יחסים עם האינדיאנים.
כשג'פרסון נכנס לתפקידו, הובילו מנהיג שבט השוני טקומסה ואחיו טנסקאווטאווה פשיטות על נקודות יישוב אמריקניות בעמק אוהיו, כשהסוחרים הבריטים בקנדה מספקים להם תחמושת. שני האחים ניסו ליצור קונפדרציה עם השבטים בטריטוריה הצפון-מערבית, והטרידו את המתיישבים המערביים. השבטים החליטו להצטרף אל טקומסה, שרצה לגרש את האמריקנים מהאזור. הצלחת האינדיאנים הובילה את הבריטים לקוות שיוכלו ליצור מדינת לוויין אינדיאנית בחלקים מאמריקה. הפשיטות הובילו למלחמת 1812.
אף על פי שג'פרסון חקר והעריץ את האינדיאנים, הוא התנגד להתקפותיהם על המתיישבים. הוא הרגיש שיש להטמיע אותם בתרבות "הנאורה" או להעביר אותם מערבה. הוא היה הראשון שהוביל להעברת אינדיאנים ממדינות הדרום. רק חמישה שבטים הורשו להישאר כיוון שאימצו את התרבות הלבנה.
איסור על סחר עבדים.
במהלך כהונתו, התאכזב ג'פרסון מכך שהדור הצעיר לא ניסה לבטל את העבדות. הוא נמנע מהנושא עד ל-1806. הוא כן הצליח לשכנע את הקונגרס לאסור על ייבוא של עבדים לטריטוריית לואיזיאנה. הנשיא הנחה את הצי לעצור את הברחת העבדים.
כשהבין שב-1808 יפוג תוקפו של האיסור החוקתי בן עשרים השנים על סחר עבדים בינלאומי, החליט ג'פרסון ב-1806, בהודעתו לקונגרס, לדרוש חוק כנגד הסחר. הוא טען שהסחר היה הפרת זכויות אדם כלפי תושבי אפריקה. הוא חתם על החוק החדש שאסר על סחר העבדים הבינלאומי בינואר 1808. הסחר החוקי עמד על כ-14,000 עבדים בשנה. 1,000 עבדים לא חוקיים הוברחו בכל שנה במשך עשורים. למרות זאת, הדבר נחשב לאחד מהישגיו הגדולים.
יחסים עם אירופה.
בכהונתו השנייה של ג'פרסון, פרצו המלחמות הנפוליאוניות באירופה כשבריטניה וצרפת נלחמו על הגמוניה. בתחילה המשיך בנייטרליות אותה קבע וושינגטון, סחר עם שתי המדינות ולא תמך בשום צד. כשהצי הבריטי נזקק למלחים, הוא פשט על מאות ספינות אמריקניות ואסר 6,000 מלחים, מה שהכעיס את האמריקנים. הבריטים גם אסרו בחוק כל סחר עם יבשת אירופה. נפוליאון הגיב בסגר ימי משלו על בריטניה ב-1806, ולכן אירופה ובריטניה לא יכלו לסחור עם ארצות הברית. ג'פרסון טען שהייתה זאת הפרת זכויותיה של ארצות הברית כמדינה נייטרלית. המתיחות עלתה לאחר תקרית צ'ספיק-ליאופרד בחוף וירג'יניה. ספינת מלחמה בריטית, ליאופרד, ציוותה על ספינה אמריקנית, צ'סאפיק, לעבור חיפוש. לאחר סירוב אמריקני נורו יריות כששלושה אנשים נהרגו ושמונה עשר נפצעו.
בתגובה, החליט ג'פרסון על מלחמה כלכלית. הקונגרס העביר חוק חרם ב-1807, שנועד להכריח את בריטניה ואת צרפת לכבד את הנייטרליות האמריקנית. האמריקנים פנו להברחות כדי לשלוח סחורות לאירופה. ג'פרסון נאלץ לקרוא לצבא ולהגדיל את סמכות הממשלה בכך ששלח פטרולים לחופים, וחסם את נתיבי הסחר לקנדה, החרים את תוכנן של ספינות מבריחים ודרש שאף ספינה לא תוכל לקבל מטען ללא אישור הצבא והמכס. ניו אינגלנד, שהייתה תלויה בסחר, החליטה לתמוך בפדרליסטים. ג'פרסון איבד תומכים רבים שהתנגדו לחדירת הממשלה אל חייהם. בריטניה וצרפת לא נפגעו. כשג'יימס מדיסון הפך לנשיא ב-1808, המוניטין של ג'פרסון נפגע בגלל חוק החרם.
נאום מצב האומה.
ג'פרסון, שלא היה נואם טוב, סיים את מסורת נאום מצב האומה ושלח נאום כתוב אותו פרסם הקונגרס. וודרו וילסון החזיר את המסורת של הופעתו האישית של הנשיא מול הקונגרס.
מדינות שצורפו לאיחוד.
מדינה חדשה אחת, אוהיו, הצטרפה אל ארצות הברית במהלך כהונתו של ג'פרסון. לא ברור מתי הפכה למדינה. ב-30 באפריל 1802, העביר הקונגרס חוק שהסמיך את תושבי אוהיו לכונן חוקה וממשלה ולהצטרף לאיחוד. ב-19 בפברואר 1803, החיל הקונגרס את החוק האמריקני על אוהיו. אולם אף חוק לא קבע תאריך לצירוף המדינה. רק ב-1953, הועברה באופן רשמי החלטה לצירוף אוהיו לאיחוד, שקבעה ש-1 במרץ 1803 הוא התאריך. הייתה זאת המדינה הראשונה מהטריטוריה הצפון-מערבית.
פרישתו וסוף ימיו.
לאחר פרישתו מהנשיאות, המשיך ג'פרסון לעסוק בחינוך: הוא מכר את אוסף הספרים שלו לספריית הקונגרס והקים את אוניברסיטת וירג'יניה. ג'פרסון המשיך להתכתב עם מנהיגי המדינה, ודוקטרינת מונרו הזכירה את העצות שנתן לג'יימס מונרו ב-1823. כשפרש לחייו הפרטיים במונטיצ'לו, פיתח ג'פרסון סדר יום שבו קם מוקדם. הוא כתב תשובות למכתבים הרבים שקיבל במשך כמה שעות. בצהריים, הלך לבדוק את המטע שלו. בערב, הוא ומשפחתו נהנו מזמן איכות בגנים. בלילה פרש למיטתו עם ספר. אולם מבקרים לא קרואים ותיירים הפריעו לסדר יומו, ומונטיצ'לו הפך למעין בית מלון בו האורחים ביקרו כדי לראות אותו.
אוניברסיטת וירג'יניה.
ג'פרסון רצה להקים אוניברסיטה ללא השפעת הכנסייה שתוכל לעסוק בנושאים שמכללות אחרות לא עסקו בהם. הוא האמין שהחינוך הוא בסיס לחברה יציבה, שצריכה לספק בתי ספר ציבוריים לתלמידים מכל המעמדות על בסיס יכולתם. הוא הציע את הרעיון במכתב לג'וזף פריסטלי ב-1800, וב-1819, כשהיה בן שבעים ושש, הקים את אוניברסיטת וירג'יניה. הוא לחץ על המועצה המחוקקת לאשר את האוניברסיטה, רכש את האדמות, עיצב את המבנים, תכנן את תוכנית הלימוד והיה הרקטור הראשון עם פתיחתה ב-1825.
ג'פרסון למד אדריכלות יוונית ורומית, שהאמין שהייתה חיונית לדמוקרטיה האמריקנית. כל ביתן עוצב עם חזית בת שתי קומות, והספרייה עוצבה כמו הפנתאון ברומא. ג'פרסון התייחס אל מדשאות האוניברסיטה כאל "כפר אקדמי" ושיקף את רעיונותיו החינוכיים בתכנונם. עשרת הביתנים כללו כיתות ומגורים לסגל. הם יצרו ריבוע שחובר בידי שדרות עמודים, ומאחוריהם עמדו מעונות הסטודנטים. הגינות וערוגות הירקות היו מאחורי הביתנים והוקפו בחומות מתפתלות. לאוניברסיטה הייתה ספרייה במרכזה, ולא כנסייה, מה שהדגיש את אופייה החילוני והשנוי במחלוקת דאז.
כשמת ג'פרסון ב-1826, החליף אותו ג'יימס מדיסון כרקטור. ג'פרסון תרם את רוב ספרייתו לאוניברסיטה.
פיוס עם אדמס.
ג'פרסון וג'ון אדמס היו חברים טובים בעשורים הראשונים של הקריירה הפוליטית שלהם, כשכיהנו יחד בקונגרס הקונטיננטלי ונשלחו לאירופה. הפילוג הפדרליסטי/רפובליקני הפריד ביניהם, ואדמס הרגיש שג'פרסון בגד בו כשמימן התקפות מפלגתיות עליו. שניהם לא תקשרו באופו ישיר במשך יותר מעשור לאחר שג'פרסון נבחר לנשיאות. אביגייל אדמס החלה להתכתב עם ג'פרסון לאחר מותה של בתו של ג'פרסון, פולי, ב-1804. אביגיל ניסתה לפייס בין השניים, אולם אדמס וג'פרסון עדיין היו עוינים אחד כלפי השני.
ב-1809, החליט בנג'מין ראש, חותם על הכרזת העצמאות, לפייס בין שני הנשיאים לשעבר וניסה לתווך ביניהם. ב-1812, כתב אדמס ברכה לשנה החדשה לג'פרסון וקיבל ממנו תגובה חמה. השניים החלו להתכתב במשך ארבע עשרה שנים, כשהם שולחים מאה חמישים ושמונה מכתבים על פוליטיקה, תפקידיהם באירועים היסטוריים ועל המהפכה. כשאדמס מת, מילותיו האחרונות היו "תומאס ג'פרסון עודנו חי", ללא ידיעה שג'פרסון מת גם הוא כמה שעות קודם לכן.
אוטוביוגרפיה.
ב-1821, בגיל שבעים ושמונה, החל ג'פרסון לכתוב את האוטוביוגרפיה שלו. הוא התמקד בהישגיו עד 29 ביולי 1790. הוא הדגיש בעיקר את תקופת המהפכה ולא סיפר על ילדותו. לטענתו, סיפור התיישבות אבותיו הקדמונים, מוויילס לאמריקה בתחילת המאה השבע עשרה, השפיע על רצונו במתן זכויות למדינות. הוא תיאר את אביו כלא מלומד אך כאדם פיקח.
בנוסף הביע התנגדות לאריסטוקרטיה של משפחות עם קרקעות ומלך, ובמקום זאת העדיף אריסטוקרטיה של המוכשרים לטובת הרפובליקה.
ג'פרסון הסביר את השקפותיו על אנשים, פוליטיקה, ואירועים. הספר עוסק בעיקר בממשלת וירג'יניה ובהכרזת העצמאות שכתב.
ביקורו של לה פאייט.
בקיץ 1824, קיבל המרקיז דה לה פאייט הזמנה מהנשיא ג'יימס מונרו לבקר במדינה. ג'פרסון ולה פאייט לא התראו מאז 1789. לאחר שביקר בניו יורק, ניו אינגלנד ובוושינגטון, הגיע לה פאייט למונטיצ'לו ב-4 בנובמבר.
נכדו של ג'פרסון, רנדולף, תיעד את האירוע וטען שהשניים התחבקו בדמעות. בבוקר המחרת, טיילו השניים עם ג'יימס מדיסון באוניברסיטת וירג'יניה. ג'פרסון, שקולו היה חלש, כתב נאום לכבוד לה פאייט שאותו הקריא אדם אחר. הייתה זאת ההופעה הציבורית האחרונה שלו. לאחר אחד עשר ימים, נפרד לה פאייט מג'פרסון.
ימיו האחרונים, מותו וקבורתו.
חובו של ג'פרסון, מאה אלף דולר, הטריד אותו בסוף ימיו, כיוון שלא היה לו מה להוריש לבניו. בפברואר 1826, החליטה האספה הכללית לערוך הגרלה ציבורית לגיוס תרומות למענו. בריאותו החלה להידרדר ביולי 1825, וביוני 1826, הוא כבר היה מרותק למיטת חוליו. ב-3 ביולי, פיתח חום והחליט לא ללכת לוושינגטון כדי לחגוג את יום העצמאות.
בשעותיו האחרונות, ליוו אותו חבריו ומשפחתו. ב-4 ביולי, ב-12:50 בצהריים, מת בגיל שמונים ושלוש, ביום העצמאות החמישים של ארצות הברית, ושעות מעטות לפני מותו של ג'ון אדמס. הנשיא המכהן, בנו של אדמס ג'ון קווינסי, טען שמותם של השניים ביום העצמאות היה חסד שמימי.
מעט לאחר מותו של ג'פרסון, התגלה שענד על צווארו שרשרת זהב, במשך ארבעים שנה, עם קווצת שיער מאשתו מרתה.
גופתו קבורה במונטיצ'לו, תחת הספד שכתב לעצמו:
כאן קבור תומאס ג'פרסון, כותב הכרזת העצמאות האמריקנית, אמנת וירג'יניה לחופש דתי, ואביה של אוניברסיטת וירג'יניה.
ג'פרסון מת כשהיה בחובות ולא הצליח להוריש את רכושו לבניו. הוא דרש לשחרר את ילדי פילגשו, אולם נכסיו ועבדיו נמכרו במכירות פומביות ב-1827. ב-1831, מכרו היורשים האחרים את מונטיצ'לו.
השקפות פוליטיות, חברתיות ודתיות.