פאול אהב לסייר, זה היה אחד מתחומי העניין שלו לפני המלחמה. ב-1867 הוא הוביל משלחת של סטודנטים, שכללה גם את אמה פאוול, להרי הרוקי, על מנת לאסף דגימות עבור המוזיאון. מימון עבור המשלחת הגיע ממקורות שונים, פאוול תרם את משכורתו וכמו כן השיג מימון מהמוזיאון, מהאוניברסיטה התעשייתית של אילינוי (כיום אוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין) ומהאקדמיה למדע של שיקגו (כיום מוזיאון פגי נוטברט לטבע). בתמורה התחייב פאוול להעביר למממנים דגימות של בעלי חיים, צמחים, וכל חומר אחר שיאסוף. מוסד הסמית'סוניאן השאיל לפאוול מכשור מדעי בתמורה לקבלת מדידות טופוגרפיות שתבצע המשלחת. פאוול הסדיר שאת המזון למשלחת הוא יקנה במוצבים של הצבא הקרובים לאזור הסיור במחירים ממשלתיים ואת הנסיעה ברכבות יקבלו חברי המשלחת בחינם.
במאי ויוני 1867 נסעה המשלחת תוך שימוש באמצעי תחבורה מגוונים: רכבות, עגלות משא ורכיבה על סוסים, לרוחב המישורים הגדולים ודרך דנוור לעמק המכונה "פארק ברגן" (Bergen Park) מצדו המערבי של רכס ההרים הקרוי רכס רמפרט (Rampart Range), צפונית לפסגת פייקס (Pikes Peak; 4,302 מטרים). לאחר הטיפוס על פסגת פייקס המשיכה המשלחת מערבה לעבר האגן המבני המכונה סאות' פארק (South Park) שבו הקימו מחנה שבו שהו מספר שבועות, כשהם חוקרים את ההרים והמעיינות החמים ואוספים דגימות.
מרבית המשלחת חזרה מזרחה בספטמבר, אבל פאוול ואשתו ומעט מחברי המשלחת נותרו על מנת לחקור את האגן המבני הגבוה (2,500 מטרים) המכונה מידל פארק (Middle Park) ומקורות הנהר קולורדו, שחלקו העליון היה מכונה אז הנהר גרנד (Grand River).
בקיץ 1868 ארגן פאוול משלחת נוספת בת 20 אנשים, סטודנטים, ושכנים. הם אספו דגימות נוספות עבור המוזיאון, חקרו את הרי קולורדו וטיפסו על פסגת לונגס (Longs Peak; 4,346 מטרים). באוקטובר הגיעה המשלחת לנקודה על הנהר וייט (White River) כ-200 קילומטרים משפך הנהר לנהר גרין (Green River) ובנו במקום בקתות לשם שהות בחורף. במהלך חורף 1869-1868 סייר פאוול דרומה עד לנהר הקולורדו דרך הנהרות וייט וגרין, ואז צפונה לנהר ימפה (Yampa River), יובל נוסף של הנהר גרין, וסביב הרי יואינטה (Uinta Mountains). במהלך הסיור הוא פגש אינדיאנים מבני שבט היוטה והתיידד אתם. מפגש זה הוליד אצל פאוול עניין גובר באינדיאנים של המערב, וב-1873, כמפקח מיוחד לאינדיאנים של יוטה ומזרח נבדה, הוא הטיף לתמיכה בשיפור החינוך לאינדיאנים וליחס צודק יותר כלפיהם.
מסע המחקר לאורך הקולורדו.
בהגיע שנת 1868 החל פאוול לתכנן את חקר נהר הקולורדו, כשהסיפורים על משלחות קודמות שניסו זאת ונספו אינם מרתיעים אותו. לוטננט ג'וזף איווס (Joseph Christmas Ives; 1868-1829), שב-1857 הפליג במעלה הקולורדו מהשפך בים קורטס ועד לגרנד קניון, האמין כי "הקולורדו, לאורך חלק גדול מנתיבו המרהיב והבודד, יהיה לעד בלתי מתויר ובלתי מופרע". אבל לאחר שבחן דוחות מחקר אחדים, ושוחח עם אינדיאנים, ציידים וציידי פרוות, שבאזור זה כונו "אנשי ההרים" (mountain men), שהכירו היטב את האזור, ולאחר שחקר יובלים דומים לקולורדו החליט פאוול שניתן לחקור את הנהר באמצעות שיט בסירות קטנות במורד הנהר. הוא השיג מימון למשלחת ממקורות פרטיים ומהחברה לתולדות הטבע של אילינוי. הוא רכש ארבע סירות שנבנו בשיקגו על פי תכנונו ודאג להובילן לנקודת היציאה המיועדת למסע בתחנת הרכבת גרין ריבר בוויומינג. את האספקה והמזון לעשרה חודשים רכש פאוול ממחסני הצבא במחיר מוזל. הוא בחר תשעה אנשי צוות, כולם מלבד אחיו וולטר (Walter Powell) היו "אנשי הרים" מיומנים בחיים בחיק הטבע.
פאוול השיק את הסירות למסעו ההיסטורי ב-24 במאי 1869.
תוך שהיא מתמודדת עם אשדים מסוכנים שטה המשלחת במורד הנהר גרין עד לנקודה בה הוא נשפך לקולורדו, סמוך ליישוב מואב וסיימה את המסע ב-30 באוגוסט 1869. מסלול המשלחת עבר דרך הקניונים המתפתלים של נהר הקולורדו ביוטה, אותם תיאר פאוול ביומנו שיצא לאור כניחנים ב.
אחד ממשתפי המסע (פרנק גודמן) פרש אחרי החודש הראשון לאחר ששבע מהרפתקאות. שלושה נוספים (ויליאם דן והאחים האולנד) פרשו בחודש השלישי במקום המכונה מאז קניון הפרידה (Separation Canyon), כשהם מקווים לאתר נתיב בטוח יותר דרך היבשה. שלושת הפורשים נעלמו, והיסטוריונים משערים כי נרצחו בידי קבוצה של אינדיאנים משבט פאיוט, אם כי גופותיהם לא נמצאו מעולם. בדיעבד היה זה יומיים בלבד לפני שהקבוצה הגיעה לסוף הדרך. פאוול וחמישה אנשים בשתי סירות הגיעו לשפך הנהר וירג'ין (Virgin River) אל הקולורדו ב-30 באוגוסט 1869, לאחר מסע בן כ-1,500 קילומטרים, זמן רב לאחר שקרוביהם נטשו תקווה לראותם בחיים. את החוויה הנפשית הקשה שעברו סיכם פאוול במילים: .
מיד עם חזרתו החל פאוול לתכנן משלחת סיור שנייה. בתכנון המקורי של המסע הראשון התכוון פאוול שהמשלחת תישא אופי של משלחת מדעית רגועה ותשהה בשטח בין שישה לתשעה חודשים. בפועל חלק מהמזון אבד, וכמעט ולא היו חיות שניתן היה לצוד, לכן צריך היה לקצר את המסע ולבצע אותו בצורה חפוזה. עקב כך התצפיות של פאוול ורשימותיו על הטופוגרפיה היו חלקיות ובלתי אמינות. הדגימות המעטות שנאספו נקברו במצבורים לאורך הנהר.
לאחר הצלחת מסעו הראשון לא התקשה פאוול להשיג מימון למסעו השני מהקונגרס. המסע השני תוכנן בקפידה, כאשר פאוול תכנן שהאספקה למשלחת תיטמן מראש במקומות קבועים לאורך הנהר ולשם כך בדק במהלך 1870 נתיבי אספקה אפשריים וקשר יחסי ידידות עם האינדיאנים. לצורך אחרון זה נעזר פאוול בניסיונו ובקשריו של ג'ייקוב המבלין (Jacob Hamblin), מיסיונר מורמוני שהכיר את אזור הגבול שבין יוטה לאריזונה והיו לו קשרים מצוינים עם האינדיאנים. ההכנות למסע השני, שתוכנן לארוך כשנה וחצי, הושלמו באביב 1871. המשלחת כללה, בין השאר, את פרופסור אלמון תומפסון (Almon H. Thompson) שהיה גם מודד מוסמך, את גיסו של פאוול, וצלמים שתיעדו את המסע.
המשלחת יצאה לדרך ב-22 במאי 1871, וכללה שלוש סירות מדגם משופר. פאוול שט בסירה המובילה כשהוא ישוב על כיסא שהוצמד לסירה וסימן לסירות מאחוריו אם הדרך פנויה. במהלך ארבעה וחצי החודשים הראשונים עברה המשלחת מתחנת גרין ריבר ועד שפך הנהר פאריה לקולורדו בקצה המערבי של קניון גלן. פאוול הניח לתומפסון לנהל את חקר הנהר, כשבמהלך יולי ואוגוסט הוא רכב על סוס בנתיב בין הנהר לסולט לייק סיטי כשהוא חוקר את הקניונים שבדרך, ואת שבטי האינדיאנים. במהלך החורף והאביב (1872-1871) בעוד תומפסון ממשיך למפות את האזור נסע פאוול בחזרה לוושינגטון במטרה לגייס מימון נוסף. באביב, בעודם תרים אחר נתיב אספקה, גילתה המשלחת את הנהר האחרון הבלתי מוכר בארצות הברית וקראה לו בשם אסקלנטה (Escalante).
באוגוסט 1872 החלה המשלחת לשוט במורד הנהר החל מליז פרי. גשמים כבדים והפשרת שלגים העלו את מפלס המים ואת עוצמת הזרם בנהר. השליטה בסירות בזרם העז הפכה לכמעט בלתי אפשרית ופאוול הורה להפסיק את המסע בהגיעם לקניון קנאב (Kanab Canyon).
המשלחת במסע השני הביאה עמה שפע מידע. פרופסור תומפסון השלים את המפה הטופוגרפית של אזור הגרנד קניון, והסמית'סוניאן הדפיס את הדין וחשבון המונומנטלי של פאוול ב-1875. הספר שיצא לאור בשם "דו"ח על מחקר נהר הקולומביה במערב ויובליו", נערך מחדש והודפס שוב ב-1895 כ"המחקר של נהר הקולורדו הקניונים שלו" (The Exploration of the Colorado River and Its Canyons). במסגרת המסע בוצעו מאות צילומים, ויומנים של המשתתפים האחרים במסע הודפסו במהלך השנים הבאות.
לאחר המסעות בקולורדו.
פאוול נהג לארח בביתו בוושינגטון מפגשים אינטלקטואליים, וב-1874 הוא החליט למסד את המפגשים והקים את מועדון קוסמוס (Cosmos Club), מועדון אקסקלוסיבי לגברים בלבד המוקדש לקידום חבריו בתחום המדע, הספרות והאמנות. המועדון קיים גם כיום ובין חבריו נמנו במשך השנים זוכי פרס נובל, פרס פוליצר ומדליית החירות הנשיאותית רבים.
פאוול המשיך לחקור את אזור נהר הקולורדו בחסות ממשלתית. נושא שעניין אותו במיוחד היה בעיות ההתיישבות באזורים הצחיחים שבדרום מערב ארצות הברית. בעידודו של קארל שורץ, שר הפנים של ארצות הברית, הוא הכין ב-1878 את ה"דוח על האדמות של האזור הצחיח של ארצות הברית" שיצא לאור כמסמך של הקונגרס. הספר פירט את המאפיינים של האדמות וכמות המשקעים והכיל טיוטה לחקיקה מוצעת לחלוקת השטחים. ספר זה, שנחשב כיום כאחד החשובים בנושא, זכה להתעלמות מוחלטת בזמנו.