ב-1976 החזיר הנשיא פורד את בוש לוושינגטון די. סי. לשם מינויו לתפקיד מנהל סוכנות הביון המרכזית (CIA), במקומו של ויליאם קולבי. הוא שירת בתפקיד זה במשך כשנה, מ-30 בינואר 1976 עד 20 בינואר 1977. בעודו מכהן כשליח המיוחד לסין, היה בוש מתוסכל מכוחו של מזכיר המדינה, הנרי קיסינג'ר, בקביעת מדיניות החוץ והערכתה. כתוצאה מכך, כאשר הפך בוש למנהל החדש של ה-CIA, הוא התעקש על קבלת גישה ישירה לנשיא פורד. עם זאת, בוש וקיסינג'ר המשיכו להתעמת לגבי דיווחים מודיעיניים על יכולות ואיומים סובייטיים. באופן ספציפי, הערכות ה-CIA הצביעו על כך שברית המועצות נעה באופן אגרסיבי למדיניות של הרתעה גרעינית; מה שאיים לערער את מדיניות הדטאנט של קיסינג'ר.
ה-CIA טולטל על ידי שורה של גילויים שהתבססו על חקירות "ועדת צ'רץ'" בנוגע לפעולות בלתי חוקיות ומורשות של ה-CIA, ולזכותו של בוש נזקף שיקום המוראל של סוכנות הביון המרכזית. ב-18 בפברואר 1976 פרסם הנשיא ג'רלד פורד את הצו הנשיאותי 11905, שקבע הגבלות וקווים מנחים למדיניות גורמי מודיעין אינדיבידואליים, והבהיר את תחומי אחריותן וסמכויותיהן. לבוש היו שלושה חודשים ליישום הצו החדש, שקרא לרה-אורגניזציה גדולה של קהילת המודיעין האמריקנית, וקבע בתוקף כי לא ניתן לכוון פעילות מודיעינית נגד אזרחים אמריקאים.
בהכירו בכך שתמיכת הקונגרס של ארצות הברית חיונית עבור ה-CIA, עבד בוש בשיתוף פעולה הדוק עם הקונגרס, מאחר שהן הסנאט והן בית הנבחרים החליטו להקים ועדות פיקוח מודיעיניות קבועות. כמנהל הסוכנות, העביר בוש תדרוך ביטחוני-לאומי לג'ימי קרטר, הן כנשיא מושבע והן כנשיא נבחר, ודיבר על האפשרות להישאר בתפקידו בממשל קרטר, אם כי לא עשה זאת. לאחר שבוש עזב את הסוכנות, סגנו, אנו הנרי נוקי (Enno Henry Knoche), שימש כמנהל ה-CIA בפועל עד אשר מונה סטנספילד טרנר למנהל הקבוע של הסוכנות.
תפקידים אחרים.
עם ניצחון המפלגה הדמוקרטית בבחירות לנשיאות ארצות הברית 1976 ועלייתה לשלטון ב-1977, נתמנה בוש ליושב ראש הוועד המנהל של הבנק הבינלאומי הראשון ביוסטון. מאוחר יותר הוא העביר שנה כפרופסור למדעי הניהול בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת רייס, החל מ-1978. בוש אמר על זמנו שם: "אהבתי את זמני הקצר בעולם האקדמיה". בין 1977 ל-1979 הוא היה מנהל מועצת יחסי החוץ של המועצה למדיניות חוץ.
הבחירות לנשיאות 1980.
בשלהי שנות ה-70 החליט בוש להתמודד בבחירות לנשיאות ארצות הברית 1980; בשנת 1979, הוא השתתף ב-850 אירועים פוליטיים ונסע יותר מ-400,000 ק"מ עבור מסע הבחירות למשרה הרמה ביותר בארצות הברית. בבחירות על מועמדות המפלגה הרפובליקנית, הדגיש בוש את ניסיונו הממשלתי המגוון, בעודו מתחרה מול הסנאטורים הווארד בייקר מטנסי, בוב דול מקנזס, חברי הקונגרס האמריקאי ג'ון אנדרסון מאילינוי (שהתמודד מאוחר יותר כמועמד עצמאי) ופיל קריין, גם הוא מאילינוי, מושל טקסס לשעבר ג'ון קונלי, מושל מינסוטה לשעבר, הרולד סטאסן, והמועמד העיקרי רונלד רייגן.
בוש ייצג את האגף המרכזי במפלגה הרפובליקנית, ואילו רייגן ייצג את השמרנים. בוש תיאר את המדיניות הכלכלית של רייגן שדגלה בכלכלת צד-היצע "כלכלת וודו". בבחירות המקדימות, התמקד בוש בניצחון באספות הבחירה באיווה, בעוד רייגן ניהל מסע מסורתי יותר. האסטרטגיה שלו הראתה הצלחה מסוימת, כשזכה באיווה עם 31.5% מהקולות לעומת רייגן שזכה ב-29.4%, ובשלבים המוקדמים של הפריימריס נחשב בוש להפתעת הרפובליקנים.
אולם בעקבות הפסדו הראשון, החליף רייגן את מנהל הקמפיין שלו, ארגן מחדש את צוותו, והתרכז בניצחון בפריימריז בניו המפשייר. רייגן הזמין את שאר המועמדים לעימות בניו המפשייר על חשבונו, אך בוש סירב לעימות רב משתתפים, ובסופו של דבר העימות התקיים בין רייגן ובוש בלבד. בוש הפסיד בפריימריז עם 23% מהקולות בעוד רייגן סחף אחריו 50% מהקולות. בוש הפסיד ברוב הפריימריז הנותרים, ופרש רשמית מהמירוץ לנשיאות במאי של אותה השנה.
כאשר עתידו הפוליטי נראה עגום, מכר בוש את ביתו ביוסטון וקנה את אחוזת סבו בקנבונקפורט שבמיין הידועה כיום כ"מתחם בוש". בוועדה הרפובליקנית, רייגן בחר בבוש כעמיתו למרוץ וכמועמדו לתפקיד סגן הנשיא.
סגן נשיא ארצות הברית.
כהונה ראשונה כסגן נשיא (1981–1985).
כסגן נשיא ארצות הברית, שמר בוש בדרך כלל על פרופיל נמוך. הוא נמנע מקבלת החלטות או לבקר את רייגן בכל דרך שהיא. כמנהגו של סגן הנשיא, עברו הוא ואשתו (שמתוקף תפקידה הייתה הגברת השנייה של ארצות הברית) למעונו של סגן הנשיא במעגל מצפה הכוכבים מס' 1, במרחק של שלושה קילומטרים מהבית הלבן. בוש ורעייתו נכחו במספר רב של אירועים ציבוריים וטקסיים במסגרת תפקידם, כולל בהלוויות ממלכתיות רבות, שהפכו לבדיחה שכיחה לקומיקאים. ברברה בוש מצאה שההלוויות מועילות במידה רבה לבעלה, ואמרה: "ג'ורג' נפגש עם ראשי מדינה רבים, מכהנים או אלה שעתידים לכהן, בהלוויות שבהן השתתף, מה שמאפשר לו ליצור קשרים אישיים חשובים לנשיא רייגן". כנשיא הסנאט להלכה, נשאר בוש בקשר עם חברי קונגרס, והמשיך לדווח לנשיא על המתרחש בגבעת הקפיטול.
ב-30 במרץ 1981, בתחילת ימי הממשל, נורה הנשיא רונלד רייגן על ידי ג'ון הינקלי הבן בוושינגטון די. סי., ונפצע. בוש, הראשון בסדר הירושה של נשיא ארצות הברית, נכח באותה עת בפורט וורת' שבטקסס, וטס מיד חזרה לוושינגטון. הקבינט של רייגן התכנס בחדר המצב, שם דנו בנושאים שונים, כולל זמינותו של הפוטבול הגרעיני. כאשר נחת מטוסו של בוש, יעצו לו עוזריו להמשיך ישירות לבית הלבן במסוק, כדי ליצור תדמית שהממשלה מתפקדת היטב למרות ניסיון ההתנקשות. בוש דחה את הרעיון, והשיב: "רק הנשיא נוחת על המדשאה הדרומית". אמרה זו השאירה רושם חיובי על רייגן, שהחלים וחזר לעבודה תוך שבועיים. מאותו יום ואילך היו הנשיא וסגנו אוכלים ארוחת צהריים קבועה בימי חמישי בחדר הסגלגל.
בדצמבר 1983 טס בוש לאל סלוודור וקרא למנהיגי הצבא במדינה לסיים עם שיירות המוות שלהם ולערוך בחירות חופשיות לחלוטין, וָלֹא – יאבדו את הסיוע האמריקני. עוזריו של בוש חששו לביטחונו וחשבו לבטל את הפגישה עם נשיא אל סלוודור כאשר גילו כתמי דם לכאורה על רצפת ארמון הנשיאות של הנשיא אלווארו מאגאנה.
בוש מונה על ידי רייגן לאחראי על שני נושאים מיוחדים – דה-רגולציה (deregulation), ומאבק בהברחת סמים בינלאומית. כוח המשימה לדה-רגולציה בחן מאות כללים בחוק, במטרה לרסן את גודל הממשלה הפדרלית. כוח המשימה להברחת סמים תיאם את המאמצים הפדרליים לצמצום כמות הסמים הנכנסים לארצות הברית. שני נושאים אלו היו נושאים פופולריים בקרב השמרנים, ובוש, שהיה בעיקרו מתון, החל לחזר אחרי השמרנים בעבודתו.
כהונה שנייה כסגן נשיא (1985–1989).
רייגן ובוש התמודדו לבחירה מחדש ב-1984. יריבם הדמוקרטי, וולטר מונדייל, בחר לראשונה אישה, חברת בית הנבחרים מניו יורק ג'רלדין פררו, כמועמדת לסגן הנשיא. היא ובוש התעמתו יחד בעימות סגן נשיאותי טלוויזיוני יחיד. הניגוד בין פררו לבוש, הוא בוגר אוניברסיטת ליגת הקיסוס, והיא כמייצגת מחוז שברובו מורכב מאוכלוסיית ה"צווארון הכחול", לצד האהדה אליה בקרב נשים עיתונאיות, הותיר את בוש בעמדת נחיתות בעימות. חרף זאת, מועמדות רייגן ובוש זכתה ברוב גדול נגד מונדייל ופררו.
בראשית כהונתו השנייה כסגן נשיא, תכננו בוש ועוזריו ריצה לנשיאות ב-1988. ועידה אורגנה עד סוף שנת 1985 לצד גיוס כספים בסך שני מיליון דולר אמריקני עבור שאיפותיו הנשיאותיות של בוש.
בשנת 1985 קיבל בוש תואר דוקטור לשם כבוד מאוניברסיטת בר-אילן. הוא היה סגן הנשיא הראשון לכהן כנשיא ארצות הברית בפועל, כששימש כנשיא בפועל במשך כשמונה שעות ב-13 ביולי 1985 בעת שרייגן עבר ניתוח להסרת פוליפים במעי הגס.
ממשל רייגן הזדעזע משערוריית איראנגייט ב-1986, כאשר התברר כי פקידי ממשל מכרו בסתר נשק לאיראן, והשתמשו ברווחים למימון ארגוני הקונטראס האנטי-קומוניסטים בניקרגואה, על אף התחייבותו הרשמית של הממשל שלא לנהל קשרי מסחר עם מדינה זו. כאשר נחשפה הפרשה בתקשורת, בוש, בדומה לרייגן, הצהיר כי הוא היה "מחוץ לתמונה" וכי לא ידע על המימון האסור, אם כי נחקר בהמשך. באחד מיומניו מאותו זמן ציין בוש "אני אחד האנשים המעטים שמכירים את הפרטים", וכתוצאה משש חנינות שניתנו בידיו, הדו"ח הסופי של הפרקליט העצמאי על פרשת איראן-קונטראס ציין במפורש: "החקירה הפלילית של בוש הייתה, באופן מצער, לקויה".
כסגן נשיא ארצות הברית, בוש פתח את המשחקים הפאן-אמריקאיים של 1987 באינדיאנפוליס שבאינדיאנה.
ב-1988 יירטה הסיירת האמריקנית וינסנס בשוגג את טיסה 655 של איראן אייר והובילה למותם של 290 נוסעים. על כך אמר בוש כי
הקמפיין הנשיאותי 1988.
בגיליון מ-26 בינואר 1987 של מגזין טיים, במאמר שכותרתו "היכן הוא ג'ורג' בוש האמיתי?", דיווח העיתונאי רוברט אג'מיאן כי חבר של בוש ניסה להאיץ בו לשהות מספר ימים בקמפ דייוויד ולחשוב בכובד ראש על תוכניותיו לנשיאותו העתידית, ובוש הגיב על כך ברוגז: "הו, עניין החזון הזה". ציטוט נפוץ זה הפך לקיצור להאשמה שבוש לא היטיב לתכנן או לנסח עמדות מדיניות חשובות באופן משכנע ועקבי. המשפט הפך מאז לביטוי נרדף לכל כישלון של פוליטיקאי לכלול חזון פוליטי גדול יותר במערכת בחירות, ולעיתים קרובות נעשה בו שימוש בתקשורת לגבי פוליטיקאים אחרים או דמויות ציבוריות אחרות.