ב־2 באוגוסט 1946 נפתחה ישיבת ההנהלה הציונית בפריז במקום בלונדון, משום שמאז "השבת השחורה" עמדה נגד בן־גוריון וסנה פקודת מעצר בכל רחבי האימפריה הבריטית. בן־גוריון לא היה מוכן לקבל שום פתרון אחר חוץ ממדינה, ולכן דחה בתוקף כל הצעה להידברות עם ממשלת בריטניה על תוכנית מוריסון גריידי. לעומת זאת, הודיע שהוא מקבל את עקרון החלוקה, ובכך נסוג מההגדרה הטריטוריאלית שבתוכנית בילטמור, משום שהניח שלתוכנית חלוקה יש סיכוי להשיג את תמיכתו הפומבית של הנשיא טרומן. ההנהלה קיבלה גם היא את עקרון החלוקה, אך בן־גוריון נמנע בהצבעה על הסעיף הזה, כדי להבטיח לעצמו את תמיכתם של האקטיביסטים בארץ ישראל ובארצות הברית. באותה ישיבה, דרש בן־גוריון וגם קיבל הקצאת שלושה מיליון דולר לרכישת נשק כבד. לקראת הקונגרס הציוני בבזל, נחלקה ההנהלה הציונית בין תומכי הקו המתון של ויצמן – הפסקת הפעולות האלימות נגד הבריטים, ובין האקטיביסטים שדגלו בהמשך הפעולות, בהנהגת בן־גוריון. הצדדים הסכימו להימנע מחידוש הפעולות עד הקונגרס. באוקטובר 1946 נסע בן־גוריון למחנות העקורים בגרמניה בפעם השלישית. נאום הפתיחה שלו בקונגרס (דצמבר 1946) הוקדש לגינוי תוכנית מוריסון גריידי והוא התייחס בו גם למאבק המזוין: "תנועתנו מוכרחה לקבוע רק עקרון אחד – התנגדות!". לאחר הקונגרס, הכריז בן־גוריון בישיבת הוועד הפועל הציוני כי הוא מקבל לידיו את תיק הביטחון בהנהלת הסוכנות היהודית. הוא החל במאמצים נמרצים לרכישת נשק ובהכנות לוגיסטיות כדי להפוך את ארגון ההגנה לצבא שיוכל לעמוד לא רק נגד הכוחות הבלתי סדירים של ערביי ארץ ישראל, אלא גם נגד מתקפת הצבאות של מדינות ערב. הוא הסביר לפעילי ההגנה שרצו לחדש את המאבק האלים, כי יש להימנע מפעולות שתספקנה לבריטים עילה להרוס את כוח המגן של היישוב העברי, לפני העימות עם צבאות ערב.
בסוף ינואר 1947 נסע בן־גוריון דרך קהיר ללונדון, שם השתתף עם משלחת גדולה בוועידה אנגלית־ערבית־יהודית (בה סירבו הערבים להיפגש עם הציונים), במהלכה נפגש עם שר החוץ בווין בפעם הראשונה מאז עליית מפלגת הלייבור לשלטון. עד אז סירב בווין לפגוש אותו ותיאר אותו כקיצוני קנאי. השיחות בין חברי ההנהלה הציונית והפקידות הבכירה של משרד החוץ הבריטי הסתיימו ללא תוצאות ובתחילת פברואר הודיעה ממשלת בריטניה על העברת בעיית ארץ ישראל לטיפול האו"ם.
ב־26 במרץ 1947 פתח בן גוריון בתהליך למידה שכונה לאחר מכן "הסמינר של בן גוריון". במשך מספר חודשים התמסר ללימוד הבעיות הצבאיות העומדות בפני היישוב היהודי. הוא הזמין אליו את אנשי המנגנון של ה"הגנה" מכל הדרגים ושאב מהם מידע פרטני בנוגע לתחומים עליהם הם אחראים. הוא גם קרא את ספריהם של גדולי התאורטיקנים של תורת המלחמה וספרי הדרכה צבאיים. במהלך החודשים הללו התברר לו כי יש הכרח לערוך ב"הגנה" ארגון מחדש – להתאים את הארגון למשימתו החדשה: עמידה בפני התקפה של הצבאות הערביים הסדירים. בהתאם לכך קבע את מטרתו: הקמת צבא עברי סדיר. במהלך חודש אפריל, הגיע למסקנה כי ה"הגנה" אינה מסוגלת להפוך לצבא סדיר בכוחות עצמה. בסוף מאי סיכם את השלב הראשון ל"סמינר" במסקנה שיש להחליף את השלד הפיקודי שלה, והחליט לפנות אל הקצינים יוצאי הבריגדה והצבא הבריטי. את ה"סמינר" סיים ב־7 בנובמבר, היום שבו פורסמה פקודת "המבנה הארצי" של ה"הגנה", שהניחה את היסוד להקמת צה"ל.
החלטת החלוקה ומלחמת העצמאות 1947–1948.
ב־4 ביולי 1947 הופיע בן־גוריון בפני ועדת אונסקו"פ ששוגרה לארץ ישראל על ידי האו"ם, וטען בפני חבריה שכדי להבטיח שלא תתרחש שואה נוספת, "ישנה אך ערובת־ביטחון אחת: מולדת ומדינה". בסוף אוגוסט פרסמה הוועדה את מסקנותיה: רוב חבריה תמכו בחלוקת ארץ ישראל ובהקמת מדינה יהודית. חרף ההתנגדות בתנועה הציונית לחלוקת הארץ מצד גורמים רבים בסיעות השמאל, הימין והדתיים, העביר בן־גוריון בישיבת הוועד הפועל הציוני בציריך החלטה בזכות תוכנית החלוקה. בכ"ט בנובמבר 1947 התקבלה בעצרת הכללית של האומות המאוחדות ההחלטה על חלוקת ארץ ישראל לשתי מדינות – יהודית וערבית.
לאחר החלטת האו"ם החל בן־גוריון לשלוח שליחים לרכוש נשק באירופה לקראת המלחמה שעמדה לפרוץ.
עם פרוץ הקרבות, סבר בן־גוריון שמוטב שיהיה קרוב למטה ה"הגנה" ב"בית האדום", וב־9 בדצמבר עזב את ירושלים ועבר לגור בביתו בתל אביב, ואת משרדו קבע במטה. ה"הגנה" הפקידה עליו משמר של אנשי פלמ"ח. בראשם עמד נחמיה ארגוב, שמונה כעבור מספר חודשים לשלישו.
בדצמבר דרש בן־גוריון מהמטה הכללי של ה"הגנה" לשנות את האסטרטגיה ולעבור ל"התגוננות תוקפנית".
ב־19 במרץ 1948, הציע ראש משלחת ארצות הברית באו"ם הקמת "משטר נאמנות זמני" בחסות האו"ם ודרש להפסיק את פעולות הוועדה שמינה האו"ם לענייני ארץ ישראל. משמעות ההצעה הייתה ביטול החלטת החלוקה וביטול הקמתה של המדינה היהודית. בן־גוריון פרסם הודעה חריפה לעיתונות, בה כינה את שינוי עמדת ארצות הברית "כניעה בפני הטרור של הכנופיות הערביות" והצהיר: "לא נקבל על עצמנו עוד שום שלטון זר". ב־30 במרץ, יום לפני המועד שקבע האו"ם להקמת הממשלות הזמניות של שתי המדינות בארץ ישראל, הודיע בן־גוריון על הקמת "מנהלת העם" – ממשלה בת 13 חברים, הנשענת על "מועצת העם".
במחצית הראשונה של אפריל 1948 נערך מבצע נחשון, שפרץ את הדרך לירושלים הנצורה דרך שער הגיא. לצורך ביצועו, הורה בן־גוריון להוציא לוחמים ונשק מיישובים ומחזיתות אחרות. הייתה זו ההכרעה האסטרטגית הראשונה שקיבל אישית במהלך המלחמה.
ב־18 באפריל הודיע בן־גוריון בישיבה הראשונה של מנהלת העם, כי הועברה אליה הסמכות הבלעדית לגבי עניינים שונים ובראשם נושא הביטחון. הדבר העניק לו את הבסיס החוקתי לביצוע שינוי מקיף בפיקוד ה"הגנה", ובאותה הזדמנות הודיע על ביטול תפקיד ראש המפקדה הארצית (רמ"א), שעמד בין שר הביטחון והמטה הכללי. ב־26 באפריל נתכנסה מנהלת העם ולבן־גוריון הוצע תפקיד ראש הממשלה ושר הביטחון. ב־3 במאי הודיע רשמית על ביטול משרת הרמ"א לנושא בתפקיד, ישראל גלילי, ולמטה הכללי. ב־6 במאי הציבו ראשי ה"הגנה" אולטימטום לבן־גוריון, במה שכונה "מרד האלופים": עליו להחזיר את גלילי לתפקידו, אחרת יחדל המטה הכללי לפעול. בן־גוריון סירב להחזירו לתפקיד הרמ"א, אולם הבטיח להחזירו למטה, ללא הגדרת סמכויות.
ב־12 במאי 1948 התכנסה מנהלת העם כדי להחליט באופן סופי האם להכריז על הקמתה של מדינה יהודית בתום המנדט הבריטי ב־14 במאי. בישיבה נידונה ההצעה האמריקנית לשביתת נשק, שפירושה דחיית ההכרזה על הקמת המדינה. בן־גוריון התנגד להצעה. הוא הסביר כי שביתת נשק בין היהודים והערבים בארץ ישראל אינה כוללת בתוכה גם את מדינות ערב, ואלו ישיגו בינתיים נשק ויתחמשו ויתחזקו, בזמן שידי היהודים תהיינה כבולות. בהצבעה התקבל רוב כנגד שביתת הנשק ובעד הכרזה מיידית על הקמת המדינה. באותו הדיון התנגד בן־גוריון לכלול בהכרזת העצמאות את גבולות המדינה ודעתו נתקבלה בהצבעה.
בדיון שנערך במטה הכללי בבוקר ה-14 במאי התווה בן־גוריון את האסטרטגיה החדשה שלו במלחמה, לנוכח הופעת הצבאות הסדירים של המדינות השכנות העוינות: במקום הגנה על כל יישוב יהודי מפני הכנופיות הפלסטיניות, הוצאת כוחות ונשק מיישובים רבים וצירופם לכוחות צבא סדירים וניידים, שיוכלו להתמודד עם כוחותיהם של הצבאות הפולשים.
"חמש ההחלטות".
החוקר יוסי גולדשטיין מונה חמש החלטות שהחליט בן-גוריון ב-1948 ובהן עיצב למעשה את פניה של מדינת ישראל. כולן הוחלטו תוך סיכון ובניגוד לדעתם של רבים מעמיתיו:
ראש הממשלה הראשון של מדינת ישראל 1948–1953.
הקמת מדינת ישראל ומלחמת העצמאות 1948–1949.
ב־14 במאי 1948 (ה' באייר תש"ח) קרא דוד בן־גוריון את "מגילת העצמאות", שאותה עיצב בנוסחה הסופי, בטקס ההכרזה על הקמת מדינת ישראל שנערך בתל אביב, והיה ראשון החותמים עליה.
למחרת, יזם יחד עם פנחס רוזן את החלטת מועצת המדינה הזמנית לבחור בחיים ויצמן לנשיאה. בן־גוריון התמנה לראש הממשלה ולשר הביטחון בממשלה הזמנית של המדינה החדשה. הוא קיבל את כתבי ההאמנה מהנציגים הדיפלומטיים הראשונים ששוגרו לישראל (וביניהם הצירים של ארצות הברית וברית המועצות), מכיוון שהנשיא ויצמן הגיע לישראל רק כמה חודשים לאחר הקמת המדינה.
לאחר הקמת מדינת ישראל פלשו חמישה צבאות ערב לישראל, ב־24 במאי ניסח בן־גוריון בפני המטה הכללי את מטרותיו האסטרטגיות: להכות בצבאות ערב בזה אחר זה, ולא במקביל: קודם חזית ירושלים, ובזמן זה על החזיתות האחרות להחזיק מעמד. לאחר מכן החזית הסורית ובסוף הנגב. הוא ייחס לירושלים משמעות מדינית עליונה. לדעתו, האויב המסוכן ביותר היה הלגיון הערבי, בחזית המזרחית, ומשום כך יש לרכז נגדו את מרב הכוחות. אולם אנשי המטה הכללי התנגדו לריכוז המאמץ במרחב סביב כביש תל אביב–ירושלים. ב־22 במאי דרש בן־גוריון התקפה מידית על הדרך לירושלים, שפירושה היה התקפה על מצודת לטרון, שחלשה על הדרך. שוב ושוב הוא דרש לכבוש את המצודה, אולם כל הניסיונות נסתיימו בכישלון ובמספר גבוה של הרוגים. לטענת יגאל ידין, ההחלטה לכבוש את לטרון בתנאים שהיו קיימים אז, "היא אחד מכשלונותיו הגדולים של בן־גוריון". עם זאת, הלחץ של צה"ל על לטרון חייב את הלגיון הערבי לדלל כוחות באזור ירושלים הנצורה, שאלמלא כן, ייתכן שהייתה נופלת בידיו.