החוקים החדשים לבחירות המקדימות ולבחירת הצירים הובילו לאתגרים שונים. דמוקרטים מסורתיים כאיגודי העובדים והמנהיגים העירוניים סבלו מתת ייצוג. תומכי מקגוורן הצליחו להשיג את רוב המושבים, אולם רבים הרגישו שלא מדובר בייצוג של הבוחרים של המפלגה. מושל ג'ורג'יה ג'ימי קרטר הוביל תנועה נגד מקגוורן. לאחר מכן קמה התארגנות של דמוקרטים ממדינות הדרום ושל פועלים מאוגדים שהתנגדו למקגוורן בשבועות האחרונים לפני הוועידה. רק בלילה הראשון של הוועידה הדמוקרטית הלאומית במיאמי ביץ' הצליח מקגוורן לאשרר את ניצחונו בקליפורניה והבטיח לעצמו מספיק צירים כדי להיבחר. לאחר מכן התרחשו עימותים בנוגע למצע, והמצע שאושר היה הליברלי ביותר שהיה עד אז. ב-12 ביולי, נבחר מקגוורן באופן רשמי למועמדות. הוא השתלט על מוסדות המפלגה והצליח להעביר הצעות ליברליות. לאחר מכן פנתה הוועידה לבחירה בסגנו. לאחר שזכה במועמדות, הציע מקגוורן לטד קנדי (שסקרים חשפו שישפר את מעמדו של מקגוורן) לרוץ עמו כמועמד לסגנות הנשיאות, אך זה סירב. מקגוורן רצה להשיג סגן קתולי שהיה קשור לעבודה המאוגדת, ולתפקיד נבחר הסנאטור תומאס איגלטון ממיזורי. בלילה האחרון של הוועידה, עימותים בין הצירים על זהותו של הסגן (גם ארצ'י בנקר זכה לתמיכה בקרב הצירים המיואשים) הובילו לדחיית נאומו של מקגוורן. מקגוורן נאם את נאומו רק בשלוש לפנות בוקר, ובמקום לנאום מול שבעים מיליון צופים נאם מול חמישה עשר מיליון בלבד.
שבועיים לאחר נעילת הוועידה, נודע כי איגלטון עבר טיפולים בנזעי חשמל נגד דיכאון ממנו סבל בתחילת שנות השישים. כעבור כמה שנים התברר שאיגלטון סבל מהפרעה דו־קוטבית. מקגוורן, שלא ידע זאת קודם לכן, גיבה תחילה את איגלטון, בעיקר בשל ההזדהות איתו עקב מאבקה של בתו בדיכאון, והצהיר כי הוא תומך בו "באלף אחוזים". אנשים רבים עוד תמכו באיגלטון, אולם מספר רב של עיתונאים ופוליטיקאים פקפקו ביכולתו לכהן כסגן נשיא, ואף כנשיא ותהו האם מקגוורן יוכל להתמודד עם הנטל.
בעקבות ביקורת ציבורית בנושא, נוסף להתייעצות של מקגוורן עם רופאים בולטים ורופאים שטיפלו באיגלטון, קיבל מקגוורן את התפטרותו של איגלטון. הייתה זאת הפעם היחידה בה מועמד לתפקיד סגן הנשיא מטעם מפלגה גדולה נאלץ לפרוש. לאחר שחמישה מועמדים סירבו למלא את מקומו של איגלטון, ביניהם גם טד קנדי, אדמונד מאסקי, יוברט האמפרי ואברהם ריביקוף, בחר מקגוורן בסרג'נט שרייבר, שגריר ארצות הברית בצרפת וגיסם של האחים קנדי. הצהרותיו הסותרות של מקגוורן עוררו רושם לא עקבי, גרמו נזק לתדמיתו ולדבריו השפיעו בצורה "קטסטרופלית" על המירוץ לנשיאות.
מסע הבחירות לא היה טוב למקגוורן. ניקסון לא ערך מסע בחירות, והוא בעיקר נסמך על ההילה שלו לאחר ביקורו בסין באותה השנה והוועדה לבקרה על נשק שהתרחשה במוסקבה. בנוסף, הצהיר הנרי קיסינג'ר שהשלום בווייטנאם עומד להגיע. הרפובליקנים תקפו את מקגוורן וטענו שהיה חלש בנושאי ביטחון ועודד את האויב. ניקסון טען שמקגוורן רוצה "שלום בכל מחיר" בווייטנאם, ולא "שלום עם כבוד" כפי שהוא הציע. מדיניותו של ניקסון שכללה את העברת נטל הלחימה לכוחות וייטאמיים מקומיים זכתה לתמיכה רבה. מקגוורן לא הדגיש את ניסיונו הצבאי במסע הבחירות. הוא טען שהיה מדובר בטעות פוליטית, אולם שלא רצה לפאר את עצמו. העובדה שהיה מזוהה עם שינוי חוקי הבחירות המקדימות והוביל להקטנת השפעתם של מנהיגי המפלגה, הובילה לכך שהתקשה להשיג את תמיכת הנשיא ג'ונסון. איגודי הפועלים נותרו נייטרליים ולא תמכו במקגוורן. הדמוקרטים מהדרום, בהנהגת ג'ון קונלי, מושל טקסס, תמכו בניקסון. ניקסון השתמש בתקציב גדול פי שניים ממקגוורן.
ניקסון ביקש מעוזריו להשתמש במסמכים ממשלתיים כדי לנסות למצוא חומר על מקגוורן ועל התורמים שלו. תומכי ניקסון תקפו את מקגוורן באופן ציבורי וניקסון הפיץ עליו כותרות שליליות. ביוני 1972, פרצו אנשים למטה הוועדה הדמוקרטית הלאומית במתחם ווטרגייט. הפרשה לא נחשפה במהלך הבחירות, ורוב התקשורת התמקדה בקושי של מקגוורן ולכן הנושא לא זכה לחשיפה. פעולות ניקסון לא השפיעו על תוצאות הבחירות לכאן או לכאן.
ניקסון הצליח להשיג תמיכה מהדרום באמצעות הקטנת תמיכתו בזכויות האזרח. מקגוורן השווה בין ניקסון להיטלר בנושא הפריצה לווטרגייט.
לאחר הצהרתו של קיסינג'ר שוועידת השלום בפריז עומדת להשיג הסכם לסיום המלחמה, טען מקגוורן שלניקסון אין תוכנית לסיום המלחמה.
בשבוע האחרון של מסע הבחירות, כבר הבין מקגוורן שיפסיד. תקרית נוספת התרחשה במישיגן ב-2 בנובמבר, כאשר אחד מתומכי ניקסון קרא קריאות ביניים במהלך נאום שנשא מקגוורן, וזה בתגובה קרא לו כדי "לספר לו סוד", ולחש באוזנו: "שק לי בתחת". העיתונות דיווחה על הנושא. היו שטענו שדווקא תגובה זאת הפגינה עוצמה שמקגוורן לקה בה בחסר. היו שאמרו שהיה מדובר ב"שורה הטובה ביותר במערכת הבחירות".
בבחירות הכלליות ב-7 בנובמבר, הובס מקגוורן על ידי ניקסון. הנשיא המכהן זכה ברוב של 60.7 אחוזים מקולות המצביעים וב-520 אלקטורים, לעומת 37.5 אחוזים ו-17 אלקטורים בלבד ליריבו - היה זה ההפרש השני בגודלו בתולדות הבחירות. מקגוורן ניצח רק במסצ'וסטס ובוושינגטון הבירה, ואף לא ניצח בדקוטה הדרומית (אם כי היה מדובר במדינה רפובליקנית מסורתית). הוא ניצח רק ב-134 מחוזות. מדובר בתוצאה הגרועה ביותר מבחינת מחוזות עבור מועמד של מפלגה מרכזית.
שנותיו האחרונות בסנאט.
לאחר הפסדו בבחירות, אף שהמשיך בפעילותו הפוליטית, במשך שנים התקשה מקגוורן להתאושש מהתבוסה המוחצת., אשתו אלינור לקחה זאת קשה אף יותר, ולאחר הבחירות אף שקלה להעביר את המשפחה לאנגליה. המפלגה הדמוקרטית הורידה את בעלי בריתו מעמדות השפעה בתוך המפלגה, והוא לא זכה למעמד חזק בתוך המפלגה. ב-20 בינואר,1973, מעט זמן לאחר השבעתו השנייה של ניקסון, נאם מקגוורן וביקר את ניקסון, מה שהוביל לביקורת קשה כלפיו. מקגוורן הקפיד להתבדח בנושא ההפסד שלו, ואף טען שתמיד רצה להפסיד בבחירות. עם זאת, הוא המשיך לכעוס על ההפסד שלו. ניקסון התפטר באוגוסט 1974 בגלל פרשת ווטרגייט. מקגוורן טען שהחנינה אותה העניק הנשיא החדש ג'רלד פורד לניקסון בספטמבר 1974 הייתה לא ראויה, בהתחשב שעוזריו של ניקסון הלכו לכלא.
מקגוורן המשיך לנסות לשרוד מבחינה פוליטית. בבחירות לסנאט ב-1974, נראה היה שיפסיד בגלל התמודדותו הכושלת. במאי 1973, הוא כבר החל את מסע הבחירות שלו לסנאט. ליאו תורנס, אסיר ששוחרר מצפון וייטנאם לאחר שש שנים, טען שמקגוורן סייע לאויב בהצהרותיו. מקגוורן טען שללא מלחמה לא היו שבויים, ושתמיד רצה לסיים את המלחמה. תורנס הפך למועמד מטעם הרפובליקנים, אולם המלחמה לא הפכה לנושא במהלך מערכת הבחירות. מסע הבחירות התמקד בעיקר בנושאי חקלאות וכלכלה בשל המיתון של אותן שנים. תורנס טען שמקגוורן התמקד בעיקר בניסיונו להיבחר לנשיאות ובהוצאות גבוהות בניסיונו להיבחר שוב לסנאט. מקגוורן טען שתורנס הוא טרמפיסט שהגיע ממינסוטה כדי להשיג משרה פוליטית. בשנה של פרשת ווטרגייט, בה זכו הדמוקרטים לניצחונות רבים, הצליח מקגוורן להיבחר שוב בנובמבר 1974 עם 54% מהקולות.
לאחר ניצחונו, שקל מקגוורן להתמודד שוב לנשיאות בבחירות של 1976, אולם המפלגה הדמוקרטית לא רצתה שיתמודד שוב. מקגוורן לא חיבב את ג'ימי קרטר והצביע לפורד. רק ב-2007, לאחר מותו של פורד, חשף מקגוורן שתמך בו. מקגוורן שינה את עמדתו בנושאי דרום-מזרח אסיה ב-1978 בגלל רצח העם בקמבודיה. הוא טען שרצח העם גרם לשואה להיראות זניחה, ותמך במעורבות צבאית בינלאומית בקמבודיה כדי להדיח את שלטון הקמר רוז'.
ועדת הסנאט לנושאי תזונה הרחיבה את פעילותה וניסתה להביא למדיניות הזנה לאומית. ב-1977, פרסמה כללי תזונה שנועדו להילחם בבעיות בריאותיות. הדו"ח, שנקרא "דו"ח מקגוורן", דרש מהאמריקנים לאכול פחות שומן, כולסטרול וסוכר מעובד, ויותר סיבים ופחמימות מורכבות. ההמלצות כבר היו ידועות בקרב הקהילה הרפואית, אולם הוועדה פרסמה את הכללים בציבור. תעשיות הבקר, החלב, הביצים והסוכר התנגדו להמלצות, גם כאלו מדקוטה הדרומית. הוועדה הובילה לארגון מחדש של מחלקות ממשלתיות ובעתיד הפכה למרכז למדיניות תזונתית.
בבחירות לסנאט ב-1980, היה מקגוורן אחד מהסנאטורים הליברלים שהמועצה לפוליטיקה שמרנית ניסתה להדיח. המועצה ועוד קבוצות מתנגדות להפלות התמקדו בתמיכתו של מקגוורן בחוקים למען הפלות. לראשונה נאלץ מקגוורן להתמודד בתוך מפלגתו. יריבו הרפובליקני היה ג'יימס אבדנור, שסיים את כהונתו הרביעית כחבר קונגרס, היה אהוד בקרב החקלאים אולם היה שמרן. אבדנור הדגיש את הליברליות של מקגוורן ואת ניתוקו, לכאורה, מדקוטה הדרומית. מקגוורן הדגיש את מעורבות המועצה לפוליטיקה שמרנית, ואבדנור נאלץ לגנות אותה. מקגוורן השקיע תקציב גדול פי שניים מאבדנור וביקר את סירובו של אבדנור להתעמת מולו. הוא הצליח לצמצם את הפער, אולם בבחירות של 1980 הובס לחלוטין, והשיג רק 39% מהקולות. מקגוורן היה אחד מהדמוקרטים הרבים שאיבדו את תפקידיהם בשורת הניצחונות הרפובליקניים, שכונתה "מהפכת רייגן".
לאחר הסנאט והבחירות של 1984.
מקגוורן לא התחרט על ההפסד שלו. אף על פי שההפסד כאב לו, הוא הבין שתושבי דקוטה הדרומית רצו מועמד שמרן יותר. עם זאת, הוא סירב להאמין שהליברליזם סיים את תפקידו. הוא נותר פעיל בפוליטיקה, ובינואר 1981 הקים את הארגון הפוליטי "אמריקנים למען היגיון". הארגון תמך בליברלים והתנגד לימין הנוצרי. ב-1982, שינה את שם הקבוצה לוועדה לפעולה פוליטית, שגייסה 1.2 מיליון דולר למען מועמדים ליברלים בבחירות לקונגרס ב-1982. הוא פירק את הוועדה כשהחליט להתמודד שוב על הנשיאות.