לאחר שחרור קימברלי בתחילת 1900 על ידי הבריטים ההתנגדות הבורית התחילה להתמוטט, בותה שלח שדרים לפרטוריה מזהיר מפני עריקות בצבא הבורי ושאין הוא יכול לעצור עוד ניסיון בריטי להתקדם לליידיסמית'. התערבות מצד קרוגר אומנם עזרה לעצור את העריקות אבל בותה בקרב הגבעות של טוגלה נכשל לעצור את כוחותיו של בולר, אף על פי שגבו מחיר כבד מהם, שהצליחו ב-28 בפברואר 1900 לשבור את המצור על ליידיסמית'. עם שחרורה של ליידיסמית' בותה נסוג צפונה למודרספרויט, שם גילה שחיילים נסוגים בזזו את מחסני האספקה של הצבא הבורי והעלו אותם באש. בותה השליט סדר במקום ולפני שעלה על רכבת לכיוון טרנסוואל מנע נסיגה מבוהלת של הכוחות הבורים. ביחד עם יוברט בותה הקים במהירות קו הגנה שנמתח כ-160 קילומטר מהרי דראקנסברג לפריהייד שנועד להגן על גבולות טרנסוואל והמדינה החופשית מהכוח הבריטי בנאטל. ב-5 במרץ 1900 יוברט נפל למשכב ובאספה של הפיקוד העליון בנטאל הוא העביר את הסמכויות שלו לבותה, הופך אותו בפעל למפקד העליון של כוחות צבא טרנסוואל. מעט לאחר שהפך למפקד העליון, קיבל בותה מברק מקרוגר המבקש ממנו לשלוח 2,000 איש לחזית במדינה החופשית מכיוון שסדר הכוחות שלרשותו גדול מספיק. בותה סירב לבקשתו של קרוגר, טוען בפני הנשיא לרשותו עומדים רק כ-6,000 איש, שעמם הוא צריך להחזיק קו הגנה של 164 קילומטרים, ושהוא יכול לשלוח רק כ-1,200 איש. הוא הפציר בנשיא לגייס כל אזרח כשיר ולהחזיר את כל החיילים שחזרו לביתם לחזית עקב מחסור בכוח אדם. ב־18 במרץ שלח יוברט הגוסס מברק לבותה המודיע לו על כישלון השיחות עם הבריטים ועל החלטת הנשיא קרוגר והנשיא סטיין להמשיך את המלחמה בלוחמת גרילה. ב־27 במרץ נפטר יוברט וקורגר אישר את מינוי של בותה למפקד העליון, לפחות עד אשר יהיה ניתן לערוך בחירות לתפקיד, מעניק לו את הדרגה של קומנדט גנרל. ב־14 באפריל נכנס המינוי לתוקף ובותה הפך בגיל 37 לקומנדט גנרל הצעיר ביותר בתולדות הרפובליקות הבוריות. עם מינויו בותה הכניס רוח חדשה לצבא טרנסוואל, הוא אסר על החיילים להביא את משפחותיהם לשדה הקרב, הגביר את המשמעת, ארגן מחדש את קווי האספקה והחליף קצינים מבוגרים בצעירים. לאחר נפילת פרטוריה ועזיבת קרוגר לאירופה עיקר ההנהגה נפלה על בותה בתור מפקד הצבא. תחת התוכנית למעבר ללוחמת גרילה בותה חילק את הצבא ליחידות קטנות ושלח אותם להציק ולהטריד את האויב. כאשר הלורד קיצ׳נר הגיע לדרום אפריקה לשחרר את הגנרל בולר מתפקידו ולקחת על עצמו את הפיקוד על הכוחות הבריטים הוא שלח מכתב לבותה בבקשה ממנו להיכנע, בותה שלח לו מכתב מאופק בו הוא סירב להיכנע. כאשר הבריטים התחילו לשרוף חוות בוריות ברחבי המדינה החופשית כדי לפגוע באספקה ללוחמי הגרילה הבורים בותה הזועם שלח מכתבים לגנרלים הבריטים שבהם דרש להפסיק את הפגיעה בחוואים אשר לא היו מעורבים במלחמה. ב־28 בפברואר 1901 בותה נפגש עם הלורד קיצ׳נר לדון על דרכים לסיים את המלחמה, קיצ׳נר הבהיר לבותה שמבחינת הממשלה הבריטית עצמאות בורית אינה בא בחשבון ובריטניה מתכוונת לספח את כל שטחי הרפובליקות הבוריות. בתגובה בותה דרש שהבריטים יתנו חנינה לכל הלוחמים הבורים, ישלמו את החוב של טרנסוואל, יפצו חוואים שחוותם נהרסה ושלא יתנו זכות בחירה לשחורים. קיצ׳נר דרש הבטחות על כך שבמקרה והדרישות של בותה יענו אז כל יחידות הקומנדו ייכנעו, בותה אשר חש שאינו יכול לתת הבטחות כאלו בשם המדינה החופשית אמר לקיצ'נר שהוא יכול להתחייב רק בשם טרנסוואל ושיש להציע את הסכם זה למנהיגי המדינה החופשית. לאחר הפגישה בותה וקיצ׳נר שהרשימו אחד את השני ישבו ושיחקו ברידג', משחק שבו בותה הפסיד לקיצ׳נר 15 פאונד, בותה עצמו הפך לחובב ברידג' בזכות המפגש עם קיצ׳נר. קיצ׳נר אשר הביא בפני הממשלה הבריטית את הצעתו של בותה, תוך כדי הוא ממליץ לקבל אותה תחת הטענה שהצעה זאת זולה יותר לממשלה מאשר להמשיך את המלחמה. אבל הממשלה דחתה את ההצעה ודרשה מהבורים כניעה מוחלטת ללא תנאים. כאשר קיצ׳נר הציג את הדרישה לכניעה מוחלטת בפני בותה הוא דחה אותה במקום.
במרץ 1901 פיליפ, אחיו הגדול של בותה, נהרג בקרב בדורנברג בצפון מזרח המדינה החופשית. מותו של אחיו הגדול פגע בצורה קשה בבותה והוא סירב לדבר על מות אחיו. ככל הנראה מותו של אחיו גרם לבותה להאמין שהמלחמה נגד הבריטים היא חסרת תועלת ואין שום סיכוי לניצחון בה. בתחילת מאי 1901 בותה כינס מועצת מלחמה של כל הגנרלים של טרנסוואל, במועצה הוחלט לבקש רשות מקיצ׳נר לשלוח שליחים לנשיא קרוגר באירופה כדי להתחיל במשא מתן עם הבריטים על שלום. להפתעת המועצה קיצ׳נר סירב, הוא טען שקרוגר אינו הנשיא של טרנסוואל יותר והוא מוכן לדבר רק עם הגנרלים בשטח. נשיא המדינה החופשית סטיין זעם על כך שבותה והגנרלים מטרסנוואל היו מוכנים להתחיל במשא מתן עם הבריטים בלעדיו והתנגד לכל משא מתן. לבסוף הוחלט להמשיך במלחמה ובותה הסכים שיאן סמטס יוביל פלישה לתוך מושבת הקייפ הבריטית. באותו הזמן אני, אשתו של בותה, עזבה את פרטוריה לאירופה, נושאת עמה דוחות על התקדמות המלחמה לקרוגר.
הצהרתו של קיצ׳נר שכל קצין בורי שלא ייכנע עד ל־15 בספטמבר יגורש לצמיתות מדרום אפריקה דחפה את בותה לתקוף ולהכות בבריטים. הוא חצה את הגבול לנטאל ביחד עם 1,000 איש, עוקף ומתחמק מן המכשולים הבריטים, ובמהלך מבריק הצליח לתמרן כוח בריטי של 16,000 איש למלכודת בבלאד רביר פורט. שם הוא הרג ופצע 44 איש, שבה 235 איש ותפס מצבור גדול של תחמושת נשק וסוסים. קיצ׳נר בתגובה שלח תגבורת לנטאל, כופה על בותה לחזור לטרנסוואל לאחר שנכשל לפרוץ לו ולאנשיו דרך לממלכת הזולו. בדרך בחזרה לטרנסוואל בותה עבר דרך החווה שלו, מפתיע כוח בריטי ותופס 36 עגלות הספקה מידם. ב־25 באוקטובר בותה כמעט ונפל בשבי הבריטי לאחר שכוח של 2,000 בריטים הקיף את המחנה שלו בארמלו. הוא הצליח להימלט עם אנשיו אבל במהומה הוא שכח את ספר התנ"ך וספר המזמורים שלו מאחור, המפקד הבריטי שלח לו אותם בחזרה. הקרב האחרון של בותה במלחמה היה כמה ימים מאוחר יותר, הוא וגנרל הנדריק גרובלר תקפו טור בריטי בהנהגת הקצין המוכשר ביותר של קיצ׳נר בדרום אפריקה לוטננט קולנול ג'ורג' אליוט בנסון. בקרב בקנלאגה ב־30 באוקטובר בותה והנדריק הסתערו על קוי האספקה הבריטים, בנסון יצא במהרה בראש תגבורת לעצור את ההתקפה הבורית אבל הוא ורוב אנשיו נהרגו. בותה החליט שלא לנצל את הניצחון הזה כדי להסתער על עיקר הכוח הבריטי מחשש ש-25 המשפחות הבוריות שגרו בסביבה ייענשו בידי הבריטים כמשתפי פעולה. קיצ׳נר בניסיון לשכנע את בותה להיכנע, שיכנע את מרטינוס פרטוריוס, הנשיא לשעבר של טרנסוואל, להיפגש עם בותה וללחוץ עליו להיכנע. כאשר בותה שמע שמרטינוס פרטוריוס עובד עם הבריטים הוא זעם עליו והודיעו לו שאין להם כוונה להיכנע ואמר לו למסור לקיצ׳נר: "שהוא שולט על מסילות הברזל ואנחנו על שאר המדינה. אנו לא מעוניינים בשלום." בתחילת 1902 הבריטים הזרימו כוחות רבים לדרום אפריקה, מקשים על יחידות הקומנדו הבוריות לנוע בשטח. בותה נדחק על ידי כוחות בריטים לסגת לשטחי סווזילנד, שם הוא היה מסוגל לחמוק יותר בקלות מהם.
לבסוף הבורים נשברו תחת הלחץ הבריטי ומשא מתן לשלום התחיל ב־9 באפריל 1902 כאשר נציגים מטרנסוואל והמדינה החופשית נפגשו בהסכמת הבריטים לדון בנושא. בקרב אנשי המדינה החופשית הייתה התנגדות החזקה ביותר להסכם שלום שלא כולל עצמאות ואף על פי שבותה הצליח למשוך את הגנרל דה לה רי לצידו הנשיא סטיין ורוב הגנרלים שלו סירבו לקבל את התנאים הבריטים. רק לאחר שבותה ודה לה רי הצליחו למשוך לצידם את הגנרל דה ויט רוב נציגי המדינה החופשית הסכימו לחתום על הסכם שלום עם בריטניה אשר לא יכלול עצמאות. ב־31 במאי 1902 בותה, כאחד הנציגים של רפובליקת טרנסוואל, חתם על הסכם פרינחינג שסיים את המלחמה.
איחוד דרום אפריקה.
תקופת השיקום.
עם חתימת הסכם השלום בותה היה בין אחראי לפירוק הכוחות הבורים בטרנסוואל מנשקם ושחרור שבויי המלחמה הבורים. בעקבות המלחמה הוא שינה את דעתו על האימפריה הבריטית והתחיל להביע בפומבי את דעותיו החדשות, הוא הפתיע רבים מאפריקאנרים בנאום שנשא בדרבן שבו הוא אמר שהוא רואה עתיד ורוד לדרום אפריקה כחלק מן האימפריה הבריטית.