תפקיד השמירה על המקומות הקדושים לאסלאם היה נחלתן של משפחות האשראף. היו אלה משפחות מכובדות המתייחסות על שושלת הנביא מוחמד. השריף חוסיין נשא עיניו למישרות אלה, שהקנו למחזיקים בהן עמדת כוח בין שבטי החג'אז. משרה זו אכן נפלה בחלקו, לאחר לא מעט תחרות ותככים. עם התחזקותו באזור, מעמדו של השריף חוסיין עורר חששות בלב השלטונות באיסטנבול, ועל כן הגלוהו לאיסטנבול והחזיקו אותו כבן ערובה במשך חמש-עשרה שנה. הוא הורשה לחזור לחג'אז ומונה שוב ל"שריף" של מכה ב-1908 על ידי הסולטאן עבדול חמיד השני, לפני מהפכת הטורקים הצעירים. שנות גלותו לימדוהו על המתרחש באימפריה ועל סימני שקיעתה. באיסטנבול בא במגע עם רעיונות חדשים, ואז החל לשאת בקרבו את חלום היותו שליח או מנהיג של אומה ערבית.
ההזדמנות הגדולה נפלה בחלקו עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה. בחושיו הערים הבחין בהתנוונות העות'מאנים ובכוחן העולה של המעצמות המערביות. הוא קיווה לעזרתה של בריטניה בקידום שאיפותיו, אך בינה לבין העות'מאנים שררו עדיין יחסי שלום והבריטים לא שעו לגישושיו. רק בראשית מלחמת העולם הראשונה, כשהכריז הסולטאן העות'מאני על ג'יהאד כנגד אנגליה וצרפת, נשתנתה המדיניות הבריטית. הבריטים ייחסו משקל רב לעזרת השריף ולעזרתם של הערבים. מדינה ערבית בחסות בריטית עתידה הייתה למלא את החלל הריק לאחר ירידתם של העות'מאנים. לכן היו מוכנים לשאת-ולתת עמו, מתוך שיקולים מדיניים ואסטרטגיים משלהם. ולכן, הלורד קיצ'נר יזם בסתיו 1914 התכתבות אתו, ועל פיה בינתיים חוסיין לא היה אמור לפעול בינתיים. אולם, בינואר 1915 גילה חוסיין ראיות בכתב לכך שהממשלה העות'מאנית מתכננת להדיח אותו בסוף המלחמה - ובעצם דחתה את הדחתו רק בגלל המלחמה הקרבה ובאה. הוא שלח מיד את בנו פייצל לפגישה עם הווזיר הגדול בקושטא, אך נוכח לדעת שהסיכוי שפייצל יצליח לשכנע את השער העליון לחזור בו מההחלטה הזאת, היה קלוש ביותר.
תוכניתם של הטורקים הצעירים להדיחו, אילצה את חוסיין, בניגוד לנטיות ליבו, לעיין באפשרות של יציאה למלחמה נגד טורקיה. מאחר שחוסיין חשש שמעשה כזה יבודד אותו בעולם הערבי, הוא שלח את פייצל לדמשק (בדרך לקושטא), כדי לבדוק את האפשרות להשיג את תמיכתן של אגודות-הסתר הערביות שמפקדותיהן ישבו שם. בעצירתו הראשונה בדמשק, בסוף מרץ 1915, נאמר לפייצל שבאזור דמשק מרוכזות שלוש דיוויזיות צבא עות'מאניות שעיקר אנשיהן ערבים, ושאנשי אגודות-הסתר הקושרים קשר מאמינים שהדיוויזיות הללו תקבלנה את מרותם. חברי אגודות-הסתר אמנם דיברו על הנהגת מרד נגד טורקיה, אבל הם גם הביעו הסתייגות ממעשה כזה. טעם אחד לכך היה האמונה שגרמניה עומדת לנצח בקרוב במלחמה. הם היו חייבים לשאול את עצמם, לשם מה להצטרף לצד המפסיד. טעם נוסף היה שהם העדיפו, לנוכח הברירה בין האימפריה העות'מאנית למעצמות הברית האירופיות, שהטורקים המוסלמים ולא נוצרים ישלטו בהם.
אף כי הראיות למה שאגודות-הסתר זממו הן דלות ביותר, נראה שהן נטו ללבות מין תחרות בין בריטניה לטורקיה על נאמנות הערבים. הם יעצו לחוסיין (באמצעות בנו פייצל), לא להצטרף למעצמות הברית כל עוד בריטניה לא תתחייב לתמוך בעצמאות של רוב האזור של אסיה המערבית הערבית. עם התחייבות בריטית כזאת בידן, תוכלנה אגודות-הסתר לבוא לעות'מאנים בדרישה לשלם מחיר גבוה יותר. אחרי פגישותיו בדמשק, המשיך פייצל לקושטא כדי לפגוש את הווזיר הגדול. כשחזר לדמשק ב-23 במאי 1915, בדרכו הביתה לחג'אז, גילה שהמצב שם השתנה במידה ניכרת. ג'מאל פאשה, המושל הטורקי של סוריה, חש שהערבים קושרים קשר, ונקט אמצעים לחיסולו. הוא הנחית מכה קשה על אגודות-הסתר, הושיב במאסר רבים ממנהיגי הקשר וגירש אחרים. הוא פירק את שלוש הדיוויזיות הצבאיות הערביות, ושלח רבים מקציניהן לקרבות בגליפולי.
קומץ הקושרים שנותרו שם, אמרו עכשיו לפייצל שהם כבר אינם יכולים ליזום מרד נגד האימפריה העות'מאנית. חוסיין צריך לעשות זאת, והם ילכו בעקבותיו, אם חוסיין יצליח תחילה להביא את הבריטים שיתחייבו לתמוך בעצמאות ערבית. אנשי אגודות-הסתר ניסחו מסמך שהגדיר את השטחים שהיו אמורים להיות ערביים ועצמאים. המסמך נקרא אז פרוטוקול דמשק, והוא ניסח את הדרישות שהשריף עתיד היה להעלות בפני בריטניה. לחוסיין לא היה מה להפסיד בהעלאת הדרישות. מעשה זה יעזור לו להשיג את תמיכת אגודות-הסתר, כאשר יתחיל במרד. זו גם תהיה משענת לטענתו למנהיגות בפוליטיקה של ערב ושל הערבים, והיא תסייע לו להצדיק את תמיכתו בנוצרים נגד טורקיה המוסלמית.
ביוני 1916 החל המרד הערבי. הצבא של חוסיין יצא בהתקפה על חיל המצב הטורקי הקטן שהיה באזור. חלומותיו וגאוותו של השריף חוסיין הלכו וגאו, אך התנפצו די מהר על קרקע המציאות. חוסיין לא הפך לנציג כל הערבים ואנשי הסהר הפורה לא הצטרפו למרד. ייתכן, שלא התייחסו ברצינות יתרה למושל הבדואי מן החיג'אז הרחוק. בנוסף, העות'מאנים ניסו להעלים את קיום המרד ואחר-כך תיארוהו כבגידה של מעטים, שהלכו שולל אחרי סוכנים בריטיים. ייתכן שחששו מידה הארוכה של נקמת הטורקים. ייתכן גם שהמסורת האסלאמית הטבועה בהם לא אפשרה לתת יד לברית עם הנוצרים. כמו כן, הנטיות הלאומיות המקומיות החזקות היו בניגוד למטרות הכלל-ערביות של המרד. גם קרבות מפוארים לא נזקפו לזכותו של השריף חוסיין. פעולותיו הצטמצמו בכיבוש ערי החיג'אז ועקבה, אך העיר מָדִינָה לא נכבשה. כמו כן, בוצעו פעולות חבלה מאחורי קווי האויב ופיגועים לאורך קווי מסילת הברזל החיג'אזית, שפגעו בתחבורה ובאספקה. הטורקים מצידם השתדלו למנוע כל מידע על כך שמתחולל מרד אי-שם במדבר.
כישלונו הבולט ביותר של המרד הערבי היה שלא הצליח לסחוף איתו את העיר מָדִינָה, עיר הקודש הגדולה השנייה בחיג'אז. מדינה שוכנת כ-500 קילומטרים צפונית-מזרחית למכה, וחוסמת את הדרך שממשיכה משם צפונה לעבר סוריה. לוחמיו של השריף חוסיין התקיפו אותה בתקופה הראשונה של המרד, אבל הובסו בקלות. מדינה הייתה מוקפת חומת אבן עבה שנבנתה כנראה במאה ה-12, וחומה זו כללה גם מגדלים ומצודה. אף על פי שמסילת הברזל פוצצה כמה פעמים במהלך המלחמה, חיל המצב העות'מאני המשיך לתקן אותה ולשמור אותה ראויה לשימוש.
כאשר התברר שהמרד לא משיג את יעדיו, נטלו הבריטים על עצמם את התכנון והפיקוד המבצעיים. הבדואים בהרים נזקקו בדחיפות לסיוע לוגיסטי, אבל הצבא הבריטי לא התלהב להעניק אותו. ראש המודיעין במצרים, שלח באוקטובר 1916 את תומאס אדוארד לורנס שכונה בהמשך לורנס איש ערב, כדי שידווח שמשלוח של כוחות בריטיים, לא ישנה את המצב. אולם, לורנס הפך לרוח-החיה בניהול המרד הערבי. בעזרת לורנס ויועצים בריטיים נוספים, מטוסים בריטיים תקפו טור של חיילים טורקים. בינואר 1917 המורדים כבשו את עיר הנמל הקטנה וג'ה. עיר זו הפכה לבסיס שממנו יצאו במשך השנתיים הבאות, התקפות על הרכבות, על מסילת הברזל ועל מיכלי המים שלאורכה – ואילצו את הטורקים לעבור למגננה. בסוף יוני 1917 תקפו המורדים את העיר עקבה וב-6 ביולי כבשו את עיר הנמל החשובה הזו.
באוגוסט 1917 קיבל גנרל אלנבי הוראה מלונדון לנצל את כיבוש עקבה ולהתקדם לתוך פלשתינה. לורנס הציע לאלנבי, תוכנית לביצוע סדרה של פעולות גרילה, שיבוצעו על ידי הערבים נגד מסילת חיג'אז בקרבת עקבה, וכך ימנעו מהטורקים לרכז די כוחות למלחמה נגד אלנבי. מכיוון שבמחנה של חוסיין היו סכסוכים רבים בין השבטים ובין הסורים והעיראקים – לורנס צירף אליו קצינים וחיילים בריטים. עיקר פעולות החבלה של לורנס בתקופה זו, בוצעו על ידי לורנס וחייליו. השיא של המערכה הערבית היה בתקיפת וכיבוש העיר דרעא ב-16 בספטמבר 1918, עיר שנמצאת היום באזור של דרום סוריה. הריסת מסילת הרכבת והריסת גשרי הרכבת באזור וכן ניתוק כבלי הטלגרף – סייעו לאלנבי בהתקפה שלו ובכיבוש טולכרם ונצרת. בתחילת אוקטובר 1918, נסוגו הכוחות העות'מאניים מהעיר דמשק. הגנרל אלנבי החליט שהערבים בראשות חוסיין ייכנסו לעיר ראשונים, כדי ליצור מצג של הצלה ערבית של העיר מידי העות'מאנים. אולם, מחווה זו גרמה לכך, שהערבים תבעו את דמשק והאזור מכוח הכיבוש.
חשיבותו של המרד הערבי בהנהגתו של השריף חוסיין, שנויה במחלוקת. המרד לא סחף את ההמון הערבי אלא רק את בני השבטים הבדואים של חיג'אז שהיו נאמנים לשריף. עיקר הפעילות של המרד הייתה פעולות חבלה ותקיפת שיירות, דבר שחייב את הצבא העות'מאני לרתק כוחות גדולים בחצי האי ערב. אמנם התבצעו מספר קרבות גדולים יחסית ב: מכה, וג'ה, עקבה ודרעא; אבל תרומתם למאמץ המלחמתי בזירה המזרח תיכונית הייתה זניחה לעומת המאמץ הבריטי.
מכתבי חוסיין-מקמהון ועריקת הקצין אל-פארוקי.
בשנים 1915–1916 התקיימה חליפת מכתבים בין הנרי מקמהון, שהיה מושל מצרים מטעם האימפריה הבריטית, לבין השריף חוסיין. חליפת המכתבים הייתה משא-ומתן רשמי-למחצה על התנאים שבהם יתמוך חוסיין במרד ערבי במזרח התיכון נגד העות'מאנים, כך שישרת גם את האינטרס הבריטי באזור.