התיאזידים משמשים בעיקר בטיפול ביתר לחץ דם ולעיתים ניתנים יחד עם משתני לולאה בטיפול בבצקות. התיאזיד השכיח ביותר בשימוש בישראל הוא הידרוכלורותיאזיד (שם מסחרי דיזותיאזיד) והוא קיים גם בתכשירים המכילים תרופה אחרת לטיפול ביתר לחץ דם, כגון מעכבי ACE או ARB.
בנוסף לתיאזידים, קיימות תרופות המכונות, תרופות "דמויות תיאזיד" thiazide like diuretics (כגון:אינדפאמיד, מטולזון indapamide, metolazone) ואלו תרופות שעובדות במנגנון דומה לזה של התיאזידים והם גם בעלי מבנה כימי שדומה חלקית לתיאזידים.
היסטוריה.
החיפוש אחר תרופות משתנות היה חשוב מאוד לעולם הרפואה, משום שתרופות משתנות יכולות לעזור לאנשים שסובלים מצבירת נוזלים, כגון על רקע מחלות לב (אי-ספיקת לב, שהייתה בעבר משנית בעיקר למחלת חום ראומטי) ומחלות כליה (כגון התסמונת הנפרוטית). עד לשנות ה-50 של המאה ה-20 לא היו תרופות יחסית בטוחות כמשתנות, משום שבעיקר השתמשו בתרכובת על בסיס כספית או בצמחי מרפא (כגון ליקוריץ, שומר ושן הארי). בשנת 1937, בעקבות טיפול באנטיביוטיקה סולפנילאמיד (ממשפחת הסולפונאמידים) נצפה אפקט משתן (עיכוב האנזים קרבוניק אנהידראז) של האנטיביוטיקה, והחל שימוש בה בטיפול באי ספיקת לב. על סמך ממצא זה החלו מחקרים בבעלי חיים על מולקולות בעלות דמיון לסולפנילאמיד. בצורה זאת נתגלה התיאזיד הראשון, chlorothiazide, שהיה נגזרת של benzothiadiazine, נכנס לשימוש בסוף שנות ה-50 של המאה ה-20. אף על פי שהמחקר התמקד בחיפוש אחרי משתן מעכב קרבוניק אנהידראז, למעשה נתגלתה משפחה חדשה של תרופות משתנות, שעולם הרפואה לא הכיר מקודם.
החל משנות ה-50 ועד ימינו, התיאזידים הם חלק חשוב בטיפול בעיקר ביתר לחץ דם וגילויים יצר שינוי במדעי הפרמקולוגיה והרוקחות בפרט והרפואה בכלל. בעוד ש-chlorothiazide היה למעשה התיאזיד הראשון שהתגלה, השימוש בו איננו מקובל יותר (בשל הבדלים פרמקוקינטיים כגון ספיגה פומית נמוכה ותופעות לוואי גדולות יותר) ובישראל משתמשים בעיקר בנגזרת שלו, הידרוכלורותיאזיד (hydrochlorothiazide). בארצות הברית משתמשים גם ב-chlorthalidone שהוא תיאזיד עם תכונות פרמקוקינטיות שונות במקצת מהידרוכלורותיאזיד, ובאנגליה עושים שימוש גם ב-benzothiazide.
מנגנון הפעולה.
לתיאזידים מיוחסות שתי פעילויות:
אפקט משתן.
האפקט המשתן של התיאזידים, הוא אפקט שמופיע בתחילת הטיפול, אך עם הזמן (בדרך כלל תוך 4-6 שבועות) נוצרת סבילות וההשפעה המשתנת שלהם פוחתת.
האבובית המפותלת המרוחקת היא חלק קצר מהנפרון, הנמצא בין המקולה דנסה ובין הצינורות המאספים של הנפרון. אף על פי שמדובר בחלק קצר של הנפרון, תהליכים פיזיולוגיים רבים מתרחשים שם ובעיקר מעבר של מים ומלחים.מעבר של מים ומלחים מתבצע באמצעות קו-טרנספורטרים (נשאים) שנמצאים על גבי הממברנה האפיקלית. התיאזידים מעכבים את הקו-טרנספורטר של נתרן וכלוריד, ובכך מונעים ספיגה בחזרה של נתרן חזרה לדם. כתוצאה מכך יותר נתרן ומים מופרשים בשתן. נפח השתן גדל בעקבות זאת ומושג האפקט המשתן של התרופה.
ירידה בתנגודת היקפית.
ההשפעה מורידת לחץ הדם של התיאזידים איננה נגרמת כתוצאה מהפעילות המשתנת שלהם. הם אינם מורידים לחץ דם באנשים עם לחץ דם תקין ולמעשה מורידים לחץ דם רק באנשים שיש להם לחץ דם גבוה. עד היום לא ידוע מהו המנגנון שבו התיאזידים מורידים את התנגודת ההיקפית ובין השאר הועלו מספר השערות לכך (כולל ירידה בתגובה לאנגיוטנסין II ופעילות על תעלות סידן, אף על פי שלא ברור גם אם הם פועלים ישירות ומרחיבים כלי דם), אך אף השערה לא הוכחה מחקרית.
תופעות לוואי.
לתיאזידים יש מגוון רחב של תופעות לוואי, שחלק מהן קשור לפעולתם המשתנת.
משתן לולאה
מְשַׁתְּנֵי לולאה הם קבוצת תרופות מְשַׁתְּנוֹת חזקות, אשר גורמות להפרשה משמעותית ביותר של מים ומלחים. בנוסף לפעילות המשתנת, הן גורמים לסינתזה של פרוסטגלנדינים אשר מגבירים את זרימת הדם בכליות. תרופות אלו הן בעלות תקרת פעילות גבוהה.
בלולאת הנלה שבכליה קיימת משאבת נתרן-אשלגן, אשר אליה מצומדת פעילות הובלת-יחד של נתרן, אשלגן וכלוריד, יחד עם ספיגת מים בחזרה לגוף.
תרופות מסוג משתני לולאה גורמות לעיכוב הקו-טרנספורטר, ולכן יש מניעת ספיגה בחזרה של נתרן, אשלגן ומים, יחד עם אובדן יונים נוספים, כגון כלור. תרופות אלו משמשות למצבים של בצקת אקוטית בריאות, והן משמעותיות מאוד במצבים של אוטם שריר לב אקוטי או אי ספיקת לב.
תופעות הלוואי של התרופות: היפוקלמיה, היפוקלצמיה, היפונתרמיה, אלקלוזיס (ירידה בחומציות הדם), היפומגנזמיה, תפרחת ופגיעה בשמיעה.
תרופות ממשפחת משתני הלולאה כוללות: פורוסמיד, בומטניד ואטקריניק אסיד .
אל קאעידה בצפון אפריקה
שיחור מזון
שיחור מזון (Foraging) הוא כינוי לכלל ההתנהגויות הקשורות בחיפוש ואיסוף מזון, ציד ואכילה בבעלי חיים.
במסגרת התחום, השייך לאקולוגיה ההתנהגותית שהיא ענף במדעי החיים, נחקרות התנהגויות השיחור של בעלי החיים בהקשר לסביבתם.
בעיקר נחקר הקשר שבין אסטרטגיות השיחור בפועל לאסטרטגית השיחור האידיאלית לאותם התנאים - זו המביאה את התועלת האנרגטית המקסימלית.
על פי תאוריית שיחור המזון האופטימלי, שהיא תאוריה מובילה בתחום, אסטרטגיית השיחור של בעל החיים בפועל שואפת לאסטרטגיה האופטימלית התאורטית הודות למהלך האבולוציה. זאת על אף שבידי בעל החיים לא נמצאים כל הנתונים ויכולת העיבוד הנדרשת כדי לפתור את הבעיה בצורה פורמלית.
נוסחת קיילי
נוסחת קיילי היא נוסחה בתורת הגרפים הקובעת שמספר העצים הפורשים של גרף שלם בעל n צמתים הוא formula_1. בניסוח אחר ניתן לומר שמספר העצים המחברים n צמתים מסומנים הוא formula_1. הנוסחה נקראת על שמו של המתמטיקאי הבריטי ארתור קיילי, וניתן לראות אותה כמקרה פרטי של משפט קירכהוף, המאפיין את מספר העצים הפורשים בגרף כלשהו.
הנוסחה הוכחה לראשונה על ידי המתמטיקאי הגרמני קרל בורכרט ב-1860, על ידי שימוש בדטרמיננטות. היא הוכללה על ידי קיילי ב-1889, ואף שהלה התייחס במפורש לבורכרט שמו נדבק לנוסחה.
מושגי יסוד.
בתורת הגרפים גרף הוא אוסף של צמתים ושל קשתות המחברות בין הצמתים.
גרף שלם הוא גרף שבו צומת מחובר בקשת לכל אחת מהצמתים האחרים. באיור ניתן לראות גרף שלם בעל 5 צמתים.
עץ הוא גרף שבו קיים מסלול אחד בלבד המחבר כל שני צמתים.
עץ פורש הוא תת גרף שהוא עץ המכיל את כל הצמתים של הגרף המקורי.
דרגה של צומת - מספר הקשתות המחוברות לאותו צומת.
עלה הוא צומת בעץ המחובר לצומת אחד בלבד, כלומר צומת בעל דרגה 1.
הוכחת משפט קיילי.
למשפט קיילי מספר הוכחות, נביא כאן שתיים מהן.
בניית פרופר.
הוכחה זו התגלתה על ידי היינץ פרופר בשנת 1918. ההוכחה מבוססת על קוד פרופר. קוד פרופר הוא מילה המציינת מבנה של עץ ובכך מראה התאמה חד חד ערכית בין העצים הפורשים של גרף שלם לבין המילים באורך n-2 מעל אלפבית של n אותיות אפשריות.
בהינתן עץ עם formula_3 קדקודים הממוספרים מ-1 עד formula_3 נבנה ממנו מילה שאורכה formula_5. בשלב הראשון נמצא את העלה שמספרו הוא הקטן ביותר, במקרה של האיור זהו העלה מספר 1. מספר הצומת שאליו מחובר העלה יהיה האות הראשונה במילה המתקבלת מקידוד פרופר, כך שבדוגמה האות הראשונה היא 4. עתה מוחקים את העלה, וחוזרים על התהליך: מחפשים את העלה הקטן ביותר, מוסיפים למילה את המספר של הצומת אליו מחובר העלה ומוחקים את העלה. חוזרים על הפעולה הזאת עד שנשארים לבסוף עם גרף המכיל שני צמתים בלבד המחוברים בקשת. מכיוון שבגרף המקורי היו n צמתים, במהלך התהליך מחקנו formula_5 צמתים ולכן בסיום אנחנו מקבלים מילה שאורכה formula_5 אותיות.
כעת נראה שיש גם התאמה מכל מילה באורך formula_5 אותיות מעל אלפבית בגודל n לעץ פורש בעל n קדקודים.
נשים לב שהדרגה של כל צומת בעץ שווה למספר הפעמים שהצומת מופיע בקוד פרופר ועוד אחד. מכאן על מנת לייצר עץ מתוך מילה נתונה, נתחיל בכך שנחשב באופן זה את הדרגה של כל צומת. עתה נבדוק מבין כל הצמתים בעלי דרגה 1, דהיינו אלה שכלל לא הופיעו במילה, מהו הצומת שמספרו הסידורי הוא הקטן ביותר. האות הראשונה בקוד פרופר מציינת קשת בין צומת זה לבין המספר הראשון בקוד. באופן זה ממשיכים את התהליך עד אשר מייצרים את העץ המתאים לקוד.
מכאן שיש התאמה חד חד ערכית בין עצים בעלי n קודקודים למילים המכילות n-2 אותיות מתוך n אותיות אפשריות. מספר המילים הללו הוא formula_1, ומכאן נובעת נוסחת קיילי.
ספירה כפולה.
הוכחה זו משתמשת בטכניקה הנקראת "ספירה כפולה" בה סופרים גודל מסוים בשתי דרכים, ועל ידי השוואה ביניהן מקבלים את הגודל הדרוש. נסמן את מספר העצים הפורשים ב-Cn. כעת נגדיר מספר מושגים:
כעת נספור בשתי דרכים את התשובה לשאלה הבאה: בכמה דרכים ניתן להגיע מיער מושרש שבו עץ אחד ליער מושרש שבו n עצים (כל אחד מהם בין קדקוד אחד) על ידי הסרת קשתות, כאשר עוברים בדרך רק דרך יערות מושרשים?
ציינו שתי דרכים לספור את אותו דבר, לכן אפשר להשוות ביניהן ולקבל:
מכאן שמספר העצים הפורשים הוא nn-2.
בית איזי שפירא
בית איזי שפירא הוא ארגון ללא כוונת רווח, הפועל למען קידום איכות חיים וזכויות של אנשים עם מוגבלות ובני משפחותיהם.
במסגרת זו מפתח הארגון שירותים חינוכיים-טיפוליים, מפעיל תוכניות הסברה לשינוי עמדות בקהילה, פועל לשינוי מדיניות ומקדם מחקר והכשרה.