במאה ה-19 התיישבו באזורי הביצות ושטחי ההצפה בני שבט הע'וארנה, שהתקיימו מרעיית עזים ותאויים (ג'מוסים), גידול אורז וחיטה וקליעת מחצלות גומא.
באותה תקופה תיאר משה ריישר את האגם כך:
למרות תנאי השטח הקשים החלו יהודי צפת וראש פינה להכיר בפוטנציאל הכלכלי של האגם והקרקעות סביבו. דוד שוב, ממייסדי ראש פינה, סיפר כי .
ההתעניינות הביאה את בני משפחת עבו מצפת לרכוש שטחים על שפתו הדרום-מערבית של האגם. אולם בשל מחלות המלריה וקדחת שחור השתן שנפוצו בקרבת האגם, עיבדו אנשי ראש פינה את הקרקעות אך נמנעו מלהתיישב בהן. רק עבור שנים אחדות, ב-1883, נוסדה במקום המושבה יסוד המעלה, אשר סבלה קשות מהמחלות והתנאים הקשים בשנותיה הראשונות.
שטח אגם החולה נמסר על ידי השלטון העות'מאני בזיכיון, בשנת 1914, לחמד עומר בייתום ולמיכאל סורסוק, סוחרים מבירות, במטרה לנקז את האגם. במרץ 1918 אישר הממשל הטורקי את הזיכיון, ומסר אותו לחברה שנוסדה לצורך כך בשם "החברה האגררית הסורית-עות'מאנית". בינתיים חלק משטח הזיכיון עבר לשליטה בריטית, וחלק לשליטה צרפתית. ובשנת 1919 פנו בעלי הזיכיון לממשלת המנדט בדרישה להכיר בזיכיון שלהם. משרד המושבות הסכים להכיר בזיכיון שלהם אך במשך 10 שנים נמשך המשא ומתן. החוכרים קיבלו לבסוף זיכיון מחודש מידי ממשלת המנדט הבריטי והשטח הועבר לידיהם בתחילת 1929. בשנת 1933 בנו החוכרים את גשר בנות יעקב מחדש ובשנת 1934 בנו סכר על הירדן מצפון לגשר והחלו בהעמקת והרחבת תוואי נהר הירדן. שטח הזיכיון כלל כ-56.5 קמ"ר, שכללו כ-21.5 קמ"ר ביצות, כ-17 קמ"ר אגם החולה וכ-18.5 קמ"ר אדמה. במאי 1933 הושגה הסכמה בין חברת הכשרת היישוב לאחד החוכרים על מכירת הזיכיון לחברת הכשרת היישוב. בספטמבר 1934 אושרה ההעברה על ידי הנציב העליון והשטח הועבר לידי חברת הכשרת היישוב בסוף נובמבר 1934.
ב-1936 נוסד מדרום ליסוד המעלה קיבוץ חולתה, שנשא את שם האגם וכלכלתו התבססה על דיג עד לייבושו. סמוך לדרדרה (אשמורה) שעל שפתו המזרחית של האגם, נוסד ב-1947 קיבוץ אייל. הגישה לקיבוץ הייתה באמצעות שיט באגם, מחולתה. לאחר שספג התקפות קשות של צבא סוריה במלחמת העצמאות, עזבו המייסדים את המקום בשנת 1949 ועברו להתיישב ליד כפר סבא.
חי וצומח.
אגם החולה והביצות סביבו היו עשירים במגוון ביולוגי ייחודי: ישראל שוכנת בצומת חשוב, בין שלוש היבשות של העולם הישן – אסיה, אפריקה ואירופה. כתוצאה ממיקום מרכזי זה, הארץ מהווה מפגש למיני חי וצומח מאזורי תפוצה שונים בעולם. החולה הייתה גבול תפוצה דרומי לעולם החי והצומח של האזור האירו-סיבירי וגבול תפוצה צפוני לעולם החי והצומח של האזור הסהרו-ערבי והאזור הסודאני.
צמחיית האגם התאפיינה ב"חגורות צומח" שהשתנו בהתאם לעומק המים ולמרחק מהגדה, מצמחים צפים או טבולים שכל חלקיהם במים, דרך צמחים ששורשיהם בקרקעית האגם ותחתית גבעוליהם במים, ועד לצמחי גדה הגדלים באזור הלח מחוץ לאגם ולביצה. בשולי האגם צמחו קנה מצוי, סוף מצוי, אגמון, אירוס ענף ומיני עשבוניים נוספים. שטחים גדולים בביצה היו מכוסים בסבך של גומא פפירוס. בתוך המים הרדודים גדלו צמחים טבולים למחצה, כגון נימפאה לבנה ותכולה ונופר צהוב, ובמים עמוקים יותר צפו נאדיד המים, מיני נהרונית ועוד.
האגם היה עשיר מאוד בבעלי חיים בזכות התנאים שבו: עושר בחמצן בזכות חדירה קלה של חמצן אטמוספירי לכל עומק המים הרדודים, שאליו נוסף חמצן שנוצר במשך שעות היום בתהליך הפוטוסינתזה של צמחי המים, וטמפרטורה נוחה של המים בזכות חדירת קרינת השמש לכל עומקם. תנאים אלו איפשרו התפתחות של אוכלוסיות פיטופלנקטון וזואופלנקטון, אליהם נוספו תוצרי הפירוק האורגני של צמחי הביצה, אשר יחד היוו בסיס יציב למארג המזון שתמך במערכת האקולוגית של האגם והביצה.
בין בעלי החיים באגם נמנו שבעה מינים שונים של דגי אמנוּן, וכן מיני בינית (ברבוס), שפמנון ודגים נוספים. מלבד דגים, חיו באגם, בביצות ובסבך סביבם יונקים כגון לוטרה, תן, תאו, נמיה, חתול ביצות, חזיר בר ומכרסמים שונים, זוחלים כגון מיני צבים, ומיני דו-חיים, בהם המין האנדמי עגולשון שחור-גחון. שפע הדגה ושאר בעלי החיים היווה מוקד משיכה לעופות נודדים, שהפכו את החולה לתחנה חשובה בדרכם מאירופה לאפריקה ובחזרה. בין העופות בלטו הקורמורן, האגמייה, הסופית, ומינים שונים של אנפתיים, חופמאים, טבלניים, ברווזיים ועוד. חלק מהעופות הנודדים אף נשארו לקנן במקום. בין אלו תועדו כעשרים זוגות של מרומית שחורה, מין עוף ממשפחת השחפיתיים, שאזור הקינון הדרומי ביותר שלו, מלבד החולה, היה שפך הדנובה לים השחור, ואשר קינן כאן על "איים" צפים שיצרו צמחי קרנן טבוע במים הרדודים בצפון האגם. בסבך הגומא והקנים חיו ציפורי שיר רבות וכן דורסי יום כזרון הסוף והעיטם לבן-הזנב, שזה היה מקום תפוצתו היחיד בארץ ישראל.
שני אוספים משמרים מגוון של מינים מעולם החי העשיר של אגם החולה: אוסף האוניברסיטה העברית שנאסף על ידי משלחת זואולוגים בתחילת שנות ה-40, ואוסף פוחלצים במוזיאון בית אוסישקין שבקיבוץ דן.
דייג.
זיכיון על הדיג בימת החולה היה בידי סלאם ביי סלאט מביירות. בשנת 1934 שולם לו סכום של 200,000 לירות ארץ ישראליות תמורת הזיכיון ובשנת 1936 עם הקמת קיבוץ חולתה היא התפרנסה מדיג במקום. ניסיונות של אנשי יסוד המעלה לדוג גם הם באגם נתקלו בפעילות אלימה של אנשי חולתה. לאחר קום מדינת ישראל קיבלו אנשי יסוד המעלה רישיון לדוג בחולה, אולם לאחר שנה הרישיון בוטל בלחץ אנשי חולתה. אנשי יסוד המעלה שהמשיכו לדוג במקום נדונו למאסר. במרץ 1952 קבעה ועדה של משרד החקלאות שיש מספיק דגה באגם לדיג של אנשי יסוד המעלה לצד אנשי חולתה ובעקבות זאת חודש הרישיון של אנשי יסוד המעלה. אולם אנשי חולתה התנגדו לקביעה זאת בטענה שלאנשי יסוד המעלה די והותר אדמות חקלאיות לפרנסתם, בעוד 70-85% מפרנסתם היא מהדיג. ניסיונם של אנשי יסוד המעלה לדוג נתקל בפעילות אלימה של אנשי חולתה אשר הטביעו את הסירה של אנשי יסוד המעלה. הקרן הקיימת הציבה לקיבוץ חולתה אולטימטום שדרש ממנה למנוע פעילות אלימה נגד אנשי יסוד המעלה. באוגוסט 1952, לאחר שאנשי חולתה נדונו למספר ימי מאסר הושג הסדר בין הצדדים ואנשי חולתה הוציאו את הסירה הטבועה מהאגם, תיקנוה והחזירוה לאנשי יסוד המעלה. בסוף שנת 1955 התעורר שוב הסכסוך כאשר אנשי חולתה התלוננו שאנשי יסוד המעלה מפעילים שתי סירות במקום סירה אחת, בהתאם להסכם. ייבוש החולה הביא לסיום הדיג.
פרויקט הייבוש.
ההחלטה על ייבוש האגם והביצות נתקבלה על ידי רשויות המדינה, במטרה להרחיב את שטחי החקלאות של יישובי הגליל העליון. הייבוש נערך בין השנים 1951 ל-1958, ובסיומו הפך שטח האגם והביצות למישור רחב ידיים, המנוקז במערכת תעלות.
מבצע הייבוש עורר מאבק ציבורי נרחב שהוליד את החברה להגנת הטבע, ושבעקבותיו הושאר חלק קטן מהאגם והוקמה בו שמורת החולה, שמורת הטבע הראשונה בישראל. אולם לא היה די בשמורה כדי לשמור על כל עושר המינים של סביבת האגם והביצה. בעקבות הייבוש נעלמו מנוף הארץ מיני חי וצומח ששכנו בחולה בלבד, ומינים אנדמיים, בהם תת-המין טברנון חולתי, ותת המין לבנון החולה, נכחדו כליל. חלק ניכר מהמינים נעלם מהאזור ואוכלוסיותיהם של אחרים הצטמצמו מאוד. עם זאת, בנובמבר 2011 דווח כי הצפרדע הנדירה עגולשון שחור-גחון, שעד כה סברו כי נכחדה לחלוטין, נצפתה שוב בשמורת החולה.
במהלך השנים לאחר הייבוש הסתבר שחלק גדול מהקרקעות שיובשו אינו טוב לעיבוד, ובנוסף לכך מנע הייבוש שקיעת חומרים אורגניים רבים בביצה, וכעת זרמו חומרים אלו אל הכנרת וגרמו שם לזיהום ופגיעה בדגה ובאיכות המים. בעקבות זאת הוחל בראשית שנות ה-90 בהצפה מבוקרת של חלק משטחי הביצה לשעבר, ויצירת אגמון חולה, תהליך התורם לשובם של חלק מהעופות הנודדים לאזור.
פרויקט ייבוש החולה נחשב כיום על ידי רבים כמשגה היסטורי ומשמש כדוגמה לתוצאות התערבות האדם בטבע ללא תכנון מוקדם, שהשלכותיה עלולות לגרום לנזקים בלתי צפויים העולים על שיעור התועלת המתקבלת ממנה. על אף זאת, במבט לאחור, המטרה להכשיר קרקע להתיישבות על חשבון הביצות הוגשמה, ואכן עד היום את מרבית השטח מעבדים הקיבוצים והמושבים באזור.
בתרבות הפופולרית.
בשונה מהכנרת הסמוכה, שיש לה חשיבות רבה במסורת הנוצרית ואזכורים רבים בתרבות העברית המתחדשת, אגם החולה נזכר אך מעט במקורות קדומים, בדרך כלל בתיאורים גאוגרפיים בלבד. בעת החדשה, המתיישבים הראשונים ביסוד המעלה הביעו תחילה התפעמות מנוף האגם המוקף הרים, כפי שמעיד השיר שכתב ביומנו אחד המתיישבים, מיכאל דוד גרינקר, עם בואו למקום בסיוון תרנ"ו:
אולם עד מהרה החלו המתיישבים לסבול מהמחלות שנפוצו סביב הביצה, וקורבנות המלריה הרבים הביאו ליצירת שם רע לאגם, אשר ביסס את דימויו כמפגע סביבתי וכונן את ההסכמה הרחבה סביב היוזמה לייבשו. אף על פי כן, נזכר נופו גם בשירו של נתן אלתרמן, "ליל גליל":
לעומת איכרי יסוד המעלה, מתיישבי הקיבוץ השכן חולתה ביססו במידה רבה את משקם על הדגה באגם, ולאחר הדברת המלריה בראשית שנות ה-40 החלו לפרסם דברים בשבח האגם ולא רק בגנותו. ב-1954 פרסם איש הקיבוץ משה גרשוני את הרשימה "מִשׁוּט בחולה" ב"מבפנים", ביטאון הקיבוץ המאוחד, בה תיאר את האגם ואת הווי הדייגים בו. הצלם איש חולתה פטר מירום הנציח את נופי האגם בצילומיו ותיעד את החיים לחופו ואת ייבושו בקובץ הצילומים "שירת האגם הגווע" (הוצאת דבר, 1960). שנים אחדות לאחר מכן הוציא גם ספר לילדים המלווה בצילומיו, "הרפתקה באגם" (עם סיפור מאת ס. יזהר, הוצאת הקיבוץ המאוחד, 1963).