"2001" מתחיל לפני ארבעה מיליוני שנים במפגש בין קבוצת קופים לבין מונולית שחור ומסתורי, שכפי הנראה מעורר אצלם את היכולת להשתמש בעצם ככלי וכנשק. תגלית חדשה זו מאפשרת להם לתבוע בור מים מקבוצה אחרת של קופים, שלה אין יכולת להשתמש בכלים. קוף מנצח זורק את העצם שלו אל על, ובנקודה זו הסרט מבצע מעבר מפורסם אל לווין נשק שחג בחלל. באותו זמן, קבוצת אמריקנים בבסיס הירח שלהם חופרים ומגלים מונולית דומה. הוכחה גאולוגית מגלה שהוא נשתל במתכוון לפני ארבעה מיליון שנים. כאשר השמש עולה מעל למונולית, הוא שולח אות רדיו לצדק. שמונה חודשים מאוחר יותר, ארצות הברית שולחת קבוצת אסטרונאוטים על החללית דיסקאברי 1 למשימה בצדק, מטרת המשימה היא לחקור את שידור המונולית אך היא מוסתרת מהצוות. במהלך הטיסה, מחשב החללית "האל 9000" נפגם אך מתנגד לניתוקו, באמונה ששליטתו על המשימה היא גורם מכריע. המחשב מחסל את תמיכת החיים לרוב הצוות לפני שהוא מכובה בהצלחה. האסטרונאוט השורד, דייוויד באומן (קיר דולי), טס ברכב חלל קטן ומגלה מונולית נוסף במסלול סביב צדק. בעקבות כך, הוא נשאב במהירות גבוהה דרך שער בחלל ורואה בדרכו תופעות אסטרונומיות יוצאות דופן. מסעו הבין-כוכבי מסתכם בהפיכתו לישות מסתורית חדשה הדומה לעובר הסגור בתוך כדור אור, הבוהה בכדור הארץ מהחלל.
תקציב הפקתו של הסרט, בסך 10 מיליון דולר, הייתה סכום עצום באותו הזמן. האפקטיים החזותיים החדשניים נעשו תחת פיקוחו הישיר של קובריק. בין השאר הוא השתמש באופן נרחב בצילום מט (שיטה שמאפשרת שילוב של מספר צילומים) כדי לצלם את טיסות החלל, שיטה שעזרה גם לג'ורג' לוקאס 9 שנים מאוחר יותר כאשר יצר את מלחמת הכוכבים. הוא אף ערך שימוש חדשני בשיטת הצילום "Slit-Scan", המאפשרת ליצור זרם פסיכדלי של צבעים, לצורך צילום המסע הבין-כוכבי שעובר באומן. בסרט הופיעו טכנולוגיות וכלים חדשניים שהעניקו השראה לחברות ייצור ולמהנדסים. בזמן יציאתו לאקרנים, קלארק אף טען שבעתיד ייבנו חלליות על בסיס אלה ב-"2001". בנוסף, ניסה הסרט לספק הצצה אותנטית לדרך שבה ייראה מסע אמיתי בחלל, עם שקט מוחלט בריק החלל והצגה ריאליסטית של חוסר משקל.
הסרט מפורסם בשימושו במוזיקה קלאסית במקום פסקול מקורי. "כה אמר זרתוסטרא" של ריכרד שטראוס וואלס "הדנובה הכחולה" של יוהאן שטראוס נקשרו בתודעת הצופים אופן בלתי נפרד עם הסרט, בייחוד הראשונה, שלא הייתה ידועה לציבור הרחב לפני הסרט. קובריק השתמש גם במוזיקה מאת המלחין האוונגרדי העכשווי, ג'רג' ליגטי, זאת על אף שחלק מהיצירות שונו ללא הסכמת ליגטי. הופעתם של "אטמוספירות", "לוקס אטרנה", ו"רקויאם" בפסקול של "2001" הייתה החשיפה המסחרית הרחבה הראשונה של עבודותיו של ליגטי. שימוש זה של מוזיקה תוכניתית לא תוכנן מראש. קובריק מינה בתחילה את המלחין אלכס נורת' שיכתוב פסקול מקורי באורך מלא לסרט, אך קובריק נקשר כל כך לפסקול הזמני שהוא הרכיב בזמן העריכה, שהוא שמט את רעיון הפסקול המקורי לחלוטין.
על אף שבסופו של דבר הסרט הפך להצלחה כבירה, דבר זה לא קרה בצורה מיידית. תגובת המבקרים הראשונית הייתה עוינת במיוחד, עם מבקרים שתקפו את חוסר הדיאלוגים בסרט, קצבו האיטי, ועלילתו הבלתי מובנת. דעת הקהל בקרב הצעירים–בייחוד קהל תרבות הנגד של שנות ה-60, שאהב את סצנת המסע הבין-כוכבי בסרט, הנראה כמסע פסיכדלי אל הגבולות האין-סופיים של היקום–הפכו את הסרט ללהיט. למרות מועמדויות רבות בתחום הבימוי, הכתיבה, וההפקה, פרס האוסקר היחיד שקובריק אי פעם זכה בו, היה עבור הפיקוח על האפקטים המיוחדים ב"2001: אודיסיאה בחלל". למרות זאת, רבים בימינו מחשיבים את "2001" כסרט המדע הבדיוני הטוב ביותר שנעשה אי פעם, והוא מופיע באופן קבוע בין עשרת המקומות הראשונים בדירוגים של הסרטים הטובים.
באופן אומנותי, "2001" היה שינוי ביחס לסרטיו הקודמים של קובריק. הוא כולל רק 45 דקות של דיאלוגים לכל אורך שעתיים ועשרים הדקות שהוא אורך. הדיאלוג היום-יומי והשגרתי למדי, תופס מקום משני לצד התמונות והמוזיקה. הדיאלוג הזכור ביותר בסרט מתרחש בין מחשב החללית "האל" לבין האסטרונאוט דייוויד באומן. מספר צופים טענו כי קובריק מצייר עתיד בו החברה האנושית מנותקת, וחייה בסביבה סטרילית המונעת על ידי מכונות. הסיום המבלבל והמעורפל של הסרט ממשיך לרתק צופים ומבקרים עד היום. לאחר סרט זה, קובריק מעולם לא התנסה בקיצוניות רבה כל כך באפקטים מיוחדים או בצורות עלילה; עם זאת, סרטיו הבאים יישמרו על סוג מסוים של אי-בהירות.
הפרשנויות ל"2001: אודיסיאה בחלל" הן רבות ומגוונות. על אף שיצא לאקרנים בשנת 1968, הוא עדיין מעורר ויכוחים בימינו. כאשר מבקר הסרטים ג'וזף גלמיס שאל את קובריק על משמעות הסרט, קובריק השיב:
"2001: אודיסיאה בחלל" הוא אולי סרטו רב-ההשפעה והמפורסם ביותר של קובריק. סטיבן ספילברג כינה אותו המפץ הגדול של דורו, בהשפעתו על ההתמקדות תשומת הלב במרוץ לחלל. הוא בישר את התפוצצות שוק הסרטים בסוגת המדע הבדיוני שהתרחשה 9 שנים מאוחר יותר, והתחילה עם יציאתם של "מלחמת הכוכבים" ו"מפגשים מהסוג השלישי" לאקרנים.
שנות ה-70.
תפוז מכני.
אחרי "2001", ניסה קובריק להתחיל הפקה של סרט על חייו של נפוליאון בונפרטה. אך לאחר שנכשל בהשגת מימון, הוא פנה לחיפוש אחר הפקה שאותה יוכל לסיים מהר בתקציב מוגבל. לבסוף התפשר קובריק על "תפוז מכני" (1971). הפרשנות שלו לרומן של אנתוני ברג'ס הוא התחקות אפלה ומזעזעת אחר אלימות בחברה האנושית. הסרט הופץ בתחילה בארצות הברית עם דירוג צפייה X, האוסר על צפייה מתחת לגיל 17, ועורר מהומה ניכרת.
הסיפור מתרחש בגרסה עתידנית של בריטניה, אשר היא גם רודנית וגם שרויה בכאוס. הדמות המרכזית הוא נער בריון בשם אלכס דלארג' (מלקולם מקדואל), שיחד עם חבריו הוא מענה, מכה, גונב, ואונס, כל זאת בעליזות ובלי ייסורי מצפון וחרטות. הכאתה ורציחתה של אישה מבוגרת על ידו, שולחת אותו לכלא בסופו של דבר. אלכס עובר טיפול סלידה ניסיוני, בשם שיטת לודוביקו, שמרסן את נטיותיו האלימות, אף על פי שהוא מאבד את חופש הבחירה המוסרי שלו. בהדגמה פומבית של הצלחת השיטה, אלכס מטופל באכזריות אך אינו משיב מלחמה; הטיפול הפך אותו לתת-אנושי. הוא הותנה נגד מוזיקה קלאסית, אהבתו שהייתה תכונתו האנושית היחידה, וכנראה כל דחפו המיני נעלם. בהמשך אנו רואים רמזים שהקידום של הטיפול הונע בגלל סיבות פוליטיות. לאחר ששוחרר, הוא נמצא על ידי חבריו לשעבר שבגדו בו ושעתה הם שוטרים, והם מכים אותו ללא רחמים.
לאחר מכן הוא מגיע לביתו של הוגה דעות פוליטי שבז "לעידן המודרני" ושמבין בתחילה את מצוקתו של אלכס, עד אשר הוא מזהה את אלכס כאיש הצעיר אשר אנס באכזריות את אשתו ושיתק אותו מספר שנים לפני כן. משלב זה אלכס נעשה פיון במשחק פוליטי.
החברה בסרט נתפסת לעיתים כקומוניסטית (כפי שהוצג על ידי מייקל סימנט בריאיון עם קובריק, אף שהוא לא חש כך) בעקבות הקשרים הקלים שלה לתרבות הרוסית. לעגה של הנוער יש אוצר מילים רוסי גדול, שיכול להיות מיוחס לברג'ס. יש מספר הוכחות שרומזות שהחברה היא סוציאליסטית, או אולי חברה העוברת מסוציאליזם שמאלני כושל, אל עבר חברה ימנית, או אף פשיסטית. ברומן, ברחובות יש ציורים של אנשים עובדים בדומה לסגנון האומנות הסוציאליסטי הרוסי, ובסרט, יש ציור קיר סוציאליסטי עם גסויות מקושקשות עליו. כמו כן, מגוריו של אלכס צולמו במבנה מקורי של מפלגת הלייבור הבריטית אשר יצא מכלל שימוש (כפי שמקדואל מעיר בפרשנויות בהוצאת ה-DVD), והכתובת "בניין דירות עירוני 18A, אגף צפון" מרמזת על שיכון בסגנון סוציאליסטי. מאוחר יותר בסרט, כאשר הממשלה הימנית החדשה לוקחת את השלטון, האווירה בהחלט יותר סמכותית מאשר הרוח האנרכיסטית של ההתחלה. תגובתו של קובריק לשאלתו של סימנט נשארה מעורפלת בנוגע לאיזה בדיוק סוג חברה זו. הוא האמין שהסרט מציג השוואות בין הקיצונים הימניים והשמאליים בספקטרום הפוליטי, ושיש הבדל מזערי ביניהם. קובריק הצהיר, "השר, בגילום אנתוני שארפ, הוא בבירור דמות של הימין. הוגה הדעות, פטריק מגי, הוא משוגע של השמאל...הם שונים רק באמונתם. קשה להבחין בהבדלים בין כוונתם ומטרתם."
קובריק צילם את הסרט במהירות וכמעט כל אתרי הצילום נמצאים בתוך לונדון או בקרבתה. למרות הטבע הפחות טכנולוגי של הסרט לעומת "2001: אודיסיאה בחלל", הפגין קובריק את כישרונו ביצירת חידושים והמצאות; בנקודה אחת, הוא זרק מצלמה ישנה מגג של בניין כדי להשיג את האפקט שרצה. ליצירת הפסקול, שכר קובריק את מלחינת המוזיקה האלקטרונית ונדי קרלוס – שהזדהתה כגבר באותו זמן והייתה ידועה בשם וולטר קארלוס – כדי שתכתוב עיבוד ליצירות קלאסיות מפורסמות (כגון הסימפוניה התשיעית של בטהובן), עבור סינתיסייזר אנלוגי מסוג "Moog".
פרט רב חשיבות בעלילה הוא העובדה שהדמות הראשית, אלכס, מחבבת מוזיקה קלאסית, ושטיפול הלודוביקו שוטף המוח מפתח אצלו התניה כנגד מוזיקה קלאסית. לכן, היה זה אך טבעי לקובריק להמשיך את המסורת, שהתחילה ב"2001: אודיסיאה בחלל", ולתת גם בסרט זה מקום מרכזי בפסקול למוזיקה הקלאסית. אף על פי כן, בסרט זה, מוזיקה קלאסית מלווה סצנות של מהומות אלימות ומיניות כפייתית לעומת טיסות חלל חינניות ונוכחות חייזרים מסתורית. סצנת אלימות בהילוך-איטי בסרט, היא כוריאוגרפיה לפתיחה של האופרה "העורב הלקחן" מאת רוסיני. ברג'ס, בהקדמה לעיבוד הבימתי שלו לספרו, אמר שבסופו של דבר, מוזיקה קלאסית היא מה שגאלה את אלכס.