לקראת אמצע יולי הגיעו כוחות החלוץ של הארמייה הגרמנית השישית עד לנהרות צ'יר וצימלה, כמה עשרות ק"מ ממערב לברך הגדולה של נהר הדון, שם נתקלו לראשונה בהתנגדות סובייטית מאורגנת. בשלב זה, הפיקוד הסובייטי העליון כבר הבין, כי מטרת המתקפה הגרמנית היא כיבוש סטלינגרד וחסימת התנועה על נהר הוולגה בעיקול הנהר שליד העיר, ולכן החל להזרים כוחות עתודה לאזור. ב-12 ביולי הקימה הסטאבקה חזית חדשה בשם חזית סטלינגרד, תחת פיקוד מרשל סמיון טימושנקו, כדי לבלום את המשך ההתקדמות הגרמנית לעבר העיר. החזית כללה עם הקמתה שלוש ארמיות בתקן כמעט מלא, שהועברו אליה מעתודת הסטאבקה (הארמיות ה-62, ה-63, וה-64). שלוש הארמיות הוצבו באזור טולה, מדרום למוסקבה, והעברתן לאזור סטלינגרד הייתה משימה מורכבת, שדרשה זמן ניכר. חלק מיחידותיהן הגיעו לקו החזית רק לקראת סוף החודש. בנוסף לארמיות העתודה קיבלה החזית תחת פיקודה את מה שנותר מארבע ארמיות נוספות (הארמיות ה-21, ה-28, ה-38 וה-57), שהשתייכו במקור אל החזית הדרום-מערבית, וספגו אבדות כבדות בשלב הראשון של מתקפת הקיץ הגרמנית. 14 מתוך 38 הדיוויזיות של החזית כללו פחות מאלף חיילים כל אחת ו-4 נוספות כללו פחות מ-2500 חיילים. היא הסתייעה בארמיית האוויר השמינית, שכללה כ-450 מטוסים. לקראת סוף החודש הועברה גם הארמייה ה-51 תחת פיקוד החזית, והיא תוגברה על ידי 4 קורפוסי טנקים, שאורגנו במסגרת שתי ארמיות טנקים חדשות. שתי הארמיות (ה-1 וה-4) הוקמו בחופזה על בסיס המפקדות של הארמיות ה-28 וה-38, וכללו בסך הכל כ-600 טנקים.
ערב פתיחת קרב סטלינגרד הארמייה השישית הייתה הארמייה הגדולה והחזקה ביותר של הוורמאכט בחזית המזרחית. הפיקוד הגרמני תיגבר אותה ביחידות מארמיות אחרות של קבוצת ארמיות דרום, עד שב-23 ביולי 1942 היא כללה 3 קורפוסים של חיל רגלים (ה-8, ה-11 וה-51) ו-2 קורפוסי פאנצר (ה-14 וה-24). יחידות אלו כללו כ-400 אלף חיילים, 3,000 קני ארטילריה וקרוב ל-400 טנקים ותותחי סער (רובם הגדול טנקים בינוניים מהדגמים החדישים ביותר). אולם רק כשליש מהן נטלו חלק בשלב הפתיחה של קרב סטלינגרד. הארמייה קיבלה סיוע אווירי מצי האוויר הרביעי, שכלל כ-1,200 מטוסים, ונהנתה מעדיפות ניכרת על הכוחות הסובייטיים שניצבו מולה, בכוח אדם, ארטילריה (במיוחד ארטילריה כבדה ותותחי נ"ט) ומטוסים. השליטה הכמעט מוחלטת של חיל האוויר הגרמני בשמיים מעל שדה הקרב העניקה לצבא הגרמני יתרון גדול על הצד הסובייטי, משום שהכוחות הסובייטיים היו חשופים לחלוטין לתקיפות מהאוויר בערבה השטוחה והחשופה ממערב לסטלינגרד.
ההתנגשות המשמעותית הראשונה בין הכוחות הגרמניים והסובייטיים בעיקול הגדול של נהר הדון החלה ב-23 ביולי, ובשלב הראשון השתתפו בה כ-120 אלף חיילים וכ-250 טנקים ותותחי סער מהצד הגרמני, מול כ-100 אלף חיילים, שהשתייכו לארמיות ה-62 וה-64, שהסתייעו בכ-230 טנקים (מחציתם טנקים קלים מדגם T-60 ו- T-70) מהצד הסובייטי. פרידריך פאולוס, מפקד הארמייה השישית, תכנן לתקוף את הכוחות הסובייטיים בתנועת מלקחיים, כאשר קורפוס הפאנצר ה-14 בסיוע הקורפוס ה-8 תוקפים לכיוון דרום-מזרח מאזור קלצ'קאיה, ואילו הקורפוס ה-51 וקורפוס הפאנצר ה-24 (שכלל רק דיוויזיית פאנצר אחת) תוקפים לכיוון צפון-מזרח. שתי זרועות המלקחיים נועדו לחבור בקלאץ על נהר הדון, במטרה לכתר ולהשמיד את הכוחות הסובייטיים בגדה המערבית של הנהר.
הכוחות הסובייטיים הותקפו לפני שהספיקו להתארגן כראוי ולהתחפר. תוך יומיים הצליח קורפוס הפאנצר ה-14 להתקדם עד מרחק קצר מצפון לקלאץ ולכתר כשליש מכוחות הארמייה ה-62. אולם בשלב זה החליט הפיקוד הסובייטי להטיל את ארמיות הטנקים ה-1 וה-4 למערכה, אף על פי שרוב כוחותיהן עדיין לא הגיעו לזירת הקרב. שתי הארמיות נועדו לכתר ולהשמיד את כוחות החלוץ הגרמניים ולחבור לכוחות המכותרים של הארמייה ה-62. החל מ-25 מיולי ביצעו ארמיית הטנקים הראשונה וארמיית הטנקים הרביעית מספר רב של התקפות נגד בלתי מתואמות נגד הכוחות הגרמניים באגף השמאלי של הארמייה השישית. הם הצליחו אמנם לנתק למשך מספר ימים את כוחות החלוץ של קורפוס הפאנצר ה-14, ולאפשר פריצה החוצה של חלק מהכוחות המכותרים של הארמייה ה-62, אך ספגו אבדות כבדות ואיבדו מאות טנקים מבלי שהגיעו להישגים משמעותיים. כוחות השריון הסובייטיים הוטלו לקרב טיפין טיפין, לפני שהיו מוכנים לכך וללא סיור מקדים. הם תקפו בדרך כלל כמעט ללא סיוע של חיל רגלים, ארטילריה ומטוסים, ולכן השריון ותותחי הנ"ט הגרמניים, שפעלו בתיאום ובשיתוף פעולה, ונהנו מסיוע אווירי מסיבי, לא התקשו לבלום אותם. עם זאת, ההתנגדות העזה של כוחות "חזית סטלינגרד" והתקפות הנגד הסובייטיות, הצליחו להאט במידה רבה את קצב ההתקדמות הגרמנית, ולשחוק את כוחות החלוץ של הארמייה השישית, ומנעו מכוחותיו של פאולוס לכבוש את סטלינגרד בסערה כבר בסוף יולי או בראשית אוגוסט 1942. גורם נוסף להאטת ההתקדמות הגרמנית לכיוון סטלינגרד היו בעיות לוגיסטיות, שנגרמו עקב התארכות קווי האספקה הגרמניים כתוצאה מההתקדמות המהירה של כוחותיהם בשלב הראשון של מבצע "מקרה כחול". מחסור בדלק ובתחמושת אילץ את הכוחות הניידים הגרמניים לעצור את התקדמותם פעם אחר פעם, עד שניתן היה לתספק אותם מחדש. עד סוף יולי נעצרה ההתקדמות הגרמנית בברך הגדולה של נהר דון כמעט לחלוטין.
התחזקות ההתנגדות הסובייטית בגדה המערבית של הדון, אילצה את הפיקוד הגרמני לתגבר את קבוצת ארמיות B בכוחות חזקים, שהועברו אליה מקבוצת ארמיות A, וכתוצאה מכך להחליש את הכוחות הגרמניים, שהתקדמו לעבר הקווקז. הארמייה השישית תוגברה בקורפוס נוסף, הארמייה האיטלקית השמינית הועברה צפונה, כדי להחליף חלק מכוחות הארמייה השישית, שנדרשו להגן על האגף השמאלי החשוף של קבוצת ארמיות B לאורך נהר הדון, וארמיית הפאנצר הרביעית הופנתה אף היא מזרחה לסייע במתקפה על סטלינגרד.
במשך למעלה משלושה שבועות הצליחה הארמייה השישית להתקדם 60–80 ק"מ בלבד, לעומת מאות ק"מ שגמאו כוחותיה בשבועיים הראשונים של מתקפת הקיץ הגרמנית. רק לקראת אמצע אוגוסט 1942 היא השלימה את כיבוש כמעט כל השטח ממערב לברך הגדולה של נהר הדון, למעט מספר ראשי גשר, שהוחזקו על ידי הצבא הסובייטי בגדה הדרומית של הנהר. ב-7 באוגוסט חידשה הארמייה השישית את המתקפה בגזרתה, לאחר שתוגברה ותוספקה מחדש. קורפוסי הפאנצר ה-14 וה-24, שכללו בשלב זה כ-350 טנקים מבצעיים, בסיוע שני קורפוסי רגלים, פתחו במתקפה מתמקדת נגד הכוחות הסובייטיים ממערב לנהר דון. בשעות הבוקר של ה-8 בחודש חברו זרועות המלקחיים הגרמניות באזור קלאץ, וטבעת הכיתור נסגרה סופית ב-9 בחודש, אך 4 מתוך 8 הדיוויזיות של הארמייה ה-62 ושרידי ארמיית הטנקים ה-1 (שני קורפוסי טנקים, שכללו בשלב זה רק כמה עשרות טנקים מבצעיים) לא נלכדו בתוכה והצליחו לסגת לגדה המזרחית של הדון, לאחר שספגו אבדות כבדות במהלך המתקפה הגרמנית. הכוחות הסובייטיים, שנלכדו בתוך הכיס שנוצר ממערב לקלאץ, כללו ארבע דיוויזיות רובאים, מספר גדודי טנקים עצמאיים, וחלק מיחידות הארטילריה של הארמייה ה-62. דיוויזיה נוספת (ה-112) נלכדה כשגבה אל הגדה המערבית של הדון, ורק חלק קטן מכוחה הצליח לצלוח את הנהר ולהגיע בשלום לגדה המזרחית. הכוחות שנלכדו בתוך כיס קלאץ ניסו להיחלץ מהכיתור הגרמני בקבוצות קטנות, והמשיכו ללחום בכיתור עד 12 באוגוסט, תוך שהם מרתקים כוחות גרמניים חזקים, אך רק חלק קטן מהם הצליחו לפרוץ את טבעת הכיתור. לפי יומן המבצעים של הפיקוד הגרמני העליון מ-12 באוגוסט, קבוצת ארמיות B דיווחה, שבמהלך חיסול הכיס הסובייטי נפלו 35 אלף חיילים סובייטיים בשבי, ו-270 טנקים ו-560 תותחים מכל הסוגים הושמדו או נלקחו שלל. אולם נראה שמספרים אלה היו מוגזמים ביותר, משום שהכוחות הסובייטיים שכותרו בתוך הכיס כללו בסך הכל כ-28 אלף חיילים וכ-60 טנקים.
הזרוע הדרומית של המתקפה הגרמנית על סטלינגרד כללה שני קורפוסים מארמיית הפאנצר הרביעית בפיקוד הרמן הות, בסיוע הקורפוס ה-6 מהארמייה הרומנית הרביעית. כוחות אלו חצו את נהר הדון התחתון באזור צ'ימליאנסקאיה ב-21 ביולי, וב-1 באוגוסט החל קורפוס הפאנצר ה-48 של ארמיית הפאנצר ה-4 במבקע מזרחה לכיוון קוטלניקובו. ארמיית הפאנצר ה-4 נועדה לכבוש את העיר ולאחר מכן לתקוף צפונה לכיוון סטלינגרד לאורך קו הרכבת מנובורוסיסק, במטרה לאגף ולכתר את הכוחות הסובייטיים שהגנו על דרכי הגישה אל העיר ולכבוש אותה בסערה.