בעזרת מורו ריטשל, קיבל ניטשה הצעה יוצאת דופן, לכהן כפרופסור לפילולוגיה קלאסית באוניברסיטת בזל, וזאת עוד לפני סיום תואר הדוקטור שלו ואף לפני סיום הסמכתו למורה, והוא רק בן 24. ניטשה השיב להצעה זו בחיוב והחליט לעבור לבזל, שם ויתר על אזרחותו הפרוסית לשארית חייו. מעט חוקרים טוענים שניטשה קיבל במקום אזרחותו הפרוסית אזרחות שווייצרית, אם כי רוב החוקרים סבורים כי מרגע זה הוא הפך לחסר אזרחות. למרות זאת שירת בכוחות הפרוסיים בזמן מלחמת צרפת–פרוסיה (1870-1871) כחובש. במהלך הקרבות היה עד לאירועים טראומטיים ואף סבל מדיפתריה ומדיזנטריה. בשנת 1870 חזר ניטשה לבזל ועקב אחר תקומתה של האימפריה הגרמנית ואחר ראשה, אוטו פון ביסמרק, בספקנות רבה: "ביני לביני אני רואה בפרוסיה את אחד הכוחות המסוכנים ביותר לתרבות כולה..." הוא כתב ויעץ לידידו הטוב רוהדה "להימלט מפרוסיה זו הממיתה, האנטי-תרבותית, שבה עבדים וכמרים צצים כפטריות, במהרה יחשיכו עלינו באדיהם את גרמניה כולה".
עם חזרתו לאוניברסיטה כפרופסור, החל להרצות, כשהרצאתו הפותחת עסקה ב"הומרוס והפילולוגיה הקלאסית". עם זאת, נראה שהושפע מן הבוז של שופנהאואר כלפי מוסדות אקדמיים. ייעודו היה ללמד, אבל לא היה בדעתו להוסיף ולעבוד באוניברסיטה עד סוף ימיו.
בנוסף, חזר להיפגש עם ידידיו ריכרד וקוזימה וגנר, ואף ביקר את שניהם בביתם בטְרִיבְּשֵׁן שבלוצרן. הוא הסתובב כבן בית בביתם. בשנת 1870 נתן לקוזימה וגנר את כתב היד של "בראשית הרעיון הטראגי" כמתנת יום הולדת. בשנת 1872 פרסם ניטשה את ספרו הראשון, "הולדת הטרגדיה מרוחה של המוזיקה", שזכה לשבחים מצד עמיתיו הפילולוגים, ומורהו ריטשל אף ציין את התלהבותו הרבה מהספר.
בשנים 1873–1876 פרסם ניטשה ארבע מסות בנושא ביקורת התרבות הגרמנית, בהשפעת הפילוסופיה של שופנהאואר ודעותיו של וגנר: "דוד שטראוס - האדוק והסופר", "כיצד מועילה ומזיקה ההיסטוריה לחיים", "שופנהאור כמחנך", "ריכרד וגנר בביירוית". מסות אלו קובצו ופורסמו מאוחר יותר בשם "עיונים שלא בעִתם". באותו זמן כתב את הספר פילוסופיה בעידן הטראגי של היוונים, שעסק בחמישה פילוסופים קדם-סוקרטיים, אולם ספר זה לא הושלם.
בשנים אלו חלה הצטננות ביחסים בין ניטשה לווגנר. כבר ברשימותיו של ניטשה על אודות וגנר בשנת 1874 מופיעה ביקורתיות חדשה: כאשר התוודע למוזיקה של יוהנס ברהמס, הסתייג ניטשה מן הלעג של וגנר כלפי מלחינים בני דורו. הוא חדל להתפעל מארמונו של וגנר, דחה כמה הזמנות לבקרו, ובאחד מן הביקורים האחרונים הניח על הפסנתר את הפרטיטורה של "שיר ניצחון" של ברהמס בכריכתה האדומה ואמר לו: "אתה רואה, הנה מישהו אחר, שאף הוא יודע לכתוב מוזיקה טובה!". ברשימותיו כבר ציין ניטשה: "אין העריץ מודה בשום עצמיות מלבד עצמיותו שלו ושל חבריו הקרובים ביותר. וגנר מסתכן מאוד כשהוא מתכחש לכישרונם של ברהמס ושל היהודים".
בזמן פסטיבל ביירוית שנערך ב-1876 ובו הופיע ידידו וגנר, ראה ניטשה את ניוונו של הקהל האירופאי של אותה תקופה והבחין ברעיונותיו האנטישמיים הנוצריים של וגנר. בעקבות זאת, ניתק ניטשה את קשריו עם וגנר במהירות ופרסם את טעמיו לכך. ב-1878 פרסם את הקובץ "אנושי, אנושי מדי" שהכיל מסות שעוסקות במגוון נושאים: מטאפיזיקה, מוסריות, דת ואף יחסי מין. בספר זה התנתק ניטשה מהפילוסופיה השופנהאוארית והווגנריאנית שאפיינה את חיבוריו הקודמים.
בשנת 1879 נאלץ ניטשה לעזוב את משרת ההוראה בבזל בעקבות בעיות בריאותיות חמורות שמהן סבל בילדותו ואשר התגברו כתוצאה מתאונת רכיבה והמלחמה שבה השתתף. ניטשה ראה במחלותיו הרבות את הגורם שכיוון אותו אל הדרך הנכונה. לפי הביוגרף שלו, רונלד היימן, הכיר ניטשה טובה בדיעבד אפילו לליקויי העיניים, שמנעו ממנו את הקריאה: "ניצלתי מפני הספר... זה היתרון הגדול ביותר שהענקתי לעצמי מעודי". סבור היה שסוף סוף הצליח לקנות לו שליטה על עצמו, לאחר פרק זמן ממושך שבו היה שייך לאחרים. לדבריו של היימן, "זה היה גם הרגע המכריע של התמכרות להרגל, שניטשה לא נגמל ממנו כל ימיו - דרכו להכליל על יסוד חקירה לא מספקת".
לאחר פרישתו מההוראה, הקדיש ניטשה את רוב זמנו לכתיבה ונכנס לתקופה הפורה ביותר בחייו. לאחר כתיבת "אנושי, אנושי מדי" בשנת 1878, החל ניטשה לפרסם חיבור מרכזי אחד בכל שנה עד שנת 1888, שהייתה שנת יצירתו האחרונה ובה פרסם חמישה חיבורים.
כפילוסוף.
בשנת 1882 פרסם ניטשה את החלק הראשון של ספרו "המדע העליז", אותו הגדיר כ"אישי ביותר מכל ספריי". בשנה זו פגש גם את האינטלקטואלית לו אנדריאס סלומה דרך חברו פאול רה. ניטשה וסלומה בילו את הקיץ יחד בתורינגיה, כשאחותו של ניטשה, אליזבת, שתיעבה את סלומה, בילתה איתם כבת לוויה. ניטשה התאהב בסלומה, ולטענת סלומה הציע לה נישואים, אך היא לא נענתה. כתוצאה מכך שקע ניטשה בדיכאון עמוק ונפרד מרה ומסלומה בחורף של 1883/1882. פרשה זו הייתה הבסיס לספרו של ארווין יאלום, "כשניטשה בכה".
לאחר פרידתו מהם עזב ניטשה לעיר ראפאלו שבצפון מערב איטליה, שם החל לכתוב את ספרו המפורסם ביותר, "כה אמר זרתוסטרא". בסופו של דבר יצא הספר לאור ב-1885. ספר זה היה פרוזאי כמעט לחלוטין והגותי מאוד, בשונה מספריו הקודמים שכללו בעיקר שירה, מסות או טקסטים פילולוגיים. בעת יציאתו לאור נדפסו ממנו רק 40 עותקים שהוא חילק בין חבריו (לרבות הלן פון דרוסקוביץ), אך כיום הוא רב-מכר בינלאומי.
בשנת 1886 הודפס ספרו "מעבר לטוב ולרוע" בהוצאה עצמית והודפסו מהדורות שניות לכל ספריו המוקדמים. בשנת 1887 החל ניטשה סובל יותר מהתקפי כאב וחולי, אך בכל זאת כתב את ספרו הבא, "לגניאולוגיה של המוסר". "מעבר לטוב ולרוע" ו"לגניאולוגיה של המוסר" היו ספרי ביקורת המוסר הנפוצים בתקופתו.
בזמן זה החל ניטשה להתרועע עם הסופרים קרל שפיטלר וגוטפריד קלר. בשנת 1886 נישאה אחותו אליזבת לברנרד פֶרסטר שהיה ממבשרי האנטישמיות הגזענית, ונסעה עמו לפרגוואי כדי להקים את "גרמניה החדשה". תגובתו של ניטשה לחתונה ולמסע הייתה בוז, ויחסיו עם אחותו הידרדרו והגיעו למצב של טינה.
ניטשה החל לקרוא ולהתפעל מעבודותיו של הסופר הרוסי פיודור מיכאילוביץ' דוסטויבסקי, ובזכותן החל להתכתב עם המרצה הדני גאורג ברנדס. ברנדס, שבאותו זמן התחיל ללמד את הפילוסופיה של סרן קירקגור, המליץ לניטשה באחד ממכתביו לקרוא חלק מכתביו של קירקגור. ניטשה התלהב מההצעה וב-1888 נסע לקופנהגן, עירם של ברנדס ושל קירקגור, כדי לקרוא עם ברנדס ולהיפגש עמו.
שמו של ניטשה כמעט שלא נודע בעולם הפילוסופיה של אותה תקופה, אך ברנדס העביר הרצאה ראשונה על אודות ניטשה, ועולם הפילוסופיה היה כמרקחה בעקבות רעיונותיו המרדניים של ניטשה שהחלו להתפשט באירופה. ניטשה רכב על גלי ההצלחה ושקד על כתיבת חמישה ספרים. בריאותו השתפרה והוא בילה את קיץ 1888 במצב רוח מרומם. מכתבים מהסתיו הצביעו על אמונה עצמית רבה ועל תקווה. ניטשה התנקם בחברו לשעבר ואגנר בספרים פרשת ואגנר ושקיעת האלילים (פארודיה על שם יצירתו של ואגנר, "דמדומי האלים"), ספרים שזכו להצלחה רבה.
ביום הולדתו ה-44 השלים את ספרו "אנטיכריסט", ספר אנטי דתי שמאשים את הנצרות בפשעים נגד האנושות. לאחר השלמת ספר זה החל בכתיבת אוטוביוגרפיה שיצאה בשם "הנה האיש". מטרתו של ספר זה, לפי ניטשה, הייתה פקודה לקוראיו: "שמעו אותי! כי אני אדם כזה וכזה. מעל הכול, אל תחשבוני לאדם אחר". בדצמבר החל ניטשה להתכתב עם יוהאן אוגוסט סטרינדברג וניסה לקנות בחזרה את כתביו המוקדמים מהמוציא לאור כדי לתרגמם לשפות אירופאיות נוספות.
באותו זמן שקד על פרסומם של הספרים "ניטשה נגד וגנר" ו"דיתיראמבוס דיוניסוסי".
חייו הפרטיים.
אחת הסיבות העיקריות לכך שניטשה מעולם לא נישא היא העובדה ששלוש פעמים בהן הציע נישואין ללו סלומה נדחו על הסף. הביוגרף של ואגנר יואכים קוהלר מייחס לניטשה הומוסקסואליות וטוען שמחלת העגבת שבה נדבק מקורה בבית בושת לגברים בגנואה, וכן הוא משער כי לניטשה היה קשר רומנטי עם חברו פאול ריי. מתנגדיו של קוהלר טוענים כי תפיסה זו אינה מסייעת להבין את הפילוסופיה של ניטשה, וכי העדות לכך חלשה. הביוגרף של ניטשה, רונלד היימן, מציין כי נראה שדחפיו המיניים היו חלשים, וייתכן שחוסר יכולתו לנהל קשרים עם נשים נבע גם ממצבו הבריאותי הלקוי תדיר. כדוגמה למשיכתו לנשים, הוצג יחסו של ניטשה אל קוזימה וגנר, אשתו של וגנר. קוזימה, שניטשה חיבב והעריץ יותר מכל אישה אחרת, הייתה מבוגרת ממנו בשש שנים בלבד. רק לאחר שווגנר מת וניטשה כבר היה חולה בנפשו, הוא שלח אליה מכתב אהבה.
התמוטטות ומוות.
ב-3 בינואר 1889 עבר ניטשה התקף פסיכוטי. שני שוטרים הגיעו אליו לאחר שעורר התגודדות ציבורית בטורינו. סיבת ההתקף נותרה עלומה עד היום, אם כי על פי רוב מסופר כי ניטשה ראה פרש המכה את סוסו בקצה כיכר קרלו אלברטו. ניטשה רץ אל הסוס והגן על צוואר הסוס בעזרת ידיו, ואז התמוטט ארצה. סיפור זה דומה מאוד לחלום אותו חולם רסקולניקוב בספר "החטא ועונשו" מאת דוסטויבסקי (חלק אחד, פרק חמש).
בימים שקדמו להתמוטטותו שלח מכתבים קצרים למספר ידידים (בהם אף לקוזימה וגנר), שבהם ניתן להתחקות אחר מצבו.