ב-21 במרץ 1968, שלושה ימים לאחר שאוטובוס תלמידים ישראלי עלה על מוקש סמוך לבאר אורה שבערבה ושני מלווים נהרגו, יצא צה"ל, בפעם הראשונה מאז מלחמת ששת הימים, לפעולה התקפית נרחבת. חטיבת הצנחנים וחטיבת השריון 7, בסיוע כוחות חי"ר ושריון נוספים ובסיוע הנדסה, תותחנים ואוויר, חצו את הירדן בגשר דמיה ובגשר אלנבי במטרה לכבוש את העיירה כראמה שנשלטה על ידי ארגוני המחבלים ושימשה כמרכז וכמפקדה עבורם. הכוחות הישראלים, שפעלו תחת אלוף פיקוד מרכז, עוזי נרקיס, נתקלו בהתנגדות עזה מצד הירדנים ומצד הארגונים הפלסטינים. אמנם כראמה נכבשה, חלק גדול מבתיה פוצץ על ידי כוח צה"ל ומחבלים רבים נהרגו ונשבו, אך גם צה"ל ספג אבדות קשות ונאלץ לסגת לאחר יום לחימה קשה בעת שכוחותיו בגזרות השונות היו נתונים לירי טנקים ותותחים ירדני רצוף. בנסיגתו הותיר צה"ל בשטח ירדן מספר טנקים וכלים נוספים שלא היה ניתן לחלצם ואלו נפלו שלל בידי הירדנים.
הן הממשל הירדני והן הארגונים הפלסטינים ניצלו את הישגיהם בהדיפת צה"ל, את האבדות הכבדות שנגרמו לצה"ל ואת הטנקים שנלקחו שלל לרווח תעמולתי והכריזו על הקרב כעל ניצחון גדול שמחה את חרפת תבוסת 1967 והוכיח כי צה"ל אינו בלתי מנוצח. ארגוני המחבלים גם נוכחו לדעת כי לאפקט הפסיכולוגי-תעמולתי של הקרב יש לעיתים תוצאות חזקות יותר מתוצאותיו הצבאיות וכי פעולות גדולות של צה"ל כנגד הארגונים הפלסטיניים רק מגבירות את כוחם, בכך שהן מוכיחות כי גם בפעולות גדולות לא ניתן להכניע את הארגונים. הרושם שהותיר האירוע הקפיץ מעלה את כוחם ויוקרתם של ארגוני המאבק המזוין הפלסטינים והוביל לזרם של מתנדבים לשורותיהם.
ישראל נוכחה כי פעולות רחבות היקף אינן משפיעות בטווח הבינוני והרחוק על היקף הטרור וכי הפעולה רק חיזקה את אחיזת ארגוני המחבלים בבקעת הירדן, וחיזקה את מעמדם בעולם הערבי.
החוקר הפלסטיני, קלוביס מקסוד, טען ב-1997 כי בעקבות פעולת כראמה: "הפך אש"ף לערבים להתגלמות התקווה שחזרה לפעֵם ולתחושת הייעוד מחדש. ההמונים הערבים חסרי המנהיגות התאכזבו, גם אם לא התפכחו, מתבוסת יוני 1967. הם הפקידו על אש"ף (שוב, מבלי להטיל ספק) את קביעת המדיניות, יצירת המנהיגות וגיבוש אסטרטגיות למאבק המחודש. הענקת המנהיגות לאש"ף הייתה מוקדמת מדי, וניתנה בדרך חפוזה וללא בדיקה, גם על ידי ההנהגה הערבית הרשמית, שהתרשמה מגאות התמיכה העממית בארגון."
פעילות התקפית של צה"ל.
הפעילות ההתקפית של צה"ל הייתה בדרך של הפצצות אוויריות ופשיטות רגליות ומוסקות מעבר לנהר הירדן. מאות פשיטות בוצעו על ידי צה"ל מעבר לירדן. רובן פשיטות ליליות בכוחות קטנים ברגל או על גבי מסוקים. הכוחות נהגו לצלוח את הירדן, למקם מארבים ולתקוף בתי מחבלים. הפשיטות על בסיסי מחבלים התבצעו גם ממזרח לים המלח ודרומה לו.
תקיפות חשובות של ישראל:
בגזרת בקעת הירדן
בגזרת ים המלח והערבה
מרדפים.
את שיטת המרדף פיתחה חטיבת הבקעה בפיקוד רפאל איתן. בתקופת המח"ט השני, אריק רגב, אפריל-יולי 1968, בוצעו 10 מרדפים בהם נהרגו 60 מחבלים ונשבו 10. עד 1972 בוצעו 130 מרדפים. בתקופה הראשונה של המרדפים נהגו הכוחות לבצע הסתערות מיידית על המחבלים ברגע שאותרו והטווח אליהם התקצר. לאחר שצה"ל ספג אבדות בשיטה זו, בעיקר במפקדים בכירים יחסית, שונתה השיטה ובשלב הראשון לאחר האיתור והכיתור הונחתה הפגזה ארטילרית ובשלב השני החלה התקדמות זהירה. נקבע כי המפקדים הישירים של הכוחות ימשיכו להיות ממוקמים בחוד, אולם קצינים נלווים לא יצטרפו אל הלחימה. שיטה זו צמצמה את אבדות צה"ל. הנחיה זו נבעה גם מההערכת הפיקוד הצה"לי שמצב שבו עשרות חיילים מצוידים במיטב הנשק והחימוש נמצאים במרדף אחרי כמה מחבלים, אינו יוצר סיכון המצריך התערבות מפקדים בכירים בלחימה הפיזית. זאב דרורי טוען שהשתתפות הקצינים הבכירים במרדפים לא רק שלא סייעה, אלא במקרים רבים פגעה בתפקוד ובפיקוד הכוחות האורגניים.
התגוננות הצד הישראלי.
צה"ל ומערכת הביטחון הישראלית נקטו במספר צעדים כדי להגביר את השמירה על קו הגבול עם ירדן ואת ההגנה הסבילה על היישובים הסמוכים לגבול. אחד הצעדים הראשונים היה הקמת חטיבת הבקעה בתחילת נובמבר 1967. הייתה זו חטיבת חי"ר, שהתבססה בתחילת דרכה על צנחנים במילואים, בפיקוד רפאל איתן (ואחריו אריה רגב ויהודה רשף) שעסקה בביטחון השוטף של כל אזור בקעת הירדן, כולל סיורים, מארבים, פשיטות ואיוש מוצבים. כוח נוסף שעסק בפעילות בגזרה היה סיירת חרוב, סיירת של פיקוד המרכז שגדלה להיקף גדודי במהלך מלחמת ההתשה. מאמצע נובמבר 1967 אף הייתה נוכחות קבועה של כוחות שריון ישראלים בגזרת בקעת הירדן.
גדר המערכת.
בתחילת מלחמת ההתשה המכשול היחידי במעבר הגבול היה נהר הירדן והצמחייה שעל גדותיו. בתחילה הציב צה"ל נקודות תצפית לאורך הגבול ופרש גדרות תיל בערוצי נחלים שנחשבו כנתיבי חדירה לגדה המערבית. נערכו סיורים על קו הגבול באופן סדיר תוך הסתייעות בגששים. רק במרץ 1968 הוחל בהקמת גדר מערכת על פי תכנונו של אריה רגב, ששימש באותה עת כקצין מבצעים של חטיבת הבקעה. קו הגבול מוקש ושולבו בו אמצעי התרעה אלקטרוניים. הוקמו מוצבים בשטחים שולטים ומול מעברות הירדן. נסללו כבישים לגישה מהירה של כוחות ודרכי טשטוש לגילוי עקבות של חוליות שחדרו. הקו כלל רצועת מיקוש ברוחב של 100–120 מטר מצידה המזרחי של גדר המערכת. בסך הכל הניח צה"ל מעל 250 אלף מוקשים נגד אדם בקו זה. עוד שולבו בקו ההגנה "ממטרות", וגדר מערכת אלקטרונית מסוג "קרן היסוד", שכללה מטענים ששולבו בגדר. מרכיב חשוב בקו ההגנה היו דרכי הטשטוש. דרך טשטוש ראשית הסמוכה לגדר ברוחב של 40 מטר שחודשה בקביעות על ידי דיסוק (דיסקוס נגרר על ידי טרקטור) ודרכי טשטוש בעומק קו ההגנה לזיהוי עקבות בעת מרדף. בסך הכל הוכשרו בגזרה מעל ל-600 ק"מ של דרכי טשטוש. כביש המערכת הישראלי נסלל כמה מאות מטרים מערבית לגדר המערכת.
גם לאורך הערבה הוכשר בצד הישראלי קו הגנה. הוא כלל מערכת גדרות רגילות לאורך כל גבול הערבה, פרט לצפון הערבה שם קרקע החוואר היא בלתי עבירה וחסכה הצבת גדר. הוקמו קטעי גדר מערכת אלקטרונית שהסתכמו באורך של כ-70 ק"מ ונפרשו בקטעים שנחשבו כמועדים לחדירות. בין הגדרות הונחו מוקשים נגד אדם ו"ממטרות". הוכשרה דרך טשטוש ברוחב 20 מטר ודרכי טשטוש בעומק השטח לסיוע במרדפים.
למרות המערכת שבנה צה"ל הצליחו חלק מחוליות המחבלים לצלוח את הירדן. לרוב היו אלו חדירות בכוחות קטנים שפעלו לטווח קצר, לצורך מיקוש.
כדי להילחם בחדירות המחבלים לשטח שבשליטת ישראל הרבה צה"ל להשתמש במארבים. בתחילה מארבי בטן, וכשאלו לא הביאו את התוצאות המקוות, הוכנס לשימוש מארב הדגן שבו נעזרו לוחמי החי"ר של צה"ל באמצעי ראיית לילה ובקומנדקרים נושאי מקלעים. באותה עת הוכנס לשירות מכ"ם ה"קשת" שסייע בגילוי תנועות אדם באזור גדר המערכת.
מיגון יישובים והקמת היאחזויות.
במקביל לעיבוי קו ההגנה על נהר הירדן, פיתח צה"ל סביב יישובי עמק בית שאן וכנרות הגנה סבילה: נחפרו ביישובים תעלות קשר רבות (תוך כדי הרס הנוי בחלק מהיישובים) ונבנו בחלקם מקלטים מרווחים יותר שיועדו גם ללינה. ילדי חלק מהיישובים לנו קרוב לשלוש שנים במקלטים באופן קבוע. בתוכנית העבודה של הממשלה לגבי בית שאן, היו צריכים להיבנות 31 מקלטים, אולם בפועל נבנו רק חמישה מקלטים לפני התקפת הקטיושות בספטמבר 1968. בישובי עמק בית שאן היו משברים חברתיים על רקע הלחימה. גידול הילדים במקלט היווה בעיה. דובר על פינוי ומשפחות עזבו. מפקדי הצבא הגיעו ליישובים במטרה לחזקם ולהבטיח להם שצה"ל מנסה לעשות הכל כדי לסייע להם. אנשי המשקים דרשו מאלוף פיקוד הצפון לכבוש את הגלעד כפי שכבשו את רמת הגולן במלחמת ששת הימים ולהרחיק הסוללות הירדניות והעיראקיות. משה דיין שרטט בשיחה עם תושבים בסוף אפריל 1968 את עקרונות הממשלה:
למרות הצהרות אלו המשיכו היישובים לסבול מירי מרגמות, הפגזות ארטילריה וירי קטיושות. קיבוץ כפר רופין, לדוגמה, ספג 58 הנחתות אש והעיירה בית שאן ספגה 40 הנחתות אש.
בעידוד הממשלה יצאו ילדים ומשפחות מישובי הקו לנופש בעורף, אולם לא היה בכך כדי להקל בהרבה על הבעיות. כמו כן, אזרחים מן העורף התנדבו לסייע ליישובים שבקו האש על ידי הגעה ליישובים למספר ימים וסיוע בעבודה במקום. דרכי העפר החקלאיות באזור צופו באספלט למניעת מיקוש. למרות כל פעולות צה"ל התגברו פעולות המיקוש של הארגונים הפלסטיניים. במהלך השנה הראשונה ללחימה (1968-1967) בוצעו 145 פעולות מיקוש. במהלך השנה השנייה (1969-1968) בוצעו 413 פעולות מיקוש.
ממשלת ישראל החלה גם בהקמת היאחזויות נח"ל בבקעת הירדן. בפברואר 1968 עלתה לקרקע היאחזות מחולה שמדרום לעמק בית שאן. חודש לאחר מכן עלתה לקרקע היאחזות קליה שבצפון ים המלח. היאחזות ארגמן עלתה לקרקע בסוף 1968. היאחזויות משואה וגִלגל עלו על הקרקע בינואר 1970.
ממלכת ירדן והארגונים הפלסטינים.
השלטון הירדני הוסיף לקיים קשר עם המנהיגים בגדה המערבית ואף המשיך בתשלום שכר לחלק גדול מעובדי המדינה לשעבר שחיו בגדה המערבית. גם מדיניות הגשרים הפתוחים שהנהיגה ישראל הקלה במשהו על תושבי שתי גדות הירדן. ביחסי החוץ קיימה ירדן מגעים עם ברית המועצות, אך המשיכה להישען בנושאי הסיוע הכלכלי ואספקת הנשק על מדינות המערב, ובמיוחד על ארצות הברית. גם היחסים עם מדינות ערב חוזקו ובשלבים שונים נכנסו כוחות סעודיים, עיראקים ומשלחת אימון פקיסטנית לשטחי ירדן כדי לסייע לה בהגנה מפני ישראל.