לאחר היבחרו של ג'ון קנדי ב-1960, מינה את אחיו לתפקיד התובע הכללי. הבחירה נחשבה על ידי רבים כשנויה במחלוקת, ועיתון הניו יורק טיימס טען שרוברט לא מנוסה ולא מתאים לתפקיד. לא היה לו ניסיון בבתי משפט מחוזיים או ממשלתיים, והנשיא התבדח וטען שרק ניסה לתת לו ניסיון משפטי לפני שיעסוק בעריכת דין. עם זאת, היה לקנדי ניסיון במאבק בפשע המאורגן.
לפי בובי בייקר, מזכיר הרוב בסנאט ותלמידו של לינדון ג'ונסון, הנשיא הנבחר לא רצה למנות את אחיו לתפקיד, אולם אביהם היה זה שלחץ עליו. בשם ג'ונסון, לחץ בייקר על הסנאטור ריצ'רד ראסל לאשר הצבעה קולית על מינויו של קנדי בינואר 1961, בגלל סיכוייו החלשים של קנדי להיבחר.
קנדי בחר בסגנים ובצוות מעולה, ביניהם ביירון וייט וניקולס קצנבך.
קנדי היה אדם חזק בממשלו של אחיו: מלבד העובדה שניהל את מסע הבחירות והיה התובע הכללי, הוא שלט במינויים הפוליטיים והיה היועץ של אחיו. הוא נחשב לאחד מהתובעים הכלליים החזקים והמשפיעים ביותר. הוא היה היועץ הקרוב ביותר לאחיו והיה האדם השני בממשלו של אחיו.
הנשיא טען שהוא יכול לסמוך על אחיו שיבצע את המטלות, וטען שהוא מצוין בארגון.
ברלין.
כאחד מיועציו הקרובים של הנשיא, מילא קנדי תפקיד חשוב בטיפול במשבר ברלין. בעזרת קשריו עם המרגל הסובייטי גיאורגי בולשקוב, מילא תפקיד חשוב בדיפלומטיה בין שתי המדינות. הקשר אפשר לו לכנס את ועידת וינה ביוני 1961, ולהרגיע את המתיחות בצ'ק פוינט צ'ארלי באוקטובר.
משימה דיפלומטית באינדונזיה.
בפברואר 1962 ביקר רוברט קנדי באינדונזיה, בניסיון למנוע את ה"עימות" בין אינדונזיה למלזיה, ובניסיון לתווך בין אינדונזיה להולנד כדי למנוע את חדוש הלחימה במערב גינאה החדשה בזמן שבאותו חודש הייתה שם הפסקת אש זמנית. הנסיעה לא הניבה את ממוש רצונו בשתי המטרות. רק ביולי-אוגוסט, 1962 הצליח אחיו, הנשיא ג'ון קנדי להביא את נציגי אינדונזיה והולנד למשא ומתן שהניב הסכם ששם קץ ללחימה. בינתיים, ב 2 ביולי הצליח ג'ון קנדי לדאוג לשחרורו של הטיס האמריקני אלאן לורנס פופ ממאסר, פופ נדון למוות באינדונזיה בעוון רצח 17 חיילים ו-6 אזרחים בהפציצו תהלוכה נוצרית בעיר אמבון בשנת 1958. פופ הסתנן אל תחומה האווירי של אינדונזיה במטוס שהמריא מהפיליפינים במשימה חתרנית של ה-CIA שמעולם לא הוצהרה קודם לכן, ונועדה לערער את משטרו של סוקרנו. פופ נטש את מטוסו, נפצע ונלכד. משפטו חשף את מעורבות ה-CIA במרד פרמסטה , וסיפק לסוקרנו צידוק לטענותיו בנאומו: "והיו שהגיעו מהפיליפינים", שזרים מעורבים בניסיון להדיחו מהשלטון באינדונזיה.
פשע מאורגן ואיגודי העובדים.
כתובע הכללי, לחם קנדי מול הפשע המאורגן והמאפיה, ונכנס לעימותים עם ראש ה-FBI, ג'ון אדגר הובר. מספר ההרשעות של פושעים עלה בשמונה מאות אחוזים בכהונתו. קנדי ניסה לגרום ל-FBI לזנוח את המאבק בקומוניזם לטובת מאבק בפשע מאורגן. קשריו עם אחיו אפשרו לו לגבור על הובר במאבק. הובר לא אהב את קנדי, בעיקר מפני שלא הצליח לשלוט בו.
הוא ניסה לתבוע את ג'ימי הופה, נשיא איגוד נהגי המשאיות, בגלל שחיתותו. הטינה ביניהם הובילה להאשמות של הופה שקנדי רודף אחריו באופן אישי. ב-7 ביולי 1961, לאחר היבחרו מחדש של הופה לנשיאות האיגוד, טען קנדי שהתיק של הממשלה נגדו לא השתנה. כעבור שנה, הודלף שהופה טען בפני פעיל שגירש את קנדי באופן פיזי ממשרדו. ב-1964, נעצר הופה על מתן שוחד למושבעים. לאחר שגילה על הרשעתו של הופה, בירך קנדי את שלושת התובעים.
זכויות האזרח.
ב-1961 התחייב קנדי לזכויות האזרח מטעם הממשל. הוא הביע תמיכה בפסק דין בראון נגד מועצת החינוך ותמך בביטול ההפרדה הגזעית מסיבות חוקיות.
במאי 1961, טען קנדי שבתוך שלושים או ארבעים שנים ייבחר אדם שחור לנשיאות. משפחתו תמכה בברק אובמה ב-2008.
בפברואר 1962, הציג ג'ון אדגר הובר, שראה במרטין לותר קינג, מנהיג התנועה לזכויות האזרח, כפורע חוק ואויב המדינה, האשמות כלפי קינג וטען שעוזריו הקרובים היו קומוניסטים. הובר צותת לשיחותיו של קינג. קנדי ביקש מקינג להיפטר מהעוזרים החשודים, אולם קינג סירב. באוקטובר 1963, הסמיך קנדי את ה-FBI לצותת לקינג למשך חודש, אולם הובר הרחיב את הצו. ההליך נמשך עד ליוני 1966 ונחשף כמה ימים לפני מותו של קנדי.
קנדי המשיך לתמוך בזכויות האזרח, ניסה לסייע לקינג במעצריו ותבע פוליטיקאים מושחתים מהדרום. במהלך כהונתו, פעל למען ביטול ההפרדה הגזעית במוסדות הממשלתיים, דרש העסקת שחורים ותקף את סגן הנשיא ג'ונסון שלא ביטל את ההפרדה הגזעית אצלו. עם זאת, הציתות לקינג הוביל ליחסים מתוחים בין משפחת קנדי ובין פעילי זכויות האזרח.
רוברט היה היוזם של רוב השיפורים בנושאי זכויות האזרח במהלך ממשל קנדי. הוא התעקש שקנדי ינאם לאומה בנושא.
קנדי פעל בתגובה למאמצי פעילי זכויות האזרח להסיע אוטובוסים משולבים גזעית בדרום. לאחר שפצצה הוטמנה באוטובוס, שלח קנדי את יועציו לשמור על האוטובוסים. הוא נתן להם אישורים מיוחדים להסיע את האוטובוסים.
לאחר התקפה על כנסייה בפטיסטית באלבמה בה היו קינג ותומכיו, טלפן קנדי אל קינג וביקש ממנו לא לעזוב את הבניין עד לאבטחת האזור. קינג הודה לקנדי על כך ששלח חיילים להגן עליו.
ניסיונותיו לטפל בנושא הגזעי נקשרו לוועידה עם ניקיטה חרושצ'וב ושארל דה גול. הוא האמין שמהומות גזעיות יפגעו בנשיא. עם זאת, מנהיגי זכויות האזרח החשיבו אותו לפשרן מדי. בניסיון להבין את השחורים, נפגש במאי 1963 עם משלחת שחורה בהנהגת ג'יימס בולדווין.
בספטמבר 1962, שלח חיילים כדי לאפשר לתלמיד שחור להירשם לאוניברסיטת מיסיסיפי. הוא קיווה שהמושל יאפשר הרשמת שחורים לאוניברסיטאות ודאג מעימותים. הנשיא קנדי נאלץ לשלוח חיילים לאזור לאחר שאלימות פרצה. אולם קנדי המשיך להתעקש על זכותם של תלמידים שחורים להירשם לאוניברסיטאות. הוא החל שיתוף פעולה עם מנהיגי תנועת זכויות האזרח, ועבד יחד עם קנדי וג'ונסון כדי לנסח את חוק זכויות האזרח. בין דצמבר 1961 לדצמבר 1963, הרחיב את המחלקה לזכויות האזרח בשישים אחוזים.
תעשיית הפלדה.
קנדי השתמש בכוחו כדי להשפיע על תעשיית הפלדה לא להעלות מחירים. וול סטריט ג'ורנל תקף את מדיניותו וטען שפעל בכוח כדי להשיג את המטרה. נטען שקנדי הפר את חירויות האזרח.
עונש מוות.
במהלך כהונת אחיו כנשיא, ביצע הממשל את עונש המוות האחרון ב-1963 וקנדי, כתובע הכללי, ייצג את הממשלה.
ב-1968, תמך קנדי בחוק שהיה אמור לבטל את עונש המוות.
קובה.
לבקשת אחיו, פיקח קנדי על פעילות ה-CIA נגד פידל קסטרו לאחר הפלישה למפרץ החזירים. הוא גם סייע לפתח את האסטרטגיה לביצוע סגר ימי על קובה במהלך משבר הטילים בקובה במקום פעולה צבאית שהייתה מובילה למלחמה גרעינית. קנדי היה ניצי יחסית ובהתחלה תמך בפעולה צבאית, אולם לאחר מכן העדיף להרגיע את האזור.
היסטוריונים התווכחו האם האחים ידעו על תוכניות של ה-CIA לרצח קסטרו. אחרים טענו שה-CIA פעל על דעת עצמו.
מסמכים ששוחררו לציבור ב-2007 חשפו שלפני הפלישה למפרץ החזירים, הסמיך קנדי עצמו ניסיון התנקשות. אולם אחרים טענו שקנדי הנחה את ה-CIA לבטל כל ניסיון להתנקש בקסטרו. לאחר מכן היה מעורב בתוכניות להפלת קסטרו.
במהלך משבר הטילים בקובה הצליח קנדי לרסן את הניצים בממשלה. הוא השפיע על אחיו והוביל אותו למדיניות של סגר ימי על קובה. הוא נפגש עם חברי הממשלה הסובייטית ומנע מלחמה גרעינית.
בלילה האחרון של משבר הטילים, אמר הנשיא קנדי: "תודה לאל על בובי".
ההתנקשות בנשיא ג'ון קנדי.
במהלך רצח קנדי ב-22 בנובמבר 1963, היה רוברט בביתו עם עוזריו ממחלקת המשפטים, כשג'ון אדגר הובר התקשר לבשר לו על החדשות. לפני שיכול היה לשאול שאלות, ניתק הובר. קנדי טען שהובר נהנה לספר לו את החדשות. לאחר מכן נודע לו על מות אחיו. מעט לאחר מכן טלפן למקג'ורג' באנדי בבית הלבן, וביקש ממנו להחליף מנעולים לתיקיות של הנשיא. הוא ציווה על השירות החשאי לפרק את מערכת ההקלטה הסודית בחדר הסגלגל. לאחר מכן שאל את ראש ה-CIA האם היה מעורב במותו של אחיו.
קנדי עצמו טען שחשב שהוא המטרה להתנקשות ולא אחיו. בימים לאחר ההתנקשות, כתב לשני ילדיו וטען שכבני המשפחה הבוגרים יש להם אחריות לזכור את דודם. בהתחלה התנגד לדרישתה של ג'קלין לסגור את ארון הקבורה, אולם לאחר שראה את הגופה שינה את דעתו.
מנהיגי המפלגה הדמוקרטית ביקשו מקנדי להציג סרט על אחיו בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1964. כשהגיע לנאום, הקהל, מנהיגי המפלגה, הנבחרים והצירים הריעו לו במשך עשרים ושתיים דקות. הוא נאם בנוגע לחזונו של אחיו בנוגע למפלגה, ואז ציטט מרומיאו ויוליה, לבקשת ג'קלין:
החקירה של ועדת וורן קבעה שהנשיא נרצח בידי לי הארווי אוסוולד שפעל לבדו. ב-27 בספטמבר 1964, הודיע קנדי שלדעתו אוסוולד הוא הרוצח היחידי. הוא שיבח את הוועדה על פעילותה. עם זאת, נטען שבפרטיות ביקר את הדו"ח אבל לא רצה לפתוח את הנושא מחדש. בנו טען שאביו האמין שהוועדה ביצעה עבודת טיוח.
הרצח השפיע מאוד על קנדי והוא שקע לדיכאון.
מועמד לתפקיד סגן הנשיא.
לאחר ההתנקשות באחיו, הפיכתו של לינדון ג'ונסון לנשיא ופינוי תפקיד סגן הנשיא, נחשב קנדי למועמד לסגנו של ג'ונסון ב-1964. רבים קראו לו להתמודד בשם אחיו, וסקרים הראו על תמיכה ברעיון. מספר התומכים בו השתווה כמעט לתומכי ג'ונסון.
למרות האהדה כלפיו במפלגה, לא רצה הנשיא ג'ונסון שקנדי יתמודד איתו. שני האנשים שנאו אחד את השני מאז שנפגשו ב-1953, וכהונתו של קנדי כנשיא רק החמירה את המצב. ג'ונסון בחר ביוברט האמפרי לסגנו.