באוקטובר 1979 התפטר משה דיין, שר החוץ. התפקיד הוצע בתחילה לסגן ראש הממשלה יגאל ידין, שסירב לקבלו. במשך חמישה חודשים שימש מנחם בגין גם שר החוץ, ולאחר מכן הוצע התפקיד לשמיר. ב־10 במרץ 1980 התמנה שמיר לשר החוץ במקביל לסיום תפקידו כיושב ראש הכנסת, תפקיד אליו התמנה יצחק ברמן. הוא המשיך בתפקידו גם לאחר הבחירות לכנסת העשירית ב־1981 שבהן שוב ניצח הליכוד (בו הוצב במקום השביעי) ומנחם בגין הקים את ממשלתו השנייה. עם מינויו לתפקיד שר החוץ הופצו כותרות בעיתונים מרחבי העולם שבהן סופר על "עברו הטרוריסטי" של שר החוץ החדש.
ב-1981, במסגרת כהונתו כשר החוץ, שמיר נפגש עם קנצלר גרמניה המערבית הלמוט שמידט ושר החוץ הגרמני הנס-דיטריך גנשר בבון באמצע משבר ביחסי גרמניה–ישראל. המשבר נסוב סביב ביקורו של שמידט קודם לכן בערב הסעודית, במהלכו העלה הקנצלר טענה לפיה חש מחויבות מוסרית כלפי העם הפלסטיני והכריז שגרמניה תשקול מחדש את מדיניות מכירת הנשק שלה וייתכן שתפעל לקדם מכירת טנקים לצבאות ארצות ערב בכלל וסעודיה בפרט. שמידט הבטיח לשמיר כי ישמר את היחסים עם ישראל ללא שום הפרעה גופי תקשורת סילפו את דבריו. בהמשך נבלמה עסקת מכירת הנשק הגרמנית לסעודיה.
במאי 1981 נבחר פרנסואה מיטראן לנשיא צרפת והחל לפעול לקדם חיזוק ביחסי ישראל–צרפת לאחר תקופת קיפאון יחסי מאז האמברגו הצרפתי על ישראל בעקבות מלחמת ששת הימים. ב-3 במרץ 1982 מיטראן היה לנשיא הצרפתי הראשון שביקר במדינת ישראל. בעוד שמשרד החוץ הישראלי בראשות שמיר הציב לעצמו יעד להניא את צרפת מהיותה חלוצת קידום העניין הפלסטיני בעולם המערבי, מיטראן תבע בפני חברי הכנסת והממשלה להכיר במדינה פלסטינית. שמיר ניסה לקדם מגעים עם ברית המועצות, בעיקר בעבור העלאת שאלת מעמדם של יהודיה על הפרק. לשם כך פעמיים נפגש שמיר עם שר החוץ ובהמשך גם ראש הממשלה הסובייטי אנדריי גרומיקו, פעם ראשונה בתקופת ממשלת ישראל התשע עשרה (ממשלת בגין השנייה) ופעם שנייה בתקופת ממשלת ישראל העשרים ואחת (ממשלת האחדות, שבמסגרתה כיהן שמיר כשר החוץ וממלא מקום ראש הממשלה).
מאז מלחמת יום הכיפורים ב-1973, רוב מדינות אפריקה ניתקו קשריהן עם מדינת ישראל, ושמיר ראה חשיבות עילאית בייצוב מעמדה הבינלאומי של ישראל, בין לבין דרך חידוש היחסים עם מדינות עולם שלישי. בין היתר, בעת כהונתו של שמיר כשר החוץ חידשה ישראל את יחסיה עם זאיר (הרפובליקה הדמוקרטית של קונגו). בדצמבר 1982 ביקר שמיר בזאיר ונמען עם העריץ האוטוקרטי מובוטו ססה סקו והשניים חתמו על הסכם סיוע טכני. שנה לאחר מכן נחתם הסכם צבאי בין ישראל לזאיר, שכלל, מעבר לאספקת נשק ישראלי, גם אימון ישראלי של הצבא הקונגולזי. בהמשך, שמיר ושר הביטחון אריאל שרון ביקרו מספר פעמים בזאיר, ונחרדו לצפות בשימוש בנשק הישראלי למען רדיפה של האוכלוסייה האזרחית הקונגולזית בידי משטרו הדיקטטורי של ססה סקו.
בעת כהונתו כשר חוץ עמדה ישראל בהתחייבויותיה הטריטוריאליות על פי הסכם השלום עם מצרים, לרבות הנסיגה מסיני ופינוי יישובים, מהלכים מהם הסתייג כשהוחלט עליהם כשכיהן כיושב ראש הכנסת. "שיחות האוטונומיה", שהתקיימו בימיו של משה דיין כשר חוץ נזנחו, וניסיונות לתיווך כ"תוכנית פהד" משנת 1981, שבה הציע פהד, נסיך הכתר של ערב הסעודית, הכרה בישראל ומשא ומתן בין ישראל לבין אש"ף כשלו. בהמשך, ב-1982, על בסיס "תוכנית פהד", הליגה הערבית אימצה הכרה באש"ף כנציג הבלעדי של הפלסטינים. בצפון החלה הסלמה ביטחונית, ששיאה היה מלחמת לבנון הראשונה שפרצה ביוני 1982, אך לשמיר לא הייתה השפעה משמעותית על הלחימה בצפון. שמיר צידד במהלך שקידמה הממשלה לתקיפת הכור הגרעיני בעיראק ("מבצע אופרה") ביוני 1981.
ב־15 בספטמבר 1982 השתתף שמיר בישיבת הממשלה שאישרה את כניסת הפלאנגות הנוצריות למחנות הפליטים הפלסטינים בביירות, לאחר רציחתו של נשיא לבנון ומנהיג הפלנגות בשיר ג'ומייל. עם כניסתם למחנות חוללו הפלנגות את טבח סברה ושתילה. שמיר נקרא להעיד בפני ועדת כהן, שחקרה את הטבח, ונמנה עם האישים שהוזהרו על ידי הוועדה בנובמבר 1982 כי הם עלולים להיפגע מדו"ח הוועדה (בנוסף לשמיר הוזהרו גם מנחם בגין, אריאל שרון ורפאל איתן). הוועדה מצאה כי שמיר ידע על הטבח משלב מוקדם, אך לא פעל על מנת לאמת את המידע או ליידע גורמים אחרים. בסופו של דבר ננזף שמיר, אך לא נמצא כי יש לנקוט כנגדו בצעדים אישיים. שמיר המשיך לכהן כשר החוץ.
כמו כן, כשר חוץ, חיזק שמיר את היחסים עם מדינות הגוש הקומוניסטי. כהונתו כשר החוץ ידעה עלייה הדרגתית בהכרה של סין העממית בריבונות ישראל וקידום הסדר יחסים הדרגתי עם מדינות רבות ברחבי העולם להעלאת מעמדה של ישראל ביחס לקהילה הבינלאומית. בהמשך, בתקופתו כראש ממשלה, קידום הסדרים דיפלומטיים אלו הבשיל להסדרת יחסים דיפלומטים תקינים עם מספר מעצמות אזוריות ברחבי העולם (כולל הסדר יחסי ישראל–סין, יחסי הודו–ישראל ויחסי ברית המועצות–ישראל שבהמשך הפכו ליחסי ישראל–רוסיה).
ראש הממשלה – הקדנציה הראשונה (1983–1984).
ב־28 באוגוסט 1983, במהלך ישיבת ממשלה, הודיע לפתע מנחם בגין כי אינו יכול עוד להמשיך בתפקידו כראש הממשלה. שני המועמדים העיקריים לתפקיד זה היו שמיר ודוד לוי. לוי הכריז לעבר בגין "יש לך יורש", והתכוון לעצמו. שמיר ניסה לנהל משא ומתן עם לוי והציע לו תפקיד של סגן ראש הממשלה עם סמכויות מורחבות, אך לוי העדיף את ההתמודדות על תפקיד ראש המפלגה וראש הממשלה במרכז הליכוד. שמיר זכה בהתמודדות במרכז המפלגה ב-59% מן הקולות, והנשיא חיים הרצוג הטיל עליו את הרכבת הממשלה החדשה. ב-10 באוקטובר 1983 היה שמיר לראש הממשלה השביעי של מדינת ישראל. שמיר השאיר בידיו את תיק החוץ, שבו החזיק בממשלת בגין.
שמיר קיבל לידיו מדינה הנתונה במשבר עמוק – ביטחוני, כלכלי וחברתי. המיתון העמוק היה תוצאה של משבר עולמי ושל המדיניות הכלכלית השגויה של שר האוצר יורם ארידור. צה"ל היה עדיין עמוק בתוך לבנון (אם כי בתחילת ספטמבר 1983 נסוג מהרי השוף). החברה הייתה מקוטבת על רקע מלחמה זו בין הגושים הפוליטיים, קיטוב שבא לידי ביטוי שיא ברצח אמיל גרינצוויג, איש "שלום עכשיו".
המצב הכלכלי (1983).
פעולתו הראשונה של שמיר כראש ממשלה הייתה פיחות עמוק בערך השקל בשיעור של כ-23%, וזאת לאחר ישיבת ממשלה דרמטית שנמשכה שעות רבות. הפיחות החד בערך השקל ומערכת שיווק אגרסיבית של הבנקים הביאו לכך שהבנקים לא יכלו להמשיך לווסת את שערי מניותיהם. החשש כי המניות – וביחד עמן המערכת הכלכלית בישראל – ייפלו, וחסכונותיו של הציבור יאבדו, הביא את הממשלה להודיע כי תשלם לציבור מחיר מינימלי עבור המניות שברשותו. המסחר בבורסה הופסק לתקופה של אחד עשר ימים. כאשר מניות הבנקים, שהיו אחד ממוקדי ההשקעה העיקריים של הציבור, איבדו את המשיכה שלהן, פנה הציבור אל הדולר. ב־13 באוקטובר 1983 נחשפה תוכניתו של שר האוצר יורם ארידור להפוך את הדולר להילך חוקי בישראל.
שמיר התנגד לתוכנית הדולריזציה מחשש שהיא תגביל את הריבונות של ישראל בתחום החוץ. לפיכך בלם שמיר את המשך הדיונים בתוך הממשלה על התוכנית אך חשיפתה בדרך הדלפתה לתקשורת בטרם זמנה הביאה להתפטרות ארידור, ולהצבת יגאל כהן אורגד במקומו. כאשר נפתח מחדש המסחר בבורסה החלו ירידות שערים קיצוניות, שאילצו את הממשלה לרכוש את מניות הבנקים מן הציבור במחיר שאותו התחייבה לשלם. לשם כך היה צורך בהדפסת כספים נרחבת, והאינפלציה יצאה משליטה. מדד חודש אוקטובר 1983 עלה ב-21.1%.
המצב הביטחוני (1983–1984).
בלבנון המשיך צה"ל להסתבך. ב־4 בנובמבר 1983 אירע "אסון צור השני", שבו פוצץ מחבל מתאבד את בניין הממשל בצור; באירוע נהרגו 60 איש, מתוכם 28 חיילי צה"ל ושוטרי משמר הגבול. באירוע דומה ב־23 באוקטובר התפוצצה משאית תופת במפקדת הנחתים האמריקנים בביירות, והרגה כ־150 חיילים אמריקאים, דבר שהביא לנסיגת כוחות צרפת וארצות הברית מלבנון. ההתנגדות לצה"ל בלבנון התחזקה, ושהיית צה"ל בקו האוואלי גבתה מחיר דמים יומיומי. בעסקת חילופי שבויים כואבת הוחלפו 4,700 מחבלים ואסירים ביטחוניים כנגד שישה חיילי נח"ל שהיו בשבי אש"ף.
ב־6 בדצמבר 1983 התפוצץ מטען חבלה באוטובוס בירושלים וגבה שישה הרוגים ועשרות פצועים. ב־12 באפריל 1984 השתלטו מחבלים על אוטובוס בקו 300 בדרכו מתל אביב לאשקלון (פרשת קו 300). במאי 1984 חשף העיתון "חדשות" את העובדה כי המחבלים נותרו בחיים לאחר החטיפה, והביא צילום שצילם אלכס ליבק, שהראה את המחבלים בחיים; כעבור זמן התברר כי אהוד יתום, איש שירות הביטחון הכללי, הרג שני מחבלים שנתפסו בעודם חיים בפעולת החילוץ של האוטובוס, וזאת בהוראת ראש שירות הביטחון הכללי, אברהם שלום. תגובתו של שמיר הייתה מינוי ועדת בירור פנימית ("ועדת זורע"), ובריאיון לעיתונות הודיע "הייתה חריגה – זה לא יישנה". בפועל שיבשו אנשי שב"כ את החקירה, וניסו להטיל את האשמה בהריגת המחבלים על תת-אלוף יצחק מרדכי. פרשה זו הביאה למשברים חמורים בתקופת כהונתו השנייה של שמיר בראשות הממשלה.
ב־27 באפריל 1984 חשף השב"כ את קיומה של "המחתרת היהודית", שהתברר כי עמדה מאחורי פעולות שבוצעו בשנות השמונים והן: ההתנקשות בראשי ערים פלסטיניים, פיגוע ירי במכללה האסלאמית בחברון וניסיון לפיצוץ אוטובוסים שהסיעו ערבים במזרח ירושלים.