לבידודו הפוליטי הביאה גם עמדתו בנוגע לפרישתו של המלך אדוארד השמיני אשר פרשת אהבתו לגרושה אמריקנית בשם וואליס סימפסון, הביאה להתפטרותו מן המלוכה. צ'רצ'יל, היה ידיד אישי של המלך, ותמך בו בעת צרתו, אך הראייה הפוליטית הצרה של אנשי תקופתו הביאה להאשמתו כי הוא שואף לקבל את ראשות הממשלה אם יסרב המלך לעצתו של ראש הממשלה, סטנלי בולדווין להתפטר, וכתוצאה מכך יתפטר בולדווין עצמו.
בעת מלחמת העולם השנייה.
שר הצי בשנית.
לאחר פלישתו של היטלר לפולין, אשר סימנה את פרוץ מלחמת העולם השנייה, היה ברור לכול, כי האדם אשר הזהיר מזה שנים את העם הבריטי ואת העולם מן הצרה המתרחשת עליהם, הוא שצדק, ואילו תומכי הפייסנות טעו. עם פרוץ המלחמה הזמין צ'מברלין את מבקרו החריף ביותר, וינסטון צ'רצ'יל, לשוב ולהיות לשר הממונה על צי המלחמה, תפקיד בו נשא צ'רצ'יל עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה. עם העברת השדר אודות המינוי ממשרד הצי אל הספינות שבים, אותתו הספינות אלו לאלו במכשירי ההליוגרף שלהן, חזור ונשנה: "ויני חזר" "ויני חזר" ("Winnie is back" "Winnie is back"). האיתות החוזר של שלוש מילים אלה גרם להתלהבות רבה בקרב צוותי הספינות ועורר את רוח הקרב שלהם.
בתקופת ה"זיצקריג", "המלחמה המדומה" שבין סיום הפלישה לפולין והפלישה לצרפת במאי 1940, היה צ'רצ'יל השר הבולט בממשלה, בין היתר בשל העובדה כי עיקר הפעילות במלחמה התמקדה עתה בזירה הימית. ניסיון כיבוש המנע של נמל נרוויק בנורווגיה תפס את תשומת לב הציבור, בימים בהם עמל היטלר על "איבחת מגל" – תוכנית המלחמה לכיבוש צרפת בשישה שבועות.
הפלישה לצרפת והמינוי כראש ממשלה.
ב-10 במאי 1940 פלשו כוחותיו של היטלר אל ארצות השפלה, הולנד ובלגיה, ולצרפת במלחמת בזק, פלישה שבמהלכה נכבשו הולנד ובלגיה והתמוטטו קווי ההגנה הצרפתיים, ואשר הותירה את הצבא הצרפתי ואת חיל המשלוח הבריטי חסרי אונים. ביום הפלישה, שבו עמדו מיטב חילותיה של בריטניה בשדות המערכה בצרפת ובבלגיה ולאחר המערכה בנורווגיה שנמשכה ללא הכרעה מאז 9 באפריל, נראה היה כי הציבור איבד את אמונו בנוויל צ'מברלין. ממשלת צ'מברלין נפלה בהצבעת אמון בפרלמנט הבריטי, צ'מברלין התפטר, וצ'רצ'יל נקרא למלא את מקומו ולעמוד בראשות הממשלה. צ'רציל הרכיב ממשלת אחדות לאומית שכללה את מנהיגי מפלגת הלייבור, וב-10 במאי 1940 היה צ'רצ'יל לראש ממשלת בריטניה. עם הרכבת הממשלה נשא צ'רצ'יל נאום בפרלמנט, שבו לא ניסה ליפות את המציאות ולא הבטיח ניצחון מהיר, אלא הבטיח 'דם, עמל, דמעות ויזע' ("לא אוכל להציע אלא דם, עמל, דמעות ויזע"), ושזכה להערכה ציבורית רבה. מאותה עת היה צ'רצ'יל למנהיג הבלתי מעורער של מאמץ המלחמה הבריטי, ואישיותו סימלה בעיני העם הבריטי והעולם את עמידת הגבורה של בריטניה.
את הימים הראשונים בתפקידו בילה צ'רצ'יל בניסיון לאטום את החורים שנבעו בהגנת בעלות הברית בשדות הקרב בצרפת. השימוש בטנקים ובמטוסים הפך את ההגנה הסטטית בה תמך המטכ"ל הצרפתי למיושנת, ולצבאות בעלות הברית לא הייתה תשובה של ממש לטורי הטנקים השועטים מערבה, ומכתרים את מיטב חיילי בריטניה. ב-16 במאי ביקר צ'רצ'יל בפריז על מנת לעמוד אישית על המתרחש. הוא נתקל בחוסר האונים והתבוסתנות שהפגינו אישים כמוריס גמלאן, הרמטכ"ל הצרפתי, אל מול ניסיונותיהם של אישים כפול ריינו, ראש הממשלה הצרפתי, לייצב את המצב. בביקורו זה הסכים להקצות מספר טייסות קרב נוספות להגנת פריז, ונסך רוח קרב בריינו. הוא ערך ביקור נוסף ב-21 במאי, עת כבר עיקרו של הצבא הצרפתי הובס, וחיל המשלוח הבריטי כותר בנמלי צפון התעלה. עם כל פעלתנותו והרוח האופטימית שהשרה, לא היה בידו למנוע את התבוסה שנחלו צרפת ובריטניה בקרב. אומנם חלק ניכר מחיל המשלוח ניצל, בפינוי דרמטי מנמל דנקרק שכונה מבצע דינמו, אך צ'רצ'יל עצמו היה הראשון להודות כי "אין מנצחים במלחמה באמצעות פינויים".
ב-11 ביוני 1940 ביקר בצרפת ונפגש עם ריינו, פטן ודה גול. בשלב זה כבר עמדה כניעתה של צרפת על הפרק. צ'רצ'יל התנגד לכניעה נפרדת, ואף הציע איחוד מדיני בין צרפת ובריטניה, שיאפשר להמשיך במלחמה בהיקף עולמי, שתתבסס על מושבותיה של צרפת מעבר לים, גם כאשר צרפת עצמה כבושה. הצעה זו נדחתה. ב-14 ביוני נכנסו הנאצים לפריז. צ'רצ'יל הצליח לחלץ את הגנרל דה גול, אשר הקים בלונדון את צבא צרפת החופשית, אך לא הצליח למנוע את כניעתה של צרפת ואת הקמת צרפת של וישי.
בריטניה עומדת לבדה.
לאחר מבצע דינמו בו פונה חלק ניכר מחיילי חיל המשלוח הבריטי מדנקרק, וכניעת צרפת שבאה מספר ימים לאחר מכן, עמדה בריטניה בודדה במערכה אל מול האויב הנאצי שנראה בשיא כוחו. ברית המועצות הייתה בברית עם הנאצים, לאחר חתימת הסכם ריבנטרופ–מולוטוב, וארצות הברית נמנעה מלהיכנס למלחמה, על אף אהדתו הברורה של הנשיא פרנקלין דלאנו רוזוולט למטרת בעלות הברית. נראה היה לרבים כי גורלה של בריטניה יהיה כגורלה של צרפת. הישגו הגדול ביותר של צ'רצ'יל הוא כי בימים עגומים אלו, גילם באישיותו את עוז הרוח והנחישות שנדרשו על מנת להחזיק מעמד, סירב לכל אפשרות של משא ומתן או כניעה, וזאת אל מול תנאים קשים ביותר.
אדולף היטלר עצמו היה סבור, לאחר ניצחונו בצרפת, כי בין האפשרות לעמוד בדד, לספוג את מלוא עוצמת הוורמאכט ולסבול כניעה וכיבוש כצרפת, ובין האפשרות לשמור על שלמותה הטריטוריאלית והאימפריה שלה, תעדיף בריטניה את האפשרות השנייה, ותחתום עמו על הסכם שלום. ראייתו האסטרטגית, שנפרשה בספר מיין קמפף, חייבה ברית עם האימפריה הבריטית לצורך קיום החלק העיקרי, הצבאי והאידאולוגי, של תוכניתו – כיבוש "מרחב מחיה" על חשבון ברית המועצות במזרח. לכן הופתע היטלר כאשר באותו הקיץ של 1940 נענו כל הצעותיו וכל ניסיונות התיווך שלו דרך אישים שונים בשוודיה, ארצות הברית והוותיקן בשלילה מוחלטת. ב-19 ביולי, העלה היטלר "הצעת שלום" ברייכסטאג שאותה סיים במילים אלו (מצוטט מהספר "עלייתו ונפילתו של הרייך השלישי" מאת ויליאם שיירר, תרגם אהרן אמיר):
בשלב זה החל היטלר במתקפת הפצצות על בריטניה שנודעה בשם הקרב על בריטניה. בין 24 באוגוסט ל-16 בספטמבר 1940 הלמו בבריטניה ביום ובלילה אלפי מטוסי קרב והפצצה, במטרה להכשיר את הקרקע לפלישה קרקעית, ולזרוע פחד בלב האוכלוסייה. המתקפה על היעדים הצבאיים לוותה במתקפות טרור על עריה העיקריות של בריטניה, בהן נהרגו עשרות אלפי אזרחים. הקרב נמשך למעשה עד ה-3 בנובמבר, על אף שמאמצע ספטמבר ברור היה כי מטרתו העיקרית, להשמיד את חיל האוויר המלכותי ולאפשר פלישה מן הים, נכשלה. בריטניה, ובראשה צ'רצ'יל, עמדו במבחן.
בשעה קשה זו, החיו הנאומים שנשא צ'רצ'יל את התקווה בלב העם, והיוו מופת לאומנות הנאום בשפה האנגלית. לאחר הפינוי מדנקרק (שבא לפני כניעתה הרשמית של צרפת, אולם היווה נטישה למעשה של המערכה באירופה) עודד את רוחם של החיילים בנאום "נילחם בחופים", שנישא בפרלמנט ביום 4 ביוני 1940 בו הצהיר כי:
לאחר נפילת צרפת קרא לעם הבריטי בנאום "הייתה זו שעתם היפה ביותר" בפרלמנט ביום 18 ביוני 1940:
על הטייסים הצעירים אשר הקריבו קורבן דמים נורא על מנת לנצח בקרב על בריטניה אמר בצאתו מצפיה בפעולתם ב-20 באוגוסט 1940:
בניגוד להיטלר, אשר מעולם לא ביקר באתרי ההפצצות גם כאשר היה עמו חשוף, בשלבים מאוחרים של המלחמה, למתקפת הפצצות שהחריבה את ערי גרמניה, הקפיד צ'רצ'יל להיראות מעת לעת כשהוא סוקר את השכונות שהופצצו. תדמיתו המוצקה, אות ה"וי" שנהג לסמן באצבעותיו (האות הראשונה למילה האנגלית "Victory" – "ניצחון"), והסיגר אותו נהג לעשן, היוו סמלים שנוצלו היטב לתעמולת המלחמה, שהראתה כי בראש ממשלת אנגליה ניצב אדם איתן, שאין להפחידו בנקל.
יחסי העבודה הקרובים שלו עם פרנקלין דלאנו רוזוולט הבטיחו לבריטניה את רציפות האספקה הדרושה לה כל כך, בנתיבי צפון האוקיינוס האטלנטי. עם בחירתו מחדש של רוזוולט בשנת 1940, רווח לצ'רצ'יל. תוכנית "השאל-החכר" שיזם רוזוולט הבטיחה לבריטניה אספקה רצופה של חומרי גלם, תחמושת ואספקה, מבלי שיהיה צורך לשלם עבורם. בשנות עבודתם המשותפת נפגשו השניים שתים-עשרה פעמים, ותיאמו ביניהם מגוון נושאים הכרוכים בניהול המלחמה, וניהול המדיניות שלאחריה, לרבות הקמת האומות המאוחדות.
"שלושת הגדולים".
בשנת 1941 התקיף היטלר את ברית המועצות ובסמוך לאחר מכן התקיפה יפן את ארצות הברית. בריטניה לא נשאה עוד לבדה בעול. צ'רצ'יל, המתנגד החריף ביותר לבולשביזם, קרא לשיתוף פעולה מלא ומוחלט עם ברית המועצות הנתונה למתקפה, ואף ביקר בקרמלין בימים הקשים ביותר של המתקפה הגרמנית.
בנאום בפרלמנט, ביום בו פתח היטלר במבצע ברברוסה, 22 ביוני 1941, אמר צ'רצ'יל כי על אף שבמשך עשרים וחמש שנים לא היה מתנגד חריף ממנו לקומוניזם ואינו חוזר בו ממילה אשר אמר, הרי שכעת המדובר במלחמתו של העם הרוסי, עם האיכרים והפועלים, אל מול כוח נאצי הבא עליהם לשעבדם ולהשמידם. במלחמה זו חובתם של העמים הדמוקרטיים לתמוך במותקף כנגד התוקפן. נאום זה החל ברית שנמשכה עד סוף המלחמה. במשך שנים זרמה לברית המועצות אספקה – תחמושת, ציוד רפואי ומזון, באמצעות שיירות שעשו דרך קשה ומסוכנת עד ארכנגלסק שבים הצפוני. לאספקה זו היה חלק ניכר בעמידתה של ברית המועצות כנגד התוקף.