לפיד החזיק בדעות ליברליות, ופעל לקידומן. ב-1961 הצטרף לזמן קצר אל המפלגה הליברלית. ב-1985 הקים יחד עם שלמה להט את מפלגת המרכז הליברלי, ושימש כמזכ"ל שלה, אך לאחר זמן מה פרש ממנה וחזר לפעילות באמצעי התקשורת.
לאחר שהועמד על ידי חבר הכנסת אברהם פורז בראש מפלגת "שינוי", נבחר לכנסת בבחירות 1999. הוביל את המפלגה להצלחה והביא אותה לזכייה בשישה מנדטים. במידה רבה צמחה מפלגת "שינוי" ולפיד בראשה על רקע המסר של התנגדות לכפייה דתית. האופן שביטא מסר זה, שנראה למבקריו בוטה, הוביל להאשמתו בשנאה לחרדים ולדתיים. מסרים נוספים שביטאה "שינוי" היו תמיכה בכלכלת שוק חופשי והקלת הנטל על מעמד הביניים. במישור המדיני מיצב עצמו לפיד כדמות מרכז התומכת בניהול זהיר של תהליך שלום, שיכלול ויתור על שטחים.
בבחירות לכנסת ה-16 הזניק לפיד את "שינוי" להצלחה רבתי, ומספר המנדטים גדל ל-15, תוך כדי הפיכת המפלגה לשלישית בגודלה בכנסת. "שינוי" הצטרפה לקואליציה בממשלתו השנייה של אריאל שרון, ולפיד מונה לשר המשפטים וסגן ראש הממשלה. "שינוי" תמכה באופן מלא במדיניות הממשלה, לרבות בתוכנית ההתנתקות והמדיניות הכלכלית של שר האוצר בנימין נתניהו. בפרט תרמה "שינוי" להשוואת גובה קצבת הילדים לכל הילדים, בניגוד לעמדת המפלגות החרדיות.
כשר המשפטים הורה לפיד, מיד עם כניסתו לתפקיד, כי בכל המשרדים השייכים למשרד המשפטים ייתלה שלט ובו הציטוט מ"על השחיטה" של חיים נחמן ביאליק - "וְאִם יֶשׁ-צֶדֶק – יוֹפַע מִיָּד!". במהלך כהונתו כשר נתן לפיד גיבוי מוחלט לנשיא בית המשפט העליון, אהרן ברק, להצעותיו למינויים לבתי המשפט ולסדר היום שהוביל בקשר ליחסים בין רשויות השלטון. הוא תמך בעמדתו הנחרצת של ברק שאין לרשום פרוטוקולים של הוועדה לבחירת שופטים ופעל לבלימת חקיקה בעניין זה בכנסת. כן נמנה עם אלו שהביאו למינוי עדנה ארבל לשופטת בית המשפט העליון, על אף לובי ציבורי, במיוחד מצד ימין של המפה הפוליטית, שהביע התנגדות למינוי. לפיד כינה את דרכי הפעולה של המתנגדים "טרור נגד שלטון החוק". לפיד נכשל בניסיונותיו להביא לבחירת מועמדים מטעמו לכהונת היועץ המשפטי לממשלה, והממשלה אישרה לבסוף בפברואר 2004 את מינויו של מני מזוז לתפקיד זה.
כן עמד לפיד בראש "ועדת לפיד", שמונתה בשנת 2003 לבחינת יישום לקחי "ועדת אור" שמונתה לבדיקת אירועי אוקטובר 2000 במגזר הערבי. בחודש מאי 2004 הסתיימה עבודת הוועדה, והיא הגישה מסקנותיה לשר לביטחון פנים צחי הנגבי, ולמפכ"ל המשטרה. הממשלה אישרה את מסקנות הוועדה ב-13 ביוני 2004. עיקר המסקנות מחולק לשני נושאים. נושאים הקשורים לשילוב המגזר הערבי בחברה, כגון הקמת רשות ממשלתית לקידום מגזרי המיעוטים (שהוקמה לבסוף בשם הרשות לפיתוח כלכלי של מגזר המיעוטים) או שילוב בני המגזר הערבי בשירות לאומי אזרחי, תוך קריאה למנהיגי המגזר הערבי להצטרף לצעדים אלו ולהימנע מדברי הסתה, והמלצות הנוגעות למשטרת ישראל ולמשרד לביטחון פנים, ולצעדים עליהם לנקוט על מנת להיות ערוכים לאירועים דומים בעתיד.
בהצבעה שנערכה בכנסת ב-1 בדצמבר 2004 הצביעו שרי "שינוי", ובהם לפיד, נגד הצעת תקציב המדינה לשנת 2005, ובעקבות זאת פוטרו מהממשלה. לפיד נימק את ההצבעה נגד התקציב בהבטחת שרון להעביר 290 מיליון שקלים לחרדים בתמורה להצבעתם. לבסוף תמכה שינוי בתקציב מחוץ לקואליציה, עקב העברת 700 מיליון שקלים למפלגה, לחלוקה כרצונה. עקב תמיכתה בתקציב נמתחה ביקורת חריפה על לפיד שאף הוא מוכר את עקרונותיו למען כספים, ועל כך שהעביר מתוך הכספים, 2 מיליון שקלים לאיגוד הישראלי לשחמט שעמד בראשותו.
עם פרישת מפלגת "שינוי" מהקואליציה מונה לפיד לתפקיד ראש האופוזיציה בכנסת, למרות התנגדות שאר סיעות האופוזיציה למינויו. ניסיונות להדיחו מהתפקיד לא צלחו בעקבות אי הסכמה של סיעות האופוזיציה למועמד מוסכם לתפקיד במקום לפיד. הוא שימש בתפקיד זה במשך שנה עד שסיעת "העבודה-מימד" פרשה אף היא מהקואליציה והפכה לסיעה הגדולה ביותר באופוזיציה. בתקופתו כראש האופוזיציה הקים לפיד ממשלת צללים בראשותו.
לאחר פרישתה מהקואליציה, החלה "שינוי" להידרדר בסקרים. הידרדרות זו החריפה בעקבות הקמת מפלגת קדימה בראשות אריאל שרון. ב-12 בינואר 2006 נערכו פריימריז ב"שינוי", בהן הצליח רון לוינטל לזכות במקום השני על חשבון אברהם פורז. לפיד זעם על התוצאות על אף שהוא עצמו נבחר למקום הראשון ברשימה, ובתקשורת נפוצו שמועות על כוונתו לפצל את המפלגה או לפרוש ממנה. בעקבות אירועים אלה קרסה "שינוי". חברי הכנסת של "שינוי" חיפשו לעצמם מפלגות אחרות, ובסקרים המפלגה לא עברה את אחוז החסימה. ב-25 בינואר כינס לפיד מסיבת עיתונאים ובה הודיע על התפטרותו מתפקיד היו"ר ופרישתו מ"שינוי".
לאחר פרישתו ממפלגת "שינוי" והנהגתה החליט לפיד לפרוש מהחיים הפוליטיים, ולא עמד בראש תנועת חץ - מפלגתם של פורשי "שינוי". בראש חץ עמד חברו הטוב, פורז, ולפיד תמך בתנועה באופן פומבי ושימש כ"אב הרוחני" שלה. לפיד הוצב במקום האחרון ברשימה לאות כבוד. עם זאת, המפלגה לא עברה את אחוז החסימה.
לאחר פרישתו מהפוליטיקה.
לאחר פרישתו מהפוליטיקה שב לפיד לעסוק בעיתונות, פרסם מאמרים והופיע בכנסים תקשורתיים כעיתונאי. במקביל כיהן כיושב ראש האיגוד הישראלי לשחמט.
ביולי 2006 נבחר לכהן כיו"ר מועצת יד ושם, והחליף בתפקיד זה את שבח וייס. בנאום שנשא ביום הזיכרון לשואה ולגבורה ב-2007 הזכיר באופן יוצא דופן מעשי ג'נוסייד שנעשו מאז השואה ושהעולם הגיב אליהם בשתיקה, בין השאר את רצח העם בדארפור. עוד אמר בהתייחסו לאיראן כי "אחמדינז'אד מתכנן שיעמוד לרשותו אמצעי השמדה, שבהשוואה אליו, תאי הגזים באושוויץ הם רק מקדמה".
בימי כהונת אהוד אולמרט כראש ממשלת ישראל שימש לפיד, שהיה ידידו הוותיק של אולמרט, אחד מסניגוריו הציבוריים הנשמעים ביותר, וזאת אל מול ביקורת שהוטחה כלפי אולמרט בעיתונות, מצד אנשים שהיו עמו בעבר בקשרי ידידות, כדן מרגלית.
בנובמבר 2006 שב להגיש ברשת ב' בבוקר שבת את תוכנית הרדיו הוותיקה שלו, "השבוע שלי".
סגנונו.
לפיד נהנה מתדמית של חובב תרבות אירופית, מוזיקה קלאסית, שחמט, הומור ואוכל טוב. מאפיין זה שלו בא לידי ביטוי, בין השאר, בתוכנית הרדיו שלו, "השבוע שלי". בספר הבישול "פפריקה" שכתב ביחד עם רות סירקיס, הגדיר עצמו במילים - "בני-אדם אוכלים כדי לחיות. הונגרי, אם הוא בן-אדם, חי כדי לאכול". המוצא ההונגרי היה חלק מתדמיתו, ובשנות ה-60 היה חלק מ"מאפיה הונגרית" שכללה גם את ידידיו אפרים קישון, זאב וקריאל גרדוש (דוש).
לפיד היה גם ידוע בהתבטאויותיו החריפות, הן בנושאי דת ומדינה, והן בנושאים אחרים, כנשים ומוזיקה מזרחית. בין היתר התבטא בשנת 2005 כלפי חברת הכנסת זהבה גלאון בהתבטאות ממנה ניתן היה להבין כי מקצועה הוא זנות, ולאחר מכן התנצל "כג'נטלמן אירופי". דניאל בן סימון מדווח כי בעבר לפיד הפטיר לעברו שהוא "מרוקאי אינטליגנטי וזה לא עניין שבשגרה".
לאחר ששמע בתוכנית רדיו בשנת 2002 שיר של עמיר בניון, שאל את המנחה רזי ברקאי "אנחנו כבשנו את טול כרם, או טול כרם כבשה אותנו?". המערכת הפוליטית סערה בעקבות התבטאות זו, ובין היתר ח"כ יגאל ביבי שלח מכתב חריף ללפיד בו קבל על ההשוואה בין "התופעה החיובית של התפשטות התרבות והזמר המזרחי לכיבוש של מחבלים מטולכרם". בתגובה כתב לו לפיד "אני פשוט לא אוהב את ההרמוניות הערביות, משום שאזני לא הורגלה לכך מבעוד מועד...אני גם לא אוהב מוזיקה של כלייזמרים, האם זה מוכיח שאני שונא אשכנזים? יתרה מזו אני אוהב את המוזיקה של בראהמס. האם זה אומר שאני אירופאי מתנשא? זה ועוד, אני לא אוהב אותך והשאלה היא מה זה מוכיח". עם זאת, לאחר הסערה הבהיר לפיד כי הוא עומד מאחורי המילים אך התנצל אם פגע במישהו ואף ניסה להיפגש אישית עם בניון בשביל להתפייס איתו, אך זה החליט להחרים את הפגישה.
מותו והנצחתו.
ב-30 במאי 2008 אושפז לפיד במצב קשה בבית החולים איכילוב. ב-1 ביוני 2008 נפטר לפיד ממחלת הסרטן בבית החולים, לאחר שבחר שלא לקבל טיפול מאריך-חיים. לפי בקשתו, הוא נטמן ליד קברה של בתו מיכל בבית העלמין קריית שאול בתל אביב.
לאחר פטירתו כתב בנו, יאיר לפיד, את הביוגרפיה של אביו בגוף ראשון, "זיכרונות אחרי מותי". הביוגרפיה סוקרת את קורות חייו של יוסף לפיד.
ב-15 במרץ 2011 בעיירה וטרניק, פרוור של עיר הולדתו נובי סאד, נקרא על שמו רחוב טומי יוסף לפיד (улица Томија Јосефа Лапида). ב־3 בספטמבר 2014 אישרה מועצת עיריית נתניה קריאת רחוב על שמו של יוסף לפיד בשכונת "נוף הטיילת" בעיר. גם בראשון לציון יש רחוב "טומי לפיד", בו נמצאת אחת הכניסות לאצטדיון הברפלד.
טענה לתקיפה מינית.
בנובמבר 2017 העידה העיתונאית הוותיקה סילבי קשת בפרסום עצמאי ובראיונות שונים לעיתונות כי בעת שהותה בדירה בלונדון בשנות ה-60, לפיד תקף אותה מינית.
"לפיד ביקש לעלות לדירתי בלונדון בתואנה של צורך שיחת טלפון דחופה, עם כניסתנו לדירה הוא הפיל אותי תוך שראשי נחבט בקרקע. לפיד קרע את שמלתי וניסה לבצע בי מעשה אונס".
חיים אישיים.
יוסף לפיד היה נשוי עד לפטירתו לסופרת והמחזאית שולמית לפיד. לזוג נולדו שלושה ילדים: מיכל (שנהרגה בתאונת דרכים בשנת 1984), יאיר (לימים ראש ממשלת ישראל ה-14) ומירב (אימה של נטע רוט). בשנות השישים התגורר בבית מגורי העיתונאים, בניין מגורים בשכונת יד אליהו בתל אביב שבו התגוררו כמה עיתונאים מרכזיים, ובהם יגאל לב ולוי יצחק הירושלמי. לימים עבר להתגורר בצפון העיר.
שוודיה