הסם מורפין בודד לראשונה בשנת 1805, ואילו המזרק ההיפודרמי הומצא לראשונה בשנות ה-50 של המאה ה-19. התפתחות זו השפיעה על מלחמת האזרחים האמריקאית, בה חיילים אשר נפצעו טופלו במורפין. הדבר הוביל למגפה של התמכרות למורפין בקרב חיילים משוחררים מן המלחמה. בנוסף לכך עד לשנת 1912, הרואין נמכר בארה״ב בבתי מרחקת כתרופה שאינה דורשת מרשם רופא (מה שמכונה בארה״ב תרופות הנמכרות מעבר לדלפק). רופאים אף היו רושמים הרואין לטיפול בתינוקות, לטיפול בברונכיטיס, נדודי שינה, היסטריה, כאבי מחזור והפרעות נפוצות נוספות, מה שגם גרם להתמכרות נפוצה לאופיאטים כבר במאה ה-19. לא הייתה הבנה בקרב העם האמריקאי על ההשפעות ארוכות הטווח של השימוש בסמים, עד לסוף המאה ה-19.
המאה ה-20.
חוקים מדינתיים הופיעו בחלק ממדינות ארצות הברית הופיעו כבר בשנת 1860, אולם החוק הפדרלי הראשון בארצות הברית שהגביל הפצה ושימוש בסמים מסוימים היה חוק האריסון למיסוי סמים בשנת 1914.
בשנת 1919, נחקק בארצות הברית התיקון ה-18 לחוקה, אשר אסר על מכירה, ייצור, והובלה של אלכוהול, פרט לשימוש דתי או רפואי. בשנת 1920, נחקק בארצות הברית חוק האיסור הלאומי (חוק וולסטד), שהעניק הוראות אופרטיביות לתיקון ה-18. במלחמת העולם הראשונה, חיילים רבים טופלו במורפין, וכתוצאה מכך הפכו למכורים. הבולשת הפדרלית לסמים הוקמה תחת מחלקת האוצר של ארצות הברית בחוק שנחקק ב-14 ביוני 1930. בשנת 1933, בוטל בארצות הברית האיסור הפדרלי על אלכוהול על ידי חקיקת התיקון ה-21. בשנת 1935, הנשיא רוזוולט תמך באימוץ חקיקה כנגד סמים בארה״ב. כותרת בעיתון הניו יורק טיימס על הידיעה הייתה ״רוזוולט מבקש עזרה במלחמה בסמים״ (Roosevelt Asks Narcotic War Aid).
בשנת 1937, נחקק בארצות הברית חוק המס על הקנאביס. ישנם חוקרים הטוענים כי המטרה הייתה להרוס את תעשיית הקנבוס, במידה רבה כמאמץ של אנשי העסקים אנדרו מלון, רנדולף הרסט, ומשפחת דו פונט. עם המצאת המכונה להפרדת סיבי גבעולים, קנבוס הפך תחליף זול מאוד לנייר שהיה בשימוש תעשיית העיתונות. הרסט הרגיש מאוים על ידי מקור הנייר החדש, מכיוון שהיו לו אחזקות עץ נרחבות. אנדרו מלון, מזכיר האוצר של ארצות הברית ואחד האנשים העשירים בארה״ב באותם ימים, השקיע ממון רב בבד המיוצר מסיבים הסינתטיים החדשים של דופונט, ניילון, שהצלחתו תלויה בהחלפת המשאב המסורתי לייצור סיבים אז, קנבוס. מנגד, יש המטילים ספק בטענה זו, היות שלשימוש בקנבוס היו ממילא חסרונות אל מול ניילון, בהיותו דורש עבודה רבה, ולא התאים בצורה אידיאלית לשימוש במכונות התעשייתיות לייצור בדים.
בשנת 1970, העביר הקונגרס את החוק המקיף למלחמה בסמים של 1970 (Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act of 1970; ), אשר סיווג חומרים אסורים על בסיס שימוש רפואי וכן בהתאם לפוטנציאל ההתמכרות שלהם. בשנת 1971, שני חברי קונגרס פרסמו דו"ח חמור על מגפת הרואין המתרחבת בקרב אנשי צבא אמריקנים המשרתים בווייטנאם; 10%-15% מאנשי הצבא היו מכורים להרואין, והנשיא ניקסון הכריז ששימוש בסמים הוא "אויב הציבור מספר אחד". עם זאת, ולמרות הרטוריקה, בפועלניקסון וממשלו יישמו את המשכה של המדיניות הממשלתית משנת 1914. ג׳ון אהרליכמן (John Ehrlichman), שהיה יועצו של ניקסון, אמר על המדיניות של הנשיא: ״לקמפיין של ניקסון ב-1968, ולמדיניות שלו כנשיא, היו שני אויבים: השמאל הפציפיסטי ואנשים שחורים. אתה מבין מה אני אומר? ידענו שאנחנו לא יכולים להפליל את היותו של אדם נגד המלחמה או היותו שחור. אולם על ידי יצירת זיקה בציבור בין היפים למריחואנה, או בין שחורים להירואין, ולהפליל את שני הסמים הללו במידה רבה, יכולנו לשבש את הקהילות הללו. יכולנו לעצור את המנהיגים שלהם, לפשוט על ביתם, לפזר את הפגישות שלהם, ולהפוך אותם לנבלים מדי ערב בחדשות. האם ידענו שאנחנו משקרים לגבי הסמים? ודאי שידענו״.בשנת 1973, המנהל לאכיפת הסמים (DEA) נוצר והחליף את הלשכה לסמים מסוכנים (ה-BNDD). ממשל ניקסון אף ביטל את גזר הדין המינימלי המחייב שהיה בחוק אז, 2-10 שנים, בגין כמות מסוימת של מריחואנה, והחל בדרישה פדרלית ליישום תוכניות גמילה וטיפול בסמים. הפסיכיאטר רוברט דופונט, אשר ייעץ לממשל ניקסון בנושא, אמר כי יהיה יותר מדויק לומר כי בפועל ניקסון סיים את המחלחמה בסמים, מאשר החל בה.
כהונתו של הנשיא רייגן הביאה להרחבה במלחמה במניעה של שימוש בסמים והפללת התחום. בכהונתו הראשונה, רייגן חתם על ה-Comprehensive Crime Control Act of 1984, אשר הרחיבה את העונשים על החזקת מריחואנה, קבעה עונשי מינימום, ויצרה מנגנוני חילוט. משנת 1980 ועד 1984, התקציב השנתי לאכיפת האיסור על סמים של ה-FBI, עלה מ-8 מיליון דולרים ל-95 מיליון דולרים. סגן הנשיא, ג'ורג בוש האב, ועוזריו, החלו פועלים למעורבותם של צבא ארצות הברית וה-CIA במאמצי המלחמה בסמים.
המשרד הלאומי למדיניות הסמים (The Office of National Drug Control Policy), אשר הוקם מתוקף חוק המנהיגות הלאומית בנושא סמים מ-1988 (National Narcotics Leadership Act of 1988) הורה על יצירת קמפיין תקשורתי המיועד לנוער. ראש המשרד הלאומי למדיניות הסמים כונה ״צאר הסמים״ על ידי הסנאטור אז, ג׳ו ביידן. המשרד הועלה לדרגת שייכות לקבינט על ידי הנשיא ביל קלינטון בשנת 1993.
המאה ה-21.
פאנל בינלאומי של מומחים ממדינות שונות בשם ״הוועדה הבינלאומית למדיניות בנושא סמים״ (Global Commission on Drug Policy; ) פרסם דו״ח ביוני 2011, ובו נטען כי המלחמה העולמית בסמים למעשה נכשלה. בנוסף לכך, ראש המערך הרפואי בצבא ארה״ב, רג׳ינה בנג׳מין (), פרסמה באותה זמן מסמך דומה, בשם ״אסטרטגיית המניעה הלאומית״.
במאי 2012, עדכן הממשל בארה״ב את מדיניותו ביחס למלחמה בסמים. יו״ר הוועדה הבינלאומית למדיניות בנושא סמים, פרסם הצהרה לפיה מדובר במדיניות שונה מזאת של ״המלחמה בסמים״:
המדינות החברות בוועדה הבינלאומית למדיניות בנושא סמים, הכריזו כי גישתם תהיה מבוססת על אכיפה אפקטיבית והגבלת היצע הסמים, בשילוב מאמצים להפחתת הביקוש ויצירת אפיקי גמילה, כך שאנשים יוכלו לחיות חופשיים מהתמכרויות.
במרץ 2016, הוועדה הבינלאומית לחומרים נרקוטיים () הצהיר כי האמנות הבינלאומיות בנושא אכיפת סמים לא מאפשרות לנהל ״מלחמה בסמים״.
ב-2018, הנשיא טראמפ ניסה להחמיר את החקיקה הקיימת ולקדם עונש מוות לסוחרי סמים.
מדיניות הפנים של ארצות הברית.
מעצרים וכליאה.
לדברי ארגון משמר זכויות האדם, המלחמה בסמים גרמה לעליה במספר המעצרים ובאופן מכוון ולא מידתי בעיקר כלפי אפרו-אמריקאים.
מצב הכליאה הנוכחי בארצות הברית כתוצאה מהמלחמה בסמים הגיע בכמה שלבים. עד שנת 1971, שלבים שונים בחוקים נגד סמים יושמו במשך יותר מ-50 שנה, עם עלייה קטנה מאוד של אסירים על כל 100,000 אזרחים. במהלך 9 השנים הראשונות לאחר שהנשיא ניקסון טבע את הביטוי "המלחמה בסמים", הנתונים הסטטיסטיים הראו על עלייה קלה בלבד במספר הכולל של הכלואים.
אחרי 1980, המצב החל להשתנות. בשנת 1980, בעוד שמספר המעצרים על כל הפשעים עלו ב-28%, מספר המעצרים בגין עבירות סמים עלה ב-126%. משרד המשפטים האמריקאי, שדיווח על ההשפעות של פעולות המדינה, הצהיר כי, משנת 1990 ועד לשנת 2000, "מספר גדל והולך של עבירות סמים היווה 27% מכלל הגידול במספר האסירים השחורים, 7% מכלל הגידול במספר האסירים ההיספנים, ו-15% מהגידול במספר האסירים הלבנים." בנוסף למעצרים או כליאות, ארצות הברית מגרשת רבים שאינם אזרחים, שהורשעו בעבירות סמים.
בשנת 1994, New England Journal of Medicine דיווח שכמיליון אמריקאים נעצרים בכל שנה כתוצאה מ-"המלחמה בסמים".
בשנת 2008, הוושינגטון פוסט דיווח שכ-1.5 מיליון אמריקאים נעצרים בכל שנה בגין עבירות סמים, חצי מיליון נכנסים לכלא. בנוסף, אחד מכל חמישה אמריקאים שחורים ריצה תקופת מאסר בשל חוקי הסמים.
המדיניות הפדרלית והמדינתית בארצות הברית מטילה גם עיצומים נוספים על מי שהורשע בעבירות סמים, כגון שלילת מוצרים ציבוריים או רישיונות, שאינם חלים על מי שהורשע בסוגים אחרים של פשע.
פערים בין גזרי דין.
בשנת 1986, הקונגרס האמריקאי העביר חוקים שיצרו פער של 1 ל-100 בחומרת גזרי הדין על החזקה או סחר בקראק בהשוואה לעונשים על סחר באבקת קוקאין. החוק ספג ביקורת נרחבת על היותו מפלה מיעוטים, בעיקר שחורים, שהיו נוטים יותר להשתמש בקראק מאשר באבקת קוקאין. אנשים שהורשעו בבית משפט הפדרלי על החזקת 5 גרם של קראק קיבלו עונש חובה מינימלי של 5 שנים בכלא פדרלי. מצד שני, החזקת 500 גרם של אבקת קוקאין נשאה את אותו העונש. בשנת 2010, "חוק הענישה ההוגנת" חתך את פער גזרי הדין ל-1 על 18.
לדברי ארגון משמר זכויות האדם, סטטיסטיקות הפשע בארצות הברית מראות כי בשנת 1999, אפרו-אמריקאים נמצאים בסיכון הרבה יותר גבוה להיעצר על עבירות סמים, בהשוואה למי שאינם מיעוטים, והם גם מקבלים עונשים וגזרי דין הרבה יותר נוקשים.
סטטיסטיקה משנת 1998 מראה כי ישנה אפליה גזענית רחבה בארצות הברית במעצרים, העמדה לדין, גזרי דין, ומוות. משתמשי סמים אפרו-אמריקאים מהווים 35% ממעצרי הסמים, 55% מההרשעות, ו-74% מהאנשים שנשלחים למאסר על עבירות החזקת סמים. אפרו-אמריקאים נשלחים לכלא מדינתי בגין עבירות סמים פי 13 יותר מאשר בני גזעים אחרים, אף על פי שהם רק כ-13% מכלל המשתמשים בסמים.
המלחמה בסמים במדינת ישראל.