כוחות הברית בפיקודו של מיטרה התרכזו במחנה קונקורדיה, במחוז הארגנטיני אנטרה ריוס, כאשר על הכוחות הברזילאים מפקד המרשל מנואל לואיס אוסוריו. חלק מן הכוחות התפצלו מן הכוח העיקרי על מנת לכבוש מחדש את אורוגוואיאנה, ב־18 בספטמבר 1865.
בשלב זה נפלו לידי הברית כל כיבושי פרגוואי בארגנטינה בחודשים האחרונים, הערים קוריינטס וסאו קוסמה. עד לסוף 1865 נמשכה מתקפת הברית המשולשת. חיילות הברית מנו עתה 50,000 אנשים והתכוננו לפלוש לפרגוואי.
הפלישה לפרגוואי.
הפלישה לפרגוואי התקדמה באיטיות לאורך מסלול נהר פרגוואי. מאפריל 1866 עד יולי 1868 התרכזו מאמצי הפולשים בהתקדמות באזור מפגש הנהרות פרגוואי ופרנה, היכן שמיקמו אנשי פרגוואי את ביצוריהם העיקריים. במשך שנתיים השכילו הפרגוואים לעצור את הכוח התוקף, למרות ניצחונות מוקדמים של אנשי הברית. המצודה הראשונה שנלכדה הייתה מצודת איטפירו, ולאחר הקרבות באזור פאסו דה פטרייה ואסטרו בלאקו, חנו צבאות הברית באזור הביצות בטויוטי, והותקפו על ידי צבא פרגוואי ב־24 במאי 1866. הקרב היה הקרב היבשתי הגדול ביותר בהיסטוריה של דרום אמריקה, ויש הטוענים כי הוא "גרסה לטינו אמריקנית של קרב ווטרלו". לופס עצמו פיקד על הסתערותם של 24,000 איש על כוח הברית שמנה כ־32,000 איש. בסופו של היום נסוגו התוקפים כשהם מותירים אחריהם 13,000 איש מתוכם 6,000 הרוגים וכ־7000 פצועים, שבתנאי ההיגיינה ששררו בתקופה זו נחרץ דינם. אבדות הברית הגיעו לפחות מאלף הרוגים, וכשלושת אלפים פצועים.
בשל סיבות בריאותיות פרש אוסוריו מן הפיקוד ביולי 1866 והעביר את הפיקוד על הצבא הברזילאי לגנרל פולידורו. באותה העת הגיע כוח נוסף לזירת האירועים, שגויס מאנשי ריו גראנדה דו סול, בפיקודו של הברון מפורטו אלגרה.
על מנת לפתוח את הדרך לאומאיטה, המצודה הגדולה ביותר של צבא פרגוואי, הותקפו סוללות תותחים בקורוזו ובקורופאיטי. קורוזו נכבשה על ידי הברון פורטו אלגרה, אך קורופאיטי עמדה בפני 20,000 הברזילאים והארגנטינים שהסתערו עליה, ובראשם מיטרה ופורטו אלגרה. בתוך שעה אבדו לכוחות הברית 5,000 איש, דבר שהביא למשבר, ועצר את התקדמות בעלות הברית.
קשיאס לוקח את הפיקוד.
ב־10 באוקטובר 1866 קיבל את הפיקוד על הכוחות הברזילאים, המרשל לואיש אלבש דה לימה אה סילבה, מרקיז ולאחר מכן דוכס קשיאס. בנובמבר הגיע קשיאס לפרגוואי, וגילה כי צבאו משותק לחלוטין. הצירוף של ארגנטינאים ואורוגוואים, מותש ממחלות, היה מנותק מיתר הצבא. מיטרה ופלורס שבו לארצותיהם, לטפל בענייניהן הפנימיים. מפקד הצי טמאנדרה הוחלף על ידי האדמירל יואקים חוזה אינאסיו. בהיעדרו של מיטרה קיבל קשיאס את הפיקוד על כל הצבא.
בין נובמבר 1866 ויולי 1867 קשיאס ארגן חיל רפואי, שייתן סיוע לפצועים והחולים הרבים, וחשוב מכך, למלחמה במחלת הכולרה. בתקופה זו הוגבלו המבצעים הצבאיים להתכתשויות מקומיות, ולהפגזתה של קורופאיטי. לופס ניצל תקופה זו לביצור אומאיטה.
קשיאס החליט לנסות ולאגף את הכנף השמאלית של הביצורים הפרגוואים. הוא רצה לעקוף אותם, ולנתק את הקשר בין אומאיטה ובין הבירה אסונסיון ולבסוף לכתר את שורת הביצורים. מיטרה, ששב לזירת המערכה באוגוסט 1867, סבר כי על הצבא להמשיך בתקיפה ישירה של הביצורים, טקטיקה שהוכיחה עצמה כהרת אסון לכוח הפולש. לפקודתו, צעד הצבא הברזילאי אל מעבר לקורופאיטי, אך נעצר באומאיטה. חילוקי הדעות בפיקוד הגבוה נמשכו. מיטרה דרש להמשיך, אך הברזילאים המשיכו בטקטיקה העקיפה, ובודדו את אומאיטה משמאל. בתגובה, שב לופס ותקף את ריכוז הכוחות בטויוטי, בקרב טויוטי השני, ב־7 בנובמבר 1867. קרב זה נגמר ללא הכרעה ברורה, כשכל צד מאבד כאלפיים וארבע מאות לוחמים.
בינואר 1868 סולק מיטרה ממשרתו, וקשיאס היה חופשי להמשיך בתוכניותיו. הוא שב וקיבל את הפיקוד על הכוח העיקרי, והחליט לעקוף את קורופאיטי ואומאיטה. טקטיקה זו הביאה לבידודה של אומאיטה, ולבסוף לנפילתה ב־25 ביולי 1868 לאחר מצור ארוך.
קשיאס המשיך בדרכו אל אסונסיון. שדרת מדינות הברית הגיעה לנהר פיקיסירי בו לופס ריכז 18,000 מחייליו במערך ביצורים שניצל את תנאי הקרקע, וכלל ביצורים חזקים בנקודות אסטרטגיות באנגוסטורה ואיטה־איבאטה. קשיאס הורה על תקיפת אנגוסטורה על ידי כוח משני, בעוד שהכוח העיקרי חצה את הנהר, סלל דרך בביצות אזור הצ'אקו ושב וחצה את הנהר בין קו הביצורים ובין אסוסנסיון. במקום להתקדם לבירה, שכבר ננטשה, תקף קשיאס את קו הביצורים מאחור.
קשיאס זכה לסדרה של ניצחונות בדצמבר 1868 כאשר שב לדרום וכבש את קו הביצורים מאחור. ב־24 בדצמבר שלח קשיאס מסר לסולנו לופס הדורש את כניעתו, אך לופס סירב, ונמלט לצפון. אסונסיון נכבשה ב־1 בינואר 1869. כשבועיים לאחר מכן עזב קשיאס את הפיקוד על הצבאות.
סוף המלחמה.
חתנו של פדרו השני, קיסר ברזיל, לואיש פיליפה גסטאו דה אורלאן, הרוזן ד'או, מונה לנהל את השלב האחרון של המלחמה בפרגוואי (ראו קרב אקוסטה ניו). באוגוסט 1869 הקימה הברית המשולשת ממשלה זמנית באסונסיון בראשותו של הפרגוואי סיריו אנטוניו ריברולה.
סולנו לופס ואנשיו פתחו במלחמת גרילה בהרים שמצפון מזרח לאסונסיון. הרוזן ד'או יצא לשם בראש 21,000 אנשים. במשך שנה נלחם ד'או באנשיו של לופס, עד שהושמדה שארית צבא פרגוואי.
לופס, ועמו 200 איש נעלמו ביערות בצפון. ב־1 במרץ 1870 מצאו אותם החיילים הברזילאים במחנה ביער. סולנו לופס נפגע מחנית, כאשר ניסה להימלט בשחייה. מילותיו האחרונות היו "אני מת עבור מולדתי".
תמותה.
העם הפרגוואי היה מחויב באופן פנאטי ללופס ולמלחמתו, וכתוצאה מכך נלחם עד שכמעט הושמד כליל. פרגוואי סבלה מאבדות בשיעור יוצא דופן בהיסטוריה של המלחמות, ואיבדה, לדברי מקורות מסוימים, כתשעים אחוזים מן הזכרים הבוגרים. המלחמה הותירה את פרגוואי בהריסות. שיעור האבדות המדויק נתון במחלוקת, אך מוערך כי לפחות ‎300,000 פרגוואים מתו, מתוך אוכלוסייה של כ־525,000 איש לפני המלחמה. אומדן זה הוא השמרני ביותר. מתוך 221,000 תושבי פרגוואי בשנת 1871 רק 28,000 היו גברים. נראה כי לעולם לא ניתן יהיה לאמוד את מספר האבדות באופן מדויק. מספר גבוה, אך לא ידוע, של האבדות, יש לשייך לשלטון האימים של לופס עצמו, שלא היסס לרצוח ולענות רבים מבני עמו.
מתוך 123,000 הברזילאים שלחמו במלחמה, אבדו כחמישים אלף. אורוגוואי איבדה כ־3,100 חיילים מתוך כ־5,600 שלחמו. ארגנטינה איבדה 18,000 מתוך 30,000 הלוחמים שהשתתפו במערכה.
שיעורי התמותה הגבוהים לא היו רק כתוצאה מן הסכסוך המזוין עצמו. תנאי היגיינה גרועים ומזון קלוקל גרמו לרוב המיתות. בין הברזילאים מתו כשני שלישים מן האבדות במהלך הצעידות הארוכות, בטרם פגשו באויב. שתיית מי הנהר הייתה לעיתים קטלנית לגדודים שלמים של ברזילאים, וסיבת המוות העיקרית הייתה מחלת הכולרה.
תוצאות המלחמה.
בעקבות תבוסת פרגוואי, ביקשה ארגנטינה לאכוף את אחד מסעיפיה הסודיים של הברית המשולשת, לפיה תקבל חלק ניכר מאזור הצ'אקו האסטרטגי, אזור שנחשב אז לעשיר בעץ מסוג "קבראצ'ו" שנחשב חיוני לתעשיית עיבוד העורות. במאה ה־20 יהיה האזור עילה למלחמה, הידועה בשם מלחמת הצ'אקו, בין פרגוואי ובוליביה שכן גאולוגים סברו (באופן שגוי) כי הוא עשיר בנפט, אולם הארגנטינאים לא ידעו זאת בעת העלאת הדרישה. הארגנטינאים הציעו לברזיל כי פרגוואי תחולק לשתיים, וכל אחד מן הצדדים המנצחים יקבל נתח. ממשלת ברזיל לא הייתה מעוניינת בחיסולה של פרגוואי, שכן היא שימשה כחוצץ בין ארגנטינה ובין ברזיל.
כתוצאה מהשאיפות הארגנטינאיות, נותר צבא ברזיל בשטח פרגוואי למשך שש שנים לאחר תבוסת פרגוואי, ועזב רק בשנת 1876.
הסכם שלום כולל לא נחתם. הגבול בין פרגוואי וארגנטינה נמתח לאחר משא ומתן ארוך ומסובך, שהסתיים בהסכם ב־3 בפברואר 1876, והעניק לארגנטינה כשליש מן השטח המקורי שרצתה לספח. שטח ניכר עמד לבוררות, בפני הנשיא האמריקני רתרפורד הייז, אשר פסק לטובת פרגוואי. עד היום נחשב הייז לגיבור לאומי בפרגוואי, על אף שבמולדתו נשכח כליל.
ברזיל חתמה על הסכם שלום נפרד ב־9 בינואר 1872, והבטיחה לעצמה את חופש השיט בנהר פרגוואי. ברזיל קיבלה את הגבולות שדרשה לפני המלחמה. כן הבטיחה לעצמה פיצויים, אשר לא שולמו מעולם. ממשלת ברזיל מחלה על הפיצויים לממשלת פרגוואי בשנת 1943. בשנת 1975 כאשר נשיא ברזיל ארנסטו גייסל ונשיא פרגוואי אלפרדו סטרסנר חתמו על ברית ידידות באסונסיון, השיבה ברזיל לפרגוואי מעט משלל המלחמה שנלקח על ידה כמאה שנים לפני כן.
המלחמה עדיין נחשבת לנושא שנוי במחלוקת - במיוחד בפרגוואי. אנשי פרגוואי רואים במלחמה מאבק חסר פשרות לזכויות המדינה הקטנה כנגד הפרות ריבונותה על ידי כוחות גדולים ממנה. אך רבים מהם רואים בכך ניסיון אווילי לנצח במלחמה שלא ניתן לנצח בה, ניסיון שכמעט והשמיד את האומה. בארגנטינה יש הרואים במלחמה מלחמת כיבוש של ברטולומה מיטרה, ולא הגנה מפני תוקפנות.
במהלך המלחמה נהרסו כפרים רבים, ותושביהם היגרו לאסונסיון, אדמות רבות נמכרו לזרים והפכו לאחוזות. התעשייה הפרגוואית הושמדה לחלוטין. פרגוואי לא יכלה לקיים עצמה ללא חקלאות וללא תעשייה. השוק פתח עצמו לייבוא, דבר שלא היה קיים בימי פרנסיה ומשפחת לופס, והארץ קיבלה לראשונה הלוואות מגורמי חוץ. ניתן לראות בבריטים את הגורם שהרוויח ביותר מן המלחמה. פרט לפתיחת השוק החדש בפרגוואי בפני הסוחרים הבריטים, הלוו הבריטים כספים רבים לכל המדינות המעורבות.