ב-1935, כאשר התפטר סקאלין מתפקידו כמנהיג המפלגה, העמיד קרטין את עצמו לבחירה כדי להחליף אותו, למרות שלא היו צפיות שהוא יזכה. מתחרהו היה פרנק פורד, חבר פרלמנט ידוע שהיה מצוי במדיניות הכלכלית בממשלתו של סקאלין. האגף השמאלי של המפלגה והאיגודים המקצועיים תמכו בקרטין, בניסיון לנסות לחסום את פורד מלזכות בתפקיד המנהיג. עם תמיכתם הצליח סקאלין להביס את פורד בהפרש של קול אחד ולהיות מנהיג מפלגת הלייבור ומנהיג האופוזיציה. תמיכתם הוענקה לקרטין על בסיס הבטחה שלו לוותר על הרגלי השתייה שלו, הבטחה שאותה קיים. בבחירות של 1937 עלה במעט מעמדה של הלייבור וב-1939 הוא השתפר במידה משמעותית. בבחירות של 1940 הנהיג קרטין את הלייבור לזכייה בחמישה מושבים נוספים בפרלמנט.
ראש ממשלה.
בספטמבר 1939 הכריז ראש ממשלת אוסטרליה, רוברט מנזייס על הצטרפותה של אוסטרליה למלחמת העולם השנייה לצדה של בריטניה ונגד גרמניה. ב-1941 נסע מנזייס לבריטניה לדון על תפקידה של אוסטרליה באסטרטגיית המלחמה ולהביע את דאגתו בנוגע להגנתה של סינגפור. בזמן שהותו בבריטניה, איבד מנזייס את תמיכת מפלגתו ובשובו הוא אולץ להתפטר. התפטרותו חשפה את מפלגת אוסטרליה המאוחדת למשבר מנהיגותי, למרות שהיא הייתה בשלטון מזה עשור. המפלגה בחרה בראש הממשלה לשעבר, בילי יוז כמנהיגה החדש. עם זאת היה אז יוז כבר בן 78 ומבוגר מדי כדי שיוכל להנהיג את אוסטרליה בעת מלחמה. למרות שמפלגת אוסטרליה המאוחדת הייתה השותפה הבכירה בקואליציה, שוכנע יוז לוותר על תפקידי מנהיג הקואליציה וראש הממשלה ובמקומו נבחר ארתור פאדן ממפלגת הכפר.
כבר בתקופת כהונתו של מנזייס כראש ממשלה, סירב קרטין לקבל את הצעתו להצטרף לממשלה לאומית עקב מצב המלחמה, בין השאר עקב חששו שצעד כזה יפלג את מפלגת הלייבור, למרות שהוא הסכים להשתתף במועצת המלחמה המייעצת של הפרלמנט. באוקטובר 1941 חצו שני חברי הפרלמנט העצמאיים שעד אז העניקו רשת תמיכה לממשלתו של מנזייס, ארתור קולס ואלכסנדר וילסון, את הקווים, חברו למפלגת הלייבור, הצביעו נגד התקציב וגרמו להפלת הממשלה. המושל הכללי, הלורד גאורי, סירב לתת יד לעריכת בחירות פחות משנה לאחר כינון הפרלמנט, במיוחד לאור המצב הבינלאומי הרגיש. הוא זימן את וילסון וקולס, וקיבל את הבטחתם לתמיכה בקרטין במידה והוא ימונה להיות ראש ממשלה ובכך להבטיח יציבות שלטונית. ב-7 באוקטובר 1941 הושבע קרטין לתפקיד ראש הממשלה בהיותו בן 56.
ב-7 בדצמבר 1941 תקפו היפנים את פרל הארבור והמערכה באסיה ובאוקיינוס השקט פרצה. קרטין פנה לאומה בנאום ברדיו באומרו: "אנשי ונשות אוסטרליה... אנו במלחמה עם יפן. זהו המצב החמור ביותר בהיסטוריה שלנו. לנו האוסטרלים יש מסורות בנות קיימא. אנו נשמור עליהן. אנו נצדיק אותן. אנו נגן על הארץ הזו ונשמור עליה כמבצר של דובר האנגלית וכמקום בו הציוויליזציה תמשיך להתקיים". ב-10 בדצמבר הוטבעו הספינות אה"מ פרינס אוף ויילס ואה"מ ריפאלס על ידי מפציצים יפנים ליד חופי מלאיה. היו אלה ספינות הקרב העיקריות האחרונות שחצצו בין יפן לבין אסיה, אוסטרליה והאוקיינוס השקט, מלבד כמה ספינות ששרדו את ההתקפה על פרל הארבור. ב-23 בדצמבר שיגר קרטין מברקים לנשיא ארצות הברית, פרנקלין דלאנו רוזוולט ולראש ממשלת בריטניה, וינסטון צ'רצ'יל, באומרו, "משמעות נפילתה של סינגפור היא בידודם של הפיליפינים, נפילתם של איי הודו המזרחית ההולנדים וניסיון להחניק את כל שאר הבסיסים. בכוחכם להתמודד עם המצב... אנו נקבל בשמחה את מפקדי הכוחות האמריקנים באוקיינוס השקט. אנא שיקלו זאת בדחיפות".
קרטין קיבל כמה החלטות גורליות במסגרת המאמץ המלחמתי. ב-26 בדצמבר פרסם העיתון מלבורן הרלד מנשר מאת קרטין:
מנשר היסטורי זה נחשב לאחד החשובים בתולדותיה של אוסטרליה, ומהווה נקודת תפנית ביחסיה של אוסטרליה עם מדינת האם שלה, בריטניה. רבים חשו שקרטין נטש את הקשרים המסורתיים עם בריטניה מבלי לבסס קודם את השותפות החלופית עם ארצות הברית. נאום זה ספג גם ביקורת בחוגים גבוהים בממשלות אוסטרליה, בריטניה וארצות הברית. תגובתו של צ'רצ'יל הייתה זועמת, רוזוולט אמר שהיה לנאום "טעם של פאניקה". בכל אופן, הנאום השיג את מטרתו בכך שהסב את תשומת הלב לאפשרות של פלישה יפנית לאוסטרליה.
במקביל, הפעילה ממשלתו של קרטין חוק שהכיר במעמדה של אוסטרליה כדומיניון על פי חוק וסטמינסטר של 1930 ושעד אז אוסטרליה לא הכירה בו. החוק נכנס לתוקף בדיעבד מ-3 בספטמבר 1939 עם פרוץ המלחמה. למרות שמבחינה פוליטית החוק היה תוצר של מדינות הממשלה לשינוי כיוון כלפי ארצות הברית, מבחינה חוקתית הוא סימן את הפיכתה של אוסטרליה לאומה עצמאית עם בית מלוכה נפרד ולא עוד כפופה לחוק הבריטי ולמלוכה הבריטית.
קרטין יצר יחסי עבודה קרובים עם המפקד העליון של בעלות הברית בזירת דרום מערב האוקיינוס השקט, גנרל דאגלס מקארתור. הוא הבין שאוסטרליה תזכה להתעלמות אם לא יהיה לה מליץ יושר חזק בוושינגטון די. סי. והוא רצה שתמיכה זו תבוא מצדו של הגנרל מקארתור. הוא העביר את הפיקוד על כוחות ההגנה של אוסטרליה והנחה את המפקדים האוסטרלים להתייחס לפקודותיו של מקארתור כאילו הגיעו ישירות מממשלת אוסטרליה.
ממשלת קרטין הסכימה שהקורפוס האוסטרלי הראשון, על בסיס דיוויזיות חיל הרגלים השישית והשביעית, יועבר מצפון אפריקה לפיקוד המשותף האמריקני-בריטי-הולנדי-אוסטרלי באיי הודו המזרחית ההולנדיים. נפילתה של סינגפור ב-15 בפברואר 1942 נתפסה כאסון הצבאי הגרוע ביותר מאז מערכת גליפולי. הדיוויזיה השמינית בשלמותה על 15,384 אנשיה, נפלה בשבי, למרות שמייג'ור-גנרל בנט הצליח להימלט. צ'רצ'יל ניסה להפנות את הקורפוס האוסטרלי הראשון לטובת תגבור הכוחות הבריטים בבורמה, מבלי לקבל את אישורה של ממשלת אוסטרליה. קרטין עמד על כך שהקורפוס ישוב לאוסטרליה, למרות שהוא הסכים שהגוף העיקרי של הדיוויזיה השישית יישאר כחיל מצב בציילון. האיום היפני קיבל יתר תוקף ב-19 בפברואר כאשר הפגיזו את דרווין, ההפגזה האווירית הראשונה על צפון אוסטרליה.
לקראת סיומה של שנת 1942, תוצאותיהם של הקרבות בים האלמוגים, במפרץ מילן ובשביל קוקודה, הצליחו לעצור את סכנת הפלישה. באותה תקופה הרחיב קרטין גם את סעיפי חוק ההגנה (Defence Act), כך שחיילים מילואים אוסטרליים יוכלו להישלח אל מחוץ לאוסטרליה ל"טריטוריות אחרות בדרום-מערב האוקיינוס השקט שהמושל הכללי מוצא שהן קשורות להגנתה של אוסטרליה" גישה זו עמדה בניגוד לדעותיהם של רוב עמיתיו הוותיקים של קרטין מהצד השמאלי של המפה הפוליטית, בהנהגתו של ארתור קאלוול. בתקופת מלחמת העולם הראשונה התנגד קרטין לגיוס החובה וכן ב-1939, כאשר הוגשה הצעת חוק בנושא על ידי ממשלתו של מנזייס, אך הוא שינה את דעתו תחת הלחצים של מלחמת העולם השנייה. הלחצים שנבעו מהמאבקים הפנימיים בתוך הלייבור, השפיעו קשות על מצב בריאותו של קרטין, שלא היה במיטבו גם בתקופות רגועות. הוא סבל במשך כל חייו ממחלות הקשורות ללחץ נפשי והיה מעשן כבד. בשנים אלו נהג קרטין וכמוהו אחרים בממשלה, לעבוד 16 שעות ביממה.
בתחום המדיניות החברתית, יישמה ממשלת קרטין שורה של רפורמות מתקדמות במהלך תקופת כהונתה. הונהגו קצבאות ששולמו לגרושות ואלמנות, בעוד שהקמתה של "מועצת תעסוקת הנשים" (Women's Employment Board) הובילה להגדלת שכרן של חלק מהנשים במהלך המלחמה. האבוריג'ינים הוכנסו למעגל הזכאים להטבות חברתיות וקצבאות הילדים הורחבו. בנוסף, הוגדלו קצבאות הזקנה והנכות במקביל להסדרים הדדיים בתחום זה עם ניו זילנד. ב-1942 התאפשר לעובדי ציבור זמניים להצטרף לתוכנית הפרישה לגמלאות הממשלתית במידה והם היו מועסקים במשך יותר מחמש שנים והיה להם אופק תעסוקתי ברור. חוק ימי החופשה של העובדים הפדרליים של 1943 הבטיח את קבלתה של החופשה בתשלום שנהוג היה להעניק לעובדים וותיקים, גם לעובדים הזמניים. ב-1943 הוקמה ועדה אוניברסיטאית שהעניקה פטורים לסטודנטים משירות צבאי כדי להמשיך את לימודיהם וכן הוענקו לסטודנטים אלה פטור משכר לימוד, ועל פי מבחן הכנסה, הם קיבלו מלגות קיום. ב-1941 הוענקה הזכאות לקצבאות זקנה לאנשים ממוצא אסיאתי שהיו נתינים בריטים, ליוצאי איי האוקיינוס השקט ולחלק מהאבוריג'ינים. באותה שנה גם הוגדרו קצבאות הזקנה כהכנסה פטורה ממס והונהגו שורה של הטבות לאלמנות וגרושות וקצבאות ילדים.
לבחירות הכלליות של 1943 הנהיג קרטין את מפלגתו עם עמדה חזקה. קואליציית האנטי-לייבור הייתה כמעט במצב גסיסה באותה תקופה ופאדן ויוז לא היו מסוגלים להתחרות בקרטין. בבחירות הוביל קרטין את הלייבור לניצחון הגדול ביותר שלה אי פעם, כשהוא זוכה בשני שלישים ממושבי הפרלמנט וכשקואליציית האנטי-לייבור צמצמה כוחה ל-19 מושבים בלבד, כולל 7 מושבים למפלגת הכפר, מפלגתו של פאדן. כמו כן זכתה הלייבור לרוב של 22 מתוך 36 מושבי הסנאט. מעודד מהצלחתו, קיים קרטין משאל עם על הזכות לזכויות יתר חוקתיות לממשלה במשך חמש שנים לאחר תום המלחמה, ובהם שליטה של הממשלה על המונופולים, התאגידים, דיני נאמנות, מערכת הבריאות, תשלומים למשפחות, חופש הביטוי, דת, שיקום חיילים משוחררים, חקיקה בנוגע לאבוריג'ינים ואמצעי הגנה כנגד שימוש לרעה בצעדי חקיקה. משאל האם נדחה ברוב של 54%, למרות שזכה לתמיכה באוסטרליה המערבית ובאוסטרליה הדרומית.
מותו.
ב-1944, כאשר עשה חלק ניכר מזמנו בנסיעות ללונדון ולוושינגטון די. סי. להיפגש עם צ'רצ'יל, רוזוולט ומנהיגים אחרים של בעלות הברית, כבר סבל קרטין ממחלת לב. בראשית 1945 כשסיום המלחמה כבר היה באופק, החלה בריאותו להתדרדר במהירות.