בשנת 40 לפנה"ס ברח הורדוס מפני הפרתים ונסע למצרים. כאשר הגיע לאלכסנדריה, קיבלה קלאופטרה את פניו והציעה לו לפקד על צבאה במלחמה שתכננה לאסור על אויביה, אבל הורדוס דחה את בקשתה והמשיך בדרכו לרומא, לקבל מאנטוניוס ואוקטביאנוס את מלכות יהודה.
יוסף בן מתתיהו כותב כי קלאופטרה "פרשה את רשת תאות בצעה על היהודים והערבים וחבלה מזמות למגר למות את שני מלכיהם, את הורדוס ואת מַלְכּוּ".
לטענתו היא זממה לעשות את סוריה קניין לעצמה ודרשה מאנטוניוס "את יהודה ואת ארץ הערבים", וכדי שלא להיראות בגלוי "כאדם עלוב, בעשותו כל מה שביקשה ממנו", הוא נמנע מלפגוע במלכים עצמם ולקח רק חלקים מכל אחת משתי הארצות ונתן לה ובכללם גם את "ארץ התמרים בחבל יריחו, אשר שם מקום הצרי".
בשנת 37 לפנה"ס, במקביל לפתיחת מסע המלחמה של אנטוניוס בפרתים, ביקרה קלאופטרה בארץ יהודה, שם הצליח המלך הטרי הורדוס "לשכך את כעסה" על כך שלא קיבלה את כל מבוקשה וחכר ממנה את חבלי ארץ יהודה וערב שנתן לה אנטוניוס, בנוסף להכנסות הצרי והתמר. יוסף בן מתתיהו מספר שבפגישותיהם הרבות בזמן שהותה ביהודה, ניסתה קלאופטרה "להתייחד עם המלך, בהיותה על פי טבעה להוטה אחר תענוגות כאלה" ומוסיף שרמזה להורדוס בגלוי שהיא "כורעת תחת התשוקה" אליו. עם זאת, הוא מסייג וטוען שאמנם ייתכן "שרחשה גם שמץ של אהבה אליו", אך מתקבל יותר על הדעת כי זממה לטמון לו פח – "שיעשה בה מעשה אונס". ההיסטוריון בן זמננו גולדסוורת'י, מטיל ספק באמינות הסיפור הזה ואומר שזו כנראה הייתה רק משאלה של הורדוס, אבל ייתכן גם שקלאופטרה ניסתה להוציא אותו משיווי משקלו, בעת המשא ומתן ביניהם. הורדוס דחה את הצעתה של קלאופטרה ואף שקל להרוג אותה כל עוד היא בידיו, אבל ידידיו שכנעו אותו לא לעשות זאת והוא החליט להחניף לה במתנות ולשלוח אותה למצרים.
קלאופטרה התעניינה מאוד בנעשה בממלכת יהודה ושמרה על קשר קרוב עם אלכסנדרה החשמונאית, שהפכה לחמותו של הורדוס. אלכסנדרה ביקשה מקלאופטרה שתדרוש מאנטוניוס להכריח את הורדוס למנות את בנה, אריסטובולוס השלישי בן ה-16, למשרת הכהונה הגדולה. אלכסנדרה גם קיבלה את הצעת ידידו של אנטוניוס ושלחה לאנטוניוס את דיוקנותיהם של בנה ובתה. הידיד, שהתפעל מיופיים, ביקש "למשוך את אנטוניוס לתוך תענוגות" ואנטוניוס אכן הזמין אליו את הנער, אולם "נזהר מפני התרסותיה של קלאופטרה" ולכן נמנע מלהזמין גם את אחותו – מרים החשמונאית, אשתו של הורדוס. הורדוס חשש לשלוח את הנער לאנטוניוס וטען בפני מקורביו שאלכסנדרה פועלת בעזרת קלאופטרה שהמלוכה תילקח ממנו לטובת בנה. כדי למנוע זאת, נאלץ למנות אותו לכהן גדול, אך גזר על אלכסנדרה לשבת בארמונו תחת פיקוח על כל מעשיה. בתגובה לכך, שלחה אלכסנדרה מכתב לקלאופטרה, בו קבלה על מצבה "והתחננה אליה לבוא לעזרתה כפי יכולתה". קלאופטרה הציעה לה לברוח עם בנה אליה למצרים. אלכסנדרה ניסתה לברוח, אך נתפסה בשעת מעשה, אלא שהורדוס לא העז להעניש אותה, כי סבור היה שקלאופטרה, בשל שנאתה אליו, לא תסכים לכך. תחת זאת, העמיד פנים שהוא סולח לה ולבנה. אולם שנה אחת בלבד לאחר מינויו לכהן גדול, נרצח אריסטובולוס השלישי בהוראת הורדוס. אלכסנדרה התמלאה במחשבות אובדניות, אך גם ברגשות נקם, ולכן כתבה לקלאופטרה על כך שהייתה זו מזימה של הורדוס. קלאופטרה, שעוד קודם "הייתה מצרה באסונותיה" של חברתה והשתדלה לספק את רצונה, "עשתה את העניין כולו לשלה" והחלה "להסית את אנטוניוס לנקום את רצח הנער". אנטוניוס זימן את הורדוס להתנצל על פשעו, והורדוס, שפחד "מפני שנאתה של קלאופטרה, שלא פסקה מלהשתדל שאנטוניוס ינהג בו מנהג של אויב", נאלץ לציית. כשהגיע אל אנטוניוס, השתמש בחנופה ומתנות שכוחם היה גדול יותר מדבריה של קלאופטרה ואנטוניוס אמר לה שהתערבותה בענייני השלטון של הורדוס אינה מועילה. במכתב ששלח הורדוס לירושלים, האשים את קלאופטרה "שחומדת היא את ארצו" ודורשת בתוקף שמלכותו תסופח לה ולכן משתדלת להזיזו מדרכה בכל דרך אפשרית, אולם לא תשיג את מבוקשה, כי אנטוניוס נתן לה את חילת-סוריה במקום מה שדרשה ובכך פטר עצמו מטענותיה ליהודה.
למרות זאת, מספר בן מתתיהו שאימת מוות נפלה על הורדוס בעקבות "עלילות קלאופטרה הנוראות", שהביאו למותם של שליטים אחרים באזור וש"אימת קלאופטרה" הייתה הגורם העיקרי להכנת מצדה כמקום מקלט לשהות ארוכה, שניתן להתבצר בו מפניה, שכן פעם אחר פעם דרשה קלאופטרה מאנטוניוס להרוג את הורדוס ולתת לה את מלכות יהודה.
הורדוס שילם לקלאופטרה את מלוא המיסים תמורת חבלי ארץ יהודה וערב שחכר ממנה, משום שחשב שתהיה זו סכנה בשבילו אם ייתן לה עילה לשנאה. אבל המלך הערבי מַלְכּוּ, שהורדוס היה אחראי לגביית המס ממנו עבור קלאופטרה, הפסיק כעבור זמן מה לשלם את חלקו להורדוס. אנטוניוס שמע על כך מקלאופטרה וציווה על הורדוס לצאת למלחמה במַלְכּוּ, במקום לעזור לו בקרב אקטיום. לטענת יוסף, קלאופטרה היא זו שיזמה את המלחמה הזאת – היא הסיתה את אנטוניוס להפקיד את הורדוס על המלחמה בערבים כדי ששני המלכים יגרמו נזק זה לזה, ובכך קיוותה להשיג אחת מהשתיים: אם ינצח הורדוס – היא תמשול בארץ ערב, ואם יפסיד – תשלוט ביהודה. כך קיוותה להפיל את אחד השליטים בידי השני. לאחר שניצח בקרב הראשון נגד הערבים, עמד הורדוס לנצח גם בשני. אבל אתיניון, אחד משרי הצבא של קלאופטרה והממונה על השטחים החכורים מטעמה שהיה עוין את הורדוס, ראה שידם של היהודים על העליונה, התערב בקרב והכריע אותו לטובת הערבים.
לאחר תבוסת אנטוניוס וקלאופטרה בקרב אקטיום, נסע הורדוס להיפגש עם אוקטביאנוס וטען בפניו שיעץ לאנטוניוס להרוג את קלאופטרה, כדי למנוע מלחמה ולהציל את עצמו.
יוסף בן מתתיהו טוען שכאשר נכבשה אלכסנדריה בידי אוקטביאנוס, הראו לו היהודים את נאמנותם כשנלחמו נגד המצרים, וקובע שבמותה קיבלה קלאופטרה בצדק את "גמול רשעתה".
לאחר התאבדותם של אנטוניוס וקלאופטרה, החזיר אוקטביאנוס להורדוס את חבל הארץ שקלאופטרה לקחה ממנו ונתן לו במתנה 400 משומרי ראשה.
בכתובת משנת 36/37 לפנה"ס מופיעה הקדשה לכבוד קלאופטרה ובנה קיסריון מטעם בית כנסת יהודי במערב אלכסנדריה בסביבות מפרץ אוינוסטוס, ליד הנמל הגדול, שם היה מרכז עסקים גדול של יהודים רבים.
בספרות חז"ל.
בספרות חז"ל מצטיירת קלאופטרה כאשה חכמה ונבונה, המתעניינת ביהדות ועומדת לשם כך בקשרי שאלות ותשובות עם גדולי החכמים. הם מצטטים את שאלותיה ותשובותיהם, ודנים במחקרים שערכה.
במסכת נדה מובא דיון שראשיתו בתוספתא, הכרוך בניתוח מסקנות מחקר אמבריולוגי שערכה קלאופטרה. לפי המסופר ביקשה קלאופטרה לקבוע האם הזמן הדרוש ליצירת גוף שלם של עובר, משתנה בין המינים. שאלה שהעסיקה מאוחר יותר את התנאים מאחר שלא היה ניתן להשתמש במקרים של הפלות לשם כך, לקחו שפחות שנידונו למוות, ועיברו אותן על מנת לנתחן בבוא העת, תוך גרימת מיתתן. ישנן שתי גרסאות לסיפור, באחת זמנם של שני המינים שווה, לאחר 41 יום צורת העובר שלמה. באחרת, הזמן שונה, צורת הזכר שלמה ב-41 יום ואילו צורת הנקבה ב-81 יום. בהמשך מתנהל דיון פרשני בניתוח המתודולוגיה:
במסכת סנהדרין מובאת שאלתה של קלאופטרה לגבי תחיית המתים, ותשובתו של רבי מאיר לשאלתה. בשאלתה מניחה קלאופטרה כאמת מוכחת את מציאות תחיית המתים, עליה למדה מדברי ספר תהילים:
מקריאה במקור זה עולה כי התנהל דיאלוג ממשי בין קלאופטרה לרבי מאיר, ואם כך ספק רב אם מקור זה עוסק בקלאופטרה השביעית, מאחר שרבי מאיר, תנא בן הדור הרביעי, חי למעלה ממאה וחמישים שנה אחרי מותה. מאידך, רבי גדליה אבן יחיא (1526-1588), בספרו שלשלת הקבלה גורס כי אכן מדובר בקלאופטרה מלכת מצרים, אך החכם היהודי המוזכר, אינו רבי מאיר בן הדור הרביעי של התנאים, אלא חכם מוקדם יותר בעל שם זהה.
יופייה של קלאופטרה וחוכמתה.
הפילוסוף הצרפתי בלז פסקל שחי במאה השבע עשרה כתב בספרו "הגיגים": . ציטוט זה שנאמר כמעט 1,800 שנים לאחר מותה, מוכיח עד כמה דמותה והמיתוס של יופייה, והשפעתו על המהלכים ההיסטוריים בסוף תקופת הרפובליקה הרומית, לא רק שלא קטן, אלא התעצם במהלך השנים.
גם דיו קסיוס וגם פלוטרכוס מייחסים לקלאופטרה יופי רב, כריזמה ונוכחות כובשת. דיו קסיוס כתב בהתייחס לפגישה הראשונה שלה עם יוליוס קיסר: בהמשך לתיאורו של פלוטרכוס, כיצד התגנבה לארמון ופגישתה עם קיסר הוא כתב: .
פלוטרכוס חזר לעסוק ביופייה כשעסק במפגש בין קלאופטרה ואנטוניוס בטרסוס. היא התכוננה למפגש והכינה אותו כמחזה מפואר ומתוזמן. הוא כתב שהיא הייתה בעלת ביטחון עצמי לשבות את לבו של אנטוניוס, כי באותה עת בהיותה כבת 28 שנים, היא הייתה בשיא יופייה ובשיא עוצמתה האינטלקטואלית. בתיאור נוסף שלו עליה הוא כתב: . במקום אחר לעומת זאת, הוא השווה בינה לבין אוקטביה אשת אנטוניוס וקבע "שאין היא עולה על אוקטביה לא ביופי ולא בחן־נעורים" ואף כינה אותה בבוז "אותה גנדרנית, שכל־כך החשיבה את יופיה".
אזכורים המתייחסים ליופייה מופיעים גם בכתביו של לוקיוס אנאוס פלורוס, היסטוריון רומאי שחי בסוף המאה ה-1 תחילת המאה ה-2 לספירה וכן אצל אפיאנוס שהתייחס ליופייה וגם לשנינותה.
התייחסות ליופייה נמצאה גם אצל שונאיה. המשורר הרומי מרקוס אנאוס לוקאנוס חזר והתייחס ליופייה, וביקר אותה על השימוש שעשתה בו. הוא אמר שהיא ניצלה את יופייה למטרותיה ואמר . היא הושמצה על ידי משוררים רומים שונים כמפתה זרה. לו באמת לא הייתה אטרקטיבית, סביר שהיו מציינים זאת. המשורר פרופרטיוס שחי במאה ה-1 לפנה"ס כינה אותה "המלכה הזונה", הורטיוס כינה אותה "הבושה של מצרים".