המבנה השני הוא ארמון הלטראנו הראשון, אשר היה שייך למשפחת פלבאים בשם "לטראני", שבניה נשאו במשרות ממשלתיות בימי כהונתם של מספר קיסרים. סקסטיוס הלטראני היה הפלבאי הראשון שזכה בתואר קונסול. בן אחר של המשפחה, שהיה מיועד אף הוא למשרת הקונסול, הואשם על ידי נירון קיסר בקשירת קשר נגד הקיסר ורכושו הוחרם. הארמון עבר לרשות האימפריה כשהקיסר קונסטנטינוס נשא את אשתו השנייה, פאוסטה הלטראנית, אחותו של מקסנטיוס. באותה תקופה נודע המבנה בשם "בית פאוסטה", והוא הוענק לבישוף רומא, האפיפיור מילטיאדס, על ידי קונסטנטינוס. תאריך מסירת החזקה בבניין אינו ידוע במדויק, אך לפי אחת ההשערות אירע הדבר לרגל אירוח סינוד בישופים בשנת 313, אשר התכנס לדון בעניינה של כת הדונאטיזם והכריז עליה בסופו של דבר כמינות.
בהמשך, הארמון הורחב והיה למקום מגוריו של האפיפיור סילבסטר הראשון, והבזיליקה שבו הפכה לקתדרלה של רומא ולמקום מושבו של האפיפיור בתפקידו כבישוף של רומא.
ימי הביניים.
עם מעבר מגוריו של האפיפיור סילבסטר לארמון בשנת 324 וקביעת כס האפיפיור שם, הוקדש המבנה והוכרז כ-"Domus Dei" – "בית האל" – והוא נחשב מאז לקתדרלת רומא. הבזיליקה עוטרה בפאר כה רב עד שהיא כונתה "Basilica Aurea" – בזיליקת הזהב. ב-455 פשטו הוונדלים על רומא ובזזו את אוצרותיה, בכללם גם את עיטורי הבזיליקה. לאו הראשון שיקם אותה ב-460 ואדריאנוס הראשון המשיך בכך, אך ב-897 היא כמעט נחרבה ברעידת אדמה ורק במאמץ רב הועמד המבנה על תלו שוב.
המבנה הוקדש בשנית על ידי האפיפיור סרגיוס השלישי במאה ה-10 לכבודו של יוחנן המטביל בסיום חידוש מבנה הבפטיסטריום וחיבורו לבזיליקה. במאה ה-12 הקדיש האפיפיור לוקיוס השני את הבזיליקה ליוחנן כותב הבשורה, כך ששני הקדושים הם פטרונים משותפים של הבזיליקה, אם כי תחת חסותו של ישו עצמו, כפי שמופיע בכיתוב בכניסה ובאופן דומה לשאר הבזיליקות הפטריארכליות. שלב זה של הבזיליקה שרד עד ל-1307, אז החריבה שרפה אותה ואת הארמון הלטראני. במשך תקופת אפיפיורות אביניון (1309–1377), ירד מעמדה של הבזיליקה והיא הוזנחה יחד עם הארמון הלטראני. קלמנס החמישי ויוחנן העשרים ושניים מימנו את עבודות השיקום, אך שרפה נוספת שפרצה ב-1361 פגעה מאוד גם היא בבזיליקה ובארמון. גם במקרה זה שלחו האפיפיורים מאביניון כסף לממלא מקומם ברומא כדי לממן את התיקונים ואת האחזקה הכללית, אך למרות זאת הבזיליקה איבדה את פארה ויוקרתה הקדומים. אורבנוס החמישי אף ניסה לעבור לגור ברומא ולשקם שם את מבני הוותיקן ב-1367, אך חזר לבסוף לצרפת. עם סיומה של תקופת אביניון וחזרתה של האפיפיורות לרומא, הוערך המבנה כלא ראוי למגורי האפיפיור בעקבות הנזקים המצטברים. האפיפיור קבע את מושבו בכנסיית סנטה מריה אין טרסטוורה ולאחר מכן בבזיליקת סנטה מריה מג'ורה. לבסוף נבנה ארמון האפיפיור בקריית הוותיקן, ומאז המאה ה-16 ועד היום מתגורר בו האפיפיור.
הבנייה מחדש.
עבודות הבנייה והשיפוצים נמשכו בבזיליקה ובכיכר מחוץ לה במשך מאות שנים ביוזמתם של מספר אפיפיורים ובניהולם של אדריכלים שונים שבנו במגוון סגנונות. רשימת האפיפיורים ושאר התורמים שנידבו מכספם למימון העבודות מופיעה בליבר פונטיפיקליס. האפיפיור סיקסטוס החמישי, שכיהן בין השנים 1585–1590, פתח במיזם החידוש והשיפוץ כשנה לאחר כניסתו לתפקיד. הוא שכר את האדריכל דומניקו פונטנה (Domenico Fontana) שפיקח על הריסת ארמון הלטראנו הישן ובניית ארמון חדש וקטן יותר במקומו. ב-3 באוגוסט 1588 הוצב בכיכר שלפני הארמון אובליסק מצרי שנחפר מהריסות הסירקוס מקסימוס במשך שנה. אובליסק זה הוא האובליסק המצרי הגבוה ביותר שניצב כיום. פרצ'סקו בורומיני (Francesco Borromini), שנשכר על ידי אינוקנטיוס העשירי, חידש גם הוא את המבנה ובנה בתוך הבזיליקה שתים-עשרה גומחות שמאוחר יותר, ב-1718, הוצבו בהן פסלי השליחים שפוסלו בסגנון הרוקוקו.
האפיפיור קלמנס השנים עשר הכריז על תחרות לבניית החזית החדשה של הבזיליקה. למעלה מ-23 אדריכלים השתתפו בתחרות שהוכרעה בידי חבר מושבעים בראשותו של סבסטיאנו קונקה, שהיה נשיא האקדמיה די סאן לוקה. המנצח היה אלסנדרו גליליי (Alessandro Galilei), ובניית החזית, שקיימת גם כיום, הסתיימה ב-1736 תוך שהיא מוחקת כל סימן וזכר לחזית הישנה של הבניין ומעניקה לו מראה נאו-קלאסי.
מבנה הבזיליקה.
הבזיליקה היא בצורת צלב, שאורכו מורכב מספינה ראשית באורך 130 מטרים ממזרח למערב, ורוחבו הוא טרנספט (בית רוחב) באורך 64 מטרים. צמוד לטרנספט מדרום בנוי הקלויסטר וצפונית-מערבית לבזיליקה ממוקם הבפטיסטריום (בית הטבילה). צפונית-מזרחית לבזיליקה, ומצדו השני של הרחוב, שוכנים מתחם הסקלה סנטה והטריקליניום של ארמון הלטראנו, שנמצאים אף הם בתחום אחריותה של הבזיליקה.
החזית.
בחזית המזרחית הראשית פתוחות חמש קשתות שמובילות אל הנרתקס (המבואה) ובראשן אחד עשר פסלים בגובה של כ-7 מטרים של ישו וקדושים נוספים, פרי יצירתם של פַסלים שונים. במרכז החזית נמצאת "לוג'יית (אכסדרת) הברכות", בה היה בעבר האפיפיור החדש שנבחר מקיים את טקס הברכה, ביום בו היה יושב על כס בישוף רומא שבבזיליקה. החזית פונה לצד מזרח בהתאם לתקופה בה נבנתה, שקדמה למסורת המאוחרת יותר, בה כיוון התפילה הוא מזרחה. בחזית המשנית הפונה לצפון קיימת כניסה צדדית, והיא מעוטרת בשני מגדלי פעמונים בסגנון רומנסקי.
הנרתקס.
הנרתקס עוצב גם הוא על ידי גליליי. רוחבו של הנרתקס עשרה מטרים ואורכו 50 מ', והוא מקורה בקמרון חבית מחופה באריחים דקורטיביים. הדלתות הראשיות, מתוך חמש כניסות בסך הכול, הובאו מהקוריה ג'וליה, מבנה הקוריה השלישי לאחר הקוריה הוסטיליה, שבפורום רומאנום. בנרתקס מוצב גם פסל של קונסטנטינוס שהובא ממרחצאות דיוקלטיאנוס. כמו כן מצויים שם שלושה תבליטים שנעשו ב-1736 ומתארים תמונות שונות מחיי יוחנן המטביל.
הספינה.
חלל הכנסייה מחולק לספינה ראשית ולעוד ארבע ספינות משניות, שתיים מכל צד של הספינה הראשית, מספר מקובל של ספינות בכנסיות בגודל כזה. המעברים מופרדים על ידי טורי פילסטרים המחפים על העמודים העתיקים יותר. הרצפה מכוסה בעבודת פסיפס בדוגמאות גאומטריות שנעשתה במאה ה-14 בסגנון איטליה של ימי הביניים, אם כי מוקדם יותר לזמן בנייתה בבזיליקה. העבודה נתרמה על ידי משפחת קולונה (Colonna), משפחת אצילים איטלקית, והסתיימה ב-1425 במסגרת שיפוצים שיזם מרטינוס החמישי שהיה מבני המשפחה. ניתן לראות את סמל המשפחה משובץ בפסיפס במקומות שונים. הספינה מקורה בתקרת קסטות מקושטות בפאר רב מהמאה ה-18, שבהן משובצים גם סמלי האפיפיורים פיוס התשיעי, פיוס העשירי ופיוס האחד עשר, שהיה אחראי לעבודת עיטור התקרה כפי שהיא נראית כיום.
משני צדי הספינה הראשית הוצבו פסלי שנים עשר השליחים העשויים שיש בגובה 425 סנטימטרים ואשר מוגבהים מהרצפה בכשני מטרים נוספים וכך יוצרים מראה על-אנושי. מאחורי הפסלים מצוירות דלתות סגורות שמסמלות את הדרך אל ירושלים החדשה. מעל הפסלים שבקיר השמאלי יש תבליטים של סצנות מהברית הישנה וסצנות קשורות מהברית החדשה מעל הפסלים שבקיר הימני. התבליטים הם מעשה ידיו של הפסל אלסנדרו אלגארדי (Alessandro Algardi) מהמאה ה-17. מעל לתבליטים מקושטים הקירות בציורי אובלים שבתוכם נביאים שונים, אף הם מהמאה ה-17.
המזבח הראשי.
מעל המזבח הראשי מוצב אפריון בסגנון גותי שנבנה על ידי ג'ובאני די סטפנו (Giovanni di Stefano) ב-1367 ובהוראתו של אורבנוס החמישי. בתוך תיבה מעל למזבח נמצאים שרידי קדושים, שעל פי המסורת אלו ראשיהם או חלקים מראשיהם של פטרוס ושל פאולוס. בתוך המזבח נמצא המזבח העתיק של הבזיליקה שעשוי עץ ועל פי המסורת ערך עליו פטרוס מיסה. האפריון כולו מקושט בפסלים ובפרסקאות המתארות תמונות מהברית החדשה.
האפסיס.
מאחורי המזבח נמצא בית המקהלה שעיצובו הסתיים ב-1884. הוא הוגדל בכ-20 מטרים והפסיפסים שעיטרו אותו נשמרו בשלמותם. הפסיפסים מורכבים משני חלקים שהורכבו יחד, האחד מהמאה ה-4 אשר מתאר את ישו וסביבו תשעה מלאכים – אזכור למסורת שישו נגלה במהלך ההקדשה הראשונה של הבזיליקה. הפסיפס השני והגדול יותר הוא מהמאה ה-13 ובמרכזו נראית יונה שמסמלת את רוח הקודש, צלב ששוחזר מפסיפס מהמאה ה-9 ונביעה של ארבעה מקורות מים המסמלים את ארבע הבשורות. המים נשפכים לתוך נהר הירדן כזכר לטבילת ישו. בין מקורות המים נראית ירושלים החדשה ובה עוף החול, המסמל את נצחיות הכנסייה, יושב על ענפי עץ החיים, ופטרוס, פאולוס ומלאך חמוש מגנים על העיר. כמו כן, נראה שם האפיפיור ניקולס הרביעי כשהוא כורע לרגלי מרים הבתולה שמניחה את ידה על ראשו כאות להגנתה והקדושים אנטוניוס מפאדובה, פרנציסקוס מאסיזי, אנדראס הקדוש, יוחנן המטביל, יוחנן כותב הבשורה, פטרוס ופאולוס. בחלק התחתון יותר ממשיך הפסיפס בין חלונות האפסיס והוא מתאר את שאר השליחים שביניהם ניתן לראות גם את דיוקנם של מעצבי הפסיפס כורעים לרגלי השליחים ובידיהם כלי העבודה שלהם: פטיש, מצפן ומד זווית. הקתדרה, שני העוגבים, הפרסקאות על הקירות וסמלי האפיפיור לאו השלושה עשר על תקרת בית המקהלה, כולם משיפוצים שנערכו במאה ה-19.
במעברים מצויים גם קברי שישה אפיפיורים שלא נקברו בבזיליקת פטרוס הקדוש כנהוג. בעבר היו עוד קברי אפיפיורים בבזיליקה, אך קבריהם נהרסו במהלך השנים ושרידיהם הועברו משם.
הקלויסטר.