בריאיון לאחר כהונתו, טען ג'ונסון שקנדי התנהג כאילו הוא היה זה שנועד להגשים את חלומותיו של אחיו, ושלא חיכה לתורו. ג'ונסון טען שרבים רצו אותו בתור סגנו, אולם הוא לא רצה זאת כדי להיבחר בזכות עצמו.
ביולי 1964, הודיע ג'ונסון רשמית שאף חבר קבינט לא יוכל להתמודד איתו כדי שיישארו בתפקידם. בתגובה לכך, נשלחו מכתבים זועמים אל ג'ונסון ואל אשתו, ליידי בירד, בכעס על כך שקנדי אינו מתמודד. מתוך דאגה שהוועידה תבחר בקנדי, ציווה ג'ונסון על ה-FBI לעקוב אחרי קנדי ולוודא שלא יוכל לנאום עד לאחר שהאמפרי ייבחר לסגנו.
הסנאט (1965–1968).
הבחירות ב-1964.
תשעה חודשים לאחר ההתנקשות באחיו, התפטר קנדי מהקבינט כדי להתמודד על מקום בסנאט מטעם ניו יורק. הוא הכריז על מועמדותו ב-22 באוגוסט 1964, יומיים לפני הוועידה הדמוקרטית הלאומית. הוא שקל לרוץ מאז תחילת האביב, אולם גם שקל לעזוב את הפוליטיקה לאחר שביוני, נפצע אחיו טד בהתרסקות מטוס. התגובה החיובית שקיבל באירופה שכנעה אותו להישאר. בנסיעותיו לגרמניה ולפולין, זכה לאהדה רבה מצד האירופאים שאהבו את אחיו. הוועדה הדמוקרטית של ניו יורק אישרה את מועמדותו ב-1 בספטמבר, גם אם בחוסר רצון. למרות יחסיהם הקשים, תמך ג'ונסון בקנדי. יריבו במירוץ לסנאט ב-1964 היה הסנאטור הרפובליקני המכהן, קנת קיטינג, שניסה להציג את קנדי כטרמפיסט שבא מחוץ לניו יורק. קנדי תקף את קיטינג וטען שלא עשה שום דבר משמעותי בכהונתו. בנובמבר ניצח קנדי, בעיקר בזכות ניצחונו הגדול של ג'ונסון בניו יורק.
כהונתו.
קנדי משך תשומת לב עוד מתחילת כהונתו בקונגרס. חמישים סנאטורים צפו בנאומו בנוגע לפירוק גרעיני ביוני 1965. עם זאת, היה מדובר בפיחות במעמדו: מיועצו הקרוב של הנשיא הוא הפך לאחד ממאה סנאטורים, והוא עצמו היה פחות נלהב מחקיקת חוקים. באותו הזמן כרת ברית עם הסנאטור פרד רוי האריס. אחיו הצעיר טד היה סנאטור ותיק ועזר לאחיו בסנאט, מה שסייע למערכת היחסים ביניהם. קנדי עסק במרץ בנושאים שהדאיגו אותו. הוא נאם נאומים רבים אולם הסנאטורים האחרים לא אהבו את כנותו.
בסנאט, תמך קנדי בפיקוח על נשק. במאי 1965, תמך בהצעתו של ג'ונסון להגביל את מכירות הנשק. הוא הזכיר את אלפי מקרי המוות שהתרחשו בשל אי פיקוח על נשק והודיע שהחוק יוכל לחסוך הרבה מקרי מוות. לאחר מכן טען שיש להגביל קטינים, פושעים וחולי נפש משימוש באקדחים.
קנדי והסגל שלו ניצלו את שנתו הראשונה בסנאט רק כדי להציע תיקונים לחוקים קיימים. ב-1966 ו-1967 הם פעלו בצורה ישירה יותר, שגרמה לזעם מצד ממשל ג'ונסון. עם זאת, תמך קנדי בתוכניות החברה הגדולה של הנשיא ג'ונסון. מעל שישים אחוז מהצבעותיו היו לטובת ג'ונסון.
ב-8 בפברואר 1966, ביקש קנדי שארצות הברית תתחייב שלא תהיה המדינה הראשונה שתשתמש בנשק גרעיני מול מדינות שאין להן, בטענה שסין כבר התחייבה ושברית המועצות גם רמזה שתהיה מוכנה לכך.
ביוני 1966, ביקר בדרום אפריקה עם אשתו, אתל, וכמה עוזרים. מעט פוליטיקאים העזו להתערב בפוליטיקה הדרום אפריקאית באותה הנקודה. בנאומו התנגד קנדי לדיכוי אוכלוסיית הילידים, וזכה לתמיכת האוכלוסייה השחורה. בנאום מפורסם שאל קנדי מה היה קורה אם אלוהים היה אדם שחור, והיה פוגש אנשים שהתייחסו בשנאה לשחורים.
באוניברסיטת קייפ טאון, נאם נאום שחלקו חקוק על מצבתו: "כל פעם שאדם נלחם על אידיאל, או שהוא מנסה לשפר את חייהם של אחרים, או פועל נגד אי צדק, הוא שולח אדווה קטנה של תקווה.
ב-28 בינואר 1967, נסע קנדי לעשרה ימים לאירופה, פגש את הרולד וילסון בלונדון וייעץ לו להגיד לנשיא ג'ונסון שהמלחמה בווייטנאם שגויה. כשחזר לארצות הברית, תקפו אותו העיתונאים ושאלו אם שיחותיו פגעו ביחסי החוץ.
במהלך כהונתו כסנאטור, סייע בהקמת פרויקט לשיקום שכונות עוני בניו יורק. היה לו קשה לקבל תמיכה מצד הנשיא ג'ונסון לתוכנית. קנדי טען שחברי ממשל ג'ונסון התנגדו לתוכנית מסיבות פוליטיות.
בנוסף ביקר באזור הדלתא של מיסיסיפי כחבר בוועדה של הסנאט לבחינת תוכניות המלחמה בעוני. שם ראה ילדים עניים חיים בתת-תנאים." הוא ביקש להביא את העניים לוושינגטון כדי לקדם חוקים לטיפול בעוני.
קנדי עבד בוועדת יחסי העבודה בסנאט בתקופה בה עובדי החקלאות דרשו זכויות עובדים. לאחר שראה את מצבם של העובדים, הוא החליט שהם מנוצלים ושיש להגן עליהם.
כסנאטור, היה אהוד בקרב שחורים ובקרב מיעוטים, כולל אינדיאנים ומהגרים. הוא נאם בשם הקבוצות המוחלשות, וזכה לתמיכת התנועה לזכויות האזרח ולוחמי הצדק החברתי. הוא דרש מהמפלגה הדמוקרטית לפעול נגד אפליה. הוא תמך בביטול ההפרדה הגזעית באוטובוסים, באינטגרציה בכל מוסדות הציבור, בחוק זכות ההצבעה ובתוכניות נגד העוני שמטרתם הייתה לשפר את החינוך, את ההזדמנויות התעסוקתיות ולספק ביטוח בריאות. הוא דרש מיקוד בזכויות האדם במדיניות החוץ.
וייטנאם.
ממשל קנדי תמך במעורבות האמריקנית בדרום מזרח אסיה ובעוד חלקים בעולם כחלק מהמלחמה הקרה, אולם קנדי עצמו לא היה מעורב בשיחות לגבי מלחמת וייטנאם כשהיה התובע הכללי. לפני שבחר להתמודד לסנאט, רצה להיות השגריר בדרום וייטנאם. כשנכנס לסנאט, שמר לעצמו את חילוקי הדעות שלו עם הנשיא ג'ונסון בנושאי המלחמה. הוא תמך באחיו, אולם לא תמך בכניסה קרקעית לווייטנאם. הוא לא אהב את ההפצצות בצפון וייטנאם שהחלו בפברואר 1965, אולם לא רצה להתנגד לנשיא. באפריל, כבר תמך בהפסקת ההפצצות, וג'ונסון טען שקנדי השפיע על החלטתו להפסיק את ההפצצות באופן זמני במאי. קנדי הזהיר את ג'ונסון בתחילת 1965 משליחת חיילים לווייטנאם, אולם ג'ונסון בחר להקשיב ליועצים שלו. ביולי, לאחר שהתחייב להכניס מספר גדול של חיילים לווייטנאם, קרא קנדי למשא ומתן.
באפריל 1966, נפגש עם האחראי על ביטחון במחלקת המדינה כדי לדון בנושא שחרור שבויי המלחמה בווייטנאם. הוא רצה ללחוץ על ממשל ג'ונסון לפעול, אולם ג'ונסון סירב לדון עם הווייט קונג. ב-29 ביוני, התנגד קנדי להחלטתו של ג'ונסון להמשיך עם ההפצצות, אולם נמנע מלבקר את המלחמה או את הנשיא כדי לא לפגוע במועמדים הדמוקרטים בבחירות אמצע הכהונה. באוגוסט התברר שהציבור, שהתעייף מהמלחמה, אהד את קנדי יותר מג'ונסון בגלל ניסיונותיו לסיים את המלחמה.
בתחילת 1967, נסע קנדי לאירופה, ושוחח על וייטנאם עם מנהיגים ודיפלומטים. למחלקת המדינה הודלף שהוא דיבר על שלום והתנגד למדיניות ג'ונסון. ג'ונסון נפגש עם קנדי וטען שהוא חותר תחתיו. קנדי טען שזהו אינטרס של האירופאים להפסיק את ההפצצות ולהתחיל במשא ומתן, דבר אליו ג'ונסון סירב. ב-2 במרץ, פרסם קנדי תוכנית בת שלושה סעיפים לסיום המלחמה, שכללה הפסקת ההפצצות ונסיגה של הכוחות האמריקניים והצפון וייטנאמיים מדרום וייטנאם. מזכיר המדינה, דין ראסק, דחה את התוכנית מפני שהאמין שצפון וייטנאם לא תסכים לה. ב-26 בנובמבר האשים את ממשל ג'ונסון בשינוי מדיניות אחיו בווייטנאם. הוא טען שניסיון אמריקני לחיסול הקומוניזם בווייטנאם הוא אינו מוסרי.
ב-8 בפברואר 1968, נאם קנדי בשיקגו וביקר את ממשלת סייגון על שחיתותה. הוא טען שהמלחמה לא תשפיע על עתיד אסיה. ב-14 במרץ, נפגש עם קלארק קליפורד, מזכיר ההגנה, בפנטגון. קליפורד טען שקנדי הבטיח לא להתמודד מול ג'ונסון בתוך המפלגה הדמוקרטית אם זה ישנה את מדיניותו בווייטנאם. ב-1 באפריל, לאחר שהפסיק ג'ונסון את ההפצצות, טען קנדי שמדובר בצעד לקראת השלום. עם זאת, הוא המשיך בהתמודדותו כיוון שג'ונסון פרש. ב-1 במאי, טען קנדי שהעיכוב בשיחות השלום מוביל לאובדן חיים ופוגע בקידום תוכניות הפנים. מאוחר יותר באותו החודש קרא למלחמה "שגיאה". בריאיון ב-4 ביוני, שעות לפני שנורה, המשיך קנדי לתמוך בשינוי מדיניות בנושא המלחמה.
מועמד נשיאותי.
מסע הבחירות של קנדי החל ב-16 במרץ 1968, כשהכריז על מועמדותו מול לינדון ג'ונסון. לאחר הכרזתו של ג'ונסון ב-31 במרץ שלא יתמודד מחדש, עדיין נאלץ קנדי להתמודד מול שני מועמדים אחרים: יוג'ין מקארתי, וסגן נשיא ארצות הברית יוברט האמפרי. האמפרי נכנס למירוץ לאחר פרישתו של ג'ונסון, אולם קנדי ומקארתי נותרו מבקרי ממשל ג'ונסון. באביב 1968, ערך קנדי מסע בחירות ברחבי המדינה. הוא היה פעיל במיוחד באינדיאנה, נברסקה, אורגון, דקוטה הדרומית, קליפורניה ובוושינגטון די. סי.
הכרזה.
קנדי נכנס לבחירות המקדימות באיחור. יועציו הפוליטיים לחצו עליו לפעול מהר. קנדי ידע שיהיה לו קשה לנצח את ג'ונסון, אולם הוא לא פסל את ההתמודדות. הסנאטור יוג'ין מקארתי הכריז על כוונתו להתמודד מול ג'ונסון ב-30 בנובמבר 1967. מעט לאחר מכן, טען קנדי בפני הסנאטור ג'ורג' מקגוורן שהוא מודאג בנוגע להתחייבות שלו לתמוך במקארתי. במסיבת עיתונאים ב-30 בינואר שוב הכריז קנדי שאינו מתכוון לרוץ, אולם שינה את דעתו כעבור כמה שבועות.
בתחילת פברואר 1968, לאחר מתקפת טט בווייטנאם, קיבל קנדי מכתבים מתומכיו שדרשו ממנו להישאר נאמן למורשתו של אחיו. ב-29 בפברואר, פורסם דו"ח לגבי המהומות הגזעיות שהתרחשו בקיץ. הוועדה האשימה את הגזענים במהומות, אולם ממשל ג'ונסון סירב לנקוט בצעדים. קנדי חשש ממדיניותו של ג'ונסון ומעוד כהונה שלו. חבריו היו חלוקים: אשתו אתל תמכה בהתמודדות, ואילו אחיו טד התנגד לכך. טד כן תמך בקנדי ברגע שזה נכנס למירוץ.