באוגוסט 1823, מגפת קדחת פגעה בפרנקפורט, והמשפחה עברה ללקסינגטון. אביו מת מהקדחת, ומשפחתו עברה לגור אצל סבתו. ברקינרידג' למד מסבתו על סבו, ג'ון ברקינרידג', ששירת בסנאט, והיה תובע כללי בממשל תומאס ג'פרסון. כמחוקק, ברקינרידג' הוביל את עיקרון "זכויות המדינות" והתנגד לחוקי הזרים וההסתה.
לאחר ויכוח בין אמו וסבתו, המשפחה עברה לדנביל, כדי לגור עם אחותו ובעלה. דודו, ויליאם ברקינרידג', היה בפקולטה בקולג'. ברקינרידג' עצמו סיים את לימודיו האקדמיים בדנביל שבקנטקי בשנת 1839, ולאחריו למד בקולג' ניו ג'רזי וסיים לימודי משפטים באוניברסיטת טרנסילבניה שבלקסינגטון. הוא הוסמך לעריכת דין בשנת 1840.
קריירה משפטית.
לאחר שהסיק שלקסינגטון הייתה מלאה בעורכי דין, עבר ברקינרידג' להתגורר בברלינגטון שבאיווה, אז טריטוריה. הוא שקל להשתקע באילינוי, אולם שם היו עורכי דין כסטיבן דאגלס ואברהם לינקולן. ברקינרידג' השתקעה באיווה, והפך לעורך דין מוצלח ביותר. הוא התפקד למפלגה הדמוקרטית, ובפברואר 1843, הפך לחבר הוועידה המפלגתית המקומית. רוב משפחתו הייתה חברה במפלגה הוויגית, והצטרפותו לדמוקרטים גרמה לסכסוך משפחתי.
במאי 1843, ביקר בקנטקי וניסה לפייס בין אמו ושאר משפחתו. לאחר שחלה בשפעת, החליט להישאר שם בקיץ. באותה תקופה הכיר את מרי בירץ', ובספטמבר התארס לה. באוקטובר, חזר לאיווה כדי לסגור את עסקיו, והקים משרד עורכי דין בלקסינגטון. הוא נישא למרי ב-12 בדצמבר 1843, והשתקע בג'ורג'טאון בקנטקי. נולדו להם שישה ילדים: ג'וזף קבל, קליפטון ברקינרידג', שכיהן לאחר מכן כחבר קונגרס מארקנסו, פרנסיס, ג'ון מילטון, ג'ון ויטרספון ומרי דאשה. לאחר שהשיג ביטחון ביכולותיו כעורך דין, חזר ללקסינגטון ב-1845.
מלחמת מקסיקו-ארצות הברית.
כתומך במלחמת ארצות הברית–מקסיקו, ברקינרידג' ביקש להתמנות לתפקיד בגדוד של ויליאם באטלר, אולם באטלר לא יכול היה להציע לו תפקיד הולם. ביולי 1847, נאם בלוויה לכבוד בני קנטקי שנהרגו בקרב בואנה ויסטה, והנאום גרם להנרי קליי, אביו של אחד מההרוגים, לבכות.
לאחר שמושל קנטקי קרא לגיוס עוד שני גדודים מתנדבים באוגוסט, ברקינרידג' ניסה שוב להצטרף לצבא. המושל הוויגי היה צריך דמוקרט אחד, ובחר בברקינרידג'. ב-6 בספטמבר 1847, התמנה לקצין בגדוד המתנדבים השלישי של קנטקי. הגדוד עזב את קנטקי ב-1 בנובמבר, והגיע אל וראקרוס ב-21 בנובמבר. לאחר שכמה אנשים חלו בווראקרוס, הגדוד מיהר אל מקסיקו סיטי. רבים טענו שפרט ליומיים במהלך המסע, הלך ברקינרידג' ברגל ואפשר לחיילים העייפים להשתמש בסוסו. כשהגדוד הגיע למקסיקו סיטי ב-18 בדצמבר, הקרב כבר כמעט נגמר. הגדוד לא לחם ונשאר בעיר כנציג הצבא הכובש עד 30 במאי 1848.
בשל דרישה לכישוריו כעורך דין, מונה כיועץ במשפט של חייל שהואשם בידי הגנרל וינפילד סקוט. החייל ניסה למנוע מסקוט להיבחר לנשיאות, ופרסם מכתבים שטענו שסקוט לא היה אחראי לניצחונות בקרבות. ברקינרידג' לא ידע על כך וייצג את החייל. הוא תשאל כמה עדים במהלך המשפט.
לאחר שחזר ללואיוויל ב-16 ביולי 1848, הגדוד פורק ב-21 ביולי. מעל 100 חיילים מתוך 1,000 מתו ממחלות במקסיקו.
קריירה פוליטית.
ברקינרידג' תמך בנשיא הדמוקרטי ג'יימס פולק במהלך הבחירות של 1844. הוא החליט שלא לנסות להיבחר לתפקיד רשם המחוז לאחר שהחליט להתעסק יותר במשפטים. הדמוקרטים ביקשו ממנו להתמודד על מושב בקונגרס אולם הוא סירב ותמך במועמדם, שכשל לבסוף. כאזרח פרטי, התנגד למסקנת וילמוט, שדרשה איסור על עבדות בטריטוריות שנכבשו ממקסיקו. במהלך הבחירות ב-1848, תמך בלואיס קאס.
בית הנבחרים של קנטקי.
באוגוסט 1849, אזרחי קנטקי בחרו בצירים לאספה החוקתית של המדינה, בנוסף לנציגיהם לסנאט. דודיו של ברקינרידג', שהתנגדו לעבדות, ניסו לבחור מועמדים דומים אליהם לאספה ולמועצה. לכן, תומכי העבדות הגישו רשימת מועמדים משל עצמם, כולל שמו של ברקינרידג'. ברקינרידג' היה בעליהם של חמישה עבדים, והכריז על התנגדותו להתערבות בחקיקה לגבי העבדות. למרות תמיכתו בעבדות, הוא היה חבר באיגוד הבונים החופשיים, שהתנגדו לעבדות באופן רשמי. הוא גם ייצג עבדים משוחררים בבתי המשפט ותמך בשחרור עבדים מרצון. בנוסף, תמך ביישוב שחורים משוחררים בליבריה.
ברקנרידג' ניצח בבחירות במחוזו, ונבחר לראשונה לבית הנבחרים של קנטקי. בין היבחרו וכינוס המועצה המחוקקת, הקים משרד משפטים חדש לאחר ששותפו מת. הוא התחבר גם עם לינקולן, והפך לחברו למרות הבדליהם הפוליטיים.
כשבית הנבחרים התכנס, ברקינרידג' קיבל את מירב הקולות בבחירות לתפקיד יו"ר הבית, אולם לא השיג את הרוב המוחלט הדרוש. עקב כך פרש מהמרוץ. הוא הנהיג את הפלג הדמוקרטי בבית הנבחרים. הוא תמך במימון ל"שיפורים פנימיים" (עבודות תשתית יזומות), עקרון וויגי בעיקרו. בזמן הדיונים בקונגרס על פשרת 1850 שהציע הנרי קליי, ארבעת הוויגים בוועידה ליחסים פדרליים בבית הנבחרים דרשו מהצירים של קנטקי בקונגרס לתמוך בה כבסיס להתיישבות בטריטוריות החדשות. ברקינרידג' הרגיש שההחלטה מעורפלת מדי והגיש דעת מיעוט שדרשה מהממשל הפדרלי לא להתערב בנושאי העבדות במדינות ובטריטוריות.
שלושה ימים לפני תום המושב, עזב ברקינרידג' כדי לטפל בבנו החולה, שמת ב-18 במרץ 1850. בעקבות האבל, התעמק ברקינרידג' בעבודתו, ודרש מקנטקי לאמץ חוקה חדשה. החוקה אושררה ברוב גדול במאי. הדמוקרטים ביקשו שברקינרידג' ינסה להתמודד על מושבו שוב, אולם הוא סירב, עקב הבעיות המשפחתיות בגלל מות בנו ומשבר כלכלי שהיה נתון בו.
חבר בבית הנבחרים.
כהונה ראשונה (1851-1853).
ברקינרידג' היה ציר בוועידה הדמוקרטית המקומית ב-8 בינואר 1851, לצורך בחירת המועמד לתפקיד המושל. כעבור שבוע, הכריז על התמודדותו בבחירות מטעם מחוזו לבית הנבחרים. המחוז היה ביתו של הנרי קליי, והיה מעוז וויגי מובהק. בבחירות הקודמות, הדמוקרטים לא ניסו אפילו להתמודד במחוז. יריבו של ברקינרידג', לזלי קומבס, היה מחוקק לשעבר ומקורב לקליי, וגם יוצא מלחמת 1812. היה ברור שינצח בבחירות בקלות. באפריל, המועמדים ערכו עימות בפרנקפורט, ובמאי, טיילו ברחבי המחוז, כשהם נואמים בכל יום. ברקינרידג' המשיך להטיף לפירוש מצומצם של חוקת ארצות הברית, והתנגד למכסי המגן הוויגים בטענה שחופש המחשבה קשור קשר הדוק לסחר חופשי. קולו החזק ואישיותו הכריזמטית עמדו בניגוד לקומבס הקשיש. בסופו של דבר, זכה ברקינרידג' בשלושה אזורים מתוך שבעה במחוז, אולם הצליח לנצח ברוב דחוק בבחירות. הדמוקרטים זכו בחמישה נציגים בקנטקי, וגם הצליחו לנצח בבחירות לתפקיד המושל.
תומכי ברקינרידג' רצו לבחור בו לתפקיד יושב ראש בית הנבחרים של ארצות הברית, אולם הוא סירב לכך ובחר בלין בויד, גם הוא מקנטקי. למרות זאת, השניים היו מסוכסכים, ובויד מינה את ברקינרידג' לוועדה לענייני חוץ, ועדה שולית בעיקרה. ברקינרידג' לא התבלט בנושאי חקיקה. הוא הגן על חוק העבד הנמלט והתנגד לניסיונו של אנדרו ג'ונסון לחלק אדמות במחיר מוזל מתוך חשש שדבר זה יצור מדינות ללא עבדות. למרות שטען שיש לממן באופן ממשלתי רק פרויקטים לאומיים של שיפורים פנימיים, הוא הקצה משאבים רבים לקנטקי וניסה להעביר חוקים שיעזרו לחקלאים ממחוזו.
לאחר יציאת הקונגרס לפגרה, ביקר ברקינרידג' אצל הנרי קליי הגוסס, ונאם הספד לכבודו במושב הבא של הקונגרס. הוא נחשב ליורשו של קליי. הוא תמך בפרנקלין פירס כמועמד נשיאותי. למרות שפירס הפסיד בקנטקי בהפרש של 3,200 קולות, ברקינרידג' השפיע עליו יותר מאשר השפיע על הנשיא הוויגי היוצא, מילרד פילמור. כשבוע לאחר כניסתו של פירס לתפקיד, הציע לו פירס מינוי כמושל טריטוריית וושינגטון. לאחר ששקל את העניין, החליט להישאר בקנטקי ולנסות להיבחר שוב לבית הנבחרים.
כהונה שנייה (1853-1855).
הוויגים, שרצו לזכות שוב במושב בקונגרס, בחרו בתובע הכללי בקנטקי, ג'יימס הרלאן. אולם חלק מהפלגים הוויגים התנגדו אליו והוא פרש במרץ. רוברט לטצ'ר, שהיה חבר קונגרס בעברו וניצח כבר ב-14 בחירות בקנטקי ללא הפסד, נבחר כמועמד חלופי. שני המועמדים נאמו רבות בין מאי ואוגוסט. לטצ'ר היה מנוסה, אולם לא היה מלוטש בנאומיו והתפרץ בכעס הרבה פעמים. ברקינרידג', לעומתו, נאם ברוגע. גם יריבים של ברקינרידג', שהתנגדו לנושאי העבדות, תמכו בו על פני לטצ'ר. לטצ'ר ניסה לטעון שברקינרידג' התנגד לעבדות, אולם ברקינרידג' הציג את תמיכתו העקבית בנושא, וטען שלטצ'ר היה זה שהיה עוין את בעלי העבדים. בבחירות של השנה הקודמת, המחוז בחר בוינפילד סקוט, המועמד הוויגי, בהפרש של יותר מ-600 קולות, אולם ברקינרידג' ניצח את לטצ'ר בהפרש של 526 קולות.
מבין 234 חברי בית הנבחרים, ברקינרידג' היה מתוך שמונים שחזרו אל מושבם כנציגים. בגלל הותק שלו, הוא מונה לוועדת המיסוי והתקציב, אולם לא ניהל אותה כפי שרבים ציפו. הוא תמך בפירס בנושא העבדות ובנושא זכויות המדינות, וגם תמך בזכות מדינות הדרום לפרוש מהאיחוד, אולם טען שפרישה מהאיחוד לא תפתור את הבעיות. תמיכתו ביישוב מחדש באפריקה איזן את תמיכתו בעבדות, והוא נחשב למתון.
ברקינרידג' היה בן בריתו של סטיבן דאגלס מאילינוי, ותמך ברעיון "ריבונות העם", שדאגלס הביע בחוק קנזס נברסקה. הוא האמין שהעברת החוק תחסל את נושא העבדות בפוליטיקה הלאומית - למרות שבפועל ההפך קרה - והוא תיווך בין דאגלס ופירס לצורך העברת החוק. במהלך העימות על החוק, אתגר ברקינרידג' חבר קונגרס לדו-קרב ברובים. החוקה של קנטקי מנעה ממשתתפים בדו-קרב להיבחר למשרה ממשלתית, ואם הדו-קרב היה קורה, הקריירה הפוליטית של ברקינרידג' הייתה מסתיימת.
פרישה מבית הנבחרים.