עם התפטרות אהוד ברק מראשות הממשלה והתקרבות הבחירות המיוחדות לראשות הממשלה שנערכו בתחילת 2001, עלתה יוזמה בקרב אוהדי פרס להריץ אותו לראשות הממשלה, וקמו תנועות כמו "תנו לפרס לנצח". בתחילה דובר על כך שפרס יחליף את ברק כמועמד מפלגת העבודה. אך כאשר התברר שהדבר לא מציאותי, עלתה יוזמה שמרצ תציג את פרס כמועמדה, זאת על פי חוק הבחירה הישירה שקבע כי רק סיעה, שלה לפחות 10 חברי כנסת, או קבוצת סיעות כזו, הייתה יכולה להציג מועמד לראשות הממשלה. אולם רוב אנשי מנהיגות המפלגה, בראשות יוסי שריד התנגדו להצעה, והיא נפלה בדיון בהנהלת המפלגה.
אחרי ניצחון אריאל שרון, בבחירות ופרישתו של ברק מהפוליטיקה, הפך פרס, מתוקף בכירותו, לראש המפלגה בפועל. פרס הוביל את כניסת המפלגה לממשלתו של שרון, שהוקמה בשיאה של האינתיפאדה השנייה, כשגל של פיגועי טרור פגע בערי ישראל. הוא התמנה לסגן ראש הממשלה ושר החוץ. בישיבת הממשלה ב-29 במרץ 2002, שבה הוחלט על היציאה למבצע חומת מגן, נמנעו השרים פרס ומתן וילנאי בהצבעה.
ב-2 בנובמבר 2002 פרשה מפלגת העבודה מהקואליציה, ופרס התפטר מתפקידיו כסגן ראש הממשלה ושר החוץ.
אחרי תבוסת מפלגת העבודה בבחירות לכנסת השש עשרה ב-2003 (שבהן שובץ במקום השלישי ברשימה), והתפטרותו של עמרם מצנע מראשות המפלגה, מונה פרס שוב ליו"ר הזמני של המפלגה, עד לעריכת בחירות בקרב מתפקדי המפלגה. עם התערערות ממשלת שרון השנייה, עקב התנגדות הימין לתוכנית ההתנתקות, הוביל פרס את מפלגתו בתחילת 2005 להצטרפות לממשלת שרון, על מנת להבטיח את ביצוע ההתנתקות. בתחילה דרש להיות ממלא מקום ראש הממשלה, אולם מכיוון שהתפקיד כבר היה תפוס על ידי אהוד אולמרט, נוצר עבורו תואר המשנה לראש הממשלה, ללא סמכויות המוגדרות בחוק.
בבחירות המקדימות למשרת יושב ראש המפלגה, שנערכו ב-9 בנובמבר 2005, הוביל פרס בסקרים שקדמו לבחירות בשיעור ניכר, אך משנספרו הקולות, התברר כי זכה רק ל-40% מן הקולות, בעוד שיריבו עמיר פרץ זכה ל-42% מן הקולות והוכרז כמנצח. לאחר היבחרו, הורה פרץ לשרי מפלגת העבודה, בהם פרס, להתפטר מהממשלה וב-23 בנובמבר נכנסה התפטרותו של פרס לתוקף.
לקראת הבחירות לכנסת השבע עשרה ולאחר הפסדו לעמיר פרץ, הודיע פרס רשמית ב-30 בנובמבר 2005, על פרישתו ממפלגת העבודה ותמיכתו במפלגת קדימה, בראשות שרון. ב-15 בינואר 2006 התפטר מהכנסת, ככל הנראה, בשל רצונו להתמנות לשר בממשלת קדימה לאחר הבחירות, מה שהיה נמנע ממנו אילו היה ממשיך לכהן כחבר הכנסת מטעם סיעת העבודה עד לבחירות. הוא הוצב במקום השני ברשימת קדימה לכנסת, אחרי אהוד אולמרט שהחליף את שרון.
לאחר הבחירות, והקמת ממשלת אולמרט, מונה פרס לתפקיד המשנה לראש הממשלה, וכן לשר הממונה על פיתוח הנגב והגליל ועל הפיתוח הכלכלי האזורי, שהוקם עבורו.
נשיאות המדינה ושנותיו האחרונות (2007-2016).
ב-30 במאי 2007 הודיע פרס כי יתמודד על תפקיד נשיא המדינה בשנית בבחירות לנשיאות שהיו עתידות להיערך ב-13 ביוני. במקביל, הודיעה מפלגת קדימה, ובראשה ראש הממשלה אהוד אולמרט, רשמית כי תתמוך בו. בסיבוב הראשון בבחירות זכה ל-58 קולות חברי הכנסת, ביתרון ניכר על פני יריביו חברי הכנסת ראובן ריבלין וקולט אביטל. בעקבות זאת פרשו אלה מן המרוץ, ופרס נבחר לנשיא המדינה בסבב בחירות שבו היה מועמד יחיד. בניצחונו בהתמודדות הצליח פרס לסדוק את תדמיתו עד אז, כ"איש שלא ידע לנצח".
בכך סיים פרס כהונה כמעט רצופה של 48 שנים כחבר הכנסת, החל בכנסת הרביעית בשנת 1959, בתקופת ממשלת בן-גוריון השנייה ועד לשנת 2007, במהלך כהונת הכנסת ה-17 וממשלתו של אולמרט (הרצף הופסק בתחילת 2006, אז התפטר פרס מהכנסת וחזר אליה כעבור כשלושה חודשים). זו תקופת הכהונה הארוכה ביותר לחבר הכנסת בישראל. כמו כן כיהן פרס כשר ב-12 ממשלות שונות (שתיים בראשותו). כמו כן, פרס היה לאדם היחיד בתולדות מדינת ישראל שכיהן גם כראש הממשלה וגם כנשיא המדינה.
ב-15 ביולי 2007 הושבע שמעון פרס לתפקיד נשיא המדינה, לאחר שסמכות הנשיאות עברה מיו"ר הכנסת דליה איציק לידי פרס. בנאומו אמר:
פרס שימש נשיא המדינה בעת חגיגות השישים למדינת ישראל, שנערכו בהדר רב ביום העצמאות בשנת 2008. רבים מן האורחים החשובים שהגיעו לחגיגות, השתתפו אף ב"ועידת נשיא המדינה 2008 – פונים אל המחר", שאליה הזמין פרס מדענים והוגים, זוכי פרס נובל, דמויות מפתח ובעלי תפקידים בהווה ובעבר מרחבי העולם, ובראשם נשיא ארצות הברית ג'ורג' ווקר בוש. הוועידה נפתחה בבנייני האומה בירושלים ב-13 במאי 2008, ובמסגרתה עסקו המתכנסים באתגרים העתידיים העומדים בפני האנושות ובפני מדינת ישראל. בשנים הבאות הפך פרס את הוועידה לאירוע שנתי.
ב-22 בספטמבר 2008, בעקבות ניצחונה של ציפי לבני בבחירות הפנימיות בקדימה, והתפטרות אהוד אולמרט מראשות הממשלה, הטיל פרס על לבני את הליך הרכבת הממשלה, לאחר שהתייעץ עם סיעות הכנסת, וזאת על אף שרק 38 ח"כים מסיעות קדימה, הגמלאים ומרצ הודיעו כי יתמכו בלבני לתפקיד ראש הממשלה. לאחר שלבני הודיעה כי אין ביכולתה להקים קואליציה, נועץ שוב עם נציגי הסיעות, ובפתיחת מושב החורף של הכנסת, ב-27 באוקטובר 2008, נשא נאום, ובו מסר כי הודיע ליושבת ראש הכנסת דליה איציק על עמדתו כי אין אפשרות להקים ממשלה בהרכבה הנוכחי של הכנסת, עמדה שפירושה הקדמת הבחירות לכנסת ה-18.
ב-24 בספטמבר 2008 נשא פרס נאום בעצרת האומות המאוחדות, שבו השיב לנאום עם נימות אנטישמיות של נשיא איראן מחמוד אחמדינז'אד שטען כי בריונים ציונים שולטים בעולם. בנאומו טען כי אחמדינז'אד הוא בושה לאנושות ולתרבות האיראנית, וקרא למשא ומתן לשלום בין ישראל לסוריה, תוך שהוא מביע חזון שבו המזרח התיכון הוא מעצמה כלכלית ובו "שטחי הגבול יכולים להפוך לשטחים כלכליים שיאפשרו תנועה חופשית של אנשים, סחורות ורעיונות. הם יכולים לעודד תיירות ולבנות חממות היי-טק".
לאחר הבחירות לכנסת ה-18 הטיל פרס את תפקיד הרכבת הממשלה על בנימין נתניהו, לאחר שרוב חברי הכנסת תמכו בו.
בדצמבר 2008 החל פרס בצילום סדרת טלוויזיה בערוץ הראשון, שבה דן, עם פאנל של אורחים, בנושאים שונים העומדים על הפרק בציבוריות הישראלית. הסדרה "סיעור מוחות בבית הנשיא", צולמה באולפן מיוחד שהוקם בבית הנשיא, ופרס היה מעורב בכל ההחלטות שנגעו לצילומה ולתכניה. הפרק הראשון, שעסק ביחסי יהודים-ערבים, היה אמור להיות משודר בסמוך לצילומו, בסוף 2008, אך פתיחת מבצע עופרת יצוקה הביאה לדחיית השידור, והקרנת הסדרה החלה רק בחודש אפריל 2009.
ב-13 ביוני 2012 העניק נשיא ארצות הברית ברק אובמה לפרס את מדליית החירות הנשיאותית, אחד משני העיטורים האזרחיים הגבוהים ביותר בארצות הברית. בכך היה פרס לישראלי השני, אחרי נתן שרנסקי, שזכה בעיטור זה.
ב-2 בפברואר 2013 הטיל על חבר הכנסת בנימין נתניהו את הרכבת הממשלה על-פי , בהתאם להמלצות נציגי הסיעות השונות לאחר היוודע תוצאות הבחירות לכנסת ה-19. שלושה ימים אחר כך, פתח פרס את הישיבה הראשונה של הכנסת ה-19.
ב-24 בינואר 2014 קיבל את "אות רוח דאבוס" על ידי מייסד הפורום הכלכלי העולמי בדאבוס קלאוס שוואב, על תרומתו לפורום.
ביולי 2014 סיים את כהונתו כנשיא והוחלף על ידי ראובן ריבלין.
לאחר הנשיאות (2014-2016).
עם תום כהונתו כנשיא, שב פרס לעמוד בראש מרכז פרס לשלום. בנו, חמי פרס, הקים ביולי 2014 חברה בשם "פרס ויועצים בע"מ", שבה מועסקים אחדים ממקורביו של פרס. שמעון פרס פעל בחברה בהתנדבות, ומרבית רווחיה של החברה מועברים כתרומה למרכז פרס לשלום או ליעדים פילנתרופיים אחרים. במסגרת זו החל שמעון פרס לפעול, באפריל 2015, בשירות בנק הפועלים, תמורת כ-30,000 דולרים לחודש. בעקבות ביקורת ציבורית ביטל פרס התקשרות זו. כעבור ימים אחדים נודע על התקשרות דומה בין פרס לבין חברת "טבע", לה העניק ייעוץ תמורת 10,000 דולר בחודש.
בשנים אלו עיקר עיסוקיו נגעו לתחומי הטכנולוגיה והחדשנות ולא לתחומים פוליטיים. חריגה מכך הייתה הודעתו לקראת בחירות 2015 על תמיכתו במפלגת המחנה הציוני ובמועמדותו של יצחק הרצוג לראשות הממשלה.
מותו והלווייתו (2016).
בינואר 2016 לקה פרס בהתקף לב קל. ב-13 בספטמבר 2016 לקה בשבץ מוחי והובהל למרכז הרפואי שיבא, שם הוחלט להרדימו ולהנשימו. הוא נפטר שבועיים אחר כך, ביום רביעי כ"ה אלול תשע"ו, 28 בספטמבר 2016, לפנות בוקר.
נשיא ארצות הברית ברק אובמה הורה להוריד את דגלי ארצות הברית לחצי התורן כאות אבל על מותו של פרס. היה זה צעד חריג שבוצע באותה עת בפעם השביעית בהיסטוריה האמריקנית עבור אישיות זרה.
יום לאחר מותו, ב-29 בספטמבר 2016, הוצב ארונו בכנסת. הלווייתו התקיימה בבוקר יום שישי, כ"ז אלול 30 בספטמבר 2016, בהשתתפות מנהיגים רבים מהעולם. פרס נקבר בחלקת גדולי האומה, בין קבריהם של יצחק רבין ויצחק שמיר ורעיותיהם.
תדמית, חזון ומורשת.