כשהגיע לים הערבי שלח את הצי שבפיקודו של נארכוס בדרך הים מהאוקיינוס ההודי למפרץ הפרסי ועליו עיקר הצבא, ואילו הוא עצמו עבר עם שאר הצבא בדרך היבשתית. ההחלטה הייתה בעוכריו, והובילה את אלכסנדר למדבר גרוסיה (מוכר כיום בשם מקראן). לא ברור מדוע בחר לצעוד דרך המדבר. ייתכן שאלכסנדר לא העריך נכונה את שטחו הגדול של המדבר וייתכן שרצה לכבוש פסגה נוספת. כך או כך, הדרך הייתה קשה והצבא איבד את מרבית בהמות המשא וגם חיילים רבים שמתו.
אלכסנדר לא הגיע ללב תת-היבשת ההודית, וכבש בעיקר את חלקה המערבי (כיום אזור פקיסטן). חלק מהחוקרים משערים שלא נכנס כלל לשטחה של הודו המודרנית, והגיע רק לשטחי פקיסטן.
שנים אחרונות בבבל.
סידור ענייני האימפריה.
בזמן היעדרותו של אלכסנדר התרופפה שליטתו באימפריה, בין היתר בשל שמועות עקשניות, שהתבררו כלא נכונות, על מותו במזרח הרחוק. המושלים ניצלו את היעדרותו, מעלו בכספים, הטילו מיסים על האוכלוסייה והתנהגו כמושלים שאינם כפופים לשלטון מרכזי. אלכסנדר סירב להשלים עם התנהגות המושלים, ועם חזרתו הוציא רבים מהם להורג.
העמקת הסכסוך עם האריסטוקרטיה.
בשנת 324 לפנה"ס הייתה בעיר אופיס התארגנות נגד אלכסנדר מצד האצולה המוקדונית, שלא הסכימה לשינויים שחלו בצבא, כמו הכנסת פרסים לשורות הצבא במעמד שווה ליוונים ולמוקדונים, ומינוי פרסים לראשי מחוזות ולתפקידים בכירים בממשל. ההתארגנות החלה כשאלכסנדר ציווה על שחרור ותיקי הצבא לבתיהם. פעולה זו לא התפרשה כנובעת מכוונה טובה, אלא כסימן לכך שאלכסנדר אינו חפץ עוד בשירותם של חייליו שליוו אותו בנאמנות במסעות המלחמה הארוכים. כתוצאה, התחוללה מהומה והאגמה צוותה לתפוס את ראשי מחוללי המהומה. אלכסנדר הציג את עצמו כנעלב מהתמרמרות חייליו ורק לאחר הפצרות רבות נאות "לסלוח" להם.
האצולה לא סגדה למלך ולא העריצה אותו בצורה עיוורת כמו החיילים הפשוטים שבצבאו, אך לא יכולה הייתה לצאת כנגד הצבא, שהורכב ברובו מפשוטי העם. היה זה ניסיונה האחרון של האריסטוקרטיה לעמוד בדרכו של אלכסנדר למימוש הרפורמות שלו.
מותו.
המוות המסתורי.
בשנת 323 לפנה"ס, בעודו מתכנן מסע לכיבוש קרתגו וחצי האי ערב, אחזה באלכסנדר מחלה מסתורית שהביאה למותו בארמונו של נבוכדנצר השני, והוא בן 32 בלבד, כשנשאל על ערש דווי למי מבין ממשיכיו תנתן האימפריה ענה אלכסנדר "לחזק ביותר!" ומת. תאוריות הקשר על מותו נפוצו עוד בעת העתיקה. אריאנוס מזכיר כמה מהן, תוך כדי דחייתן כלא אמינות; על פי אחת התאוריות הורעל אלכסנדר על ידי אנטיפטרוס, ואילו הרעל הועבר על ידי איולאוס, בנו הצעיר של אנטיפטרוס, שאלכסנדר העליב זמן קצר לפני כן.
בשנת 1998 פרסמו פרופ' דייוויד אולדך, מומחה לפתולוגיה מאוניברסיטת מרילנד, ואחרים, בהם היסטוריונים שחקרו את הסימפטומים הרפואיים כפי שתארו היסטוריונים בני העולם העתיק, אריאנוס, דיודורוס ופלוטרכוס, מאמר ב-"New England Journal of Medicine". אולדך שלל את תאוריית ההרעלה וקבע שאלכסנדר חלה בטיפוס, שאולי נוספו לו סיבוכים כמו פריטוניטיס ותסמונת גייאן-בארה. ייתכן, לפיכך, שאלכסנדר הפך למשותק ואז נרצח בידי מקורביו. החוקרת קתרין האל מעלה אף היא את האפשרות שסיבת המוות הייתה תסמונת גייאן-ברה, שלקה בה לאחר שנדבק בזיהום Helicobacter pylori. האל סבורה כי מקור התיאור ההיסטורי, שלפיו גופתו של אלכסנדר לא התחילה להרקיב במשך שישה ימים, הוא בכך שכתוצאה מהתסמונת נעשה גופו של אלכסנדר משותק ונשימתו איטית וחלשה, וסובביו, שהתקשו להבחין בה, חשבו שכבר מת.
חוקרים אחרים וביניהם אנדרו צ'אג (Andrew Chugg), היסטוריון, סופר ומומחה בעל שם בתולדות אלכסנדר הגדול, טוענים כי סיבת מותו נבעה ממחלת המלריה, שבה נדבק שבועיים לפני מותו, בעת ששהה באזורי ביצות ליד העיר בגדאד.
ד"ר ליאו סקפ (Leo Schep) ממרכז בקרת הרעלים הלאומי של ניו זילנד (New Zealand’s National Poisons Centre) טען לאחר מחקר ארוך שככל הנראה סיבת המוות הייתה הרעלה משתיית יין שהוכן מוורטרום לבן (Veratrum album) - צמח ששימש את היוונים לרקיחת תרופות.
הקבר.
קברו של אלכסנדר הגדול לא נמצא עד היום, אף שיש השערות שונות לגבי מקום הימצאו. לגופתו של אלכסנדר הייתה משמעות סימבולית רבה ועם מותו נערכו ויכוחים סוערים בין הדיאדוכים היכן יקבר. פרדיקס, שהתמנה לעוצר לאלכסנדר הרביעי הינוקא, הכריע בוויכוח והחליט לשלוח את הגופה למוקדון. גופתו נחנטה, הוכנסה לסרקופג עשוי זהב והסרקופג הזה הוכנס לארון קבורה מעץ מצופה זהב, הכל כוסה בכסות ארגמן, הועמס על מרכבה ונשלח למוקדון. תלמי שהשתלט בינתיים על מצרים, החליט לפעול בניגוד להחלטתו של העוצר וחטף את הגופה בדרך והעבירה למצרים לממפיס. על פי רומן אלכסנדר, שאמינותו אינה רבה, העביר יורשו, תלמי השני, את הגופה לאלכסנדריה. בסופו של דבר בנה תלמי הרביעי מאוזולאום גדול שבו שיכן את הגופה.
תלמי העשירי שנזקק למזומנים החליט להתיך את הסרקופג הזהוב כדי לטבוע מטבע והחליף אותו בסרקופג פשוט יותר עשוי אלבסטר או זכוכית. הגופה נותרה במצבה זה כמה מאות שנים. במהלך הזמן הייתה מוקד לעליה לרגל לפוליטיקאים רבים מהעת העתיקה. סווטוניוס מזכיר את ביקורו של יוליוס קיסר באחוזת הקבר. הביקור המשמעותי האחרון שתועד הוא של הקיסר קרקלה בשנת 215.
ב-21 ביולי 365 התרחשה רעידת אדמה חזקה שאחריה הגיע גל צונאמי עצום שהחריב את העיר. המאוזולאום נפגע קשה או אולי נהרס לחלוטין. יתרה מכך, במהלכן של מהומות קשות שפרצו בעיר בשנת 391, נהרס מה שעוד נותר אולי מהמאוזולאום. שתי רעידות אדמה נוספות, האחת בשנת 605 והשנייה בשנת 630 או 631, שאחריהן באו גלי ענק, השלימו את מלאכת ההרס.
חפירות שנערכו בתחילת המאה ה-20 מצאו ארון עשוי אלבסטר, אך אין הוכחה שאכן מדובר בקברו של אלכסנדר. חפירות נוספות באזור נערכו בשלהי המאה ה-20, אך גם הן לא הצליחו לאשש את הטענה שמדובר בקברו של אלכסנדר.
אישיותו.
פיקוד והובלת חיילים.
אלכסנדר היה אחד המצביאים המבריקים בכל הזמנים. הוא בין הבודדים שלא הפסיד אף קרב שבו השתתף כמפקד. זה קרה כתוצאה מהגמישות הרבה שבה השתמש בצבאו. אלכסנדר הצליח לנצל את נקודות החוזק של צבאו, שינה והתאים את צבאו כל פעם מחדש לנסיבות המשתנות של שדה הקרב. ביצע תמרונים מפתיעים ותקף בנקודות החלשות של מערך האויב. כמו כן, ניחן באומץ אישי. תמיד הסתער בראש אנשיו בנקודות הקריטיות של הקרב ואף הבליט את עצמו בקסדה מיוחדת ובדרכים אחרות כדי שחייליו יראו היכן נמצא מלכם. הבולטות של אלכסנדר משכה את תשומת לבו של האויב ובקרב גרניקוס תקפו אותו הפרסים באופן אישי כדי לנסות לחסל אותו.
הצבא שאיתו פלש לאסיה עבר אליו בירושה מאביו. הצבא היה כבד באופיו והתבסס על חיל רגלים כבד שנלחם במערך הפלנקס הצפוף ולצדו ההטיירוי, הפרשים הכבדים שתפקידם היה לשבור את התנגדות האויב, למוטט את אגפיו ולנצל במהירות וביעילות את נקודות החולשה של האויב. תפקיד יתר היחידות היה לתמוך בחלקים הכבדים של הצבא. עם צבא זה ניצח אלכסנדר את ניצחונותיו הגדולים נגד האימפריה הפרסית.
הטקטיקה בשלבים מוקדמים של המסע הייתה מגוונת. בשני קרבותיו הגדולים נגד דריווש ניצל את מורך לבו של דריווש ותקף אותו ישירות, כשכל המערך בנוי כך שההתקפה על דריווש תצליח. בקרבות אחרים כמו קרב השערים הפרסיים ניצל את תנאי השטח לטובתו ואיגף את כוחות האויב.
בהמשך המסע, הצבא קיבל תגבורות ניכרות מיוון. כך למשל בעת השהייה באסיה הקטנה, קיבל תגבורות של כמעט 4,000 חיילים. גם כששהה בבבל קיבל למעלה מ-10,000 חיילים. כמו כן קלט הרבה חיילים פרסים ובני אסיה אחרים. עם זאת, פרק זמן קצר לאחר קבלת התגבורות בבבל, ביצע רפורמות בצבאו ושחרר חלקים גדולים ממנו. כך נותר, אמנם, עם צבא קטן יותר, אך הרבה יותר נייד. הרפורמות נתקלו בהתנגדות האריסטוקרטיה שלא אהבה את שילוב הפרסים בצבא, אך אלכסנדר הצליח להתגבר על האופוזיציה.
הצבא הנייד הזה התנגש בפרשים הסקיתים של באקטריה וסוגדיאנה. כדי לנצח אותם, התאים אלכסנדר את צבאו לצורת לחימתם והגדיל בצורה משמעותית את מספר הפרשים הקלים, ובעיקר את מספר הקשתים הרכובים. יכולת זו להתאים את הצבא לתנאי השטח היא נדירה בתולדות הלחימה וייחודית לאלכסנדר בתקופתו – אף יווני לפניו לא פעל כך.
גם במצורים הרבים שניהל נחל הצלחה. המצור התנהל לפעמים על ידי ביצוע עבודות הנדסיות עצומות כמו בניית מזח בעת מצור צור. במקרים אחרים השתמש בכלי מצור קונבנציונליים כגון מגדל מצור, קטפולטות ועוד בעת מצור הליקרנסוס. כשהיעד היה מבוצר בצורה כזאת שלא ניתן היה להשתמש בכלי מצור רגילים או לבצע עבודות עפר, תקף מנקודה מפתיעה. כך למשל בעת מצור על הסלע הסוגדיאני, מבצר שהיה ממוקם על פסגת הר תלול שלא הייתה גישה אליו, פקד על חייליו לטפס על הרים סמוכים ולהקים שם עמדות ירי.
יחסיו עם הוריו.
אלכסנדר העריץ את אמו ואהבתו אליה לא ידעה גבול. יחסו לאביו, פיליפוס השני מלך מוקדון, היה של אהבה-שנאה: מצד אחד העריץ אלכסנדר את אביו, אך מצד אחר קינא בו על הצלחותיו.
אביו, כמקובל בתקופתו, בילה את מרבית זמנו במסעות צבאים והקדיש מעט זמן לטיפוח הקשר עם בנו הצעיר. עם זאת, לא הזניח את הנער ושילם על השכלתו ואף התיר את נוכחותו בעת ביקורים של שגרירים רמי דרג מארצות שכנות.
המשבר ביחסים בין האב לבנו התרחש לאחר קרב כירונאה, כשאלכסנדר בן 18, על רקע הסכסוך בין אביו לאמו. אולם אין הוכחה שאמו של אלכסנדר הסיתה את בנה כנגד אביו. לאחר רצח אביו היה אלכסנדר נתון להשפעה חזקה של אמו, והיא אף פעלה לפילוס דרכו לשלטון, ועמדה מאחורי חיסול הטוענים האחרים לכתר.
אופיו.