מס הגולגולת היה אחד מכמה חוקים שהונהגו במדינות הדרום כדי למנוע מהשחורים להצביע, לפחות בלי להפר את התיקון ה-15 לחוקת ארצות הברית, שמנע את שלילת זכות ההצבעה של אדם "בשל גזע, צבע או מצב קודם של עבדות" שכן כל אזרח נאלץ לשלם את מס הגולגולת והוא פגע גם בלבנים העניים. ב-1902, כל אחת-עשרה מדינות הקונפדרציה לשעבר הנהיגו מס גולגולת, והנהיגו אמצעים אחרים להקטנת מספר הבוחרים בהן, כמבחני קרוא וכתוב. מס הגולגולת ניצב לצד חוקים שנועדו להוכיח את אזרחות הסבא של מי שרצה לבחור, ואיומים באלימות הובילו לכך שהבחירות היחידות במדינות הללו היו בחירות מקדימות בתוך המפלגה הדמוקרטית, בהן רק לבנים בחרו את המתמודד שקרוב לוודאי היה מנצח בבחירות הכלליות. בארקנסו, למשל, המצביעים נאלצו לעבור "הערכה" והתעלמו משחורים. מעט מדינות ביטלו את החוקים בתחילת ואמצע המאה התשע-עשרה, אולם מס הגולגולת שרד את בית המשפט ב-1937 כשבית המשפט פסק פה-אחד שזכות ההצבעה ניתנת בידי המדינות שיכולות לקבוע את התנאים שלהן בכפוף לחוקה.
תיקון חוקתי שאסר על מס הגולגולת במערכות הבחירות עבר בשני בתי הקונגרס באוגוסט 1962 ונשלח למדינות לאשרור. הוא אושרר ב-23 בינואר 1964, והפך לתיקון ה-24 לחוקת ארצות הברית.
יחסים עם האינדיאנים.
בניית סכר הובילה להצפת 10,000 אייקרים אינדיאניים, ואילץ שש מאות אינדיאנים לעזוב את ביתם. קנדי התבקש בידי האיגוד האמריקאי לחירויות אזרחיות להתערב ולעצור את הסכר, אולם הוא סירב בדרישה לשליטה בשיטפונות. הוא הביע דאגה לאינדיאנים וביקש מסוכנויות ממשלתיות לסייע להם.
מדיניות החלל.
תוכנית אפולו החלה בתחילת 1960, במהלך תקופתו של אייזנהאואר, כהמשך לתוכנית מרקורי, כדי לשגר תחנת חלל, לטוס מסביב לירח ולנחות עליו. בעוד שנאס"א הייתה זו שתכננה את אפולו, המימון לתוכנית לקה בחסר בגלל גישתו של אייזנהאואר לטיסת בני אדם לחלל. כסנאטור, התנגד קנדי לתוכנית ורצה לבטל אותה.
עם הרכבת הממשל, שמר קנדי על יועצו המדעי של אייזנהאואר, שהתנגד להטסת בני אדם לחלל ופרסם דו"ח נגד תוכנית מרקורי. שבעה עשר מועמדים לראשות נאס"א סירבו לקנדי לפני שג'יימס וב, יועצו התקציבי של הנשיא לשעבר הארי טרומן, הסכים להתמנות לתפקיד. וב הצליח להשיג תמיכה מהקונגרס, מהנשיא ומהעם. קנדי שכנע את הקונגרס לתקן את חוק האווירונאוטיקה והחלל הלאומי כדי להעביר את האחריות לתפקיד לסגנו,
גם כיוון שג'ונסון פעל בסנאט להקמת נאס"א וידע רבות על תוכנית החלל, וגם כדי להעסיק אותו כדי למנוע ממנו לפעול נגדו.
בנאום מצב האומה שלו בינואר 1961, הציע קנדי שיתוף פעולה בינלאומי בחלל. חרושצ'וב סירב, כיוון שהסובייטים לא רצו לחשוף את מצב הטילים שלהם. בתחילת כהונתו, ניסה קנדי למנוע שליחת בני אדם לחלל, אולם נאלץ לוותר על כך בגלל ג'ונסון, שתמך בתוכנית בסנאט. יועציו של קנדי טענו שטיסה לירח תהיה יקרה מדי, והוא שקל לבטל את תוכנית אפולו בגלל עלותה.
אולם המצב השתנה במהירות ב-12 באפריל 1961, כשהקוסמונאוט הסובייטי יורי גגארין הפך לאדם הראשון שטס לחלל, וחיזק את החשש האמריקני מפני נחיתות טכנולוגית מול ברית המועצות. קנדי היה נחוש שארצות הברית תוביל במהלך המרוץ לחלל, בגלל אסטרטגיה ויוקרה. ב-20 באפריל, במזכר לג'ונסון, ביקש ממנו לבחון את תוכנית החלל ותוכניות שיוכלו לאפשר לנאס"א להדביק את הפער. לאחר התייעצות עם ורנר פון בראון, הגיב ג'ונסון כעבור שבוע, וטען שלא מבוצעת השקעה מספקת בנושא. הוא טען שעוד יש אפשרות שארצות הברית תוכל להיות הראשונה להנחית אדם על הירח. יועציו של קנדי לחצו עליו לתמוך בנחיתה על הירח, וב-25 במאי, בהודעה מיוחדת לקונגרס, הציג הנשיא קנדי את תמיכתו בתוכנית אפולו במהלך נאום מיוחד בפני שני בתי הקונגרס:
לאחר שהקונגרס אישר את המימון, החל וב בארגון מחדש של נאס"א, העלה את כוח האדם שלה ובנה עוד מרכזים: מרכז השיגור עבור משגר לווייני ענק מצפון-מערב לנמל החלל קייפ קנוורל, ומרכז לטיסות חלל מאוישות על שטח שנתרם בידי אוניברסיטת רייס ביוסטון, טקסס. קנדי נאם בחניכת המרכז ב-12 בספטמבר 1962, וקידם את התוכנית:
ב-21 בנובמבר 1962, בפגישת קבינט עם וב ועוד אישים מנאס"א, הסביר קנדי שהנחיתה על הירח חשובה לתדמית הבינלאומית של המדינה, ושההוצאה מוצדקת. ג'ונסון הבטיח לו שתוכנית החלל תהיה גם בעלת משמעות צבאית כבירה. העלות נמדדה בכ-40 מיליארד דולרים.
בספטמבר 1963, בנאום בפני האו"ם, תמך קנדי בשיתוף פעולה סובייטי-אמריקני בחלל והמליץ על משלחת משותפת לירח. חרושצ'וב סירב שוב, והסובייטים לא עסקו בשליחת אדם אל הירח עד 1964. ב-20 ביולי 1969, כמעט שש שנים לאחר מותו של קנדי, נחתה אפולו 11 עם בני האדם הראשונים על הירח.
מדיניות חוץ.
בתחומי חוץ, יזם קנדי כמה מאמצים דיפלומטיים וצבאיים באירופה, דרום-מזרח אסיה, אמריקה הלטינית ובעוד מקומות שהיו חשובים אסטרטגית במהלך המלחמה הקרה. קנדי העסיק מומחים מדור חדש ליחסי חוץ. חלקם היו ממכוני מחקר חשובים. קנדי התעניין במלחמה ובשלום בנעוריו. בנאום השבעתו לתפקיד, הביע את עמדתו בנוגע למלחמה הקרה: "הבה לא ננהל משא ומתן מפחד, אולם הבה לא נפחד לנהל משא ומתן".
קנדי תמך במדיניות תגובה גמישה, שנוהלה בידי מזכיר ההגנה רוברט מקנמארה, ונועדה להקטין את אפשרות המלחמה בגלל טעויות. ממשלו פתר בצורה דיפלומטית את משבר הטילים בקובה ונמנע מלהסלים את משבר ברלין השני. ב-1961 הקים קנדי את חיל השלום, הסוכנות לבקרה ולפירוק מנשק וסוכנות לברית כלכלית עם אמריקה הלטינית. ב-7 באוקטובר 1963 חתם על האמנה למניעת ניסויים גרעיניים באטמוספירה, בחלל החיצון, ותחת פני המים שאותה קיבלו גם ברית המועצות והממלכה המאוחדת.
רבים שיבחו את קנדי על כך שלא היה נוקשה כמו דווייט אייזנהאואר מבחינת מדיניות חוץ, קיבל את הגיוון העולמי ושיפר את מעמדה של ארצות הברית בקרב העולם השלישי.
חיל השלום.
באחת מפעולותיו הראשונות כנשיא, ביקש קנדי מהקונגרס להקים את חיל השלום. גיסו, סרג'נט שרייבר, היה האחראי הראשון לפרויקט. באמצעות התוכנית התנדבו אמריקנים לסייע לאומות הלא מפותחות בתחומי החינוך, חקלאות, בריאות ובנייה. הארגון צמח ל-5,000 חברים במרץ 1963 ול-10,000 כעבור שנה. מאז 1961 הצטרפו אליו כ-200,000 אזרחים ששירתו ב-139 מדינות.
ברית המועצות.
קנדי שירת כנשיא בשיאה של המלחמה הקרה. הייתה זו יריבות אידאולוגית ופוליטית, שהשפיעה על כל צעד שעשתה ארצות הברית בתחומי מדיניות החוץ, ושקנדי נאלץ להקדיש להתמודדות עמה חלק ניכר מזמנו. הנשיא אייזנהאואר אימץ את גישת "המבט החדש" שהדגישה את השימוש בנשק גרעיני כדי להרתיע את ברית המועצות. אייזנהאואר האמין שהמדיניות תהיה אפקטיבית וגם זולה יחסית לאופציות אחרות. מתוך חשש ממלחמה גרעינית עולמית, העדיף קנדי את "התגובה הגמישה". הוא התמקד ביכולת צבא הקבע להשיג מטרות מוגבלות. כחלק מהמדיניות, הרחיב קנדי את הכוחות המיוחדים של ארצות הברית, יחידות העילית שיכלו להילחם בעימותים רבים. קנדי קיווה שתגובה גמישה תאפשר לארצות הברית לעצור תוקפנות סובייטית ללא מלחמה.
ב-29 בנובמבר 1961, הכריזו גורמים אמריקניים שסוכנות הטלגרף הרוסית קיבלה גרסה ערוכה של ריאיון שהעניק קנדי לכתב מהעיתון איזבסטיה. האמריקנים טענו שהושמטו מהריאיון האשמותיו של קנדי בדבר הפרת סיכומי ועידת יאלטה וועידת פוטסדאם, וגם את סירובם להשעות ניסויים גרעיניים וטענתו של קנדי שחלוקת ברלין נבעה מסירוב הסובייטים להסכים לאיחוד גרמניה. לאחר שיחת הבהרה, פרסם הכתב את הטקסט המלא, וזכה להערכתו של קנדי.
בינואר 1961 הכריז מנהיג ברית המועצות ניקיטה חרושצ'וב על תמיכתו במלחמות לשחרור לאומית. קנדי החשיב זאת כאיום על העולם החופשי. ב-15 בפברואר 1961, ביקש קנדי מהסובייטים להימנע מלהכשיל את ניסיון האו"ם לפתור את משבר קונגו. חרושצ'וב הציע לתקן את מגילת האומות המאוחדות ולהחליף את המזכ"ל בוועידה של שלושה חברים. ב-25 בספטמבר 1961, נאם קנדי בפני העצרת הכללית של האומות המאוחדות והתחייב להטיל וטו על התוכנית. ב-27 בפברואר 1961, הציע קנדי במכתב לחרושצ'וב פגישה בוועידה בקיץ. חרושצ'וב הסכים להיפגש בווינה, בירת אוסטריה. הפגישה נפגעה בשל הפלישה למפרץ החזירים, אולם חרושצ'וב הטיל את האחריות לפלישה על הפקידים של קנדי ולא עליו באופן אישי.
שני המנהיגים הבינו היטב שהנושא החשוב ביותר בוועידה יהיה גורלה של ברלין, שחולקה לשתיים עם תחילת המלחמה. ברלין המערבית הייתה מובלעת בגרמניה המזרחית התומכת בסובייטים, אולם זכתה לתמיכה מהאמריקנים והמערב. הסובייטים רצו לאחד את ברלין בשליטתם, בעיקר בגלל מספר הגרמנים המזרחיים שברחו אל מערב ברלין.
בדרכו לוועידה, חנה קנדי בפריז ונפגש עם שארל דה גול, שייעץ לו להתעלם מסגנונו הבוטה של חרושצ'וב. הנשיא הצרפתי חשש מהשפעתה של ארצות הברית על אירופה. בכל זאת התרשם דה גול מהנשיא הצעיר. קנדי סיכם את תקופתו בפריז בטענה שהיה "האיש שליווה את ג'קי קנדי לפריז".