באותה עת עשו דרכן לנושאות המטוסים היפניות שלוש טייסות מפציצי צלילה. הטייסות עמדו לשוב לאחור לאחר שלא הצליחו למצוא את הכוח היפני, אך מפקד הכוח וייד מקלוסקי הורה להמשיך בחיפושים. בשעה 09:55 זיהה מקלוסקי את המשחתת "אראשי" בעודה מנסה לשוב למבנה הכוח, לאחר שהתעכבה כדי להטיל פצצות עומק באזור, לאחר שהצוללת האמריקנית "נאוטילוס" שיגרה טורפדו לעבר אוניית המערכה קירישימה. לאחר שתיקן את נתיב הטיסה של הטייסת, זיהה מקלוסקי את כוח המהלומה הראשון בשעה 10:05.
שלוש הטייסות סגרו על נושאות המטוסים היפנים משלושה כיוונים שונים, ובתאום זו עם זו, בעוד השמיים שלפניהם ריקים ממטוסי אויב. באותה עת היו עסוקים מטוסי הקרב בהדיפת מפציצי הטורפדו, ומטוסי תקיפה נוספים עמדו על סיפוני נושאות המטוסים, חמושים מתודלקים ומוכנים להמראה לתקיפת נושאות המטוסים האמריקניות. צינורות ומכלי דלק היו מפוזרים על סיפוני ההמראה, וחילופי התחמושת התכופים שאירעו בשעות האחרונות הביאו לכך שפצצות וטורפדו נערמו על הסיפונים ובהאנגרים תחת שיאוחסנו במחסני תחמושת. כל אלה הפכו את נושאות המטוסים היפניות לפגיעות ביותר. בשעה 10:20 הורה נגומו על שיגור המטוסים.
בשעה 10:24 תקפו בהפתעה מפציצי הצלילה האמריקנים את נושאות המטוסים היפניות העמוסות במטוסים. אקאגי ספגה שתי פגיעות ישירות, אחת במסגרת האחורית של מעלית אמצע האונייה, והשנייה בעורף השמאלי של סיפון ההמראה. כמעט בו זמנית, ספגה קאגה ארבע פגיעות ישירות בחלקים הקדמי, האמצעי והאחורי של סיפון ההמראה. הפצצה שנחתה באמצע הספינה, פגעה בגשר הפיקוד של קאגה והרגה את מפקד נושאת המטוסים קפטן ג'יסקו אוקאדה, ורבים מקציניו. בשעה 10:25 תקפו מפציצי הצלילה את נושאת המטוסים סוריו, ובתוך שלוש דקות נרשמו שלוש פגיעות: אחת בסיפון ההמראה לפני המעלית הקדמית, ושתי האחרות במעלית האמצע והרסו כליל את הסיפון והעלו באש את מחסני הדלק והתחמושת.
במצב רגיל, לא היה די בפגיעה של כמה פצצות על מנת להשמיד אונייה גדולה כנושאת מטוסים, אלא שבמקרה זה היו סיפוני החימוש עמוסים במטוסים חמושים ומתודלקים המתכוננים לעליה לסיפון ההמראה. בנוסף, החלו להתפוצץ הפצצות היפניות שנפרקו קודם לכן ממפציציהן אך לא הורדו מבעוד מועד למחסנים ממוגנים. תוך דקות ספורות החלו שלוש נושאות המטוסים לבעור. בנוסף להפצצות מן האוויר הגיעה לאזור הצוללת אמריקנית "נאוטילוס," אשר ירתה שלושה טורפדו לעבר נושאות המטוסים היפניות. טורפדו אחד הצליח לפגוע בנושאת מטוסים יפנית, אך לא התפוצץ.
תוך דקות מפגיעת הפצצות הכריז קפטן ריוסאקו ינאגימוטו, מפקד הסוריו, על נטישת האונייה, ובשעה 19:13 טבעה נושאת המטוסים, כשעל סיפונה 718 מאנשיה, כולל קפטן ינאגימוטו. מספר דקות לאחר מכן, בשעה 19:25, טבעה גם קאגה, כשעל סיפונה 800 מאנשיה. לאחר שהעביר נגומו את דגלו לסיירת נאגרה בשעה 11:30, התפנו אנשי הצוות של אקאגי ועברו למשחתות, ובשעה 19:20 ביקש קפטן טאיג'ירו אאוקי רשות מיממוטו להטביעה, אך נתקל בסרוב, והאקאגי המשיכה לצוף לעוד מספר שעות.
התקפת הנגד היפנית והתגובה האמריקנית.
לאחר שאקאגי יצאה מכלל פעולה, עבר הפיקוד על מבצעי האוויר של כוח המהלומה באופן זמני לידיו של טאמון יאמגוצ'י בהיריו, נושאת המטוסים היחידה שטרם נפגעה. חרף המכה הכואבת שספגו, התארגנו היפנים לתקוף את האמריקנים, ויאמגוצ'י הזניק בשעה 10:40 18 מפציצי צלילה מלווים בשישה מטוסי קרב מנושאת המטוסים שלו. המטוסים היפנים עקבו אחרי המטוסים האמריקנים, ובעזרתם איתרו את הספינות האמריקניות. בהתקרבם לנושאות המטוסים האמריקניות נתקלו היפנים במטוסי קרב אמריקנים שהסבו להם אבדות כבדות, אך שמונה מטוסים הצליחו לחדור דרך מעטה ההגנה. שניים הופלו באש נ"מ, אך ששת הנותרים הצליחו לשחרר את פצצותיהם, ושלוש פצצות פגעו ישירות ביורקטאון. אחת הפצצות פערה חור בסיפון ההמראה, פצצה נוספת חדרה לגוף האונייה ופגעה במערכת הדוודים, ופצצה שלישית פגעה בעמדת נ"מ. אולם, צוות בקרת נזקים עבד ביעילות כה רבה עד ששלוש שעות לאחר מכן הצליחה היורקטאון לחזור לפעילות כמעט מלאה. בהתקפה זו איבדו היפנים 13 מפציצי צלילה ושלושה מטוסי קרב.
בשעה 12:45 המריא מהיריו גל התקפה נוסף שכלל 10 מפציצי טורפדו ושישה מטוסי קרב. בשעה 14:34 תקף הגל את נושאת המטוסים יורקטאון וגם הפעם התפתח קרב אווירי בין מטוסי קרב אמריקנים לבין היפנים, אך היפנים שוב הצליחו לחדור דרך מעטה ההגנה. הטייסים היפנים הצליחו לשגר חמישה טורפדו לעבר היורקטאון ושניים מהם פגעו בה בשעה 14:45. נושאת המטוסים ניזוקה באופן קשה, איבדה את יכולת ההיגוי שלה, והחלה לנטות לצד שמאל. כה כבד היה הנזק ולא ניתן לתיקון עד שהיה הכרח לנטוש אותה בתוך עשר דקות מפגיעת הטורפדו, ופלטצ'ר העביר את דגלו לסיירת הכבדה אסטוריה. מבין הטייסים היפנים שיצאו להתקפה, שבו להיריו רק חמישה מפציצי צלילה ושלושה מטוסי קרב. אלה דיווחו שפגעו בנושאת מטוסים אחרת מזו שנפגעה בגל הראשון מהיריו, ולכן הניחו ששתי נושאות מטוסים אמריקניות נפגעו קשה, אך למעשה בשני המקרים הייתה זו היורקטאון. התיקונים לאחר ההתקפה הראשונה היו כה יעילים עד שהטייסים היפנים טעו לחשוב שמדובר בנושאת מטוסים שונה.
בזמן שהיפנים התקיפו את הספינות האמריקניות, גילה מטוס סיור אמריקני את מיקומה של נושאת המטוסים היריו. בתגובה המריאו בשעה 15:30 24 מפציצי צלילה מאנטרפרייז, ו־16 מפציצי צלילה מהורנט המריאו חצי שעה לאחר מכן. בשעה 17:00 איתרו הטייסים האמריקנים את היריו, וחמש דקות לאחר מכן החלו לתקוף אותה. התוקפים האמריקנים, שנהנו בשלב זה מעדיפות מספרית, הצליח לחדור את מסך ההגנה של נושאת המטוסים והטילו את פצצותיהם. ארבע פצצות פגעו ישירות בהיריו, וגרמו לשריפה רבתי בכל רחבי הספינה, עליה לא הצליח צוות בקרת הנזקים היפני להשתלט. בראותם את ארבע נושאות המטוסים היפניות בוערות, התמקדו הטייסים האמריקנים בתקיפת האוניות האחרות בכוח המהלומה. אך התקפות חוזרות ונשנות לא הביאו לכל פגיעה.
לאחר שלא הצליחו להשתלט על השריפה והאונייה נעצרה, הורה קפטן טומאו קאקו לצוותו לפנות את ההיריו. מפקד פלגת נושאות המטוסים השנייה, אדמירל משנה יאמגוצ'י, לקח על עצמו את האחריות לתבוסה, החליט להישאר על סיפון ההיריו, והורה על מתן מכת חסד לנושאת המטוסים באמצעות שיגור טורפדו ממשחתות. בשעה 05:10 פגעו הטורפדו בהיריו והיא החלה שוקעת. שעתיים לאחר מכן התקבל דיווח ממטוס ימי לפיו היריו עדיין צפה, ועל סיפונה ניצולים. לפיכך הורה יממוטו לנוגומו לשוב לאזור, והאחרון שלח משחתות ומטוסים ימיים, אך ההיריו לא נמצאה. היא שקעה כשעל סיפונה 416 מאנשי צוותה, וכן עם קאקו מפקדה, ויאמגוצ'י, מפקד פלגת נושאות המטוסים השנייה.
הדילמה של יממוטו.
אור ליום 4 ביוני נמצאה אוניית הדגל של יממוטו, היאמטו, כ־800 מילין צפונית־מערבית לאטול. יממוטו לא היה מודע לקשיים שנתקלו בהם מטוסי הצי בהתקפה על מידוויי, ולכן, עם קבלת הדיווחים ממטוס הסיור על הימצאותן של ספינות אמריקניות באזור, ציפה שנגומו ינחית עליו את מטוסי הגל השני שעמדו בעתודה. כל שעות הבוקר והצהריים נאלץ יממוטו להסתמך על דיווחי מטוסי הסיור שנשלחו על ידי נגומו, דבר שגרם לאיבוד זמן בהעברת השדרים אל מטהו. לקראת השעה 11:50 בצהרים קיבל יממוטו ידיעה על פגיעת האמריקנים בשלוש מתוך ארבע נושאות המטוסים של נגומו. משהתקבל המידע, החליט יממוטו לשוט לעזרת פקודו עם כל ספינותיו על מנת להפעיל את התותחים הכבדים של אוניות המערכה שלו. אחרי עיכובים של שעה, יצאו ספינותיו לכיוון מידוויי. במקביל הורה לשתי נושאות המטוסים בפיקודו של קקוג'י קקוטה, שיצאו קודם לכן לתקוף את האיים האלאוטיים, להפליג לכיוון מידוויי, וכן הורה לאדמירל קונדו, מפקד כוח הנחיתה על מידוויי, לשלוח ספינות להפגיז את מידוויי ולהשמיד את המתקנים ששרדו את ההתקפה האווירית על האטול, במיוחד את שדות התעופה, על מנת למנוע מהאמריקנים את האפשרות להשתמש בהם בהתקפת נגד אווירית על היפנים. תוך זמן קצר שלח קונדו כוח של ארבע סיירות כבדות ושתי משחתות בפיקודו של תת־אדמירל טקאו קוריטה.
יממוטו קיווה שנושאת המטוסים היריו, שלא נפגעה בהתקפה הראשונה, תוכל להשמיד לפחות חלק מנושאות המטוסים האמריקניות. עד אז, כך קיווה, יוכל להגיע לאזור ולנהל קרב לילה שבו יעמוד היתרון לצידו בזכות עדיפותו המספרית, במיוחד בספינות כבדות. בינתיים הורה לכוחותיו לעבור לכוננות קרבית ולסגת זמנית. שדר שהתקבל מנושאות המטוסים של קקוטה הבהיר שהן לא יספיקו להגיע לאזור מידוויי אלא ב־8 ביוני.
בשעה 17:55 התקבל שדר מנגומו, שבו הוא סיפר על אובדנה של נושאת המטוסים האחרונה. בשעה 21:30 קיבל יממוטו דיווח מוטעה לפיו לאמריקנים לפחות חמש נושאות מטוסים. למרות הדיווח, יממוטו נותר נחוש בדעתו לנהל קרב לילה, והורה לקונדו לתקוף את כוחות המשימה האמריקנים. מדיווחים מאוחרים יותר עלה שהאמריקנים נסוגים, ובשל המרחק בינם לבין היפנים, אין סיכוי לקרב לילה. בעקבות זאת החליט יממוטו לזנוח את המבצע, ובשעה 00:15 (5 ביוני) הורה לקונדו ולנגומו לבטל את מתקפת הלילה ולהצטרף לכוח העיקרי. בשעה 02:50 נתן יממוטו את אישורו לטבע את אקאגי הפגועה, וחמש דקות לאחר מכן הוציא פקודה נוספת שהכריזה על ביטול מבצע מי ונסיגה ליפן.