הרעיון לכתיבת אופרה (גרשווין השתמש במושג "אופרה עממית", Folk Opera) על אודות חיי האפרו-אמריקאים בדרום ארצות הברית נולד עוד לפני 1927, עת קרא גרשווין את הרומן "פורגי" מאת דו-בוז הייוורד, תושב קרוליינה הדרומית (המבוסס על סיפור אמיתי שקרא בעיתון מקומי). ב-1928 הומחז הרומן על ידי הייוורד ואשתו, והוצג בברודוויי כמחזה לא-מוזיקלי על ידי "גילדת התיאטרון". ב-1933 חתמו הייוורד, גרשווין וגילדת התיאטרון על חוזה לכתיבת אופרה, והרעיון הישן החל לקרום עור וגידים. בקיץ של 1934 בילו הייוורד והאחים גרשווין באי קטן ליד חופי קרוליינה הדרומית, על מנת לחוש את קצב המקום ולהכיר את אנשיו ואת המוזיקה שלהם. איירה חזר לניו יורק לפני האחרים, בשל התחייבותו לכתיבת המחזה "Life Begins at 8:40" עם יפ הרבורג ולכן חלקו בכתיבה לא היה גדול. הלברית לאופרה נכתב כולו על ידי הייוורד (כולל חלק מהשירים, בהם הלהיט המרכזי "Summertime", "עת קיץ"), איירה גרשווין כתב מספר שירים, בהם "It Ain't Necessarily So" ("זה לא בהכרח כך"), וחלק מן השירים נכתבו בשיתוף-פעולה. לפי החוזה, המִזְכֶּה (קרדיט) ללברית ולמילות השירים היה משותף לאיירה גרשווין ולדו-בוז הייוורד. באמצע אוגוסט שב גרשווין לניו-יורק וסיים את כתיבת האופרה. כאשר סיים לכתוב את 700 עמודי הפרטיטורה חש, לדברי הביוגרף דייוויד אוֶון (David Ewen), "פליאה על הנס שהוא המלחין שכתב אותה. הוא לא חדל לאהוב כל תיבה ותיבה וידע שיצר יצירת אמנות.".
בתשובה לשאלה מדוע הוא קורא לאופרה "אופרה עממית" ענה גרשווין:
למעשה, רק שיר אחד שכתב גרשווין לאופרה הפך לשיר עם של ממש: "Summertime".
בניגוד לפרויקטים אחרים, גרשווין התייחס ל"פורגי ובס" כפרויקט אישי שלו. הוא היה מעורב בפרטי התזמור, ההפקה והליהוק. בחירת הזמרים לא הייתה תמיד שגרתית; טוד דאנקן, ששיחק את פורגי בהפקה המקורית, היה פרופסור באוניברסיטה. גרשווין לא היה מעוניין שפרופסור ישיר תפקיד של קבצן נכה, המרוחק מעולמו, ואילו דאנקן תפס את האחים גרשווין כמוזיקאי סמטת טין פאן לא רציניים. רק לאחר פגישה אישית בבית האחים, שבה שרו זה לזה קטעים מהאופרה, נשבה דאנקן בקסם ואמר: "חשבתי שאני בגן עדן, מלודיות יפות יותר לא שמעתי מעודי. לא יכולתי לשבוע מהן. בשיר האחרון "I'm on My Way", בכיתי, התייפחתי".
בספטמבר 1935 נערכו הצגות הרצה בבוסטון, כאשר המילה "אופרה" לא הוזכרה. ב-10 באוקטובר 1935 נערכה הצגת הבכורה בניו יורק. ההפקה המקורית הייתה כישלון יחסי, עם 124 הופעות בלבד. היצירה בלבלה גם את המבקרים בשל חוסר האפשרות לקטלג אותה לתבניות הרגילות של "דרמה" "מחזמר" או "אופרה". הם שאלו את עצמם האם זו אופרה או מחזמר שאפתני במיוחד, והתקשו לנתח אותה בכלים מסורתיים. מספר שירים הפכו ללהיטים עוד בימי חייו של גרשווין, אך האופרה כמכלול לא זכתה להכרה עד לאחר ההפקה של גילדת התיאטרון ב-1940. במהלך השנים הוצגה האופרה יותר פעמים באירופה מאשר באמריקה ועם השנים צברה הכרה ופופולריות ושרדה כאירוע אופראי יחיד מהתקופה שלפני מלחמת העולם השנייה בארצות הברית.
השנה האחרונה לחייו.
המעבר להוליווד.
באמצע 1936 ניכרה בניו יורק פגיעתו הקשה של השפל הכלכלי, ומספר ההפקות החדשות בברודוויי היה אפסי. כתוצאה מכך עברו רבים מבני חוגו של גרשווין לקליפורניה, בתקווה לפתח קריירה בהוליווד, ששמרה על יציבות והפיקה סרטים מוזיקליים כתחליף למחזות הזמר. באוגוסט 1936 עזבו גם ג'ורג', איירה ולאונור גרשווין את ניו יורק ועברו ללוס אנג'לס. הם רכשו בה בית רחב ידיים בסגנון ספרדי בשכונה יוקרתית שבה התגוררו כוכבי קולנוע, ובו בריכת שחייה ומגרש טניס. בדירה אחת התגורר ג'ורג' בגפו, ובשנייה התגוררו איירה ולאונור. קיי סוויפט, פנויה לאחר גירושיה, נשארה בניו יורק, והקשר בין ג'ורג' ובינה התרופף. הגרשווינים ניהלו בביתם חיי חברה, והוא הפך למרכז שבו התארחו תדיר חבריהם הקרובים פרד אסטר, ג'ינג'ר רוג'רס, ג'רום קרן, אוסקר לבנט, הארפו מרקס, יפ הרבורג ואחרים. עם שותפיו למשחק טניס נמנה גם המלחין ארנולד שנברג.
באחת המסיבות הללו הכיר גרשווין את שחקנית הקולנוע פולט גודארד, אשתו בנפרד של צ'ארלי צ'פלין, וקיים עמה מערכת יחסים במשך מספר חודשים. בראשית התקופה נהנה גרשווין מהאקלים, מהנוחיות, מהאווירה הפתוחה והרעננה של קליפורניה, ומחבריו החדשים והנוצצים מקרב ידועני הוליווד, אולם כעבור מספר חודשים שקע במלנכוליה.
?Shall We Dance - הסרט האחרון.
בראשית 1937 חיברו איירה וג'ורג' גרשווין מילים ולחן לסרט המוזיקלי בבימויו של וינסנט מינלי ובכיכובם של פרד אסטר וג'ינג'ר רוג'רס, "?Shall We Dance" ("הנרקוד?"), המספר על אהבתו של רקדן בלט רוסי לרקדנית אמריקאית. בדרך כלל כללו הקומדיות המוזיקליות של אסטר ורוג'רס שישה-שבעה קטעי ריקוד ("נאמברים") מובחנים על בסיס שירים מתומללים, שעבורם נכתבה כוריאוגרפיה, כשבשאר חלקי הסרט לא נכללו קטעי ריקוד משמעותיים. ב-"?Shall we Dance" ערכו פרד אסטר והרמס פאן כוריאוגרפיה למספר רב של קטעים אינסטרומנטליים שכתב גרשווין, ובכללם שני בלטים ששולבו בפסקול, והפכו אותו לסרט שכולל ריקוד כמעט לכל ארכו. קטע נוסף מהסרט, שהוא קונצ'רטו קטן לפסנתר ותזמורת קאמרית בשם "Walking the Dog" ("להוליך את הכלב"; נקרא גם "בטיילת"), הורחב בהמשך וזכה לביצועים במסגרת קונצרטים. בשל עלילת הסרט, המשלבת בלט קלאסי "גבוה" עם ריקוד פופולרי, שזר גרשווין בפסקול מוזיקה קלאסית ופופולרית, בשילוב המוטיבים הקלאסיים לתפקידיו של אסטר ומוטיבים פופולריים לתפקידיה של רוג'רס, תוך שזירתם זה בזה במסגרת יצירה תזמורתית ארוכה אחת, שהיא פסקול הסרט. הדבר בא לידי ביטוי סימבולי למשל בסצנה שבה עורכת להקת בלט קלאסית חזרות על סיפון אונייה בעוד שבקומה מתחת נערך נשף של ריקודים פופולריים.
במסגרת הסרט שולבו שלושה מלהיטיהם הגדולים ביותר של ג'ורג' ואיירה גרשווין: "They All Laughed" ("כולם צחקו") שהפתיח שלו הוא פרודיה על בלט, "Let's Call the Whole Thing Off" ("הבה נבטל את כל הדבר הזה") ו-"They Can't Take That Away from Me" ("הם לא יוכלו לקחת זאת ממני"), שיר שהיה מועמד לפרס אוסקר לשיר המקורי הטוב ביותר בטקס שנערך לאחר מותו של גרשווין. בעת העבודה על הסרט חש גרשווין ברע. הוא התלונן על כאב ראש מסמא ועל כך שהוא מריח כל העת גומי שרוף. אלו היו אותות ראשונים לגידול במוח שממנו סבל (ראו להלן). גרשווין וחבריו סברו ש"הוליווד עושה אותו חולה".
הסרט יצא לאקרנים במאי 1937 וזכה להצלחה קופתית. ברשימת הקרדיטים המוקרנת בסוף הסרט, כאשר מופיע שמו של גרשווין, מנוגן ברקע קטע קצרצר מתוך "הרפסודיה בכחול".
סרט נוסף שבו עסק באותה עת אך לא סיים את העבודה עליו היה "The Goldwyn Follies" ("שגיונות גולדווין"), שיצא לאקרנים ב-1938. חברו ועמיתו ורנון דיוק נקרא להשלים את כתיבת הפסקול יחד עם ג'רום קרן. הסרט כולל את אחד משיריו הידועים ביותר של גרשווין, "Our Love is Here to Stay" ("אהבתנו כאן כדי להישאר"). הסרט "Damsel in distress" ("עלמה במצוקה") בכיכובם של פרד אסטר וג'ואן פונטיין, יצא גם הוא עם פסקול שירי גרשווין לאחר מותו, ומשולבים בו השירים "Things Are Looking Up" ("הדברים מתבהרים"), "A Foggy Day (in London Town)‎" ("יום סגריר בלונדון העיר") ו-"Nice Work If You Can Get It", שהוא ככל הנראה השיר האחרון שכתב גרשווין.
מותו.
גרשווין חש ברע עוד מינואר 1937. בין התסמינים שמהם סבל היו כאב ראש שהפריע לראייה עד כדי עיוורון של מספר שניות, סחרחורת, תחושה תמידית של הרחת ריח של גומי שרוף ותחושה כללית של חוסר אנרגיה ורצון. מאוחר יותר נזכרו מכריו שנהג להתלונן מדי פעם על ריח גומי שרוף עוד ב-1934, אולם איש לא נתן על כך את דעתו מבחינה רפואית. רופאים שונים בהוליווד בדקו את גרשווין, אך לא מצאו דבר חריג. ב-23 ביוני אושפז לבדיקות מקיפות בבית החולים "ארזי הלבנון" (Cedars of Lebanon) בלוס אנג'לס, לפי המלצת רופא שאליו הגיע בהמלצת חברו והפסיכואנליטיקאי שלו זילבורג, שטען באופן תקיף שמיחושיו נובעים מסיבות נפשיות ולאו דווקא פיזיולוגיות. נחוש לחזור לעבודתו כתב גרשווין לאמו שהוא חש בטוב, השתחרר מבית החולים מבלי לסיים את הבדיקות, ועבר להתגורר בביתו של יפ הרבורג. במהלך השבועיים הבאים הידרדר מצבו במהירות: הוא איבד שליטה על תנועות ידיו, לא יכול היה להשתמש במזלג או לנגן בפסנתר ומעד במדרגות. גם מצבו הנפשי הידרדר, וב-4 ביולי הוא תקף אח. ב-9 ביולי שקע בתרדמת. רופאיו ב"ארזי הלבנון", בית החולים שאליו הובהל, גילו גידול סרטני במוחו. קיימת מחלוקת לגבי סוג הגידול המדויק ומשך הזמן שהתפתח במוחו של גרשווין.
רופאיו החליטו על ניתוח בהול להסרת הגידול, והחלו בסבב טלפונים אל גדולי הנוירוכירורגים של אותה תקופה. רובם שהו במזרח ארצות הברית, ונערך אף ניסיון לגייס את הצי האמריקאי, בהתערבות הבית הלבן, על מנת להחיש כירורג מוח מומחה ללוס אנג'לס. קרוביו וידידיו הרבים של המלחין התאספו בבית החולים. גרשווין נותח אך נפטר על שולחן הניתוחים בבוקר 11 ביולי 1937. מומחים רבים סבורים שבכלים שעמדו לרשות הרפואה באותה עת נעשה כל דבר שניתן היה לעשותו על מנת להצילו.
מותו, בטרם מלאו לו 39 שנה, הכה בצער את אוהביו ומכריו. הניו יורק טיימס דיווח על מותו של גרשווין בעמוד השער שלו.