מותו של אנטיוכוס השלישי, היריב המר, והפיכת החצר בממלכה הסלאוקית יצרו מצב חדש. לכן, ההזדמנות לעזור לטוען לכתר שיהיה חייב לו טובה בעתיד נראתה לאאומנס השני כדרך פעולה טובה, והוא הציע לאנטיוכוס הרביעי סיוע צבאי כדי להבטיח את שלטונו של אנטיוכוס. נראה שגם הרומאים, בני בריתו של אאומנס, תמכו בסיוע לאנטיוכוס הרביעי בגלל שאפתנותו של הליודורוס והפיגור בתשלומי פיצויי המלחמה לרומא. הכוחות הפרגמים ליוו את אנטיוכוס לבירתו. כמו כן, קיבל מהם אנטיוכוס סכומי כסף גדולים להקמת בריתות פוליטיות וחלוקת שוחד. הסכם ידידות חדש נכרת בין הצדדים וחוזק בקורבן מסורתי.
עם חזרתו לארצו היה מעמדו של אנטיוכוס עדין. ניצבו מולו שני כוחות עיקריים: האוזורפטור הליודורוס ויורשיו החוקיים של סלאוקוס הרביעי. בנוסף, הייתה סיעה קטנה שביקשה להחזיר את קוילה-סוריה שנכבשה כ-20 שנה לפני כן לידי התלמיים. אנטיוכוס הצליח להתגבר על הבעיות כי היורש החוקי היה רחוק ברומא ואילו הליודורוס לא הצליח לעמוד בפני הצבא הפרגמי. האופוזיציה התפוגגה ואנטיוכוס הצליח להשתלט על המדינה בקלות.
השנים הראשונות בשלטון והפרשה המצרית.
לאחר שעלה לשלטון, הסדיר את המנגנון הממשלתי. טימארכוס ממליטוס קיבל את מחוז מדי החשוב בצפון מזרח הממלכה והתיישב בסלאוקיה כדי לפקח על המחוז החדש שלו. אחיו של טימארכוס מונה לאחראי על אוצר הממלכה. גם המאהבת שלו קיבלה כמה ערים לרשותה.
הברית החדשה עם פרגמון, וגם הבנתו של אנטיוכוס שאין להתגרות ברומאים, דחפה אותו למדיניות חוץ פרו רומאית בשנים אלו. הוא נותר נאמן בעת המלחמה המקדונית השלישית (171 - 168 לפנה"ס), וגם בהמשך דרכו המדינית נזהר שלא להכעיס את המעצמה הרומית. עם זאת, לא כיבד את כל התנאים של הסכם אפאמיאה. אנטיוכוס מיהר להעביר את פיצויי המלחמה לרומאים כמתחייב מההסכם, ועוד הוסיף עליהם 500 אגרטלי זהב, שנשלחו לרומא עם אריסטוקרט בכיר בשם אפולוניוס. הרומאים כה שמחו לקבל את שינוי המדיניות הסלאוקי אחרי הפסקת התשלומים שיזם הליודורוס, ומהתוספת של אגרטלי הזהב שנתנו לאפולוניוס 100,000 אסים, פי 50 מגובה המתנות המקובל לשגריר זר. עם זאת, לא הקפיד אנטיוכוס למלא את החלק הצבאי של ההסכם. שכירי חרב גויסו גם באזורים שבהם הדבר נאסר, פילים חדשים נרכשו, וספינות מלחמה חדשות נבנו.
בינתיים, עניינים דחופים יותר מהברית עם אאומנס דרשו את תשומת לבו של אנטיוכוס. אפולוניוס שחזר מהשליחות ברומא, וביצע כעת משימה דיפלומטית וייצג את הממלכה הסלאוקית בחגיגות החניכה של תלמי השישי, דיווח על התפתחויות חמורות בבירה התלמיית. אחותו קלאופטרה, שהייתה העוצרת של בנה הצעיר, תלמי השישי, אחרי מות אביו בשנת 181 לפנה"ס, נפטרה בשנת 176 לפנה"ס. קלאופטרה הייתה נכס חשוב לסלאוקים כי היא בלמה את השאיפות של הסיעה האנטי סלאוקית בחצר התלמיית שדובריה הקולניים ביותר היו אאולאוס, הסריס הראשי, ולנאוס, יליד קוילה-סוריה, לנצל את מצבה הקשה של הממלכה הסלאוקית, אחרי תבוסתה בידי הרומאים. עם מותה עלו גורמים אלה ותפסו את הגה השלטון.
הסיעה האנטי-סלאוקית במצרים, ביקשה להשיב את קוילה-סוריה שאבדה אך לפני דור אחד, בעת המלחמה הסורית החמישית. הכנות נמרצות נעשו באלכסנדריה להשבת הטריטוריה האבודה, והשבת היוקרה המדינית שספגה מכה קשה בעת שלטונו של תלמי החמישי. אנטיוכוס חשש מההתפתחות העניינים במצרים, ערך הכנות להדיפת הסכנה המצרית. חששותיו של אנטיוכוס התאמתו כשהמצרים הכריזו מלחמה על הסלאוקים בשנת 170 לפנה"ס, והמלחמה הסורית השישית פתחה מחדש את המאבק בין היריבות הוותיקות.
במלחמה שפרצה בין הצדדים, ערך אנטיוכוס שתי פלישות למצרים, והצליח לכבוש אותה אחרי קרבות אחדים, ומצור שהטיל על כמה ערים, בהם אלכסנדריה. לדאבונו, הרומאים לא ראו בעין יפה את ההתפשטות הסלאוקית, והורו לו להתפנות ממצרים באופן משפיל: איגרת נמסרה לידיו במקום הנקרא אלאוסיס והוקראה בקול בידי השליח הרומי, שצייר סביב אנטיוכוס עיגול בקרקע, והודיע לו שעליו לענות מיד ולא יחשב הדבר לסירוב. אנטיוכוס שביקש לשמור על יחסים טובים עם רומא וחשש מתגובתם, נענה לדרישותיהם ונסוג מאדמת מצרים תוך הסכמה לתנאיהם והמס הכבד שדרשו. בדרכו חזרה דיכא את מרד יאסון שפרץ בירושלים.
ניסיונות שיקום היוקרה המדינית.
תקרית אלאוסיס הייתה מכה קשה מאוד ליוקרה המדינית של הסלאוקים. עתה היה ברור למעלה מכל ספק מי השולט באזור ומי הם פקודיו. לפגיעה הקשה ביוקרה המדינית היו תוצאות כמעט מידיות. הסטרפים המזרחיים שעוד חששו מהכוח הסלאוקי למרות הסכם אפאמיאה ראו מאין נושבת הרוח.
מעמדה של האימפריה הסלאוקית התדרדר עד כדי כך שאפילו בשביל מסע צבאי בתוך גבולותיו הייתה נדרשת, כך נדמה, הסכמה מוקדמת של הרומאים. בצר לו ביקש אנטיוכוס להשיג את הסכמתם של הרומאים, גם אם הסכמה בשתיקה, למסע מזרחה להשבת המרות הסלאוקית באזור זה של ממלכתו. כלפי הסטרפים המזרחים ביקש להפגין את כוחו ואת עוצמתו.
בניסיון לשקם את יוקרתו המדינית ערך מפגן מרהיב בדרפנה, הפרבר הציורי של אנטיוכיה. החגיגות כללו מצעד צבאי גדול מאוד בהשתתפות כל הכוחות הפנויים של ממלכתו, משתה, חגיגות ואף קרבות גלדיאטורים, כנהוג אצל הרומאים. יוונים מכל רחבי העולם ההלניסטי הוזמנו לקחת חלק בחגיגות.
זמן לא רב אחרי שתמו החגיגות הופיעה משלחת רומאית בראשותו טיבריוס סמפרוניוס גרקכוס האב. אנטיוכוס יצא מגדרו כדי להראות את פייסנותו ואף פינה את ארמונו ושיכן בו את הרומאים. הדיווח של המשלחת הרומאית לסנאט היה לטעמו של אנטיוכוס. הם דיווחו שלא נשקפת סכנה לרומא מידיו של אנטיוכוס.
מרידות ושנות חוסר היציבות.
בשנת 165 או 166 לפנה"ס מינה את ליסיאס לעוצר עבור בנו הקטין אנטיוכוס החמישי, ויצא לשקם את מעמדו בחלקיה המזרחיים של האימפריה. העימות הראשון היה מול ארמניה, שמאז חתימת חוזה אפאמיאה התנהגה כישות אוטונומית לכל דבר. לאחר הצלחתו בקרב, פנה מזרחה לעבר מדי, אך לא הספיק להשלים את משימתו. הוא מת בשנת 164 לפנה"ס, בגיל 51, בעיר גַבַּע (כיום איספהן) במדי על נהר יקרת. טרם מותו ביקש להחליף את ליסיאס, שגילה אוזלת יד בהדברת מרד המכבים, בפיליפוס - נאמנו.
מותו.
לפי מקורות שונים מותו של אנטיוכוס היה כרוך בדיכאון לאחר ששמע על התבוסות בקרבות, לפי ספר מקבים ב' אנטיוכוס מת לאחר מחלת מעיים, ולאחר מכן נפל ממרכבתו תוך כדי נסיעה מהירה. במגילת אנטיוכוס מובא שהתאבד בקפיצה לים.
מפעלי בנייה.
מפעלי בנייה ראוותניים, מימון לאמנים ולאנשי רוח, מנחות נדיבות למרכזים דתיים בישראל ומחוצה לה היו האמצעים שבעזרתם היה נהוג בעולם העתיק להציג לציבור את שגשוגה של הממלכה. אנטיוכוס שניסה בכל כוחו לשקם את יוקרתו המדינית יזם מפעלי בנייה רבים ופיזר כסף ביד נדיבה לצורך זה.
חוץ לארץ.
אנטיוכוס השקיע משאבים רבים להאדרת שמו ברחבי העולם ההלניסטי. מנחות נדיבות הועברו למרכזים הלניסטיים ביוון גופא ובאסיה הקטנה. אנטיוכוס תמך במפעלי בנייה, עוד בטרם עלה לשלטון. כך לדוגמה העביר מימון רב בעת שהותו באתונה, שאותה אהב במיוחד, לבניית מקדש זאוס. עם עלייתו לשלטון התמיכה הכספית שניתנה לחו"ל גדלה באופן ניכר, במטרה להציג את חוסנה של מדינתו.
המקדש לזאוס תוכנן עוד בימיו של הטיראן פייסיסטראטוס כ-350 שנה לפני כן, אך הוא מעולם לא הושלם. אנטיוכוס שכר את שירותיו של האדריכל הרומאי דקימוס קוסוטיוס (Decimus Cossutius) שהתחיל לבנות מקדש ענק המוקף בקולונדה כפולה של עמודים קורינתיים, אך במקום אבן פשוטה שבה רצה להשתמש פייסיסטרטוס, השתמש האדריכל בשיש מסוג יקר. שרידיו של המקדש הם עד היום אחת מהעתיקות המרהיבות ביותר באתונה. גם אנטיוכוס לא זכה להשלים את המפעל בימי חייו. המפעל עמד חצי גמור 300 שנים נוספות עד שהושלם על ידי הקיסר הרומי אדריאנוס בשנת 130 לספירה.
מלבד המימון לבניית המקדש, העניק תגליף מרהיב מצופה זהב בדמות ראש של גורגונה, אחת המדוזות, דמות חשובה מהמיתולוגיה היוונית.
אתונה לא הייתה המקום היחיד שבו השקיע אנטיוכוס. לאי דלוס העניק פסלים למזבח, באולימפיה פרוכת מהודרת עם רקמה מזרחית, במגלופוליס, בירת הליגה האכאית, מימן את שיפוץ החומות ואת הרחבתן, בטגאה מימן חיפוי חלק מהתיאטרון המקומי בשיש, ולקיזיקוס העניק מגש זהב גדול לסעודות ציבוריות בעיר.
סוריה.
אנטיוכוס הרחיב באופן משמעותי את אנטיוכיה, על ידי בניית רובע גדול מוקף חומה, על מדרונו של הר סילפיוס הנקרא "אפיפניה" על שמו. כמו כן, הוספה אמת מים ושוק גדול. רובע זה השלים את מניין רובעיה של אנטיוכיה לארבעה, וכך היא נותרה עד סוף תקופת הסלאוקים. כל רובע היה מוקף חומה פנימית, וחומה חיצונית גדולה הקיפה את כל העיר.
תיאטרון, שאולי היה קיים ליד העיר, עוד לפני תקופתו של אנטיוכוס הרביעי, הוכנס לתוך תחומי העיר. באקרופוליס שהיה קיים, ככל הנראה, עוד לפני בוא היוונים לאזור, הקים מקדש ליופיטר קפיטולינוס. במקדש החדש לא הייתה תקרה מעוטרת, כמקובל במקדשים יווניים, אך על הקירות הוצבו מגיני זהב.
מסופוטמיה.
בבל, שבה קיבל את התואר המכובד סוטר (המושיע) קיבלה מעמד של פוליס.
מפעלי בנייה אחרים.
בנית עיר חדשה "אפיפניה" בארמניה.
אנטיוכוס ביקש לבסס את ממלכתו על ידי הענקת זכויות פוליס לעריה. זכות זו הייתה הטבה שלטונית חשובה שלדעתו של אנטיוכוס הייתה יכולה לקשור את הערים שאין בהם יסוד יווני חזק בצורה הדוקה יותר למשטרו. כך למשל הוענק סטטוס של פוליס לאקבטנה. גם ביהודה ניסה אנטיוכוס לעשות את אותו הדבר, אך ניסיונותיו לא עלו יפה.