התאוששות בהתיישבות היהודית אירעה בשנת 1778, כאשר הגיעה לארץ שיירה בת 300 חסידים שהתיישבו ברובם בצפת (עליית תלמידי הבעל שם טוב). ניתן להגדיר תקופה זו כראשית "היישוב הישן" האשכנזי בצפת. ב-1799, מיד לאחר נסיגת צבאו של נפוליאון בונפרטה מארץ ישראל, נהרס הרובע היהודי על ידי פורעים ערבים מקומיים ורבים מיהודי העיר נטבחו. ב־1808 עלו לעיר גם מתנגדים מתלמידי הגאון מווילנה, שבראשם עמדו ר' מנחם מנדל משקלוב ור' ישראל משקלוב (עליית תלמידי הגר"א). חיזוק זה של היישוב בצפת גרם לפריחה כלכלית מחודשת. אחד העולים, ישראל ב"ק, (שמשך אחריו כ-200 עולים מברדיצ'ב) יסד בה בית דפוס עברי, הראשון בארץ ישראל בעת החדשה.
פריחתה המחודשת של צפת הייתה קצרת ימים. ב-1823 אירעה רעידת אדמה שבעקבותיה הייתה ביזה רבה בעיר. ב-15 ביוני 1834 הייתה הביזה הגדולה בצפת – רבים מיהודי העיר נרצחו או נפצעו ורכוש היישוב נשדד על ידי המון ערבי. ב-1 בינואר 1837 הרסה רעידת אדמה נוספת את כל השכונה היהודית וגרמה למותם של כ-2,000 איש.
בזמן הרעש, ניצלו המוסלמים את המצב ושדדו ובזזו את היהודים וצבא טורקי נשלח להגן עליהם ועל הנוצרים.
מיד לאחר הרעש שוב פרצה בעיר מגפה וכעבור שנה, ב-1838, פרעו מורדים דרוזים ומוסלמים מצפת והכפרים סביבה ביהודי העיר. המכות שניחתו על יושביה היהודים של צפת, אם על ידי שכניהם הערבים או על ידי חולי ורעש, הביאו להידלדלות היישוב והעיר התרוקנה כמעט לגמרי מיהודיה.
על פי המפקד שערך משה מונטיפיורי בשנת 1839, ישבו בצפת 1338 יהודים. ב-1856 מצא בה ד"ר פרנקל 2,100 יהודים: כ-1,300 אשכנזים וכ-800 ספרדים.
הקונסול הבריטי באמצע המאה ה-19, ג'יימס פין, ציין בספרו את "רוחם הגברית" של יהודי צפת "בהשוואה לכל שאר בני אומתם בארץ ישראל" ואת היותם מסוגלים הרבה יותר מהם "לעמוד על שלהם".
העיתון שערי ציון מכ"ג תמוז תרמ"א (1881) מדווח תחת הכותרת: "שמועה על רעש גרמה למנוסה מצפת", ובהמשך הכתבה :"מצפת מודיעים כי פשטה השמועה על פני העיר כי העיר תרגז ותרעש תחתיה, ויען כי רבים מתושבי העיר עוד יזכרו את המהפכה אשר הפך ד' ביום חרון אפו, לפני ארבעים שנה, ופחדו לנפשותיהם וילונו שני לילות מחוץ לעיר, וכאשר נוכחו כי לשווא פחדו, שבו איש לביתו".
היישוב בעיר אומנם גדל מחדש במחצית השנייה של המאה ה-19, ומנה ערב מלחמת העולם הראשונה כ-13,500 נפש, בהם רוב של כ-7,500 יהודים, אבל הניסיונות לפתח בה תעשייה וחקלאות לא עלו יפה, ויהודי צפת התקיימו בעיקר על החלוקה. הקושי בפיתוח של צפת נבע בין השאר מהעדר דרכים סלולות אל העיר (ההגעה לעיר הייתה אפשרית באמצעות רכיבה על בעלי חיים ובהמות משא בלבד), המרחק הרב לנמל ביירות ונמל יפו, והעדר קרקעות מתאימות לחקלאות מודרנית בסביבות העיר. הקהילה היהודית בעיר כמעט ולא הייתה מאורגנת מבחינת ציבורית, ובעיר לא פעלו כמעט מוסדות ציבור.
בעיר פעלו קהילות חסידיות רבות.
במהלך מלחמת העולם הראשונה פקד את העיר רעב, מגפות והחרמות רכוש בידי השלטון הטורקי. בין השנים 1916–1918 פקדה את העיר מגפת טיפוס הבהרות שהפילה חללים רבים. הרופא היחיד שפעל בעיר, הד"ר אברהם חיים גרין פעל למגור המגפה.
המיסיונרים האנגלים גורשו מהעיר כאזרחי האויב, ובית-החולים שלהם נסגר. עם התגברות המגפה הוחרם בית-החולים רוטשילד מידי הקהילה היהודית והוקדש לטיפול בנפגעי הטיפוס בניהול רופאים טורקיים. בקיץ 1916 הוסב בית-החולים לבית חולים צבאי עבור פצועי המלחמה הטורקיים.
חלק מתושבי העיר בעלי נתינות זרה גורשו מהארץ, חלק אחר בחר לעזוב את העיר למקומות בטוחים יותר, וחלק גויס בכפייה לצבא העות'מאני ולפלוגות העבודה שלו. כתוצאה מכל אלו פחת מאוד מספר תושבי העיר היהודים, מכ־7,000 בתחילת המלחמה לכ־2,700 בסופה. האוכלוסייה הערבית נפגעה אף היא מהמלחמה, אך בצורה פחותה מהאוכלוסייה היהודית, ומספר תושבי העיר הערביים פחת בכרבע במהלך המלחמה. במהלך המלחמה נשלחו חלק ממגורשי תל אביב לצפת, שהיו בה דירות ריקות רבות באותה תקופה. במהלך המלחמה נסלל בידי הצבא הטורקי קטע הדרך שבין ראש פינה לצפת כדרך כבושה לעגלות (עד אז ניתן היה להגיע לצפת רק באמצעות רכיבה על בעלי חיים).
תקופת המנדט.
לפי מפקד 1922, ישבו באותה עת בעיר כ-3,000 תושבים יהודים.
בתקופת המנדט השתנה המאזן הדמוגרפי בעיר והאוכלוסייה הערבית הפכה לרוב. צפת (Safed, כפי שמופיעה במסמכים רשמיים מתקופת המנדט) הייתה לבירתה של נפת צפת המנדטורית אשר שימשה כמרכז מנהלי, תרבותי וכלכלי לכפרי הנפה.
במאורעות תרפ"ט 1929 פרצו פורעים ערבים לרובע היהודי שלא היה מוגן. מספר הנפגעים היהודים היה 18 הרוגים ו-80 פצועים, עד שהתערבה המשטרה הבריטית והניסה את הפורעים. בעקבות זאת עלו תלונות על הזנחת צפת על ידי המוסדות הלאומיים, דבר שהביא להגירה של הצעירים מהעיר ועלו קריאות להקמת שכונות יהודיות ליד העיר העתיקה של צפת. באמצעות 100,000 לא"י שהוקדשו על ידי שרה לוי לצורך כך הוקמה קריית שרה על הר כנען בראשית שנות ה-30. לעומת זאת, הבטחה של קרן העזרה להקים שכונה על אדמת המצודה לא נתקיימה.
במאורעות תרצ"ו-תרצ"ט הותקפו יהודי צפת על ידי ערביי צפת והכפרים הסמוכים, אך בניגוד למאורעות תרפ"ט נהנו משמירה של אנשי "ההגנה". ב-13 באוגוסט 1936 פרצו ערבים חמושים ברובים ובפצצות מכיוון בית הקברות העתיק לרובע היהודי. בהתקפה זו נהרגו אב ושלושה מילדיו. במאמר המערכת של דבר נטען בתחילת 1937 שהשליטה בפועל בעיר נתונה בידי הוועד הלאומי הערבי וכי היהודים מסוגרים בגטו. המאורעות השפיעו לרעה על מצבם הכלכלי של יהודי העיר, בשל החרם הערבי, היעדר הביטחון והפגיעה במגזר התיירות הקייצי, והובילה לעזיבת תושבים יהודים.
בשלהי תקופת המנדט, ועם שיפור המצב הביטחוני שימשה העיר כמקום קיט ליהודי הארץ, אך הקהילה היהודית סבלה מהגירה שלילית של צעירים, ומהעדר תעשייה ואספקה מסודרת ומספקת של מים. בעיר הופעל גנרטור ליצור חשמל רק בשלהי 1944 (שפעל רק בחלק מהיום, סיפק רק חלק מהתצרוכת, וסבל מתקלות), ורק בשלהי 1947 הוחל בסלילת קו חשמל מטבריה (שהייתה מקושרת עם תחנת הכוח בנהריים) לעבר צפת.
על פי תוכנית החלוקה שפורסמה בסוף נובמבר 1947, יועדה צפת להיות בשטחה של המדינה היהודית (על אף שרוב האוכלוסייה בעיר הייתה ערבית), אך כביש הגישה אליה (כביש עכו - צפת) עבר ברובו בשטח המדינה הערבית.
במלחמת העצמאות.
ערב מלחמת העצמאות ב-1948, חיו בצפת כ-12 אלף ערבים וכ-2000 יהודים. הבריטים פינו את המקום ב-16 באפריל 1948 ומסרו לידי הערבים את עמדותיהם אשר שלטו על הרובע היהודי, וכך הושם הרובע במצור. לאחר שעין זיתים וביריה נכבשו על ידי הפלמ"ח הועברה מחלקה לסיוע לאנשי הרובע. ב-5 במאי נכשל ניסיון לכבוש את המצודה שבראש הר צפת. תותחי צבא ההצלה שהוצבו במירון הפגיזו את הרובע. הכוח היהודי, בראשותם של מאיר מיבר ואלעד פלד מנה כ-375 לוחמים שכללו את מחלקת הפלמ"ח ולוחמי "הגנה" נוספים. מולם עמד כוח של כ-2,000 לוחמים ערבים (על פי ספר תולדות ההגנה), או כ-700 איש (על פי מקורות אחרים) מצבא ההצלה וערביי המקום. מעוזי הלוחמים הערבים - המצודה, בנין המשטרה העירונית ובית הספר היהודי "שלווה", נכבשו ב-10 וב-11 במאי לאחר קרבות קשים. כיבוש מבנים אלה הכריע את הקרב על העיר; תושבי העיר והחיילים הערבים נטשו את העיר ואת עמדותיהם ונמלטו, כולל ממבצר המשטרה שבראש הר כנען. למנוסה תרמו ירי המרגמות ובעיקר פצצות ה"דוידקה", שיותר משגרמו נזק ממשי, הפחידו את התושבים הערבים ברעש החזק שגרמו.
לאחר הקמת מדינת ישראל.
עם קום המדינה מנה היישוב היהודי כ-2,300 תושבים. בריחת התושבים הערבים הביאה לכך שהעיר נותרה ברובה ריקה. חלק מהבתים הערביים פוצצו במיוחד בשכונת חרת אל אקראד, כחלק מהמדיניות הביטחונית למנוע את חזרתם של הערבים שברחו מהערים המעורבות. לאחר שוך הקרבות נכנסו לחלק מהבתים עולים חדשים ועיריית צפת יזמה פינוי ההריסות והאשפה ואנשי העיר תיקנו חלק מהבתים שנהרסו. לראש העיר הראשון התמנה הרב משה פדהצור (פודהורצר), בן למשפחה ותיקה שהגיעה לצפת עוד בימי האר"י, ומי שעמד בראש הקהילה היהודית בצפת משנות ה-30 והיה אחראי לכך שהעיר לא פונתה בפרעות 1936 ולפני מלחמת השחרור, כפי שדרשו השלטונות הבריטיים. אחד ממפעליו הבולטים כראש עיר היה הקמת קריית האמנים צפת שמשכה אליה את מיטב האמנים הישראלים בשנות ה-50 וה-60 ומיתגה את העיר כמרכז לאמנות הישראלית והיהודית. לסגנו של פדהצור מונה הד"ר אלי סלים כהן.
העיר קלטה עולים חדשים ואף הוקמה מעברה בצפת, משרד השיכון הקים את השכונה החדשה בהר כנען. בשנת 1953 התגוררו בעיר כ-7000 תושבים. ניסיונות להביא לצפת תעשייה לא צלחו בגלל המרחק הרב ממרכזי האוכלוסייה ובצפת נוצר כיס אבטלה. היו שהתלוננו שהמדינה משקיעה בהקמת ערים סמוכות: קריית שמונה וחצור הגלילית במקום לפתח את צפת. בתחילת 1965, לאחר עבודה של כשנתיים, נקבעו שמות לרחובות העיר. בשנת 1968 בתמיכת ישראל חיים ברקוביץ שהיה ראש העיר, החלו חסידי ברסלב להקים את קריית ברסלב בחלק התחתון של הרובע היהודי בעיר העתיקה. העבודות עוררו חששות לפגיעה ברובע היהודי ולדיון ציבורי סביב הקמת הקריה. בשנת 1976 החלה חברת שיכון ופיתוח בהקמת השכונה המערבית של צפת שבשלב הראשון תוכננה לכלול 270 יחידות דיור ובשלב השני 450 יחידות דיור. השכונה המערבית המשיכה להתפתח והגיעה ל-1600 יחידות דיור. בסוף שנות ה-70 הוחל גם בבניית הקריה החרדית "מאור חיים" במערב צפת. עד שנת 1983 הוקמו גם שכונות הדר ובנה ביתך בדרום העיר וקרית חב"ד בשיפולי הר כנען.