לאחר כיבוש מצרים, בשנת 55 לפנה"ס, והחזרת השלטון לידי תלמי השנים עשר, הוצאה ברניקי הרביעית להורג על ידי אביה. גביניוס עזב את מצרים והשאיר אחריו חלק מצבאו כדי להגן על שלטונו של תלמי השנים עשר. תלמי, שלווה כספים רבים ברומא כדי לממן את חזרתו לשלטון, לא שילם את חובו הענק לנושים, והמשיך לשלוט במצרים עד מותו בשנת 51 לפנה"ס.
ראשית תקופת שלטונה של קלאופטרה.
קלאופטרה ירשה את כס המלוכה עם מות אביה בשנת 51 לפנה"ס. הצוואה שכתב אביה, ככל הנראה בשנת 53 או 52 לפנה"ס, נשלחה למשמרת ברומא אצל פטרונו פומפיוס. בצוואתו, הוא הוריש את השלטון לבתו קלאופטרה השביעית בת ה-18 ולאחיה תלמי השלושה עשר בן ה-10, שמפאת גילו הצעיר נמנעה ממנו האפשרות להיות שליט יחיד. אין כל מידע לגבי מערכת היחסים שהתנהלה בין האב תלמי השנים עשר ובתו קלאופטרה, אך נראה שבחר לא להתעלם ממעמדה הבכיר ומגילה, שעלולים היו להביאה להתמודד על הירושה בכל מקרה.
כבר מתחילת שלטונה מנעה קלאופטרה מאחיה ליהנות מסממני שלטון אופייניים, ודאגה ששמה בלבד יופיע על המסמכים הרשמיים ועל מטבעות הממלכה. קלאופטרה בלטה מאוד בחינוכה הטוב ובהשכלתה הרחבה. היה לה ידע רב במדע, בספרות ובאמנות והיא שלטה במספר רב של שפות. האידאולוגיה השלטונית של קלאופטרה הושתתה על ניסיונה להחזיר למצרים את כוחה וזוהרה ההיסטורי מחד, ועל רצונה לטפח קשרים עם הרפובליקה הרומית הגדולה והחזקה מאידך. קלאופטרה עשתה מאמצים רבים לחדש מסורות דתיות עתיקות של ימי פרעוני מצרים יחד עם הפצת ההשכלה ההלניסטית, והפיכת בירתה אלכסנדריה למרכז תרבות מודרני.
אנשי החצר לא אהבו את עצמאותה בקביעת מדיניות וכן את אי תלותה הגוברת במנגנון, ופעלו נגדה. הם העדיפו להתחבר לתלמי השלושה עשר, שבשל גילו הצעיר היה נתון להשפעתם. קלאופטרה התעלמה מצוואת אביה לשלטון משותף של שני האחים, ושלטה לבדה. מסמך רשמי משנת 51 לפנה"ס אינו מזכיר כלל את שמו של תלמי וקלאופטרה מופיעה בו כשליטה יחידה. בסתיו של שנת 50 לפנה"ס קודם תלמי השלושה עשר על ידי אנשי החצר, להיות שליט בכיר על פני קלאופטרה. הצו המלכותי הראשון שבו שמו מופיע לפני שם אחותו הוצא ב-27 באוקטובר שנת 50 לפנה"ס. למרות זאת, השלטון המעשי לא היה בידי תלמי, אלא בידי הסריס פותינוס ששימש עוצר בשמו של תלמי. עצמאותה של קלאופטרה באה לידי ביטוי כששלחה בשנת 49 לפנה"ס שייטת בת 60 אוניות עם דגן לעזרת פומפיוס. מעשה זה עורר זעם באלכסנדריה, כי התושבים ראו בו מעשה של חנופה כלפי רומא, והמשך המדיניות שבה נהג אביה של העדפת האינטרסים של רומא על פני האינטרסים של מצרים. חוגי החצר, שחששו מפני עצמאותה הגוברת, העדיפו את אחיה הצעיר הנתון להשפעתם, והיא הואשמה בכך שהיא רוצה להדיחו. בקיץ 49 לפנה"ס נעלם שמה של קלאופטרה מהמסמכים הרשמיים.
באביב 48 לפנה"ס נאלצה קלאופטרה לברוח מחצר המלכות, ותלמי השלושה עשר נותר השליט היחיד. קלאופטרה ברחה כדי לגייס צבא שיסייע לה במאבקה על השלטון, ואחותה ארסינואי הצטרפה אליה למסע. לפי מקור מאוחר יותר, היא ברחה קודם לתבאי במצרים העליונה בניסיון לקבל סיוע, אך לא הצליחה בכך. לאחר מכן ברחה לסוריה. משם עברה לאשקלון, שתושביה קיבלו אותה בהתלהבות רבה. העיר הייתה בעלת ברית של מלכי בית תלמי לאחר שהאחרונים עזרו לה להתנתק משלטון החשמונאים, והפכו את העיר לאוטונומיה. לאות תודה טבעה אשקלון מטבעות שנשאו את דיוקנה של קלאופטרה. היא קיבלה כנראה גם סיוע בגיוס צבא מהממלכה הנבטית.
בקיץ 48 לפנה"ס הייתה קלאופטרה מוכנה לחזור למצרים עם הצבא אותו גייסה כדי להיאבק על השלטון. תלמי השלושה עשר ויועציו ידעו על גיוס הצבא על ידי קלאופטרה, והיו מוכנים לכך. הצבא שגויס למאבק נגדה כלל 20,000 חיילים, והורכב משרידי צבאו של גביניוס, שודדי ים מסוריה ואזור קיליקיה ועבדים נמלטים. צבאו של תלמי היה חזק יותר מצבאה של קלאופטרה, ונמצא תחת פיקוד מצביא בשם אכילאס. האחרון צעד עם צבאו מזרחה למרחק 50 ק"מ מהעיר פלוסיום ותפס עמדה בנקודה אסטרטגית ליד הר קסיוס. קלאופטרה וצבאה הגיעו למצרים דרך מדבר סיני ונערכו מול צבאו של תלמי. שני הצבאות ניצבו זה מול זה במשך ימים, אך נמנעו מלפתוח בקרב. האירוע ששינה את המצב היה הגעתו של המצביא הרומי גנאיוס פומפיוס מגנוס לחופי מצרים.
בשנת 48 לפנה"ס הייתה מלחמת האזרחים ברומא בשיאה. הצבא של הסיעה האופטימטית ברומא, בפיקודו של פומפיוס, הובס בקרב פרסלוס על ידי צבאו של יוליוס קיסר. בעקבות התבוסה נאלץ פומפיוס לנוס על נפשו למצרים, בה בחר בגלל העזרה הרבה שהגיש לתלמי השנים עשר במאבקו לחזור לשלטון במצרים בעת המרד נגדו. מטרתו הייתה לבקש את עזרת תלמי השלושה עשר בהמשך מלחמתו נגד יוליוס קיסר. ספינתו הגיעה ב-28 בספטמבר 48 לפנה"ס לחוף המצרי ליד הר קסיוס ממזרח לפלוסיום. למחרת הגיעה משלחת מצרית קטנה, שכללה את נציגיו של המלך תלמי בראשות המצביא אכילאס, אל ספינתו של פומפיוס. הם שכנעו את פומפיוס לרדת לחוף בסירתם, ובדרך מהספינה לחוף רצחו אותו וערפו את ראשו, כשתלמי צופה במעשה מרחוק. תלמי השלושה עשר הורה לרצוח את פומפיוס בתקווה להוכיח לקיסר את נאמנותו, ולהימנע מלספק לקיסר סיבה לפלוש למצרים ולהשתלט עליה. שלושה ימים לאחר מכן, ב-2 באוקטובר 48 לפנה"ס, הגיע קיסר לאלכסנדריה. עוד בהיותו על הספינה, הגיע אליו תאודוטוס, שהיה המורה לרטוריקה של תלמי ומאנשי פמלייתו, והגיש לו כמתנה את ראשו הכרות ואת טבעת החותם של פומפיוס. מסופר שקיסר הזדעזע ממראה ראשו הכרות של אויבו.
קלאופטרה וקיסר.
במצרים.
קיסר הגיע למצרים בראש כוח חלוץ קטן, שכלל כשמונה מאות פרשים ושלושת אלפים מאתיים רגלים כבדים (לגיונרים). הוא נכנס לאלכסנדריה בתהלוכה צבאית, השתלט על חלק ממתחם ארמון המלוכה, והחרים אותו לצורך מגוריו. התנהגותו ככובש ולא כבעל ברית, פגעה ברגשותיהם של תושבי אלכסנדריה. על פי גולדסוורת'י, אחת ממטרותיו של קיסר במסעו למצרים הייתה להשיג כסף כדי לממן את שכר החיילים בצבאו. מסיבה זו הוא החליט להישאר במצרים לאחר שהושגה מטרתו המקורית, תפיסתו או חיסולו של פומפיוס. גם השינוי לרעה שחל במזג האוויר מנע מספינותיו לעזוב את נמל אלכסנדריה. מייד לאחר הגעתו זימן קיסר כוחות נוספים לתגבר את צבאו באלכסנדריה. הוא טען, שעל תלמי השלושה עשר לשלם לו סכום של 17.5 מיליון דינרים, בהתאם להסכם שנערך עם אביו תלמי השנים עשר בשנת 59 לפנה"ס. בנוסף, הוא דרש ממנו לשלם חוב של תלמי השנים עשר לרביריוס פוסטומוס (Rabirius Postumus), חוב שקיסר ערב לו. הוא דרש מתלמי תשלום מיידי של 10 מיליון דנארים כדי לממן את הוצאות צבאו. תלמי השלושה עשר ויועציו זעמו על דרישותיו של קיסר.
קיסר הגיע למסקנה כי מניעת מלחמה בין קלאופטרה ובין אחיה תלמי היא אינטרס חיוני עבורו, ולפיכך הזמין אותם לבוררות בפניו. פותינוס הגיע לאלכסנדריה עם תלמי אך לא פיזר את צבאו, שהמתין ממזרח לפלוסיום. מצבה של קלאופטרה היה קשה, והסיכוי שצבאה החלש יצליח להביס את צבאו של תלמי היה נמוך מאוד. הדרך היחידה שבה יכלה לשנות את מצבה, הייתה לנסות להשפיע על קיסר לעמוד לצדה בפגישה אישית עמו. על פי ההיסטוריון היווני פלוטרכוס (120-45 לספירה), הגיעה קלאופטרה לאלכסנדריה בסתר בסירה, והצליחה לחדור לתוך הארמון כשהיא מלווה רק על ידי החצרן הנאמן שלה, אפולודורוס מסיציליה. כדי שלא ייחשפו חיכו השניים לחשכה, ואז נכנסה קלאופטרה לשק עם כלי מיטה. אפולודורוס הביא את השק לחדר שבו ישב קיסר, ואז פתח אותו וקלאופטרה התגלתה לפני קיסר במלוא הדרה. יש חוקרים המפקפקים באמינות סיפורו של פלוטרכוס, בטענה שלא סביר שאדם זר הנושא שק היה מורשה להיכנס לחדרו של קיסר, וטוענים שאין לו אישוש ממקורות נוספים.
בעת המפגש ביניהם הייתה קלאופטרה בת 21 וקיסר בן 52. על פי המקורות העתיקים היא הייתה אישה יפה ובטוחה בעצמה. גם דיו קסיוס וגם פלוטרכוס טוענים שהיא תכננה את המפגש לפרטי פרטים, כך שתופיע בפניו בצורה מושכת. גולדסוורת'י מעלה את ההשערה שהיא הייתה בתולה בעת המפגש ביניהם. הוא לא בטוח כלל שנישאה לתלמי השלושה עשר, וגם אם נישאה, ייתכן שהנישואים לא מומשו. לעומתה היה קיסר גבר מנוסה מאוד (באותה עת היה נשוי בשלישית) ובעל עבר עשיר של פרשיות אהבים עם נשות אצילים וסנטורים ברומא.
את הלילה בילתה קלאופטרה במיטתו של קיסר. למחרת בבוקר גילו תלמי השלושה עשר ויועציו את דבר בואה של קלאופטרה לארמון והמפגש האינטימי שלה עם קיסר. תלמי יצא במהירות מהארמון, השליך את כתרו וצעק באוזני ההמון שקיסר בגד בו, אך קיסר החזיר אותו לארמון, וערך את הליך הבוררות שהתחייב לבצע. בעקבות הבוררות פרסם קיסר הודעה המבטיחה את קיום צוואת תלמי השנים עשר לשלטון משותף של שני האחים. פרסום ההחלטה הרגיע את זעם ההמון שהתאסף סביב הארמון. בנוסף, וכחלק ממאמצי ההרגעה, מינה קיסר את ארסינואי יחד עם אחיה תלמי הארבעה עשר למושלי קפריסין, ובכך החזיר את האי לשלטון בית תלמי לאחר שסופח לאימפריה הרומית בשנת 58 לפנה"ס.
קיסר השתכן בארמון, וקלאופטרה שכנעה אותו ברצונה להיות בעלת ברית של רומא, ובכך רכשה את תמיכתו בתביעתה לכתר מצרים, ורתמה אותו לשירות האינטרסים שלה.