עם התקדמותה של המערכה באוקיינוס האטלנטי ובמיוחד עם התפתחותן של הצוללות, החלו המשחתות למלא משימה חדשה - לוחמה נגד צוללות. מהירותן וכושר התמרון שלהן איפשרו להן לפגוע בצוללות בטרם צללו באמצעות ניגוח או ירי תותחים, אך בשלבים הראשונים של המערכה היו המשחתות חסרות אמצעים מתאימים לגלות אותן לאחר צלילתן; הדרך היחידה להילחם בצוללות הייתה כאשר היו עדיין אל פני המים. הצורך להילחם בצוללות בעודן שקועות מתחת לפני המים הוביל לפיתוחים רבים: גוף המשחתות חוזק כדי שתוכלנה לנגוח את הצוללות; הותקנו בהם הידרופונים, כדי לאפשר גילוי תת-מימי של הצוללות; וניתנה להן היכולת לשגר פצצות עומק כדי לפגוע בצוללת לאחר גילויה.
בשל איום הצוללות הועסקו יותר ויותר משחתות בפעילות כנגדן. עם הכרזתה של גרמניה על בינואר 1917 והנהגת שיירות הוקצו משחתות רבות למשימות הליווי. עם כניסת ארצות הברית למלחמה באפריל 1917 היו משחתות של אמריקאיות מן היחידות הראשונות שנשלחו למלחמה, למשימות ליווי. לאור הברית בין הקיסרות היפנית ובריטניה, ולבקשת הבריטים, נשלחו משחתות יפניות לליווי שיירות בים התיכון.
בין שתי מלחמות העולם ומלחמת העולם השנייה.
במהלך מלחמת העולם הראשונה נבנו משחתות גדולות יותר ויותר, שהיו חמושות בתותחים כבדים יותר ובמספר רב יותר של צינורות טורפדו. המשחתות שנחשבו לגדולות ולטובות ביותר במלחמה היו המשחתות מסדרת V ו-W שנבנו עבור הצי הבריטי החל מ-1916. משחתות נוספות מסדרה זו נבנו גם אחרי המלחמה, עד 1924. ההדחק של אוניות אלו נע בין 1,100 ל-1,200 טון, ומהירותן עמדה על 34 קשר (כ-63 קמ"ש). הן נשאו תותחים בקוטר 3 ו-4 אינץ' (76 מ"מ ו-102 מ"מ) ועד 6 צינורות טורפדו. מספר צינורות הטורפדו הוגדל כלקח ממלחמת העולם, כאשר משחתות הצליחו להגיע לעמדת ירי על אוניות ראשה אך לא הצליחו לבצע את הירי בגלל מחסור בטורפדו. המשחתות מסדרה זו קבעו את הרף לכל המשחתות שנבנו באותה תקופה וגם בשנים הבאות, בעשור השני של המאה ה-20.
המשחתות מסדרת פובוקי שנבנו עבור הצי הקיסרי היפני היו השלב הבא בתכנון המשחתות. באוניות אלו, שתוכננו ב-1923 ונכנסו לשירות ב-1928, הותקנו 6 תותחים בקוטר 5 אינץ' (127 מ"מ) ותשעה צינורות טורפדו, בשלושה כנים - החימוש הכבד ביותר של משחתת כלשהי עד אז. בקבוצת האוניות השנייה מסדרה זו הותקנו תותחים בעלי זווית הגבהה גדולה, לירי נגד מטוסים, וטילי טורפדו בקוטר 24 אינץ' (61 ס"מ) מטיפוס 93, מונעים בחמצן, שכונו "לונג לאנס" (Long Lance). סדרת המשחתות הבאה, האצוהארו, שיפרו עוד יותר את יכולתן לירות טילי טורפדו על ידי אחסנת טילי טורפדו נוספים במבנה העילי וכך קוצר זמן הטעינה מחדש ל-15 דקות.
ציים של מדינות אחרות הגיבו בבניית כלי שיט דומים. צי ארצות הברית השיק בין 1933 ל-1937 את סדרת המשחתות פורטר, שנשאו שמונה תותחים בקוטר 5 אינץ' (127 מ"מ). בסדרת המשחתות הבאה, סדרת מאהאן, שהושקה בין 1934 ל-1937, גדל מספר צינורות הטורפדו ל-12, ובסדרת המשחתות הבאה, גרידלי (שנבנתה בין 1935 ל-1938) הוגדל עוד יותר מספר צינורות הטורפדו, ל-16.
בזירת הים התיכון בנה הצי האיטלקי החל מ-1928 סדרת סיירות מהירות מאוד בשם קונדוטיירי. אוניות אלו הגיעו למהירות של 34 - 37 קשר (63 - 69 קמ"ש) והיו חמושות בתותחים בקוטר 6 אינץ' (152 מ"מ). בתגובה השיק הצי הצרפתי שורה של משחתות יוצאות דופן בגודלן ובביצועיהן. מתכנני האוניות הצרפתים חיבבו משחתות גדולות עוד קודם לכן; ב-1922 השיקו הצרפתים את המשחתות מסדרת שאקאל, שהי בעלות הדחק של יותר מ-2,000 טון והיו חמושות בתותחים בקוטר 130 מ"מ. בסוף שנות ה-20 ובתחילת שנות ה-30 של המאה ה-20 הושקה סדרת פאנטאסק, משחתות שנשאו חמישה תותחים בקוטר 138 מ"מ ותשעה צינורות טורפדו, והגיעו למהירות של 45 קשר (83 קמ"ש), המהירות הגבוהה ביותר של משחתת אי-פעם והמהירות הגבוהה ביותר שהושגה אי-פעם על ידי אונייה מונעת בקיטור. משחתות איטלקיות באותה תקופה היו גם הן מהירות מאוד, והגיעו ל-38 קשר (70 קמ"ש). הן נשאו ארבעה או שישה תותחים בקוטר 120 מ"מ וצינורות טורפדו.
גרמניה הנאצית החלה בבנייה מחודשת של צי המלחמה שלה לאחר שהודיעה על ביטול הסכם ורסאי. סדרת המשחתות הראשונה של הקריגסמרינה המתחדש, המשחתות מטיפוס 1934, הייתה גדולה - בעלת הדחק של 3,000 טון, אך עם זאת החימוש שנשאו היה כזה של משחתות קטנות יותר, בקוטר 127 מ"מ. החל מהמשחתות מטיפוס 1936 הוגדל קוטר התותחים, ל-150 מ"מ. האוניות הגרמניות הונעו על ידי טורבינות קיטור בלחץ גבוה, אמצעי הנעה חדשני אך כזה שסבל מבעיות טכניות מרובות.
נסיגתן של גרמניה הנאצית מהסכם ורסאי ושל הקיסרות היפנית מאמנת וושינגטון באמצע שנות ה-30 של המאה ה-20 הבהיר לבריטניה ולארצות הברית את הצורך בבניית כוחן הימי מחדש. בבניית משחתות התמקדו ציים אלה במשחתות קטנות יותר, שניתן יהיה לבנות במספרים רבים יותר. המשחתות הבריטיות שנבנו בתחילת שנות ה-30 היו בעלות הדחק של כ-1,400 טון, עם חימוש שכלל ארבעה תותחים בקוטר 4.7 אינץ' (120 מ"מ) וארבעה צינורות טורפדו. גם לסדרת המשחתות בנסון, שנבנתה בארצות הברית החל מ-1938, היו מאפיינים דומים. במחצית השנייה של העשור הכירו הבריטים בצורך בחימוש כבד יותר, והמשחתות מסדרת טרייבאל שהוזמנו ב-1936 והחלו להיכנס לשירות ב-1938 היו חמושות בשמונה תותחים בקוטר 4.7 אינץ' (119 מ"מ), בארבעה צריחים וארבעה צינורות טורפדו. סדרות המשחתות הבאות, המשחתות מסדרה J והמשחתות מסדרה L היו חמושות בשישה תותחים בקוטר 4.7 אינץ' ושמונה צינורות טורפדו.
המשחתות הבריטיות היו מצוידות בסונאר (שכונה אז ASDIC) אך האימון בשימוש באמצעי זה היה מועט, והיחס לתחום זה היה אדיש; ההנחה הייתה שאיום הצוללות עבר מן העולם עם המצאת הסונאר. גם כלי הנשק נגד צוללות שופרו אך במעט מאז מלחמת העולם הראשונה: באותה מלחמה הוטלו פצצות העומק מירכתי אוניית המלחמה, אל השטח שבו עברה זה עתה. שיטה זו מנעה את חסימת אמצעי הגילוי (שהתפוצצויות פצצות העומק "החרישה" אותם) אך הקלה על התחמקות הצוללת. קושי זה העלה את הצורך בחימוש שישליך את פצצות העומק מקדמת האונייה אל שטח המים שלפניה. הצורך עלה כבר במלחמת העולם הראשונה, אך בשנים שבין המלחמות נזנח הנושא ולא הייתה בו התקדמות כלשהי.
בין שתי המלחמות ומלחמת העולם השנייה.
בשנות ה-20 ושנות ה-30 של המאה ה-20 הופעלו משחתות לעיתים קרובות באזורי משבר דיפלומטי (כמו במהלך מלחמת האזרחים בספרד) או אסונות הומניטריים. משחתות בריטיות ואמריקאיות פעלו לאורך חופי סין וגם במעלה נהרותיה, ומלחים מהמשחתות הללו אף נטלו חלק בפשיטות ובפעולות קרקעיות.
מלחמת העולם השנייה.
מלחמת העולם השנייה הביאה עמה איומים שהיו קיימים במלחמת העולם הקודמת, ועתה הופיעו בעוצמה ובתחכום רבים יותר: הצוללות הופעלו בדרך יעילה יותר, ומטוסים הפכו לחלק חשוב בלוחמה הימית. בתחילת המלחמה לא היו המשחתות של בעלות הברית מוכנות לאיומים הללו, וחימושן כלל תותחים דו-תכליתיים (נגד אוניות שטח ונגד מטוסים), צינורות טורפדו ופצצות עומק. בהמשך המלחמה הוגבר ושונה החימוש: הותקנו בהן תותחי נ"מ קלים ויעילים יותר בצד תותחים דו-תכליתיים - נגד מטרות שטח ונגד מטוסים, מכ"ם ומרגמות לירי נשק נגד צוללות אל לפני האונייה; חלק מן האמצעים הללו הותקנו על חשבון חלק מן החימוש המסורתי, שהוסר כדי לפנות מקום עבורם. מתכנני המשחתות היו צריכים לאזן בין מאפיינים שונים: יכולתן להפליג בים הפתוח ובאוקיינוסים; טווח פעילות; מהירות; חימושן של המשחתות - נגד אוניות שטח, נגד מטוסים, או נגד צוללות, ואופיו: טורפדו, תותחים (מאיזה סוג ובאיזה קוטר), פצצות עומק; וכן הלאה. האיזון בין מרכיבים אלה הושפע גם מהזירה שבה הייתה המשחתת אמורה לפעול. עם התקדמותה של המלחמה הפכו המשחתות לאוניות גדולות, רב תכליתיות ויקרות מאד; הן הפכו למטרה כדאית עבור האויב בפני עצמן, ואחוז המשחתות שנפגעו היה מן הגבוהים בין כלי השיט השונים.
משחתות פעלו לעיתים לבדן, אך בדרך כלל היו חלק משייטת או אסקדרון. הן הופעלו במגוון רחב של תחומים, הרבה מעבר לייעודן המקורי. משחתות זרעו מוקשים ימיים ושימשו כזקיפי מכ"ם, אוניות שהוצבו מחוץ לטווח כיסוי המכ"ם של אוניות הצי העיקריות, כדי להרחיב את כיסוי המכ"ם ולאפשר התראה מוקדמת על התקרבות מטוסי אויב. במהלך קרב גוודלקנל הובילו משחתות של הצי הקיסרי היפני תגבורות ואספקה ליחידות יפניות שהיו מכותרות על האי, ושהדרך הימית והאווירית אליהן הייתה בשליטת האויב ומסוכנת מדי לאוניות ולמטוסי תובלה להפליג בהן, ומשימה זו נשנתה גם בזירות אחרות ועל ידי משחתות של ציים אחרים. משחתות שימשו כאוניות ליווי שיירות ולאוניות מלחמה גדולות מהן: משחתות הליווי הגנו על האוניות שליוו מפני איומים אוויריים, מפני אוניות שטח אחרות ומפני צוללות. משחתות לחמו נגד כל סוגי אוניות המלחמה, החל מנושאות מטוסים ואוניות מערכה וכלה בספינות טורפדו וצוללות: בקרב כף הצפון הצליחו משחתות בריטיות לפגוע קשות בסיירת המערכה הגרמנית שרנהורסט, ואיפשרו לאוניות המערכה והסיירות הבריטיות להטביע אותה; בקרב מפרץ לייטה התמודדו משחתות של צי ארצות הברית מול כוח המשימה העיקרי של הצי הקיסרי היפני, ובהן אוניית המערכה הגדולה ביותר בעולם, יאמטו, ובסיוע נושאות מטוסים קלות הדפו את הכוח היפני. משחתות סיפקו אש סיוע לכוחות שהונחתו מן הים; בשל ממדיהן הקטנים יחסית היו והמשחתות יכולות להתקרב מאוד אל החוף ולירות אש מדויקת אל מטרות קטנות, לעומת אוניות המערכה והסיירות שלא היו יכולות להתקרב ולדייק כל כך.