ב-13 בדצמבר פשט האצ"ל לראשונה על יפו. רוב הכוח היה משכונת התקווה ומכרם התימנים. היו חדירות יבשתיות ליפו ונחיתה מהים בחוף מנשייה ובנמל יפו. אירועי החודש הראשון ללחימה הוכיחו שתושבי תל אביב אינם ערוכים להגנה ותושבי יפו לא היו מוכנים כלל לבאות: הנמל הושבת והפרדסים לא טופלו. הבריטים העריכו כי אנשי "ההגנה" ינסו לגרום לבריחת הערבים מיפו ומחיפה כדי לאכלס את בתיהם ביהודים. הש"י קבע כי יוקרת "ההגנה" בעיר מעטה, בהיעדר תגובה מספקת על הפרעות.
בית הממשלה הטורקית ביפו (בית הסראייה) היה מסמלי הממשל, בין השאר הודות למיקומו במרכז המנהלי של העיר - כיכר השעון. בבניין שכנו משרדי "הוועדה הלאומית של החוסיינים", ששימשה מרכז פיקוד לכל הכנופיות שפעלו באזור תל אביב וקיבלה הוראות ישירות מחאג' אמין אל-חוסייני - מנהיג ערביי ארץ ישראל. ב-4 בינואר 1948 הביאו אנשי לח"י לקרבת המבנה מכונית תופת ופוצץ אותה. בפיצוץ נהרגו עשרה ונפצעו למעלה ממאה, בהם חברי ה"ועדה הלאומית", ובתושבים אחזה בהלה. מושל המחוז הבריטי דיווח על כך לנציב העליון, הצבא סגר את מבואות העיר והשאיר רק מוצא אחד פתוח לשאר חלקי הארץ.
בסוף ינואר הגיעו לעיר קבוצות לוחמים מצבא השחרור שכללו מתנדבים עיראקים ובוסנים שלקחו עליהם את האחריות להגנת העיר.
כיתורה של יפו החל בכיבוש שכונת אבו כביר, ששלטה על הכניסה היחידה לעיר. הכיתור הושלם בשלבים: ב-12 בפברואר 1948 נפרצה הדרך אל מפקדת הערבים במרכז השכונה. "ההגנה" נסוגה עם שני הרוגים. ב-12 במרץ 1948 הופעלו לראשונה מרגמות "דוידקה" והפגיזו את אבו כביר. השפעתם הפסיכולוגית של העשן וקולות הנפץ גרמה לערבים לנטוש את העמדות, וביפו נפוצו אגדות ומעשיות על "הפצצות המעופפות" ועל "פצצות האטום" שהם הנשק הסודי של היהודים. ב-31 במרץ 1948 חודשה ההתקפה על אבו כביר. בשלהי אפריל 1948 נטשו כל התושבים והלוחמים את אבו כביר. המעבר ליפו היה תלוי בנוכחות כוחות שיטור בריטיים.
ההגנה המתינה לשעת כושר להשלים את כיבוש יפו. ניתוק יפו משאר חלקי הארץ קבע את גורל העיר ונותרה רק שאלת העיתוי. האצ"ל החליט לא להמתין ופתח במתקפה על יפו ב-25 באפריל 1948, בניסיון לנתק אותה מהשכונה הצפונית שלה מנשייה שחצצה בין יפו לבין תל אביב.
במהלך ההתקפה הומטרה אש מרגמות על יפו במשך שלושה ימים רצופים. ביום השני להפגזות נחתו על מרכז יפו תשע טונות של חומר נפץ. מטרות ההפגזה, לפי תדרוכו של עמיחי פאגלין, היו "למנוע תנועה צבאית סדירה בעיר, לשבור את רוחם של חיילי האויב ולגרום אנדרלמוסיה באוכלוסייה האזרחית, כדי שתקום בה תנועת בריחה המונית". כוחות האצ"ל נתקלו בהתנגדות ערבית שגובתה בעזרה צבאית מסיבית של כוחות בריטיים שהוזרמו לעיר. הבריטים דרשו מהאצ"ל לפנות את השכונה, ובמשא ומתן עם "ההגנה" והבריטים סוכם, כי "ההגנה" תיכנס לשכונה והבריטים יקבלו את יפו תחת חסותם ויפרידו בין היהודים לערבים.
מבצע חמץ הביא לסיום המערכה על יפו. הוא החל בעקבות התקפות של האצ"ל על שכונת מנשייה. כך החלה הנטישה של תושבי יפו אשר נמשכה עד ל-13 במאי 1948 עם כניעת האוכלוסייה הערבית.
כוח "ההגנה" מחטיבת אלכסנדרוני החל לכתר את יפו ב-28 באפריל 1948, כדי להשתלט על מבואותיה המזרחיים והדרומיים של תל אביב. ההנחה הייתה שכיתור יפו יביא לכניעת תושביה מבלי שיגרור התנגשות עם הכוחות הבריטיים. ב-30 באפריל הוכרע הקרב ומפקד "צבא ההצלה" בעיר נמלט ממנה בדרך הים. כדי למנוע את עזיבת התושבים, הטילה "הועדה הלאומית הערבית" ביפו מס מיוחד על היוצאים. לאחר שהעזיבה לא קטנה, איימה המליציה העירונית בהחרמת רכוש העוזבים ואף בעונש מוות. למרות זאת, רוב תושבי העיר נמלטו דרך הנמל והפליגו בעיקר לביירות ולעזה. בתחילת מאי כבר נמלטו מיפו 65,000 מתוך 70,000 תושביה. ב-13 במאי חתמו מנהיגיה על הסכם כניעה שלאחריה עזבו את העיר המשטרה והצבא הבריטיים ב-14 במאי.
מאוכלוסייה של כ-70,000 אלף ערבים לפני המלחמה נשארו בעיר כ-4,000 ערבים בלבד, 1400 מהם גברים, מכל שכבות החברה.
כיבוש יפו מתואר במספר יצירות של סופרים פלסטינים, בהם ע'סאן כנפאני ("ארץ התפוזים העצובים"), סמירה עזאם ("תרועות"), ומוחמד סעיד אל דין אל איראני ("כיכר לחם").
לאחר הקמת מדינת ישראל.
ב-13 במאי 1948 נותרו ביפו 3,665 מוסלמים בלבד. בקרבות על שחרור יפו, ערב קום המדינה, נפגעו בתים רבים בעיר וחלק נהרסו כליל. רוב התושבים הערבים נמלטו ויפו העתיקה הייתה לעיי חורבות. בתיה הריקים של יפו, אלו שיושביהם הערבים נמלטו מהם, יושבו ביהודים. קצינים ואנשי צבא אחרים נכנסו ביולי/אוגוסט 1948 ליפו המוגדרת כשטח צבאי ותפסו לעצמם בתים. בימי העלייה ההמונית שלאחר הקמת מדינת ישראל יושבו עולים רבים ביפו. חלקם השתכנו בבתים שנטשו התושבים הערבים, ואחרים התיישבו בשיכונים שהוקמו לקליטתם. במהלך השנים נהרסו בהדרגה חלק מהבתים הנטושים ובמקומם נבנו שיכונים חדשים. משפחות עולים רבות, רובן מבולגריה, התיישבו ביפו החדשה, בשדרות ירושלים. רבה של העיר היה הרב משה זאב פרידמן, מחבר הספר "קרבן משה" (הוצאת זהר תשמ"ו)
במאי 1949 הוסר הממשל הצבאי מן העיר והיא הפכה ל"מִינהל יפו" במסגרת עיריית תל אביב. ב-24 באפריל 1950 הוכרז רשמית על ביטול עיריית יפו למפרע מ-1 בינואר 1950, העברת חלק משטחיה לידי חולון ובת ים והעברת שאר השטח וכלל הנכסים וההתחייבויות של יפו לעיריית תל אביב, בשם תל אביב-יפו. מספר התושבים בעיר המאוחדת עמד אז על 335 אלף. ראש עיריית יפו הערבית האחרון היה ד"ר יוסוף הייכל, שעבר עם משפחתו לירדן לאחר הסיפוח לתל אביב. במשך שנות ה-50 ניתנו לרבים מרחובות העיר שמות עבריים, במקום המספרים שהיו נהוגים שם עד אז.
בחלק העתיק של העיר, סביב כיכר קדומים של היום, היו רוב התושבים החדשים משכבות עניות. בשל תנאי הסביבה הירודים והמרקם החברתי הבעייתי הפכה יפו העתיקה לאזור נחשל. כדי לשפר את החיים בעיר הוקמה בשנת 1960 החברה לפיתוח יפו העתיקה. לצורך עבודת השיקום והפיתוח הוקמו צוותי אדריכלים ובהם יעקב יער, יונה פייטלסון, סעדיה מנדל ואליעזר פרנקל. הישג בולט שלה הוא שיקומו של מתחם יפו העתיקה ושל האזור הסמוך לכיכר השעון והפיכתו למרכז תיירות תוסס. ביפו חיי תרבות ואמנות עשירים: פועלים בה שני תיאטראות - "תיאטרון הסימטה" ו"התיאטרון הערבי-עברי ביפו", ומתקיימים פסטיבלים כ"פסטיבל דואט" המוקדש לדו-קיום בעיר, ו"אירועי לילות יפו".
ב-1966, עם פתיחת נמל אשדוד, חדלו נמלי יפו ותל אביב לשמש כנמלי מסחר, והפכו לנמלי דייגים ולאזורי בילוי.
בשנת 1999 הקים ראש העירייה רון חולדאי את "המישלמה ליפו", מסגרת ארגונית המובילה את שיקומה ופיתוחה של יפו. בעיר צולמו הסרטים ההוליוודיים "לא בלי בתי" (1991) ו"סודות המסדר" (2001), ובשנת 2010 צולם בה הסרט עג'מי המגולל סיפור המתרחש ביפו.
יפו במאה ה-21.
נכון ל-2008 מתגוררים ביפו כ-46,500 תושבים - מהם 32,500 יהודים ו-14,000 ערבים. מספר זה מייצג מגמה של קיטון האוכלוסייה הערבית ביפו במקביל למעבר של ערבים למקומות אחרים.
בדומה לאזורים נוספים בדרום תל אביב-יפו, החלה גם יפו לעבור תהליכי ג'נטריפיקציה - מעבר של אוכלוסיות חדשות, צעירות או מבוססות יותר, לאזור, ועליית מחירי הנדל"ן. בקרב הקהילה הערבית ביפו קיימות טענות כי מנסים לדחוק את רגליהם מהמקום באמצעות הקמת פרויקטים יוקרתיים (כגון גבעת אנדרומדה) אשר מאוכלסים בעיקרם על ידי יהודים. במרץ 2008, במסגרת אירועי יום האדמה, התקיימו עצרות והפגנות של ערביי יפו נגד מגמות אלו.
על פי הערכות במחקר מ-2009 רק כ-30% מהתושבים הערבים גרים בדירה בבעלותם. כמעט 40% גרים בבתים שהם רכוש נפקדים שנמצא בבעלות רשות הפיתוח, וכנגד כשליש מהם יש צווי פינוי. כ-20% גרים בשכירות פרטית, וכ-10% בדיור ציבורי. המגורים בנכסי רשות הפיתוח הן במעמד דייר מוגן שניתן במקרים מסוימים להעברה לדור השני, אך לא לדור השלישי. ב-1996 הוחלט על מכירת בתים אלה לדיירים עליהם בהנחות של עשרות אחוזים. אולם במקרים רבים הדיירים לא יכולים לעמוד גם במחירים אלה, ובמקרים כאלה הבתים יכולים לעמוד למכירה במכרז פומבי, והדיירים עלולים לעמוד בפני פינוי.
מאמצע שנות התשעים חלה עלייה ברמת המתיחות בין היהודים והערבים במקום. ב-1994, לאחר טבח מערת המכפלה, החלו מהומות של ערבים כנגד יהודים בעיר שכללו זריקות אבנים על מכוניות ואוטובוסים ברחוב יפת. באירועי אוקטובר 2000, התרחשו אירועי אלימות דומים נגד יהודים. מנגד, התרחשו מקרים של התפרעויות וזריקת אבנים של יהודים על מסגד חסן בק. הפגנות נערכו גם בתקופת מבצע עופרת יצוקה בסוף 2008. בשנת 2007 הוקם בעיר גרעין חברתי תורני על ידי הרב יובל אלפרט ושנה לאחר מכן את ישיבת שירת משה שנועדו על פי מארגניהם לחזק את הקהילתיות והזהות היהודית ציונית ביפו, ולמנוע התבוללות ולימודים משותפים של ילדים יהודים וערבים. גורמים פוליטיים באוכלוסייה הערבית טוענים לעומת זאת כי מדובר בהתנחלויות קיצוניות שגורמת לערעור הסטטוס קוו.
בספטמבר 2018 פרסם מגזין התיירות הידוע Time Out רשימה של 50 השכונות "המגניבות ביותר בעולם". המגזין דירג את שוק הפשפשים במקום ה-16 בנימוק: "יפו מתפוצצת משילוב מרהיב בין ישן לחדש".
תוכניות המתאר של יפו.