ביוני 1917 כתב ויצמן לפקיד משרד החוץ הבריטי רונלד גריהם, כי הגיע הזמן שממשלת בריטניה תתן ביטוי באופן גלוי "לאהדתה ולתמיכתה במטרות הציוניות ותכיר בצדקת התביעות היהודיות בארץ ישראל"; גריהם הסכים עמו וכך גם בלפור. ב-19 ביוני הציע בלפור לוויצמן וללורד וולטר רוטשילד, שיגישו נוסח הצהרה בנושא לעיון הממשלה. ביולי נשלח ויצמן, על פי הצעתו שלו, כנציג ראשי מטעם ממשלת בריטניה (מלווה בקציני מודיעין בריטים) לשליחות בגיברלטר, במטרה לסכל את מאמצי הנרי מורגנטאו האמריקני לחתום עם טורקיה על הסכם שלום נפרד. מאוחר יותר ביטל מורגנטאו את שליחותו. מעמדו של ויצמן היה בבחינת תופעה יוצאת דופן, בכך שמנהיג ממוצא זר נמנה עם יועצי קבינט המלחמה. הדו"ח של ויצמן הופץ אחר כך כמסמך מטעם הקבינט.
הציונות הרוסית, שוויצמן עצמו בא מתוכה, דחתה את מדיניותו הפרו-בריטית במלחמת העולם הראשונה. יחיאל צ'לנוב, חבר ההנהלה הציונית, טען כי תמיכה בבריטניה מסכנת את היישוב בארץ ישראל וכן את היהודים במדינות שנמצאות תחת שלטון מעצמות הציר. הוא הזהיר גם כי ממשלת בריטניה תומכת במשטרו של הצאר, השנוא על ידי היהודים. העולם הציוני התפלג: הציונים מהמדינות האנגלו-סכסיות תמכו בוויצמן, אולם הציונים האירופיים נקטו בעמדה נייטרלית. ויצמן תמך במאבק של ז'בוטינסקי להקמת הגדוד העברי; כנגד הקמת גדוד כזה, נטען כי הפרדת היהודים בבריטניה ביחידה משלהם עלולה להתפרש כאילו יש לשחד אותם כדי שיתרמו למאמץ המלחמתי. ויצמן היה מבודד בין המנהיגים הציונים, וב-17 באוגוסט 1917 ננזף בעניין זה על ידי אחד העם, וכתוצאה - התפטר מכל תפקידיו בתנועה הציונית. אחד העם הגיב בטענה שהתפטרותו תהיה "מעשה של בגידה", וויצמן חזר בו בסופו של דבר.
ב-28 בספטמבר 1917 הדגיש ויצמן בפני ראש הממשלה לויד ג'ורג' את דחיפות ההצהרה לגבי ארץ ישראל; ג'ורג' הורה לכלול את הנושא בסדר היום של ישיבת הקבינט הבאה, ב-4 באוקטובר. יום לפני הישיבה שיגרו ויצמן ורוטשילד תזכורת נוספת לבלפור בנושא. ויצמן ניהל תעמולה עיקשת בבריטניה, במטרה לשכנע את הממשלה שקיימת תמיכה המונית בציונות, ועד סוף החודש קיבלו כ-300 ארגונים יהודיים החלטה לגבות מצע זה. ב-31 באוקטובר התכנס הקבינט, בעוד ויצמן ממתין בחוץ, והושמע בו קול אנטי-ציוני אחד בלבד. הצהרת בלפור התקבלה ופורסמה. ויצמן לא היה מרוצה מהנוסח הסופי: מכפל ההתחייבויות הבריטי ומכך שהשתמעו ממנו כוונות דיכוי מצד הציונים, וכן מכך שהמחויבות הבריטית לנהל את ארץ ישראל לא הוזכרה כלל. הוא רצה התחייבות מפורשת יותר לעם היהודי. למרות זאת, ההצהרה נחשבת להישג החשוב ביותר שלו. לראשונה מאז חורבן בית שני (70 לספירה), הכירה מעצמת-על בזהותו הלאומית של העם היהודי. ויצמן ראה בה את "המגנה כרטה של זכויות החופש היהודיות" והשווה אותה להכרזת כורש. עד לכינון ממשלתו של לויד ג'ורג', היה ויצמן קול של מיעוט בהנהגה הציונית. אולם לאחר פרסום הצהרת בלפור התייצבה התנועה הציונית כולה לימינו.
עבודתו המדעית (עד 1917).
בתחילת המאה ה-20 התרחבה התעשייה הכימית במהירות, כשהגורם הראשון לכך היה דרישה גוברת של תעשיית הטקסטיל לחומרי צבע סינתטיים. בתחילת שנות ה-90 של המאה ה-19 החל ויצמן לפתח קשרים עם כריסטיאן דיכלר במחקר על כימיה של חומרי צבע. הם פרסמו מאמרים ביחד, רשמו פטנטים משותפים וחתמו חוזה עם מפעלי "באייר". וויצמן זכה אגב כך בהכנסה קבועה. בעת ביקורו בלונדון באוקטובר 1903, ביסס את מגעיו הראשונים עם כימאים אנגליים. ב-1904 קיבל הצעה מוויליאם פרקין, פרופסור לכימיה באוניברסיטת מנצ'סטר, להתמנות לעוזרו. מנצ'סטר הייתה אז מרכז חשוב של תעשיית צבעים. בסתיו 1904 מונה לעמית-מחקר. בינואר 1905 הרצה לראשונה בשפה האנגלית וביולי אותה שנה התמנה למדגים במעבדה לכימיה אורגנית. באותו זמן החל ויצמן לעבוד על מחקרו במפעל לייצור חומרי צבע של חברת "קלייטון אניליין", בבעלותו של צ'ארלס דרייפוס, תעשיין, חבר הוועד הפועל של הפדרציה הציונית האנגלית ונשיא האגודה הציונית של מנצ'סטר. באפריל אותה שנה נרשם פטנט על "שיפורים בתהליך ייצורו של הקמפן" על שם "צ'ארלס ויצמן".
ב-1906 קיבל ויצמן משרת מרצה בכיר באוניברסיטת מנצ'סטר.
בעת מגוריו במנצ'סטר, בין 1904–1915, פרסם 31 מחקרים, כולם בשיתוף עם מדענים אחרים. מלבד הפקת חומרי צבע, עסק גם בתהליכי הייצור של שמן קמפור. בסוף 1907 חתמה חברת "ז'יוודן" השווייצרית, המתמחה במוצרי קוסמטיקה, חוזה לשימוש בפטנטים של ויצמן בהפקת קמפור. בעקבות הצלחתו זו, פנה לתחום חדש: מיקרוביולוגיה. החל מאביב 1909 נהג לבלות את חופשותיו במכון פסטר בפריז. הוא החל לבחון יישום תהליכי תסיסה בייצור גומי סינתטי. בסתיו 1909 נבחר ללמד קורס בכימיה אורגנית לתלמידי רפואה, אז נתקל לראשונה בהיבטים הביולוגיים של הכימיה.
ויצמן הציג את מועמדותו להתקבל כחבר "החברה המלכותית", ברם על פי חוקי החברה יכלו להיבחר אליה רק אזרחים בריטיים. ויצמן פנה לרב משה גסטר כדי שיפעיל את קשריו בשלטון, ולאחר שצ'רצ'יל והרברט סמואל התערבו לטובתו, התבשר ב-20 בנובמבר 1910 כי זכה באזרחות בריטית. אולם, חרף זכייתו בתמיכה מרשימה, נדחתה מועמדותו לחברה המלכותית.
באביב 1915 ביקש משרד המלחמה הבריטי מהמדענים הבריטים לדווח על כל תגלית בעלת ערך צבאי, וויצמן דיווח למשרד על תהליכי התסיסה בהם עסק ועליהם רשם פטנט. הדבר עורר עניין רב במשרדי הצי הבריטי, שעוד בתחילת העשור השני של המאה ה-20, היה מודאג מהמחסור באצטון, שהיה חיוני ליצירת הקורדיט - חומר נפץ חיוני שבו השתמשו כוחות הצבא הבריטי; במינון נכון הוא מפחית את כמות העשן שנוצרת בזמן הירי ומנמיך את טמפרטורת הפיצוץ, ובכך מפחית את הבלאי של קני התותחים והרובים. את האצטון הפיקו עד אז מסידן אצטאט (Calcium acetate), אך לאחר פרוץ מלחמת העולם הראשונה נשארו רוב מרבצי מחצב חיוני זה בידי הגרמנים ובני בריתם. ויצמן נתמנה לראש מעבדות המחקר הכימיות של הצי הבריטי בלונדון, כשמשימתו היא מציאת דרך אלטרנטיבית לייצור האצטון. ואמנם, הוא אכן גילה תהליך ביוכימי יעיל לייצור אצטון אגב תסיסה של חומרי גלם צמחיים (כמו תירס), על ידי בידוד חיידק שכונה על שמו: "Clostridium acetobutylicum Weizmann", או בקיצור: חיידק B–Y (B – bacillus; ויצמן – Y).
הייצור נעשה בשיטה הקרויה Acetone–butanol–ethanol fermentation (ABE process).
על בסיס המצאתו הוקמה תעשיית חירום צבאית. שר החימוש הבריטי, לויד ג'ורג', ושר הימייה, וינסטון צ'רצ'יל, לימים ראשי ממשלת בריטניה, התוודעו באופן אישי לוויצמן, שהמצאתו חילצה את האדמירליות ממשבר חימוש גורלי
הניסויים של ויצמן הוכתרו בהצלחה, ובספטמבר 1915 הורחב היקפם. תוך זמן קצר בכל רחבי האיים הבריטים הוקמו מזקקות שפעלו על פי התהליך שפותח על ידי ויצמן. בהמשך נפתח מפעל כזה גם בטורונטו ושתי מזקקות נוספות נבנו באינדיאנה שבארצות הברית, ואף נעשה שימוש בהמצאתו גם בהודו. תהליך התסיסה היה תלוי באספקה סדירה של תירס מיובא מארצות הברית, אולם אספקה זו הופסקה בפרוץ מערכת הצוללות במלחמת העולם הראשונה מצד גרמניה. גם כאן נרתם ויצמן ומצא תחליפים: בבריטניה ערמונים ובהודו אורז. בשל ההצלחה החלקית של התחליפים, הועתקה הפקת האצטון גם לצפון אמריקה. בספטמבר 1915 מונה ויצמן ליועץ טכני של כבוד בנושא אספקת אצטון למשרד הצי וקיבל מענק מחקר. במקביל, החל לעבוד כיועץ מומחה לאספקת אצטון במשרד החימוש הבריטי. באפריל 1916 מונה למפקח על מעבדות הממשלה במכון ליסטר בלונדון וליועץ מחקר בנושא הפקת אצטון. עבודתו בשירות הממשלה נמשכה עד יוני 1918.
במהלך תקופה זו, בנובמבר 1917, פורסמה הצהרת בלפור. לויד ג'ורג' היה האיש שהפיץ לראשונה את הדעה על היות ההצהרה גמול לתרומתו של ויצמן למאמץ הצבאי הבריטי במלחמת העולם הראשונה. ויצמן עצמו הפריך זאת, אך ייתכן מאוד שהישגיו המרשימים בהפקת אצטון השפיעו במידה כלשהי על יחסם של פקידי הממשל והפוליטיקאים הבריטים אליו.
ביוני 1917 החל ויצמן לקבל תמלוגים על הפטנטים שרשם, ובסוף מלחמת העולם הראשונה כבר היה ברשותו ממון רב. לאחר ששותפיו לשעבר כשלו בנסיונותיהם להפיק אצטון, תבע אחד השותפים, הלפורד סטרינג', לקבל בעלות על שיטתו של ויצמן וטען כי הוא העתיק את הפטנט שלהם. רק בפברואר 1926 הוכחה צדקתו של ויצמן בבית המשפט.
ויצמן רשם כמה עשרות פטנטים, וזכה לראות יישומים משמעותיים של עבודתו המדעית. הודות ליישומים אלה נהנה מהכנסות כספיות שאִפשרו לו לוותר על שכר מהתנועה הציונית, אשר לה הקדיש את מרבית חייו הבוגרים.
בארץ ישראל, 1918.
ב-6 בנובמבר 1917 הציע ויצמן לשגר ארצה משלחת שתייעץ לבריטניה בנושא היהודים וכינון הבית הלאומי בארץ ישראל. בדצמבר הגיש לממשלה את הצעותיו. ב-4 במרץ 1918 התקבל ויצמן לראיון אצל מלך אנגליה בארמון בקינגהאם. המלך הביע בפניו את אהדתו לציונות ואיחל לו הצלחה. באותו יום יצא ויצמן לפריז, ומשם לרומא וטאראנטו, שם עלתה המשלחת בראשותו על אנייה לאלכסנדריה במצרים, בה נפגש עם הציונים המקומיים - פליטים מארץ ישראל ויהודים מצרים - ונאם בפני חיילים בריטיים יהודים בקהיר.