לאחר שח'ומייני עלה לשלטון, התגלעה מחלוקת קשה בין עיראק להנהגה האיראנית החדשה על הריבונות בנתיב שאט אל-ערבי. סדאם טען בפומבי כי האינטרס של שתי המדינות לשמור על יחסי שלום, אך שגריר איראן באו"ם צלאח עומר אל עלי גילה בפגישה פרטית, כי בכוונתו של סדאם לפלוש ולכבוש חלק גדול של איראן בתוך חודשים אחדים. עיראק אכן פלשה לאיראן, בתחילה תקפה את נמל התעופה מהראבאד בטהראן ולאחר מכן נכנסה קרקעית לח'וזסתאן שבאיראן, בעלת מיעוט ערבי ניכר, ב-22 בספטמבר 1980 והכריזה עליה כעל פרובינציה חדשה של עיראק. בתמיכתן של מדינות ערב, ארצות הברית ואירופה, ובמימון רב של מדינות ערב במפרץ הפרסי, הפך סדאם חוסיין ל"מגן העולם הערבי" נגד איראן המהפכנית. היוצאת מן הכלל הייתה ברית המועצות, שבסופו של דבר סירבה לספק כל סיוע לעיראק על בסיס נייטרליות בסכסוך, אם כי בזיכרונותיו טען מיכאיל גורבצ'וב כי ליאוניד ברז'נייב סירב לסייע לסדאם בשל כעס על יחסו של סדאם לקומוניסטים העיראקים. כתוצאה מכך, רבים ראו בעיראק "סוכן של העולם המתורבת". ההתעלמות הבוטה של החוק הבינלאומי והפרות של גבולות בינלאומיים לא זכתה להתייחסות. במקום זאת קיבלה עיראק תמיכה כלכלית וצבאית מבעלות בריתה, אשר התעלמו מהשימוש של סדאם בלחימה כימית נגד הכורדים והאיראנים ומאמצי עיראק לפתח נשק גרעיני.
בימים הראשונים למלחמה הייתה לחימה קרקעית כבדה סביב הנמלים האסטרטגיים, כאשר עיראק פתחה בהתקפה על ח'וזסטן. לאחר כמה הישגים ראשוניים, כוחותיה של עיראק החלו לספוג הפסדים. ב-1982, עיראק הייתה במגננה וחיפשה דרכים לסיים את המלחמה. עיראק מצאה את עצמה במהרה באחת ממלחמות ההתשה הארוכות וההרסניות ביותר של המאה העשרים. במהלך המלחמה השתמשה עיראק בנשק כימי נגד כוחות איראניים שנלחמו בחזית הדרומית וכנגד כורדים שניסו לפתוח חזית צפונית בעיראק בעזרת איראן. נשק כימי זה פותח על ידי עיראק מחומרים וטכנולוגיה שסופקו בעיקר על ידי חברות מערביות גרמניות וכן באמצעות טכנולוגיה אמריקאית, אשר הגיעה לעיראק עקב החלטת הנשיא רונלד רייגן לבטל את הגבלות הייצוא לעיראק. ארצות הברית סיפקה לעיראק גם "תמונות לוויין המציגות פריסות איראניות". בהכרזה אמריקאית לכונן יחסים דיפלומטיים מלאים עם עיראק, המדינה הוסרה מרשימת המדינות התומכות בטרור. לכאורה, זה היה בגלל השיפור בהתנהגות המשטר, אם כי סגן שר ההגנה האמריקני לשעבר נואל קוך אמר מאוחר יותר: "לאף אחד לא היו ספקות בנוגע למעורבות המתמשכת בטרור... הסיבה האמיתית הייתה לסייע לעיראק להצליח במלחמה נגד איראן"." יותר מ-90% מייבוא הנשק של עיראק בין השנים 1980 עד 1988 הגיע מברית המועצות, צרפת וסין.
סדאם חתר לתמיכת ממשלות ערביות בעיראק מבחינה כספית במהלך המלחמה, בייחוד לאחר קריסת חברת הנפט של עיראק. עיראק השיגה בהצלחה סיוע צבאי וכספי, כמו גם תמיכה דיפלומטית, מברית-המועצות, סין, צרפת וארצות-הברית, שחששו יחדיו מהסיכויים להתרחבות השפעתה המהפכנית של איראן באזור. האיראנים, שדרשו מהקהילה הבינלאומית להכריח את עיראק לשלם פיצויי מלחמה לאיראן, סירבו להצעות להפסקת אש. למרות מספר קריאות להפסקת האש על ידי מועצת הביטחון של האו"ם, נמשכה הלחימה עד 20 באוגוסט 1988.
ב-16 במרץ 1988 הותקפה העיירה הכורדית חלבג'ה בתערובת של גז חרדל וגז עצבים. במתקפה נהרגו כ-5,000 אזרחים. התקיפה אירעה במסגרת מבצע אל-אנפאל , שנועדה להשיב את השליטה המרכזית על האוכלוסייה הכורדית בעיקר באזורים של צפון עיראק ולהביס את כוחות המורדים הכורדים. ארצות הברית טענה כי סדאם הורה על התקיפה על מנת להטיל אימה על האוכלוסייה הכורדית בצפון עיראק, אך משטרו של סדאם טען באותה עת שאיראן היא האחראית לתקיפה.
המלחמה בת שמונה השנים הסתיימה במבוי סתום. היו בה מאות אלפי נפגעים עם הערכות של עד מיליון הרוגים. אף אחד מהצדדים לא השיג את מבוקשו, והגבולות נותרו כמעט ללא שינוי. אזור ח'וזסתאן ובצרה (הדגש העיקרי של המלחמה והמקור העיקרי של כלכלותיהם של הצדדים הלוחמים), נהרסו כמעט לחלוטין והגבול מלפני 1979 נותר על מקומו, ואילו איראן הצליחה להשיג ניצחונות קטנים בגבולותיה באזור הכורדי הצפוני. כלכלת עיראק, שהייתה בעבר במצב טוב, הגיעה לסף קריסה, לאחר שסדאם לווה עשרות מיליארדים של דולרים ממדינות ערב.
מלחמת המפרץ הראשונה.
מתחים עם כווית.
סופה של המלחמה עם איראן שימשה להעמקת המתיחות בין עיראק לבין שכנתה העשירה כווית. סדאם דחק בכוויתים לוותר על החוב העיראקי שנצבר במלחמה, כ-30 מיליארד דולר, אך היא סירבה.
סדאם דחף את המדינות המייצאות נפט כדי להעלות את מחירי הנפט על ידי קיצוץ בייצור - אבל כווית סירבה. בנוסף לסירוב הבקשה, הובילה כווית את האופוזיציה באופ"ק לקיצוצים שסדאם ביקש. כווית הייתה שומרת על מחירי הנפט נמוכים, כאשר עיראק צריכה למכור שמן יקר מהבארות שלה כדי לשלם את החוב העצום.
סדאם תמיד טען כי כווית הייתה היסטורית חלק בלתי נפרד מעיראק, וכי כווית קמה רק באמצעות תמרונים של האימפריאליזם הבריטי.
היקף עתודות הנפט של כווית גם הגביר את המתחים באזור. עתודות הנפט של כווית (עם אוכלוסייה של 2 מיליון לצד אוכלוסיית עיראק בעלת 25 מיליון התושבים) היו בערך שוות לאלו של עיראק. יחדיו, עיראק וכווית ישבו על גבי כ-20% מעתודות הנפט הידועות בעולם.
סדאם התלונן בפני מחלקת המדינה האמריקנית כי כווית קדחה בבארות נפט בגבול שלה עם עיראק, והורה לשלוח חיילים לגבול עיראק כווית. כאשר היחסים בין עיראק לכווית הידרדרו במהירות, קיבל חוסיין מידע סותר על פוטנציאל התגובה האמריקאית לניסיון הפלישה. וושינגטון נקטה צעדים כדי לשפר את היחסים עם עיראק במשך כעשור. ממשל רייגן העניק לעיראק כ-4 מיליארד דולר זיכויים חקלאיים כדי לחזק אותה נגד איראן. עיראק של סדאם הפכה לבעלת הסיוע השלישי הכי גדול מארצות הברית.
בתגובה לביקורת המערבית באפריל 1990 הוא איים להרוס מחצית מישראל בנשק כימי אם היא תפעל נגד עיראק. במאי 1990 הוא מתח ביקורת על תמיכתה של ארצות הברית בישראל, כי "ארצות הברית אינה יכולה לקיים מדיניות כזו תוך כדי הידברות ידידותית לערבים". ביולי 1990 הוא איים על כוח נגד כווית ועל איחוד האמירויות הערביות ואמר: "המדיניות של כמה שליטים ערביים היא אמריקאית... הם מקבלים השראה מאמריקה כדי לערער את האינטרסים והביטחון הערביים"." בתגובה לאיומים אלו, ארצות הברית שלחה מטוסים אוויריים ואוניות לחימה למפרץ הפרסי.
שגרירת ארצות הברית בעיראק אפריל גלספי נפגשה עם סדאם בישיבת חירום ב-25 ביולי 1990, שבה תקף את המדיניות האמריקנית ביחס לכווית ולאיחוד האמירויות. מאוחר יותר, עיראק וכווית נפגשו בניסון לקיים הסכם משא ומתן סופית, שנכשל. לאחר מכן שלח סדאם את כוחותיו לכווית. עם התגברות המתחים בין וושינגטון לסדאם, חיזקה ברית המועצות, תחת מיכאיל גורבצ'וב, את קשריה הצבאיים עם המנהיג העיראקי, והעניקה לו יועצים צבאיים, נשק וסיוע.
המלחמה.
ב-2 באוגוסט 1990 פלש סדאם לכווית, בתחילה תבע סיוע ל"מהפכנים בכווית", ובכך עורר משבר בינלאומי. ב-4 באוגוסט הוכרז על הקמתה של הרפובליקה של כווית, מדינת חסות שבה מונתה ממשלת בובות פרו-עיראקית, אך היעדר מוחלט של לגיטימציה ותמיכה בה הובילה להודעה ב-8 באוגוסט על "מיזוג" של שתי המדינות. ב-28 באוגוסט כווית הפכה רשמית למחוז ה-19 של עיראק. רק שנתיים לאחר שביתת הנשק של עיראק ואיראן ב-1988. לאחר שהסיר את האיום של הפונדמנטליזם האיראני הוא "השתלט על כווית והתעמת עם שכניו במפרץ בשם הלאומיות הערבית והאסלאם".
בפברואר 1991, הצליחה קואליציית האומות המאוחדות בהנהגת ארצות הברית להסיג את כוחותיה של עיראק מכווית לאחר חצי שנה.
נשיא ארצות הברית ג'ורג' בוש האב הגיב בזהירות זה כמה ימים. מצד אחד, כווית הייתה אויב ארסי של ישראל ואף הייתה ביחסים ידידותיים עם הסובייטים. עם זאת, בכירי המדיניות של וושינגטון, יחד עם מומחים מהמזרח התיכון, מבקרי הצבא והחברות שהשקיעו בכבדות באזור, היו מודאגים מאוד מהיציבות באזור זה. הפלישה עוררה מיד חששות שמחירי הנפט בעולם ישתנו, ולכן השליטה בכלכלת העולם, עמדה על כף המאזניים. בריטניה הרוויחה מאוד ממיליארדי דולרים מהשקעות כוויתיות ופיקדונות בבנקים.
שיתוף הפעולה בין ארצות הברית לברית המועצות אפשר את קבלת החלטת מועצת הביטחון של האו"ם לתת עיראק תאריך יעד לעזוב את כווית ולאשר את השימוש בכוח אם סדאם לא עמד בלוח הזמנים. בכירים בארצות הברית חששו מתגמול עיראקי נגד סעודיה העשירה בנפט, אשר היא מאז שנות ה-40 בעלת ברית קרובה של ארצות הברית, ובעקבות התנגדותה של ערב הסעודית לפלישה העיראקית לכווית. לפיכך, ארצות הברית וקבוצת בעלות הברית, כולל שלל מדינות כמו מצרים, סוריה ויוגוסלביה, פרסו כמות אדירה של חיילים לאורך הגבול הסעודי עם כווית ועיראק כדי להקיף את הצבא העיראקי, הגדול ביותר במזרח התיכון.
קציניו של סדאם בזזו את כווית, והורידו אפילו את השיש מארמונותיה של כווית כדי להעביר אותו לארמונו של סדאם.
לאחר המלחמה.
חילוקי הדעות האתניים והדתיים של עיראק, יחד עם אכזריות הסכסוך שהולידה, הניחו את היסודות למרידות שלאחר המלחמה. בעקבות הלחימה, האיום החברתי והאתני בקרב המוסלמים השיעים, הכורדים והיחידות הצבאיות הפורשות איימו על יציבותו של ממשל סדאם. ההתקוממויות פרצו בצפון הכורדי ובשיעה בדרום ובמרכז עיראק, אך דוכאו ללא רחם.