דופמין (באנגלית: DA - Dopamine) הוא תרכובת אורגנית ממשפחות הקטכולאמינים והפנתילאמינים. הדופמין מתפקד גם כהורמון וגם כמוליך עצבי (נוירוטרנסמיטר) וממלא מספר תפקידים חשובים במוח ובגוף.
הדופמין פועל הן במערכת העצבים המרכזית והן במערכת העצבים ההיקפית והוא אחד החומרים המשתתפים במהלך הסינתזה של אפינפרין ונוראפינפרין.
לחוסר או עודף של דופמין השפעה גדולה במספר גדול של הפרעות ומחלות, ובתוכן סכיזופרניה, מחלת פרקינסון, דיכאון מז'ורי, הפרעה דו-קוטבית והפרעות קשב וריכוז. על בסיס ידע זה פותחו תרופות רבות במטרה להתערב בפעילות הדופמין.
הרכב כימי.
הנוסחה הכימית של הדופמין היא (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2). הדופמין משתייך למשפחת הקטכולאמינים, יחד עם אדרנלין ונוראדרנלין. זוהי קבוצת משנה של קבוצת התרכובות המונואמינים, המכילה בנוסף גם את הסרוטונין.
השפעות קוגניטיביות-התנהגותיות.
במוח האנושי ישנם כמעט מיליון תאי עצב המכילים דופמין. ישנה הכרה רחבה בחשיבותו של הדופמין לפעילותה של קליפת המוח הקדם-מצחית, אשר מעורבת בתפקודים מחשבתיים גבוהים.
למעשה, הדופמין חיוני לשליטה על הפעילות הקוגניטיבית בקליפת המוח הקדם-מצחית.
הדופמין מעורב גם בתהליכי ויסות ושליטה של עיבוד מידע מלמעלה-למטה המאפשרים מתן עדיפות למידע רלוונטי על פני מידע לא רלוונטי.
בהתאם לזאת, לדופמין יש תפקיד מרכזי בתפקודים קוגניטיביים, בפעילות של זיכרון העבודה ובתפקודים ניהוליים בראשם תכנון, קבלת החלטות והוצאתן לפועל.
בנוסף, הדופמין מעורב במספר תפקודים חשובים כמו תנועה, קשב ולמידה. יש לו תפקיד מרכזי במערכת החיזוק והוא מעורב גם בנטייה לחוויית זרימה. הדופמין מקושר גם ליכולת החשיבה המסתעפת וליצירתיות. כמו כן, הוא חיוני להערכה של מטרות ולתכנון הפעולות המיועדות להגשמתן.
מספר סוגים של גנים של דופמין קשורים לקשב וויסות עצמי.
למשל: הפרעת קשב מקושרת לשונות בגנים של קולטני דופמין, כמו DRD4 ו-DRD5.
האלל 7R של DRD4 אותר כמצביע על סיכון להפרעת קשב.
הגן DAT1 מכיל את הקידוד הגנטי לנשא הדופמין. וריאציות בגן זה מקושרות להפרעת קשב.
בהתאם לכך, פגמים בגן DAT1 מפריעים לפעילות הדופמין ומקושרים אל אופן ההשפעה של תרופות מסוג מתילפנידאט, אשר נמצאו יעילות בהקלת תסמיני ההפרעה.
הגן DAT1 מקושר אומנם להיפראקטיביות ולאימפולסיביות, אך לא לפגיעה בתפקודי הקשב. נמצא קשר גם בין הפרעת קשב לאללים שונים של גן ה-COMT, שהוא אנזים שמפרק תרכובות אורגניות מסוג קטכולאמין (כמו דופמין) בנוזל החוץ-תאי. האנזים COMT הוא המנגנון החשוב ביותר לפירוק הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית.
העברה סינפטית של דופמין.
פעילות הדופמין במערכת העצבים היא מורכבת, כך שיכולות להיות לו השפעות שונות במקרים שונים. השפעות אלו מקושרות בין היתר לתהליכי העברה סינפטית של המוליך העצבי דופמין.
באופן כללי הדופמין מיוצר ומאוחסן בקצות הנוירונים ומשוחרר לסינפסות שלהם בעקבות דחף עצבי מתאים. הדופמין ששוחרר למרווח הסינפטי מפעיל קולטני דופמין אשר מעבירים את המידע לתא שאליו הם מחוברים. בתום פעולת הדופמין הוא מפונה מהסינפסה במספר דרכים.
הדופמין יכול ליצור פוטנציאל פוסט-סינפטי מעכב או מעורר.
אופן ההשפעה של הדופמין תלוי בסוג הקולטן שאליו הוא נקשר ובתא המחובר לקולטן זה. בנוסף, מעבר לקשרים בין נוירונים ספציפיים, קיימות במוח גם שלוש מערכות דופמינרגיות. מערכת הקשב, מערכת החיזוק, ומערכת קידוד הזיכרון ההצהרתי, בהן הדופמין מתפקד כהורמון לכל דבר.
יצירה של דופמין.
הייצור של דופמין הוא אחד הצעדים ביצירת נוראפינפרין ואפינפרין.
הסינתזה של דופמין בגוף מתבצעת בעיקר בקצות העצבים של הרקמות העצביות ובבלוטת יותרת הכליה.
תהליך יצירת הדופמין מורכב ממספר שלבים.
חומצת האמינו טירוזין (TYR) היא מולקולת הקודמן ממנה נגזר הדופמין. היא משמשת גם כקודמן עבור נוראפינפרין (מוליך עצבי נוסף מסוג קטכולאמין). זוהי חומצת אמינו בלתי חיונית שנוצרת בגוף מחומצת אמינו פנילאלנין.
הטירוזין הופכת לחומר הנקרא "דופא" DOPA (שהוא קיצור ל-dihydroxyphenylaline) שממנו נוצר הדופמין.
ל-DOPA יש שני איזומרים, שהם שני חומרים בעלי אותו הרכב בסיסי, אך שונים במבנה המרחבי.
האיזומר המשמש ליצירת הדופמין נקרא "אל דופא" L-DOPA או "לבו דופא" LEVO-DOPA.
הטירוזין הופך ל-L-DOPA על ידי כך שהוא קושר אליו קבוצת הידרוקסיל באמצעות האנזים Aromatic L-amino acid decarboxylase. בשלב הבא מאבדת מולקולת אל-דופה קבוצת קרבוקסיל בהשפעת פעילותו של האנזים דופה דקרבוקסילאז והופכת לדופמין. במידת הצורך בשלב הבא יכולה להצטרף לדופמין קבוצת ההידרוקסיל והופכת לנוראפינפרין (נוראדרנלין).
מונואמין אוקסידאז (MAO) הוא האנזים המווסת את תהליך ההפקה של הדופמין ושל יתר המוליכים העצביים הקטכולאמינים.
האנזים טירוזין הידרוקסילאז הוא האנזים אשר קובע את קצב הסינתיזה.
התאים הדופימינרגיים חסרים את האנזים דופמין הידרוקסילאז, ולכן הם אינם מייצרים נוראפינפרין.
הדופמין במרווח הסינפטי: אחסון, שחרור והסרה.
הדופמין שנוצר בקצות העצבים מתרכז בתוך השלפוחיות הסינפטיות.
השחרור של הדופמין לסינפסה משופעל על ידי גירוי של תא העצב הקדם סינפטי.
הוא מאוחסן בשלפוחיות עד שמגיע דחף עצבי, אשר משחרר את הדופמין מהשלפוחיות אל המרווח הסינפטי שבין התא הקדם-סינפטי והתא הבתר-סינפטי.
אחסון הדופמין בשלפוחיות הסינפטיות ושחרורו מהן, הם פעולות הזקוקות לאנרגיה.
כאשר הדופמין עובר את המרווח הסינפטי הוא מפעיל את הקולטנים המיוחדים לו בתא הפוסט סינפטי וכך הוא מעביר אליו את המידע.
הדופמין ממשיך לפעול על הקולטנים הבתר-סינפטיים כל עוד הוא נמצא במרווח הסינפטי.
קולטנים קדם סינפטיים תורמים לוויסות של כמות הפרשת הדופמין לסינפסה.
הסרת הדופמין מהמרווח הסינפטי.
הסרה מהירה של המוליכים העצביים מהמרווח הסינפטי מאפשרת העברה מדויקת של האות הקדם סינפטי לתא המטרה.
בהתאם לכך, לאחר שהדופמין ביצע את פעילותו יש להסיר אותו מהמרווח הסינפטי. הסרת הדופמין יכולה להתרחש על ידי פירוקו או הזזתו למקום אחר. הדופמין יכול להיקלט חזרה אל תא העצב הקדם סינפטי שממנו שוחרר. הוא יכול גם להיספג על ידי תאי גלייה תומכים, או על ידי פעפוע לנוזל החוץ תאי.
הסרת הדופמין מהמרווח הבין תאי מערבת את החלבון נשא הדופמין ואת האנזים COMT המשתתף בניטרולו.
קולטני דופמין.
קולטני דופמין (DR - Dopamine Receptors) מופעלים על ידי הדופמין שנמצא במרווח הסינפטי ומעבירים את המידע לתא שעליו הם מקושרים. זהו המנגנון שבאמצעותו הדופמין ששוחרר מהתא הקדם סינפטי פועל על התאים הפוסט סינפטיים.
כל קולטני הדופמין הם קולטנים מצומדים לחלבון G (המכונים GPCRs), אשר האיתות (signaling) שלהם מתווך על ידי אינטראקציה ושפעול של חלבון G (המכונה GTP-binding proteins).
סוגים של קולטני דופמין.
ישנם סוגים שונים של קולטני דופמין.
השפעת הדופמין תלויה בסוג הקולטן שאליו הוא מתחבר. הדופמין יכול ליצור פוטנציאלים בתר-סינפטיים מעוררים או מעכבים, בהתאם לקולטן הבתר-סינפטי שאיתו נוצר המגע.
סוגי הקולטנים השונים מפוזרים באזורים מוחיים שונים, כך שבאזורים מסוימים יכולים להיות יותר או פחות קולטנים מסוג מסוים בהשוואה לאזורים אחרים.
עד כה זוהו חמישה סוגים של קולטני דופמין. הקולטנים מסומנים באות D שאליה מצטרף המספר הרלוונטי. מספור הקולטנים נקבע על ידי סדר הגילוי שלהם.
קולטנים עצמיים מצויים בדנדריטים, בגופי התא ובכפתורים הסופיים של נוירונים דופמינרגיים. הפעלתם גורמת היפר-פולריזציה ומפחיתה את הירי העצבי. הם דומים ל-D2.
קבוצות של קולטני דופמין.
חמשת קולטני הדופמין מחולקים לשתי קבוצות עיקריות:
לקולטנים שבכל אחת מהקבוצות יש מאפייני איתות (signaling) המשותפים לקולטנים האחרים באותה הקבוצה, עם זאת ישנם גם הבדלים בין סוגי קולטנים שונים באותה הקבוצה. כלומר, הקבוצות מאחדות בתוכן קולטנים שונים שחלק מהמאפיינים שלהם דומים.
היבטים רפואיים.
משום שלקולטנים שונים ישנה השפעה שונה, אחת המטרות של הפרמקולוגיה היא לפתח תרופות שתפעלנה באופן ספציפי על סוג מסוים של קולטנים מבלי שתשפיע על הסוגים האחרים.
כך ניתן להעלות את יעילותה של תרופה מסוימת תוך צמצום תופעות לוואי בלתי רצויות.
פעילות פאזית וטונית של דופמין.
ישנם שני דפוסי תגובה של תאי עצב הפועלים באמצעות המוליך העצבי דופמין, אשר מתרחשים באמצעות שני מנגנונים עצמאיים: טוני (tonic) ופאזי (phasic).
הפעלה פאזית (phasic) של דופמין.
הפעלה פאזית (phasic) של דופמין היא תגובה חולפת וקצרה הנגרמת מדחף עצבי של תאי עצב דופמינרגיים. ההפעלה הפאזית היא תגובה לאירועים מסוימים בסביבה.
הפעילות הפאזית של הדופמין מווסתת את הגמישות או הפלסטיות plasticity של מצבי השפעול של קליפת המוח.
ככל הנראה, לפעילות הפאזית של הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית יש חשיבות ליכולת לעדכן את הייצוגים שבזיכרון העבודה ולערוך עליהם מניפולציות.
הפעלה טונית (tonic) של דופמין.
ההפעלה הטונית (tonic) של דופמין היא בעלת אופי יציב ומתמשך הקובע את רמות הרקע של הדופמין והיא מווסתות על ידי קליפת המוח הקדם-מצחית.
הטונוס של הדופמין מעיד על תחושת הרווחה של האדם והיכולת שלו ליהנות. בהתאם לכך, אצל אנשים עם נטייה לחיפוש ריגושים או אימפולסיביות, נמצא טונוס דופמין נמוך יותר בהשוואה לשאר האוכלוסייה.
הפעילות הטונית של הדופמין מווסתת את היציבות של מצבי השפעול של קליפת המוח.