הישג נוסף בעל חשיבות היסטורית הוא גילוי מקום המסתור של אדולף אייכמן, ראש המחלקה היהודית בגסטפו, איש הביצוע בארגון השמדת יהודי אירופה על ידי הנאצים. אייכמן הצליח להימלט ולהיעלם בתום מלחמת העולם השנייה למשך חמש עשרה שנה. הוא התגלה על ידי המוסד בארגנטינה ונלכד בפעולה מורכבת, בפיקודו האישי בשטח של הראל, ב־11 במאי 1960. אייכמן הובא לישראל ב־21 במאי 1960 כדי לעמוד לדין במשפט אייכמן הפומבי ההיסטורי, שבו נדון למוות, והוצא להורג בתלייה ב־31 במאי 1962. מאמצים דומים שהשקיע המוסד באיתור יוזף מנגלה, המכוּנה "מלאך המוות", הרופא ממחנה ההשמדה אושוויץ, עלו בתוהו, ומקום הימצאו בברזיל התפרסם רק לאחר מותו.
בחודש יולי 1962 התפרסמה ידיעה על ניסוי טילים שנערך במצרים, ובמצעד של יום מהפכת הקצינים החופשיים ב־23 ביולי הוסעו טילים על גוררות. המצרים טענו כי אלו טילים מייצור עצמי מצרי וכי הטווח שלהם הוא עד "דרומה לביירות". המוסד החל לחקור את עניין היכולת המצרית בתחום הטילים והנשק הלא קונבנציונלי, וטען כי יש ממש בידיעות בדבר פיתוחו של נשק כזה. במקביל החלה להתחולל שורת אירועים: אחד המדענים הגרמנים במצרים נעלם, ואל כמה מן האחרים הגיעו מעטפות נפץ. שני שליחי המוסד, יוסף בן גל, ואדם בשם אוטו יוקליק, שבתחילה היה אחד מן המדענים אך חזר בו, ניסו להשפיע על בתו של אחד המדענים הגרמנים במצרים כי תשכנע את אביה להסתלק ממצרים. שני הסוכנים נעצרו בשווייץ, נשפטו ונדונו לעונשי מאסר קלים, אך משפטם הפנה את תשומת הלב אל המדענים הגרמנים במצרים ולמסע המתנהל נגדם על ידי "המוסד" (מבצע "דמוקלס").
ראש הממשלה בן-גוריון לא קיבל את הערכת "המוסד" כי ישנה סכנה ממשית של פיתוח מערכות נשק מתקדמות במצרים, והתבסס בכך על דו"ח של אמ"ן. איסר הראל טען כי דו"ח זה היה דו"ח מוזמן, שמטרתו לתמוך בעמדת בן-גוריון. הוויכוח בין הראל לבן-גוריון עורר סערה ציבורית בישראל. ב־1 באפריל 1963 התפטר איסר הראל מתפקידו כממונה על שירותי הביטחון. על פי פרסומים נבעה התפטרותו מהתנגדותו להוראה שקיבל מבן-גוריון לחדול מן הפעילות נגד המדענים הגרמנים במצרים. בראייה היסטורית התברר כי עמדתו של דוד בן-גוריון, שהתבססה על דו"ח אמ"ן, הייתה הנכונה, ולא זו של איסר הראל והמוסד: טילים בליסטיים מייצור עצמי לא נמצאו בידי מצרים בשתי המלחמות שהתחוללו לאחר מכן בינה לבין מדינת ישראל, מלחמת ששת הימים בשנת 1967 ומלחמת יום הכיפורים ב־1973.
שני מרגלים ידועים של המוסד שפעלו בארצות ערב בתחילת שנות הששים היו אלי כהן, שהיה בדמשק מינואר 1962 ועד לכידתו בידי הסורים בינואר 1965 והמרגל וולפגנג לוץ שהיה בקהיר ונלכד אף הוא בתקופה זאת. (שניהם התחילו את שליחותם כאנשי אמ"ן, אך ההפעלה של מרגלים עברה לידי המוסד).
הריגתו של הרברט צוקורס הנאצי, רוצח יהודי לטביה, באורוגוואי ב-1965, מיוחסת למוסד.
בשנות ה-70 של המאה ה-20.
עד סוף שנות השישים נשען המוסד על יחידה 8200 במעקב אחר התקשורת בין אנשי הפח"ע וקשריהם עם תשתיות לסיוע מבצעי שהקימו בארצות שונות. צבי זמיר קבע שההיענות לבקשות המוסד לא תאמה את צרכיו המבצעיים והחליט להקים במוסד יחידה שהתמחתה בתחום הטכנולוגי – "פרודות", שתעניק מענה לוגיסטי בזמן אמת לצרכים המבצעיים. אמ"ן לא ראה בעין יפה את השינוי המוצע ולא שיתף פעולה. במקביל להקמת "פרודות" הוקמה במוסד פונקציה לתקשורת אלחוטית עם סוכני המוסד, שפעלה במקביל ליחידה 220 של אמ"ן, במטרה להתגבר על עיכובים בהגעת תשדירים מסוכנים מתריעים.
בסוף שנות ה-60 ותחילת שנות ה-70 ניסה המוסד, לפתור את הבעיה הפלסטינית על ידי טרנספר מרצון לפרגוואי. התוכנית נגנזה לאחר שכמה פלסטינים מעזה שהיגרו בשיטה זו ביצעו פיגוע בשגרירות הישראלית בפרגוואי.
פעילותו הידועה ביותר של המוסד בשנות ה-70 של המאה ה-20 היה מבצע זעם האל, שמטרתו הייתה להרוג את חברי ארגון הטרור "ספטמבר השחור", שהיו אחראים במישרין או בעקיפין לטבח הספורטאים באולימפיאדת מינכן ב-1972. המבצע נמשך עד סוף שנות ה-70, אז חוסל עלי חסן סלאמה, ראש הארגון. לצד ההצלחות בהריגת המחבלים בלט הכישלון של פרשת לילהאמר בו הרג המוסד בטעות ערבי שזוהה בטעות כסלאמה.
המוסד הפעיל את הסוכן אשרף מרואן בין השנים 1970–1998. מרואן התריע על מתקפה מצרית סורית כ-24 שעות לפני פרוץ מלחמת יום הכיפורים.
בראשית המאה ה-21.
בארצות הברית, המוסד עזר לסוכנויות ה-FBI וה-CIA להילחם בטרור. בשנות ה-90 של המאה ה-20 איתר המוסד פעיל חזבאללה שניסה לרכוש חומרים להכנת מטעני חבלה. סוכנויות המודיעין של ארצות הברית עקבו אחריו בניסיון לאתר עוד מחברי הרשת, ולבסוף עצרו אותו. עיתון הלוס אנג'לס טיימס ציטט בכיר אמריקאי שאמר כי באוגוסט 2001 קיבלו סוכנויות הביון האמריקאיות התרעה מהמוסד ש-200 מחבלים, המקושרים לאל-קאעידה שבאפגניסטן, הסתננו לארצות הברית ומתכננים "מתקפה גדולה" בקרוב. כחודש אחר כך, אירעו פיגועי 11 בספטמבר בהם נרצחו אלפי אזרחים, כאשר מחבלים מאל-קאעידה ריסקו מטוסי נוסעים על מגדלי התאומים והפנטגון. ידיעה זו שימשה בסיס לתאוריית קשר על פיגועי 11 בספטמבר שנפוצה בעיקר בקרב מדינות מוסלמיות המאשימה את המוסד במעורבות בפיגועים.
לפי ספרם של דן רביב ויוסי מלמן "מלחמות הצללים" (Spies Against Armageddon), לוחמי המוסד מילאו "תפקיד נועז" במבצע לתקיפת הכור הגרעיני בסוריה, ובפרט בהשגת המודיעין שאפשר את תקיפת הכור והשמדתו.
המוסד הטה שכם אף הוא למלחמה בטרור ותחת כהונתו של מאיר דגן יוחסה לו הריגת בכירי טרור בחו"ל, בכלל זה הריגת עימאד מורנייה, המפקד הצבאי של חזבאללה, ומחמוד אל-מבחוח, בכיר בחמאס. בנוסף, חלק נכבד בפעילות המוסד בתקופה זו הוקדש לסיכול תוכנית הגרעין האיראנית. על פי העיתונות, פעולותיו של המוסד תחת מאיר דגן נחלו הצלחה וגרמו לעיכובים משמעותיים בתוכנית האיראנית, ודגן עצמו העריך שלאיראן לא יהיה נשק גרעיני לפני 2015. אחד משיאי הפעילות של המוסד נגד איראן היה חשיפת תוכנית הנשק הגרעיני של איראן אחרי שפרץ לארכיון סודי בטהראן והבריח את תכולתו, למעלה מ-100,000 מסמכים וקובצי מחשב, לישראל.
במהלך העשור השני של המאה ה-21 העביר המוסד לסוכנויות הביון והביטחון בארצות הברית ובאירופה מידע מודיעיני והתרעות קונקרטיות על פיגועים שתכנן לבצע דאעש. מידע זה אפשר סיכול עשרות פיגועים. ביולי 2018 סיכל המוסד, ביחד עם סוכנויות הביון של צרפת, גרמניה ובלגיה פיגוע טרור ענקי שתכננה איראן נגד גולים איראנים בצרפת. בעקבות הסיכול נעצרו מספר סוכנים איראניים וצרפת הטילה סנקציות על מספר ארגונים וסוכנים איראניים. באוקטובר 2018 סיכל המוסד פיגוע שתכנן המודיעין האיראני נגד פעילי אופוזיציה בדנמרק. בדצמבר 2019 סייע המוסד בסיכול גל פיגועים באירופה (כולל מתן מודיעין שהביא למעצר 20 מחבלים בדנמרק).
בשנת 2017 הקים המוסד את "ליברטאד" - קרן להשקעה בחדשנות טכנולוגית בתחומים שמעניינים את המוסד.
פעולות מפורסמות של המוסד.
מטבע הדברים, רוב פעילותו של המוסד חשאית, אבל עם פעולותיו שזכו לפרסום רשמי או לאישוש ברור נמנות:
פעולות המיוחסות למוסד.
הפעולות הבאות מיוחסות למוסד, אף על פי שישראל נמנעה מלתת לכך אישור רשמי (ולעיתים אף הכחישה מעורבות) ואין לכך הוכחות:
חלק מהפעולות הנ"ל מתוארות בהרחבה בספרם של מיכאל בר-זהר ונסים משעל - המוסד: המבצעים הגדולים, ועל כך כותבים המחברים במבוא לספר:
המוניטין של "המוסד" הביא לעיתים לייחוס יכולות מפתיעות לאנשיו. בשנת 2010, בעקבות תקיפות הכרישים בשארם א-שייח', אמר מושל מחוז דרום סיני שאין לפסול את האפשרות שהמוסד שיגר את הכריש, כדי לתקוף תיירים המבלים באזור. בשנת 2011 הוחזק נשר שעף מכיוון ישראל ונחת בערב הסעודית בידי כוחות הביטחון הסעודיים בחשד שמכשיר הניווט הלווייני שהוצמד לרגלו הוא מכשיר ריגול של המוסד (למעשה מכשיר הניווט הוצמד אל הנשר במסגרת מעקב אחרי התקדמות תוכנית שיקום אוכלוסיית הנשרים בישראל בחי בר כרמל). בשנת 2013 הועלו בטורקיה חשדות דומים כלפי בז שטובע בישראל. העיתון וושינגטון פוסט ניסה להסביר את תפוצת תאוריות הקשר האלה לגבי "המוסד" בכך ש"המבצעים החשאיים האמיתיים של ישראל הם פנטסטיים כמעט כמו הפנטזיות האלה."
פרשיות אחרות הקשורות למוסד.
יהודה גיל היה קצין איסוף של המוסד, שהיה אחראי על מקור מודיעיני סורי. בשנת 1997 נעצר והועמד לדין על עבירות של ריגול וגנבה בידי עובד ציבור, באשמה שבמהלך שנות ה-90 העביר מידע כוזב ושלשל לכיסו את הכסף שהועבר אליו לשם הפעלת הסוכן. חלק מהידיעות שהעביר, בשנת 1996, גרמו לבהלה מחשש שסוריה תתקוף את ישראל, ואף להיערכות מיוחדת של צה"ל בגבול הצפון. גיל הורשע ונידון ל-5 שנות מאסר.
ישראלי-אוסטרלי בשם בן זיגייר התגייס למוסד בתחילת שנות ה-2000. נטען שזיגייר עבד בחברת קש של המוסד שמכרה ציוד אלקטרוני לאיראן. ב-2010 נחשד בעבירות ביטחון, נכלא בכלא איילון תחת זהות בדויה שסיפק המוסד, וב-15 בדצמבר נמצא תלוי בתאו. כאשר התפוצצה הפרשה בפברואר 2013, זומנה ועדת העורכים לפגישה עם ראש המוסד תמיר פרדו לצורך בקרת נזקים. בשנה שלאחר מכן פורסם כי איש מוסד נוסף ("האסיר X2", שדבר קיומו נחשף בעקבות פרשת זיגייר) מוחזק בכלא במשך כעשור, לאחר שהורשע בבגידה.
ביולי 2012, המליצה המשטרה להעמיד לדין את אחד מראשי האגפים במוסד בחשד לאי סדרים כספיים ומנהליים. הבכיר הכחיש את החשדות נגדו אך הוצא לחופשה כפויה על ידי ראש המוסד, תמיר פרדו, עד להחלטה סופית בעניינו.
באוגוסט 2021 פורסם כי בכיר במוסד מעל בכספי הארגון, ואולץ לפרוש.
גיוס.