【원 고】
에스케이케미칼 주식회사 (소송대리인 법무법인 광장 담당변호사 오충진 외 3인)
【피 고】
노파르티스 아게 (소송대리인 변호사 한상욱 외 4인)
【변론종결】
2014. 9. 26.
【주 문】
1. 특허심판원이 2013. 12. 20. 2013당723호 사건에 관하여 한 심결을 취소한다.
2. 소송비용은 피고가 부담한다.
【청구취지】
주문과 같다.
【이 유】
1. 기초사실
가. 이 사건 특허발명
1) 발명의 명칭 : 페닐 카르바메이트의 경피투여용 약학적 조성물
2) 우선일/ 분할출원일(원출원일)/ 등록일/ 특허번호 : 1987. 3. 4./ 1996. 4. 30.(1988. 3. 3.)/ 1997. 8. 29./ (특허등록번호 생략)
3) 특허권자 : 피고
4) 특허청구범위
[청구항 1] 유리염기 또는 산부가염의 형태의 하기 일반식 (I)의 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트 및 전신 경피투여에 적합한 약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 전신 경피투여용 약학조성물
[청구항 2] 생략
5) 발명의 상세한 설명의 주요 내용(갑 제2호증)
① 기술분야 본 발명은 항콜린에스테라제(anticholinesterase)(주2) 활성을 갖는 신규한 페닐 카르바메이트에 관한 것이다(1면 ‘발명의 상세한 설명’ 1행). … (중략) … 본 발명의 화합물은 노인성치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 만성운동장해, 운동과다증, 조병, 급성 착란증, 다운 증후군과 프리드리히 실조종의 치료에 유용하다(3면 하단 14~15행). ② 기술적 과제 염산염 형태의 라세미 혼합물 (±)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트는 ‘유럽 특허원 제193,926호’(주3)에 RA7HCl로서 공지되어 있다(1면 하단 10~11행). … (중략) … 본 발명에 따른 화합물로서 언급되는 식(I)의 (-)-에난티오머와 그의 약리학적으로 허용가능한 산부가염은 의외로 우수하고 선택적으로 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase, 이하 ‘AChE’라고 약칭하기도 한다) 억제작용을 나타낸다. 이러한 효과는 기대되지 않았던 것인데, 그 이유는 광학활성중심을 갖는 디알킬아미노알킬 측쇄가 페닐 카르바메이트의 아세틸콜린에스테라제 억제활성에 대한 주역할을 한다고 생각되지 않았기 때문이다(1면 하단 3~7행). … (중략) … 본 발명은 전신 경피 투여를 위한, 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산부가염형태의 식(I')의 화합물 및 전신 경피투여용 약학적 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물도 제공한다(5면 2단락). ③ 과제해결 수단 및 효과 본 발명은 유리염기 또는 산부가염 형태의 하기식(I)의 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트에 관한 것이다(1면 ‘발명의 상세한 설명’ 2~3행). … (중략) … 화합물 A[식(I)의 화합물]를 경피 투여하면, 예컨대, 장기 지속되고 투여량-의존성인 AChE 활성에 대한 억제 효과를 얻을 수 있다(4면 4~5행). … (중략) … 본 발명에 따른 투여를 위한 화합물을 경피 투여하면 표준 시험에서와 같이 아세틸콜린에스테라제 활성에 대한 장기간의 일정한 억제 활성이 유지되며, 활성의 시작은 느린데 이것은 이들 화합물의 안전성(주4)(tolerability)을 생각할 때 특히 유리하다(4면 12~14행). … (중략) … 유리 염기 또는 약학적 허용 가능한 산부가염의 형태인 식(I')의 화합물은 이를 경피 투여했을 때 기대치 못한 뛰어난 피부 침투성을 갖는다는 것이 밝혀졌다(4면 16~18행).
항콜린에스테라제(anticholinesterase)
‘유럽 특허원 제193,926호’
안전성
6) 표 : 별지 1과 같다.
7) 이상의 내용을 종합하여 보면, 이 사건 특허발명은 항콜린에스테라제(anticholinesterase) 활성을 갖는 신규한 페닐 카르바메이트의 경피투여용 약학조성물에 관한 발명으로, 약리활성이 우수하고 선택적으로 아세틸콜린에스테라제를 억제하며, 전신 경피 투여가 가능한 신규한 페닐 카르바메이트의 경피투여용 약학조성물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 하고, 이와 같은 기술적 과제를 해결하기 위하여 리바스티그민{(S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트}을 활성성분으로 한 전신 경피투여용 약학조성물 그 기술적 수단으로 채택하고 있음을 알 수 있다.
나. 비교대상발명들
1) 비교대상발명 1
가) 비교대상발명 1의 1(갑 제4호증의 1)은 1994. 11. 11. 공고된 특허공보 특1994-10764호에 게재된 ‘페닐카르바메이트 및 이것의 염을 제조하는 방법’에 관한 것으로서, 그 주요 내용 등은 별지 2의 1과 같다{비교대상발명 1의 1에 대한 공개특허공보가 이 사건 특허발명의 우선일(1987. 3. 4.) 이전인 1986. 10. 8.에 공개되었고, 비교대상발명 1의 1과 그 공개특허공보의 상세한 설명에 차이가 없다는 점에 대해서는 양 당사자 사이에 다툼이 없다}.
나) 비교대상발명 1의 2(갑 제4호증의 2)는1986. 7. 발간된 ‘Alzheimer's and Parkinson's Disease (Advances in Behavioral Biology)’, 제29권의 539~549면에 게재된 ‘알츠하이머 치료의 잠재적 용도를 갖는 신규한 항콜린에스테라제의 약리학적 활성도(Pharmacological Activity of Novel Anticholinesterase Agents of Potetial Use in the Treatment of Alzheimer's Disease)’라는 제목의 논문으로서, 그 주요 도면 등은 별지 2의 2와 같다.
2) 비교대상발명 2
가) 비교대상발명 2의 1(갑 제7호증의 1)은 1986. 발간된 ‘The theory and practice of industrial pharmacy’라는 저서 226, 231~232면에 게재된 다양한 약물 투여경로에 관한 것이다.
나) 비교대상발명 2의 2(갑 제7호증의 2)는 1987. 발간된 J. Controlled Release 제4권 237~251면에 게재된 ‘약물의 경피투여(Transdermal drug delivery; A prespective)’라는 제목의 논문이다.
다) 비교대상발명 2의 3(갑 제7호증의 3)은 1985. 발간된 Int. J. Pharmaceutical 제24권 267~274면에 게재된 ‘약물의 경피투여 : 약물동력학적 접근(Transdermal drug delivery: a simplified pharmacokinetic approach)’이라는 제목의 논문이다.
라) 비교대상발명 2의 4(갑 제7호증의 4)는 1985. 발간된 J. Pharm. Sci. 제74권 718~720면에 게재된 ‘약물 경피투여의 약물동력학(Phamacokinetics of transdermal drug delivery)’이라는 제목의 논문이다.
마) 비교대상발명 2의 5는 1984. 7. 발간된 Dermatology of transdermal drug Delivery 제108권 200~206면에 게재된 ‘피부 침투성: 경피투여의 피부학적 측면(Skin permeability: Dermatologic aspects of transdermal drug delivery)’이라는 제목의 논문이다.
바) 비교대상발명 2의 6(갑 제7호증의 6)은 1986. 발간된 Arch. Dermatol. 제122권 1073면에 게재된 ‘경피적인 흡수: 기전-방법-약물전달(Percutaneous absorption: mechanism-methodology-drug delivery)이라는 책자를 소개하는 것이다.
3) 비교대상발명 3
비교대상발명 3은 1986. 12. 17. 공개된 유럽특허공개공보 제205,247호에 게재된 ‘퀴누쿨리딘 유도체들(Derivatives of quinuclidine)’에 관한 발명이다.
4) 비교대상발명 4
가) 비교대상발명 4의 1(갑 제5호증의 1)은 1986. 8. 20. 공개된 일본 공개특허공보 소61-186317호에 게재된 ‘경피흡수제제 조성물’이라는 명칭의 발명이다.
나) 비교대상발명 4의 2(갑 제5호증의 2)는 1986. 9. 10. 공개된 영국 특허출원 GB 2 171 906A호에 게재된 ‘기억력 장애 치료를 위한 조절방출 조성물(Controlled release compositions for treating memory impairment)’이라는 명칭의 발명이다.
다) 비교대상발명 4의 3(갑 제5호증의 3)은 1986. 발간된 ‘A. Fisher et al., Alzheimer’s and Parkinson’s Disease‘, 557-563면에 게재된 ‘새로운 경피치료시스템의 알쯔하이머 증후군 치료 가능성(A novel transdermal therapeutic system as a potential treatment for alzheimer's disease)’이라는 제목의 논문이다.
다. 이 사건 심결의 경위
1) 원고는 2013. 3. 26. 특허심판원에 특허권자인 피고를 상대로 하여, 청구항 1은 비교대상발명 1 내지 3에 의해 진보성이 부정된다는 등의 이유로 등록무효심판(2013당723호)을 청구하였다.
2) 특허심판원은 2013. 12. 20. 청구항 1은 비교대상발명 1 내지 3에 의해 진보성 등이 부정되지 않는다는 이유로 원고의 심판청구를 기각하는 내용의 이 사건 심결을 하였다.
[인정근거] 다툼 없는 사실, 갑 제1 내지 4, 5, 7호증(각 가지 번호 포함), 변론 전체의 취지
2. 원고의 심결 취소사유 및 당사자 주장의 요지
가. 원고의 심결 취소사유 및 주장의 요지
1) 청구항 1은 의약용도를 질병 또는 약효로 기재하지 않고 단순히 투여경로만을 한정한 발명에 불과하여 의약용도발명이 아니다. 따라서, 이 사건 특허발명이 의약용도발명이라는 전제 하에서 경피투여 용도로 비교대상발명들과 대비하여 구성의 곤란성을 인정한 이 사건 심결은 위법하다.
2) 청구항 1은 이 사건 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 ‘통상의 기술자’라 한다)가 경피제형과 관련된 주지관용기술에 기초하여 비교대상발명 1로부터 용이하게 도출할 수 있거나, 또는 비교대상발명 1에 비교대상발명 4를 결합하여 용이하게 도출할 수 있다. 따라서, 이와 달리 판단한 이 사건 심결은 위법하다.
나. 피고 주장의 요지
1) 청구항 1은 다음과 같은 이유로 비교대상발명 1로부터 용이하게 도출될 수 없으므로, 그 진보성이 부정되지 않는다.
가) 비교대상발명 1의 수많은 화합물에서 을 선택할 동기가 뚜렷하지 않고, ‘페닐 카르바메이트’의 AChE 억제활성의 주요 부위가 부제탄소가 아니라 ‘카르바모일기 부분’으로 알려져 있었으므로, 비교대상발명 1에서 을 이성질체로 분리할 필요성이나 동기가 명확하지 않다.
나) 리바스티그민은 우수한 피부 침투성과 전신 경피 투여시 24시간 지속되는 AChE 억제하는 ‘경피 효과’ 및 도파민 농도 증가를 통해 각종 부작용이 감소하는 ‘도파민 효과’를 가진다. 이와 같은 두 가지 효과는 비교대상발명 1에 개시나 암시가 없고, 당연하게 예측하기 어려운 이질적 효과에 해당한다.
2) 또한 청구항 1은 흡수촉진제나 흡수촉진비히클의 도움 없이 우수한 피부투과성을 갖는 경피투여용 의학조성물이므로 비교대상발명들에 의하여 그 진보성이 부정되지 않는다.
3) 따라서 청구항 1은 비교대상발명들에 의하여 그 진보성이 부정되지 않는다고 할 것이다.
3. 청구항 1의 진보성 유무
가. 구성요소 대응관계
청구항 1은 유리염기 또는 산부가염의 형태의 하기 일반식 (I)의 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트(이하 ‘리바스티그민’이라고도 명칭한다) 및 전신 경피투여에 적합한 약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 전신 경피투여용 약학조성물임은 앞서 본 바와 같다. 그런데 비교대상발명 1의 1의 명세서에 “본 발명은 하기 일반식(Ⅰ‘)의 신규 페닐카르바메이트유도체 및 그것의 약학적 허용염을 제공한다. 상기 식의 바람직한 화합물은 … (중략) … N-에틸-N-메틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-페닐-카르바메이트(이는 의 화학식이다){갑 제4호증의 1, 3면 아래서 2행~4면 2단락}”라고 기재된 사실을 인정할 수 있다.
위 인정사실에 비추어 보면, 양 발명은 약학적 염 형태의 의 약학조성물이라는 점에서 공통된다. 다만 청구항 1은 에서 분리한 (S) 형태의 광학이성질체인 ‘리바스티그민’을 포함하는 ‘경피투여용’ 약학조성물임을 명시하고 있는 반면에, 비교대상발명 1의 1에는 위 ‘리바스티그민’과 ‘경피투여용’에 관한 명시적인 기재는 없다.
나. 평가
1) 활성성분인 ‘리바스티그민’
가) 의 선택 및 리바스티그민 분리의 용이성
갑 제2, 4호증(각 가지번호 포함), 21, 22, 24, 25, 48, 49, 58, 59의 각 기재에 변론 전체의 취지를 종합하여 인정되는 다음과 같은 사정들에 비추어 보면, 리바스티그민의 구성은 통상의 기술자가 주지관용기술에 기초하여 비교대상발명 1로부터 의 선택 및 리바스티그민 분리를 용이하게 도출할 수 있고, 을 제1, 2호증의 각 기재는 위 인정에 방해가 되지 않는다.
(1) 비교대상발명 1의 1의 명세서에는 라세미 혼합물인 RA류에 관한 생체의 실험인 「항AChE 활성에 대한 테스트」 및 생체 내 실험 결과와 관련하여 “표 1의 데이터와 표 2의 데이터를 비교한 결과 화합물 , , , , 및 은 모두 상기 생체외 실험에서 예상했던 것보다 피소스티그민에 비해 생체 내에서 보다 큰 활성을 지닌다(갑 제4호증의 1, 8면 아래서 7~9행) … (중략) … , , , , , , 및 의 치료율은 모두 피소스티그민보다 상당히 높다. … (중략) … 표 3의 데이터는 아트로핀이 유도체 , , , , 및 의 치사율에 대한 보호도가 상당히 크다는 것을 시사하고 있다. … (중략) … 화합물 , , , , , , 는 모두 이들의 각 투여량에서 3시간 동안 작용하고 및 은 7시간 후에도 상당한 억제율 36%를 보인다. 화합물 , , , , , , , 는 모두 이들의 각 투여량에서는 별다른 부작용을 유발시키지 않기 때문에 50 내지 100%의 많은 투여량을 투여할 경우 작용기간이 보다 길어질 수 있다. … (중략)… 표 3은 , , , 가 피소스티그민 보다 위장관으로부터 더욱 효율적으로 흡수됨을 나타낸다. … (중략)… RA류 중 가장 바람직한 화합물들은 , , , , , 및 인데, 이들 모두는 피소스티그민 또는 미오틴에 비해 상당히 긴 기간 동안 비경구투여 후 뇌 아세틸콜린에스트라제를 억제한다. 또한, 이들 화합물들은 피소스티그민보다 안정범위(치료비율)가 크다. , , 및 은 피소스티그민보다 경구투여 후의 생체 내 이용률이 양호하다. 또한, 해독제 아트로핀에 의하면 에 의해 유도된 급성 독성(치사율)은 10배 이상, 에 의한 급성 독성은 8배 이상 감소될 수 있는 반면, 피소스티그민 및 미오틴은 불과 3배 정도 감소시킨다.”(갑 제4호증의 1, 8면 아래서 9행 ~ 9면 아래서 13행)라고 기재되어 있고, 표 2에 의하면 은 피하투여 3시간 후 콜린에스트라제 억제도가 41%로 다른 RA류 중 가장 높게 나타났다. 표 3에 의하면 은 아트로핀으로 예비처리함에 따른 보호도가 10.4로 다른 RA류 중 가장 높게 나타났으며, 치료율은 12.4로 (치료율 12.7)과 함께 다른 RA류에 비하여 높게 나타났다. 그리고 비교대상발명 1의 2의 논문에 “피소스티그민의 만큼의 투여는(이는 전체 뇌 효소의 50%의 억제를 가져온다) 다른 카르바메이트와는 다르게 콜린성 과다활성, 근육섬유다발 수축증상, 떨림, 침의 과다분비, 배변 등의 증상을 가져왔다. 연수에 과도한 아세틸콜린에스트라제가 존재하면 호흡정지를 일으키고 그 결과 아세틸콜린에스트라제를 억제하는 것은 바로 죽음을 초래하는 것 때문에 RA 화합물의 훨씬 큰 치료율은 처음에는 매우 놀라운 것으로 보여졌다. 중추적으로 유도되는 호흡억제를 예방하고 모노치환된 카르바메이트의 을 약 3배 증가시키는 아트로핀으로 동물을 전처리한 본 연구에서 이것이 입증되었다. 그러한 무스카린성 차단의 존재 하에 과다투여로 인한 사망은 신경근육 연접에서 ACh가 과다하여 발생하는 호흡근육 마비로 인해 야기된다. … (중략)… 이러한 무스카린 수용체의 차단에 의하여 의 이 11배나 증가될 수 있다는 사실은 신체근육에 대한 이 약의 영향이 상대적으로 적은 것을 증명한다. 이는 치료의 가능성 측면에서 뚜렷한 장점이다. … (중략) … RA화합물의 낮은 독성을 설명하기 위하여 그것이 다른 뇌의 영역에서 선택적 효능을 가지고 있는지를 증명하여야 한다. 쥐의 뇌의 네 영역에서 각각 다른 양의 효소를 포함함에도 불구하고 피소스티그민이 아세틸콜린에스테라제를 같은 수준으로 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 이와는 대조적으로 대뇌피질에서 35-40% 정도 아세틸콜린에스테라제를 차단하는 , 및 는 연수에서는 현저하게 억제력이 낮다. 가장 두드러진 차이는 연수에서 단지 10% 정도만 아세틸콜린에스테라제를 감소시키는 에서 보여진다. 연수와 비교하여 대뇌피질은 뇌의 중요한 부분이라는 점을 을 통하여 증명하였기 때문에 이와 같이 약의 효능의 차이는 높은 치료율을 설명하는 데 도움을 준다(도 2 참조).”라고 기재되어 있다. 위 기재에 비추어 보면, 은 다른 RA류에 비하여 활성정도, 치료율, 반감기 등에서 유리한 효과를 나타내고, 가장 안전성이 높으며, 또한 뇌의 각 부위에서 아세틸콜린을 선택적으로 억제하여 부작용이 낮고 치료율이 높은 효과가 나타나는 것을 알 수 있으므로, 통상의 기술자라면 RA류 중 을 선택할 동기가 충분하다고 할 것이다.
(2) 비교대상발명 1의 1의 명세서에 기재되어 있는 일반식 (I')의 페닐카르바메이트 화합물의 화학구조식으로부터, 통상의 기술자는 카르바밀에스테르기가 결합된 페닐의 메타 위치에 있는 탄소에 결합되어 있으면서 디알킬아미노기와 메틸기로 치환된 탄소가 을 비롯한 RA류 화합물들의 유일한 비대칭탄소(부제탄소)이고, 이와 같은 부제탄소를 중심으로 (R), (S) 두 형태의 거울상 이성질체가 존재하는 것을 어렵지 않게 인식할 수 있다. 그리고 라세미체의 이성질체 중 어느 하나가 다른 이성질체 또는 라세미체에 비하여 생체 내에서 보다 큰 활성을 가지고 있다는 것은 이 사건 특허발명의 우선일 전에 널리 알려져 있었으므로, 통상의 기술자라면 다른 RA류에 비하여 우수한 효과를 나타내는 에서 이성질체를 분리할 필요성을 인식할 것으로 보인다.
한편, 이 사건 특허발명 명세서에 ‘본 발명에 대한 화합물로서 언급되는 식(I)의 (-)-에난티오머와 그의 약리학적으로 허용 가능한 산부가염은 우수하고 선택적으로 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 한다. 이러한 효과는 기대되지 않았던 것인데, 그 이유는 광학 활성의 중심을 갖는 디알킬아미노 알킬 곁사슬이 페닐 카르바메이트의 아세틸콜린에스테라제 억제활성에 대한 주 역할을 한다고 생각되지 않았기 때문이다’(갑 제2호증 1면 하단 3~7행)라고 기재되어 있고, 'Textbook of Pharmacology(1980)'이라는 약리학 교과서(을 제46호증)에는 카르바메이트계 AChE 억제 기작에 대한 가설로 카르바모일기 부분이 AChE 억제 기작에 주된 역할을 하는 것으로 기재된 사실은 인정된다.
그런데 앞서 본 사실 및 을 제46호증의 기재에 변론 전체의 취지에 비추어 인정되는 다음과 같은 사정들을 종합하여 보면, 통상의 기술자는 AChE 억제제의 입체선택성이 약물의 활성에 영향을 미치는 것으로 이해할 것이므로, 위와 같은 가설이 에서 이성질체를 분리하는 데에 방해가 된다고 볼 수 없다.
① 이 사건 특허발명의 우선일 전에 라세미체의 이성질체 중 어느 하나가 다른 이성질체 또는 라세미체에 비하여 생체 내에서 보다 큰 활성을 가지고 있다는 것은 이 사건 특허발명의 우선일 전에 널리 알려져 있었다.
② 위 약리학 교과서의 [그림 10.14] 및 [그림 10.16]에 의하면, AChE의 활성중심부에는 음이온 부위(anionic site)와 에스테라틱 부위(esteratic site, AChE 효소의 촉매 반응이 일어나는 부위로서 기질의 카르바모일기가 결합하는 것으로 기재되어 있다)가 있는데, [그림 10.16]의 네오스티그민과 아세틸콜린에스테라제 사이의 초기 상호작용에서 네오스티그민을 으로 치환하여 보면, 에스테라틱 부위에 의 카르바모일기가 결합할 것으로 보이고, 음이온 부위에 양전하로 하전된 질소인 디메틸아미노 에틸 곁사슬 부위(에서 부제탄소가 존재하는 치환기이다)가 결합될 것으로 보인다.
③ 효소반응에서 약물의 접근 내지 결합에 의해 효소 분자의 구조가 변하여 활성중심부가 촉매기능이 발현되는 구조로 유도적으로 형성되는 모델은 이 사건 특허발명의 우선일 당시 널리 알려져 있었다.
④ 이상의 내용을 종합하여 보면, 통상의 기술자는 위 디메틸아미노 에틸 곁사슬 부위는 촉매의 주요 기능을 하는 에스테라틱 부위와 직접적인 결합을 하지 않더라도 AChE의 음이온 부위 등과의 초기결합을 통해 AChE의 촉매 활성에 영향을 주는 것으로 인식하여 AChE 억제제의 입체선택성은 그 약물과 효소의 결합에 영향을 미친다고 이해할 것으로 보인다.
(3) 이 사건 특허발명의 우선일 전에 타르타르산을 사용하여 메탄올(또는 에탄올)과 물의 혼합용매에서 이성질체를 분리하는 것은 잘 알려져 있었고, 알콜의 종류나 혼합비는 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있는 정도에 불과하므로, 화합물로부터 (S) 형태의 광학이성질체인 리바스티그민을 분리해 내는 데에 기술적인 어려움이 있었다고 볼 수 없다. 그리고 이 사건 특허발명의 명세서에도 “유리염기는 디-O,O'-p-톨루일타르타르산을 사용하는 것과 같은 공지의 방법에 따라, 라세메이트로부터 에난티오머를 분리함으로써 제조할 수 있다(갑 제2호증, 1면 하단 1~2행). … (중략) … 130g의 (±)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트와 210g의 (+)-디-0,0’-p-톨루오일 타르타르산 모노하이드레이트를 1.3ℓ의 메탄올/물(2:1) 내에서 가열을 하면서 용해하였다(6면 실시예 1).”라고 기재되어 있다.
나) 효과의 현저성 유무
(1) 선택적 억제 효과
이 사건 특허발명은 약리활성이 우수하고 선택적으로 아세틸콜린에스테라제를 억제하는 경구투여용 약학조성물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 하고, 이와 같은 기술적 과제를 해결하기 위하여 리바스티그민을 활성성분으로 한 경구투여용 약학조성물을 그 기술적 수단으로 채택하고 있다. 그런데 비교대상발명 1의 도 약리활성이 우수하고 뇌의 각 부위에서 아세틸콜린을 선택적으로 억제하는 효과가 나타난다는 점은 앞서 본 바와 같다. 그리고 이 사건 특허발명의 명세서에는 리바스티그민과 이 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 정량적 기재도 없으므로, 이러한 효과에 현저한 차이가 있다고도 볼 수 없다.
(2) 경피 효과
(가) 명세서의 기재 내용
이 사건 특허발명의 상세한 설명에는 ‘화합물 A(타르타르산 염 형태의 리바스티그민)’를 경피 투여하면 AChE 활성에 대한 장기간의 일정한 억제활성이 유지되는 것으로 기재되어 있고(갑 제2호증, 4면 아래서 12~14행 참조), 세 가지 경로(경피, 경구 및 피하)로 화합물 A를 투여한 후 뇌 부위별로 대조군에 대한 AChE 활성 변화를 비교한 실험 결과가 기재되어 있다(갑 제2호증, 5면의 표 2 참조).
(나) 구체적인 판단
갑 제2, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 33, 34, 37호증(각 가지번호 포함)의 각 기재, 증인 소외 1, 소외 2의 각 증언에 변론 전체의 취지를 종합하여 인정되는 다음과 같은 사정들에 비추어 보면, 통상의 기술자는 주지관용기술에 기초하여 비교대상발명 1로부터 과 리바스티그민의 경피 효과를 어렵지 않게 인식할 수 있다고 할 것이고, 을 제3 내지 15, 23, 37 내지 40의 각 기재는 위 인정에 방해가 되지 않는다.
(ㄱ) 전신효과를 나타내는 경피 투여 기술은 1950년대부터 연고나 크림 형태의 의약조성물에서 사용되었고, 1979년에 스코폴라민(scopolamine)에 패치 형태의 경피흡수제가 최초로 시도된 이후로 니트로클리세린(nitroglycerin, 1981), 클로니딘(clonidine, 1981), 에스트라디올(estradiol, 1986)에도 패치 형태의 경피흡수제가 사용되었으며, 1986년에 아세틸콜린에스테라제 억제 활성을 가진 피소스티그민을 활성성분으로 하는 전신 경피흡수제가 공지된 바 있다.
(ㄴ) 경피제형으로 적합한 약물은 우수한 지용성, 작은 분자량(1000 이하), 적합한 융점 등의 물리화학적 특성과 적은 용량을 갖고 있고, 특히 반감기가 짧아 일일 수회 투여해야 하거나 치료역이 좁아 부작용이 자주 발생하는 경우에 경피제형의 필요성이 높다는 것은 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 통상의 기술자에게 잘 알려져 있었다. 그리고 치매와 같은 정신과질환치료제로 사용되는 AChE 억제제와 같이 환자 스스로 약을 복용하기 어려운 사정이 존재하는 경우에는 경피 투여가 우선적으로 고려된다고 할 것이다.
(ㄷ) 비교대상발명 1의 기재에 비추어 보면, 다음과 같은 사정들을 인정할 수 있다.
① 비교대상발명 1의 1 명세서에 “화합물 , , , , , 및 은 모두 상기 생체 외 실험에서 예상했던 것보다 피소스티그민에 비해 생체 내에서 보다 큰 활성을 지닌다. … (중략) … 이러한 비교적 큰 생체 내에서의 활성은 다음 a)∼d)에 기인할 수 있다 : … (중략) … c) 보다 많은 양의 약제를 중추신경계의 효소에 접근시킬 수 있는 보다 높은 지질 용해도 : d) 위장관으로부터의 보다 효율적인 흡수도”라고 기재되어 있다. 비교대상발명 1의 2 논문에 “생체 내에서 RA화합물의 활성이 더 커지는 이유는 더 높은 지질용해도 때문이고, 이는 약물 중 더 많은 비율이 중추신경계에 도달하도록 하는 역할을 한다. 또한 이러한 속성은 특히 과 을 비롯하여 여러 가지 카르바메이트가 위장관으로부터 더 효율적으로 흡수되는 것을 설명해 준다(갑 제4호증의 2, 546면 3단락).”라고 기재되어 있다. 표 2에 의하면 의 Capacity factor의 수치가 2.33k로서 RA₂(miotine)의 Capacity factor의 수치인 0.5k보다 높게 나타난 사실을 인정할 수 있다. 또한 화학구조에서 탄소의 수가 많으면 지용성이 커지고 벤젤링의 존재는 지용성을 높이는 요인으로 작용하는데, 의 화학구조로부터 탄소의 개수가 14개이고 벤젤링의 존재를 확인할 수 있으므로, 은 지용성이 높은 화합물임을 알 수 있다. 이상의 내용에 비추어 보면, 은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있는 정도의 높은 지질용해성을 갖고 있음을 알 수 있다.
② 의 화학구조식에 의하면 분자량이 250.3g/mol이고, 비교대상발명 1의 2의 표 2에 의하면 의 의 농도가 4.20㎛oles이므로, 경피 흡수에 적합한 분자량과 용량을 가지고 있음을 알 수 있다.
③ 비교대상발명 1의 1 명세서 중 표 1에 HCI(염화수소염 형태)의 융점이 135-136℃로 기재된 사실에 비추어 보면, 의 유리염기 형태는 염화수소염 형태보다 훨씬 낮은 융점을 갖게 되므로 상온에서는 액상 상태가 유지되어 경피 흡수에 적합한 융점을 가진 것으로 보인다.
④ 비교대상발명의 1의 1 명세서에 “화합물 , , , , RAl2, , 는 모두 이들의 각 투여량에서 3시간 동안 작용하고 및 은 7시간 후에도 상당한 억제율(36%)을 보인다(갑 제4호증의 1, 9면 20~22행).”라고 기재되어 있다. 표 2에 의 피하투여 3시간 후 콜린에스테라제 억제도가 41%라고 기재되어 있다. 위 기재에 비추어 보면, 은 반감기가 3시간 보다 짧다는 것을 알 수 있다.
⑤ 비교대상발명 1의 1 명세서 중 표 3에 의 이 46㎛oles/kg, 치료율(/)이 12.4라고 기재되어 있다. 비교대상발명 1의 2 논문 중 표 4에도 의 이 46㎛oles/kg, 치료율(/)이 11이라고 기재되어 있다. 위 기재에 비추어 보면, 은 치료역이 좁다는 것을 알 수 있다.
⑥ 피부를 통한 약물의 흡수는 수동수송 과정이므로, 이러한 경우 약물의 물리화학적 특성에 따라 피부투과도가 결정되게 되고, 리바스티그민과 그 라세미체인 은 광학적 성질만 차이가 있을 뿐, 물리화학적 특성이 달라지는 것은 아니므로, 경피 효과 여부에 차이가 나타난다고 볼 수 없다.
(다) 검토 결과
그렇다면 리바스티그민의 경피 효과는 비교대상발명 1과는 다른 이질적인 효과라고 볼 수 없다. 그리고 이 사건 특허발명의 명세서에는 리바스티그민과 이 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 정량적 기재도 없으므로, 경피 효과에 현저한 차이가 있다고도 볼 수 없다.
(3) 도파민 효과
(가) 명세서의 기재 내용
이 사건 특허발명의 상세한 설명에 “도파민 대사에 대한 영향 - 급성 및 준만성(sub-chronic)실험 모두에 수컷 OFA 래트(150-200g)가 사용되었다. 동물을 12시간 주기로 빛과 암흑 상태에서 유지하였다. 동물들은 항상 11.00 시간과 13.00 시간 사이에 치사시켰다. 뇌를 즉시 적출하고 문헌[GLOWINSKI and IVERSEN. J. Neurochem. 13, 655(1966)]의 방법에 따라 얼음상에서 해부하고 드라이 아이스상에서 동결시킨 뒤, 분석할 때까지 조직샘플을 -80℃에서 저장한다. 0.05mM 아스코르빈산함유 0.1N HCI 중에서 저장된 뇌조직 샘플을 균질 분산시킨 후 원심분리하여 수득된 뇌조직 추출물에서 도파민과 그의 대사물 DOPAC(3,4-디히드록시페닐아세트산) 및 HVA(호모바닐린산)을 측정하였다. 선조체 및 피질 조직이 사용되었다. KAROUM 등에 의한 문헌[J. Neurochem. 25, 653(1975)] 및 CATABENI 등에 의한 문헌[Science 178, 166(1972)]에 서술된 가스 크로마토그라피/질량 프라그멘토그라피(GCMS) 또는 발드마이어 및 메트르의 문헌[Analyt, Biochem. 51, 474 (1973)]에 서술된 플루오로메트릭법을 사용하여 대사물을 검출하였다. GCMS 방법의 경우에, 내부 표준으로서 예정량의 중수소화된 모노아민과 그의 각각의 대사물을 첨가함으로써 조직 추출물을 제조한다. 선조체에서의 도파민 대사는 화합물 A와 B 및 라세메이트 C의 투여에 따라 증가된다(이러한 특성은 상기 화합물에 의하여 촉진된 아세틸콜린 축적의 결과임). 그러나 화합물 A는 선조체 도파민 대사물의 농도를 증대시킨다는 점에서, 화합물 B와 라세메이트 C에 비하여 더욱 큰 활성을 갖는다(갑 제2호증, 1~17행).”라고 기재되어 있다.
(나) 구체적인 판단
(ㄱ) 이 사건 특허발명의 상세한 설명에는 래트에서 적출한 뇌조직 추출물에서 선조체의 도파민 대사산물을 측정한 결과 화합물 A는 선조체 도파민 대사산물의 농도를 증대시켜 화합물 B와 라세메이트 C에 비하여 더 큰 활성을 갖는 것으로 나타나 있을 뿐, 이와 같이 도파민 대사산물을 측정한 이유나 그 배경지식에 대하여 알 수 있는 내용은 기재되어 있지 않다. 피고가 주장하는 바와 같은 도파민 농도 증가를 통해 각종 부작용이 감소하는 효과가 나타난다고 볼 기재가 없다. 그리고 갑 제30호증의 1, 2, 갑 제56, 57호증의 각 기재에 의하면, 도파민이 감소하였는데 도파민 대사산물(DOPAC와 HVA)이 증가하거나, 도파민이 증가하였는데 도파민 대사산물이 감소한 사례가 있는 점을 알 수 있으므로, 도파민 대사산물의 증가가 도파민 증가를 의미한다고 단정할 수 없다.
따라서 이 사건 특허발명의 상세한 설명에는 ’도파민 효과‘를 확인할 수 있는 구체적 내용이 기재되어 있다고 볼 수 없다.
(ㄴ) 가사 피고의 주장과 같이 청구항 1은 도파민 농도의 증가를 통해 각종 부작용이 감소하는 효과가 나타나는 것으로 이해하더라도, 갑 제4, 51, 52, 53, 61, 62, 63호증의 각 기재에 변론 전체의 취지를 종합하여 인정되는 다음과 같은 사정들에 비추어 보면, 통상의 기술자는 비교대상발명 1로부터 도파민 효과를 어렵지 않게 인식할 수 있고, 을 제43호증의 기재는 위 인정에 방해가 되지 않는다.
① 아세티콜린이 과활성되는 경우 선조체에서 도파민 분비가 감소되어 떨림, 침 분비, 근육섬유다발수축증상 등의 파킨슨 증상이 나타난다는 것은 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 잘 알려져 있었다.
② 비교대상발명 1의 2 논문에 “쥐에서 RA화합물과 피소스티그민의 급성 독성에 대한 비교는 RA 화합물은 피소스티그민의 3.3과 미오틴의 4.5에 비하여 10-12라는 상당히 높은 치료율을 가진다는 것을 보여준다. 게다가 피소스티그민의 만큼의 투여는(이는 전체 뇌 효소의 50% 억제를 가져온다) 다른 카르바메이트와는 다르게 콜린성 과다활성, 근육섬유다발 수축증상, 떨림, 침의 과다분비, 배변 등의 증상을 가져온다. … (중략) … 무스카린 수용체의 차단에 의하여 의 이 11배나 증가될 수 있다는 사실은 신체 근육에 대한 이 약의 영향이 상대적으로 적은 것을 증명한다. 이는 치료의 가능성 측면에서 뚜렷한 장점이다.“라고 기재되어 있다. 그리고, 비교대상발명 1의 2 논문 중 그림 2의 래트 뇌의 각기 다른 부위에서 의 AChE 억제활성을 조사한 결과에 의하면, 뇌의 피질(CEREBRAL CORTEX), 해마(HIPPOCAMPUS) 부위에 비하여 연수(MEDULLA OBLONGATA)와 선조체(CORPUS STRIATUM)에서의 억제활성이 더 낮은 것으로 나타나므로, 이 뇌 부위별 선택적 AChE 억제활성을 가진다는 사실을 알 수 있다(갑 제4호증의 2, 547면 [그림 2] 참조).
③ 비교대상발명 1의 2에 나타난 피소스티그민의 만큼의 투여로 인한 ‘콜린성 과다활성, 근육섬유다발 수축증상, 떨림, 침의 과다분비, 배변 등의 증상’은 아세틸콜린 과활성으로 인한 파킨슨 증상과 동일하다. 비교대상발명 1의 2에서 은 위와 같은 신체 근육에 대한 이 약의 영향이 상대적으로 적고 선조체에서의 아세티콜린에스트라제의 억제 활성이 더 낮은 것으로 나타나고 있으므로, 은 선조체에서 도파민이 증가되어 파킨슨 증상 등의 부작용이 발생하지 않음을 알 수 있다.
④ 그리고 이 사건 특허발명의 명세서에 “선조체에서의 도파민 대사는 화합물 A와 B 및 라세메이트 C의 투여에 따라 증가된다. … (중략) … 그러나 화합물 A는 선조체 도파민 대사물의 농도를 증대시킨다는 점에서, 화합물 B와 라세메이트 C에 비하여 더욱 큰 활성을 갖는다.”라고 기재되어 있으므로, 위 명세서의 기재에 의해서도 도파민 증가 효과는 리바스티그민(화합물 A)뿐만 아니라 라세메이트 C(리바스티그민의 라세미체인 )에서도 나타나고 있음을 확인할 수 있다.
(다) 검토 결과
그렇다면 이 사건 특허발명의 명세서에는 피고 주장의 도파민 효과가 나타난다고 볼 만한 기재가 없고, 가사 도파민 효과가 나타난다고 보더라도 비교대상발명 1과는 다른 이질적인 효과라고 볼 수 없다. 그리고 이 사건 특허발명의 명세서에는 리바스티그민과 이 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 정량적 기재도 없으므로, 도파민 효과에 현저한 차이가 있다고도 볼 수 없다.
2) 경피투여용 의약조성물
이 사건 특허발명의 우선일 이전에 전신 경피흡수제에 관한 기술이 잘 알려져 있었고, 비교대상발명 1에 나타난 화합물의 특성인 우수한 지질용해성, 작은 분자량, 적은 용량, 짧은 반감기, 좁은 치료역 등으로부터 통상의 기술자는 의 경피 효과 및 경피제형의 필요성을 어렵지 않게 인식할 수 있음은 앞서 본 바와 같다. 위와 같은 사정에 갑 제5호증의 1, 2에 변론 전체의 취지를 종합하여 인정되는 다음과 같은 사정들을 종합하여 보면, 경피투여용 의약조성물의 구성은 통상의 기술자가 경피흡수제에 관한 주지관용기술에 기초하여 비교대상발명 1로부터 용이하게 도출할 수 있거나 또는 비교대상발명 1에 비교대상발명 4를 결합하여 용이하게 도출할 수 있다고 할 것이고, 그 효과 역시 통상의 기술자가 위 비교대상발명들로부터 예측할 수 있는 정도에 불과하다고 할 것이다.
① 비교대상발명 4의 1의 명세서에 “알츠하미머형 노인성 치매는 초기 콜린작동성 기능감퇴라 생각되므로, Ach 전구물질 혹은 직접 작용하는 약제(아레콜린)을 알츠하이머 환자에게 투여하는 시도가 이루어져 왔다. 이들 약제는 뇌의 콜린작동 활성을 높이는 효과를 가진다. … (중략) … 그러나 이들 약제 중 피소스티그민은 전신계 투여 후의 대사가 빠르기 때문에 반감기가 짧다는 결점이 있다. 또 피소스티그민 및 다른 콜린작동성 약제의 어떤 것은 치료지수가 좁고(즉, 50% 독성투여량과 50% 유효투여량 사이의 비율이 좁다), 부작용을 일으키므로 전신계로의 적용상 제한이 있다. … (중략) … 상술한 것과 같은 문제점을 해결하기 위한 한 방법은 전신계적으로 활성한 약제를 피부를 통해서 투여하는 것이다. 이 경피경로는 전신계약제의 다른 투여형식에 비해 아래와 같은 특질을 가진다. i) 장기간에 걸쳐서 순환계에 약제를 연속적으로 투여할 수 있다. ii) 혈액 중에서 본질적으로 안정적인 약제 수준을 확보할 수 있으므로, 과잉투여로 인한 부작용 및 불충분한 투여로 인한 효과의 결여가 제한된다. iii) 생물학적 반감기가 짧은 약리적 활성제의 사용이 가능하다. iv) 투약요법이 간이화된다. … (중략) … 본 발명의 특징은 약제활성성분과 저분자량의 지방산을 조합한 고유의 활성을 가지는 염기성약제로 이루어진 경피흡수제제조성물에 있다. 본 발명에서 … (중략) … 약제활성성분은 아래와 같은 예시를 들 수 있다. 콜린작동성 약제인 피소스티그민, 테트라하이드로아미노아크리딘, 아레클린, 옥소트레모린, 피로칼핀, 악세클리딘 또는 이들의 조합: 항 콜린 작동성 약제인 스코플라민, 아트로핀, 벤즈트로핀, 아프로피엔, 아르탄, 트리헥시페니딜 및 베낙티진(갑 제5호증의 1, ‘종래 기술 배경’ 및 ‘문제점을 해결하기 위한 수단’ 부분 참조)”라고 기재되어 있다. 비교대상발명 4의 2의 명세서에 “아레콜린, 피소스티그민, 니록손, 니코틴 또는 그 유도체는 기억장애를 치료하기 위하여 경피흡수제 또는 경구형의 삼투성 제제로 사용된다{갑 제5호증의 2, 1면 (57)}.”라고 기재되어 있다. 비교대상발명 4의 3의 논문에 “뇌에서의 콜린성 활동을 증가시키는 약물이 알츠하이머 증후군의 증상을 개선한 것으로 기대된다. 이런 약들은 피소스티그민과 같은 중추에 작용하는 아세틸콜린에스테라제 저해제와 아레콜린, 옥스트레모린과 같이 비경구적으로 투여되는 직접 작용하는 항진제와 뇌실에 투입되는 베타네콜을 포함한다. 불행하게도 피소스티그민으로 예시되는 이런 약들 중의 어떤 것들은 짧은 생물학적 반감기와 좁은 치료역을 갖고 있어서 임상 적용이 제한된다. 이러한 어려움을 극복하는 한 가지 방법은 경피전달시스템을 이용하여 피부를 통하여 활동적인 약물을 투여하는 것이다. … (중략) … 이 연구에서 우리는 경피전달시스템으로 피소스티그민을 선택했지만 다른 관련 약물들도 이용될 수 있다(갑 제5호증의 3, 557면 도입 부분 및 562면 참조).”라고 기재되어 있다. 위 각 기재에 비추어 보면, 이 사건 특허발명의 우선일 전에 아세틸콜린에스테라제 억제 활성을 가진 피소스티그민 등은 반감기가 짧고 치료역이 좁은 문제가 있으므로, 이러한 문제를 해결하기 위하여 위 활성성분을 피부를 통하여 흡수시키도록 하는 전신 경피흡수제제조성물의 구성이 공지되었음을 알 수 있다.
② 특정 약물을 경피투여용 의약조성물로 형성함에 있어 그 약물의 물리화학적 성질이 경피제형에 적합하도록 약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 것은 이 사건 기술분야에서 통상의 기술자에게 자명한 사항이다.
3) 결합의 용이성
비교대상발명 1, 4는 모두 뇌의 아세티콜린 활성을 높여 알츠하이머 등의 치료 효과를 나타내는 아세틸콜린에스트라제 억제제에 관한 것이라는 점에서 그 기술분야가 동일하다. 그리고 비교대상발명 4는 피소스티그민의 반감기가 짧고 치료역이 좁은 문제점을 해결하기 위하여 경피흡수제제조성물의 구성을 채택한 것인데, 비교대상발명 1의 은 반감기가 3시간 미만으로 짧고 치료역도 11~12 정도로 좁아 경구 투여에 적합하지 않은 문제점을 가지고 있으므로, 비교대상발명 1, 4를 결합할 동기가 있다. 그리고 청구항 1은 활성성분을 리바스티그민으로 한 경피투여용 약학조성물을 조성함에 있어서 흡수촉진제나 지방산의 사용 여부를 한정하고 있지 않으므로, 비교대상발명 4에 지방산이 포함되어 있다는 사정이 결합을 방해하는 요인이 된다고 볼 수 없다. 또한 비교대상발명 1, 4가 게재된 문헌에는 서로 결합하는 것을 방해하는 취지의 기재가 없다.
따라서 비교대상발명 1, 4를 결합하는 데에 기술적 곤란성이 있다고 보기 어렵다.
다. 소결론
이상의 내용을 종합하여 보면 청구항 1은 통상의 기술자가 주지관용기술에 기초하여 비교대상발명 1로부터 또는 비교대상발명 1에 비교대상발명 4를 결합하여 용이하게 도출할 수 있다고 할 것이므로, 청구항 1은 그 진보성이 부정된다.
4. 결 론
그렇다면, 이 사건 심결은 이와 결론을 달리 하여 부당하고, 그 취소를 구하는 원고의 청구는 이유 있으므로, 이를 인용하기로 하여 주문과 같이 판결한다.
[별지 생략]
판사 한규현(재판장) 이다우 이혜진