המערכה במזרח התיכון, שכונתה גם החזית הדרומית, נערכה בין האימפריה הבריטית והאימפריה הרוסית ממדינות ההסכמה, לבין האימפריה העות'מאנית וכוחות גרמניים ממעצמות המרכז. הלחימה בחזית זו החלה ב-2 באוקטובר 1914, והסתיימה ב-30 באוקטובר 1918. לצד מדינות ההסכמה פעלו כוחות ערביים במסגרת המרד הערבי בלחימה בחצי האי סיני ובארץ ישראל. לאחר מהפכת אוקטובר ברוסיה, הצטרפה גם הרפובליקה הארמנית למערכה. תוצאות המלחמה נקבעו בהסכם סוור ב-10 באוגוסט 1920. הלחימה בחזית הדרומית התנהלה בשטחים נרחבים יותר מאלה שבשאר החזיתות, ובהם חצי האי סיני, ארץ ישראל, מסופוטמיה, אזור הקווקז וחצי האי גליפולי הנושק למצרי הדרדנלים.
האימפריה העות'מאנית, שהצטרפה למעצמות המרכז באוקטובר 1914, איימה על הקווקז הרוסי, ועל הנתיב הבריטי דרך תעלת סואץ להודו ולמזרח. האימפריה העות'מאנית גם חסמה את הים השחור בפני רוסיה, והים הבלטי נחסם בפניה על ידי גרמניה. בכך הוטל מצור כלכלי יעיל על המסחר הבינלאומי הרוסי שהצטמצם בכ-95%. הנמלים היחידים שדרכם ניתן היה לשלוח סיוע לרוסיה ממדינות ההסכמה היו ארכנגלסק (שקפוא בחורף במשך שישה חודשים) וולדיווסטוק המרוחקת 13,000 ק"מ מקווי החזית.
מסופוטמיה 1914–1918.
ב-6 בנובמבר 1914 התקיפו הבריטים את הצבא העות'מאני באזור שאט אל ערב, ובתוך שבועיים השתלטו גם על בצרה, תוך ניצול הנוכחות הדלילה של הכוחות העות'מאנים באזור בגדאד. באפריל 1915 החלו הבריטים להתקדם צפונה, ובנובמבר התחולל קרב בסמוך לקטסיפון, כ-40 ק"מ מדרום לבגדאד, שהסתיים ללא הכרעה. הצבא הבריטי השתלט על העיר כּוּת, כ-170 ק"מ מדרום לבגדאד. ב-3 בדצמבר 1915 הטילו העות'מאנים מצור על כות. ב-29 באפריל 1916 נכנעו הבריטים ללא תנאי. 23,000 חיילים בריטים והודים נהרגו או נפצעו בכות, ו-8,000 החיילים ששרדו את המצור נלקחו בשבי, אך רובם מתו או נרצחו לאחר מכן. תוצאות הקרב בכות היוו מכה קשה לצבא הבריטי.
ההתקפה הבריטית על מסופוטמיה חודשה ב-13 בדצמבר 1916 לאורך שתי גדות החידקל. ב-11 במרץ 1917 נכבשה בגדאד בידי הבריטים, שהתקבלו בה כמשחררים. ב-30 באוקטובר 1918 נכנע הצבא השישי הטורקי, וב-14 בנובמבר 1918 הסתיימה המלחמה בזירה בכיבושה המלא של מסופוטמיה בידי הבריטים.
מערכת גליפולי – 1915.
המערכה בחצי האי גליפולי, השוכן בצד האירופי של מצרי הדרדנלים, החלה ב-25 אפריל 1915. היה זה לאחר ניסיון כושל של ציי מדינות ההסכמה לעבור במצרי הים לים השחור. צבא בריטי וצרפתי נחת על חצי האי יחד עם כוחות אוסטרליים וניו זילנדים, וכן גדוד נהגי הפרדות העברי. התכנון היה לפלוש ישירות לטורקיה ולהגיע להכרעה מהירה באמצעות כיבוש הבירה קונסטנטינופול. לאחר חודשי לחימה אחדים נכשל הניסיון להזיז את הצבא העות'מאני ממקומו, ולאחר שנהרגו 131,000 חיילים ונפצעו 252,000 נוספים, החליטו מדינות ההסכמה לסגת מחצי האי. מוסטפא כמאל אטאטורק, שהיה בהמשך מנהיגה של טורקיה החדשה, התבלט בחזית גליפולי כמנהיג צבאי מבריק.
ארץ ישראל וחצי האי סיני: 1915–1918.
המערכה על ארץ ישראל וחצי האי סיני החלה כקרב על השליטה בתעלת סואץ. במאה ה-19 ובמחצית הראשונה של המאה ה-20 הייתה הודו "היהלום שבכתר" של האימפריה הבריטית. העות'מאנים רצו לפגוע בממלכה המאוחדת על ידי חסימת הדרך להודו שעברה בתעלת סואץ.
עד 1917 מנע חיל המשלוח הבריטי במצרים מהטורקים להשיג את מטרתם בגזרת התעלה, והשיט בתעלת סואץ נמשך כסדרו. משנוכחו הבריטים באוזלת ידם של הטורקים, הם הרחיבו את שאיפותיהם עד כדי כיבוש כל שדות הנפט הערביים בחצי האי ערב, וזכו לתמיכתם של מנהיגי השבטים הערביים באזור בתוכנית חלוקת אדמות מוסכמת בין צרפת ובריטניה, שגובשה והוסכמה בהסכם סייקס–פיקו. בתמורה, הבטיחו הבריטים למנהיגי השבטים הערביים המקומיים לשקול באופן חיובי את שאיפותיהם הלאומיות במכתבי חוסיין-מקמהון.
החל מינואר 1917 עברו הבריטים ממגננה להתקפה, חצו את התעלה, והחל המהלך לדחיקת הטורקים מחצי האי סיני ומארץ ישראל, שנחל הצלחה יתרה החל ממינויו של הגנרל אדמונד אלנבי למפקד חיל המשלוח המצרי ב-28 ביוני 1917. עד חג החנוכה באותה שנה, הגיע חיל המשלוח לשערי ירושלים, אולם התנופה נעצרה לאחר מכן על קו שתי העוג'ות. המתקפה הגדולה הבאה הייתה בספטמבר 1918, ובעקבותיה נכבשו שאר חלקי ארץ ישראל, וכן לבנון ומערב סוריה של היום. חזית ארץ ישראל, ובעיקר קרב עזה, הייתה החזית היחידה מחוץ לחזית המערבית באירופה שבה נעשה שימוש בטנקים במהלך במלחמת העולם הראשונה.
מעורבות איטלקית.
מאז 1882 הייתה איטליה בעלת ברית לקיסרות הגרמנית ולאימפריה האוסטרו-הונגרית, אך היא שאפה לספח שטחים אוסטריים בדרום טירול, באיסטריה ובדלמטיה, והגיעה להבנה סודית עם צרפת, שביטלה למעשה את התחייבויותיה לבעלות בריתה. בתחילת המלחמה נותרה איטליה מחוץ למערכה, אך במאי 1915 הצטרפה למדינות ההסכמה והכריזה מלחמה על אוסטריה.
עד סתיו 1917 היה עיקר הכוח האוסטרו-הונגרי מופנה לחזית המזרח, ולאיטלקים היה יתרון מספרי בחזית צפון איטליה. למרות זאת, כל התקפותיהם על מערכי ההגנה האוסטריים נכשלו, והחזית נותרה סטטית עקב תנאי השטח ההרריים והאמצעים הטכנולוגיים המוגבלים של התקופה שהקשו על קרב התקפה. עם השיפור במצבן של מעצמות המרכז בחזית המזרחית השתנה המצב. האוסטרים החלו לפעול בכוחות מתוגברים ובסיוע גרמני, והנחילו לאיטלקים מפלות. בקרב קפורטו באוקטובר 1917 זכו האוסטרים והגרמנים לניצחון גדול, שכתוצאה ממנו נסוגו האיטלקים כ-100 ק"מ, אך הצליחו להתארגן מחדש ולבלום מתקפות נוספות בהמשך 1918. בסתיו 1918 התהפכה שוב הכף, ואיטליה, בסיוע מדינות ההסכמה, נחלה ניצחון מכריע בהנהגת הרמטכ"ל ארמנדו דיאז בקרב ויטוריו ונטו באוקטובר 1918. זמן קצר לאחר הקרב יצאה אוסטריה-הונגריה מהמערכה.
חזית הבלקן.
הסרבים הצליחו לבלום שלוש פלישות אוסטריות באוגוסט-דצמבר 1914, אם כי סבלו אבדות רבות ואיבדו שליש משטחם. באוקטובר 1915 נכנסה בולגריה למערכה לצד מעצמות המרכז, בתקווה לרווחים טריטוריאליים. סרביה המותקפת מכל עבריה נכבשה, אך הצבא הסרבי נסוג בצורה מסודרת והתארגן באזור מקדוניה שבצפון-מזרח יוון, שעליו השתלט כוח צרפתי-איטלקי-בריטי. באזור מקדוניה התבסס קו חזית בין הצבא הסרבי, כוחות המשלוח של מדינות ההסכמה ומתנדבים יוונים, מול הצבא הבולגרי וכוחות סיוע גרמנים ואוסטרו-הונגרים. חזית זו, המכונה גם חזית סלוניקי, הייתה סטטית לאורך רוב המלחמה, עם הישגים מוגבלים למדינות ההסכמה.
יוון הייתה מפולגת בין תומכי המלך קונסטנטין הראשון שרחש אהדה למעצמות המרכז ודגל רשמית בנייטרליות, לבין חסידי ראש הממשלה וניזלוס שתמכו בהצטרפות למדינות ההסכמה. תומכי וניזלוס הצטרפו בפועל ללחימה בחזית המקדונית, וב-1917 גבר כוחם, ויוון הצטרפה רשמית למלחמה לצד מדינות ההסכמה. יחד עם הצבא היווני במלוא היקפו ותגבורות נוספות, התארגנו מדינות ההסכמה ב-1918 למערכה התקפית בחזית המקדונית, שהביאה לשחרור סרביה ולכניעת הבולגרים בספטמבר 1918.
רומניה הצטרפה למדינות ההסכמה באוגוסט 1916, במטרה לספח לשטחה את טרנסילבניה. בחודשים שלאחר מכן ספגה מפלות קשות ואיבדה חלק ניכר משטחה. ב-1917 הצליחה רומניה, בסיוע רוסיה וצרפת, לבלום את המשך התקדמות הגרמנים בשטחה, אך לאחר כניעת רוסיה אבדה תקוותה להתמודד עם צבאות עדיפים בכוחם ובמספרם, והיא נכנעה במאי 1918.
רצח העם הארמני.
רצח העם הארמני הוא ניסיון ההכחדה השיטתי והמתוכנן של העם הארמני בזמן המלחמה וגם אחריה (1915–1923), שבוצע על ידי האימפריה העות'מאנית. הוא התאפיין במעשי טבח המוניים, גירוש המוני וצעדות מוות – צעדות בכפייה ותחת איום בנשק, בתנאים שתוכננו ונועדו להביא למותם של המגורשים הארמניים. ההערכה הרווחת היא כי בין מיליון למיליון וחצי ארמנים נספו באירועים אלה. עד היום אין הכרה של ממש בשואת הארמנים, ורק 23 מדינות מכירות בכך באופן רשמי. ישראל מכירה ברצח העם הארמני באופן חלקי.
מערכות במושבות קולוניאליות.
מלחמת העולם הראשונה פרצה בשיאו של עידן הקולוניאליזם, אך כיוון שמעצמות המרכז לא החזיקו נחלות קולוניאליות משמעותיות, לא התרחשה לחימה רבה מחוץ לאירופה ולמזרח התיכון. לאוסטרים לא היו כמעט מושבות כלל, והגרמנים, שנכנסו במאוחר למרוץ הקולוניאלי, החזיקו בנחלות קולוניאליות משניות בהשוואה לצרפת ולממלכה המאוחדת, ולא עשו מאמץ גדול להגן עליהן. נחלותיה של גרמניה במזרח הרחוק ובאוקיינוס השקט נפלו בתוך שלושה חודשים מפרוץ המלחמה לידי כוחות של הדומיניונים הבריטיים ניו זילנד ואוסטרליה, ולידי יפן, שהצטרפה למדינות ההסכמה.
המושבות הגרמניות במערבה של אפריקה כללו את קמרון ואת טוגולנד (כיום טוגו). במהלך המערכה במערב אפריקה, נפלו מושבות אלה לידי כוחות מדינות ההסכמה מבריטניה, מצרפת ומבלגיה.
דרומה משם ניהלה דרום אפריקה את המערכה בדרום-מערב אפריקה, שבה כבשה את דרום-מערב אפריקה הגרמנית (כיום נמיביה, בקירוב). המושבות הגרמניות במערב ובדרום-מערב אפריקה נפלו לידי מדינות ההסכמה עד 1916.
במהלך המערכה במזרח אפריקה כבשו כוחות מדינות ההסכמה את מזרח אפריקה הגרמנית (כיום, בקירוב, טנזניה, רואנדה ובורונדי) עד סתיו 1917, אלא שכוחות גרמניים קטנים, יחד עם כמה אלפי ילידים נאמנים בפיקודו של פאול פון לטו-פורבק, המשיכו לנהל מלחמת גרילה עיקשת ומוצלחת עד סוף המלחמה ממש, ואף מעט אחריה, נגד כוחות עדיפים בהרבה. קרבות אלה התפשטו גם לטריטוריות הסמוכות מזרח אפריקה הבריטית (כיום קניה), אוגנדה, מוזמביק ורודזיה הצפונית (כיום זמביה).