אוריבה ואורקיסה איחדו את כוחותיהם נוכח ריוורה שהחזיק את מזרח הפרובינציה, והביסו אותו בקרב ארוז'ו גרנדה (Arroyo Grande) ב-6 בדצמבר 1842.
בשעה שאוריבה המשיך בדרכו לתוך אורוגוואי לכיוון מונטווידאו, אורקיסה פלש לקוריינטס, מינה שם מושל מטעמו, והשאיר חיל משמר. לאחר מכן הצטרף לאוריבה שהטיל מצור על מונטווידאו, וכך החלה המלחמה הגדולה (La guerra Grande).
בקוריינטס פרצה התקוממות בהנהגת האחרים מדרייגה (Madariaga), הם הניסו את חיל המשמר שאורקיסה הותיר, פלשו לאנטרה ריוס, ונסוגו זמן קצר לאחר מכן.
אורקיסה הביס את ריוורה בשני קרבות בתחילת 1845, והואשם שוב בחיסולם של מאות שבויים.
מצבה של אנטרה ריוס הורע בהשפעת הציים הזרים שנלחמו נגד רוסס: האנגלי והצרפתי שהטילו סגר על נמל בואנוס איירס, וגם הצי של ג'וזפה גריבלדי קודם שהוא איחד את איטליה.
המערכות באורוגוואי ובקוריינטס.
בקוריינטס, האחים מדרייגה העמידו את הגנרל פס בראש צבאם. אורקיסה פלש לקוריינטס, הביס את חואן מדרייגה (Juan Madariaga) בקרב לגונה לימפייה (Laguna Limpia) ב-4 בפברואר 1846, ולקח אותו בשבי.
פס ניסה לגרור אותו לצפון הפרובינציה ולהילחם בתנאים הנוחים לו, אולם אורקיסה לא נפל בפח, ניהל מסע ביזה וחזר לבסוף לאנטרה ריוס.
משם אורקיסה ניהל משא ומתן עם מושל קוריינטס בעזרת האח השבוי. פס התנגד למשא ומתן וזמם להדיח את מדרייגה, אך נכשל ונמלט.
אורקיסה ישר את ההדורים עם קוריינטס, אך היא נותרה לא מחויבת להצטרף למלחמה באורוגוואי ותכננה לכנס קונגרס חוקתי בניגוד לדעתו של רוסס.
רוסס דחה את ההסכם, ואורקיסה נאלץ שלא מרצונו לפלוש שוב לקוריינטס והביס את האחים מדרייגה בקרב ונסס (Vences) ב-27 בנובמבר 1847. גם הפעם נרצחו שבויים רבים, אם כי ייתכן שלא בהוראת אורקיסה אלא בידי בעלי בריתו מקוריינטס.
האחים מדרייגה נמלטו לברזיל, אורקיסה מינה מושל מטעמו, והמלחמה עם קוריינטס הגיעה לקיצה; אף על פי שהמצור של אוריבה על מונטווידאו נמשך.
ניהול הפרובינציה.
אורקיסה משל באנטרה ריוס מבלי להתייעץ עם הציבור, אך פעל לטובת הכלל. הוא משל מקונספסיון דל אורוגוואי או מהמחנה של צבאו.
הוא דמה מבחינות רבות לרוסאס ולקאודיז'וס אחרים מאותה תקופה, תמך בענפים הכפריים, ובעיקר - בעדרי הבקר, ודאג לבעלי החוות העמידים על חשבון הגאוצ'וס העניים שעבדו אצלם; ולא בחל בשעת הצורך בהוצאות להורג.
כמו רוסאס הוא הקפיד לפרסם מדי חודש דוחות כספיים מפורטים בעיתונות.
הוא דאג לנושא החינוך והקים בתי ספר רבים, ואחד מהם - בית הספר הלאומי שקונספסיון דל אורוגוואי (Colegio Nacional de Concepción del Uruguay) קיים עד היום ונחשב במשך תקופה ארוכה במאה ה-19 כטוב בארגנטינה.
האווירה הציבורית באנטרה ריוס הייתה הרבה יותר חופשית מאשר בפרובינציות אחרות ובעיקר בבואנוס איירס בה רוסאס דיכא ביד קשה את האופוזיציה, והוא איפשר לגולים מכל צבעי הקשת הפוליטית לשהות בה.
סובלנותו הפוליטית של אורקיסה גרמה לרבים כמו דומינגו פאוסטינו סרמיינטו (Domingo Faustino Sarmiento) - לימים נשיא ארגנטינה - והגנרל פס לראות בו את זה שידיח את רוסאס ויכנס קונגרס חוקתי.
מחולל ההסדר הלאומי.
אורקיסה, רוסאס, ברזיל.
אף על פי שמונטווידאו הייתה נצורה ובמצב מלחמה עם הפרובינציות הארגנטינאיות (שהיו תחת השפעתו של רוסאס), אורקיסה איפשר לאנטרה ריוס לסחור עם מונטווידאו. מבחינת רוסאס אלו היו הברחות לא חוקיות, אך מכיוון שגם הוא היה תלוי באורקיסה - הוא העדיף להעלים עין.
רוסאס התעקש לא לחוקק חוקה אף על פי שבתוך ארגנטינה שררה רגיעה יחסית (יחסית למלחמות האזרחים שליוו אותה במהלך חלק גדול מהמאה ה-19), אם כי כלפי חוץ היא הייתה בעימות מתמשך - עם אורוגוואי, בריטניה וצרפת - עובדה ששימשה אמתלה טובה להימנעותו זו.
באמצע שנות ה-50 של המאה ה-19, כשמוטנווידאו עמדה ליפול לידי מנואל אוריבה - בעל בריתו של רוסאס, ברזיל החלה לתמוך בנצורים; ורוסאס החל לחרחר מלחמה נגדה כדי לשים לכך סוף; דבר שהתפרש כעוד ניסיון שלו להשתמט מפרסום החוקה, ונראה שגם אורקיסה סבר כך.
רוסאס מינה אותו כמפקד הצבא שילחם נגד ברזיל וסייע לו בתגבורות ובציוד, אך במקביל הורה לו להפסיק את ההברחות מאנטרה ריוס למונטווידאו.
אורקיסה פתח במגעים עם הנצורים במונטווידאו ועם הברזילאים כדי לגבש חזית מאוחדת מול רוסאס, ולהבטיח סיוע כלכלי ותמיכה צבאית, ומשהסיוע הברזילאי החל להגיע - אורקיסה יצא לדרך.
ההתקוממות.
ב-1851 העימות הפך לגלוי, וב-1 במאי 1851 הוכרזה ההתקוממות של אורקיסה (Pronunciamiento de Urquiza) בה הוא "תפס את רוסאס במילה", ניצל את העובדה שרוסאס "התפטר" מדי שנה מתפקידו כאחראי על יחסי החוץ של ארגנטינה והתפטרותו הייתה "נדחית", "קיבל" את התפטרותו של רוסאס, ובמסמכים הרשמיים בהם היה מקובל לכתוב "מוות לפראים האוניטריים" (¡Mueran los salvajes unitarios!) החליף זאת ב"מוות לאויבי ההסדר הלאומי" (¡Mueran los enemigos de la organización nacional!).
העימות היה בראש ובראשונה סביב הדומיננטיות של בואנוס איירס ושל רוסאס, שחרף העדר השלטון המרכזי, שלט על ארגנטינה; וכל נושא החוקה היה אחד הסימפטומים לכך.
הפרובינציה היחידה שתמכה בו בגלוי הייתה קוריינטס, וכל השאר יצאו ידי חובה במתקפות מעל דפי העיתונות המקומית, אף על פי שלא נקפו אצבע נגדו.
הפלישה לאורוגוואי.
בסוף מאי 1851 נחתם הסכם משולש בין אנטרה ריוס, אורוגוואי וברזיל לגבי גירוש אוריבה שצר על מונטווידאו, עריכת בחירות באורוגוואי ומאבק משותף ברוסאס במקרה שהוא יכריז על מלחמה נגד אחד מהם.
ביולי 1853 הצבא של אנטרה ריוס חצה את נהר אורוגוואי ופלש לאורוגוואי, בדרכו התאחד עם חלק גדול מצבאו של אוריבה, ולבסוף אוריבה עצמו חתם איתו על הסכם לשיתוף פעולה "ללא מנצחים וללא מנוצחים", אם פרש לאחר מכן לאחוזתו ונפטר שנים מעטות לאחר מכן.
אורקיסה איפשר לגנרלים של אוריבה שהתנגדו לשיתוף הפעולה עם אורקיסה לעזוב ולעבור לבואנוס איירס.
הקונגרס של אורוגוואי חתם על הסכם עם ברזיל בו הוא ויתר על חלק משמעותי משטחה והסכים להתערבותה בעניינים הפנימיים של אורוגוואי.
קרב קסרוס (Caseros).
רוסאס הכריז מלחמה נגד ברזיל, ובהתאם להסכם המשולש - זה העניק לאורקיסה את האמתלה המתאימה לצאת למלחמה נגד רוסאס.
הוא נסוג חזרה מאורוגוואי לאנטרה ריוס, שם קיבץ את "הצבא הגדול" (Ejército Grande) שכלל חיילים מכל השותפים להסכם, וחצה את נהר הפרנה לסנטה פה באמצעות מעבורות שהברזילאים סיפקו לו, ומשם פנה לבואנוס איירס.
בדרך, אחד הגדודים שהורכב מחיילים מבואנוס איירס שרוסאס שלח לצור על מונטווידאו, התמרד וחיסל את כל הקצינים הבכירים שלו, וערק חזרה לצד רוסאס.
רוסאס העמיד בראש צבאו את הגנרל אנחל פאצ'קו (Ángel Pacheco) אך הוא השתמט וחזר לאחוזתו, ורוסאס נטל את התפקיד ויצא בעצמו לקרב.
ב-3 בפברואר 1852 התנגשו שני הצבאות - 24 אלף החיילים של אורקיסה ו-23 אלך החיילים של רוסאס - בקרב קסרוס, הקרב הגדול ביותר ומאז ומעולם בדרום אמריקה.
אורקיסה ניצח תוך מספר שעות, הוציא להורג רבים מקציניו של רוסאס, וכן את כל חיילי הגדוד שמרד בו.
רוסאס גלה לבריטניה, ואורקיסה מינה את עצמו למושל בואנוס איירס, אך העביר כעבור מספר ימים את התפקיד לוויסנטה לופס אי פלאנס (Vicente López y Planes).
ב-20 בפברואר המפקד הברזילאי הוביל מסע ניצחון ברחובות בואנוס איירס, אך אורקיסה כבר עזב את העיר, והתנגד לצעד משפיל זה שנערך ביום השנה לקרב איטוסאינגו (Ituzaingó, 1826) במהלך מלחמת ארגנטינה–ברזיל בו ארגנטינה ניצחה את ברזיל.
הסכם סן ניקולאס.
מייד לאחר הגעת הידיעות על הדחתו של רוסאס החלו הגולים האוניטריסטים לחזור ממונטווידאו לבואנוס איירס, וכתוצאה מכך התגבשו שם שני מחנות:
הפדרליים ("אורקיסיסטים") - שתמכו בתוכניותיו של אורקיסה לגבי חוקה וסדר לאומי חדש שבו בואנוס איירס תאבד את הדומיננטיות ממנה נהנתה בתקופת רוסאס.
הליברלים - המתנגדים לאורקיסה שראו בו קאודיז'ו זר שבא להשתלט על בואנוס איירס, ולגזול ממנה את ההכנסות מהמכס שבזכותם התעשרה; ואף קראו להתנתקות מארגנטינה והקמת מדינה נפרדת. בין חבריה ניתן היה למצוא את שני הנשיאים לעתיד- ברטולומה מיטרה (Bartolomé Mitre) ודומינגו פאוסטינו סרמיינטו (Domingo Faustino Sarmiento).
אורקיסה מיהר לפנות לפרובינציות כדי לברר את עמדתן לגבי החוקה החדשה, והפקיד את הטיפול בכך בידי ברנרדו דה איריגוז'ן (Bernardo de Irigoyen) מבואנוס איירס שהשלים במהירות את המשימה ואורקיסה קיבל לידיו את ניהול ענייני החוץ של המדינה (סמכויות שהיו נתונות עד כה באופן בלעדי בידי רוסאס) ואת ניהול ההסדר הלאומי החדש.
ב-6 באפריל 1852, נציגי בואנוס איירס, קוריינטס, אנטרה ריוס וסנטה פה חתמו על פרוטוקול פלרמו (Protocolo de Palermo) שהניח את היסודות להסכם הפדרלי העתידי, ובעקבותיו - אורקיסה זימן את מושלי הפרובינציות לוועידה בסן ניקולאס דה לוס ארוז'וס. ב-31 במאי 1852 נחתם בוועידה הסכם סן ניקולאס בו נקבע שיוחזר לתוקפו ההסכם הפדרלי (Pacto Federal) מ-1831, שיתכנס קונגרס חוקתי בסנטה פה, ושאורקיסה ישמש כדירקטור זמני (אם כי מבלי לקבוע בבירור את סמכויותיו).
המשבר בבואנוס איירס.
הסכם סן ניקולאס אושר על ידי כל הפרובינציות, חוץ מבואנוס איירס. בית הנבחרים (Sala de Representantes) שהתכנס ב-1 במאי ובו היה רוב מוצק לליברלים קבע שהסמכויות שהוענקו לאורקיסה הן דיקטטוריות.