עם עלייתו של אנטיוכוס לשלטון, נאלץ להתמודד עם הכאוס במערכת השלטונית, נאמנויות מעורערות של מקורבים ומרידה של שליטים מקומיים. גילו הצעיר וחוסר הניסיון שלו העמידו אותו בכפיפות ליועצים בכירים, ובשנותיו הראשונות הובל יותר משהוביל. עם עלייתו לשלטון אישר אנטיוכוס מינויים פוליטיים קיימים, שהתגלו עד מהרה כחותרים תחת שלטונו הוא: הֵרְמֵיאָס המשיך לשמש (כמו בימי סלאוקוס השלישי) כ"ראש כל ענייני המדינה", אָכַֿאיוֹס קבל את השליטה על הטריטוריות שמעבר להרי הטאורוס (כלומר אסיה הקטנה, עד כמה שלא עברה בינתיים לידי אַטַלוֹס הראשון מלך פרגמון), מוֹלוֹן ממשיך לכהן כסַטְרַפָּהּ של סטרפיית מדי ואחיו אלכסנדר ממשיך לכהן כסטרפה של סטרפיית פרסיס.
בשנת 222 לפנה"ס מרדו מולון יחד עם אחיו אלכסנדר באנטיוכוס, הם השתלטו על טריטוריות רבות במזרחה של האימפריה. שלטונו של מולון היווה איום ממשי לאנטיוכוס, כאשר הטריטוריה שסרה למרותו הייתה קטנה מזו שסרה למרותו של מולון. בתחילה, בעצת הרמיאס, שלח אנטיוכוס את ה"מצביא העליון" קְסֵנוֹיטָס להכניע את מולון, אך זה ספג מפלה קשה. בחורף 221-220 לפנה"ס החליט אנטיוכוס לצאת בראש צבאו נגד מולון. לנוכח הופעתו של אנטיוכוס המלך, בכבודו ובעצמו, ערק מיד צבא מולון ועבר לצד אנטיוכוס. מולון התאבד יחד עם כל מקורביו וגופתו הוקעה בראש חוצות.
המערכה מול מולון ואחיו חשפה מאבק בצמרת השלטונית הקרובה למלך - בין הרמיאס לבין אֵפּיגֵנֶס. אפיגנס היה ראש הצבא הסלאוקי כאשר סלאוקוס השלישי נרצח. מיד עם עלייתו של אנטיוכוס השלישי הוא הביע נאמנות למלך החדש. אפיגניס הציע לאנטיוכוס לצאת בעצמו מול מולון, מכיוון שהוא צפה את הכניעה המידית למלך, הרמיאס הציע לשלוח מצביא. בהמשך הביא הרמיאס לסילוקו של אפיגניס מתפקידו הצבאי בטענה שהמינוי מדלדל את קופת הצבא, ואף ארגן את חיסולו. לאחר הולדת בנו מספר התערבויות נוספות של הרמיאס החשידו אותו בעיני אנטיוכוס, הרמיאס נרצח ומשפחתו הוצאה להורג.
המאבק נגד אכאיוס.
הטענות חלוקות לגבי אכאיוס, האם הובל למלוכה או שדרש אותה. אנטיוכוס אישר את מינוי של אכאיוס כמשנה למלך בטריטוריות הסלאוקיות שבאסיה הקטנה. פוליביוס מתאר את עלייתו ונפילתו של אכאיוס באופן הבא: "עקב קשרי המשפחה שלו אכאיוס נקם את הרצחו של סלאוקוס השלישי) והרג את ניקנור ואפאטיוס (רוצחיו של סלאוקוס השלישי) ולקח אחריות על הצבא והאדמיניסטרציה...בשל כך הייתה לו ההזדמנות ואת התמיכה של חייליו...לקבל על עצמו את כתר המלכות. הוא בחר לא לעשות כך ולתמוך במלכותו של אנטיוכוס...אולם כאשר הצליח מעבר לציפיות...הוא נסחף על ידי ההצלחה...קבל על עצמו את כתר המלכות וקרא לעצמו מלך...".
כעבור שנתיים הכתיר אכאיוס את עצמו למלך וביקש להרחיב את תחומי שלטונו דרומה להרי הטאורוס ומזרחה – ללב הממלכה הסלאוקית. אנטיוכוס נעזר באטאלוס מלך פרגמון במערכה נגד אכאיוס. אכאיוס מצידו ניסה להיעזר בבא כוחו של תלמי הרביעי – סוסיביוס, אשר בסופו של דבר הסגירו בידי אנטיוכוס. אכאיוס, כנהוג בקרובים מורדים, הוצא להורג באופן משפיל (215 לפנה"ס).
היחסים עם בית תלמי.
רוב שנות מלכותו של אנטיוכוס אופיינו היחסים עם ממלכת בית תלמי במתיחויות ובמאבקי כוחות. נקודת הפתיחה במערכת מול התלמים היה ההפסד בקרב רפיח, המשכה במלחמות וסיומה בחתונה.
המלחמה הסורית הרביעית.
בשנת 219 לפנה"ס החליט אנטיוכוס לנצל חוסר יציבות פוליטי במדינה התלמית ולצאת למסע כיבושים, מה שמכונה המלחמה הסורית הרביעית. הוא כבש מחדש את נמל אנטיוכיה ואת הערים הפיניקיות. לאחר מכן הוא ייצב את השלטון בערים הפיניקיות וניהל משא ומתן דיפלומטי עם סוסיביוס הנציג התלמי לגבי שתי נקודות מחלוקת: השליטה בקוילה סוריה ומעמדו של אכאיוס בהסכם בין שתי המדינות (לפני המערכה מול אכאיוס). באביב של 218 לפנה"ס החליט אנטיוכוס לסיים את המשא ומתן, ולצאת למסע כיבושים בארץ-ישראל. המסע עבר בהצלחה מרובה, עד הגעתו לרפיח. אנטיוכוס לא היה ער לגיוס האדיר שמארגן תלמי ואולי היו אלו ניצחונותיו בארץ ישראל, שהקהו את חושיו. הוא סיים את הקרב בתבוסה קשה לצבאו. תלמי כבש מחדש את קוילה-סוריה.
המלחמה הסורית החמישית.
בשנת 202 לפנה"ס פתח אנטיוכוס במלחמה הסורית החמישית. הוא ניצל שוב את חולשתו של השלטון התלמי, אך הפעם הוא נערך היטב למלחמה וגם חבר לפיליפוס החמישי מלך מוקדון. בקרב שנערך במבואות הירדן, הצבא המצרי הובס. השליטה המצרית על ארץ ישראל וסוריה התפוררה. ארץ ישראל הפכה לטריטוריה סלאוקית. אנטיוכוס ארגן את הטריטוריות החדשות במסגרת סטראפית קויליה-סוריה ופוניקיה. על פי בקשת הרומים, שחששו לאספקת התבואה ממצרים, אנטיוכוס נמנע מלפלוש למצרים.
ככל הנראה סביב שנת 195 לפנה"ס התאוששו היחסים בין מצריים לאנטיוכוס דרך נישואיהם של קלאופטרה הראשונה, בתו של אנטיוכוס ותלמי אפיפנס, כאשר הנדוניה היא קויליה סוריה: "אחרי הדברים האלו כרת אנטיוכוס ברית ידידות עם תלמי ונתן לו את בתו קלאופטרה לאשה וויתר לו בתורת נדוניה על חילת סוריה ועל שומרון ועל יהודה ופיניקיה".
המסע מזרחה.
בשנת 212 לפנה"ס יצא אנטיוכוס למסע של כשמונה שנים (עד 204 לפנה"ס) מזרחה ("אנבסיס"; המסע לפנים הארץ). במהלך מסע זה, הוא ניסה לשחזר את מסעו של אלכסנדר הגדול למזרח, אך בעיקר לייצב את השליטה הסלאוקית על הסטרפיות המזרחיות. ראשית הוא ביקש לסדר את המצבורים הכספיים על ידי הסדרי חובות עם קסרקסס מלך ארמניה. בדרכו מזרחה הוא יצא לקרב נגד ארסאקיס השני מלך פארתיה, והחזיר אותה למעמד סטרפיה וחייב את מלכה בתשלום מיסים.
משם המשיך אנטיוכוס לבאקטריה. בבאקטריה המלך אותידמוס הכין את צבאו לפלישת אנטיוכוס וניסה למנוע אותה. אנטיוכוס הצליח לחצות את נהר אריוס והשתלט על באקטריה. במשא ומתן בין אנטיוכוס לאותידמוס, ניסה האחרון לשכנע כי יש לשתי הממלכות אינטרסים משותפים במניעת פולשים ממזרח למדינות התרבות ההלניסטיות. על פי המקור של פוליביוס המתיחות המתוארות בין אנטיוכוס לאותידמוס נבעו מאי הבנה: "אותידמוס...ענה לשליח שזה לא נכון שאנטיוכוס יגרשו ממלכתו. הוא בעצמו לא מרד במלך, אלא הוא השמיד את הצאצאים של אחרים שכן מרדו במלך, כך הוא הבטיח את מלכותו על באקטריה. ...הוא הזמין את אנטיוכוס לא לסרב לו לתואר ולתפקיד המלך"...לבסוף הוא מוסיף: "ערב רב של נוודים מהווים איום לשניהם והארץ בוודאי תהפוך לברברים אם הם יאפשרו להם לפלוש...". המשא ומתן הסתיים בברית נאמנות ובנישואי אותידמוס עם אחת מבנותיו של אנטיוכוס. בעקבות המסע זכה אנטיוכוס בתואר "Megas" – "הגדול".
בשנת 206 לפנה"ס הגיע אנטיוכוס להודו וחידש את הקשרים עם סופאגיניס המלך ההודי שהכיר בעליונותו של אנטיוכוס והתחייב לספק לו פילים. אנטיוכוס לא התכוון להפוך את הטריטוריות ההודיות לסטרפיות. לקראת סיום המסע הגיע אנטיוכוס למפרץ גירה – בחריין וחידש את הברית עם הערבים, בתמורה לחירותם ולשלומם הוא קיבל מהם ממון רב. את מסעו הוא סיים בסלאוקיה שעל נהר חידקל.
המערכה מול רומי.
היחסים עם הרפובליקה הרומית התחילו בדיפלומטיה והסתיימו בהסכם משפיל לאנטיוכוס.
בשנים 201-200 לפנה"ס הגיעה משלחת רומית לאנטיוכוס להתדיין בכינון היחסים בין שתי המדינות. אנטיוכוס טעה להבין כי רומי מכירה בשאיפותיו במערב. בשנת 197 לפנה"ס התחיל אנטיוכוס להתקדם מערבה. הוא השתלט על תראקיה והמשיך לחופיה של אנטוליה עם צבא רב. הוא הצליח בעזרת הרודים להשתלט על חבל ליקיה והמשיך לחופה המערבי של אסיה הקטנה. למעשה אנטיוכוס ניסה למלא את החלל בטריטוריות שהיו בעבר חלק מממלכת תלמי וממלכת מוקדון. אנטיוכוס לא הצליח להכניע את הערים סמירינה ולאמפאקוס והן קראו לעזרת הרומים. הרומים דרשו מאנטיוכוס לפנות את הערים שהיו כפופות לתלמי ולפיליפוס החמישי (מלך מוקדון) ולהתרחק מאירופה.
בחורף 194-193 לפנה"ס, הבין אנטיוכוס כי מלחמה בינו לבין רומי היא רק עניין של זמן. הרומים הצהירו כי הם רואים עצמם משחררי ערי יוון מידי אנטיוכוס ודרשו ממנו שנית להתנער מערי אירופה ומערי אסיה שתחת כיבושו. באותו הזמן התחרו גם הרומים וגם אנטיוכוס על נאמנותן של ערי יוון. ב-192 לפנה"ס הגיע אנטיוכוס ליוון וניסה בעזרת האייטולים להשיג בני ברית נוספים ביוון, ללא הצלחה מרובה. בסתיו 192 לפנה"ס פרצה המלחמה בין רומי לאנטיוכוס. בקרב תרמופילאי שנערך במיצרי תרמופילאי נותר אנטיוכוס עם 500 לוחמים בלבד, גם האייטולים שהיו בני בריתו נחלשו ובסופו של דבר נכנעו לרומים.
ההפסד ומותו של אנטיוכוס.
המערכה הבאה התרחשה בים האגאי, למרות הריכוז הגדול של כוחות ימיים וכן הגיוס ההמוני שערך אנטיוכוס בעזרת חניבעל מקרתגו, עד חורף 191-190 לפנה"ס רוב חופו של הים האגאי נמצא תחת שליטה רומית. אנטיוכוס שב לניסיונותיו הדיפלומטיים, אך יחסם המשפיל של הרומים הוביל את אנטיוכוס, שלא היה מוכן לקבל את תנאיהם, לשני קרבות נוספים: קרב ימי שנכשל וקרב מגנסיה (189 לפנה"ס) הכריע את המערכה סופית לטובת הרומים.
בשנת 188 נחתם הסכם אפאמיאה שבו סוכמו תנאי הכניעה של אנטיוכוס: אנטיוכוס התחייב להוצאות המלחמה ולתשלומים אדירים לצבא הרומי וכן למסירת שבויי מלחמה, נסיגה כללית מערי יוון וערי אסיה הקטנה, פירוק הצבא מחלק גדול מנשקו – מסירת הפילים לרומי ואחזקת צי ימי קטן. רומי למעשה ניתקה את הממלכה הסלאוקית מאסיה.