בעונה זו נרכשו רק שני שחקנים. ססק פברגאס, שגדל במחלקות הנוער של בארסה ונמכר לארסנל, חזר למועדון תמורת 34 מיליון אירו, לאחר שהפך לאחד הקשרים הטובים ביותר בפרמייר ליג, ואלכסיס סאנצ'ס נרכש מאודינזה תמורת 26 מיליון אירו. לצד זאת נמכרו מספר שחקנים, כולל בויאן קרקיץ' שכוכבו דעך. הצעירים טיאגו אלקנטרה ואנדראו פונטאס קודמו לקבוצה הראשונה.
ברצלונה פתחה את העונה בזכייה בשלושה תארים. באוגוסט היא התמודדה מול ריאל מדריד, מחזיקת גביע המלך, על הסופר קאפ הספרדי. המשחק הראשון שנערך במדריד, הסתיים בתיקו 2–2, ובמשחק השני כבש מסי צמד שהעלה את ברצלונה פעמיים ליתרון ועזר לה לנצח 3–2 בדקה ה-88 (5–4 בסיכום שני המשחקים) ולהניף את הגביע בפעם השלישית ברציפות. המשחק היה רווי בתקריות אלימות, ושלושה שחקנים הורחקו בכרטיס אדום בדקות הסיום (דויד וייה, מרסלו ומסוט אוזיל). מוריניו אף תועד תוקע את אצבעו בעיניו של טיטו וילאנובה, עוזר המאמן של גוארדיולה, תקרית עליה התחרט מוריניו בפומבי שנים לאחר מכן. ב-26 באוגוסט, ניצחה ברצלונה 2–0 את פורטו משעריהם של מסי ופברגאס וזכתה בסופר קאפ האירופי. ב-18 בדצמבר התמודדה מול סנטוס הברזילאית, מחזיקת הקופה ליברטדורס, בגמר גביע העולם למועדונים וניצחה 4–0 (צמד של מסי ושערים של צ'אבי ופברגאס), מה שהשלים זכייה ב-5 תארים בשנת 2011.
ב-9 בינואר 2012, זכה מסי בכדור הזהב בפעם השלישית ברציפות. שמונה שחקני ברצלונה היו בין 23 המועמדים לפרס, צ'אבי ואינייסטה הגיעו למקום השלישי והרביעי בהתאמה. גוארדיולה נבחר למאמן השנה. חמישה שחקני ברצלונה נכללו בנבחרת השנה (מסי, צ'אבי, אינייסטה, פיקה ודני אלבס).
בליגה איבדה ברצלונה את ההובלה במחזור השמיני, וריאל מדריד השתלטה על ראשות הטבלה במחזור העשירי. בקלאסיקו הראשון של העונה, אותו אירחה ריאל מדריד שהייתה ביתרון 6 נקודות, נכנסה ברצלונה לפיגור 24 שניות מתחילת המשחק, לאחר שגיאה קשה של ואלדס אותה ניצל כרים בנזמה. למרות זאת, חזרה ברצלונה וניצחה 3–1 משערים של סאנצ'ז, צ'אבי ופברגאס, וצמצמה את הפער ל-3 נקודות. בהמשך העונה איבדה ברצלונה נקודות נוספות, ובקלאסיקו השני שנערך ב-21 באפריל 2012 ניצחה ריאל מדריד 1–2 לעיני כמעט 100,000 צופים בקאמפ נואו, ובכך הבטיחה לעצמה את האליפות. ברצלונה סיימה את העונה עם שיא מועדון של 114 שערי זכות לעומת 29 שערי חובה, אך ריאל מדריד התעלתה עליה וכבשה 121 שערים (שיא שטרם נשבר) וזכתה באליפות עם 100 נקודות, הישג נדיר ביותר בכדורגל האירופי, לעומת 91 בלבד של ברצלונה. למרות אובדן האליפות, מסי היה מלך השערים (50) וסגן מלך הבישולים (16), זכה בפרס הפיצ'יצ'י ונעל הזהב האירופית, ונבחר לשחקן הטוב ביותר בליגה, לצד גוארדיולה שנבחר למאמן הטוב ביותר בליגה, שניהם בפעם הרביעית ברציפות. אינייסטה זכה בפרס הקשר המצטיין בפעם השלישית.
בליגת האלופות סיימה ברצלונה את שלב הבתים עם 20 שערי זכות, וניצחה את באייר לברקוזן ומילאן בדרכה אל חצי הגמר שם התמודדה מול צ'לסי. ברצלונה הפסידה 0–1 במשחק הראשון, ושמטה יתרון 2–0 במשחק הגומלין (בוסקטס ואינייסטה) במשחק שנגמר בתיקו 2–2, שהספיק כדי להדיח את ברצלונה מהמפעל. ב-27 באפריל, מספר ימים לאחר אובדן הליגה וליגת האלופות, הודיע גוארדיולה כי לא ימשיך לעונה נוספת וכי יפרוש בתום העונה. יום לאחר מכן נודע כי עוזרו, טיטו וילאנובה, יהיה מחליפו. במשחק הבית האחרון של העונה ניצחה ברצלונה 4–0 את אספניול בדרבי של ברצלונה מרביעיית שערים של מסי, אותם הקדיש לגוארדיולה.
בגביע המלך, ניצחה ברצלונה את ריאל מדריד, ולנסיה ואוסאסונה בדרכה לגמר, שם התמודדה עם אתלטיק בילבאו. משחק הגמר ב-29 במאי היה משחקו האחרון של גוארדיולה כמאמן ברצלונה, וחניכיו ניצחו 3–0 (צמד של פדרו ושער של מסי) וזכו בגביע. היה זה התואר ה-14 של גוארדיולה בארבע שנותיו כמאמן.
בעונה זו הפך מסי למלך השערים של ברצלונה בכל הזמנים בגיל 24 בלבד, לאחר שעקף את 232 השערים של ססאר שהחזיק בתואר במשך 57 שנים. מסי סיים את העונה עם מספר מדהים של 50 שערי ליגה, שיא אירופי שטרם נשבר. בליגת האלופות היה מסי מלך השערים בפעם הרביעית ברציפות (היחיד לעשות זאת מלבד גרד מילר) עם 14 שערים, מספר שיא שהושג רק פעם אחת לפני כן (ז'וזה אלטפיני בעונת 1962/63) אך עתיד להישבר מספר פעמים על ידי כריסטיאנו רונאלדו. בכל המסגרות כבש מסי 73 שערים ובישל 29 נוספים ב-60 משחקים, שיא של כל הזמנים. בשנת 2011 לבדה בישל מסי 36 שערים, הכי הרבה בהיסטוריה. בנוסף, היה מסי לשחקן הראשון והיחיד עד כה לכבוש חמישייה במשחק ליגת האלופות (בניצחון 7–1 על באייר לברקוזן בשמינית הגמר). בסך הכל כבש מסי שלושער או יותר 10 פעמים, 8 מתוכן במסגרת הליגה (שיא משותף עם כריסטיאנו רונאלדו). כמו כן, היה מסי לשחקן השני שכובש בששת המפעלים האפשריים (ליגה, גביע, גביע אירופה, סופר קאפ מקומי, סופר קאפ אירופי וגביע העולם למועדונים) בעונה אחת. בעונה זו כבשה ברצלונה 190 שערים ב-64 משחקים בכל המסגרות, ממוצע של כמעט שלושה שערים למשחק, הכי הרבה למועדון ספרדי בכל הזמנים.
בסך הכל זכה גוארדיולה עם ברצלונה ב-14 תארים בארבע שנים בלבד, והוא המאמן המצליח ביותר של ברצלונה בכל הזמנים והיחיד שזכה פעמיים בליגת האלופות. הקבוצה שיצר גוארדיולה הייתה אחת הקבוצות הטובות ביותר בכל הזמנים, ששיחקה כדורגל התקפי מרהיב עין וייחודי בסגנונו עד שזכה לכינוי משלו. בנוסף, הורכבה הקבוצה ברובה משחקני בית בוגרי האקדמיה. בארבע שנותיו הוכר גוארדיולה גם כאסטרטג דגול שהגה מערכים נועזים בהם השתמש כדי להביס את יריביו. על ברצלונה של גוארדיולה יצא בשנת 2018 סרט תיעודי בשם "Take the Ball Pass the Ball: The Making of the Greatest Team in the World" .
תקופת וילאנובה (2012/13): עונת 100 הנקודות.
ביולי 2012, מונה טיטו וילאנובה, שהיה עוזר המאמן של גוארדיולה לאורך ארבע שנות כהונתו, לאמן את ברצלונה. טיטו סבל שנה לפני כן מגידול סרטני בבלוטת מיצד האוזן. ב-28 ביוני 2012 חתם בקבוצה המגן הימני ז'ורדי אלבה, בוגר מחלקות הנוער של המועדון, שנרכש ב-14 מיליון אירו מולנסיה על מנת שיתפוס את מקומו של אריק אבידל. כמו כן, סרג'י רוברטו בן ה-20 זומן לקבוצה הראשונה.
ביולי זכתה ביורו 2012 עם ניצחון 4–0 על בגמר, ובכך השלימה זכייה בשלושה תארים רצופים (יורו-מונדיאל-יורו), הישג חסר תקדים בכדורגל הנבחרות. פויול ודויד וייה היו פצועים, אך צ'אבי, אינייסטה, בוסקטס, פברגאס, פיקה ואלבה, היו בהרכב הפותח של ספרד ואינייסטה אף נבחר לשחקן המצטיין של הטורניר ואיש המשחק בגמר.
העונה החלה באופן מאכזב, עם הפסד הסופר קאפ לריאל מדריד. ברצלונה ניצחה במשחק הראשון 3–2, אך במשחק השני נקלעה לפיגור 0–2 בעשרה שחקנים, לאחר שאדריאנו הורחק בכרטיס אדום. מסי צימק באחד משעריו היפים ביותר, אך ריאל מדריד זכתה בגביע בגלל שערי חוץ. למרות זאת, בליגה ביצעה ברצלונה את פתיחת העונה הטובה בתולדותיה, כשהובילה את ראשות הטבלה החל מיומה הראשון באופן רציף. בקלאסיקו שנערך ב-7 באוקטובר 2012 בקאמפ נואו, הבקיעו מסי ורונאלדו צמד שערים כל אחד והמשחק הסתיים בתיקו 2–2. תיקו זה היה איבוד הנקודות היחידי של ברצלונה במחצית הראשונה של העונה, והיא סיימה את המחזור ה-19 עם 55 נקודות מתוך 57 אפשריות, שיא של כל הזמנים.
ב-9 בדצמבר 2012 ניצחה ברצלונה 2–1 את בטיס מצמד של מסי, שהגיע לשני ציוני דרך היסטוריים: הוא שבר את שיא 190 השערים של ססאר והפך למלך השערים של ברצלונה בליגה בכל הזמנים, והוא עקף את השיא העולמי של 85 שערים בשנה קלנדרית אחת אותו קבע גרד מילר ב-1972. מסי סיים את שנת 2012 עם 91 שערים ב-61 משחקים, בנוסף ל-22 בישולים, שהובקעו עבור ברצלונה ו. השיא לא הוכר על ידי פיפ"א, אך קיבל הכרה רשמית מספר השיאים של גינס, ככדורגלן שכבש הכי הרבה שערים בשנה קלנדרית. ב-7 בינואר 2013 זכה מסי בכדור הזהב של פיפ"א בפעם הרביעית ברציפות, והפך לכדורגלן הראשון שזוכה בארבעה כדורי זהב. ברצלונה הפכה גם לשיאנית הזכיות (10 זכיות של שישה שחקנים). אינייסטה וצ'אבי סיימו במקום השלישי והרביעי בהתאמה, אינייסטה זכה במקביל בפרס כדורגלן השנה של אופ"א. בנוסף, חמישה שחקני ברצלונה נכללו בנבחרת השנה של פיפ"א: מסי, צ'אבי, אינייסטה, אלבס ופיקה.
בליגה, ברצלונה המשיכה את ההובלה ונשארה במקום הראשון עד ליומה האחרון של העונה. אף על פי שהפסידה את הקלאסיקו השני 1–2, זכתה ברצלונה ב-11 במאי 2013, ארבעה מחזורים לפני סיום העונה, באליפות עם שיא חדש של 100 נקודות ובמרחק 15 נקודות מריאל מדריד השנייה בטבלה. ברצלונה סיימה את הליגה עם יחס שערים 30:115, מסי כבש 46 שערי ליגה וזכה בפעם השלישית בפרס הפיצ'יצ'י ונעל הזהב האירופית (שיאן הזכיות), ובנוסף זכה לפרס השחקן המצטיין והחלוץ המצטיין בליגה בפעם החמישית ברציפות. אינייסטה זכה בפרס הקשר המצטיין בפעם הרביעית.