בספטמבר 1925 קיבל משרת מרצה במכון למדעי היהדות של האוניברסיטה העברית. בעת המינוי הוזמן להרצות את הרצאת הפתיחה של המכון. בהרצאתו, "האם חבר ר' משה די לאון את ספר הזהר?", חלק על קביעותיו של צבי גרץ וניסה להוכיח כי לא די לאון הוא שחיבר את הזוהר. מספר שנים אחר כך חזר בו מכך. בספטמבר 1933 התמנה שלום לפרופסור. בקיץ 1941 קיבל מינוי של דקאן. בשנת 1945 נתמנה לפרופסור מן המניין. בשנת 1964 פרש מהוראה. תלמידיו בסמינריון האחרון שלו, בשנת תשכ"ה, היו יוסף בן שלמה, אפרים גוטליב, יוסף דן, דבורה דימנט, משה חלמיש, אהוד בן עזר, שלמה צוקר ואיתמר גרינוואלד.
במקביל להוראה באוניברסיטה, החל שלום להרצות, משנות השלושים ואילך, על הזוהר, על הקבלה ועל החסידות, בפורומים שונים. בין היתר, הרצה בתוכניות רדיו ברשת ב', במפגשים פתוחים מול קהל וכן במכון להשתלמות במדעי הרוח ובמדעי החברה ולשיפור הלשון בתל אביב (שהיה חלק ממרכז להשכלה לעם של האוניברסיטה העברית). עוד קודם לכן, כבר בחורף הראשון שלאחר עלייתו לארץ ובמשך עשרים וחמש השנים הבאות, הרצה שלום על נושאים שונים בתורת הסוד היהודית גם בקיבוצים שונים. הרצאתו הראשונה, על הקבלה בצפת, הייתה בקיבוץ בית אלפא, בהתאם להצעתו של הסופר יהודה יערי.
בשנת 1946 נשלח מטעם האוניברסיטה העברית, עם אברהם יערי, לאירופה (בעיקר לגרמניה, לאוסטריה ולצ'כוסלובקיה), בניסיון להציל את אוצרות התרבות היהודיים. יחד הם סייעו בהצלתם ובהעברתם לישראל של כחצי מיליון ספרים, שהוחרמו על ידי הנאצים בתקופת השואה. מעבר לצרכים אקדמיים, שלום פעל להעלאת הספרים ארצה, על מנת לסייע בבניה מחדש של התרבות היהודית שנכחדה באירופה ולחזק את המשכיות האומה לאחר השואה בארץ ישראל. במהלך שהותו, ביקר במחנות הריכוז וההשמדה, ונהג להרצות על ארץ ישראל בפני הניצולים, בניסיון לעודד את רוחם. אשתו פניה העידה כי משחזר לארץ היה מדוכא ותשוש וסירב לעשות דבר. הוא שכב רוב היום במיטתו ומיעט לדבר עם אנשים. הוא סבר כי "עם ישראל נרצח" וחשש כי לא יהיה בכוחם של הנותרים בארץ לבנות חברה יהודית חדשה. רק לאחר כשנה התאושש וחזר לעצמו.
משנת 1950 ועד מותו היה שלום חבר בוועדת המכון לתצלומי כתבי יד עבריים, שהוקמה על ידי דוד בן-גוריון במטרה לצלם את כל כתבי היד העבריים הקיימים בספריות ובמוזיאונים בעולם. בשנת 1954 היה אחד ממייסדי מכון ליאו בק לחקר יהדות גרמניה והיה חבר במועצה המייעצת של המכון עד מותו. החל מאוגוסט 1962 ועד אפריל 1966 היה חבר מערכת כתב העת "אמות", ופרסם בו מספר מאמרים.
בשנת 1960, עת החלה במכון ויצמן בניית המחשב שהחליף את ויצק, אז המחשב הראשון והיחיד בישראל, התקבלה הצעתו של שלום להחליף את שמו של המחשב מ"ויצק 2" ל"גולם" (על שם הגולם מפראג).
בשנת 1982 נפטר שלום בירושלים ונטמן בבית הקברות סנהדריה.
מוסדות אקדמיים בהם היה מרצה אורח.
במהלך חייו האקדמיים, הוזמן שלום להרצות במוסדות אקדמיים רבים, מהיוקרתיים בעולם, ובהם:
פעילות פוליטית.
שלום שאף להגיע להידברות עם הערבים. באביב שנת 1925, שנתיים בלבד לאחר שהגיע לירושלים הוא הקים, יחד עם ארתור רופין, ר' בנימין (יהושע רדלר-פלדמן), שמואל הוגו ברגמן, יהודה לייב מאגנס, הנס קוהן, חיים מרגליות קלווריסקי, יעקב טהון, יוסף לוריא, יצחק אפשטיין ואחרים, את ברית שלום, אגודה ששאפה להגיע לפשרה טריטוריאלית בין היהודים לערבים בארץ ישראל ולהקמתה של מדינה דו-לאומית. האגודה חתרה להסדר חוקתי, שיבטיח שוויון זכויות לכל אזרחי המדינה, ועם זאת ראתה את עצמה רק כקבוצת עיון, שבמסגרתה יתקיימו דיונים בשאלה הערבית, ולא כמפלגה פוליטית. על אף מאורעות תרפ"ט סירב שלום לוותר על שאיפתו לחיות בשלום עם ערביי ארץ ישראל, ובמאמר שכתב בגרמנית הזהיר כי אם יפסיקו אנשים בארץ להאמין בדו קיום, תיוותר דרכם האלימה של הרוויזיוניסטים בלבד. האגודה התפרקה בשנת 1933, עקב חילוקי דעות בין חבריה, וכן משום שלא זכתה להכרה ולתמיכה של המוסדות הציוניים ושל היישוב היהודי בארץ.
בשנת תש"ט (1949) התפטר שלום מחברותו באגודת שוחרי האוניברסיטה העברית כמחאה על חוות דעת שהתקבלה באגודה כנגד פעילות פוליטית של מרצי האוניברסיטה. במכתב ההתפטרות ששלח לאגודה הסביר שלום כי לכל אדם בכל מוסד ישנה הזכות להביע את דעתו הפוליטית, גם אם דעה זו מנוגדת לקו הפוליטי של המוסד שבו הוא עובד.
שלום התנגד לחזרתו של בן-גוריון לפוליטיקה במפלגת רפ"י, והיה בין החותמים על עצומת תמיכה ציבורית בלוי אשכול, שפורסמה ב-Jerusalem Post, בשנת 1965. מכתב נוסף שכתב בקשר לבן-גוריון התפרסם בעיתון הארץ ב-24 באפריל 1968, ונשא את הכותרת: "ענווה מפוקפקת". במכתב תקף שלום את בן-גוריון על סירובו לקבל את פרס ישראל על מפעל חיים, והאשים אותו בפגיעה במעמד הפרס מנימוקים לא ענייניים (שלום סבר כי הסיבה האמיתית לסירובו של בן-גוריון נובעת ממורת רוחו מממשלת ישראל או משר החינוך שלה), תוך שהוא מסווה זאת בטענה כי הוא לא ראוי לפרס מאחר שלא עשה אלא את חובתו. כנגד דברים אלה של בן-גוריון כתב שלום כי הם מעוררים ספק לגבי הצורך בפרס זה, שהרי מרבית הזוכים בפרס זה זכו בו על פועלם אותו עשו במהלך מילוי חובתם.
בשנת 1967, חתם שלום על עצומת תמיכה ציבורית נוספת, שפורסמה בעיתון "הארץ", והקוראת שלא לספח את השטחים שעברו לשליטתה של מדינת ישראל במלחמת ששת הימים.
ב-15 בנובמבר 1973, בעקבות מלחמת יום הכיפורים, חתם יחד עם מספר פרופסורים מהאוניברסיטה העברית, על מכתב לעורך, שפורסם ב-New York Review of Books. במכתב הם מאשימים את מדינות ערב ברצון להשמיד את מדינת ישראל ובחוסר נכונות לשלום, וקוראים לעולם ללחוץ על מדינות ערב לבחור בדרך השלום ולא המלחמה.
חלק ממשנתו הפוליטית, בעברית, פורסם במספר קובצי מאמרים: דברים בגו - פרקי מורשה ותחייה, עוד דבר - פרקי מורשה ותחייה (ב), וכן רציפות ומרד - גרשם שלום באומר ושיח. בין יתר הדברים שפורסמו שם, הביע שלום תמיכה בהפרדה בין דת ומדינה בישראל, התנגד לחקיקת החוק המכיר בסמכות זרם אחד בלבד של היהדות, וטען כי ללא ציונות אין לעם ישראל קיום.
קשרי ידידות ועבודה.
שלום עמד בקשרי ידידות ועבודה עם אישים גדולים רבים בתקופתו ונהג להתכתב עם רבים מהם. מבין השמות הרבים ניתן למנות את חנה ארנדט, דוד בן-גוריון, חיים נחמן ביאליק, יצחק בער, שמואל הוגו ברגמן, י. ח. ברנר, שלמה דב גויטיין, לאה גולדברג, ארנסט יונגר, יהודה יערי ואחיו אברהם יערי, ברל כצנלסון, ישעיהו ליבוביץ, יהודה לייב מאגנס, דב סדן, אהרן צרויה (עליו חלק במספר נושאים), עקיבא ארנסט סימון, מורטון סמית, ש"י עגנון, פרנץ רוזנצוויג, ארתור רופין, זלמן שזר, ואף הרב קוק והרב יצחק נסים. חברות הנפש ארוכת השנים עם וולטר בנימין הונצחה בספרו של שלום, ולטר בנימין – סיפורה של ידידות, ואת יחסו למרטין בובר, שעמו עמד בקשר רב, ולמרות ביקורתיות מסוימת, הושפע רבות מתורתו.
במהלך שנות השלושים נהג שלום להיפגש מדי שבת ולשוחח על עניינים ברומו של עולם, עם מספר מצומצם של חברים בביתו של ג'ורג' ליכטהיים, במה שנתפרסם כחוג פילג"ש, ע"ש שמותיהם של המשתתפים: יעקב פולוצקי, האנס יונאס, ה' לוי, ג'ורג' ליכטהיים, גרשם שלום, ושמואל סמבורסקי.
כאשר הגיע הסופר הארגנטיני המפורסם, חורחה לואיס בורחס, לירושלים בשנת 1971, לקבלת פרס ירושלים, משאלתו הייתה להיפגש עם שלום, שנענה לבקשתו והזמינו לביתו. בורחס אשר שילב ביצירותיו מוטיבים קבליים, טען כי הושפע מאוד מספריו של שלום, ובפרט מהספר Major trends in Jewish mysticism, שלדבריו הוא הטקסט הבהיר ביותר שנכתב על הקבלה.
דברי הערכה, תוארי כבוד, פרסים ומינויים.
מפעלו של שלום במדעי היהדות בכלל ובחקר הקבלה בפרט זכה להערכה רבה, לא רק בישראל אלא בעולם כולו, ולמפעליו המחקרים השפעה ניכרת, אשר חרגה מעבר לתחומים אותם חקר. פרופ' דניאל אברמס אמר עליו כי ופרופ' ליבס ציין כי .
ההערכה לה זכה שלום באה לידי ביטוי במספר הרב של הוועדות ומוסדות המחקר בהם היה חבר או ישב בגוף המנהל, וכן בפרסים ואותות הוקרה הרבים אותם קיבל, כדלקמן:
הנצחתו לאחר מותו.
החוקר יוסף דן, אשר היה תלמידו של שלום וכתב עליו ועל פועלו מחקרים רבים, כתב בשנת 2010:
לאור ההערכה לה זכה בחייו, הונצח שלום בדרכים רבות. לאחר מותו נקראו על שמו רחובות במספר ערים בישראל. על שמו נקראים גם מוסדות מחקר חשובים בתחום מחשבת ישראל, ובמהלך השנים נערכו כנסים וערבים רבים לזכרו. כמו כן, בסיום העברתה של ספרייתו המקיפה בתחום הקבלה לספרייה הלאומית, נקראה הספרייה על שמו, נערכה תערוכה על חייו ופועלו, ויצא לאור קטלוג בעל שני כרכים המתאר את תוכנה.
עם זאת, לא רק במפעלו החשוב של שלום מצאו החוקרים עניין אלא גם בחייו האישיים. במשך השנים יצאו לאור מספר ביוגרפיות וספרים המתעדים את חייו ואת קשריו עם בני משפחתו ועם חוקרים ואישים בעלי שם אחרים בעולם. העניין בשלום וחייו איננו נעצר בישראל, והביוגרפיות על חייו ופועלו נכתבות ומתורגמות לשפות רבות על ידי חוקרים חשובים מכל העולם.
עבודתו ונושאים מרכזיים במחקריו.
שלום החל לכתוב מגיל צעיר יחסית ולא פסק עד למותו. מרבית חיבוריו הם בתחום המיסטיקה היהודית וכוללים למעשה את כל הנושאים בתחום זה. מחקרו הגדול הראשון בתחום היה עבודת הדוקטורט שכתב על ספר הבהיר, אותו פירש ותרגם לגרמנית.
במשך השנים הוא פרסם מאמרים נוספים על ספר הבהיר, ספר היצירה ועל מקורות נוספים של המקובלים הראשונים, וחקר את היחסים בינם לבין יורדי המרכבה וספרות ההיכלות והמרכבה. כמו כן, בדק את השפעת תורת הגנוסטיות ותורת הקתרים על מקובלים אלה.