ב-14 ביוני 1940 תקפו האיטלקים את קניה שהייתה אז מושבה בריטית. כוחות איטלקיים מאריתריאה תתחת פיקודו של לואיג'י פרושי תקפו בסודאן וכבשו את קסאלה. האיטלקים תקפו גם את סומלילנד וכבשו את ברברה. ביוני פלשו האיטלקים למויאלה שבקניה, וכבשו בסיס בריטי בשם פורט הרינגטון, לאחר לחימה שנמשכה חמישה ימים. אולם לאחר מכן עברו האיטלקים למגננה והבריטים פתחו בהתקפה בשצף קצף, הגנרל הבריטי ויליאם סלים הדף את הכוחות האיטלקיים שהתבצרו בסודאן, במקביל עודד צ'ארלס אורד וינגייט מרידה אתיופית. הקיסר הגולה היילה סלאסי חזר לאתיופיה, ונשא נאומים חוצבי להבות בעד שחרור אתיופיה מהכובשים, והמרד פרץ בכל עוזו בעוד הבריטים מספקים למורדים נשק וציוד. הבריטים הבקיעו מקניה וסודאן לאריתריאה, ולאחר כיבוש מאסאווה גורשו האיטלקים לחלוטין מארץ זו. ב-16 במרץ 1941 כבשו הבריטים חזרה את ברברה. הבריטים כבשו גם את אתיופיה וסומליה וב-27 בנובמבר 1941 גורשו האיטלקים לחלוטין ממזרח אפריקה.
ב-10 באוגוסט הוחלט במטכ"ל האיטלקי על השקת פלישה למצרים. מוסוליני הודיע למפקד הכוחות האיטלקיים בלוב רודולפו גרציאני (Rodolfo Graziani) להכין את כוחותיו לפלישה בספטמבר הקרוב. גרציאני התנגד בתחילה אולם נכנע בסופו של דבר והסכים. ב-9 בספטמבר, פתח חיל האוויר המלכותי האיטלקי בהפצצה על ערי הגבול המצריות, הבריטים מצידם נקמו בהפצצת טוברוק שבלוב. עוד באותו היום נע גרציאני עם הארמייה העשירית לאורך החוף אל סידי בארני. הוא הגיע לשם ב-16 בספטמבר ובשל בעיות לוגיסטיות נאלץ לעצור ולהתחפר בעמדותיו. יחד עם זאת, המחנות היו רחוקים אלה מאלה, ויוול הבחין בכך, וב-8 בדצמבר פתחו הבריטים ב"מבצע מצפן" (Operation Compass), במהלכו איגפו הבריטים את האיטלקים, ותקפו את לוב. האיטלקים היו מופתעים והבריטים קצרו ניצחונות. המפקד הבריטי ריצ'רד אוקונור רצה להמשיך ולכבוש את בנגאזי, אולם נאלץ להפריש חלקים מכוחותיו כדי לשולחם למזרח אפריקה, מה שעיכב את המבצע כולו. בפברואר של שנת 1941 הסתיים המבצע, 130,000 חיילים איטלקיים נפלו בשבי, והדרך לסיום הכיבוש של המושבות האיטלקיות הייתה פתוחה בפני הבריטים, אולם ראש ממשלת בריטניה וינסטון צ'רצ'יל הורה על עצירת הכוחות, והעברת חלק מהם ליוון כדי למנוע את נפילתה. לימים נטען שאילו לא עשה כך, היו הבריטים כובשים את כל צפון אפריקה, ומונעים גם מהגרמנים לנחות שם אולם אז עבר ניהול המערכה לידי הגנרל הגרמני ארווין רומל שפיקד על כוחות השריון הגדולים של קורפוס אפריקה. יחד עם זאת, הכוח העיקרי של מדינות הציר בצפון אפריקה היה עדיין איטלקי. בתחילה נחל רומל הצלחות וכוחותיו הגיעו לגבול מצרים תוך שבועיים. מתקפה בריטית נוספת נכשלה ורומל עשה את דרכו לאל-עלמיין. הצלחה זו גרמה למוסוליני להאמין שהסוף קרב, הוא טס לצפון אפריקה מתוך כוונה להיכנס כמנצח לבירת מצרים, המתין שלושה שבועות וטס חזרה לרומא. בפיקודו של הפילדמרשל ברנרד לו מונטגומרי הושג ניצחון בקרב אל-עלמיין השלישי באוקטובר 1942. ניצחון זה התרחש במקביל למבצע לפיד, הנחיתה האמריקנית בצפון אפריקה הצרפתית ובמקביל לניצחון הרוסי בקרב סטלינגרד שהוריד משמעותית את המורל של כוחות הציר.
המערכה ביוון.
ממלכת יוון הייתה מטרה פוטנציאלית עבור מוסוליני כדי לפצות על הכשלונות באפריקה ועל המשבר הכלכלי והחברתי החמור. ב-15 באוגוסט 1940 הטביעה הצוללת האיטלקית "דלפינו" את הסיירת היוונית "אלי". ביוון ידעו היטב מי האשם בתקיפה, אולם חששו מהאיטלקים. על כן מקורות רשמיים ביוון ציינו שבתקיפה אשמה "צוללת ממקור לא ידוע". ב-28 באוקטובר הגיש שגריר איטליה ביוון עמנואלה גראצי אולטימטום ליואניס מטאקסס ראש ממשלת יוון, מטאקסס נדרש לאפשר לכוחות איטלקיים להשתלט על "נקודות אסטרטגיות" ביוון שלא פורטו. מטאקסס סירב והכריז את משפטו המפורסם "אם כך זוהי מלחמה" (אירוע זה ידוע בכינוי יום האוחי). תוך כמה שעות נעו כוחות איטלקיים מאלבניה ליוון, האיטלקים נהנו מעדיפות מספרית, אולם קרקע יוון הייתה בוצית וסלעית והאיטלקים לא נעזרו במורי דרך שהכירו את השטח. מולם עמדו יוונים בעלי מורל גבוה שהכירו היטב את השטח. מפקד צבא יוון היה אלכסנדרוס פאפאגוס. ב-1 בנובמבר כבשו האיטלקים את קוניצה והגיעו לקוו ההגנה היווני העיקרי, ההתקדמות האיטלקית האטית כמו גם כישלון חיל האוויר האיטלקי לפגוע בקווי האספקה היווניים אפשר ליוונים להזרים ללא הרף כוחות חדשים לחזית. בולגריה שהבטיחה סיוע ישבה בחוסר מעש ולפיכך העבירו היוונים כוחות נוספים מהחזית הבולגרית לזירה האיטלקית. היוונים פרצו דרך מקדוניה אל הגבול האלבני וכבשו את קורצ'ה, האיטלקים מצדם מצאו עצמם מתגוננים כעת על אדמת אלבניה.
מוסוליני ריכז באלבניה כוחות גדולים, במטרה להכריע את היוונים במהירות האפשרית, כדי שהוורמאכט לא יתערב ויגזול ממנו את תהילת הניצחון. הבריטים מצדם העניקו ליוון כל סיוע אפשרי. ב-9 במרץ 1941 פתחו האיטלקים ב-"מבצע פרימוורה" (אביב), בפיקודו של מוסוליני בעצמו. ההתקפה נכשלה ותוך שבוע נהרגו 12,000 איטלקים ומוסוליני הורה על פינוי אלבניה.
לאחר ההפיכה הפרו-בריטית ביוגוסלביה, פתחו הגרמנים ב-"מבצע מריטה", כדי למנוע חזית יוגוסלבית-יוונית-בריטית-רוסית שתוכל להכריע את איטליה ומשם להבקיע דרך אוסטריה היישר לגרמניה. בולגריה הצטרפה גם היא למלחמה נגד יוון, ואפשרה לגנרל הגרמני וילהלם ליסט מעבר חופשי דרך ארצה היישר אל תראקיה בצפון יוון. היוונים נלחמו באומץ רב, אולם מצודותיהם בצפון נפלו בזו אחר זו מול הכוח הגרמני-בולגרי העדיף. ב-9 באפריל נפלה סלוניקי, ב-18 באפריל פינו בעלות הברית את הבלקן. ב-20 באפריל נכנעו אחרוני החיילים היוונים בפני הגרמנים. מוסוליני זעם על כך שהכניעה התבצעה בפני הגרמנים ולא בפני האיטלקים ודרש שהיוונים ייכנעו פעם נוספת בפניו, והם אכן עשו זאת ב-23 באפריל. יוון חולקה בין גרמניה איטליה ובולגריה. האיטלקים, איבדו למעלה מ-102,000 חיילים. 13,755 נהרגו, 50,784 נפצעו ו-25,067 נעדרו. לכך יש להוסיף 12,368 חיילים שסבלו מפגיעות קור חמורות. היוונים לעומת זאת, איבדו מתוך כוח שכלל כ-235,000 חיילים, 15,700 הרוגים ונעדרים בלבד.
המערכה בברית המועצות.
יחסיו של מוסוליני עם ברית המועצות היו תקינים למדי, אולם אז ב-22 ביוני 1941 פתחו הגרמנים במבצע ברברוסה. מוסוליני היסס להצטרף לאור הכשלונות ביוון ובאפריקה, אולם היטלר הבטיח ניצחון מהיר. הונגריה, רומניה, בולגריה, סלובקיה, קרואטיה, רומניה פינלנד ואפילו הדיוויזיה הכחולה הספרדית הצטרפו גם הם לפלישה. מוסוליני הבין שאם לא ימהר להצטרף אזי במקרה של ניצחון יחלקו כולם את השלל בלעדיו. בתחילה נשלחו נשלחו כ-59,000 לוחמים לחזית, אולם בהמשך הוחלט על הקמת הארמייה השמינית של הצבא המלכותי האיטלקי (Armata Italiana in Russia) שכללה עוד כמעט 200,000 חיילים שנשלחו לרוסיה. ביולי 1942 הגיעו יחידות חלוץ מתוך הארמייה אל קו החזית באזור נהר הדון העליון, והחלו בהתארגנות. באוגוסט נטלה אוגדת הרגלים האיטלקית השלישית חלק בקרבות מול יחידות הצבא האדום בסמוך לסראפימוביץ', שם הצליח הצבא האדום לכבוש ראש גשר גדול מדרום לדון. הגנרל איטלו גריבולדי החליף את ג'ובאני מסה בפיקוד על הכוחות האיטלקים, מאחר שלאחרון היו חילוקי דעות עם מוסוליני בדבר היקף הפעילות האיטלקית בחזית המזרחית. הארמייה צוידה ב-976 תותחי שדה, 387 תותחים אנטי טנקים, 276 תותחי נ"מ, 874 מרגמות 45 מילימטרים, 423 מרגמות 81 מילימטרים, 25,000 סוסים, 17,000 נושאי גייסות וכלי רכב, 4,470 אופנועים, 2,657 תתי מקלעים ו-1,742 מקלעים. מרבית הארמייה נמחקה בקרב סטלינגרד ושרידיה הוחזרו לאיטליה באפריל 1943.
המערכה בסיציליה.
בעלות הברית תכננו פלישה גדולה לסיציליה, זאת במטרה להסיח את דעת הגרמנים האיטלקים מהפלישה המתוכננת לצרפת, וגם להחליש את מעורבותם של אלו מהנעשה בים התיכון. בעלות הברית ריכזו 160,000 חיילים בריטים, אמריקאים, וקנדים, תחת פיקודם של הגנרלים הבריטים אלכסנדר, ומונטגומרי, והגנרלים האמריקאים פטון ואייזנהאואר. מולם רוכזו 270,000 גרמנים ואיטלקים תחת פיקודם של הגנרלים הגרמנים אלברט קסלרינג והאנס הובה. המבצע כונה "מבצע האסקי", ובסופו כבשו בעלות הברית את האי כולו. הגרמנים הצליחו אמנם להוציא את מרבית כוחותיהם בטרם נפילת האי, אולם האי הבטיח לבעלות הברית עליונות אסטרטגית בחופי איטליה.
המערכה על איטליה.
בעקבות הכישלון בסיציליה והפצצה כבדה על רומא, יזמו שני פוליטיקאים בכירים דינו גראנדי וגליאצו צ'אנו, כינוס של "המועצה הפשיסטית העליונה" ב-24 ביולי 1943. בתום דיונים שנמשכו כ-9 שעות, הצביעה המועצה פה אחד על הדחתו של מוסוליני והחלפתו בפייטרו באדוליו. זה האחרון הבין שמבחינת איטליה המלחמה אבודה, ופתח בשיחות חשאיות עם בעלות הברית, שבסופן סוכם שאיטליה תיכנע ללא תנאי ותצטרף ללחימה נגד גרמניה. אולם באופן רשמי שמרה איטליה על בריתה עם גרמניה. היטלר ידע על המגעים, ושיגר כוחות צבא לאיטליה. ב-8 בספטמבר הודיע באדוליו רשמית על כניעתה של איטליה, היטלר נתן הוראה במהירות לחיילים הגרמנים הנמצאים בשטחה של איטליה להשתלט על הארץ. הללו השתלטו על רומא, באדוליו נמלט, והצבא האיטלקי התפרק בהיעדרו. תוך זמן קצר שלטו הגרמנים במרכז איטליה ובצפונה.