בשנת תרס"ח (1908) פרצה בטלז שרפה, ובניין הישיבה נשרף כליל. בעקבות שרפה זו עזבו חלק מתלמידי הישיבה, והרב גורדון עמל קשות לשקמה. מאמציו גרמו לחובות כבדים, והרב גורדון עשה מאמצים אדירים על מנת לגייס את הכספים. בתר"ע (1910) הוא נסע ללונדון כדי לאסוף כספים לישיבה והשאיר את הנהלתה בידי המשגיח, הרב שמואל פונדילר. אך הרב גורדון נפטר בזמן שהותו בלונדון, והישיבה נותרה בראשותו של הרב פונדילר.
חתנו של הרב גורדון, הרב בלוך, חזר מעיר רבנותו לישיבה והחליפו בתפקיד. אמנם במהלך מלחמת העולם הראשונה, בין השנים תרע"ד-תרע"ח (1914–1918) שבו חלק גדול מהתלמידים לבתיהם, אך הישיבה המשיכה לפעול במתכונת מצומצמת. לאחר המלחמה הביא הרב בלוך את הישיבה לפריחה; זאת, בין השאר, על ידי הפסקת המחלוקות בעניין לימוד המוסר באמצעות העמדת התלמידים בפני ברירה חד-משמעית: השתתפות בלימוד המוסר ושמיעת שיעורי המוסר שלו, שכונו "שיעורי דעת השם", או סילוק מהישיבה. בשנים אלה הפכה ישיבת טלז לישיבה הדוגלת בלימוד המוסר, וככזאת נשארה גם בהמשך.
הרב בלוך היה כריזמטי ומרשים ונודע גם כדייקן, אך עם זאת היה חמור-סבר וחלק מהתלמידים העדיפו את פשטותו האנושית של הרב גורדון. התלמידים ראו בו:
הר"מ השני בישיבה היה הרב חיים רבינוביץ, שמונה עוד על ידי הרב גורדון. הרב רבינוביץ אמנם התנגד לשיטת המוסר, אך לא היה כריזמטי כמו הרב בלוך, והתמקד בעיקר בלימוד הלכה ותלמוד, כך שהוא לא היה מכשול בדרכו של הרב בלוך להפוך את הישיבה לישיבת מוסר. תחת הנהגתו של הרב בלוך הפכה הישיבה גם למרכז רוחני שהשפיע על הסביבה באמצעות הקמת מוסדות לימוד רבים בטלז וברוסיה כולה, ובשלב מסוים אף יצא מטעם הישיבה ירחון חרדי בשם "הנאמן".
בתר"ץ (1929) נפטר הרב בלוך ובנו השני, הרב אברהם יצחק בלוך, מונה תחתיו. עמו שימש ראש ישיבה נוסף, הרב עזריאל רבינוביץ, בנו של הרב חיים רבינוביץ. בתרפ"ז מונה הבן הבכור, הרב זלמן שמואל בלוך שהיה דיין בעיר, למנהל הרוחני של הישיבה.
במלחמת העולם השנייה.
בשנת ת"ש (1940) נקלעה הישיבה לקשיים בירוקרטיים מול ממשלת הבובות שהוקמה בליטא עם סיפוחה לברית המועצות, ובניין הישיבה הוחרם בטענה שהוא נצרך למטרת טיפול בפצועי הצבא האדום. בעקבות כך ובעקבות קשיים נוספים שהערים בדרכם השלטון החדש, התפזרו תלמידי הישיבה ועברו ללמוד בכמה עיירות שונות בסביבה וראשי הישיבה עברו בין העיירות על מנת ללמדם. בל' בסיוון תש"א (25 ביוני 1941) נכנסו הגרמנים לטלז, ובכ' בתמוז (15 ביולי) נרצחו כמעט כל בני הישיבה יחד עם ראשהּ, ר' אברהם יצחק בלוך, ואחיו המשגיח, ר' זלמן שמואל.
בשנת ת"ש (1940), כשנה לפני כניסת הגרמנים לטלז, נסעו הרבנים אליהו מאיר בלוך, והרב חיים מרדכי קטץ (חתנו של ר' יוסף יהודה בלוך) לארצות הברית, ושם, בסיועו של הרב ישראל פורת, רב העיר קליבלנד, יזמו את הקמתה של ישיבה-בת לישיבה בטלז. קיימות גרסאות שונות באשר למועד פתיחתה של ישיבה זו. הרב מרדכי גיפטר, לימים מראשי ישיבה זו, כותב במאמרו כי הישיבה במושבה החדש נפתחה בז' בחשוון תשי"א (18 באוקטובר 1950), יום הזיכרון של הרב יוסף יהודה לייב בלוך ואילו לפי מקור אחר הישיבה נפתחה בבית משפחת פייגנבאום בשנת תש"א (1941). בכל אופן, המקימים נקטו ביוזמה להקמת הישיבה החדשה אף שנודע להם על חורבן הישיבה המקורית בעיר טלז, רק בשנת תש"ה (1945). שלושה ניצולים מהטבח בטלז הגיעו לקליבלנד, הצטרפו לרבנים אליהו מאיר בלוך וחיים מרדכי קטץ, ויחד עם עוד שבעה בחורים אמריקנים הקימו את ישיבת ההמשך שאף היא נקראה, למרות השינוי הגאוגרפי, בשם "ישיבת טלז". ישיבה זו פעילה מאז ועד ימינו, אך עברה לעיירה ויקליף הסמוכה לקליבלנד. בהמשך כיהנו בישיבה הרב מרדכי גיפטר והרב ברוך סורוצקין.
הרבנים אייזיק אוזבנד וחיים שטיין, ראשי הישיבה בישיבת טלז המחודשת בארצות הברית, ניצלו גם הם מהטבח על ידי כך שברחו מטלז בקבוצה של שישה-עשר בחורים, ימים ספורים לפני שנכנסו הגרמנים לעיר, ונמלטו לרוסיה. מקבוצה זו נותרו שמונה בחיים, וחלקם הצטרפו לישיבת טלז בקליבלנד.
בשנת תשע"ד הקים הרב שלום בער סורוצקין את ישיבת עטרת שלמה בראשון לציון.
הלימוד בישיבה.
סדר היום.
בישיבה התנהל סדר יום קפדני, ועל פי תיאורו של ר' מרדכי גיפטר, היה לפי לוח הזמנים הבא:
שיטת הלימוד.
בן-ציון דינור כותב על השפעת שיעורי ראשי הישיבה על לימודו:
ישיבת טלז הציבה לה למטרה להעמיד את ההיגיון וכושר הניתוח בראש מעייניה. התלמידים בישיבה – לפחות על פי רצון הרבנים – התרחקו מפלפול או מבקיאות והתמדה ללא עומק. דרך זו ספק אם הייתה חדשה לחלוטין שכן בישיבת וולוז'ין שררה אג'נדה דומה, אך בוודאי שבטלז היא התפתחה ונוסדו בה אופנים חדשים ליישומה. קיימים תיאורים רבים מאת בוגרי הישיבה, חוקרים ואנשי רוח מהתקופה אודות הלימוד בישיבה; דוגמה אחת היא דבריו של ד"ר זרח ורהפטיג, שכתב:
דוגמה נוספת היא מדברי ב' שולמן, תלמיד ישיבת טלז, המתאר את דרכה של הישיבה בלימוד כך:
הלימוד בכיתות.
אחד המאפיינים של הלימוד בישיבה היה עידודו הנמרץ של הרב גורדון להתווכח במהלך השיעור ולנהל משא ומתן ולא להסתפק בשמיעה פסיבית. אך במיוחד נודעה הישיבה בחלוקתה המקורית (בזמנו) לכיתות לפי רמת התלמיד ולא לפי גילו, חלוקה שיזם חתנו הרב בלוך.
פרופסור שמחה אסף, בוגר הישיבה, מתאר את החלוקה המעמדית לכיתות כך:
ככל שהכיתה הייתה גבוהה יותר התמעטו בה התלמידים, ובכיתה הגבוהה ביותר למדו 12–15 תלמידים בלבד. את ארבע הכיתות הנמוכות לימדו הרבנים בלוך, שקופ וחיים רבינוביץ, ואילו את השיעור החמישי לימד הרב גורדון. מעבר להבדל ברמת הלימוד בין הכיתות, המעבר מכיתה לכיתה היה בעל משמעות מעמדית, ולעיתים רחוקות השתמשו בכלי זה גם כדי להעניש באופן הפוך, כלומר להוריד כיתה.
מאבקים.
מרד המוסר הראשון (תרמ"ה).
בתרמ"ה (1885) החל לימוד מוסר בישיבת טלז. בהשקפתו, לא אהד הרב גורדון את תנועת המוסר ואף נהג לקרוא לבעלי המוסר "מוחות אטומים" אלא שאילוצי התקופה והשפעות תנועת ההשכלה על התלמידים, וכן העובדה שחתנו, הרב בלוך, שהיה תומך נלהב של תנועת המוסר, לחץ עליו להכניס לימוד מוסר לישיבה, הביאו אותו להסכים להתחלת לימוד המוסר בישיבה. ההחלטה עוררה התנגדות בקרב התלמידים אך לחץ מצד ראשי הישיבה הוביל לפשרה על פיה לימוד המוסר היה רשות והונהג רק בחלק מכיתות הלימוד.
ההאפקע.
לימוד המוסר התקבע בסדר היום של הישיבה ועד שנת תרנ"ז (1897) כבר היה חלק בלתי נפרד ממנו. בשנה זו דרשו המצדדים בלימוד המוסר להביא לישיבה "מנהל רוחני", משגיח, ולהגביר את הדגש על לימוד המוסר. בעלי המוסר תמכו בהבאתו של הרב יהודה ליב חסמן, דמות מפורסמת בתנועת המוסר. כשהגיע חסמן לישיבה, הוא החל במשטר של מעקב אחר תלמידים והקפדה עימם על דברים שקודם לכן לא הקפידו עליהם, כגון הגעה בזמן לתפילה ולסדרי הלימוד והחמרת כללי לימוד המוסר. הוא גם חידש עונש מסוג חדש – קנסות: תלמיד שלא עמד בדרישותיו קיבל קנס שנוכה מקיצבתו החודשית.
התלמידים התמרדו נגד משטרו של חסמן, ופרצה שביתה בישיבה, שנקראה "האפקע". התלמידים דרשו לבטל את תקנותיו החדשות, ואכן ראשי הישיבה הרבנים גורדון ושקופ, נטו לקבל את טענותיהם; אך לחץ נגדי חזק מצד הרבנים בלוך וחסמן מנע זאת. הנהלת הישיבה החליטה לבסוף על הרחקת 12 תלמידים ממנהיגי המורדים, ולמעשה, כותב ר' ירוחם ורהפטיג שהוא עצמו, כנציג התלמידים, נשא נאום של פיוס לאחר החלטה זו, ונאומו זה הוא שהשפיע על גורדון להפחית את מספר המגורשים לשישה בלבד. בין העוזבים היה שמעון דימנשטיין.
המרד האמצעי (תרס"ב).
המתיחות ששררה בישיבה סביב שאלת לימוד המוסר לא שככה, ובשנת תרס"ב (1902) עזבו את טלז שני התומכים מהנהלת הישיבה של לימוד המוסר בישיבה, הרב בלוך, חתנו של הרב גורדון, והרב חסמן. שנה לאחר מכן עזב גם הרב שקופ את הישיבה מסיבות שאינן ברורות, והמעשה הותיר את הישיבה מחוסרת מנהיגים כריזמטיים, כבעבר. בעקבות מצב זה ניסה הרב גורדון להביא לישיבה את הרב יצחק יעקב רבינוביץ מפוניבז' ("ר' איצל'ה פונביז'ר"), ניסיון שכמעט הצליח, אולם ברגע האחרון שופרו תנאיו בפוניבז', ואנשי הקהילה הצליחו לשכנע אותו להישאר ברבנות העיר (וממילא גם כראש ישיבה בישיבת פוניבז'). נעשה ניסיון נוסף שלא צלח, להביא את הרב ברוך דב ליבוביץ לישיבה. אודות ניסיון זה מסופר כי הרב ליבוביץ כבר התקבל להיות ר"מ בישיבה, אך כאשר הודיע כי הוא זקוק לאישורו הסופי של רבו, רבי חיים סולובייצ'יק, התרגז הרב גורדון וביטל את המינוי. לבסוף הביא הרב גורדון את הרב חיים רבינוביץ לשמש כר"מ בישיבה. כמשגיח במקום הרב חסמן הזמין הרב גורדון בשנת תרס"ג (1903) את הראי"ה קוק שביקר בישיבה ואף העביר שיחה מוסרית לפני התלמידים, אך הרב קוק דחה את הצעתו של הרב גורדון והעדיף את משרת הרבנות בארץ ישראל.
שלושת הרבנים שהזמין הרב גורדון לכהן כראשי ישיבה, היו ממתנגדי שיטת המוסר.
הרב גורדון החליט למנות גם את חתנו, הרב יצחק אייזיק הירשוביץ, לר"מ בישיבה, אך הדבר עורר התנגדות עזה מצד התלמידים. הרב הירשוביץ החל ללמד שיעורים בישיבה, אך התלמידים הציקו לו ונעדרו משיעוריו. בהמשך, הוקצן המרד והפך לאלים. שמחה אסף מתאר אחת מהתרחשויות המרד:
מרוב צער ואכזבה בגין המרד חדל גורדון להרצות את שיעורו היומי בפני תלמידי הישיבה, אך כעבור חודשיים חזר ללמד, ואילו חתנו עזב.
מרד המוסר השני (תרס"ה-תרס"ו).