הניגודים הבסיסיים בין אנשי "אחדות העבודה" ובין אנשי "השומר הצעיר" במפ"ם, אך התגברו ככל שסערת מלחמת העצמאות חלפה, והמפלגה מצאה עצמה באופוזיציה, כאשר אנשי השומר הצעיר דוחפים לכיוון שהם ראו כאינטרנציונליסטי ולהזדהות עם מדיניות ברית המועצות, בעוד שאנשי אחדות העבודה, אקטיביסטים ובעלי דעה עצמאית, מתקשים להתיישר לפי קו זה ולעיתים מביעים תמיכה במדיניותו של בן-גוריון. בימיה הראשונים של המדינה הביא המתח בין אנשי מפא"י ואנשי מפ"ם למשבר בתנועת הקיבוץ המאוחד, אשר הביא אף לפילוגים בקיבוצים. עם חלוף הזמן החלו אנשי אחדות העבודה רואים יותר ויותר את המשותף בינם ובין אנשי מפא"י, ואת ההבדלים בינם ובין אנשי השומר הצעיר, והאיחוד בין אחדות העבודה והשומר הצעיר החל להראות מלאכותי יותר ויותר.
בסוף 1952 חל קרע במפ"ם בעקבות משפטו בפראג של מרדכי אורן. אורן, שליח השומר הצעיר לפראג, נעצר והואשם בריגול על לא עוול בכפו, באווירה הכללית של ציד מכשפות ששררה בגוש הקומוניסטי בימיו האחרונים של סטלין. אורן היה בשר מבשרה של התנועה, ומעצרו היווה מכה קשה לאמונותיהם של חבריה. יש שטענו כי מדובר בשגיאה, יש שטענו כי מדובר בעלילה, אך שניים מראשיה הבולטים של מפ"ם, משה סנה ויעקב ריפתין, התבטאו בפומבי בזכות מעצרו של אורן והצדיקו את פעולות המשטר הקומוניסטי בפראג. סנה (יחד עם אברהם ברמן ורוסתם בסתוני) פרש מן המפלגה והקים בינואר 1953 את סיעת שמאל. בסתוני חזר כבר במרץ 1953 למפ"ם, וב-1954 הצטרפו סנה וחבריו למק"י, המפלגה הקומוניסטית הישראלית. רק בשנת 1956 שב מרדכי אורן לארץ, לאחר ששוחרר מכלאו, והמשיך בפעילותו במפ"ם, תוך שהוא מצהיר כי החוויות הקשות שעבר בכלא הצ'כי לא ערערו את אמונתו בצדקת הדרך.
פרישת אנשי סנה ממפ"ם לא הביאה לאיחוד השורות עם אנשי אחדות העבודה, אלא להפך, הדגישה את הקרע בין מחנה השומר הצעיר השמאלי, בעל הזיקה לברית המועצות והעיוורון הסלקטיבי באשר לפשעי המשטר הסטליניסטי, ובין אנשי אחדות העבודה. בשנת 1954 הקימו אנשי אחדות העבודה עיתון יומי בשם "למרחב" אשר התחרה עם עיתונה של מפ"ם "על המשמר". אנשי השומר הצעיר דרשו כי הופעת העיתון תיפסק. הייתה זו העילה הרשמית לפרישת אנשי אחדות העבודה ממפ"ם, שנותרה מגובשת כמפלגה בה אנשי "השומר הצעיר" היו המרכיב העיקרי.
בין פרישת אחדות העבודה להקמת המערך.
בשנת 1955 הצטרפה מפ"ם לראשונה לקואליציה בראשותו של דוד בן-גוריון, וזאת לאחר שבבחירות לכנסת השלישית קיבלה המפלגה תשעה מנדטים (בעוד שאחדות העבודה קיבלה עשרה). בעוד שבשנים הקודמות ראה בן-גוריון באנשי מפ"ם סכנה, והדבר הגיע לידי כך שהשב"כ התקין מכשירי האזנה לראשי המפלגה, עתה נראה כי עוקצה של הסכנה הוקהה. אירועים פנימיים, כפרישת אנשי סנה, ואירועים בינלאומיים כמותו של סטלין והתנערותה של המפלגה הקומוניסטית של ברית המועצות מן הסטליניזם בועידתה העשרים, גרמו לחשיבה מחודשת בנוגע לכשרותה של מפ"ם להשתתף בקואליציה. תוצאות הבחירות בהן הכפילה מפלגת חירות את כוחה, הביאו למסקנה כי למען שלמות הקואליציה יש לצרף אליה את מפ"ם. בשנים אלו התגבשה המפלגה כתנועה ציונית סוציאליסטית, בעלת גישה פרגמטית, ואידאולוגיה שמאלית מגובשת, הנמצאת מעט שמאלה למפלגת השלטון.
האידאולוגיה המפ"מית בשנים אלו כללה אחווה יהודית ערבית (מפ"ם הייתה המפלגה הציונית הראשונה אשר מטעמה נבחר חבר כנסת ערבי, רוסתם בסתוני. חברי כנסת ערבים כמוחמד ותד וחסין פארס ייצגו את מפ"ם במשך שנים רבות, ומפ"ם התנגדה לממשל הצבאי שהושת על ערביי ישראל, ופעלה לביטולו), הפרדה בין דת ומדינה, סוציאליזם, ופשרנות מדינית. גישתה של מפ"ם אל בעיות הביטחון הייתה כי על אף שעל המדינה לשאוף לשלום עם אויביה, עליה להיות מוכנה להגן על עצמה.
בנובמבר 1958 הזדעזעו אנשי המפלגה ממעצרו של אחד ממנהיגיה וממנהיגי הקיבוץ הארצי, אהרון "אהרונצ'יק" כהן, באשמת מגע עם סוכן זר, לאחר שנמצא כי כהן היה במגע עם דיפלומטים סובייטיים. כהן נדון לשנתיים וחצי שנות מאסר לאחר ערעור.
ממסמכי מיטרוחין שנחשפו ב-2016 עולה שהקג"ב ניהל מבצע לחדירה למפ"ם, ושבין הישראלים שהופיעו בארכיון שלו כסוכנים היו חברי הכנסת משה סנה (עוד לפני פרישתו), אלעזר גרנות ויעקב ריפתין. לא ניתן לדעת האם הם העבירו מידע סודי, ואיסר הראל כתב בספרו ""ריגול סובייטי — קומוניזם בארץ ישראל" שלהערכתו סנה לא היה מרגל.
בשנת 1961 הוקמה ממשלה ללא מפ"ם, לאחר שדרישותיה הקואליציוניות (שהיו רובן במישור הפרסונלי) לא נענו. מפ"ם שבה אל הקואליציה לאחר הבחירות לכנסת השישית בשנת 1965, לממשלתו של לוי אשכול.
המערך.
ככל שחלפו השנים הפכה המפלגה למתונה ופרגמטית יותר. לאחר מלחמת ששת הימים הביעו מנהיגי המפלגה את דעתם כי יש להחזיק בשטחים שנכבשו במלחמה עד להשגת הסכמי שלום עם מדינות ערב. מפ"ם נראתה כאגף השמאלי של מפלגת העבודה. למצב זה ניתנה גושפנקה בשנת 1969 כאשר הסתפחה מפ"ם למפלגת העבודה ליצירת גוש פרלמנטרי משותף בשם המערך (השני). על אף רצונם של רבים באיחוד מלא של המפלגות, התעקשו אנשי האגף השמאלי במפ"ם לשמור על מסגרות נפרדות.
עם עליית הליכוד לשלטון, הפך המערך ממפלגת שלטון למפלגת אופוזיציה. במסגרת זו היו אנשי מפ"ם פעילים באופוזיציה לממשלות הליכוד השונות, ובהתנגדות למדיניות הכלכלית הליברלית, למדיניות החוץ ולמלחמת לבנון הראשונה.
חברי מפ"ם היו משובצים באופן קבוע במקומות: 5, 10, 19, 26, 33, 40, 46 ,59 ומקומות כבוד בעשיריות האחרונות. גם אם חבר כנסת נוסף הצטרף למפלגת העבודה, הוא שובץ תחת המכסה של מפלגת העבודה מבלי לפגוע בשיבוצי מפ"ם.
הפרישה מן המערך והאיחוד לתנועת מרצ.
בשנת 1984, לאחר שהתיקו בבחירות לכנסת האחת עשרה הביא להקמת ממשלת אחדות לאומית פרשה מפ"ם מן המערך (כן פרש ח"כ יוסי שריד אשר הצטרף לתנועת רצ), מכיוון שסירבה לשבת בממשלה אחת עם הליכוד. מפ"ם נותרה באופוזיציה, שם הייתה השפעתה שולית ביותר, מכיוון שהקואליציה הייתה חזקה מאוד וכללה 97 חברי כנסת. הבחירות לכנסת השתים עשרה היו משמעותיות ביותר בדרכה של המפלגה, שכן זו הפעם הראשונה שהתמודדה באופן עצמאי מאז שנת 1965, כעשרים ושלוש שנים. בבחירות אלו, בהן הנהיגו את המפלגה יאיר צבן וחיים אורון זכתה המפלגה ב-3 מנדטים.
במהלך כהונת הכנסת השתים עשרה הפך שיתוף הפעולה בין מפ"ם, רצ ושינוי להדוק יותר, כאשר בשאלה העיקרית שעמדה אז על הפרק, שאלת עתיד השטחים והמשא ומתן עם אש"ף - לא היה כל שוני בין המפלגות. רצ כללה גם גורמים כרן כהן בעלי דעות כלכליות וחברתיות הדומות מאוד לאלו של אנשי מפ"ם. מפ"ם מצידה תמכה בחיזוק זכויות האדם ושלטון החוק להם הטיפו חברי רצ ושינוי. ההבדלים האחרים בין המפלגות נראו כמשניים, אל מול היתרון שבהליכה אל הבחירות לכנסת ה-13 כגוף שמאל מאוחד. ואכן בשנת 1992 התחברה מפ"ם ה"שמאלית" עם שינוי ה"ליברלית" ועם רצ הרדיקלית, מיסודה של שולמית אלוני במסגרת התאגדות יונית חילונית, מרצ ומאז היא מתמודדת בבחירות לכנסת בשורות מפלגה זו, עמה התמזגה בסופו של דבר מיזוג מלא בשנת 1997. בשנת 1994 נסגר עיתונה של מפ"ם, "על המשמר". בראשית המאה ה-21, מפ"ם הייתה חלק ממפלגת מרצ-יחד ובשנת 2008 אף נבחר חיים אורון, נציגה של מפ"ם ההיסטורית במרצ-יחד, ליו"ר המפלגה.
תוצאות הבחירות לכנסת השש עשרה בשנת 2003 העניקו למפלגה המאוחדת שישה מנדטים בלבד. המצב אף החמיר לאחר הבחירות לכנסת השמונה עשרה, בהן זכתה התנועה החדשה מרצ בשלושה מנדטים בלבד. עם זאת, מתוך שלושת נציגי מרצ לכנסת השניים הראשונים (חיים אורון ואילן גילאון) היו אנשי מפ"ם במקורם. לאחר הבחירות לכנסת התשע עשרה בשנת 2013 נותר בסיעת מרצ בכנסת רק חבר אחד (מתוך ששה), שהיה בעבר חבר מפ"ם (אילן גילאון) ואף לא חבר קיבוץ אחד מקיבוצי הקיבוץ הארצי השומר הצעיר לשעבר. רוב יחסי של חברי קיבוצים אלה הצביע בבחירות של 2013 עבור מפלגת העבודה. בבחירות 2015, בחירות מרץ 2019 ובחירות ספטמבר 2019 שוב נבחר רק נציג אחד חבר מפ"ם, אילן גילאון. לאחר בחירות 2020 לא נבחר כל חבר מפ"ם לכנסת, אך לאחר התפטרותו של עמיר פרץ בשלהי כהונת הכנסת העשרים ושלוש חזר גילאון לכהן בכנסת. לאחר בחירות 2021 והתפטרותו של השר עיסאווי פריג' מהכנסת במסגרת , נכנס חבר מפ"ם לשעבר עלי סלאלחה לכנסת.
תפקידה ההיסטורי של מפ"ם בא לביטוי בימי בניית המדינה ובמאבק על זהותה האידאולוגית של המדינה בשנותיה הראשונות, כמו גם שותפותה במסגרת מרצ, ובממשלתו השנייה של יצחק רבין. כיום נראה כי המפלגה, אשר התבססה על בסיס כוח במסגרת הקיבוצים, על סוציאליזם ועל מדיניות של פשרה טריטוריאלית, איבדה את בסיס כוחה ככל שחלקם היחסי של הקיבוצים בכלל האוכלוסייה הלך והצטמצם. לכך הוסיפו תקופות המשבר בקיבוצים, עד כדי פירוק המסגרת הקיבוצית במקרים רבים, ומפנה של החברה הישראלית ימינה בעקבות אירועי האינתיפאדה השנייה. במסגרת החברה הישראלית כפי שהיא כיום, נראה כי מפלגה זו שהייתה השנייה בגודלה, ובעלת השפעה של ממש בכל תחומי החיים, נעלמה מהמפה הפוליטית, וכי גם במסגרת המאוחדת עם גופים נוספים, בחלקם בעלי שוני מהותי מן האידאולוגיה המפ"מית, מהווה המפלגה המאוחדת גוף בעל השפעה שולית בפוליטיקה הישראלית.
שרים שכיהנו מטעם מפ"ם.
במשך רוב שנותיה הייתה במפ"ם מסורת שמנהיגי המפלגה אינם מכהנים בממשלה, ורוב שרי המפלגה לא כיהנו במקביל כחברי כנסת.
אורן סמדג'ה