ארמסטרונג מיעט להשתתף במרוצים שקדמו לטור דה פראנס. אף על פי שהיו ספקות לגבי יכולתו להתמודד בגיל 38 עם רוכבים צעירים ממנו, נחשב ארמסטרונג לאחד המועמדים הבולטים לניצחון לפני המרוץ, וזאת לאחר שסיים במקום השני בדירוג הכללי בטור של שווייץ, כשבועיים לפני הזינוק לטור דה פראנס. הוא פתח את המרוץ היטב כשסיים רביעי בפרולוג והקדים את קונטדור. בקטע השלישי, שהתנהל בתנאי מזג אוויר קשים בבלגיה, היה מעורב ארמסטרונג בנפילה המונית אך התאושש ממנה, אם כי סיים בפיגור קטן וקונטדור עבר אותו בדירוג הכללי. בקטע השמיני, שהיה הקטע הראשון באלפים, היה ארמסטרונג מעורב בשתי נפילות. הוא אמנם יצא מהן עם חבורות קלות בלבד, אך כשהוגבר הקצב החל לפגר, דבר שהביא את אסטנה, קבוצתו של קונטדור, לראש הדבוקה תוך שהיא מגבירה את הקצב כדי לנצל את חולשתו של ארמסטרונג. ארמסטרונג סיים 11:45 דקות לאחר מנצח הקטע, אנדי שלק ובכך בא הקץ לניסיונו לנצח במרוץ בפעם השמינית. בשארית המרוץ תפקד כרוכב מהשורה והיה אף מעורב בניסיון בריחה שהצליח בקטע ה-16 אולם הפסיד במירוץ הסיום של הבריחה (ניצח בקטע פייריק פדריגו). הוא סיים את המרוץ בפריז ודורג במקום ה-23 בפיגור של 39:20 דקות אחרי המנצח קונטדור.
ב-16 בפברואר 2011 הודיע לאנס אמסטרונג על פרישתו מרכיבה תחרותית.
האשמות בדבר שימוש בסמים.
ארמסטרונג ניצב מול האשמות שהוא משתמש בסמים משפרי ביצועים, ובמיוחד ב-EPO, סם אסור בשימוש המעלה את רמת ההמטוקריט (ריכוז הכדוריות האדומות בדם) ובכך משפר במידה משמעותית את יכולתם של ספורטאים העוסקים בענפי ספורט סיבולתיים.
ארמסטרונג נטל EPO כחלק מהטיפול הרפואי שעבר בעת מחלתו, אך מאחר שהשפעת הסם נוטה להתפוגג במהירות, לא הייתה לו השפעה על ביצועיו שנים מאוחר יותר. כמו כן, בזמן הטור דה-פראנס בשנת 1999 נמצא קורטיקואיד בדמו, אך התאחדות האופניים הבינלאומית, ה-UCI קיבלה את טענתו כי הימצאות החומר נובעת משימוש במשחה במרשם לטיפול בשפשופים וכאבים הנובעים מישיבה ממושכת על אוכף האופניים.
ההאשמות נגד ארמסטרונג החלו נשמעות כאשר נודע ברבים כי לארמסטרונג קשר הדוק עם מאמן הספורט ד"ר מיקלה פרארי. נגד פרארי הוגשה בשנת 2001 תביעה לבית המשפט בבולוניה שבאיטליה, שהביאה להרשעתו של פרארי ב"תרמית ספורטיבית" וברשלנות פושעת ולהרשעת הרוקח מסימו גואנדליני שסיפק סמים אסורים לספורטאים לפי הוראותיו של פרארי. גואנדליני נדון לשנתיים מאסר בפועל. בחודש מאי 2006 זיכה בית הדין לערעורים את פרארי .
לפי עדותו של פליפה סימאוני, אחד משלושה רוכבים שהעידו נגד פרארי, הרופא לא רק סיפק את הסמים אלא גם מתכונים להימנעות מגילויים בדמו של הרוכב. כך, לדוגמה, טען סימאוני כי הורה לו ליטול אמנגל בבוקר הבדיקות ולהשתמש במוצר אחר בלילה שלפני כדי להוריד את רמות ההמטוקריט בדמו לרמות חוקיות.
גילוי הקשרים בין ארמסטרונג וקבוצת יו-אס-פוסטל לפרארי הוביל כמה מבקרים לטעון כי עצם קיום הקשר מהווה עדות לכך שארמסטרונג נוטל סמים בלתי חוקיים. בין המבקרים בלט גרג למונד, רוכב אמריקני שזכה שלוש פעמים בטור דה-פראנס בשנות השמונים. ביקורת חריפה הושמעה גם בעיתונות הצרפתית, בין השאר בלה מונד. ובעיתון הספורט "ל'אקיפ". זמן קצר לפני הטור דה-פראנס של 2004 יצא ספר בשם "L.A. Confidentiel : Les secrets de Lance Armstrong" פרי עטם של דייוויד וולש, כתב ספורט מכובד ב"סאנדיי טיימס," ופייר באלאסטה, כתב לשעבר ב"ל'אקיפ". בספר הובאו עדויות, כולן נסיבתיות, לשימוש בסמים על ידי ארמסטרונג. עורכי דינו של ארמסטרונג ניסו למנוע את הוצאת הספר ואחרי כישלונם כאן הגישו תביעת דיבה כנגד מחברי הספר והעיתון הצרפתי "ל'אקספרס" שפרסם קטעים מתוכו.
אחרי עדותו של סימאוני כינה אותו ארמסטרונג "שקרן כפייתי." סימאוני הודיע על כוונתו להגיש תביעה על הוצאת דיבה נגד ארמסטרונג. שלושה ימים לפני סיום הטור דה-פראנס ב-2004, כאשר ארמסטרונג כבר הבטיח למעשה את ניצחונו, ניסה סימאוני להצטרף לחבורה של שישה רוכבים שהחלה לברוח מן הדבוקה ("פלוטון", קבוצת הרוכבים העיקרית). ארמסטרונג סירב לאפשר לחבורה לברוח כל עוד סימאוני בתוכה. בסופו של דבר, ויתר סימאוני והחבורה ברחה בלעדיו.
אחרי תום המרוץ הצדיק ארמסטרונג את 'חיסול החשבונות' בטענה ש"סימאוני אינו רוכב שהדבוקה רוצה לראות בחבורת המובילים. כל מה שהוא רוצה זה להרוס את הרכיבה על אופניים, להרוס את הספורט שמשלם את משכורתו." לטענתו של ארמסטרונג, כאשר שב לדבוקה אחרי שמנע את בריחתו של סימאוני ברכו אותו רוכבים אחרים על פעולתו. אירוע זה מזכיר מקרה דומה שאירע לכריסטוף בסון בשנת 1999. הרוכב הצרפתי הצעיר העז לטעון כי אחרי שערוריית פסטינה בטור של 1998, בה נתפס מאגר סמים במגורי הקבוצה שהוביל להשעייתה, עולם הרכיבה עדיין אינו מוכן להתמודד עם בעיית הסמים. על אמירה זו נענש בסון בדחיקתו מחבורת החוד, מן המרוץ ובסופו של דבר מרכיבה מקצוענית על אופניים.
ב-23 באוגוסט 2005, פרסם העיתון הצרפתי "ל'אקיפ" תחקיר הטוען כי בדגימות שתן של ארמסטרונג, שנלקחו בזמן הטור דה פראנס של 1999, ואשר נבדקו שוב על ידי מעבדה צרפתית ב-2005, נתגלו עקבות של החומר EPO האסור בשימוש. עם זאת, ב-31 במאי 2006 קבע עורך דין הולנדי, אשר ניהל חקירה בעניין מטעם איגוד האופניים הבינלאומי (ה-UCI) כי יש לנקות את ארמסטרונג מכל החשדות נגדו ואף מתח ביקורת על פעולות הסוכנות העולמית נגד סמים בספורט (WADA), בראשות דיק פאונד, אשר יזמה את בדיקת הדגימות הישנות.
באפריל 2009 האשימה הסוכנות הצרפתית למלחמה בסמים (ALFD) את ארמסטרונג בכך שלא עמד בנוהלי בדיקות הסמים. ארמסטרונג סירב להיות בהשגחה מלאה לפני בדיקת סמים שנערכה לו, שהתבררה כנקייה. ה-ALFD חשדה כי ארמסטרונג חיבל בבדיקת הסמים בזמן שבו לא היה בהשגחה. בעקבות מקרה זה, ארמסטרונג עלול היה להיות מושעה מהשתתפות בטור דה פראנס של 2009. ארמסטרונג שלח מכתבים לסוכנות הצרפתית והסביר את מעשהו בפני התקשורת, ועל כן החליטה הסוכנות שלא להעניש את ארמסטרונג ולאפשר לו להשתתף בטור דה פראנס.
רוכב האופניים פלויד לאנדיס, שהיה עמיתו של ארמסטרונג בקבוצת הדואר האמריקאי והושעה מתחרויות עקב שימוש בחומרי אמרוץ, יצא במאי 2010 בהצהרה כי בקבוצת הדואר האמריקאי התקיים אמרוץ שיטתי בקנה מידה נרחב וכי לאנס ארמסטרונג היה בין הרוכבים שהשתמשו בחומרי אמרוץ. על רקע הצהרתו של לאנדיס נפתחו מספר חקירות, על ידי גופים בינלאומיים. החקירה מטעם הממשל הפדרלי האמריקאי שנפתחה בנושא, נסגרה ללא הגשת אישום לאחר כשנתיים, בפברואר 2012.
רוכב נוסף בקבוצתו של ארמסטרונג, טיילר המילטון, טען בתוכנית התחקירים האמריקנית "60 דקות" כי ראה את ארמסטרונג מזריק חומרי אמרוץ, וכי השתמש בהם כבר כאשר זכה בטור הראשון שלו. לפי "60 דקות", החקירה שהתנהלה בארצות הברית, ונועדה להכריע אם להעמיד את ארמסטרונג ואחרים לדין בגלל שימוש בסמים, כפתה על המילטון לתת עדות, וכפתה גם על עמיתו לקבוצה, ג'ורג' הינקאפי, שהיה שותף לכל זכיותיו של ארמסטרונג בטור, להעיד כי ראו את ארמסטרונג משתמש בסמי אמרוץ, בסטרואידים ובהזרקת דם מוקפא. המילטון העיד עוד כי ההדרכה במסגרת קבוצת הרוכבים של ארמסטרונג כללה הכשרה עקבית לשימוש בסמים באופן שלא ניתן יהיה לאתרם בבדיקות. המילטון העיד גם כי ארמסטרונג נתפס משתמש בסמי אמרוץ ב"טור של שווייץ" (אחד המרוצים החשובים בהכנה ל"טור דה פראנס"), סיפר על כך להמילטון ואמר כי "יטפל בכך".
ביוני 2012, האשימה הרשות לפיקוח על שימוש בסמים בספורט האמריקני את ארמסטרונג בשימוש בסמים, ועקב כך הוא הושעה מתחרויות רכיבה על אופניים. ב-24 באוגוסט 2012 הודיעה הרשות האמריקנית למלחמה בסמים בספורט שהיא שוללת מארמסטרונג את כל התארים שבהם זכה החל מ-1 באוגוסט 1998 ואוסרת עליו להשתתף בתחרויות. עם זאת, החלטה בעניין תאריו תוכל לקבל תוקף רק לאחר אישור איגוד האופניים הבינלאומי וארגונים נוספים כמו "ספורט אמאורי" (המנהל את טור דה פראנס) והוועד האולימפי הבינלאומי. ארמסטרונג הודיע בתגובה כי לא ימשיך במאבק המשפטי נגד האשמות אלו, וכינה את התביעה נגדו "ציד מכשפות". בתחילת אוקטובר 2012 העבירה הרשות האמריקנית למלחמה בסמים בספורט ל-UCI דו"ח בן 1,000 עמודים (מתוכו פורסם לציבור תקציר בן 200 עמודים) המפרט עדויות של רבים מחברי קבוצתו של ארמסטרונג לגבי סימום קבוצתי מאורגן שנעשה בהוראת ארמסטרונג ומנהלים אחרים בקבוצה, תוך העזרות בתוכניות סימום של ד"ר מיקלה פרארי. פרקליטיו של ארמסטרונג המשיכו לטעון כי אין בחומר זה מאומה, וכי מדובר בהמשך המסע של הרשות האמריקנית למלחמה בסמים בספורט כנגד ארמסטרונג. ב-22 באוקטובר 2012 הודיע ה-UCI כי הוא מקבל את עונש ההשעיה של USADA ואת ביטול שבעת ניצחונותיו של ארמסטרונג בטור דה פראנס.
ההודאה.
ב-14 בינואר 2013 כינס ארמסטרונג את עובדי "קרן ארמסטרונג למלחמה בסרטן", הודה והתנצל בפניהם על כך שהשתמש בחומרי אמרוץ במרוצי האופניים בהם נטל חלק. בריאיון לתוכניתה של אופרה וינפרי, ששודר ב-17 בינואר 2013, הודה לאנס ארמסטרונג בשימוש בחומרי אמרוץ בכל שבעת ניצחונותיו בטור דה פראנס. הוא התנצל ואמר שהוא אכזב אנשים רבים שהאמינו בו. הוא לא הודה בהאשמות הרשות האמריקנית למלחמה בסמים בספורט לפיהן הוא הדיח אחרים לשימוש בסמים, ואף ארגן רשת לחלוקת הסמים ולהסתרתם. הרשות אמריקאית למלחמה בסמים בספורט טענה בתגובה כי הוא ממשיך להפיץ שקרים, והתנצלותו אינה כנה.