ביולי 1921 נכח מאו בקונגרס הראשון של המפלגה הקומוניסטית הסינית בשאנגחאי. נוסף לו היו בתנועה אותה עת רק עוד 56 חברים. בתוך שנים מספר, עד 1927, גדל מספר החברים בה ל־57 אלף. התנועה הקומוניסטית פעלה בשנותיה הראשונות במסגרת הקואומינטנג, בעיקר באזורי הכפר ובארגון פועלים באיגודים מקצועיים. פעילותה גם ביטאה את הרדיקליזציה הגוברת בסין, נוכח מה שנתפש ככישלון הקואומינטנג, למרות השגת הרוב בבחירות 1913, להשפיע בצורה מהותית ויסודית יותר על מצבה של סין.
מאו התקדם במהירות בשורות המפלגה הקומוניסטית ובשנת 1923 הוא נבחר לוועד המרכזי של המפלגה במסגרת הקונגרס השלישי. בשנת 1924 פרצה מלחמת האזרחים הראשונה בסין. סון יאט-סן, מנהיג הקואומינטנג, יצא לבייג'ינג כדי לשאת ולתת על כינון ממשלה כל־סינית, אך מת בשנת 1925 ולא הצליח להשלים את פועלו. יורשו, צ'יאנג קאי שק יצא עם כוחות הקואומינטנג לסילוק המשטר בצפון סין, במה שכונה "המסע צפונה". צ'יאנג קאי־שק הצליח באיחוד הגנרלים הניצים בצפון, אחרי מותו של יואן שה־קאי תחת שלטונו הוא.
מאו, במקביל, נשלח במסגרת החזית המאוחדת בין הקואומינטנג והמפלגה הקומוניסטית למחוז חונאן. בהרצאה במרץ 1927 בפני מרכז המפלגה הרצה מאו על פעילות האיכרים ועמד על החשיבות המכרעת שיש להם כגרעין כוח עתידי למהפכה. הצעתו של מאו להסתמך על כוח האיכרים כגרעין התמיכה המרכזי נדחתה על ידי המפלגה, אך הוא עצמו מונה למנהיג תנועת האיכרים.
זמן קצר אחרי כניסתו לשאנגחאי כונן צ'יאנג קאי־שק ממשלה לאומנית בסין כולה, בתמיכת מעצמות המערב, והחל במסע דיכוי נגד המפלגה הקומוניסטית, בת בריתו עד אז. עד שנת 1928 נרצחו 80 אחוז מחברי המפלגה והשאר ירדו למחתרת. זה היה אות הפתיחה למלחמת האזרחים השנייה, שנמשכה עד שנת 1937.
פיתוח התורה המאואיסטית.
מאו נמלט מהטרור הלבן של צ'יאנג קאי־שק באביב שנת 1927, אחרי התקוממות קציר הסתיו הכושלת, וכונן את בסיסו בצ'ינקאנשאן, בגבול שבין מחוזות חונאן, ג'יאנגשי וגואנגדונג. באותה תקופה גם התגרש מאשתו הראשונה, שהוצאה מאוחר יותר להורג על ידי הקואומינטנג, ונישא לחה דזה־ג'ן. מאו כונן במקום רפובליקה ברוח סובייטית והקים את "הצבא האדום הסיני", שמצא את עיקר מגויסיו מבין האיכרים, ואף פעל בשיתוף פעולה עמם, כאשר חיילי הצבא נוהגים משמעת ואדיבות ואף מסייעים לעיתים לאיכרים בעבודות השדה—ניגוד מובהק להתנהגותם של חיילי צבאות בדרך כלל. מאו כונן באזורים אלו חלוקה מחדש של האדמות, ובראש ובראשונה חילק את אדמות בעלי־האחוזות וחלק מאדמות האיכרים האמידים.
בתקופה זו פיתח מאו גם את תפיסתו הפוליטית. הוא דחה את רעיון הליבה של המרקסיזם בדבר מלחמת מעמדות בין הפרולטריון לבורגנות במדינה מתועשת, בין השאר משום שאף אחד משלושת האלמנטים הללו לא נמצא במצב ההתפתחות המתאים בסין. הוא דחה את תאוריית ההתפתחות ההיסטורית של המטריאליזם הדיאלקטי של מרקס, וטען כי יש צורך בעריכת התאמות ללניניזם לפי המצב השורר במקום.
עבור סין, טען מאו, המהפכה הנכונה צריכה להתבסס על האיכרים והאיכרות — שהם הרוב המכריע של האוכלוסייה. מנקודת מבט מרקסיסטית הייתה התאוריה של מאו בבחינת כפירה בעיקר, כיוון שבהיעדר בורגנות ופרולטריון אין מלחמת מעמדות המאפשרת מהפכה סוציאליסטית, ולכן לא תיתכן בסין מהפכה סוציאליסטית אמיתית בשלב ההתפתחות הנוכחי שלה.
הפתרון של מאו לבעיה זו היה באמצעות הטענה ש לפי מאו:
סין, מכאן, יכולה להגיע למהפכה סוציאליסטית אמיתית, אך נדרשים כמה שלבים מקדימים: מלחמת שחרור לאומית ואחריה "מהפכה דמוקרטית". מהפכה זו, מבחינתו של מאו, לא נועדה לכונן משטר דמוקרטי בסין אלא להשיג אחדות דעות בתוך הצבא, חיזוק המשמעת, וחיזוק הלחימה. מאו חזר והדגיש את הסתייגותו מ"אולטרה־דמוקרטיה", שבה ליחיד דעה משלו שאינה תואמת את דעת המפלגה.
מנקודת מבטו של מאו כל תאוריה צריכה להיות יפה לעניין ולשעה ולשרת את האינטרס העליון, שבשלב זה היה בעיניו הלחימה וביצוע המהפכה. בהתאם, הדגיש מאו במיוחד את נושא לחימת הגרילה ופיתח "תורת לחימה" תלת־שלבית: תחילה יש להניע את האיכרים למאבק ולכונן ארגון; בשלב השני יש לקבוע בסיס באזורי הכפר ולהגביר את התיאום בין ארגוני הגרילה; ובשלב השלישי יש לעבור ללוחמה קונבנציונלית.
מלחמה ומהפכה.
תחת לחץ התקפותיו הנמשכות של צ'יאנג קאי־שק התגלע מאבק בתוך המפלגה הקומוניסטית ומאו הודח מהנהגת המפלגה והוחלף על ידי קבוצה שכונתה 28 הבולשביקים, שכללה גם את ג'וֹאוּ אֶנְלָאי, שחבריה היו נאמנים למדיניות שהכתיבו ברית המועצות והקומינטרן. אחרי התבוסות, שהנחיל צבאו של צ'יאנג קאי־שק לקומוניסטים במהלך מסע מלחמה בין אוקטובר 1933 לאוקטובר 1934, נמלטו שרידי הצבא האדום מהאזור שהיה בשליטת הקומוניסטים בדרום סין (שכותר על ידי הצבא הקוומינטנג), בכוונה להגיע לצפון סין ולבנות מחדש את כוחם הרחק מהשטח שבשליטת צ'יאנג קאי־שק.
לאחר מסע קשה ומתיש שארך כמעט שנה, שקיבל מאוחר יותר את השם "המצעד הארוך" (או המסע הארוך), הגיעו שרידי הצבא האדום ליאן־אן שבחבל שָׁאַנְשִׂי. פחות מעשרת אלפים חיילים, כעשירית מהמספר שהחלו במסע הארוך, הצליחו לשרוד אותו, אך עתה היו הקומוניסטים בטוחים יחסית מפגיעתו של הקוומינטנג.
"המסע הארוך" סימן את התפנית המכרעת בקריירה הפוליטית של מאו. במהלך המסע הוא הצליח לגבור על קבוצת ההנהגה הבולשביקית, במסגרת ועידת דְזוּנְיִי, בעזרת ג'וֹאוּ אֶנְלָאי שעבר לתמוך בו, הפך למנהיג המוביל של המפלגה הקומוניסטית, ונבחר לוועדה המתמדת של הלשכה המרכזית (הפוליטביורו) של המפלגה הקומוניסטית בסין.
במהלך מלחמת סין–יפן השנייה, שהתנהלה בשנים 1937–1945, נוצרה ברית זמנית בין הקואומינטנג למפלגה הקומוניסטית כדי להילחם בפולשים היפניים. הברית הבלתי טבעית בין שני הצדדים התפוררה תוך זמן קצר, בעיקר על כישלונו של הקואומינטנג בניהול המערכה נגד יפן. צ'יאנג קאי שק העדיף לשמור את כוחו לעימות הצפוי נגד הקומוניסטים, במקום להיאבק ביפנים, והאחרונים הצליחו להשתלט על מרבית המרכזים העירוניים והמתועשים של סין, שנמצאו ברובם באזורים המזרחיים של המדינה, ושלטו בהם עד לסיום המלחמה.
בינתיים התמקדו הקומוניסטים בארגון לוחמת גרילה נגד הצבא היפני בצפון סין, ועסקו גם במאבקים פנימיים בתוך המפלגה, שהבולט בהם היה מסע "תיקון הטעויות" או צ'נג פנג — מסע טיהורים ל"חינוך נגד דוֹגמוֹת זרות", שמטרתו העיקרית הייתה חיסול מתנגדיו הפוליטיים של מאו בהנהגת המפלגה, כמו וונג מינג, וונג שיוויי ודינג לינג. באותה תקופה התגרש מאו מאשתו השנייה, חֶה דזה־ג'ן, ונישא לשחקנית לאן פינג, שנודעה אחר־כך כג'יאנג צ'ינג.
עם סיום מלחמת העולם השנייה וכניעת יפן, לא הצליחו הקואומינטנג והקומוניסטים להגיע להסכם ביניהם, ומלחמת האזרחים שבה והתחדשה במלוא עוזה. שני הצדדים הסתייעו במעצמות העל שיצרה מלחמת העולם השנייה, ארצות הברית וברית המועצות. מתקפתו העיקרית של צ'יאנג ביולי 1946 כשלה, ומכאן עברה היוזמה לידי הקומוניסטים, שהצליחו לכונן בסיס תמיכה רחב בקרב האיכרים במדינה, והחל מאמצע שנת 1947 כבשו במהירות שטחים נרחבים בסין. בסתיו 1948 נכבש החלק הצפון־מזרחי המתועש של סין וצבא הקואומינטנג החל מתמוטט במהירות. בסוף השנה הגיע הצבא האדום לנהר יאנגצה. במאי 1949 נפלו לידי הקומוניסטים שאנגחאי, שי־אן וערים חשובות אחרות.
ב־1 באוקטובר 1949 הוכרז בבייג'ינג על הקמת "הרפובליקה העממית של סין". אחרוני חייליו של צ'יאנג קאי־שק ושני מיליוני פליטים, נמלטו לאי טאיוואן והמשיכו בה את הרפובליקה הסינית.
שלטון קומוניסטי בסין.
מיד עם תפיסת השלטון אחרי מלחמת האזרחים פנה המשטר הקומוניסטי לייצוב המצב הכלכלי, שהידרדר בעקבות ההרס שחוללה המלחמה והאינפלציה הדוהרת שאחריה. המשכורות והפקדונות הוצמדו למחירם של מוצרים בסיסיים שונים, כדי להבטיח שהיכולת לרוכשם לא תושפע מהאינפלציה, ואילו לסוחרים הובטחה רמת מחירים מסוימת, כדי להגביר את הכדאיות שבשיווק סחורתם. במקביל, הוטלו מיסים ומפעלים שהושבתו בעקבות המלחמה שבו לייצור.
פעולה נוספת השייכת לשלב הראשון של פעולת הקומוניסטים הייתה רפורמה אגררית שכללה החרמת אדמותיהם של איכרים אמידים ובעלי אחוזות וחלוקתם לאיכרים. פעולה זו כוונה כדי לגייס את נאמנותם של האיכרים, תוך כדי סילוק האליטה הקיימת והחלפתה באליטה הקומוניסטית. למטרה זו, הופעלה גם רמת פיקוח ללא תקדים בסין על האוכלוסייה, כשהמשטר וסוכניו מנסים לחדור לכל תחום פעילות אפשרי, להשתלט ולפקח עליו.
בשנת 1953 החלה "תוכנית החומש" הראשונה של המשטר, שנבנתה על־פי הדגם הסטליניסטי: דגש על פיתוח התעשייה הכבדה, כאשר ההון למימון הפיתוח צריך לבוא בעיקרו מחסכון גבוה במגזר החקלאי, שתוצריו היוו 80 אחוז מייצואה של סין.
כדי לאפשר פיתוח תעשייה כבדה כזו הלך מאו בעקבות סטלין ופתח במסע של קולקטיביזציה, שנועד גם להשיג פיתוח בקצב של 2.2 אחוז לפחות, שיעמוד בקצב גידול האוכלוסייה, וכן לחסל ניצנים של התפתחות אליטה חדשה בקרב האיכרים. עיקר פעולת הקולקטיביזציה התרחש בשנים 1953 עד 1956, כשבשלב הראשון הוקמו "קבוצות לעזרה הדדית" לעונות הבוערות, שהפכו בשלב השני לקבועות. בשלב השלישי נוסדו קואופרטיבים שבהם הקרקע עובדה במשותף, כשהאיכר מקבל תמורה עבור חלקתו וציודו. בשלב האחרון, שאת ביצועו האיץ מאו באופן ניכר החל מ־1955, הפכו את הקואופרטיבים לקולקטיבים שבהם ניטלה מהאיכר הבעלות על אדמתו והוא קיבל שכר רק על־פי עבודתו.