Mitokondriyal DNA

küçükresim|Mitokondriyal DNA, mitokondri içinde bulunan küçük dairesel nükleik asitlerdir. Mitokondriyal DNA (mtDNA), mitokondri organelinin sitoplazmaya benzer bir sıvı ile dolu olan matriks adı verilen bir kompartımanında bulunan, çift zincirden oluşmuş halkasal yapılı bir nükleik asittir. Her hücrede bir çift Kromozomal DNA bulunurken, mtDNA hücre başına 100-10.000 kopyaya sahip olabilir. Mitokondriyal DNA maternal kalıtım gösterir, bir başka deyişle anneden çocuklara aktarılır. == Keşfi == mtDNA, 1963´te ilk defa Margit M. K. ve Sylvan Nass tarafından elektronmikroskobunda gözlemlenmiş, ardından 1964´te Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy ve Gottfried Schatz tarafından biyokimyasal ölçüm metotlarıyla keşfedilmiştir. == Yapısı == İnsanlardaki mtDNA çift sarmallı halkasal yapıya sahip olup, 16 569 baz çiftinden (bp) ve 37 genden oluşmaktadır. Bu genlerden 13´ü solunumda görev alan protein komplekslerinin protein alt birimlerini kodlayan mRNA, 22´si tRNA ve 2 tanesi de rRNA (12S ve 16S))dır. Mitokondri kendi DNA´sına ve bu DNA´ya özgü bir DNA-polimeraza (çekirdek tarafından kodlanan Pol γ) sahip olmasına rağmen ana hücreden bağımsız olarak bölünemez ve çoğalamaz. Fakat yine de mitokondrinin bölünme frekansı hücreye direkt olarak bağımlı değildir. Mitokondrinin yapısını oluşturan proteinlerin %90´nı hücre çekirdeğinde bulunur ve sitoplazmada sentezlenir. Sentezlenen proteinler bir translokasyon mekanizması (TOM/TIM) yardımıyla mitokondrinin dış ve iç zarından mitokondri içerisine taşınırlar. Son olarak, mtDNA mitokondri matriksi içerisinde "Nükleotit" adı verilen özel yapılar seklinde organize olmuştur. Bu yapı hücre çekirdeğine eşdeğer niteliktedir ve prokaryotlarda da bu yapı bulunmaktadır. Nükleotitler nükleikasitlerin yanı sıra proteinleri de yapısında bulundurmaktadır. mtDNA birkaç istisna dışında sadece anneden alındığından dolayı (Yakın zamanda mtDNA´nin babadan (paternal) kalıtımı birkaç hayvan türünde bulunmuştur.) daha çok soy, ırk, filogenetik araştırmalarda, özellikle çağlar boyunca ırkların ve türlerin ne zaman ayrıldıklarını tahmin etmekte kullanılmaktadır. ==İstisnası== -Biyoloji derslerinin vazgeçilmez kalıplarından birisidir: Üreme sırasında mitokondrilerimizdeki DNA (mtDNA) sadece anneden yavruya aktarılır, asla babadan yavruya aktarılmaz! Bu nedenle mtDNA'yı takip ederek dişi tarafının evrimsel geçmişini inceleyebiliriz. Evet, mtDNA'nın çoğunlukla anneden yavruya aktarıldığı doğru; ancak bu, her tür için geçerli değil! Örneğin, Mytilidae ailesinden olan ve yaygın olarak tanıdığımız kabuklu midyelerin çoğunda mtDNA sadece babadan yavruya aktarılır. Ancak bu tuhaflığı görmek için illa bizden uzak türlere bakmamıza gerek yok. Örneğin, 1999 yılında yapılan bir çalışmada, en yakın kuzenimiz şempanzelerde babadan yavruya mtDNA geçebileceğine dair bir vakaya rastlandı. Dahası, 172 koyun üzerinde yapılan araştırmada, bazı akrabaların mtDNA'sının kimi zaman babadan yavrulara aktarıldığı tespit edildi. Bunun haricinde tavuklarda ve Drosophila simulans gibi meyve sineklerinde de babadan yavruya aktarılan mtDNA örneklerini görebiliyoruz -Neden Sadece Anneden Geldiği Düşünülüyordu? Birincisi, sperm üzerindeki mtDNA, baş ile kuyruğun birleştiği orta kısımda yer alıyor. Bu kısım, sperm yumurtaya girerken kuyrukla birlikte parçalanıyor ve yumurtaya giremiyor. Bu nedenle, sperm tarafından taşınan ve babadan gelen mtDNA, yavruya aktarılamamış oluyor. İkinci bir nedense, mitokondrinin hücre bölünmesi sırasındaki konumlanışı nedeniyle mayoz bölünmeye dahil olmaması... Bu durumda, crossing over aracılığıyla mtDNA'nın genleri yer değiştiremeyeceği için, babadan yavruya mtDNA aktarılması da imkansız gibi gözüküyor. -İşler Nasıl Değişti? Sorun, ilk nedende karşımıza çıkıyor. Yeni yapılan araştırmalar, sperm kuyruğunun da yumurtaya dahil olabileceğini gösteriyor. 28 yaşındaki bir erkek üzerinde yapılan araştırmada, kas dokusu içerisinde hem anneden hem de babadan gelen mtDNA örneklerine rastlandı. Daha sonradan yapılan bir araştırma ise, ikinci nedene meydan okuyor: Bir vakada yapılan incelemede, anne ve babadan gelen mtDNA'nın rekombinasyon sonucunda birbirine kaynaştığı ortaya konuldu. Cincinnati Çocuk Tıp Merkezi'nde çalışan Taosheng Huang, bir çocuk hastasında hem anneden hem babadan gelen mtDNA'ya rastladı. Bu, şans eseri bir keşif oldu; çünkü hasta mitokondriyal hastalık semptomlarıyla (aşırı yorgunluk ve egzersiz intoleransı gibi belirtilerle) kendisine geldi ve dolayısıyla mtDNA'sının dizilenmesi gerekti. Dizileme sonucunda, çocukta iki farklı tipten mtDNA'ya rastlandı ve her ikisi de bol miktarda bulunuyordu. Huang olayı şöyle anlatıyor: -Aklıma gelen ilk şey, laboratuvar analizi sonuçlarının hatalı olduğuydu. Hoş, teşhis laboratuvarımızın son 6 yılda böylesine bir hata yaptığını hiç görmemiştim. Yine de 3 ayrı laboratuvara gönderdik ve birebir aynı sonuçları aldık. İşte o zaman gördüğümüzün gerçek olduğunu kabul etmek zorunda kaldık.- Çocuğun ailesinden de mtDNA örnekleri alıp dizileyen Huang, gerçekten de çocukta hem anneden, hem de babasının soy hattından mtDNA geldiğini ispatlamayı başardı. Bu mtDNA illâ doğrudan babasına ait olmak zorunda da değildi: Örneğin bu vakadaki çocuk, babasının soy hattından birinin mtDNA'sına sahipti; doğrudan babasınınkine değil. Yaptıkları çalışmada, karma mtDNA'ya sahip olan erkeklerin, sadece anneden gelen mtDNA'ya sahip bireylere göre mtDNA'larını gelecek nesle karma şekilde aktarmaya daha meyilli olduğunu gösterdiler. Yani bu, baskın bir karakterdi. Ancak buna rağmen her durumda erkekten mtDNA aktarımı yapılmıyordu. İlginç olan bir diğer nokta da, karma mtDNA'ya sahip bireylerin görüldüğü kadarıyla sağlıklı olduğuydu. Yani ufak çocuğun hastalığı, karma bir mtDNA'ya sahip olmasından kaynaklanmıyordu. Ailesinde bu duruma sahip olan diğer bireyler gayet sağlıklıydı. San Francisco'daki Kaliforniya Üniversitesi'nde meyve sineklerinde mtDNA transferi üzerine çalışan Patrick O'Farrell şöyle diyor: Bu, insanlarda babadan mtDNA transferi olabileceğine dair son derece ikna edici bir kanıttır. -Taosheng Huang diyor ki: Dr. John Zhang ile ortaklaşa yürüttüğümüz mitokondriyal replasman tedavisi araştırmamız, Nature and Science tarafından 2016 yılında en iyi 10 haber arasında gösterildi. Babaya ait mtDNA'ya ilişkin keşfimiz de Nature tarafından 2019'un ilk 10 yayınında yer aldı. Mitokondriyal disfonksiyonla ilgili yeni hastalığa neden olan genler üzerine araştırmamıza devam etmeyi, bunların patojenik mekanizmalarını incelemeyi ve terapötik tedaviler geliştirmeyi planlıyoruz. Son zamanlarda, adeno-ilişkili virüs sistemine dayalı gen terapisinin, mitokondriyal hastalığa sahip fare modellerimizin birçoğunda nörodejeneratif fenotipi önemli ölçüde kurtarabildiğini gösterdik. Bu heyecan verici sonuçlar göz önüne alındığında, sonunda bu yaklaşımları uygulanabilir hasta başı tedavilerine dönüştürmeye yardımcı olacak klinik deneyler yapmayı umuyoruz. Uzun vadede vizyonum, bu keşifleri nadir, birincil mitokondriyal bozukluklardan yaşlanma, nörodejenerasyon ve diyabet gibi yaygın durumlara uygulamaktır. +Özet ve Kanıtları ABD’deki PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) dergisinde yayınlanan çalışmada, birbiriyle akraba olmayan 3 ailede babanın sperminden gelen mitokondrilerin nesiller boyu yavrulara aktarılabildiği gösterildi. Hücredeki kalıtım materyali olan DNA’nın büyük kısmı çekirdekte bulunur ancak mitokondrilerin kendilerine ait DNA’ları vardır. Bu nedenle, mitokondrilerin evrimsel sürecin ilk safhalarında ayrı bir hücre olarak yaşadığı, 1.45 milyar yıl önce ise bugünkü çok hücreli canlıların atası olan hücrenin içine girdiği düşünülmektedir. Döllenme sırasında, babadan gelen spermdeki DNA yumurtaya geçer ancak spermin mitokondrileri ya dışarıda kalır ya da çok az bir kısmı yumurtanın içine girer. Yumurtanın içine girmeyi başaran sperm mitokondrileri ise buradaki mekanizmalar tarafından yok edilirler. Ancak yeni araştırma, henüz bilinmeyen bir nedenle, bazı ailelerde sperme ait mitokondrilerin parçalanmadan yumurtaya geçebildiğini ortaya koydu. Ayrıca, bu mitokondrilere ait DNA’nın da embriyo gelişimi sırasında kopyalanmaya devam edildiği tespit edildi. ==Evrimsel Biyoloji'de kullanımı== mtDNA, mitokondrinin hücresel solunumdaki kritik rolü göz önüne alındığında ökaryotik organizma boyunca korunur. Bununla birlikte, daha az verimli DNA onarımı nedeniyle (nükleer DNA ile karşılaştırıldığında) nispeten yüksek bir mutasyon oranına sahiptir (ancak mikro uydular gibi diğer DNA bölgelerine kıyasla yavaştır, bu da onu evrimsel ilişkileri incelemek için faydalı kılar (filogeni). Biyologlar, farklı türler arasındaki mtDNA dizilerini belirleyebilir ve daha sonra karşılaştırabilir ve incelenen türler için bir evrimsel ağaç oluşturmak için karşılaştırmaları kullanabilir. Örneğin, nükleer genlerin çoğu insanlar ve şempanzeler arasında neredeyse aynıyken, mitokondriyal genomları %9,8 farklıdır. İnsan ve goril mitokondriyal genomları %11,8 farklıdır, bu da, insanların şempanzeler ile gorillere göre daha yakın akraba olabileceğini gösterir. ==Kaynakça== Kategori:DNA Kategori:Hücre yaşlanması