הוא העיד בפני ועדת פיל, שחקרה את הסיבות למרד הערבי, ובתגובה לדברי אחד מחברי הוועדה, ש"המנדט הוא התנ"ך של הציונות", טען בן־גוריון את ההפך: "התנ"ך הוא המנדט שלנו". בשנת 1937 תמך בהמלצתה של הוועדה על חלוקת ארץ ישראל בין היהודים לערבים. אלא שבן־גוריון הבין שהתלהבות מצד היהודים תעורר התנגדות מצד הערבים ולכן סבר כי על הצד היהודי למלא את תפקיד "הכלה הסרבנית", שיש לשכנע אותה כדי שתסכים. בפברואר 1937 הכין תוכנית חלוקה משלו והביא אותה לדיון במרכז מפא"י, בליווי מפה מפורטת. הייתה זו הפעם הראשונה שתוכנית חלוקה עלתה לדיון. לשאלת גולדה מאיר לגבי גידול האוכלוסייה היהודית בעתיד, השיב: "הדורות הבאים ידאגו לעצמם, עלינו לדאוג לדור הזה".
בן־גוריון לא ראה את גבולות החלוקה כסופיים אלא כשלב בלבד: עצם הקמתה של מדינה יהודית תאפשר עלייה יהודית גדולה, ובעקבות זאת יתחזק היישוב העברי מבחינה כלכלית וצבאית, מה שעשוי לאפשר בעתיד התיישבות יהודית בחלקים אחרים של ארץ ישראל. במאי 1937 שוב הגיע בן־גוריון ללונדון, הפעם כדי להמריץ את הלובי הפרו־ציוני לקראת פרסום דו"ח ועדת פיל. הדו"ח פורסם ביולי והמליץ על חלוקה לשתי מדינות, ערבית ויהודית. בן־גוריון שמח מאוד כשקרא את המלצותיו, אולם דבק בטקטיקה שהתווה קודם לכן והודיע לשר המושבות כי התנועה הציונית כולה מתנגדת לחלוקה. עמדה פומבית זו גרמה לידידי הציונות לתקוף את הדו"ח בחריפות בדיון בפרלמנט (שביציע האורחים שלו ישב גם בן־גוריון), וכך, במקום לאשר את תוכנית החלוקה, החליט הפרלמנט רק להביא אותה בפני חבר הלאומים. לאחר פיזור הקונגרס הציוני ה־20, נסע בן־גוריון בספטמבר לז'נבה, ונכח בדיוני מועצת חבר הלאומים בתוכנית. אלא שלאחר דחיית התוכנית על ידי הערבים בוועידת בלודאן וחידוש המהומות בארץ ישראל, שלחה בריטניה את ועדת וודהד כדי לבדוק כיצד ניתנת החלוקה לביצוע. בספטמבר–אוקטובר 1938 שהה בן־גוריון בלונדון ופעל עם ויצמן במוקדי ההכרעה בממשל הבריטי ובפגישה עם שר המושבות מקדונלד, נוכח בשינוי הקו המדיני הבריטי – נסיגה מהתחייבויותיה בהצהרת בלפור ומרעיון החלוקה. התפנית במדיניות הבריטית חוללה מפנה בתפיסתו של בן־גוריון לגבי שיתוף הפעולה עם בריטניה. הוא סבר עתה שיש לבצר את כוחו הצבאי של היישוב לקראת עימות אפשרי עם הצבא הבריטי.
בזמן שהותו בלונדון בסתיו 1938, נרקם הסכם בין ה"הגנה" לאצ"ל, בו הוסכם שעל פעולות תגובה לטרור הערבי יוחלט בוועדה שבה יהיה ייצוג שווה לשני הארגונים. אולם בן־גוריון התנגד להסכם בחריפות ואיים בהתפטרות, ובסופו של דבר ההסכם לא נחתם. הוא שאף להסדר כללי עם ז'בוטינסקי, שיכלול את התפרקות ההסתדרות הציונית החדשה שלו והתמזגותה מחדש בתוך ההסתדרות הציונית. ביולי 1939 ביקש ז'בוטינסקי מאליהו גולומב לפעול שוב להשגת הסכם, אולם גם הפעם הכשיל בן־גוריון את התוכנית.
בפברואר 1939 כונסה בלונדון ועידת סנט ג'יימס, ובן־גוריון עמד לצדו של ויצמן בראשות המשלחת הציונית. ב־15 בפברואר אמר בן־גוריון לשר המושבות, מלקולם מקדונלד, כי לא יהיה ניתן למנוע את עליית היהודים לארץ ישראל "אלא בכוח הכידונים הבריטיים". היה זה חידוש בנימת דבריו אל האנגלים: איום בכוח והתנגדות אלימה. במהלך הוועידה נפגש יחד עם ויצמן עם ראש הממשלה נוויל צ'מברלין במעונו, וב־7 במרץ השתתף בפגישה בלתי רשמית משולשת בארמון סנט ג'יימס, שכללה ארבעה אנגלים, ארבעה יהודים ושלושה ערבים, שדוברם המרכזי היה עלי מאהר המצרי. ב־15 במרץ הגישה ממשלת בריטניה את תוכניתה למשלחות. בן גוריון וויצמן לא נכחו בישיבת הנעילה, לאחר שהתברר כי לאור הצעות ממשלת בריטניה, תגרע נוכחותם במקום מכבודם.
לאחר כישלון הוועידה, פרסמו שלטונות המנדט הבריטי ב־17 במאי 1939 ספר לבן שבו הוגבלה לראשונה מכסת עליית יהודים לארץ ישראל ורכישת קרקעות על ידי יהודים.
ב־24 במאי אמר ב־גוריון בנאום בפני בני נוער בירושלים: "בתולדות הציונות מתחיל פרק חדש – הציונות הלוחמת... המשך פעולתנו הציונית ייתכן אך ורק תוך מלחמה". עם חזרתו לארץ ישראל, החל למקד את רוב פעולתו בהכנת "ההגנה" למלחמה ב"ספר הלבן". בתחילת יוני השיג את אישור הנהלת הסוכנות היהודית להקים ב"הגנה" את הפו"ם – גוף חשאי ל"פעולות מיוחדות" נגד הבריטים, טרוריסטים ערבים ומלשינים יהודים. בן־גוריון שינה עתה לחלוטין את דעתו לגבי ההעפלה. הוא החל לראות בה נשק מדיני חשוב ביותר: גירוש מעפילים ילווה בהפגנות ומהומות שייצרו הד עצום בתקשורת העולמית ויסייעו לגייס את דעת הקהל בעולם. הוא יזם את "עלייה ג'", שכללה הבאת אניות מעפילים לחופי הארץ בכוח והורדת העולים תחת חיפוי ה"הגנה". בעת הגעתה של אניית המעפילים "קולורדו", דרש בן־גוריון לממש את תוכניתו, אולם היא נתקלה בהתנגדות ורעיון "עלייה ג'" נגנז.
הוא הכריז על מאבק שקט בבריטים, שכלל, מלבד ההעפלה, הקמת נקודות התיישבות, גם במקומות האסורים על פי החוק הבריטי.
בזמן מלחמת העולם השנייה 1939–1945.
ב־1 בספטמבר 1939 היה בן־גוריון על האנייה בחזרה לארץ ישראל מהקונגרס הציוני ה־21, כאשר נודע לו על פרוץ מלחמת העולם השנייה. ב־3 בספטמבר הגיע לארץ ישראל ודן בירושלים עם דב הוז ועם גולומב על גיוס "צבא יהודי". כעבור חמישה ימים תיאר בפני מפקדי "ההגנה" את המטרה שהוא שואף להשיגה באמצעות המלחמה: "להביא לידי מדינה יהודית". זמן קצר לאחר שובו, הודיע ליצחק שדה על חיסול הפו"ם. ב־12 בספטמבר 1939 הצהיר בישיבת מרכז מפא"י: "עלינו לעזור לאנגלים במלחמתם כאילו לא היה ספר לבן, ועלינו לעמוד נגד הספר הלבן כאילו לא הייתה מלחמה".
הוא תמך בהתנדבות יהודים לצבא הבריטי הנלחם בנאצים, מבלי לזנוח את התנגדותו למדיניות "הספר הלבן".
בנובמבר 1939 טס בן־גוריון דרך רודוס ואתונה לאיטליה, שעדיין לא נכנסה למלחמה, ומשם המשיך לפריז, שכבר הייתה שרויה בהאפלה. כעבור ימים אחדים, במהלכם חווה התקפה של מפציצים גרמניים, טס ללונדון, שהייתה מואפלת גם היא. הוא נפגש עם מקדונלד והודיע לו "שאם יישפך דם יהודי" כתוצאה מפירוק היהודים מנשקם, האחריות תהיה מוטלת על ממשלת בריטניה. בסוף נובמבר שב לארץ ישראל. ב־28 בפברואר 1940 פרסמה ממשלת בריטניה את "חוק הקרקעות", על בסיס המלצות "הספר הלבן", שהגביל את זכות היהודים לרכוש קרקע בתחום של 5% בלבד מאדמת ארץ ישראל המערבית. בעקבות זאת, הודיע בן־גוריון על התפטרותו מההנהלה הציונית. באמצעות הודעת ההתפטרות ביקש להשתחרר מתפקידו הרשמי, כדי שיוכל לפנות למאבק אלים נגד ממשלת המנדט. הוא השיג את הסכמת ההנהלה הציונית לערוך הפגנות תוקפניות נגד הממשלה וניהל אותן, באמצעות "ההגנה", מבית הנהלת הסוכנות. אלא שהמאבק האלים הביא לקיטוב עמדות בהנהגת היישוב, ובן־גוריון, שעמד בראש מחנה האקטיביסטים במפא"י, מצא עצמו במיעוט בהנהלת הסוכנות. הוא הציע לפעול בשתי דרכים במקביל: ניתוק הקשרים עם ממשלת המנדט ולחץ מדיני והסברתי על בריטניה, לצד תגובה אלימה על כל פעולת דיכוי נגד היהודים בארץ ישראל. אלא שתוכניתו זו לא התקבלה בהנהלה הציונית. ב־18 באפריל אמר בישיבת הוועד הפועל המצומצם כי "ציונות של דיבורים לא תקום ולא תהיה" ודרש "התנגדות מתמדת, מאורגנת, שאינה נרתעת מהשתמשות בכוח", אולם נותר כמעט בודד בעמדתו. ב־1 במאי 1940 הגיע שוב ללונדון. במהלך שהותו שם, פלשו הגרמנים לבלגיה ולהולנד וקמה ממשלה חדשה בראשות וינסטון צ'רצ'יל. אירועים אלה גרמו לו לגנוז הן את תוכניתו להתפטר והן את הצעותיו למאבק אלים. בימי הבליץ סירב לרדת למקלט.
כבר מאז פרסום הספר הלבן החל בן־גוריון לראות בארצות הברית מועמדת להחליף את בריטניה כבעלת הברית המועדפת של התנועה הציונית.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה, הוא הגיע למסקנה שאחריה כוחה של בריטניה כמעצמה הגדולה בעולם ירד והיא תיסוג משטחים נרחבים שבשליטתה, ושמנהיגות העולם החופשי תעבור לארצות הברית והיא זו שתהפוך למעצמה החזקה בעולם, ולכן יש להפנות את המאמץ ההסברתי הציוני אל מוקדי הממשל האמריקאי. בנוסף על כך, ניתוקה של יהדות אירופה תחת הכיבוש הנאצי, הפך בעיניו את יהדות אמריקה למרכז העיקרי של יהדות העולם.
ב־21 בספטמבר 1940 עזב את אנגליה ובתחילת אוקטובר הגיע לניו יורק. במהלך שהותו שם הגיע לתובנה כי הדרך להשפיע על הממשל האמריקני היא "רכישת דעת הקהל". הוא הכריז כי רק כאשר תשיג התנועה הציונית את תמיכת העיתונות, חברי הקונגרס, הכנסיות, מנהיגי הפועלים והאינטלקטואלים – תקבל גם את תמיכת הממשל. לדעת ההיסטוריונית אניטה שפירא, נסיעתו זו לארצות הברית מסמנת את תחילת הפיכתו ממנהיג היישוב היהודי בארץ ישראל למנהיג התנועה הציונית ובשל נסיבות התקופה גם לקולו של העם היהודי כולו. באמצע ינואר 1941 עזב את ניו יורק ושב לארץ ישראל. בשל המצב המלחמתי, נסע הפעם מצדו השני של כדור הארץ, ממזרח למערב, וב־13 בפברואר, כעבור עשרה חודשים מאז עזב את הארץ, נחת במימי הכנרת.
ב־22 ביוני 1941 יצא שוב ללונדון, במסע שארך חודש ימים דרך ארצות אפריקה, לפגישת היכרות עם שר המושבות החדש, האנטי־ציוני, הלורד מוין, שהציע להקים מדינה יהודית בפרוסיה המזרחית במקום בארץ ישראל. בנובמבר הפליג בן־גוריון לניו יורק. לדעת הביוגרף שלו, מיכאל בר־זוהר, זהו המועד שבו נפתח "העידן הבן־גוריוני" בתולדות הציונות. הפעם שהה בארצות הברית יותר מעשרה חודשים. עם התפתחות תמונת המלחמה, ובמקביל למדיניותה השלילית של בריטניה כלפי הציונות, התחזקה אצלו האוריינטציה לארצות הברית.