התחנה מתוכננת לאכלס, בו זמנית, עד שבעה אסטרונאוטים מהמדינות המשתתפות במיזם. שלושה אסטרונאוטים החלו לאייש את התחנה ב־2 בנובמבר 2000. לאחר אסון מעבורת החלל קולומביה, במאי 2003 ובשל הקיבולת המצומצמת של צי החלליות של רוסיה צומצם גודל הצוות לשניים כדי לחסוך במזון ובחמצן. לאחר שהמעבורות חזרו לפעילות מלאה חזר ועלה מספר אנשי הצוות לשלושה, אלא שבניגוד למצב שלפני אסון קולומביה, שבו מרבית אנשי הצוות היו מגיעים לתחנה במעבורות ואילו בסויוז היו מגיעים לעיתים אורחים לתקופות קצרות, כעת שניים מתוך שלושת אנשי הצוות מגיעים בסויוז והשלישי, לעיתים כמה אסטרונאוטים מגיעים במעבורות, ולא תמיד בסינכרון ביניהם. המקום השלישי בסויוז שמור בדרך כלל לתיירי חלל או לנציגים של מדינות שחתמו על חוזה שיגור עם רוסיה (כדוגמת קוריאה הדרומית). נציגים אלה חוזרים לכדור הארץ כשבוע לאחר מכן ביחד עם אנשי הצוות היוצא.
חלליות לחידוש אספקה.
את תחנת החלל הבין־לאומית מתספקות חלליות שונות שפותחו על ידי סוכנויות החלל השונות. עד 2011 חלליות שהחליפו את הצוותים היו המעבורות החלל האמריקאיות וחלליות סויוז הרוסיות בין השנים 2011 ועד 2020 החלליות היחידות שהחליפו צוותים היו סויוז הרוסיות ומאז 2020 חלליות דרגון 2 של spacex מתחילות גם לשגר להחליף צוותים, עם זאת הסויוז נותרה לחללית הדומיננטית במשימות לתחנה והסויוז משמשת גם כחללית חילוץ. ישנן ארבע חלליות מטען לא מאוישות פעילות: פרוגרס (רוסית), HTV (יפנית), ATV (אירופאית) ודרגון (אמריקאית־פרטית).
להלן רשימה של החלליות המאוישות והלא מאוישות ששימשו, משמשות וישמשו את התחנה. החלליות הפעילות מודגשות:
חלליות מאוישות:
חלליות לא מאוישות:
בטיחות.
פסולת חלל.
ב־26 בנובמבר 2003 פגע רסיס של פסולת חלל בחלק החיצוני של הרכיב הרוסי הכולל את חדרי המגורים, האוכל והשירותים, אך לא נגרם נזק.
דליפה.
החל מסוף דצמבר 2003 הורגשה בתחנה ירידת לחץ האוויר. לאחר בדיקות שנמשכו למעלה משבועיים נמצא שסתום דולף באגף האמריקני של התחנה.
פרויקטים חינוכיים.
פרויקט YouTube Space Lab.
הפרויקט משותף לחברת גוגל העולמית ולאתר שיתוף הסרטונים YouTube שבבעלותה, לסוכנויות החלל של ארצות הברית, אירופה ויפן ולחברת המחשבים Lenovo. במסגרת התחרות הזמינה יוטיוב בני נוער מכל העולם, בגילאי 14–17, לתכנן במפורט ניסוי בעל רלוונטיות וחשיבות מדעית, אשר מותאם לביצוע בתנאי מיקרו־כבידה הדומים לאלו שבתחנת החלל הבין־לאומית. התלמידים התבקשו ליצור סרטון Youtube באורך שתי דקות שיציג את הניסוי שלהם. בישראל התקיים שיתוף פעולה בין "מכון דוידסון לחינוך מדעי" שבמכון ויצמן למדע לבין "גוגל ישראל" ו"המרכז על־שם אילן רמון". הניסויים תוכננו והועלו על ידי תלמידים מכל הארץ, הלומדים במסגרת תוכניות לקידום מדעי של מכון דוידסון ובליווי מנחים, סטודנטים ומדענים במכון ויצמן למדע. לגמר העולמי של התחרות, שבו זכה תלמיד ממצרים ושתי תלמידות מארצות הברית, העפילו 60 צוותים מכל העולם, בהם צוות ישראלי אחד מקריית אתא.
רמון Space Lab של קרן רמון.
קרן רמון מפעילה את תוכנית רמון Space Lab בה נוטלים חלק תלמידי חט"ב בכיתות ח' ו־ט'. במסגרת התוכנית מתחרים בני נוער על האפשרות לשלוח ניסוי לתחנת החלל הבין־לאומית. בתוכנית משתתפות מדי שנה עשרות כיתות, המלוות על ידי עשרות מעבדות מחקר מאוניברסיאטות ישראליות, וכ־13 חברות חלל ישראליות. כלל הפדגוגיה בתוכנית מושתת על מתודת ניהול המשימות של נאס"א. לוח הזמנים של התכנית מורכב משמונה משימות (כל אחת על שם אחד מחללי אסון הקולומביה, ומשימה מסכמת). התוכנית היא יוזמה של מהנדסי החלל ד"ר רז תמיר־יצחקי ודניאל רוכברגר וקרן רמון. כיום היא מופעלת על ידי קרן רמון. נכון ל־2020 שלחה קרן רמון 21 ניסויים מדעיים של ילדי התכנית לתחנת החלל הבין־לאומית.
חלל
החלל החיצון, או בקיצור החלל, הוא המרחב הקיים שבו נמצאים גופים שמימיים, הכולל את כדור הארץ מצוי בואקום (בעברית: רִיק) חזק המכיל צפיפות נמוכה של חלקיקים, בעיקר פלזמה של מימן והליום, כמו כן גם קרינה אלקטרומגנטית, שדות מגנטיים, ונייטרינו. הטמפרטורה הבסיסית, שנקבעת על ידי קרינת רקע שנותרה מהמפץ הגדול, היא רק 2.7 מעלות קלווין, (270.45- מעלות צלזיוס) לשם השוואה הטמפרטורות בהילת השמש יכולות להגיע ליותר ממיליון מעלות קלווין. הפלזמה במרחב שבין הגלקסיות מהווה כחצי מהחומר הבאריוני (הרגיל) ביקום. פלזמה זו היא בעלת צפיפות נמוכה מאוד (פחות מאטום מימן אחד לכל מטר מעוקב) וטמפרטורה גבוהה (של מיליוני מעלות קלווין) ; ריכוזים מקומיים של הפלזמה הזו התמצקו לכוכבים ולגלקסיות. החלל הבין גלקטי תופס את רוב הנפח של היקום. החלל הריק מהווה גם את רוב נפח הגלקסיות ומערכות הכוכבים.
החלל החיצון אינו מתחיל בנקודה מסוימת, ולפיכך הוסכם שקו קרמן המצוי בגובה של 100 קילומטר מעל גובה פני הים יציין באופן רשמי את תחילת החלל החיצון למטרות הסכמי החלל ולשמירת רשומי החלל. המסגרת לחוק החלל הבינלאומי הוקמה על ידי אמנת החלל החיצון, והתקבלה על ידי האו"ם בשנת 1967. הסכם זה מונע כל תביעה של ריבונות לאומית ומאפשר לכל המדינות לחקור את חלל החיצון בחופשיות. בשנת 1979, אמנת הירח שייכה גופים שמימיים כגון כוכבי לכת, כמו גם חלל ההקפה סביב גופים אלה, לתחום שיפוט של הקהילה הבינלאומית. החלטות נוספות הנוגעות לצורכי השלום של החלל החיצון נוסחו על ידי ארגון האומות המאוחדות, אך אלו לא מנעו פריסת נשק בחלל החיצון, ואף בדיקה חיה של נשק נגד לוויינים.
בני אדם החלו בחקר החלל במהלך המאה ה־20, עם כניסת הכדור פורח בגובה רב, ואחריו הפיתוח של משגרי רקטות בודדות ורבי שלבים. מסלול סביב כדור הארץ הושג על ידי יורי גגארין בשנת 1961 וחלליות לא מאוישות מאז הגיעו אל כל כוכבי לכת המוכרים במערכת השמש. השגת מסלול לווייני נמוך דורש מהירות מינימלית של 28,100 ק"מ / שעה, הרבה יותר מהר מאשר כל מטוס רגיל. החלל החיצון מייצג סביבה מאתגרת לחקר אנושי בגלל הסכנות הכפולות של ואקום וקרינה. למחסור בכוח משיכה יש השפעות פיזיות מזיקות על הגוף האנושי, כגון ניוון שרירים ואיבוד מסת עצם. מסע בחלל עד כה הוגבל למסלול נמוך סביב כדור הארץ וטיסה מאוישת לירח; יתר החלל החיצון נחקר על ידי התבוננות פסיבית בעזרת טלסקופים ארציים, טלסקופי חלל או על ידי משלוח גשושית לחקר הגופים השמימיים.
גילוי.
ב־350 לפני הספירה הציע הפילוסוף היווני אריסטו שהטבע מתעב ריק, העיקרון הזה נודע בשם אימת הריק "(Horror vacui)". רעיון זה נבנה על בסיס טיעון אונטולוגי מהמאה ה־5 לפנה"ס של הפילוסוף היוני פרמנידס, שדחה את אפשרות הקיום של ריק בחלל. על סמך הרעיון שריק לא יכול להתקיים הניחו במערב במשך מאות שנים שהחלל אינו יכול להיות ריק. רעיון זה החזיק מעמד משך זמן רב, עוד במאה ה־17, הפילוסוף הצרפתי רנה דקארט טען שהחלל חייב להיות מלא.
בסין העתיקה היו מספר סגנונות מחשבה שונים בנוגע לטבע השמים, חלק עם דמיון להבנה המודרנית של היום. במאה ה־2 לספירה השתכנע האסטרונום ג'אנג הנג שהחלל חייב להיות אינסופי, שנמשך מעבר למנגנון שתומך בשמש והכוכבים. בספרים ששרדו נאמר שהשמים חסרי גבול "ריקים וחסרי תוכן". כמו כן, ה"שמש; ירח; וחברתם הכוכבים; צפים בחלל הריק, נעים או עומדים במקום."
המדען האיטלקי גלילאו גליליי ידע שלאוויר יש מסה ולכן כפוף לכוח הכבידה. ב־1640, הוא הדגים שכוח מתנגד ליצירה של ריק. תלמידו, אוונג'ליסטה טוריצ'לי, הצליח ליצור את המכשיר שהפיק ריק בשנת 1643. הניסיון הזה הביא ליצירת ברומטר הכספית הראשון ויצר סנסציה מדעית באירופה. המתמטיקאי הצרפתי בְּלֶז פסקל הסיק שאם עמודת הכספית (בברומטר) נתמכה באוויר אז היא תהיה קצרה יותר במקום גבוה יותר שבו לחץ האוויר נמוך. ב-1648 גיסו פלורין פרייה חזר על הניסוי בהר פוי דה דום (גובהו 1,465 מ') שבמרכז צרפת וגילה שהעמודה נהייתה קצרה בכ־7.62 ס"מ. הירידה בלחץ מודגמת שוב בנשיאת בלון חצי־מלא במעלה ההר, בזמן העלייה ניתן לראות את הבלון מתרחב בהדרגה ומתכווץ בהדרגה בזמן הירידה.
ב־1650 הרכיב המדען הגרמני אוטו פון גריקה את משאבת הריק הראשונה: מכשיר שהפריך עוד יותר את עיקרון אימת הריק. הוא צדק כשכתב שהאטמוספירה של כדור הארץ מקיפה את כוכב הלכת כמו קליפה, בעלת צפיפות שפוחתת בהדרגה עם גובה. הוא הסיק שחייב להיות ריק בין כדור הארץ והירח.
במאה ה־15 שיער חוקר הדתות ניקולאוס קוזאנוס שהיקום חסר מרכז והיקף. הוא האמין שהיקום, אף על פי שאינו אינסופי, חסר גבולות שבהם ניתן להכילו. רעיונות אילו הביאו להשערות בקשר למימד האינסופיות של החלל על ידי הפילוסוף האיטלקי ג'ורדנו ברונו במאה ה־16. הוא הרחיב את רעיון הקוסמולוגיה ההליוצנטרית של קופרניקוס לתפיסה של יקום אינסופי מלא בחומר שהוא קרא אֶתֶר "(aether)", שלא יצר התנגדות לתנועתם של גופים שמימיים. הפילוסוף האנגלי ויליאם גילברט הגיע למסקנה דומה, הוא טען שהכוכבים נראים לנו רק מפני שהם מוקפים באֶתֶר דק או ריק. מקור תפיסת האֶתֶר הוא בפילוסופים יוונים עתיקים, כולל אריסטו, אשר הגו אותו כתווך דרכו גופים שמימיים נעים.
הרעיון של יקום מלא באֶתֶר מפיץ אור נשאר פופולרי בקרב כמה מדענים עד תחילת המאה ה־20. הסוג הזה של אֶתֶר היה נראה כתווך דרכו אור יכול להתפזר. ב־1887 ניסוי מייקלסון־מורלי ניסה להבחין בתנועת כדור הארץ דרך האֶתֶר על ידי התבוננות בשינויים במהירות האור לפי כיוון של תנועת כוכב הלכת.