בשנים 1932–1934 שהתה בארצות הברית בפעילות ציונית ובאיסוף תרומות כמזכירת ארגון הנשים למען החלוצות. ילדתה שרה קיבלה שם טיפול רפואי למחלת הכליות הקשה שממנה סבלה. עם חזרתה מונתה למזכירת "הוועד הפועל", ההנהגה העליונה של ההסתדרות, שבה כיהנה לצד אישים כדוד בן-גוריון, דוד רמז וברל כצנלסון. היה לה תפקיד מרכזי במימוש רעיון ה"מפדה", מס שנגבה מחברי ההסתדרות לשם סיוע למובטלים.
ב-1938 השתתפה כמשקיפה בוועידת אוויאן, מטעם הסוכנות היהודית, יחד עם ארתור רופין ונחום גולדמן. הנהלת הסוכנות הייתה ספקנית לגבי תוצאות הוועידה אולם החליטה לשלוח נציגות. החשש שהובע בהנהלה היה כי היא תפגע במאמץ הציוני להפוך את ארץ ישראל ליעד ההגירה העיקרי של יהודי העולם.
בשנת 1943 נתנה עדות מרשימה מטעם הסנגוריה במשפט סירקין - רייכלין.
בשבת השחורה ב-1946 נשלחו רבים ממנהיגי הוועד הפועל, ובהם משה שרת, ראש המחלקה המדינית של הסוכנות היהודית, למעצר בלטרון. מאירסון החליפה אותו בתפקיד. למרות זאת, היא לא נחשבה אז לחברה בגוף העליון של מקבלי ההחלטות ביישוב העברי.
כשחיים ויצמן הביע התנגדות נחרצת למרי אזרחי נגד הבריטים, הייתה בין המתייצבים הבולטים מולו. לאחר ששוחרר שרת הוא ניהל את המחלקה המדינית מוושינגטון, ואילו מאירסון עמדה בראשה בירושלים ולמעשה ניהלה אותה בפועל.
בעת שירותה בארגון "ההגנה" היו למאירסון ארבעה שמות קוד שהידוע בהם הוא "פזית". שמות נוספים היו "ג'ק" (בארצות הברית), "וינר" ו"זהבה".
בטרם קום המדינה פגשה מאירסון פעמיים את עבדאללה מלך ירדן. בפגישה הראשונה, ב-17 בנובמבר 1947, היה עבדאללה לבבי ופייסן, והבטיח שלא תהיה התנגשות בין כוחותיו לבין היישוב, ואילו מאירסון הבטיחה שהיהודים יראו בעין יפה את השתלטותו על החלק הערבי של הארץ, כפי שיוחלט בתוכנית החלוקה. אולם ערב הפגישה השנייה, שהתקיימה ב-12 במאי 1948, כבר היה ברור שבדעתו לשלוח את הלגיון הירדני להילחם ביהודי ארץ ישראל. במאמץ אחרון להניא אותו, הגיעה אליו מאירסון מחופּשת לערבייה, בצוותא עם מומחה לענייני ערבים, עזרא דנין, שהתחזה לבעלה. כשהגיעה לבסוף למפגש אמר לה המלך בנימה של התנצלות שמהלך העניינים אינו תלוי עוד בו, והציע למאירסון שהיישוב היהודי בארץ יוכפף לשלטון ממלכת ירדן כמיעוט, יהודיה יקבלו ייצוג בפרלמנט משותף ואוטונומיה באזורי מגוריהם, ללא הקמת מדינה עצמאית וללא המשך עליית יהודים לארץ - הצעה שלא התקבלה על דעתה. המסקנה הברורה מהפגישה הייתה שעבדאללה אכן מתכוון להצטרף כצד במלחמה, וגולדה נפרדה מהמלך במילים: "ניפגש לאחר המלחמה".
יומיים לאחר מכן, בה' באייר תש"ח, 14 במאי 1948, חתמה גולדה מאירסון על הכרזת העצמאות בבית דיזנגוף, חתימה שהייתה מלווה, כפי שתיארה זאת, בבכי סוער מצִדה. לאחר החתימה יצאו אל ההמונים שהתקהלו מחוץ לבית דיזנגוף שני נואמים: תחילה בן-גוריון שנתן נאום מאופק, ומייד אחריו גולדה שנתנה נאום מרגש ונלהב.
מיד לאחר מכן נשלחה מאירסון לגייס כספים בארצות הברית למען המאמץ המלחמתי; בארצות הברית שהתה כבר קודם לכן באותה שנה, למען אותה מטרה.
מארצות הברית היא נשלחה לברית המועצות, אולם בוששה להגיע לשם לאחר שאושפזה בבית חולים בניו יורק בעקבות תאונת דרכים. הסובייטים, וגם הציבור בארץ, סברו שמדובר ב"מחלה דיפלומטית" כלשהי. הדבר מובן לאור העובדה שהמינוי נבע מניסיון של משה שרתוק (לימים שרת) להרחיקה מהארץ וממוקדי ההשפעה כי היה מאוים ממנה פוליטית וידע כי היא הראשונה בה יתמוך בן-גוריון שנתן בה אמון מלא (אך לא העריך באותה מידה את שרתוק).
צירה במוסקבה.
במוסקבה עמדה מאירסון בראש צירות ישראל בברית המועצות. כחלק מההכנות לנסיעה למוסקבה היה צריך למצוא מלווה דובר צרפתית, שכן הוחלט שהצרפתית תהיה שפת הדיפלומטיה הישראלית. לבסוף נבחרה צעירה ילידת פריז, לו קדר, שהתלוותה לנסיעה והפכה לעוזרת של מאירסון ולידידה קרובה שלה למשך שנים.
חוויה קשה לחברי המשלחת צפן הכורח להימנע מביקורי קרובי משפחה המתגוררים בברית המועצות מחשש לשלומם באווירה הסטליניסטית ששררה במדינה. הסובייטים האמינו בקיומה של אנטישמיות בארצות הלאום הקפיטליסטיות, ובשל כך קיבלו את הצורך במדינה יהודית כפתרון זמני. עם זאת, גרסו שבמדינות הקומוניסטיות לא קיימת אנטישמיות כלל, ולכן מגע בין יהודים במדינות אלו לבין ישראל הוא פסול מיסודו.
אף על פי כן לא נמנעו יהודים רבים מלבקר בבית הכנסת הגדול במוסקבה בחגים, בזמן שבו הגיעו אליו אנשי המשלחת הדיפלומטית הישראלית. קבלת הפנים שנערכה להם הייתה לבבית. עשרות אלפים הרעיפו אהבה רבה על נציגי המדינה היהודית הצעירה. מפורסמת מאוד תמונתה של גולדה מאירסון רוקדת עם היהודים בשמחת תורה, אשר הופיעה על שטר של עשרה ש"ח. אמנם אחרי זמן מה כבר גבר הפחד, והיהודים היו הססניים למדי לגבי התקרבות לדיפלומטים הישראלים. ב-1949 חזרה מאירסון לישראל כדי לכהן כשרת העבודה, אחרי שנבחרה לכנסת הראשונה מטעם מפא"י.
גולדה מאיר בממשלה.
שבע שנים הייתה מאירסון שרת העבודה – חמש שנים בממשלתו של דוד בן-גוריון ועוד שנתיים כאשר היה משה שרת ראש הממשלה. בתקופה זו שימשה זמן מה, בין השנים 1955–1956, יו"ר מועצת המנהלים של חברת עמידר. בתקופת כהונתה הונחה התשתית למשפט העבודה הישראלי, ונחקקו דיני העבודה הראשונים:
ב-31 בדצמבר 1954 חנכה את המרכז הראשון להכשרה מקצועית במדינת ישראל, בבאר שבע, אשר התפתח למכללה הטכנולוגית ללימודי הנדסאים.
בעת כהונתה כשרת העבודה והבינוי גולדה מאיר הייתה אחראית למפעל השיכון ההמוני בו תוך שנים ספורות נבנו שיכונים עבור מאות אלפי העולים וחוסלו המעברות.
ב-1955 הציבה אותה מפא"י כמועמדת מטעמה לראשות עיריית תל אביב-יפו מול מועמד הציונים הכלליים, חיים לבנון. באותה עת לא היו נהוגות בחירות ישירות, וחברי מועצת העיר הם שבחרו בראש העירייה. מאירסון נהנתה מתמיכתן של סיעות השמאל, ואילו סיעות הימין תמכו בלבנון. מפא"י אכן ניצחה בבחירות עם 30.6% מהקולות, ומאירסון ציפתה כי חברי הסיעות הדתיות יתמכו במועמדותה, אך חלקם הביעו את התנגדותם לכך שאישה תכהן כראש העירייה וחלקם התנו את תמיכתם בכך שתופסק התחבורה הציבורית בשבת בחיפה. את ההתנגדות חיזק רב קהילת צ'רנוביץ בעיר, הרב שמואל מאיר הולנדר, ששלח ללבנון מכתב בו פירט את הסיבות הדתיות כנגד בחירת אישה לתפקיד, וכן הודה על "ההוספה שאושר לי על משכורתי הרבנית". בסיבוב ההצבעה הראשון במועצת העיר קיבלה מאירסון 13 קולות, לעומת 8 ללבנון ו-5 לנציג תנועת החרות משה איכילוב, אלא שהחוק דרש אז רוב מוחלט, כלומר 16 קולות, שהושג רק בסיבוב ההצבעה הרביעי, בו נבחר לבנון עם 16 קולות הציונים הכללים, חרות והדתיים כנגד 14 קולות מפלגות השמאל. מאירסון הגיבה על התוצאות באומרה כי "בארץ זו של חנה סנש מעזים בשנת 1955 להעלות מחדש את הארגומנטציה החשובה הזו – שאין זכות שווה לאישה במדינת ישראל".
כחברת ממשלה תמכה מאירסון בפעולות התגמול וצידדה בעמדתו הנִצית של בן-גוריון. משחזר בן-גוריון ב-1955 לראשות הממשלה הלכו והחריפו עימותיו עם שׁרת, שר החוץ שלו. בן-גוריון הציע למאירסון להחליף אותו כשרת חוץ ביוני 1956; היא נענתה להצעה, ורכשה בכך את עוינותו של שׁרת, שראה אותה כמי שהייתה שותפה להדחתו. כשנכנסה לתפקידה עברתה את שם משפחתה מ"מאירסון" ל"מאיר", בהוראתו של בן-גוריון.
היוצרות התהפכו ב-1960 בשיאה של פרשת לבון, תוצאת העסק הביש. בן-גוריון יצא באותה תקופה בחריפות כנגד פנחס לבון וטען שחייבים לברר את מידת אחריותו לפרשת הריגול והחבלה במצרים. משוועדת שרים זיכתה את לבון התפטר בן-גוריון וקרא לחקירה משפטית בעניין. הוא החל במאבק נזעם נגד הנהגת מפא"י והאשימהּ בשחיתות, ומאיר הייתה לאחת מגדולי יריביו. לימים אפילו החרימה את מסיבת יום הולדתו ה-80 ב-1966, התנהגות שהעליבה אותו קשות. רק בשנותיו האחרונות של בן-גוריון התרחש מעין פיוס בין השניים.
במשרד החוץ כיהנה מאיר עשר שנים. זמן קצר לאחר כניסתה לתפקיד החל מבצע קדש. כשהגיעה לעצרות האו"ם נתקלה מאיר בבידוד בינלאומי הולך וגובר ובעקשנות הערבים, שהדפו כל ניסיון לפשרה.
מאיר עשתה מאמץ גדול להבקיע את חומת המצור המדיני באמצעות התחברות למדינות העולם השלישי, בעיקר על ידי טיפוח יחסי אפריקה–ישראל. היא תרמה להבאת אלפי אפריקאים לישראל על מנת שירכשו השכלה ויקבלו הדרכה חקלאית, ומומחים ישראלים רבים יצאו לסייע בכלכלה האפריקנית. בדיעבד, התבררה ההשקעה הגדולה באפריקה כתמימה, שכן מדינות היבשת השחורה נטשו את ישראל בשעתה הקשה ביותר, בזמן מלחמת יום הכיפורים; בזו אחר זו הן הודיעו על ניתוק הקשרים עִמה. מאיר הוסיפה להצדיק את המאמצים באפריקה גם אז כהגשמת חובה יהודית מוסרית של סיוע למדוכאים ומימוש דברי הרצל: "כשאראה בגאולת בני עמי היהודים, ארצה להושיט יד גם לגאולת האפריקאים".
ב-1966 החליף אותה אבא אבן בתפקיד שר החוץ. עייפות ובריאות רופפת אילצו אותה לפרוש מהממשלה, אך לא מהכנסת. מחלת הסרטן תקפה אותה אז, אולם היא הוסתרה מעיני הציבור, ולא מנעה ממנה לתפקד היטב בשנים לאחר מכן. את טיפוליה הכימותרפיים קיבלה בחשאי.
במהרה חזרה מאיר לתפקיד פוליטי מרכזי – למזכ"לות מפא"י בתקופה שבה נעשה מאמץ לאחדה עם רפ"י ועם אחדות העבודה - פועלי ציון, מאמץ שהתגשם ב-1968 עם הקמת מפלגת העבודה. גם במפלגה המאוחדת היא כיהנה כמזכ"לית. היא פרשה מהתפקיד באותה שנה, אולם עתידה הייתה לחזור במהרה ובאופן מפתיע למרכז הבימה הפוליטית.
כראש ממשלה.