ננסי קארטרייט מדבבת את קולותיהם של בארט סימפסון, נלסון מאנץ וראלף וויגאם בנוסף למספר ילדים נוספים בסדרה. ירדלי סמית', המדבבת של ליסה סימפסון, היא המדבבת הראשית היחידה אשר מדבבת באופן קבוע רק דמות אחת בסדרה. מפיקי הסדרה החליטו במקור לערוך אודישנים לתפקידים של בארט וליסה. סמית' ניגשה במקור עבור דיבוב דמותו של בארט, אך אחראית הליהוק, בוניטה פיטילה, החליטה שהיא לא מתאימה לתפקיד משום שהקול שלה היה גבוה מדי. סמית' קיבלה את התפקיד של ליסה במקום זאת. ננסי קארטרייט ניגשה במקור להיבחן עבור דמותה של ליסה, אבל כאשר היא הגיעה לאודישן ונוכחה לדעת שליסה הוצגה באותה העת כבת האמצעית עם אישיות לא מפותחת מספיק, היא החליטה שהיא מעוניינת דווקא להיבחן עבור דמותו של בארט, אשר תואר כ"ערמומי, שואף לבינוניות, שונא את בית ספר, חצוף ופיקח". מאט גריינינג נתן לה לנסות להיבחן את החלק הוא במקום זאת, ולאחר ששמע את קולה הודיע לה כי היא התקבלה בו במקום. קארטרייט הייתה המדבבת היחידה מבין ששת המדבבים הראשיים של הסדרה אשר עברה הכשרה מקצועית בתחום לפני שהתקבלה לעבוד בתוכנית.
שני מדבבים ראשיים נוספים, האנק עזריה והארי שירר, אינם מדבבים את קולם של חברי המשפחה אך מדבבים את רוב הקולות הגבריים של תושבי העיר. האנק עזריה מדבב את מו הברמן, מפקח המשטרה המקומי צ'יף וויגאם, בעל המכולת אפו, קארל קארלסון ועוד דמויות רבות אחרות. הארי שירר מבצע, כנראה, את המגוון הגדול ביותר של דמויות כאשר ביניהן המיליונר מר מונטגמרי ברנז, עוזרו ווילן סמית'רס, המנהל סימור סקינר, נהג האוטובוס אוטו מאן, לני לאונרד, נד פלנדרס, הכומר לאבג'וי, ד"ר ג'וליוס היברט ועוד. מלבד הארי שירר, כל שאר המדבבים הראשיים בסדרה זכו עד היום בפרסי אמי בקטגוריית הדיבוב עבור עבודתם בסדרה. ב-14 במאי 2015 הודיע הארי שירר שהוא עוזב את הסדרה. אולם ב-7 ביולי 2015, פורסם כי הסכים להמשיך בתפקידו.
בכל הקרדיטים של הפרקים, פרט לפרק אחד, רשומים השחקנים ללא ציון הדמויות שהם מגלמים, כיוון שבמהלך העונות המוקדמות של הסדרה רשת פוקס וצוות ההפקה החליטו לשמור את זהות המדבבים בסוד כדי למנוע מצופים לקשר בין הדמויות לבין זהות המדבבים. לנוכח המספר הרב של השאלות לגבי זהות המדבבים, החליטו צוות ההפקה לציין את הרשימה המלאה של הדמויות, בפרק ה-17 בעונה השנייה. בשנת 2003 התראיין צוות המדבבים הראשי בתוכנית "סטודיו למשחק", במהלכה הם גם ביצעו את קולותיהם של הדמויות הראשיות בסדרה.
עד 1998, ששת המדבבים הראשיים של הסדרה קיבלו משכורת של 30,000 דולרים לכל פרק. בשנת 1998 המדבבים הראשיים היו מעורבים בסכסוך עם רשת פוקס לגבי גובה המשכורת שלהם. החברה איימה להחליף אותם בצוות מדבבים אחר, ועל מנת להרתיע אותם אפילו החלו לערוך אודישנים לצוות המדבבים החדש שיחליף אותם. יוצר הסדרה מאט גריינינג תמך במאבק של המדבבים. עם זאת, המחלוקת נפתרה לבסוף ומשנת 1998 ועד שנת 2004 כל אחד מהמדבבים הראשיים קיבל 125,000 דולרים לכל פרק. הכנסות של התוכנית המשיכו להיות במגמת עלייה בעקבות ההצלחה הגדולה לה זכתה הסדרה בשידורי סינדיקציה וממכירת פרקי התוכנית במהדורת ה-DVD, ובשל כך באפריל 2004 צוות המדבבים הראשי החל לשבות ודרש העלאה במשכורת ל-360,000 דולרים לכל פרק. המחלוקת נפתרה כעבור חודש. בשנת 2008, ההפקה של העונה העשרים התעכבה עקב משא ומתן מול צוות המדבבים הראשי שדרש כעת העלאת שכר לגובה של 500,000 דולרים לפרק. המחלוקת נפתרה לבסוף והשכר של המדבבים הראשיים הועלה ל-400,000 דולרים לכל פרק.
ביוני 2020, עקב מחאות ג'ורג' פלויד, הוחלט כי הסדרה תפסיק להשתמש בשחקנים לבנים על מנת לדבב דמויות שאינן לבנות, ביניהן: אפו, שעד היום מדובב על ידי האנק עזריה. עזריה עצמו הביע נכונות להפסיק לדבב את הדמות לאחר פניות רבות אליו מצד אמריקאים ממוצא הודי.
בנוסף לצוות המדבבים הראשי, פמלה היידן, טרס מקניל, מרסיה וואלאס, מגי רוזוול, וראסי טיילור מדבבים גם כן את הקולות של דמויות המשנה בסדרה. בין השנים 1999 עד 2002, מרשה מיצמן גייבן דיבבה את הדמויות הקבועות של מגי רוזוול. לאורך השנים קארל וידרגוט השתתף גם כן בדיבוב של מספר תפקידים קטנים בסדרה. מדבבים אורחים אשר הופיעו לאורך השנים הרבות בתוכנית כוללים את אלברט ברוקס, פיל הרטמן, ג'ון לוביץ, ג'ו מאנטגנה, וקלסי גראמר.
לעיתים קרובות מופיעים בסדרה מדבבים אורחים ממגוון רחב של מקצועות, כולל שחקנים, ספורטאים, סופרים, להקות, מוזיקאים ומדענים. במהלך העונות הישנות, רוב האורחים כיכבו כדמויות אורחות, אך עם השנים המדבבים האורחים החלו להופיע בסדרה בתפקיד עצמם. טוני בנט היה המדבב האורח הראשון שהופיע בתפקיד עצמו בסדרה בפרק החמישי של העונה השנייה. הסדרה מחזיקה בשיא העולמי של מספר האורחים בסדרת טלוויזיה.
לאורך השנים הסדרה דובבה למספר שפות אחרות. בהן יפנית, גרמנית, ספרדית ופורטוגזית. משפחת סימפסון היא גם אחת מהסדרות הבודדות אשר מדובבת גם לצרפתית וגם לצרפתית קנדית (Quebec French). הסדרה משודרת גם בדיבוב לערבית, אך בשל המנהג האיסלאמי, היבטים רבים של התוכנית שונו תוך כדי עריכה. לדוגמה, בגרסה הערבית הומר נוהג לשתות סודה במקום בירה ונוהג לאכול נקניק מצרי במקום נקניקייה בלחמנייה. בשל השינויים הללו, הגרסה הערבית של הסדרה גררה תגובות שליליות מצד מעריצי הסדרה באזורים הללו. בנוסף, בישראל חוץ מהסרט הסדרה לא דובבה מעולם.
אנימציה.
מספר אולפני אנימציה אשר פועלים בארצות הברית ומחוץ לה אחראים על הנפשת הסדרה. לכל אורך התקופה בה הופקו סרטוני האנימציה הקצרים של משפחת סימפסון עבר התוכנית של טרייסי אולמן, האנימציה הופקה רק בארצות הברית על ידי בית ההפקה Klasky Csupo. עם ההופעה הראשונה של הסדרה, בשל הגדלת עומס העבודה, רשת פוקס העבירה את ההפקה במסגרת חוזה משנה למספר אולפני אנימציה בינלאומיים, אשר ממוקמים בקוריאה הדרומית. אולפנים אלו הם AKOM, Anivision, Rough Draft Studios, U.S. Animation, Inc., ו- Toonzone Entertainment. האמנים באולפן האנימציה "U.S. Animation, Inc" אחראים על הכנת הסטוריבורד, עיצוב הדמויות החדשות והכנת הרקעים. לאחר שהחומר הראשוני נשלח לאולפני האנימציה בחו"ל, האולפנים בחו"ל עובדים על יצירת כל הפריימים של האנימציות, צביעת הפריימים, ומבצעים רינדור לאנימציה. המוצר הסופי נשלח חזרה לארצות הברית לרשת פוקס כשלושה עד ארבעה חודשים מאוחר יותר.
במשך שלוש העונות הראשונות, בית ההפקה Klasky Csupo הפיק את הסדרה בארצות הברית בלבד. בשנת 1992 חברת ההפקה של התוכנית, סרטי גרייס (Gracie Films), העבירה את ההפקה לאולפני האנימציה "Film Roman" שהנפישו את הסדרה מאז. במהלך העונה ה-14, ההפקה עברה מאנימציית cel מסורתית לאנימציה ממוחשבת. הפרק הראשון של הסדרה בו נעשה שימוש בגרפיקה ממוחשבת היה הפרק "Radioactive Man" בשנת 1995. האנימטורים השתמשו גם באנימציה ממוחשבת במהלך הפקת הפרק "Tennis the Menace" בעונה ה-12, אבל סרטי גרייס עיכבו את המעבר לשימוש בגרפיקה ממוחשבת עד שתי עונות מאוחר יותר.
החל מהעונה ה-20 ההפקה של פרקי הסדרה עברה לאיכות HD.
מאפיינים ייחודיים.
הפתיח.
הפתיח של הסדרה הוא אחד מהמאפיינים הייחודיים הבולטים ביותר של הסדרה. רוב הפרקים מתחילים כאשר המצלמה מתקרבת לכיוון העיר ספרינגפילד. המצלמה עוקבת אחר בני המשפחה בדרכם הביתה. לאחר שכולם מגיעים לביתם, הם מתיישבים על הספה בסלון על מנת לצפות בטלוויזיה. הפתיח של הסדרה נוצר על ידי דייוויד סילברמן והיה הפרויקט הראשון עליו הוא עבד כאשר הפקת הסדרה החלה. המנגינה אשר מלווה את קטע הפתיח של הסדרה הולחנה בשנת 1989 על ידי המוזיקאי דני אלפמן לאחר שגריינינג ניגש אליו וביקש ממנו שילחין את מנגינת הפתיחה של הסדרה בסגנון רטרו. לאלפמן לקחו סך הכל יומיים להלחין את מנגינת הפתיחה של הסדרה.
אחד ההיבטים הייחודיים של פתיח התוכנית הם חלקים ממנו אשר משתנים בכל פרק:
פתיחים ייחודיים בולטים.
בנוסף לכך היו במהלך הסדרה פתיחים פרודיים על סדרות מפורסמות, כגון: 24, משחקי הכס, שובר שורות, מד מן ועוד. באחד מפרקי העונה ה-30 היה סיומת של משימה בלתי אפשרית.
גרסאות פארודיות של הפתיח.
בפרקים מסוימים היו גרסאות לפתיח באמצע הפרק:
פרקי ליל כל הקדושים.
פרקי הספיישל של ליל כל הקדושים הפכו למסורת שנתית. פרק ליל כל הקדושים הראשון בסדרה שודר ב-25 באוקטובר 1990 במהלך העונה השנייה של הסדרה. פרקי ליל כל הקדושים מכילים שלושה סיפורים נפרדים (אך לא מקבילים) בהם מככבים בני משפחת סימפסון. פרקי ליל כל הקדושים הם בדרך כלל מסוג אימה או מדע בדיוני ולעיתים קרובות מהווים פרודיה או מחווה לסרטים מפורסמים מאותם הז'אנרים הקולנועיים. פרקי ליל כל הקדושים הם בדרך כלל הפרקים היחידים בסדרה שבהם קורים דברים "על טבעיים" או "סיפורים מהאגדות". בנוסף, פרקי הספיישל של ליל כל הקדושים תמיד מתקיימים מחוץ לרצף העלילתי של התוכנית.
הומור.
ההומור של הסדרה מכיל בחלקו פארודיות ואזכורים מסרטים, תוכניות טלוויזיה, עולם המוזיקה, הספרות, המדע וההיסטוריה. האנימטורים נוהגים להוסיף גם בדיחות ויזואליות ברקע של התוכנית באמצעות טקסטים מבדחים המופיעים בשילוט, בעיתונים, ובמקומות אחרים. לעיתים רבות הצופים עלולים שלא להבחין בכל הבדיחות הוויזואליות בצפייה הראשונה. חלק מהם מופיעים רק לשברירי שנייה וניתן לראות אותם לעיתים רק על ידי לחיצה על כפתור ההשהייה של מקלט הווידאו.