בזמן העידן הראשון יצאו האלדר במסע הגדול מערבה מקווינן לארץ אמן. לא כולם חצו את הים מערבה והחלק שנשאר לחיות בארצות בלריאנד נקראו הסינדר. בהיתלום ישבו מעטים מבני הסינדר, עד שגלו הנולדור ושבו לארץ התיכונה. אז התיישבו נולדור רבים במחוזות שמצפון לבלריאנד. פינגולפין ובניו נטלו להם לנחלה את הארצות שבין ארד ותרין לבלגיר הים הגדול.
עם בוא האדם לבלריאנד, עברו אנשי מרך לחיות בדור לומין, שם קיבלו להם נחלות וארצות באוטונומיה משלהם, תחת שלטון בית פינגולפין.
לאחר קרב נירנית ארנוידיאד, השתנתה לבלי הכר האוכלוסייה בדור לומין. רוב העלפים ובני האדם שהתגוררו שם נספו במלחמה. אלה שלא נספו, הצטרפו לממלכות וקהילות אחרות ואיש מהם לא שב לביתו. את הנשים והילדים שנשארו בלא מגן, שיעבדו בני המזרח - אנשי מורגות' שפלשו לארץ ההיא לאחר ניצחונו בקרב.
אנשי בית הדור ששרדו לאחר הנירנית, חוללו מעשים גדולים והניעו את רוב ההתרחשויות הגדולות בבלריאנד עד תומו של העידן הראשון.
את העידן הראשון סיימה מלחמת החרון בה הביסו צבאות הולאר את מורגות' ומשרתיו. תהפוכות המלחמה העזות ריסקו את ארצות בלריאנד והמחוזות הנלווים אליה והים הציף את כולן. כך שבעידן השני ארץ היתלום הייתה קיימת אך בזיכרון.
סוראפניב
סוראפניב (Sorafenib) הוא החומר הפעיל בתרופה נקסבר (Nexavar). כתרופה אונקולוגית המאושרת ורשומה לטיפול בסרטן בלוטת התריס, סרטן הכבד וסרטן הכליה. זוהי תרופה אנטי סרטנית אורלית הניטלת בבליעה.
התרופה כלולה בסל הבריאות לפי התנאים הבאים:
מנגנון פעולה.
לתרופה נקסבר פעילות כפולה: היא מונעת שגשוג של תאי גידול ומונעת הצמחת כלי דם המזינים את הגידול. נקסוור מעכבת את פעולת האנזים טירוזין קינאז האחראי לתהליך כימי הגורם לתא הסרטני לגדול ולהתחלק. נקסבר פועלת גם לעצירת ההתפתחות של כלי דם חדשים הנוצרים על ידי הגידול הסרטני, שתפקידם להזין את הגידול. עיכוב התפתחות כלי הדם החדשים פוגם באספקת החמצן והמזון לגידול הסרטני והוא מתכווץ או מפסיק להתפתח. נקסבר שייכת למשפחת תרופות הקרויות "מעכבי קינאז", הפוגעות ביכולת הגדילה של תאים סרטניים.
פרמקולוגיה.
נקסבר (סוראפניב) היא תרופה ביולוגית מעכבת מספר טירוזין קינאזות (VEGFR ו PDGFR) וכן RAF קינאזות (C-RAF יותר מאשר B-RAF). פעילות יתר של פרוטאין קינאזות היא גורם מפתח בשיפעול תהליכים שגורמים להפיכת תא רגיל לתא סרטני. המסלולים הללו כוללים: RAF – קינאז, PDGF (platelet-derived growth factor, קולטנים 2 ו-3 של VEGF וכן c Kit - הקולטן ל-Stem cell factor.
סוראפניב ייחודי בפעילותו על מסלול RAS/ RAF /MEK/ERK (מסלול MAP קינאז)
סוראפניב מעכב גם קינאזות תוך תאיות של תראונין וסרין (wild-type C-RAF ,B-RAF מוטאנטי ורגיל)
התוויות רפואיות.
סרטן כליה.
בארצות הברית: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן הכליה על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי)
באירופה: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן הכליה על ידי EMA (הסוכנות האירופית לתרופות)
בישראל: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן הכליה על ידי אגף הרוקחות במשרד הבריאות
סרטן כבד.
בארצות הברית: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן כבד על ידי ה-FDA
באירופה: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן כבד על ידי EMA
בישראל: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן כבד על ידי אגף הרוקחות במשרד הבריאות
סרטן בלוטת התריס.
בארצות הברית: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן בלוטת התריס על ידי ה-FDA
באירופה: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן בלוטת התריס על ידי EMA
בישראל: סוראפניב אושרה לטיפול בסרטן בלוטת התריס על ידי אגף הרוקחות במשרד הבריאות
מחקרים קליניים.
סרטן כליה.
במחקר שפורסם בינואר 2007 ב New England Journal of Medicine סוראפניב הוכיח יכולת להאריך את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression-free survival) בחולים עם סרטן כליה מתקדם מסוג clear-cell Renal Cell Carcinoma שמחלתם התקדמה למרות טיפול סיסטמי קודם אחד לפחות. חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה בחולים שטופלו בסוראפניב היה 5.5 חודשים לעומת 2.8 בקבוצה שטופלה בפלאצבו.
ה ( היה 0.44 (P&lt;0.01).
במסגרת מחקר 1-TIVO (מחקר פאזה שלישית) סוראפניב שימש בזרוע הביקורת בחולים עם סרטן כליה מסוג clear-cell Renal Cell Carcinoma. במחקר זה, חציון ההישרדות ללא התקדמות המחלה בחולים שטופלו בסוראפניב היה 9.1 חודשים.
במחקר פאזה שלישית (מחקר INTORSECT) טיפול בסוראפניב כקו טיפולי שני, האריך את ההישרדות הכללית (overall survival) של חולי סרטן כליה בלמעלה מארבעה חודשים לעומת טיפול בטמסירולימוס.
סרטן כבד.
במחקר פאזה שלישית (מחקר SHARP) שפורסם ביולי 2008 ב-New England Journal of Medicine טיפול בסוראפניב האריך את הישרדות הכללית (overall survival) בחולי סרטן כבד מתקדם מסוג . במחקר הושג שיפור של 2.8 חודשים בהישרדות הכללית של חולים שטופלו בסוראפניב לעומת חולים שטופלו בפלאצבו (חציון של 10.7 חודשים בהשוואה ל-7.9 חודשים בזרוע הפלאצבו). ה-(hazard ratio (HR היה 0.69 (P=0.0001).
סרטן בלוטת התריס (תירואיד).
מספר מחקרי פאזה שנייה הדגימו יעילות של טיפול בסוראפניב יעיל בחולים עם סרטן בלוטת התריס ממוין שמחלתם מתקדמת ואינה מגיבה לטיפול ביוד רדיואקטיבי.
בינואר 2013 התפרסמו תוצאות מחקר פאזה שלישית שבו הוערכה סוראפניב בחולי סרטן בלוטת התריס מתקדם-מקומי או גרורתי עמיד ליוד רדיואקטיבי (Iodine-refractory (differentiated thyroid cancer השיג שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות המחלה.
המחקר, המוכר כמחקר DECISION (stuDy of sorafEnib in loCally advanced or metastatic patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer), שבדק את היעילות והבטיחות של סוראפניב בהשוואה לפלצבו הוצג ב-plenary session ביוני 2013 בכנס של האיגוד האונקולוגי האמריקאי ASCO. המחקר הראה שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות המחלה: חציון של 10.8 חודשים בחולים המטופלים בסוראפניב בהשוואה ל-5.8 חודשים בזרוע הפלאצבו ה (hazard ratio (HR היה 0.587 (p&lt;0.0001). התכנון המקורי של המחקר איפשר לחולים שטופלו בפלאצבו לקבל טיפול בסוראפניב (cross-over) ו-71% מהחולים בזרוע הפלאצבו עברו לטיפול בסוראפניב.
התוצאות הסופיות של המחקר הוכיחו כי נקסבר יעילה בטיפול בחולי סרטן בלוטת ממוין (DTC) גרורתי, עמיד לטיפול ביוד רדיואקטיבי. על סמך מחקר זה התרופה אושרה לשימוש בהתוויה זו ברחבי העולם. זוהי התרופה הראשונה שהוכיחה יעילות בקבוצת חולים זו.
תופעות לוואי.
עיקר תופעות הלוואי הן בדרגת חומרה נמוכה (דרגה 1 ודרגה 2). תופעות הלוואי השכיחות של השימוש בסוראפניב כוללות: פריחות, תגובת עור יד/רגל (HFSR -palmar-plantar erythrodysesthesia), שלשול, יתר לחץ דם ועייפות.
עדלי סטוק
עדלי סטוק (נולד ב-1960) הוא מעצב גרפי ישראלי ומנכ"ל משותף ומנהל קריאטיבי בחברת מיתוג מובילה.
ביוגרפיה.
נולד בארצות הברית ב-1960, בוגר המחלקה לתקשורת חזותית, בצלאל לשנת 1985. המשיך ללימודי תואר שני באוניברסיטת אאיצ'י לאמנות ומוזיקה, יפן. משנת 2007 הוא מרצה בכיר במחלקה לתקשורת חזותית באקדמיה לאמנות ועיצוב בצלאל.
בין השנים 1996-1990 היה המעצב ומנהל הקריאטיב במשרדיה הראשיים של חברת שיסיידו בטוקיו, יפן. לאחר מכן, בין השנים 2003-1996, פעל בחברה שהקים, "עדלי דיזיין", ושימש חבר הנהלה בקבוצת מקאן אריקסון. במקביל, בין השנים 2003-2001, היה המנכ"ל של חברת FutureBrand Israel - נציגות חברת המיתוג הבינלאומית בארץ.
כיום הוא מנכ"ל משותף ומנהל קריאטיבי בחברת המיתוג "Adlai &amp; Partners".
בין מהלכי המיתוג והעיצוב להם היה שותף בשני העשורים הראשונים של המאה ה-21: מהלך מיתוג כולל לבנק הממוזג מזרחי טפחות, עיצוב אריזות טבע פרמצבטיות בע"מ, מיתוג ועיצוב הזהות התאגידית של חברת B בזק, מיתוג חברת פז ומותג Yellow, בניית מותג יקב טפרברג ועיצוב זהות תת-המותג "יקבי אפרת", עיצוב אריזות לסדרות המוצרים השונים של גלידת שטראוס, מהלך מיתוג כולל ועיצוב אריזות המוצרים למחלבת טרה, כולל אריזות המותג Muller בישראל.
רוג'ר צ'ין
Tupac Shakur
רוג'ר צין
Virus Total
ג'ארד סלינג'ר
קארין ג'נינגס-גבארה
קארין ג'נינגס-גבארה (אנגלית: Carin Jennings-Gabarra; נולדה כקארין ג'נינגס ב-9 בינואר 1965) היא כדורגלנית עבר אמריקאית ששיחקה בעמדת החלוצה. ג'נינגס-גבארה הייתה מהשחקניות האמריקאיות הבולטות בסוף שנות ה-80 ותחילת שנות ה-90, ואף זכתה בתואר השחקנית המצטיינת של גביע העולם 1991.
קריירה.
ג'נינגס-גבארה נולדה באיסט אורנג' שבניו ג'רזי, וכשהייתה צעירה עברה עם משפחתה לקליפורניה. ב-1980 היא החלה לשחק בקבוצת הכדורגל של התיכון המקומי בו למדה. בארבע עונותיה בקבוצה היא כבשה 226 שערים, נבחרה ארבע פעמים לקבוצת ה"אול-אמריקן" ושלוש פעמים זכתה בתואר השחקנית המצטיינת בקליפורניה. מיד עם סיום לימודיה בתיכון, החלה ג'נינגס-גבארה בלימודי תואר ראשון למנהל עסקים באוניברסיטת סנטה ברברה. בארבע השנים שבן שיחקה בקבוצת הכדורגל של סנטה ברברה היא כבשה 102 שערים (שיא לאומי שמאוחר יותר נשבר על ידי מיה האם), בישלה 78 בישולים ונבחרה פעמיים לקבוצת ה"אול-אמריקן" השנייה (1984, 1985). עם סיום לימודיה בסנטה ברברה, נבחרה ג'נינגס-גבארה לספורטאית העשור של האוניברסיטה, וב-1991 אף זכתה להיכנס כחברה בהיכל התהילה של האוניברסיטה.