פופר טען שהרציונליות אינה מוגבלת לתחום התאוריות האמפיריות או המדעיות, אלא שהיא רק מקרה מיוחד של שיטת הביקורת הכללית, השיטה של מציאת הסתירות וחיסולן ללא טענות אד-הוק. לפי השקפה זו, דיון רציונלי על רעיונות מטאפיזיים, על ערכים מוסריים ואפילו על מטרות, הוא בהחלט אפשרי. סטודנט של פופר, הפילוסוף ויליאם בארטלי השלישי, ניסה להקצין רעיון זה, וטען כי לא זו בלבד שביקורתיות יכולה לחרוג מעבר לידע האמפירי, אלא ניתן גם למתוח ביקורת על כל דבר בצורה "רציונלית".
פופר התנגד לתאוריית הצידוק במדע - תזה שהיא חלק מתורת ההכרה - המנסה להבין את ההצדקה של ההנחות והאמונות.
לטענתו, הפילוסופיה המסורתית מוטעה על ידי "העיקרון המדומה של סיבה מספקת". הוא סבור כי שום הנחה אינה יכולה להיות מוצדקת לעולם (באופן "מלא" ושלם) ולכן היעדר ראיות אינו ראיה להיעדר. במקום זאת, יש לבחון בדקדקנות את התאוריות. בשיטה המדעית, המטרה אינה למצוא או להוסיף טענות שמצדיקות או מוכיחות את התאוריה, אלא עלינו לחפש טעויות, סתירות ושגיאות בתאוריה כדי לחזק את נכונותה.
הוא כותב:"אין כאלו דברים כמו טענות פוזיטיביסטיות טובות; ואין אנו זקוקים לטענות כאלה [...] אבל ברור שהפילוסופים לא ממש יכולים להאמין שזו דעתי, שלא לדבר על כך שהיא צודקת".
פילוסופיה של מדעי החברה.
פופר תרם לפילוסופיה של מדעי החברה שלושה רעיונות מרכזיים הקשורים זה בזה: אינדיבידואליזם מתודולוגי, ניתוח סיטואציה (situational analysis) ועקרון הרציונליות.
על-פי האינדיבידואליזם המתודולוגי (שבו תמך גם ההוגה והכלכלן היהודי לודוויג מיזס) על מדעי החברה להסביר את המציאות החברתית באמצעות פעולותיהם של יחידים ויחידים בלבד. פופר התנגד להשקפה המזוהה עם קרל מרקס, שלפיה קיימות קבוצות בחברה, כגון מעמדות, שהאינטרסים שלהן אינם ניתנים לרדוקציה לאינטרסים האינדיבידואליים של חבריהן.
ברעיון השני - ניתוח סיטואציה, קובע פופר כי על מנת לתאר את התנהגותם של יחידים, על מדעי החברה לבנות מודל של סיטואציה טיפוסית, שבתוכה פועלים אנשים כיחידים. פעולותיהם של האנשים בתוך המודל יוצרות תוצאות שאליהן התכוונו וכן תוצאות לא מכוונות. למשל, עסקאות שאנשים מבצעים כיחידים עשויות להביא לעליית מחירים. ניתוח הסיטואציה מנוגד לגישה שפופר מכנה "תיאורית הקנוניה", אשר לפיה על מנת להסביר מצבים חברתיים מסוימים עלינו לבחון אילו אינטרסים הם משרתים. את תיאורית הקנוניה מזהה פופר עם מרקס, שמסביר את התפתחות החברה המודרנית כמשרתת את האינטרסים של מעמד הבורגנות.
ברעיון השלישי - עקרון הרציונליות, קובע פופר כי על מדעי החברה להניח שהאנשים פועלים בתוך הסיטואציה באופן רציונלי, כלומר, באופן המתאים ביותר להשגת מטרותיהם בתוך הסיטואציה, בהתאם לכללי ההתנהגות בה. עקרון הרציונליות מנוגד לגישת הפסיכולוגיזם, שאותה פופר מבקר, ושלפיה על מדעי החברה להסביר התנהגות אנושית על ידי רדוקציה שלה לחוקים פסיכולוגיים בסיסיים.
פילוסופיה פוליטית.
ספרו החשוב ביותר בתחום הפילוסופיה הפוליטית, "החברה הפתוחה ואויביה", נכתב במהלך מלחמת העולם השנייה ויצא לאור בשנת 1945. פופר מצביע בספר על אפלטון כאביו הקדמון של הטוטליטריזם, ותוקף גם את הגל ומרקס. בספר מגן פופר על ליברליזם, על חשיבה ביקורתית ועל אחריות אישית של אנשים לפעולותיהם, ומגדירם כחיוניים לתפקודה התקין של החברה. רעיונות אלה עולים בקנה אחד עם פילוסופיית מדעי החברה שלו.
בנוסף, ספר חשוב נוסף של פופר הוא "דלות ההיסטוריציזם", שהוא ביקורת על המתודולוגיה של מדעי החברה, והגנה על "החברה הפתוחה". פופר ראה בהיסטוריציזם את התאוריה שההיסטוריה מתפתחת באופן בלתי נמנע, בהכרח על פי חוקים כלליים ידועים לקראת סיום סופי ודטרמיניסטי. הוא טען כי תפיסה זו היא אחת מההנחות התאורטיות העיקריות העומדות בבסיס רוב הצורות הסמכותניות והטוטליטריות.
הוא מוסיף כי ההיסטוריציזם מבוסס על הנחות מוטעות לגבי אופי החוקיות המדעית ואופי הניבויים. מאחר שצמיחת הידע האנושי היא גורם סיבתי בהתפתחות ההיסטוריה האנושית, ומאחר ש"שום חברה לא יכולה לחזות, מדעית, את מצבה העתידי", הוא טוען, שלא ייתכן שיהיה כל מדע אשר ינבא היסטוריה אנושית. עבור פופר, האינדטרמיניזם המטאפיזי וההיסטורי הולכים יד ביד.
פרדוקס הסובלנות.
אף על פי שפופר תמך בסובלנות, הוא טען שאין "לסבול" את חוסר הסובלנות, שכן אם הסובלנות תאפשר לאי-סובלנות לפרוח לחלוטין, הסובלנות תהפוך למאוימת ושברירית. פרדוקס הסובלנות טוען כי יש צורך להגן על סובלנות על ידי חוסר סובלנות לחוסר סובלנות, את פרדוקס הסובלנות הוא מתאר בספרו "החברה הפתוחה ואויביה":"סובלנות בלתי מוגבלת תוביל בסופו של דבר להיעלמות הסובלנות. אם נרחיב את הסובלנות הבלתי מוגבלת גם לאלה שאינם סובלניים, אם לא נהיה מוכנים להגן על חברה סובלנית נגד הסתערות של הבלתי-סובלניים, אזי הסובלנים יושמדו, והסובלנות איתם. בניסוח זה, אני לא מרמז, למשל, כי עלינו תמיד לדכא פילוסופיות בלתי-סובלניות; כל עוד אנחנו יכולים להתנגד להם על ידי טיעון רציונלי ולשמור עליהן באמצעות דעת הקהל, דיכוי בהחלט לא יהיה צעד חכם. אבל אנחנו צריכים לטעון את הזכות לדכא אותם במידת הצורך אפילו בכוח; שכן ייתכן כי יתברר שהם אינם מוכנים "לפגוש" אותנו בדיון רציונלי, אלא הם מתחילים לגנות את טיעונינו; הם עשויים לאסור על חסידיהם להאזין לטיעון רציונלי, משום שהוא מטעה, וללמד אותם לענות על טיעונים על ידי שימוש באגרופיהם או באקדחיהם. לכן עלינו לטעון, בשם הסובלנות, לא לסבול את חוסר הסובלנות. עלינו לטעון כי כל תנועה המטיפה לאי-סובלנות מציבה את עצמה מחוץ לחוק, ויש להתייחס להסתה לחוסר סובלנות ולרדיפות כאל עבריינות, כפי שאנו צריכים לשקול הסתה לרצח, או חטיפה, או להחייאת סחר העבדים, כפשע".
מטאפיזיקה.
פלורליזם קוסמולוגי.
עבור פופר, ידע הוא אובייקטיבי, במובן שאינו תלוי בנושא הידיעה, ובעל מעמד אונטולוגי (כלומר, ידע כאובייקט).
בעקבות כך, הוא הציע שלושה עולמות:
העולם הראשון - העולם הפיזי; המצבים הפיזיים.
העולם השני - העולם של המוח; מצבים נפשיים, רעיונות ותפיסות.
העולם השלישי - גוף הידע האנושי הבא לידי ביטוי בצורות רבות; התוצרים של העולם השני הבאים לידי ביטוי מה"חומרים" של העולם הראשון (כלומר, ספרים, מסמכים, ציורים, סימפוניות, וכל היצירות שהאדם מעריך ומוקיר).
העולם השלישי, לטענתו, הוא תוצר של בני-אנוש אינדיבידואלים, בדיוק באותה דרך שבה חיה היא תוצר של המסלול של החיות האינדיבידואליות, וככזה, ישנם קיום ואבולוציה שאינם תלויים בנבדקים בודדים של ידע. לדעתו, השפעתו של "העולם השלישי" על המוח האנושי היחיד (העולם השני) היא חזקה לפחות כמו ההשפעה של "העולם הראשון".
במילים אחרות, הידע המוחזק על ידי תודעה אינדיבידואלית אחת, "חייבת" את הידע שלה לסך הידע המצטבר מהידע האנושי, המתבטא ביחס לעולם כחוויה ישירה. לפיכך, אפשר לומר שהצמיחה של הידע האנושי היא בעצם תוצר פונקציונלי של האבולוציה הבלתי תלויה של "העולם השלישי". פילוסופים רבים בני זמננו, כמו דניאל דנט, לא אימצו את השערתו של פופר לגבי "שלושה עולמות" מפני שלדעתם ההשערה מזכירה יותר מדי את הדמיון לדואליזם גוף-נפש.
בחירה חופשית.
פופר וחברו משכבר הימים, ג'ון אקלס, עסקו במשך שנים רבות בבעיית הרצון החופשי, והם בדרך כלל הסכימו על תאוריית הדואליזם האינטראקציוניסטי. עם זאת, למרות גישתו של פופר, הוא לא סבר כי המוח הוא חומר נפרד מהגוף: הוא חשב שתכונות נפשיות-פסיכולוגיות או אספקטים של בני אדם נבדלים זה מזה - קיימים שני עולמות, אחד של תכונות מנטליות ואחד של תכונות פיזיות ("Property dualism").
בשנת 1965, כאשר העביר את הרצאת "ארתור הולי קומפטון" השנייה, פופר חזר על הרעיון של אינדטרמיניזם קוונטי כמקור וכבסיס לחופש האדם. אקלס הציע כי "נירונים בעלי נוכחות חשובה" עשויים לסייע בקבלת החלטות במוח. פופר מתח ביקורת על הרעיון שאירועים קוונטים "מוגברים" משפיעים על קבלת ההחלטות. הוא מרחיב: "הרעיון שהאלטרנטיבה היחידה לדטרמיניזם היא מזל מזדמן, רעיונו של שליק, יחד עם עוד מהשקפותיו בנושא, ששאב מיום, שטען כי "הסרת" מה שהוא מכנה כ"צורך פיזי" חייבת תמיד להוביל ל"מזל"... זה בלתי אפשרי להודות שקיים קשר ישיר בין מזל ובין הכרחיות מוחלטת.אני אטען מאוחר יותר כנגד הדוקטרינה החשובה הזאת, לפיה החלופה לדטרמיניזם היא מזל גרידא. עם זאת, עליי להודות כי הדוקטרינה נראית טובה למודלים הקוונטיים-תאורטיים שנועדו להסביר, או לפחות להמחיש, את האפשרות לחופש אנושי. זו כנראה הסיבה מדוע המודלים אלה כל כך משביעי רצון.התזה האונטולוגית של יום ושליק, שלא ניתן למצוא שום עמדת אמצע בין מזל ודטרמיניזם, נראית לי לא רק דוגמטית ביותר, אלא אבסורדית בעליל; וזה מובן רק בהנחה שהם מאמינים בדטרמיניזם מוחלט, שבו מזל האו בסך הכל סימפטום לבורות שלנו".פופר הבחין במשהו שאינו הצורך ל"שילוב" של אקראיות ("מזל") והכרחיות כדי להסביר את החירות, ואמר, "החירות היא לא מזל בלבד, אלא היא התוצאה של אינטראקציה מתוחכמת בין דבר כמעט אקראי או אקראי לגמרי, ודבר כמו שליטה מגבילה או סלקטיבית".