הפרדיגמה אשר שימשה לפיתוח בדיקת ה־70-GS הופכת אותה לייחודית בתחום הדיאגנוסטיקה המולקולרית של סרטן השד, מאחר שהיא אפשרה לביולוגיה של הגידול עצמה להראות את הגנים בעלי יכולת הניבוי המשמעותית ביותר, עבור תוצאות שכבר ידועות בחולות. במקום לבחור מראש כמה גנים בהסתמך על הספרות ועל המידע הידוע במועד נתון, למידה מבוקרת מכלל הגנום המבוטא מעניקה לשיטה יכולת חיזוי יישומית, עם התפתחות הידע בתחום הביולוגיה של סרטן. יתרה מכך, פיתוח המבוסס על שימוש בגידולים בלתי מטופלים מאפשר לרופאים לקבוע את הסיכון להישנות המחלה אצל החולה, ללא כל הטיה טיפולית או השערות, לפני בניית תוכנית טיפול עבור החולה.
יישומיות קלינית.
השימוש בשיטות דיאגנוסטיקה מולקולרית נעשה בשילוב עם גורמים קליניים ופתולוגיים מסורתיים, כדי להחליט על תוכנית הטיפול. בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאה בינארית, סיכון גבוה או סיכון נמוך. חולות בעלות תוצאה המעידה על סיכון נמוך אינן צפויות לפתח גרורות מרוחקות, ולפיכך לא סביר שיפיקו תועלת מכימותרפיה. מאחר שגידולי סרטן שד רבים נחשבים כגידולים עם סיכון נמוך מבחינה גנומית ללא תלות בנתונים קליניים-פתולוגיים, אפשר לחסוך טיפול יתר בכימותרפיה עבור מספר חולות משמעותי.
הכללה בקווים מנחים.
בדיקת ממהפרינט כלולה כטיפול מקובל בעל רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר בקווים המנחים שלהלן:
התוויות להזמנה.
בפברואר 2007, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את בדיקת ממהפרינט לשימוש בארצות הברית בחולות סרטן שד בכל גיל, בעלות בלוטות לימפה שליליות, גידול שלילי ל־ER או חיובי ל־ER, כאשר גודל הגידולים קטן מ־5 ס"מ. בדיקת ממהפרינט יכולה להיחשב כחלק מהטיפול המקובל בסרטן שד בשלב מוקדם; הבדיקה היא בעלת כיסוי ביטוחי משמעותי בארצות הברית, לרבות כיסוי דרך מדיקר (Medicare) ומדיקייד (Medicaid). איגוד הרופאים האמריקני העניק לבדיקת ממהפרינט את הקוד (Category 1, MAAA Current Procedural Terminology (CPT.
התוויות להזמנת ממהפרינט כוללות:
דגימות מארצות הברית ומצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה במעבדה מוסמכת מטעם CLIA באירווין, קליפורניה.
דגימות מחוץ לצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה באמסטרדם, הולנד.
אפשר להגיש דגימות כביופסיות מחט או כדגימות כירורגיות. בדיקת ממהפרינט מאושרת על ידי ה־FDA לקבלת דגימות טריות, קפואות, מקובעות בפורמלין ומשוקעות בפרפין (FFPE). אפשר להגיש שני סוגי דגימות:
עלות מול תועלת.
כמה מחקרים מראים כי השימוש בבדיקת ממהפרינט הוא יעיל במונחי עלות עבור חולות בארצות הברית, אירופה, קנדה ויפן, הודות למתן מידע נוסף המסייע לרופאים בהתאמת טיפול אישי לחולה האינדיבידואלית.
בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאות חד משמעיות ללא קטגוריית ביניים, דבר ההופך אותה ליעילה יותר במונחי עלות, בהשוואה לבדיקות הערכת סיכון אחרות הזמינות עבור סרטן השד.
ניסויים קליניים עיקריים.
בדיקת ממהפרינט היא בדיקת סרטן השד הדיאגנוסטית המולקולרית היחידה הזמינה באופן מסחרי אשר השיגה רמת הוכחה 1A. ניסויים קליניים נרחבים אחרים ושיתופי פעולה מחקריים יצרו מחקרי תיקוף רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים מרובים לאורך העשור האחרון, אשר אפשרו מסחור מוצלח של בדיקות שבב דנ"א גנומיות, כגון פרופיל 70 הגנים ממהפרינט המאושר על ידי FDA. ניסויים קליניים נרחבים רב-מוסדיים, כגון MINDACT ו־ISPY-2, אומדים את בדיקת MammaPrint.
MINDACT.
ניסוי MINDACT מספק את רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר, רמה 1A, לשימוש ב־ממהפרינט בסרטן שד בשלב מוקדם. הניסוי הקליני MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid Chemotherapy) הוא מחקר פאזה III אקראי, רב-מרכזי פרוספקטיבי, המשווה בין חתימת ביטוי 70 הגנים ממהפרינט ובין כלי קליני-פתולוגי פרוגנוסטי מקובל (Adjuvant! Online) בבחירת חולות עם בלוטות שליליות או 1–3 בלוטות חיוביות לכימותרפיה אדג'ובנטית כטיפול בסרטן השד.
פרסום ב־New England Journal of Medicine תיאר 6,693 חולות סרטן שד שגויסו ב־112 מוסדות משתתפים מ־9 מדינות אירופה.
בניסוי MINDACT, נשים החולות בסרטן השד המוערכות כבעלות "סיכון גבוה", הן על ידי ממהפרינט והן על ידי הנחיות קליניות-פתולוגיות, מקבלות המלצה לקבלת כימותרפיה, בעוד שעבור נשים בעלות אבחנה המתאימה ל"סיכון נמוך", בשתי השיטות מומלץ טיפול הורמונלי בלבד. עם זאת, במקרים שבהם קיימת אי התאמה, החולות עוברות רנדומיזציה לקבלת כימותרפיה או טיפול הורמונלי, על סמך הערכת סיכון קלינית-פתולוגית או MammaPrint, ונערך מעקב אחר החולות. התוצאות של MINDACT מאמתות כי בדיקת ממהפרינט היא כלי פרוגנוסטי ומנבא חשוב בטיפול בסרטן.
הממצאים העיקריים של ניסוי MINDACT הם:
PROMIS.
רישום פרוספקטיבי של ממהפרינט בחולות סרטן שד עם דירוג הישנות בינוני (Prospective Registry Of MammaPrint in breast cancer patients with an Intermediate recurrence Score PROMIS) מיועד להיות מחקר פרוספקטיבי, תצפיתי, במקרים בלבד, להערכת בדיקת ממהפרינט בחולות בעלות דירוג בינוני לפי (Oncotype DX (30-18. הנתונים הקליניים יוזנו באופן מקוון. יהיו 2 טופסי דיווח (Case Report Forms) (CRFS). חובה למלא את ה־CRF הראשון, לפני קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint.
CRF זה יתעד את מאפייני החולות בתחילת המחקר, מידע אודות פתולוגיה, דירוג Oncotype DX ותוכנית הטיפול המומלצת, ללא ידיעת התוצאה של בדיקת MammaPrint. ה־CRF השני מיועד למילוי בטווח של 4 שבועות לאחר קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint, ויתעד את תוכנית הטיפול המומלצת בהסתמך על התוצאה של בדיקת MammaPrint. כ־20 עד 30 מוסדות בארצות הברית צפויים להשתתף במחקר. כ־300 חולות תגויסנה במהלך שנתיים.
מטרותיו של מחקר זה הן כדלהלן:
I-SPY I ו־I-SPY II.
חתימת ממהפרינט וטכנולוגיית שבב דנ"א הן מרכיבים אינטגרליים של אנליזת סמנים ביולוגיים ושל ניבוי מולקולרי בניסויים הקליניים המובילים בסרטן השד, הנערכים בתמיכת מכון הסרטן הלאומי, I-SPY I ו־I-SPY II. ניסויים אלה יתמקדו בניבוי התגובה לטיפול במסגרת טיפול נאו-אדג'ובנטי. השימוש ב־ממהפרינט ובפלטפורמת שבב דנ"א כלל גנומי של Agendia צפוי לסייע בפיתוח ממוקד ומהיר של טיפולים אונקולוגיים בשילוב עם סמנים ביולוגיים.
המטרות העיקריות של ניסויי סרטן השד I-SPY שעבורם נעשה שימוש בשבב דנ"א ממהפרינט כלל גנומי:
(Multi Institutional Neo Adjuvant Therapy MammaPrint Project (MINT
חולות הסובלות מסרטן שד מתקדם מקומי (LABC) מטופלות לעיתים תכופות בכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית כדי להביא להתכווצות הגידול לפני ביצוע הניתוח המלא. הדבר מאפשר לאונקולוגים למדוד את תגובת החולה למשטר כימותרפיה נתון in vivo. השגת תגובה פתולוגית מלאה (pCR) לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית מאפשרת ניבוי טוב יותר של הסיכוי לתוצאה טובה.
בדיקות גנומיות המודדות דפוסי ביטוי גנים ספציפיים בגידול הראשוני של החולה הפכו לכלים פרוגנוסטיים חשובים עבור חולות סרטן השד. מחקר זה מיועד לבחון את היכולת של ®MammaPrint, בשילוב עם ®TheraPrint®, Blue Print®, TargetPrint, וכן גורמים פרוגנוסטיים פתולוגיים וקליניים מסורתיים, לנבא את התגובה לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית בחולות עם LABC.
מטרותיו של מחקר זה הן כדלהלן:
NBRST.
ניסוי פרוספקטיבי לרישום טיפול נאו-אדג'ובנטי המקשר בין ממהפרינט, קביעת תת-סוג ותגובה לטיפול: (Neoadjuvant Breast Registry - Symphony™ Trial (NBRST (מבוטא: “in breast”). זהו מחקר תצפיתי פרוספקטיבי, במקרים בלבד, המקשר בין MammaPrint, BluePrint, TargetPrint, TheraPrint ופרופילים נוספים אפשריים רלוונטיים ובין תגובה לטיפול, הישרדות ללא הישנות (RFS) והישרדות ללא גרורות מרוחקות (DMFS). אך ורק מטופלות המקבלות טיפול נאו-אדג'ובנטי יכולות להשתתף במחקר. למטרת פרויקט זה, כ־30-20 מוסדות בארצות הברית יוזמנו לתרום נתונים קליניים אודות חולות מתוך החולות המגויסות, לאחר ביצוע מוצלח של בדיקות MammaPrint, BluePrint, TargetPrint ו־TheraPrint ותחילת טיפול נאו-אדג'ובנטי. הטיפול ייקבע לפי שיקול דעתו של הרופא, תוך היצמדות למשטרים המאושרים על ידי NCCN או לחלופה מוכרת.
הנתונים הקליניים יוזנו באופן מקוון ב־4 נקודות זמן, דבר שיסתכם ב-4 טופסי דיווח (CRFs). הנתונים ייאספו על בסיס רציף, יש למלא את ה־CRF הראשון בטווח של 6 שבועות לאחר קבלת התוצאות של MammaPrint, BluePrint, TargetPrint ו־TheraPrint. יש למלא את ה־CRF השני בחלוף 4 שבועות לאחר הניתוח המלא. CRF 3 ו־CRF 4 ימולאו בחלוף 2–3 ו־5 שנים לאחר הניתוח. אנו צופים כי נגייס בערך 500 חולות בתוך 4 שנים.
מטרותיו של מחקר רישום זה הן כדלהלן:
מארי טוסו
מארי טוסו (בצרפתית: Marie Tussaud, 1 בדצמבר 1761 - 16 באפריל 1850) הייתה פסלת פסלי שעווה צרפתייה, שייסדה את מוזיאון "מאדאם טוסו" הראשון, בלונדון. ממוזיאון זה התפתחה לאחר מכן רשת מוזיאוני השעווה "מאדאם טוסו", הכוללת כיום לפחות 14 סניפים ברחבי העולם.
ביוגרפיה.
טוסו נולדה ב-1761 בשטרסבורג שבצרפת, למשפחה קתולית. שמה המקורי היה אנה מריה גרוסהולץ. אביה יוזף גרוסהולץ נהרג כחייל במלחמת שבע השנים, כחודשיים לפני לידתה. אמה אן-מארי וולדר היגרה עימה לברן שבשווייץ סמוך לאחר הלידה והחלה לעבוד שם כסוכנת בית. טוסו גדלה בבית המעסיק של אמה - דוקטור פיליפ קורטיוס (1737–1794), רופא שווייצרי, שהיה אף הוא פסל פסלי שעווה, באותה עת בתור תחביב בלבד.