בבחירות הכלליות שנערכו בדצמבר אותה שנה הוא נבחר מחדש. בבחירות אלה ממשלת האיחוד של בורדן הביסה את המפלגה הליברלית שבאופוזיציה בהנהגתו של וילפריד לורייה על רקע סוגיית הגיוס.
כשר הפנים ניהל מיין בפרלמנט את החקיקה הרחבה ביותר שהתקיימה מעולם בפרלמנט כלשהו באימפריה הבריטית: מיזוג של מספר חברות רכבת פושטות רגל לחברת הרכבת הלאומית של קנדה , שקיימת עד היום.
ב-1919, כשר המשפטים בפועל וכבכיר נציגי מניטובה בממשלתו של בורדן, סייע מיין לדכא את השביתה הכללית בויניפג. זמן קצר לאחר סיום השביתה, הוא הפעיל את סעיף 98 בחוק הפלילי שאסר על הקמת התאגדויות שנחשבו כמסיתות. אף על פי שלעיתים קרובות נמתחה על מיין ביקורת על ידי ההיסטוריונים על פעולותיו להעמדה לדין של מנהיגי השביתה, למעשה הוא דחה דרישות שהתביעות יוגשו על ידי הממשלה הפדרלית כאשר ממשלת מניטובה סירבה לעשות כן. ביום האחרון של 1920 מונה מיין שוב כשר המכרות.
כהונה ראשונה כראש הממשלה.
ב-10 ביולי 1920 היה מיין למנהיג המפלגה השמרנית והמפלגה היוניוניסטית ומונה כראש ממשלת קנדה לאחר שבורדן התפטר וויליאם תומאס וייט דחה את הזמנתו של המושל הכללי להרכיב ממשלה. תקופת כהונתו הראשונה של מיין כראש הממשלה ארכה כשנה וחצי.
מיין התמודד בבחירות של 1921 כמנהיג המפלגה הליברלית לאומית והשמרנית בניסיון לשמור על הברית עם הליברלים שתמכו בממשלת האיחוד שהוקמה בתקופת מלחמת העולם הראשונה. אף על פי כן, מעשיו להנהגת גיוס החובה פגעו בתמיכה במפלגה בקוויבק, שהייתה ממילא כבר חלשה, בעוד שהשביתה הכללית בוויניפג ומחירי התוצרת החקלאית פגעו באהדה כלפיו הן בקרב מעמד העובדים ובן בקרב המגזר החקלאי. המפלגה הובסה על ידי הליברלים בהנהגתו של ויליאם ליון מקנזי קינג. מיין איבד את מושבו בפרלמנט במחוז הבחירה שלו והמפלגה הפכה לשלישית בגודלה אחרי המפלגה הפרוגרסיבית שאך הוקמה.
באופוזיציה.
מיין המשך להנהיג את המפלגה השמרנית (ששבה לשמה המקורי) וב-1922 שב לפרלמנט לאחר שניצח בבחירות ביניים במחוז גרנוויל שבמזרח אונטריו.
על אף העובדה שמפלגתו הייתה לשלישית בגודלה, היה מיין למנהיג האופוזיציה, לאחר שהפרוגרסיביים דחו את ההצעה להיות האופוזיציה הרשמית. שלא כמו לורייה ובורדן, שביניהם הייתה מערכת יחסים עם כבוד הדדי, שררה בין מיין לבין קינג מערכת יחסים של חוסר אמון ועוינות. מיין התייחס בזלזול לקינג וכינה אותו בכינוי "רקס" (כינויו מתקופת לימודיהם באוניברסיטה) וראה בו אדם חסר מצפון. קינג התייחס למיין כאל שמרן בלתי מתפשר שהיה נכון להרוס את השקט החברתי של קנדה לאחר האירועים הטראומטיים של המלחמה. יריבותם המרירה והבלתי וותרנית הייתה ככל הנראה הנבזית ביותר בהיסטוריה של הפוליטיקה הקנדית.
תקופת כהונתו של מיין כמנהיג האופוזיציה עמדה בעיקר בסימן התגובה שלו למשבר צ'נקלה, שבו שר המושבות הבריטי, וינסטון צ'רצ'יל, הדליף לעיתונות שהדומיניונים יקראו לסייע לכוחות הבריטיים בצ'נקלה שבטורקיה. כשבאותה עת היה הפרלמנט בפגרה, סירב קינג להתחייב לפעולה ללא אישור הפרלמנט וטען שהעניין לא חשוב דיו כדי לכנס את הפרלמנט. מיין גינה בחריפות את הצהרתו של קינג, וציטט את ראש הממשלה לשעבר, וילפריד לורייה, שאמר: "כאשר קריאתה של בריטניה מגיעה, אזי על קנדה לומר 'מוכנים, כן אנו מוכנים, אנו עומדים לצדך'". המשבר נרגע תוך כמה ימים, עוד לפני שבקשה כזו הגיעה ובעקבותיו נפלה ממשלתו של ראש ממשלת בריטניה, דייוויד לויד ג'ורג'. מיין נותר עם מוניטין של מי שמוכן לתמוך באינטרסים הבריטים באופן עיוור.
ממשלתו הליברלית של מקנזי קינג הסתבכה עד מהרה בשערוריית שוחד במחלקת המכס. בעוד שהפכפכנותה של הממשלה והארגון הלקוי של המפלגה הפרוגרסיבית יצרו הזדמנות עבור השמרנים, סירב מיין לעבור מגישתו להשיב את הסדר החברתי שמלפני המלחמה ולחזור לרמת המחירים של "המדיניות הלאומית". האסטרטגיה שלו בקוויבק כללה הענקת אוטונומיה לאסיוף-ליאון פטנוד לנהל את המערכה בלי התערבות מצד מטה המפלגה השמרנית.
מיין והשמרנים נחלו ניצחון שלא היה חד משמעי בבחירות הכלליות של 1925. קינג, שכיהן אז כראש הממשלה, בחר להבטיח את אמון הבית בו באמצעות ברית בלתי רשמית עם הפרוגרסיביים. מיין גינה את קינג על כך שנאחז במשרתו כמו "לובסטר הנאחז בצבתותיו".
כהונה שנייה כראש הממשלה.
לאחר חשיפת שערוריית השוחד במחלקת המכס, היה קינג על סף איבוד אמונו של בית הנבחרים. לפני ההצבעה ביקש קינג מהמושל הכללי, הלורד בינג, לפזר את הפרלמנט.
בינג, בהאמינו שהבקשה בלתי ראויה, בהתחשב בזמן הקצר שחלף מאז הבחירות, ובראותו את מספר חברי הפרלמנט שיתמכו במיין ואת הסיכויים הקלושים של קינג לזכות באמון הבית, ניצל את זכותו על פי החוק וסירב לבקשתו. לקינג לא הייתה ברירה והוא התפטר מתפקידו כראש הממשלה. מיין, שהבטיח לעצמו את תמיכת הפרוגרסיביים שבאופוזיציה, הוזמן על ידי בינג להרכיב ממשלה חדשה וקיבל את ההזמנה.
בשל האפשרות של אי קבלת אמון בית הנבחרים, ייעץ מיין לבינג למנות את השרים במעמד של "שרים בפועל", כדי להימנע מהצורך להתמודד בבחירות ביניים כפי שחייבה אז החוקה. קינג ניצל את הטכניקה הזאת כדי ללעוג לממשלה והוסיף והאשים את מיין שהוא פעל בחוסר אחריות כאשר נעתר להזמנתו של בינג להתמנות כראש הממשלה, ובכך גייס את תמיכתם של הפרוגרסיביים להפיל את הממשלה. שלושה ימים לאחר הקמת ממשלת מיין היא נפלה בהצבעת אי-אמון על רקע מינוי "השרים בפועל". מבלי שיראה לעין חבר פרלמנט אחר שיוכל להשיג את אמון הבית, הכריז בינג על עריכת בחירות חדשות.
התנהלותו של בינג זכתה לכינוי פרשת בינג קינג. עד היום נמשך הוויכוח אם קינג לא כיבד את זכותו החוקתית של המושל הכללי לסרב לבקשתו של ראש הממשלה להכרזה על בחירות, או אם בינג התערב בענייני הפרלמנט הקנדי כמנהיג בלתי נבחר והפר את העיקרון של ממשלה נבחרת ואת המסורת ארוכת השנים של חוסר מעורבות.
אף על פי שמינויו של מיין כראש הממשלה העניק לשמרנים שליטה על מנגנון הבחירות, חולשתם בקוויבק ובמערב קנדה המשיכה ומיין התמודד מול התקפותיהם של מקנזי קינג והליברלים על כך שקיבל את הזמנתו של בינג להרכיב ממשלה. אף על פי שהשמרנים זכו באחוזים גבוהים מכלל קולות הבורחים, הם איבדו את השלטון בעקבות זכייתם של הליברלים ברוב המושבים בבית הנבחרים ועלה בידם להקים ממשלת מיעוט יציבה עם תמיכתם של הפרוגרסיביים. מיין עצמו הובס שוב במחוז הבחירה שלו, לאחר שייצג אותו במשך שלושה חודשים בלבד.
זמן קצר לאחר הודיע מיין על התפטרותו ממנהיגות המפלגה השמרנית, אף על פי שבמהלך נאומו בוועידת המפלגה היה ברור שהוא מנסה לשלהב את החברים כדי להיבחר מחדש. לאחר מכן הוא עבר לטורונטו, שם חזר לעסוק בעריכת דין.
חבר הסנאט.
ב-1932 מונה מיין כחבר הסנאט הקנדי בהמלצתו של מי שכיהן אז כראש הממשלה מטעם השמרנים, ריצ'רד בדפורד בנט. עד אוקטובר 1935 הוא שימש כמנהיג סיעת הממשלה בסנאט וכשר בלי תיק. לאחר מכן, ועד התפטרותו מהסנאט בינואר 1942 הוא שימש כמנהיג האופוזיציה בסנאט.
שובו למנהיגות המפלגה.
בסוף 1941 נבחר מיין פה אחד על ידי וועידת המפלגה השמרנית לכהן שוב כמנהיגה במהלך מלחמת העולם השנייה. הוא קיבל את מנהיגות המפלגה ב-13 בנובמבר אותה שנה וניהל מערכה בעד גיוס חובה לשירות מעבר לים, צעד שקודמו בתפקיד, רוברט מניון, התנגד לו. כמנהיג המפלגה הוא המשיך לתמוך בקיומה של ממשלת אחדות לאומית בשיתוף כל המפלגות, מהלך שבו תמכה המפלגה בבחירות הכלליות של 1940.
מיין שלא החזיק במושב בבית הנבחרים, התפטר ב-16 בינואר 1942 מהסנאט והתמודד בבחירות ביניים במחוז הבחירה של דרום יורק שבטורונטו. מועמדותו זכתה לתמיכה בלתי צפויה מראש ממשלת אונטריו, מיטצ'ל הפבורן. צעדו זה של הפבורן זירז את תום כהונתו כראש ממשלת הפרובינציה ובכל מקרה לא העניק למיין תמיכה בת קיימא בקרב ציבור הבוחרים. הליברלים לא הציגו מועמד בבחירות ביניים אלו, זאת על פי המוסכמה המקובלת שעל פיה היה נהוג לאפשר למנהיג האופוזיציה לזכות במושב בבית הנבחרים במקרה שהוא לא מכהן בו. אף על פי כן, מתוך שנאה עמוקה למנהיג המפלגה השמרנית ומתוך מחשבה שחזרתו לבית הנבחרים של מיין, שהיה ידוע כתומך בגיוס החובה, תצית מחדש את להבות הוויכוח על סוגיה זו, דאג מקנזי קינג שמועמד מפלגת הפדרציה השיתופית של הדומיניון, ג'וזף נוסוורת'י, יתמודד במחוז הבחירה וכתוצאה מכך בבחירות שנערכו ב-9 בפברואר 1942 הובס מיין.
כשמנהיג המפלגה נמצא מחוץ לבית הנבחרים, נחלשה המפלגה השמרנית יותר ויותר. מיין המשיך להיאבק למען הנהגתו המידית של גיוס חובה כחלק מהמלחמה הכוללת שהתנהלה במהלך האביב והקיץ של אותה שנה, אך חדל מניסיונותיו לזכות מחדש במושב בבית הנבחרים. בספטמבר קרא מיין לוועידת המפלגה להרחיב את משיכתה של המפלגה בציבור. עדיין לא היה ברור אם הוא ביקש שמנהיגותו תאושר מחדש או שהמפלגה תבחר את יורשו. עם התקרב הוועידה, דיווחו מקורות בעיתונות שמיין פנה לראש ממשלת מניטובה, חבר המפלגה ג'ון בראקן, שיקבל על עצמו את מנהיגות המפלגה וכן שהמפלגה תאמץ את קבלת מדיניות מדינת הרווחה. ב-9 בדצמבר 1942 הכריז מיין בנאומו המרכזי בוועידה שהוא לא מציג את מועמדותו כמנהיג המפלגה, ובסופו של דבר בחרה המפלגה בבראקן כמנהיג החדש ושינתה את שמה ל"מפלגה הפרוגרסיבית שמרנית של קנדה".
פרישתו, מותו ומורשתו.