בצפון העמק ובשולי ההרים, באזורים שלא הוצפו בחורף, קיימים שרידים של חורש ים תיכוני, שכנראה היה צומח הקלימקס באזור, ובו עצים כאלון מצוי, ליבנה רפואי, ער אציל ואשחר רחב-עלים. בחורשת טל נמצא יער המורכב מכמאתיים עצי אלון התבור, בהם פרטים שגילם מוערך בלמעלה מאלף שנים, אשר נשמרו בשל הקדושה שיוחסה למקום. בצידם צומחים גם מספר עצים עתיקים של אלה אטלנטית, עץ ממוצא אירנו-טורני, שחורשות נוספות שלו מצויות בתל אנפה, עין אווזים, עין אלה שליד קיבוץ גונן, ועוד. במורדות הגולן נפוצים עצי שיזף מצוי, שמוצאם מהאזור הסודאני, ושיחי שיזף השיח מהאזור האירנו-טורני.
בעמק החולה ניתן גם למצוא פרחים הנפוצים בשאר חלקי הארץ (בעיקר בחורף) כגון סביונים, ציפורני-חתול וכלנית מצויה.
פאונה.
עולם החי בעמק החולה התעצב במיוחד סביב בית הגידול של האגם והביצות. האגם היה עשיר מאוד בבעלי חיים בזכות התנאים שבו: עושר בחמצן בזכות חדירה קלה של חמצן אטמוספירי לכל עומק המים הרדודים, שאליו נוסף חמצן שנוצר במשך שעות היום בתהליך הפוטוסינתזה של צמחי המים, וטמפרטורה נוחה של המים בזכות חדירת קרינת השמש לכל עומקם. תנאים אלו איפשרו התפתחות של אוכלוסיות פיטופלנקטון וזואופלנקטון, אליהם נוספו תוצרי הפירוק האורגני של צמחי הביצה, אשר יחד היוו בסיס יציב למארג המזון שתמך במערכת האקולוגית של האגם והביצה. בין השאר חיו באגם שבעה מינים שונים של דגי אמנוּן, וכן מיני בינית (ברבוס), שפמנון ודגים נוספים.
מלבד דגים, חיו באגם, בביצות ובסבך סביבם יונקים כגון לוטרה, חתול ביצות, חזיר בר ומכרסמים שונים, זוחלים כגון מיני צבים, ומיני דו-חיים, בהם המין האנדמי עגולשון שחור-גחון, שבנובמבר 2011, נתגלה מחדש בשמורת החולה על אף שנחשב כמין נכחד. שפע הדגה ושאר בעלי החיים היווה מוקד משיכה לעופות נודדים, שהפכו את החולה לתחנה חשובה בדרכם מאירופה לאפריקה ובחזרה. בין העופות בלטו הקורמורן, האגמייה, הסופית, ומינים שונים של אנפתיים, חופמאים, טבלניים, ברווזיים ועוד. חלק מהעופות הנודדים אף נשארו לקנן במקום. בסבך הגומא והקנים חיו ציפורי שיר רבות וכן דורסי יום כזרון הסוף והעיטם לבן-הזנב, שזה היה מקום תפוצתו היחיד בארץ ישראל.
לאחר ייבוש האגם חל שינוי משמעותי במגוון המינים, גודל האוכלוסיות והרכבן. חלק מהמינים שאגם החולה היה מקום הימצאם היחיד בארץ ישראל נעלמו מהארץ, ואחרים התמעטו ביותר. בשמורת החולה נעשה ניסיון להשבתם של חלק מהמינים, אולם הצלחתה חלקית ביותר גם כעבור למעלה מ-40 שנים מהקמתה. חלק מהעופות הנודדים המשיכו לפקוד את בריכות הדגים שהוקמו בעמק, אולם גם הללו הצטמצמו בהדרגה משנות ה-80. בעקבות הצפה מחדש של חלק משטחי הביצה והקמת אגמון חולה באמצע שנות ה-90, גדלה שוב אוכלוסיית העופות הנודדים, ומינים שהיו נדירים בעבר החלו נצפים בתכיפות גבוהה יותר. אחד המינים שמספרם עלה באופן ניכר הוא העגור האפור, שרבבות ממנו עוברים בעמק בסתיו ובאביב. עם זאת, רוב שטח העמק עודו חקלאי והסביבה הטבעית, המסוגלת לתמוך בעולם החי שהיה בו בעבר, מוגבלת.
היסטוריה.
התנאים הפיזיים של עמק החולה – שפע מים ואדמות סחף פוריות, נחלים ואגם עשירים בדגים ובעופות – משכו אליו בני אדם כבר בתקופות קדומות ביותר. עם זאת, העמק הציב גם קשיים בפני האדם, במישור המוצף בחורף, במי התהום הגבוהים ובקשיי עבירות. ההיסטוריה האנושית של העמק עוצבה במידה רבה על ידי מידת היכולת של תושביו לנקז את אדמותיהם ולהקים מערכות השקיה המאפשרות שימוש יעיל במים מבלי לגרום להצפות.
פרהיסטוריה.
האתר הארכאולוגי גשר בנות יעקב מעיד על קיום האדם הקדמון בעמק החולה כבר לפני כ-790,000 שנה, בתקופה הפלאוליתית התחתונה. באתר נמצאו שרידי כלי אבן מסותתים האופייניים לתרבות האשלית, וכן שרידים רבים של עולם החי והצומח מתקופה זאת: עצמות מאובנות של פיל ישר-חט, יחמור, דגים, שרידי סרטנים, זרעים ופירות. כמו כן נמצאו עדויות קדומות ביותר לשליטה באש. תושבי עמק החולה באותה תקופה השתייכו ככל הנראה למין הומו ארקטוס. תרבות זו הייתה במקום עוד לפני היווצרות מחסום הבזלת, ושכנה כנראה על שפת האגם הקדום במפלסו הנמוך, כ-50 מ' מעל פני הים. ליד מעיין ברוך בצפון העמק נמצאו כלים המעידים על תרבות אשלית מאוחרת יותר, בגובה כ-230 מ' מעל פני הים, סמוך לגדת האגם בתקופת מפלס השיא שלו (200 מ').
בתקופה הפלאוליתית התיכונה ידוע בעמק החולה האתר המוסטרי בשפך נחל מחניים, מחנה של ציידים על גדת הירדן ששימש ללכידת בקר הבר לפני כ-60,000 שנים.
שרידים פרהיסטוריים מאוחרים, של יישובים קבועים יותר מהתקופה האפיפלאוליתית, נמצאו באתר עינן (התרבות הנאטופית) וגובהו (80 מ' מעל פני הים) מעיד כי פני האגם באותה עת היו גבוהים רק במעט ממפלסו במאות השנים האחרונות. בעינן נתגלו מבני אבן, קבורות רבות ותרבות חומרית עשירה, שגילם כ-15,000 - 11,700 שנים לפני זמננו. באתר ביסמון נמצאו שרידי כפרים חקלאיים גדולים מהתקופה הנאוליתית הקדם קרמית ב', לפני כעשרת אלפים שנה. תל תאו שהתגלו בו ממצאים מהתקופות הנאוליתית, כלקוליתית, והברונזה הקדומה. הגושרים שהתגלו בו ממצאים מהתקופה הנאוליתית והכלקוליתית הקדומה.
מהעת העתיקה עד ימי הביניים.
בתקופות הברונזה והברזל היה יישוב צפוף למדי בעמק החולה, דבר הבא לביטוי בתלים רבים ובהם שרידים מתקופות אלה. מרבית התלים נמצאו סמוך לחופי האגם או לנחלים הנשפכים אליו, בשולי העמק המזרחיים והמערביים, וכן באזור המדרגות בצפון העמק. במישור העמק בלטו שלושה תלים הגבוהים מסביבתם ב-5 עד 10 מ' – תל אנפה, ממערב לקיבוץ שמיר של ימינו, תל נעמה ממערב לכפר בלום, ותל רון, סמוך לעמיר. הקו המקשר בין שלושתם היה כנראה גבולו הצפוני של אזור המעבר (המוצף בחורף ונוח לעיבוד בקיץ), וכל אחד מהם היה ממוקם סמוך לאפיק נחל: תל אנפה על גדת נחל קליל, תל רון על הירדן ותל נעמה על נחל עיון.
האגם, הביצה והמישור החרוץ באפיקי נחלים הקשו על התחבורה לרוחב העמק, כך שדרכי המעבר היו רק בשוליו, לאורך מדרונות ההרים. דרכי הרוחב היחידות עברו מדרום לעמק – בין חצור לגשר בנות יעקב – ומצפון לו, בין בקעת עיון לבניאס. כתוצאה מכך לא היה בעמק החולה צומת דרכים שהתפתח לעיר חשובה, והערים החשובות באזור בתקופה הכנענית היו בשוליו או מחוץ לגבולותיו: חצור, קדש, ואבל בית מעכה. העיר ליש (כיום תל דן) מתוארת בתנ"ך (שופטים י"ח) כארץ רחבת-ידיים אשר אין בה מחסור, אך בגלל היותה מרוחקת מצידון ומנותקת מיתר תושבי האזור, נכבשה בקלות על ידי שבט דן. מלבד דן, התרכזה ההתנחלות הישראלית בעיקר באזור ההר, ואין עדויות ליישוב עמק החולה בתקופה זו.
ממאות השנים שבין גלות בבל לתקופה ההלניסטית אין כמעט שרידי יישוב בעמק החולה. בתקופה ההלניסטית הוקמו בצפון מזרח העמק, ליד מקורות הירדן, הערים פניאס, אנטיוכיה (דן) ודפנה. שרידי חרסים הלניסטיים נמצאו גם בתל אנפה, ונראה שבתקופה זו שוב עובד העמק באינטנסיביות באמצעות רשת השקיה מתוכננת.
בעקבות כיבוש הגליל על ידי אלכסנדר ינאי הפכו יישובי העמק ליהודיים, אם בגלל התגיירות או בשל התיישבות יהודים מעולי בבל, שהיו בעלי ניסיון בשיטות השקיה. בתלמוד נזכר יישוב יהודי בבניאס, דן, מלחיה (מלאחה – עינן) ותלה (תליל, ליד חולתה של ימינו). כן נזכר בתלמוד האורז המגודל ב"חולתא" (ירושלמי, דמאי, דף ז, א פרק ב הלכה א). בשלהי התקופה הביזנטית הידלדל היישוב היהודי בעמק החולה ובגליל כולו.
בימי הביניים ידע העמק עליות וירידות. במאה העשירית שגשגה העיר בניאס והייתה בה גם קהילה יהודית. העמק הושקה בתעלות מים וגידלו בו אורז וכותנה. תושבי האזור הסמוך לביצה רעו בה בקר ותאויים (ג'מוסים), וקלעו חבלים ומחצלאות מגומא. מקור מהמאה ה-12 מספר כי אדמות העמק חולקו בין תושביו המוסלמים והנוצרים, שחיו בו בשלום על אף היריבות בין הערבים לצלבנים. אולם עם פלישות המונגולים מאמצע המאה ה-13, חרב היישוב החקלאי בחולה ובמשך מאות שנים לא התחדש כיישוב קבע, בשל חוסר ידע בהשקיה ובניקוז ועקב פשיטות של בדואים מעבר הירדן. הכפר אל-ח'אלצה הופיע ברשימות מס עות'מאניות מסוף המאה ה-16, אולם ננטש מאוחר יותר ויושב שוב במאה ה-19.
התיישבות ערבית - מהמאה ה-19 עד קום מדינת ישראל.
במפה מופיעים כפרים ערביים שניטשו במלחמת העצמאות.
בראשית המאה ה-19 לא היה יישוב קבע בעמק החולה, ורוב שטחו לא היה מנוקז ומעובד. מדיווחיהם של נוסעים וחוקרים שסיירו באזור בתקופה זו עולה, כי יושבי העמק המעטים היו בדואים מהחורן וכפריים מהרי הגליל, שירדו לעמק לרעות בו צאן או לגדל בו גידולי קיץ. מעט הכפרים היו בנויים בקתות גומא וכמעט לא נמצאו בהם בתי אבן.
בתקופה זו החלו להתיישב ב ה, שבט שהתקבצו בו חיילים ועריקים מצריים, עבדים נמלטים ומשפחות שברחו מכפריהן בעקבות סכסוכים פנימיים, ובשל היותם נרדפים ומנודים מהחברה הערבית, נדחקו מהאזורים המיושבים לאזורי הביצות, הנגועים בקדחת. הע'וארנה היו בשלב של מעבר מנדודים להשתקעות, ועסקו ברעיית תאויים, קליעת מחצלאות וגידולי שדה כתירס, חיטה ואורז. הם התיישבו לאורך גבולות הביצה, בסמוך למעיינות, בכפרים ביסמון, (עינן), בוויזייה (עין אווזים), , (על גדת נחל עיון), תל אל-קאדי (תל דן) ועוד. מרבית השטחים שעיבדו כאריסים היו בבעלות משפחות מחאצביא, מ ומערים נוספות בסוריה ולבנון.