פרוץ מלחמת העולם השנייה הביא את רוזוולט לשנות את מדיניותו. נאמן להבטחתו, נמנע מלצרף רשמית את ארצות הברית למלחמה, אך עם זאת היה נחוש לעזור לבריטים במלחמתם נגד הנאצים. בעוד מרבית הקולות בארצות הברית המשיכו לקרוא לבדלנות, החל רוזוולט בהתכתבות חשאית עם וינסטון צ'רצ'יל, ראש ממשלת בריטניה החדש, בניסיון למצוא דרכים לסייע לבריטניה שמשאביה הידלדלו במהירות. כיבושן המהיר של מדינות סקנדינביה ומערב אירופה בידי גרמניה הנאצית הביא לשינוי ראשון בדעת הקהל בארצות הברית ולסדק ראשון בחזית הבדלנית. נפילת צרפת וכיבוש פריז גרמו לזעזוע עמוק בחברה האמריקנית, ולהחלשה משמעותית נוספת של הקולות הבדלניים במדינה. רוזוולט ניצל את ההזדמנות והגה את תוכנית "השאל־החכר", שבעקבותיה החלה ארצות הברית להעביר כמויות גדולות של אספקה וציוד צבאי לבריטניה בתמורה להלוואות ולזכויות נוכחות אמריקאית בבסיסים צבאיים בריטיים. ככל שהמשיכה והתקדמה הלחימה באירופה, החל רוזוולט להאמין בחשאי כי לארצות הברית לא תהיה בסופו של דבר ברירה אלא להצטרף למלחמה.
בריטניה ומושבותיה הפכו לכוח הבודד שלחם מול גרמניה בין 1940 ל־1941. בספטמבר 1940, חתמו גרמניה, יפן ואיטליה על ההסכם התלת־צדדי, ונודעו כמדינות הציר. רוזוולט, שלא רצה בתבוסת בריטניה, ניצל את השינוי בדעת הקהל. הציבור דרש הגדלת תקציב הביטחון, אף על פי שלא הייתה הסכמה בנוגע למידת ההתערבות האמריקנית. ביולי 1940, מינה שני מנהיגים רפובליקניים שצידדו בהתערבות, פרנק נוקס והנרי סטימסון, לתפקיד מזכירי הצי והמלחמה. שתי המפלגות תמכו בהגדלת הצבא, אולם הבדלנים הזהירו מפני מלחמה בלתי נחוצה.
רוזוולט השתמש בכריזמה שלו כדי להשיג תמיכה במעורבות בינלאומית. הוא טען שעל אמריקה להיות "מחסן הנשק של הדמוקרטיה". ב־2 בספטמבר 1940, הודיע שהוא מתנגד לחוקי הנייטרליות. הוא העניק 50 משחתות אמריקניות ממלחמת העולם הראשונה לבריטניה.
במדיניות חוץ, התייעץ רוזוולט עם הארי הופקינס, יועצו הבכיר. הם חשבו על דרכים יצירתיות לסייע לבריטניה ללא מלחמה. עד לסוף 1941, סירב רוזוולט לשלוח ספינות אמריקניות שיסייעו לבריטניה, והתעקש לשלוח אותן לסיורי ביטחון במערב האוקיינוס האטלנטי.
בחירות 1940.
כהונתו של רוזוולט עמדה בפני סיום ב־1940. לאחר שנבחר מחדש ברוב סוחף לכהונה שנייה ב־1936, היה ברור לכל כי תהיה זו כהונתו האחרונה של רוזוולט בתפקיד הנשיא. מאז שג'ורג' וושינגטון, נשיאה הראשון של ארצות הברית, סירב לרוץ לכהונה שלישית ב־1796, נשמרה המסורת, ואף נשיא לא נבחר לכהונה שלישית מעולם. שני הנשיאים היחידים שניסו לזכות בנשיאות בפעם השלישית, יוליסס סימפסון גרנט ותאודור רוזוולט, זכו לגינויים חריפים. רוזוולט אמר תחילה כי אין בכוונתו לרוץ בפעם השלישית, אולם בעוד מדינות מערב אירופה החלו ליפול זו אחר זו לידי צבא הוורמאכט, הוא הגיע למסקנה כי רק ביכולתו להוביל את המדינה בתקופה קשה זו. רוזוולט לא בטח מספיק באף אדם כדי להעביר לידיו את שרביט המנהיגות, ולכן שאף לזכות בכהונה שלישית. המכשול היחיד שעמד בדרכו היה, כיצד לזכות בכך ללא קבלת ביקורת מבית כפי שקרה בעבר. בצעד אסטרטגי נועז, הצליח רוזוולט לגרום ליריבים בולטים בתוך מפלגתו שלא להתמודד נגדו על המועמדות לתפקיד. הוא גם העביר את ועידת המפלגה הדמוקרטית לשיקגו שם ידע כי יזכה לתמיכה גדולה. האהדה הרבה שרכש במהלך שנות נשיאותו פעלה לטובתו, ובוועידה עצמה נבחר להיות מועמדה של המפלגה ברוב גדול, לקול הקהל שצהל "אנו רוצים את רוזוולט, העולם רוצה את רוזוולט". רוזוולט זכה לתמיכת 946 צירים בסיבוב הראשון. סגן הנשיא החדש היה הנרי וולאס, אינטלקטואל ליברל שהיה מזכיר החקלאות.
בעת מערכת הבחירות, הצהיר רוזוולט כי לא ישלח נערים אמריקנים להילחם במלחמות זרות, ועל בסיס הצהרה זו נבחר מחדש בבחירות לנשיאות, שנערכו בנובמבר 1940. הוא ניצח את המועמד הרפובליקני ונדל וילקי, ברוב של 55% מהקולות וזכה באלקטורים של 38 מדינות מתוך 48. מאוחר יותר הצטער רוזוולט על מתן הצהרה נחפזת כל כך. מיד עם היבחרו הורה על התחמשות מסיבית של צבא ארצות הברית, למורת רוחם של הבדלנים בהנהגת צ'ארלס לינדברג, שקראו לרוזוולט מחרחר מלחמה חסר אחריות.
כהונה שלישית.
כהונתו השלישית של רוזוולט נשלטה בידי מלחמת העולם השנייה. רוזוולט החל בחימוש מחודש ב־1938, למרות התנגדות מצד סנאטורים כמו רוברט טאפט. ב־1940, שתי המפלגות תמכו בהגדלת הצבא והצי. רוזוולט החל לנקוט בעמדה נוקשה כלפי הנאציזם, והחל בפיתוח דוקטרינה מדינית חדשה. באחד מנאומיו לעם האמריקני אמר כי הוא מאמין שארצות הברית צריכה להיות "ארסנל הדמוקרטיה", ולהגן על מדינות חופשיות מפני תוקפנות הטוטליטריזם. שבוע מאוחר יותר נשא את נאום ארבע החירויות שבו קרא לשאוף ליצירת עולם המבוסס על ארבע חירויות של חופש הביטוי, חופש הדת והפולחן וחירות ממחסור ופחד. רוזוולט החל להבין יותר ויותר כי גרמניה הנאצית ובעלות בריתה מהוות סכנה לא רק לשלום באירופה אלא לעולם כולו, אולם נראה היה כי הוא נמצא בדעת מיעוט. קולם של הדוגלים באי התערבות במלחמה המשיך להישמע באופן בולט וחזק, ולרוזוולט לא הייתה ברירה אלא להסתפק בשמירה על מוכנות הצבא ומתן סיוע צבאי גדול לבעלות הברית מצד אחד, והקפדה על עקרונות הבדלנות מאידך.
לפני המלחמה.
כשגרמניה הנאצית פלשה לברית המועצות ביוני 1941, הסכים רוזוולט להרחיב את תוכנית השאל־החכר גם לסובייטים. הוא התחייב לבעלות הברית ב"סיוע מלא ללא כניסה למלחמה". מאוחר יותר באותה השנה, ירתה צוללת גרמנית על משחתת אמריקנית, ורוזוולט הכריז שהצי האמריקני ילווה את ספינות בעלות הברית אל המזרח הרחוק, כשבריטניה תתקוף ספינות גרמניות אם יכנסו לאזור השיט האמריקני. באופן מעשי, הוא הכריז על מלחמת צוללות מול הגרמנים, בה תמכו כשני שלישים מהציבור.
עד 1941, תוכניתו של רוזוולט ל"סיוע מלא ללא כניסה למלחמה" הצליחה מעל המצופה. חיל הים האמריקני ליווה ספינות אספקה לבריטניה, נושאות מטוסים אמריקניות העבירו מטוסי קרב בריטיים בין נקודות לחימה שונות, וספינות הצי המלכותי הבריטי תוקנו בבסיסים אמריקניים. ב־14 באוגוסט 1941, נפגש רוזוולט בסודיות עם וינסטון צ'רצ'יל על סיפונה של אוניית מלחמה באוקיינוס האטלנטי, והשניים חתמו על מה שנודע בשם האמנה האטלנטית. האמנה הייתה למעשה הצהרת עקרונות משותפת למען השלום, והיוותה צעד נוסף בהתקרבות בין המדינות והתחייבות מוסרית של ארצות הברית להצטרף למלחמה. רוזוולט הורה למזכיר המלחמה, הנרי סטימסון, להתחיל בהכנות לוגיסטיות נרחבות לגיוס מיליוני חיילים אמריקנים ולמעורבות ארצות הברית במלחמה כוללת. בשלב זה הכל היה מוכן לכניסתה של ארצות הברית למלחמה מלבד עילה מתאימה שתהיה מקובלת גם על מחנה המתנגדים. עילה זו הגיעה בהפתעה עם המתקפה היפנית על פרל הארבור.
הקונגרס התווכח על שינוי חוקי הנייטרליות לאחר תקיפה גרמנית על נושאת מטוסים אמריקנית. התיקון החדש עבר על חודו של קול, ואפשר חימוש צי הסוחר.
בתפקידו כמנהיג ארצות הברית לפני המלחמה ובמהלכה, ניסה רוזוולט להימנע מטעויותיו של וילסון במלחמת העולם הראשונה. וילסון דרש נייטרליות במחשבה ובמעשים, ואילו רוזוולט הבהיר שהוא תומך בבריטניה. בניגוד להלוואות במלחמת העולם הראשונה, ארצות הברית העניקה סיוע לבעלות הברית ללא ציפייה לתשלום. וילסון לא הגדיל את התעשייה המלחמתית לפני הכרזת המלחמה, בניגוד לרוזוולט. וילסון חיכה להכרזת המלחמה כדי לגייס חיילים, ואילו רוזוולט החל בגיוס עוד ב־1940. וילסון לא הפך את ארצות הברית לבעלת ברית רשמית, אולם רוזוולט כן. וילסון לא נפגש עם מנהיגי בעלות הברית אולם רוזוולט כן. וילסון דרש מדיניות חוץ עצמאית, כתוכנית ארבע עשרה הנקודות, אולם רוזוולט דגל בשיתוף פעולה בינלאומי. ב־1917, הכריזה ארצות הברית מלחמה על גרמניה. ב־1941, חיכה רוזוולט עד לתקיפה על פרל הארבור. וילסון סירב לשתף פעולה עם רפובליקנים, ואילו רוזוולט מינה רפובליקנים מובילים לתפקידים בכירים. וילסון סמך על הגנרלים הצבאיים במלחמה, ואילו רוזוולט היה זה שהחליט את ההחלטות החשובות. הוא דחה את רעיון שביתת הנשק ודרש כניעה חסרת תנאים.
המתקפה על פרל הארבור.
שאיפותיה האימפרליסטיות של יפן הקיסרית הביאו לפלישתה לסין ולפתיחת מלחמת סין–יפן השנייה ב־1937, וזאת למורת רוחה של ארצות הברית. תוקפנותה של יפן פגעה באינטרסים של ארצות הברית, וגרמה להגברת המתיחות בין שתי המדינות בעלות איבה רבת שנים האחת לשנייה. פרישתה של יפן מחבר הלאומים וחתימתה על ההסכם התלת־צדדי, שהביא להצטרפותה לברית מדינות הציר, הוסיפה שמן למדורה, והיטתה את דעת הקהל בארצות הברית כנגדה. רוזוולט החל לראות ביפן איום משמעותי, ושאף לרסן את שאיפותיה האימפריאליסטיות. מלבד הצעדים המדיניים שביצע, הוא אישר גם אספקת ציוד צבאי לסין, במסגרת חוק השאל־החכר, בתקווה כי הדבר יסייע לה בהדיפת הפולש היפני והחלשתו.