עם מותו של לוי אשכול ב-1969 הועדפה מאיר על פני מועמדים כיגאל אלון, ראש הממשלה בפועל בימים שאחרי פטירת אשכול, כמשה דיין, שעימות בינו לבין אלון נחשב למסוכן למפלגה, וכפנחס ספיר, שהסיכוי שלו לזכות בתפקיד היה טוב יותר, אך העדיף לוותר עליו. מאיר, שהסקרים שיקפו לה אפס אחוזי פופולריות בקרב הציבור טרם נבחרה, נחשבה למועמדת של פשרה כשמונתה על ידי מרכז מפלגת העבודה ברוב של 287 חברים ו-45 נמנעים לראשות הממשלה מטעמה. מאיר החלה את כהונתה בתפקיד ראש ממשלת ישראל ב-17 במרץ 1969, והייתה ראש ממשלה במשך 5 שנים. ממשלת ישראל ה-14 שהקימה הייתה בהרכב זהה לממשלת אשכול. מאיר הייתה האישה הראשונה בישראל שמילאה תפקיד זה, השלישית בעולם שכיהנה כראש ממשלה. למרות זאת מעולם לא רחשה אהדה לתנועה הפמיניסטית, והיו שהאשימו אותה שאף פגעה בקידום נשים בסביבתה.
רק החרדים הביעו במפורש התנגדותם למינויה על רקע מגדרי. יצחק מאיר לוין, נציג אגודת ישראל, אמר בכנסת:
בבחירות לכנסת השביעית, בשנת 1969, זכה המערך (השני) ב-56 מנדטים, ההישג הטוב ביותר של רשימה כלשהי בבחירות בישראל. מצד שני, המפלגות שהרכיבו את המערך מנו 63 מנדטים בכנסת הקודמת (אם כי בן-גוריון לא הצטרף למערך, והתמודד ברשימה הממלכתית, שזכתה בארבעה מנדטים). גולדה מאיר בחרה להרכיב את ממשלת ישראל ה15 כהמשך של ממשלת הליכוד הלאומי הקיימת מאז יוני 1967, וצירפה לממשלתה את גח"ל וראשה מנחם בגין כשר בלי תיק.
בזירה החברתית היו שטענו שכהונתה של גולדה מאיר התאפיינה בשמרנות ובחוסר שימת לב לשכבות המצוקה. בעקבות פגישתה עם אנשי תנועת הפנתרים השחורים מיוחסת לה האמירה: "הם אינם בחורים נחמדים" (13 באפריל 1971). מאיר טענה כי דבריה הוצאו מהקשרם, וכי התייחסה להתפרעויות מצד חלק מפעילי התנועה שהשליכו בקבוקי תבערה על שוטרים. היא עצמה העלתה על נס פרויקטים שקידמה לרווחת תושבי עיירות הפיתוח ושכונות המצוקה.
בהקשר הפלסטיני זכורות, בין היתר, אמירותיה "כשאני עליתי ארצה, לא היה דבר כזה עם פלסטיני" ו"לעולם לא אסלח לערבים על שלימדו אותנו להרוג את בניהם".
התנחלות.
ממשלתה פעלה במתווה תוכנית אלון ומסמך גלילי להתיישבות יהודית בבקעת הירדן, שלתפסיתה, היא והרכסים בעורפה יהיו גבול השלום המזרחי של מדינת ישראל, ברמת הגולן ובפתחת רפיח. בתקופתה קמו חבל ימית והעיר ימית והתאפשרה התנחלות של יהודים באזור חברון ובקריית ארבע.
ניסיונות לשלום בין ישראל למצרים.
בתקופת כהונתה בראשות הממשלה נעשו ניסיונות להגיע לפתרון מדיני של הסכסוך בין ישראל למצרים. שר החוץ האמריקאי ויליאם רוג'רס ערך מסעות דילוגים בניסיון לגבש פשרה בקוורטט בינלאומי: אמריקני, בריטי, צרפתי ורוסי. לדעת מאיר, הוא התייחס בתמימות רבה מדי להצהרות הערבים על רצונם בשלום: "כמו ג'נטלמנים רבים אחרים, הוא הניח בטעות שכל העולם כולו מורכב מג'נטלמנים כמוהו". למרות המאמצים הדיפלומטיים, יחסי ישראל–מצרים נותרו עוינים, והשתפרו רק לאחר מלחמת יום הכיפורים וסיום כהונתה.
כדי להשיג הפסקת אש במלחמת ההתשה הסכימה מאיר להגמיש את מדיניותה ולהסכים עקרונית לנסיגה של צה"ל מקווי הפסקת האש גם ללא הסכם שלום מלא; דבר זה הביא לפרישת שרי גח"ל מהממשלה, ב-4 באוגוסט 1970 עם קבלת הפסקת האש. עם זאת, היא לא הסכימה להיעזר בתיווכו של נחום גולדמן, נשיא הקונגרס היהודי העולמי, שחפץ לנסוע למצרים לשם פגישה עם נאצר. סירוב זה הוליד את "מכתב השמיניסטים", שכתבו: "איננו יודעים אם נהיה מסוגלים לבצע את המוטל עלינו בצבא".
בתחילת 1971, הגיש שליחו של מזכיר האו"ם גונאר יארינג הצעה לתוכנית שלום בין ישראל ומצרים. 2 המדינות קיבלו עקרונית את התוכנית, אך עם הסתייגויות שהיו ביניהם הבדלים גדולים. המצרים דרשו שראשית ישראל תתחייב לנסיגה מלאה מסיני ומעזה ולהשגת פתרון צודק לפליטים הפלסטינים. אחר כך יפתח משא ומתן לשלום. הסכם שלום יושג רק לאחר התחייבות לנסיגה מלאה של ישראל מכל השטחים שנכבשו ב 1967 לקוי יוני 1967.
הייתה זו הפעם הראשונה בה הצהיר נשיא מצרים כי הוא מוכן להכיר בישראל ולהגיע עמה לשלום. הדרישות המצריות היו אמורות להרע את מצב ישראל אפילו יחסית למצב שהיה לפני יוני 67, למשל שחיילים סובייטים ישתתפו בכוח האו"ם, ושהאזורים המפורזים יהיו בעומק שווה משני צידי הגבול.
ב-1972 הועבר לה שדר, דרך נשיא רומניה ניקולאה צ'אושסקו, לפיו אנואר סאדאת יסכים להיפגש עִמה. גולדה הגיבה בחיוב, אולם בהמשך לא נתקבלה תשובה מסאדאת. בעת ביקורה ברומניה, במאי 1972, הגיעה לבוקרשט מבירות קבוצה של פלסטינים מצוידים בדרכונים מצרים וחמושים, כדי להתנקש בה בעת הליכתה ברגל לבית הכנסת היכל קוראל. המתנקשים נעצרו על ידי שירותי הביטחון הרומנים ברחוב קרוב לבית הכנסת, לפני שהספיקו לבצע את זממם.
קיסינג'ר הציע למצרים ולישראל תוכנית שלום ב-1973, כחצי שנה לפני מלחמת יום הכיפורים, שלפיה ישראל תכיר בריבונות מצרית על כל סיני, כאשר תהיה נוכחות ביטחונית ישראלית במספר נקודות בסיני. גולדה הסכימה לתוכנית בעוד שסאדאת לא השיב ולאחר מספר חודשים פתח במלחמת יום הכיפורים.
המלחמה בטרור.
בתקופת כהונתה התגברו פעולות הטרור הפלסטיני של אש"ף, בישראל ומחוצה לה. בין היתר, ב-22 במאי 1970 אירעה ההתקפה על אוטובוס ילדי אביבים; ב-9 במאי 1972 שחרר צה"ל את נוסעי המטוס של חברת "סבנה", שנחטף בידי מחבלים והונחת בלוד; ומספר ימים לאחר מכן ב-30 במאי בוצע הטבח בנמל התעופה לוד על ידי אנשי "הצבא האדום היפני"; ב-5 בספטמבר באותה שנה אירע טבח הספורטאים באולימפיאדת מינכן בידי ארגון "ספטמבר השחור". בעקבות טבח זה הורתה הממשלה בראשותה ל"מוסד" לחסל את כל ראשי ארגוני הטרור הפלסטיניים, בישראל ומחוצה לה, שהיו מעורבים ברצח הספורטאים. באישורה ביצע "המוסד" מבצע חיסולים נרחב ברחבי אירופה, ובנוסף סיירת מטכ"ל התנקשה בבכירי אש"ף בביירות במבצע "אביב נעורים" באפריל 1973. כתגובה, בוצע ניסיון התנקשות במאיר בעת שביקרה בארצות הברית.
לפי צבי זמיר מטרת המבצע הייתה פגיעה ביכולת המחבלים לפעול, כולל חיסול ממוקד. לחיסולים לא היה קשר לשאלה האם המחבל היה קשור לטבח הספורטאים באולימפיאדת מינכן.
חטיפת בני ערובה בידי מחבלים פלסטינים שבוצעה באוסטריה בסוף ספטמבר 1973, במחנה מעבר שאליו הגיעו יהודים שיצאו מברית המועצות לעבר ישראל, הובילה את הקנצלר האוסטרי ברונו קרייסקי להיכנע לדרישות הטרוריסטים ולהורות על סגירת המחנה. מאיר הגיעה לפגישה עִמו ולא הצליחה לשנות את דעתו. הוא הצהיר בה: "גולדה ואני שייכים לשני עולמות שונים, והיא שייכת לעולם המלחמה". גולדה מצידה הגיבה לאחר הפגישה במילים "אפילו כוס מים הוא לא הציע לי".באמצע שנת 1973 רחשה דעת הקהל אהדה גדולה לגולדה מאיר.
מלחמת יום הכיפורים.
בחודשים שלפני מלחמת יום הכיפורים זרמו התרעות רבות מפני מלחמה מתקרבת.
המלך חוסיין נפגש עם מאיר מספר פעמים לפני המלחמה. הפגישה האחרונה התקיימה ב-25 בספטמבר 1973 בתל אביב, בה נכחו גם ראש ממשלת ירדן זייד אל-ריפאעי, מנכ"ל משרד ראש הממשלה מרדכי גזית, לו קדר, מזכירתה של מאיר, ובכירי אגף המודיעין שצפו והקשיבו לשיחה. לפי צבי זמיר, ראש "המוסד" באותה עת, המלך חוסיין התריע בפגישות אלה מפני מלחמה קרובה. לפיכך התייעצה גולדה עם שר הביטחון משה דיין שהרגיע אותה.
גם בערב יום כיפור נמנעה מאיר מגיוס מילואים, בהתבסס על דעתם של דוד אלעזר, משה דיין, ראש אמ"ן וחיים בר-לב, החלטה שהיא הגדירה כטעותה הגדולה ביותר, שעליה "לא הייתה לה נחמה". לפי דעה אחרת, בישיבת ממשלה מצומצמת שהתקימה ביום שישי, ערב יום כיפור 5 באוקטובר 1973, גולדה החליטה לא לגייס מילואים לפי המלצת שר הביטחון משה דיין, הרמטכ"ל דוד אלעזר שהעריך סבירות לא גבוהה למלחמה, וראש אמ"ן אלי זעירא ששלל מלחמה והרשים את השרים בטון הבטוח שלו. עם זאת גולדה הוסמכה לגייס מילואים במהלך יום הכיפורים, אם יהיה צורך.
ביום הכיפורים עצמו, שעות לפני פרוץ המלחמה, החליטה מאיר לגייס את המילואים לבקשתו של הרמטכ"ל דוד אלעזר, בניגוד לדעתו של דיין, שחשש שהעולם יראה זאת כהתגרות וכתוקפנות. עם זאת, היא סירבה להצעתו של הרמטכ"ל להנחית מכה מקדימה, מחשש שכך תמנע הגעת עזרה בינלאומית במהלך המלחמה. בשעות אלה, דרש שר החוץ האמריקאי קיסינג'ר מישראל לא להנחית מכה מקדימה וקיבל אישור על כך מגולדה.