מילנציפרן או מילנסיפרן (בלועזית: Milnacipran (שמות מסחריים: איקסל (Ixel), סאוולה ( Savella), דלסיפרן (Dalcipran), טולדומין (Toledomin) היא תרופה, תכשיר מעכב באופן סלקטיבי את השאיבה מחדש של הסרוטונין והנוראפינפרין - מקבוצת ה-SNRI, בשימוש בדיכאון ובפיברומיאלגיה (דאבת).
התכשיר אושר לטיפול נגד דיכאון באיחוד האירופי ולטיפול בפיברומיאלגיה בארצות הברית.
התרופה פותחה על ידי מעבדות "פייר פאוור" (Pierre Favre) בצרפת ושווקה תחת השם "איקסל" (Ixel).
מבנה סטראו-איזומרי.
המילנציפרן, או לפי נוסחתו הכימית 2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid קיים ב 4 צורות (איזומרים):
התרופה עצמה היא תערובת רצמית של האיזומרים (1R,2S) ו (1S,2R).
לאיזומרים האחרים (1R,2R) ו (1S,2S)- אין חשיבות שימושית.
פרמקודינמיקה.
מנגנון הפעולה של מילנציפרן הוא על ידי עיכוב השאיבה מחדש (reuptake) של הסרוטונין והנוראפיפרנין (נוראדרנלין) אל הבועיות הטרום-סינפטיות, הגברת הריכוז הסינפטי של מתווכים עצביים אלה,
בשיעור סלקטיביות 1:1.6 לטובת נוראפינפרין, מה שעושה את ייחודיותו.
לפיכך שייך מילנציפרן לקבוצת התרופות SNRI יחד עם ונלפאקסין ודולוקסטין. לתרופות האחרונות יש השפעה יותר סרוטונרגית: דולוקסטין פי 10 יותר סלקטיבית בפעולתה על סרוטונין, ונלפאקסין - פי 30.
מילנציפרן אינו פועל על הקולטנים הפוסט סינפטיים H1 היסטמינרגי, אדרנרגי α-1, D1 ו D2 דופמינרגיים, מוסקריני, בנזודיאזפינים ואופיואידיים, דבר שמסביר את העדרן של תופעות לוואי רבות האופייניות לתרופות נוגדות דיכאון אחרות.
הערכת ההשפעה האנטידיכאונית.
במחקרים קליניים שבהם השתתפו מעל 1,000 מטופלים, הודגמה יעילות הדומה לזו של האימיפראמין, אם כי לא יותר מזו של הקלומיפראמין. מטא אנליזה של 11 מחקרים לא הדגימה הבדל ביעילות בין מילנציפרן ובין התרופות מקבוצת SSRI. כמו במקרה התרופות האחרות נגד דיכאון יש להמתין 1–4 שבועות עד להתחלת האפקט הטיפולי. לעומת זאת מטא אנליזה משנת 2007 של 93 מחקרים שכללו מעל 17,000 מטופלים, הראתה עליונות -SNRI לעומת תכשירי SSRI.
במטא אנליזה משנת 2008 לא גילתה הבדל בהשפעה ובסבולת של התרופה לעומת תכשירים נוגדי דיכאון אחרים, אך במקרה המילנציפרן פחות מטופלים עזבו את הטיפול בגלל תופעות לוואי.
פרמקוקינטיקה.
מילנציפרן נספג היטב במערכת העיכול, הזמינות הביולוגית שלו היא 85% והתזונה אינה משפיעה על מהירותה ודרגתה של הספיגה בדם. ריכוז השיא Cmax הדם מושג אחרי שעתיים. הוא מגיע אז ל-120 ננוגרם/מ"ל אחרי נטילה חד פעמית של 50 מ"ג. הריכוזים עולים יחסית אחרי עליה במינון של עד 200 מ"ג ליום. מחצית החיים של התרופה היא 8 שעות ואינה עולה במקרה של מחלות כבד וגם לא עם העלייה בגיל. יכולה להיות מושפעת על ידי מחלות כליות.
נפח הפיזור של מילנציפרן מגיע ל-5 ליטר/ק"ג כשסך הפינוי הוא 40 ליטר/שעה, והפינוי הכלייתי והלא כלייתי הם זהים.
המטבוליזם של החומר נעשה בעיקר על ידי קוניוגציה עם החומצה הגלוקורונית ואינה משתנה בכליות. לריכוזים הזעירים של מטבוליטים פעילים אין רלוונטיות קלינית. מחצית החיים של התרופה בפלזמה היא כאמור 8 שעות.
הפרשת התרופה מתרחשת ברובה (90%) בכליות דרך הפרשה טובולרית של החומרים הבלתי משתנים. אחרי מתן מילנציפרן באופן יומיומי קבוע התרופה מופרשת במלואה מן הגוף בתוך 2–3 יום אחרי סיום הטיפול.
אי ספיקה של הכבד אינה משפיעה באופן משמעותי על הפרמקוקינטיקה של התכשיר.
אצל חולי אי ספיקת כליות התרופה ניתנת בזהירות במינון מופחת, משום ההפרשה האיטית יותר.
אין אינטראקציה עם מערכת הציטוכרומים CYP.
החיבור לחלבונים הוא בערך 13% ואינו רווי.
התוויות ומינון.
ההתוויות העיקריות של מילנציפרן הן:
בדיכאון מומלץ להגיע למינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, רצוי אחרי אוכל, אחרי שב-1–4 ימים הראשונים לוקחים מינון של 50 מ"ג. על חולי כליות ליטול מינונים נמוכים יותר. אחרי העלמות התסמינים הדיכאוניים יש להמשיך מתן התרופה לפחות 9 חדשים, לצורך מניעת חזרתם. בפיברומיאלגיה (דאבת) המינון היומי צריך להיות 100–200 מ"ג.
באמריקה התרופה Savella מסופקת על ידי מעבדות פורסט באמצעות קופסת ערכה של דוגמיות הניתנת ישירות על ידי הרופא למטופל לצורך התחלה הדרגתית של המינון. הערכה כוללת 5 טבליות של 12.5 מ"ג (אחת ביום הראשון, טבלייה פעמיים ביום בימים 2–3), 8 טבליות של 25 מ"ג (טבלייה פעמיים ביום בימים 4–7) ו-14 טבליות של 50 מ"ג (טבלייה פעמיים ביום בימים 8–14). הטיפול ממשיך במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, או לפי התאמה לפי הצורך על ידי הרופא.
היסטוריה.
כתרופה נגד דיכאון אושרה התרופה לשימוש במעל 45 מדינות, כולל צרפת (דצמבר 1996), יפן - תחת השם טולדומין, רוסיה, פינלנד, אוסטריה (1998), ישראל, בולגריה, פורטוגל, מקסיקו (תחת השם דלסיפרן).
חברת סייפרס בייוסיאנס (Cypress Bioscience) רכשה בשנת 2003 ממעבדות פייר פאוור את הזכויות הבלעדיות לשיווק התרופה לכל מטרה בארצות הברית וקנדה
בינואר 2009 אושר מילנציפרן תחת השם Savella לשימוש בארצות הברית על ידי ה- FDA רק להתווייה של פיברומיאלגיה (דאבת) והוא היה לתכשיר השלישי בהתווייה זו שאושר בארץ זו. לא התקבל אישור מהסוכנות האירופית לתרופות לתרופה דומה תחת השם Impulsor.
חברת פייר פאוור ושותפה, מעבדות פורסט, פיתחו גם אננטיומר של מילנציפרן, לבו-מילנציפרן ( או 2695 F ). ביולי 2013 אושרה תרופה זו על ידי FDA לשיווק בארצות הברית תחת השם Fetzina.
קישורים חיצוניים.
מילנציפרן - תכשיר אנטידיכאוני ייחודי?
SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants," in CNS Spectrum, vol. 10, Nr.9 September 2005
"Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents Biol Psychiatry. 2007 Dec 1;62(11):1217-27. E pub 2007 Jun 22 .
לעולם לא עוד
לעולם לא עוד (ביידיש: קיינמאָל מער; ברוסית: Никогда больше; בפולנית: Nigdy Więcej) הוא ביטוי המתאר לקח שלמד העם היהודי מהשואה ולפיו אסור שפשע כזה - רצח עם גזעני, אכזרי ושיטתי - יתרחש בשנית.
בהקשר למדינת ישראל הביטוי משמש כמוטו לאחת ממטרות הקמתה: הבטחת ביטחון העם היהודי ודאגה לכך שרצח עם שיטתי כנגד העם היהודי לא יתרחש בשנית. הביטוי נפוץ בהקשר של צבא יהודי והגנה עצמית, כאשר ההקשר הוא שכוח יהודי לוחם וחמוש יבטיח שהעם היהודי לא יעמוד שוב חסר מגן. הביטוי משמש גם כהצדקה להתחמשות של ישראל והפעלת צה"ל למרות ביקורת בינלאומית. בין השאר נטען שהנשק הגרעיני שלכאורה יש לישראל נועד להבטיח ש"לעולם לא עוד" יעמדו היהודים, ובפרט ישראל, בפני השמדה, וזאת על ידי הרתעה אסטרטגית וברירת שמשון.
הביטוי משמש גם מוטו לצבאיות היהודית ונפוץ בנאומים מדיניים, טקסי זיכרון, בעיתונות, במאמרי דעה, בפרסומים שונים ועוד. הביטוי גם נמצא בשימוש בקרב ארגונים שונים, בהם הליגה להגנה יהודית; בשנת 1971 כתב מנהיג הליגה, הרב מאיר דוד כהנא, את ספרו הראשון וקרא לו בשם "Never Again". להקת המטאל Disturbed כתבה שיר בשם "Never Again" שנושאו הוא השואה ומניעת שואה נוספת נגד העם היהודי. בשנת 2000 יצא ספרו של ההיסטוריון מרטין גילברט: Never Again: A History of the Holocaust.
יש המכלילים אותו למוסר השכל אוניברסלי: על הקהילה הבין-לאומית להבטיח ולפעול שרצח עם לא יתרחש בשנית, כפי שהתרחשה השואה. כך למשל עשה שר החוץ האמריקאי ג'ון קרי שימוש בביטוי "לעולם לא עוד" בהתייחס לצורך של ארצות הברית להגיב צבאית על המתקפה בנשק כימי בסוריה שביצע נשיא סוריה בשאר אל-אסד.
הרב מאיר כהנא בספרו "הליגה להגנה יהודית" כתב פרשנות נוספת לביטוי זה: .
ג'וליה
השמלה הסגולה
השמלה הסגולה הוא שיר מאת המשורר והפזמונאי חיים חפר, שהולחן על ידי סשה ארגוב.
כתיבת השיר.
השיר מבוסס על שיר של להקת "בצל ירוק" בשנת 1959, עם הסולנים אילנה רובינא ושמעון ישראלי. השיר המקורי נכלל בתוכנית "ושלוש נקודות", שבוימה על ידי אורי זוהר וכללה שירים מעולם הכלא. בגרסה זו נקרא השיר "כשאנחנו נצא ביחד", מילותיו היו שונות מאלה המוכרות כיום, ומשמעותו לא הייתה פגישה רומנטית, אלא יציאה מהכלא. צבע השמלה בשיר היה צהוב.
בשנת 1963, כשכתב חפר שירים לתוכניתה השנייה של להקת התרנגולים, ביקשה הבמאית נעמי פולני לשנות את מילות השיר, ובין השאר להחליף את צבע השמלה מצהוב לסגול. השיר יועד לקטגוריית "שירי אהבה" בתוכנית, ולטענתה של פולני הצבע הצהוב לא הלם את נושאו.
השיר היה לאחד מלהיטיה הגדולים של הלהקה ולאחד מהשירים המזוהים ביותר עם יצירתם המשותפת של חפר וארגוב. עוד ביצעו את השיר מתי כספי, ליאור ייני, ההרכב חלב ודבש ונורית גלרון.
מילות השיר.
בבית הראשון הדובר בשיר מתאר את הציפייה לקראת פגישתו עם אהובתו:
בפזמון מתוארת הפגישה הצפויה:
בבית השני מתאר הדובר את החזרה הצפויה מהפגישה המשותפת. הפזמון המופיע אחריו שונה מעט מהפזמון הראשון, ומנוסח בלשון שאלה: .
תום פרידמן
The Suburbs
The Suburbs הוא אלבום האולפן השלישי של להקת האינדי-רוק הקנדית ארקייד פייר. האלבום יצא באוגוסט 2010. יחד עם ההכרזה על האלבום הוציאה הלהקה לאור סינגל שמכיל שני שירים מהאלבום ("The Suburbs" ו-"Month of May").