כחמש שנים מאוחר יותר, ב-1853, הוסכם ברכישת גדסדן כי ארצות הברית תעביר למקסיקו סכום של 18,250,000 דולרים (שווי ערך לכ-630 מיליון דולר של היום) – תמורת 77,700 קמ"ר של שטחים. השטחים הללו איפשרו לארצות הברית לבנות את הרכבת הטרנס קונטיננטלית וכן לפצות את מקסיקו על איבוד השטחים במלחמה. בתוכנית המקורית היו אמורים להימכר שטחים נרחבים הרבה יותר, אבל התושבים המקסיקנים התנגדו לכך, ואיתם גם סנטורים אמריקאים שהתנגדו לעבדות בטענה כי הדבר יוסיף טריטוריות אשר מצדדות בעבדות.
מלחמת האזרחים (1849 – 1865).
ההתמקדות בנושאי פנים התבטאה באמצעות מדיניות החוץ של ארצות הברית שהתבססה על דוקטרינת מונרו (1823), שקבעה שארצות הברית לא תתערב בנעשה באירופה, אך גם לא תסבול התערבות אירופית בחצי הכדור המערבי.
ההתפשטות מערבה תרמה רבות גם לעימות הפנימי בשאלת העבדות. ארצות הברית הייתה קרועה בין מדינות הצפון התעשייתיות שבהן נאסרה העבדות, לבין מדינות הדרום החקלאיות שהתבססו על העבדות. אף אחד מהצדדים לא הצליח לכפות את עמדתו, והמאבק התמקד סביב קבלת מדינות חדשות לברית, כאשר כל אחד מהצדדים חשש שייווצר נגדו רוב בקונגרס. במחצית הראשונה של המאה ה-19 נערכו מספר ניסיונות של פשרה (פשרת מיזורי מ-1820, ופשרת 1850) שדאגו שיישמר האיזון בין מדינות העבדות והמדינות החופשיות.
חוק קנזס נברסקה, שהוצע על ידי מדינות הדרום ב-1854, ביטל את פשרת מיזורי שקבעה כי כל מדינה חדשה שתצטרף לברית תחליט בעצמה על עמדתה בעניין העבדות, וכאשר נבחר אברהם לינקולן לנשיאות מטעמה של המפלגה הרפובליקנית, פרשו מדינות הדרום זו אחר זו מהברית והקימו את קונפדרציית המדינות של אמריקה, ובכך ניתן האות למלחמת האזרחים העקובה מדם שהתחוללה בין 1861 ל-1865, שבה ניצח לבסוף הצפון.
מלחמת האזרחים החלה כאשר גנרל פ.ג.ט. בורגארד מצבא הדרום פתח באש על פורט סאמטר. האש נורתה כיוון שפורט סאמטר היה במדינת קונפדרציה. ארבע מדינות צפוניות (דלאוור, קנטקי, מרילנד, מיזורי) שהעבדות הייתה מותרת בהן הצטרפו לחלק המערבי של וירג'יניה (שנהפך למדינה וירג'יניה המערבית) ונודעו בשם מדינות הגבול. מעודדים מהצלחתם בקרב בול ראן השני, חיילי צבא הקונפדרציה פלשו לראשונה לצפון כאשר גנרל רוברט לי הוביל 55,000 איש מצבא צפון וירג'יניה לרוחב נהר הפוטומק ולתוך מרילנד. קרב אנטיאטם ליד שרפסבורג ב-17 בספטמבר 1862 היה היום העקוב מדם ביותר בהיסטוריה האמריקנית.
בתחילת 1864 לינקולן מינה את גנרל יוליסס סימפסון גרנט לרמטכ"ל צבא האיחוד. גנרל ויליאם שרמן הגיע מצ'אטאנוגה לאטלנטה והביס את הכוח הצבאי של הקונפדרציה שהיה נתון לפיקודם של ג'וזף ג'ונסטון וג'ון בל הוד. צבאו של שרמן החריב כ-20% מהחוות בג'ורג'יה במה שכונה "הצעדה אל הים", והגיע לחוף האוקיינוס האטלנטי שבסאוואנה, ג'ורג'יה, בדצמבר 1864. צבאו של לי נכנע לצבא צפון וירג'יניה ב-9 באפריל 1865, בבית המשפט של אפומאטוקס.
תקופת השיקום והתפתחות התעשייה (1865 – 1890).
עם תום המלחמה וביטול העבדות (בתיקון ה-13 לחוקה) עלתה שאלת שילובן מחדש של המדינות המורדות באיחוד, במסגרת מה שכונה "תקופת השיקום" ("Reconstruction"). לינקולן היה בעד עמדה פייסנית כלפי מדינות הדרום, אולם הוא נרצח כמעט מיד אחרי סיום המלחמה על ידי מתנקש דרומי, ולאנדרו ג'ונסון, סגן הנשיא שהחליפו לאחר הרצח, לא היה כוח רב.
לאחר מלחמת האזרחים חוותה ארצות הברית תקופה של תיעוש מהיר, בעיקר במדינות הצפון. אולם, הרקונסטרקציה וכישלונה הותירו את הלבנים בדרום בעמדה כוח מול האוכלוסייה השחורה, כך שהם מנעו ממנה את זכויות האזרח שלה ושמרו אותה במעמד חברתי וכלכלי נמוך. לאחר תקופת הרקונסטרקציה הגיעה תקופת הזהב והדמויות הבולטות בה היו ג'ון רוקפלר ואנדרו קרנגי. המונופולים התרחבו מאוד ובתחומי הנפט, פלדה ומסילות הרכבת פשתה השחיתות. תגליות חדשות רבות סייעו בהגדלת הייצור אך מנגד גרמו לירידה תלולה ברמת השכר, שבסופו של דבר גרמה למהומות בחלקים רבים באמריקה.
מדיניות הממשל הפדרלי של ארצות הברית מאז כהונתו של ג'יימס מונרו הייתה להעביר את אוכלוסיית הילידים אל שמורות אינדיאנים מיוחדות, הנמצאות במרחק מה ממקומות היישוב של המתיישבים. מספר שבטים אולצו לעבור לשמורות קטנות כאשר חוואים לבנים השתלטו על אדמותיהם. ב-1876 פרצה מלחמת שבט הסו האחרונה כאשר הבהלה לזהב בגבעות השחורות הגיעה לטריטוריה שלהם.
הקונגרס, בו היו מיוצגות רק המדינות שנותרו נאמנות לאיחוד ושהיה בשליטה רפובליקנית, הוביל קו נוקשה כלפי הדרום. במדינות הקונפדרציה לשעבר הוטל ממשל צבאי, והמדינות נוהלו בעיקר על ידי אנשים מהצפון. התקבלו התיקונים ה-14 וה-15 לחוקה שנועדו להבטיח אזרחות וזכות הצבעה לאמריקאים-אפריקאים, וקבלתן הוצבה כתנאי למדינות המורדות כדי להתקבל חזרה לאיחוד. גם אחרי קבלת המדינות המורדות חזרה לאיחוד נשמרה נוכחות צבאית פדרלית בהן. על רבים מחיילי הקונפדרציה לשעבר נאסרה ההצבעה, וכך שחורים רבים תפסו עמדות מפתח בממשלים המקומיים.
גל הגירה בלתי צפוי אל ארצות הברית סיפק את כוח האדם שהיה דרוש לתעשייה האמריקנית, וכן יצר גיוון קהילתי באזורים הבלתי מפותחים. מפעלי ניצול תעשייתיים הובילו לעלייתה האלימה של תנועת העבודה בארצות הברית.
בתקופה זו החלה עלייתה של ארצות הברית לעמדת כוח עולמית לאחר שחל גידול באוכלוסייה ובתעשייה הביתיות, ולאחר מספר רב של עימותים צבאיים, כולל מלחמת ארצות הברית–ספרד, שהחלה כאשר ארצות הברית האשימה את ספרד (בלא הוכחה ממשית) בהטבעתה של ה-USS מיין. תקופה זו הסתיימה ב-1917 כאשר ארצות הברית הצטרפה למדינות שנלחמו במלחמת העולם הראשונה.
תקופת השיקום הסתיימה ב-1877, אחרי שהנשיא החדש רתרפורד הייז הוציא את הצבא הפדרלי ממדינות הדרום. כתגובת נגד למאמצי הרפובליקנים להבטיח את זכויות העבדים השחורים, הציבור הלבן בדרום הקים את הקו קלוקס קלאן, ועם תום השיקום התיקונים ה-14 וה-15 לחוקה רוקנו במידה רבה מתוכנם – לדוגמה, מדינות דרומיות רבות מנעו מאמריקאים-אפריקאים להצביע בבחירות בכך שחוקקו חוקים שונים שהגבילו את ההצבעה ליודעי קרוא וכתוב בלבד או לחלופין, בכך שגבו מס על כל הצבעה. כחלק ממבחן ידע כללי אופייני שנעשה לאמריקאים-אפריקאים הם נדרשו לשנן ולאחר מכן לקרוא בעל פה את חוקת ארצות הברית והכרזת העצמאות האמריקנית. את שאר האוכלוסייה החוק פטר בתואנה של "זכות אבות". לעבדים לשעבר, ששוחררו לא מכבר ממאות שנות עבדות מצטברות, לא ניתן היה להדביק את הפער שנוצר ביניהם לבין שאר האוכלוסייה. החוקים פגעו גם בילידים האמריקנים ובלבנים ממוצא לא בריטי. אך האפליה לא הייתה קיימת רק בדרגת המדינה, אלא הגיעה גם לממשל הפדרלי ולמוסדותיו. בית המשפט העליון אישר את מדיניות ההפרדה הגזעית תחת הכותרת "נפרד אך שווה", וכך מצב האפרו-אמריקאים לא השתנה בהרבה ממצבם בתקופת העבדות עד לאמצע המאה ה-20.
התקופה שלאחר המלחמה התאפיינה בצמיחה מואצת של המגזר התעשייתי בארצות הברית, ומהפכה של מעבר מחברה של חקלאים ובעלי מקצוע מומחים, לחברה מתועשת. המהפכה כללה גם מהפכה תחבורתית, של רישות המדינה במסילות ברזל, ששיאה מסילת הברזל הטרנס-יבשתית שהושלמה ב-1869. מהפכה זו הייתה תוצאה הן של המלחמה עצמה שעודדה מעבר לייצור המוני, והן של תוצאותיה – ניצחון הצפון המתועש, ואיתו השתלטות על הפוליטיקה האמריקנית של המפלגה הרפובליקנית שייצגה את האינטרסים של התעשיינים, ודחיקת מעמדם של האינטרסים החקלאיים ששלטו בפוליטיקה האמריקנית מאז ימי ג'פרסון. הממשל עודד את התעשיינים החדשים הן בסובסידיות, והן במדיניות של מכסי מגן גבוהים.
אולם, לתקופה זו היו גם צדדים שליליים רבים: בעלי ההון החדשים (שכונו בביקורת "הברונים השודדים"), בהם אנדרו קרנגי וג'ון ד. רוקפלר ולילנד סטנפורד, צברו הון עצום בתקופה קצרה, ומבלי לבחול באמצעים: שיחוד אנשי הממשל, מכירה במחירי הצף עד חיסול המתחרים, והקמת קרטלים. את ההצדקה לכל מעשיהם הם קיבלו מהאידאולוגיה של "הדרוויניזם החברתי" שהייתה פופולרית בארצות הברית באותה תקופה. כך נוצרו פערים כלכליים עצומים בין שכבה דקה של בעלי הון עצום למעמד חדש של פועלי יצור בלתי מיומנים, רבים מהם מהגרים שהגיעו לארצות הברית בגל אדיר מאירופה ומסין. גם הממשל הושחת והידרדר – הן בגלל לחצי בעלי ההון, והן בגלל מעברה של העילית מלעסוק בפעילות פוליטית לעסקית. לתקופה זו קרא מארק טוויין בלעג (בספר שהוציא עם צ'ארלס דאדלי ורנר) "העידן המוזהב" (The gilded age).
אל מול עליית כוח התעשיינים קמו מספר גורמים:
התקופה הפרוגרסיבית, האימפריאליזם החדש האמריקני ומלחמת העולם הראשונה (1890 – 1918).
לקראת סוף המאה ה-19 הסתיימה התפשטות ארצות הברית לרוחב כל היבשת, וכשהסְפָר הפך לחלק לכל דבר מארצות הברית חל צורך בחיפוש אחר ספר חדש. ההתפתחות המואצת של התעשייה גרמה לחששות הן מהתדלדלות אוצרות הטבע, והן מחוסר בשווקים למוצרים שייצרה התעשייה האמריקנית (בעידן בו רוב המדינות הטילו מכסי מגן גבוהים). באותה עת גם התפתח באופן מואץ הצי האמריקני בעקבות ספריו של אלפרד מאהאן על "השפעת הכוח הימי על ההיסטוריה" (1890 ו-1892). גורמים אלה, ביחד עם ההשפעות האידאולוגיות והתרבותיות של "האימפריאליזם החדש" האירופי בכלל והבריטי בפרט, הביאו לצמיחת "האימפריאליזם החדש האמריקני".