המגפה החלה ככל הנראה במרכז אסיה, בערבות מונגוליה. משם התפשטה המגפה דרומה לסין, ומערבה דרך אגם איסיק קול ואורדת הזהב למזרח התיכון ולהודו. נראה כי מקור הגעתה של המגפה לאירופה היה בחצי האי קרים. לפי הידוע, צר באותה עת הצבא המונגולי של ג'אניבג על העיר קאפה (כעת נקראת פאודוסיה) שהייתה אז בשליטת בני ג'נובה בחצי האי קרים, וחלק מחייליו חלו בדבר. המונגולים השליכו את גוויות מתיהם אל תוך העיר הנצורה במאמץ להכניעה, אחד המקרים המוקדמים בהם עשה צבא כלשהו שימוש בנשק ביולוגי. המצור לא צלח אך אוניות שיצאו מקאפה הפיצו את הדבר בכל נמל איתו סחרה ג'נובה בכל אגן הים התיכון. על פי סברה אחרת חולדות שהגיעו עם החיילים המונגוליים הן אלו שהעבירו את המחלה.
רפואה.
בימי הביניים רוב הידע הרפואי היה תאורטי. לימודי הרפואה באוניברסיטאות כמעט ולא כללו לימוד מעשי. רוב האוכלוסייה האמינה שמחלות ומגפות הן עונש מהאל על חטאיהם. קומץ אנשים מלומדים, שהכירו את הרפואה היוונית הקלאסית, קישרו בין המוות השחור למיאזמה.
התפשטות המוות השחור סימנה את כישלון רפואת בת הזמן, דבר שהוביל לחיפוש אחר נתיבי מידע חדשים. גי דה שוליאק, נמנה בין המלומדים הראשונים שיצרו הבחנה בין רפואה קלינית לאסטרולוגיה ומיסטיקה. חיבורו החשוב ביותר "כירורגיקה מאגנה" נחשב לסמכות עליונה במשך שלוש מאות השנים הבאות. ג'נטילה דה-פוליני, רופא איטלקי בן המאה ה-14, בדומה לשוליאק ניסה להפריד בין תיאורית המיאזמה לרפואה קלינית. במכתבו לגילדת הרופאים של גינואה ציין כי: "נראה בעליל שסיבתו של המוות הנורא...הוא ריקבון רעיל באזור הלב והריאות; הנשימה היוצאת מהם מסוכנת לנמצאים ולמתגוררים בקרבת מקום...אין לצרף את החולה אל חולים אחרים, כדי שלא יבואו הרקובים בבריאים".
לאורך השנים נעשו מחקרים רבים על מנת להבין את הסיבות והגורמים למגפה. על אף הדמיון הרב שנמצא בחיידק "Yersinia pestis", קיימות תאוריות שונות בנוגע למוות השחור ועדיין שורר ויכוח בין היסטוריונים ואפידמיולוגים.
שלבי התפשטות המגפה.
כמו מרבית מחוללי המחלות התפשטה המגפה ממזרח למערב. המגפה עברה בדרך המשי מסין לחצי האי קרים ומשם התפשטה לערי נמל בים התיכון. בדרך כלל היא נעצרה בחודשי החורף הקרים יותר (ככל הנראה משום שהפרעושים, שהעבירו אף הם את המחלה ישנים בעונה זו), והמשיכה להתפשט עם בוא הקיץ. אף על פי שהדבר הבובוני מוגדר כמחלה טרופית הוא לא גילה שום קושי בהתפשטותו צפונה לאנגליה.
התמודדות עם המגפה.
באוקטובר 1348 ביקש פיליפ השישי מן הפקולטה לרפואה באוניברסיטת פריז להגיש לו דין וחשבון על המגפה הנוראה. הרופאים קבעו כי הגורם למגפה הוא ההתחברות המשולשת של שבתאי, צדק ומאדים במעלה ה-40 של מזל דלי שהתחוללה לטענתם ב-20 במרץ 1345.
את הטיפול מתארת ההיסטוריונית ברברה טוכמן בספרה "ראי רחוק":
"בנוסף למפות הכוכבים, המזלות והתרופות שלא היו שונות במידה רבה משיקויי המכשפות, ייחסו הרופאים חשיבות רבה לנוהגי תזונה, לבריאות הגוף ולמצב הנפש. מגוון התרופות שהציעו הרופאים במאה ה-14 היה רחב: החל מעצות מבוססות על מחקר אמפירי, וכלה במעשי קסמים וכישוף, בלא הבחנה מרובה בין אלו לאלו. בצד האסטרולוגיה שלטה ברפואה, להלכה ולמעשה, תורת המזגים, שבה יוחסו כל טיפוסי המזג האנושי לאחת מארבע ליחות (מרות) הגוף. השינויים במערך גרמי השמיים שכל אחד מהם מופקד על חלק מוגדר בגוף, יחד עם ליחות הגוף, קובעים את מידת חום הגוף, לחותו והיחס בין היסוד הגברי ליסוד הנשי של כל אדם." היו גם הסברים שבוססו על הברית החדשה, על רעידות אדמה, על אוויר מעופש, על קרפדות רעילות ועוד כהנה וכהנה.
אנשים מחוץ לממסד הרפואי הבינו שהמחלה מידבקת. האפיפיור קלמנס השישי אסר על עריכת צעדות כפרה מתוך חשש שאנשים ידבקו. אנשים נמלטו מהערים ומהכפרים מחשש להדבקות ואף יצאו הוראות תברואה מצד הרשויות המקומיות - שריפת בגדים, איסור לעבור מעיר לעיר, ועוד הוראות כדי לצמצם את התפשטות המגפה.
הקרנטינה.
כדי לנסות למנוע את המגפה הורו לכל כלי שיט לעגון מחוץ לנמל במשך 40 ימים (תקופת הדגירה של המחלה). לאחר 40 ימים ללא מקרי מוות או מחלה הניף כלי השיט דגל צהוב שמשמעו "אני בריא". רופא היה עולה לכלי השיט ורואה שאין חולים עליו והיה מאשר לכלי השיט לעגון. כדי להגביר את יעילות הבידוד דרשו מכל כלי שיט עוגן להציג תעודת בריאות המאשרת כי בנמל האחרון לא הייתה התפרצות של המגפה. המילה קרנטינה (Quarantine) להסגר באה מאיטלקית - "Quaranta giorni" שפירושם "ארבעים יום". הדגל הצהוב ותעודת הבריאות נשארו שרידים עד היום (על אף שאין צורך בבידוד), ואת התעודה שולחים בקשר רדיו עוד לפני העגינה.
התמודדות הכנסייה עם המגפה.
אוכלוסיית מערב אירופה פעלה בדרכים שונות על מנת להתמודד עם המגפה. יחד עם האמונה כי המגפה היא עונש מהאל על חטאי האדם והאנושות, היו מעטים שטענו כי המגפה בישרה על תחילת אחרית הימים, אך הכנסייה לא האמינה בכך, שכן לא התקיימו מרכיבים שונים שלפי ספרי הקודש יבשרו על אחרית הימים, כמו שלטון האנטיכריסט. תגובה אחת כזו, הייתה של נזיר פרנציסקני צרפתי, john of rupescissa, וביצירתו משנת 1349- Liber Secretorum Eventuum. ג'ון, עוד לפני פרוץ המגפה השחורה, האמין כי האנטיכריסט ינצח וישלוט במהלך 3 וחצי שנים, שיתרחשו לפני שנת 1370. ג'ון האמין כי יהיו סימנים הדרגתיים שיעידו על קרבת שלטונו, שתחילתם רעב ומגפה, ובהמשך רעידות אדמה ואסונות נוספים. ג'ון האמין כי בשנת 1370 ישו ינצח את האנטיכריסט, תחל תקופה של כ-1000 שנים קדושות ושלמות עלי אדמות, ולאחר מכן תגיע אחרית הימים. כתוצאה מפרוץ המגפה השחורה, ועקב הידבקותו במחלה, ג'ון החל להאמין כי האל העניש את האנושות בדרכים שונות שיקלו על הניצחון הקרב של האנטיכריסט, אך הבנה נכונה של העתיד תסייע למאמינים. כתביו של ג'ון הופצו במהירות ברחבי מערב אירופה, קיימים עותקים ספורים בלטינית ובקטלונית. ג'ון נעצר ונכלא עקב התקפותיו על הפרנציסקנים ועל התקפותיו כלפי הכנסייה וההיררכיה הכנסייתית.
הדרכים הרוחניות העיקריות בהן בחרו הכנסייה הקתולית והמאמינים להתמודד עם המגפה היו תפילות ונדרים. הקדושה העיקרית אליה פנו המאמינים בתקווה לסיוע, הייתה מרים הבתולה, אמו של ישו. המאמינים קיוו כי מרים תוכל לפנות אל בנה ולבקש רחמים עבור הסובלים מהמגפה. מרים נודעה כמגינה על מאמינים, והוצגה ביצירות רבות כמגינה על מאמינים מתחת לגלימתה. קדושים נוספים אליהם בחרו המאמינים להתפלל היו רוכוס הקדוש, וסבסטיאן הקדוש. רוכוס הקדוש (מאות 13–14) נחשב לקדוש המגפה כיוון שהאמינו כי הצליח לרפא רבים ממגפה ברומא לאחר שבירך אותם עם הצלב הקדוש. רוכוס הקדוש הקדיש את חייו לטיפול בחולים, נדבק בעצמו במגפה באיטליה והחלים. סבסטיאן הקדוש (מאה 3 לספירה) הפך לקדוש על ידי כך שנרפא מפצעי חיצים שנורו עליו, והפך לסמל לגאולה ממחלות. החצים נתפסו כחיצים ממקורות שמימיים, אשר מייצגים את המגפה ואת המוות, והוא נחשב לקדוש המתאים להגנה מפני אותם "חיצים אלוהיים". במקביל למרים הבתולה, רוכוס הקדוש וסבסטיאן הקדוש, היו קדושים נוספים אשר האמינו כי ביכולתם לרפא את המגפה, וזרמים שונים האמינו כי עליהם להתפלל לקדושים שונים על מנת לרפא את היבשת מהמגפה.
הכנסייה הנוצרית התמודדה עם קשיים רבים במהלך המגפה, כמו שאר האוכלוסייה. כמרים רבים בחרו להישאר עם קהילותיהם, אך במקביל- רבים בחרו לברוח. הבישוף של באת' ויילס כתב בינואר 1349:
הבישוף הביע את הדאגה שנפוצה בקרב בכירי הכנסייה, כי החולים במגפה לא יוכלו לקיים את אחד הסקרמנטים הקדושים ביותר לנצרות- הווידוי. הבישוף המקומי אישר לחולים להתוודות אחד לשני בהיעדר כומר, ואף אישר להתוודות במקרי חירום לנשים, אך הכנסייה לא הפיצה או אישרה בגלוי כי נשים יכולות לבצע את הסקרמנטים.
האפיפיור באביניון, קלמנס השישי (1291–1352), אמנם לא ברח ממילוי תפקידו כמו כמרים מקומיים רבים, אך בהמלצת רופאו שהה בדירתו באביניון בבדידות מוחלטת על מנת שלא להידבק במגפה. בתוך דירתו של קלמנס היו שני אחים בוערים כהגנה מפני המגפה, וכהגנה נוספת לבש על אצבעו אבן ברקת, שהאמין כי כאשר היא פונה דרומה - צמצמה ארסיות רעלים, וכאשר פונה מזרחה צמצמה את אפשרות הזיהום.
בכרוניקה, אשר נכתבה בין השנים 1348–1358 ניתן ללמוד יותר על פעולות הכנסייה הנוצרית במערב אירופה במהלך המגפה השחורה. ז'אן דה ונט (Jean de Venette) היה ראש המנזר הכרמליטי בפריז בשנת 1339, ובשנת 1342 מונה להיות האחראי על מחוז צרפת מטעם המסדר הכרמליטי. בכרוניקות שכתב, תיאר את התפתחות המגפה, כמויות הנספים, המהירות בה נספו החולים ואת העובדה כי היו יותר מדי מתים, ולא ניתן היה לקבור את כולם. ז'אן דחה טענות שונות לפרוץ המגפה, וטען כי הסיבה היחידה לפרוץ המגפה היא רצון האל, הרוע באוויר ובאדמה ומעשי שחיתות של האדם. ז'אן תיאר כיצד כל אדם זכה לפני המוות להתוודות על חטאיו, וכי האפיפיור קלמנס מחה על חטאיהם של הגוססים מהמגפה בערים רבות. לטענתו, כך המתים יכלו למות "more willingly", שכן האל מחל להם על חטאיהם. ז'אן ציין כי אנשים רבים תרמו את רכושם לכנסייה ולמסדרים נזיריים, גם עקב התמיכה הכנסייתית שזכו לה וגם עקב העובדה שלמרביתם לא נותרו יורשים או קרובי משפחה עקב המגפה.