ב-1922 היה לחבר במשלחת המפלגה הקומוניסטית האיטלקית אל הקומינטרן במוסקבה, שם פגש את לנין.
ב-1923 נעצר לונגו כחלק ממסע מעצרים המוני של חברי המפלגה הקומוניסטית על ידי המשטר הפשיסטי באיטליה, כאשר בשבוע אחד נעצרו יותר מ-5,000 פעילים של המפלגה.
ב-1926 התחתן עם בת זוגו, תרזה נוצ'ה, גם היא מן המפלגה הקומוניסטית, לזוג נולדו שלושה ילדים, שאחד מהם נפטר בילדותו.
באותה שנה, כאנטי-פשיסט נחרץ, עזב לונגו את איטליה יחד עם אשתו, תחילה למוסקבה ולאחר מכן לפריז, והפך למנהל המרכז החיצוני של ארגון הנוער של המפלגה הקומוניסטית האיטלקית (כאשר פייטרו סקייה שימש כאחראי על המרכז של הארגון בתוך איטליה), תפקיד בו החזיק עד 1929.
בתפקידו זה בילה כמה חודשים במוסקבה כחבר ההנהלה של ארגון הנוער הקומוניסטי הבינלאומי, שם פגש בסטלין ובשאר מנהיגי המפלגה בקרמלין.
בנוסף השתתף בקונגרס השלישי של המפלגה הקומוניסטית האיטלקית שנערך באותה שנה בליון.
בתקופה זו יצא לטובת הקו האידאולוגי שהוביל סטלין במפלגה בהפצת רעיון ה"סוציאליזם בארץ אחת", תוך התנגדות לקו האופוזיציה במפלגה בראשותו של טרוצקי, שתמכה ברעיון "המהפכה המתמדת".
ב-1933 הפך לחבר בוועדה הפוליטית של הקומינטרן.
שנה לאחר מכן חתם על הסכם שיתוף פעולה בין המפלגה הקומוניסטית האיטלקית למפלגה הסוציאליסטית האיטלקית.
לונגו השתתף במלחמת האזרחים בספרד כמפקח על הכוחות הרפובליקניים של הבריגדות הבינלאומיות וכחלק מ"פלוגת גריבלדי" האיטלקית בבריגדה ה-12, תוך שאימץ לעצמו את השם "גאלו" למשך תקופת המלחמה.
בתחילה היה חבר הוועדה המארגנת של הבריגדות הבינלאומיות, ומ-8 בדצמבר 1936 הפך לקומיסר הפוליטי של הבריגדה ה-12 (שנקראה גם "בריגדת גריבלדי" וכללה בין השאר את "פלוגת גריבלדי" האיטלקית), עמה השתתף בקרבות להגנת מדריד מפני כוחותיו של פרנקו.
לאחר חודש עזב את הבריגדה ומונה לתפקיד המפקח הכללי של הבריגדות הבינלאומיות, תפקיד אותו מילא עד ל-11 בפברואר 1939 כשעזב את ספרד עם המתנדבים האחרונים שנותרו מקרב הבריגדות הבינלאומיות.
לאחר תבוסת הכוחות הרפובליקניים על ידי הכוחות הפשיסטיים של פרנקו, שב לצרפת.
תקופת מלחמת העולם השנייה.
עם כיבוש צרפת על ידי גרמניה הנאצית והקמת משטר וישי בראשותו של אנרי פיליפ פטן, לונגו נעצר ונכלא במחנה הריכוז בוורנה.
ב-1941 הוסגר לידי השלטונות הפשיסטיים באיטליה והושם במעצר באי האיטלקי ונטוטנה.
עם הדחתו של מוסוליני על ידי המועצה הפשיסטית העליונה ב-25 ביולי 1943 שוחרר לונגו, וזמן קצר לאחר מכן, ב-8 בספטמבר, נחתם הסכם שביתת הנשק של איטליה.
עם פלישת צבאות גרמניה הנאצית לצפון איטליה והקמת ממשלת בובות בראשותו של מוסוליני בשם "הרפובליקה הסוציאלית האיטלקית" (שנודעה גם בשם "הרפובליקה של סאלו"), הקימה המפלגה הקומוניסטית האיטלקית את הזרוע הצבאית שלה ואת "גדודי גריבלדי", שהיוו גדודים של התנגדות פרטיזנית איטלקית לכוחות הנאצים והפשיסטים של "הרפובליקה של סאלו" בצפון איטליה.
אנשי "גדודי גריבלדי" היו בעלי אוריינטציה קומוניסטית, בראש המפקדה הכללית הוצבו פייטרו סקייה ולואיג'י לונגו.
לאחר מכן הפך לסגן מפקד של ה"Corpo volontari della libertà" (בעברית: חיל המתנדבים של החופש), שהיווה מבנה-על לתיאום פעולותיהם של כלל הפרטיזנים באיטליה, בתקופה זו היה מקורב לפרטיזן נוסף ולראש ממשלת איטליה בעתיד - פרוצ'ו פארי.
באפריל 1945 היה לונגו ממנהיגי המרד בצפון איטליה.
ב-27 באפריל נעצרו מוסוליני ופילגשו קלרה פטאצ'י על ידי פרטיזנים מ"גדודי גריבלדי" ליד הכפר דונגו שעל שפת אגם קומו, כשעמם מספר שרים מממשלת הרפובליקה של סאלו וכמה בעלי תפקידים אחרים בממשל הפשיסטי, כשאלה עשו את דרכם לשווייץ תוך כוונה לעלות משם על מטוס ולברוח לספרד שתחת שליטתו של פרנקו.
למחרת הוצאו להורג מוסוליני, פילגשו ו-15 האנשים שהיו איתם, בג'ולינו שעל שפת אגם קומו.
חלקו של לונגו בהוצאה להורג נותר שנוי במחלוקת בקרב היסטוריונים עד היום.
אורבנו לזרו, אחד מהפרטיזנים שלקח חלק משמעותי בלכידתו של בניטו מוסוליני טען כי לונגו, תחת השם הבדוי "ואלריו" (בו השתמש גם פרטיזן נוסף בשם ולטר אאודיזיו), נתן את מכת המוות למוסוליני. לעומתו טען פרטיזן אחר בשם ג'וליו סניגה כי לונגו לא יכול היה להרוג את הדוצ'ה משום ששניהם היו יחדיו במילאנו.
לאחר מלחמת העולם השנייה.
בקונגרס החמישי של המפלגה הקומוניסטית האיטלקית בדצמבר 1945 הוא פרסם דו"ח על נקודת המבט האידאולוגית של המפלגה והצורך ב"מפלגה אחת למעמד הפועלים" וזמן קצר לאחר מכן נבחר לתפקיד סגן המזכיר הכללי של המפלגה.
אחרי המלחמה היה חבר בקונגרס הלאומי וב-25 ביוני 1946 נבחר לאספה המכוננת מטעם המפלגה הקומוניסטית, בהמשך נבחר לבית הנבחרים האיטלקי ומאז נבחר באופן עקבי כל פעם מחדש מטעם המפלגה הקומוניסטית והיה חבר בהנהגתה.
כסגן מזכיר המפלגה שמר על פרופיל פוליטי דומה לזה של חברו פייטרו סקייה, הוא העדיף לתרום את זמנו לפעילות חוץ-פרלמנטרית שכללה מאבקים חברתיים וגיוס המונים על פני פעילות פוליטית פרלמנטרית.
אחת מפעילויותיו הייתה יצירת ועריכת המגזין "ויה נואובה" (בעברית: "דרכים חדשות"), לונגו השתמש במגזין שבועי זה ככלי ליישוב בין הצורך של ההמונים בבידור ובתרבות פופולרית והצורך בהעמקת התפוצה של הרעיונות של המפלגה הקומוניסטית בקרב ההמונים.
מזכיר המפלגה הקומוניסטית האיטלקית.
ב-1964, בעקבות מותו של מזכיר המפלגה פלמירו טוליאטי, מונה לונגו למזכיר המפלגה, תוך שהוא מודיע כי הוא "רק מזכיר, לא בוס".
בתפקידו זה המשיך בקו של טוליאטי, שכונה בשם "הדרך האיטלקית לסוציאליזם" כשבתחום יחסי החוץ והתנועה הקומוניסטית הבינלאומית פעל להצנעת כוחה של ההנהגה בברית המועצות על הנעשה במפלגה הקומוניסטית האיטלקית, ופיתח את התאוריה שניסח טוליאטי תחת השם "פוליצנטריזם", תפיסה שראתה את התנועה הקומוניסטית הבינלאומית כמבוססת על קבוצות אזוריות ונפרדות של מפלגות קומוניסטיות המקדמות את פעילותן על פי האינטרסים הלאומיים והאזוריים שלהן, מתפיסה זו נוצרה במשך השנים תיאורית ה"אירוקומוניזם" שהמשיכה את הלחימה על ריבונותן של המפלגות הקומוניסטיות ברחבי העולם מכוחה הריכוזי של המפלגה בברית המועצות.
לונגו הדגיש את המאפיינים המיוחדים של כל מדינה ואת הדרכים השונות והמתאימות לכל מדינה ומדינה בשאיפת המפלגות הקומוניסטיות השונות לכונן סוציאליזם בארצן.
הוא תמך באלכסנדר דובצ'ק ובתנועת הרפורמה של האביב של פראג, הוא ראה זאת כהזדמנות לחזק את רעיונות הסוציאליזם הדמוקרטי ואת הריבונות של כל מפלגה באשר לדרך המתאימה למדינתה ביישום הקומוניזם.
במאי 1968 נסע לפראג והביע בפני דובצ'ק את התמיכה והסולידריות שרוחשים הקומוניסטים האיטלקים כלפי התפתחות הסוציאליזם הייחודי בצ'כוסלובקיה.
לאחר הפלישה הסובייטית לצ'כוסלובקיה, הביעו לונגו והמפלגה הקומוניסטית האיטלקית את התנגדותם הנחרצת לפלישה ואת תמיכתם במדיניות הליברליזציה של המנהיגים הצ'כוסלובקיים, בהודעה שפרסמו בביטאון המפלגה נכתב "איש אינו יכול לשכנע אותנו שצ'כוסלובקיה היא סאנטו דומינגו, שברית המועצות היא האמריקה של ג'ונסון, שהסוציאליזם חייב להשתמש בשיטות של האימפריאליזם, דווקא בימים אלה שבהם חייב היה האימפריאליזם לנפוח את נשמתו. איש לא ישכנע אותנו שכלי רכב משוריינים הם האמצעי היעיל ביותר ליישוב חילוקי דעות בדרך לסוציאליזם".
התבטאויות אלו הובילו לתרעומת רבה מצד המפלגה הקומוניסטית של ברית המועצות, שבמשך זמן רב הייתה לנקודת התייחסות חיובית בקרב המפלגה הקומוניסטית האיטלקית.
ברמה הבינלאומית המפלגה הקומוניסטית האיטלקית החלה להתנער מרעיון שני הגושים באירופה - המערבי שבראשות ארצות הברית והמזרחי שבראשות ברית המועצות, והחלה לתמוך ברעיון של ביטחון קיבוצי כלל-אירופאי, כך הביעה את תמיכתה במדיניות האוסטפוליטיק של וילי ברנדט, אותה ראתה כדו-קיום מחייב לכלל המפלגות הקומוניסטיות שבאירופה הקפיטליסטית.
בתקופתו כמזכיר המפלגה שינתה המפלגה את דעותיה לגבי אינטגרציה כלל-אירופאית, לונגו ראה בתקופה זו כהזדמנות פז לכוחות השמאל ולכוחות הסוציאליסטיים לפתח מדיניות ואסטרטגיה למען בנייתה של אירופה עממית ודמוקרטית, שאינה מתבססת על כוחן של המעצמות.
בנוסף התמקד לונגו בצורך לעזור ולעודד תנועות אנטי-קולוניאליסטיות ואנטי-אימפריאליסטיות ב"עולם השלישי" ולתאם בין הכוחות האנטי-אימפריאליסטיים באזור הים התיכון במאבק למען ריבונותם של העמים וכנגד התערבות זרה.
תחת הנהגתו, הייתה המפלגה הקומוניסטית מפולגת בין שני מחנות - האחד הורכב מהמיעוט השמאלי-מהפכני בקרב המפלגה ובראשותו עמד פייטרו אינגראו, והשני הורכב מהרוב הימני ופרו-סובייטי יותר במפלגה ובראשותו עמד ג'ורג'יו אמנדולה.
לונגו ניסה לפייס בין שני המחנות השונים ולייצר חזית אחידה
הוא הגיב בחיבה לתנועות "השמאל החדש" שקמו ברחבי העולם ב-1968, וניסה לפתוח בדיאלוג עם המוחים האיטלקים של אותו גל הפגנות.
ניסיונותיו אלה לוו בהתנגדות מקרב רבים במפלגה הקומוניסטית האיטלקית.
עם זאת, בחודש מאי הוא נפגש עם קבוצה של סטודנטים מרומא שהיו חלק מהשמאל החדש ואשר תמכו בצורך לאחד את מאבק הסטודנטים עם מאבקי העובדים.
בפברואר 1969 צירף אליו את אנריקו ברלינגר כסגנו, וכבר ב-1972 כשנאלץ לפרוש מתפקידו בשל בריאותו הלקויה, תמך במינויו של ברלינגר כמחליפו בתפקיד המזכיר הכללי של המפלגה.
מאותה שנה ועד מותו, מונה לנשיא כבוד של המפלגה הקומוניסטית האיטלקית.
במסגרת תפקיד זה הביע את התנגדותו לקו עיקרון "הפשרה ההיסטורית", שאומץ מאוחר יותר על ידי המפלגה הקומוניסטית בראשותו של ברלינגר.