בין השנים 1867–1869 נסללה הדרך מחדש כדרך עפר והוכשרה למעבר עגלות, על רקע הגידול בתיירות הצליינית שבא עקב משטר הקפיטולציות ושיפור מעמדה של האוכלוסייה הנוצרית בארץ ישראל. הפקודה לסלילת הדרך הוצאה על ידי הסולטאן עבד אל־עזיז, והסלילה נעשתה במימון השלטון יחד עם עבודת כפייה של תושבי הכפרים בסמוך לדרך. הדרך נסללה באיכות נמוכה, ועל כן נדרשו פעולות תחזוקה שוטפת זמן קצר לאחר סיום סלילת הדרך. הנסיעה בדרך ארכה כ־10 שעות. אחד הנוסעים הראשונים בעגלה בדרך החדשה היה פרנץ יוזף הראשון, קיסר אוסטריה, שביקר בארץ ב־1869. סלילת הדרך פתחה תקופה של תחרות בין משכירי בעלי חיים לרכיבה ובין בעלי עגלות, אך בהדרגה דחקו בעלי העגלות את משכירי בעלי החיים, למעט בתחום המשא שם נשמרה העדיפות של הגמל כבהמת משא.
זמן הנסיעה בעגלה מיפו לירושלים היה נמשך כיום וחצי על פי רוב, כאשר תחנות בדרך היו ברמלה, לטרון (מלון המכבים), שער הגיא ובמוצא. מטעמי אבטחה, היו מספר עגלות נוסעות בשיירה. בדרך נגבה מס מעבר, שנגבה על ידי גובה מיוחד שקנה את תפקידו בחכירה. מס המעבר היה דיפרנציאלי לפי אמצעי התחבורה (מחמור ועד עגלה). המס נגבה ב־4 מקומות – ביפו, רמלה, שער הגיא וירושלים. ב־1873 נבנה ח'אן בשער הגיא לטובת הנוסעים. הלינה בח'אן הייתה ללא תשלום, אך כל נוסע היה מחויב לרכוש כוס קפה במקום, ובדרך כלל, הנוסעים היו מחליפים שם את הסוסים העייפים שלהם בסוסים רעננים של הח'אן. הלינה בח'אן החליפה את הלינה ברמלה שהייתה מקובלת עד אז, כאשר בח'אן זה התחרה גם מלון המכבים בלטרון. נקודת הריכוז של העגלות בקו יפו-ירושלים הייתה בשער יפו, שהפך לתחנה המרכזית הראשונה של ירושלים.
מאז סלילתה ועד ימינו הפכה דרך זו לדרך הראשית לירושלים. סמוך לזמן סלילת הדרך נבנה קו טלגרף שעבר בסמוך לה, קו שחיבר את ירושלים עם יפו, ומשם אל מחוץ לגבולות ארץ ישראל.
התוואי המקורי של הדרך שנסללה יצא מיפו בתוואי כביש 44 של ימינו, ועבר דרך יאזור, בית דג'אן, סאפריה, סרפנד ורמלה. מרמלה המשיכה הדרך בתוואי כביש 424 דרך אל-קובאב ולטרון. חלק זה של הדרך מבוסס במלואו על הדרך הרומית יפו–אמאוס ניקופוליס. מלטרון נכנסה הדרך לתוך נחל נחשון (ואדי עלי) דרך דיר איוב (שער הגיא) עד סאריס (שואבה) (חלק זה עובר בתוואי שונה מהדרך הרומית, שעלתה לאזור שואבה דרך נחל אילן הצפוני יותר). מסאריס עברה הדרך על השלוחה הצפונית של נחל כסלון עד אבו גוש. בהמשכה חצתה הדרך את חלקו העליון של נחל כסלון, עלתה לרכס הקסטל, וירדה לאפיקו של נחל שורק עד קאלוניה (מוצא) בקטע דרך תלול ומעוקל שכונה מאוחר יותר "שבע האחיות". מקאלוניא עלתה הדרך בתלילות במעלה רומאים (חלק נוסף של התוואי הרומי העתיק) לאזור גבעת שאול של ימינו, והמשיכה ברחוב יפו עד לשער יפו.
תוואי דרך זה מכיל שני קטעים קשים מבחינה טופוגרפית – החלק הראשון הוא קטע הדרך העובר בנחל נחשון משער הגיא עד שואבה, במהלכו עולה הדרך כ־400 מטרים לאורך כשישה קילומטרים. מלבד המעלה הקשה, קטע זה הוא גם המסוכן ביותר מבחינה ביטחונית היות שהדרך עוברת בתוואי נחל עמוק, כאשר משני צדדיו מתנשאים בגובה ניכר שלוחת משלטים ושלוחת שיירות השולטים על הדרך המתפתלת למרגלותיהם, דבר שהיווה סיכון ביטחוני שבא לידי ביטוי בתקופת המרד הערבי הגדול ובמלחמת העצמאות בשיירות לירושלים. קטע הדרך השני הוא חציית אפיק נחל שורק באזור מוצא, קטע בו ישנה עליה תלולה לכיוון מבשרת ציון והקסטל, כאשר הנסיעה היא לכיוון מערב, ועליה תלולה לאזור גבעת שאול במעלה רומאים, כאשר הנסיעה היא לצד מזרח.
במהלך השנים נוספו קטעים עוקפים לחלקים קשים בחלק המזרחי של הדרך. כך למשל עוד לפני 1890 נסלל התוואי הנוכחי החולף מצפון להר המנוחות והר תמיר בשיפוע נוח יותר, כתחליף לעלייה התלולה של מעלה רומאים. בתקופת המנדט הבריטי, החל מ־1925 הוחל בזיפות הדרך והפיכתה מדרך עפר לכביש. בשנות ה-40 של המאה ה-20 הוחלף קטע הדרך המפותל של שבע האחיות בקטע התוואי הנוכחי העוקף אותו מצפון.
סלילת מסילת הרכבת יפו–ירושלים ב־1892 פגעה באופן משמעותי בהיקף התנועה בדרך, היות שזמן הנסיעה ברכבת היה שליש מזמן הנסיעה בעגלות, והנסיעה ברכבת הייתה נוחה יותר.
בתקופת המנדט הבריטי.
בשנת 1921 תואר הכביש מירושלים ללטרון כבעל איכות נמוכה ומלא בגומות עמוקות.
במהלך המרד הערבי הגדול בתקופת המנדט הבריטי היה כביש זה מסוכן יחסית לנסיעה, בשל מעברו בסמיכות ליישובים ערבים רבים הן בחלקו המערבי (בשפלה), והן בחלקו המזרחי (משער הגיא לירושלים), שם גם עבר הכביש בתוואי נשלט וקל לתקיפה וחסימה. בתקופה זו הוחל בנסיעה בשיירות מטעמי ביטחון, כאשר טנדר נוטרים ליווה את השיירה, ולעיתים יחד עם רכב משטרה בריטי חמוש במקלע. תחנת משטרה בריטית הוקמה בשער הגיא, ותחנות נוטרים הוקמו בסמוך לקסטל ('נחלת יצחק') ובמוצא. מספר מצודות טגארט נבנו בסמוך לכביש: בצומת בית דגן, רמלה, לטרון ואבו גוש.
בשלבים הראשונים של מלחמת העצמאות נעו שיירות בכביש בליווי אנשי ההגנה ולעיתים בליווי בריטי, אך לאחר פברואר 1948 העבירו הבריטים את תנועת רכביהם לתוואי כביש 443 של ימינו, ועל היישוב היהודי היה לספק בעצמו הגנה לנסיעה בכביש. בתקופה זו היו התקפות על התחבורה היהודית הן בחלקו המערבי והן בחלקו המזרחי של הציר, אך בעוד לחלק המערבי היה כביש עוקף דרך רחובות, צומת מסמיה וחולדה, לחלק המזרחי לא היה כל נתיב עוקף, ותוואי הכביש המתפתל בעומק נחל לצד רכסים שולטים הקל את ההתקפה על התנועה בכביש, והקשה על ההגנה על השיירות. דבר זה הוביל לאבדות ניכרות בקרב השיירות, ולאחר מכן עם המעבר לפעולה התקפית לקרבות קשים באזור שער הגיא, קרבות בהם ניתנה הוראה לכבוש את הכפרים הערביים 'בכל מחיר' על מנת לאפשר את פתיחת הדרך לתנועה.
לאחר קום המדינה.
בתחילת קיץ 1948 החזיק צה"ל בחלקו המזרחי של הציר ובחלקו המערבי, אך באזור לטרון כשלו כל ניסיונות ההתקפה והכביש בנקודה זו נשאר בשליטת הלגיון הירדני. ב-7 באוקטובר 1948 נחתם הסכם לפיו ינועו בכביש אוטובוסים ישראלים בליווי משוריינים ישראלים וירדנים וג'יפים של האו"ם. בפועל נסללה דרך עוקפת זמנית – דרך בורמה שהחל באזור קיבוץ הראל, עקף את אזור לטרון מדרום, וטיפס לשלוחת שיירות ובית מאיר (בית מחסיר) דרך תוואי הנחל הקרוי כיום 'נחל דרך בורמה'. עם הרחבת השטח שבשליטת ישראל מדרום ללטרון לאחר מבצע ההר, החלה סלילת כביש הגבורה כנתיב תנועה עוקף לקטע רמלה–לטרון–שער הגיא. הכביש העוקף התבסס על חלקו המזרחי של כביש 44 (מרמלה לצומת נחשון ולצומת שמשון) ועל חלקו הצפוני של כביש 38 (מצומת שמשון לשער הגיא), שם התחבר הכביש העוקף בחזרה לתוואי המקורי. הסכם שביתת הנשק בין ישראל לירדן כלל סעיף בדבר פתיחת הכביש לתנועה יהודית באזור לטרון, אך סעיף זה לא מומש למעשה. רק כיבושה של לטרון במלחמת ששת הימים אפשר את פתיחת הקטע רמלה–לטרון–שער הגיא לתנועה מחדש. בשנות ה-50 התקשה הכביש לשאת את עומסי התנועה שנסעו עליו והתנועה עליו הייתה איטית מאוד בגלל משאיות שנסעו עליו באיטיות רבה ועכבו את שאר הרכבים. הוחל בפריצת כביש בעמק רפאים שיתחבר לכביש 386 ויישא את המשאיות לירושלים, אך פריצת הכביש לא הושלמה.
באמצע שנות ה-60 הוחל בהרחבת הכביש לכביש דו־מסלולי עם הפרדה בין כיווני הנסיעה. בשנת 1965 הושלמה הרחבת קטע הכביש בין מוצא לירושלים ל-4 נתיבים. לצורך הרחבת הכביש הוגבה מפלס הנחל באזור שער הגיא באמצעות מילויו בעפר. מעקף מדרום לקטע שעבר בתוך אבו גוש נפתח ב־1971. התוואי ההררי הוביל לכך שחלקים ניכרים מהדרך הם ללא שוליים או עם שוליים צרים, דבר המוביל לעומסי תנועה ניכרים בכביש במקרה של חסימת נתיב נסיעה עקב תאונת דרכים או תקלה טכנית ברכב. לאורך קטע זה של הכביש, באזור שער הגיא, פזורים ה"משוריינים" – רכבי קרב מתקופת מלחמת העצמאות, אשר נפגעו בדרכם לירושלים הנצורה (למעשה רובם של המשוריינים המקוריים שהיו במקום הוחלפו במהלך שנות ה־60 בשלדות כלי רכב אחרים). חלק מהרחבת הכביש כללה חציבה בצידי הכביש, ובמספר מקרים נחסמה חלק מהדרך לתנועה לזמן קצר עקב מפולות סלעים על הכביש באזור שער הגיא ובאזור אבו גוש. בסמוך לחוות שער הגיא הפריד שטח פתוח את הכביש לשני נתיבים חד סטריים, כאשר במרכז השטח הפתוח שוכן קברו של שייח' עלי.
סלילת הכביש המהיר.