היחסים בין קליגולה לאחיותיו תמיד נחשבו לקרובים במיוחד. שלוש אחיותיו של קליגולה הופיעו לצידו באירועים ממלכתיים, ואף על מטבעות הממלכה הרומית. רבים מההיסטוריונים בני התקופה, כיוסף בן מתתיהו, סווטוניוס ודיו קסיוס מדווחים כי הקיסר חי חיי זימה עם שלוש אחיותיו. נירון היה, אם כן, בנה של אישה בעלת השפעה, וידועה לשמצה. אך עד מהרה סר חינה בעיני אחיה. לאחר מות האחות הבכורה, דרוסילה, בשנת 38, מאס קליגולה אף ביתר אחיותיו, ובמשפט ציבורי שנערך לאמיליוס לפידוס, אשר היה בעלה של דרוסילה, והואשם על ידי קליגולה בספטמבר 39 בקשירת קשר לרציחתו, הרשיע אף את אחיותיו, ואגריפינה ביניהן, בהיותן שטופות זימה עם לפידוס ומרעיו, ושותפות לקשר. אגריפינה הוגלתה לאי מרוחק, ונירון, שנתייתם בשנת 40 אף מאביו שמת במחלה, התחנך בבית דודתו, וחי חיי דלות.
על אף שאמו הייתה אחותו של הקיסר המכהן קליגולה, עלייתו של נירון לקיסרות לא הייתה צפויה בילדותו - קליגולה היה קיסר צעיר שאך זה החל את תקופת מלכותו, בגיל 25. טירופו של קליגולה טרם היה לנחלת הציבור, ועל פי התקדים של קודמיו אוגוסטוס וטיבריוס (שניהם מתו בשנות השבעים לחייהם) עתיד היה למשול תקופה ארוכה, אשר במהלכה יש להניח כי יביא לעולם יורשים משלו.
בינואר 41 נרצח קליגולה בגיל 29 על ידי קושרים שקצו בטירופו ובאכזריותו. המשמר הפרטוריאני אשר היה בעל עניין להמשיך את שלטון הקיסרים, ואשר אנשיו סלדו מרעיון השבת הרפובליקה, הכתיר לקיסר את קלאודיוס, דודם של קליגולה ואגריפינה, והנצר הזמין היחיד לשושלת היוליו קלאודית. קלאודיוס אשר נחשב עד אז לשוטה החצר, בשל פגמים מלידה, היה צולע ומגמגם. אחת מהחלטותיו הראשונות של הקיסר החדש, הייתה ההחלטה על השבת אחיותיו הגולות של קליגולה ממקום גלותן.
אגריפינה נישאה במהרה לאדם עשיר בשם פסניוס. הוא מת בין שנת 44 ל-47, ואגריפינה נחשדה בהרעלתו על מנת לרשת את כספו. נירון הפך עתה מיתום אומלל, לבנה היחיד והאהוב של אישה עשירה ורבת השפעה.
אימוצו על ידי קלאודיוס הקיסר.
כאשר היה נירון בן 10 שנים, הוציא הקיסר קלאודיוס להורג את אשתו, מסלינה, אשר זנתה תחתיו, ואשר קשרה קשר לרציחתו. בטרם הוצאה להורג ילדה מסלינה לקלאודיוס שלושה ילדים, גרמניקוס, בריטניקוס וקלאודיה אוקטביה. כאשר ראתה אגריפינה כי משרת אשת הקיסר התפנתה, החלה בפיתויו של הקיסר המזדקן, שהיה אז בן 57 שנים. ב-1 בינואר 49 נשא הקיסר את אחייניתו אגריפינה לאשה.
בתחילת שנת 50 הוכתרה אגריפינה על ידי הסנאט כ"אוגוסטה" תואר כבוד שעד אז הוכתרה בו רק ליביה רעייתו של אוגוסטוס. ב-25 בפברואר 50 אומץ נירון באופן רשמי על ידי קלאודיוס הקיסר, ושמו שונה מ"לוקיוס דומיטיוס אהנוברבוס" ל"נירון קלאודיוס קיסר דרוסוס". נירון היה מבוגר מאחיו החורג בריטניקוס, שהיה בנו הטבעי של קלאודיוס, ועם אימוצו הפך ליורשו של קלאודיוס.
קלאודיוס חלק כבוד לבנו המאומץ בכמה דרכים. בגיל 14 הוכרז נירון לבוגר, ומונה לפרוקונסול, צורף לשורות הסנאט, ואף נאם בפניו. הופיע בציבור ביחד עם אביו המאמץ קלאודיוס, ודיוקנו עיטר את מטבעות האימפריה. בשנת 53, בגיל 16, נשא לאישה את אחותו החורגת אוקטביה, בתו של קלאודיוס.
נירון קיבל את החינוך הטוב ביותר שניתן היה להשיג אז, והפילוסוף הנודע סנקה היה למורו הפרטי. לימים יגמול נירון למורה זה, בכך שירדוף אותו עד כדי כך שהלה שם קץ לחייו.
הכתרתו של נירון לקיסר.
קלאודיוס מת ב-13 באוקטובר 54 (לטענת אחדים כתוצאה מהרעלה בידי אגריפינה). נירון הוכתר במקומו לקיסר. הוא היה בן 17, והאדם הצעיר ביותר שנשא עד אז במשרה זו. בתחילת שנות כהונתו מעריכים ההיסטוריונים כי נירון פעל כחותמת גומי, וכי ההחלטות הממשיות התקבלו על ידי אמו, מורו סנקה ומפקד המשמר הפרטוריאני בורוס. חמש שנותיו הראשונות של נירון היו שנים של שלטון מוצלח, ושל מינהל תקין.
ענייניה של האימפריה נוהלו היטב, והסנאט נהנה מתקופה של השפעה מחודשת בענייני המדינה. עם זאת, עד מהרה התגלה הקרע בין אגריפינה תאבת השלטון, ובין שני יועציו של נירון. נירון היה בלתי מרוצה מנישואיו, והזניח את אשתו אוקטביה. הוא החל במערכת יחסים עם שפחה לשעבר בשם קלאודיה אקטי בשנת 55. אגריפינה ניסתה להתערב לטובת אוקטביה ודרשה כי נירון יגרש מעליו את אקטי. בורוס וסנקה תמכו בנירון.
נירון ראה בעין לא יפה את התערבות אמו בענייניו, וזו החלה לחפש תחליף לבנה. בריטניקוס, בנו הטבעי של קלאודיוס, היה עתה בן 15, ומתקרב לגיל הבגרות. אם יוחלף נירון בבריטניקוס, סברה אגריפינה כי תוכל להמשיך את אחיזתה בשלטון עוד שנים אחדות. ב-12 בפברואר 55 מת בריטניקוס בפתאומיות, יום לפני הכרזתו הצפויה כבגיר. רבים (וביניהם סווטוניוס) סבורים כי הנער הורעל על ידי נירון בצורה כזאת שמהל את כוס היין של בריטניקוס במים, ורעל המופק מצמח הרוש. השימוש ברעל זה נעשה כדי שלא יהיה ניתן להבחין על פי מראה שהמשקה בכוס מורעל, וגם כדי שיראה שסיבת המוות של בריטניקוס היא מקרית, ולא כתוצאה מהרעלה. כך הלך ודעך כוחה של אגריפינה, בעוד שכוחם של סנקה ובורוס הלך וגבר.
שערוריות.
בעוד שיועציו מנהלים את ענייני המדינה, התמכר נירון להנאות החיים בלווית ידידים קרובים. אחד מהם היה מרקוס סלביוס אותו שיהיה לימים לקיסר לתקופה בת שבועות מספר. אותו היה לידידו האינטימי של הקיסר ההולל, והציג בפניו את פופיאה סבינה . פופיאה התגרשה מבעלה, והתחתנה עם אותו בנישואין פיקטיביים, על מנת שתוכל לבלות את זמנה עם נירון, אך אותו התאהב בפופיאה, ונמלא קינאה כה רבה בשל יחסיה עם נירון, עד שהיה צורך לסלקו, והוא מונה למושל לוסיטניה הרחוקה.
פופיאה תוארה כאישה בעלת קסם רב וחוכמה רבה, ועד מהרה תפסה את המקום הראשי בחייו של נירון, אותו המקום שתפסה פעם אמו, אגריפינה. יש הטוענים כי בעבר הייתה אמו של נירון, אגריפינה, אף המאהבת שלו, ויחסים אלו תמו כאשר פגש את פופיאה. עתה הייתה אגריפינה למכשול הן לנירון, הן לפופיאה, והן לסנקה ובורוס. בתחילה ניסה נירון להתנקש באגריפינה באמצעות רעל, באמצעות ספינה שנבנתה באופן שכשתגיע ללב ים תתפרק ותטבע, ואף ניסה למחוץ אותה למוות על ידי משקולות בזמן שהיא שכבה לנוח על הספה, אך כל הניסיונות הללו כשלו. אגריפינה ברחה מהארמון, ושלחה לנירון שליח בניסיון לפייס אותו בטענה שהיא רואה את כל הניסיונות הללו כתאונות ולא כניסיון חיסול, וכך להחזיר אליה את השליטה. מכיוון שכך הורה נירון על הוצאתה להורג בשנת 59, וכאשר באו שליחיו של נירון כדי לחסל את אגריפינה היא ביקשה מהם לדקור אותה ב"רחם שהביא לעולם את זה ששלח לחסלי". וסנקה גייס את כל כישרונותיו הריטוריים על מנת להצדיק מעשה אלימות זה בפני הסנאט בצורה כזאת שהשליח שנשלח על ידי אגריפינה אל נירון נועד כדי להתנקש בחייו, ולכן הוא היה חייב לחסלה.
בשנת 62 אירעו שינויים רבים בחייו של נירון. הראשון היה מותו של בורוס, ועליית טיגלינוס במקומו. טיגלינוס היה אדם מושחת, והשפעתו על נירון הייתה רעה, בניגוד לבורוס שהיה אדם בוגר ושקול. נתון להשפעתם של טיגלינוס ופופיאה סילק נירון מעליו אף את סנקה.
לאחר הדברים האלו התעברה פופיאה, ונירון, אשר במהלך שנות נישואיו לאוקטביה עדיין לא הביא יורש לעולם, גירש מעליו את אוקטביה, ונשא לאישה את פופיאה. בסמוך לאחר מכן מתה אוקטביה.
עתה שילח מעליו נירון כל רסן. בהשפעת טיגלינוס ופופיאה אומצו חוקי בגידה מחמירים, והחלה שרשרת של הוצאות להורג, שנגעו אף למקורביו הקרובים ביותר, ולאלו מקרוביו שנותרו בחיים.
שלטון הטירוף.
בתחילת שנת 63 ילדה פופיאה בת בשם קלאודיה אוגוסטה. נירון חגג את האירוע, אך הילדה מתה כעבור ארבעה חודשים, ונירון נותר ללא יורש.
בלילה שבין 18 ביולי ו-19 ביולי 64 פרצה ברומא השרפה הגדולה. השריפה החלה באזורים מאוכלסים בצפיפות, אשר בהם היו בתי מגורים שהתנשאו אף לגובה 3 או 4 קומות, ועשויים מעץ. לדברי היסטוריונים אחדים היה נירון בחופשה בעיר מולדתו אנציו בעת השריפה, ולא מיהר לשוב. האש בערה במשך כשבוע, והחלה השמועה כי בעת השריפה עמד נירון על אחת מגבעות רומא, צפה בשריפה בעודו מנגן בלירה ושר, אם כי ככל הנראה לא היה בסיס לשמועה זו. בתקופה מאוחרת יותר, שונה הסיפור ונאמר על נירון שניגן בכינור למרות שהכינור, במתכונתו המוכרת כיום, טרם הומצא אז. על פי טקיטוס נירון כלל לא שהה ברומא בזמן שפרצה השריפה, אם כי מקורות כסווטוניוס ודיו קסיוס טוענים כי נירון הוא שהצית את האש. אך הסיפור המקובל ביותר היום הוא, שלפני שנירון נהיה קיסר הוא רצה להיות אמן, ולהופיע לפני קהל כך שביום השריפה נירון בכלל הופיע בפני קהל (על אף התנגדותם של יועציו מאחר שמקצועות כמו אמנים, ושחקנים היו שווים לזנות באותה תקופה) בעודו מנגן בלירה, ושר את קינת העיר טרויה בזמן שרומא עולה בלהבות. ההמונים, אשר חיפשו אשם בשריפה, ראו בנירון את האחראי, כאשר המניע - רצונו בשטח שנשרף לבניית ארמונותיו, ולאחר מכן לקרוא לעיר רומא "נירופוליס" על שמו.
על פי טקיטוס, נירון בחר להטיל את האשמה על הנוצרים הראשונים בטענה שהנוצרים מצהירים בפומבי זה זמן רב שרומא תיהרס בגלל זעם האל. הוא הורה על רדיפתם, השלכתם לאריות ולשאר חיות טרף, על צליבתם במספרים גדולים ואף על קשירתם לעמודים ושריפתם בעודם חיים.