בואי החל להתעניין במוזיקה בגיל תשע, כאשר אביו קנה לו מארז תקליטים אמריקאיים, רובם של אמנים שחורים כמו צ'אק ברי וליטל ריצ'רד. בריאיון לעיתון ה"רולינג סטון" בשנת 1972 נזכר בואי: "ראיתי את בת דודתי רוקדת לצלילי להיטו של אלביס, 'כלב ציד', ומעולם לא ראיתיה מושפעת ממשהו לפני כן. מיד לאחר מכן התחלתי לאסוף תקליטים". לטענתו, כשהקשיב ל"טוטי פרוטי", שמע את קולו של אלוהים. אחיו למחצה הציג לפניו את מוזיקת הג'אז, והתלהבותו גרמה לאמו לקנות לו סקסופון מפלסטיק לחג המולד של שנת 1959. לאחר שעבר לנגן בסקסופון אמיתי, הקים את להקתו הראשונה, "הקונראדס".
באוגוסט 2018, במוסך ביתו של דייוויד הדפילד, חבר נוסף מהלהקה, נמצאה קלטת דמו נדירה של בואי בן ה-16 שר את השיר I Never dreamed. הקלטה זו אורכת 15 שניות בלבד. חברת התקליטים, שעבורה הקליטה הלהקה את הקלטת, לא זיהתה את הכישרון וסירבה להחתים את בואי וחבריו.
במהלך שנות השישים היה חבר בלהקות רית'ם אנד בלוז נוספות כמו "הקינג ביז", "המאניש בויז" ו"הריוט סקוואד". בתקופה זו פרסם את הקלטתו הראשונה, הסינגל "Liza Jane", עם "הקינג ביז". בהתחלה השתמש בשמו דייוויד ג'ונס, אך בשל הבלבול שנוצר בינו לבין חבר להקת המאנקיס, בחר בשם הבמה בואי, על שם הגיבור מקרב אלמו, ג'יימס בואי "וסכין הבואי המפורסמת שלו". מתקופה זו ואילך נודע דייוויד רוברט ג'ונס כדייוויד בואי.
ב-1967 הוציא בואי את אלבומו הראשון, בחברת מותג "דרם" של חברת דקה, והוא נקרא בפשטות "David Bowie". באלבום שילב האמן בין מוזיקת פופ ומוזיקה פסיכדלית, ובאותה תקופה הוציא גם את הסינגל "The Laughing Gnome", שכלל ביצועים ווקאליים בסגנון הצ'יפמאנקס, ודיבר בתוכנו על פגישתו המדומיינת עם סולן "הרולינג סטונז" מיק ג'אגר. ה-B Side של הסינגל היה השיר "The Gospel According to Tony Day". הסינגל נחל כישלון חרוץ, ולא העפיל למצעדי המוזיקה. בעקבות זאת פרש בואי לתקופה קצרה מתחום המוזיקה לשם לימודי בודהיזם, ולא הוציא אף לא אלבום אחד במשך שנתיים. כמה שירים מאלבום זה נוספו בשנים מאוחרות יותר לאלבומי אוסף.
באותה שנה, בעקבות השפעת האמנות המודרנית ותחום הדרמה בעיקר, החל בואי ללמוד עם לינדזי קמפ (Lindsay Kemp), מורה לפנטומימה בתיאטרון האוונגארד. תקופה זו השפיעה עליו רבות בהמשך הקריירה, שלאורכה הציג עצמו דרך דמויות שונות, והוא אף הצהיר עליה כעל התקופה שבה הרגיש שהשתתף בעשייה המשמעותית ביותר בחייו. בתקופה זו מכר בואי את שירו הראשון לזמר בשם "אוסקר", שם הבמה הראשון של המוזיקאי פול ניקולאס. השיר היה "Over the Wall We Go" – סאטירה על בריחות מבתי הכלא בבריטניה. בשנת 1968, סוכנו של בואי, קנט פיט, הפיק סרט באורך חצי שעה שנקרא "Love You Till Tuesday", שבו הוצג בואי מבצע מספר משיריו, אך הסרט לא יצא עד לשנת 1984.
תקופת הפולק הפסיכדלי 1971-1969.
בשנת 1969 טעם בואי לראשונה את טעם ההצלחה עם פרסום הסינגל "Space Oddity", שיצא במקביל לנחיתת האדם הראשון על הירח. השיר, בלדה שסיפרה את סיפורו של מייג'ור טום, אסטרונאוט שאבד בחלל, פרט על מיתר ההתרגשות שבלאו-הכי ליוותה את הנושא באותה תקופה (אם כי בואי עצמו טוען שהפרסום כלל לא סונכרן במודע עם תאריך הנחיתה). לשיר קיימת גם פרשנות המתקשרת לשימוש בסמים, אך בואי עצמו מתאר את השיר כסיפורו של אדם שמימש את חלומו ובדרך לשם איבד קשר עם כל מה שהיה חשוב ויקר לו לפני כן. השיר הגיע למקום החמישי במצעדים בבריטניה, והוסף לאלבום השני שלו, הפעם תחת חברת התקליטים "Mercury". האלבום, שנקרא כמו קודמו, "David Bowie", יצר בלבול בבריטניה (בארצות הברית האלבום הופץ בשם "Man of Words, Man of Music"). מספר שנים מאוחר יותר יצא האלבום תחת השם "Space Oddity".
בסיום העבודה על השיר "Space Oddity" החל בואי לעבוד יחד עם אמנים שונים כמו מארי פיניגן, כריסטינה אוסטרום ובארי ג'קסון על הקמת מועדון פולק שפעל בערבי יום ראשון בפאב "שלוש חביות הבירה" שבבקנהאם (Beckenham). המקום הועבר במהרה ל"מעבדת האמנויות בבקהאם", וזכה להצלחה אדירה. באוגוסט 1969 אירח המקום 'פסטיבל חינם' בפארק מקומי, אשר זכה לתיעוד מאוחר יותר בשירו של בואי, "Memory of a Free Festival".
בשנת 1970 הוציא בואי את אלבומו השלישי, The Man Who Sold the World - 1970". באלבום זה זנח את הצליל האקוסטי שאפיין את אלבומיו הקודמים ועבר לסגנון הרוק הכבד. באלבום זה שיתף פעולה לראשונה עם הגיטריסט מיק רונסון, איתו ניגן עד שנת 1973. רוב שירי האלבום היו זהים לסגנון מוזיקת הרוק ששלט בבריטניה באותה תקופה, אך חלק מהשירים היו בעלי סגנונות שונים, כמו השיר הנושא של האלבום, שהיה בהשראת המוזיקה הלטינית. השיר זכה להצלחה רבה ובמהלך השנים בוצע על ידי הרכבים שונים, מהמפורסמים שבהם להקת נירוונה. שירים מסוימים באלבום חושפים טפחים בחייו האישיים של בואי, השיר "All The Mad Men" המתאר את הגיגיו של אדם הנחשב למטורף הוקדש לטרי, אחיו המעורער בנפשו של בואי, שנכנס ויצא ממוסדות שיקום שונים כל חייו. כמו כן היו שירים שהציגו את הנושאים בהם עסק בואי, בהם השיר האפי "A Width of a Circle", בו סיפר על יחסי המין שחווה עם אלוהים והשטן. עטיפת האלבום הציגה את בואי לבוש בשמלה, הופעה ראשונה לחזות האנדרוגינית אותה החל לאמץ בעידודה של אשתו דאז, אנג'לה, שהייתה בעלת נטיות ביסקסואליות (כמו בואי עצמו), ואף סולקה כמה שנים קודם לכן ממוסד לימודי בגלל רומן לסבי. המראה השערורייתי עורר סערה קטנה בארצות הברית, שם עטיפת האלבום צונזרה והציגה קטע קומיקס, בלי שום זכר לבואי. באותה שנה התחתן בואי עם אנג'לה, שעסקה בין היתר בתחום עיצוב אופנה והייתה, כאמור, שותפה לעיצוב תדמיתו.
שנה מאוחר יותר, ב-1971, הוציא בואי את האלבום "Hunky Dory", אשר סימן את התחלתו של שיתוף פעולה מתמשך עם חברת התקליטים תקליטי RCA. את האלבום הפיק בואי יחד עם המפיק הבריטי קן סקוט. באלבום שולבו סגנונות מוזיקליים ונושאים שונים. היו בו נגיעות פופ כמו בשיר "Kooks" אשר הוקדש לבנו התינוק, זואי; האלבום עסק בנושאים בעלי משמעות לבואי כמו נושא ה"הומו סופריור" בשיר "Oh! You Pretty Things", הסמי-אוטוביוגרפיה "The Bewlay Brothers" שבה לעסוק ביחסיו עם אחיו למחצה טרי, והשיר "Quicksand" שהשראתו הייתה עיסוקו של בואי בבודהיזם. במקביל לכל אלה, חלק משירי האלבום היו מחוות לאליליו של בואי, בהם השיר "Andy Warhol" שדיבר על האמן הרב תחומי אנדי וורהול שאימץ אותו לקומונת האמנים "בית החרושת"; השיר "Song for Bob Dylan" שהיה מעין מכתב פתוח לבוב דילן (בו אף היה מחווה לאלוויס פרסלי כאשר בואי חיקה את קולו של אלוויס בחלק מהשיר), והשיר "Queen Bitch" מחווה ללו ריד ולהקת הוולווט אנדרגראונד. האלבום והסינגל "Changes" מתוכו לא נהיו להיטים בזמנו, אך האלבום היווה בסיס יציב לעלייתו של בואי למעמד של כוכב. "Hunky Dory" נחשב לאלבום היסטורי ולקלאסיקה וזוכה ללא הרף במקומות ראשונים במשאלי פופולריות.
תקופת זיגי סטארדסט 1973-1972.
בשנת 1972 התרחשה הפריצה הגדולה של בואי ככוכב רוק, בצאת אלבום הקונספט שנחשב לאלבום החשוב ביותר שיצר ולאחד החשובים בהיסטורית המוזיקה: "The Rise and Fall of Ziggy Stardust and the Spiders from Mars". האלבום מספר את סיפורו של חוצן אנדרוגני בשם זיגי סטארדסט, כוכב רוק אולטימטיבי המגיע לכדור הארץ בתקופה בה הסתבר כי זה יחרב תוך חמש שנים. האלבום אופיין בשילוב החריף בין כל הסגנונות בהם עסק בואי עד לאלבום הנוכחי, מוזיקת פופ, רוק כבד ומוזיקת פולק (מוזיקת עם מקומית, עם השפעות של מוזיקה מאזור יורקשייר). מספר משירי האלבום הפכו לקלאסיקות רוק, בהם "Ziggy Stardust", "Moonage Daydream", "Hang on to Yourself" ו-"Suffragette City". עם יציאתו זכה האלבום להצלחה כבירה: הוא הגיע למקום החמישי במצעדים של בריטניה, והסינגל מהאלבום, "Starman", הגיע למקום העשירי. הצלחת האלבום הביאה לכך שאלבומו הקודם של בואי, "Hunky Dory" עקף את "זיגי סטארדסט" והגיע למקום השלישי במצעדים. באותה תקופה הסינגל "John, I’m Only Dancing" שיצא בנפרד מאלבום, הגיע למקום ה-12 במצעדים והסינגל "All the Young Dudes", שבואי כתב ללהקת מוט דה הופל, הגיע למקום השלישי.
בואי החליט למתוח את גבולות היצירתיות שלו: באותה שנה בה יצא האלבום יצא בואי למסע הופעות מקיף עם להקתו, "העכבישים ממאדים", שכללה את רונסון על הגיטרה, טרוור בולדר על הבס ומיק וודמנסיי על התופים. השיא הגיע כאשר בואי הפיח חיים בדמותו הבדיונית של זיגי סטארדסט, והציג את עצמו בתור החייזר שיצר, חמוש בשיער אדום בוהק, בגדים ראוותניים ואיפור כבד ששינה לחלוטין את זהותו המקורית. מסע ההופעות זכה לרווחים ותשבחות, כאשר בואי שילב בהצלחה רבה את המוזיקה עם אלמנטים וגירויים חזותיים כמו תלבושות שערורייתיות, תפאורות ביזאריות ותיאטרליות מוחצנת (בהשראת לימודיו המוקדמים אצל לינדזי קמפ ואומנות הקבוקי היפנית שבואי העריך באותה תקופה). מאפיינים רבים אלו אשר צמחו בעיקר בזכות יצירתיותו של בואי, הביאו את זרם הגלאם רוק שהתפתח באותה תקופה, לכדי ביטוי אולטימטיבי.
עם הצלחתו המסחרית החל בואי לשווק ולהפיק בשביל מי שהיה בעבר אחד מגיבורי הרוק שלו, אלבום הסולו של לו ריד, "Transformer", הופק על ידי בואי ורונסון, והפך להיות האלבום החשוב ביותר של ריד. איגי פופ ולהקתו הסטוג'ס אותם הכיר בואי בסיבוב ההופעות שערך בארצות הברית, חתמו תחת חסותו של בואי בחברת ההפקות "MainMan", שם יצרו את אלבומם השלישי "Raw Power".