העדר ההסכמה בין היטלר לבין המטה הכללי של הוורמאכט ביחס ליעדי המתקפה המתוכננת בחזית הדרום, השתקף בתוכנית המבצע, שנוסחה באופן מעורפל ויעדיה הסופיים לא הוגדרו. לפי התוכנית שגובשה סופית בראשית אפריל 1942, נועדה קבוצת ארמיות דרום להשמיד את הכוחות הסובייטיים שעמדו מולה, ולהשתלט על השטח שבין נהר הדון בצפון, נהר הוולגה במזרח, ומורדות הרי הקווקז בדרום.
במבוא לפקודת מבצע מס' 41 נכתב, אמנם, שאחד היעדים של המערכה בחזית המזרחית בשנת 1942 הוא: "לכבוש את אזורי הנפט בקווקז ולחצות את רכס הרי הקווקז", אך תוכנית המבצע הגרמנית לא כללה התייחסות לדרך שבה תושג מטרה זו. לפי התוכנית, שנועדה להתבצע בשלושה שלבים, היו הכוחות הגרמניים אמורים לכבוש תחילה את העיר וורונז', לכתר ולהשמיד את הכוחות הסובייטיים ממערב לנהר הדון, ולאחר מכן להתקדם אל העיר סטלינגרד על נהר הוולגה בשתי זרועות, כאשר הזרוע הצפונית תנוע במורד נהר הדון ואילו הזרוע הדרומית תתקדם לאורך נהר הדונייץ ונהר הדון התחתון. בתוכנית לא נכתב במפורש שיש לכבוש את סטלינגרד, והוזכרה האפשרות להסתפק בהפגזה או בהפצצה של העיר "על מנת ליטול ממנה את חשיבותה כמרכז של תעשייה צבאית וכצומת תחבורה".
לאחר ההשתלטות על אזור סטלינגרד נועדו הכוחות הגרמניים, בסיוע מספר ארמיות מצבאות גרורותיה של גרמניה, להקים מערך הגנה, שישתרע ברובו לאורך נהר הדון, מאזור אוריול בצפון עד לנהר הוולגה במזרח, על מנת לאבטח את אגפם השמאלי. נשקלה גם אפשרות להציב כוח עתודה נייד מדרום לרוסטוב, כדי להגן על האגף הגרמני הימני מפני מתקפת נגד סובייטית מכיוון הקווקז.
יעדי השלב הבא של המתקפה הגרמנית נותרו מעורפלים. אפשרות אחת הייתה להתקדם צפונה, לאורך נהר הוולגה, כדי לנתק את הכוחות הסובייטיים המגנים על מוסקבה מעורפם, או לנוע בכיוון צפון-מזרח במטרה לכבוש את מרכזי התעשייה הסובייטית בהרי אורל. אפשרות שלישית הייתה להפנות את הכוח הגרמני העיקרי דרומה, כדי לכבוש את אזור הקווקז, לנתק את אספקת הנפט הסובייטית, ואולי אף לשלוח כוחות דרומה דרך איראן וטורקיה, כדי לחבור לארמיית השריון אפריקה בפיקודו של ארווין רומל, ולהשתלט על מקורות הנפט של האימפריה הבריטית במזרח התיכון.
מתקפת הקיץ הגרמנית נועדה להתחיל בסוף מאי 1942, אך הסתבכות הארמייה ה-11 בקרבות קשים בחצי האי קרים גרמה לדחיות חוזרות ונשנות. ההמתנה לסיום מסע המלחמה בקרים התארכה בשל עמידת הגבורה של מגני סבסטופול שעמדו במצור קשה והחזיקו מעמד עד ראשית יולי 1942.
בה בעת, ערך הצבא האדום מתקפה גדולה באזור חרקוב באמצע מאי, בניסיון לשחרר את העיר מידי הגרמנים. הכוחות הניידים הגרמניים ערכו התקפת נגד והצליחו לכתר ולהשמיד חלק גדול מהכוחות התוקפים במסגרת קרב חרקוב השני. המתקפה הסובייטית נכשלה מבלי שהייתה לה השפעה של ממש על תוכנית המתקפה הגרמנית, אך האבדות הכבדות בכוח אדם ובשריון שספג הצבא האדום במהלכה החלישו מאוד את כוחותיו בחזית הדרומית.
המתקפה הגרמנית נפתחה לבסוף ב-28 ביוני 1942. בסך הכל כוחות הציר שהשתתפו בשלב הפתיחה של "מבצע מקרה כחול", כללו 72 דיוויזיות גרמניות (יותר מ-1.2 מיליון חיילים) ו-30 דיוויזיות רומניות, איטלקיות והונגריות. כוחות אלו היו מצוידים בכמעט 2000 טנקים ותותחי סער והסתייעו בכ-1700 מטוסים מבצעיים.התנגדות הכוחות הסובייטיים התמוטטה בתוך זמן קצר, וכוחות השריון הגרמניים החלו להתקדם במהירות מזרחה כמעט ללא התנגדות. כל הניסיונות ליצור קווי הגנה חדשים כדי לבלום את התקדמות הארמיות הגרמניות נכשלו, משום שמהירות ההתקדמות הגרמנית לא אפשרה לצבא האדום להתאושש ולהתארגן מחדש. מזג האוויר הנוח ופני הקרקע המישוריים אפשרו לכוחות השריון הגרמניים לנצל את יתרונותיהם במלחמת תנועה, ולהפעיל ביעילות את טקטיקת הבליצקריג.
המקום היחיד שבו הצליחו הכוחות הסובייטיים לבלום את ההתקדמות הגרמנית היה באזור העיר וורונז'. ב-5 ביולי 1942 חצו כוחות מהארמייה ההונגרית השנייה ומארמיית הפאנצר הרביעית את נהר הדון וכבשו את חלקה המערבי של העיר. הפיקוד הסובייטי העליון חשש שהגרמנים מתכוונים לנצל את ראש הגשר כדי לנוע בכיוון צפון-מזרח לאזור טמבוב וסראטוב, ולנסות לאגף את מוסקבה ממזרח. הוא הקים במהירות חזית חדשה בשם חזית וורונז' והעביר תחת פיקודה שלוש ארמיות מהעתודה. כוחות העתודה הסובייטיים ערכו שורת התקפות נגד ואילצו את כוחות הציר לעבור למגננה בגזרה זו. לא ברור אם הפיקוד הגרמני התכוון להמשיך בהתקדמות מזרחה לאחר כיבוש וורונז', או שרק רצה להציב באזור כוח חסימה, כדי להגן על האגף השמאלי של קבוצת ארמיות דרום מפני התקפת נגד סובייטית.
ההצלחה הסובייטית המקומית באזור וורונז' לא השפיעה על התקדמות הזרוע הצפונית של המתקפה הגרמנית (שכללה את ארמיית הפאנצר ה-4 והארמייה ה-6), שעיקר כוחה המשיך לנוע במהירות בכיוון דרום-מזרח, במקביל לגדה הימנית (הדרומית) של הדון. נסיגת כוחות הצבא האדום בחזית הדרומית הייתה כה מהירה, עד שהגרמנים לא הספיקו לכתר ולהשמיד כוחות סובייטיים בהיקף גדול; כפי שהיה במערכות הכיתור בקיץ הקודם. בחודש הראשון של המתקפה הגרמנית תפסה קבוצת ארמיות דרום רק כ-83 אלף שבויים סובייטיים. הכוחות הניידים הגרמניים התקדמו מאות קילומטרים כמעט ללא התנגדות, וביצעו שורה של תנועות כיתור מרהיבות, אך לא הצליחו לכתר ולהשמיד כוחות משמעותיים של הצבא האדום, והמתקפה שלהם נחתה במידה רבה בחלל ריק. ב-23 ביולי כבשו הכוחות הגרמניים את העיר רוסטוב, המכונה "השער לקווקז", לאחר מספר ימים של קרבות רחוב עזים. נראה היה שכוחות הצבא האדום בחזית הדרום מתפוררים, ושאין כוח המסוגל לבלום את המשך ההתקדמות הגרמנית.
בשלב זה עשה היטלר טעות קריטית. התקדמות המתקפה הגרמנית הייתה מהירה ומוצלחת כל כך, עד שהוא החליט לזנוח את תוכנית המבצע המקורית ולנסות להשיג בעת ובעונה אחת את שני יעדיו העיקריים: כיבוש הקווקז וחסימת הוולגה באזור סטלינגרד. בנוסף, הארמייה הגרמנית ה-11, שנועדה להצטרף למתקפה הגרמנית על הקווקז לאחר השלמת כיבוש חצי האי קרים, נשלחה במקום זאת צפונה, כדי להשתתף במבצע חדש, שנועד לכבוש את העיר לנינגרד. ב-17 ביולי הדיח היטלר את פדור פון בוק, מפקד קבוצת ארמיות דרום, בטענה שגילה זהירות יתר בניצול ההצלחה, ופיצל לשניים את קבוצת הארמיות שלו. ב-23 בחודש הוא הוציא את פקודת מבצע מס' 45, במסגרתה נקבע, שקבוצת ארמיות B, שכללה את הארמייה השנייה, הארמייה השישית וארמיית הפאנצר הרביעית, תשמיד בשלב ראשון את כוחות הצבא האדום באזור סטלינגרד, תכבוש את העיר, ותקים מערך הגנה במיצר היבשה בין הוולגה לברך נהר דון. בשלב השני של המתקפה, נועדו הכוחות הניידים של קבוצת הארמיות, לנוע דרומה מסטלינגרד במורד הוולגה, במטרה לכבוש את אסטרחן. קבוצת ארמיות A, שכללה את הארמייה ה-17, ארמיית הפאנצר הראשונה, והארמייה הרומנית השלישית, נועדה לפנות דרומה, לכבוש את אזור קובאן, להשתלט על החוף המזרחי של הים השחור, לחצות את הרי הקווקז, ולהשתלט על שדות הנפט הסובייטיים באזור באקו. בראייה לאחור, ניתן לקבוע שפיצול קבוצת ארמיות דרום גרם לכך שאף אחת משתי קבוצות הארמיות החדשות לא הייתה חזקה מספיק כדי לבצע את המשימות שהוטלו עליה.
התיסכול של היטלר מחוסר יכולתה של קבוצת ארמיות דרום לכתר ולהשמיד את הכוחות הסובייטיים העיקריים שעמדו מולה, גרם לו לבצע טעות נוספת. הוא העביר את ארמיית הפאנצר הרביעית מקבוצת ארמיות B לקבוצת ארמיות A, והיפנה אותה דרומה, במטרה ללכוד את הכוחות הסובייטיים, שעיכבו את ההתקדמות הגרמנית באזור הדון התחתון, ולכתר אותם בכיס גדול, בשיתוף פעולה עם ארמיית הפאנצר הראשונה והארמייה ה-17. אולם גם במקרה זה המודיעין הגרמני טעה. הכוחות העיקריים של החזית הדרומית הסובייטית, כבר הספיקו לפנות את האזור ולסגת דרומה. שתי ארמיות השריון, שכללו ביחד יותר מאלף כלי רכב משוריינים, הגיעו אל מעברות הדון יחדיו, ויצרו פקק תנועה ענק, שעיכב את תנועת שתיהן למשך מספר ימים חיוניים. התנועה המיותרת של ארמיית הפאנצר ה-4 דרומה, הגדילה את העומס על המערך הלוגיסטי הגרמני, שהתקשה גם כך לתספק את ההתקדמות המהירה של הכוחות הגרמניים, ביזבזה כמות גדולה של דלק יקר, וגרמה להאטת התקדמות הארמייה השישית - שנאלצה להתמודד לבדה עם כוחות העתודה, שהזרים הפיקוד הסובייטי לברך הגדולה של נהר הדון - לכיוון סטלינגרד. רק בראשית אוגוסט הורה היטלר לארמיית הפאנצר הרביעית לחזור למשימתה המקורית, ולהצטרף למתקפה על סטלינגרד מכיוון דרום.
המערכה על דרכי הגישה לסטלינגרד.