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El gen Drosophila desvelado (dsh) codifica una glucoproteína secretada, que regula la proliferación celular, actuando como molécula transductora para los procesos de desarrollo, incluyendo la segmentación y especificación de neuroblastos. Hemos aislado y caracterizado clones de ADNc de dos genes humanos dsh-homólogos diferentes, designados como DVL-1 y DVL-3. Los productos de proteína putativa DVL-1 y DVL-3 muestran una identidad de aminoácidos del 64%. El producto DVL-1 es 50% idéntico a dsh y 92% a un homólogo dsh murino (Dvl-1). Ambos genes DVL humanos se expresan ampliamente en tejidos fetales y adultos, incluyendo cerebro, pulmón, riñón, músculo esquelético y corazón. El locus DVL-1 en el cromosoma 1 corresponde a la región sintenica murina donde se encuentra Dvl-1. DVL-1 y DVL-3 son miembros de una familia genética humana similar a la dsh, que probablemente está involucrada en el desarrollo humano. Aunque el papel preciso de estos genes en la embriogénesis es sólo conjetural en la actualidad, las características estructurales y evolutivas sugieren que las mutaciones en sus loci pueden estar involucradas en defectos del desarrollo neural y cardíaco.

¿Enumerar los genes humanos que codifican las proteínas desdibujadas?

En el embrión de Drosophila la función desvelada (dsh) es requerida por las células diana para responder a la ala sin alas (wg, el homólogo de Wnt-1), demostrando un papel para dsh en la transducción de la señal de Wnt. Hemos aislado un homólogo de ratón del gen de polaridad del segmento de Drosophila dsh. La proteína 695-aminoácido codificada por el gen desvelado del ratón (Dvl-1) comparte un 50% de identidad (65% de similitud) con dsh. Las búsquedas similares de proteínas y bases de datos de ADN revelaron que Dvl-1 codifica un polipéptido de otro modo novedoso. Si bien no se identificaron motivos funcionales, se encontró que una región de Dvl-1 era similar a un dominio de discos grandes (dlg), un gen supresor del tumor de Drosophila. En el embrión, Dvl-1 se expresa en la mayoría de los tejidos, con niveles uniformemente altos en el sistema nervioso central. A partir de 7,5 días postcoitum Dvl-1 se expresa en todo el cerebro en desarrollo y la médula espinal, incluyendo las regiones que expresan Wnt-1 y En. Expresión de Dvl-1 en ratones adultos se encontró que estaba muy extendida, con cerebro y testículos mostrando los niveles más altos. La mayoría de la expresión Dvl-1 en el cerebelo adulto está en la capa de células granulares, similar al patrón visto para engrailed-2 (En-2). A lo largo del desarrollo postnatal del cerebro Dvl-1 se expresa altamente en áreas de alta densidad neuronal.

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El gen Dvl-1 en el cromosoma 1p36 pertenece a una familia de proteínas secretadas altamente conservadas que regula la inducción embrionaria, la generación de polaridad celular y la especificación del destino celular a través de la activación de las vías de señalización Wnt. La señalización Wnt activa la codificación genética DVL-1; esta última suprime la beta-catenina promoviendo su degradación a través de una mayor inactivación de la glucógeno-sintasa-quinasa 3 (GSK3). Aquí demostramos una mayor expresión de DVL-1 mRNA en más de dos tercios de los cánceres primarios de células escamosas cervicales (11 de 15 casos) cuando se compara con los correspondientes tejidos escamosos uterinos no cancerosos. La tinción inmunohistoquímica demostró que la proteína DVL-1 era prominente en el citoplasma de las células cancerosas mientras que no era reactiva en las células escamosas cervicales normales circundantes.Estos datos indican que la amplificación y la expresión aumentada del gen DVL-1 pueden desempeñar algún papel en el desarrollo de una porción de cáncer de células escamosas cervicales humanos a través del cambio de la vía de señalización Wnt.

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La familia Wnt de proto-oncogenes codifica proteínas de señalización secretadas que son necesarias para el desarrollo del ratón. El homólogo Drosophila Wnt, el gen de polaridad del segmento sin alas (Wg), media una vía de transducción de señal en la que los elementos aguas abajo parecen ser conservados a través de la evolución. Uno de estos elementos, el producto del gen desvelado, se vuelve hiperfosforilado y transloca a la membrana plasmática en respuesta a Wg (Yanagawa et al., 1995). Mientras que las proteínas Dvl-1 y Dvl-2 se limitan a la fracción soluble de las células PC12 parentales, las células PC12/Wnt muestran un subconjunto de proteína Dvl-1 asociada con la membrana y la proteína Dvl-2 con la fracción citoesquelética.Estos resultados sugieren un papel conservado para Dvl en la transducción de señal Wnt/wg.

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Objetivos y antecedentes: La vía de señalización Wnt/beta-catenina es uno de los principales mecanismos carcinogénicos en neoplasias humanas incluyendo cáncer de próstata. Recientemente, el gen DVL1 fue identificado como una molécula media de la vía de señalización Wnt/beta-catenina. Además, se han reportado alteraciones del gen DVL1 en cáncer de mama y cuello uterino. Se ha estudiado bien la anormalidad de la beta-catenina en cáncer de próstata, por lo que el examen del gen DVL1 en cáncer de próstata es atractivo. Métodos: Investigamos las alteraciones del ARN mensajero DVL1 mediante PCR semicuantitativo (SQ-PCR) en 20 cánceres de próstata primarios y evaluamos la expresión proteica mediante análisis inmunohistoquímico en las mismas muestras. Además, se evaluó la expresión proteica DVL1 y beta-catenina con un nuevo conjunto validado de 20 cáncer Resultados: SQ-PCR mostró una sobreexpresión significativa de DVL1 en cáncer de próstata (65%). La regulación del producto génico DVL1 en cáncer de próstata fue confirmada por inmunotinción. Con SQ-PCR e inmunotinción, ninguno de los casos mostró una subexpresión o disminución de DVL1. Además, los datos mostraron correlaciones entre el ARNm DVL1 y la expresión proteica. Curiosamente, el nivel de expresión de DVL1 aumentó con el empeoramiento del grado histológico. Además, se confirmó una correlación entre la expresión DVL1 y la expresión beta-catenina. Conclusiones: DVL1 fue sobreexpresada en cáncer de próstata y su sobreexpresión podría estar relacionada con la progresión del cáncer de próstata a través de la vía Wnt/beta-catenina.

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La acroqueratosis paraneoplásica de Bazex es una dermatosis paraneoplásica rara pero importante, que generalmente se manifiesta como sarpullido psoriasiformo sobre los sitios acrales. A menudo precede al diagnóstico de la malignidad asociada, generalmente el del carcinoma de células escamosas del tracto aerodigestivo superior. Presentamos el caso de un paciente con un tumor sinusal piriformo recién diagnosticado y acroqueratosis paraneoplásica asociada.

Nombre sinónimo de Acroqueratosis paraneoplastica.

Acroqueratosis paraneoplásica Bazex es una paraneoplasia rara y obligada que inicialmente presenta hiperqueratosis palmoplantar. Estadios posteriores muestran lesiones psoriasiformes acrales en otras partes del cuerpo. Las neoplasias malignas comunes asociadas son cáncer de laringe y otros tumores de la región de la cabeza o cuello o metástasis de los ganglios linfáticos del cuello. Una mujer de 49 años presentó hiperqueratosis palmoplantar durante 4 meses; además tuvo un carcinoma de células escamosas de la laringe. Diagnosticamos una forma menor de acroqueratosis paraneoplásica Bazex. Algunos autores consideran esto como una entidad separada, pero el curso bien conocido argumenta contra esta hipótesis. Presentamos un caso y revisamos la literatura.

Nombre sinónimo de Acroqueratosis paraneoplastica.

Acroqueratosis paraneoplásica Bazex es una paraneoplasia rara y obligada que inicialmente presenta hiperqueratosis palmoplantar. Estadios posteriores muestran lesiones psoriasiformes acrales en otras partes del cuerpo. Las neoplasias malignas comunes asociadas son cáncer de laringe y otros tumores de la región de la cabeza o cuello o metástasis de los ganglios linfáticos del cuello. Una mujer de 49 años presentó hiperqueratosis palmoplantar durante 4 meses; además tuvo un carcinoma de células escamosas de la laringe. Diagnosticamos una forma menor de acroqueratosis paraneoplásica Bazex. Algunos autores consideran esto como una entidad separada, pero el curso bien conocido argumenta contra esta hipótesis. Presentamos un caso y revisamos la literatura.

Nombre sinónimo de Acroqueratosis paraneoplastica.

La acroqueratosis paraneoplásica (síndrome de Bazex) es una dermatosis paraneoplásica rara, pero distintiva, caracterizada por lesiones eritematosquamosas localizadas en los sitios acrales y más comúnmente asociada con carcinomas del tracto aerodigestivo superior. Presentamos a una mujer de 58 años con antecedentes de erupción pigmentada en sus extremidades, placas queratóticas gruesas en sus manos y uñas quebradizas. Las imágenes de tórax revelaron una masa del lóbulo superior derecho que se demostró ser carcinoma de pulmón de células pequeñas. Si bien el síndrome de Bazex ha sido descrito en la literatura dermatológica, también es importante que el radiólogo conozca esta entidad y sus presentaciones comunes.

Nombre sinónimo de Acroqueratosis paraneoplastica.

Propósito: Trastornos paraneoplásicos cutáneos obligatorios que incluyen acantosis nigricans maligna, eritema gyratum repens, pénfigos paraneoplásicos, hipertricosis lanuginosa acervo, eritema necrolyticum migrans y acroqueratosis paraneoplásica son raros. Sin embargo, como marcadores de una neoplasia interna subyacente son de suma importancia para el paciente. La acroqueratosis paraneoplásica (descrita por primera vez por Gougerot y Rupp en 1922) fue nombrada después de Bazex que había reportado varios casos en una revista dermatológica francesa desde 1965 (Bazex y otros en Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 72:182, 1965; Bazex y Griffiths en Br J Dermatol 102:301-306, 1980). Método: El estudio es un caso clínico de un paciente con acroqueratosis paraneoplásica. Resultados: el paciente fue diagnosticado posteriormente con metástasis de ganglios linfáticos cervicales y posteriormente con carcinoma primario de células escamosas del lóbulo superior izquierdo y después del tratamiento respondió con la limpieza de los cambios en la piel. Conclusión: La identificación de un síndrome paraneoplásico puede mejorar el diagnóstico previo del tumor asociado y, por lo tanto, puede permitir el tratamiento curativo.

Nombre sinónimo de Acroqueratosis paraneoplastica.

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, en particular los beta-adrenoceptores, generalmente agentes seguros que no suelen requerir TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, en particular los beta-adrenoceptores, generalmente agentes seguros que no suelen requerir TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, en particular los beta-adrenoceptores, generalmente agentes seguros que no suelen requerir TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, en particular los beta-adrenoceptores, generalmente agentes seguros que no suelen requerir TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

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Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, en particular los beta-adrenoceptores, generalmente agentes seguros que no suelen requerir TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro clases de Vaughan Williams (I-IV) de acuerdo con los efectos electrofisiológicos definidos sobre el miocardio. Así, la clasificación de Vaughan Williams también coincide con los principales objetivos miocárdicos de los antiarrítmicos, es decir, los canales miocárdicos de sodio, potasio y calcio o los receptores betaadrenérgicos. Una caracterización más detallada que también se basa en los objetivos miocárdicos de un fármaco es dada por el enfoque de clasificación "Sicilian Gambit". Sin embargo, el fármaco apropiado para el manejo de una determinada arritmia clínica debe ser elegido de acuerdo con los efectos electrofisiológicos del fármaco respectivo. Un principal determinante de las propiedades antiarrítmicas o proarrítmicas de un fármaco es la dependencia de frecuencia de sus efectos electrofisiológicos. Así, los antiarrítmicos de clase I pueden ser subclasificados como sustancias que muestran una relación de frecuencia-bloqueo más exponencial, aproximadamente lineal, o más bien saturada. Los antiarrítmicos de clase III (bloqueo de canales de potasio) pueden ser diferenciados aún más según el componente de la corriente rectificadora retarda de potasio (IK) que es inhibida por un fármaco. Los fármacos de clase III que inhiben selectivamente el componente IKr que se activa y desactiva rápidamente exhiben una marcada dependencia de la tasa inversa, es decir, la prolongación inducida por el fármaco del potencial de acción cardíaca se minimiza a altas tasas. Los datos experimentales disponibles hasta ahora apuntan a un potencial de acción que prolonga el efecto al menos independiente de la tasa. Sin embargo, no es seguro que los efectos proarrítmicos puedan evitarse, especialmente a la luz del hecho de que una forma de síndrome QT congénito (LQT1) parece estar relacionada con la disfunción del canal IKs.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los fármacos antiarrítmicos clínicamente útiles son un grupo de compuestos heterogéneos, tanto con respecto a la estructura química como al mecanismo de acción celular.La clasificación de los agentes antiarrítmicos según Vaughan Williams se basa en los hallazgos electrofisiológicos en el músculo cardíaco aislado y define cuatro clases de acciones farmacológicas.Los criterios de clasificación incluyen el bloqueo de los canales iónicos (clases I y IV), la interacción con los receptores (clase II) y la alteración de los parámetros electrofisiológicos, por ejemplo, la prolongación de la duración potencial de acción (clase III).Varios fármacos antiarrítmicos poseen acciones en más de una clase.La clasificación no incluye todos los antiarrítmicos establecidos, por ejemplo, digitalis.La acción clase I se subdivide en función de la extensión del bloque de canal Na+ y el cambio adicional en la duración potencial de acción. La cinética del inicio y desplazamiento del bloqueo del canal Na+ puede ser explicada por modelos en los que la asociación y disociación del receptor son funciones de estado canal, es decir, activadas, inactivadas o descansadas. El análisis detallado ha llevado al concepto de bloqueo de saturación (24). Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología ha presentado una clasificación de antiarrítmica basada en una compilación más completa de acción farmacológica (18). Cualquier clasificación útil de agentes antiarrítmicos debe ofrecer orientación para su uso clínico. Este objetivo aún no ha sido alcanzado. Los criterios de clasificación son propiedades fisicoquímicas o mecanismo celular de acción como detectados con sofisticadas técnicas electrofisiológicas. Sin embargo, a pesar de este hecho, el uso terapéutico exitoso de fármacos antiarrítmicos sigue siendo, en gran medida, todavía empírico.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, particularmente los bloqueadores de los receptores-b, generalmente son agentes seguros que normalmente no requieren TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

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Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, particularmente los bloqueadores de los receptores-b, generalmente son agentes seguros que normalmente no requieren TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

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Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, particularmente los bloqueadores de los receptores-b, generalmente son agentes seguros que normalmente no requieren TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

Los agentes antiarrítmicos se clasifican tradicionalmente según Vaughan Williams en cuatro clases de acción. Los agentes antiarrítmicos de clase I incluyen la mayoría de los fármacos tradicionalmente considerados antiarrítmicos, y tienen como acción común el bloqueo del canal de sodio de entrada rápida en el miocardio. Estos agentes tienen una toxicidad muy significativa, y mientras se utilizan menos, la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) aumenta significativamente la seguridad con la que se pueden administrar. Los agentes antisimpáticos de clase II son fármacos antisimpáticos, particularmente los bloqueadores de los receptores-b, generalmente son agentes seguros que normalmente no requieren TDM. Los agentes antiarrítmicos de clase III incluyen sotalol y amiodarona. La TDM puede ser útil en el caso de la amiodarona para controlar el cumplimiento y la toxicidad, pero generalmente es de poco valor para el sotalol. Los fármacos antiarrítmicos de clase IV son los bloqueadores de los canales de calcio verapamilo y diltiazem. Normalmente son monitorizados por efectos hemodinámicos, en lugar de utilizar TDM. Otros agentes que no caen claramente en la clasificación de Vaughan Williams incluyen digoxina y perhexilina. TDM es muy útil para controlar la administración (y en particular la seguridad) de ambos agentes.

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

El presente artículo revisa la clasificación y el modo de acción de los agentes que suprimen los extrasístoles y las taquiarritmias, clasificados según sus efectos electrofisiológicos observados en los tejidos cardíacos aislados in vitro (Vaughan Williams, 1989). Los bloqueadores rápidos de los canales de sodio (clase I) que reducen la velocidad de subida del potencial de acción suelen subclasificarse en tres grupos, clase I A-C, según su efecto sobre la duración del potencial de acción. Los antagonistas betaadrenérgicos (clase II) ejercen sus efectos al antagonizar los efectos electrofisiológicos de las catecolaminas betaadrenérgicas. Los agentes antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona) prolongan el potencial de acción y los bloqueadores lentos de los canales de calcio (clase IV) suprimen el potencial de acción dependiente de El efecto de los agentes de clase I es dependiente de la frecuencia porque la afinidad de estos fármacos al canal de sodio se modula por el estado del canal (hipótesis del receptor modulado). Los agentes de clase I se unen al canal en el estado activado e inactivado y se disocian del canal en el estado de reposo. Esto ocurre a una velocidad específica del fármaco para que los agentes de clase I puedan ser subclasificados en sólo dos grupos, a saber, en los del tipo de recuperación lenta y rápida respectivamente (la constante de tiempo de reactivación mayor o menor que 1 s). Los agentes de clase de recuperación lenta afectan a los potenciales de acción regular a ritmos cardíacos normales que pueden conducir más fácilmente a una prolongación de la duración del QRS en el ECG, a trastornos de conducción y, por lo tanto, a efectos proarrítmicos. (ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS

¿Cuáles son las clases de medicamentos antiarrítmicos según la clasificación Vaughan-Williams?

La arteriopatía autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es la causa mejor entendida de un accidente cerebrovascular predominantemente heredado y resulta de mutaciones de NOTCH3 que conducen a la acumulación de proteínas NOTCH3 y a la degeneración muscular lisa arterial selectiva. Estudios anteriores muestran que NOTCH3 forma múltiples proteínas. Aquí, investigamos las interacciones proteicas entre NOTCH3 y otras isoformas de NoTCH3 vasculares y caracterizamos los efectos de NOTCH3 elevada en la regulación del gen muscular liso. Demostramos que NOTCH3 forma heterodímeros con NOTCH1, NOTCH3 y NOTCH4. R90C y C49Y mutante NoTCH3 forman complejos que son más resistentes a los detergentes que los complejos de tipo salvaje NOTCH3. Utilizando ensayos cuantitativos de aclaramiento de NOTCH3- En los ensayos de cocultura de la función NOTCH, el tipo salvaje sobreexpresado y el mutante NOTCH3 reprimieron significativamente las transcripciones musculares lisas reguladas por NOTCH y afectaron poderosamente la actividad de tres promotores musculares lisos independientes. Las proteínas NOTCH3 recombinantes Wildty y R90C aplicadas a cultivos celulares también bloquearon la fuga canónica de Notch. Concluimos que los mutantes CADASIL del complejo NOTCH3 con NOTCH1, 3 y 4, el aclaramiento lento de NOTCH3, y que el tipo salvaje sobreexpresado y la proteína NOTCH3 mutante interfieren con las funciones clave mediadas por NOTCH en células musculares lisas.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

La arteriopatía autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es la causa mejor entendida de un accidente cerebrovascular predominantemente heredado y resulta de mutaciones de NOTCH3 que conducen a la acumulación de proteínas NOTCH3 y a la degeneración muscular lisa arterial selectiva. Estudios anteriores muestran que NOTCH3 forma múltiples proteínas. Aquí, investigamos las interacciones proteicas entre NOTCH3 y otras isoformas de NoTCH3 vasculares y caracterizamos los efectos de NOTCH3 elevada en la regulación del gen muscular liso. Demostramos que NOTCH3 forma heterodímeros con NOTCH1, NOTCH3 y NOTCH4. R90C y C49Y mutante NoTCH3 forman complejos que son más resistentes a los detergentes que los complejos de tipo salvaje NOTCH3. Utilizando ensayos cuantitativos de aclaramiento de NOTCH3- En los ensayos de cocultura de la función NOTCH, el tipo salvaje sobreexpresado y el mutante NOTCH3 reprimieron significativamente las transcripciones musculares lisas reguladas por NOTCH y afectaron poderosamente la actividad de tres promotores musculares lisos independientes. Las proteínas NOTCH3 recombinantes Wildty y R90C aplicadas a cultivos celulares también bloquearon la fuga canónica de Notch. Concluimos que los mutantes CADASIL del complejo NOTCH3 con NOTCH1, 3 y 4, el aclaramiento lento de NOTCH3, y que el tipo salvaje sobreexpresado y la proteína NOTCH3 mutante interfieren con las funciones clave mediadas por NOTCH en células musculares lisas.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

En el embrión vertebrado, el músculo esquelético se deriva del miotoma de los somitas. Notch1-3 demuestran patrones de superposición y expresión distintos en los somitas del ratón. Notch1 y Notch2 han demostrado ser inhibidores de la miogénesis esquelética. Los datos actuales demuestran que Notch3 también es un inhibidor efectivo de la miogénesis inducida por MyoD. Numb, una proteína adaptadora que promueve la degradación de Notch reclutando la ubiquitina ligasa E3, Itch, se limita en expresión a dividir las células del labio dorsal medial del dermomiotomo y el miotoma mismo. Aquí se examinó la especificidad de las cuatro isoformas proteicas de Numb para los receptores de Notch. En ensayos de transcripción y diferenciación miogénica, Notch1 fue regulada negativamente consistentemente por los cuatro isoformas Numb, y Notch3 no fue un objetivo para Numb Notch2 sin embargo fue invariablemente afectado. Los análisis posteriores mostraron que a diferencia de Notch1, que Notch3 no fue poliubiquitinado, ni degradado cuando se co-expresó en células con Numb. Estos datos proporcionan las primeras observaciones de que los receptores de Notch son invariablemente afectados por Numb y serán importantes para la interpretación de la función de las interacciones de Notch y Numb durante el desarrollo de muchas células y tejidos diferentes.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

La señalización de notch es un mecanismo conservado evolutivamente, utilizado para regular las decisiones sobre el destino celular. Se han identificado cuatro receptores de notch en el hombre (Notch-1 a -4). En este estudio, se utilizaron la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa semicuantitativa (RT-PCR) e inmunohistoquímica para examinar el patrón de expresión de los genes receptores de Notch en el hígado humano entero y los preparados aislados de células hepáticas. Todos los 4 receptores se expresaron en el hígado adulto, sin diferencias significativas en los niveles de Notch-1, -2 y -4 ARN mensajero (ARNm) entre el hígado normal y el enfermo. Sin embargo, la expresión de notch-3 pareció aumentar en el tejido enfermo. La distribución de Notch-1 y -4 en el tejido normal fue similar, con Notch-1 también detectable en niveles bajos en el endotelio sinusoidal. La expresión de Notch-2 fue más ampliamente distribuida, y detectable en hepatocitos, conductos biliares de tamaño mediano y endotelio sinusoidal. Se observó expresión de Notch-3 en hepatocitos, con expresión más débil detectable en venas portal, arterias hepáticas y sinusoides. En tejido hepático normal Notch-1, -2 y -3 se encontró coexpresión en epitelio del conducto biliar; sin embargo, con la excepción de Notch-3 en colangitis esclerosante primaria (PSC) hígados, la expresión estuvo ausente en dúculas proliferantes en todos los estados de enfermedad examinados. Curiosamente, la expresión de Notch-2 y -3 se asoció con numerosos vasos pequeños dentro del septo del tracto portal del tejido enfermo. La ausencia de expresión del receptor de Notch en dúculas biliares proliferantes y su presencia en neovasos sugiere que la señalización de Notch puede ser importante para la formación normal del conducto biliar y la neovascularización aberrante observada en el tejido hepático enfermo.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

La señalización de notch es un mecanismo conservado evolutivamente, utilizado para regular las decisiones sobre el destino celular. Se han identificado cuatro receptores de notch en el hombre (Notch-1 a -4). En este estudio, se utilizaron la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa semicuantitativa (RT-PCR) e inmunohistoquímica para examinar el patrón de expresión de los genes receptores de Notch en el hígado humano entero y los preparados aislados de células hepáticas. Todos los 4 receptores se expresaron en el hígado adulto, sin diferencias significativas en los niveles de Notch-1, -2 y -4 ARN mensajero (ARNm) entre el hígado normal y el enfermo. Sin embargo, la expresión de notch-3 pareció aumentar en el tejido enfermo. La distribución de Notch-1 y -4 en el tejido normal fue similar, con Notch-1 también detectable en niveles bajos en el endotelio sinusoidal. La expresión de Notch-2 fue más ampliamente distribuida, y detectable en hepatocitos, conductos biliares de tamaño mediano y endotelio sinusoidal. Se observó expresión de Notch-3 en hepatocitos, con expresión más débil detectable en venas portal, arterias hepáticas y sinusoides. En tejido hepático normal Notch-1, -2 y -3 se encontró coexpresión en epitelio del conducto biliar; sin embargo, con la excepción de Notch-3 en colangitis esclerosante primaria (PSC) hígados, la expresión estuvo ausente en dúculas proliferantes en todos los estados de enfermedad examinados. Curiosamente, la expresión de Notch-2 y -3 se asoció con numerosos vasos pequeños dentro del septo del tracto portal del tejido enfermo. La ausencia de expresión del receptor de Notch en dúculas biliares proliferantes y su presencia en neovasos sugiere que la señalización de Notch puede ser importante para la formación normal del conducto biliar y la neovascularización aberrante observada en el tejido hepático enfermo.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

Hepatoblastoma es una neoplasia maligna pediátrica caracterizada por la proliferación incontrolada de hepatocitos inmaduros (hepatoblastos). Esta enfermedad se diagnostica principalmente en niños menores de 5 años y se observa desproporcionadamente en bebés prematuros anteriores. Citogenéticamente, hepatoblastoma se caracteriza por aberraciones numéricas, así como translocaciones desequilibradas que involucran la región proximal del cromosoma 1q. El gen NOTCH2 ha sido mapeado a este locus, y está bien establecido que la familia del gen NOTCH es un regulador importante de varias vías de desarrollo. Específicamente, la proteína NOTCH2 es conocida por retrasar la maduración hepatoblasto durante la organogénesis hepática temprana, y la reducción de la expresión NOTCH2 se correlaciona con la diferenciación de hepatoblastos en hepatocitos y células biliares en el hígado en desarrollo. Se hipotetiza que NOTHCH2 está involucrado en la patogénesis del hepatoblastoma manteniendo una población de hepatoblastos indiferenciados. Estudiamos la expresión inmunohistoquímica de NOTHCH2 y sus isoformas NOTHCH1, NOTHCH3 y NOTHCH4 y el ligando primario NOTHCH2 JAGGED1 en hepatoblastomas. Comparado con el hígado normal, se observó un aumento de la expresión NOTHCH2 en 22 de 24 (92%) hepatoblastomas. No hubo manchas significativas para otras isoformas NOTHCH y JAGGED1 en hepatoblastomas. Por lo tanto, sugerimos que la expresión y activación de NOTHCH2, independientemente de la expresión JAGGED1, puede contribuir a la patogénesis del hepatoblastoma. En la vasculatura sinusoidal hepatoblastoma, vimos la expresión NOTHCH3 y NOTHCH1. Estas observaciones tienen implicaciones potenciales con respecto a la orientación terapéutica de la vía de señalización NOTCH en hepatoblastomas.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

La señalización de notch se produce a través de interacciones celulares directas y desempeña un papel importante en la vinculación de los destinos de las células vecinas. Hay cuatro receptores de notch de mamíferos diferentes que pueden ser activados por cinco ligandos de superficie celular. La capacidad de inhibir receptores de notch específicos ayudaría a identificar los roles de miembros individuales de la familia y potencialmente proporcionar un medio para estudiar y controlar la diferenciación celular. Anticuerpos anti-notch en forma de una sola cadena Fvs fueron generados a partir de una biblioteca de visualización de anticuerpos fagos por selección en el dominio de ligando o la región reguladora negativa (NRR) de Notch1 y Notch2. Seis anticuerpos dirigidos a la NRR de Notch1 y cuatro anticuerpos que reconocen la NRR de Notch2 fueron encontrados para prevenir la activación del receptor en ensayos de reporteros de luciferasa basados en células. Estos anticuerpos eran inhibidores potentes y altamente específicos de los receptores individuales de Notch e interferían con la señalización endógena en los sistemas de células madre de origen humano y ratón. La inhibición mediada por anticuerpos de Notch eficientemente regulada transcripción del gen diana de Notch inmediato peludo y potenciador de la división 5 (Hes5) en células madre neuronales tanto en ratones como en humanos y reveló una regulación redundante de Hes5 en estas células como regulación descendente completa sólo se observó después del bloqueo simultáneo de Notch1 y Notch2. Además, estos anticuerpos promovían la diferenciación de las células madre neuronales hacia un destino neuronal. A diferencia de los inhibidores de la molécula pequeña γ-secretasa ampliamente utilizados, que bloquean los 4 receptores de Notch (y una multitud de otras vías de señalización), los anticuerpos permiten bloquear a los miembros de la familia de Notch individuales de una manera muy específica. La

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

Los receptores de notch están involucrados en una variedad de decisiones de destino celular que afectan el desarrollo y la función de muchos órganos, incluyendo hematopoyesis y el sistema inmune. Hay cuatro receptores de notch de mamíferos que sólo tienen funciones parcialmente superpuestas a pesar de compartir estructuras y ligandos similares. Los ligandos para Notch son proteínas transmembranas expresadas en células adyacentes, incluyendo Jagged y Delta, y es muy posible que la señalización sea bidireccional. Una proteína precursora de Notch grande se cuela proteolíticamente para formar el receptor de superficie celular maduro. La unión de ligando induce eventos proteolíticos adicionales seguidos por la translocación del dominio intracelular al núcleo. Allí, Notch interactúa con factores de transcripción como RBPJ kappa, la transcripción activa de genes básicos de helix-loop-hélix como HES1. Estos a su vez regulan la expresión de factores de transcripción específicos del tejido que influyen en el compromiso del linaje y otros eventos. En esta revisión, se discutirán los detalles de la señalización de Notch, con un enfoque en lo que se sabe sobre el papel de Notch en la hematopoyesis.

¿Cuáles son las diferentes isoformas del receptor mamífero Notch?

Se reconoce que la senescencia celular es una respuesta celular crítica a rondas prolongadas de replicación y tensiones ambientales; sus características definitorias son la progresión del ciclo celular detenida y el desarrollo de la expresión génica aberrante con comportamiento proinflamatorio; mientras que los eventos mecanísticos asociados a la senescencia son generalmente bien entendidos a nivel molecular, el impacto de la senescencia in vivo permanece totalmente determinado; además del papel de la senescencia como mecanismo antitumoral, esta revisión examina la senescencia celular como factor en el envejecimiento del organismo y enfermedades relacionadas con la edad, con especial énfasis en la expresión génica aberrante y la señalización paracrina anormal. Se considera la senescencia como factor emergente en la remodelación tisular, reparación de heridas e infección; además, se revisa el papel del estrés oxidativo como principal mediador de la senescencia y el papel de las oxidasasas NAD( Los hallazgos recientes indican que la senescencia y el comportamiento de las células senescentes son susceptibles de intervención terapéutica. A medida que la significación in vivo de la senescencia se hace más clara, el desafío será modular los efectos adversos de la senescencia sin aumentar los riesgos de otras enfermedades, como el cáncer. La relación desconectada entre el paro del ciclo celular y el fenotipo senescente sugiere que este es un resultado alcanzable.

¿Cuáles son las principales características de la senescencia celular?

Investigaciones recientes han demostrado que la inserción de un gen para el componente proteico de la telomerasa en células humanas senescentes reextiende sus telómeros a longitudes típicas de células jóvenes, y las células luego muestran todas las otras características identificables de células jóvenes y sanas. Este avance no sólo sugiere que los telómeros son el mecanismo central de tiempo para el envejecimiento celular, sino que también demuestra que tal mecanismo puede ser reiniciado, extendiendo la duración de vida replicativa de tales células y resultando en marcadores de expresión génica típicos de las células "más jóvenes" (es decir, de paso temprano) sin los distintivos de la transformación maligna. Ahora es posible explorar los mecanismos celulares fundamentales subyacentes al envejecimiento humano, aclarando el papel desempeñado por la senescencia replicativa. Por implicación, pronto podremos determinar hasta qué punto las principales causas de muerte y discapacidad en las poblaciones envejecidas de los países desarrollados -cáncer, aterosclerosis, osteoartritis, degeneración macular y demencia de Alzheimer- son atribuibles a estos mecanismos fundamentales. Si son susceptibles de prevención o tratamiento por alteración de la senescencia celular, las implicaciones clínicas tienen pocos precedentes históricos.

¿Cuáles son las principales características de la senescencia celular?

Investigaciones recientes han demostrado que la inserción de un gen para el componente proteico de la telomerasa en células humanas senescentes reextiende sus telómeros a longitudes típicas de células jóvenes, y las células luego muestran todas las otras características identificables de células jóvenes y sanas. Este avance no sólo sugiere que los telómeros son el mecanismo central de tiempo para el envejecimiento celular, sino que también demuestra que tal mecanismo puede ser reiniciado, extendiendo la duración de vida replicativa de tales células y resultando en marcadores de expresión génica típicos de las células "más jóvenes" (es decir, de paso temprano) sin los distintivos de la transformación maligna. Ahora es posible explorar los mecanismos celulares fundamentales subyacentes al envejecimiento humano, aclarando el papel desempeñado por la senescencia replicativa. Por implicación, pronto podremos determinar hasta qué punto las principales causas de muerte y discapacidad en las poblaciones envejecidas de los países desarrollados -cáncer, aterosclerosis, osteoartritis, degeneración macular y demencia de Alzheimer- son atribuibles a estos mecanismos fundamentales. Si son susceptibles de prevención o tratamiento por alteración de la senescencia celular, las implicaciones clínicas tienen pocos precedentes históricos.

¿Cuáles son las principales características de la senescencia celular?

Aunque se ha propuesto que las especies reactivas de oxígeno desempeñen un papel importante en el proceso de envejecimiento, los mecanismos moleculares exactos siguen siendo elusivos.En este estudio se investigan los efectos de una perturbación en la relación entre la actividad de Cu/Zn-superóxido dismutasa (Sod1 dismutasas.O2-a H2O2) y la actividad de glutatión peroxidasa (Gpx1 cataliza la conversión de H2O2 a H2O) en el crecimiento y desarrollo celular.Nuestros datos demuestran que las líneas celulares transfectadas de Sod1 que tienen una elevación en la relación entre la actividad de Sod1 y la actividad de Gpx1 producen niveles más altos de H2O2 y presentan marcadores bien caracterizados de senescencia celular, a saber, proliferación más lenta y morfología alterada. Por el contrario, las líneas celulares transfectadas de Sod1 que tienen una relación inalterada en la actividad de estas dos enzimas, tienen niveles inalterados de H2O2 y no muestran características de senescencia. Además, los fibroblastos establecidos de individuos con síndrome de Down tienen un aumento en la relación de la actividad de Sod1 a Gpx1 en comparación con los controles correspondientes y el senesce anterior. Curiosamente, las células tratadas con H2O2 también muestran características de senescencia y/o senesce antes. También mostramos que los niveles de Cip1 mRNA son elevados en las células del síndrome de Down, los transfectantes de Sod1 con una relación de actividad alterada de Sod1 a Gpx1 y los tratados con H2O2, lo que sugiere que la lenta proliferación puede ser mediada por Cip1. Además, nuestros datos demuestran Estos datos aportan información valiosa sobre posibles mecanismos moleculares que contribuyen a la senescencia celular y pueden ser útiles en la evolución de las estrategias terapéuticas para el envejecimiento.

¿Cuáles son las principales características de la senescencia celular?

Objetivo: Se realizó una revisión sistemática de la literatura para evaluar la eficacia y la seguridad de los agentes de segunda línea dirigidos al cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que ha progresado después del docetaxel. También se realizó un análisis combinado, para evaluar la eficacia de los agentes dirigidos al eje androgénico mediante mecanismos de acción idénticos (acetato de abiraterona, orteronel). Materiales y métodos: Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados de fase III que incluyeron a pacientes con mCRPC que progresaban durante o después del tratamiento con docetaxel de primera línea. Los ensayos se identificaron mediante la búsqueda electrónica de bases de datos.El resultado principal de la revisión fue la supervivencia global.Los resultados secundarios fueron supervivencia sin progresión radiográfica (SLPr) y efectos adversos graves (grado 3 o superior).Resultados: Diez artículos cumplieron los criterios de inclusión para la revisión. Las intervenciones experimentales probadas en estos estudios fueron enzalutamida, ipilimumab, acetato de abiraterona, orteronel y cabazitaxel. En comparación con las cohortes de control (tratadas con fármacos activos o tratadas con placebo), las ventajas significativas de supervivencia global alcanzadas fueron 4,8 meses para la enzalutamida (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,63; IC 95% 0,53 a 0,75, P < 0,0001), 4,6 meses para la abiraterona (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,66, IC 95% 0,58 a 0,75, P < 0,0001) y 2,4 meses para la cabazitaxel (relación riesgo para la muerte frente a mitoxantrona-prednisona: 0,70, IC 95% 0,59 a 0,83, p < 0,0001). El análisis conjunto de los inhibidores de la síntesis de andrógenos orteronel y abiraterona dio lugar a un aumento significativo de la supervivencia global y libre de progresión de los agentes antiandrógenos, en comparación con placebo (razón de riesgo para la muerte: 0,76, IC 95% 0,67 a 0,87, P < 0,0001; razón de riesgo para la progresión radiográfica: 0,7, IC 95% 0,63 a 0,77, P < 0,00001). Los inhibidores de la síntesis de andrógenos indujeron aumentos significativos en los coeficientes de riesgo para efectos adversos relacionados con la secreción de mineralocorticoide elevada, en comparación con placebo (razón de riesgo para hipopotasemia: 5,75, IC 95% 2,08 a 15,90; P = 0,0008; razón de riesgo para hipertensión: 2,29, IC 95% 1,02 a 5,17; P = 0,05). Conclusiones: En pacientes pretratados con docetaxel, la enzalutamida, abiraterona-prednisona y cabazitaxel-prednisona pueden mejorar la supervivencia global de los pacientes, en comparación con placebo o con el mejor cuidado en el momento del estudio (mitoxantrona-prednisona). Agentes dirigidos al eje androgénico (enzalutamida, abiraterona, orteronel) rPFS significativamente prolongado, en comparación con placebo. Se justifica una investigación adicional para evaluar el beneficio de la combinación o administración secuencial de estos agentes. También son necesarios estudios a gran escala para evaluar el impacto de los efectos tóxicos relevantes observados en un número limitado de pacientes (por ejemplo, convulsiones inducidas por enzalutamida, pancreatitis inducida por orteronel, y otros).

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Objetivo: Se realizó una revisión sistemática de la literatura para evaluar la eficacia y la seguridad de los agentes de segunda línea dirigidos al cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que ha progresado después del docetaxel. También se realizó un análisis combinado, para evaluar la eficacia de los agentes dirigidos al eje androgénico mediante mecanismos de acción idénticos (acetato de abiraterona, orteronel). Materiales y métodos: Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados de fase III que incluyeron a pacientes con mCRPC que progresaban durante o después del tratamiento con docetaxel de primera línea. Los ensayos se identificaron mediante la búsqueda electrónica de bases de datos.El resultado principal de la revisión fue la supervivencia global.Los resultados secundarios fueron supervivencia sin progresión radiográfica (SLPr) y efectos adversos graves (grado 3 o superior).Resultados: Diez artículos cumplieron los criterios de inclusión para la revisión. Las intervenciones experimentales probadas en estos estudios fueron enzalutamida, ipilimumab, acetato de abiraterona, orteronel y cabazitaxel. En comparación con las cohortes de control (tratadas con fármacos activos o tratadas con placebo), las ventajas significativas de supervivencia global alcanzadas fueron 4,8 meses para la enzalutamida (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,63; IC 95% 0,53 a 0,75, P < 0,0001), 4,6 meses para la abiraterona (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,66, IC 95% 0,58 a 0,75, P < 0,0001) y 2,4 meses para la cabazitaxel (relación riesgo para la muerte frente a mitoxantrona-prednisona: 0,70, IC 95% 0,59 a 0,83, p < 0,0001). El análisis conjunto de los inhibidores de la síntesis de andrógenos orteronel y abiraterona dio lugar a un aumento significativo de la supervivencia global y libre de progresión de los agentes antiandrógenos, en comparación con placebo (razón de riesgo para la muerte: 0,76, IC 95% 0,67 a 0,87, P < 0,0001; razón de riesgo para la progresión radiográfica: 0,7, IC 95% 0,63 a 0,77, P < 0,00001). Los inhibidores de la síntesis de andrógenos indujeron aumentos significativos en los coeficientes de riesgo para efectos adversos relacionados con la secreción de mineralocorticoide elevada, en comparación con placebo (razón de riesgo para hipopotasemia: 5,75, IC 95% 2,08 a 15,90; P = 0,0008; razón de riesgo para hipertensión: 2,29, IC 95% 1,02 a 5,17; P = 0,05). Conclusiones: En pacientes pretratados con docetaxel, la enzalutamida, abiraterona-prednisona y cabazitaxel-prednisona pueden mejorar la supervivencia global de los pacientes, en comparación con placebo o con el mejor cuidado en el momento del estudio (mitoxantrona-prednisona). Agentes dirigidos al eje androgénico (enzalutamida, abiraterona, orteronel) rPFS significativamente prolongado, en comparación con placebo. Se justifica una investigación adicional para evaluar el beneficio de la combinación o administración secuencial de estos agentes. También son necesarios estudios a gran escala para evaluar el impacto de los efectos tóxicos relevantes observados en un número limitado de pacientes (por ejemplo, convulsiones inducidas por enzalutamida, pancreatitis inducida por orteronel, y otros).

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Objetivo: Se realizó una revisión sistemática de la literatura para evaluar la eficacia y la seguridad de los agentes de segunda línea dirigidos al cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que ha progresado después del docetaxel. También se realizó un análisis combinado, para evaluar la eficacia de los agentes dirigidos al eje androgénico mediante mecanismos de acción idénticos (acetato de abiraterona, orteronel). Materiales y métodos: Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados de fase III que incluyeron a pacientes con mCRPC que progresaban durante o después del tratamiento con docetaxel de primera línea. Los ensayos se identificaron mediante la búsqueda electrónica de bases de datos.El resultado principal de la revisión fue la supervivencia global.Los resultados secundarios fueron supervivencia sin progresión radiográfica (SLPr) y efectos adversos graves (grado 3 o superior).Resultados: Diez artículos cumplieron los criterios de inclusión para la revisión. Las intervenciones experimentales probadas en estos estudios fueron enzalutamida, ipilimumab, acetato de abiraterona, orteronel y cabazitaxel. En comparación con las cohortes de control (tratadas con fármacos activos o tratadas con placebo), las ventajas significativas de supervivencia global alcanzadas fueron 4,8 meses para la enzalutamida (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,63; IC 95% 0,53 a 0,75, P < 0,0001), 4,6 meses para la abiraterona (relación riesgo para la muerte frente a placebo: 0,66, IC 95% 0,58 a 0,75, P < 0,0001) y 2,4 meses para la cabazitaxel (relación riesgo para la muerte frente a mitoxantrona-prednisona: 0,70, IC 95% 0,59 a 0,83, p < 0,0001). El análisis conjunto de los inhibidores de la síntesis de andrógenos orteronel y abiraterona dio lugar a un aumento significativo de la supervivencia global y libre de progresión de los agentes antiandrógenos, en comparación con placebo (razón de riesgo para la muerte: 0,76, IC 95% 0,67 a 0,87, P < 0,0001; razón de riesgo para la progresión radiográfica: 0,7, IC 95% 0,63 a 0,77, P < 0,00001). Los inhibidores de la síntesis de andrógenos indujeron aumentos significativos en los coeficientes de riesgo para efectos adversos relacionados con la secreción de mineralocorticoide elevada, en comparación con placebo (razón de riesgo para hipopotasemia: 5,75, IC 95% 2,08 a 15,90; P = 0,0008; razón de riesgo para hipertensión: 2,29, IC 95% 1,02 a 5,17; P = 0,05). Conclusiones: En pacientes pretratados con docetaxel, la enzalutamida, abiraterona-prednisona y cabazitaxel-prednisona pueden mejorar la supervivencia global de los pacientes, en comparación con placebo o con el mejor cuidado en el momento del estudio (mitoxantrona-prednisona). Agentes dirigidos al eje androgénico (enzalutamida, abiraterona, orteronel) rPFS significativamente prolongado, en comparación con placebo. Se justifica una investigación adicional para evaluar el beneficio de la combinación o administración secuencial de estos agentes. También son necesarios estudios a gran escala para evaluar el impacto de los efectos tóxicos relevantes observados en un número limitado de pacientes (por ejemplo, convulsiones inducidas por enzalutamida, pancreatitis inducida por orteronel, y otros).

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Antecedentes: Orteronel es un inhibidor parcialmente selectivo de CYP 17,20-liasa en la vía de señalización andrógena, un objetivo terapéutico validado para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Evaluamos orteronel en pacientes quimioterapéuticos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Métodos: En esta fase 3, ensayo doble ciego controlado con placebo, reclutamos pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresiva y sin quimioterapia previa de 324 centros de estudio (es decir, hospitales o grandes consultorios urológicos o ambulatorios de grupo) en 43 países. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir 400 mg de orteronel más 5 mg de prednisona dos veces al día o placebo más 5 mg de prednisona dos veces al día. La aleatorización se realizó centralmente con un sistema interactivo de respuesta Las dos variables principales fueron la supervivencia sin progresión radiográfica y la supervivencia global, determinadas en la población con intención de tratar. Este ensayo se registró con ClinicalTrials.gov, número NCT01193244. Resultados: Del 31 de octubre de 2010 al 29 de junio de 2012, se evaluaron las condiciones de elegibilidad de 2.353 pacientes, de los cuales 1.560 fueron asignados aleatoriamente a recibir orteronel más prednisona (n=781) o placebo más prednisona (n=779). La fecha de corte clínico para el análisis final fue el 15 de enero de 2014 (con 611 muertes). La mediana de seguimiento de la supervivencia sin progresión radiográfica fue de 8·4 meses (IQR 3·7-16·6). La mediana de supervivencia radiográfica libre de progresión fue de 13·8 meses (IC 95% 13·1-14·9) con orteronel más prednisona y de 8·7 meses (8·3-10·9) con placebo más prednisona (cociente de riesgo [HR] 0·71, IC 95% 0·63-0·80; p<0·0001). Después de una mediana de seguimiento de 20·7 meses (ICR 14·2-25·4), la mediana de supervivencia global fue de 31·4 meses (IC 95% 28·6-no estimable) con orteronel más prednisona y 29·5 meses (27·0-no estimable) con placebo más prednisona (HR 0·92, IC 95% 0·79-1·08; p=0·31). Los efectos adversos más frecuentes de grado 3 o peores fueron el aumento de la lipasa (137 [17%) de 784 pacientes en el grupo de orteronel más prednisona frente a 14 [2%) de 770 pacientes en el grupo placebo más prednisona), el aumento de la amilasa (77 [10%] frente a nueve [1%]), la fatiga (50 [6%] frente a 14 [2%) y la embolia pulmonar (40 [5%] frente a 27 [4%]).Se notificaron acontecimientos adversos graves en 358 [46%] pacientes que recibieron orteronel más prednisona y en 292 [38%] pacientes que recibieron placebo más prednisona. Interpretación: En pacientes no tratados con quimioterapia con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica, la supervivencia sin progresión radiográfica se prolongó con orteronel más prednisona frente a placebo más prednisona. Orteronel más prednisona se asoció con un aumento de los efectos tóxicos en comparación con placebo más prednisona. Sobre la base de estos y otros datos, orteronel no está experimentando un mayor desarrollo en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Propósito: Orteronel (TAK-700) es un inhibidor de 17,20 liasas reversible, no esteroideo, no esteroideo y selectivo. Este estudio examinó orteronel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresaron después del tratamiento con docetaxel. Pacientes y métodos: En nuestro estudio, 1.099 hombres fueron asignados aleatoriamente en un programa de 2:1 para recibir orteronel 400 mg más prednisona 5 mg dos veces al día o placebo más prednisona 5 mg dos veces al día, estratificados por región (Europa, América del Norte [NA] y no Europa/NA) y Breve Inventario del Dolor-Forma Corta peor puntuación del dolor. El punto final primario fue la supervivencia general (OS). Puntos finales secundarios clave (supervivencia sin progresión radiológica [rPFS], disminución ≥ 50% del antígeno específico de próstata [ Resultados: El estudio no fue ciego después de cruzar un límite de inutilidad de SG preespecificado; la mediana de SG fue de 17,0 meses frente a 15,2 meses con orteronel-prednisona frente a placebo-prednisona (proporción de riesgo [HR], 0,886; IC 95%, 0,739 a 1,062; P = 0,190). Se observó una mejora del rPFS con orteronel-prednisona (mediana, 8,3 v 5,7 meses; FC, 0,760; IC 95%, 0,653 a 0,885; P < 0,001). Orteronel-prednisona mostró ventajas sobre la tasa de prednisona placebo-prednisona en PSA50 (25% v 10%, P < 0,001) y tiempo hasta la progresión del PSA (mediana, 5,5 v 2,9 meses, P < 0,001), pero Las reacciones adversas (todos los grados) fueron generalmente más frecuentes con orteronel-prednisona, incluyendo náuseas (42% v 26%), vómitos (36% v 17%), fatiga (29% v 23%) y aumento de la amilasa (14% v 2%). Conclusión: Nuestro estudio no cumplió con el punto final primario de la SG. El rPFS más largo y una tasa de PSA50 más alta con orteronel-prednisona indican actividad antitumoral.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Propósito: Orteronel (TAK-700) es un inhibidor de 17,20 liasas reversible, no esteroideo, no esteroideo y selectivo. Este estudio examinó orteronel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresaron después del tratamiento con docetaxel. Pacientes y métodos: En nuestro estudio, 1.099 hombres fueron asignados aleatoriamente en un programa de 2:1 para recibir orteronel 400 mg más prednisona 5 mg dos veces al día o placebo más prednisona 5 mg dos veces al día, estratificados por región (Europa, América del Norte [NA] y no Europa/NA) y Breve Inventario del Dolor-Forma Corta peor puntuación del dolor. El punto final primario fue la supervivencia general (OS). Puntos finales secundarios clave (supervivencia sin progresión radiológica [rPFS], disminución ≥ 50% del antígeno específico de próstata [ Resultados: El estudio no fue ciego después de cruzar un límite de inutilidad de SG preespecificado; la mediana de SG fue de 17,0 meses frente a 15,2 meses con orteronel-prednisona frente a placebo-prednisona (proporción de riesgo [HR], 0,886; IC 95%, 0,739 a 1,062; P = 0,190). Se observó una mejora del rPFS con orteronel-prednisona (mediana, 8,3 v 5,7 meses; FC, 0,760; IC 95%, 0,653 a 0,885; P < 0,001). Orteronel-prednisona mostró ventajas sobre la tasa de prednisona placebo-prednisona en PSA50 (25% v 10%, P < 0,001) y tiempo hasta la progresión del PSA (mediana, 5,5 v 2,9 meses, P < 0,001), pero Las reacciones adversas (todos los grados) fueron generalmente más frecuentes con orteronel-prednisona, incluyendo náuseas (42% v 26%), vómitos (36% v 17%), fatiga (29% v 23%) y aumento de la amilasa (14% v 2%). Conclusión: Nuestro estudio no cumplió con el punto final primario de la SG. El rPFS más largo y una tasa de PSA50 más alta con orteronel-prednisona indican actividad antitumoral.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Propósito: Orteronel (TAK-700) es un inhibidor no esteroideo, selectivo y reversible de 17,20-liasa. Evaluamos la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinámica y efecto antitumoral de orteronel con o sin prednisolona en pacientes japoneses con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Métodos: Se realizó un estudio de fase 1 en hombres con CRPC progresivo y sin quimioterapia. Los pacientes recibieron orteronel por vía oral a dosis de 200-400 mg dos veces al día (BID) con o sin prednisolona oral (5 mg BID). Se evaluó la toxicidad limitante de dosis (DLT) durante el Ciclo 1 (28 días). Los pacientes pudieron continuar el tratamiento hasta que se cumpliera cualquiera de los criterios para la interrupción del tratamiento. Resultados: Se incluyeron 15 pacientes y se administró al menos una dosis de orteronel. No se notificaron DLTs durante el Ciclo 1 en este estudio. Se notificaron eventos adversos (AEs) en los 15 pacientes. La mayoría de las EAs más comunes (>30%) fueron hiperlipasemia (47%), hiperamilasemia (40%) y estreñimiento (33%). La pancreatitis aguda (Grados 2 y 3) y pancreatitis (Grado 1) fueron complicadas en tres pacientes durante el estudio. Se indicó un aumento de las concentraciones plasmáticas de orteronel dependiente de la dosis en el rango de dosis de 200-400 mg de BID. La prednisolona coadministrada no alteró la PK de orteronel. La testosterona sérica se suprimió rápidamente por debajo del límite inferior de cuantificación en todas las dosis. Conclusiones: El Orteronel a dosis de hasta 400 mg BID fue tolerable en pacientes japoneses con CRPC. Los resultados actuales apoyan una evaluación adicional del orteronel con o sin prednisolona.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Orteronel (también conocido como TAK-700) es una terapia hormonal nueva que actualmente se encuentra en pruebas para el tratamiento del cáncer de próstata. Orteronel inhibe la actividad de 17,20 liasas de la enzima CYP17A1, que es importante para la síntesis de andrógenos en los testículos, glándulas suprarrenales y células cancerosas de próstata. Estudios preclínicos demuestran que el tratamiento con orteronel suprime los niveles de andrógenos y causa la contracción de órganos dependientes de andrógenos, como la glándula prostática. El tratamiento con un solo agente orteronel se ha tolerado bien con la fatiga como el acontecimiento adverso más frecuente, mientras que la neutropenia febril fue la toxicidad limitante de dosis en un estudio combinado de orteronel con docetaxel. Recientemente, el ensayo clínico de fase III de ELM-PC5 en pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado que habían recibido docetaxel previo no fue ciego ya que no se alcanzó el punto final primario de supervivencia global. Sin embargo, se están realizando ensayos adicionales de orteronel en fase III en hombres con estadios anteriores de cáncer de próstata.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Orteronel es un inhibidor selectivo no esteroideo de 17,20-liasa que se encontraba recientemente en fase 3 de desarrollo clínico como tratamiento para el cáncer de próstata resistente a la castración. En los seres humanos, la vía primaria de aclaramiento del orteronel es la excreción renal. Los estudios microsómicos hepáticos humanos indicaron que el orteronel inhibe débilmente el CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19, con valores de IC50 de 17,8, 27,7, 30,8 y 38,8 μm, respectivamente, mientras que el orteronel no inhibe el CYP2B6, 2D6 o 3A4/5 (IC50 > 100 μm). Orteronel tampoco presenta inhibición dependiente del tiempo del CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Los resultados de un modelo estático indicaron una relación [I]/Ki > 0,1 para CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19. Por lo tanto, se desarrolló un modelo farmacocinético (PPPK) basado fisiológicamente para evaluar el potencial de interacciones medicamentosas (DDI) entre orteronel y teofilina, repaglinida, (S)-warfarina y omeprazol, que son sustratos sensibles de CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19, respectivamente. La simulación del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de estos cuatro sustratos del CYP en presencia y ausencia de orteronel reveló una relación media geométrica AUC <1,25. Por lo tanto, de acuerdo con el Borrador de Orteronel de la FDA de 2012 sobre DDIs, el orteronel puede calificarse de "no inhibidor" y En los modelos PPPK de insuficiencia renal moderada y grave, se previó que el AUC de orteronel aumentaría un 52% y un 83%, respectivamente, resultados que concuerdan con los de un ensayo clínico en el que se observaron aumentos del AUC del 38% y el 87% en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Orteronel (también conocido como TAK-700) es una terapia hormonal nueva que actualmente se encuentra en pruebas para el tratamiento del cáncer de próstata. Orteronel inhibe la actividad de 17,20 liasas de la enzima CYP17A1, que es importante para la síntesis de andrógenos en los testículos, glándulas suprarrenales y células cancerosas de próstata. Estudios preclínicos demuestran que el tratamiento con orteronel suprime los niveles de andrógenos y causa la contracción de órganos dependientes de andrógenos, como la glándula prostática. El tratamiento con un solo agente orteronel se ha tolerado bien con la fatiga como el acontecimiento adverso más frecuente, mientras que la neutropenia febril fue la toxicidad limitante de dosis en un estudio combinado de orteronel con docetaxel. Recientemente, el ensayo clínico de fase III de ELM-PC5 en pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado que habían recibido docetaxel previo no fue ciego ya que no se alcanzó el punto final primario de supervivencia global. Sin embargo, se están realizando ensayos adicionales de orteronel en fase III en hombres con estadios anteriores de cáncer de próstata.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

En base a la relación estructura-actividad alrededor del andamio naftaleno y los resultados de un estudio de acoplamiento de 1a en el modelo homológico de 17,20-liasa, el derivado 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol (+)-3c fue sintetizado e identificado como un potente y altamente selectivo inhibidor de 17,20-liasa. La evaluación biológica de (+)-3c a una dosis de 1 mg/kg en un modelo de mono macho reveló reducciones marcadas tanto en las concentraciones séricas de testosterona como en las dehidroepiandrosterona. Por lo tanto, (+)-3c (llamado orteronel [TAK-700]) fue seleccionado como candidato para la evaluación clínica y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Antecedentes: Orteronel es un inhibidor parcialmente selectivo de CYP 17,20-liasa en la vía de señalización andrógena, un objetivo terapéutico validado para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Evaluamos orteronel en pacientes quimioterapéuticos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Métodos: En esta fase 3, ensayo doble ciego controlado con placebo, reclutamos pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresiva y sin quimioterapia previa de 324 centros de estudio (es decir, hospitales o grandes consultorios urológicos o ambulatorios de grupo) en 43 países. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir 400 mg de orteronel más 5 mg de prednisona dos veces al día o placebo más 5 mg de prednisona dos veces al día. La aleatorización se realizó centralmente con un sistema interactivo de respuesta Las dos variables principales fueron la supervivencia sin progresión radiográfica y la supervivencia global, determinadas en la población con intención de tratar. Este ensayo se registró con ClinicalTrials.gov, número NCT01193244. Resultados: Del 31 de octubre de 2010 al 29 de junio de 2012, se evaluaron las condiciones de elegibilidad de 2.353 pacientes, de los cuales 1.560 fueron asignados aleatoriamente a recibir orteronel más prednisona (n=781) o placebo más prednisona (n=779). La fecha de corte clínico para el análisis final fue el 15 de enero de 2014 (con 611 muertes). La mediana de seguimiento de la supervivencia sin progresión radiográfica fue de 8·4 meses (IQR 3·7-16·6). La mediana de supervivencia radiográfica libre de progresión fue de 13·8 meses (IC 95% 13·1-14·9) con orteronel más prednisona y de 8·7 meses (8·3-10·9) con placebo más prednisona (cociente de riesgo [HR] 0·71, IC 95% 0·63-0·80; p<0·0001). Después de una mediana de seguimiento de 20·7 meses (ICR 14·2-25·4), la mediana de supervivencia global fue de 31·4 meses (IC 95% 28·6-no estimable) con orteronel más prednisona y 29·5 meses (27·0-no estimable) con placebo más prednisona (HR 0·92, IC 95% 0·79-1·08; p=0·31). Los efectos adversos más frecuentes de grado 3 o peores fueron el aumento de la lipasa (137 [17%) de 784 pacientes en el grupo de orteronel más prednisona frente a 14 [2%) de 770 pacientes en el grupo placebo más prednisona), el aumento de la amilasa (77 [10%] frente a nueve [1%]), la fatiga (50 [6%] frente a 14 [2%) y la embolia pulmonar (40 [5%] frente a 27 [4%]).Se notificaron acontecimientos adversos graves en 358 [46%] pacientes que recibieron orteronel más prednisona y en 292 [38%] pacientes que recibieron placebo más prednisona. Interpretación: En pacientes no tratados con quimioterapia con cáncer de próstata resistente a la castración metastásica, la supervivencia sin progresión radiográfica se prolongó con orteronel más prednisona frente a placebo más prednisona. Orteronel más prednisona se asoció con un aumento de los efectos tóxicos en comparación con placebo más prednisona. Sobre la base de estos y otros datos, orteronel no está experimentando un mayor desarrollo en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Orteronel es un inhibidor selectivo no esteroideo de 17,20-liasa que se encontraba recientemente en fase 3 de desarrollo clínico como tratamiento para el cáncer de próstata resistente a la castración. En los seres humanos, la vía primaria de aclaramiento del orteronel es la excreción renal. Los estudios microsómicos hepáticos humanos indicaron que el orteronel inhibe débilmente el CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19, con valores de IC50 de 17,8, 27,7, 30,8 y 38,8 μm, respectivamente, mientras que el orteronel no inhibe el CYP2B6, 2D6 o 3A4/5 (IC50 > 100 μm). Orteronel tampoco presenta inhibición dependiente del tiempo del CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Los resultados de un modelo estático indicaron una relación [I]/Ki > 0,1 para CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19. Por lo tanto, se desarrolló un modelo farmacocinético (PPPK) basado fisiológicamente para evaluar el potencial de interacciones medicamentosas (DDI) entre orteronel y teofilina, repaglinida, (S)-warfarina y omeprazol, que son sustratos sensibles de CYP1A2, 2C8, 2C9 y 2C19, respectivamente. La simulación del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de estos cuatro sustratos del CYP en presencia y ausencia de orteronel reveló una relación media geométrica AUC <1,25. Por lo tanto, de acuerdo con el Borrador de Orteronel de la FDA de 2012 sobre DDIs, el orteronel puede calificarse de "no inhibidor" y En los modelos PPPK de insuficiencia renal moderada y grave, se previó que el AUC de orteronel aumentaría un 52% y un 83%, respectivamente, resultados que concuerdan con los de un ensayo clínico en el que se observaron aumentos del AUC del 38% y el 87% en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

El cáncer de próstata es una enfermedad heterogénea en la que el concepto anterior de "resistencia a la hormona" ha sido cambiado por una nueva generación de terapias hormonales que han demostrado eficacia en el entorno resistente a la castración. El hecho es que los andrógenos juegan un papel crucial en todo el curso clínico del cáncer de próstata, incluso cuando un paciente cumple los criterios de resistencia a la castración. El desarrollo de abiraterona demostró lo importante y clínicamente significativo que puede ser alcanzar los niveles más bajos posibles de testosterona, y sobreexpresión, mutación o interacción mejorada del receptor andrógeno con otras vías, que también pueden ser dirigidas con nuevos agentes probados en los últimos años. Se han desarrollado nuevos inhibidores de la biosíntesis andrógena, como el orteronel (TAK-700), pero también nuevos antiandrógenos (enzalutamida, ARN-509, ODM-201) o En esta revisión se resumirá el desarrollo de nuevas terapias hormonales después de la llegada de abiraterona para el tratamiento del cáncer de próstata.

¿Orteronel fue desarrollado para el tratamiento de qué cáncer?

Propósito: Herceptin es ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa Her2. Sin embargo, la aplicación de Herceptin en el cáncer de próstata sigue siendo controvertida.Nuestros resultados anteriores han indicado la relevancia de Her2 en la transición del requisito androgénico en las células cancerosas de próstata. En este estudio se investigaron los efectos de la radioinmunoterapia contra Her2 en el cáncer de próstata. Materiales y métodos: DU145, una línea celular de cáncer de próstata con receptores andrógenos negativos, se utilizó in vitro e in vivo para evaluar los efectos de Herceptin etiquetado con un emisor beta, Rhenium-188 (Re-188). Sus efectos sobre el crecimiento celular, la extensión de la apoptosis, la biodistribución de Re-188 etiquetado Herceptin (Re-H), y se determinaron los niveles de proteína. Resultados: Los tratamientos con Re-188 y Re-H redujeron la proliferación de células DU145 en formas dependientes de la dosis y del tiempo en comparación con el grupo tratado con Herceptin. La inhibición del crecimiento y la apoptosis fueron inducidas después del tratamiento con Re-H; la inhibición del crecimiento fue más distinta en células con altos niveles de Her2/p-Her2. Nuestros estudios in vivo de xenoinjerto revelaron que el tratamiento con Re-H retrasó significativamente el crecimiento del tumor y alteró los niveles de proteínas relacionadas con la apoptosis. La biodistribución de Re-H en ratones demostró un patrón específico del tejido. Importantemente, los niveles de proteína p35, que está relacionado con la supervivencia e invasión de células cancerosas, disminuyeron drásticamente después del tratamiento con Re-H. Conclusiones: Nuestros datos demuestran que el Herceptin marcado con Re-188 inhibió eficazmente el crecimiento de células Esto implica que dirigir a Her2 mediante radioterapia e inmunoterapia podría ser una estrategia potencial para tratar a pacientes con cáncer de próstata independiente de andrógenos.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Propósito: Herceptin es ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa Her2. Sin embargo, la aplicación de Herceptin en el cáncer de próstata sigue siendo controvertida.Nuestros resultados anteriores han indicado la relevancia de Her2 en la transición del requisito androgénico en las células cancerosas de próstata. En este estudio se investigaron los efectos de la radioinmunoterapia contra Her2 en el cáncer de próstata. Materiales y métodos: DU145, una línea celular de cáncer de próstata con receptores andrógenos negativos, se utilizó in vitro e in vivo para evaluar los efectos de Herceptin etiquetado con un emisor beta, Rhenium-188 (Re-188). Sus efectos sobre el crecimiento celular, la extensión de la apoptosis, la biodistribución de Re-188 etiquetado Herceptin (Re-H), y se determinaron los niveles de proteína. Resultados: Los tratamientos con Re-188 y Re-H redujeron la proliferación de células DU145 en formas dependientes de la dosis y del tiempo en comparación con el grupo tratado con Herceptin. La inhibición del crecimiento y la apoptosis fueron inducidas después del tratamiento con Re-H; la inhibición del crecimiento fue más distinta en células con altos niveles de Her2/p-Her2. Nuestros estudios in vivo de xenoinjerto revelaron que el tratamiento con Re-H retrasó significativamente el crecimiento del tumor y alteró los niveles de proteínas relacionadas con la apoptosis. La biodistribución de Re-H en ratones demostró un patrón específico del tejido. Importantemente, los niveles de proteína p35, que está relacionado con la supervivencia e invasión de células cancerosas, disminuyeron drásticamente después del tratamiento con Re-H. Conclusiones: Nuestros datos demuestran que el Herceptin marcado con Re-188 inhibió eficazmente el crecimiento de células Esto implica que dirigir a Her2 mediante radioterapia e inmunoterapia podría ser una estrategia potencial para tratar a pacientes con cáncer de próstata independiente de andrógenos.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son posibles blancos para el tratamiento con agentes de unión a los receptores del dominio extracelular, como los anticuerpos trastuzumab y cetuximab, o anticuerpos etiquetados con radionucleidos o toxinas terapéuticamente útiles, especialmente cuando las células tumorales son resistentes a la quimioterapia y a los inhibidores de la tirosina cinasa. Los estudios sobre la expresión de estos receptores en el cáncer de próstata varían en la literatura, posiblemente debido a diferencias en la inclusión del paciente, la preparación de muestras y los criterios de puntuación. En nuestro estudio, se analizó la expresión EGFR, HER2 y HER3 en muestras de cáncer de próstata de tumores primarios y metástasis correspondientes de ganglios linfáticos de 12 pacientes. Hubo 5 tumores primarios positivos de EGFR (2+ o 3+) y 6 metástasis de ganglios linfáticos positivos de EGFR, y hubo upregulación de EGFR en una metástasis. Sólo 4 de los 12 pacientes tenían expresión HER2 (2+ o 3+) en sus tumores primarios y hubo una regulación descendente y 5 casos de upregulación en las metástasis. Así, un total de 8 de 12 metástasis analizadas fueron positivas de HER2. De los 12 tumores primarios, 9 expresaron HER3 mientras que sólo 2 de las metástasis de ganglios linfáticos expresaron tinción reconocible de HER3, por lo que 7 metástasis parecían tener expresión HER3 desregulada. En uno de los tumores primarios hubo coexpresión positiva de EGFR y HER2, mientras que esta coexpresión se observó en 4 de las metástasis. Así, hubo tendencias a la regulación de HER2, aumento de la co-expresión de EGFR y HER2 y disminución de HER3 en las metástasis de los ganglios linfáticos de cáncer de próstata en comparación con los tumores primarios.Los resultados son alentadores para estudios que involucran a más pacientes.Las posibles estrategias para la terapia dirigida a EGFR y HER2 se discuten brevemente en el presente estudio, especialmente con respecto a la expresión y co-expresión de EGFR y HER2 en metástasis.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son posibles blancos para el tratamiento con agentes de unión a los receptores del dominio extracelular, como los anticuerpos trastuzumab y cetuximab, o anticuerpos etiquetados con radionucleidos o toxinas terapéuticamente útiles, especialmente cuando las células tumorales son resistentes a la quimioterapia y a los inhibidores de la tirosina cinasa. Los estudios sobre la expresión de estos receptores en el cáncer de próstata varían en la literatura, posiblemente debido a diferencias en la inclusión del paciente, la preparación de muestras y los criterios de puntuación. En nuestro estudio, se analizó la expresión EGFR, HER2 y HER3 en muestras de cáncer de próstata de tumores primarios y metástasis correspondientes de ganglios linfáticos de 12 pacientes. Hubo 5 tumores primarios positivos de EGFR (2+ o 3+) y 6 metástasis de ganglios linfáticos positivos de EGFR, y hubo upregulación de EGFR en una metástasis. Sólo 4 de los 12 pacientes tenían expresión HER2 (2+ o 3+) en sus tumores primarios y hubo una regulación descendente y 5 casos de upregulación en las metástasis. Así, un total de 8 de 12 metástasis analizadas fueron positivas de HER2. De los 12 tumores primarios, 9 expresaron HER3 mientras que sólo 2 de las metástasis de ganglios linfáticos expresaron tinción reconocible de HER3, por lo que 7 metástasis parecían tener expresión HER3 desregulada. En uno de los tumores primarios hubo coexpresión positiva de EGFR y HER2, mientras que esta coexpresión se observó en 4 de las metástasis. Así, hubo tendencias a la regulación de HER2, aumento de la co-expresión de EGFR y HER2 y disminución de HER3 en las metástasis de los ganglios linfáticos de cáncer de próstata en comparación con los tumores primarios.Los resultados son alentadores para estudios que involucran a más pacientes.Las posibles estrategias para la terapia dirigida a EGFR y HER2 se discuten brevemente en el presente estudio, especialmente con respecto a la expresión y co-expresión de EGFR y HER2 en metástasis.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El cáncer de próstata es la neoplasia maligna diagnosticada con más frecuencia en los hombres en países desarrollados. ErbB2, un receptor de tirosina cinasa sobreexpresado en muchos tipos de cáncer humano, contribuye a la progresión del cáncer de próstata activando el receptor de andrógenos en un ambiente pobre en esteroides, promoviendo así el crecimiento celular independiente de andrógenos. El consiguiente desarrollo de tumores refractarios hormonales es un obstáculo importante en la terapia del cáncer de próstata. La inhibición de las vías de transducción de señales de ErbB2 mediante el uso de anticuerpos humanos podría ser una valiosa estrategia alternativa para el tratamiento del cáncer. Realizamos un análisis comparativo in vitro e in vivo de los efectos antitumorales de tres anticuerpos diferentes dirigidos a diferentes epitopes de ErbB2: Herceptin (trastuzumab), 2C4 (pertuzumab) y Erb-hcAb (anticuerpo anti En este caso, demostramos que el crecimiento de células de cáncer de próstata independientes y androgénicas fue eficazmente inhibido por Erb-hcAb. Los efectos antitumorales inducidos por Erb-hcAb en algunas líneas celulares fueron más potentes que los observados para Herceptin o 2C4. Así, Erb-hcAb podría ser un candidato prometedor en la inmunoterapia del cáncer de próstata para el cual no se ha reportado ningún tratamiento obvio hasta ahora.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Introducción: La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) apoya la proliferación del cáncer de próstata independiente de andrógenos (PC). La imagen molecular de radionúclidos de la expresión HER2 en PC diseminada ayudaría en la selección de pacientes que probablemente responden al tratamiento dirigido a HER2. En este estudio, evaluamos si ABY-025 La molécula de Affibody, una pequeña proteína de andamios de unión HER2, produce una relación superior entre el tumor y el no tumor en comparación con los obtenidos mediante el uso de anticuerpos anti-HER2 radiomarcados, trastuzumab. La influencia de (111)En vs. (125)I fue evaluada para ambos trazadores. Métodos: ABY-025 fue etiquetado con (111)En el uso de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético ácido quelador, sitio específicamente acoplado al C-terminal vía el derivado maleimido. Trastuzumab fue etiquetado con (111)En el uso de un CHX-A′′ ácido triamino pentaacético de dietileno (DTPA) quelator. Una radioiodización indirecta con [(125)I]-N-succinimidil-para-iodobenzoato se utilizó para ambas proteínas de destino. Biodistribución de todas las proteínas de destino etiquetadas fue evaluada en ratones con xenograftos DU-145 PC. Resultados: El uso de residuos (111)En la etiqueta facilitó una mejor absorción del tumor y mejores relaciones tumor-notumorales para ambos agentes de destino. [(111)En]-ABY-025 proporcionó una absorción tumoral de 7,1±0,8% de dosis inyectadas por gramo de tejido (% ID/g) y una relación entre el tumor y la sangre de 47±13 ya a las 6 h de postinyección. Las relaciones máximas entre el tumor y el no tumor con [(111)In]-CHX-DTPA-trastuzumab se alcanzaron a las 72 h de postinyección, mientras que la captación tumoral fue de 11±4% ID/g y la relación entre el tumor y la sangre fue de 18±7. Los datos de biodistribución se confirmaron con imágenes de gammacámara. Conclusiones: ABY-025 Radiomarcado La molécula de afficuerpo proporciona un contraste mayor en la imagen de xenograftos de PC que expresan HER2 que el trastuzumab radiomarcado. La etiqueta de radiometal residual para ABY-025 proporciona un mejor contraste en la imagen de xenoinjertos de PC que expresan HER2 que el radiohalogen no residual.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Introducción: La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) apoya la proliferación del cáncer de próstata independiente de andrógenos (PC). La imagen molecular de radionúclidos de la expresión HER2 en PC diseminada ayudaría en la selección de pacientes que probablemente responden al tratamiento dirigido a HER2. En este estudio, evaluamos si ABY-025 La molécula de Affibody, una pequeña proteína de andamios de unión HER2, produce una relación superior entre el tumor y el no tumor en comparación con los obtenidos mediante el uso de anticuerpos anti-HER2 radiomarcados, trastuzumab. La influencia de (111)En vs. (125)I fue evaluada para ambos trazadores. Métodos: ABY-025 fue etiquetado con (111)En el uso de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético ácido quelador, sitio específicamente acoplado al C-terminal vía el derivado maleimido. Trastuzumab fue etiquetado con (111)En el uso de un CHX-A′′ ácido triamino pentaacético de dietileno (DTPA) quelator. Una radioiodización indirecta con [(125)I]-N-succinimidil-para-iodobenzoato se utilizó para ambas proteínas de destino. Biodistribución de todas las proteínas de destino etiquetadas fue evaluada en ratones con xenograftos DU-145 PC. Resultados: El uso de residuos (111)En la etiqueta facilitó una mejor absorción del tumor y mejores relaciones tumor-notumorales para ambos agentes de destino. [(111)En]-ABY-025 proporcionó una absorción tumoral de 7,1±0,8% de dosis inyectadas por gramo de tejido (% ID/g) y una relación entre el tumor y la sangre de 47±13 ya a las 6 h de postinyección. Las relaciones máximas entre el tumor y el no tumor con [(111)In]-CHX-DTPA-trastuzumab se alcanzaron a las 72 h de postinyección, mientras que la captación tumoral fue de 11±4% ID/g y la relación entre el tumor y la sangre fue de 18±7. Los datos de biodistribución se confirmaron con imágenes de gammacámara. Conclusiones: ABY-025 Radiomarcado La molécula de afficuerpo proporciona un contraste mayor en la imagen de xenograftos de PC que expresan HER2 que el trastuzumab radiomarcado. La etiqueta de radiometal residual para ABY-025 proporciona un mejor contraste en la imagen de xenoinjertos de PC que expresan HER2 que el radiohalogen no residual.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Propósito: Los pacientes con cáncer de próstata recidivante son comúnmente tratados con terapia de retirada de andrógenos (AWT); sin embargo, casi todos los pacientes eventualmente progresan hacia el cáncer de próstata resistente a la castración (CCR), lo que indica que no se elimina el cáncer de próstata sensible a los andrógenos. El objetivo general de estos estudios es determinar si la inhibición dual del receptor tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y HER2 prolongaría la eficacia de este tratamiento en el cáncer de próstata.Diseño experimental: Utilizamos células LNCaP dependientes de andrógenos y sus sublíneas CRPC LNCaP-AI y C4-2. Se recogieron datos adicionales en células PRNS-1-1 que expresan de forma estable un receptor de andrógenos mutantes (AR-T877A), y en ratones desnudos Resultados: Inhibición dual de EGFR/HER2 indujo apoptosis selectivamente en células de cáncer de próstata sensibles a andrógenos sometidas a TMA, pero no en presencia de andrógenos, o en células CRPC. Demostramos que el TMA por sí solo no indujo apoptosis significativa en células dependientes de andrógenos, debido al aumento inducido por el TMA en HER2 y ErbB3, que promovió la supervivencia al aumentar la fosforilación de Akt. ErbB3 inducido por AWT estabilizó el AR y estimuló el PSA, mientras que fue inactivado sólo por inhibición de sus socios de dimerización EGFR y HER2 (las células de cáncer de próstata no expresan ErbB4); pero no la inhibición de un solo receptor, explicando el éxito de la inhibición dual de EGFR/HER2 en La eficacia de los inhibidores en la supresión del crecimiento se correlaciona con su capacidad de prevenir la fosforilación Akt. Conclusión: Estos estudios indican que la inhibición dual de EGFR/HER2, administrada junto con AWT, sensibiliza a las células cancerosas de próstata a la apoptosis durante AWT.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El tratamiento del cáncer de próstata diseminado sigue siendo un gran desafío en la práctica oncológica actual. La proliferación de células cancerosas de próstata es impulsada por la testosterona, pero la selección clonal durante la terapia de privación andrógena promueve el desarrollo de células independientes de andrógenos (refractores de hormonas), que se vuelven fenotípicamente dominantes. El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) es capaz de activar la vía receptora de andrógenos, incluso en ausencia del ligando. La detección de cambios fenotípicos asociados con el desarrollo de independencia andrógena puede influir en el manejo del paciente, sugiriendo el inicio de una terapia de segunda línea. El objetivo de este estudio fue establecer el nivel de expresión HER2 en una serie de líneas celulares de cáncer de próstata (LNCaP, PC3 y DU145) con el fin de que se utilicen como modelos en estudios posteriores, y evaluar la unión y el procesamiento celular de [(111)In] marcado como trastuzumab y la molécula Affibody anti-HER2 sintética ABY-025 en estas líneas celulares. La expresión de HER2 fue demostrada y cuantificada en las tres líneas celulares de cáncer de próstata probadas. Estudios sobre procesamiento celular demostraron que la internalización de ambos conjugados aumentó continuamente durante toda la incubación. La tasa de internalización fue aproximadamente igual para ambos anticuerpos monoclonales y moléculas Affibody. En ambos casos, la internalización fue moderadamente rápida. El nivel de expresión HER2 en estas líneas celulares es suficiente para la imagen molecular in vivo.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El tratamiento del cáncer de próstata diseminado sigue siendo un gran desafío en la práctica oncológica actual. La proliferación de células cancerosas de próstata es impulsada por la testosterona, pero la selección clonal durante la terapia de privación andrógena promueve el desarrollo de células independientes de andrógenos (refractores de hormonas), que se vuelven fenotípicamente dominantes. El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) es capaz de activar la vía receptora de andrógenos, incluso en ausencia del ligando. La detección de cambios fenotípicos asociados con el desarrollo de independencia andrógena puede influir en el manejo del paciente, sugiriendo el inicio de una terapia de segunda línea. El objetivo de este estudio fue establecer el nivel de expresión HER2 en una serie de líneas celulares de cáncer de próstata (LNCaP, PC3 y DU145) con el fin de que se utilicen como modelos en estudios posteriores, y evaluar la unión y el procesamiento celular de [(111)In] marcado como trastuzumab y la molécula Affibody anti-HER2 sintética ABY-025 en estas líneas celulares. La expresión de HER2 fue demostrada y cuantificada en las tres líneas celulares de cáncer de próstata probadas. Estudios sobre procesamiento celular demostraron que la internalización de ambos conjugados aumentó continuamente durante toda la incubación. La tasa de internalización fue aproximadamente igual para ambos anticuerpos monoclonales y moléculas Affibody. En ambos casos, la internalización fue moderadamente rápida. El nivel de expresión HER2 en estas líneas celulares es suficiente para la imagen molecular in vivo.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La terapia de ablación androgénica es la estrategia más común para suprimir la progresión del cáncer de próstata; sin embargo, las células tumorales finalmente escapan de la dependencia androgénica y progresan a una fase independiente de andrógenos. El receptor androgénico (AR) juega un papel fundamental en esta transición. Para abordar este misterio de transición en el cáncer de próstata, se estableció una línea celular de cáncer de próstata independiente de andrógenos (LNCaPdcc), mediante el examen a largo plazo de las células LNCaP en condiciones de carencia de andrógenos, para investigar los cambios de los mecanismos moleculares antes y después de la retirada de andrógenos. En particular, se observó una mayor expresión proteica de AR, fosfo-Ser(81)-AR y PSA en células LNCaPdcc. La distribución nuclear y la estabilidad proteica de AR aumentaron en células LNCaPdcc. Además, los resultados de proliferación celular mostraron la naturaleza bifásica del efecto andrógeno (R1881) en dos líneas celulares. Por otro lado, las células LNCaPdcc expresaron niveles más altos de Her2, fosfo-Tir(1221/1222)-Her2, ErbB3 y ErbB4 que las células parentales LNCaP. Estas dos líneas celulares mostraron respuestas distintas a la activación de Her2 (mediante tratamiento con herigulina) en Her2 fosforilación e inhibición de Her2 (mediante tratamientos AG825 o Herceptin) en la proliferación. Además, el inhibidor de Her2 más eficazmente causó degradación de la AR y disminución de la fosforilación de AR Ser(81) en las células LNCaPdcc. Tomados en conjunto, nuestros datos demuestran que Her2 juega un papel importante en el apoyo de la estabilidad de la proteína AR en la transición de las necesidades de andrógenos en las células de cáncer de próstata. Esperamos que estos hallazgos proporcionen una visión novedosa en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a hormonas.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La terapia de ablación androgénica es la estrategia más común para suprimir la progresión del cáncer de próstata; sin embargo, las células tumorales finalmente escapan de la dependencia androgénica y progresan a una fase independiente de andrógenos. El receptor androgénico (AR) juega un papel fundamental en esta transición. Para abordar este misterio de transición en el cáncer de próstata, se estableció una línea celular de cáncer de próstata independiente de andrógenos (LNCaPdcc), mediante el examen a largo plazo de las células LNCaP en condiciones de carencia de andrógenos, para investigar los cambios de los mecanismos moleculares antes y después de la retirada de andrógenos. En particular, se observó una mayor expresión proteica de AR, fosfo-Ser(81)-AR y PSA en células LNCaPdcc. La distribución nuclear y la estabilidad proteica de AR aumentaron en células LNCaPdcc. Además, los resultados de proliferación celular mostraron la naturaleza bifásica del efecto andrógeno (R1881) en dos líneas celulares. Por otro lado, las células LNCaPdcc expresaron niveles más altos de Her2, fosfo-Tir(1221/1222)-Her2, ErbB3 y ErbB4 que las células parentales LNCaP. Estas dos líneas celulares mostraron respuestas distintas a la activación de Her2 (mediante tratamiento con herigulina) en Her2 fosforilación e inhibición de Her2 (mediante tratamientos AG825 o Herceptin) en la proliferación. Además, el inhibidor de Her2 más eficazmente causó degradación de la AR y disminución de la fosforilación de AR Ser(81) en las células LNCaPdcc. Tomados en conjunto, nuestros datos demuestran que Her2 juega un papel importante en el apoyo de la estabilidad de la proteína AR en la transición de las necesidades de andrógenos en las células de cáncer de próstata. Esperamos que estos hallazgos proporcionen una visión novedosa en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a hormonas.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Si bien los cánceres de próstata que expresan altos niveles de HER-2 son resistentes a los efectos mortales del trastuzumab, pueden ser dirigidos a la expresión y destrucción selectivas de genes por los lentivirus con proteínas de sobre diseñadas para unirse a este anticuerpo terapéutico. Lo más importante, después de la inyección intravenosa, este lentivirus unido a trastuzumab es capaz de dirigir los xenoinjertos de tumores de próstata resistentes a la castración, aunque con baja eficiencia. Esta prueba de principio abre múltiples posibilidades para la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata utilizando una terapia basada en virus. Sin embargo, para ser seguros y más eficaces, los vectores virales deben dirigirse a las células cancerosas de próstata de manera más selectiva y eficiente. Un mayor grado de especificidad y eficiencia de la focalización celular del cáncer puede lograrse mediante la ingeniería de vectores virales para unirse a un marcador de superficie celular específico y mediante el control de la expresión de la carga útil terapéutica a nivel transcripcional, con un promotor específico del tejido, y al nivel traslacional, con una secuencia regulatoria insertada en las regiones 5'UTR o 3'UTR del gen(s) terapéutico(s). Este último estaría diseñado para asegurar que la traducción de este mRNA se produzca exclusivamente en células malignas. Además, para obtener un potente efecto antitumoral, los vectores virales serían diseñados para expresar genes pro-apoptóticos, anticuerpos intracelulares/aptadores de nucleótidos para bloquear proteínas críticas, o siRNAs para derribar los mRNAs celulares esenciales. Alternativamente, la expresión controlada de un gen viral esencial restauraría la competencia de replicación al virus y permitiría El suministro exitoso de tales virus bioingeniería puede proporcionar una manera más eficaz de tratar el cáncer de próstata avanzado.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Entre los RTK conocidos, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y ErbB-2 (HER-2) son dos proteínas ampliamente estudiadas que son miembros prototípicos de la familia ErbB, que también incluye ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4). La sobreexpresión de ErbB-2 y EGFR se ha asociado con enfermedad agresiva y mal pronóstico del paciente en una gama de tipos de tumores humanos (por ejemplo, mama, pulmón, ovario, próstata y carcinoma escamoso de cabeza y cuello). Se ha demostrado que la interrupción de la transducción de señales de estas cinasas tiene un efecto antiproliferativo. Se han desarrollado varios enfoques dirigidos a las vías de señalización ErbB, incluyendo anticuerpos monoclonales (trastuzumab/HerceptinTM y cetuximab/ErbituxTM) dirigidos contra el receptor, e inhibidores sintéticos de tirosina cinasa (gefitinib/IressaTM y erlotinib/TarcevaTM). Dado que muchos tumores sobreexpresan receptores ErbB, la selección simultánea de múltiples receptores ErbB se convierte en un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer. Lapatinib (TykerbTM), un potente inhibidor dual EGFR/ErbB-2, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de mama ErbB-2 positivo. A pesar de años de investigación intensiva sobre inhibidores EGFR, hay una sorprendente escasez de inhibidores pequeños químicamente distintos con un alto grado de selectividad. También hay necesidad de nuevos andamios debido al reciente hallazgo de mutaciones EGFR que hacen que la cinasa sea resistente a gefinitib y erlotinib. Las estructuras en estudio serán quinazolinas con diferentes sustituentes. Las relaciones estructura-actividad y la evaluación biológica de compuestos publicados durante los últimos cuatro años serán revisadas en este documento.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Entre los RTK conocidos, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y ErbB-2 (HER-2) son dos proteínas ampliamente estudiadas que son miembros prototípicos de la familia ErbB, que también incluye ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4). La sobreexpresión de ErbB-2 y EGFR se ha asociado con enfermedad agresiva y mal pronóstico del paciente en una gama de tipos de tumores humanos (por ejemplo, mama, pulmón, ovario, próstata y carcinoma escamoso de cabeza y cuello). Se ha demostrado que la interrupción de la transducción de señales de estas cinasas tiene un efecto antiproliferativo. Se han desarrollado varios enfoques dirigidos a las vías de señalización ErbB, incluyendo anticuerpos monoclonales (trastuzumab/HerceptinTM y cetuximab/ErbituxTM) dirigidos contra el receptor, e inhibidores sintéticos de tirosina cinasa (gefitinib/IressaTM y erlotinib/TarcevaTM). Dado que muchos tumores sobreexpresan receptores ErbB, la selección simultánea de múltiples receptores ErbB se convierte en un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer. Lapatinib (TykerbTM), un potente inhibidor dual EGFR/ErbB-2, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de mama ErbB-2 positivo. A pesar de años de investigación intensiva sobre inhibidores EGFR, hay una sorprendente escasez de inhibidores pequeños químicamente distintos con un alto grado de selectividad. También hay necesidad de nuevos andamios debido al reciente hallazgo de mutaciones EGFR que hacen que la cinasa sea resistente a gefinitib y erlotinib. Las estructuras en estudio serán quinazolinas con diferentes sustituentes. Las relaciones estructura-actividad y la evaluación biológica de compuestos publicados durante los últimos cuatro años serán revisadas en este documento.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Se investigó el potencial del anticuerpo trastuzumab como radioinmunoconjugado útil tanto para la imagen como para el tratamiento. La conjugación de trastuzumab con el quelante bifuncional acíclico CHX-A"-DTPA produjo una proporción de quelato:proteína de 3,4 ± 0,3; la inmunoreactividad del anticuerpo no afectada. El radiomarcado fue eficiente, produciendo rutinariamente un producto con alta actividad específica. Se evaluó el objetivo tumoral en ratones con xenoinjertos subcutáneos (s.c.) de carcinomas colorrectales, pancreáticos, ováricos y prostáticos. Se observó una alta absorción del radioinmunoconjugado, inyectado por vía intravenosa (i.v.), en cada uno de los modelos, y el tumor más alto %ID/g (51.18 ± 13.58) se obtuvo con el ovario (SK-3) La especificidad fue demostrada por la ausencia de absorción de 111In-trastuzumab por melanoma (A375) s.c. xenoinjertos y 111In-HuIgG por s.c. LS-174T xenoinjertos. La absorción mínima de i.v. inyectado 111In-trastuzumab en órganos normales fue confirmada en ratones no tumorales. El comportamiento in vivo de 111In-trastuzumab en ratones con tumores intraperitoneales (i.p.) LS-174T resultó en un tumor %ID/g de 130,85 ± 273,34 a las 24 h. La visualización del tumor, s.c. e i.p. xenoinjertos, se logró mediante γ-escintigrafía e imágenes PET. La acumulación de sangre fue evidente como se esperaba, pero se aclaró con el tiempo. 111In-trastuzumab fue determinado en ratones con y sin tumores. Los datos de estos estudios in vitro e in vivo apoyaron el avance de trastuzumab radiomarcado en dos estudios clínicos, un estudio por imágenes de Fase 0 en el Programa de Imágenes Moleculares del Instituto Nacional del Cáncer y un estudio de radioinmunoterapia Fase 1 en la Universidad de Alabama.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Se investigó el potencial del anticuerpo trastuzumab como radioinmunoconjugado útil tanto para la imagen como para el tratamiento. La conjugación de trastuzumab con el quelante bifuncional acíclico CHX-A"-DTPA produjo una proporción de quelato:proteína de 3,4 ± 0,3; la inmunoreactividad del anticuerpo no afectada. El radiomarcado fue eficiente, produciendo rutinariamente un producto con alta actividad específica. Se evaluó el objetivo tumoral en ratones con xenoinjertos subcutáneos (s.c.) de carcinomas colorrectales, pancreáticos, ováricos y prostáticos. Se observó una alta absorción del radioinmunoconjugado, inyectado por vía intravenosa (i.v.), en cada uno de los modelos, y el tumor más alto %ID/g (51.18 ± 13.58) se obtuvo con el ovario (SK-3) La especificidad fue demostrada por la ausencia de absorción de 111In-trastuzumab por melanoma (A375) s.c. xenoinjertos y 111In-HuIgG por s.c. LS-174T xenoinjertos. La absorción mínima de i.v. inyectado 111In-trastuzumab en órganos normales fue confirmada en ratones no tumorales. El comportamiento in vivo de 111In-trastuzumab en ratones con tumores intraperitoneales (i.p.) LS-174T resultó en un tumor %ID/g de 130,85 ± 273,34 a las 24 h. La visualización del tumor, s.c. e i.p. xenoinjertos, se logró mediante γ-escintigrafía e imágenes PET. La acumulación de sangre fue evidente como se esperaba, pero se aclaró con el tiempo. 111In-trastuzumab fue determinado en ratones con y sin tumores. Los datos de estos estudios in vitro e in vivo apoyaron el avance de trastuzumab radiomarcado en dos estudios clínicos, un estudio por imágenes de Fase 0 en el Programa de Imágenes Moleculares del Instituto Nacional del Cáncer y un estudio de radioinmunoterapia Fase 1 en la Universidad de Alabama.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

En este estudio, aprovechamos la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) en cánceres de próstata para diseñar lentivirus con proteínas de envoltorio modificadas que unen anticuerpos a antígenos específicos de la superficie celular. Cuando se unen a trastuzumab (Herceptin, Genentech, CA), los lentivirus fueron capaces de infectar selectivamente las líneas celulares de cáncer de próstata humano C4-2 sensibles a andrógenos y C4-2, resistentes a la castración, las cuales expresan altos niveles de HER-2. Para probar un efecto terapéutico, diseñamos nuestros lentivirus de unión a anticuerpos para expresar la timidina quinasa, que puede convertir el ganciclovir profármaco no tóxico (GCV) en una forma citotóxica. Las células LNCaP y C4-2 infectadas por estos virus fueron sensibles a la In vivo, los tumores de xenoinjerto C4-2 tratados intratumoralmente o i.v. con lentivirus trastuzumab expresado luciferasa, aunque esta última vía era menos específica para el tumor. Cuando un promotor prostático específico para gobernar la expresión de luciferasa fue combinado con el parto mediado por trastuzumab, hubo un enriquecimiento adicional en la orientación de la expresión génica viral en tumores de próstata. En conclusión, encontramos que aunque los cánceres de próstata que expresan altos niveles de HER-2 son resistentes a los efectos de muerte de trastuzumab, pueden ser dirigidos a la expresión génica selectiva y destrucción por virus con proteínas de sobre diseñadas para unir este anticuerpo.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La detección temprana del cáncer de próstata (PCa) y los avances en los tratamientos hormonales y quimioterapéuticos han proporcionado grandes beneficios clínicos a los pacientes con estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes sigue progresando hacia la enfermedad metastásica avanzada, para la cual no se dispone de terapias eficaces. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de nuevas modalidades de tratamiento, idealmente dirigidas específicamente a las células cancerosas de próstata. Los recientes éxitos clínicos y comerciales de los anticuerpos monoclonales (MAbs) los han convertido en la clase de terapias que se está desarrollando más rápidamente para muchas indicaciones de enfermedad, incluido el cáncer. PCa es muy adecuado para la terapia basada en anticuerpos debido al tamaño y la ubicación de tumores recurrentes y metastásicos, y la falta de necesidad de evitar dirigir la próstata normal, un órgano no esencial. Estas propiedades han fomentado el interés en el desarrollo y la evaluación clínica de Los MAbs dirigidos a objetivos establecidos incluyen los aprobados para otros tumores sólidos, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico antihumano-2 (HER2) MAb trastuzumab, el receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGFR) MAbs cetuximab y panitumumab, y el factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) MAb bevacizumab. Los esfuerzos de genómica han producido un gran número de nuevos objetivos clínicamente relevantes en PCa con el perfil de expresión deseable en tumores y tejidos normales, y con un papel implicado en el crecimiento y propagación del tumor. Los esfuerzos crecientes están dirigidos al desarrollo de anticuerpos terapéuticos desnudos o con carga útil para estos objetivos, y una variedad de productos MAb están progresando actualmente a través de desarrollo clínico preclínico y varias etapas. La experiencia clínica con algunos de los productos MAb comercializados señala desafíos específicos en la realización de ensayos clínicos

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La detección temprana del cáncer de próstata (PCa) y los avances en los tratamientos hormonales y quimioterapéuticos han proporcionado grandes beneficios clínicos a los pacientes con estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes sigue progresando hacia la enfermedad metastásica avanzada, para la cual no se dispone de terapias eficaces. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de nuevas modalidades de tratamiento, idealmente dirigidas específicamente a las células cancerosas de próstata. Los recientes éxitos clínicos y comerciales de los anticuerpos monoclonales (MAbs) los han convertido en la clase de terapias que se está desarrollando más rápidamente para muchas indicaciones de enfermedad, incluido el cáncer. PCa es muy adecuado para la terapia basada en anticuerpos debido al tamaño y la ubicación de tumores recurrentes y metastásicos, y la falta de necesidad de evitar dirigir la próstata normal, un órgano no esencial. Estas propiedades han fomentado el interés en el desarrollo y la evaluación clínica de Los MAbs dirigidos a objetivos establecidos incluyen los aprobados para otros tumores sólidos, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico antihumano-2 (HER2) MAb trastuzumab, el receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGFR) MAbs cetuximab y panitumumab, y el factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) MAb bevacizumab. Los esfuerzos de genómica han producido un gran número de nuevos objetivos clínicamente relevantes en PCa con el perfil de expresión deseable en tumores y tejidos normales, y con un papel implicado en el crecimiento y propagación del tumor. Los esfuerzos crecientes están dirigidos al desarrollo de anticuerpos terapéuticos desnudos o con carga útil para estos objetivos, y una variedad de productos MAb están progresando actualmente a través de desarrollo clínico preclínico y varias etapas. La experiencia clínica con algunos de los productos MAb comercializados señala desafíos específicos en la realización de ensayos clínicos

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Antecedentes/objetivos: Evaluación de la expresión Her2/neu en la fracción de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con cáncer de próstata por RT-PCR puede brindar una oportunidad para la detección de células tumorales circulantes y servir de marcador de la enfermedad micrometastática. Métodos: Estudiamos la expresión Her2/neu por reacción en cadena de transcriptasa-polimerasa inversa en muestras de fracción de células mononucleares de sangre periférica de 21 controles y en serie en 43 pacientes con cáncer de próstata. Resultados: Ninguno de los 21 controles expresó Her2/neu, mientras que el 23,25% (IC 95%, 11,75-38,63) de los pacientes fueron positivos al inicio del estudio, y el 65,11% (IC 95%, 49,07-78,99) de ellos tuvieron al menos un resultado positivo durante el período de seguimiento. Her2/neu positividad al inicio del estudio no se correlacionaron Cuando analizamos solamente pacientes con enfermedad avanzada, observamos una tendencia hacia un menor tiempo de progresión al PSA en pacientes con al menos un resultado positivo de Her2/neu durante el seguimiento (prueba de log-rank, P = 0,08). Conclusiones: Concluimos que la expresión de Her2/neu en la sangre periférica es frecuente en la fracción de células mononucleares de pacientes con cáncer de próstata y por lo tanto este ensayo puede ser potencialmente útil para detectar la presencia de enfermedad micrometastática en hombres con cáncer de próstata y para el seguimiento de pacientes incluidos en protocolos terapéuticos basados en trastuzumab.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La actividad antitumoral del docetaxel (Taxotere) en el cáncer de próstata dependiente de hormonas (HD) e independiente de hormonas (HID) fue reportada previamente con el modelo PAC120 xenograft, y su nivel se asoció con la expresión proteica HER2. En el presente estudio, evaluamos los efectos antitumorales del docetaxel combinado con trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo anti-HER2. Aunque trastuzumab solo no tuvo efecto sobre el crecimiento tumoral, potenció la actividad antitumoral del docetaxel en tumores HD y más fuertemente en variantes de HID. Usando la variante HID28, mostramos que el tratamiento con docetaxel de ratones portadores de tumores induce una expresión aumentada de HER2 mRNA del receptor tirosina cinasa de 25 veces 24 h después del tratamiento con docetaxel, mientras que Esto fue seguido por un aumento de la proteína HER2 3 días (dos veces) después del tratamiento con docetaxel y por una fuerte liberación de HER2 en el suero de ratones tratados; la expresión de fosfo-ERK, p27, BCL2 y HSP70 aumentó concomitantemente. Alteraciones moleculares similares fueron inducidas por la combinación docetaxel más trastuzumab, excepto que hubo una desaparición transitoria y completa de las proteínas AR y HSP90 24 h después del tratamiento. Demostramos que, además de sus efectos conocidos sobre la tubulina y los husillos mitóticos, docetaxel induce mecanismos complejos de la vía de señalización en las células sobrevivientes, incluyendo HER2, que pueden ser farmacológicamente dirigidos. Este estudio sugiere que la combinación docetaxel/trastuzumab puede demostrar un enfoque terapéutico eficaz para el cáncer de próstata refractario de hormona que expresa HER2.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El manejo actual del cáncer de próstata metastásico, que incluye terapia hormonal, quimioterapia y radioterapia, son frecuentemente paliativos. Taxanos, y específicamente docetaxel, están siendo ampliamente investigados para mejorar la supervivencia de los pacientes metastásicos de cáncer de próstata. Aunque paclitaxel presenta un amplio espectro de actividad antitumoral, su aplicación terapéutica es limitada, en parte debido a su baja solubilidad en agua que requiere el uso de Cremophor EL, que es conocido por inducir reacciones de hipersensibilidad. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficiencia de las inmunoemulsiones anti-HER2 cargadas de palmitato paclitaxel, un sistema de administración de fármacos dirigido basado en la emulsión catiónica covalentemente relacionado con el anticuerpo monoclonal anti-HER2 (Herceptin), en un modelo farmacológico in vivo bien establecido de cáncer de próstata metastásico que Se observó claramente que la emulsión catiónica y la inmunoemulsión no activaron el complemento en comparación con las formulaciones comerciales y paclitaxel palmitato hidroalcohólico. Además, 10 mg/kg de inmunoemulsión con palmitato paclitaxel una vez a la semana durante 3 semanas inhibe el crecimiento tumoral en ratones inmunodeficientes graves mucho más que la emulsión catiónica (P < 0,05) y la formulación paclitaxel palmitato (P < 0,01). El análisis histopatológico sugiere una tendencia a la mejora terapéutica a favor de la inmunoemulsión. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la actividad antimetastática entre la emulsión y la inmunoemulsión a pesar de la afinidad de la inmunoemulsión hacia el receptor HER2. Aunque el crecimiento del tumor no fue completamente inhibido, los resultados reales son alentadores y pueden conducir a una mejor estrategia terapéutica del tratamiento metastásico del cáncer de próstata.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El manejo actual del cáncer de próstata metastásico, que incluye terapia hormonal, quimioterapia y radioterapia, son frecuentemente paliativos. Taxanos, y específicamente docetaxel, están siendo ampliamente investigados para mejorar la supervivencia de los pacientes metastásicos de cáncer de próstata. Aunque paclitaxel presenta un amplio espectro de actividad antitumoral, su aplicación terapéutica es limitada, en parte debido a su baja solubilidad en agua que requiere el uso de Cremophor EL, que es conocido por inducir reacciones de hipersensibilidad. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficiencia de las inmunoemulsiones anti-HER2 cargadas de palmitato paclitaxel, un sistema de administración de fármacos dirigido basado en la emulsión catiónica covalentemente relacionado con el anticuerpo monoclonal anti-HER2 (Herceptin), en un modelo farmacológico in vivo bien establecido de cáncer de próstata metastásico que Se observó claramente que la emulsión catiónica y la inmunoemulsión no activaron el complemento en comparación con las formulaciones comerciales y paclitaxel palmitato hidroalcohólico. Además, 10 mg/kg de inmunoemulsión con palmitato paclitaxel una vez a la semana durante 3 semanas inhibe el crecimiento tumoral en ratones inmunodeficientes graves mucho más que la emulsión catiónica (P < 0,05) y la formulación paclitaxel palmitato (P < 0,01). El análisis histopatológico sugiere una tendencia a la mejora terapéutica a favor de la inmunoemulsión. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la actividad antimetastática entre la emulsión y la inmunoemulsión a pesar de la afinidad de la inmunoemulsión hacia el receptor HER2. Aunque el crecimiento del tumor no fue completamente inhibido, los resultados reales son alentadores y pueden conducir a una mejor estrategia terapéutica del tratamiento metastásico del cáncer de próstata.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El carcinoma de células quística/basal adenoide (ACBCC) es un neoplasma poco frecuente en la próstata. Se justifica un tratamiento definitivo, ya que entre 19 pacientes previamente reportados por nosotros, 5 tenían extensión extraprostática y 4 eran metastásicos. El gen HER-2/neu (c-erbB-2) ha sido supuestamente sobreexpresado en carcinomas quísticos adenoideos en otros órganos, pero su estado en ACBCC prostático era incierto. Se realizaron tinciones inmunohistoquímicas e hibridación in situ en 13 pacientes con ACBCC (11 de resección transuretral, 2 prostatectomía). Un paciente tuvo metástasis en el pulmón. Se utilizaron tampón de citrato y calor de vapor para la recuperación de antígenos. La expresión de proteínas y ARNm fue de 2+ a 3+ (de 3+) en todos los pacientes con ACBCC, en comparación con un control del cáncer de mama con fuerte reactividad, mientras que la expresión de proteínas se observó en un solo carcinoma acinar y la expresión de ARNm no estaba presente en todos los carcinomas acinares. Benign acini expresó HER-2/neu sólo en la capa basal. El hallazgo de una expresión HER-2/neu fuerte y consistente en ACBCC sugiere que el tratamiento con Herceptin (trastuzumab) puede ser eficaz en pacientes con este raro tumor.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) de tirosina quinasas es parte de una red de vías que participan en el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata. Los receptores de HER-quinasa incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), HER2, HER3 y HER4, que deben combinarse como dímeros para afectar la señalización. Diferentes combinaciones de receptores producen diferentes cualidades y niveles de activación de la vía. Entre los receptores de la familia HER, la activación de HER2 es particularmente importante en el cáncer de mama, ya que la amplificación del gen HER2 está asociada con un curso clínico distinto y la respuesta al tratamiento con un tratamiento dirigido por HER2 (trastuzumab). Los datos preclínicos y clínicos muestran que la activación del eje HER-quinasa es importante para la progresión del cáncer de próstata a la enfermedad independiente de andrógenos. Los datos apuntan a la importancia de inhibir a múltiples miembros de la familia HER-quinasa para lograr un bloqueo más completo de este eje para cánceres distintos del cáncer de mama sobreexpresante de HER2. Actualmente se están probando múltiples fármacos que bloquean el eje HER-quinasa para pacientes con cáncer de próstata, entre ellos anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y estrategias novedosas que buscan disminuir la expresión de HER2.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Los nuevos fármacos y las nuevas combinaciones de fármacos han mostrado recientemente una actividad clínica prometedora en el cáncer de próstata refractario a las hormonas. Estudiamos la asociación de gefitinib con trastuzumab en la línea celular de cáncer de próstata refractario androgénico DU145 expresando tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como el HER-2. Se consideraron las combinaciones de fármacos con radioterapia (RT) junto con el análisis de factores relacionados con la proliferación celular y la apoptosis. Los efectos antitumorales de gefitinib fueron más pronunciados que los observados con trastuzumab. En ratones que recibieron la combinación gefitinib-trastuzumab, la reducción del volumen tumoral fue inferior a la prevista por el impacto observado de los agentes solos. La presencia de trastuzumab atendió notablemente el aumento relativo de la expresión p27 y la relación Bax:Bcl2 La combinación gefitinib-RT tuvo efectos antitumorales similares a los predichos por el impacto de los tratamientos individuales, mientras que el efecto de la combinación trastuzumab-RT fue inferior al previsto por los efectos individuales. Los datos actuales deben tenerse en cuenta al diseñar nuevos calendarios clínicos para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a hormonas, incluyendo el uso de inhibidores de HER.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Propósito: Investigar la eficacia y toxicidad del anticuerpo al receptor HER-2/neu (trastuzumab, Herceptin) en el tratamiento del cáncer avanzado de próstata refractario a hormonas (HRPC). Materiales y métodos: Se reclutaron 18 pacientes con HRPC para este ensayo de fase II en el que recibieron trastuzumab durante 12 semanas o hasta que se documentó la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se evaluó la sobreexpresión del receptor HER-2 utilizando inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ de fluorescencia de doble color (FISH). Resultados: Trastuzumab como agente único demostró poca eficacia en el tratamiento de la HRPC. Dos pacientes demostraron enfermedad estable basada en una disminución del nivel de PSA a menos del 50% de la basal. Ningún paciente demostró regresión de la enfermedad metastásica del hueso o tejido blando radiográfico. El medicamento fue bien Conclusiones: Trastuzumab (Herceptin) como agente único demostró una baja eficacia en el tratamiento de la HRPC. Basado en resultados prometedores en el tratamiento del cáncer de mama con regímenes que utilizan Herceptin y agentes citotóxicos, un enfoque de combinación similar podría demostrar una mejor eficacia en el tratamiento de la HRPC.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Propósito: Investigar la eficacia y toxicidad del anticuerpo al receptor HER-2/neu (trastuzumab, Herceptin) en el tratamiento del cáncer avanzado de próstata refractario a hormonas (HRPC). Materiales y métodos: Se reclutaron 18 pacientes con HRPC para este ensayo de fase II en el que recibieron trastuzumab durante 12 semanas o hasta que se documentó la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se evaluó la sobreexpresión del receptor HER-2 utilizando inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ de fluorescencia de doble color (FISH). Resultados: Trastuzumab como agente único demostró poca eficacia en el tratamiento de la HRPC. Dos pacientes demostraron enfermedad estable basada en una disminución del nivel de PSA a menos del 50% de la basal. Ningún paciente demostró regresión de la enfermedad metastásica del hueso o tejido blando radiográfico. El medicamento fue bien Conclusiones: Trastuzumab (Herceptin) como agente único demostró una baja eficacia en el tratamiento de la HRPC. Basado en resultados prometedores en el tratamiento del cáncer de mama con regímenes que utilizan Herceptin y agentes citotóxicos, un enfoque de combinación similar podría demostrar una mejor eficacia en el tratamiento de la HRPC.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Antecedentes: Se ha informado que la sobreexpresión de la oncoproteína HER-2/neu ocurre en </= 60% de los pacientes con carcinoma de próstata y se correlaciona con la supervivencia acortada. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado al receptor HER-2 y tiene actividad frente al carcinoma de mama HER-2 positivo, más aún cuando se combina con un taxano. Los autores examinaron la sobreexpresión de HER-2 en pacientes que desarrollan carcinoma de próstata hormonal refractario (HRPC) y llevaron a cabo un ensayo de fase II de trastuzumab más docetaxel en pacientes HER-2 positivos. Métodos: Los especímenes tumorales embebidos de parafina de pacientes potencialmente elegibles fueron analizados para la expresión HER-2 por inmunohistoquímica (IHC) y/o amplificación por hibridación fluorescente in situ (FISH). Shed HER-2 también fue evaluado Los pacientes con muestras tumorales HER-2 positivas (IHC 2+ o 3+ o FISH ratio > 2) fueron aleatorizados inicialmente para recibir trastuzumab o docetaxel con un solo agente. Después de dos ciclos de tratamiento, los pacientes que no respondieron recibieron la combinación trastuzumab/docetaxel. El tratamiento se compuso de 30 mg/m(2) de docetaxel semanalmente durante 6 semanas seguidas de un descanso de 2 semanas y 4 mg/kg de trastuzumab por vía intravenosa durante la semana 1 y luego 2 mg/kg por semana. La duración del ciclo fue de 8 semanas. Resultados: Se examinaron 100 pacientes con HPRC. Los resultados de IHC fueron los siguientes: 3+ (n = 1), 2+ (n = 6), 1+ (n = 26), 0 (n = 39), y muestra de tejido insuficiente/no probada (n = 28 De los siete pacientes con HCI 3+ o 2+, cuatro fueron evaluados por ELISA y dos por FISH. Ninguno fue anormal. La edad y la puntuación de Gleason no se correlacionaron con el estado de HCI. De los siete pacientes elegibles para el estudio de Fase II, sólo cuatro aceptaron participar. El ensayo fue cerrado por inviabilidad (la tasa global de positividad de HER-2 fue < 20%). Ningún paciente respondió al trastuzumab solo. No se alcanzó la mediana de supervivencia y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7 meses. Conclusiones: La sobreexpresión de HER-2 por IHC en muestras de carcinoma de próstata de archivo fue infrecuente. No hubo correlación aparente entre el HCI, ELISA y FISH, aunque el tamaño de la muestra fue limitado. Las conclusiones sobre el valor predictivo del estado HER-2 sobre el resultado después del tratamiento basado en trastuzumab no fueron alcanzadas y sólo fueron extraídas después de esfuerzos de cribado a mayor escala.Los autores estimaron que 1000 pacientes necesitan ser examinados para completar el devengo a un ensayo de eficacia de 40 pacientes.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El desarrollo de cáncer de próstata y la progresión de un epitelio de próstata normal a cáncer dependiente de andrógenos y eventualmente a cáncer de próstata refractario a hormonas es un proceso multipaso que implica varios cambios en la función de diferentes señales regulatorias del crecimiento. En los últimos 10 años, se han reportado resultados contradictorios sobre la expresión familiar del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer de próstata. Estas diferencias pueden resultar de diferencias técnicas, falta de estandarización de los ensayos inmunohistoquímicos o metodologías de puntuación diferentes. Recientemente, 4 estudios han mostrado evidencia experimental de un papel de la familia EGFR, particularmente ErbB-2, en el desarrollo de cáncer de próstata y, más específicamente, en la progresión a comportamiento clínico refractario a hormonas. Estos 4 estudios fueron similares en algunos aspectos relevantes, como la población de pacientes. De hecho, los pacientes en cada estudio se dividieron en 3 grupos En 3 de 4 estudios, se detectó un aumento estadísticamente significativo de la expresión ErbB-2 por inmunohistoquímica en la progresión de la enfermedad dependiente de la hormona a la enfermedad independiente de la hormona; también se evaluó la expresión de EGFR en 1 de los 4 estudios; en un informe reciente de nuestro grupo, se observó un aumento significativo de la expresión EGFR en pacientes tratados con cirugía radical, en pacientes que recibieron terapia hormonal como terapia primaria antes de la prostatectomía radical y, finalmente, en pacientes con enfermedad metastásica y refractaria de la hormona; se ha propuesto que los receptores de la familia EGFR y los receptores androgénicos funcionen sinérgicamente en ausencia de andrógenos que sugieran conversaciones cruzadas entre las vías de los receptores ErbB-2 y andrógenos, y que la proteína cinasa y fosfatidilinositol 3-quinasa activadas Por último, actualmente se están realizando ensayos clínicos en pacientes con nuevas pruebas de cáncer de próstata que interfieren selectivamente con estos receptores, como trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti- ErbB-2 y gefitinib (ZD1839, Iressa), un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa EGFR de pequeña molécula.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Esta minirevisión cubre los datos clave sobre biología e implicaciones clínicas del oncogen c-erbB-2 en el cáncer de mama y próstata, con el objetivo de proporcionar información básica a los patólogos de orientación práctica para hacer una aplicación razonable de métodos para el análisis de sobreexpresión o amplificación de c-erbB-2. La interpretación clínica de las anomalías de c-erbB-2 debe reflejar la complejidad de la vía reguladora mediada por c-erbB-2 y explicar por qué los tumores con sobreexpresión/amplificación de c-erbB-2 muy a menudo no responden al tratamiento con Herceptin.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Antecedentes: La sobreexpresión de HER-2/neu se encuentra en el 20-30% de los pacientes con carcinoma de mama y es un factor pronóstico adverso. La sobreexpresión de HER-2 también se ha notificado en hasta el 60% de los pacientes con carcinoma de próstata refractario a hormonas (HRPC) y se correlacionó con la supervivencia acortada. Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER-2 y tiene actividad antitumoral en pacientes con carcinoma de mama con sobreexpresión a HER-2. Los autores reportan los resultados de la selección HER-2 de un ensayo Fase II de quimioterapia con trastuzumab y docetaxel en pacientes con carcinoma de próstata con sobreexpresión a HER-2. Métodos: El tejido tumoral incrustado de parafina de Archival se obtuvo de pacientes potencialmente elegibles y se examinó El antígeno Shed HER-2 en suero también se determinó utilizando un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA). La amplificación del gen HER-2 se evaluó mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). Se consideró que los pacientes con puntuaciones de IHC de 2+ o 3+ tenían sobreexpresión HER-2 y eran elegibles para el ensayo. Hasta la fecha, se han examinado 62 pacientes con CPFC. Resultados: la mediana de edad del paciente fue de 72 años, y las puntuaciones de Gleason fueron < 5 en 1 pacientes, 5-7 en 24 pacientes, > 7 en 23 pacientes, y no se especifica en 14 pacientes. La expresión IHC HER-2 fue 0 en 28 pacientes, 1+ en 14 pacientes, 2+ en 4 pacientes, y 3+ en 1 pacientes. Quince pacientes tenían tejido subóptimo (13 pacientes) para interpretación o tenían resultados pendientes (2 pacientes). Por lo tanto, el 8% de todos los pacientes examinados (5 de 62 pacientes) tuvieron sobreexpresión HER-2 por el IHC. El ELISA cuantitativo para el HER-2 fue disponible en 32 pacientes; este nivel fue elevado (> 15 ng/ml) en sólo 2 pacientes, y ninguno tuvo expresión HER-2 por el IHC. De los 5 pacientes con expresión HER-2 de 2+ o 3+ por el IHC, ninguno tuvo niveles elevados de antígeno HER-2 por el ELISA. El FISH para la amplificación HER-2 se realizó en 12 especímenes; 5 de estos especímenes fueron ininterpretables debido al artefacto del espécimen, y ninguno de los 7 especímenes restantes tuvo amplificación HER-2, definida como una relación > 1. La edad del paciente y la puntuación Gleason no se correlacionaron con el estatus HER-2. Conclusiones: A diferencia del carcinoma de mama y contrariamente a informes anteriores, No parecía haber ninguna correlación entre la sobreexpresión de HER-2 por el IHC y los niveles de antígenos de HER-2 en suero por ELISA en este tipo de tumor. Queda por determinar si trastuzumab posee actividad de un solo agente o modula la respuesta a la quimioterapia en tipos tumorales distintos del carcinoma de mama.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Antecedentes: La sobreexpresión de HER-2/neu se encuentra en el 20-30% de los pacientes con carcinoma de mama y es un factor pronóstico adverso. La sobreexpresión de HER-2 también se ha notificado en hasta el 60% de los pacientes con carcinoma de próstata refractario a hormonas (HRPC) y se correlacionó con la supervivencia acortada. Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER-2 y tiene actividad antitumoral en pacientes con carcinoma de mama con sobreexpresión a HER-2. Los autores reportan los resultados de la selección HER-2 de un ensayo Fase II de quimioterapia con trastuzumab y docetaxel en pacientes con carcinoma de próstata con sobreexpresión a HER-2. Métodos: El tejido tumoral incrustado de parafina de Archival se obtuvo de pacientes potencialmente elegibles y se examinó El antígeno Shed HER-2 en suero también se determinó utilizando un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA). La amplificación del gen HER-2 se evaluó mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). Se consideró que los pacientes con puntuaciones de IHC de 2+ o 3+ tenían sobreexpresión HER-2 y eran elegibles para el ensayo. Hasta la fecha, se han examinado 62 pacientes con CPFC. Resultados: la mediana de edad del paciente fue de 72 años, y las puntuaciones de Gleason fueron < 5 en 1 pacientes, 5-7 en 24 pacientes, > 7 en 23 pacientes, y no se especifica en 14 pacientes. La expresión IHC HER-2 fue 0 en 28 pacientes, 1+ en 14 pacientes, 2+ en 4 pacientes, y 3+ en 1 pacientes. Quince pacientes tenían tejido subóptimo (13 pacientes) para interpretación o tenían resultados pendientes (2 pacientes). Por lo tanto, el 8% de todos los pacientes examinados (5 de 62 pacientes) tuvieron sobreexpresión HER-2 por el IHC. El ELISA cuantitativo para el HER-2 fue disponible en 32 pacientes; este nivel fue elevado (> 15 ng/ml) en sólo 2 pacientes, y ninguno tuvo expresión HER-2 por el IHC. De los 5 pacientes con expresión HER-2 de 2+ o 3+ por el IHC, ninguno tuvo niveles elevados de antígeno HER-2 por el ELISA. El FISH para la amplificación HER-2 se realizó en 12 especímenes; 5 de estos especímenes fueron ininterpretables debido al artefacto del espécimen, y ninguno de los 7 especímenes restantes tuvo amplificación HER-2, definida como una relación > 1. La edad del paciente y la puntuación Gleason no se correlacionaron con el estatus HER-2. Conclusiones: A diferencia del carcinoma de mama y contrariamente a informes anteriores, No parecía haber ninguna correlación entre la sobreexpresión de HER-2 por el IHC y los niveles de antígenos de HER-2 en suero por ELISA en este tipo de tumor. Queda por determinar si trastuzumab posee actividad de un solo agente o modula la respuesta a la quimioterapia en tipos tumorales distintos del carcinoma de mama.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Antecedentes: Se desconocen los efectos clínicos de la focalización de HER-2 en carcinoma de próstata. Este estudio exploró la viabilidad del perfil molecular para determinar la correlación entre la expresión HER-2, la sensibilidad hormonal y los efectos antitumorales de trastuzumab y paclitaxel en pacientes con carcinoma de próstata. Métodos: Los pacientes con carcinoma de próstata progresivo dependiente de andrógeno (AD) y con carcinoma de próstata independiente de andrógeno (AI) fueron elegibles para participar en el estudio. Se evaluó la expresión HER-2 en muestras de tejido pretratamiento, y los pacientes fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento: AD HER-2 positivo, AD HER-2 negativo, AI HER-2 positivo y AI HER-2 negativo. Fueron tratados con trastuzumab semanal a una dosis de 2 mg/kg (después de una dosis de carga de 4 mg/kg) hasta que experimentaron progresión de la enfermedad, En total, fueron tratados 23 pacientes. Seis pacientes elegibles presentaron enfermedad HER-2 positiva; por lo tanto, sólo el brazo AI HER-2 negativo se acumuló hasta su finalización. Todos los pacientes (100%) experimentaron progresión de la enfermedad solo en trastuzumab durante o antes de las primeras 12 semanas de tratamiento. Quince pacientes recibieron terapia combinada: siete pacientes (47%) experimentaron progresión de la enfermedad, 5 pacientes (33%) tuvieron enfermedad estable y 3 pacientes (20%) tuvieron una disminución > o = 50% en el nivel de antígeno específico de próstata PSA o en enfermedad de tejidos blandos. La sobreexpresión de HER-2 se encontró en proporciones significativas sólo en muestras de tejido metastásico de AI (42% HER-2 positivo; intervalo de confianza del 95%, 14-60%). En tres de nueve pares emparejados, la biopsia de próstata de AD fue HER-2 negativa, y la muestra de AI fue HER-2 positiva. Conclusiones: La expresión HER-2 varía según el estado clínico en pacientes con carcinoma de próstata: El perfil preciso de HER-2 requiere el muestreo de tejido metastásico en pacientes con enfermedad metastásica. El desarrollo posterior de trastuzumab para el tratamiento de pacientes con carcinoma de próstata metastásico no es factible hasta que se desarrollen métodos más confiables y prácticos de muestreo de enfermedad metastásica para identificar pacientes con tumores positivos HER-2.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Un anticuerpo anti-ERBB2, trastuzumab, ha demostrado ser altamente eficiente en el tratamiento de los cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan el gen ERBB2. Se ha sugerido que la sobreexpresión e incluso la amplificación de ERBB2 pueden jugar un papel en el desarrollo de cáncer de próstata. Aquí, hemos analizado el número de copia génica y la expresión del gen ERBB2 en tumores primarios y metastásicos dependientes de andrógenos, así como tumores refractarios hormonales recurrentes. Los niveles de expresión se compararon con la expresión de ERBB2 en cánceres de mama con o sin amplificación del gen ERBB2. De 126 tumores de próstata, la hibridación cromogénica in situ (CISH) reveló sólo un caso que contenía amplificaciones de línea fronteriza (seis a ocho copias) de ERBB2. La tinción inmunohistoquímica de la proteína ERBB2 fue negativa (0 ó 1+ intensidad) en todas las muestras de próstata (n = 124) analizadas. Para cuantificar el nivel de expresión del ARNm de ERBB2 en tumores de próstata (n = 34) y líneas celulares (n = 3), así como en tumores de mama (n = 30) y líneas celulares (n = 16), se utilizó la metodología de la reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (LightCycler) en tiempo real. El nivel de expresión fue similar en todos los tipos de tumores de próstata y correspondió al nivel de expresión en carcinomas de mama sin amplificación de ERBB2. Los tumores de mama con amplificación ERBB2 expresados, en promedio, aproximadamente 20 veces (P < 0,001) más altos que los tumores de próstata o carcinomas de mama sin Por lo tanto, es poco probable que las modalidades de tratamiento basadas en la sobreexpresión del gen ERBB2 sean útiles en el tratamiento del cáncer de próstata.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La incidencia de la sobreexpresión proteica del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y su valor pronóstico no están bien caracterizados en pacientes con cáncer de próstata. Un estudio de fase I fue diseñado para evaluar docetaxel/estramustina más trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2, en pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente de andrógenos (AIPC). La positividad de HER2 no fue necesaria porque la seguridad fue la variable principal. Los pacientes recibieron 280 mg de estramustina oral tres veces al día (días 1 a 5); docetaxel, 70 mg/m(2) por vía intravenosa (día 2); y trastuzumab, 2 mg/kg por vía intravenosa (días 2, 9 y 19), cada 21 días hasta que la enfermedad progresó o la toxicidad se volvió inaceptable. Este régimen fue bien tolera Hubo dos episodios de neutropenia febril y dos eventos trombembólicos. De los 13 pacientes evaluables para la respuesta al antígeno prostático específico (PSA), nueve (69%) experimentaron una disminución en el nivel de PSA > 50%. Dos (33%) de seis pacientes con enfermedad medible tuvieron respuestas objetivas y una respuesta completa se observó en la exploración ósea. Docetaxel/estramustina/trastuzumab parece ser una combinación segura cuando se utiliza en el tratamiento de AIPC metastásico. Los datos de respuesta son demasiado preliminares para especular sobre los beneficios relativos de este régimen de 3 fármacos en comparación con la combinación de sólo docetaxel y estramustina en este entorno clínico.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Docetaxel, un taxano semisintético, ha mostrado una actividad significativa de un solo agente frente a tumores prostáticos. En los estudios de fase I/II, docetaxel uniactivo y la combinación de docetaxel más estramustina fueron eficaces para inducir reducciones de antígenos específicos de próstata de > o =50% en hombres con cáncer de próstata androgénico independiente (AIPC). La razón subyacente de la actividad clínica de docetaxel contra el cáncer de próstata ha sido un foco de investigación en curso. Docetaxel se cree que tiene un doble mecanismo de actividad antineoplásica: (1) inhibición de la despolimerización microtubular, y (2) atenuación de los efectos de la expresión del gen bcl-2 y bcl-xL. En estudios preclínicos, docetaxel tenía una afinidad más alta por la tubulina y se demostró que era un inductor más potente de la fosforilación bcl-2 que el paclitaxel. La evidencia de laboratorio también apoya la evaluación clínica de combinaciones basadas en docetaxel que incluyen agentes como trastuzumab y/o estramustina. Las vías para la apoptosis inducida por docetaxel parecen diferir en las células de cáncer de próstata androgénicas e independientes de andrógenos. Una mayor esclarecimiento de estas diferencias será fundamental en el diseño de regímenes específicos para el tratamiento del cáncer de próstata localizado y avanzado.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La estimulación de la vía de transducción de señales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina cinasa familia de receptores en células tumorales aumenta la proliferación celular, previene la apoptosis y promueve la movilidad, adhesión e invasión de células tumorales. Los enfoques terapéuticos utilizados para dirigir el EGFR y su cascada de transducción de señales incluyen (1) anticuerpos monoclonales (por ejemplo, cetuximab [IMC-C225]) dirigidos contra el dominio de unión extracelular del receptor; y (2) trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se une al receptor HER2; los conjugados con inmunotoxinas utilizan un anticuerpo dirigido contra el EGFR unido a una toxina celular. Todos están en ensayos clínicos para un número de cánceres, incluyendo cáncer de próstata. Los inhibidores de bajo peso molecular de la tirosina cinasa EGFR también en desarrollo clínico incluyen OSI-774, PD182905, PKI-166, CI-1033 y ZD1839. ZD1839 ha mostrado resultados alentadores en pacientes con cáncer de próstata en ensayos de fase 1. mn

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El HER2/neu oncogen está sobreexpresado en el cáncer de páncreas humano, pero la significación clínica de esa sobreexpresión es incierta. En el presente estudio investigamos la eficacia antitumoral de Herceptin, un nuevo anticuerpo anti-HER2/neu humanizado recombinante, que exhibe actividad citostática en células de cáncer de mama y próstata que sobreexpresan el oncogen HER2, que puede retrasar el crecimiento del tumor en ciertos pacientes con esas enfermedades. Quantificamos la expresión HER2 en varias líneas celulares de cáncer de páncreas humano y estudiamos la bioactividad de este anticuerpo tanto in vitro como in vivo. Se observó inhibición del crecimiento por Herceptin in vitro en líneas celulares con altos niveles de expresión HER2/neu. Las líneas celulares con bajos niveles de esta proteína no respondieron significativamente al anticuerpo. In vivo estudiamos dos líneas celulares de cáncer de páncreas diferentes en un modelo de ratón orto El tratamiento con Herceptin suprimió el crecimiento tumoral en la línea de células tumorales MIA PaCa-2, que expresó altos niveles de HER2/neu. Estos datos sugieren que el tratamiento con Herceptin en pacientes con cáncer de páncreas que expresan altos niveles de HER2/neu oncogen puede ser razonable.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

El HER-2/neu está sobreexpresado en la mayoría de las neoplasias epiteliales. El cáncer de pulmón, el cáncer de próstata y el cáncer de ovario son tumores epiteliales comunes en los que actualmente se están realizando ensayos clínicos para explorar el posible papel terapéutico de los anticuerpos monoclonales frente a HER-2/neu (trastuzumab [Herceptin; Genentech, Inc, South San Francisco, CA]). En estudios preclínicos con líneas celulares tumorales, trastuzumab se encontró que tiene efectos aditivos y sinérgicos con algunos agentes quimioterapéuticos.

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Se ha demostrado que los anticuerpos del gen Her-2/neu inhiben el crecimiento de células cancerosas de mama que sobreexpresan Her-2/neu y tienen utilidad clínica en el tratamiento del cáncer de mama. Se ha estudiado un anticuerpo anti-Her-2/neu (Herceptin) recombinante y humanizado en modelos preclínicos de cáncer de próstata humano. Se han utilizado los tumores CWR22 y LNCaP de cáncer de próstata humano xenografto y sublíneas de CWR22 independientes de andrógenos. Her-2/neu tinción de los tumores CWR22 y LNCaP dependientes de andrógenos. Her-2/neu fue administrado a dosis de 20 mg/kg dos veces por semana después de que se hubiera establecido el xenograft. No se observó ningún efecto de Herceptin sobre el crecimiento tumoral en ninguno de los tumores independientes de andrógenos; sin embargo, se observó una inhibición significativa del crecimiento en ambos modelos, CWR22 (inhibición del crecimiento del 68% al término del experimento; P = 0,03 para las trayectorias del volumen tumoral medio de los grupos) y LNCaP (inhibición del crecimiento del 89%; P = 0,002). Hubo un aumento significativo en el índice de antígenos específicos de próstata (PSA) (ng PSA/ml tumor sérico/mm3) en los grupos dependientes de andrógenos tratados con Herceptin en comparación con el control (CWR22, 18 veces respecto al valor de pretratamiento versus 1,0 veces, P = 0,0001; LNCaP, 2,35 veces respecto al valor de pretratamiento versus 0,6 veces, P = 0,001). Cuando se administró paclitaxel (6,25 mg/kg s.c., cinco veces/semana) a animales con tumores dependientes de andrógenos e independientes, hubo inhibición del crecimiento en cada grupo. El cotratamiento con Paclitaxel y Herceptin dio lugar a una inhibición del crecimiento mayor que la observada para los agentes individualmente. Así, en estos modelos de cáncer de próstata, Herceptin solo tiene actividad clínica sólo en el tumor dependiente de andrógenos y tiene al menos un efecto aditivo sobre el crecimiento, en combinación con paclitaxel, tanto en tumores dependientes de andrógenos como en tumores independientes de andrógenos. La respuesta a Herceptin no se relacionó con los niveles de PSA, porque el índice de PSA aumentó notablemente en el grupo tratado con Herceptin, mientras que permaneció constante en el grupo control. Estos resultados sugieren la utilidad de Herceptin en el tratamiento del cáncer de próstata

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

Los bajos niveles de p27Kip1 en muestras primarias de cáncer de próstata han demostrado estar asociados con tasas más altas de recurrencia de la enfermedad y bajas tasas de supervivencia libre de enfermedad en pacientes con enfermedad localizada. En este estudio, proporcionamos la primera evidencia directa que muestra que la dihidrotestosterona (DHT), un importante regulador de la proliferación del cáncer de próstata, puede reducir la regulación de p27Kip1 y estimular la actividad cinasa-2 dependiente de la ciclina (CDK2) en líneas celulares establecidas de cáncer de próstata. Investigamos los efectos cooperativos de la DHT y el factor de crecimiento epidérmico (EFG) en la proliferación de MDA PCa 2a y MDA PCa 2b. DHT y EGF estimularon la proliferación de estas células, pero la exposición de las células a DHT y EGF juntos estimularon una mayor proliferación. La estimulación de la proliferación celular por DHT y/o FEAG se asoció con un aumento de la actividad CDK2 y una disminución del nivel de p27Kip1. Parece haber un bucle de estimulación de retroalimentación positiva entre la transcripción génica inducida por andrógenos y la transducción de señales estimuladas por el EGF, ya que uno podría estimular la síntesis de los receptores para el otro. El doble bloqueo de la función del receptor andrógeno con la hidroxiflutamida antiandrógeno y la transducción de señales superfamiliares del receptor EGF con el anticuerpo monoclonal anti-EFG C225 y el anticuerpo monoclonal anti-HER2 Herceptin aumentó significativamente la inhibición del crecimiento de las células MDA PCa 2a. Nuestros resultados demuestran la importancia de contrarrestar tanto los receptores andrógenos como los receptores EGF en el desarrollo de terapias novedosas para el cáncer de próstata

¿Es el anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin) de uso potencial en el tratamiento del cáncer de próstata?

La capacidad de generar eficientemente células madre pluripotentes inducidas por la integración (iPSC) de la sangre periférica de origen más fácilmente disponible tiene el potencial de acelerar los avances de las terapias basadas en iPSC. Hemos generado con éxito iPSCs libres de integración a partir de células CD34(+) de sangre de cordón (CB) con vectores episómicos mejorados basados en oriP/EBNA1 (EV) utilizando un fuerte virus de formación de foco bazo (SFFV) repetición terminal larga (LTR) promotor. Aquí mostramos que los factores Yamanaka (OCT4, SOX2, MYC y KLF4) que expresan EV también pueden reprogramar células mononucleares de sangre periférica adulta (PBMNS) en la pluripotencia, pero a una eficiencia muy baja. Encontramos que la inclusión de BCL-XL aumenta la eficiencia de reprogramación por aproximadamente Además, el cultivo de células CD3(-)/CD19(-) o MNCs depletadas de células T/B durante 4-6 días llevó a la generación de 20-30 colonias iPSC a partir de 1 ml de PB, una eficiencia que es sustancialmente superior a la reportada anteriormente. Los iPSCs de PB expresan marcadores de pluripotencia, forman teratomas, y pueden ser inducidos a diferenciar in vitro en células madre mesenquimales, cardiomiocitos y hepatocitos. Utilizados juntos, nuestra combinación de factores optimizados y estrategia de reprogramación conducen a la generación eficiente de iPSCs libres de integración a partir de PB adultos. Este descubrimiento tiene aplicaciones potenciales en banca iPSC, modelado de enfermedades y medicina regenerativa.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

Los 'factores Yamanaka' (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) son capaces de generar células de tronco pluripotente inducido (iPS) de diferentes tipos de células. Sin embargo, hasta qué punto las células malignas primarias pueden ser reprogramadas en un estado pluripotente no se ha evaluado vigorosamente. Hemos establecido un modelo de leucemia mieloides aguda (LMA) mediante la sobreexpresión del gen de fusión de linaje mixto humano leucemia-AF9 (MLL-AF9) en células hematopoyéticas de ratón que llevan factores Yamanaka bajo el control de la doxiciclina (Dox). Además de Dox al cultivo, las células de leucemia transplantables se convirtieron eficientemente en células iPS que podrían formar teratomas y producir quimeras. Curiosamente, la mayoría de los ratones quiméricos desarrollaron espontáneamente el mismo tipo de LMA. Además, ambos caminos de reprogramación iPS y reiniciación de la leucemia podrían descender de la misma célula iniciadora de leucemia. El análisis de ARN-seq mostró patrones de expresión génica global reversibles entre estas células intercambiables de leucemia y iPS en la activación o reactivación de MLL-AF9, sugiriendo una fuerza epigenética suficiente en la conducción del proceso leukemogénico. Este estudio representa un paso importante para definir aún más la interacción potencial entre moléculas oncogénicas y factores de reprogramación durante la leucogénesis de MLL. Más importante aún, nuestro enfoque de reprogramación se puede ampliar para caracterizar una gama de neoplasias hematopoyéticas con el fin de desarrollar nuevas estrategias para el diagnóstico y tratamiento clínico.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

La reprogramación recientemente establecida de células somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) por Takahashi y Yamanaka representa una herramienta valiosa para futuras aplicaciones terapéuticas. Hasta la fecha, los mecanismos que subyacen a este proceso todavía no se conocen. En particular, los mecanismos de cómo los factores Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) impulsan directamente la reprogramación y qué componentes adicionales están involucrados todavía no se entienden. En este estudio, nuestro objetivo fue analizar el papel de la ADP-ribosiltransferasa difteria-toxina como una (Artd1; anteriormente llamada poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 [Parp1]) durante la reprogramación. Encontramos que la poli(ribosilación ADP) (PARILACIÓN) del factor reprogramador Sox2 por Artd1 juega un papel importante durante los primeros días después de la transducción con los factores reprogramadores. Un proceso que ocurre antes de Artd1 junto con 10-11 translocación-2 (Tet2) media las modificaciones histonas necesarias para el establecimiento de un estado de cromatina activada en loci de pluripotencia (por ejemplo, Nanog y Essrb) [Naturaleza 2012;488:652-655]. Fibroblastos de tipo salvaje (WT) tratados con un inhibidor de Artd1 así como fibroblastos deficientes para Artd1 (Artd1---) muestran una capacidad de reprogramación fuertemente disminuida. Nuestros datos indican que la PARIlación de Sox2 mediada por Artd1 favorece su unión al potenciador de crecimiento de fibroblastos 4 (Fgf4), activando así la expresión Fgf4. La importancia de Fgf4 durante los primeros 4 días al inicio de la reprogramación también se destacó por la observación de que la adición exógena de Fgf4 fue suficiente para restaurar la capacidad de reprogramación de los niveles de Artd1-/- fibroblasto a WT. En conclusión, nuestros datos muestran claramente que la interacción entre Artd1 y Sox2 es crucial para los primeros pasos del proceso de reprogramación y que la expresión temprana de Fgf4 (día 2 al día 4) es un componente esencial para la generación exitosa de iPSC.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?

El transductor de señal y activador de transcripción (STAT) 3, un miembro de una familia de moléculas de unión al ADN, es un objetivo potencial en el tratamiento del cáncer. El STAT3 altamente fosforilado en células cancerosas contribuye a numerosas vías de señalización fisiológicas y oncogénicas. Además, una asociación significativa entre la señalización del STAT3 y el desarrollo y mantenimiento de células madre multiformes (GBM-SC) ha sido demostrada en estudios recientes. Previamente, reportamos un nuevo inhibidor de pequeña molécula de la dimerización del STAT3, STX-0119, como un cáncer terapéutico. En el presente estudio, nos centramos en células madre de cáncer derivadas de pacientes recurrentes del GBM e investigamos la eficacia del STX-0119. Tres líneas de células madre del GBM mostraron muchos marcadores de células madre como CD133, EGFR, Nanog, Olig2, nistina y Yamanaka (c-myc, KLF4, Oct3/4 y SOX2) en comparación con las líneas celulares parentales. Estas líneas celulares también formaron tumores in vivo y tenían tumores histológicos similares a los tumores resecados quirúrgicamente. La fosforilación del STAT3 se activó más en las líneas GBM-SC que en las líneas celulares del GB derivadas del suero. El efecto inhibidor del crecimiento del STX-0119 sobre los GBM-SC fue moderado (IC50 15-44 μM) y más fuerte en comparación con el de WP1066 en dos líneas celulares. Por otro lado, el efecto de la temozolomida fue débil en todas las líneas celulares (IC50 53-226 μM). En particular, STX-0119 demostró una fuerte inhibición de la expresión de genes diana STAT3 (c-mic, survivina, ciclina D1, HIF-1α y VEGF) y genes asociados a células madre (CD44, Nanog, nistina y CD133), así como la inducción de apoptosis en una línea celular parecida a una madre. Curiosamente, VEGFR2 mRNA también fue notablemente inhibida por STX-0119. En un modelo que utiliza líneas celulares madre transplantables in vivo GB-SCC010 y 026, STX-0119 inhibió el crecimiento de GBM-SC a 80 mg/kg. STX-0119, un inhibidor de STAT3, puede servir como un nuevo compuesto terapéutico contra los GBM-SC incluso en pacientes con GBM resistente a temozolomida y tiene el potencial de terapias específicas de GBM-SC en combinación con temozolomida más radioterapia.

¿Cuáles son los factores Yamanaka?