משבר נוסף אירע כאשר התברר כי המשך פיתוח מטוס הקרב "לביא" יעמיס על המדינה נטל תקציבי שלא תוכל לשאתו. באוגוסט 1987 החליטה הממשלה על ביטול הפרויקט, זאת לאחר דיונים סוערים והפגנות סוערות של עובדי התעשייה האווירית. שמיר עמד בלחצים חמורים, כאשר יורשו המיועד וחברו לדעה, משה ארנס, עמד בראש התומכים בפרויקט, ומולו עמד הלחץ האמריקאי, כאשר האמריקאים חששו כי המטוס יתחרה בתוצרת האמריקנית, בעיקר לנוכח קרבתו למטוס הקרב ג'נרל דיינמיקס F-16 פייטינג פלקון, וכן העובדה כי צה"ל, משיקוליו הוא, הפחית בהרבה את כמות המטוסים שהיה בדעתו לרכוש. על אף שהדבר נגד כמה מגישותיו הבסיסיות של שמיר, הוא עמד אחרי החלטת הממשלה לבטל את תוכנית הלביא, החלטה שהתקבלה ברוב של קול אחד, אך התוצאה הייתה התפטרותו של ארנס מן הממשלה. לאחר פיטורי יותר מ-4,000 עובדים, הוא הרגיע את עובדי התעשייה האווירית השובתים בהבטחות לגבי "חלופות הלביא" – עבודות שתוקצבו בכספי הפיצויים שהתקבלו מארצות הברית.
פרשה נוספת שלה נדרש שמיר הייתה "פרשת פולארד" שהחלה עוד בכהונתו הראשונה כראש ממשלה. בנובמבר 1985 נעצר בארצות הברית יונתן פולארד, עובד המודיעין של הצי שריגל לטובת ישראל. הפרשה הביאה למשבר ביחסי ישראל–ארצות הברית, אך משבר זה לא התממש בדמות פעולות של הממשל נגד ישראל, עקב הערכת חשיבותה האסטרטגית בידי ממשל רייגן. מה כן המשבר גרם לטינה ארוכת שנים של ישראל בקרב אנשי קהילת המודיעין האמריקאית. ועדת חקירה בראשות יהושע רוטנשטרייך ואבא אבן קבעה במאי 1987 כי לממשלה אחריות קולקטיבית לעניין זה, אך לא הסיקה מסקנות אישיות כלפי אף אחד מהמכהנים בממשלה.
ניסיונות פרס להגיע להסדר מדיני (1985–1987).
בשנים אלה ניהל שר החוץ שמעון פרס משא ומתן עם מדינות ערב בניסיון להגיע להסדר מדיני. ניסיונותיו של פרס נבלמו על ידי שמיר. עוד בנובמבר 1985 טענו אישים בימין כי פרס נפגש עם חוסיין, מלך ירדן, והגיע עמו להסכמות. באפריל 1987 התפרסם כי פרס נפגש עם חוסיין והגיע להסכמות (שכונו "הסכם לונדון") שכללו כינוס ועידה בינלאומית ומשא ומתן ישיר בין הצדדים, שבסופו של דבר יביא לקבלת אחריות ירדנית על יהודה והשומרון. לשמיר הייתה השפעה רבה על חברי הממשלה ולא היה סביר שהוא יאפשר לפרס לגייס רוב שיצביע בעד הסכם שלא תואם עם שמיר ואף לא הובא לידיעתו באופן רשמי. לבסוף התאפשר המשך כהונת הממשלה מתוך הבנה שבשתיקה באשר להסכם. שמיר טען כי מכיוון שההסכם לא הובא לממשלה אין להתחשב בו, ואילו פרס טען כי מכיוון שהממשלה ידעה על ההסכם אך מעולם לא דחתה אותו, הוא חופשי לפעול על פיו.
בפועל נמשך הסטטוס קוו המדיני. בהמשך קידם פרס יוזמת שלום של מזכיר המדינה האמריקאי ג'ורג' שולץ שדמתה להסכם לונדון באופיה, מכיוון שקראה לכינוס ועידה בינלאומית עם בוררים עבור שני הצדדים בסכסוך הישראלי-ערבי. שמיר סירב לקבל כל משא ומתן עקיף וכל ועידה בינלאומית שתיערך דרך מתווכים, ובעבור יוזמת שלום קבע תנאי מקדים של משא ומתן ישיר בין ישראל ונציגי ארצות ערב. במהלך 1987 הלך והידרדר המצב הביטחוני ביהודה ושומרון וחבל עזה, ובראשית יוני הביאו התפרעויות המוניות, שבאו במלאת 20 שנה למלחמת ששת הימים ולשליטה הישראלית ביהודה ושומרון וחבל עזה, לנפגעים בקרב האוכלוסייה הפלסטינית ולחיכוכים עם חיילי צה"ל ומתנחלים. בעקבות ההתפרעויות ערך צה"ל גל מעצרים, אך לא חל שינוי של ממש בחשיבה המדינית או בהיערכות הצבאית.
האינתיפאדה הראשונה (1987–1988).
ב־9 בדצמבר 1987, פרצה ההתקוממות העממית בשטחים, המכונה האינתיפאדה.
האינתיפאדה הייתה בגדר הפתעה לדרג הצבאי ולדרג המדיני. שמיר ושר הביטחון יצחק רבין הנהיגו שורת צעדים, שכונו "מדיניות היד חזקה", בניסיון לבלום את האינתיפאדה. עשרות פלסטינים נהרגו בחודש הראשון להתקוממות. תחנות טלוויזיה ברחבי העולם שידרו תמונות של חיילים ישראלים חמושים המתמודדים נגד ילדים ונשים, ומכים עצירים באלות. גל מחאות כנגד מדינת ישראל התעורר בעולם.
במרץ 1988 התפרסמה תוכניתו של מזכיר המדינה האמריקאי ג'ורג' שולץ שלפיה תתכנס ועידה בינלאומית שתהיה לה סמכות לכפות החלטות על המשתתפים בה, וכי במהלכה יתקיים משא ומתן ישיר בין הישראלים ובין משלחת ירדנית-פלסטינית. על אף שפרס לחץ למתן תשובה חיובית למסמך, מנע שמיר כל דיון במסמך.
כצעד מעשי לדיכוי האינתיפאדה, אישרה הממשלה בראשות שמיר את מבצע הצגת תכלית, שמטרתו התנקשות בחיי אבו ג'יהאד, שנועדה לגדוע את מה שנראה כיד המכוונת את האינתיפאדה מתוניס, שם ישב מרכז אש"ף באותן השנים. חרף הצעדים הקשים שננקטו, וחרף ההתנקשות באבו ג'יהאד ב־16 באפריל 1988, לא הצליח צה"ל להפסיק את האינתיפאדה, אשר הפכה משורה של הפגנות עממיות לסדרת פיגועי טרור.
הקדנציה השלישית כראש הממשלה (1988–1992).
ממשלת האחדות השנייה (1988–1990).
ב־1 בנובמבר 1988 התקיימו הבחירות לכנסת השתים עשרה. לאחר הבחירות הסתבר כי לליכוד, מפלגות הימין והדתיים היה רוב של 65 מנדטים; אך שמיר נתקל בקשיים בהרכבת הממשלה. החרדים העלו דרישות קיצוניות, ושמיר חש בנוח במסגרת ממשלת אחדות לאומית. לבסוף התגבשה ממשלת אחדות בהנהגתו, שבה היה שמיר ראש הממשלה למשך כל תקופת כהונתה, בעוד שמעון פרס היה שר האוצר וממלא מקום ראש הממשלה, ויצחק רבין המשיך לכהן כשר הביטחון. למרות חילוקי הדעות ששררו ביניהם, אם באופן בסיסי בשל השתייכותם למפלגות פוליטיות יריבות ואם לגבי עניינים אקטואליים שונים, שרר אמון אישי הדדי בין שמיר ובין רבין - שניים שרבו הסיפורים על היותם מסוגרים וחשדניים באופיים - בניגוד ליחסי האיבה והאי-אמון ששררו בין רבין ובין פרס.
המגעים להסדר מדיני (1988–1989).
בינואר 1989 הציג משה ארנס, שכיהן בממשלה זו כשר החוץ, "תוכנית שלום" בפני שר החוץ שולץ, שעיקרה משא ומתן עם מדינות ערב, ללא השתתפות אש"ף, על בסיס הסכמי קמפ דייוויד. יצחק רבין הציג תוכנית משלו, שעיקרה הגעה לרגיעה באינתיפאדה, ולאחר מספר חודשים קיום בחירות בשטחים שלאחריהן תפתח המנהיגות הנבחרת במשא ומתן עם ישראל שיוביל לאוטונומיה. שמיר, שהיה ראש ממשלה שהייתה כמעט משותקת בנושא המדיני בשל הפיצול הפנימי בה, לא ניסה לקדם אף אחת מהתוכניות הללו, וסייע להן לדעוך במהירות.
בנובמבר 1988 נבחר נשיא חדש בארצות הברית – ג'ורג' הרברט ווקר בוש. הממשל החדש בארצות הברית, שנכנס לתפקידו במקביל לתחילת פעולת ממשלת שמיר השלישית, הונהג על ידי מזכיר המדינה הפעלתן ג'יימס בייקר, שהכריז כי יש לשאת ולתת עם אש"ף וכי "על ישראל לוותר על החזון הלא-מציאותי של ארץ ישראל הגדולה". במאי 1989 אישרה הממשלה תוכנית שנקראה "תוכנית שמיר רבין", שכללה את הנקודות הבאות: חיזוק היחסים בין מצרים לישראל, כינון שלום בין ישראל לשאר מדינות ערב, פתרון בעיית הפליטים, וקיום בחירות בשטחים לבחירת נציגות פלסטינית שתנהל עם ישראל משא ומתן. חיזוק לתוכנית נתן נשיא מצרים חוסני מובארכ בספטמבר 1989. רבין בירך את תוכניתו של הנשיא המצרי, שכללה שלבים מעשיים לתחילת המשא ומתן, אך שמיר דחה אותה, והזהיר כי יפרק את ממשלת האחדות. בפגישה בקהיר עם רבין, שבה הציג את תוכניתו הצהיר מובארכ: "לא הזמנתי את שמיר כי נפגעתי ממנו והוא נפגע ממני". בדצמבר 1989 פרסם מזכיר המדינה בייקר, בהסתמך על יוזמת מובארכ, "חמש נקודות" להמשך המשא ומתן.
פעולתו של בייקר הביאה למשבר קואליציוני. בבסיס המשבר הייתה דרישתו של בייקר כי ישראל תקיים משא ומתן עם נציגות של התושבים הערבים של יהודה ושומרון וחבל עזה, כאשר עמדת הליכוד הייתה כי ערביי מזרח ירושלים לא יוכלו להשתתף בבחירות בשטחים ובתהליך המדיני. גישתו הבסיסית של שמיר הייתה מנוגדת לכל הסדר שיביא לפשרה טריטוריאלית, אך באותה עת קמה לו בתוך מפלגתו התנגדות מימין; דוד לוי, יצחק מודעי ואריאל שרון (שכונו יחדיו "החישוקאים") חברו נגדו, וקבעו קווים אדומים למשא ומתן, שאותם אסור לשמיר לעבור. קווים אלו לא אפשרו התקדמות, אף לוּ היה שמיר חפץ בה.
לאחר מגעים ולחצים ממושכים מבית ומחוץ, שמיר, בשיתוף פעולה הדוק עם רבין, קידם את "תוכנית שמיר" (לעיתים קרויה "יוזמת שמיר־רבין") שאושרה בממשלה ולפיה: יחוזקו המגעים עם מדינות העולם הערבי בכלל ויחסי ישראל–מצרים הקיימים בפרט, ולמען קידום מגעים להסדר ביש"ע יתקיימו בחירות בשטחים לבחירת נציגות פלסטינית, שתנהל עם ישראל משא ומתן על האוטונומיה. לפי ההסכם מדינת ישראל מחויבת לקידום מגעים לשלום אזורי על בסיס תוואי הסכמי קמפ דייוויד הקיימים. בתוך הליכוד נפלגה התמיכה וההתנגדות לתוכנית בעיקר סביב שאלת המעורבות של ערביי מזרח ירושלים בבחירות כמו גם האפשרות לקיים בחירות שכאלו בשטחים במהלכה של האינתיפאדה.
יחסי שמיר-שרון, שזמן רב היו קודרים, התקררו עוד יותר, כאשר ראש הממשלה סירב לשתף את שרון במגעים הסודיים שניהל לצד שר החוץ ארנס בטענה כי שרון ידליף חומר לתקשורת על המגעים. בקרב תומכי שמיר עלתה הערכה כי פיטורי שרון יובילו לנפילת "החישוקאים". שמיר חשש מפני פילוג הליכוד ומפני פעילותו האפשרית של שרון מחוץ לפיקוחו בתוך הממשלה ועל כן החליט להבליג. בשביל להמשיך ולקדם את המשא ומתן להסדר מדיני נדרש שמיר להשיג רוב תומכים במשאל בקרב חברי מפלגתו. לקראת הוועידה שבה נועדה להיערך ההצבעה, שרון חיבל במערכת ההגברה ובמיקרופונים באולם הכינוס של הוועדה.