בתחילת 1916, הוביל וייה כ-1,500 מורדים מקסיקניים במתקפה על העיירה קולומבוס שבניו מקסיקו, בתגובה להודעת התמיכה של ארצות הברית במשטרו של קאראנסה. במתקפה נהרגו 17 מתושבי העיירה ובתים רבים נשרפו. העם דרש שוייה יבוא על עונשו. בתגובה, שלח וילסון משלחת של 4,000 חיילים בהנהגת ג'ון פרשינג במטרה לתפוס את וייה ולהביאו למשפט. באפריל, כוחותיו של פרשינג חיסלו את תומכיו של וייה. וייה נשאר חופשי ופרשינג המשיך לרדוף אחריו אל תוך מקסיקו. קאראנסה מחה כנגד הפלישה והאשים את האמריקנים בכך. עימות עם המון מקסיקני ב-12 באפריל גרם למותם של שני חיילים ולפציעתם של שישה, ולמאות קורבנות מקסיקניים. מקרים נוספים הובילו לכך שמלחמה כמעט פרצה בסוף יוני, כשדרש וילסון את שחרורם המידי של חיילים אמריקנים שהיו עצורים. הם שוחררו, המתיחות התפוגגה ומשא ומתן החל. בתחילת 1917, המתיחות עם גרמניה החלה להסלים לקראת מלחמה. ללא ידיעת וושינגטון, מברק צימרמן של גרמניה הזמין את מקסיקו להצטרף למלחמה מול ארצות הברית. וילסון היה צריך למנוע מהמקסיקנים לשתף פעולה עם גרמניה וציווה על פרשינג לסגת ממקסיקו. החייל האמריקני האחרון עזב ב-5 בפברואר 1917. האמריקנים גילו על מברק צימרמן ב-23 בפברואר, וממשלו של קאראנסה זכה להכרה דיפלומטית באפריל, לאחר הכרזת המלחמה על גרמניה. הניצחון היה כולו של קאראנסה- הוא הצליח לייצב את הכאוס במקסיקו ונותר חופשי לפתח את המהפכה ללא לחץ אמריקני.
המרדף אחרי פנצ'ו וייה היה תקרית צבאית קטנה, אולם השפיע בטווח הארוך. קאראנסה ניצל את הכעס הציבורי, חיזק את מעמדו הפוליטי וגרם לשנאה כלפי האמריקנים מצד המקסיקנים. בצד האמריקני, פרשינג הפך לדמות לאומית והוביל את הכוחות האמריקנית בצרפת ב-1917 וב-1918. המשלחת כללה 15,000 חיילי קבע, ועוד 110,000 חיילים במשרה חלקית מהמשמר הלאומי שפיקחו על הגבולות. הצבא האמריקני השיג ניסיון באימונים, תכנונים ולוגיסטיקה. חשוב מכך, התגלתה חולשה רצינית במשמר הלאומי בנושאי אימון, תכנון, גיוס והנעת הכוחות. הציבור האמריקני הוציא את תסכולו בגלל המאבק האירופאי, וארצות הברית הראתה שהיא יכולה להגן על גבולותיה.
לפני הכניסה למלחמת העולם הראשונה.
בין 1914 לתחילת 1917, מטרתו המרכזית של וילסון הייתה למנוע מאמריקה להצטרף למלחמה באירופה, ומדיניותו הייתה נייטרליות מוחלטת. במלחמה באירופה, שהפכה למלחמת העולם הראשונה, נלחמו מעצמות המרכז (גרמניה, האימפריה האוסטרו-הונגרית, האימפריה העות'מאנית ובולגריה) מול מדינות ההסכמה (הממלכה המאוחדת, צרפת, האימפריה הרוסית וכמה מדינות אחרות). בנאומו בפני הקונגרס ב-1914, טען וילסון שהמחלוקות הללו עלולות לפלג את האומה האמריקנית, ושעל המדינה להיות נייטרלית ולתווך לשלום כחברת כל האומות. הוא הציע הצעות לתיווך ושלח את אדוארד האוס למשימות דיפלומטיות. מעצמות המרכז ומדינות ההסכמה דחו את הצעותיו. וילסון החליט לא להגיב לפעולות של שני הצדדים. רבים האשימו אותו באדישות למלחמה. הרפובליקנים, בהובלת תאודור רוזוולט, ביקרו את סירובו של וילסון לבנות את צבא ארצות הברית לקראת המלחמה, אולם וילסון זכה לתמיכת פעילי השלום, כולל נשים ודתיים.
כשבריטניה הכריזה על סגר ימי על ספינות נייטרליות שנשאו סחורה מוברחת אל גרמניה, מחה וילסון על הפרת זכויותיה הנייטרליות של ארצות הברית. הבריטים ידעו שהעניין לא יהיה קזוס בלי עבור ארצות הברית. בתחילת 1915, הכריזה גרמניה שהמים מסביב לבריטניה יהיו אזור מלחמה. וילסון שיגר מכתב במחאה, ודרש שגרמניה תהיה אחראית לשלומן של ספינות נייטרליות. צוללת גרמנית הטביעה ספינת קיטור בריטית במרץ 1915, וגרמה למותם של 111 אישים, כולל אמריקני אחד. וילסון סירב לגרום להסלמה במלחמה בגלל אובדן של אמריקני אחד. ב-1915, פצצה גרמנית פגעה בספינה אמריקנית, וצוללת גרמנית הטביעה מכלית אמריקנית. וילסון, בהתבסס על ראיות הגיוניות, הניח שהמקרים היו תאונות, ושמשא ומתן על פיצויים יתרחש בסוף המלחמה.
לבסוף, צוללת גרמנית הטביעה את אוניית הדואר המלכותי "לוסיטניה" במאי 1915, וגרמה למותם של אלפים, כולל אמריקנים רבים. בנאום בסוף השבוע, טען וילסון שיש אנשים שהם גאים מכדי להילחם, וגם יש מדינות שצודקות כל כך עד שהן לא צריכות להוכיח זאת בקרב. רבים כעסו על תגובה זאת. וילסון מחה במכתב לגרמנים על מלחמת הצוללות כנגד ספינות הסחר. הגרמנים התחמקו ועוררו כעס אמריקני. מזכיר המדינה ברייאן, פציפיסט נודע, הבין שהמדינה בדרך למלחמה, התפטר והוחלף ברוברט לנסינג. לאחר הטבעתה של עוד ספינה, נהרגו עוד שני אמריקנים. ארצות הברית איימה בניתוק הקשרים הדיפלומטיים אם גרמניה לא תגיב על כך, והשגריר הגרמני הודיע שצוללות גרמניות לא יטביעו אוניות סחר ללא אזהרה. לעת עתה, ארצות הברית לא נכנסה למלחמה. בינתיים, ביקש וילסון וקיבל מהקונגרס הקצבות בסוף 1916 כדי לגייס עוד 500,000 חיילים. בנוסף נערכה תוכנית חומש לשיפוץ ספינות הקרב, אניות הסיור, המשחתות והצוללות-וכך הופגן רצונו של וילסון בצי גדול.
במרץ 1916 הוטבעה מעבורת בלתי חמושה עם דגל צרפתי עליה, וארבעה אמריקנים נהרגו. הגרמנים הגיבו כמו לאחר לוסיטניה. הנשיא דרש מהגרמנים להפסיק עם מלחמת הצוללות. הוא זכה לשבחים כשהצליח להשיג מגרמניה התחייבות להגביל את מלחמת הצוללות שלהם לאניות סיור בלבד. גרמניה לא הצליחה למלא את חלקה בהסכם, ולבסוף הפרה אותו.
וילסון דרש שלום עולמי לאחר המלחמה במאי 1916. הוא טען בדבר זכותה של כל מדינה לריבונות, שלמות טריטוריאלית וחופש מתוקפנות. וילסון טען שארצות הברית מוכנה להיות שותפה בכל איגוד שהאומות יקימו כדי להשיג את מטרות אלו. הנאום נחשב לשינוי מדיניות. הבריטים והצרפתים לא הגיבו. מבקריו האירופאים טענו שוילסון היה אדיש. הוא עדיין האמין שהמלחמה הייתה תוצאה של מאזן הכוחות המושחת באירופה.
וילסון הציע את הצעת התיווך האחרונה שלו ב-18 בדצמבר 1916. כצעד מקדים, ביקש משני הצדדים להצהיר על התנאים המינימליים שלהם לביטחון עתידי. מעצמות המרכז טענו שהניצחון קרוב, ומדינות ההסכמה דרשו את פירוק האימפריות היריבות. ללא רצון בשלום, ההצעה גוועה.
וילסון התקשה בשמירה על הנייטרליות, לאחר שגרמניה הפרה את הבטחותיה בנוגע לצוללות. בתחילת 1917, יידע השגריר הגרמני את מזכיר המדינה לנסינג שגרמניה מחויבת למלחמת צוללות בלתי מוגבלת, אף על פי שידע שתגובתה של ארצות הברית תהיה חריפה. לאחר מכן נחשף מברק צימרמן, שבו ניסתה גרמניה לגייס את מקסיקו כבעלת ברית, והבטיחה שלאחר ניצחונה, היא תתמוך במקסיקו בקרב על טקסס, ניו מקסיקו ואריזונה מול ארצות הברית. תגובתו של וילסון, לאחר ההתייעצות עם הקבינט והקונגרס, הייתה מינימלית- דרישה להפסיק את היחסים הדיפלומטיים עם הגרמנים. הנשיא טען שהוא רוצה להישאר בידידות עם העם הגרמני, ושאינו מאמין שהעם הגרמני עוין כלפיהם. במרץ 1917, הטביעה גרמניה כמה ספינות אמריקניות, ותיאודור רוזוולט טען שאם וילסון לא יצא למלחמה, הוא יפשוט את עורו. לאחר מכן כינס וילסון פגישת קבינט ב-20 במרץ, ובה תמכו כל חברי הקבינט בכניסה למלחמה.
מלחמת העולם הראשונה.
וילסון נאם את נאום הכניסה למלחמה בפני מושב מיוחד של הקונגרס ב-2 באפריל 1917, והכריז שהצהרתה של גרמניה סיימה את מדיניות הנייטרליות של ארצות הברית, תוך שהוא מבקש מהקונגרס להכריז מלחמה על גרמניה. הוא הציע שארצות הברית תיכנס למלחמה למען השלום והצדק בחיי העולם, מול המעצמה הסמכותנית והאנוכית. לטענת וילסון, הייתה הממשלה הגרמנית נחושה בדעתה לסכסך בין מדינות העולם. הוא טען שכל חוסר נאמנות יטופל בחומרה.
הכרזת המלחמה על גרמניה עברה ברוב גדול משני צידי הקונגרס, לצד התנגדות ממעוזים שהיו מאוכלסים בגרמנים ומאזורים כפריים מרוחקים בדרום. וילסון חתם על ההצהרה ב-6 באפריל 1917. לאחר מכן הכריזה ארצות הברית מלחמה גם נגד אוסטרו-הונגריה, בדצמבר. ארצות הברית לא חתמה על ברית עם בריטניה או צרפת, אולם הייתה מחוברת אליהן כ"כוח נלווה". ארצות הברית גייסה כוחות גדולים, והפיקוד ניתן לגנרל ג'ון פרשינג. אדוארד האוס, שהיה יועצו הבלתי-רשמי של הנשיא לנושאי חוץ, הפך לערוץ התקשורת המרכזי של הנשיא עם הממשלה הבריטית. האוס הצליח ליצור קשרים עם בריטים וליצור שיתוף פעולה נרחב, והשיג הבנות בין שתי הממשלות.
במרץ 1917 התרחשה מהפכה ראשונה מתוך שתיים ברוסיה, ודבר זה השפיע על מעמדה של ארצות הברית במלחמה. הדחת הממשלה הקיסרית הסירה מחסום רציני בהצטרפותה של ארצות הברית לאיום האירופאי, ולאחר המהפכה השנייה בנובמבר, שגרמה לכך שגרמניה לא נאלצה להתמודד עם איום בחזית המזרחית, הפנתה גרמניה את עיקר משאביה לחזית המערבית, וכוחותיה של ארצות הברית הפכו לגורם חשוב במלחמה ב-1918. וילסון סירב להצעת מדינות ההסכמה להפנות כוחות צבאיים למעורבות ברוסיה מול הבולשביקים, בהתבסס על ניסיונו במעורבות בענייניה של מקסיקו. למרות זאת, שוכנע וילסון שהעניין יעזור למאמץ המלחמתי, ושלח כוח מוגבל כדי לעזור למדינות ההסכמה במזרח.
הגרמנים תקפו באראס, וגרמו לווילסון לשלוח חיילים לחזית המערבית. עד אוגוסט 1918 הגיעו מיליון חיילים אמריקנים לצרפת. מדינות ההסכמה תקפו בסום, ועד אוגוסט נאלצו הגרמנים להתגונן מול התקפת מדינות ההסכמה. באוקטובר הודיע לווילסון קנצלר גרמניה החדש, מקס פון באדן, על רצונו בהפסקת אש. בתחלופת מכתבים עם גרמניה, הסכימו על ארבע-עשרה נקודות עקרוניות שיישמרו בהפסקת האש. האוס הציג את ההסכם בפני הבריטים והצרפתים, ואיים שיחתום על הפסקת אש בלעדיהם. וילסון התעלם מרצונו של הגנרל פרשינג לבטל את הפסקת האש ולדרוש כניעה ללא תנאים מצד הגרמנים.