ב-4 במרץ 1941 הגיעה לליכטהיים ידיעה מדאיגה והוא מיהר לדווח כי כשבעים אלף מיהודי הפרוטקטורט של בוהמיה ומוראביה (לשעבר החלק המערבי של צ'כוסלובקיה) גורשו לטרזיינשטט. ליכטהיים הזהיר כי למגורשים צפוי "מוות איטי, ברעב כפי שקורה בגטאות ורשה ולודז'" ולדבריו "מזימה זו היא חלק מתוכנית של הנאצים להשמיד את היהודים ברייך הגרמני הגדול עד תום המלחמה". בשם "הרייך הגרמני הגדול" (Grossdeutsches Reich) כינו הנאצים את גרמניה והשטחים דוברי הגרמנית שסופחו לה, אוסטריה ומערב צ'כוסלובקיה. בשנת 1943 הפך שם זה להיות לשמה הרשמי של גרמניה הנאצית. ליכטהיים הוסיף כי מגורשים אלה "לבטח יושמדו לפני תום המלחמה ורק מעטים יוותרו בחיים".
מצב היהודים הוחמר עם פלישת הנאצים ליוגוסלביה באפריל 1941 שבעקבותיה החלה השמדת היהודים בקרואטיה על ידי ממשלת הבובות הפרו-נאצית של משטר האוסטאשה.
עם פלישתם של הנאצים לברית המועצות ביוני 1941 החל רצח המוני של היהודים על ידי האיינזצגרופן שהפך במרוצת 1942 למימושו של הפתרון הסופי - ההשמדה הטוטאלית של היהודים. ב-4 בספטמבר 1941 הגיעה לליכטהיים ידיעה מדאיגה כי 9,000 מיהודי קרואטיה נמצאים במחנות עבודת כפייה ומצבם נואש, והוא דיווח על כך לירושלים. בדיווח מיום 20 באוקטובר 1941 הודיע ליכטהיים כי אלפים מיהודי גרמניה, וינה ופראג גורשו מזרחה לגטאות בפולין לעבודות כפייה בתנאים של הרעבה ויחס ברוטלי והוסיף כי הקהילות היהודיות במה שהנאצים כינו "הרייך הגרמני הגדול", גרמניה והשטחים שסופחו לה, חיות אף הן בתנאים איומים.
במברק ששיגר ב-8 בנובמבר 1941 אל ד"ר חיים ויצמן קרא ליכטהיים למנהיגים הציונים לשקול פרסום בינלאומי על דבר ההשמדה. כעבור יומיים שיגר ליכטהיים איגרת למזכיר הסוכנות היהודית בלונדון ובה תיאר את הגורל הצפוי לדעתו ליהודים שגורשו ממרכז אירופה: רעב, מגפות והתעללות. הוא ציין כי רק מיעוט של צעירים וחזקים ישרוד. לאלה שגורשו למזרח, אמר ליכטהיים באיגרתו, צפוי רצח מלווה בעינויים.
לדעת ליכטהיים היו יכולות בעלות הברית, בשלב זה, לפעול לפחות בדרך של מחאות ועידוד מוסרי וכן לפעול בדרך של אזהרה לחוליה החלשה, גרורותיה של גרמניה, צרפת של וישי, רומניה, הונגריה, קרואטיה וסלובקיה, כי תשאנה באחריות למעשיהן.
ב-11 בפברואר 1942 שיגר ליכטהיים איגרת לארתור לוריא, מזכיר ועד החירום של ציוני אמריקה (American Zionist Emergency Council), ובה מסר על מצבם ההולך ומחמיר של יהודי אירופה. הוא תיאר את גורלם בנימה של ייאוש וציין כי ככל שהמלחמה תימשך "ברור כי מספר הקורבנות היהודים ילך ויגדל" וסיים "מתינו בסופה של מלחמה זו לא ימנו אלפים או מאות אלפים, כי אם מיליונים אחדים". לוריא התרשם כי יהודי ארצות הברית והציבור האמריקאי לא יפעלו רבות להצלת יהודי אירופה. ב-25 בספטמבר 1942 כתב לליכטהיים "למרבה הצער לא חלה כאן התעוררות של ממש במצפון הציבור ביחס לנושא זה...נפוצים בוודאי מידע מסוים ותחושה של אימה וחוסר אונים לנוכח האסון, אך במה שנוגע לכלל הציבור האמריקאי - הרי אף שמפעם לפעם מתפרסמות ידיעות הדנות בגירוש ובטבח, העניין כולו רחוק מעיניו, ההתעניינות מתרכזת, אולי באורח בלתי נמנע במאורעות הקרובים לו יותר". לוריא הוסיף וכתב לליכטהיים כי תמונת מצב יהודי אירופה שתיאר ליכטהיים "היא בגדר לא תיאמן" וכי איגרתו של ליכטהיים הותירה אצלו "תחושה של יאוש כמעט מוחלט".
באותה תקופה פעל בפולין תעשיין גרמני אנטי-נאצי בשם אדוארד שולטה כמנהל חברת מכרות גרמנית. אזור פעולתו היה בשלזיה, בקרבת מקום למחנה ההשמדה אושוויץ. במסגרת תפקידו נסע לעיתים קרובות לשווייץ, ובהיותו שם מסר מידע לשירותי המודיעין של בעלות הברית. ב-29 ביולי 1942 עלה שולטה על רכבת מפולין לשווייץ, בנסיעה שמטרתה הייתה לחשוף בפני הארגונים היהודיים בשווייץ, ודרכם בפני בעלות הברית, את דבר ביצועו של "הפתרון הסופי" להשמדתם של כל יהודי אירופה באמצעות הגז ציקלון בה. בהגיעו לשווייץ נפגש שולטה בציריך עם איש עסקים יהודי, שעמו היו לו קשרי עסקים, וגילה לו את הסוד הנורא. הידיעה הגיעה לגרהארט ריגנר, נציג הקונגרס היהודי העולמי בשווייץ. ריגנר עמד על חשיבות הידיעה ועל חומרתה, והעבירה במברק שלימים קיבל את הכינוי "מברק ריגנר" לידיעת ממשלות בעלות הברית. במקביל העביר ריגנר את תוכן המסר של שולטה לידיעתם של ליכטהיים והנציג הנוסף של הסוכנות היהודית בשווייץ, חיים פוזנר, והם הביאו את המידע לידיעת חיים ברלס, מנהל מחלקת העלייה של הסוכנות היהודית, שהעבירהּ לידיעת הנהלת הסוכנות בירושלים. הידיעה הגיעה לסוכנות בשיאה של התקופה שכונתה לימים "מאתיים ימי חרדה", כאשר כוחות קורפוס אפריקה של הגנרל ארוין רומל התקדמו לכיוון תעלת סואץ וביישוב היה חשש כבד לכיבוש הארץ על ידי הנאצים. הנהלת הסוכנות שקלה והחליטה שלא לפרסם את המידע באותם חודשי חרדה, כדי שלא לעורר פאניקה, ומשום הקושי להאמין במידע המחריד.
בראשית נובמבר 1942 חלפה החרדה לגורל היישוב כאשר הבריטים ניצחו את כוחותיו של רומל בקרב אל-עלמיין השני. סמוך לאחר מכן הגיעה לארץ ישראל קבוצה מאנשי היישוב שהוחזרו מאירופה הנאצית. הקבוצה כללה 69 יהודים שעזבו את פולין בשיאה של תקופת ההשמדה והם אישרו את המידע על ההשמדה הטוטאלית. בשלב זה, לאחר שחלפה סכנת כיבוש הארץ על ידי הנאצים, החליטה הנהלת הסוכנות לפרסם הודעה רשמית על דבר ההשמדה, ופרסמה ב-22 בנובמבר 1942 הודעה שלפיה נתקבלו ידיעות "ממקורות מהימנים ומוסמכים" שהנאצים החלו במסע השמדה שיטתי של יהודי פולין. הנהגת היישוב הכריזה על שלושה ימי אבל מ-30 בנובמבר עד ל-2 בדצמבר 1942. נערכו הפגנות ועצרות עם ברחבי הארץ, בוטלו כל הצגות הקולנוע ברחבי הארץ והעיתונים הופיעו כשעמודיהם הראשונים נתונים במסגרות שחורות.
ב-15 במרץ 1943 כתב ליכטהיים איגרת לירושלים שבה הודיע, על פי ידיעות שהגיעו מברלין לז'נבה, כי יהדות גרמניה חוסלה סופית. לדבריו: "שרידיה האחרונים של הקהילה היהודית נעלמו עכשיו ואינם...נעצרו במצוד פתאומי וגורשו...שרידיה של מה שהייתה לפנים הקהילה היהודית - גרמנית...אין כמעט תקווה כי נשמע דבר על אודותיהם אי פעם".
באיגרת זו העביר ליכטהיים גם מידע שהגיע לז'נבה מהולנד ומסר כי מספר המגורשים מהולנד הגיע ל-80-90 אלף יהודים. ליכטהיים היה חדור דאגה לגורל היהודים שחיו עדיין מחוץ לטווח הגירושים הישיר של הנאצים. ב-13 באפריל 1943 כתב ליכטהיים לירושלים: "לא נותר לי אלא לקוות כי לא יחול שינוי לרעה באיטליה ובהונגריה - מדינות הציר היחידות שקהילותיהן היהודיות עדיין בטוחות למדי, אולם אין לדעת מה יביא איתו יום המחרת".
השינוי לרעה במצבם של יהודי איטליה התרחש ב-25 ביולי 1943 כאשר בניטו מוסוליני הודח והחלה פלישת בעלות הברית לאיטליה, שעליה הגיבו הגרמנים בכיבוש צפון איטליה ומרכזה. ליכטהיים וגרהארט ריגנר שלחו מברק לניו יורק, ובו נאמר: "האירועים האחרונים באיטליה והנסיגה הקרובה של כוחות איטלקיים מהאזור בצרפת המוחזק על ידי האיטלקים מבשרים סכנה חמורה ליהודים הרבים המרוכזים באזור זה". ואכן שואת יהודי איטליה ושילוחם להשמדה החלו.
ליכטהיים המשיך לרכז מידע ולנתחו. במברק קודר ששיגר לירושלים ב-25 בספטמבר 1943 הוא סקר את קצב ההשמדה ונקב במספרי המגורשים, שנשלחו לכאורה לעבודה והוסיף: "והרי אתם יודעים מה פירושו של דבר לגבי רובם".
ב-19 במרץ 1944 נכבשה הונגריה, שהייתה עד אז בעלת בריתם של הנאצים, על ידי הגרמנים. ליכטהיים הבין כי גם גורלם של יהודי הונגריה נחרץ.
בעקבות דו"ח ורבה-וצלר, שהופץ בעולם במאי 1944, נתגלה לעולם לראשונה סודו של אושוויץ. עד אז דובר על שילוחם של היהודים ל"יעד בלתי ידוע" וסברו כי אושוויץ בירקנאו אינו אלא מחנה עבודה אחד מני רבים. עתה נתברר כי זהו מרכז הרצח הגדול באירופה. ב-19 ביוני 1944 הבהיר ליכטהיים במברק לירושלים: "אנו יודעים עתה בדיוק מה אירע והיכן אירע הדבר". ליכטהיים הוסיף: "אכן יש בבירקנאו מחנה עבודה...כמו במקומות רבים בשלזיה העילית...אך בנוסף למחנות העבודה עצמם יש יער של עצי לבנה ליד בירקנאו...שבו בוצעו ההמתות ההמוניות הראשונות בשיטה "פרימיטיבית" למדי, ואילו מאוחר יותר הן בוצעו במחנה העבודה בעצמו בעזרת כל המתקנים המדעיים הדרושים למטרה זו, כלומר בבניינים שנבנו במיוחד לתכלית זו עם תאי גאז ומשרפות".
עתה גם נתברר לליכטהיים כי אכן מתבצע חיסולם של יהודי הונגריה. ב-26 ביוני 1944 הודיע באיגרת לירושלים כי כל מחוזות הונגריה הצפונית והמזרחית הם עתה "יודנריין". הוא הוסיף: "אפילו מבודפשט הגיעו אלינו מכתבים המספרים, כי כבר אפסה תקוותם של ידידינו כי יינצלו. למעשה הם שולחים לנו ברכת פרידה". הוא המשיך וכתב כי מהונגריה מגורשים מדי יום 10,000 עד 12,000 איש אל מחנות המוות". באיגרתו קרא ליכטהיים לנקוט פעולת תגמול נגד הנאצים כדרך היחידה שיכולה להפסיק את הקטל. כן קרא ליכטהיים לתת פרסום רב לעובדות על אודות ההרג ולהזהיר את ממשלת הונגריה כי תשא באחריות לרצח ההמונים.