ב-1 ביולי 1931 התייחס ויצמן לבעיה הערבית בנאומו בפני הקונגרס הציוני שנערך בבזל: "יש לחזק אצל הערבים את התחושה ולשכנעם, במעשים ובמלים כאחד, כי יהא היחס המספרי בין שתי האומות בארץ ישראל בעתיד אשר יהיה, אנו מצדנו איננו מעוניינים לשלוט בהם. אך עליהם גם לזכור, כי אנו מצדנו לא נהיה מוכנים לקבל עלינו את שליטתם". הוא השיב למבקרי מדיניות ה"דונם אחר דונם" של הסוכנות היהודית: "אם קיימת דרך אחרת לבנות בית, שלא באמצעות לבנה אחר לבנה, אני איני מכיר אותה". ב-3 ביולי הסביר לסוכנות הטלגרפית היהודית: "שוויון אין פירושו מדינה דו-לאומית, שהיא יצור מעורפל שאין פירושו בהכרח שוויון. אין בלבי כל אהדה או הבנה לתביעה לרוב יהודי. הרוב לא יבטיח בהכרח ביטחון... העולם כולו יפרש את הדרישה הזאת באופן אחד ויחיד – כי אנו רוצים ברוב על מנת לגרש מכאן את הערבים". ויצמן לא נבחר לנשיא הקונגרס, עקב מדיניותו, שנתפסה כפרו-בריטית מדי. אז הוא שב, בגיל 57, אל המעבדה שלו.
אחרי שקרא את ספרו של אדולף היטלר, "מיין קאמפף", כחודש לפני עליית היטלר לשלטון בינואר 1933, ביקר ויצמן בגרמניה; הוא הזהיר את הקהילה היהודית במינכן (ובגרמניה בכלל) כי "היטלר מתכוון לכל מילה" ויעץ להם לברוח מהמדינה. במאי 1933 הצטרף לוועד הפועל של "הקרן הבריטית המרכזית למען יהודי גרמניה". בספטמבר מונה מטעם הקונגרס הציוני בפראג ליושב ראש הלשכה המרכזית של הסוכנות היהודית ליישובם של יהודי גרמניה. ויצמן נועד פעמיים עם מוסוליני, באפריל 1933 ובינואר 1934, בניסיון לגייס את עזרתו להקלת מצוקת היהודים בגרמניה. מוסוליני אמר לו: "אתם זקוקים למדינה יהודית". באוקטובר 1934 העיד ויצמן בתביעה המשפטית של יהודי שווייץ נגד הפצת "הפרוטוקולים של זקני ציון".
1935–1939.
ב-3 בספטמבר 1935, נבחר ויצמן מחדש כנשיא ההסתדרות הציונית והסוכנות היהודית. מיד אחר כך נתמנה לדיקן הפקולטה למדעי הטבע באוניברסיטה העברית. מן המחצית הראשונה של שנות ה-30 החל לשהות בארץ ישראל פרקי זמן ממושכים יותר. המשפחה התגוררה בצריף שכור ברחובות, רכשה קרקע ובקיץ 1935 החלה בבניית בית חדש, אליו עברה בדצמבר 1937. הבית המרשים בן שלוש הקומות כלל ברכת שחייה בין שני אגפי הבית.
באפריל 1936 פרצו מאורעות תרצ"ו. ב-9 ביוני נפגש ויצמן עם שר החוץ של עיראק, נורי א-סעיד, שהציע לתווך במשבר בארץ ישראל. סעיד הציע להשעות מרצון את העלייה היהודית, כדי לשכך את חששות ערביי ארץ ישראל. למחרת, הציע ויצמן למנהיגי התנועה הציונית שהסוכנות היהודית "תציע מרצונה להשעות את העלייה לתקופה מוגדרת". ההצעה נדחתה בתוקף וויצמן נסוג מהצעתו, כדי שלא לפגוע באחדות היהודית, בהיותה לדבריו, "הנכס העיקרי שלנו".
בבוקר 25 בנובמבר 1936 העיד ויצמן מטעם היישוב היהודי בפני ועדת פיל, שנשלחה מבריטניה לארץ ישראל, כדי לחקור את הגורמים למהומות. ויצמן דיבר במשך שעתיים וחצי והגדיר את הבעיה היהודית במילים "חוסר מולדת". הוא תיאר את מצב היהודים שממזרח לנהר ריין: "העולם נחלק בין מקומות שבהם אין הם יכולים לחיות, לבין מקומות שאליהם אין הם יכולים להיכנס". היהודים "הם מיעוט בכל מקום, ואין ולו גם מקום אחד שבו הם מהווים רוב". ויצמן הדגיש את זיקת היהודים לארץ ישראל: "מעולם לא שכחנו אותה; מעולם לא ויתרנו עליה". הוא סתר את הטענה שהצהרת בלפור הייתה תרגיל פזיז בשעת מלחמה וטען כי מדובר בהתחייבות שיש לה שורשים עמוקים במורשת הבריטית, שמטרתה הסופית הקמת מדינה יהודית. הוא תבע כי יינתן בישראל מקלט למיליוני היהודים הנרדפים בעולם.
לימים כתב הלורד פיל, כי עדותו של ויצמן הייתה היחידה שהותירה רושם על חברי הוועדה. דוד בן-גוריון כתב כי עדותו של ויצמן הייתה "הביטוי העמוק והחודר ביותר למצוקת העם היהודי". למחרת עדותו, עמד ויצמן בחקירה צולבת שנמשכה שלוש שעות. פיל שאל אותו כיצד ניתן לקחת אחריות על הבאת אלפי יהודים לארץ ישראל מבלי להעניק להם הגנה נאותה. ויצמן השיב כי "היהודים 'המוגנים' בפולין יעדיפו לחיות בלתי מוגנים בארץ ישראל". תשובתו זו הביאה את סר לוקס המונד לדמעות. רמבולד שאל את ויצמן: "מתי יהיה הבית הלאומי היהודי גמור"? ויצמן השיב: "לעולם לא, גם אנגליה איננה גמורה לעולם".
בדיונים אלה העלו חברי הוועדה את רעיון חלוקת ארץ ישראל. לאור הדאגה לגורל יהודי אירופה, החליט ויצמן לאמץ אותו. הוא סבר שאין להציג אותו כיוזמה ציונית, אלא כתוכנית שנכפתה על הציונים, שמסכימים לשקול אותו בחיוב. ב-4 באוגוסט 1937 נשא ויצמן את הנאום המרכזי בפני הקונגרס הציוני בציריך: "אני אומר למעצמת המנדט: לא תתאכזרי אל האומה היהודית... אמרי לנו בגלוי שהבית הלאומי נסגר, ונדע היכן אנחנו עומדים". הוא סירב לדון בתוכנית החלוקה של ועדת פיל והודיע כי "אי אפשר לקבל אותה".
בדצמבר 1937 עקרו חיים וורה ויצמן מלונדון לביתם החדש ברחובות. לאור דיווחים על כך שכנופיות המופתי אמין אל-חוסייני הכריזו פרס בסך 2,000 ליש"ט למי שיהרוג אותו, הוקצו לוויצמן שומרי ראש.
ב-8 בפברואר 1939 נאם ויצמן בוועידת סנט ג'יימס. ויצמן ובן-גוריון לא נכחו בישיבת הנעילה של הוועידה, לאחר שהתברר כי לאור הצעות ממשלת בריטניה, תגרע נוכחותם במקום מכבודם. למחרת נפרד ויצמן מהמשלחת היהודית ואמר: "כל מה שהתרחש כאן היה רק אפיזודה חולפת, עוד תהפוכה בשורת התהפוכות שידע עמנו". ב-10 במאי שב ויצמן ללונדון למאמץ אחרון למניעת פרסום הצהרת המדיניות. למחרת נועד עם צ'מברלין ומקדונלד בבית הנבחרים ואמר להם: "מה שרוצים הערבים הוא דמם [של היהודים]. הם רוצים את חייהם, את בתיהם, את גניהם...הטרגדיה היא שהחוק יהיה לצדם, והכידונים הבריטיים יסייעו להם להשיג את מטרתם". ב-17 במאי פורסם הספר הלבן. ויצמן שלח לעיתונים בבריטניה מכתבי מחאה רבים ותדרך את תומכי הציונים בפרלמנט לקראת הדיונים בנושא.
עבודתו המדעית בשנות ה-30 ובמלחמת העולם השנייה.
החל מ-1931 שב חיים ויצמן למחקר המדעי, לסירוגין, ועבד בין השאר במעבדה במכון דניאל זיו ברחובות, שאותו הקים על שם בנו של ידידו הלורד ישראל זיו ובמימונו. המכון נחנך ב-3 באפריל 1934.
שם המכון שונה למכון ויצמן למדע ב-1949. כמו כן, עסק ויצמן בחקר שיטות לניצול פרי הדר לצורכי תעשייה.
בימי מלחמת העולם השנייה נרתם שוב כמדען למען המאמץ המלחמתי של בריטניה. בסתיו 1939 נועד בשווייץ עם ריצ'רד וילשטטר בנוגע לנשק החשאי שברשות גרמניה, בעיקר בנוגע לסוגי הגז שפתחה. ביוני 1940 מונה על ידי שר האספקה, הרברט מוריסון, ליועץ של כבוד לענייני כימיה למנהל המחקר המדעי. ניתנה לו מעבדה סמוך להייד פארק, שם עבד בחברת כימאים נוספים. עבודה זו הייתה מעין המשך למחקרים קודמים: פיתוח שיטות חדשות להפקת כמויות גדולות של דלק מטוסים עתיר אוקטן וגומי סינתטי, על בסיס תהליכי התסיסה שלו. במכון זיו פיקח על מחקרים בתחום הפרמקולוגיה. כמו כן חקר גם בתחום ייצור תחליפי המזון, מה שהביא להפקת חומר שנועד לסייע לרעבים במלחמה, וכונה "מרק הבליץ". בארצות הברית שוחח ויצמן עם הנשיא וסגנו, הנרי וולאס, על רעיונות שהעלה, אולם בעלי אינטרסים, בעיקר חברות הנפט, חששו שהתהליכים שפיתח מהווים סכנה לרווחיהם. ועדה ממשלתית מיוחדת שכללה מספר מדענים מכובדים, בראשות ברנרד ברוך, בחנה את תוכניותיו להפקת גומי וייצור דלק והחליטה נגדן. בסופו של דבר העביר את המצאותיו לחברה פרטית בפילדלפיה, שניצלה אותן גם לאחר המלחמה. סגן הנשיא וולאס אמר מאוחר יותר: "לעולם לא ידע העולם מה חשובה הייתה תרומתו של ויצמן להצלחת התוכנית לייצור גומי סינתטי".
בזמן מלחמת העולם השנייה (1939–1945).
לקראת סוף אוגוסט 1939, נערך הקונגרס הציוני ה-21 בז'נבה. בנאום הפרידה שלו מצירי הקונגרס, פנה ויצמן לנציגי יהדות פולין ואמר: "יהי רצון, שגורלכם לא יהיה כגורל היהודים בארץ השכנה".
ב-29 באוגוסט 1939 שב ויצמן ללונדון ושיגר מכתב לצ'מברלין, בו הבטיח לו כי "היהודים יעמדו לצד בריטניה הגדולה ויילחמו לצד כוחות הדמוקרטיה". כעבור ימים ספורים פרצה מלחמת העולם השנייה. בדצמבר 1939 שוב העלה ויצמן את הצעתו בפני מפקד המטה האימפריאלי, פילדמרשל אדמונד איירונסייד, להקים "דיוויזיה יהודית". בפברואר 1940 נפגש עם נשיא ארצות הברית, פרנקלין דלאנו רוזוולט, והעלה בפניו מחדש את רעיון המדינה היהודית. ב-29 במאי הגיש לצ'רצ'יל תוכנית לתרומת היהודים למאמץ המלחמתי, בה הבטיח "הפניית המשאבים הכלכליים, הצבאיים, הפוליטיים והטכניים של העם היהודי בארץ ישראל ובכל מקום אחר למען הבריטים". בעת מלחמת העולם השנייה פעל ויצמן להקמת הבריגדה היהודית. בשנת 1942 שכל את בנו הצעיר, מייקל (מיכאל), שהיה טייס קרב בחיל האוויר הבריטי במלחמה; מטוסו הופל ב-11 באפריל 1942 מעל תעלת למאנש בדרך למשימה במפרץ ביסקאיה ומקום קבורתו לא נודע.
עד למתקפה על פרל הארבור בדצמבר 1941, עודדו הבריטים את ביקוריו הרבים של ויצמן בארצות הברית, מתוך אמונה שהוא מסמל את היהודים הנרדפים וכך מעורר שם אהדה לבריטניה, העומדת לבד מול גרמניה הנאצית. בפברואר 1942 פרסם ויצמן מאמר בכתב העת "Foreign Affairs", בו קרא להקמת מדינה יהודית.