רעיון אחרון זה, של עוצבות שריון ניידות, היה מנוגד לתפיסה הקיימת אז של שריון ככוח מסייע לחיל רגלים. בד בבד עם פרסום ספרו של דה-גול ביטאו את אותם רעיונות קפטן לידל הארט האנגלי והגנרל היינץ גודריאן הגרמני. רעיונות אלו נקלטו רק בצבא הגרמני, אשר פיתח את אסטרטגית "מלחמת הבזק" (בליצקריג) שהייתה מבוססת על הבקעה באמצעות עוצבות שריון ניידות הנעזרות בסיוע אווירי, הפורצות את קווי האויב, מתקדמות ככל יכולתן, זורעות הרס, ומכתרות את הכוחות שנותרו מאחור תוך ניתוק קווי האספקה שלהם. אסטרטגיה זו התאימה ככפפה ליד נגד יריב כמו צבא צרפת, שהחזיק באסטרטגיה של מלחמת חפירות.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה ראה דה-גול כיצד מיושמים רעיונותיו בשטח בהכרעה המהירה שהשיג הוורמאכט בפולין. דה-גול, שדרגתו הייתה אז קולונל (מקביל לאלוף-משנה), חיבר מזכר אותו הביא לידיעת מפקדיו, ובו התריע על חוסר ההתאמה של האסטרטגיה הצרפתית לתנאי הלוחמה החדשים. מזכר זה לא נתקבל בהבנה. הצבא הצרפתי היה עסוק אז בהתחפרות בקו מאז'ינו ובמשחקי חתול ועכבר עם הצבא הגרמני, שכונו "זיצקריג" או "המלחמה המדומה". עם זאת, היה לדה-גול בעל ברית חשוב בצמרת, ראש הממשלה פול ריינו, אשר מזה שנים היה בן בריתו של דה גול וניסה לקדם את רעיונותיו. לאחר פלישת הצבא הגרמני לארצות השפלה ולצרפת, מונה דה גול ב-15 במאי 1940 למפקד הדיוויזיה המשוריינת הרביעית של צבא צרפת.
חדירת הצבא הגרמני את יער הארדנים וחציית נהר המז הביאו לבהלה רבתי בצבא הצרפתי וגרמו לנסיגה מבוהלת. במצב עניינים זה קיבל דה-גול ב-17 במאי 1940 הוראה להתקיף את כוח השריון הגרמני בסביבות העיירה מונקורנא. התקפה זו הייתה אמורה להיות חלק ממתקפה משולבת, אך בפועל התקיפו רק כוחותיו של דה-גול. ההתקפה הסתיימה תוך יממה, ועל אף שגרמה לאבדות ניכרות לגרמנים והיוותה מאמץ הרואי אל מול חוסר האונים הכללי שהפגין הצבא הצרפתי, לא הייתה לה השפעה של ממש על המערכה. לאחר קרב זה מונה דה גול לדרגת בריגדיר גנרל (מקביל לתת-אלוף).
ב-6 ביוני 1940 מונה דה גול על ידי ריינו לתת-שר ההגנה, והופקד על התיאום עם בריטניה. כחבר הקבינט הוא עמד בתוקף כנגד הצעות הכניעה שהביאו התבוסתנים שבממשלה. הוא שירת כאיש הקשר לממשלה הבריטית, ויחד עם וינסטון צ'רצ'יל עיבד תוכנית של איחוד בין צרפת ובריטניה בבוקר ה-16 ביוני בלונדון. היה זה מאמץ אחרון לנסות ולחזק את עמדת ה"תקיפים" בממשלה למול תבוסתנים כאנרי פיליפ פטן, פול בודואן, ווייגאן. דה גול הגיע לבורדו שהיה מקום מושבה של הממשלה הצרפתית שנאלצה לעזוב את פריז, אך מאמציו נכשלו. פטן מונה לראש הממשלה והחל במשא ומתן על כניעה.
דה גול הבין כי חייו וחירותו בסכנה והחליט להימלט ללונדון, כשעמו מאה אלף פרנקים שניתנו לו בחשאי על ידי ריינו בטרם התפטר. הבריחה התבצעה בעזרת הבריטים, בפיקודו של הגנרל הבריטי אדוארד ספירס, כפי שתיאר וינסטון צ'רצ'יל בספרו על מלחמת העולם השנייה:"הנה כי כן הלך דה-גול בעצם הבוקר ההוא – ה-17 בחודש – אל משרדו בבורדו, קבע מספר פגישות לשעות אחר הצהריים לשם חיפוי, ואחרי כן נסע לשדה-התעופה עם ספירס ידידו על-מנת ללוותו למטוס. הם לחצו ידיים ונפרדו לשלום, וכשהחל המטוס לנוע נכנס דה-גול פנימה והגיף את הדלת. המטוס המריא למרום, בעוד השוטרים והפקידים הצרפתים פוערים פיהם. במטוס הקטן הזה נשא איתו דה-גול את כבודה של צרפת."
1940–1945: צרפת החופשית.
ב-18 ביוני 1940 נשא דה גול נאום לאומה הצרפתית, ששודר בתחנת ה-BBC מלונדון בתרגום סימולטני לאנגלית. הקבינט הבריטי ניסה למנוע מדה גול לשאת את הנאום, אך צ'רצ'יל פסק אחרת. בצרפת הכה "נאום השמונה עשר ביוני" גלים. "צרפת הפסידה בקרב, אך לא הפסידה במלחמה" הייתה השורה המפורסמת מנאום זה. אף על פי שמעט אנשים שמעו בפועל את הנאום (BBC לא הייתה תחנה פופולרית בצרפת, ומיליונים היו פליטים חסרי בית בעקבות המלחמה), ציטוטים מן הנאום הופיעו למחרת בעיתונות באזור שלא נכבש על ידי הגרמנים, וה-BBC חזר על שידור הנאום במשך כמה לילות. עד מהרה ידע העם הצרפתי, כי בתוך ההמולה שיצרו הכיבוש והכניעה ישנו גנרל צרפתי בלונדון המתנגד לדרך שבה נעשים הדברים, ומנסה לזכות במלחמה שנראתה לרבים אבודה. עד היום נחשב נאום זה לאחד הידועים והחשובים בהיסטוריה של צרפת.
מלונדון החל דה גול להקים את הכוח הצבאי שיקרא לאחר מכן "צרפת החופשית". ארצות הברית המשיכה בקשריה עם המשטר הצרפתי באזור הדרום הבלתי כבוש, אשר נקרא צרפת של וישי (על שם העיר וישי בה ישבה הממשלה), אך ממשלת בריטניה ניתקה את קשריה עם וישי, ותמכה בדה גול.
ב-4 ביולי 1940 דן בית דין צבאי בטולוז את דה גול, בהיעדרו, לארבע שנות מאסר בפועל ושנת מאסר על תנאי. התכתבותו של דה גול עם המפקד הצבאי וייגאן, נענתה בדרישה כי יתייצב בטולוז לרצות את מאסרו. ב-2 באוגוסט 1940, החמיר בית הדין את עונשו, ודה גול נדון לעונש מוות.
במגעיו עם בעלות הברית – בריטניה וארצות הברית, התעקש דה גול לשמור על עצמאות וחופש פעולה מלא, בשם צרפת, אפילו במקומות בהן התעקשות זו הייתה מביכה ובלתי נוחה למארחיו. התנהגות זו גרמה לצ'רצ'יל להעיר כי "מכל הצלבים שנאלצתי לשאת, צלב לוריין (סמלה של צרפת החופשית) הוא הכבד ביותר".
דה גול המשיך לעבוד, והצליח להעביר לצדה של צרפת החופשית רבים במושבות צרפת במרכז אפריקה. תחת הנהגתו, ובפיקוד הגנרל מארי-פייר קניג, תרמו כוחות צרפת החופשית תרומה הרואית בקרב ביר חכים, ביוני 1942, עת עיכבו את התקדמות הגנרל רומל בלוב, כשהם מבטיחים את נסיגתה של הארמייה השמינית הבריטית.
במהלך המלחמה היו לדה גול סכסוכים רבים עם מנהיגי בעלות הברית. משבר חמור היה כאשר מונה ז'אן פרנסואה דרלאן כמפקד הכוחות הצבאיים וכמושל האזרחי מטעם בעלות הברית בצפון אפריקה בשנת 1942, בעקבות פלישת כוחות בעלות הברית לצפון אפריקה שכונתה "מבצע לפיד". דרלאן היה מראשי ממשל וישי, ונחשב לבוגד, פשיסט ומשתף פעולה. למרות זאת החליטו צ'רצ'יל ורוזוולט כי מטעמים של ריאל-פוליטיקה הוא הראוי לשמש בתפקיד. המשבר נפתר עקב הירצחו של דרלאן על ידי צרפתי אנטי פשיסט בדצמבר 1942.
זמן מה ניהל דה גול מאבק עם הגנרל אנרי ז'ירו אשר נמלט מן השבי הגרמני ושימש בתפקידים מרכזיים בפלישה לצפון אפריקה ולקורסיקה, והיה מועמדו של הנשיא רוזוולט לתפקיד ההנהגה, אך לבסוף הצליח להסיטו מן הדרך ולהתמנות למנהיגה הבלתי מעורער של "צרפת החופשית". ב-1944 חזר לצרפת כגיבור לאומי ונכנס עטור ניצחון לפריז, לאחר שחרורה בידי כוחות "צרפת החופשית" בפיקודו של הגנרל פיליפ לקלרק ב-26 באוגוסט 1944. בספטמבר 1944 מונה דה גול ל"נשיא הממשלה הזמנית של הרפובליקה הצרפתית" (כלומר ראש הממשלה).
לאחר המלחמה הכריז דה גול כי משטר וישי היה בלתי חוקי, וכי הממשלה הזמנית בראשותו היא המשך של הרפובליקה הצרפתית השלישית. עם זאת היה ברור כי יש צורך בשינוי חוקתי עמוק, עקב המאורעות שקרעו ופילגו את העם הצרפתי. משאל עם הוביל לכינון מועצה מכוננת בסוף שנת 1945, אך דה גול התנגד לטיוטת החוקה של הרפובליקה הרביעית שהחלה להתגבש, וסבר כי זו נותנת כוח רב מדי לפרלמנט וליריבויות מפלגתיות. דה גול התפטר ב-20 בינואר 1946.
1946–1958: שנות המדבר.
התנגדותו של דה גול לחוקה המוצעת נכשלה בשל רצונן של מפלגות השמאל בנשיאות חלשה, לאור לקח ה"מרשליזם" (פולחן האישיות של הנשיא המרשל פטן) בצרפת של וישי. משאל עם באוקטובר 1946 אישר טיוטה של החוקה שהייתה גרועה בעיני דה גול אפילו מהטיוטה הראשונה.
באפריל 1947 עשה דה גול מאמץ מחושב לשינוי המפה הפוליטית וייסד את מפלגת "אספת העם הצרפתי" – "Rassemblement du Peuple Français" (או בקיצור RPF), אך התנועה איבדה את תנופתה לאחר שזכתה להצלחה ראשונית. במאי 1953 פרש שוב דה גול מן הפוליטיקה הפעילה, אולם מפלגתו נותרה פעילה עד ספטמבר 1955.
דה גול פרש לכפר קולומביי-לה-דו-אגליז (Colombey-les-deux-Églises) ושם כתב את זיכרונות המלחמה שלו (הופיעו בעברית תחת השם "מאבק לחירות" בהוצאת "עם הספר" בשנת 1958). בתקופה זו של פרישה רשמית שמר דה גול על קשרים עם ידידיו מתקופת המלחמה ומתקופת ה-RPF, וצפה מקרוב בהתרחשויות, ובמיוחד במשבר שהחל מתפתח באלג'יריה.
1958: התמוטטות הרפובליקה הרביעית.
מיום ייסודה סבלה הרפובליקה הרביעית הצרפתית מאי יציבות פוליטית. הכישלון הצבאי ב"הודו-סין הצרפתית" (כיום וייטנאם), ואי היכולת לפתור את המשבר המחמיר באלג'יריה רק תרמו לאי יציבות זו.
ב-13 במאי 1958 תקפו מתיישבים צרפתים באלג'יריה את בניין הממשל בעיר אלג'יר, במחאה כנגד מה שראו כחולשת הממשלה הצרפתית אל מול דרישות הרוב הערבי באלג'יריה לעצמאות. "ועדה לביטחון הציבור" הוקמה בראשותו של הגנרל ז'אק מאסו, מתומכי דה גול. גנרל ראול סלן, מפקד הצבא באלג'יריה, הכריז ברדיו כי "הצבא לקח אחריות באופן זמני לגורלה של אלג'יריה הצרפתית".
תחת לחצו של מאסו, הכריז סלן "יחי דה גול" מהמרפסת בבניין הממשל הכללי באלג'יר ב-15 במאי. דה גול השיב יומיים מאוחר יותר כי הוא מוכן "לקחת את כוחותיה של הרפובליקה" (assumer les pouvoirs de la République). רבים ראו זאת כתמיכה בצבא המתמרד באלג'יריה.
ב-19 במאי הכריז דה גול שוב במסיבת עיתונאים שהוא עומד לרשותה של האומה. כאשר עיתונאי הביע דאגה כי הוא יפגע בזכויות האזרח, השיב דה גול: "האם אי פעם עשיתי זאת? להפך – אני הוא שהחזיר את זכויות האזרח שנלקחו. מי מאמין בכנות כי בגיל 67 אתחיל בקריירה כדיקטטור?". כרפובליקני בעמקי נשמתו התעקש דה גול לאורך כל המשבר כי לא יקבל סמכות כלשהי שלא באופן חוקי.