בגלל התנהגותו ופעולותיו נתפס נבונאיד על ידי הבבלים כמשוגע, וכמלך לא אהוד. נבונאיד השאיר את הממלכה בידי בנו בלשצר כעוצר, ויצא בראש צבא לחצי האי ערב. הוא נלחם וכבש את אדום, המשיך לערב והשתלט בשנת 552 לפנה"ס על העיר תימא, שם הוא בנה לו ארמון. בתימא נשאר 10 שנים עד שנת 543/2 לפנה"ס. מתימא יצא למסע לית'רב שבחג'אז. למרות המרחק, נבונאיד המשיך לשמור על קשר עם בבל בעזרת שליחים ערבים, רוכבי גמלים.
נבונאיד נהג להשאיר חילות מצב בכל מקום שכבש, כנראה חיילים שמוצאם מסוריה. על פי השערת גד בן-צבי, בין החיילים נכללו גם יחידות של בני יהודה, וזאת הייתה תחילת ההתיישבות היהודית בערב.
האיום מצד כורש והפרסים גבר, ונבונאיד החליט לחזור לבבל. כורש הציג את נבונאיד כחוטא שמנסה לחולל רפורמה ולהדיח את האל מרדוך מראש הפנתיאון של האלים הבבלים, ולשים במקומו את האל סין. נבונאיד חשש מכורש וריכז את כל האלים בבבל. כורש הגיע לבבל וכבש אותה, חלק מצבא בבל עבר לצדו של כורש, גם חלק מראשי המקדשים והערים שהתנגדו לשינויי הפולחן של נבונאיד, כרתו ברית עם כורש, תוך הסכמה שיביא לביטולי הפולחן שלו, ויחזיר את ההשפעה למקדשים.
כורש מינה את גובריאס למושל בבל. לפי התעודות לא ברור מה היה סופו של נבונאיד. לפי ההיסטוריון קסנופון, גובריאס הרג את נבונאיד, ולפי ברוסוס כורש חס על חיי נבונאיד ומינה אותו למושל קרמניה.
על פי יוסף בן מתתיהו, לאחר הקרב על בבל שבו הפסיד, ברח נבונאיד מכורש לעיר בורסיף, העיר השכנה לבבל. כורש שם מצור על בורסיף, נבונאיד לא חיכה לסיום המצור והסגיר את עצמו לכורש. כורש האיר פניו אליו ושלח אותו מארץ בבל ונתן לו את ארץ קרמן למושב. בארץ הזאת כלה נובנאיד את שארית ימיו ושם מת.
תפילת נבונאיד מקומראן.
בחפירות הארכאולוגיות שנעשו בשנת 1956 בקומראן, נמצאה במערה מס' 4 קטע מגילה בשפה הארמית המכיל תפילה של המלך נבני מבבל המזוהה על ידי החוקרים כנבנאיד. על פי התפילה נבנואיד היה נגוע בשחין ולכן גלה לתימן. הוא התפלל לאלוהים, ובעקבות כך אלוהים כיפר לו על חטאיו באמצעות איש יהודי מהגלות. השערת החוקרים היא שאותו איש יהודי הוא דניאל.
כתובת סלע של נבונאיד.
בירדן, כחמישה ק"מ צפונית מזרחית לבצרה ששימשה בעברה כבירת ממלכת אדום נמצא אתר ארכאולוגי בשם "קלעת סלע", זוהי במת סלע בגובה 880 מטר מעל פני הים, ושטחו כ-82 דונם. במקום התגלתה כתובת של המלך נבונאיד על גבי סלע, שבו הוא מנציח את ניצחונו. השערת החוקרים היא שהאתר שימש כמקום אליו ברחו מלך אדום ובכירי ממלכתו, לאחר שבצרה נכבשה על ידי נבונאיד.
עאקר
עקיר
בויסק
הליגה הלאומית האנטישמית של צרפת
אסציטלופרם
אסציטלופרם (בלועזית: Escitalopram; שמות מסחריים: ציפרלקס (Cipralex), אסטו (Esto), אסציטאלופרם טבע (Escitalopram Teva)), היא תרופה אנטי-דיכאונית מקבוצת מעכבי הקליטה החוזרת של סרוטונין (SSRI). התרופה מאושרת על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקני, ה-FDA, לצורך טיפול באוכלוסייה בוגרת ומתבגרים החל מגיל 12, הסובלת מדיכאון, הפרעת חרדה מוכללת, חרדה חברתית או התקפי חרדה. התרופה מאושרת בישראל להתוויות הבאות: דיכאון, חרדה חברתית, חרדה מוכללת, הפרעת פאניקה והפרעה טורדנית-כפייתית.
אסציטלופרם מהווה את הסטריאואיזומר (אננטיומר) מסוג S של תרופה אחרת המיוצרת על ידי חברת התרופות לונדבק, בשם ציטאלופרם (Citalopram), ולכן מכונה אסציטלופרם (Escitalopram). לאסציטלופרם הסלקטיביות הגבוהה ביותר לעיכוב הקליטה החוזרת של סרוטונין [SERT] מבין כל התרופות בקבוצה זאת, ואף על פי שהוא בעל תופעות לוואי המאפיינות את קבוצת ה-SSRI, הרי ששכיחותן וחומרתן פחותה, עובדה שתרמה להצבתו במקום הראשון בשקלול יעילות וסבילות במאמר שהתפרסם ב-(LANCET(12.
היסטוריה.
אסציטלופרם פותח באמצעות שיתוף פעולה הדוק בין חברת לונדבק לבין מעבדות פורסט. פיתוח התרופה החל באמצע שנת 1997, והבקשה לצורך אישור התרופה הוגשה ל-FDA האמריקני בשנת 2001. באוגוסט 2002, אושר אסציטלופרם על ידי ה-FDA לצורך טיפול בדיכאון. לאחר מכן, בדצמבר 2003, התרופה קיבלה את אישור ה-FDA לצורך טיפול בהפרעות חרדה כלליות.
אסציטלופרם הוא מרכיב אננטיומרי טהור המהווה חלק מהתערובת הרצמית ציטלופרם, המיועד לשימוש עבור אותן ההתוויות של ציטלופרם. בשל כך, הפיתוח, המחקר ומשך הזמן שהושקעו בתרופה היו קצרים יותר מאשר הזמן שהוקדש לפיתוח התרופה ציטלופרם.
טיפול בדיכאון.
על אף הדמיון בין אסציטלופרם לבין ציטלופרם, מחקרים פרה-קליניים וקליניים שונים (הכוללים גם מחקרים כפולי-סמיות), הראו כי ישנם הבדלים בין ההשפעות של שתי התרופות. בנוסף, הוכיחו המחקרים כי אסציטלופרם טוב יותר מבחינה קלינית בהשוואה לתרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI, כגון פרוקסטין (paroxetine), במיוחד בקרב מטופלים הסובלים מדיכאון קשה. מחקר שהשווה בין השימוש באסציטלופרם לבין השימוש בדולוקסטין (duloxetine) מצא כי אסציטלופרם יעיל יותר ובעל סבילות גבוהה יותר (כלומר, פחות תופעות לוואי) בהשוואה לדולוקסטין. במחקרים אשר השוו בין השימוש באסציטלופרם לבין השימוש בתרופות ונלפקסין (Venlafaxine) וסרטרלין (Sertraline), נמצא כי יעילות תרופות אלו דומה ליעילות של אסציטלופרם.
על פי מחקר בו נערכה מטה-אנליזה של 12 תרופות אנטי-דיכאוניות מהדור החדש, נמצא כי אסציטלופרם, ונלפקסין, מירטזפין (רמרון) וסרטרלין הן התרופות בעלות היעילות הגבוהה ביותר ובעלות שביעות הרצון הרבה ביותר מצד המטופלים; בעת טיפול בקרב מטופלים בוגרים הסובלים מדיכאון קשה בשלב החריף, בשקלול של יעילות קלינית מחד ושיעור נמוך של תופעות לוואי מאידך נמצאה אסציטלופרם כבחירה העדיפה.
פעילות התרופה והשפעתה.
אסציטלופרם מעלה את רמות הנוירוטרנסמיטור סרוטונין בסינפסות במוח, על ידי חסימת הקליטה החוזרת של סרוטונין לתוך תא העצב. מבין התרופות השייכות לקבוצת ה-SSRI הנמצאות כיום בשוק התרופות, לאסציטלופרם יש את האפיניות הגבוהה ביותר לנשא הסרוטונין הנמצא באדם (SERT). אננטיומר נוסף של ציטלופרם (R-ציטלופרם), מפריע במידה מסוימת לפעולת האסציטלופרם הגורמת להעלאת רמות הסרוטונין. בשל כך, אסציטלופרם הוא תרופה אנטי דיכאונית עוצמתית יותר בהשוואה לציטלופרם, שמהווה תערובת של אסציטלופרם ו-R-ציטלופרם. הנחת העבודה במחקרים המוקדמים הייתה כי R-אננטיומר מהווה מרכיב אינרטי וחסר פעילות ביולוגית כמעט, ולכן הוצאתו מהתרופה משפרת את יעילותה רק על ידי העלאת הריכוז של החומר הפעיל. בהמשך, עם העמקת המחקר, הועלתה הסברה על ידי חוקרים בחברת לונדבק, כי האסציטלופרם מחזק את הקישור שלו עצמו לנשא הסרוטונין בעזרת יצירת קישור נוסף עם אתר אלוסטרי אחר הנמצא על גבי הנשא לסרוטונין, וכי R-ציטלופרם מקטין את הקישור של אסציטלופרם הסרוטונין לאתר האלוסטרי. כלומר, הנחת העבודה כיום היא ש-R-ציטלופרם אינו משולל פעילות ביולוגית אלא בעל פעילות סותרת לאסציטלופרם.
במחקרי מעבדה שנערכו בהם השתמשו במיקרוזומים מהכבד, נמצא כי CYP3A4 ו-CYP2C19 הם האיזואנזימים העיקריים המעורבים בתהליך הדה-מתילציה על הקצה ה-N טרמינלי של אסציטלופרם. התוצרים של תהליך זה, דסמתיל-אסציטלופרם (desmethylescitalopram) ודי-דסמתיל-אסציטלופרם (didesmethylescitalopram) פעילים באופן משמעותי פחות בהשוואה לאסציטלופרם, והתרומה שלהם לפעילות הכוללת של אסציטלופרם היא זניחה.
תופעות לוואי והשפעות בין-תרופתיות.
תופעות הלוואי של אסציטלופרם דומות לתופעות הלוואי של תרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI. על פי סקירה של ה-FDA בנוגע לתופעות לוואי נפוצות במחקרים העוסקים בדיכאון, בהם נעשה שימוש במינון הגבוה ביותר של אסציטלופרם המאושר לשימוש, התגלו תופעות לוואי בערך ב-20% מהמשתמשים בתרופה. תופעות לוואי אלה מאפיינות בדרך כלל רק את הימים הראשונים לטיפול, וחולפות לחלוטין או פוחתות בצורה משמעותית לאחר מספר ימים, בדרך כלל עד שבועיים. תופעות הלוואי הנפוצות של אסציטלופרם הן כאב ראש, אי נוחות ברום הבטן, יובש בפה, יציאות רכות או שלשול, הזעת יתר ועייפות. אסציטלופרם צבר פופולריות רבה בקרב משתמשים ורופאים ברחבי העולם בגלל שיעורן הנמוך יחסית של תופעות לוואי. אסציטלפורם, בדומה לתרופות נוספות מקבוצת ה-SSRI, משפיע בחלק מהמקרים גם על התפקוד המיני, וכתוצאה מכך גורם לתופעות לוואי הכוללות בין היתר פגיעה בחשק המיני, שפיכה מאוחרת וחוסר יכולת לחוות אורגזמה. למטופלים הסובלים מתופעת לוואי זו נהוג להוסיף לציפרלקס את הבופרופיון (Wellbutrin) ובכך ליהנות מההטבות של הציפרלקס מחד ומחשק מיני מוגבר מאידך. במידה וצעד זה לא מביא לתוצאה הרצויה, ניתן להחליף את הטיפול בציפרלקס לטיפול בבופרופיון (Wellbutrin).
לא נמצא קשר בין השימוש באסציטלופרם לבין עלייה משמעותית במשקל. במחקר שבוצע בנושא, נמצא כי טיפול בדיכאון באמצעות אסציטלופרם במשך שישה חודשים, גרם לתוספת של 0.6 ק"ג בממוצע למשקל הגוף. הדבר נחשב לעלייה זניחה במשקל, והוא דומה לעלייה במשקל שנצפתה לאחר השימוש בפלצבו (0.2 ק"ג). במחקרים שבדקו מהי ההשפעה של טיפול באסציטלופרם במשך 8 חודשים על עלייה במשקל בעת טיפול בדיכאון ובהפרעת חרדה מוכללת, נצפתה עלייה ממוצעת של 1.4-1.8 ק"ג במשקל הגוף. מחקר שארך 52 שבועות ובדק טיפול בדיכאון לטווח ארוך בקרב אוכלוסייה בוגרת, מצא גם הוא עלייה לא משמעותית במשקל - 0.6 ק"ג בממוצע. אסציטלופרם עשוי לסייע בירידה במשקל בעת טיפול בהתקפי זלילה הקשורים להשמנה קיצונית.