חילופי השלטון באימפריה עוררו מחדש את אויבי האימפריה. מלך האימפריה הפרתית וולוגסס השלישי ניצל את ההזדמנות שמרקוס אורליוס טרם התמודד עם פלישה ושלח צבא לארמניה, הדיח את המלך שהיה בן ברית של הרומאים והעלה על הכיסא המלכות נסיך ממשפחתו. מושל פרובינקיית קפדוקיה יצא לקראת הפולשים בראש אחד מהלגיונות שעמדו תחת פיקודו, אך נלכד במצב של נחיתות טופוגרפית וככל הנראה מספרית, ניסיון לפרוץ את הכיתור נכשל והמפקד הרומאי בחר להתאבד, שאר הלגיון הושמד לחלוטין. הפרתים פעלו במהירות לבסס את הצלחתם, ופלשו לסוריה. המושל הרומאי של הפרובינקיה אטידיוס קורנליאנוס, יצא לקראת הפולשים אך הוכה ונסוג במהירות כשהוא משאיר לפרתים את האפשרות להתקדם ולהתבסס. בינתיים הגיעו ידיעות על איומים על גבולות האימפריה מכוונים אחרים. בפרובינקיה בריטניה נעשה ניסיון, מצד שבטים ברבריים לתקוף ולחצות את חומת אדריאנוס אל תוך שטח הפרובינציה, תוך ניסיון לנצל את ההזדמנות שמושל בריטניה מונה למושל קפדוקיה. בפרובינציה של גרמניה העליונה ניסו פושטים משבטי הצ'אטי לחצות את הגבול אל תוך הפרובינציה.
אירועים אלו חשפו את חולשת השליטים החדשים ובראש את העובדה שמרקוס אורליוס היה חסר כל הכשרה צבאית ולא הוכשר להתמודד אם עימותים צבאיים ולהוביל צבאות בשדה הקרב - כישורים שבאופן מסורתי היו נדרשים משליט האימפריה. אנטונינוס פיוס נמנע בעצמו מפיקוד על צבאות האימפריה ומנע מיורש העצר שלו מלהצטרף ללגיונות או אפילו מלבקר בפרובינציות הגבול וללמוד על האתגרים מול אויבי רומא. חוקרי אוניברסיטת קיימברידג' מציינים כי מרקוס אורליוס היה מודע ללאקונה זאת ומינה כאפיסטוליס (מזכיר) את וריוס קלמנס שהיה בעל רקע אחר לגמרי מכל בעל תפקיד קודם במשרה. קלמנס היה במקור מפרובינקית נוריקום והתבלט בקריירה צבאית ארוכה, כולל שירות פעיל במלחמת מאוריטניה. המסקנה של החוקרים היא שמרקוס חש צורך גדול יותר להסתמך על עצתו של האפיסטוליס שלו בנושאים הקשורים למינויים צבאיים מתאימים.
משהתברר כי מערך ההגנה של הגבולות המזרחיים עומד בסכנה ממשית פעל מרקוס אורליוס, באישור הסנאט, להזרים תגבורות של לגיונות מפרובינקיות הריין והדנובה, מצריים ואפריקה אל סוריה. במקביל נשלח לוקיוס וארוס למזרח לעמוד בראש הצבא. ספר ההיסטוריה אוגוסטה מציין כי לשילוחו של ורוס למזרח היו מספר סיבות נסתרות: "על מנת שהתנהגותו שלוחת הרסן לא תעשה לעיני כל תושבי רומא, או שהוא ילמד הלכות חסכנות על ידי טיול מחוץ לגבולות איטליה או בתקווה שיחזור כאדם טוב יותר שחושל על ידי התמודדות עם פחד בשדה הקרב או יצליח להפנים את העובדה שהוא אימפרטור - שליט האימפריה"
על מנת לסייע לקיסר חסר הניסיון התלוו אליו קצינים בכירים ומנוסים, אחד משני מפקדי המשמר הפרטוריאני ביחד עם יחידות מהמשמר, והגנרל אווידיוס קסיוס. לוקיוס ורוס יצא מרומא באביב או תחילת הקיץ של 162 אך לא מיהר להגיע אל אזור הקרבות, בדרכו הוא עצר לערוך משתאות ומסיבות לאורך מסלולו אל ברונדיסיום (Brundisium) והתעכב בגין מחלה בקאנוסיום. המסע מזרחה היה דרך קורינטוס ואתונה, כשהוא מלווה במוזיקאים וזמרים. לאחר זמן מה הוא יצא לכוון סוריה וככל הנראה הגיע לאנטיוכיה בסוף שנת 162 או אביב 163 למזלם של הרומאים הפרתים נרתעו מבניית הכוח הרומאי וכדרכם בעימותים קודמים נמנעו ממלחמה בכוחות רומאיים עדיפים בעת שהייה מחוץ לגבולות האימפריה הפרתית.
בקיץ 163 יצא המפקד הרומאי סטטיוס פריסקוס בראש צבא רומאי גדול שכלל לגיונות וחילות עזר מקפדוקיה ונכנס אל ארמניה בסדרת מהלכים מהירים ומבלי שנתקל בהתנגדות של ממש הוא הצליח לכבוש את ארטקסה - בירתה של הפרובינקיה, הדיח את השליט-בובה הפרתי, הרס את העיר והקים עיר בירה חדשה והציב בה חיל מצב רומאי בתום המערכה העלו הרומאים על כס המלוכה של ארמניה נסיך מקומי שנאמנותו לרומא הכשירה אותו לתפקיד. על ניצחון זה העניק הסנאט את התואר "ארמניקוס" לשני הקיסרים אך מרקוס אורליוס דחה את קבלת התואר בשנה על מנת שלא לגזול מתהילתו של לוקיוס וארוס.
בתחילת 165 יצא הצבא הרומאי בפיקודו של קסיוס למערכה שכוונה ישירות כנגד הפרתים, הרומאים הצליחו לחזור ולכבוש את צפון מסופוטמיה ולהחזיר שליטתם את נציבין ולכבוש את אדסה בירת נסיכות אוסרוהנה שם הושם על כס המלכות שליט ידידותי לרומא. הצבאות נפגשו בקרב קשה בדורה אירופוס שבסופו הובסו הפרתים והצבא הרומאי הצליח לעבור את נהר פרת ולאחר קרבות קשים הצליחו הרומאים לכבוש את ניקופוריון והקרבות הופסקו עם חורף. באביב 166 התחדשה הלחימה עם חידוש היוזמה הרומאית וכיבוש סלאוקיה על החידקל ואחריה נכבשה קטסיפון עיר הבירה של האימפריה הפרתית הרומאים הרסו את שתי הערים ששימשו כמרכזים של הפרתים מתוך תקווה לצנן את הרצון הפרתי למסעות מלחמה כנגד הרומאים. הריסת הערים המרכזיות גם סימן את העובדה שהרומאים לא התכוונו להישאר ככוח כובש או לספח שטחים של האימפריה הפרתית. הניצחון איפשר להכתיר את מרקוס אורליוס לוקיוס ורוס בתואר "פרתיקוס מקסימוס" (Parthicus Maximus) וקסיוס יצא לכוון מזרח לעבר מדי ובהגיעו לאזור הכריז על ניצחון נוסף שאיפשר להעניק לשני הקיסרים את התואר "מדיקוס" (Medicus).
לאחר הישגים אלו הצבא הרומאי החל בנסיגה מסודרת ממסופוטמיה חזרה אל שטחי האימפריה הרומית. ההיסטוריה אוגוסטה, המקור העיקרי על אירועי המערכה מול הפרתים לא מזכיר את הסיבה לנסיגה המהירה אשר ככל הנראה לא לוותה בהסדר עם הפרתים. הסיבה להתקפלות הרומאית קשורה ככל הנראה במגפה שפשתה בשורות הצבא והחלה להפיל חללים רבים. מדובר ככל הנראה במחלת הדבר, התפרצות מחלה זו מוזכרת בהיסטוריה אוגוסטה רק לאחר הגעת ורוס לרומא ומציין שהמגפה החלה בבבל ושחיילי הצבא הרומאי, שליוו את ורוס לרומא הפיצו את המחלה בכל הפרובינציות שעברו בהם בדרכם.
בשנת 163, במהלך הקרבות שלח מרקוס אורליוס את בתו אניה לוסילה - עלמה בת 13 אל ורוס מלווה באמה פאוסטיה במצווה עליהם להנשא, הזוג הקיסרי התחתן באפסוס לוסילה קיבלה את התואר "אוגוסטה" עוד בעת השהות באנטיוכיה בשנת 165 ילדה לוסילה בת ובמהלך השנים הבאות ילדה 2 ילדים נוספים מתוכם 2 מתו בילדות.
בסתיו של שנת 166 ערכו שני הקיסרים תהלוכת ניצחון ברומא, בתהלוכה השתתפו גם בניו של מרקוס אורליוס והבכור - קומודוס שהיה בן 5 ואחיו בן ה 3 אניוס ורוס קיבלו את התואר "קיסר" ובכך סומנו כמי שמיועדים להיות יורשים לשלטון. החוקר משה עמית מציין כי למעשה מצעד הניצחון נערך על מנת להסיט את תשומת הלב מהקשיים העצומים שעמדו מול שליטי האימפריה ואזרחיה: משבר באספקת המזון שנגרם מפגעי מזג אוויר, ערעור הביטחון לאורך גבולות הדנובה והפרובינציות המערביות והתמותה הגבוה כתוצאה מהמגפה.
המלחמה המרקומנית ומותו של לוקיוס ורוס.
בסוף שנת 165 או בתחילת 166 ניצלו שבטים "ברבריים" - ברית של שבטים גרמאנים ובהם השבטים המרקומנים (Marcomanni) ניצלו את המשבר בצבא הרומי והעדר כוחות צבאיים רומאיים לאורך הדנובה ובהתקפה שככל הנראה תואמה ותוכננה מראש ערכו סדרת התקפות מהירות ויעילות לכל אורך הגבול. כוח גדול במיוחד חצה את הדנובה והמשיך אל תוך איטליה ברך הרי האלפים אל תוך צפון איטליה, לאחר מסע של הרס ושוד הם הטילו מצור על אקוויליה שהייתה אחת הערים הגדולות באיטליה ומרכז מסחרי צבאי ותעשייתי חשוב. קבוצות של פושטים נוספים ערכו התקפות בו-זמנית בדקיה, מואסיה, ותרקיה, בשלבים הראשונים של המתקפות הצליחו הלגיונות המקומיים לעמוד בלחץ. אך הצבא הרומאי הראשון שנשלח לצפון איטליה בפיקודו של מפקד המשמר הפרטוריאני לא הצליח במשימתו, בעימות הצבאי הובס על ידי הפולשים ומפקד הרומאי נהרג בקרב.
לאור חומרת המצב נקט מרקוס אורליוס בסדרת פעולות מהירות על מנת לאפשר מתקפת נגד יעילה. הוא חייב ערים להעמיד כספים נזילים שניתנו כהלוואה לאוצר האימפריה, במכירה פומבית נמכרו חפצי נוי וחלק מרהיטי הארמון, כל זאת על מנת לממן גיוס נרחב של אזרחים ללגיונות באיטליה - צעד שלא ננקט זמן רב. יחידות עזר הוקמו על ידי גיוס עבדים שהתנדבו לצבא ובתמורה זכו בחופש מעבדות וגיוס של גלדיאטורים שהתקבצו ליחידות מיוחדות. בצעד מפתיע נוסף החליט מרקוס אורליוס לצאת עם לוקיוס ורוס בראש הצבאות, הייתה זו הלכה למעשה היציאה הראשונה של שני הקיסרים אל מחוץ לגבולות איטליה. ההתחלה הייתה מבטיחה וכאשר הגיע הצבא הרומאי לאקוויליה הסיר הצבא של הפושטים מהשבטים הקוואדים (quadi) את המצור מעל העיר ומנהיגיהם נכנסו למשא ומתן על שביתת נשק וכריתת חוזה לפיו הם חוזרים ומקבלים את מרות רומא. לוקיוס ורוס נטה להסכים, להפסיק את המלחמה ולחזור לרומא אבל מרקוס אורליוס דרש להמשיך במתקפת הנגד והוביל את הצבא הרומי אל מעבר להרי האלפים במרדף אחרי הברברים הנסוגים, ועם רדת החורף חזרו לאקוויליה. בתחילת 169 אירעה התפרצות מחודשת של המגפה ושני הקיסרים פנו, בעצת רופאו האישי של מרקוס אורליוס קלאודיוס גלנוס עם עיקר הצבא חזרה לרומא.
בדרך מת לוקיוס ורוס, ככל הנראה משבץ. גופתו הובאה לרומא שם נערכה לו הלוויה מפוארת ואפרו נקבר במאוזולאום של הדריאנוס.