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La identificación de variantes comunes que contribuyen a la génesis de los trastornos hereditarios humanos sigue siendo un desafío significativo. La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) es un trastorno multifactorial no mendeliano en el que raras mutaciones en la secuencia de codificación de alta penetrancia en el receptor tirosina quinasa RET contribuyen al riesgo en combinación con mutaciones en otros genes. Hemos utilizado estudios de asociación basados en la familia para identificar un intervalo de enfermedad, e integrado esto con análisis genómico comparativo y funcional para priorizar elementos funcionales y conservados dentro de los cuales se pueden buscar mutaciones. Esta mutación reduce notablemente la actividad potenciadora in vitro, tiene baja penetrancia, tiene diferentes efectos genéticos en hombres y mujeres, y explica varias características del complejo patrón de herencia del HSCR. Así, las variantes comunes de baja penetrancia, identificadas por estudios de asociación, pueden ser la base de enfermedades comunes y raras. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 0 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung se caracteriza por la ausencia de células de ganglios en los plexos mientéricos y submucosos del tracto gastrointestinal. La disección genética tuvo éxito al identificarse nueve genes y cuatro loci para la susceptibilidad de la enfermedad de Hirschsprung. Se utilizaron diferentes enfoques para encontrar estos loci como la vinculación clásica en familias grandes, la identidad por mapeo de descendencia en un gen endogenado, enfoques candidatos basados en modelos de ratones mutantes naturales, y finalmente el uso de enlaces y asociaciones libres de modelos. En este estudio, revisamos la identificación de genes y loci involucrados en las formas comunes no sindromáticas y sindrómicas de la enfermedad de Hirschsprung. La mayoría de los genes identificados están relacionados con formas sindrómicas mendelianas de la enfermedad de Hirschsprung. La herencia no mendeliana de la enfermedad de Hirschsprung no sindrómica esporádica demostró ser compleja; la implicación de múltiples loci se demostró en un modelo multiplicativo. Discutimos las implicaciones prácticas de la dilucidación de genes asociados con la susceptibilidad de la enfermedad de Hirschsprung para la asesoría genética. Finalmente, especulamos sobre posibles estrategias para identificar nuevos genes para la enfermedad de Hirschsprung. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 1 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung (HSCR), o aganglionosis intestinal congénita, es un trastorno hereditario común que causa obstrucción intestinal, lo que muestra una considerable variación fenotípica en combinación con herencia compleja. Además, la evaluación fenotípica de la enfermedad se ha complicado ya que un subconjunto de las mutaciones observadas también se asocia con varias anomalías sindrómicas adicionales. Las mutaciones de secuencia de codificación en, por ejemplo, RET, GDNF, EDNRB, EDN3 y SOX10 conducen al segmento largo (L-HSCR) así como al HSCR sindrómico, pero no explican la transmisión de la forma de segmento corto mucho más común (S-HSCR). Además, las mutaciones en el gen RET son responsables de aproximadamente la mitad de los casos familiares y algunos esporádicos, sugiriendo fuertemente, por un lado, la importancia de las variaciones no codificantes y, por otro lado, que genes adicionales involucrados en el desarrollo del sistema nervioso entérico todavía esperan su descubrimiento. Para casi todos los genes HSCR identificados penetrancia incompleta del fenotipo HSCR se ha reportado, probablemente debido a loci modificador. Por lo tanto, HSCR se ha convertido en un modelo para un trastorno complejo oligo-/poligénico en el que la relación entre los diferentes genes que crean un patrón de herencia no mendelia todavía está por dilucidarse. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 2 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung (HSCR), o aganglionosis intestinal congénita, es un trastorno hereditario común que causa obstrucción intestinal, lo que muestra una considerable variación fenotípica en combinación con herencia compleja. Además, la evaluación fenotípica de la enfermedad se ha complicado ya que un subconjunto de las mutaciones observadas también se asocia con varias anomalías sindrómicas adicionales. Las mutaciones de secuencia de codificación en, por ejemplo, RET, GDNF, EDNRB, EDN3 y SOX10 conducen al segmento largo (L-HSCR) así como al HSCR sindrómico, pero no explican la transmisión de la forma de segmento corto mucho más común (S-HSCR). Además, las mutaciones en el gen RET son responsables de aproximadamente la mitad de los casos familiares y algunos esporádicos, sugiriendo fuertemente, por un lado, la importancia de las variaciones no codificantes y, por otro lado, que genes adicionales involucrados en el desarrollo del sistema nervioso entérico todavía esperan su descubrimiento. Para casi todos los genes HSCR identificados penetrancia incompleta del fenotipo HSCR se ha reportado, probablemente debido a loci modificador. Por lo tanto, HSCR se ha convertido en un modelo para un trastorno complejo oligo-/poligénico en el que la relación entre los diferentes genes que crean un patrón de herencia no mendelia todavía está por dilucidarse. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 3 | false | {
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La identificación de variantes comunes que contribuyen a la génesis de los trastornos hereditarios humanos sigue siendo un desafío significativo. La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) es un trastorno multifactorial no mendeliano en el que raras mutaciones en la secuencia de codificación de alta penetrancia en el receptor tirosina quinasa RET contribuyen al riesgo en combinación con mutaciones en otros genes. Hemos utilizado estudios de asociación basados en la familia para identificar un intervalo de enfermedad, e integrado esto con análisis genómico comparativo y funcional para priorizar elementos funcionales y conservados dentro de los cuales se pueden buscar mutaciones. Esta mutación reduce notablemente la actividad potenciadora in vitro, tiene baja penetrancia, tiene diferentes efectos genéticos en hombres y mujeres, y explica varias características del complejo patrón de herencia del HSCR. Así, las variantes comunes de baja penetrancia, identificadas por estudios de asociación, pueden ser la base de enfermedades comunes y raras. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 4 | false | {
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Describimos a un infante con enfermedad de Hirschsprung (aganglionosis congénita del intestino) que involucra el colon y el íleo terminal. El diagnóstico prenatal de este trastorno en este infante se intentó utilizando análisis de disacaridasa de líquido amniótico, ultrasonido y amniografía. Las actividades disminuidas de disacaridasa en el líquido amniótico se han reportado previamente en asociación con otras formas de obstrucción intestinal. A las 15 semanas de gestación, se obtuvieron niveles normales de disacaridasa de líquido amniótico. Las evaluaciones de ultrasonido serial no indicaron ninguna patología, y los resultados de la amniografía fueron inconclusos. La implicación de los valores normales de disacaridasa es que la enfermedad de Hirschsprung puede en algunos casos resultar de la degeneración de ganglios intestinales después de 16 semanas de gestación más que de la migración incorrecta de células La herencia de la enfermedad de Hirschsprung es generalmente consistente con la herencia multifactorial modificada por el sexo con un umbral de expresión más bajo en los hombres. El caso que reportamos tiene una historia familiar de tres familiares afectados de primer y segundo grado. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 5 | false | {
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La identificación de variantes comunes que contribuyen a la génesis de los trastornos hereditarios humanos sigue siendo un desafío significativo. La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) es un trastorno multifactorial no mendeliano en el que raras mutaciones en la secuencia de codificación de alta penetrancia en el receptor tirosina quinasa RET contribuyen al riesgo en combinación con mutaciones en otros genes. Hemos utilizado estudios de asociación basados en la familia para identificar un intervalo de enfermedad, e integrado esto con análisis genómico comparativo y funcional para priorizar elementos funcionales y conservados dentro de los cuales se pueden buscar mutaciones. Esta mutación reduce notablemente la actividad potenciadora in vitro, tiene baja penetrancia, tiene diferentes efectos genéticos en hombres y mujeres, y explica varias características del complejo patrón de herencia del HSCR. Así, las variantes comunes de baja penetrancia, identificadas por estudios de asociación, pueden ser la base de enfermedades comunes y raras. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 6 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito con la incidencia de 1 por 5000 nacidos vivos, caracterizado por la ausencia de células de ganglio intestinal. En la etiología de la enfermedad de Hirschsprung diversos genes juegan un papel; estos son: RET, EDNRB, GDNF, EDN3 y SOX10, NTN3, ECE1, Las mutaciones en estos genes pueden dar lugar a patrones dominantes, recesivos o multifactoriales de herencia. Diversos modelos de herencia, coexistencia de numerosos trastornos genéticos y detección de numerosas aberraciones cromosómicas junto con la implicación de varios genes confirman la heterogeneidad genética de la enfermedad de Hirschsprung. La enfermedad de Hirschsprung bien podría servir como modelo para muchos trastornos complejos en los que la búsqueda de genes responsables sólo se acaba de iniciar. Parece que el papel más importante en su etiología genética juega el gen RET, que está involucrado en la etiología de al menos cuatro enfermedades.Esta revisión se centra en los avances recientes de la importancia del gen RET en la etiología de la enfermedad de Hirschsprung. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 7 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung es un trastorno congénito con la incidencia de 1 por 5000 nacidos vivos, caracterizado por la ausencia de células de ganglio intestinal. En la etiología de la enfermedad de Hirschsprung diversos genes juegan un papel; estos son: RET, EDNRB, GDNF, EDN3 y SOX10, NTN3, ECE1, Las mutaciones en estos genes pueden dar lugar a patrones dominantes, recesivos o multifactoriales de herencia. Diversos modelos de herencia, coexistencia de numerosos trastornos genéticos y detección de numerosas aberraciones cromosómicas junto con la implicación de varios genes confirman la heterogeneidad genética de la enfermedad de Hirschsprung. La enfermedad de Hirschsprung bien podría servir como modelo para muchos trastornos complejos en los que la búsqueda de genes responsables sólo se acaba de iniciar. Parece que el papel más importante en su etiología genética juega el gen RET, que está involucrado en la etiología de al menos cuatro enfermedades.Esta revisión se centra en los avances recientes de la importancia del gen RET en la etiología de la enfermedad de Hirschsprung. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 9 | false | {
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La enfermedad de Hirschsprung (HSCR, megacolon aganglionico) es una malformación congénita común que conduce a la obstrucción intestinal, con una incidencia de 1/5.000 nacidos vivos. Se caracteriza por la ausencia de células ganglionas intrínsecas en los plexos mientéricos y submucosos a lo largo de las longitudes variables del tracto gastrointestinal. Como las neuronas entéricas se derivan de la cresta neural vagal, el HSCR se considera una neurocrisopatía. Sobre la base de una relación sexual sesgada (M/F = 4/1) y un riesgo para familiares mucho mayor que la incidencia en la población general, el HSCR se ha considerado durante mucho tiempo como un trastorno multifactorial modificado por el sexo. Nosotros y otros hemos mapeado un gen dominante para el HSCR al cromosoma 10q11.2 y hemos atribuido la enfermedad a mutaciones en el proto-oncogén RET. Sin embargo, la falta de correlación genotipo-fenotipo, la baja penetrancia y el efecto dependiente del sexo de las mutaciones RET apoyaron la existencia de uno o más genes modificadores en el HSCR familiar. Además, hasta ahora, las mutaciones RET sólo representaron el 50% y el 15-20% de los pacientes con HSCR familiar y esporádico, respectivamente. RET codifica un receptor tirosina cinasa cuyo ligando era desconocido. Recientemente, el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) ha sido identificado como un ligando para RET. Además, los ratones mutantes Gdnf-/- Knockout muestran aganglionosis intestinal congénita y agénesis renal, un fenotipo muy similar al ratón Ret-/-. Estos datos nos llevaron a hipotetizar que las mutaciones del gen que codifica GDNF podrían causar o modular el fenotipo HSCR en algunos casos. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 10 | false | {
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Describimos a un infante con enfermedad de Hirschsprung (aganglionosis congénita del intestino) que involucra el colon y el íleo terminal. El diagnóstico prenatal de este trastorno en este infante se intentó utilizando análisis de disacaridasa de líquido amniótico, ultrasonido y amniografía. Las actividades disminuidas de disacaridasa en el líquido amniótico se han reportado previamente en asociación con otras formas de obstrucción intestinal. A las 15 semanas de gestación, se obtuvieron niveles normales de disacaridasa de líquido amniótico. Las evaluaciones de ultrasonido serial no indicaron ninguna patología, y los resultados de la amniografía fueron inconclusos. La implicación de los valores normales de disacaridasa es que la enfermedad de Hirschsprung puede en algunos casos resultar de la degeneración de ganglios intestinales después de 16 semanas de gestación más que de la migración incorrecta de células La herencia de la enfermedad de Hirschsprung es generalmente consistente con la herencia multifactorial modificada por el sexo con un umbral de expresión más bajo en los hombres. El caso que reportamos tiene una historia familiar de tres familiares afectados de primer y segundo grado. | ¿Es la enfermedad de Hirschsprung un trastorno mendeliano o multifactorial? | 11 | false | {
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El alto nivel de PACAP en la leche y sus cambios durante la lactancia sugieren un posible efecto de PACAP en la diferenciación de las células epiteliales mamarias. La diferenciación celular mamaria está regulada por hormonas, factores de crecimiento, citoquinas/quimioquinas y proteínas angiogénicas. En este estudio, la diferenciación fue inducida hormonalmente por hormonas lactogénicas en cultivos confluentes de células epiteliales mamarias del ratón HC11. Se investigó el efecto de PACAP en la diferenciación celular mamaria, así como la liberación de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento. La diferenciación fue evaluada por el análisis de expresión de la proteína β-caseína de la leche. La diferenciación disminuyó significativamente la secreción de proteínas inducidas por interferón gamma (IP)-10, "reguladas tras la activación de células T normales expresadas y presumiblemente secretas" (RANTES), proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP)-3 y ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y la anfiregulina (AREG). Los cambios en los niveles de IP-10 y RANTES pueden ser relevantes para las alteraciones en la localización de células T y células B en diferentes etapas del desarrollo de glándulas mamarias, mientras que los cambios de los ligandos EGFR pueden facilitar el cambio de la fase proliferativa a lactante. PACAP no modula la expresión de β-caseína o la actividad de las vías inducidas por hormonas, según lo determinado por el análisis Sin embargo, PACAP disminuyó la liberación de FEAG y AREG a partir de células no diferenciadas, lo que puede influir en la transactivación del EGFR relacionada con la señal extracelular en el epitelio mamario no diferenciado y se considera que tiene un impacto en la modulación de la señalización oncogénica del EGFR en el cáncer de mama. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 13 | false | {
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Basándose en los patrones de expresión génica, los cánceres de mama se pueden dividir en subtipos que se asemejan estrechamente a varios estadios del desarrollo de las células epiteliales mamarias normales (MEC). Así, se espera que la comprensión de los mecanismos moleculares del desarrollo de MEC proporcione información crítica sobre el inicio y la progresión del cáncer de mama. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sus ligandos desempeñan funciones esenciales en la glándula mamaria normal y patológica. Las señales a través del EGFR son necesarias para el desarrollo normal de las glándulas mamarias. En el presente estudio, se examinó el efecto de las señales a través del EGFR en la diferenciación del MEC utilizando la transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT)-immortalizada de tronco humano/progenitor MECs que expresan citoqueratina 5 pero carecen de citoqueratina 19 (K5(+)K19(-) hMECs). Como se informó anteriormente, estas células pueden ser inducidas a diferenciarse en células luminales y mioepiteliales en condiciones de cultivo adecuadas. Los K5(+)K19(-) hMECs adquirieron destinos celulares distintos en respuesta al factor de crecimiento epidérmico de ligandos EGFR (EGF), anfiregulina (AREG) y transformando el factor de crecimiento alfa (TGFα) en un medio MEGM que fomenta la diferenciación. Específicamente, la presencia de FEAG durante la diferenciación in vitro apoyó el desarrollo en linajes luminales y mioepiteliales, mientras que las células se diferenciaron sólo hacia linaje luminal cuando se reemplazó el FEAG por AREG. En contraste, la sustitución por TGFα llevó a la diferenciación sólo en linaje mioepitelial. Inhibición química de la vía MEK-Erk, pero no de la vía fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)-AKT, interfirió con la diferenciación K5(+)K19(-) hMEC. Los datos actuales validan la utilidad de las células K5(+)K19(-) hMEC para modelar características clave de la diferenciación MEC humana. Este sistema debe ser útil para estudiar los mecanismos moleculares/bioquímicos de diferenciación MEC humana. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 14 | false | {
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En la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se han estudiado los polimorfismos en el EGFR y su ligando FEAG como biomarcadores para el tratamiento anti-EGFR. Sin embargo, no se ha aclarado el posible papel farmacogenético de otros ligandos EGFR como la anfiregulina (AREG) y la epiregulina (EREG). Estudiamos 74 pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje de KRAS y BRAF tratados con anti-EGFR más irinotecán. Veintidós variantes genéticas en genes EGFR, EGF, AREG y EREG fueron seleccionadas utilizando la base de datos de HapMap y los recursos de la literatura. Tres polimorfismos de un solo nucleótido en la región del gen AREG (rs11942466 C>A, rs13104811 A>G, y rs9996584 C>T) predijeron el control de la enfermedad en los análisis multivariados. AREG rs11942466 C>A y rs9996584 C>T también se asociaron con la supervivencia global (OS). El polimorfismo funcional, EGFR rs712829 G>T, se asoció con la progresión libre y la SG. Nuestros hallazgos apoyan que los polimorfismos intergénicos en la región del gen AREG podrían ayudar a identificar a los pacientes con cáncer colorrectal que se beneficiarán de la terapia con irinotecan más anti-EGFR. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 15 | false | {
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Propósito: El objetivo de este estudio fue investigar la significación biológica y clínica de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el sarcoma de las células dendríticas foliculares (FDC-S). Se evaluó el diseño experimental: Expresión de ligandos EGFR y cognato, así como la activación de componentes de señalización EGFR en muestras clínicas y en un cultivo primario a corto plazo FDC-S (denominado FDC-AM09). Se determinaron in vitro en FDC-AM09 los efectos biológicos de los antagonistas EGFR cetuximab y panitumumab y del inhibidor MEK UO126 en células FDC-S. Se realizó la secuenciación directa de KRAS, BRAF y PI3KCA en ADN tumoral. Resultados: Se encontró una fuerte expresión EGFR en FDC displásicos y neopl En FDC-AM09, podríamos demostrar que el enganche de EGFR superficial por ligandos cognados impulsa la supervivencia y proliferación de células FDC-S, mediante la señalización al núcleo principalmente a través de vías MAPK y STAT. Entre los ligandos EGFR, el factor de crecimiento similar al EGF de unión a heparina, TGF-α y Betacelulina (BTC) se producen en el microambiente tumoral de FDC-S a nivel de ARN. Al extender este hallazgo a nivel de proteína, encontramos que BTC es abundantemente producido por células FDC-S y células estromales circundantes. Finalmente, la secuenciación directa del ADN genómico derivado del tumor mostró que las mutaciones en KRAS, NRAS, BRAF y PI3KCA, que predicen resistencia al Moab anti-EGFR en otros modelos de cáncer, no se observan en FDC Conclusión: La activación del EGFR por ligandos cognados producidos en el microambiente tumoral sostiene la viabilidad y proliferación de FDC-S, lo que indica que el bloqueo del receptor podría ser clínicamente relevante en esta neoplasia. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 16 | false | {
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"Entre los ligandos EGFR, el factor de crecimiento similar al EGF de unión a heparina, TGF-α y Betacelulina (BTC) se producen en el microambiente tumoral de FDC-S a nivel de ARN."
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Este estudio se realizó para describir la modulación de los ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico plasmático (EGFR) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico positivo para EGFR durante el tratamiento con cetuximab e irinotecán y para explorar la implicación clínica de las variaciones de los niveles plasmáticos como potenciales biomarcadores de beneficio. La ELISA evaluó los niveles plasmáticos de anfiregulina (AR), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformador-α y unión a la heparina-EGF en 45 pacientes con CCR m quimiorrefractor, tratados con cetuximab e irinotecán. Los niveles plasmáticos se midieron antes y 1 h después de la primera administración de cetuximab, antes y 1 h después de la segunda administración, y antes del tercer y quinto ciclo. Los niveles de ligandos EGFR fueron modulados de manera diferente según el estado mutacional del tumor KRAS y BRAF. En los pacientes de tipo salvaje KRAS (n = 34), AR y FEAG aumentaron tempranamente y aumentaron significativamente con un peor resultado clínico. Al adoptar un valor de corte específico, los pacientes con niveles más altos de AR 1 h después de la primera administración tuvieron una tasa de respuesta significativamente peor, una supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Este estudio de generación de hipótesis muestra que los ligandos EGFR son modulados significativamente por cetuximab más irinotecan de acuerdo con el estado mutacional de KRAS y BRAF, y merecen una investigación adicional como marcadores farmacodinámicos de resistencia a los EGFR. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 17 | false | {
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El mal pronóstico de la CCA se ha asociado con la presencia de miofibroblastos (MFs) alfa-smooth muscle actin (α-SMA) positivos en el estroma y con la activación sostenida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células tumorales. Entre los ligandos EGFR, el factor de crecimiento epidérmico (HB-EGF) unido a la heparina ha surgido como un factor paracrino que contribuye a la comunicación intercelular entre los MFs y las células tumorales en varios cánceres. Este estudio fue diseñado para probar si los MF hepáticos contribuyeron a la progresión de la CCA a través de la señalización EGFR. La interacción entre las células CCA y los MF hepáticos fue examinada primero in vivo, utilizando xenograftos subcutáneos en ratones inmunocomprometidos. En estos experimentos, la cotrasplante de células CCA con miofibroblastos hepáticos humanos (HLMFs) aumentó la incidencia tumoral, el tamaño y la diseminación metastásica de los tumores. Estos efectos fueron abolidos por gefitinib, un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. Los análisis inmunohistoquímicos de los tejidos humanos del CCA mostraron que los MF estromales expresaban HB-EGF, mientras que el EGFR se detectó en células cancerosas. In vitro, los HLMF produjeron HB-EGF y sus medios condicionados indujeron la activación del EGFR y promovieron la interrupción de las uniones de adherentes, las propiedades migratorias e invasivas en las células del CCA. Estos efectos fueron abolidos en presencia de anticuerpos gefitinib o HB-EGF-neutralizantes. Conclusión: Una conversación recíproca entre las células del CCA y los miofibroblastos a través del eje HB-EGF/EGFR contribuye a la progresión del CCA. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 18 | false | {
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"Entre los ligandos EGFR, el factor de crecimiento epidérmico (HB-EGF) unido a la heparina"
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El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa con frecuencia en cáncer de mama triple negativo (TNBC) y es un marcador de mal pronóstico en esta población de pacientes. Debido a que las mutaciones activadoras en esta cinasa son eventos muy raros en el cáncer de mama, examinamos perfiles de expresión del gen del tumor de mama para examinar la distribución de la expresión del ligando EGFR. De los seis ligandos conocidos del EGFR, el factor de crecimiento transformador alfa (TGFα) se expresó más en tumores de mama triple negativo que en tumores de otros subtipos. TGFα se sintetiza como un precursor transmembrana que requiere necrosis tumoral alfa enzima convertidora (TACE)/ADAM17 liberación proteolítica dependiente para activar su receptor. En nuestro estudio, mostramos que un inhibidor de esta liberación proteolítica bloquea la invasión, migración y formación de colonias por varias líneas celulares Cada uno de los efectos del fármaco fue invertido tras la expresión de un mutante TGFα soluble que no requiere actividad TACE, implicando este factor de crecimiento como sustrato de metaloproteinasa clave para estos fenotipos. Juntos, estos datos demuestran que la eliminación de TGFα dependiente de TACE es un proceso clave que impulsa la activación del EGFR y la posterior proliferación e invasión en las líneas celulares del TNBC. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 19 | false | {
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"De los seis ligandos conocidos del EGFR, el factor de crecimiento transformador alfa (TGFα) se expresó más en tumores de mama triple negativo que en tumores de otros subtipos."
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La expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico aberrante (EGFR) promueve la patogénesis de los tumores de vaina del nervio periférico maligno (MPNSTs), la malignidad más común asociada con la neurofibromatosis tipo 1, pero los mecanismos por los cuales la expresión del EGFR promueve la patogénesis del MPNST son mal entendidos. Hipotemamos que los EGFRs expresados de forma inapropiada promueven la invasión del MPNST y encontramos que estas cinasas se concentran en la invadopodia del MPNST in vitro. La reducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico inhibió la migración de células MPNST no estimuladas in vitro, y el EGF exógeno aumentó aún más la migración del MPNST de una manera específica del sustrato, promoviendo la migración de lamina y, en menor medida, del colágeno. También encontramos que los 7 ligandos conocidos del EGFR (EGF, betacelulina, epiregulina, EGF de unión a la heparina, transformando el factor de crecimiento-α [TGF-α], anfiregulina y epigen) mejoraban invariablemente la migración del MPNST de manera dependiente de la concentración, siendo el TGF-α particularmente potente. Con la excepción del epígeno, estos factores también promovían la migración de células Schwann no neoplásicas. Aunque las transcripciones que codificaban los 7 ligandos del EGFR fueron detectadas en células MPNST humanas y tejidos tumorales, sólo el TGF-α fue constantemente sobreexpresado y se encontró que colocalizaba con el EGFR in situ. Estos datos indican que la activación constitutiva del EGFR, potencialmente impulsada por la señalización autocrina o paracrina TGF | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 20 | false | {
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El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un miembro de la familia de receptores tirosina cinasa que juega un papel en múltiples procesos celulares. La activación del EGFR requiere la unión de un ligando en el dominio extracelular para promover cambios conformacionales que conducen a la dimerización y transfosforilación de dominios cinasas intracelulares. Se sabe que siete ligandos unen el EGFR con afinidades que van desde constantes de disociación subnanomolar hasta constantes de disociación micromolar cercanas. En el caso del EGFR, se cree que los distintos estados conformacionales asumidos al unir un ligando son un factor determinante en la activación de una red de señalización aguas abajo. Estudios bioquímicos anteriores sugieren la existencia de ligandos EGFR de baja afinidad y alta afinidad. Para obtener una mejor comprensión de la base molecular de las afinidades de unión EGFR, se acopló cada ligando EGFR al dímero del dominio extracelular del estado activo putativo y se realizaron simulaciones de dinámica molecular de 25,0 ns. MM-PBSA/GBSA son enfoques computacionales eficientes para aproximar las energías libres de interacciones proteína-proteína y descomponer la energía libre a nivel de aminoácidos. Aplicamos estos métodos a los últimos 6,0 ns de cada simulación de ligando-receptor. MM-PBSA cálculos fueron capaces de clasificar con éxito los siete ligandos EGFR basados en las dos clases de afinidad: EGF>HB-EGF>TGF-BTC>EPR>EPG>AR. Los resultados de la descomposición energética identificaron varias interacciones que son comunes entre ligandos. Estos hallazgos revelan que si bien varios residuos se conservan entre la familia de ligandos EGFR, ningún conjunto de residuos determina la clase de afinidad. En cambio, encontramos conjuntos heterogéneos de interacciones que fueron impulsados principalmente por fuerzas electrostáticas y Van der Waals. Estos resultados no sólo ilustran la complejidad de la dinámica de EGFR sino que también allanan el camino para el diseño basado en la estructura de los ligandos terapéuticos dirigidos a los ligandos EGF o al receptor mismo. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 21 | false | {
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La prolidasa, también conocida como Xaa-Pro dipeptidasa o peptidasa D (PEPD), es una enzima citosólica ubicuamente expresada que hidroliza los dipéptidos con prolina o hidroxiprolina en la terminal carboxil. Sin embargo, en este artículo demostramos que la PEPD se une directamente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y lo activa, lo que lleva a la estimulación de proteínas de señalización aguas abajo del EGFR, y que dicha actividad no es específica de la célula ni depende de la actividad enzimática del PEPD. En línea con las actividades pro-supervivientes y pro-pro-pro-proliferación del EGFR, la PEPD estimula la síntesis del ADN. El PEPD difiere de todos los ligandos conocidos del EGFR en que no posee un motivo del factor de crecimiento epidérmico (FEAG) y no se sintetiza como precursor de la transmembrana, pero el PEPD que se une al EGFR puede ser bloqueado por el FEAG. En conclusión, el PEPD es un ligando del EGFR y presenta un nuevo mecanismo de activación del EGFR. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 22 | false | {
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Propósito: Aunque la mutación de KRAS se ha identificado como biomarcador predictivo negativo de anticuerpos anti-EGFR en cáncer colorrectal metastásico (CCRm), la eficacia en pacientes con CCRm con estado de KRAS tipo salvaje sigue siendo limitada. Los anticuerpos anti-EGFR actúan bloqueando la unión de ligandos, pero no se ha descrito completamente la importancia de ligandos EGFR en el CCRm. Este estudio se llevó a cabo para identificar la correlación entre los siete ligandos EGFR y los resultados clínicos en el CCRm tratados con anticuerpos anti-EGFR. Además, se determinó una estrategia predictiva adecuada para anticuerpos anti-EGFR utilizando estos ligandos EGFR. Métodos: Entre 36 pacientes con CCRm que habían sido tratados con cetuximab o panitumumab, se identificaron 26 pacientes con CCRm con estado KRAS de tipo salvaje tratados adecuadamente como la segunda y otras líneas y se analizó la relación entre inmunoreactividad a siete ligandos EGFR y resultados clínicos. Resultados: Los buenos resultados clínicos se asociaron con inmunoreactividad frente a la anfiregulina (AR), factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina (HB-EGF), factor de crecimiento transformador-α (TGF-α) y epiregulina (EREG). Además, los pacientes con inmunoreactividad a más de dos de estos cuatro ligandos (AR, HB-EGF, TGF-α y EREG) tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (53,3 vs. 0,0%, p = 0,004) y una tasa de control de la enfermedad (93,3 vs. 9,0 %, p = 0,00002) y una supervivencia más larga sin progresión (mediana de SLP: 231 vs. 79 días, p = 0,000008), en comparación con los pacientes con inmunoreactividad frente a cero o un ligando. Conclusiones: Análisis inmunohistoquímico de cuatro ligandos EGFR (AR, HB-EGF, TGF-α y EREG) podría ser un biomarcador predictivo novedoso y podría ayudar a optimizar la selección de pacientes para el tratamiento con cetuximab y panitumumab en pacientes con CEM. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 23 | false | {
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"cuatro ligandos EGFR (AR, HB-EGF, TGF-α y EREG)"
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Los péptidos de la familia del factor de crecimiento epidérmico (FEAG) son ligandos para el receptor del FEAG (EGFR). Aquí elucidamos las diferencias funcionales entre los ligandos y mecanismos del EGFR que subyacen a estas distinciones. En las células mamarias mieloide y MCF10A 32D/EGFR, la anfiregulina soluble (AR), el factor de crecimiento transformador alfa (TGFα), la neuregulina 2 beta, y el epigeno estimulan un mayor acoplamiento del EGFR a la proliferación celular y a la síntesis del ADN que el FEAG, la betacelulina, el factor de crecimiento similar a la heparina y la epiregulina. Además, la mutación EGFR Y1045F y el mutante z-cbl dominante-negativo de la c-cbl ubiquitina ligasa potencian el efecto del FEAG pero no de la AR. Tanto el FEAG como el AR estimulan la fosforilación de EGFR Tyr992. Sin embargo, la mutación EGFR Y992F y el inhibidor gamma de la fosfolipasa C U73122 reducen el efecto de la AR mucho más que el del FEAG. La expresión de TGFα en células 32D/EGFR causa mayor acoplamiento de EGFR a la proliferación celular que la expresión del FEAG. Además, la expresión del FEAG en células 32D/EGFR hace que estas células sean ampliamente refractarias a la estimulación con EGF soluble. Así, los ligandos EGFR son funcionalmente distintos en modelos de señalización paracrina y autocrina y | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 24 | false | {
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Los péptidos de la familia del factor de crecimiento epidérmico (FEAG) son ligandos para el receptor del FEAG (EGFR). Aquí elucidamos las diferencias funcionales entre los ligandos y mecanismos del EGFR que subyacen a estas distinciones. En las células mamarias mieloide y MCF10A 32D/EGFR, la anfiregulina soluble (AR), el factor de crecimiento transformador alfa (TGFα), la neuregulina 2 beta, y el epigeno estimulan un mayor acoplamiento del EGFR a la proliferación celular y a la síntesis del ADN que el FEAG, la betacelulina, el factor de crecimiento similar a la heparina y la epiregulina. Además, la mutación EGFR Y1045F y el mutante z-cbl dominante-negativo de la c-cbl ubiquitina ligasa potencian el efecto del FEAG pero no de la AR. Tanto el FEAG como el AR estimulan la fosforilación de EGFR Tyr992. Sin embargo, la mutación EGFR Y992F y el inhibidor gamma de la fosfolipasa C U73122 reducen el efecto de la AR mucho más que el del FEAG. La expresión de TGFα en células 32D/EGFR causa mayor acoplamiento de EGFR a la proliferación celular que la expresión del FEAG. Además, la expresión del FEAG en células 32D/EGFR hace que estas células sean ampliamente refractarias a la estimulación con EGF soluble. Así, los ligandos EGFR son funcionalmente distintos en modelos de señalización paracrina y autocrina y | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 25 | false | {
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El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que se asocia con la remodelación de las vías respiratorias, incluyendo hiperplasia de células epiteliales de las vías respiratorias y células musculares lisas de las vías respiratorias, y diferenciación de las células de las copas. Quisimos abordar el papel potencial de la histamina, una amina biogénica clave involucrada en reacciones alérgicas, en la remodelación de las vías respiratorias a través de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Aquí, demostramos que la histamina libera 2 ligandos EGFR, anfiregulina y factor de crecimiento epidérmico vinculante para la heparina (HB-EGF), a partir de células epiteliales de las vías respiratorias. La histamina incrementó su expresión de ARNm (amphiregulin 3,2 veces, P<0,001; HB-EGF 2,3 veces, P<0,05) y desencadenó su liberación (amphiregulin EC(50) 0,50 μM, 31,2 ± 2,7 pg/ml con histamina de 10 μM, P<0,01; HB-EGF EC(50) 0,54 μM, 78,5 ± 1,8 pg/ml con histamina de 10 μM, P<0,001) en comparación con el control del vehículo (amphiregulin 19,3 ± 0,9 pg/ml; HB-EGF 60,2 ± 1,0 pg/ml), en células epiteliales de la vía aérea. La histamina aumentó la fosforilación del EGFR (2,1 veces por el análisis de Western blot) e indujo la diferenciación de las células de la copa (CLCA1 up-regulation por qPCR en tiempo real) en las células epiteliales bronquiales (NHBE) humanas normales. Además, la anfiregulina y el HB-EGF causaron proliferación y migración de las células de NHBE y de las células de los músculos lisos de las vías aéreas humanas. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 26 | false | {
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"Aquí, demostramos que la histamina libera 2 ligandos EGFR, anfiregulina y factor de crecimiento epidérmico vinculante para la heparina (HB-EGF), a partir de células epiteliales de"
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La autocrina, la paracrina y la yuxtacrina son modos reconocidos de acción para ligandos EGFR de mamíferos, incluyendo EGF, TGF-α (TGFα), anfiregulina (AREG), factor de crecimiento similar al EGF de heparina (HB-EGF), betacelulina, epiregulina y epígeno. Identificamos un nuevo modo de señalización de ligando EGFR a través de exosomas. Los exosomas humanos de mama y células colorrectales liberan exosomas que contienen ligandos EGFR de larga duración, capaces de señalizar. Exosomas aislados de células MDCK que expresan ligandos EGFR individuales de larga duración mostraron actividades diferenciales; exosomas de AREG aumentaron la invasividad de células de cáncer de mama receptor 4 veces sobre exosomas TGFα o HB-EGF y Exosomal AREG mostró una estabilidad significativamente mayor de la membrana que TGFα o HB-EGF. Un promedio de 24 moléculas de AREG son empaquetadas dentro de un exosoma individual, y los exosomas de AREG son rápidamente internalizados por las células receptoras. Si la composición y el comportamiento de los exosomas difieren entre las células no transformadas y no transformadas es desconocido. Exosomas de células de cáncer de colon DLD-1 con un alelo KRAS mutante exhibieron tanto mayores niveles de AREG como mayor potencial invasivo que los exosomas de células isogénicamente emparejadas, no transformadas en las que el mutante KRAS fue eliminado por recombinación homóloga. Especulamos que el ligando EGFR a través de exosomas podría contribuir a diversos fenómenos de cáncer como el efecto de campo y la primogenización del nicho metastásico. | ¿Enumerar moléculas de señalización (ligands) que interactúan con el receptor EGFR? | 27 | false | {
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La invasión celular a través de la membrana basal es un comportamiento celular especializado crítico para muchos procesos de desarrollo y tráfico de leucocitos. El comportamiento celular invasivo también es inadecuadamente cooptado durante la progresión del cáncer. La adquisición de un fenotipo invasivo se acompaña de cambios en la expresión génica que se cree que coordinan los pasos de la invasión. Los factores de transcripción responsables de estos cambios en la expresión génica, sin embargo, son en gran medida desconocidos. La invasión de C. elegans es un modelo in vivo transcriptible genéticamente de invasión a través de la membrana basal. La invasión de AC requiere el factor de transcripción conservado FOS-1A, pero se cree que otros factores de transcripción actúan en paralelo a FOS-1A para controlar la invasión. La reducción de la función HLH-2 por ARNi o con un alelo hipomórfico causa defectos en la invasión AC. El análisis genético indica que HLH-2 tiene funciones fuera de la vía FOS-1A. Utilizando el análisis de expresión, identificamos tres genes que están regulados por HLH-2: la protocadherina cdh-3, y dos genes que codifican proteínas de matriz extracelular secretadas, mig-6/papilina y him-4/hemicentina. Además, mostramos que la reducción de la función HLH-2 causa defectos en la polarización de la F-actina a la membrana celular invasiva, un proceso necesario para que la AC genere protrusiones que rompen la membrana basal. Este trabajo identifica a HLH-2 como un regulador del fenotipo invasivo en el AC, añadiendo a nuestra comprensión de las redes transcripcionales que controlan la invasión celular. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 28 | false | {
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"Utilizando el análisis de expresión, identificamos tres genes que están regulados por HLH-2: la protocadherina cdh-3, y dos genes que codifican proteínas de matriz extracelular secretadas, mig-6/papilina y him-4/hemicentina."
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Los brazos de gónada de C. elegans hermafroditas adquieren formas invariantes mediante migraciones guiadas de células de punta distal (DTCs), que ocurren en tres fases que difieren en la dirección y substrata de membrana basal utilizada para el movimiento. Encontramos que mig-6 codifica largo (MIG-6L) y corto (MIG-6S) isoformas de la matriz extracelular proteína papilina, cada una requerida para distintos aspectos de la migración DTC. Ambas isoformas MIG-6 tienen un cassette de papila N-terminal predicho, repeticiones de lagrina y dominios inhibidores de la proteína de la serina proteinasa de tipo C-terminal Kunitz. Demostramos que las mutaciones que afectan específicamente a MIG-6L y células-autónomamente disminuyen la tasa de migración DTC post-embriónica, imitando un déficit de colágeno IV post También mostramos que el MIG-6S tiene dos funciones separables: una en embriogénesis y otra en la segunda fase de migración DTC. Los datos genéticos sugieren que el MIG-6S funciona en la misma vía que la MIG-17/ADAMTS metalloproteinasa para guiar las migraciones DTC fase 2, y el MIG-17 está anormalmente localizado en mutantes de clase MIG-6. Los datos genéticos también sugieren que el MIG-6S y el colágeno IV de red no fibrilar juegan papeles antagónicos para asegurar la orientación DTC fase 2 normal. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 29 | false | {
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"Encontramos que mig-6 codifica largo (MIG-6L) y corto (MIG-6S) isoformas de la matriz extracelular proteína papilina, cada una requerida para distintos aspectos de la migración DTC. Ambas isoformas MIG-6 tienen un cassette de papila N-terminal"
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Las papilinas son proteínas de matriz extracelulares homólogas secretadas que comparten un orden común de dominios proteicos. Se producen ampliamente, desde nematodos al hombre, y pueden diferir en el número de repeticiones de un determinado tipo de dominio. Dentro de una especie el número de repeticiones puede variar por empalme diferencial de ARN. Un cassette claramente conservado de dominios en el extremo amino de papilinas es homólogo con un cassette de dominios proteicos en el extremo carboxílico del subgrupo ADAMTS de metaloproteasas secretadas asociadas a matriz. Las papilinas ocurren principalmente en membranas basales. Las papilinas interactúan con varios componentes de matriz extracelular y enzimas ADAMTS. Las papilinas son esenciales para el desarrollo embrionario de Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 30 | false | {
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"Las papilinas son proteínas de matriz extracelulares homólogas secretadas que comparten un orden común de dominios proteicos."
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La superfamilia TSR es una familia diversa de proteínas de matriz extracelular y transmembrana, muchas de las cuales tienen funciones relacionadas con la regulación de la organización de la matriz, interacciones celulares y orientación celular. Esta revisión muestra algunas de la literatura contemporánea sobre los miembros de la superfamilia TSR (por ejemplo, F-spondin, UNC-5, ADAMTS, papilin y TRAP) donde se asignan funciones específicas a los dominios TSR. Combinar estas observaciones con la estructura cristalina publicada de las TSR de trombospondin-1 puede ser una clave para el desarrollo de agentes terapéuticos para combatir la infección parasitaria y el crecimiento tumoral. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 31 | false | {
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"La superfamilia TSR es una familia diversa de proteínas de matriz extracelular y transmembrana, muchas de las cuales tienen funciones relacionadas con la regulación de la organización de la matriz, interacciones celulares y orientación celular. Esta revisión muestra algunas de la literatura contemporánea sobre los miembros de la superfamilia TSR (por ejemplo, F-spondin, UNC-5, ADAMTS, papilin y TRAP) donde se asignan funciones específicas a los dominios TSR. Combinar estas observaciones con la"
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Las papilinas son proteínas de matriz extracelular que comparten un orden particular y común de tipos de dominios proteicos. Se producen ampliamente, desde nematodos al hombre, y pueden diferir en el número de repeticiones de un determinado tipo de dominio. La variedad proteica se incrementa por el empalme diferencial de pre-mRNA. Informamos que Drosophila, que tiene un genoma compacto, expresa tres variantes de empalme de papilina durante la embriogénesis en patrones definidos de desarrollo. Estas isoformas tienen diferentes números de dominios Kunitz e IgC2. Las isoformas de papilina se expresan en tipos celulares específicos y contribuyen a diferentes matrices extracelulares en pliegues de gastrulación, mesodermo temprano, formación cardíaca, membranas basales y elaboración de la membrana peritrófica excorpórea que recubre el intestino. Este hallazgo indica un espectro inesperadamente amplio de matrices pericelulares diferentes en embriones Tales matrices que contienen papilina tienen desarrollo, así como significación funcional, ya que anteriormente demostramos que tanto la supresión de la síntesis de papilina como la sobreexpresión ectópica interrumpen letalmente la organogénesis. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 32 | false | {
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La papilina es una glucoproteína de matriz extracelular que hemos encontrado involucrada en, (1) capas de matriz delgadas durante la gastrulación, (2) matriz asociada con hemocitos errantes, fagocíticos, (3) membranas basales y (4) matriz de relleno espacial durante el desarrollo de Drosophila. La determinación de su secuencia de ADNc llevó a la identificación de Caenorhabditis y papilasas mamíferas. Un 'cassette de papilina' claramente conservado de dominios en el extremo amino de las papilas es también el extremo carboxílico del subgrupo de ADAMTS de metalloproteinasas secretas asociadas a matriz; este casete contiene un dominio trombospondina tipo 1 (TSR), un dominio específico rico en cisteína y varios dominios parciales de TSR. In vitro, papilina no competitivamente inhibe procollagen N-proteinasa, una metal La inhibición de la síntesis de papila en Drosophila o Caenorhabditis causa arreglos celulares defectuosos y la muerte embrionaria. Expresión ectópica de la papila en Drosophila causa anomalías letales en la formación muscular, túbulo malpighiano y tráquea. Sugerimos que la papila influye en los reordenamientos celulares y puede modular metaloproteinasas durante la organogénesis. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 33 | false | {
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"La papilina es una glucoproteína de matriz extracelular"
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Dos sustratos contrastantes, Drosophila laminin y human vitronectina, hicieron que determinadas células embrionarias primarias de Drosophila siguieran pasos alternativos de diferenciación intermedia sin afectar el resultado final de la diferenciación. La integrina alfa PS2 beta PS3 fue esencial para la propagación inicial de miocitos sobre la vitronectina: contactos focales ricos en integraciones beta PS3 formados y conectados por fibras de estrés que contienen actina y miosina. Mientras que la alfa PS2 beta PS3 fue innecesaria para la formación de miotubos sobre lamina, fue necesaria para el posterior cambio a una citoarquitectura sarcómerica. Los cultivos primarios diferenciadores sintetizaron integrinas y las montaron en complejos asociados a citoesqueletos y detergentes insolubles. El colágeno IV, lamina, glutactina, papilina y otras proteínas de la matriz extracelular fueron elaboradas principalmente por los hemocitos y secretadas en el medio. La diferenciación adicional dentro de los cultivos fue influenciada por los componentes segregados y por la adición posterior de la vitronectina o suero bovino. La comparación de la diferenciación de varios tipos de células en los dos sustratos mostró que la vitronectina proporcionó una ventaja selectiva para la diferenciación de los miocitos, con enriquecimiento sobre epitelia, células epidérmicas y neuritas. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 34 | false | {
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"El colágeno IV, lamina, glutactina, papilina y otras proteínas de la matriz extracelular fueron elaboradas principalmente por los hemocitos y secretadas en el medio."
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Se aisló una glucoproteína sulfatada del medio de cultivo de las células de Drosophila Kc y se llamó papilina. Los anticuerpos purificados de afinidad contra esta proteína la localizaron principalmente en las membranas basales de los embriones. Los anticuerpos reaccionaron de forma cruzada con otro material que no fue sulfatado y que parecía ser la proteína central de la papila, que es similar a la proteoglicana. Después de la reducción, la papila electroforesis en gel electroforesis de dodecil sulfato-poliacrilamida de sodio como una banda ancha de aproximadamente 900.000 peso molecular aparente y la proteína del núcleo como una banda estrecha de aproximadamente 400.000. La proteína del núcleo fue formada por algunas líneas celulares y por otras células en incubación con 1 mM 4-metilumbelliferyl xilósido, que inhibió la formación de la forma La densidad boyante de la papilina en el clorhidrato de CsCl/4 M de guanidina es de 1,4 g/ml, la de la proteína central es mucho menor. La papilina forma oligómeros unidos por puentes disulfuro, como lo demuestra la electroforesis del gel dodecil sulfato-agarosa de sodio y la microscopía electrónica. El protómero es un hilo 225 +/- 15 nm que está unido a un lazo con finos y salientes extremos de hilo. Los oligomeros forman estructuras tipo trébol. La proteína contiene 22% de residuos combinados de serina y treonina y 25% de residuos aspárticos y glutámicos combinados. 10 g de polipéptido han unido 6,4 g de glucosamina, 3,1 g de galactosamina, 6,1 g de ácido urónico y 2,7 g de El sulfato está unido a estas cadenas. El enlace O es a través de un azúcar neutro no identificado. Papilina es en gran medida resistente a las glucosidasas comunes y varias proteasas. El grado de sulfación varía con la concentración de sulfato del medio de incubación. Esta glucoproteína tipo proteoglicano difiere sustancialmente de los proteoglicanos correspondientes encontrados en membranas basales vertebrados, en contraste con la membrana basal de Drosophila laminina y colágeno IV que han sido conservados evolutivamente. | ¿Está secretada la proteína Papilin? | 35 | false | {
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"Se aisló una glucoproteína sulfatada del medio de cultivo de las células de Drosophila Kc y se llamó papilina."
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El genoma humano contiene muchos miles de ARNs (lncRNAs) no codificantes de larga duración. Si bien varios estudios han demostrado la existencia de funciones biológicas y de enfermedades convincentes para ejemplos individuales, los enfoques analíticos y experimentales para investigar estos genes se han visto obstaculizados por la falta de anotación completa del lncRNA. Aquí presentamos y analizamos la anotación más completa del lncRNA humano hasta la fecha, producida por el consorcio GENCODE en el marco del proyecto ENCODE y que comprende 9277 genes anotados manualmente que producen 14.880 transcripciones. Nuestros análisis indican que los lncRNAs se generan a través de vías similares a las de genes codificantes de proteínas, con perfiles de modificación de histones similares, señales de empalme y longitudes de exón/intron. En contraste con los genes codificantes de proteínas, sin embargo, los lncRNAs muestran un notable sesgo hacia las transcripciones de dos exones, son predominantemente localizados en la cromatina y el núcleo, y una fracción parece ser procesada preferentemente en pequeños ARNs. Están bajo mayor presión selectiva que secuencias en evolución neutra, especialmente en sus regiones promotoras, que muestran niveles de selección comparables a genes codificantes de proteínas. Es importante destacar que alrededor de un tercio parecen haber surgido dentro del linaje de primates. El análisis exhaustivo de su expresión en múltiples órganos humanos y regiones cerebrales muestra que los lncRNAs son generalmente más bajos expresados que los genes codificantes de proteínas, y muestran patrones de expresión más específicos de tejidos, con una gran fracción de lncRNAs específicos de tejidos expresados en el cerebro. El análisis de correlación indica que los lncRNAs muestran una correlación positiva particularmente notable con la expresión Esta anotación de GENCODE representa un recurso valioso para estudios futuros de lncRNAs. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 36 | false | {
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"Nuestros análisis indican que los lncRNAs se generan a través de vías similares a las de genes codificantes de proteínas, con perfiles de modificación de histones similares, señales de empalme y longitudes de"
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Los hallazgos recientes sugieren que la estructura de cromatina participa en su regulación. Aquí, analizamos el ARN de fracciones subcelulares obtenidas a través de ARN-seq en la línea celular K562. Demostramos que en el genoma humano, el empalme se produce predominantemente durante la transcripción. Introducimos la medida coSI, basada en ARN-seq lee mapeo a uniones y bordes exon, para evaluar el grado de terminación del empalme alrededor de exones internos. Demostramos que, como se esperaba, el empalme está casi completo en poliA+ ARN citosólico. En ARN asociado a la cromatina (que incluye el ARN que se está transcriptando), para el 5,6% de los exones, la eliminación de los intrones circundantes está completada, en comparación con el 0,3% de exones para los cuales no se ha producido ninguna extirpación de Los exones restantes existen como una mezcla de moléculas empalmadas y menos insplicadas, con una mediana de coSI de 0,75. Así, la mayoría de los ARN se someten a empalme mientras son transcritos: "splicing cotranscripcional". Consistente con el ensamblaje y empalme del spliceosoma cotranscrito, hemos encontrado un enriquecimiento significativo de los snRNAs spliceosomal en ARN asociado a la cromatina en comparación con otras fracciones de ARN celular y otros snRNAs no spliceosomal. Los puntajes de CoSI disminuyen a lo largo del gen, apuntando a una regla "primera transcripta, primera empalme", pero más exones aguas abajo llevan otras características, favoreciendo la eliminación rápida de intrones cotranscripcional. Los exones con valores bajos de coSI, es decir, en proceso de empalme, se enriquecen con marcas de cromatina, consistentes con un papel para la cromatina en empalme durante la transcripción. Para los exones alternativos y los ARNs largos no codificantes, el empalme tiende a ocurrir más tarde, y este último puede permanecer sin escisión en algunos casos. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 37 | false | {
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"Para los exones alternativos y los ARNs largos no codificantes, el empalme tiende a ocurrir más tarde, y este último puede permanecer sin escisión en algunos casos."
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Para comprender mejor la genómica y las características de los lncRNAs en los invertebrados, utilizamos datos disponibles de ARN-seq, poli(A)-sitio, y de mapeo de ribosoma para identificar los lncRNAs de Caenorhabditis elegans. Encontramos 170 aRNCs (lincRNAs) intervinientes de larga duración, que tenían estructuras uni o multiexónicas que no se superponían a las transcripciones de codificación de proteínas, y cerca de sesenta ancrnas (ancrnas) antisensibles, que eran complementarias a las transcripciones de codificación de proteínas. En comparación con los genes codificantes de proteínas, los genes de lncRNA tienden a expresarse de manera dependiente de la etapa. Aproximadamente el 25% de los lincRNAs recién identificados mostraron poca señal para la conservación de secuencias y antisentidos cartografiados a clusters de siRNAs endógenos, como se esperaría si sirvieran como plantillas y objetivos para estos siRNAs. El otro 75% tendió a ser más conservado e incluyó lincRNAs con expresión intrigante y características secuenciales asociándolos con procesos tales como formación de dauer, identidad masculina, formación de espermatozoides, e interacción con mRNAs específicos de esperma. Nuestro estudio proporciona una visión del contenido de lncRNA de un animal no vertebrado y un recurso para futuros estudios de función de lncRNA. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 38 | false | {
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"y de mapeo de ribosoma para identificar los lncRNAs de Caenorhabditis elegans. Encontramos 170 aRNCs (lincRNAs) intervinientes de larga duración, que tenían estructuras uni o multiexónicas que no se superponían a las transcripciones de codificación de proteínas, y cerca de sesenta ancrnas (ancrnas) antisensibles, que eran complementarias a las transcripciones"
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Motivación: Los ARN no codificantes largos (lncRNAs) se asemejan a los mRNAs codificantes de proteínas, pero no codifican proteínas. La mayoría de los lncRNAs están sometidos a restricciones de secuencia más bajas que los genes codificantes de proteínas y carecen de estructuras secundarias conservadas, lo que dificulta su predicción computacional. Resultados: Introducimos un enfoque para predecir los lncRNAs empalmados en genomas vertebrados que combinan genómica comparativa y aprendizaje automático. Se basa en la detección de firmas de la evolución característica del sitio del empalme en alineaciones del genoma entero de vertebrados. Primero, predicemos sitios individuales de empalmes, luego ensamblamos sitios compatibles en candidatos al exón, y finalmente predicemos transcripciones multiexón. Dado que nuestro enfoque se basa sólo en sitios de empalme predicho, puede descubrir exones tanto de codificación como de no codificación. Demostramos que nuestros exones predichos y transcripciones parciales son en su mayoría no codificantes y carecen de estructuras secundarias conservadas. Estos exones son de particular interés, ya que los enfoques computacionales existentes no pueden detectarlos. Los datos de secuenciación del transcriptoma indican patrones de expresión específicos de tejidos de exones predichos y hay evidencia de que el aumento de la profundidad y amplitud de la secuencia validará predicciones adicionales. También encontramos un enriquecimiento significativo de exones predichos que forman partes de transcripción multiexón, y validamos experimentalmente un gen multiexón tan novedoso. En general, obtenemos 336 predicciones de transcripción multiexón novedosas de regiones humanas intergénicas. Nuestros resultados indican la existencia de transcripciones humanas novedosas que se conservan en evolución y nuestro enfoque contribuye a Disponibilidad e implementación: Los sitios predichos de empalme humano, exones y estructuras génicas, junto con la implementación de Perl de la puntuación de troncos arbóreos y un archivo PDF suplementario con figuras y tablas adicionales, están disponibles en: http://www.bioinf.uni-leipzig.de/publications/supplements/10-010. Las cinco isoformas de transcripción parcial confirmadas experimentalmente se han depositado en GenBank bajo los números de adhesión HM587422-HM587426. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 39 | false | {
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"Introducimos un enfoque para predecir los lncRNAs empalmados en genomas vertebrados que combinan genómica comparativa y aprendizaje automático."
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Noncode (http://www.bioinfo.org/noncode/) es una base de datos de conocimientos integrada dedicada a los ARN no codificantes (excluidos los ARNt y los rRNAs). Los ARN no codificantes (ncRNAs) han sido implicados en enfermedades e identificados para desempeñar papeles importantes en diversos procesos biológicos. Desde que la versión 3.0 de NOncode fue publicada hace 2 años, el descubrimiento de nuevos ARNc ha sido promovido por la secuenciación de ARN de alto rendimiento (ARN-Seq). En esta actualización de NOncode, ampliamos el conjunto de datos de ncRNAs mediante la recolección de nuevos ARNs recién identificados de la literatura publicada en los últimos 2 años e integración de la última versión de RefSeq y Ensembl. En particular, el número de ARN no codificante (lncRNAs) ha aumentado Debido a un patrón de empalme alternativo similar a los ARNm, se propuso el concepto de genes de lncRNA para ayudar a la comprensión sistemática de los ARNl. Los genes de 56 018 y 46 475 lncRNA se generaron a partir de 95 135 y 67 628 lncRNA para humanos y ratones, respectivamente. Además, presentamos el perfil de expresión de genes de lncRNA por gráficos basados en datos públicos de ARN-seq para humanos y ratones, así como funciones predictivas de estos genes de lncRNA. Las mejoras introducidas en la base de datos también incluyen la incorporación de una herramienta de conversión de ID de RefSeq o Ensembl ID a NONCODE ID y un servicio de identificación de lncRNA. NONCODE también es accesible a través de http://www.noncode.org/. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 40 | false | {
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"Debido a un patrón de empalme alternativo similar a los ARNm, se propuso el concepto de genes de lncRNA para ayudar a la comprensión sistemática de los ARNl."
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Los ARNs largos no codificantes (lnc) se definen como ARNs no codificantes de proteínas distintos de los ARNs de mantenimiento doméstico tales como tRNS, rRNS y snRNS, e independientes de los ARNs pequeños con maquinaria de procesamiento molecular específica tales como micro- o piwi-ARNs. Estudios recientes de lncRNS a través de diferentes especies han revelado una población diversa de moléculas de ARN de diferente tamaño y función. estudios de secuenciación de ARN sugieren transcripción a través del genoma, por lo que hay una necesidad de entender cómo la secuencia se relaciona con las relaciones funcionales y estructurales entre moléculas de ARN. Nuestra síntesis de estudios recientes sugiere que ni el tamaño, la presencia de una cola poli-A, empalme, dirección de transcripción, ni la especificidad de la cadena son de importancia para la función de lncRNA. Más bien, la posición genómica relativa en relación En esta revisión, describimos temas de importancia clave en la evaluación funcional del lncRNA y cómo esto podría aplicarse a los lncRNAs importantes en el neurodesarrollo. | ¿Los ARNs largos no codificados están empalmados? | 41 | false | {
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"Nuestra síntesis de estudios recientes sugiere que ni el tamaño, la presencia de una cola poli-A, empalme, dirección de transcripción, ni la especificidad de la cadena son de importancia para la función de lncRNA."
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Antecedentes: La resistencia a la apoptosis es un problema importante en el cáncer de ovario (OC) y se correlaciona con un mal pronóstico. La osteoprotegerina (OPG) es un factor segregado soluble que actúa como un receptor señuelo para el activador del receptor de ligando NF-Karabaj (RANKL) y del factor de necrosis tumoral relacionado con el ligando inductor de la apoptosis (TRAIL). Se ha notificado que el OPG atenúa la apoptosis inducida por TRAIL en una variedad de células cancerosas, incluyendo células OC. La protección mediada por OPG contra el TRAIL se ha atribuido a su función de receptor señuelo. Sin embargo, el OPG activa la quinasa integrada/focal de adhesión (FAK) en células endoteliales. Con base en estas observaciones, se hipotetiza que el OPG podría atenuar la apoptosis inducida por TRAIL en las células de OC a través de la señalización de integrina/FAK. Métodos: Se utilizaron experimentos in vitro incluyendo inmunoblots, ensayos de formación de colonias y mediciones de apoptosis para evaluar el efecto del OPG en la apoptosis inducida por TRAIL. Resultados: OPG exógeno protegido de la apoptosis inducida por TRAIL de manera independiente de unión TRAIL y protección del OPG fue αvβ3 y αvβ5 integrina/FAK dependiente de señalización. Además, la activación mediada por OPG de la señalización de integrina/FAK resultó en la activación de Akt. Inhibición tanto de la integración/FAK como de la señalización de Akt significativamente inhibida por OPG de la apoptosis inducida por TRAIL. Aunque la OPG también estimuló la fosforilación ERK1/2, la inhibición de la señalización ERK1/2 no alteró significativamente la protección de la OPG. Conclusiones: Nuestros estudios proporcionan evidencia, por primera vez, de que la OPG puede atenuar la apoptosis inducida por TRAIL de manera independiente mediante la activación de la señalización integrina/FAK/Akt en las células OC. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 42 | false | {
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La osteoprotegerina (OPG) es una glucoproteína secretada y un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral. Suele funcionar en la remodelación ósea, al inhibir la osteoclastogénesis a través de la interacción con un activador del receptor del factor nuclear B (RANKL). Transglutaminasas-2 (Tgase-2) es un grupo de enzimas multifuncionales que juega un papel en la metástasis de células cancerosas y la formación ósea. Sin embargo, no se estudia la relación entre OPG y Tgase-2. Por lo tanto, se investigó la participación de 12-O-Tetradecanoilphorbol 13-acetato en la expresión de OPG en células osteosarcoma MG-63. Interleucina-1β expresión de OPG y Tgase-2 inducida por el tiempo dependiente en los lisados celulares y medios de las células MG- Se encontró una banda adicional de 110 kda en los medios de las células MG-63. El 12-O-Tetradecanoilphorbol 13-acetato también indujo la expresión de OPG y Tgase-2. Sin embargo, una banda de 110 kda no se encontró en los medios tratados con TPA de las células MG-63. Cistamina, un inhibidor de Tgase-2, suprimió dosis-dependientemente la expresión de OPG en las células MG-63. El silenciamiento genético de Tgase-2 también suprimió significativamente la expresión de OPG en las células MG-63. A continuación, examinamos si una banda de 110 kda de OPG contiene un enlace isopéptido, una indicación de la acción de Tgase-2, por anticuerpos monoclonales específicos c para el enlace isopéptido. Sin embargo, no pudimos encontrar el enlace isopéptido en 110 kda pero 77 kda, que se cree que es la posición de banda de Tgase-2. Esto sugiere que 110 kda no es el producto directo de la acción de Tgase-2. Todos juntos, OPG y Tgase-2 es inducido por IL-1β o TPA en células MG-63 y Tgase-2 está involucrado en la expresión de OPG en células MG-63. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 43 | false | {
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"La osteoprotegerina (OPG) es una glucoproteína secretada y un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral. Suele funcionar en la remodelación ósea, al inhibir la osteoclastogénesis a través de la interacción con un activador del receptor del factor nuclear B (RANKL)."
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La obesidad está marcadamente asociada a una densidad ósea anormal que indica la importancia de los adipocitos en el metabolismo óseo; sin embargo, la función específica de los adipocitos sigue siendo poco clara, con marcadas discrepancias en las observaciones de estudios previos; en el presente estudio se analizó el efecto de los adipocitos sobre los osteoblastos/osteoclastos; se estableció un modelo de obesidad en ratón y se utilizó un sistema de cocultivo in vitro que contenía adipocitos y células MC3T3/RAW 264,7 en una placa Transwell; en comparación con ratones de control, se observó que los ratones obesos presentaban bajo peso corporal y densidad mineral ósea de las células tibia y grasa que se acumulaban en la médula ósea. Las células MC3T3/RAW 264,7 fueron cocultivadas con adipocitos y el ARNm y la expresión proteica de la fosfatasa alcalina y la osteocalcina fueron significativamente aumentados en las células RAW 264,7. Además, el efecto de los adipocitos sobre la osteoprotegerina (OPG)/activador de receptores del factor nuclear ligando B (RANKL)/sistema RANK indicó que la relación RANKL/OPG secretada por osteoblastos aumentó y la expresión RANK por osteoclastogénesis aumentó, lo que dio lugar a un aumento de la osteoclastogénesis. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 44 | false | {
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La osteoprotegerina (OPG) es una proteína secretada esencial en el recambio óseo debido a su papel como receptor señuelo para el activador del factor nuclear kB ligando (RANKL) en los osteoclastos, inhibiendo así su diferenciación. Sin embargo, existen ligandos adicionales de OPG que confieren diversas funciones biológicas. La OPG puede promover la supervivencia celular, la proliferación celular y facilita la migración mediante la unión de ligandos (TRAIL), glicosaminoglicanos o proteoglicanos relacionados con la apoptosis relacionada con el TNF. Un gran número de estudios in vitro, preclínicos y clínicos proporcionan evidencias de la participación de OPG en la biología vascular, ósea, inmune y tumoral. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 45 | false | {
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El activador de receptores de factor nuclear-kappaB-liganda (RANKL), codificado por el gen TNFSF11, es necesario para la osteoclastogénesis, y su expresión está regulada en la pérdida ósea patológica. Variantes de transcripción del ARN mensajero TNFSF11 (mRNA) han sido descritas que codifican una línea celular de osteosarcoma humano, Saos-2, y por las células T humanas primarias y las células T Jurkat T. De relevancia para la producción de RANKL en la pérdida ósea patológica, la expresión de esta transcripción TNFSF11 secretada es regulada en las células T de Jurkat y las células T humanas primarias una vez activada. Además, esta transcripción puede ser traducida y secretada en las células T de Jurkat in vitro y es capaz de apoyar la diferenciación osteoclasta. Nuestros datos resaltan la complejidad del locus genómico TNFSF11, y demuestran el potencial para la expresión de transcripciones alternas de mRNA codificando formas ligadas a la membrana y secretadas de RANKL. Implicaciones de transcripciones alternas de mRNA codificando diferentes isoformas de proteína RANKL deben ser cuidadosamente consideradas y examinadas específicamente en futuros estudios, particularmente aquellos que implican RANKL en la pérdida ósea patológica. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 46 | false | {
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Las escalas de Zebrafish consisten en osteoblastos formadores de hueso, osteoclastos resorbentes de hueso y matriz ósea calcificada. Para dilucidar el mecanismo molecular subyacente de los efectos inducidos por la aceleración dinámica y estática, se investigó la expresión génica de marcadores específicos de osteoblasto y osteoclasto que involucra moléculas de comunicación osteoblasto-osteoclasto. Los osteoblastos expresan RANKL, que se une al receptor de superficie del osteoclasto, RANK, y estimula la resorción ósea. OPG, por otro lado, es secretado por el osteoblasto como receptor señuelo para RANKL, impide que el RANKL se une al RANK y por lo tanto previene la resorción ósea. La semaforina 4D, en contraste, se expresa en osteoclastos, y la unión a su receptor Plexin-B1 en osteoblastos resulta en la supresión de la formación ósea. En el presente estudio, encontramos que tanto la aceleración dinámica y estática a 3,0×g disminuyó la relación RANKL/OPG y aumentó el ARNm funcional específico del osteoblasto como la fosfatasa alcalina, mientras que la aceleración estática aumentó y la aceleración dinámica disminuyó el ARNm específico del osteoclasto como la catepsina K. La aceleración estática aumentó la expresión 4D del ARNm, mientras que la aceleración dinámica no tuvo efecto. Los resultados del presente estudio indicaron que los osteoclastos tienen control predominante sobre el metabolismo óseo mediante la expresión 4D de la semaforina inducida por la aceleración estática a 3,0×g. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 47 | false | {
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Se ha demostrado que el campo electromagnético pulsado (PEMF) aumenta la densidad mineral ósea en pacientes con osteoporosis y evita la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas, pero los mecanismos a través de los cuales el PEMF provoca estas respuestas biológicas favorables todavía no se entienden completamente. El activador del receptor del factor nuclear ligando.B (RANKL) y osteoprotegerina (OPG) son citocinas predominantemente secretas por osteoblastos y juegan un papel central en la diferenciación y activación funcional de osteoclastos. El propósito de este estudio fue investigar los efectos del PEMF en la expresión RANKL y OPG en ratas ovariectomizadas. Las ratas Sprague-Dawley de 3 meses de edad fueron divididas aleatoriamente en tres grupos: control simulado (Sham), control ovariectomía (OVX) y ovariectomía con tratamiento PEMF (PEMF). Después de intervenciones de 12 semanas, los resultados mostraron que PEMF aumentó el nivel sérico de 17β-estradiol, redujo el nivel de fosfatasa ácida resistente al tartrato sérico, aumentó la densidad mineral ósea e inhibió el deterioro de la microarquitectura ósea y la fuerza en ratas OVX. Además, PEMF podría suprimir la expresión RANKL y mejorar la expresión OPG en células de médula ósea de ratas OVX. En conclusión, este estudio sugiere que PEMF puede prevenir la pérdida ósea inducida por ovariectomía mediante la regulación de la expresión de RANKL y OPG. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 48 | false | {
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"El activador del receptor del factor nuclear ligando.B (RANKL) y osteoprotegerina (OPG) son citocinas predominantemente secretas por osteoblastos y juegan un papel central en la diferenciación y activación funcional de osteoclastos. El"
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Los mecanismos patógenos de pérdida ósea causados por especies de Brucella no han sido completamente descifrados. Aunque los linfocitos T (LTs) se consideran importantes para controlar la infección, no se conoce el mecanismo de respuesta de células T inducidas por Brucella a las características inmunopatológicas. Presentamos evidencia in vitro e in vivo que muestra que la respuesta inflamatoria inducida por Brucella conduce a la activación de las LTs, que promueven aún más la osteoclastogénesis. Los LTs murinos preactivados tratados con cultivo sobrenadante de macrófagos infectados con B. abortus inducen a monocitos derivados de médula ósea (BMMs) a someterse a osteoclastogénesis. Además, la osteoclastogénesis fue mediada por células CD4(+) T. Aunque las células T abortadas B. segregaron activamente las citocinas pro-osteoclastogénicas RANKL e IL-17, la osteoclastogénesis dependió de la IL-17, ya que la generación osteoclasta inducida por células T activadas por Brucella fue completamente abrogada cuando estas células fueron cultivadas con BMMs de ratones con receptor de necrosis tumoral p55 knockout. Los experimentos de neutralización indicaron que IL-6, generada por infección de Brucella, indujo la producción de IL-17 pro-osteoclastogénicos de LTs. Al usar BMMs de ratones con receptor de factor de necrosis tumoral p55 knockout, también demostramos que IL-17 indujo osteoclastogénesis indirectamente a través de la inducción de factor de necrosis tumoral-α a partir de precursores osteoclastogénicos. Finalmente, se Nuestros resultados indican que las células T activadas, provocadas por macrófagos infectados por B. abortus e influenciadas por el medio inflamatorio, promueven la generación de osteoclastos, llevando a la pérdida ósea. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 49 | false | {
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La destrucción ósea es una característica común de la artritis inflamatoria y está mediada por osteoclastos, las únicas células especializadas en llevar a cabo la resorción ósea. Expresión aberrante del activador del receptor del factor nuclear kappa β ligando (RANKL), un inductor de diferenciación osteoclastal se ha relacionado con la patología ósea y el fibroblasto sinovial en la artritis reumatoide (AR). En este manuscrito, cuestionamos el concepto actual de que un aumento en la expresión RANKL gobierna la osteoclastogénesis y la destrucción ósea en la artritis autoinmune. Aislamos fibroblastos humanos de pacientes con AR, artropatía pirofosfato (PPA) y osteoartritis (OA) y analizamos su perfil de expresión RANKL/OPG y la capacidad de sus factores secreto para inducir osteoclastogénesis. Se determinó un aumento de 10 veces del ARNm y proteína RANKL en fibroblastos aislados de AR en relación a pacientes con APP y AO. Se cultivó células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de voluntarios sanos en presencia de AR, PPA y AO fibroblastos sinoviales acondicionados. Se evaluó la diferenciación osteoclast mediante la expresión de fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP), receptor de vitronectina (VNR), formación de anillo de F-actina y ensayos de resorción ósea. Se produjo la formación de células multinucleadas TRAP(+), VNR(+), capaces de formación de anillo de F-actina y resorción lacunar en cultivos de fibroblasto condicionado sinovial en presencia de osteoprotegerina (OPG) antagonista de RANKL. Los osteoclastos no se formaron en estos cultivos en ausencia de factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Nuestros datos sugieren que el medio condicionado de los cultivos de fibroblastos sinoviales puros contiene mediadores inflamatorios que pueden inducir la formación de osteoclastos en el PBMC humano independientemente de RANKL. Además, la inhibición de la vía TNF o IL-6 no fue suficiente para abolir las señales osteoclastogénicas derivadas de fibroblastos sinoviales artríticos. Colectivamente, nuestros datos muestran claramente que existen vías osteoclastogénicas alternativas en la artritis inflamatoria y colocar el fibroblasto sinovial como célula reguladora clave en la destrucción ósea y articular, que es un sello distintivo de artritis autoinmune. | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 50 | false | {
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El fármaco antidiabético metformina ha demostrado mejorar la diferenciación de osteoblastos e inhibir la diferenciación osteoclasta in vitro y prevenir la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas (OVX), pero no se conocen los mecanismos a través de los cuales la metformina regula la osteoclastogenesis. La osteoprotegerina (OPG) y el activador del receptor del factor nuclear ligando B (RANKL) son citocinas segregadas predominantemente por osteoblastos y desempeñan un papel crítico en la diferenciación y función de los osteoclastos. En este estudio, demostramos que la metformina estimulaba de forma dosis dependiente el OPG y redujo el ARNm y la expresión proteica del RANKL en los osteoblastos calvariales de ratón y la línea celular osteoblástica MC3T3-E1. Inhibición de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y CaM cinasa cinasa (CaMKK), dos objetivos de metformina, supresión de la secreción de OPG inducida por endógenos y metformina en osteoblastos. Además, el sobrenadante de osteoblastos tratados con metformina redujo la formación de células multinucleadas fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) positivas en células Raw264,7. Lo más importante es que metformina aumentó significativamente la densidad mineral ósea total, previno la pérdida ósea y disminuyó las células positivas TRAP en ratas OVX tibiae proximal, acompañada de un aumento de OPG y disminución de la expresión RANKL. Estos estudios in vivo e in vitro sugieren que metformina reduce el RANKL y estimula la expresión de OPG en osteoblastos, inhibe además la diferenciación osteoclasta e impide la pérdida ósea en ratas OV | ¿Rankl está secretado de las celdas? | 51 | false | {
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"La osteoprotegerina (OPG) y el activador del receptor del factor nuclear ligando B (RANKL) son citocinas segregadas predominantemente por osteoblastos y desempeñan un papel crítico en la diferenciación y función de los osteoclastos."
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Antecedentes: La absorción de levotiroxina (LT4) se ve afectada por la ingestión concomitante de ciertos minerales, medicamentos y alimentos. Se ha supuesto que la metformina puede suprimir las concentraciones séricas de tirotropina (TSH) aumentando la absorción de LT4 o afectando directamente al eje hipotalámico-pituitario. Este estudio examinó el efecto de la ingestión de metformina en la absorción de LT4, según se evaluó por las concentraciones séricas totales de tiroxina (TT4). Métodos: Se aplicó un protocolo modificado de bioequivalencia de Food and Drug Administration LT4 a voluntarios adultos sanos, no tratados previamente con metformina y eutiroides. Después de un ayuno nocturno, se administraron 600 μg LT4 por vía oral. Se midieron concentraciones séricas de TT4 al inicio y a 0,5, 1, 1,5, 2, 4 y 6 h después de la administración de LT4. Se Se calcularon las concentraciones séricas máximas de TT4, el tiempo hasta las concentraciones máximas de TT4 y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). Resultados: Se estudiaron 26 sujetos (54% hombres, 27% blancos, 33 ± 10 años de edad), sin diferencias significativas en las concentraciones séricas máximas de TT4 (p = 0,13) y en el tiempo hasta las concentraciones máximas de TT4 (p = 0,19) antes y después de una semana de uso de metformina. Se observó una tendencia hacia una reducción del AUC de TT4 tras la ingestión de metformina (pre-metformina 3893 ± 568 μg/dL-min, post-metformina 3765 ± 588 μg/dL-min, p = 0,09). Conclusiones: La absorción de LT4 no se modifica por la ingesta concomitante de metformina | ¿La metformina interfiere en la absorción de tiroxina? | 52 | false | {
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Antecedentes: La absorción de levotiroxina (LT4) se ve afectada por la ingestión concomitante de ciertos minerales, medicamentos y alimentos. Se ha supuesto que la metformina puede suprimir las concentraciones séricas de tirotropina (TSH) aumentando la absorción de LT4 o afectando directamente al eje hipotalámico-pituitario. Este estudio examinó el efecto de la ingestión de metformina en la absorción de LT4, según se evaluó por las concentraciones séricas totales de tiroxina (TT4). Métodos: Se aplicó un protocolo modificado de bioequivalencia de Food and Drug Administration LT4 a voluntarios adultos sanos, no tratados previamente con metformina y eutiroides. Después de un ayuno nocturno, se administraron 600 μg LT4 por vía oral. Se midieron concentraciones séricas de TT4 al inicio y a 0,5, 1, 1,5, 2, 4 y 6 h después de la administración de LT4. Se Se calcularon las concentraciones séricas máximas de TT4, el tiempo hasta las concentraciones máximas de TT4 y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). Resultados: Se estudiaron 26 sujetos (54% hombres, 27% blancos, 33 ± 10 años de edad), sin diferencias significativas en las concentraciones séricas máximas de TT4 (p = 0,13) y en el tiempo hasta las concentraciones máximas de TT4 (p = 0,19) antes y después de una semana de uso de metformina. Se observó una tendencia hacia una reducción del AUC de TT4 tras la ingestión de metformina (pre-metformina 3893 ± 568 μg/dL-min, post-metformina 3765 ± 588 μg/dL-min, p = 0,09). Conclusiones: La absorción de LT4 no se modifica por la ingesta concomitante de metformina | ¿La metformina interfiere en la absorción de tiroxina? | 53 | false | {
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"Se ha supuesto que la metformina puede suprimir las concentraciones séricas de tirotropina (TSH) aumentando la absorción de LT4 o afectando directamente al eje hipotalámico-pituitario."
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A pesar de los avances en la detección y la terapia, el cáncer de ovario epitelial (EOC) sigue representando la neoplasia ginecológica más letal en mujeres en todo el mundo. La alta mortalidad de EOC se debe principalmente al diagnóstico tardío de más del 70% de los pacientes. Existe una necesidad urgente de buscar biomarcadores específicos y sensibles para el diagnóstico precoz de EOC. Recientemente, los datos acumulativos indicaron un papel esencial para el microRNA (miRNA), una clase de pequeños ARN no codificantes dirigidos a múltiples mRNAs y desencadenando la represión de la traducción y/o la degradación del ARN, en la carcinogénesis y progresión de la caña ovárica. Aquí, revisamos los estudios publicados de perfil de expresión de miRNA que compararon los perfiles de expresión de miRNA entre los tejidos de EOC o líneas celulares y los tejidos ováricos normales ováricos benignos o Se ideó y utilizó un sistema de clasificación de miRNA que toma el número de comparaciones en concordancia y dirección de expresión diferencial en la consideración. Finalmente, cinco miRNA prometedoras diferenciales (miR-200a, miR-100, miR-141, miR-200b y miR-200c) fueron reportados con la dirección consistente en cuatro o más estudios. MiR-200a, miR-200b, miR-200c y miR-141, todos ellos pertenecen a la familia miR-200, fueron reportados con regulación consistente en al menos 4 estudios, mientras que miR-100 fue reportado con regulación descendente en 4 estudios. Además, validamos estos miRNA en un entorno clínico usando qRT-PCR y sus disregulaciones en tejidos de EOC confirmaron los hallazgos. Se necesitan más estudios de validación mecanicistas y precisos por sus significados clínicos y roles en la progresión de la EOC. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 54 | false | {
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Se ha encontrado que el microRNA-203 (miR-203), poseedor de actividades supresoras o promotivas del tumor, está desregulado o regulado en diferentes tipos de cáncer. El propósito de este estudio fue investigar si el aumento de la expresión de miR-203 puede usarse como biomarcador no invasivo y pronóstico en el cáncer de ovario epitelial (EOC). Se realizó PCR cuantitativa en tiempo real para detectar los niveles de expresión de miR-203 en los tejidos de EOC. Los niveles de expresión de miR-203 fueron significativamente mayores en los tejidos de EOC en comparación con los tejidos adyacentes no cancerosos (p < 0,001). Se observó una alta expresión de miR-203 en el 65,38 % (102/156) de EOC. Además, se encontró que la expresión alta de miR-203 está estrechamente correlacionada con el estadio avanzado de FIGO (p < 0,001), el grado histológico más alto (p = 0,02), la afectación de los ganglios linfáticos (p < 0,001) y la recurrencia positiva (p < 0,001). Además, la expresión alta de miR-203 se correlaciona con una supervivencia global más corta (p < 0,001) y una supervivencia libre de progresión más corta (p < 0,001) de los pacientes con EOC. Además, el análisis multivariado mostró que el estado de expresión de miR-203 fue un predictor independiente tanto para la supervivencia global como para la supervivencia libre de progresión en EOC. Estos hallazgos proporcionan la evidencia convincente por primera vez de que la regulación ascendente de miR-203 puede servir como un nuevo marcador molecular para predecir la progresión tumoral agresiva y el pronóstico desfavorable de los pacientes con E | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 55 | false | {
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El cáncer de ovario epitelial (CCE) es la principal causa de muerte entre las neoplasias malignas ginecológicas. A pesar de los grandes esfuerzos para mejorar la detección temprana y optimizar los regímenes quimioterapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 30% para los pacientes que presentan cáncer de ovario en estadio tardío. La alta mortalidad de esta enfermedad se debe al diagnóstico tardío en más del 70% de los casos de cáncer de ovario. Se encontró una clase de ARN pequeños no codificantes, o microARN, que regulan la expresión génica en el nivel post-transcripciónl. Algunos, pero no todos, de los datos indicaron que la familia miR-200 estaba disregulada en una variedad de neoplasias malignas. En este estudio, demostramos que miR-200a y E-cadherina estaban significativamente regulados en el CCE en comparación con quistes ováricos epi Sin embargo, la estratificación adicional del sujeto indicó que los niveles de expresión de miR-200a fueron significativamente desregulados en los grupos de estadio tardío (FIGO III+V) y grado 3 en comparación con los grupos de estadio temprano (FIGO I+II) y grado 1 a 2. Asimismo, se observaron niveles relativamente bajos de miR-200a en la linfa en comparación con el grupo ganglio negativo. La expresión de e-cadherina se encontró ausente en el tejido ovárico normal y se expresó frecuentemente en quistes ováricos epiteliales benignos, con ausencia o bajos niveles observados en cánceres ováricos tardíos. Hubo una correlación significativamente positiva entre miR-200a y E-cadherina en la EOC. El patrón de expresión bifásico sugiere que los niveles de miR-200a pueden servir como nuevos biomarcadores para la detección temprana de EOC, y miR-200a y E-cadherina son objetivos candidatos para el desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento contra el cáncer de ovario. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 56 | false | {
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El cáncer de ovario epitelial (CCE) es la principal causa de muerte entre las neoplasias malignas ginecológicas. A pesar de los grandes esfuerzos para mejorar la detección temprana y optimizar los regímenes quimioterapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años es sólo del 30% para los pacientes que presentan cáncer de ovario en estadio tardío. La alta mortalidad de esta enfermedad se debe al diagnóstico tardío en más del 70% de los casos de cáncer de ovario. Se encontró una clase de ARN pequeños no codificantes, o microARN, que regulan la expresión génica en el nivel post-transcripciónl. Algunos, pero no todos, de los datos indicaron que la familia miR-200 estaba disregulada en una variedad de neoplasias malignas. En este estudio, demostramos que miR-200a y E-cadherina estaban significativamente regulados en el CCE en comparación con quistes ováricos epi Sin embargo, la estratificación adicional del sujeto indicó que los niveles de expresión de miR-200a fueron significativamente desregulados en los grupos de estadio tardío (FIGO III+V) y grado 3 en comparación con los grupos de estadio temprano (FIGO I+II) y grado 1 a 2. Asimismo, se observaron niveles relativamente bajos de miR-200a en la linfa en comparación con el grupo ganglio negativo. La expresión de e-cadherina se encontró ausente en el tejido ovárico normal y se expresó frecuentemente en quistes ováricos epiteliales benignos, con ausencia o bajos niveles observados en cánceres ováricos tardíos. Hubo una correlación significativamente positiva entre miR-200a y E-cadherina en la EOC. El patrón de expresión bifásico sugiere que los niveles de miR-200a pueden servir como nuevos biomarcadores para la detección temprana de EOC, y miR-200a y E-cadherina son objetivos candidatos para el desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento contra el cáncer de ovario. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 57 | false | {
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Uno de los mejores predictores pronósticos para pacientes con cáncer de ovario epitelial es la Federación de Obstetricia y Ginecología (FIGO) en el momento del diagnóstico. El carcinoma seroso ovárico en estadio avanzado (OSC) generalmente tiene mal pronóstico. El objetivo de este estudio es desarrollar y validar un perfil de expresión de miRNA que pueda diferenciar la OSC en etapas tempranas y avanzadas y estudiar su correlación con el pronóstico de OSC. Para identificar un patrón único de microRNA (miRNA) asociado con la progresión de OSC en etapas tempranas y avanzadas, se realizó un microarray de miRNA utilizando muestras de bancos tumorales chinos de pacientes con OSC estadio I o III en un análisis retrospectivo. La expresión de cuatro miRNA disregulados fue validada utilizando reacción cuantitativa en cadena de polimerasa en tiempo real (QRT-PCR) en una cohorte El análisis de Kaplan-Meier se realizó para analizar la correlación entre la expresión de algunos miRNAs y el pronóstico. De los 768 miRNAs analizados en el microarray, 26 miRNAs fueron significativamente regulados, con una diferencia de al menos 2 veces, en el estadio OSC I en comparación con el estadio III. Los resultados de qRT-PCR mostraron que miR-510, miR-509-5p y miR-508-3p fueron significativamente regulados y que miR-483-5p fue regulado en el estadio III OSC en comparación con el estadio I, lo que fue consistente con los resultados de microarray. El análisis de Kaplan-Meier mostró una expresión baja de miR-510, una expresión baja de miR-509-5p, y una resistencia avanzada de FIGO y quimioterapia se asociaron significativamente con una supervivencia global más pobre (P < 0,05 Nuestros resultados sugieren que los miRNAs pueden jugar un papel en la progresión de la OSC, y miR-510 y miR-509-5p pueden ser considerados biomarcadores clínicos nuevos-candidatos para predecir el resultado de la OSC. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 58 | false | {
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Uno de los mejores predictores pronósticos para pacientes con cáncer de ovario epitelial es la Federación de Obstetricia y Ginecología (FIGO) en el momento del diagnóstico. El carcinoma seroso ovárico en estadio avanzado (OSC) generalmente tiene mal pronóstico. El objetivo de este estudio es desarrollar y validar un perfil de expresión de miRNA que pueda diferenciar la OSC en etapas tempranas y avanzadas y estudiar su correlación con el pronóstico de OSC. Para identificar un patrón único de microRNA (miRNA) asociado con la progresión de OSC en etapas tempranas y avanzadas, se realizó un microarray de miRNA utilizando muestras de bancos tumorales chinos de pacientes con OSC estadio I o III en un análisis retrospectivo. La expresión de cuatro miRNA disregulados fue validada utilizando reacción cuantitativa en cadena de polimerasa en tiempo real (QRT-PCR) en una cohorte El análisis de Kaplan-Meier se realizó para analizar la correlación entre la expresión de algunos miRNAs y el pronóstico. De los 768 miRNAs analizados en el microarray, 26 miRNAs fueron significativamente regulados, con una diferencia de al menos 2 veces, en el estadio OSC I en comparación con el estadio III. Los resultados de qRT-PCR mostraron que miR-510, miR-509-5p y miR-508-3p fueron significativamente regulados y que miR-483-5p fue regulado en el estadio III OSC en comparación con el estadio I, lo que fue consistente con los resultados de microarray. El análisis de Kaplan-Meier mostró una expresión baja de miR-510, una expresión baja de miR-509-5p, y una resistencia avanzada de FIGO y quimioterapia se asociaron significativamente con una supervivencia global más pobre (P < 0,05 Nuestros resultados sugieren que los miRNAs pueden jugar un papel en la progresión de la OSC, y miR-510 y miR-509-5p pueden ser considerados biomarcadores clínicos nuevos-candidatos para predecir el resultado de la OSC. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 59 | false | {
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Investigaciones recientes han confirmado la regulación ascendente de la miR-21 sérica y su valor diagnóstico y pronóstico en varias neoplasias malignas humanas; en este estudio se examinaron los niveles séricos de miR-21 en pacientes con cáncer de ovario epitelial, y se estudió su asociación con factores clínicopatológicos y pronóstico; los resultados mostraron niveles séricos significativamente más altos de miR-21 en pacientes con EOC que en los controles sanos; además, el aumento de la expresión sérica de miR-21 se relacionó con el estadio avanzado de FIGO, el alto grado tumoral y la reducción de la supervivencia global; estos hallazgos indican que la miR-21 sérica puede servir como marcador diagnóstico y pronóstico novedoso, y ser utilizada como diana terapéutica para el tratamiento de la EOC. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 60 | false | {
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Objetivo: El MicroRNA (miRNA) es una clase abundante de pequeños ARN no codificantes que actúan como reguladores genéticos. Estudios recientes han sugerido que la desregulación del miRNA está asociada con la iniciación y progresión del cáncer humano. Sin embargo, la información sobre el miRNA relacionado con el cáncer se limita principalmente a miRNA tisular. El objetivo de este estudio fue encontrar perfiles específicos de miRNA derivados del suero de cáncer de ovario basados en un estudio comparativo usando un microarray miRNA de suero, tejido y ascitis. Métodos: A partir de 2 pacientes con cáncer de ovario y un control saludable, el ARN total fue aislado de su suero, tejido y ascitis, respectivamente, y analizado por un microarray. Bajo el estudio comparativo de cada microarray miRNA, clasificamos varios miRNAs que muestran una tendencia de regulación consistente a lo largo de los 3 especímenes La disponibilidad de biomarcadores fue confirmada por qRT-PCR de 18 pacientes y 12 controles. Resultados: De los 2222 tipos de miRNA totales que se identificaron en el análisis de microarray, 95 miRNAs fueron desregulados y 88 miRNAs en el suero, tejido y ascitis de pacientes con cáncer. Entre los miRNAs que mostraron una tendencia de regulación consistente a través de todos los especímenes y mostraron más de dos veces la diferencia en el suero, 5 miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145 y miR-143) fueron determinados como los 5 miRNAs más notablemente regulados en el suero de pacientes con cáncer de ovario con respecto a los de control. Cuatro miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145) de 5 miRNAs seleccionados fueron significativamente subexpresados en el suero de pacientes con cáncer de ovario en qRT-PCR. Conclusiones: Serum miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145 podrían ser considerados como candidatos potenciales como nuevos biomarcadores en cáncer de ovario seroso. Además, los miRNAs séricos son una herramienta prometedora y útil para discriminar entre controles y pacientes con cáncer de ovario seroso. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 61 | false | {
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Objetivo: El MicroRNA (miRNA) es una clase abundante de pequeños ARN no codificantes que actúan como reguladores genéticos. Estudios recientes han sugerido que la desregulación del miRNA está asociada con la iniciación y progresión del cáncer humano. Sin embargo, la información sobre el miRNA relacionado con el cáncer se limita principalmente a miRNA tisular. El objetivo de este estudio fue encontrar perfiles específicos de miRNA derivados del suero de cáncer de ovario basados en un estudio comparativo usando un microarray miRNA de suero, tejido y ascitis. Métodos: A partir de 2 pacientes con cáncer de ovario y un control saludable, el ARN total fue aislado de su suero, tejido y ascitis, respectivamente, y analizado por un microarray. Bajo el estudio comparativo de cada microarray miRNA, clasificamos varios miRNAs que muestran una tendencia de regulación consistente a lo largo de los 3 especímenes La disponibilidad de biomarcadores fue confirmada por qRT-PCR de 18 pacientes y 12 controles. Resultados: De los 2222 tipos de miRNA totales que se identificaron en el análisis de microarray, 95 miRNAs fueron desregulados y 88 miRNAs en el suero, tejido y ascitis de pacientes con cáncer. Entre los miRNAs que mostraron una tendencia de regulación consistente a través de todos los especímenes y mostraron más de dos veces la diferencia en el suero, 5 miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145 y miR-143) fueron determinados como los 5 miRNAs más notablemente regulados en el suero de pacientes con cáncer de ovario con respecto a los de control. Cuatro miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145) de 5 miRNAs seleccionados fueron significativamente subexpresados en el suero de pacientes con cáncer de ovario en qRT-PCR. Conclusiones: Serum miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145 podrían ser considerados como candidatos potenciales como nuevos biomarcadores en cáncer de ovario seroso. Además, los miRNAs séricos son una herramienta prometedora y útil para discriminar entre controles y pacientes con cáncer de ovario seroso. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 62 | false | {
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Antecedentes: Hay una necesidad crítica de mejorar los marcadores diagnósticos para el cáncer de ovario seroso de alto grado (SEOC). Los microARN son estables en la circulación y pueden tener utilidad como biomarcadores de malignidad. Se investigó si los niveles de microARN sérico podrían discriminar a las mujeres con SEOC de alto grado desde la edad coinciden con voluntarios sanos. Métodos: Para identificar el microARN de interés, se realizó un perfil de expresión de microARN en 4 líneas celulares SEOC y células epiteliales de superficie ovárica humana normales. El ARN total se extrajo de 500 μL de alícuotas de suero recolectadas de pacientes con SEOC (n = 28) y donantes sanos con la misma edad (n = 28). Los niveles de microARN sérico fueron evaluados por RT-PCR cuantitativa después de la preamplificación. Los resultados: microRNA (miR)-182, miR-200a, miR-200b y miR-200c fueron muy sobreexpresados en las líneas celulares SEOC en relación con las células epiteliales de superficie ovárica humana normales y fueron evaluados en ARN extraído del suero como biomarcadores candidatos. miR-103, miR-92a y miR -638 tuvieron una expresión relativamente invariante en todas las líneas celulares ováricas, y con C/D pequeño-nucleolar caja 48 (RNU48) fueron evaluados en ARN extraído del suero como normalizadores endógenos candidatos. No se observó correlación entre los niveles séricos y la edad (rango de edad 30-79 años) para cualquiera de estos microRNA o RNU48. Individualmente, miR-200a, miR-200b y miR-200c normalizados al volumen sérico y miR-103 fueron significativamente más altos en el suero de la cohorte SEOC (P < 0,05; 0,05; 0,0005 respectivamente) y en combinación, miR-200b + miR-200c normalizado al volumen sérico y miR-103 fue el mejor clasificador predictivo de SEOC (ROC-AUC = 0,784).Este modelo predictivo (miR-200b + miR-200c) fue confirmado además por la validación cruzada de una sola vez (AUC = 0,784). Conclusiones: Identificamos microRNA séricos capaces de discriminar a pacientes con SEOC de alto grado desde controles sanos igualados a la edad. La adición de estos microRNA a los regímenes de pruebas actuales puede mejorar el diagnóstico para las mujeres con SEOC. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 63 | false | {
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Objetivos: Let-7 es una familia de pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión de muchos genes que controlan actividades celulares importantes. Let-7 se muestra in vitro para sensibilizar a las células cancerosas al platino, pero induce resistencia al cáncer de ovario al paclitaxel. Este estudio tiene como objetivo investigar el efecto de la expresión let-7a en los resultados de supervivencia de los pacientes con cáncer de ovario epitelial (CEO) tratados con diferentes quimioterapias. Métodos: Let-7a se midió la expresión con qRT-PCR en tumores ováricos de 178 pacientes con EOC que recibieron quimioterapia basada en platino con y sin paclitaxel después de la cirugía. Se realizó un análisis de supervivencia para evaluar los efectos de let-7a y quimioterapia en los resultados de la enfermedad. Resultados: Let-7a fue detectable en las muestras de EOC, pero la expresión no se asoció con los resultados de enfermedad, grado Los pacientes que respondieron al platino con paclitaxel presentaron un let-7a significativamente menor que los que no lo hicieron. Los análisis de supervivencia mostraron que los pacientes con let-7a alta tenían mejor supervivencia en comparación con los pacientes con let-7a baja cuando fueron tratados con platino sin paclitaxel. Las razones de riesgo (HR) para la muerte y la progresión de la enfermedad fueron 0,52 (IC 95%: 0,29-0,96) y 0,48 (0,26-0,89) para el let-7a alta en comparación con el let-7a baja, respectivamente. Sin embargo, cuando los pacientes fueron tratados con platino y paclitaxel, let-7a alta se asoció con peor supervivencia libre de progresión y global; las HR para la muerte y la progresión de la enfermedad fueron 3,87 (IC 95%: 1,28-11,66) y 3,48 (IC 95%: 1,25-9,67) Otros estudios mostraron que entre los pacientes con bajo let-7a, los tratados con paclitaxel además del platino sobrevivieron mejor que los tratados sin paclitaxel [las FC ajustadas fueron 0,31 (IC 95%: 0,15-0,66) para la muerte y 0,40 (IC 95%: 0,22-0,75) para la enfermedad], mientras que entre los pacientes con alto let-7a, los dos tipos de tratamiento no hicieron ninguna diferencia en la supervivencia del paciente. Conclusiones: El estudio sugiere que el impacto beneficioso de la adición de paclitaxel en la supervivencia de la COE estuvo significativamente relacionado con los niveles de let-7a, y que los miRNA como let-7a pueden ser un marcador útil para la selección de agentes quimioterapéuticos en el manejo de la COE. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 64 | false | {
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"El estudio sugiere que el impacto beneficioso de la adición de paclitaxel en la supervivencia de la COE estuvo significativamente relacionado con los niveles de let-7a, y que los miRNA como let-7a pueden ser un marcador útil para la selección de agentes quimioterapéuticos en el manejo de la"
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Antecedentes: La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia en estadio I de cáncer de ovario epitelial (COE) tiene un pronóstico significativamente mejor que la COE en estadio III/IV, con alrededor del 80% de los pacientes que sobreviven a los 5 años (en comparación con alrededor del 20% de los pacientes con COE en estadio III/IV). Sin embargo, el 20% de los pacientes con recaída en estadio I de COE en los 5 años. Por lo tanto, es crucial que las propiedades biológicas de los COE en estadio I se elucidaran aún más. Los microRNA (miRNA) han mostrado potencial diagnóstico y pronóstico en estadio III y IV de COE, pero el pequeño número de pacientes diagnosticados con COE en estadio I ha impedido hasta ahora una investigación de sus características moleculares. Métodos: Se analizaron muestras tumorales de 144 pacientes (29 de los cuales recayeron) con COE en estadio I recogidas de dos colecciones de tejidos tumorales independientes (A y B), ambas con una mediana de seguimiento de 9 años. 89 muestras de la colección de tejidos tumorales A fueron estratificadas en un conjunto de entrenamiento (51 muestras, 15 de las cuales fueron de pacientes que recayeron) para la generación de la firma de miRNA, y en un conjunto de validación (38 muestras, siete de las cuales fueron de pacientes que recayeron) para la validación de la firma. La colección de tejidos tumor B (55 muestras, siete de las cuales fueron de pacientes que recayeron) se utilizó como conjunto de pruebas independiente. El modelo de riesgos proporcionales de Cox y el test de rango logar fueron utilizados para evaluar la correlación de los miRNA de transcripción inversa cuantitativa PCR (qRT-PCR) con supervivencia global y S Tanto en el conjunto de entrenamiento como en el conjunto de validación, el análisis de qRT-PCR confirmó que 11 miRNAs (miR-214, miR-199a-3p, miR-199a-5p, miR-145, miR-200b, miR-30a, miR-30a*, miR-30d, miR-200c, miR-20a y miR-143) se expresaron de manera diferente en los recidivados en comparación con los no recidivados. Tres de estos miRNAs (miR-200c, miR-199a-3p, miR-199a-5p) se asociaron con la SLP, supervivencia global, o ambos en el análisis multivariado. El análisis multivariado confirmó que la disminución de miR-200c en el conjunto de pruebas se asoció con la supervivencia global (HR 0·094, IC 95% 0·012-0·766, p=0·0272) y PFS (0·035, 0·004-0·311; p=0·0026), independiente de covariables clínicas. Interpretación: miR-200c tiene potencial como predictor de supervivencia, y es un biomarcador de recaída, en el estadio I EOC. Financiación: Fundación Nerina y Mario Mattioli, Fundación Cariplo (Grant Number 2010-0744), y la Asociación Italiana para la Investigación del Cáncer. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 65 | false | {
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"miR-200c tiene potencial como predictor de supervivencia, y es un biomarcador de recaída, en el estadio I"
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Los microRNAs (miRNA) son aproximadamente 22-nucleótidos que regulan negativamente la expresión génica codificante de proteínas de forma específica a través de la inhibición traslacional o degradación del mRNA. Nuestros estudios recientes mostraron que los miRNAs exhiben alteraciones genómicas a una alta frecuencia y su expresión está notablemente desregulada en el cáncer de ovario, lo que sugiere fuertemente que los miRNAs están involucrados en el inicio y la progresión de esta enfermedad. En el presente estudio, realizamos microarray miRNAs para identificar los miRNAs asociados con la respuesta de quimioterapia en cáncer de ovario y encontramos que la expresión let-7i fue significativamente reducida en pacientes resistentes a la quimioterapia (n = 69, P = 0,003). Este resultado fue validado posteriormente por la transcripción inversa en tiempo real del tronco-loop PCR (n = 62, P = 0,015). Tanto los estudios de pérdida de función (por inhibidor sintético de let-7i) como la ganancia de función (por sobreexpresión retroviral de let-7i) mostraron que la reducción de la expresión let-7i aumentó significativamente la resistencia de las células ováricas y del cáncer de mama al fármaco quimioterapéutico, cis-platino. Finalmente, utilizando microarray miRNA, encontramos que la disminución de la expresión let-7i se asoció significativamente con la menor supervivencia libre de progresión de los pacientes con cáncer de ovario en estadio tardío (n = 72, P = 0,042).Este hallazgo fue validado posteriormente en la misma muestra establecida por la transcripción inversa en tiempo real de tronco-loop-PCR (n = 62, P = 0,001) y en una muestra independiente establecida por hibridación in situ (n = 53, P = 0,049). Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren fuertemente que let-7i podría utilizarse como diana terapéutica para modular la quimioterapia basada en platino y como biomarcador para predecir la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 66 | false | {
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Objetivo: Determinar la utilidad de los miRNA séricos como biomarcadores para el cáncer de ovario epitelial. Métodos: Se identificaron 28 pacientes con cáncer de ovario epitelial confirmado histológicamente a partir de un banco de tejido y suero. Se recolectó el suero antes de la terapia definitiva. Se utilizaron 15 controles sanos sin igual para la comparación. Se obtuvo el suero de todos los pacientes. Se extrajo el ARN mediante derivación del método Trizol de un solo paso. Se comparó el ARN de 9 muestras de cáncer con 4 muestras normales con PCR en tiempo real utilizando el panel de MicroRNA humano TaqMan Array. Se expresaron 21 miRNA diferenciales entre el suero normal y el del paciente. Se realizó PCR en tiempo real para los 21 miRNA individuales en los restantes 19 especímenes de cáncer y 11 muestras normales. Resultados: Se identificaron ocho miRNAs de los veintiuno originales que fueron significativamente expresados diferencialmente entre cáncer y muestras normales utilizando el método comparativo C(t). Los miRNAs-21, 92, 93, 126 y 29a fueron significativamente sobreexpresados en el suero de pacientes con cáncer en comparación con los controles (p<.01). Los miRNAs-155, 127 y 99b fueron significativamente subexpresados (p<.01). Además, los miRs-21, 92 y 93 fueron sobreexpresados en 3 pacientes con CA-125 normal preoperatorio. Conclusión: Demostramos que la extracción de ARN y la posterior identificación de miRNAs del suero de individuos diagnosticados con cáncer de ovario es factible. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 67 | false | {
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Objetivo: El MicroRNA (miRNA) es una clase abundante de pequeños ARN no codificantes que actúan como reguladores genéticos. Estudios recientes han sugerido que la desregulación del miRNA está asociada con la iniciación y progresión del cáncer humano. Sin embargo, la información sobre el miRNA relacionado con el cáncer se limita principalmente a miRNA tisular. El objetivo de este estudio fue encontrar perfiles específicos de miRNA derivados del suero de cáncer de ovario basados en un estudio comparativo usando un microarray miRNA de suero, tejido y ascitis. Métodos: A partir de 2 pacientes con cáncer de ovario y un control saludable, el ARN total fue aislado de su suero, tejido y ascitis, respectivamente, y analizado por un microarray. Bajo el estudio comparativo de cada microarray miRNA, clasificamos varios miRNAs que muestran una tendencia de regulación consistente a lo largo de los 3 especímenes La disponibilidad de biomarcadores fue confirmada por qRT-PCR de 18 pacientes y 12 controles. Resultados: De los 2222 tipos de miRNA totales que se identificaron en el análisis de microarray, 95 miRNAs fueron desregulados y 88 miRNAs en el suero, tejido y ascitis de pacientes con cáncer. Entre los miRNAs que mostraron una tendencia de regulación consistente a través de todos los especímenes y mostraron más de dos veces la diferencia en el suero, 5 miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145 y miR-143) fueron determinados como los 5 miRNAs más notablemente regulados en el suero de pacientes con cáncer de ovario con respecto a los de control. Cuatro miRNAs (miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145) de 5 miRNAs seleccionados fueron significativamente subexpresados en el suero de pacientes con cáncer de ovario en qRT-PCR. Conclusiones: Serum miR-132, miR-26a, let-7b y miR-145 podrían ser considerados como candidatos potenciales como nuevos biomarcadores en cáncer de ovario seroso. Además, los miRNAs séricos son una herramienta prometedora y útil para discriminar entre controles y pacientes con cáncer de ovario seroso. | ¿Qué miRNAs podrían usarse como biomarcadores potenciales para el cáncer de ovario epitelial? | 68 | false | {
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La miastenia gravis (MG) es causada por el fracaso de la transmisión química en la unión neuromuscular. Es un trastorno autoinmune en el que los anticuerpos interfieren con la transmisión neuromuscular. Tiene una prevalencia de alrededor de 20 por 100.000. La incidencia es bimodal con una proporción de 2:1 mujeres a hombres en la población más joven y una proporción de sexo invertida sobre la edad de 60. Alrededor del 15% de los casos se asocian con un timoma. La MG presenta una debilidad muscular indolora fatídica. La diplopia y la ptosis son las características de presentación más comunes. Alrededor del 80% de los pacientes que presentan MG ocular desarrollarán posteriormente una debilidad más generalizada. La debilidad muscular respiratoria es la manifestación más grave de MG y puede ser fatal. Una historia detallada es la herramienta más valiosa en el diagnóstico de MG. Esto debe provocar el patrón de debilidad, gravedad y variación Los factores de exacerbación incluyendo extremos del clima, estrés emocional, menstruación y enfermedad intercurrente deben ser investigados. Ninguna prueba diagnóstica es 100% sensible y los pacientes que tienen anticuerpos negativos y neurofisiología normal todavía pueden tener MG. El tratamiento debe estar dirigido a mejorar la debilidad con bloqueadores de acetilcolinesterasa y modular el sistema inmune. Piridostigmina es el inhibidor de la acetilcolinesterasa más ampliamente utilizado. La mayoría de los pacientes con MG generalizada requieren terapia inmunomoduladora y prednisolona generalmente se utiliza como el agente de primera línea. A pesar de la disponibilidad de tratamiento sintomático e inmunomodulador, hasta 20% de los pacientes experimentará una crisis miastenica que requiere admisión para el apoyo ventilatorio en alguna etapa. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 69 | false | {
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Introducción: Durante más de 50 años, el bromuro de piridostigmina inhibidor de la acetilcolinesterasa ha sido el fármaco de elección en la terapia sintomática para la miastenia gravis. La forma posológica de liberación sostenida de piridostigmina (SR-Pyr) sólo está disponible en un número limitado de países (por ejemplo, en los Estados Unidos y Alemania). Sorprendentemente, la utilidad terapéutica de SR-Pyr aún no ha sido evaluada. Métodos: En este ensayo prospectivo abierto no intervencionista, 72 pacientes con miastenia gravis estable fueron cambiados de formas posológicas de liberación instantánea de bromuro de piridostigmina a SR-Pyr. Los resultados de los 37 pacientes menores de 60 años fueron analizados por separado. Resultados: La dosis diaria inicial de SR-Pyr fue de 288,1 ± 171,0 mg. El número de dosis diarias se redujo significativamente de 4,3 a 3,6 (p=0,011); el cambio a SR-Pyr mejoró la puntuación total cuantificada de miastenia gravis (QMG) de 0,9 ± 0,5 a 0,6 ± 0,4 (p<0,001) en todos los pacientes y en el subgrupo más joven, acompañada de una mejora significativa en los parámetros de calidad de vida; el estado de salud valorado por el cuestionario EuroQoL mejoró de 0,626 ± 0,286 a 0,782 ± 0,186 (p<0,001). Tras el cambio a SR-Pyr, desaparecieron 28 reacciones adversas y se produjeron 24 reacciones adversas menos frecuentes o más débiles, sin embargo, se documentaron 17 nuevas reacciones adversas. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la utilidad de SR-Pyr en un régimen terapéutico individualizado para mejorar la calidad de vida independientemente de la edad del paciente en miastenia gravis. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 70 | false | {
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Introducción: Durante más de 50 años, el bromuro de piridostigmina inhibidor de la acetilcolinesterasa ha sido el fármaco de elección en la terapia sintomática para la miastenia gravis. La forma posológica de liberación sostenida de piridostigmina (SR-Pyr) sólo está disponible en un número limitado de países (por ejemplo, en los Estados Unidos y Alemania). Sorprendentemente, la utilidad terapéutica de SR-Pyr aún no ha sido evaluada. Métodos: En este ensayo prospectivo abierto no intervencionista, 72 pacientes con miastenia gravis estable fueron cambiados de formas posológicas de liberación instantánea de bromuro de piridostigmina a SR-Pyr. Los resultados de los 37 pacientes menores de 60 años fueron analizados por separado. Resultados: La dosis diaria inicial de SR-Pyr fue de 288,1 ± 171,0 mg. El número de dosis diarias se redujo significativamente de 4,3 a 3,6 (p=0,011); el cambio a SR-Pyr mejoró la puntuación total cuantificada de miastenia gravis (QMG) de 0,9 ± 0,5 a 0,6 ± 0,4 (p<0,001) en todos los pacientes y en el subgrupo más joven, acompañada de una mejora significativa en los parámetros de calidad de vida; el estado de salud valorado por el cuestionario EuroQoL mejoró de 0,626 ± 0,286 a 0,782 ± 0,186 (p<0,001). Tras el cambio a SR-Pyr, desaparecieron 28 reacciones adversas y se produjeron 24 reacciones adversas menos frecuentes o más débiles, sin embargo, se documentaron 17 nuevas reacciones adversas. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la utilidad de SR-Pyr en un régimen terapéutico individualizado para mejorar la calidad de vida independientemente de la edad del paciente en miastenia gravis. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 71 | false | {
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Introducción: Durante más de 50 años, el bromuro de piridostigmina inhibidor de la acetilcolinesterasa ha sido el fármaco de elección en la terapia sintomática para la miastenia gravis. La forma posológica de liberación sostenida de piridostigmina (SR-Pyr) sólo está disponible en un número limitado de países (por ejemplo, en los Estados Unidos y Alemania). Sorprendentemente, la utilidad terapéutica de SR-Pyr aún no ha sido evaluada. Métodos: En este ensayo prospectivo abierto no intervencionista, 72 pacientes con miastenia gravis estable fueron cambiados de formas posológicas de liberación instantánea de bromuro de piridostigmina a SR-Pyr. Los resultados de los 37 pacientes menores de 60 años fueron analizados por separado. Resultados: La dosis diaria inicial de SR-Pyr fue de 288,1 ± 171,0 mg. El número de dosis diarias se redujo significativamente de 4,3 a 3,6 (p=0,011); el cambio a SR-Pyr mejoró la puntuación total cuantificada de miastenia gravis (QMG) de 0,9 ± 0,5 a 0,6 ± 0,4 (p<0,001) en todos los pacientes y en el subgrupo más joven, acompañada de una mejora significativa en los parámetros de calidad de vida; el estado de salud valorado por el cuestionario EuroQoL mejoró de 0,626 ± 0,286 a 0,782 ± 0,186 (p<0,001). Tras el cambio a SR-Pyr, desaparecieron 28 reacciones adversas y se produjeron 24 reacciones adversas menos frecuentes o más débiles, sin embargo, se documentaron 17 nuevas reacciones adversas. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la utilidad de SR-Pyr en un régimen terapéutico individualizado para mejorar la calidad de vida independientemente de la edad del paciente en miastenia gravis. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 72 | false | {
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"Nuestros resultados apoyan la utilidad de SR-Pyr en un régimen terapéutico individualizado para mejorar la calidad de vida independientemente de la edad del paciente en miastenia gravis."
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La miastenia gravis (MG) adquirida es un trastorno autoinmune crónico de la unión neuromuscular, caracterizado clínicamente por debilidad muscular y fatigabilidad anormal en el esfuerzo. Las directrices y recomendaciones actuales para el tratamiento de la MG se basan en gran medida en la experiencia clínica, los análisis retrospectivos y el consenso de expertos. Las terapias disponibles incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa oral (AChE) para el tratamiento sintomático y tratamientos modificadores de la enfermedad a corto y largo plazo. Esta revisión se centra en el tratamiento de la MG, principalmente en el uso del inhibidor de la AchE piridostigmina. A pesar de la falta de datos de ensayos clínicos bien controlados para apoyar su uso, los inhibidores de la AChE, de los cuales la piridostigmina es la más utilizada, se recomienda como terapia de primera línea para la MG. La piridostigmina Es adecuado como tratamiento a largo plazo en pacientes con enfermedad leve no progresiva generalizada, y como terapia concomitante en pacientes con enfermedad grave que también están recibiendo inmunoterapia. Se han desarrollado inhibidores novedosos de la AChE con oligonucleótidos antisensibles orales y los resultados preliminares parecen prometedores. Sin embargo, en general, los inhibidores de la AChE proporcionan solo beneficios parciales y la mayoría de los pacientes finalmente cambian a terapias inmunosupresoras a largo plazo, con mayor frecuencia corticosteroides y/o azatioprina. Aunque se sabe que los inhibidores de la AChE son bien tolerados y eficaces para aliviar los síntomas de la MG, se requieren mayores esfuerzos para mejorar las opciones de tratamiento para el manejo de este trastorno. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 73 | false | {
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La miastenia gravis (MG) adquirida es un trastorno autoinmune crónico de la unión neuromuscular, caracterizado clínicamente por debilidad muscular y fatigabilidad anormal en el esfuerzo. Las directrices y recomendaciones actuales para el tratamiento de la MG se basan en gran medida en la experiencia clínica, los análisis retrospectivos y el consenso de expertos. Las terapias disponibles incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa oral (AChE) para el tratamiento sintomático y tratamientos modificadores de la enfermedad a corto y largo plazo. Esta revisión se centra en el tratamiento de la MG, principalmente en el uso del inhibidor de la AchE piridostigmina. A pesar de la falta de datos de ensayos clínicos bien controlados para apoyar su uso, los inhibidores de la AChE, de los cuales la piridostigmina es la más utilizada, se recomienda como terapia de primera línea para la MG. La piridostigmina Es adecuado como tratamiento a largo plazo en pacientes con enfermedad leve no progresiva generalizada, y como terapia concomitante en pacientes con enfermedad grave que también están recibiendo inmunoterapia. Se han desarrollado inhibidores novedosos de la AChE con oligonucleótidos antisensibles orales y los resultados preliminares parecen prometedores. Sin embargo, en general, los inhibidores de la AChE proporcionan solo beneficios parciales y la mayoría de los pacientes finalmente cambian a terapias inmunosupresoras a largo plazo, con mayor frecuencia corticosteroides y/o azatioprina. Aunque se sabe que los inhibidores de la AChE son bien tolerados y eficaces para aliviar los síntomas de la MG, se requieren mayores esfuerzos para mejorar las opciones de tratamiento para el manejo de este trastorno. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 75 | false | {
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Antecedentes: En la miastenia gravis, el bloqueo mediado por anticuerpos de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular suprime el 'factor de seguridad' natural de la transmisión sináptica. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa proporcionan tratamiento sintomático temporal de la debilidad muscular, pero existe controversia sobre su eficacia, dosificación y efectos secundarios a largo plazo. Objetivos: Evaluar la eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en todas las formas de miastenia gravis. Estrategia de búsqueda: Buscamos el Registro Especializado del Grupo de Enfermedades Neuromusculares de Cochrane (5 de octubre de 2009), el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane CENTRAL) (The Cochrane Library Edición 3, 2009), MEDLINE (enero de 1966 a septiembre de 2009), EMBASE (enero de 1980 a septiembre de 2009) para ensayos Dos autores escanearon los artículos para cualquier estudio elegible para la inclusión.También contactamos a los autores y expertos conocidos en el campo para identificar datos adicionales publicados o no publicados.Criterios de selección: Tipos de estudios: todos los ensayos aleatorizados o cuasi aleatorizados.Tipos de participantes: todos los pacientes con miastenia grave diagnosticados por una definición internacionalmente aceptada.Tipos de intervenciones: tratamiento con cualquier forma de inhibidor de la acetilcolinesterasa.Tipos de medidas de resultadoMedición del resultado primarioMejora en la presentación de síntomas en el plazo de 1 a 14 días desde el inicio del tratamiento.Medidas de resultado secundario(1) Mejora en la presentación de síntomas más de 14 días después del inicio del tratamiento.(2) Cambio en la alteración medida por una escala reconocida y preferiblemente validada, como la puntuación cuantitativa de miastenia gravis en el plazo de 1 a 14 días y más de 14 días después del inicio del tratamiento (3) Miastenia Gravis Association of America post-intervention status más de 14 días después del inicio del tratamiento. (4) Reacciones adversas: efectos secundarios muscarínicos. Recolección y análisis de datos: Un autor (MMM) extrajo los datos, que fueron revisados por un segundo autor. Contactamos a los autores del estudio para obtener información adicional y recopilamos datos sobre los efectos adversos de los ensayos. Principales resultados: No encontramos ningún ensayo amplio aleatorizado o cuasialeatorizado de inhibidores de la acetilcolinesterasa en miastenia gravis generalizada. Un ensayo aleatorizado cruzado utilizando neostigmina intranasal en un total de 10 sujetos sólo estaba disponible como abstracto. Conclusiones de los autores: Excepto en un ensayo pequeño e inconcluso de neostigmina intranasal, no se ha realizado ningún ensayo controlado aleatorizado sobre el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en miastenia gravis. La respuesta a los inhibidores de la acetilcolinesterasa en estudios observacionales es tan clara que sería difícil de justificar un ensayo controlado aleatorizado que prive a los participantes en el grupo de placebo del tratamiento. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 76 | false | {
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"de los autores: Excepto en un ensayo pequeño e inconcluso de neostigmina intranasal, no se ha realizado ningún ensayo controlado aleatorizado sobre el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en miastenia gravis. La respuesta a los inhibidores de la acetilcolinesterasa en estudios observacionales es tan clara que sería difícil de justificar un ensayo controlado aleatorizado que prive a los participantes en el grupo"
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"la piridostigmina es la más utilizada, se recomienda como terapia de primera línea para la MG. La piridostigmina Es adecuado como tratamiento a largo plazo en pacientes con enfermedad leve no progresiva generalizada, y como terapia concomitante en pacientes con enfermedad grave que también están recibiendo inmunoterapia."
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El tratamiento de la miastenia gravis debe individualizarse para cada paciente en función de las características clínicas de la miastenia, incluyendo la distribución, duración y gravedad de la debilidad y el deterioro funcional resultante; los riesgos de complicaciones del tratamiento relacionadas con la edad, el sexo y las comorbilidades médicas; y la presencia de timoma. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa proporcionan tratamiento temporal y sintomático para todas las formas de miastenia gravis. Los moduladores inmunes abordan el proceso autoinmune subyacente en la miastenia gravis, pero están asociados con posibles complicaciones y efectos secundarios. La mayoría de los pacientes con miastenia generalizada que tienen debilidad significativa más allá de los músculos oculares y que permanecen sintomáticos, a pesar del tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, son candidatos a la modulación inmune. Aunque los corticosteroides son eficaces para la modulación inmune a largo plazo en la miastenia gravis, varios inmunomoduladores más contemporáneos, incluyendo azatioprina, ciclosporina y micofenolato mofetilo han demostrado eficacia en la miastenia gravis y se utilizan cada vez más como tratamientos de primera línea y como agentes ahorradores de esteroides. El intercambio de plasma se utiliza para lograr una rápida mejora en pacientes con crisis o exacerbación miasténica, para mejorar la fuerza antes de un procedimiento quirúrgico o timectomía, y para minimizar la exacerbación inducida por esteroides en pacientes con debilidad muscular orofaríngea o respiratoria. La inmunoglobulina intravenosa representa una alternativa al intercambio plasmático en pacientes que requieren una mejora relativamente rápida a corto plazo en el establecimiento de un acceso venoso deficiente. Debido a la falta de ensayos controlados, el papel de la timectomía en la miastenia grave no timomatosa no está claro, aunque la evidencia sugiere que la timectomía aumenta la probabilidad de remisión o mejoría miasténica. | ¿Qué inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para el tratamiento de la miastenia gravis? | 79 | false | {
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"Los inhibidores de la acetilcolinesterasa proporcionan tratamiento temporal y sintomático para todas las formas de miastenia gravis."
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El tumor de células gigantes de hueso (GCTB) es un neoplasia osteolítica, generalmente benigna, caracterizada por infiltración con células gigantes osteoclasta, y el activador del receptor del factor de diferenciación osteoclasta del ligando kappa-B nuclear (RANKL) está fuertemente involucrado en su patogénesis. Denosumab pertenece a una nueva clase de fármacos que inhiben el RANKL. Antes de denosumab, el tratamiento multimodal en GCTB refractario, recurrente y metastásico ha mostrado resultados variables. Datos recientes de la fase II han demostrado la actividad de denosumab con respecto a la enfermedad y el control de los síntomas, sin efectos adversos significativos. Sobre la base de estos datos, la FDA aprobó el denosumab para el tratamiento de pacientes cuya GCTB es irresecable, o cuando la cirugía es probable que resulte en morbilidad grave. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 80 | false | {
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"Sobre la base de estos datos, la FDA aprobó el denosumab para el tratamiento de pacientes cuya GCTB es irresecable, o cuando la cirugía es probable que resulte en morbilidad grave."
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El tumor de células gigantes de hueso (GCTB) es un tumor óseo primario raro que afecta principalmente a adultos jóvenes, pero se puede observar en niños. La modalidad primaria de tratamiento es la resección quirúrgica; sin embargo, esto no siempre es posible dada la ubicación y extensión de la neoplasia. Los acontecimientos recientes en la comprensión de la patogénesis molecular subyacente de la enfermedad han apuntado a interacciones entre el componente estromal que produce activador receptor del factor nuclear-kappaB (RANK) y el ligando RANK (RANKL) causando la formación de células gigantes osteoclastantes que impulsan la destrucción ósea. El desarrollo de un anticuerpo humanizado monoclonal a RANKL, denosumab, ha demostrado reducir los eventos relacionados con el esqueleto de la osteoporosis y de metástasis óseas de tumores sólidos. Los últimos ensayos clínicos en fase II con denosumab en adolescentes esqueléticos mayores de 12 años y adultos con GCTB, han demostrado seguridad y eficacia, lo que ha llevado a su aprobación acelerada por la FDA de EE.UU. el 13 de junio de 2013. En niños que son esqueléticamente inmaduros, no se ha establecido seguridad y eficacia, y sólo se ha publicado el uso anecdótico. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 81 | false | {
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La salud ósea se ve afectada en los pacientes con cáncer de próstata, tanto por la enfermedad como por su tratamiento. Las metástasis óseas provocan dolor, fracturas y compresión de la médula espinal; la pérdida ósea debida a la terapia de privación andrógena (ADT) provoca osteoporosis y sus complicaciones; ambos escenarios son una causa importante de morbilidad y afectan adversamente a la calidad de vida de estos pacientes; mantener una salud ósea óptima a lo largo del curso natural del cáncer de próstata es un aspecto importante en el manejo de esta enfermedad; es esencial comprender la compleja interacción entre osteoclastos, osteoblastos, activador del receptor del factor nuclear B (RANK) y varias otras tirosina cinasas implicadas en la fisiopatología de las metástasis óseas. El ácido zoledrónico (ZA), un bisfosfonato administrado por vía intravenosa, y Denosumab, un inhibidor administrado por vía subcutánea del ligando del factor nuclear B (RANKL), ya han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en el tratamiento de metástasis óseas. Este artículo analiza la fisiopatología de las metástasis óseas y la pérdida ósea debida a la ADT en cáncer de próstata, el papel de los biomarcadores, las nuevas modalidades de imagen, el nomograma de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/FRAX en la evaluación de estos pacientes, la utilidad de los fármacos actualmente disponibles y las pruebas que apoyan su uso, y los nuevos agentes terapéuticos como el radio transmisor alfa-223, los antagonistas del receptor endotelina-A (Atrasentan y Zibotentan) y el inhibidor de la tirosina-proteína quina | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 82 | false | {
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"El ácido zoledrónico (ZA), un bisfosfonato administrado por vía intravenosa, y Denosumab, un inhibidor administrado por vía subcutánea del ligando del factor nuclear B (RANKL), ya han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en el tratamiento de metástasis óseas."
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En mujeres con cáncer de mama avanzado, aproximadamente tres cuartas partes desarrollan metástasis en el hueso, con una mediana de supervivencia después del diagnóstico de 2-3 años. El activador de receptores del factor nuclear B (RANK) y ligando RANK (RANKL) pertenecen a una vía de señal altamente implicada en el desarrollo de metástasis óseas. Denosumab, un anticuerpo monoclonal humano con alta afinidad y especificidad por RANKL, previene la interacción RANKL/RANK e inhibe la formación y función del osteoclasto, disminuyendo así la resorción ósea y aumentando la masa ósea. Denosumab en comparación con el ácido zoledrónico mostró una eficacia superior en el retraso del tiempo hasta el inicio del estudio SRE y el tiempo hasta el primer y posterior estudio SREs, así como la reducción de marcadores de recambio óseo. Estos resultados llevaron a la aprobación de denosumab por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), para la prevención de las ERE en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos, incluido el cáncer de mama. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 83 | false | {
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En todo el mundo se diagnosticó cáncer a más de 12 millones de personas (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) y 8 millones de personas murieron de cáncer en 2008. Datos recientes indican que entre el 75 y el 90% de los pacientes con enfermedades en estadio avanzado o cáncer metastásico experimentarán dolor significativo de cáncer. El dolor de cáncer de hueso es común en pacientes con cáncer avanzado de mama, próstata y pulmón, ya que estos tumores tienen una marcada afinidad por la metástasis ósea. Una vez que los tumores se metastatizan hasta el hueso, son una causa importante de morbilidad y mortalidad, ya que el tumor induce una importante remodelación esquelética, fracturas, dolor y anemia; todos los cuales reducen el estado funcional, la calidad de vida y la supervivencia del paciente. Varias de estas terapias han sido recientemente aprobadas por la FDA para tratar el dolor por cáncer de hueso (bisfosfonatos, denosumab) y otras están siendo evaluadas en ensayos clínicos humanos (tanezumab).Estas nuevas terapias basadas en mecanismos están ampliando el repertorio de modalidades disponibles para tratar el dolor por cáncer de hueso y mejorar la calidad de vida y el estado funcional de los pacientes con cáncer de hueso. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 84 | false | {
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El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en el mundo occidental. La mayoría de las muertes se producirán debido a la progresión del cáncer a un estado refractario a las hormonas. Hasta hace poco, la quimioterapia basada en docetaxel era el único tratamiento establecido (que se demostró para aumentar la supervivencia) para pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas metastásicas. La mejor comprensión de la biología del cáncer de próstata en los últimos años condujo al desarrollo de fármacos dirigidos contra vías moleculares específicas asociadas a la tumorigenesis, y la expansión significativa de los horizontes de tratamiento para estos pacientes. En 2010-2011, se demostró que tres agentes más, con diferentes mecanismos de acción, estaban asociados con un beneficio de supervivencia en mHRPC, incluyendo la vacuna dendrítica de células sipuleucel-T (inmunoterapia), el inhibidor de 17,20 liasa abiraterona ( Un cuarto agente, el denosumab (terapia dirigida al hueso) también fue recientemente aprobado por la FDA para pacientes con metástasis ósea después de mostrar una reducción en la aparición de eventos relacionados con el esqueleto.Esta revisión se centrará en los avances recientes en el paradigma de tratamientos estándar en mHRPC. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 85 | false | {
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Antecedentes: En 2007, la Agencia de Investigación y Calidad Sanitaria (AHRQ) publicó una revisión sistemática de la efectividad comparativa de los tratamientos para la osteoporosis, que incluyó estudios sobre los beneficios y riesgos de los medicamentos y terapias utilizados para prevenir fracturas en mujeres y hombres postmenopáusicos con baja densidad ósea (osteopenia) u osteoporosis. También se incluyeron factores que pueden afectar la adhesión al tratamiento y el monitoreo para la identificación de los más propensos a beneficiarse del tratamiento. AHRQ publicó una revisión actualizada en marzo de 2012 que resumió los beneficios y riesgos de los medicamentos para la osteoporosis en el tratamiento y prevención de la osteoporosis, incluyendo bisfosfonatos (aledronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrónico), hormona paratiroidea, teriparatida, calcitonina, estrógenos (para la prevención en mujeres postmenopáusicas), moduladores selectivo Además, se evaluó el calcio dietético y suplementario y la vitamina D, así como el ejercicio de soporte de peso, para la preservación de la masa ósea y la disminución del riesgo de fractura en pacientes con osteoporosis. Objetivos: a) familiarizar a los profesionales de la salud con los métodos y hallazgos de la revisión comparativa de la eficacia de AHRQ de 2012 sobre los tratamientos para prevenir fracturas en hombres y mujeres con baja densidad ósea u osteoporosis; b) fomentar la consideración y aplicación de los resultados de esta revisión en entornos de atención clínica y manejada; y c) identificar las limitaciones y lagunas en la investigación existente con respecto a los beneficios y riesgos de los tratamientos para la osteoporosis. Resumen: La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica prevalente causada por el deterioro óseo y la pérdida de masa resultante de fracturas, dolor crónico y discapacidad física. Es común en mujeres posmenopáusicas, pero los hombres también están en riesgo de fracturas asociadas con baja densidad ósea La creciente prevalencia y costo del tratamiento de la osteoporosis hacen pertinente y oportuno el estudio de la seguridad y efectividad de las terapias de osteoporosis actualmente disponibles.En 2012, la Agencia de Investigación y Calidad Sanitaria (AHRQ) publicó una revisión actualizada sobre la efectividad y seguridad de los tratamientos para la osteoporosis, incluyendo nuevas terapias para la prevención de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres y hombres postmenopáusicas.Las intervenciones evaluadas en la revisión incluyeron 1 agente biológico, agentes farmacológicos, calcio dietético y suplementario y vitamina D, y ejercicio de pesaje.El informe actualizado incluyó los nuevos agentes e indicaciones aprobados después del informe de 2007 y nuevos datos sobre efectividad y eventos adversos asociados con los bisfosfonatos; la calcitonina fue determinada por los revisores para no ser terapia adecuada para la osteoporosis y fue excluida. La revisión actualizada examinó 5 preguntas clave centradas en la revisión comparativa de todos los medicamentos aprobados por la FDA para la osteoporosis en la reducción del riesgo de fracturas, la eficacia en subpoblaciones raciales/étnicas, así como la estratificación del riesgo diferente utilizando FRAX (World Health Organization Fracture Risk Assessment Tool) u otros cortes, cumplimiento y adherencia, efectos adversos de los medicamentos, la predicción de la eficacia del tratamiento mediante la monitorización de la densidad mineral ósea (DMO) mediante la absorción de rayos X de doble energía (DXA), y la eficacia comparativa de la terapia a largo plazo. La reducción del riesgo de fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con ibandronato, teriparatida o terapia con raloxifeno fue apoyada con evidencia de alta resistencia. La evidencia fue calificada de alta resistencia para la reducción de fractura vertebral y de cadera con terapia con estrógeno en mujeres postmenopáusicas pero no en mujeres con osteoporosis establecida. La evidencia fue calificada de moderada para una reducción de fracturas no vertebrales con teriparatida o monoterapia cálcica. La evidencia mostró que el calcio por sí solo no reduce el riesgo de fractura vertebral o no vertebral, y que la vitamina D tiene resultados mixtos en la disminución del riesgo de fractura general. La evidencia de alta resistencia apoya una reducción del riesgo de fractura de cadera con tratamiento con calcio. El tratamiento con vitamina D redujo significativamente las fracturas vertebrales entre pacientes con osteoporosis primaria. La combinación de calcio más vitamina C no redujo el riesgo de fractura vertebral El calcio más vitamina D disminuyó el riesgo de fractura en mujeres de edad avanzada, pero no en hombres de edad avanzada. La adherencia y persistencia a los medicamentos para la osteoporosis variaron en función de la edad del paciente, la historia previa de fractura, la frecuencia de dosificación, el uso concomitante de otros medicamentos y los efectos adversos. La adherencia al tratamiento mejoró con la dosificación semanal en comparación con los regímenes diarios, pero no hubo evidencia de que los regímenes mensuales mejoraran la adhesión a los regímenes semanales. Este artículo recapitula los hallazgos clave de la revisión del AHRQ 2012 con el propósito de informar a los proveedores de atención médica sobre la eficacia y seguridad de las terapias utilizadas para prevenir fracturas vertebrales osteoporóticas, no vertebrales, de cadera y de muñeca. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 86 | false | {
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El cáncer de próstata (PC) es la causa principal del cáncer y la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres en el mundo occidental. Alrededor del 10-20% de los hombres con PC presente con enfermedad metastásica en el diagnóstico, mientras que entre el 20-30% de los pacientes diagnosticados con enfermedad localizada eventualmente desarrollarán metástasis. Aunque la mayoría responde a la terapia inicial de privación de androgenes (ADT), la progresión a PC resistente a la castración (CRPC) es universal. En 2004 el régimen de docetaxel/prednisona fue aprobado para el manejo de pacientes con CRPC metastásico, convirtiéndose en la terapia estándar de primera línea. Cuatro nuevos fármacos han recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos en 2010 y 2011: sipuleucel-T, un agente inmunoterapéutico; cabazitaxel, un nuevo inhibidor del microtúbulo; acetato de abiraterona, un nuevo inhibidor de la biosíntesis androgénica; y denosumab, un agente objetivo óseo. Los datos que respaldan la aprobación de cada uno de estos agentes se describen en esta revisión, al igual que los enfoques actuales en el tratamiento de la CRPC metastásica y los ensayos clínicos en curso de nuevos tratamientos y estrategias. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 87 | false | {
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El ácido zoledrónico es el único bisfosfonato aprobado para la prevención o retardo de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas secundarias al cáncer de próstata. Recientemente, la FDA de EE.UU. y la EMA aprobaron el denosumab (un anticuerpo monoclonal totalmente humano) para tratar eventos relacionados con el esqueleto en el cáncer de próstata metástata ósea. Este artículo resume la literatura de costo-efectividad relacionada con estos dos agentes cuando se utiliza en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto secundarios a la neoplasia maligna. El ácido zoledrónico (y el denosumab en comparación con el ácido zoledrónico) se han encontrado como rentable e ineficaz en función de la perspectiva analítica y los parámetros del modelo. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 88 | false | {
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La mayoría de los hombres con cáncer de próstata recurrente (CCP) responden inicialmente a la terapia de privación de andrógenos, pero finalmente desarrollan cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CCP). Durante la última década, se han identificado nuevos objetivos terapéuticos en la CCPR y varios nuevos fármacos han alcanzado etapas avanzadas de desarrollo clínico. En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el sipuleucel-T y el cabazitaxel, y en 2011, la abiraterona para pacientes con CCPR metastásico basada en ensayos de fase 3 que muestran una mejor supervivencia. Aunque todavía no está disponible para uso clínico, un comunicado de prensa en junio de 2011 anunció que el radio 223 también demostró una ventaja de supervivencia en los hombres con CCPR metastásico. Las terapias emergentes en etapas avanzadas de desarrollo clínico en la CPCR incluyen las terapias hormonales MDV3100 Los resultados también están pendientes en estudios de fase 3 que comparan docetaxel más prednisona con docetaxel administrados con los nuevos agentes aflibercept, dasatinib, lenalidomida y custirsen. Además de estos nuevos y emergentes agentes terapéuticos, denosumab fue aprobado para la prevención de complicaciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas debido a tumores malignos sólidos, proporcionando una alternativa al ácido zoledrónico. Si bien la adición de estas nuevas opciones de tratamiento es un gran avance para los hombres con CRPC metastásico, hay muchas nuevas preguntas que surgen con respecto a la secuenciación de estos tratamientos entre sí, con terapias previamente existentes, y con los agentes emergentes ahora en ensayos clínicos. Además, existe la preocupación de que los ensayos de fase 3 en curso puedan estar contaminados si los pacientes salen del tratamiento para iniciar 1 de los agentes recientemente aprobados o tomar el agente posteriormente. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 89 | false | {
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Antecedentes: Las metástasis óseas son comunes en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas. En un estudio de autopsias de pacientes con cáncer de próstata, el 65%-75% tenían metástasis óseas. Las metástasis óseas suponen una carga económica considerable para los pagadores, con un costo anual estimado de $1.900 millones en los Estados Unidos. Los eventos relacionados con el esqueleto (ESE), incluyendo fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, cirugía ósea y radiación ósea, afectan a aproximadamente el 50% de los pacientes con metástasis óseas. Están asociados con una disminución de la calidad de vida y un aumento de los costos de atención médica. El ácido zoledrónico es un tratamiento eficaz para prevenir las ERE en tumores sólidos y mieloma múltiple. Recientemente, el denosumab fue aprobado por la FDA para la prevención de las ERE en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. Un ensayo clínico en fase 3 (NCT00321620) demostró que denosumab tenía una eficacia superior en la retardación de las EREs primero y posteriores en comparación con el ácido zoledrónico. Sin embargo, el valor económico de denosumab no se ha evaluado en pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas. Objetivo: Comparar la rentabilidad de denosumab con ácido zoledrónico en el tratamiento de metástasis óseas en hombres con cáncer de próstata resistente a hormonas. Métodos: Se desarrolló un modelo de Markov basado en Excel para evaluar los costos y la eficacia asociados con los 2 tratamientos en un horizonte temporal de 1 y 3 años. Debido a que la evaluación se llevó a cabo desde la perspectiva de un pagador externo de EE.UU., sólo se incluyeron los costos directos. De acuerdo con el resultado primario del ensayo de fase 3, la eficacia se evaluó en base al número de EREs. El modelo consistió en 9 estados de salud definidos por ocurrencia de SRE, historia de SRE, progresión de la enfermedad y muerte. Una cohorte hipotética de pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas recibió denosumab 120 mg o ácido zoledrónico 4 mg en la entrada modelo y transición entre los 9 estados de salud al inicio de cada ciclo de 13 semanas. Las probabilidades de transición asociadas con la experiencia de la primera SRE, posteriores SRE, progresión de la enfermedad y muerte se derivaron principalmente de los resultados del ensayo clínico Fase 3 y se suplementaron con la literatura publicada. El modelo supuso que podría ocurrir un máximo de 1 SRE en cada ciclo. Los costos de medicamentos incluyeron costos de adquisición al por mayor, costos profesionales de atención de la salud asociados con la administración de fármacos, y costos de monitoreo de fármacos, si procede. Los costos de eventos adversos (AE) se estimaron en base a las tasas de incidencia notificadas en el ensayo Fase 3; la utilización de recursos asociados a las EA se estimó en base a la consulta con un director médico superior empleado por el patrocinador del estudio; todos los costos se presentaron en dólares de 2010; el caso base estimó el costo total incremental por ERE evitado en un horizonte temporal de 1 año; también se estimaron los resultados para un horizonte temporal de 3 años; se realizaron análisis de sensibilidad unidireccional y análisis de sensibilidad probabilística (APS) para probar la robustez del modelo; Resultados: En el caso base, el costo total por paciente incurrido en un período de 1 año se estimó en 35.341 dólares (19.230 dólares) y 16.111 dólares no relacionados con drogas para denosumab y 27.528 dólares (10.960 dólares) y 16.569 dólares no relacionados con drogas para ácido zoledr El número estimado de ERE por paciente durante el período de un año fue de 0,49 para denosumab y 0,60 para ácido zoledrónico, resultando en un número incremental de ERE de -0,11 en el grupo de denosumab. El costo total directo incremental estimado evitado por ERE con el uso de denosumab en lugar de ácido zoledrónico fue de $71,027 para 1 año y $51,319 para 3 años. El análisis de sensibilidad de 1 vía indicó que los resultados fueron sensibles a los costos del fármaco, mediana del tiempo hasta el primer ERE, y aumento del riesgo de ERE asociado con la progresión de la enfermedad. Los resultados del PSA mostraron que en base a umbrales de voluntad de pago de $70.000, $50.000 y $30.000 por ERE evitados, respectivamente, el denosumab fue rentable comparado con el ácido zoledrónico en 49,5%, 17,5% y 0,3% de los casos a 1 año, respectivamente, y 79,0%, 49,8% y 4,1% de los casos a 3 años, respectivamente. Conclusiones: Aunque el denosumab ha demostrado beneficios sobre el ácido zoledrónico en prevenir o retrasar las ERE en un ensayo de Fase 3, puede ser una alternativa costosa al ácido zoledrónico desde una perspectiva de pagador de EE.UU.. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 90 | false | {
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"Recientemente, el denosumab fue aprobado por la FDA para la prevención de las ERE en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos."
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Los anticuerpos terapéuticos han captado una atención sustancial debido a la tasa relativamente alta de aprobación de la comercialización de estos productos, y el éxito comercial posterior que alcanzan con frecuencia. En la década de 2000, se aprobaron un total de 20 anticuerpos (18 IgG de longitud completa y 2 Fab) por la Food and Drug Administration (FDA) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En la década de 2010 hasta la fecha, se han aprobado otros 3 anticuerpos (denosumab, belimumab, ipilimumab) y un conjugado anticuerpo-fármaco (brentuximab vedotin) está siendo revisado y puede ser aprobado en los EE.UU. antes del 30 de agosto de 2011. Sin embargo, un grupo menos anunciado de anticuerpos terapéuticos que contienen proteínas o péptidos fusionados con una Fc está siguiendo el éxito de anticuerpos clásicos. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 91 | false | {
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Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CCR), hasta hace muy poco, sólo incluían docetaxel. En los últimos 10 meses, los nuevos agentes aprobados por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos han mostrado un beneficio de supervivencia para los pacientes con CPCR. Esta revisión analiza más de cerca estos nuevos agentes: sipuleucel-T (terapia inmune) y cabazi-taxel (terapia citotóxica). También revisamos la evidencia que apoya la aprobación por la FDA de denosumab (terapia dirigida a los huesos) como una opción de tratamiento para los hombres con CPRC y metástasis óseas. Estos agentes incluyen abiraterona (terapia hormonal), TAK-700 (terapia hormonal), MDV3100 (terapia hormonal), ipilimumab (terapia inmunitaria), zibotentan (antagonista del receptor de endotelina-A) y dasatinib (inhibidor de la tirosina cinasa).A medida que los estudios en curso con todos los agentes mencionados siguen evolucionando, nuestra comprensión de cómo y dónde estos agentes encajan en el paradigma de tratamiento para pacientes con CPRC se hará más clara. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 92 | false | {
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"También revisamos la evidencia que apoya la aprobación por la FDA de denosumab (terapia dirigida a los huesos) como una opción de tratamiento para los hombres con CPRC y metástasis óseas."
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La Sociedad Austriaca de Investigación de Huesos y Minerales publica de forma rutinaria directrices basadas en evidencias para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. El anticuerpo monoclonal completo humano denosumab (Prolia(®)) ha sido recientemente aprobado por la Agencia Médica Europea (EMEA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Denosumab ha demostrado reducir el riesgo vertebral, no vertebral y de fractura de cadera de manera efectiva. Junto con alendronato, risedronato, zoledronato, ibandronato, ranelato de estroncio y raloxifeno, el denosumab constituye una opción eficaz en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 93 | false | {
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"El anticuerpo monoclonal completo humano denosumab (Prolia(®)) ha sido recientemente aprobado por la Agencia Médica Europea (EMEA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica."
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La osteoporosis es una consecuencia común de la terapia de privación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata. Hasta el 20% de los hombres con ADT para el cáncer de próstata localizado se fracturarán en 5 años. Afortunadamente, en general la terapia segura y de efecto está disponible. Aunque una vez considerado no controversial, hay cierta preocupación sobre la suplementación de calcio, pero todos los estudios de terapia de osteoporosis en los hombres han incluido calcio. En la mayoría de los hombres mayores, los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D son probablemente bajos, aunque de nuevo hay controversia sobre el nivel ideal. Muchos expertos creen que todos los hombres mayores, incluyendo los de ADT, necesitan tener un nivel de > 30 ng/ml, que es fácil de lograr. Curiosamente, el antebrazo DXA puede ser particularmente importante en los hombres ADT, además de la columna vertebral y la cadera. Algunos expertos han sugerido que los hombres con ADT con una puntuación T de ≤-1,5 deben ser tratados. Alternativamente FRAX u otra calculadora de riesgo se puede utilizar. Los bisfosfonatos orales e intravenosos son tratamientos aprobados por la FDA para los hombres con osteoporosis y aumentar la DMO en los hombres con ADT. Los agentes potenciales fuera de la etiqueta incluyen raloxifeno y toremifeno. Este último y denosumab han demostrado aumentar la densidad ósea y disminuir las fracturas vertebrales en los hombres con ADT. Raloxifeno y denosumab son sólo FDA aprobados para la osteoporosis postmenopáusica. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 94 | false | {
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"Raloxifeno y denosumab son sólo FDA aprobados para la osteoporosis postmenopáusica."
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La osteoporosis en los hombres finalmente está recibiendo cierta atención; se ha dado cuenta de que los hombres son más propensos a morir después de la fractura de cadera. Los métodos para examinar a los hombres para la osteoporosis incluyen la absorción de rayos X de doble energía y el uso de calculadoras de riesgo de fractura como FRAX (Organización Mundial de la Salud) y el nomograma Garvan. La evaluación de los hombres identificará a menudo causas secundarias de osteoporosis, así como múltiples factores de riesgo. Alendronato, risedronato, ácido zoledrónico y teriparatida son la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) - terapia aprobada para los hombres. Los hombres en terapia de privación de andrógenos (ADT) están en alto riesgo de pérdida ósea y fractura, y todos los bisfosfonatos han demostrado aumentar la densidad ósea. El nuevo fármaco antiresorptivo, el denosumab, aunque aprobado por la FDA sólo para mujeres posmenopáusicas, se ha demostrado en un estudio de hombres con ADT para aumentar la densidad ósea en columna vertebral, cadera y antebrazo y disminuir las fracturas vertebrales en rayos X. Por lo tanto, hay un gran progreso en la osteoporosis en los hombres, y el reconocimiento de su importancia está aumentando. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 95 | false | {
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"El nuevo fármaco antiresorptivo, el denosumab, aunque aprobado por la FDA sólo para mujeres posmenopáusicas, se ha demostrado en un estudio de hombres con ADT para aumentar la densidad ósea en columna vertebral, cadera y antebrazo y disminuir las fracturas vertebrales en rayos X."
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Los anticuerpos monoclonales totalmente humanos (mAbs) son una categoría prometedora y de rápido crecimiento de agentes terapéuticos dirigidos. Los primeros de estos agentes se desarrollaron durante la década de 1980, pero ninguno logró éxito clínico o comercial. Avances en la tecnología para generar las moléculas para el estudio - en particular, ratones transgénicos y muestra de levadura o fagos - renovado interés en el desarrollo de mAbs humanos durante la década de 1990. En 2002, adalimumab se convirtió en el primer mAb humano aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Desde entonces, otros seis mAbs humanos han recibido la aprobación de la FDA: panitumumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, ofatumumab y denosumab. Además, 3 candidatos (raxibacumab, belimumab e ipilimumab) están actualmente bajo revisión por la FDA, 7 están Aquí analizamos los datos de 147 mAbs humanos que han entrado en el estudio clínico para resaltar las tendencias en su desarrollo y aprobación, lo que puede ayudar a informar estudios futuros de esta clase de agentes terapéuticos. | ¿Denosumab (Prolia) ha sido aprobado por la FDA? | 96 | false | {
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"Desde entonces, otros seis mAbs humanos han recibido la aprobación de la FDA: panitumumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, ofatumumab y denosumab."
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Antecedentes: Los defectos del tubo neural (NTD) son malformaciones graves que surgen cuando el tubo neural no se cierra durante la embriogénesis. La vía de polaridad celular plana está involucrada en el cierre del tubo neural y ha sido implicada en la patogénesis de los NTD tanto en modelos animales como en cohortes humanas. Dvl2 (Dvl/Dsh) es una proteína multimódulo y un regulador clave tanto del Wnt canónico como de la vía PCP. En el ratón, todos los Dvl1(-/-) ; Dvl2(-/-) doble mutantes muestran craniorachischisis, una forma severa de NTD abiertos. Recientemente, hemos reportado un posible papel para variantes raras de DVL2 como factores de riesgo para los NTDs. Métodos: En vista de estos datos, se hipotetizaba que las mutaciones DVL1 podrían aumentar el riesgo de DTN en algunos casos. Se realizó la resecuencia del gen DVL1 en una cohorte de 473 pacientes con DTN y 150 controles emparejados étnicamente. La predicción de los efectos posteriores de las variantes no sinónimos se hizo utilizando métodos computacionales. Resultados: Se identificaron seis variantes missensas que estaban ausentes en nuestro grupo de controles emparejados étnicamente, y cuatro de ellas (p.Arg153Cys; p.Glu544Arg; p.Arg568Trp; p.Val644Phe) se predijo que tendrían un efecto funcional en la estructura proteica por uno o más programas bioinformáticos. Sin embargo, no hubo diferencia en la tasa global de variantes deletreativas entre los pacientes y los controles ( Conclusión: Nuestros hallazgos no proporcionaron evidencia de la implicación de DVL1 en la patogénesis de las DNT humanas. | ¿Enumerar los genes humanos que codifican las proteínas desdibujadas? | 97 | false | {
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"(Dvl/Dsh) es una proteína multimódulo y un regulador clave tanto del Wnt canónico como de la vía PCP. En el ratón, todos los Dvl1(-/-) ; Dvl2(-/-) doble mutantes muestran craniorachischisis, una forma severa de NTD abiertos."
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La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) es un trastorno congénito del sistema nervioso entérico y se caracteriza por la ausencia de células de ganglio entérico en las regiones terminales del intestino durante el desarrollo. La proteína deshevelled (DVL) es una proteína citoplasmática que desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario. En este estudio, exploramos la causa del HSCR mediante el estudio de la expresión de genes DVL-1 y DVL-3 y sus proteínas en el segmento aganglionico y el segmento ganglionico del colon en pacientes con HSCR. Materiales y métodos: Espécimenes del segmento aganglionico y segmento ganglionico del colon en 50 casos de pacientes con HSCR. Los niveles de expresión de ARNm y proteínas de DVL-1 y DVL-3 fueron confirmados por PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), manchas occidentales e inmunohistoquímicas entre el segmento aganglionico y el segmento ganglionico del colon en pacientes con HSCR. Resultados: La expresión de ARNm de DVL-1 y DVL-3 fue 2,06 veces y 3,12 veces en los tejidos del segmento aganglionico del colon en comparación con el segmento ganglionico, respectivamente. Del mismo modo, la expresión de proteínas de DVL-1 y DVL-3 fue mayor (39,71 ± 4,53 vs y 53,90 ± 6,79 vs) en los tejidos del segmento aganglionico del colon que en el segmento ganglionico (15,01 ± 2,66 y 20,13 ± 3,63) por mancha occidental. Además, la tinción inmunohistoquímica mostró que DVL-1 y DVL-3 tienen un aumento significativo en las capas mucosas y submucosas de los segmentos de colon aganglionicos en comparación con los segmentos ganglionicos. Conclusión: El estudio mostró una asociación de DVL-1 y DVL-3 con HSCR, puede jugar un papel importante en la patogénesis del HSCR. | ¿Enumerar los genes humanos que codifican las proteínas desdibujadas? | 98 | false | {
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"En este estudio, exploramos la causa del HSCR mediante el estudio de la expresión de genes DVL-1 y DVL-3 y sus proteínas en el segmento aganglionico y el segmento ganglionico del colon en pacientes con HSCR."
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Las proteínas descremadas (Dvl) son transductores clave de la señalización Wnt codificadas por miembros de una familia multigénero en vertebrados. Presentamos aquí los patrones de expresión divergentes, específicos de los tejidos para los tres genes Dvl en embriones Xenopus, que contrastan dramáticamente con sus patrones de expresión en ratones. Además, encontramos que los patrones de expresión de genes Dvl en el pollito divergen significativamente de los de Xenopus. Además, en hemicordatos, un outgroup a cordates, encontramos que el único gen Dvl se expresa dinámicamente de una manera específica del tejido. Usando knockdowns, encontramos que Dvl1 y Dvl2 son necesarios para la especificación temprana de cresta neuronal y para la segmentación de somitas en Xenopus. Lo más sorprendente es que reportamos un papel novedoso para Dvl3 en el mantenimiento de la expresión génica en el músculo y en el desarrollo del esclerotoma de Xenopus. Estos datos demuestran que los patrones de expresión y las funciones de desarrollo de genes específicos de Dvl han divergido significativamente durante la evolución del acordeado. | ¿Enumerar los genes humanos que codifican las proteínas desdibujadas? | 99 | false | {
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"Las proteínas descremadas (Dvl) son transductores clave de la señalización Wnt codificadas por miembros de una familia multigénero en vertebrados. Presentamos aquí los patrones de expresión divergentes, específicos de los tejidos para los tres genes Dvl en embriones Xenopus, que contrastan dramáticamente con sus patrones de expresión en ratones."
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