בשנת 1951, שיחק במערבון הראשון שלו, "הפרש הגדול", שבו גילם קצין שלום. מהר מאוד התחבר לקטגוריית סרטי המערבונים, רכיבה על סוסים, שימוש בכלי נשק, מה שהוביל אותו להשתתף בסרטים רבים כאלו אשר מהווים אבן דרך בקריירה שלו. בשנת 1962 שיחק בסרט "הבודד הוא האמיץ" בו גילם דמותו של קאובוי המנסה לחיות לפי הקוד ודרך החיים שלו. הסרט שנכתב על ידי דלטון טרמבו וזכה לביקורות חיוביות מצד המבקרים אך לא הצליח בקופות בעקבות שיווק כושל.
בשנת 1950, גילם דאגלס את ריק מרטים בסרט "איש צעיר עם חצוצרה", המבוסס על רומן באותו השם אשר נכתב על ידי דורותי בייקר בהשראת חייו של ביקס ביידרבק, נגן ג'אז מפורסם. הסרט, שניסה להיות ריאליסטי ככל הניתן, הוסיף להיות ריאליסטי מכיוון שדאגלס עצמו היה חבר קרוב של ביידרבק. בסרט שיחק דאגלס לצידה של השחקנית דוריס דיי, שגילמה צעירה המתאהבת בנגן ג'אז ולצידה של לורן באקול.
בשנת 1951 כיכב דאגלס ככתב עיתון בחיפושיו אחר סיפור בעולם הגדול, בסרט "הקרנבל הגדול", הסרט הזה היה לסרטו הראשון של הבמאי והמפיק בילי ויילדר. הסרט לא זכה לביקורות חיוביות מצד הקהל, אך למרות זאת זכה בפרס הסרט הזר הטוב ביותר בפסטיבל ונציה, ועיתונאים רבים מציבים אותו ברשימת 500 הסרטים המובילים בתולדות הקולנוע. וודי אלן מחשיב סרט זה כאחד מהאהובים עליו. ככוכב הסרט והגיבור הראשי זכה דאגלס לביקורת חיובית בזכות עוצמת המשחק שלו. רוג'ר איברט תיאר אותו כ"המיקוד והאנרגיה של דאגלס כמעט מפחידים. אין שום דבר מתואר בביצועיו. זה ממש כמו סכין מחודדת". עוד באותה השנה שיחק דאגלס בסרט בלשי נוסף אשר זכה ל-4 מועמדויות לאוסקר כולל אחת ללי גרנט בסרט הבכורה שלה.
בשנת 1952 כיכב דאגלס בסרט "הרע והיפה" בו גילם את דמותו של מפיק קשוח, אשר השתמש בשחקניו לצרכיו האישיים. תפקיד זה זיכה את דאגלס במועמדות לפרס אוסקר לשחקן הטוב ביותר בפעם השנייה.
ב-1953 שיחק בסרט "סיפור שלוש אהבות לצידה של פייר אנג'לי".
בשנת 1954, כיכב דאגלס בסרט "אודיסאה", אשר מבוסס על היצירה היוונית לצד השחקנים סילבנה מנגנו ואנתוני קווין.
בסרט "20,000 מיל מתחת לים" שיצא באותה השנה, דאגלס הראה כי בנוסף לדמויות רציניות, הוא מיומן גם בתפקידים הדורשים מגע קליל יותר ואף קומי. בעיבוד זה של הרומן של ז'ול ורן הוא גילם ספן שמח ובר מזל שהיה ההפך הגמור לקפטן שלו נמו שגולם על ידי ג'יימס מייסון. הסרט היה אחד הסרטים המצליחים ביותר של חברת וולט דיסני באותה התקופה. דאגלס שיחק תפקיד קומי דומה בסרט "איש המערב ללא כוכב" 1955, וב"בשביל אהבה או כסף".
בשנת 1955, הקים דאגלס את חברת ההפקות שלו "בריינה הפקות", על שם אמו. לשם כך הוא נאלץ להפר חוזים עם אולפני קולנוע רבים, בהם MGM. הסרט הראשון אותו הפיק וכיכב בו היה "הלוחם היהודי" שיצא באותה השנה. באמצעות "בריינה הפקות" זכה דאגלס לחופש מוחלט ביצירתו, דבר שהוביל אותו ליצור סרטים מצליחים כמו "שבילי התהילה" (1957), "הוויקינגים" (1958), "ספרטקוס" (1960), "שבעה ימים במאי" (1964) ועוד.
אמנם סרטו הראשון "שבילי התהילה" לא זכה להצלחה כל כך נרחבת בקופות, כיום הסרט נחשב לאחד מן הסרטים הגדולים ביותר העוסקים במלחמה. בסרט זה גילם דאגלס קצין צרפתי אשר מנסה להציל שלושה חיילים מלהתייצב מול כיתת יורים. הסרט הוא אחד הסרטים הראשונים של הבמאי המוערך סטנלי קובריק אשר זכה ליצור עם דאגלס מספר סרטים נוספים. הסרט נאסר לשידור בצרפת עד לשנת 1976. דאגלס סיפר כי עוד לפני תחילת הצילומים, כתב קובריק את התסריט מבלי ליידע את דאגלס, דבר אשר הוביל לוויכוח העיקרי הראשון שלהם.
דאגלס גילם אנשי צבא בסרטים רבים, בעלי ניואנסים משתנים, בהם "פרשת הסוד הגדול" (1957), "עיר ללא רחמים" (1961), "גיבורי טלמרק" (1965), "הטל צל ענק" (1966) ועוד. משחקו האייקוני וסגנונו היוו השראה לשחקנים רבים ברחבי העולם בין היתר לפרנק גורשין, ריצ' ליטל ודייוויד פראי.
תפקידו של דאגלס כוינסנט ואן גוך ב"תאווה לחיים" משנת 1956, הוביל לביקורות חיוביות על יכולות המשחק שלו. דאגלס ציון לא רק בגלל הריאליזם אותו העביר אל הצופה כוואן גוך אלא בגלל האופן בו העביר את המהומה הפנימית של האמן. חלק מהמבקרים רואים בכך את הדוגמה המפורסמת ביותר ל"אמן מעונה, המבקש נחמה מכאבי החיים באמצעות יצירתו". דאגלס זכה למועמדות לאוסקר על התפקיד אך לא זכה בסוף, אם כי זכה בפרס גלובוס הזהב על תפקידו. חברו לסט הצילומים אנתוני קווין זכה בפרס אוסקר לשחקן המשנה הטוב ביותר. בין נימוקי חבר שופטי גלובוס הזהב היו כאלה שאמרו כי "הוא השיג דיוקן מרגש ובלתי נשכח של האמן-אדם בעל כוח יצירתי מסיבי, המופעל על ידי לחץ רגשי קשה, הפחד והאימה של הטירוף". דאגלס עצמו כינה את המשחק שלו כוואן גוך כחוויה כואבת: "לא רק שנראיתי כמו ואן גוך, הייתי באותו הגיל בו הוא התאבד". אשתו של דאגלס העידה כי תפקיד זה נותר בדאגלס כל חייו ואף נדבק לאופיו "כשהיה מצליח בסרטיו ועושה חיים משוגעים, הוא היה חוזר הביתה בזקן אדום כזה של ואן גוך, נועל את המגפיים הגדולות האלה ורץ סביב הבית - זה היה מפחיד", סיפרה.
שנות ה-60.
בשנות 1960 גילם דאגלס את דמות הגלדיאטור התראקי המורד ספרטקוס בסרט "ספרטקוס", תפקיד שבעיני רבים נחשב לטוב והזכור ביותר שלו. הסרט "ספרטקוס" שיצא ב-1960 בבימויו של סטנלי קובריק, היה לשני אותו יצרו השניים יחד. זה הסרט הראשון של דאגלס בו היה גם המפיק הבכיר, דאגלס עצמו גייס 12 מיליון דולר להפקת הסרט והפך אותו לאחד הסרטים היקרים ביותר עד אז. עם צאת הסרט דאגלס נתן קרדיט מלא לתסריטאי שלו, דלטון טרמבו שהיה ב"רשימה השחורה" של הוליווד באותה התקופה ובכך למעשה הצליח לשכם את הקריירה של התסריטאי הצעיר. הסרט היה מועמד לפרס אוסקר בשש קטגוריות ואף גרף ארבעה פרסים: הצילום, הניהול האמנותי, עיצוב התלבושות ושחקן המשנה.
דאגלס קנה את הזכויות לרומן "מעל קן הקוקיה" מחברו קן קיזי, ועיבד אותו למחזה בו כיכב בשנת 1963. מחזה זה רץ בברודוויי במשך חמישה חודשים והביקורות עליו היו מעורבות. דאגלס שמר על הזכויות הללו ובשנת 1975 הופק גרסת הסרט על ידי בנו מייקל דאגלס ובו כיכב ג'ק ניקולסון מכיוון שדאגלס נחשב אז למבוגר. הסרט "קן הקוקייה" נחשב עד היום לאחד מן הטובים בהיסטוריה, הוא זכה בכל חמשת פרסי אוסקר הגדולים והוא השני בלבד לעשות את זה. בין היתר זכה ניקולסון בפרס אוסקר לשחקן הטוב ביותר.
דאגלס יצר שבעה סרטים עם ברט לנקסטר: "קרב יריות" (1948), "אני צועד לבד" (1957), "שבעה ימים במאי" (1964) "ניצחון באנטבה" (1976) ועוד. הצמד הזה היה ידוע בכל רחבי הוליווד, השניים אשר הגיעו בערך באותה התקופה להוליווד והופיעו יחד בסרט הרביעי של כל אחד, השניים הפכו לשחקנים-מפיקים שחיפשו קריירות הוליוודיות עצמאיות והתנגדו לאולפנים הגדולים. ג'ון פרנקהיימר, שביים את המותן הפוליטי "שבעה ימים במאי" בשנת 1964, לא עבד עם לנקסטר בעבר ובמקור כלל לא רצה אותו בסרט. דאגלס חשב שלנקסטר יתאים לתפקיד בסרט ו"התחנן שישקול מחדש", לבסוף פרנקהיימר אכן קיבל את לנקסטר לתפקיד והופתע לטובה לאור יכולת המשחק שלו.
ב-1963 כיכב בסרט רשימתו של אדריאן מסנג'ר בבימויו של ג'ון יוסטון.
בשנת 1967 כיכב דאגלס לצד ג'ון ויין במערבון "עגלת המלחמה" שביים ברנט קנדי. בשנת 1966 כיכב דאגלס בסרט "הטל צל ענק" שצולם ברובו בישראל ומספר את סיפורו של דוד מרכוס, קולונל בצבא ארצות הברית שהיה הראשון שהוענקה לו דרגת אלוף בצה"ל. בסרט כיכב דאגלס לצד השחקנים ג'ון ויין, יול ברינר, פרנק סינטרה ועוד. הסרט צולם באתרים שבהם התרחשו האירועים המקוריים.
בסרט "הסידור" משנת 1969, אשר בוים על ידי איליה קאזאן כיכב דאגלס כמנהל פרסום מיוסר כשפיי דאנאוויי שיחקה לצדו. הסרט לא הצליח בקופות וספג ביקורות שליליות ברובו.
שנות ה-70 - 2020.
בין השנים 1970 ל-2008 השתתף דאגלס בכמעט 40 סרטים והופיע בעשרות תוכניות טלוויזיה. הוא כיכב במערבון "היה איש עקום" בשנת 1970, לצד השחקן הנרי פונדה. בשנת 1972 התארח דאגלס בסרט הטלוויזיה "ספיישל גשר לונדון" בכיכובו של טום ג'ונס.
בשנת 1973 ביים דאגלס את סרטו הראשון "סקאלוואג", הוא גם כיכב בסרט וגילם את דמותו של פג, שיחק לצד שחקנים כמו מארק לסטר ונוויל בראנד. עוד באותה השנה התאחד דאגלס עם הבמאי דייוויד וינטרס וביחד הם יצרו את הגרסה המוזיקלית לסיפור "המקרה המוזר של ד"ר ג'קיל ומר הייד", אשר הופיעה בתור תוכנית טלוויזיה ואף הועמדה לשלושה פרסי אמי.
דאגלס שב לתפקיד הבמאי בשנת 1975, כדי לביים את הסרט "פוזה" - מערבון בו כיכב דאגלס לצד ברוס דרן, דייוויד צ'רני ועוד. בשנת 1978 שיחק דאגלס בסרט האימה "הזעם" בבימויו של בריאן דה פלמה. בשנת 1980, הוא כיכב בסרט "ספירה לאחור" כששיחק את מפקד נושאת המטוסים USS Nimitz, העוברת בזמן ליום לפני המתקפה על פרל הארבור ב-1941. סרט זה הופק על ידי בנו של דאגלס, פיטר דאגלס. בשנת 1982 כיכב בסרט "האיש מהנהר המושלג", סרט אוסטרלי בבימוי של ג'ורג טי מילר, שזכה לביקורות משבחות ופרסים רבים. בשנת 1986 התאחד דאגלס עם חברו הוותיק ברט לנקסטר, ושניהם הופיעו יחד בקומדיית הפשע "בחורים רעים", עם צוות שחקנים שכלל בין היתר את צ'ארלס דרנינג ואלי וולך. סרט זה היה לשיתוף הפעולה האחרון בין השניים, אשר סיכם שותפות של יותר מ-40 שנה של יצירת קולנוע משובח.
בשנת 1986 אירח דאגלס יחד עם אנג'לה לאנסברי את האירוע לרגל 100 שנים לפסל החירות, בו השתתפו המקהלה הפילהרמונית של ניו יורק אותה ניהל באותה התקופה זובין מהטה.