עם כניסתו של אדמס לתפקיד ב-1796, רוב תומכיו של וושינגטון נשארו בממשל. עם היבחרו של ג'פרסון, עבר השלטון ממפלגה אחת לאחרת. כנשיא, היה לג'פרסון הכוח למנות אנשים למשרות ממשלתיות שהפדרליסטים החזיקו בהם. רבים ציפו למינויים פוליטיים לאחר שהמפלגה החדשה תתפוס את השלטון. ג'פרסון התנגד לכך ולא פיטר את רוב הפדרליסטים. הוא החליף את האישים בדרגים הבכירים, ואת הקבינט, וגם את השופטים שאדמס מינה עם סיום תקופת כהונתו. הוא הרגיש שרוב הפדרליסטים, שהיו יותר מתונים בהשוואה לאלו הבכירים שתמכו בהמילטון, יוכלו לתמוך בדמוקרטים-רפובליקנים, ולכן שמר עליהם בתפקידם. סירובו לפטר את כל העובדים הממשלתיים המשיך להישאר בעינו עד להיבחרו של אנדרו ג'קסון ב-1828.
ג'פרסון העדיף להיות מתון כלפי הפדרליסטים, אולם המפלגה עצמה נקרעה במאבק פנימי. הפדרליסטים סירבו לקבל את מסע הבחירות של הדמוקרטים-רפובליקנים והתנגדו לפופוליזם במפלגה. ג'ון אדמס וג'ון ג'יי פרשו מהחיים הציבוריים, ואלכסנדר המילטון נהרג בדו-קרב עם ארון בר, סגן הנשיא. כשהמדינה החלה להתרחב (ורמונט, קנטקי וטנסי הצטרפו ב-1790 ואוהיו הצטרפה ב-1803), הבוחרים תמכו יותר בג'פרסון ופחות בממשל מרכזי חזק ובמיסוי גבוה, כמו שהפדרליסטים הציעו. ב-1805, הפדרליסטים היו חזקים רק בניו אינגלנד ובדלאוור, והמתונים מביניהם הצטרפו למפלגה הדמוקרטית-רפובליקנית, ובראש ובראשונה ג'ון קווינסי אדמס, בנו של הנשיא לשעבר אדמס.
שופטים.
ג'פרסון לא סמך על השופטים שקודמיו מינו. הוא רצה להעביר מגילת זכויות, שתתן כוח רב לשופטים טובים יותר לטעמו. הקונגרס ביטל את מינוי השופטים שאדמס מינה בסוף תקופת כהונתו, וביטל בתי משפט מחוזיים רבים שיצר. הקרב לא היה קל: הפדרליסטים טענו שלאחר יצירת בית המשפט, החוקה דרשה שהשופטים יכהנו כל חייהם אלא אם יודחו על פשעים חמורים. ג'פרסון טען שהעלות הגבוהה של בתי המשפט הצדיקה את ביטולם.
השופטים הפדרליסטים נותרו ללא משרות, אולם הם ממילא מונו לתפקידם כדי לשמור על בית המשפט מפני דמוקרטים-רפובליקנים. ג'ון מרשל, בן דודו של ג'פרסון ופדרליסט מושבע, מונה לנשיא בית המשפט העליון של ארצות הברית. הוא השתמש בבית המשפט כדי להבטיח את עליונות הממשל המרכזי. בית המשפט פסק שעל מזכיר המדינה ג'יימס מדיסון לשלוח את ההסמכות לשופטים שלא מונו, בפסק דין מרבורי נגד מדיסון שהפך לתקדים בנוגע לעליונות בית המשפט העליון.
הדמוקרטים-רפובליקנים תכננו להדיח את השופטים הפדרליים. הראשון היה שופט פדרלי שהציג סימני טירוף ושכרות בציבור, והוא הודח בידי הקונגרס. לאחר שהשופט העליון סמואל צ'ייס טען שהדמוקרטים-רפובליקניים איימו על הסדר, השלום, החופש והשגשוג, טען ג'פרסון שמדובר בהסתה ושיש להדיח את צ'ייס. הדמוקרטים-רפובליקנים לא היו מוכנים לכך, בתחושה שהדבר הזכיר את חוקי הזרים וההסתה. צ'ייס זוכה מכל האישומים ב-1804. היה זה המקרה היחיד בו שופט בית המשפט העליון הועמד להדחה. הסנאטורים שלחו לג'פרסון מסר שעצמאות בית המשפט לא פתוחה לדיונים פוליטיים.
מדיניות חוץ.
רכישת לואיזיאנה.
ב-1803, במהלך הפסקת אש זמנית שהתרחשה במהלך המלחמות הנפוליאוניות בין צרפת ובריטניה, אישר ג'פרסון את רכישת לואיזיאנה מצרפת, ובכך הכפיל את גודלה של ארצות הברית. נפוליאון החליט לוותר על הרעיון של אימפריה בצפון אמריקה ורצה לממן את המלחמות שלו בעזרת הכסף מהרכישה.
ג'פרסון שלח את ג'יימס מונרו לפריז ב-1802 עם משימה זהה: לרכוש את ניו אורלינס וסביבותיה. נפוליאון הציע למכור את כל השטח ב-15 מיליון דולר, והדיפלומטים הסכימו. המומחים חשבו שזאת הזדמנות פז לרכוש את השטח, חוץ מהנושא החוקתי. מזכיר המדינה מדיסון הבטיח שהרכישה חוקתית, והסנאט אישר את ההסכם במהירות. בית הנבחרים מימן את הרכישה מיד. ג'פרסון ביקש בתחילה מהמרקיז דה לה פאייט ואז ממונרו להפוך למושל האזור, ולבסוף מינה לתפקיד את ויליאם קליירבורן. מזכיר האוצר גלטין מימן את הרכישה באיגרות חוב שנמכרו לבנקים בלונדון תמורת זהב שנשלח לפריז. הפדרליסטים טענו שהרכישה אינה חוקתית, אולם החשש שלהם היה מהרחבת הבסיס החקלאי שתמך בג'פרסון.
הטריטוריה שנרכשה סיימה את התביעות הצרפתיות בצפון אמריקה שאיימו על השליטה האמריקנית בנהר המיסיסיפי ועל ההתרחבות מערבה. ב-20 בדצמבר 1803, עברה לואיזיאנה לבעלות אמריקנית.
הקשר של בר.
ב-11 ביולי 1804, פצע סגן הנשיא ארון בר אנושות את מנהיג המפלגה הפדרליסטית אלכסנדר המילטון, מזכיר האוצר של וושינגטון, בדו-קרב בניו ג'רזי. המילטון היה זה שהוביל לתבוסתו של בר בריצתו לתפקיד מושל ניו יורק ואמר עליו דברים פוגעניים. בר, שהאמין שכבודו נפגע, אתגר את המילטון לדו-קרב בו נפצע המילטון אנושות. בר הואשם ברצח בניו יורק ובניו ג'רזי וברח לג'ורג'יה, אף על פי שנשאר נשיא הסנאט. שני המקרים גוועו בשקט. הנשיא ג'פרסון שלח מכתב לבתו של המילטון עם תנחומים על מותו. המילטון היה אויבו הפוליטי במשך שנים.
לאחר שארון בר בוזה בדו-קרב ב-1804 וחוסלה שאיפתו להפוך לנשיא, דיווח השגריר הבריטי שבר תכנן להפריד את מערב ארצות הברית משאר המדינה. ג'פרסון שמע שבר תכנן להקים מדינה עצמאית במערב ולכבוש את מקסיקו. בנוסף היו דיווחים שגייס חיילים, אגר נשק ובנה סירות. ג'פרסון הזהיר את בר באופן ציבורי, ונוצר חשש לשלמות האיחוד. בדו"ח בפני הקונגרס ב-1807, הכריז ג'פרסון כי בר אשם. במרץ 1807, נעצר בר בניו אורלינס ונשפט בריצ'מונד, וירג'יניה בפני נשיא בית המשפט ג'ון מרשל. ג'פרסון טען שלא תמך בבר וסירב להופיע בבית המשפט. בר זוכה לבסוף, אולם המוניטין שלו נהרס.
פלורידה והאיטי.
ג'פרסון רצה להמשיך את רכישת לואיזיאנה ברכישת פלורידה. הוא סבר שיוכל לקנות את פלורידה כמו לואיזיאנה, אולם לא הבין את הנסיבות השונות של הספרדים. הוא ניסה לאיים כשהציע לרכוש את האדמות, אולם הספרדים לא התייחסו להצעותיו. ג'פרסון תבע סמכות משפטית על מערב פלורידה, אבל ספרד התעלמה מכך. לאחר תחילת 1802, כשגילה שנפוליאון התכוון להחזיר את אחיזתו בסנטו דומינגו ולואיזיאנה, הכריז ג'פרסון על נייטרליות בנושא מרד העבדים. ארצות הברית הרשתה לסחורה מוברחת להגיע אל העבדים וסירבה לכל בקשות העזרה הצרפתיות. בנוגע למאזן הכוחות באיים הקריביים, חשש ג'פרסון בנוגע להפרת המאזן שתתרחש בגלל שליטתו של נפוליאון, יותר מחששו ממדינה שעבדים ינהיגו אותה.
לאחר שהמורדים בסנטו דומינגו הכריזו על עצמאות מצרפת תחת הרפובליקה החדשה של האיטי ב-1804, סירב ג'פרסון להכיר במדינה. הוא קיווה לזכות לתמיכתו של נפוליאון בנושא פלורידה. בעלי העבדים האמריקנים חששו מיחסם של העבדים לבעלי המטעים במהלך המרד, והקונגרס, שנשלט בידי הדרומים, התנגד להאיטי. הם חששו ממרד עבדים דומה בדרום ארצות הברית. האיטי, הרפובליקה הראשונה מחוץ לארצות הברית בחצי הכדור המערבי, לא קיבלה את הכרתה של ארצות הברית עד ל-1862. לטענת היסטוריונים, רצונו של ג'פרסון להשיג אדמות גבר על עקרונותיו, ושמסיבות גזעיות ותועלתניות הוא הפקיר את המנהיגות המוסרית ואת קשרי הסחר באזור לבריטים.
במקרה הזה, בניגוד ללואיזיאנה, הפוליטיקה האירופאית פגעה בג'פרסון. נפוליאון היה מוכן לתמוך בוושינגטון מול מדריד כדי לראות מה יוכל להשיג, אולם ב-1805 ספרד הייתה בעלת בריתו. ספרד לא הייתה מוכנה לוותר על פלורידה, שמנעה מאמריקה להתרחב. חשיפה של שוחד שהציע ג'פרסון לצרפתים בנוגע לנושא גרמו לזעם ציבורי, והוא ויתר על פלורידה.
המלחמה הברברית.
המלחמה הברברית הראשונה הייתה המלחמה היחידה שהתרחשה במהלך כהונתו של ג'פרסון כנשיא והייתה המלחמה הראשונה שבה נלחמה ארצות הברית על אדמה זרה. הממשלה עדיין התאוששה מהמחלוקות הפוליטיות של תקופת ג'ון אדמס, וג'פרסון ניסה לפייס בין הרפובליקנים והפדרליסטים. הוא לא דיבר על מדיניות חוץ בנאום השבעתו ולא רמז שיכנס למלחמה בצפון אפריקה מול שודדי ים ברברים.
במשך עשורים, לכדו שודדי ים צפון אפריקאים ספינות סוחר אמריקניות, החרימו מטענים יקרים ושיעבדו את צוות הספינה, כשהם דורשים סכומי כופר גבוהים לצורך שחרורם. לפני העצמאות, הגן הצי הבריטי על הספינות האמריקניות, אולם מצב זה הסתיים לאחר קבלת העצמאות. ג'פרסון התנגד לתשלום כופר למדינות הברבריות מאז 1785.
לאחר תחילתה של המהפכה האמריקנית, הגנה הברית עם צרפת על הספינות האמריקניות. ב-20 בדצמבר 1777, הכריז סולטן מרוקו, מוחמד השלישי, שהספינות יוגנו בידי הסולטן ויזכו למעבר בטוח.
לאחר העצמאות, נאלצה ארצות הברית להגן על ספינותיה בעצמה. היא שילמה כ-80,000 דולר למדינות כמו בריטניה וצרפת, כדמי הגנה מול שודדי הים. אולם טריפולי דרשה תשלום מיידי של 225,000 דולר ותשלום שנתי של 25,000 דולר. ג'פרסון החליט שעדיף להילחם בשודדי הים. כתוצאה מכך, הכריז הפאשא של טריפולי מלחמה על ארצות הברית, וכך החלה המלחמה הברברית הראשונה. לפני היבחרו לנשיאות, התנגד ג'פרסון לתקצוב הצי בסכום שיעלה על הנדרש לצורך הגנה על החופים. ההתקפות מצד שודדי הים הובילה אותו לשנות את גישתו.
ב-15 במאי, תמך הקבינט פה אחד לשלוח שלוש פריגטות וסקונר אל המזרח התיכון כדי להפגין כוח. הייתה זאת הפעם הראשונה שחצתה ארצות הברית את האוקיינוס האטלנטי. ב-1 ביולי, הגיעו הספינות אל גיברלטר לצורך אספקה ומידע. שם התברר שטריפולי הכריזה מלחמה על ארצות הברית. ג'פרסון והצי הצעיר הכריחו את תוניס ואת אלג'יר לבטל את הברית שלהן עם טריפולי, כדי שזאת תיכנע. בנוסף ציווה ג'פרסון על חמש הפצצות ימיות על טריפולי, מה שהחזיר את השקט לזמן מה, אף על פי שג'פרסון המשיך לשלם למדינות הברבריות עד לסוף תקופת כהונתו.