לקראת ההצבעה בעצרת האו"ם על בינאום ירושלים, הודיע בן־גוריון בכנסת ב־5 בדצמבר 1949, כי "ירושלם היהודית היא חלק אורגני ובלתי־נפרד ממדינת ישראל... ירושלם היא לב־לבה של מדינת ישראל [...] ישראלים ימסרו נפשם על ירושלם לא פחות מאנגלים על לונדון, רוסים על מוסקבה ואמריקנים על וושינגטון". אולם ב־9 בדצמבר נתקבלה באו"ם הצעת ההחלטה 303 על בינאום העיר. בתגובה להחלטה העבירה הממשלה את הבירה לירושלים. החלטת ממשלת ישראל עוררה זעם רב בעולם. כעבור מספר ימים החלה העברת משרדי הממשלה לירושלים, ועוד בדצמבר התכנסה בה מליאת הכנסת והתקיימה בה ישיבת הממשלה.
לאחר מלחמת העצמאות קיבל בן־גוריון את דרישת אנשי הביטחון להטיל משטר צבאי על ערביי ישראל. הוא ראה בממשל הצבאי ערובה לביטחון מדינת ישראל ועד שנת שלטונו האחרונה הכשיל את הניסיונות לבטלו. ניסיונות כאלה מצד מפלגות משמאל (מפ"ם ואחדות העבודה) ומימין (חרות), סוכלו, ואף שהוקל עם השנים, הממשל הצבאי בוטל רק בימי יורשו, לוי אשכול.
עוד בעיצומה של המלחמה ראה בן־גוריון כורח ביטחוני בהגדלה מהירה ורבה של מספר היהודים במדינת ישראל. חברים בצמרת מפא"י חששו שעלייה בלתי מבוקרת תביא להרס המדינה, אולם בן־גוריון כפה על המפלגה, על הממשלה ועל הסוכנות את פתיחת שערי הארץ לעלייה המונית. הודות לגל העלייה הגדול, כבר במהלך ארבע השנים הראשונות לקיומה של מדינת ישראל, הוכפל מספר תושביה היהודים. מול חברים בהנהגה שסברו שיש להגביל ולמתן את זרם העלייה, בגלל קשיי הקליטה, התבטא בן־גוריון בתקיפות כנגד הגבלת מספר העולים, אם כי צידד בבחירת טיב העולים. כדי להגדיל את האוכלוסייה של מדינת ישראל, הוא גם ביקש להגביר את הילודה וקבע פרס ילודה בסך מאה לירות לאמהות שילדו עשרה ילדים.
בן־גוריון ביסס את ריבונותה של המדינה החדשה על פי עקרון הממלכתיות. לשם כך העביר את מרכזי השליטה במדינה מגופים מפלגתיים וסקטוריאליים לגופים ממשלתיים. הוא שאף לאחד את העם סביב תרבות משותפת על פי תפיסת "כור ההיתוך". שתי החלטות משמעותיות שקיבל עם תחילת כהונתו כראש ממשלה היו ברוח זו: ההחלטה להפוך את צבא הגנה לישראל ל"צבא העם", שיהיה פתוח לכולם בלי יחידות נפרדות, וההחלטה על ביטול שיטת הזרמים בחינוך ואיחוד מערכת החינוך הכללית תחת חוק חינוך ממלכתי.
בן גוריון ייעד לצה"ל תפקידים חברתיים ואף אזרחיים לימי מצוקה. הוא החשיב מאוד את היותו כור היתוך לדור הצעיר והטיל עליו משימות דוגמת תגבור מערכת החינוך ויישוב אזורי הספר ואזורים דלילים באוכלוסייה יהודית.
קליטת העלייה ההמונית יצרה צורך דחוף במטבע חוץ. בספטמבר 1950 הציע בן-גוריון בפני ראשי יהדות אמריקה, לארגן בקרב יהדות ארצות הברית ומדינות המערב מלווה בסך מיליארד דולר. הצעתו נתקבלה ובמאי 1951 טס לארצות הברית כדי לחנוך את מפעל "הבונדס". המלווה זכה להצלחה גדולה ובאותה שנה פנתה ישראל לארצות הברית בבקשת מענק, שמשמעותה הייתה הזדהות ברורה עם המערב. אולם הבונדס והמענק לא יכלו לייצב את מצבה הכלכלי של ישראל לאורך זמן וכדי לממן את קליטת העלייה, החליטה הממשלה ב-3 בינואר 1951 לתבוע שילומים מגרמניה על הסבל והנזק החומרי אשר נגרם ליהודים בתקופת השואה. לאחר שהסכים קנצלר גרמניה המערבית, קונראד אדנאואר, לקבל את תביעת ישראל כבסיס למשא ומתן, העלה בן-גוריון את הנושא בדצמבר 1951 בפני הממשלה והכנסת. המשא ומתן עם גרמניה עורר התנגדות עזה בכל מפלגות האופוזיציה, מימין ומשמאל, ואף בקרב מפלגות הקואליציה. ב-7 בינואר 1952 לפנות ערב נערכה בכנסת הישיבה הגורלית שדנה באישור המשא ומתן, בה אמר בן-גוריון:
באותה שעה עמד מנהיג תנועת החרות, מנחם בגין, בראש הפגנת ענק בכיכר ציון שכוּונה נגד בן-גוריון. לאחר שסיים את נאומו ועזב לישיבת הכנסת, הלך לשם גם ההמון, שצר על בניין הכנסת ורגם אותו באבנים. בן-גוריון הזעיק את הצבא כדי להשיב את הסדר. בזמן נאומו של בגין, כינה בן-גוריון את המפגינים "חוליגנים" ובגין השיב "אתה חוליגן!". למחרת, ב-8 בינואר, שידר בן-גוריון נאום לאומה, בו התייחס להפגנה האלימה וטען כי "נעשתה התחלה להרוס את הדמוקרטיה בישראל" על ידי "אנשי האגרוף והרצח הפוליטי", "אספסוף פרוע" ו"כנופיות פורעים". הוא האשים את בגין בארגון "המרד" ובהסתת ההמונים בכיכר ציון. למחרת הצביעה הכנסת בעד עמדת הממשלה, בחודש מרץ נפתח המשא ומתן הישיר עם גרמניה וב-10 בספטמבר 1952 נחתם הסכם השילומים.
בן-גוריון הגיע למסקנה שגם צבא איכותי מאוד לא יוכל לעמוד לאורך עשרות שנים מול הכמות המספרית של הערבים, ולכן חיפש אחר ערובות נוספות לקיומו של עם ישראל: תמיכה חיצונית באמצעות ברית עם מעצמה מערבית, ופיתוח כושר הרתעה.
בן גוריון היה אבי הפיתוח הגרעיני של ישראל. עוד במהלך מלחמת העצמאות נפגש עם מהנדס ישראלי, שהיגר לצרפת והיה ממייסדי התוכנית הגרעינית של צרפת, וקיבל ממנו נתונים על המשאבים הדרושים להקמת כור גרעיני ולהפעלתו. ב-13 ביוני 1952 החליט להוציא לפועל את תוכניתו והקים את הוועדה לאנרגיה אטומית בראשות פרופ' ארנסט דוד ברגמן.
לאחר מותו של חיים ויצמן ב-9 בנובמבר 1952, הציע בן-גוריון את נשיאות מדינת ישראל לאלברט איינשטיין, אולם הוא סירב להצעה, וב-26 בנובמבר העלה בישיבת מפא"י את מועמדותו של יצחק בן-צבי, שנבחר בעקבות זאת לנשיא השני של מדינת ישראל.
לקראת פרישה 1953.
בשנת 1953 החליט בן-גוריון לסיים את כהונתו בממשלה, בשל עייפות שהצטברה בו. לקראת פרישתו, יצא ב-19 ביולי לחופשה שארכה שלושה חודשים, אולם הוא לא סיפר על כוונותיו להתפטר. בתקופת חופשתו נתמנו למלא את מקומו, לפי המלצתו, משה שרת כראש הממשלה ופנחס לבון כשר הביטחון. ב-5 באוקטובר 1953 הודיע לשרי מפא"י כי הוא מתכנן לפרוש לשנתיים.
במהלך חופשתו עמל על תוכנית ביטחונית לתקופת היעדרו, ובעת שובו לממשלה, ב-18 באוקטובר, הייתה תוכניתו מוכנה. אחד החשובים ב-18 סעיפיה, היה סעיף "ייהוד הגליל ונצרת".
לקראת סיום חופשתו, ב-12 באוקטובר, בוצע הפיגוע ביהוד, ויחד עם לבון, מקלף ודיין היה שותף להחלטה (אף על פי שבחר לשתוק בעת שהתקבלה) על היציאה לפעולת התגמול בקיביה, ללא ידיעתו של שרת. הפעולה עוררה סערה בדעת הקהל העולמית. ב-18 באוקטובר 1953 חזר בן-גוריון מחופשתו וניהל את ישיבת הממשלה. למחרת שידר ברדיו הודעה, בה הביע צער על האירוע, אולם הסיר את האחריות מצה"ל וטען כי "בדיקה מדויקת" העלתה כי "אף יחידה צבאית אחת, אף הקטנה ביותר, לא נפקדה מהמחנה בליל ההתקפה על קיביה". את האחריות למעשה, הטיל על תושביהם של "כמה ישובי ספר" "שפקעה סבלנותם" לאחר הרצח ביהוד.
ב-2 בנובמבר הודיע בן-גוריון על פרישתו במכתב לנשיא המדינה. בכינוס הוועדה המדינית של מפא"י באותו יום, הציע כיורשיו את לוי אשכול כראש ממשלה ואת פנחס לבון כשר ביטחון. אולם אשכול סירב לקבל על עצמו את התפקיד. ב-23 בנובמבר כונסה הוועדה המדינית של המפלגה ובן-גוריון מסר לה כי הוא תומך במשה שרת. חברי הוועדה בחרו בשרת כראש ממשלה ולבון נבחר כשר ביטחון. ב-7 בדצמבר עזב בן-גוריון את ראשות הממשלה ושידר לעם דברי פרידה, בתוכם ציטוט מתהילים: "לֹא גָבַהּ לִבִּי וְלֹא רָמוּ עֵינַי וְלֹא הִלַּכְתִּי בִּגְדֹלוֹת וּבְנִפְלָאוֹת מִמֶּנִּי". לרגל עזיבתו, כתב עליו המשורר נתן אלתרמן שיר: "אזרח מדינת ישראל – דוד בן-גוריון, 1953". עם עזיבתו, העביר את ראשות הממשלה למשה שרת. הוא סירב לעמוד בראש ממשלת מעבר עד הרכבת ממשלתו החדשה של שרת. לדעת הביוגרף מיכאל בר-זוהר, סיום תפקידיו בממשלה בשנת 1953 מסמל גם את סיום "העידן הבן-גוריוני" בתולדות הציונות, שנמשך כעשר שנים, ואת סוף תקופת השיא של בן-גוריון עצמו. בעוד שבתקופה זו היה בן-גוריון היוזם של ההחלטות, בשנים שלאחר מכן היו אלה עוזריו וחבריו במשרדי הממשלה ובצה"ל שיזמו את המהלכים וההחלטות.
פרישה לשדה בוקר 1953–1955.
בן-גוריון החזיק בהשקפה כי עתיד היישוב היהודי בארץ הוא בנגב על מרחביו, העצומים ביחס לחלק הצפוני קטן-הממדים של המדינה.
באביב 1953, הבחין בדרכו חזרה מאילת בקבוצת צעירים ליד מספר צריפים, שסיפרו לו כי החליטו להקים במקום קיבוץ חדש, שדה בוקר. כעבור זמן מה, החליט לעזוב את הממשלה ולהצטרף לקיבוץ. ב-14 בדצמבר 1953 יצאו פולה ודוד בן-גוריון לשדה בוקר, שם התגוררו בצריף שנבנה עבורם. אחד ממניעיו של בן-גוריון לצאת לנגב, היה לשמש דוגמה אישית ולמשוך את העם אחריו במפעל חלוצי של הפרחת השממה. החל מיומו השלישי בקיבוץ, החל לבצע עבודות שונות בשדה – זיבול וחרישה, במשך 4 שעות ביום. אולם בשל גילו, הוצב רוב הזמן בדיר העזים וחברי הקיבוץ הפקידו בידיו את הטיפול בתחנה המטאורולוגית. העבודה הפיזית גרמה לו התקפים קשים של מתנת. במשך ששת החודשים הראשונים היו בני הזוג בן-גוריון רק מועמדים לחברות. לאחר שנתקבלו כחברים, החל בן-גוריון להשתתף באספות. בהצבעה היחידה בה נטל חלק, הצביע נגד הצטרפות הקיבוץ ל"איחוד הקבוצות והקיבוצים", משום שתמך ב"איחוד כללי של כל הקיבוצים בארץ". בין חברי הקיבוץ, חבריו הקרובים היו חגי אבריאל ונחמה ויהושע כהן, זוג אנשי לח"י. פולה ודוד בן-גוריון היו החברים המבוגרים ביותר במשק הצעיר, ולדברי בן-גוריון, הוא הגיע לשדה-בוקר משום שאהב את המקום ורצה להשתתף בעצמו בהפרחת השממה.
ביוני 1954 יזם בן-גוריון את מפעל תנועת בני המושבים, שיצאו עם משפחותיהם לישובי עולים בנגב. לאחר מכן קרא ל"התיישבות אזורית", וביולי הציג את תוכניותיו להתיישבות בחבל לכיש בדרום וחבל תענך בצפון.