos son evidentemente responsables de la delicada interacción entre varias moléculas. El análisis bioinformático dado aquí debe facilitar la investigación de los roles y la organización de estos sitios de interacción modular, ayudando así a arrojar más luz sobre las vías que subyacen al mecanismo o mecanismos por los cuales las células diferenciadas terminalmente se convierten en células iPS.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

La generación de células de tallo pluripotente inducido (iPS) a partir de células somáticas se ha logrado con éxito mediante la expresión ectópica de cuatro factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también conocidos como factores Yamanaka. En la práctica, las colonias iniciales de iPS se recogen a partir de su morfología de tallo embrionario (ES) similar a la célula, pero a menudo pueden fallar en ensayos posteriores, como el ensayo del fosfato alcalino (AP). En este estudio, coexpresimos a través de la entrega lenti-viral los factores Yamanaka en células amnióticas derivadas de fluidos (AF). Las colonias similares a ES fueron recogidas en una capa de alimentador tradicional y se encontró un alto porcentaje de AF-iPS con actividad parcial a no AP. Curiosamente, obtuvimos una abrumadora mayoría de colonias AP positivas (AP+) totalmente manchadas AF-iPS cuando las colonias fueron sembradas por primera vez en un sistema de cultivo libre de comedero, y luego transferidas a una capa de comedero para su expansión. Además, no se detectaron colonias sin actividad AP. Este paso de cribado disminuyó la variación observada entre la morfología y el ensayo AP. Observamos las colonias AF-iPS cultivadas en la capa de comedero con 28% de colonias AP+, 45% colonias AP parcialmente positivas (AP+/-) y 27% colonias AP negativas (AP-), mientras que las colonias tamizadas por el sistema de comedero fueron 84% colonias AP+, 16% colonias AP+/- y ninguna colonia AP-. Las colonias AP+ AF-iPS sin alimentador también fueron positivas para marcadores pluripotentes, OCT4, SOX2, NANOG, TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA-3 y SSEA-4, además de tener capacidades de diferenciación en tres capas germinales in vitro e in vivo. En este estudio, reportamos un método simplista y de un solo paso para la selección de células AP+ AF-iPS a través del cribado sin alimentador.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los melanocitos epidérmicos desempeñan un papel importante en la protección de la piel frente a los rayos UV, y su deterioro funcional resulta en trastornos pigmentarios. Además, se considera que los melanocitos surgen de mutaciones que se acumulan en las células madre de los melanocitos. Los mecanismos subyacentes a la diferenciación de los melanocitos y las características definitorias de las células madre de los melanocitos en los seres humanos son, sin embargo, en gran medida desconocidos. En el presente estudio, nos propusimos generar melanocitos a partir de células humanas iPS in vitro, lo que llevó a una investigación preliminar de los mecanismos de diferenciación de los melanocitos humanos. Generamos líneas celulares iPS a partir de fibroblastos dérmicos humanos utilizando los factores Yamanaka (SOX2, OCT3/4 y KLF4, con o sin c-MYC). Estas líneas celulares Siete semanas después de inducir la diferenciación, se detectaron células pigmentadas que expresaban marcadores de melanocitos como MITF, tirosinasa, SILV y TYRP1. Se identificaron melanosomas en estas células pigmentadas mediante microscopía electrónica, y el perfil de expresión génica global de las células pigmentadas mostró una alta similitud con el de los melanocitos primarios derivados de prepucio humanos, lo que sugiere la generación exitosa de melanocitos a partir de células iPS. Este sistema de diferenciación in vitro debe ser útil para entender la biología de los melanocitos humanos y revelar el mecanismo de varios trastornos de células pigmentarias, incluido el melanoma.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

La expresión ectópica de los transgenes reprogramadores clave en las células somáticas les permite adoptar las características de la pluripotencia. Estas células han sido llamadas células de tallo pluripotente inducido (iPS) y han revolucionado el campo de la reprogramación celular somática, ya que se obvia la necesidad de material embrionario. Uno de los problemas que enfrentan tanto la traducción clínica de la tecnología celular iPS como la eficiente derivación de las líneas celulares iPS en el laboratorio de investigación es elegir el tipo de célula somática más apropiado para la inducción. En este estudio, demostramos la reprogramación directa de una población definida de células madre neuronales (NSC) derivadas de la zona subventricular (SVZ) y células derivadas del tejido adiposo (ADC) de ratones adultos utilizando la transducción retroviral de los factores Yamanaka Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, y comparamos los resultados obtenidos con el control de un fibroblasto embrionario de ratón (mEF). Aislamos mEF, NSC y ADC de ratones transgénicos, que poseen un transgene GFP bajo control del promotor Oct4, y validamos la expresión GFP como indicador de reprogramación. Si bien la eficiencia de la transducción no fue significativamente diferente entre los diferentes tipos de células (mEF 68,70 +/- 2,62%, ADC 70,61 +/- 15,4%, NSC 68,72 +/- 3%, p = 0,97), el número de colonias positivas de GFP y, por lo tanto, el número de eventos de reprogramación fue significativamente mayor en ambos NSC (13,50 +/- 4,10 colonias, 0,13 +/- 0,06%) y ADC (118,20 +/- 38,28 colonias, 1,14 +/- 0,77%) en comparación con el control de mEF (3,17 +/- 0,29 colonias, 0,03 +/- 0,005%). Tanto las células NSC iPS como ADC iPS fueron demostradas para expresar marcadores de pluripotencia y podían diferenciar a las tres capas germinales, tanto in vitro como in vivo, a las células representativas de los tres linajes germinales.Nuestros hallazgos confirman que los ADCs son un candidato ideal como un tipo de célula somática de fácil acceso para el establecimiento de alta eficiencia de líneas celulares iPS.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los factores Yamanaka (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) están altamente expresados en células de tronco embrionario (ES), y su sobreexpresión puede inducir pluripotencia tanto en células de ratón como en células somáticas humanas, lo que indica que estos factores regulan la red de señalización de desarrollo necesaria para la pluripotencia de células de ES. Sin embargo, el análisis sistémico de las vías de señalización reguladas por los factores Yamanaka todavía no ha sido descrito completamente.En este estudio, identificamos a los promotores objetivo de los factores Yamanaka endógenos en una escala de genoma completa utilizando ChIP (inmunoprecipitación de cromatina)-en-chip en células de ES de ratón E14.1 y descubrimos que estos cuatro factores coocuparon 58 promotores. Curiosamente, cuando se analizaron Oct4 y Sox2 como factores centrales, Klf4 funcionó para mejorar los factores centrales para la regulación del desarrollo, mientras que c-Myc parecía desempeñar un papel distinto en la regulación del metabolismo.El análisis de la vía reveló que los factores Yamanaka regulan colectivamente una red de señalización del desarrollo compuesta por 16 vías de señalización del desarrollo, nueve de las cuales representan vías desconocidas anteriores en las células ES, incluyendo apoptosis y vías del ciclo celular.Se analizaron más datos de un estudio reciente que examina los factores Yamanaka en las células ES del ratón.Curiosamente, este análisis también reveló 16 vías de señalización del desarrollo, de las cuales 14 vías se superponen con las reveladas por este estudio, a pesar de que los genes objetivo y las vías de señalización reguladas por cada factor Yamanaka individual difieren significativamente entre estos dos conjuntos de datos. Sugerimos que los factores de Yamanaka regulan críticamente una red de señalización del desarrollo compuesta por aproximadamente una docena de vías cruciales de señalización del desarrollo para mantener la pluripotencia de las células de ES y probablemente también para inducir células madre pluripotentes.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los factores Yamanaka (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) están altamente expresados en células de tronco embrionario (ES), y su sobreexpresión puede inducir pluripotencia tanto en células de ratón como en células somáticas humanas, lo que indica que estos factores regulan la red de señalización de desarrollo necesaria para la pluripotencia de células de ES. Sin embargo, el análisis sistémico de las vías de señalización reguladas por los factores Yamanaka todavía no ha sido descrito completamente.En este estudio, identificamos a los promotores objetivo de los factores Yamanaka endógenos en una escala de genoma completa utilizando ChIP (inmunoprecipitación de cromatina)-en-chip en células de ES de ratón E14.1 y descubrimos que estos cuatro factores coocuparon 58 promotores. Curiosamente, cuando se analizaron Oct4 y Sox2 como factores centrales, Klf4 funcionó para mejorar los factores centrales para la regulación del desarrollo, mientras que c-Myc parecía desempeñar un papel distinto en la regulación del metabolismo.El análisis de la vía reveló que los factores Yamanaka regulan colectivamente una red de señalización del desarrollo compuesta por 16 vías de señalización del desarrollo, nueve de las cuales representan vías desconocidas anteriores en las células ES, incluyendo apoptosis y vías del ciclo celular.Se analizaron más datos de un estudio reciente que examina los factores Yamanaka en las células ES del ratón.Curiosamente, este análisis también reveló 16 vías de señalización del desarrollo, de las cuales 14 vías se superponen con las reveladas por este estudio, a pesar de que los genes objetivo y las vías de señalización reguladas por cada factor Yamanaka individual difieren significativamente entre estos dos conjuntos de datos. Sugerimos que los factores de Yamanaka regulan críticamente una red de señalización del desarrollo compuesta por aproximadamente una docena de vías cruciales de señalización del desarrollo para mantener la pluripotencia de las células de ES y probablemente también para inducir células madre pluripotentes.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Las células de tallo pluripotente (iPS) inducidas se pueden obtener de células somáticas diferenciadas terminalmente mediante la sobreexpresión de conjuntos definidos de factores de transcripción de reprogramación. Estos conjuntos de proteínas se han llamado factores Yamanaka, a saber, Sox2, Oct3/4 (Pou5f1), Klf4 y c-Myc, y los factores Thomson, a saber, Sox2, Oct3, Lin28 y Nanog. Otros conjuntos de proteínas, aunque no son esenciales para la formación de células iPS, son importantes para mejorar la eficiencia de la inducción y otros conjuntos de proteínas son importantes como marcadores para las células madre embrionarias. La información estructural sobre la mayoría de estas proteínas importantes es muy escasa. Nuestro análisis bioinformático en este documento revela que estos factores de reprogramación y la mayoría de los marcadores de células madre embrionarias de mejora de la eficiencia Los sitios específicos para la interacción con otras proteínas y ADN están dispersos en las largas regiones de trastorno intrínseco. Estos sitios de interacción altamente dinámicos son evidentemente responsables de la delicada interacción entre varias moléculas. El análisis bioinformático dado aquí debe facilitar la investigación de los roles y la organización de estos sitios de interacción modular, ayudando así a arrojar más luz sobre las vías que subyacen al mecanismo o mecanismos por los cuales las células diferenciadas terminalmente se convierten en células iPS.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los factores Yamanaka (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) están altamente expresados en células de tronco embrionario (ES), y su sobreexpresión puede inducir pluripotencia tanto en células de ratón como en células somáticas humanas, lo que indica que estos factores regulan la red de señalización de desarrollo necesaria para la pluripotencia de células de ES. Sin embargo, el análisis sistémico de las vías de señalización reguladas por los factores Yamanaka todavía no ha sido descrito completamente.En este estudio, identificamos a los promotores objetivo de los factores Yamanaka endógenos en una escala de genoma completa utilizando ChIP (inmunoprecipitación de cromatina)-en-chip en células de ES de ratón E14.1 y descubrimos que estos cuatro factores coocuparon 58 promotores. Curiosamente, cuando se analizaron Oct4 y Sox2 como factores centrales, Klf4 funcionó para mejorar los factores centrales para la regulación del desarrollo, mientras que c-Myc parecía desempeñar un papel distinto en la regulación del metabolismo.El análisis de la vía reveló que los factores Yamanaka regulan colectivamente una red de señalización del desarrollo compuesta por 16 vías de señalización del desarrollo, nueve de las cuales representan vías desconocidas anteriores en las células ES, incluyendo apoptosis y vías del ciclo celular.Se analizaron más datos de un estudio reciente que examina los factores Yamanaka en las células ES del ratón.Curiosamente, este análisis también reveló 16 vías de señalización del desarrollo, de las cuales 14 vías se superponen con las reveladas por este estudio, a pesar de que los genes objetivo y las vías de señalización reguladas por cada factor Yamanaka individual difieren significativamente entre estos dos conjuntos de datos. Sugerimos que los factores de Yamanaka regulan críticamente una red de señalización del desarrollo compuesta por aproximadamente una docena de vías cruciales de señalización del desarrollo para mantener la pluripotencia de las células de ES y probablemente también para inducir células madre pluripotentes.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Antecedentes: Estudios recientes han encontrado que p53 y sus vías de ciclo celular asociadas son inhibidores mayores de la generación de células pluripotentes inducidas por el hombre (iPS). En la misma familia que p53 es p73, que comparte similitudes de secuencia con p53. Sin embargo, p73 también tiene propiedades distintas propias, tales como dos promotores alternativos para expresar la transactivación de p73 (TAp73) y terminal N eliminado p73 (DNp73). Funcionalmente, TAp73 actúa de manera similar a p53 en la supresión de tumores. Sin embargo, DNp73, por otro lado actúa como un oncogén para suprimir la apoptosis inducida p53 y p73. Por lo tanto, cómo puede tener p73 roles opuestos en la generación de células iPS humanas? Resultados: Factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc (4TF, Yamanaka factores) se Además, el factor de DNp73(realmente alfa splicing DNp73, DNp73α) se utiliza para generar células iPS. El experimento encontró que la adición del gen DNp73 aumenta la eficiencia de generación de células iPS humanas en 12,6 veces en comparación con las células fibroblastadas humanas transducidas con sólo las condiciones basales. Además, las células iPS generadas con expresión DNp73 son más resistentes a la diferenciación in vitro e in vivo. Conclusiones: Este estudio encontró que DNp73, un miembro de la familia de p53, también está involucrado en la generación de células iPS humanas. Específicamente, que la participación de DNp73 genera células iPS que son más resistentes a la diferenciación in vitro e in vivo. Por lo tanto, estos datos pueden resultar útiles en futuros estudios de desarrollo e investigaciones sobre cáncer.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

La generación de células de tallo pluripotente inducido (iPS) a partir de células somáticas se ha logrado con éxito mediante la expresión ectópica de cuatro factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también conocidos como factores Yamanaka. En la práctica, las colonias iniciales de iPS se recogen a partir de su morfología de tallo embrionario (ES) similar a la célula, pero a menudo pueden fallar en ensayos posteriores, como el ensayo del fosfato alcalino (AP). En este estudio, coexpresimos a través de la entrega lenti-viral los factores Yamanaka en células amnióticas derivadas de fluidos (AF). Las colonias similares a ES fueron recogidas en una capa de alimentador tradicional y se encontró un alto porcentaje de AF-iPS con actividad parcial a no AP. Curiosamente, obtuvimos una abrumadora mayoría de colonias AP positivas (AP+) totalmente manchadas AF-iPS cuando las colonias fueron sembradas por primera vez en un sistema de cultivo libre de comedero, y luego transferidas a una capa de comedero para su expansión. Además, no se detectaron colonias sin actividad AP. Este paso de cribado disminuyó la variación observada entre la morfología y el ensayo AP. Observamos las colonias AF-iPS cultivadas en la capa de comedero con 28% de colonias AP+, 45% colonias AP parcialmente positivas (AP+/-) y 27% colonias AP negativas (AP-), mientras que las colonias tamizadas por el sistema de comedero fueron 84% colonias AP+, 16% colonias AP+/- y ninguna colonia AP-. Las colonias AP+ AF-iPS sin alimentador también fueron positivas para marcadores pluripotentes, OCT4, SOX2, NANOG, TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA-3 y SSEA-4, además de tener capacidades de diferenciación en tres capas germinales in vitro e in vivo. En este estudio, reportamos un método simplista y de un solo paso para la selección de células AP+ AF-iPS a través del cribado sin alimentador.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

El Proyecto Proteoma Humano Céntrico de Cromosoma (C-HPP) es un esfuerzo internacional para crear un catálogo proteómico anotado para cada cromosoma. El primer paso del proyecto C-HPP es encontrar evidencia de la expresión de todas las proteínas codificadas en cada cromosoma. C-HPP también prioriza subconjuntos de proteínas particulares, tales como aquellos con modificaciones post-translacionales (PTMs) y aquellos encontrados en poca abundancia. Como participantes en C-HPP, integramos los resultados del análisis proteómico y fosfoproteómico de la investigación de descubrimiento de biomarcadores cromosoma-independiente para crear una lista basada en cromosomas de proteínas y sitios de fosforilación. Los datos fueron integrados a partir de cinco muestras independientes de cáncer colorrectal (CRC) (tres tipos de tejido clínico y dos tipos de líneas celulares) y condujeron a la identificación de 11.278 proteínas, incluyendo 8.305 fosfoproteínas y 28.205 sitios de fosforilación; todos ellos fueron categorizados en base cromosómica. En total, se identificaron 3.033 "proteínas perdidas", es decir, proteínas que actualmente carecen de evidencia por espectrometría de masas, en la base de datos neXtProt y 12.852 sitios de fosforilación desconocidos no registrados en la base de datos PhosphoSitePlus. Nuestro estudio fosfoproteómico en profundidad representa una contribución significativa a C-HPP. Los datos de espectrometría de masas proteómicas han sido depositados en el Consorcio ProteomeXChange con el identificador de datos PXD000089.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El proyecto del proteoma humano cromosómico tiene como objetivo mapear sistemáticamente todas las proteínas humanas, cromosoma por cromosoma, de manera génica, a través de esfuerzos dedicados de equipos nacionales e internacionales. Este mapeo conducirá a un recurso basado en el conocimiento que definirá el conjunto completo de proteínas codificadas en cada cromosoma y sentará las bases para el desarrollo de un enfoque estandarizado para analizar los conjuntos de datos proteómicos masivos que se están generando actualmente. La base de datos neXtProt enumera 946 proteínas como el proteoma humano del cromosoma 7. Sin embargo, 170 (18%) proteínas del cromosoma humano 7 no tienen evidencia en los niveles proteómicos, anticuerpos o estructurales y son consideradas "faltas" en este estudio ya que carecen de soporte experimental. Hemos desarrollado un protocolo para la anotación funcional de estas proteínas "desaparecidas" mediante la integración de varias herramientas de análisis y anotación bioinformática, búsquedas secuenciales de homología BLAST, mapeo de dominios de proteínas/motivos y ontología genética (GO), y análisis de rutas de la Enciclopedia de Genes y Genomas (KEGG) de Kyoto. Utilizando la estrategia de búsqueda BLAST, se identificaron homólogos para proteínas no humanas revisadas con evidencia proteica de 90 proteínas "desaparecidas" mientras que otras 38 habían revisado homólogos mamíferos no humanos. Se asignaron anotaciones funcionales putativas a 27 de las 43 proteínas nuevas restantes. Los péptidos proteotípicos han sido generados computativamente para facilitar la identificación rápida de estas proteínas. Cuatro de las proteínas "desaparecidas" del cromosoma 7 han sido corroboradas por los datos de péptidos proteoge

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Se ha propuesto un Proyecto de Proteoma Humano centrado en el gen para caracterizar los genes codificantes de proteínas humanas de manera centrada en los cromosomas para entender la biología y la enfermedad humanas. Aquí, informamos sobre la evidencia proteica para todos los genes predichos a partir de la secuencia del genoma basada en anotación manual de la literatura (UniProt), perfiles basados en anticuerpos en células, tejidos y órganos y análisis de los perfiles de transcripción utilizando secuenciación de próxima generación en líneas celulares humanas de diferentes orígenes. Estimamos que hay buena evidencia de existencia proteica para el 69% (n = 13985) de los genes codificadores de proteínas humanas, mientras que el 23% sólo tiene evidencia en el nivel de ARN y el 7% aún carece de evidencia experimental. El análisis de los patrones de expresión muestra pocas proteínas específicas del tejido y aproximadamente la mitad de los genes expresados en todas las células analizadas. El estado de cada gen con respecto a la evidencia de proteínas se visualiza de manera cromosómica como parte de una nueva versión del Atlas de Proteínas Humanas ( www.proteinatlas.org ).

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

La gran visión del proyecto del proteoma humano (HPP) se acerca a la realidad con el reciente anuncio por parte de HUPO de la creación del consorcio de HPP encargado del desarrollo de un HPP de dos partes, uno centrado en la descripción de proteomas de muestras biológicas o relacionadas con enfermedades (B/D-HPP) y el otro dedicado a una descripción sistemática de proteínas como productos genéticos codificados en el genoma humano (C-HPP). Esta nueva iniciativa de HUPO busca identificar y caracterizar al menos una proteína representativa de cada gen, crear un atlas de distribución de proteínas y una vía proteica o mapa de red. Esta visión para la proteómica puede ser la hoja de ruta de la investigación biológica y clínica por años si cumple sus promesas. El IAB apoyará y acompañará críticamente los objetivos generales del proyecto y las definiciones de los hitos críticos. Las empresas miembros están en una posición única para desarrollar hardware y software, reactivos y estándares, procedimientos y flujos de trabajo para asegurar una fuente confiable de herramientas disponibles para la comunidad proteómica en todo el mundo. En colaboración con el mundo académico, las empresas miembros del IAB pueden y deben desarrollar las herramientas para alcanzar los ambiciosos objetivos del proyecto. Ofrecemos asociar y desafiar a los grupos académicos líderes del C-HPP para definir objetivos e hitos ambiciosos y obtenibles para hacer del C-HPP un recurso real y confiable para la biología futura.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Tras la finalización con éxito del Proyecto del Genoma Humano, la Organización del Proteoma Humano ha lanzado recientemente oficialmente un Proyecto Mundial del Proteoma Humano (HPP), que está diseñado para mapear todo el conjunto de proteínas humanas. Dada la falta de pruebas a nivel de proteínas para aproximadamente el 30% de los 20.300 genes codificadores de proteínas, se necesitará un esfuerzo global sistemático para lograr este objetivo con respecto a la abundancia, distribución, localización subcelular, interacción con otras biomoléculas y funciones en momentos específicos. Como estrategia experimental general, los grupos de investigación del HPP utilizarán los tres pilares de trabajo para el HPP: espectrometría de masas, captura de anticuerpos y herramientas y bases de conocimientos bioinformáticas. Los participantes del HPP aprovecharán los resultados y análisis cruzados de las iniciativas en curso de la Organización del Proteoma Humano y una estrategia de cartografía de proteínas centradas en cromosomas, denominada C-HPP, con Además, el Programa de Prevención de Enfermedades estimulará y facilitará numerosos proyectos orientados a las enfermedades y impulsados biológicamente. La planificación oportuna con la debida gobernanza del Programa proporcionará una lista de partes de proteínas, reactivos y herramientas para estudios y análisis de proteínas, y una base más sólida para la medicina personalizada. La Organización del Proteoma Humano insta a cada organismo nacional de financiación de la investigación y a la comunidad científica en general a que identifiquen sus vías preferidas para participar en aspectos de este proyecto altamente prometedor en un consorcio de financiadores e investigadores del Programa.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El Proyecto del Proteoma Humano (C-HPP) centrado en los cromosomas tiene como objetivo mapear sistemáticamente todo el proteoma humano con la intención de mejorar nuestra comprensión de la biología humana a nivel celular. Este proyecto intenta simultáneamente establecer una base sólida para el desarrollo de aplicaciones médicas diagnósticas, pronósticas, terapéuticas y preventivas. En Irán, los esfuerzos actuales se centran en mapear el proteoma del cromosoma Y humano. La región específica del cromosoma Y (MSY) es única en muchos aspectos y comprende el 95% de la longitud del cromosoma. El MSY mantiene continuamente su estado haploide y está llena de secuencias repetidas. Es responsable de importantes roles biológicos como la determinación del sexo y la fertilidad masculina. Aquí presentamos la actualización más reciente de los genes codificadores de proteínas del MSY y su asociación con varios rasgos y enfermedades, incluyendo determinación y reversión del sexo, espermatogénesis e infertilidad masculina, cánceres como cánceres de próstata, efectos específicos del sexo en el cerebro y el comportamiento, y enfermedad de injerto contra huésped. También presentamos información disponible de secuenciación del ARN, interacción proteína-proteína, modificación post-translacional de genes codificadores de proteínas del MSY y sus implicaciones en los sistemas biológicos. Se presenta una visión general del Proyecto Proteomé del cromosoma Y Humano y se sugiere un enfoque sistemático para asegurar que al menos una de las proteínas representativas principales de cada gen codificador de proteínas predicho se caracterice en el contexto de sus principales sitios anatómicos de expresión, su abundancia y su relevancia funcional en un contexto biológico y/o médico.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El objetivo del Proyecto Internacional de Proteomas Humanos Céntricos (C-HPP) es mapear y anotar todas las proteínas codificadas por los genes de cada cromosoma humano. El consorcio C-HPP se creó para organizar una red de colaboración entre los equipos de investigación encargados del mapeo de proteínas de los cromosomas individuales e identificar mecanismos biológicos y genéticos convincentes que influyen en los genes coubicados y sus productos proteínicos. El objetivo del C-HPP es fomentar el desarrollo de análisis de proteomas e integración de los hallazgos de plataformas de tecnología molecular-omics relacionadas mediante la colaboración entre universidades, industrias y grupos de investigación privados. Las directrices del C-HPP establecen el consenso de colaboración de los equipos del C-HPP, introducen temas asociados con enfoques experimentales, producción de datos, control de calidad, tratamiento y transparencia de los datos, gobernanza del consorcio y beneficios de colaboración. Actualmente se está organizando un enfoque complementario para el componente de Biología y Disease-Driven HPP (B/D-HPP) del Proyecto del Proteoma Humano, basado en las iniciativas basadas en órganos y biofluidos de la Organización del Proteoma Humano (www.hupo.org/research). Se espera que la aplicación común de estas directrices en los laboratorios participantes facilite el objetivo de un análisis integral del proteoma humano.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El objetivo del Proyecto del Proteoma Humano (HPP) es caracterizar plenamente los 21.000 genes codificantes de proteínas humanas con respecto a los dos millones de proteínas que codifican. Como tal, el HPP tiene como objetivo crear un recurso integral y detallado para ayudar a dilucidar las funciones proteicas y avanzar en el tratamiento médico. Al igual que el Proyecto del Genoma Humano (HGP), el HPP eligió un enfoque cromocéntrico, asignando diferentes cromosomas a diferentes países. Aquí introducimos un método de puntuación para la clasificación cromosómica basado en varias características, incluyendo relevancia a problemas de salud, conocimiento publicado existente, y cobertura actual del transcriptoma y del proteoma. La puntuación de cada cromosoma se calculó como una combinación ponderada de índices que reflejan las características mencionadas. El enfoque se adapta al HPP cromosómico (C-HPP), y es ventajoso porque tiene en cuenta la información disponible actualmente. Se clasificaron los cromosomas humanos utilizando la puntuación propuesta, y se observó que Chr Y, Chr 13, y Chr 18 estaban en la clasificación superior, mientras que los puntajes de Chr 19, Chr 11 y Chr 17 eran comparativamente bajos. Para Chr 18, seleccionado para la parte rusa del C-HPP, alrededor del 25% de los genes codificados estaban asociados con enfermedades, incluyendo cánceres y enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, así como diabetes tipo 1 e hipertensión esencial. Este enfoque de clasificación podría adaptarse fácilmente para priorizar la investigación de otros conjuntos de genes, como las vías metabólicas y las categorías funcionales.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El Proyecto Proteoma Humano (C-HPP) centrado en el cromosoma C tiene como objetivo definir todas las proteínas codificadas en cada cromosoma y especialmente identificar las proteínas que actualmente carecen de evidencia por espectrometría de masas. El C-HPP también prioriza determinados subconjuntos proteicos tales como proteínas de membrana, modificaciones post-translacionales y proteínas de baja abundancia. En este estudio, nuestro objetivo fue generar un perfil profundo de las proteínas de membrana de los tejidos humanos de cáncer de mama sobre una base cromosómica mediante proteómica de escopeta. Identificamos 7092 proteínas únicas utilizando fracciones de membrana aisladas de tejidos de cáncer de mama agrupados con alta confianza. Un total de 3282 proteínas fueron anotadas como proteínas de membrana por el análisis de Ontología Gene, que cubría el 45% de las proteínas de membrana predichas en 20.859 genes codificadores de proteínas. Además, pudimos identificar 851 proteínas de membrana que actualmente carecen de evidencia por espectro Nuestros resultados contribuirán al logro del objetivo principal del C-HPP en la identificación de las llamadas "proteínas perdidas" y la generación de un catálogo entero de proteínas para cada cromosoma.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El Proyecto Proteoma Humano (C-HPP) centrado en el cromosoma C tiene como objetivo definir todas las proteínas codificadas en cada cromosoma y especialmente identificar las proteínas que actualmente carecen de evidencia por espectrometría de masas. El C-HPP también prioriza determinados subconjuntos proteicos tales como proteínas de membrana, modificaciones post-translacionales y proteínas de baja abundancia. En este estudio, nuestro objetivo fue generar un perfil profundo de las proteínas de membrana de los tejidos humanos de cáncer de mama sobre una base cromosómica mediante proteómica de escopeta. Identificamos 7092 proteínas únicas utilizando fracciones de membrana aisladas de tejidos de cáncer de mama agrupados con alta confianza. Un total de 3282 proteínas fueron anotadas como proteínas de membrana por el análisis de Ontología Gene, que cubría el 45% de las proteínas de membrana predichas en 20.859 genes codificadores de proteínas. Además, pudimos identificar 851 proteínas de membrana que actualmente carecen de evidencia por espectro Nuestros resultados contribuirán al logro del objetivo principal del C-HPP en la identificación de las llamadas "proteínas perdidas" y la generación de un catálogo entero de proteínas para cada cromosoma.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Alrededor de 5000 (25%) de los genes codificantes de proteínas humanas ~20400 carecen actualmente de evidencia experimental a nivel de proteínas. Para muchos otros, hay poca información relativa a su abundancia, distribución, localización subcelular, interacciones o funciones celulares. El objetivo del Proyecto de Proteoma Humano HUPO (HPP, www.thehpp.org ) es recopilar esta información para cada proteína humana. HPP se basa en tres pilares principales: espectrometría de masas (MS), reactivos de captura de anticuerpos/afinidad (Ab) y base de conocimiento impulsada por la bioinformática (KB). Para alcanzar este objetivo, el Proyecto de Proteoma Humano Centrico de Cromosoma (C-HPP) propone construir este catálogo cromosoma por cromosoma ( www.c-hpp.org ) centrándose principalmente en proteínas que actualmente carecen de evidencia de MS o detección de Ab. La falta de observación de una proteína puede deberse a varios factores, incluyendo anotación génica incorrecta e incompleta, expresión baja o restringida o inestabilidad. neXtProt ( www.nextprot.org ) es una nueva plataforma de conocimiento basada en la web específica para proteínas humanas que tiene como objetivo complementar UniProtKB/Swiss-Prot ( www.uniprot.org ) con información detallada obtenida de experimentos cuidadosamente seleccionados de alto rendimiento sobre variación genómica, modificaciones post-traducción, así como la expresión proteica en tejidos y células. Este artículo describe cómo neXtProt contribuye a priorizar los esfuerzos de C-HPP e integra los resultados de C-HPP con otros esfuerzos de investigación para crear un catálogo completo de proteomas humanos.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

La espectrometría de masas por imágenes de MALDI es una herramienta poderosa para el análisis de tejidos proteómicos basado en la morfología. Sin embargo, la identificación de péptidos sigue siendo un desafío importante debido a las bajas proporciones de S/N, la baja precisión de masa y las dificultades para correlacionar especies observadas de m/z con identidades péptidas. Para abordar esto, hemos analizado digestivos tripticos de núcleos de microarray de tejido parafinados fijados por formalina, de 31 pacientes con cáncer de ovario, por LC-MS/MS. La preparación de la muestra se parecía mucho al flujo de trabajo de imágenes de MALDI con el fin de crear conjuntos de datos representativos que contienen péptidos también observables en experimentos de imágenes de MALDI. A partir de esto, se infiere un total de 840 proteínas y, en promedio, 297 proteínas por muestra. Para apoyar los esfuerzos del Consorcio del Proyecto Proteoma Humano centrado en los cromosomas, hemos anotado estas proteínas con su respectiva localización cromosómica. En el trabajo presentado, el beneficio de usar una gran cohorte de conjuntos de datos fue ejemplificado por la identificación correcta de varias especies de m/z observadas en un experimento de imagen MALDI. Los conjuntos de datos de péptidos tripticos generados facilitarán la identificación de péptidos en futuros estudios de imagen MALDI sobre cáncer de ovario.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Uno de los principales desafíos de un proyecto de proteoma cromocéntrico es explorar de manera sistemática las proteínas potenciales identificadas a partir de la secuencia del genoma cromosómico, pero aún no caracterizadas a nivel proteico. Aquí, describimos el uso de secuenciación profunda del ARN para examinar las líneas celulares humanas para los perfiles del ARN y utilizar esta información para seleccionar líneas celulares adecuadas para la caracterización del producto genético correspondiente. De esta manera, la localización subcelular de proteínas se puede analizar sistemáticamente utilizando microscopía confocal basada en anticuerpos. Demostramos la utilidad de seleccionar líneas celulares con altos niveles de expresión de transcripciones del ARN para aumentar la probabilidad de tinción de inmunofluorescencia de alta calidad y posterior localización subcelular exitosa de la proteína correspondiente. Los resultados muestran un camino para combinar transcriptómica con proteómica de afinidad para caracterizar las proteínas de manera centrada en genes o cromosomas.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

El Consorcio Cromosoma 16 forma parte del Proyecto Proteoma Humano que tiene como objetivo desarrollar un mapa completo de las proteínas codificadas por el genoma humano siguiendo una estrategia cromocéntrica (C-HPP) para avanzar en la comprensión de la biología humana en salud y enfermedad (B/D-HPP). Se organizó un consorcio español de 16 laboratorios en cinco grupos de trabajo: microarrays proteicos/anticuerpos, expresión proteica y estándar Peptide, S/MRM, secuenciación proteica, bioinformática y asistencia clínica, y biobanking. El proyecto se concibe en una configuración multicéntrica, asumiendo los estándares y procedimientos de integración ya disponibles en ProteoRed-ISCIII, que se engloba en las iniciativas HUPO. Se analizaron los productos de los 870 genes codificadores de proteínas del cromosoma 16 en las células linfocíticas Jurkat T, las células epiteliales MCF-7 y la línea celular de fibroblasto CCD18, ya que se espera teóricamente que la mayoría de los genes codificadores de proteínas del cromosoma 16 se expresen en al menos una de ellas. Se estudió el transcriptoma y el proteoma de estas líneas celulares utilizando enfoques de microarray de expresión génica y proteómica de escopeta, lo que indica una amplia cobertura del cromosoma 16. Con respecto a la sección B/D, se han adoptado las principales áreas de investigación y se ha diseñado una iniciativa biobancaria para optimizar los métodos de recolección, manejo y almacenamiento de muestras en condiciones normalizadas y para definir los estándares QC. Se discute la estrategia general del Chr-16 HPP y el estado actual de las diferentes iniciativas.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Se presenta un primer informe de desarrollo de investigación del Consorcio Cromosoma 19 con miembros de Suecia, Noruega, España, Estados Unidos, China e India, que forma parte de la iniciativa global del Proyecto Proteoma Humano (C-HPP) centrado en los cromosomas (http://www.c-hpp.org). De la biblioteca dirigida a los péptidos del cromosoma 19, que constituye 6159 péptidos, se llevó a cabo un estudio piloto utilizando un subconjunto con 125 péptidos marcados con isótopos. Se aplicó una estrategia de anotación con plataformas de espectrometría de masas de triple cuádruplo, ESI-Qtrap y MALDI, comparando la calidad de los datos dentro y entre estas configuraciones instrumentales. Las condiciones de LC-MS fueron esbozadas por la evolución de ensayos multiplex, seguida de la evaluación de MRM. Se aplicó SRM a muestras de bioban La producción de anticuerpos se ha iniciado para más de 1200 genes de todo el cromosoma 19, y se presentan los avances. Desarrollamos un microarray de transcripción dedicado para servir como identificador de ARNm mediante el cribado de líneas celulares cancerosas. Los conjuntos de proteínas NAPPA fueron construidos para alinearse con los datos de transcripción con el chip de Cromosoma 19 NAPPA, dedicado a 90 proteínas, como la primera entrega de desarrollo. Hemos introducido una infraestructura de TI utilizando un sistema LIMS que sirve como interfaz clave para que los equipos de investigación compartan y exploren los datos generados dentro del proyecto. El repositorio de datos de sitios cruzados formará la base para el procesamiento de muestras, incluyendo muestras biológicas y muestras de pacientes de Biobancos nacionales.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

Como miembro del consorcio internacional que trabaja en este proyecto, nuestro laboratorio desarrolló una base de datos proteómica centrada en genes llamada GenomewidePDB, que integra datos proteómicos para proteínas codificadas por cromosomas con datos transcripcionómicos y otra información de bases de datos públicas. Como ejemplo, elegimos el cromosoma 13, que es el cromosoma humano acrocéntrico más grande con la densidad genética más baja y contiene 326 proteínas predichas. Todas las proteínas almacenadas en GenomewidePDB están vinculadas a otros recursos, incluyendo neXtProt y Ensembl para información de proteínas y genes, respectivamente. También se accede a la base de datos Global Proteome Machine (GPMdb) y al PeptideAtlas para obtener información sobre espectrometría de masas observada (MS), mientras que el Atlas de Proteínas Humanas se utiliza para obtener información sobre la disponibilidad de anticuerpos y la expresión tisular, respectivamente. También se incluye información sobre la enfermedad de ontología genética. Como trabajo piloto, se construyó este GenomewidePDB con las 3615 proteínas identificadas, incluyendo 53 proteínas de origen cromosoma 13 presentes en el tejido normal de la placenta humana. Así, el desarrollo de una base de datos completa que contenga datos reales de proteómica experimental proporcionará un recurso valioso para la comparación cromosómica cruzada en la comunidad C-HPP.

¿Cuál es el objetivo del Proyecto Proteoma de Cromosoma Humano (C-HPP)?

En la retina, sinapsis química y eléctrica se unen neuronas en redes funcionales. Recientemente han surgido nuevos candidatos que codifican proteínas de sinapsis eléctrica. En el presente estudio, determinamos la localización de la proteína candidata pannexin1 (zfPanx1) en la retina de pez cebra y estudiamos las propiedades funcionales de zfPanx1 expresadas exógenamente en células de Neuroblastoma 2a (N2a). zfPanx1 fue identificado en la superficie de las dendritas celulares horizontales que invaden profundamente en el pedículo cono cerca de los sitios de liberación de glutamato de los conos, proporcionando evidencia in vivo para la formación de hemicanales en esa ubicación. Esta posición estratégica de zfPanx1 en la sinapsis fotorreceptora podría potencialmente permitir la modulación de la salida del cono. Utilizando pinzas de tensión de células enteras y registros de parches de células N2a transfectadas, demostramos que zfPanx1 forma hemicanales activados por voltaje con una conductancia unitaria grande in vitro. Estos canales pueden abrirse a potenciales de membrana fisiológica. Los canales funcionales no se formaron después de la mutación de un solo aminoácido dentro de un motivo proteico conservado recientemente demostrado como N-glicosilado en el roedor Panx1. Juntos, estos hallazgos indican que zfPanx1 muestra propiedades similares a sus homólogos mamíferos y pueden desempeñar un papel importante en las funciones de la retina externa.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

El análisis reveló que ninguna cohorte genética que compartiera función primaria o ubicación cromosómica fue significativamente alterada (la regulación ascendente y descendente fue aproximadamente equilibrada) en Cx43-/- cerebro, pero cada cohorte mostró una perturbación significativa de las proporciones de abundancia de la transcripción y una reducción de la variabilidad y coordinación de la expresión. Al comparar las correlaciones de expresión de par de todos los genes con los otros en cerebros de tipo salvaje, encontramos genes que mostraban una notable similitud u oposición al perfil de coordinación (conjunto de socios sinérgicos, antagonistas e independientes) de Cx43, uno de los más similares es pannemin1, un homólogo vertebrado de proteínas de unión de brecha invertebrados. Este estudio indica una sorprendente redundancia de los controles de expresión sobre las vías funcionales y sugiere que ciertos genes pueden jugar papeles similares o opuestos a los de Cx43 en la organización del transcriptoma cerebral.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

Los diferentes tipos de células en el pulmón, desde el epitelio de la vía aérea conductora hasta el epitelio alveolar y la vasculatura pulmonar, están interconectados por uniones de brecha. El perfil específico de las proteínas de la unión de brecha, las connexinas, expresadas en estos diferentes tipos celulares, forma compartimentos de comunicación intercelular que pueden ser moldeados aún más por la liberación de nucleótidos extracelulares a través de canales pannemin1. En esta revisión, nos enfocamos en la fisiología de las connexinas y las panexinas y describimos cómo esta red de comunicación pulmonar modula la función pulmonar y las defensas del huésped en las vías respiratorias conductivas y respiratorias.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

La ATP extracelular es una molécula de señalización importante a lo largo de la cascada inflamatoria, que sirve como señal de peligro que provoca la activación del inflamasoma, el aumento de la infiltración de células inmunes y el ajuste de varias cascadas de señalización, incluyendo las importantes para la resolución de la inflamación. Estudios recientes demostraron que la ATP puede liberarse de las células de manera controlada a través de canales de panexina (Panx). La liberación de ATP mediada por Panx1 está implicada en la activación del inflamasoma y la quimiotaxis de neutrófilos/macrófagos, la activación de células T y un papel para Panx1 en inducir y propagar inflamación se ha demostrado en varios órganos, incluyendo el sistema nervioso central y periférico. El reconocimiento y el aclaramiento de células moribundas y desechos de los puntos focales de inflamación es crítico en la resolución de la inflamación, y Además, la ATP extracelular se puede descomponer por ectonucleotidas en ADP, AMP y adenosina, que es crítica en la resolución de la inflamación. Juntos, Panx1, ATP, receptores purinérgicos y ectonucleotidas contribuyen a importantes bucles de retroalimentación durante la respuesta inflamatoria, y por lo tanto representan candidatos prometedores para nuevas terapias.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

El canal de liberación de ATP Pannexin1 (Panx1) es autoregulado, es decir, el ATP permeable inhibe el canal desde el espacio extracelular. La afinidad del sitio de unión de ATP es menor que la del receptor purinérgico P2X7 permitiendo una activación transitoria de Panx1 por ATP a través de P2X7R. Aquí mostramos que la inhibición de Panx1 por ATP es abrogada por una mayor concentración de iones de potasio extracelular ([K(+)]o) de una manera dependiente de la dosis. Puesto que el aumento [K(+)]o es también un estímulo para los canales Panx1, se puede esperar que una combinación de ATP y un aumento [K(+)]o sería mortal para las células. De hecho, los astrocitos no sobrevivieron a la exposición a estos estímulos combinados. El mecanismo de muerte, aunque implica P2X7R, no parece seguir estrictamente una vía piroptótica. En su lugar, la caspasa-3 fue activada, un proceso inhibido por inhibidores de Panx1. Estos datos sugieren que Panx1 juega un papel temprano en la vía de señalización de muerte celular que involucra iones ATP y K(+). Además, Panx1 puede jugar un segundo papel una vez que las células se comprometen a la apoptosis, ya que Panx1 es también un sustrato de caspasa-3.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

Pannexin2 (Panx2) es el mayor de los tres miembros de las proteínas de la pannexina. Las pannexinas están topológicamente relacionadas con las connexinas y las innexinas, pero cumplen funciones funcionales diferentes a formar uniones de brecha. Anteriormente se demostró que las pannexinas forman canales oligoméricos, pero a diferencia de las connexinas e innexinas, forman sólo canales de membrana única. Se han documentado altos niveles de Panx2 mRNA y proteína en el Sistema Nervioso Central (SNC). Mientras que Pannexin1 (Panx1) es bastante ubicua y Pannexin3 (Panx3) se encuentra en la piel y el tejido conectivo, ambos están totalmente glucosilados, el tráfico a la membrana plasmática y tienen funciones correlacionadas con la liberación de ATP extracelular. Aquí describimos el tráfico y las localizaciones subcelulares de la expresión exógena Panx2 y Panx1 en las células MDCK, HeLa y HEK 293T, así como los patrones endógenos Panx1 y Panx2 en el SNC. Panx2 se encontró en las localizaciones intracelulares, fue parcialmente N-glucosilada, y las localizaciones no se superpusieron con Panx1. Imágenes confocales de secciones hipocampos inmunomarcadas para la proteína astrocítica GFAP, Panx1 y Panx2 demostraron que las dos isoformas, Panx1 y Panx2, localizadas en diferentes compartimentos subcelulares en ambos astrocitos y neuronas. Utilizando fusiones recombinantes de Panx2 con etiquetas genéticas anexas desarrolladas para la luz correlacionada y microscopía electrónica y luego expresadas en diferentes líneas celulares, determinamos que Panx2 está localizado en la membrana de vesículas intracelulares y no en el retículo endoplasmático como lo indicó inicialmente por experimentos de colocalización de calnexina. Imágenes de inmunofluorescencia dual con marcadores proteicos para compartimentos específicos de vesículas mostraron que las vesículas Panx2 son de origen endosómico temprano. En volúmenes tomográficos de electrones, secciones transversales de estas vesículas mostraron detalles estructurales finos y proximidad cercana a filamentos de actina. Así, las panneminas expresadas en diferentes compartimentos subcelulares probablemente ejercen roles funcionales distintos, particularmente en el sistema nervioso.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

En los peces, sin embargo, el mecanismo para la liberación de ATP extracelular sigue siendo en gran medida indefinido. Pannebin1 (Panx1) es un canal de liberación de ATP extracelular recientemente descubierto con una amplia distribución tisular y diversas funciones biológicas en los mamíferos. En el presente estudio, identificamos y caracterizamos a un Panx1 cDNA homólogo, llamado poPanx1, de la platija japonesa Paralichthys olivaceus, que es una de las especies de peces de maricultura económica más importantes de China. PoPanx1 es una proteína de membrana que se compone de 437 aminoácidos con una masa molecular estimada de 48,7 kDa y un punto isoeléctrico de 6,46. El poPanx1 mRNA se expresa ubiquitadamente en todos los tejidos examinados pero con expresión predominante en hepatopancreas en florecilla japonesa adulta sana y En las células primarias japonesas del riñón craneal, la expresión génica de poPanx1 podría ser inducida significativamente por patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPs; ácido poliinosínico-policitidílico y endotoxina bacteriana LPS). Los experimentos in vivo revelaron que la expresión del ARNm de poPanx1 estaba significativamente regulada en los desafíos inmunes con Edwardsiella tarda y Vibrio anguillarum. Además, demostramos que poPanx1 es una proteína canal importante para la liberación de ATP extracelular inducida por PAMP que es necesaria para la activación de la señalización purinergica en la inmunidad innata de los peces. Tomados juntos, nuestros hallazgos sugieren que el canal de liberación ATP, poPanx1, es un gen de respuesta inmune novedoso en la señalización purinergica de la flor craneal japonesa P. o

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

En los mamíferos, un único gen pannexin1 (Panx1) se expresa ampliamente en el SNC incluyendo la retina interna y externa, formando canales de membrana con voltaje de gran poro, que están involucrados en la señalización de calcio y ATP. Previamente, descubrimos que los peces cebra carecen de expresión Panx1 en la retina interna, con la drPanx1a expresada exclusivamente en células horizontales de la retina externa. Aquí, caracterizamos una segunda proteína drPanx1, drPanx1b, generada por duplicaciones del genoma entero durante la evolución teleost. Homología apoya fuertemente la presencia de secuencias de pannexin en peces cartilaginosos y proporcionamos evidencia de que las pannexininas evolucionaron cuando se dividieron los urochordatos y las acordetas. Además, confirmamos que Panx1 ohnologs están solamente presentes Una característica de la expresión diferencial de drPanx1a y drPanx1b en varias áreas cerebrales de peces cebra es la localización de proteínas no superpuestas de drPanx1a en el exterior y drPanx1b en la retina interna de los peces. Una comparación funcional de los peces distantes evolutivos Panx1s reveló ambas, propiedades preservadas y únicas. Las funciones conservadas son la capacidad de formar canales que se abren en el potencial de reposo, que son sensibles a la unión de brecha conocida y bloqueadores de hemicanales, calcio intracelular, ATP extracelular y cambios de pH. Sin embargo, drPanx1b es único debido a su patrón de glucosilación altamente complejo y cinética electrofisiológica distinta. La existencia de dos proteínas Panx1 en peces cebra muestra distribución tisular distinta, modificación de proteínas y

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

Los miotubos normales y los miofibras esqueléticos inervados adultos expresan la glucoproteína panexina1 (Panx1). Seis de ellos forman una estructura de hemicanal de unión gap que conecta el citoplasma con el espacio extracelular; aquí se denominarán canales Panx1. Estos son canales poco selectivos permeables a los iones, sustrato metabólico pequeño y moléculas de señalización. Hasta ahora poco se conoce sobre el papel de los canales Panx1 en los músculos pero los músculos esqueléticos de los ratones Panx1(-/-) no muestran un fenotipo evidente. Los miofibras esqueléticos inervados adultos rápidos y lentos muestran reactividad Panx1 en proximidad cercana a los receptores dihidropiridina en el sarcolemma de los T-túbulos. Estos canales Panx1 se activan mediante estimulación eléctrica y ATP extracelular. Los canales Panx1 juegan un papel relevante en la potenciación de la contracción muscular porque permiten la liberación de ATP y la captación de glucosa, dos moléculas necesarias para esta respuesta. En apoyo de esta noción, la ausencia de Panx1 abroga la potenciación de la contracción muscular provocada por la estimulación eléctrica repetitiva, que es revertida por la aplicación exógena de ATP. La fosforilación de los residuos de Panx1 Thr y Ser podría estar involucrada en la activación del canal Panx1, ya que se aumenta durante la potenciación de la contracción muscular. Bajo la denervación, los niveles de Panx1 están regulados y esto explica parcialmente la reducción del gradiente electroquímico, sin embargo su ausencia no evita la atrofia inducida por la denervación, sino que previene el estado oxidativo superior. Panx1 también forma canales funcionales en la superficie celular de los miotubos y su estado funcional se ha asociado con señales Ca(2+) intracelulares y la regulación de la plasticidad del miotubo evocada por la estimulación eléctrica. Propusimos que los canales Panx1 participen como canales ATP y ayuden a mantener un estado oxidativo normal en los músculos esqueléticos.

¿Dónde se encuentra la proteína Pannexin1?

Las mutaciones en el gen POLG han emergido como una de las causas más comunes de la enfermedad mitocondrial hereditaria en niños y adultos. Son responsables de un grupo heterogéneo de al menos 6 fenotipos mayores de enfermedad neurodegenerativa que incluyen: 1) trastornos del espectro miocebrohepatológico infantil (MCHS), 2) síndrome de Alpers, 3) trastornos del espectro neuropatológico de ataxia (ANS), 4) miopatía epiléptica de mioclono Ataxia sensorial (MEMSA), 5) oftalmoplejía externa progresiva autosómica recesiva (arPEO), y 6) oftalmoplejía externa progresiva autosómica dominante (adPEO). Debido a la heterogeneidad clínica, evolución dependiente del tiempo de los síntomas, fenotipos superpuestos e inconsistencias en los hallazgos de patología muscular, el diagnóstico definitivo se basa en el hallazgo Se secuenciaron los exones y la región de flanqueo intron de aproximadamente 350 pacientes con fenotipo consistente con la enfermedad mitocondrial relacionada con POLG y se encontraron mutaciones informativas en 61 (17%), se identificaron dos alelos mutantes en 31 pacientes con trastornos autosómicos recesivos relacionados con POLG, de los cuales 20 (67%) tenían síndrome de Alpers, 4 (13%) tenían arPEO y 3 (10%) tenían ANS. Además, se encontraron 30 pacientes con un alelo POLG alterado, se identificaron un total de 25 alteraciones novedosas, incluyendo 6 mutaciones nulas. Describimos la importancia estructural/funcional y clínica predicha de las variantes missensas no declaradas anteriormente y discutimos su probabilidad de ser patogénicos. En conclusión, el análisis secuencial permite la identificación de mutaciones responsables de trastornos relacionados con POLG y, en la mayoría de los casos autosómicos recesivos donde se encuentran dos alelos mutantes en trans, encontrar mutaciones deletéreas puede proporcionar un diagnóstico inequívoco de la enfermedad.

¿Qué enfermedades mitocondriales conocidas actualmente se han atribuido a mutaciones POLG?

Antecedentes: Las mutaciones en el gen que codifica el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG), la enzima que sintetiza el ADN mitocondrial (mtDNA), se han asociado con una enfermedad mitocondrial-autosómica dominante o recesiva progresiva oftalmoplejía externa-y múltiples deleciones del ADN-mt. También se sospecha que la disfunción mitocondrial participa en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, no se han caracterizado defectos genéticos primarios que afecten a las proteínas mitocondrias causantes de la transmisión mendeliana del parkinsonismo. Métodos: En siete familias de diferentes orígenes étnicos se evaluaron pacientes con oftalmoplejía externa progresiva e individuos no afectados por caracterización genética clínica, bioquímica, morfológica y molecular y tomografía de emisión de positrones (PET). Hallazgos: Se registraron mutaciones en POLG en los miembros de las siete familias. La evaluación clínica mostró una cosegregación significativa del parkinsonismo con mutaciones POLG (p<0,0001), y los hallazgos PET fueron consistentes con pérdida de neuronas dopaminérgicas. El examen post mortem en dos individuos mostró pérdida de neuronas pigmentadas y fagocitosis pigmentaria en substantia nigra sin cuerpos Lewy. Además, la mayoría de las mujeres con oftalmoplejía externa progresiva tuvieron menopausia precoz antes de los 35 años. El defecto genético POLG resultó en la acumulación secundaria de de deleciones de ADNmt en los tejidos Interpretación: La disfunción de la POLG mitocondrial causa un trastorno multisistémico progresivo grave que incluye parkinsonismo y menopausia prematura, que no son típicos de la enfermedad mitocondrial. La cosegregación de parkinsonismo y mutaciones de POLG en nuestras familias sugiere que cuando defectuoso, este gen puede subyugar a la transmisión mendeliana del parkinsonismo. Relevancia en la práctica: La conciencia de que las mutaciones mitocondrial POLG pueden subyugar parkinsonismo es importante para los médicos que trabajan en el diagnóstico de trastornos del movimiento, así como para estudios de la genética de la enfermedad de Parkinson. Además, la oftalmoplejía externa progresiva con debilidad muscular y neuropatía puede enmascarar los síntomas de parkinsonismo, y los médicos deben prestar especial atención a detectar y tratar el parkinsonismo en esas personas.

¿Qué enfermedades mitocondriales conocidas actualmente se han atribuido a mutaciones POLG?

La ADN polimerasa γ (pol γ), codificada por POLG, es responsable de replicar el ADN mitocondrial humano. Se han identificado cerca de 150 mutaciones en el POLG humano en pacientes con enfermedades mitocondriales tales como síndrome de Alpers, oftalmoplejía externa progresiva y síndromes de ataxia-neuropatía. Debido a que muchas de las mutaciones se describen en citas individuales sin antecedentes familiares genotípicos, es importante determinar qué mutaciones causan o contribuyen a la enfermedad mitocondrial. La gran mayoría de los datos sobre mutaciones POLG se han generado a partir de caracterizaciones bioquímicas de pol γ recombinante. Sin embargo, recientemente, el estudio de la disfunción mitocondrial en modelos de Saccharomyces cerevisiae y ratón proporciona evidencia in vivo importante para el papel de las mutaciones POLG en la enfermedad. Además, la estructura 3D publicada del pol γ humano ayuda a explicar algunas de las propiedades bioquímicas y genéticas de los mutantes. Esta revisión resume la evidencia actual que identifica y explica las mutaciones del POLG causantes de enfermedades.

¿Qué enfermedades mitocondriales conocidas actualmente se han atribuido a mutaciones POLG?

Antecedentes/objetivo: El gen nuclear POLG codifica la subunidad catalítica de ADN polimerasa gamma (polγ), la única polimerasa involucrada en la replicación y corrección del ADN mitocondrial. Como consecuencia, las mutaciones POLG pueden causar enfermedad a través de la replicación alterada del ADN mitocondrial. Hasta la fecha, se han identificado más de 150 mutaciones diferentes, con un creciente número de fenotipos asociados descritos. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia de mutaciones POLG en una población adulta de pacientes australianos con enfermedad mitocondrial, mostrando síntomas comúnmente asociados con enfermedades relacionadas con POLG. Métodos: Se revisaron las presentaciones clínicas de 322 pacientes de una clínica especializada en enfermedad mitocondrial adulta. Diecinueve exhibieron un grupo de tres o más manifestaciones clínicas predefinidas sugestivas de enfermedad relacionada con POLG: oftalmoplejía externa progresiva, convulsiones y/o electroencefalograma anormal, neuropatía, ataxia, anomalías de la función hepática, migraña o disfagia/disartria. Los pacientes fueron analizados para detectar mutaciones mediante secuenciación directa de nucleótidos de las regiones codificantes y intrónicas de la POLG. Resultados: Cinco de los 19 pacientes (26%) que mostraron un fenotipo sugestivo de enfermedad relacionada con POLG fueron encontrados para tener mutaciones de codificación de POLG (p.T851A, p.N468D, p.Y831C, p.G517V y nueva variante de P163S). La literatura y el análisis de estas mutaciones revelaron que dos de estos pacientes tenían mutaciones patógenas conocidas por causar enfermedad relacionada con POLG (paciente #1: p.T851A y p.P163S; paciente #2: p.T851A y p.N468D). Conclusiones: Concluimos que la prevalencia de mutaciones patógenas de POLG en nuestra cohorte adulta australiana seleccionada con manifestaciones clínicas sugestivas fue del 10%. Otro 16% de los pacientes tenían variantes de POLG pero es poco probable que sean responsables de causar su enfermedad.

¿Qué enfermedades mitocondriales conocidas actualmente se han atribuido a mutaciones POLG?

Objetivos: Comprobar el efecto de la ivabradina sobre los resultados en una población amplia con disfunción sistólica de ventrículo izquierdo (VI) con enfermedad de la arteria coronaria (CAD) y/o insuficiencia cardiaca (IC). Métodos y resultados: Se agruparon los datos de los ensayos individuales de BEAUTIFIL y SHIFT para evaluar el efecto de la ivabradina sobre los resultados en pacientes con disfunción del VI y frecuencia cardíaca ≥ 70 b.p.m. La población agrupada (n = 11 897; edad basal 62,3 ± 10,4 años, frecuencia cardíaca 79,6 ± 9,2 b.p.m. y fracción de eyección del VI 30,3 ± 5,6%) fue bien tratada de acuerdo con las recomendaciones actuales (87% betabloqueadores, 90% inhibidores del sistema renina-angiotensina). El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción del riesgo relativo del 13% para la combinación de mortalidad cardiovascular o hospitalización por IC (p < 0,001 vs. placebo); esto fue impulsado por hospitalizaciones por IC (19%, p < 0,001); también hubo reducciones significativas del riesgo relativo para la combinación de mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por IC o hospitalización por infarto de miocardio (IM) (15%, p < 0,001); mortalidad cardiovascular y IAM no fatal (10%, p = 0,023); y hospitalización por IAM (23%, p = 0,009). Resultados similares se encontraron en pacientes con diferentes perfiles clínicos. Ivabradina fue bien tolerada. Conclusión: La ivabradina puede ser importante para la mejora de los resultados clínicos en pacientes con disfunción sistólica del VI y frecuencia cardíaca ≥ 70 a.p.m., independientemente de la presentación clínica primaria (CAD o IC) o estado clínico (cla

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Objetivos: Comprobar el efecto de la ivabradina sobre los resultados en una población amplia con disfunción sistólica de ventrículo izquierdo (VI) con enfermedad de la arteria coronaria (CAD) y/o insuficiencia cardiaca (IC). Métodos y resultados: Se agruparon los datos de los ensayos individuales de BEAUTIFIL y SHIFT para evaluar el efecto de la ivabradina sobre los resultados en pacientes con disfunción del VI y frecuencia cardíaca ≥ 70 b.p.m. La población agrupada (n = 11 897; edad basal 62,3 ± 10,4 años, frecuencia cardíaca 79,6 ± 9,2 b.p.m. y fracción de eyección del VI 30,3 ± 5,6%) fue bien tratada de acuerdo con las recomendaciones actuales (87% betabloqueadores, 90% inhibidores del sistema renina-angiotensina). El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción del riesgo relativo del 13% para la combinación de mortalidad cardiovascular o hospitalización por IC (p < 0,001 vs. placebo); esto fue impulsado por hospitalizaciones por IC (19%, p < 0,001); también hubo reducciones significativas del riesgo relativo para la combinación de mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por IC o hospitalización por infarto de miocardio (IM) (15%, p < 0,001); mortalidad cardiovascular y IAM no fatal (10%, p = 0,023); y hospitalización por IAM (23%, p = 0,009). Resultados similares se encontraron en pacientes con diferentes perfiles clínicos. Ivabradina fue bien tolerada. Conclusión: La ivabradina puede ser importante para la mejora de los resultados clínicos en pacientes con disfunción sistólica del VI y frecuencia cardíaca ≥ 70 a.p.m., independientemente de la presentación clínica primaria (CAD o IC) o estado clínico (cla

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

La angina de pecho estable crónica (CSAP) es la manifestación más común de la enfermedad arterial coronaria (CAD). La angina de pecho se presenta como resultado de un desequilibrio entre la perfusión miocárdica y las demandas del miocardio. La frecuencia cardíaca elevada (HR) es una variable fisiopatológica importante que aumenta la demanda de oxígeno miocárdico, y también limita la perfusión tisular al reducir la duración de la diastol durante la cual ocurre la mayor parte de la perfusión miocárdica. La FC en reposo elevada representa un predictor significativo de todas las causas y mortalidad cardiovascular en la población general y en los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) porque ayuda a la progresión de la ECV a través del desarrollo de aterosclerosis, desestabilización de placa e iniciación de arritmias. Los tratamientos clásicos para la reducción de la FC han mostrado aspectos negativos, como la terapia con bloqueadores beta, que ejerce efectos negativos sobre el flujo sanguíneo miocárdico regional y funciona cuando la reducción de la FC se elimina mediante estimulación auricular. Los antagonistas de los canales de calcio antagonizan funcionalmente la vasoconstricción coronaria mediada a través de receptores α-adrenéreos, y por lo tanto carecen de este efecto no deseado, pero los compuestos son, sin embargo, inotropos negativos. Ivabradina (IVA), un fármaco de reducción pura de la FC, reduce la demanda de oxígeno miocárdico durante el ejercicio, contribuye a la restauración del equilibrio de oxígeno y es, por lo tanto, beneficioso en la ECV crónica. No se han observado efectos negativos relevantes en la conducción cardíaca, contractilidad, relajación, repolarización o presión arterial (PA). Se han observado efectos beneficiosos del IVA en CSAP y ICC, con perfil de tolerabilidad óptimo debido a la interacción selectiva con el canal I(f) de células de los ganglios sinoatriales. Más recientemente, se ha recomendado ampliamente el uso del IVA en pacientes con EAC en asociación con bloqueadores beta. Esta revisión destaca la importancia del IVA en el tratamiento de la cardiopatía isquémica.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Se han dado pasos importantes en el tratamiento de la cardiopatía isquémica, desde el descubrimiento de nitratos como medicación antianginal hasta las técnicas de angioplastia percutánea; este increíble progreso terapéutico ha dado como resultado una menor incidencia de cardiopatía isquémica y mortalidad y morbilidad relacionadas; sin embargo, los datos estadísticos y epidemiológicos indican que en la cardiopatía isquémica, a pesar del gran éxito, existe la necesidad de dar un paso más hacia el tratamiento, considerando que las características de esta población están cambiando (aumento de la prevalencia de infarto subendocárdico en comparación con el infarto transmural clásico, especialmente en la población anciana). Además, se reconoce la necesidad de enfoques terapéuticos alternativos a los tradicionales. La ranolazina es un inhibidor selectivo de los canales Na que previene la extensión patológica de la corriente Na tardía que se desarrolla en la célula miocárdica isquémica; esta corriente es responsable de la sobrecarga de calcio, con La ranolazina reduce la sobrecarga de Na inducida por el calcio y mejora la relajación diastólica y el flujo subendocárdico coronario, sin afectar a parámetros hemodinámicos como la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el estado inotrópico del corazón, evitando efectos secundarios indeseables. La eficacia de la ranolazina se ha evaluado en varios ensayos, utilizando variables clínicas e instrumentales (MARISA y CARISA) o, más recientemente, utilizando variables como la mortalidad y el reinfarto (ERICA y MERLIN-TIMI 36). La ivabradina actúa mediante la inhibición de la corriente Na tardía (también conocida como If), que controla la despolarización diastólica espontánea de las células del nódulo sinusal. La inhibición parcial de estos canales reduce la frecuencia del inicio potencial de acción del nódulo sinusal, resultando en una disminución de la frecuencia cardíaca sin efectos sobre la contra El estudio BEAUTIFUL ha comprobado si el efecto de la ivabradina en la disminución de la frecuencia cardíaca es capaz de reducir la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo; los resultados más significativos se obtuvieron en el subgrupo de pacientes con angina de esfuerzo limitante de la vida; en este grupo, la ivabradina redujo significativamente la variable principal, un compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM) fatal y no mortal o insuficiencia cardiaca, en un 24%, y hospitalizaciones por IAM en un 42%; en el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca basal > 70 lpm, las hospitalizaciones por IAM y revascularización se redujeron en un 73% y 59%, respectivamente.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

La frecuencia cardíaca es un importante determinante de la demanda y la oferta de oxígeno miocárdico, y el aumento de la frecuencia cardíaca afecta negativamente a la fisiopatología de la isquemia miocárdica. La frecuencia cardíaca en reposo es un factor de riesgo en las enfermedades cardiovasculares. El desarrollo del agente hipocardíaco hipocardíaco ivabradina mostró que la frecuencia cardíaca también fue un importante objetivo de tratamiento, especialmente en la enfermedad arterial coronaria y la insuficiencia cardiaca. De hecho, la reducción de la frecuencia cardíaca con ivabradina, un inhibidor selectivo y específico de la I(f), reduce la demanda de oxígeno miocárdico, aumenta el tiempo de perfusión diastólica y mejora la energía en el miocardio isquémico. La ivabradina protege el miocardio durante la isquemia, mejora la función ventricular izquierda en la insuficiencia cardíaca y reduce la remodelación tras el infarto de miocardio. Mejora el pronóstico en pacientes con enfermedad arterial coronaria, disfunción La ivabradina es segura, bien tolerada y puede utilizarse en combinación con los principales medicamentos para enfermedades cardiovasculares.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Antecedentes y propósito: Los datos clínicos recientes sugieren efectos beneficiosos de la ivabradina, un fármaco específico para bajar la frecuencia cardíaca (HR) en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los mecanismos responsables de estos efectos no han sido completamente aclarados. Así, investigamos los cambios funcionales/moleculares en I(f), el objetivo específico de la ivabradina, en los miocitos auricular y ventricular fallidos donde esta corriente está regulada como consecuencia de la remodelación maladaptiva. Enfoque experimental: Se investigaron los efectos de la ivabradina (IVA; 10 mg·kg(-1) ·día(-1) durante 90 días) en el remodelamiento electrofisiológico en el auricular izquierdo (LA), los miocitos del ventrículo izquierdo (LV) y del ventrículo derecho (RV) procedentes de ratas infartadas post-micárdicas, con ratas operadas por sham (sham o La corriente I(f) se midió mediante parche-clamp; la RCP cuantitativa activada por hiperpolarización nucleótido cíclico (HCN) y la expresión microARN (miRNA-1 y miR-133) se evaluaron mediante transcripción inversa. Resultados clave: La conductancia específica máxima de I(f) se incrementó en MI, versus sham, en VI (P < 0,01) y miocitos LA (P < 0,05). Ivabradina redujo la FC tanto en MI como en ratas simuladas (P < 0,05). En MI + IVA, la sobreexpresión I(f) se atenuó y la transcripción HCN4 se redujo en un 66% y 54% en tejido VI y RV, respectivamente, frente a ratas MI (todas P < 0,05). MiR-1 y miR-133, que modulan la expresión post-transcripción de los genes HCN2 y HCN4, aumentaron significativamente en los miocitos de MI + IVA. Conclusión e implicación: Los efectos beneficiosos de la ivabradina pueden deberse a la reversión del remodelado electrofisiológico cardíaco en ratas post-IM mediante la reducción de la sobreexpresión funcional de los canales HCN, atribuible a mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Objetivo: Estudiar los efectos de la ivabradina sobre los parámetros clínicohemodinámicos y pronósticos en pacientes después del infarto de miocardio (IM) con insuficiencia cardiaca crónica sistólica (ICF). Material y métodos: Un ensayo prospectivo aleatorizado basado en la población incluyó a 49 pacientes (40 hombres-81,6%, edad media 63,1 +/- 8,1 años) con ritmo sinusal y una historia de IM superior a 3 meses. Los pacientes fueron aleatorizados en 2 grupos: 23 pacientes del grupo 1 recibieron tratamiento estándar más ivabradina, 26 pacientes del grupo 2 recibieron tratamiento estándar solos. El seguimiento fue de 36,1 +/- 6,2 meses. Analizamos la tendencia en la frecuencia cardíaca (HR), presión arterial (PBP), parámetros de ecocardiografía, ECG, niveles de electrolitos, creatinina en plasma sanguíneo, frecuencia de hospitalizaciones, IMC recurrente no fatal y letalidad (end Resultados: Al final del ensayo, la ivabradina disminuyó significativamente la FC de 71 a 64 b/m. La frecuencia del punto final combinado de eficacia fue del 30,4 y 50% en los grupos 1 y 2, respectivamente; en el grupo 1, el punto final primario en la FC basal alta se produjo con más frecuencia que en la FC < 70 b/m en 6 (50%) y 1 (9,1%), respectivamente, pero estas diferencias no fueron significativas (p = 0,068); en el grupo 2, las diferencias fueron significativas--9 (90%) y 4 (25%), respectivamente (p = 0,004). Por ninguno de los parámetros del ECG, electrolitos plasmáticos, creatinina se encontraron diferencias significativas entre grupos. Conclusión: En la misma tendencia en la PA y el ECG, los pacientes del grupo 1 mostraron una reducción significativa y más pronunciada de la FC que los pacientes del grupo 2. Este efecto fue especialmente fuerte en la FC basal alta.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

El estudio BEAUTIFUL (morbilidad-mortalidad EvAlUaTion of the If inhibidor ivabradina en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria y disfunción sistólica ventricular izquierda) evaluó los beneficios de morbilidad y mortalidad del agente reductor de la FC ivabradina. El grupo placebo del ensayo BEAUTIFUL fue una gran cohorte de pacientes con enfermedad de la arteria coronaria estable (CAD) y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Un subanálisis en el grupo placebo probó la hipótesis de que la FC en reposo elevada en el momento basal era un marcador de muerte y morbilidad cardiovascular posterior. El objetivo principal del estudio fue probar si la reducción de la FC con ivabradina redujo la muerte y morbilidad cardiovascular en pacientes con EAC y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. El hallazgo más importante del estudio fue que los pacientes con FC basal alta tuvieron un aumento en eventos cardiovasculares graves incluyendo muerte (34%), ingreso hospitalario secundario a insuficiencia cardíaca congestiva (53%), infarto agudo de miocardio (46%) o procedimiento de revascularización (38%). Además, en el análisis de subconjunto centrado en pacientes con FC basal > o = 70 lpm y fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% el agente resultó en una disminución del 36% en los ingresos hospitalarios secundarios a infarto de miocardio fatal y no mortal y una disminución del 30% en la revascularización coronaria. La primera implicación práctica del estudio incluye que la FC basal debe registrarse además de otros factores de riesgo como la PA y el perfil lipídico, en el seguimiento de pacientes con EAC. Se deben realizar intentos para lograr HR < 70 lpm por rehabilitación cardíaca y uso rutinario de betabloqueadores adecuadamente dosificados. A pesar de los resultados neutros obtenidos en el estudio BEAUTIFUL, la ivabradina puede administrarse al subgrupo de pacientes en los que no se alcanza la FC < 70 lpm a pesar de la correcta dosificación de betabloqueantes y en aquellos en los que están contraindicados los betabloqueantes. Además, en la práctica clínica, la ivabradina puede ser útil para los pacientes con EAC estable que tienen una alta FC mientras reciben betabloqueantes.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Ivabradina es un inhibidor I(f) actual, que ha documentado eficacia antianginal. El ensayo BEAUTIFUL testó ivabradina frente a placebo en una gran población de 10.917 pacientes en ritmo sinusal, con enfermedad de la arteria coronaria y disfunción ventricular izquierda, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo < o = 35%. En general, no hubo impacto de ivabradina en el punto final primario del ensayo (mortalidad cardiovascular, hospitalización por infarto de miocardio, aparición nueva o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca).En el brazo placebo del ensayo, la frecuencia cardíaca basal > o = 70 lpm se asoció con un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y revascularización coronaria. En el subgrupo de pacientes con una frecuencia cardíaca basal > o = 70 lpm, el tratamiento con ivabradina produjo una reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio del 36% y una reducción del 20% en la necesidad de revascularización coronaria. La ivabradina fue bien tolerada, con un aumento de la tasa de interrupción del tratamiento, principalmente debido a bradicardia, en comparación con placebo. Debido a su seguridad y eficacia para controlar la angina, la ivabradina debe considerarse tratamiento antiangino de primera línea en pacientes con enfermedad coronaria con disfunción ventricular izquierda y aumento de la frecuencia cardíaca, que ya reciben tratamiento con betabloqueantes o en los que no se toleran estos medicamentos.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

El objetivo del estudio BEAUTIFUL fue evaluar si la administración de ivabradina a pacientes con cardiopatía isquémica estable y fracción de eyección < o = 40% dará lugar a una reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, lo que fue un estudio aleatorizado doble ciego que incluyó a 10.917 pacientes; la mitad de los pacientes recibieron placebo y la mitad fueron tratados con ivabradina adicional al tratamiento normalmente utilizado en la prevención secundaria de cardiopatía isquémica; la dosis inicial fue de 5 mg dos veces al día y podría aumentarse a 7,5 mg dos veces al día; el criterio de valoración principal combinado fue la muerte relacionada con eventos cardiovasculares, la hospitalización por infarto agudo de miocardio y la hospitalización por insuficiencia cardiaca; el seguimiento fue de 19 meses. Ivabradina disminuyó la frecuencia cardíaca en 6 latidos/min. La mayoría de los pacientes tomaron betabloqueantes (87%) y la combinación con ivabradina fue bien tolerada. Ivabradina no afectó significativamente a la variable principal combinada; reducción significativa del 36% (p = 0,001) en el infarto de miocardio y del 30% (p = 0,016) en la revascularización coronaria en el subgrupo predefinido de pacientes con frecuencia cardíaca > o = 70/min. La tasa de eventos adversos fue la misma en los grupos activos y control. Es posible concluir que la ivabradina no mejoró el pronóstico cardiovascular en todos los pacientes con cardiopatía isquémica estable y fracción de eyección disminuida, pero fue beneficiosa como un tratamiento adicional adicional al medicamento actual, incluyendo betabloqueantes, en pacientes cuya frecuencia cardíaca fue > o = 70/min.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Se probó la hipótesis de que la reducción de la frecuencia cardíaca (HR), inducida por el inhibidor de la corriente activada por hiperpolarización selectiva ivabradina (Iva), podría mejorar la función, la estructura y la remodelación eléctrica del ventrículo izquierdo (VI) en los grupos de insuficiencia cardiaca crónica grave post-infarto miocárdico (IAM). Se produjo IM en ratas macho adultas Wistar. Después de 2 mo, se realizó ecocardiografía antes de la aleatorización en IM y MI + Iva (10 mg x kg(-1) x día(-1)); después de 3 mo de tratamiento, se registró ecocardiografía y telemetría 24 h; se cuantificaron las expresiones de colágeno cardíaco, ARNm y proteínas de enzima convertidora de angiotensina (ECA) y receptor ANG II tipo 1 (AT(1)); como resultado, a 2 mo post-IM, todas las A 5 mo pos-IM, los pesos corporal y cardíaco fueron similares en los grupos IM e IM + Iva. La fracción de eyección del VI y la presión diastólica final del VI empeoraron en el grupo IM, mientras que ambos mejoraron con Iva. Iva redujo la FC en un 10,4% (P < 0,03 vs. MI) y los complejos prematuros ventriculares en un 89% (P < 0,03) y mejoró la variabilidad de la FC (desviación estándar del intervalo RR) en un 22% (P < 0,05). No hubo efectos de Iva en las duraciones PR, QRS y QT. La fibrosis intersticial en el VI remoto del MI fue marcadamente reducida por Iva (4,0 +/- 0,1 vs. 1,8 +/- 0,1%, P < 0,005). En conclusión, estos datos indicaron que la reducción de la FC por Iva previene el empeoramiento de la disfunción del VI y la remodelación que puede estar relacionada con una regulación descendente de las transcripciones cardíacas del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales efectos beneficiosos de Iva sobre la remodelación cardiaca abren nuevas perspectivas clínicas para el tratamiento de la IC grave.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Se probó la hipótesis de que la reducción de la frecuencia cardíaca (HR), inducida por el inhibidor de la corriente activada por hiperpolarización selectiva ivabradina (Iva), podría mejorar la función, la estructura y la remodelación eléctrica del ventrículo izquierdo (VI) en los grupos de insuficiencia cardiaca crónica grave post-infarto miocárdico (IAM). Se produjo IM en ratas macho adultas Wistar. Después de 2 mo, se realizó ecocardiografía antes de la aleatorización en IM y MI + Iva (10 mg x kg(-1) x día(-1)); después de 3 mo de tratamiento, se registró ecocardiografía y telemetría 24 h; se cuantificaron las expresiones de colágeno cardíaco, ARNm y proteínas de enzima convertidora de angiotensina (ECA) y receptor ANG II tipo 1 (AT(1)); como resultado, a 2 mo post-IM, todas las A 5 mo pos-IM, los pesos corporal y cardíaco fueron similares en los grupos IM e IM + Iva. La fracción de eyección del VI y la presión diastólica final del VI empeoraron en el grupo IM, mientras que ambos mejoraron con Iva. Iva redujo la FC en un 10,4% (P < 0,03 vs. MI) y los complejos prematuros ventriculares en un 89% (P < 0,03) y mejoró la variabilidad de la FC (desviación estándar del intervalo RR) en un 22% (P < 0,05). No hubo efectos de Iva en las duraciones PR, QRS y QT. La fibrosis intersticial en el VI remoto del MI fue marcadamente reducida por Iva (4,0 +/- 0,1 vs. 1,8 +/- 0,1%, P < 0,005). En conclusión, estos datos indicaron que la reducción de la FC por Iva previene el empeoramiento de la disfunción del VI y la remodelación que puede estar relacionada con una regulación descendente de las transcripciones cardíacas del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales efectos beneficiosos de Iva sobre la remodelación cardiaca abren nuevas perspectivas clínicas para el tratamiento de la IC grave.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Objetivos: Los betabloqueantes reducen la mortalidad y morbilidad en la insuficiencia cardiaca. Muchos de sus beneficios pueden ser explicados únicamente por la reducción de la frecuencia cardíaca (RRC). Tratamos de verificar si el betabloqueante, el metoprolol y el agente reductor de la tasa cardíaca pura, la ivabradina, tienen los mismos efectos en la función hemodinámica, la remodelación ventricular y el manejo de Ca2+ en la insuficiencia cardíaca post-infarto de miocardio (IM) en ratas. Métodos y resultados: Metoprolol (250 mg/kg/día) o ivabradina (10 mg/kg/día), ofreciendo una RCH similar, o sin tratamiento, se inició 24 h después de una inducción de la cirugía de IM o sham en ratas. Ocho semanas post-IM metoprolol e ivabradina evitaron de manera similar el deterioro de la fracción de eyección ventricular Sin embargo, el metoprolol previno parcialmente la dilatación del VI, mientras que la ivabradina potenció la hipertrofia del VI. El metoprolol, pero no la ivabradina, previno parcialmente la incompetencia cronotrópica post-MI. El metoprolol, marcadamente, mientras que la ivabradina aumentó levemente la amplitud del Ca2+ transitorio en cardiomiocitos post-MI. La ivabradina, pero no el metoprolol, previno parcialmente la depresión inducida por el MI de la actividad del retículo sarcoplásmico Ca2+-ATPasa (SERCA), mientras que el metoprolol, pero no la ivabradina, suprimió la sobreactividad del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) y normalizó la sensibilidad Ca2+ de los receptores de riano Conclusión: Aunque tanto el metoprolol como la ivabradina previnieron de forma comparable el deterioro de la función hemodinámica post-IM en la rata, el metoprolol tuvo efectos potencialmente beneficiosos adicionales; evitó la dilatación e hipertrofia del VI, la incompetencia cronotrópica, el fuerte aumento de la contractilidad de los cardiomiocitos aislados, y previno el aumento potencialmente proarrítmico de la actividad del NCX, lo que indica que el HRR puro no tiene en cuenta los efectos del betabloqueo en el entorno post-IM. Metoprolol e ivabradina también mejoran la función del VI, aunque afectan de manera diferente la morfología del VI y el manejo celular del Ca2+ en el corazón de rata post-infarto.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

Antecedentes: La reducción de la frecuencia cardíaca (RDH) mejora el llenado del ventrículo izquierdo (VI), aumenta el suministro miocárdico de O2 y reduce el consumo miocárdico de O2, todos los cuales son beneficiosos en la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Sin embargo, se desconocen los efectos a largo plazo de la RHR sobre la función cardíaca y la remodelación. Métodos y resultados: Se evaluaron, en ratas con ICC, los efectos de la RHR inducida por el inhibidor selectivo I(f) actual ivabradina (como alimento admix durante 90 días a partir de 7 días después de la ligadura coronaria). Para evaluar las modificaciones intrínsecas del tejido del VI inducidas por la RHR a largo plazo, todos los parámetros fueron reevaluados 3 días después de la interrupción del tratamiento. Ivabradina disminuyó la frecuencia cardíaca durante el periodo de tratamiento de 90 días (-18% frente a 10 mg x kg(-1) x d(-1) sin modificar la presión arterial, la presión diastólica final del VI o dP/dt(máx./min). Ivabradina redujo significativamente el diámetro sistólico final del VI pero no el diámetro diastólico final del VI, lo que dio lugar a un gasto cardíaco preservado debido al aumento del volumen del ictus. En la preparación de Langendorff, la ivabradina cambió las relaciones sistólicas del VI pero no la presión-volumen diastólica final del VI a la izquierda. Ivabradina disminuyó la densidad de colágeno del VI y aumentó la densidad capilar del VI sin modificar el peso del VI. Tres días después de la interrupción del tratamiento, los efectos de la ivabradina sobre la geometría del VI, el acortamiento y el Conclusiones: En ratas con ICC, el HRR a largo plazo inducido por el inhibidor selectivo I(f) ivabradina mejora la función del VI y aumenta el volumen del accidente cerebrovascular, preservando el gasto cardíaco a pesar del HRR. La mejoría de la función cardíaca está relacionada no sólo con el HRR per se, sino también con modificaciones en la matriz extracelular y/o función de los miocitos como consecuencia del HRR a largo plazo.

¿Cuál es el efecto de la ivabradina en la insuficiencia cardíaca después del infarto de miocardio?

La enfermedad de Wilson (WD) es un error innato del metabolismo del cobre causado por una mutación al gen transportador de cobre ATP7B. La enfermedad tiene un modo autosómico recesivo de herencia, y se caracteriza por deposición excesiva de cobre, predominantemente en el hígado y el cerebro. El diagnóstico de la condición depende principalmente de características clínicas, parámetros bioquímicos y la presencia del anillo Kayser-Fleischer, y se ha propuesto recientemente un nuevo sistema diagnóstico de puntuación. Mutaciones en ATP7B pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo de los 21 exones enteros, lo que hace la identificación de defectos genéticos particularmente difícil. La identificación de portadores y familiares presintomáticos de los individuos afectados se logra mediante análisis de marcadores basados en la polimerasa-cadena-reacción. Se ha abogado por el uso de agentes como la trientina y el tetratiomolibdato de amonio, aunque se esperan resultados de ensayos a largo plazo.En casos seleccionados, el trasplante hepático ortotrópico puede revertir la anormalidad metabólica básica en la enfermedad y mejorar tanto los síntomas hepáticos como neurológicos.Estudios de los defectos subyacentes en la ATP7B y sus presuntos modificadores ATOX1 y COMMD1 se espera que desentren la correlación genotipo-fenotipo de la enfermedad, y deben conducir al diseño de fármacos mejorados para mejorar el sufrimiento de los pacientes.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario que conduce a la acumulación de cobre en los tejidos, principalmente en el hígado y el cerebro. El defecto genético está en la codificación genética ATPasa tipo P (ATP7B). La herencia es autosómica recesiva. Hasta ahora, se han descrito más de 500 mutaciones que causan la enfermedad de Wilson. La mutación más frecuente en Europa Central es la mutación H1069Q. La manifestación de la enfermedad de Wilson es generalmente hepática o neurológica. La forma hepática se manifiesta por hepatitis aguda o crónica, esteatosis o cirrosis. La implicación neurológica se manifiesta generalmente después de 20 años de edad por alteraciones motoras (tremor, alteración del habla, problemas con la escritura), que podría progresar en síndrome extrapiramidal grave con temblor, rigidez, disartria, disfagia y contractura muscular. El diagnóstico se basa en exámenes clínicos y de laboratorio (síntomas neurológicos, enfermedad hepática, niveles bajos de ceruloplasmina sérica, concentración de cobre libre elevada en el suero, excreción de cobre en la orina y presencia de anillos de Kayser-Fleischer). La confirmación del diagnóstico se hace mediante concentración de cobre hepático en la biopsia hepática o mediante examen genético. La enfermedad no tratada lleva a la muerte de un paciente. El tratamiento se basa en agentes quelantes que disminuyen el contenido de cobre por excreción en la orina (D-penicilamina, trientina) o en agentes que impiden la absorción de cobre en los alimentos (zinc, amonio-tetrahiomolibdeno). Los pacientes con enfermedad de Wilson asintomática también deben ser tratados. En la República Checa se utilizan penicilamina o zinc. El trasplante hepático está indicado en pacientes con insuficiencia hepática

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson (WD), o degeneración hepatolenticular, es un trastorno autosómico de herencia recesiva del metabolismo del cobre causado por la mutación del gen ATP7B. Como WD es una enfermedad hereditaria del sistema nervioso que no es curable; el diagnóstico temprano con tratamiento precoz y de por vida conduce a mejores pronósticos. Actualmente, el tratamiento recomendado para WD es la medicina integrada china y occidental. Varios estudios indican que el tratamiento de la medicina integradora no sólo puede reforzar el efecto de decobre, sino también mejorar la función hepática, la inteligencia y otros factores.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Se han descrito las características clínicas de dos niños de una familia con complejo de demencia extrapiramidal-piramidal-piramidal rápidamente progresivo. La herencia parece ser más probable que sea autosómica. Los resultados de la resonancia magnética del cerebro fueron negativos. Aun así, los autores argumentaron a favor de un diagnóstico de la enfermedad de Hallervorden-Spatz porque los casos cumplieron los criterios clínicos para el diagnóstico de esta enfermedad. Aparte de los hallazgos negativos de resonancia magnética, la otra característica inusual fue el desarrollo temprano de discinesia inducida por levodopa. Pocas condiciones necesitan ser consideradas en el diagnóstico diferencial de un síndrome extrapiramidal de inicio infantil rápidamente progresivo. Estas condiciones incluyen la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD), la forma juvenil de la enfermedad de Huntington, la lipofuscinosis neuronal cefaloidea juvenil, la enfermedad de Machado-Joseph de inicio temprano, la neuroacantocitosis, los trastornos de almacenamiento y la forma variante de las distonias de respuesta dopa (DRD). Las condiciones más raras son la enfermedad de Leigh, la enfermedad del cuerpo de Lafora, y la atrofia de dentato-rubro-pallido-luisiana. El HSD es un trastorno raro caracterizado por disfunción extrapiramidal progresiva y demencia. El inicio es más común en la niñez o adolescencia temprana. La enfermedad puede ser familiar o esporádica. Cuando familiar, se hereda recesivamente y se ha vinculado al cromosoma 20. Recientemente, una mutación en el gen panto El HSD produce cambios típicos de resonancia magnética en el cerebro, ayudando en el diagnóstico antemortem. El hallazgo típico es de cambios de señales hiperintensas bilateralmente simétricas en el segmento externo de globus pallidus, con hipointensidad circundante en la imagen ponderada T(2). Estas características de imagen son bastante diagnósticas y han sido llamadas el "signo del ojo del tigre". La hiperintensidad representa cambios patológicos, incluyendo gliosis, desmielinización, pérdida neuronal e hinchazón axonal, y la hipointensidad circundante es causada por la pérdida de señal secundaria a la deposición de hierro. Se describen aquí los aspectos clínicos de una familia con herencia autosómica recesiva con complejo extrapiramidal-piramidal-demencia rápidamente progresivo pero con resultados negativos de RM cerebral. El diagnóstico debe ser considerado una forma variante de HSD.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Se han descrito las características clínicas de dos niños de una familia con complejo de demencia extrapiramidal-piramidal-piramidal rápidamente progresivo. La herencia parece ser más probable que sea autosómica. Los resultados de la resonancia magnética del cerebro fueron negativos. Aun así, los autores argumentaron a favor de un diagnóstico de la enfermedad de Hallervorden-Spatz porque los casos cumplieron los criterios clínicos para el diagnóstico de esta enfermedad. Aparte de los hallazgos negativos de resonancia magnética, la otra característica inusual fue el desarrollo temprano de discinesia inducida por levodopa. Pocas condiciones necesitan ser consideradas en el diagnóstico diferencial de un síndrome extrapiramidal de inicio infantil rápidamente progresivo. Estas condiciones incluyen la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD), la forma juvenil de la enfermedad de Huntington, la lipofuscinosis neuronal cefaloidea juvenil, la enfermedad de Machado-Joseph de inicio temprano, la neuroacantocitosis, los trastornos de almacenamiento y la forma variante de las distonias de respuesta dopa (DRD). Las condiciones más raras son la enfermedad de Leigh, la enfermedad del cuerpo de Lafora, y la atrofia de dentato-rubro-pallido-luisiana. El HSD es un trastorno raro caracterizado por disfunción extrapiramidal progresiva y demencia. El inicio es más común en la niñez o adolescencia temprana. La enfermedad puede ser familiar o esporádica. Cuando familiar, se hereda recesivamente y se ha vinculado al cromosoma 20. Recientemente, una mutación en el gen panto El HSD produce cambios típicos de resonancia magnética en el cerebro, ayudando en el diagnóstico antemortem. El hallazgo típico es de cambios de señales hiperintensas bilateralmente simétricas en el segmento externo de globus pallidus, con hipointensidad circundante en la imagen ponderada T(2). Estas características de imagen son bastante diagnósticas y han sido llamadas el "signo del ojo del tigre". La hiperintensidad representa cambios patológicos, incluyendo gliosis, desmielinización, pérdida neuronal e hinchazón axonal, y la hipointensidad circundante es causada por la pérdida de señal secundaria a la deposición de hierro. Se describen aquí los aspectos clínicos de una familia con herencia autosómica recesiva con complejo extrapiramidal-piramidal-demencia rápidamente progresivo pero con resultados negativos de RM cerebral. El diagnóstico debe ser considerado una forma variante de HSD.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

El agente patógeno tanto de la enfermedad de Wilson (WD) como de la cirrosis infantil no india (que llamamos toxicosis idiopática de cobre, o TIC) es el cobre que se acumula en exceso en el hígado. La herencia de un par de alelos de un gen autosómico recesivo en el cromosoma 13 es necesaria y suficiente para causar tal acumulación de cobre en WD; la reducción de la ingesta dietética de cobre no puede impedir el desarrollo de WD. En contraste, las acumulaciones letales de cobre en niños con TIC se han atribuido principalmente a un aumento de la ingesta dietética de cobre. Sin embargo, 64 124 exposiciones infantiles de niños menores de 6 años de edad a agua potable que contiene una concentración de cobre de aproximadamente 125,9 micromol/L (8 mg/L) no produjeron muertes por ninguna forma de enfermedad hepática. Además, las TIC de siete lactantes se atribuyeron principalmente al agua potable que contenía < 110,2 micromol Cu/L (7 mg/L) a pesar de la evidencia de la presencia de un defecto genético en tres de los pacientes, uno de los cuales fue alimentado exclusivamente con leche materna.Estos datos sugieren que las TIC no pueden ser causadas únicamente por un aumento de la ingesta dietética de cobre y ocurren sólo en niños con un defecto genético identificado.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Presentamos un informe sobre una mujer de otra manera sana, madre de dos hijos, con cirrosis hepática descompensada severa por sobrecarga de hierro y enfermedad de Wilson. El paciente fue considerado heterocigoto para hemocromatosis sobre la base de la herencia autosómica recesiva para hemocromatosis, la frecuencia del gen hemocromatosis y los parámetros de laboratorio que definen su sobrecarga de hierro. El caso es interesante debido a la coincidencia de la enfermedad de Wilson y el almacenamiento excesivo de hierro.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson (WD) es un trastorno autosómico recesivo de acumulación de cobre que conduce a daño hepático y/o cerebral. Aunque fatal si no se trata, la condición puede ser tratada eficazmente. La herencia autosómica recesiva indica que los hermanos de los pacientes afectados tienen un riesgo de padecer la enfermedad del 25%. Si se diagnostican antes de convertirse en sintomáticos, los hermanos afectados pueden mantenerse libres de síntomas mediante terapia profiláctica. En este trabajo hemos examinado la utilidad de las variables relacionadas con el cobre, junto con otros hallazgos clínicos y moleculares, para identificar a los hermanos de los pacientes afectados que deben ser evaluados posteriormente con una biopsia hepática. Los datos se presentan en una serie de 13 pacientes presintomáticos en los que hemos hecho el diagnóstico de WD basado en hallazgos de biopsia hepática. Estos incluyen anillos positivos Kayser-Fleischer (KF), alanina transferasa sérica hepática elevada, cobre en orina elevado o cobre no ceruloplasmina en plasma elevado. Hemos introducido el uso de genética molecular para el cribado de hermanos de pacientes afectados por WD. Demostramos que una sonda del gen del retinoblastoma (RB) vinculado puede ser muy útil en los casos de problemas. Sin embargo, en este momento, la determinación cuantitativa de la concentración de cobre hepático sigue siendo el criterio diagnóstico definitivo.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson (WD) es un trastorno autosómico recesivo de acumulación de cobre que conduce a daño hepático y/o cerebral. Aunque fatal si no se trata, la condición puede ser tratada eficazmente. La herencia autosómica recesiva indica que los hermanos de los pacientes afectados tienen un riesgo de padecer la enfermedad del 25%. Si se diagnostican antes de convertirse en sintomáticos, los hermanos afectados pueden mantenerse libres de síntomas mediante terapia profiláctica. En este trabajo hemos examinado la utilidad de las variables relacionadas con el cobre, junto con otros hallazgos clínicos y moleculares, para identificar a los hermanos de los pacientes afectados que deben ser evaluados posteriormente con una biopsia hepática. Los datos se presentan en una serie de 13 pacientes presintomáticos en los que hemos hecho el diagnóstico de WD basado en hallazgos de biopsia hepática. Estos incluyen anillos positivos Kayser-Fleischer (KF), alanina transferasa sérica hepática elevada, cobre en orina elevado o cobre no ceruloplasmina en plasma elevado. Hemos introducido el uso de genética molecular para el cribado de hermanos de pacientes afectados por WD. Demostramos que una sonda del gen del retinoblastoma (RB) vinculado puede ser muy útil en los casos de problemas. Sin embargo, en este momento, la determinación cuantitativa de la concentración de cobre hepático sigue siendo el criterio diagnóstico definitivo.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson es un raro trastorno genético del metabolismo del cobre con herencia autosómica recesiva. Se produce entre los 6 y 45 años de vida. Un diagnóstico temprano y confiable, si es posible en la etapa preclínica, es el prerrequisito para iniciar la terapia en el tiempo. Por el tratamiento la calidad de vida y la expectativa de vida se elevan considerablemente. Si se da tratamiento consistente, no habrá objeciones al embarazo en la enfermedad de Wilson. Debe interrumpirse sólo en caso de hipertensión portal marcada y en presencia de várices esofágicas. El examen de la leche materna de un paciente que sufre de la enfermedad de Wilson mostró una reducción en los oligoelementos cobre y zinc. Puede ser necesario pensar en sustitución de cobre y zinc en niños alimentados solamente con leche materna.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Se discuten dos problemas relacionados con el análisis de segregación para la enfermedad de Wilson y se presenta una solución práctica. Un problema en la determinación de las familias con la enfermedad de Wilson se ilustra comparando las relaciones de segregación calculadas por la selección única, truncato completo y múltiples métodos de selección incompletos. El efecto en la relación de segregación de la exclusión del análisis de los sibs que habían muerto de otras enfermedades a una edad temprana también se discute y se propone un método de ajuste del número de los afectados utilizando los datos de la edad al inicio. La relación de segregación por selección incompleta múltiple (método de probanda de Weinberg) después del ajuste para los sibs que habían muerto de otras enfermedades fue de 0,243, consistente con el valor teórico para herencia autosómica recesiva. La relación de segregación calculada por el método de selección única tendió a dar un valor menor, mientras que el calculado por el método truncate completo fue mayor El efecto real de la exclusión de los sibs que habían muerto de otras enfermedades en la estimación de la frecuencia génica se muestra muy pequeño.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

La enfermedad de Wilson es un error innato del metabolismo del cobre, caracterizado por concentraciones elevadas de cobre en el hígado y bajos niveles séricos de cobre y caeruloplasmina. El modo autosómico recesivo de herencia sugiere fuertemente que la mutación de un único gen causa el deterioro de la síntesis de la caeruloplasmina y la excreción de cobre biliar. El bebé normal nace con las características bioquímicas de la enfermedad de Wilson (niveles muy altos de cobre en el hígado y bajos de cobre en el suero y caeruloplasmina). La inducción del metabolismo normal del cobre después del nacimiento resulta en una caída en las concentraciones de cobre en el hígado y un aumento en la caeruloplasmina sérica. La represión del metabolismo normal del cobre en el feto y su inducción después del nacimiento es probablemente regulada por un gen controlador. Se sugiere que la mutación de un controlador en lugar de un gen estructural subyace a la patogénesis de la enfermedad de Wilson y que la enfermedad resulta de la falta de cambiar del balance de cobre positivo del feto al equilibrio de cobre normal del niño.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Se revisan 58 pacientes con enfermedad de Wilson, de los cuales 25 pacientes sintomáticos experimentaron enfermedad hepática primero y 28, enfermedad cerebral; 10 de estos pacientes presentaron enfermedad hepática solo, 19 con enfermedad cerebral solo y 24 con evidencia de enfermedad hepática y cerebral; los cinco restantes fueron descubiertos como hermanos asintomáticos de pacientes conocidos; tres de los pacientes con presentación hepática y uno con presentación neurológica más tarde experimentaron el otro tipo de sintomatología, llevando el número total de pacientes con enfermedad mixta a 28, de los 44 pacientes con enfermedad cerebral, 12 presentaron principalmente hallazgos extrapiramidales, 6 con hallazgos cerebelosos y 17 con ambos; se observaron hallazgos pseudobulbares en 9 pacientes, todos los cuales tenían otros síntomas de enfermedad grave del sistema nervioso; además de estas presentaciones, en un número apreciable de pacientes los primeros síntomas fueron de un trastorno mental o emocional. Cuando se disponía de información familiar adecuada, se sabía que 13 de los 65 hermanos (20%) habían tenido o se sospechaba que habían tenido la enfermedad de Wilson, lo que concuerda con el patrón autosómico de sucesión.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

En una encuesta realizada en Israel a 50 pacientes con la enfermedad de Wilson, se encontró que esta enfermedad ocurrió en todos los grupos étnicos. En los pacientes árabes hubo una edad significativamente temprana de inicio y la enfermedad siguió un curso más severo que el de los pacientes judíos. La relación sexual global de los pacientes fue de casi 1:1, y el análisis genético de 20 familias confirmó un modo de herencia autosómico recesivo. La edad muy similar de inicio y tipo de enfermedad dentro de los sibships y las diferentes edades de inicio observadas entre los pacientes árabes y judíos sugieren que la enfermedad es genéticamente heterogénea.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

Fueron investigados 11 dermatoglíficos de 11 pacientes con enfermedad de Wilson y 16 de sus parientes clínicamente asintomáticos de primer grado; 11 de estos últimos fueron heterocigotos de acuerdo con las tasas de giro de Cu-67, 12 bajo el supuesto de herencia autosómica recesiva. En las puntas de los dedos los pacientes Mb. Wilson mostraron 52,7% de torbellinos, sus parientes heterocigotos alrededor de 40%; comparados con nuestros controles (machos 33,16%, mujeres 28,82%, Aue-Hauser, 1970) eso significa un fuerte aumento de este tipo de patrón. En la palma de la mano la alta frecuencia de patrones hipoternos en homo- y heterocigotos para la enfermedad de Wilson y de bucles con triradio accesorio en el 4o interdigito de los pacientes con enfermedad de Wilson fue sorprendente.

¿Cuál es el modo de herencia de la enfermedad de Wilson?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme y el empalme alternativo están involucrados en la expresión de la mayoría de los genes humanos, desempeñando papeles clave en la diferenciación, la progresión del ciclo celular y el desarrollo. La mala regulación del empalme está frecuentemente asociada a la enfermedad, lo que impone una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del empalme. La evidencia acumulada sugiere que múltiples factores de transacción y elementos cis-reguladores actúan juntos para determinar patrones de empalme específicos del tejido. Además, como el empalme es a menudo cotranscripcional, surge una imagen compleja en la que la regulación del empalme no sólo depende del equilibrio del factor de empalme que se une a sus sitios objetivo pre-mRNA sino también de características relacionadas con la transcripción como el reclutamiento de proteínas para la maquinaria de transcripción y la cinética de alargamiento. Estos van desde la regulación de la elongación de la polimerasa ARN II, que en última instancia determina las decisiones de empalme, hasta el reclutamiento de factores de empalme por marcas histonas específicas. La cromatina no sólo puede estar involucrada en la regulación de empalme alternativo sino también en el reconocimiento de exones constitutivos. Además, se encontró que el empalme era necesario para la adecuada "escritura" de firmas de cromatina particulares, dando más apoyo mecánico a las interconexiones funcionales entre empalme, transcripción y estructura de cromatina. Estos vínculos entre la configuración de cromatina y empalme plantean la posibilidad intrigante de la existencia de una memoria para patrones de empalme que se heredan a través de modificaciones epigenéticas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme alternativo del ARN pre-mensajero es una característica clave de la expansión del transcriptoma en las células eucariotas, pero su regulación es mal entendida. El ensamblaje del empalme ocurre co-transcrito, elevando la posibilidad de que la estructura del ADN pueda influir directamente en el empalme alternativo. Apoyando tal asociación, reportes recientes han identificado patrones de metilación de histonas distintas, ocupación elevada del nucleosoma y metilación enriquecida del ADN en los exones en relación con los intrones. Además, la tasa de elongación de transcripción se ha relacionado con el empalme alternativo. Además, demostramos que la unión del FTC al exón 5 del CD45 está inhibida por la metilación del ADN, lo que produce efectos recíprocos en la inclusión del exón 5, lo que proporciona una base mecánica para la regulación del desarrollo del resultado del empalme a través de marcas epigenéticas heredables.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme alternativo del ARN pre-mensajero es una característica clave de la expansión del transcriptoma en las células eucariotas, pero su regulación es mal entendida. El ensamblaje del empalme ocurre co-transcrito, elevando la posibilidad de que la estructura del ADN pueda influir directamente en el empalme alternativo. Apoyando tal asociación, reportes recientes han identificado patrones de metilación de histonas distintas, ocupación elevada del nucleosoma y metilación enriquecida del ADN en los exones en relación con los intrones. Además, la tasa de elongación de transcripción se ha relacionado con el empalme alternativo. Además, demostramos que la unión del FTC al exón 5 del CD45 está inhibida por la metilación del ADN, lo que produce efectos recíprocos en la inclusión del exón 5, lo que proporciona una base mecánica para la regulación del desarrollo del resultado del empalme a través de marcas epigenéticas heredables.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme alternativo del ARN pre-mensajero es una característica clave de la expansión del transcriptoma en las células eucariotas, pero su regulación es mal entendida. El ensamblaje del empalme ocurre co-transcrito, elevando la posibilidad de que la estructura del ADN pueda influir directamente en el empalme alternativo. Apoyando tal asociación, reportes recientes han identificado patrones de metilación de histonas distintas, ocupación elevada del nucleosoma y metilación enriquecida del ADN en los exones en relación con los intrones. Además, la tasa de elongación de transcripción se ha relacionado con el empalme alternativo. Además, demostramos que la unión del FTC al exón 5 del CD45 está inhibida por la metilación del ADN, lo que produce efectos recíprocos en la inclusión del exón 5, lo que proporciona una base mecánica para la regulación del desarrollo del resultado del empalme a través de marcas epigenéticas heredables.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme alternativo del ARN pre-mensajero es una característica clave de la expansión del transcriptoma en las células eucariotas, pero su regulación es mal entendida. El ensamblaje del empalme ocurre co-transcrito, elevando la posibilidad de que la estructura del ADN pueda influir directamente en el empalme alternativo. Apoyando tal asociación, reportes recientes han identificado patrones de metilación de histonas distintas, ocupación elevada del nucleosoma y metilación enriquecida del ADN en los exones en relación con los intrones. Además, la tasa de elongación de transcripción se ha relacionado con el empalme alternativo. Además, demostramos que la unión del FTC al exón 5 del CD45 está inhibida por la metilación del ADN, lo que produce efectos recíprocos en la inclusión del exón 5, lo que proporciona una base mecánica para la regulación del desarrollo del resultado del empalme a través de marcas epigenéticas heredables.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El ensamblaje de empalmes y/o empalme de una transcripción naciente puede ser crucial para la adecuada expresión isoforma y regulación génica en eucariotas superiores. Recientemente mostramos que el empalme cotranscrito ocurre eficientemente en Drosophila, pero no hay datos comparables de empalme naciente a lo largo del genoma de mamíferos. Para proporcionar esta comparación, analizamos un conjunto de datos de secuenciación de alto rendimiento recientemente generado de ARN naciente del hígado del ratón, originalmente estudiado para la regulación transcripcional circadiana. El empalme cotranscrito es aproximadamente dos veces menos eficiente en hígado de ratón que en Drosophila, es decir, los niveles de intron nacientes relativos a los niveles de exón son de 0,55 en ratón versus 0,25 en la mosca. Una diferencia adicional entre especies es que sólo el empalme cotranscripcional del ratón es óptimo cuando la longitud del exón 5' es entre 50 y 500 pb, y la longitud del intron no se correlaciona con la eficiencia del empalme, consistente con la definición del exón. Un análisis similar de la dependencia del intron y la longitud del exón en la mosca es más consistente con la definición del intron. Contrastado con estas diferencias hay muchas similitudes entre los dos sistemas: Alternativamente, los intrones anotados son menos eficientemente empalmados cotranscripcionalmente que los introns constitutivos, y los intrones de genes unintron son menos eficientemente empalmados que los intrones de genes multi-trones. La característica más común es la posición del intron: El empalme cotranscripcional es mucho más eficiente cuando los intrones están lejos Además, la longitud absoluta del gen se correlaciona positivamente con la eficiencia del empalme cotranscrito independientemente de la ubicación y posición del intron, tanto en moscas como en ratones. Los efectos de la longitud y la distancia del gen indican que más "tiempo nascente" da lugar a una mayor eficiencia del empalme cotranscrito en ambos sistemas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

El empalme alternativo ha surgido como un factor clave para la diversidad del proteoma, destacando la importancia de entender su regulación. En los últimos años se hizo evidente que el empalme es predominantemente cotranscripcional, permitiendo la interacción entre estos dos procesos nucleares. Discutimos algunos de los vínculos entre transcripción y empalme, con especial énfasis en el papel que desempeña la elongación de la transcripción en la regulación de eventos de empalme alternativo y en particular el modelo cinético de regulación del empalme alternativo. Este artículo es parte de un número especial titulado: RNA polimerasa II Transcripción Elongation.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

Para determinar la prevalencia de empalmes cotranscripcionales en Drosophila, se secuenciaron transcripciones de ARN naciente de células de Drosophila S2 así como de cabezas de Drosophila. Ochenta y siete por ciento de los intrones ensayados manifestan > 50% empalmes cotranscripcionales. El 13% restante son empalmados cotranscritos pobre o lentamente, con â3% siendo retenidos casi completamente en pre-mRNA naciente. Aunque los intrones individuales mostraron diferencias leves pero estadísticamente significativas en la eficiencia del empalme, niveles globales similares de empalme fueron vistos de ambas fuentes. Importantemente, los intrones con bajas eficiencias de empalme cotranscripcional están presentes en la misma transcripción primaria con intrones de empalme eficientemente empalme, indicando que el empalme es específico de ambas fuentes. El análisis también indica que el empalme cotranscrito es menos eficiente para los primeros intrones, los intrones más largos y los intrones anotados como alternativa. Finalmente, las células S2 que expresan el mutante RpII215(C4) lento muestran una retención de intrones sustancialmente menor que las células S2 de tipo salvaje.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

Los experimentos recientes de ChIP indican que el ensamblaje y empalme del spliceosome pueden ocurrir cotranscripciónlmente en S. cerevisiae. Sin embargo, sólo se han examinado unos pocos genes, y todos tienen segundos exones largos. Para extender estos estudios, analizamos genes que contienen intron con diferentes longitudes de segundo exon mediante el uso de ChIP así como conjuntos de alicates del genoma entero (ChIP-CHIP). Los datos indican que el reclutamiento de U1 snRNP es independiente de la longitud del exon. Los constructos de empalme recursivo, que desvinculan el reclutamiento de U1 de la transcripción, sugieren que el reclutamiento de U1 cotranscripcional contribuye a la eficiencia óptima del empalme. En contraste, el reclutamiento de U2 snRNP, así como el empalme cotranscripcional, es deficiente en genes Estimamos que > o =90% del empalme de levaduras endógenas es posttranscripcional, consistente con un análisis del pre-ARNm asociado al snRNP posttranscripcional.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

Acoplamiento entre transcripción y procesamiento de ARN es un mecanismo regulador del gen clave. Aquí utilizamos inmunoprecipitación de la cromatina para detectar acumulación dependiente de la transcripción del precursor ARNm (pre-mRNA) factores de empalme hnRNP A1, U2AF65 y U1 y U5 snRNPs en el gen humano FOS que contiene intron. Estos factores fueron mal detectados en los genes de choque térmico e histona intronles, un resultado que se opone al reclutamiento directo por ARN polimerasa II (Pol II) o el complejo de unión de la cápsula in vivo. Sin embargo, una interacción ARN-dependiente observada entre U2AF65 y formas activas de Pol II puede estabilizar la unión de U2AF65 a ARN naciente que contiene intron. Establecemos inmunoprecipitación de la cromatina-RNARN y mostrar que el En particular, el inhibidor de la topoisomerasa I camptotecina, que se detiene alargando Pol II, aumentó la acumulación del factor de empalme cotranscripcional y el empalme en paralelo, lo que proporciona evidencia directa de un vínculo cinético entre la transcripción, el reclutamiento del factor de empalme y la catálisis de empalme.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

La transcripción y el empalme pre-mRNA son procesos multimoleculares extremadamente complejos que involucran interacciones proteína-ADN, proteína-ARN y proteína-proteína. La empalme ocurre en la proximidad cercana de los genes y es frecuentemente cotranscripciónl. Esto es consistente con la evidencia de que ambos procesos están coordinados y, en algunos casos, funcionalmente acoplados. Esta revisión se centra en los roles de los factores cis- y trans-actuantes que regulan la transcripción, en el empalme constitutivo y alternativo. También discutimos posibles funciones en el empalme del dominio C-terminal (CTD) de la subunidad más grande de la polimerasa ARN II (pol II), cuya participación en otras reacciones clave de procesamiento pre-mRNA (capamiento y escisión/poliadenilación) está bien documentada. La evidencia reciente indica que el alargamiento transcripcional y el empalme pueden ser influenciados recíprocamente: La presencia de factores de transcripción en el empalme y la existencia de proteínas, como el coactivador PGC-1, con actividades duales en el empalme y la transcripción pueden explicar los vínculos entre ambos procesos y añadir un nuevo nivel de complejidad a la regulación de la expresión génica en eucariotas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

La transcripción y el empalme pre-mRNA son procesos multimoleculares extremadamente complejos que involucran interacciones proteína-ADN, proteína-ARN y proteína-proteína. La empalme ocurre en la proximidad cercana de los genes y es frecuentemente cotranscripciónl. Esto es consistente con la evidencia de que ambos procesos están coordinados y, en algunos casos, funcionalmente acoplados. Esta revisión se centra en los roles de los factores cis- y trans-actuantes que regulan la transcripción, en el empalme constitutivo y alternativo. También discutimos posibles funciones en el empalme del dominio C-terminal (CTD) de la subunidad más grande de la polimerasa ARN II (pol II), cuya participación en otras reacciones clave de procesamiento pre-mRNA (capamiento y escisión/poliadenilación) está bien documentada. La evidencia reciente indica que el alargamiento transcripcional y el empalme pueden ser influenciados recíprocamente: La presencia de factores de transcripción en el empalme y la existencia de proteínas, como el coactivador PGC-1, con actividades duales en el empalme y la transcripción pueden explicar los vínculos entre ambos procesos y añadir un nuevo nivel de complejidad a la regulación de la expresión génica en eucariotas.

¿Están conectadas la transcripción y el empalme?

La distrofia facioscapulohumeral (FSHD) se caracteriza por la relajación de la cromatina de la matriz de macrosatélites D4Z4 en el cromosoma 4 y la expresión del gen DUX4 codificado D4Z4 en el músculo esquelético. La forma más común, FSHD1 autosómica dominante, es causada por la contracción de la matriz D4Z4, mientras que los determinantes genéticos y la herencia de FSHD2 independiente de la contracción de la matriz D4Z4 no están claros. Aquí, mostramos que las mutaciones en SMCHD1 (encodificación del mantenimiento estructural de cromosomas dominio bisagra flexible que contiene 1) en el cromosoma 18 reducen los niveles de proteína SMCHD1 y se segregan con la hipometilación CpG de todo el genoma D4Z4 en las familias humanas. La FSHD2 ocurre en individuos que heredaron tanto la mutación SMCHD1 como una matriz D4Z4 de tamaño normal en un cromosoma 4 haplotipo permisivo para la expresión DUX4. La reducción de los niveles SMCHD1 en el músculo esquelético resulta en la expresión D4Z4 independiente de la contracción DUX4. Nuestro estudio identifica a SMCHD1 como un modificador epigenético del epialleo metaestable D4Z4 y como un determinante genético causal de FSHD2 y posiblemente otras enfermedades humanas sujetas a regulación epigenética.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

La distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) es una enfermedad neuromuscular, caracterizada por un modo autosómico dominante de herencia, afectación facial y selectividad y asimetría de afectación muscular. En general, la FSHD se presenta típicamente antes de los 20 años de edad. Generalmente, la afectación muscular FSHD comienza en la cara y luego progresa a la faja del hombro, los músculos húmeros y los músculos abdominales, y luego al compartimento anterolateral de la pierna. La gravedad de la enfermedad es muy variable y la progresión es muy lenta. Alrededor del 20% de los pacientes FSHD se unen en silla de ruedas. La vida no se acorta. El diagnóstico de FSHD se basa en una prueba genética por la cual se identifica una eliminación del ADN de 3,3 kb (llamado D4Z4 y cartografiado a la región subelomérica del cromosoma 4q35). El patrón progresivo de la FSHD requiere que la gravedad de los síntomas así como su impacto físico, social y psicológico sean evaluados de manera regular. Se recomienda una evaluación anual. Se requiere un manejo multidisciplinario de la FSHD, consistente en una combinación de asesoramiento genético, evaluación funcional, evaluación por un fisioterapeuta, prescripción de terapias sintomáticas y prevención de complicaciones conocidas de esta enfermedad. La prescripción de sesiones de fisioterapia y aparatos ortopédicos deben adaptarse a las deficiencias y contracturas del paciente.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

La distrofia facioscapulohumeral (FSHD) es un trastorno autosómico-dominante caracterizado por debilidad de la cara, la parte superior del brazo, el hombro y la musculatura de la parte inferior del miembro, con un inicio entre la primera y la tercera décadas. La enfermedad de Coats es un trastorno congénito del desarrollo vascular de la retina caracterizado por telangiectasia periférica unilateral de la retina y exudación subretinal e intraretinal progresiva. Esta condición tiene una predilección para los niños y suele estar aislada. Los cambios vasculares retinianos similares a los observados en la enfermedad de Coats se han demostrado por la angiografía de fluoresceína en el 40% al 75% de los pacientes con FSHD. La mayoría de los pacientes tienen telangiectasia retiniana asintomáticas que se encuentran en la detección ocular en la Se reporta un infante de 7 meses de edad con retinopatía bilateral similar a la de Coats en la que se descubrió la enfermedad ocular antes de que los hallazgos de FSHD fueran clínicamente evidentes.Según nuestro conocimiento, este paciente representa el caso más joven reportado de FSHD preclínico con enfermedad ocular.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

Un hombre de 60 años de edad diagnosticado clínicamente con la distrofia muscular de Becker hace 20 años por otro médico se presentó con debilidad muscular proximal progresiva desde la adolescencia. La historia familiar reveló un fuerte patrón de herencia familiar paterna de distribución similar de debilidad-cara, flexión del antebrazo, extensión de rodilla y dorsiflexión del pie. Los entrenamientos revelaron deficiencia de B12 y deleción del alelo 1 en la prueba de ADN de distrofia muscular fascioscapulohumeral (FSHD). La FSHD es la tercera distrofia muscular más común. El diagnóstico clínico se hace a partir del patrón distintivo de debilidad, herencia autosómica-dominante, y confirmado por pruebas genéticas. Este caso demuestra fuertemente la importancia de una evaluación clínica completa y cuidadosa incluso en un caso con un diagnóstico de larga duración.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

Los autores discuten los aspectos clínicos y genéticos moleculares de los trastornos neuromusculares genéticamente determinados de algunas familias romaníes que viven en Hungría. Entre el grupo autosómico recesivo atrófico de la médula espinal (SMA), 8 niños caucásicos tuvieron las deleciones exonales típicas de 7-8 del gen SMA, pero sólo 2 pacientes pertenecían a la población romaní. No hubo diferencia en los hallazgos genéticos moleculares entre los pacientes caucásicos y los romaníes SMA. Todos ellos tuvieron deleciones exonales 7-8 del gen SMA. Queríamos llamar la atención sobre la mutación fundadora de la población romaní en 7 pacientes que sufrían de miastenia congénita (CMS) de 3 familias romaníes. La deleción de 1267G para CMS fue detectada por método genético molecular. El inicio clínico fue pubértico y la progresión relativamente lenta de características específicas y fenotípicas para esta mutación fundador En 2 pacientes (hermano y hermano) se demostró la mutación sarcoglicanopatía tipo C283Q 2C en una familia romaní que padecía distrofia muscular en las extremidades (LGMD). Dos de las tres familias romaníes con distrofia facioscapular-humeral (FSHD) llevaron 21.8 kb y 18,5 kb alelos en el gen A1 de la FSHD (D4S139). En una familia junto con la mutación fundadora del diagnóstico prenatal en el gen A1 de la FSHD, según la herencia autosómica dominante (AD). En el diagnóstico prenatal (F2) se demostró la homocigosidad de 18,5 kb/18.5 kb en el feto, por lo que se interrumpió el embarazo.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

La distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) es un trastorno muscular primario con herencia autosómica dominante. La FSHD fue cartografiada al cromosoma 4 locus q35, pero el gen aún no se conoce; se caracteriza por debilidad muscular progresiva, a menudo asimétrica, selectiva y gran variabilidad clínica; el objetivo del estudio fue analizar 62 casos de FSHD de 44 familias polacas en los que el diagnóstico fue confirmado por análisis de ADN; el diagnóstico de FSHD se basó en los hallazgos clínicos y las investigaciones estandarizadas confirmando la implicación muscular primaria (EMG, biopsia muscular). El análisis de ADN se basó en la digestión enzimática de restricción EcoRI/BlnI seguida de hibridación con sonda molecular P13E-11. En nuestro material, hemos encontrado un porcentaje relativamente grande (41%) de deleciones grandes (fragmento EcoRI/BlnI de 10-15 kb En 10 familias (23%) el fenotipo fue evaluado como grave, siendo estos casos con inicio antes de la edad de 10 años y progresión rápida. Las deleciones de tamaño medio (fragmento EcoRI/BlnI de 16-29 kb) fueron prevalentes en casos familiares y presentes en el 57% de las familias. La deleción "pequeña" fue encontrada en una familia (fragmento EcoRI/BlnI de 30 kb). El mosaicismo somático fue confirmado en un caso. Las mutaciones de novo se mostraron en el 11% de las familias examinadas. Los resultados de este estudio indican que cuanto más grande es la deleción, más grave es el curso de la FSHD, sin embargo hay algunas excepciones. Una relación similar se ha demostrado en investigaciones previas. Los análisis moleculares son particularmente importantes en casos atípicos y esporádicos. Es la primera presentación genética de un

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

La distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD) es una miopatía lentamente progresiva con herencia autosómica dominante notable por su participación temprana en la musculatura facial, con el propósito de evaluar la tasa de deterioro de la fuerza, condición funcional y desempeño de la actividad de los pacientes con FSHD en Taiwán. Se incluyeron 20 pacientes diagnosticados con FSHD en este estudio, se utilizó la prueba muscular manual (MMT) para evaluar la fuerza muscular, se utilizaron las escalas Brooke y Vignos para evaluar la función de la extremidad superior e inferior respectivamente, y la capacidad de la actividad de la vida diaria fue medida por el índice Barthel, el resultado de la prueba de resistencia se caracterizó por la presencia de una debilidad muscular asimétrica progresiva en pacientes con FSHD, la fuerza muscular media de la extremidad derecha fue más débil que sus contrapartes izquierdas (p < 0,05) y el grupo muscular del hombro De acuerdo con la escala funcional Brooke, el 20% de nuestros pacientes fueron clasificados como 1, 30% como grado 2 y 50% como grado 3. En la escala funcional Vignos, el 50% de los pacientes cayó en grado 1, 10% en grado 2 y 40% en grados 3-5. La escala Vignos estuvo significativamente correlacionada con la fuerza muscular media (p < 0.05). El valor promedio del índice de Barthel fue de 97,8 +/- 4.7. La disminución de la fuerza muscular en esta población de FSHD taiwanesa fue más severa en el área de la faja del hombro. La fuerza muscular media de la extremidad derecha fue más débil que la izquierda. La mayoría de nuestros pacientes sufrían de discapacidad física leve o moderada. El hallazgo de esta población FSHD taiwanesa es similar a los reportados en otras partes del mundo.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?

Los criterios diagnósticos consensuales para la distrofia facioscapulohumeral (FSHD) incluyen el inicio de la enfermedad en los músculos faciales o de la faja del hombro, debilidad facial en más del 50% de los familiares afectados, herencia autosómica dominante en casos familiares y evidencia de enfermedad miopática en al menos un miembro afectado sin características de biopsia específicas para diagnósticos alternativos. Seis pacientes no cumplieron la mayoría de estos criterios pero fueron diagnosticados como FSHD mediante pruebas de ADN, que mostraron pequeños fragmentos de EcoRI en el cromosoma 4q. Se reportan sus signos clínicos y síntomas y resultados de investigaciones auxiliares. Los pacientes se presentaron con extensor de pie, muslo o músculo del pantorrilla. Ninguno de ellos tuvo debilidad facial aparente, solo uno se quejó de debilidad en los hombros, ninguno tuvo antecedentes familiares positivos. Sin embargo, el examen físico experto mostró una expresión facial típica, una configuración anormal del hombro al levantar los En conclusión, la expresión clínica de la FSHD es mucho más amplia de lo indicado por la nomenclatura. Es probable que la posibilidad de realizar pruebas de ADN amplíe enormemente el rango clínico de la FSHD.

¿Cuál es el modo de herencia de la distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD)?