למרות זאת, למעט צעדים סמליים אבו מאזן לא נקט שום פעולה משמעותית להשבת הסדר על כנו. יתרה מכך, ככל שהתקרבו הבחירות למועצה הפלסטינית המחוקקת (ינואר 2006) החלה הרשות הפלסטינית בראשותו לקרוס. במהלך ספטמבר ואוקטובר התגברה הפעילות הצבאית של ישראל, לאחר חידוש ירי הרקטות על ידי חמאס והג'יהאד האסלאמי. זמן קצר לאחר מכן, הבחירות המקדימות לרשימת הפת"ח פוצצו בידי חמושים מגדודי חללי אל-אקצא ואילו בבחירות למועצות המקומיות איבד הפת"ח את כוחו לחמאס. בדצמבר 2005 התפצלה פת"ח, רשימתו של אבו מאזן, בעקבות החלטתם של מרואן ברגותי (בכלא הישראלי), מוחמד דחלאן וג'יבריל רג'וב לפרוש ולהקים מפלגה חדשה בשם "העתיד". פרישתם (יחד עם בכירים אחרים בתנועה, כמו קדורה פארס) חידדה את המתח בתנועה בין "דור תוניס" הוותיק, שהוביל את מאבק פת"ח בחוץ, ו"דור הביניים" שהוביל את האינתיפאדה הראשונה. אף שפרישת "דור הביניים" פגעה ביוקרתו של אבו מאזן, הרשימות אוחדו בסוף אותו חודש לרשימה אחת, ששילבה בין שני המחנות תחת מרואן ברגותי.
לאחר ניצחון חמאס בבחירות.
לאחר ניצחון תנועת חמאס בבחירות של ינואר 2006, הטיל אבו מאזן על אסמאעיל הנייה, ראש סיעת חמאס בפרלמנט, את הקמת הממשלה. אבו מאזן קרא לממשלה הפלסטינית ולחמאס להכיר בישראל ולנהל איתה משא ומתן, אך זו סרבה, ובכך גררה חרם כלכלי על "הרשות" מצד אירופה, ארצות הברית, ישראל ואף כמה ממדינות ערב. בעוד שבשבועות הראשונים נראה כי העברת השלטון תעבור באופן חלק, בהדרגה גדל המתח בין אבו מאזן ותנועתו פת"ח לבין תנועת חמאס. מתח זה הוביל בהמשך למספר רב של עימותים אלימים בין פעילי התנועות, ניסיונות התנקשות וחטיפות של בכירים - אירועים שהובילו למאות הרוגים ופצועים. אבו מאזן ניסה בהתחלה לנהל משא ומתן עם חמאס להקמת ממשלת אחדות, אך לאחר כישלון המגעים בנושא הצהיר בדצמבר 2006 על תמיכתו בבחירות מחודשות לנשיאות ולפרלמנט.
בראשית מרץ 2007 התכנסו נציגי הרשות הפלסטינית, ובראשם עבאס (מטעם הפת"ח) ואיסמעיל הניה (מטעם החמאס), ונציגי מדינות ערביות נוספות במכה שבערב הסעודית. בוועידה חתמו נציגי רוב המפלגות הפלסטיניות (המיוצגות במועצה המחוקקת) על ההסכמים הקואליציוניים. ההסכם על ממשלת האחדות הפלסטינית וכן חלוקת התיקים באותה ממשלה נחשבים להישג של הפת"ח ועבאס כאחד. הממשלה זכתה לאמון המועצה המחוקקת והושבעה ב־17 במרץ 2007. על אף משבר קטן שאירע כבר בתחילת דרכה (כאשר מינוי מוחמד דחלאן לתפקיד היועץ לביטחון לאומי נכשל בממשלה, בעקבות התנגדות רוב שרי החמאס) הממשלה לא נפלה.
בתחום המדיני, עבאס נפגש מספר פעמים עם בכירי הממשל האמריקני. הוא נפגש פעמיים עם קונדוליזה רייס, מזכירת המדינה האמריקאית, ואהוד אולמרט, ראש ממשלת ישראל, בתוך חודש וחצי, כאשר בפגישה השנייה הסכים להיפגש עם ראש הממשלה אולמרט על בסיס דו־שבועי ולנסות להפשיר את הקיפאון המדיני.
בראשית יוני 2007 החל החמאס בתהליך השתלטות על רצועת עזה. ב־14 ביוני הודיע עבאס על פירוק הממשלה הפלסטינית בעקבות השתלטות מלאה של החמאס על הרצועה.
ב-1 בדצמבר 2007, בדרכו חזרה מועידת אנאפוליס, אמר אבו מאזן לעיתונאים בקהיר: "הפלסטינים לא מקבלים את הנוסחה כי ישראל היא מדינה יהודית... אנו אומרים שישראל קיימת ובישראל יש יהודים ויש שאינם יהודים".
ב־29 בפברואר וב־1 במרץ 2008 נכנסו כוחות גדולים של צה"ל לפעולה קרקעית ברצועת עזה ליד סג'עיה והרגו כ-30 פלסטינים, רובם מחבלים מהחמאס, ופצעו עשרות. אבו מאזן גינה את הפעולה ואמר שהיא "יותר גרועה מהשואה".
ב-5 בנובמבר 2009 הודיע על התפטרותו בעקבות חוסר נכונות של הצד הישראלי להפסקת הבנייה בהתנחלויות והמשבר הפנימי בין הפת"ח לחמאס לדבריו.
בעשור השני של המאה ה-21.
בשנת 2010 הוביל יוזמה להכרתן של מדינות במדינה פלסטינית בגבולות 1967, וזכה להכרתן של חמש מדינות בדרום אמריקה.
ב-2011 פרסם העיתון "אל-קודס אל-ערבי" כי ממשלת ירדן הנפיקה תעודות זהות ירדניות לבכירי הרשות הפלסטינית, בהם למחמוד עבאס ושני בניו.
באפריל 2011 חתם על הסכם "סולחה" עם ראשי חמאס.
בספטמבר 2011 הוביל את המהלך להכרה של האומות המאוחדות במדינה פלסטינית בגבולות 1967 שבירתה מזרח ירושלים. ב-23 בספטמבר נשא בעצרת הכללית נאום חריף כנגד ישראל, והצהיר (לפני הנאום) שהפלסטינים לא יכירו במדינה יהודית. באותו יום הגיש עבאס בקשה לבאן קי מון להכיר בפלסטין כמדינה ה-194 שחברה באו"ם. בהמשך, הוביל עבאס את פנייתה של הרשות הפלסטינית לאו"ם לקבלת מעמד של מדינה בו. בעקבות זאת, למרות התנגדותה של ישראל למהלך, אישרה העצרת הכללית של האומות המאוחדות ב-29 בנובמבר 2012, ברוב גדול (בהחלטה 67/19 שלה) את צירופה של הרשות הפלסטינית לארגון כמדינה משקיפה שאינה חברה מלאה. גם בהזדמנות זו נאם עבאס בעצרת הכללית, כשהוא מאשים את ישראל בטיהור אתני של הפלסטינים ובכיבוש קולוניאלי המבטא גזענות ושנאה.
ב-2014 חתם אבו מאזן על הסכם פיוס עם החמאס שבו תוקם ממשלת אחדות שנתמכת על ידי הפת"ח וחמאס. אבו מאזן המשיך לתמוך בהסכם האחדות למרות חטיפת ורצח שלושה נערים יהודיים על ידי פעילי חמאס, מבצע צוק איתן ברצועת עזה וניסיון להפיכה של חמאס ביהודה ושומרון שסוכל על ידי שירות הביטחון הכללי וצה"ל.
ב-26 בספטמבר 2014, בעקבות מבצע צוק איתן, נשא אבו מאזן נאום באו"ם נגד ישראל שבו האשים אותה ברצח עם ברצועת עזה ובתכנון הנכבה השנייה כנגד הפלסטינים. הנאום ספג גינויים בישראל, לרבות מממשלת ישראל והשמאל המתון. גם הבית הלבן גינה את הנאום כ"פוגעני" והגדיר אותו כ"לא יותר מפרובוקציה חסרת תועלת." בהמשך אמר: "ישראל מפעילה משטר אפרטהייד".
בנובמבר 2014 שלח אבו מאזן מכתב ניחומים למשפחת המחבל שירה ופצע אנושות את יהודה גליק: .
באוקטובר 2015, בעקבות גל מעשי טרור פלסטיני, בעיקר בירושלים, שבמהלכו נרצחו שבעה יהודים ונפצעו עשרות אחרים, שודר נאום מוקלט של אבו מאזן. בנאום הוא אמר כי "המתקפה הישראלית נגד בני עמנו, אדמתם והמקומות הקדושים להם מאיימת על השלום ועל היציבות". הוא לא גינה את הפיגועים והאשים את ישראל בהריגת אחמד מנאסרה, נער בן 13, שביצע פיגוע דקירה בפסגת זאב שבו נפצעו באורח קשה שני יהודים. הנאום ספג גינויים ישראליים מימין ומשמאל. סיעת המחנה הציוני הגיבה: "דבריו של אבו מאזן הם דברי בלע חמורים המעוותים את המציאות, גובלים בחוסר אחריות מוחלט, ומלבים עוד יותר את הייאוש והשנאה באזור". לשכת ראש הממשלה הגיבה שדברי אבו מאזן הם דברי הסתה ושקר, בין היתר משום שהנער האמור לא הוצא להורג אלא נוטרל בעזרת מקלות בעת הפיגוע, וטופל בבית החולים הדסה עין כרם.
ב-22 ביוני 2016 הציע יו"ר הפרלמנט האירופי, מרטין שולץ, לעבאס להיפגש עם נשיא מדינת ישראל, ראובן ריבלין, כאשר שניהם שהו בבריסל, אך עבאס סירב. למחרת נשא נאום אנטישמי שבו האשים את ישראל בכך שרבניה הורו להרעיל את המים של הפלסטינים ואמר שישראל היא מדינה פשיסטית. נאומו ספג גינוי חריף בישראל, בין השאר מראש ממשלת ישראל, בנימין נתניהו, וכן מהליגה נגד השמצה. בעקבות זאת עבאס חזר בו מדבריו.
בספטמבר 2016, בעקבות הפרסומים על כך שעבאס היה סוכן קג"ב (שהתבססו על ארכיון מיטרוחין) וכן על רקע המפגש האפשרי בין ראש ממשלת ישראל ליו"ר הרשות הפלסטינית במוסקבה, עלתה שאלת תפקידו של סגן שר החוץ הרוסי מיכאיל בוגדנוב, אשר היה השגריר הרוסי בדמשק באותה תקופה.
ב-30 בספטמבר 2016, השתתף עבאס בהלווייתו של הנשיא התשיעי של מדינת ישראל, שמעון פרס, בחלקת גדולי האומה בהר הרצל, צעד שבעקבותיו ספג ביקורת רבה מצד כלי תקשורת של החמאס וגופי תקשורת נוספים בעולם הערבי.
במרץ 2017 אמר אבו מאזן בהרצאה בברלין: "עמנו הוא צאצא של העם הכנעני שחי לפני 3,500 שנה".
ב-14 בינואר 2018 נשא נאום נגד נשיא ארצות הברית ונגד תנועת הציונות, שבו איחל לנשיא ארצות הברית שייחרב ביתו וכינה את הכרתו בירושלים כבירת ישראל פשע. לדבריו, בני עמו הם צאצאים ישירים של הכנענים ששכנו בארץ, ואילו היהודים הובאו לישראל במאה העשרים במסגרת קנוניה קולוניאליסטית בריטית-הולנדית שאין לה קשר ליהדות. לטענתו, לתנועת הציונות היה אינטרס בקיומה של האנטישמיות. בנאום חזר אבו מאזן על דרישתו לזכות השיבה והדגיש שימשיך לשלם משכורות לבני משפחות השהידים, בהם מבצעי פיגועי טרור נגד ישראלים.
ב-20 בפברואר 2018 אמר עבאס בנאום באו"ם כי החלטות ממשל ארצות הברית מסוכנות. הוא הציג תוכנית שכוללת ועידת שלום בינלאומית בחסות בינלאומית ואזורית, הכרה הדדית ביו מדינת פלסטין למדינת ישראל ומשא ומתן על כל סוגיות הליבה. במהלך נאומו חזר על הטענה שהפלסטינים הם צאצאי עמי כנען.
ב-20 במרץ 2018, גינה שגריר ארצות הברית בישראל דייוויד פרידמן את עבאס, על שלא גינה את רצח שלושה ישראלים. בתגובה, כינה עבאס את פרידמן "בן כלב". בינואר 2020, בנאום בפני הליגה הערבית שבו התנגד לתוכנית המאה של דונלד טראמפ, אמר עבאס שישראל אינה מדינה יהודית משום שרבים מהעולים לישראל מרוסיה ואתיופיה אינם יהודים, וכי שילמו כסף כדי לקבל מעמד זה.
דעותיו על העם היהודי.