בדצמבר 1843 עלה לראשונה שמו של הירש כמועמד למשרת הרב הראשי למוראביה – רשמית, "רב ואב"ד ניקאלסבורג ומדינות מאהרען ושלעזיען" – משרה שלא הייתה לה מקבילה באירופה בהיקף הסמכויות. ממקום מושבו בניקלשבורג היה נושאה אחראי על חמישים ושתיים קהילות שמנו כ-40,000 יהודים. יהדות מוראביה הייתה מפולגת ומסוכסכת בריבים בין אדוקים לליברלים עוד בימי הרב הראשי הקודם נחום טרייביטש, אם כי החבל היה עדיין מסורתי יחסית. הראשונים לרצות ברש"ר היו פרנסיה של ניקלשבורג, הירש קוליש ואהרן קרפלס, שאחזו בעמדות פרוגרסיביות והצליחו לשכנע את הממשל לערב הדיוטות בהליך. הם ותומכיהם בוועד הקהילה סירבו לשקול את הרבנים המסורתיים במחוז אך גם אלו הליברלים לא היו לרוחם; הרש"ר, שהתפרסם באירופה כולה עקב ספריו הפופולריים והנגישים בנושאי אמונה, שנודע ככריזמטי ושהתגורר בגרמניה המודרנית, נראה כמועמד אידיאלי, גם משום שכזר היה מחוץ למחלוקות הפנימיות. באוקטובר 1844 נבחר על ידי הפרנסים לאב"ד ניקלשבורג, אך למינוי לרב החבל נדרשה כבר הסכמה מרבני הקהילות. מועמדותו עוררה מיד התנגדות עזה: הרב שלמה קוועטש מלייפניק, מגדולי המחנה האדוק, סירב לקבל שמי שהגדיר כעם הארץ – כינוי הגנאי השגור כלפיו, בפי מבקריו, היה "למדן של סידור" – ייבחר. יחד עם רבנים מסורתיים אחרים זלזל בידיעותיו בתורה. מן הצד המתקדם, הרב צבי הירש פאסל, שהיה יריב ותיק של הירש, מחה והציע את עצמו. לבסוף, חוסר היכולת לאתר מועמד מקומי מוסכם ולחץ הפרנסים הותיר את הרש"ר כאפשרות הריאלית היחידה. ב-30 בדצמבר 1846 נבחר פה אחד על ידי ועדת רבנים בת שישה חברים שהכילה את כל קצוות הקשת במוראביה, מהרב אברהם נוידא הליברל ועד לקוועטש עצמו.
הרש"ר עבר את הגבול ב-22 ביוני 1847. לאחר סדרת אירועים בת שבוע, הוא נכנס לתפקיד ב-30 בחודש, ט"ז בתמוז, בטקס חגיגי שניצחו עליו יצחק נח מנהיימר ושלמה זולצר ושפרנסים ורבנים מכל החבל נכחו בו. כהונתו הייתה רצופה פולמוסים עם שני המחנות. השמרנים, שזכרו את מנהג קודמיו ללבוש קאפטן וכובע פרווה, ראו בעין רעה את סגנון הופעתו ואת התעקשותו על שימוש בגרמנית טהורה. כשהתיר לערוך חופה בבית כנסת ולא מתחת לשמים, דבר שנחשב בעיני רבים לחוקות הגויים, עורר את כעס החרדים. כך גם נטען כלפיו שביכר את לימוד התנ"ך על התלמוד; לצד הערכה שזכה לה מפוסקים במחוז ובמדינות סמוכות, ספג גם תמיהה וזלזול. הוא אמנם עמד על השארת סדר התפילה כפי שהוא, אך הדבר כמעט ולא היה נושא לדיון בסביבה המסורתית-יחסית של מוראביה ולכן הקנה לו נקודות מעטות בקרב יריביו השמרנים. במקביל לעימותיו עמם, הותקף מהאגף הליברלי בעיקר על ידי פאסל, ששטם אותו עוד מאז פרסום "איגרות צפון" אם כי תמך ביוזמות כמו הסמינר הרבני.
את ההתנגדות העזה ביותר עוררה תוכניתו להקים בניקולשבורג סמינר מודרני להכשרת רבנים על פי הדגם של ה"קולג'יו רביניקו" בפדובה. המוסד המתוכנן נתפש כאיום חמור בידי החוגים המסורתיים, שחששו עוד קודם מהביקורת של הירש על מוסד הישיבה (הגם שזו הייתה ממילא בצניחה מהירה אפילו בחבל האדוק) ומקריאותיו לרפורמה עמוקה בסדרי החינוך המקובלים. הם הכשילו את היוזמה, שקריסתה הייתה מהגורמים העיקריים שגרמו לו להבין כי חזונו בלתי-ישים במוראביה ושעליו לעזוב.
במהלך אביב העמים, היה הירש מראשי המאבק למען האמנציפציה ליהודים, שניתנה קצרות ב-1849 אך נשללה והוענקה לבסוף רק ב-1867. במאי 1848 אף נבחר כציר מטעם ניקלשבורג ללנדטאג המוראבי . הוא ארגן פעילות שתדלנות ענפה בחצר הגולה וברייכסטאג, ופנה לציבור הנוצרי הרחב להעניק ליהודים שוויון זכויות. הירש סירב לארגן כל משלחת יהודית נפרדת ואף לתייג כל פעילות פוליטית משלו כיהודית, אלא התעקש תמיד להכליל את העניין היהודי בתוך המאבק הרחב יותר למען חוקה ליברלית. כשביקשו כמה קהילות לשגר משלחת יהודית לקיסר, שלל זאת הירש נחרצות וכתב למציעים כי: "אנו רוצים להיטמע אל תוך כלל האזרחים החברים במדינה, וככאלו אין לנו צורך בייצוג נפרד. רק בתחומים שהקונפסיות האחרות במולדתנו נוהגות כקבוצות דתיות מובחנות, נוכל גם אנו להיראות כך."
פרנקפורט.
באותה שעה התרחשו אירועים הרי גורל בפרנקפורט דמיין. לאחר עשור בו הלכה וגברה יד הרפורמים בקהילה, גברה נחישות היסודות השמרניים להתנגד. הם היוו מיעוט מבוסס ובלתי-מבוטל – אפילו בעת מפלתם הכבדה בבחירות 1839, קיבלו הצירים האורתודוקסים שליש מן הקולות – שנהנה גם מתמיכת משפחת רוטשילד העשירה. החיכוך הפנימי, על רקע תהפוכות אביב העמים, הניע את הפרנסים ב-1849 לנסח חוקה חדשה לעדה. קבוצה של מסורתיים שאפה להקים מוסדות משלה ולמסד את מנייני התפילה הפרטיים שלהם (תופעה שהייתה נפוצה בגרמניה בקרב הרפורמים והאורתודוקסים גם יחד בקהילות שנשלטו על ידי הזרם הנגדי) לכדי בית-כנסת נפרד.
ב-28 בינואר 1850 הוגשה בקשה לסנאט של פרנקפורט כשהיא חתומה על ידי אחד-עשר חברים המבקשים רישיון להתארגנות "קהל עדת ישורון". לפי ההיסטוריון מספר זה של אחד-עשר חברים הפך ל"מיתוס מכונן" של הנאו-אורתודוקסיה בגרמניה, והונצח על ידי תועמלנים והיסטוריונים מטעמה.
ב-18 ביוני 1850 הסכים הסנאט להכיר ב"קהל עדת ישורון" כישות משפטית, אך חבריה היו עדיין חברים בקהילה היהודית הכללית. החברים הציעו את משרת הרב למיכאל זקש מברלין, והלה קיבל אותה ב-9 בנובמבר אך שינה לבסוף את דעתו. אנשי עדת ישורון פנו בבהילות למצוא מחליף ולבסוף עלה שמו של רש"ר, שמונה על ידם לאחר משא ומתן מזורז ותפס את מקומו בעיר באוגוסט 1851. באותו הזמן היה מאוכזב מכישלונו לבסס בית מדרש לרבנים במורביה ומהמכשולים שהערימו על תוכניותיו ראשי הקהילה, והפתיע כשבחר לנטוש רבנות חשובה לטובת קהילה קטנה וחדשה.
שהותו בפרנקפורט, כפי שציין מורגנשטרן, הייתה לפרק המכונן של פעילותו. המאורעות מהגעתו ועד לפולמוס הפרישה ב-1876 הפכו למה שההיסטוריון כינה "נרטיב פרנקפורט"; גרסתם כפי שהוצגה על ידי ממשיכי דרכו הייתה ליסוד חשוב של הנאו-אורתודוקסיה הגרמנית כולה. הרש"ר תואר כמי שהציל את אחרוני שומרי המצוות בעיר באמצעות סינתזה מוצלחת בין ערכי ההשכלה והתרבות הגרמנית ליהדות המסורתית, וגיבש קהילה משגשגת.
בפרנקפורט הוסיף חידושים עדכניים לדרכים הישנות. בית הכנסת נבנה בהדר רב, זימרה בו מקהלת גברים. בשחיטה הקפידו על היגיינה, ובעיקר, בבית הספר התיכון שולבו לימודי חול ולימודי קודש. בבית ספר זה, שאותו ניהל הוא בעצמו, אמור היה לגדול אותו יהודי אידיאלי המשלב 'תורה עם דרך ארץ'. קהילתו גדלה והצלחתה סייעה לביסוס קהילות דומות בערים גרמניות נוספות, ביניהן קהילת "עדת ישראל" בברלין שרבה היה רבי עזריאל הילדסהיימר. בפרנקפורט הוא כתב את פרשנותו לחומש ואת תרגומו לגרמנית. כן כתב פירושים לסידור התפילה ולתהילים.
מאידך, עורר מחאה דווקא מהיסודות המסורתיים ביותר. הוא סירב לנהוג כפי מנהגיה הישנים של פרנקפורט ואף הפר כמה מהם באופן בולט: בין היתר, התקין תפילה לשלום המלכות (שלא נאמרה מעולם בעיר החופשית, מחשש להעליב את הקיסר או את הרשויות) והקפות בשמחת תורה כמנהג פולין. כמה מניינים אורתודוקסיים עצמאיים, שהתקיימו בעיר כבר קודם, מעולם לא הצטרפו ל"עדת ישורון". הרב שלמה זלמן גייגר (אחיו הבכור של אברהם גייגר), מהאישים הבולטים במחנה האדוק בפרנקפורט, סנט בהירש על מנהגו לערוך הקפות בשמחת תורה במילים: .
ב-1854, כשפתח זכריה פרנקל, אבי הקונסרבטיביות, את בית המדרש לרבנים בברסלאו שנראה בעיני רבים מהאורתודוקסים כמענה לצורכי השעה, דרש רשר"ה שיבהיר באיזו מתודה הוא עומד ללמד במקום. במהלך השנים הבאות גינה את המחקר של פרנקל בכתובים; ב-1859, כשפרסם את ספרו "דרכי המשנה" בו קבע כי הלכה למשה מסיני משמעותה מנהגים עתיקים שהתקבלו ככאלה, יצא נגדו הירש למערכה ציבורית ממושכת שהחלה מפרסום מאמר מאת הרב ההונגרי גוטליב פישר בכתב-העת "ישורון". הירש תבע מפרנקל להצהיר אם הוא מאמין בכך שהתורה מן השמים במלואה, גם בעל-פה, וכשהלה פרסם הודעה עמומה בתשובה הוא תקף אותו בפומבי והכריז עליו ככופר גמור. כשהרמן כהן הצעיר שיגר אליו מכתב בו תיאר את שמירת המצוות הקפדנית של מנהל מכון ברסלאו וכיצד היה, בעת שיעוריו, מעיר לגבי סוגיות מסוימות כי "ירא השמים חייב להחמיר בכך!", ניצל הרשר"ה את ההזדמנות להדגיש את עמדתו. הוא פרסם את האיגרת ב"ישורון" וקבע כי כל אלה חסרי חשיבות אם אין בצדם אמונה נכונה.
פולמוס הפרדת הקהילות.
בפרנקפורט עמד הרב הירש בראש המערכה להפרדת הקהילה האורתודוקסית מהקהילה הכללית, שנטתה לרפורמיות. לבד מניסיונות ההתערבות של הוועד בעצמאותה של "עדת ישורון", הוא ראה בעצם השיתוף עניין אידאולוגי ומהותי של מתן לגיטימציה לכופרים. בחוק הגרמני נשמרה ההתייחסות לקהילות היהודיות ברוח העבר, כגופים שכל היהודים היושבים בשטחן משתייכים להן מעצם לידתם, אלא אם כן המירו דת. ב-1876 הצליח הירש, בעזרת חבר הפרלמנט היהודי יצחק אדוארד לסקר, לשכנע את הממשלה להרחיב את תחולת החוקים שאפשרו לנוצרים לפרוש מכנסייתם, ללא צורך לעבור לדת אחרת, גם על היהודים (בשינוי זה הייתה הרחבה נוספת של היחס לקהילה היהודית בעידן האמנציפציה, לא עוד גוף קורפורטיבי פוליטי, אלא עדה דתית שיש לדון בכלים של חופש דת).