בתקופת שהותו בבולוניה התוודע מוצרט למלחין הצ'כי יוזף מיסליבצ'ק והתיידד עמו. מיסליבצ'ק גילה סימני מחלה, שלאופולד מוצרט זיהה כעגבת בשלב השלישי, ופקד על בנו לנתק כל קשר עם המלחין, אך סבלו של מיסליבצ'ק נגע ללבו של וולפגנג, שנטה להאמין להסבריו הצולעים של ידידו החולה לעיוות שפגע בפניו. ממכתביו עולה דאגה והתחשבות, שהוא לא גילה כלפי שום אדם אחר שלא מבני משפחתו.
את חמש השנים הבאות עשה מוצרט בזלצבורג ועבד בה יחד עם אביו בחצר הארכיבישוף. העבודה נתפסה בעיניו כחדגונית ומשעממת, עם זאת, הייתה זו תקופה פורייה מבחינת ההלחנה בכל הז'אנרים. בתקופה זו יצא מוצרט למסעות שונים ברחבי אירופה. באחד ממסעותיו למינכן ב-1775, לשם כתיבת האופרה שלו La finta giardiniera (נערת הגן המתחזה), כתב מוצרט את הסונאטה לפסנתר מס' 6. למסעו האחרון יצא מוצרט בן ה-21 ב-23 בספטמבר 1777, כשהוא מלווה באמו. מסע זה כלל ביקור במינכן, במנהיים ובפריז, אך בניגוד להצלחות הכבירות אותן ידע מוצרט במסעותיו הקודמים, מסע זה היה אפוף עגמומיות ומלא אכזבות. במנהיים קיווה מוצרט להשיג משרה בחצרו של הנסיך הבוחר, אך אחרי המתנה של מספר חודשים נכזבה תקוותו. בעת שהותו שם התאהב בזמרת המחוננת אלואיזיה ובר, שהשיבה לו אהבה בתחילה אך דחתה אותו בסופו של דבר. התנגדותו של האב ליאופולד לקשר זה הביאה לשורה של אי הבנות ומתחים בין האב לבנו. שהות של מספר חודשים בפריז לא הביאה אף היא לתוצאות הרצויות. בעודם בפריז, נפלה אמו של מוצרט למשכב, וכעבור זמן קצר נפטרה. מיואש ומאוכזב עזב מוצרט את פריז מתוך כוונה שלא לשוב אליה.
מוצרט בווינה.
בשנת 1781 חזר מוצרט לבקר בווינה, הפעם בלוויית מעסיקו, הארכיבישוף הנסיך של זלצבורג. אופיו הנוקשה של הארכיבישוף לא נעם למוצרט, וזמן קצר לאחר הגעתם לווינה נפרדו דרכיהם, כפי שתיאר זאת מוצרט עצמו: הוא שוחרר ממשרתו "בבעיטה באחוריו". בשובו לווינה עורר מוצרט התעניינות בקרב אצילי העיר, שגרמה לו לבסוף להחליט להשתקע בווינה ולפתח קריירה מוזיקלית עצמאית.
למזלו של מוצרט, הוא הגיע לווינה בתקופה של סובלנות ופתיחות חדשה. הקיסר החדש מ-1780, יוזף השני, הסיר מגבלות ופתח הזדמנויות חדשות לתרבות ולחברה. מוצרט הבין שהוא באופנה ואם ימהר יוכל לעשות סדרת קונצרטים למנויים. ואכן הוא חיבר במהרה שישה קונצ'רטי לפסנתר ומכר כרטיסים לתלמידיו ולבני אצולה. במהרה הוא קנה לו שם ונהיה פופולרי ביותר. מוצרט כבש את לבה של וינה כמלחין עצמאי ונודע, כמורה וכמבצע.
ב-4 באוגוסט 1782 נשא מוצרט לאישה את קונסטנצה ובר (1842-1762), דודניתו של המלחין הגרמני קרל פון ובר, בניגוד לעצת אביו שסלד מהנישואים. קונסטנצה ומוצרט הביאו לעולם שישה ילדים, אך רק שניים מתוכם הגיעו לבגרות - קרל תומאס ופרנץ קסאוור וולפגנג. ילדיו של מוצרט לא נישאו מעולם ולא הביאו צאצאים, ובכך שמו קץ לשושלת מוצרט קצרת הימים.
שנת 1782 הייתה שנה מבשרת טובות למוצרט ומשפחתו. האופרות שהלחין זכו להצלחה כבירה, והוא החל להופיע כמנצח וכפסנתרן בסדרת הקונצ'רטי לפסנתר שהלחין. השנים 1782–1785 היו המאושרות בחייו. על פי אומדן, מוצרט הרוויח סכום ששווה היום ליותר מ-155,000 אירו בשנה.
בשנים 1782–1783 התוודע מוצרט לעבודותיהם של מלחיני הבארוק הגדולים באך וגאורג פרידריך הנדל. ליוצרים אלו התוודע המלחין בעזרתו של הברון גוטפריד ואן סוויטן (Gottfried van Swieten), שאפשר למוצרט ללמוד ולנתח את ספריית התווים הגדולה שהייתה ברשותו. המפגש של מוצרט עם יצירות הבארוק הביא לכתיבתן של מספר יצירות בהן חיקה את הסגנון הישן, סגנון שמאוחר יותר השתלב ביצירותיו ובשפתו המוזיקלית, כפי שניתן לראות במעברים הפוגאלים בסימפוניה מס' 41, באופרה חליל הקסם וברקוויאם.
בשנת 1783 נסע מוצרט בחברת אשתו לביקור אצל אביו בזלצבורג, במטרה ליישר את ההדורים לאחר נתק שנמשך מיום חתונתו של מוצרט. הביקור לא עלה יפה ואביו של מוצרט התכחש לאשתו הצעירה. על אף כישלון הביקור, הוא ייזכר תמיד כשלב שבו כתב מוצרט את אחת מיצירותיו הליטורגיות הגדולות ביותר: המיסה בדו מינור (שלא נשלמה), אשר עלתה בהשמעת בכורה בזלצבורג לקראת סוף ביקורו שם.
במהלך שנותיו הראשונות בווינה פגש מוצרט במלחין יוזף היידן ועד מהרה קשר איתו קשרי ידידות. שני המלחינים חלקו חיבה משותפת לרביעיות מיתרים, ואף ניגנו יחדיו ברביעייה שכזו בעת ביקוריו של היידן בווינה. שש רביעיות המיתרים של מוצרט מהשנים 1782–1785, אשר הוקדשו להיידן, נחשבות כיום כתשובה מוזיקלית אותה חיבר המלחין בעקבות פרסום סדרת הרביעיות אופ. 33 של היידן בשנת 1781. תוך זמן קצר מתחילת החברות הפך היידן למעריץ נלהב של מוצרט, וכאשר סיים להאזין בפעם הראשונה לשלוש הרביעיות האחרונות שחיבר מוצרט פנה אל אביו במילים: "כאדם ישר ונוכח האל, הריני להודיעך כי בנך הוא המלחין הגדול ביותר הידוע לי, הן בהכרות אישית והן משמועה. הוא ניחן בטעם מעודן ויתר על כן, הבנה עמוקה מאין כמוה בתורת ההלחנה".
בתחילת שנות השמונים של המאה ה-18 הלחין וביצע מוצרט מספר רב של יצירות, אשר סיפקו לו הכנסה נאה. החל בשנת 1785 חלה ירידה משמעותית בתפוקת היצירות של המלחין, עם ירידת קרנו בווינה וההידרדרות במצבו הכלכלי.
בבגרותו הושפע מוצרט מרעיונות תנועת ההשכלה, והוא הצטרף לתנועת הבונים החופשיים בשנת 1784. רעיונותיהם של הבונים החופשיים וערכי המוסר שלהם קיבלו ביטוי ברור באופרה האחרונה שכתב - "חליל הקסם", שאותה חיבר כדי לסייע לידיד ותיק שהתיאטרון שברשותו היה שרוי בקשיים. על אף הצלחתה של האופרה, מוצרט עצמו לא ראה ממנה פרוטה.
לקראת סוף שנות השמונים החלו פוקדים את מוצרט קשיים כלכליים אשר לוו בבעיות בריאותיות שונות. על יצירות המופת אותן הלחין בתקופה זו הוא זכה לגמול לא מספק, וחי ברמת חיים שהייתה מעבר להישג ידו באותה עת.
את שנת 1786 העביר מוצרט בדירה שכורה בווינה, שם הלחין את האופרות נישואי פיגארו ודון ג'ובאני (1787). דירה זו משמשת היום כאתר תיירות פתוח לקהל וכמוזיאון לזכרו של המלחין.
מוצרט ופראג.
בימי בגרותו רחש מוצרט חיבה מיוחדת לעיר פראג ולתושביה. בשעה שירדה קרנו בווינה, הפופולריות שלו בקרב אנשי הבירה הצ'כית רק הלכה וגברה, כאשר כל בכורה מוזיקלית של אחת מיצירותיו נחוגה ברוב פאר ובכבוד רב. עד היום מפורסם הביטוי שבו השתמש מוצרט לתיאור יחסיו עם תושבי העיר: "הפרגאים שלי מיטיבים להבינני" (Meine Prager verstehen mich). מלבד תהילה זכה מוצרט בפראג לתגמול נאה בעבור יצירתו, הן בתשלום ישיר עבור קונצרטים אותם נתן והן בתמלוגים על שימוש ביצירותיו. מוצרט כינה את שמה של אחת מהסימפוניות שלו על שמה של העיר פראג שאותה כה אהב: סימפוניה מס' 38, המכונה הסימפוניה הפראגית. אחת מהיצירות אשר הכניסו לו את ההכנסה הגבוהה ביותר בתקופה זו הייתה האופרה "דון ג'ובאני", שהצגת הבכורה שלה נערכה בפראג ב-29 באוקטובר 1787.
חוליו ומותו של מוצרט.
בכל הנוגע למצבו הבריאותי של מוצרט בערוב ימיו רב הנסתר על הגלוי. התיעוד הרפואי שקיים כיום דל ביותר, ונוסף על כך, הנופך הרומנטי שניתן לתקופת גסיסתו ומותו יצר אין ספור מיתוסים ואגדות שלרובן אין אחיזה במציאות, אולם הן מקשות על מציאת האמת בערבוביית השמועות שהתפרסמו לאחר מותו.
נושא עיקרי השנוי במחלוקת בקרב החוקרים הוא נושא הידרדרות מצבו הבריאותי של המלחין. עיקר הוויכוח ניטש לגבי הזמן שבו הכיר מוצרט בעובדת מותו הקרב והדרך שבה השפיעה הכרה זו על יצירותיו האחרונות. לדידה של התפיסה הרומנטית, ההידרדרות במצבו הבריאותי חלה בהדרגה החל מאמצע שנות השמונים של המאה ה-18, ובעקבות כך החלה משתנה גישתו המוזיקלית, שעטתה רבדים עמוקים יותר ויותר ככל שיומו קרב.
לעומת התפיסה הרומנטית ישנה גרסה הנפוצה אצל חוקרי מוצרט של ימינו, לפיה המלחין היה בערוב ימיו במצב בריאותי ונפשי מרומם, ומותו התקבל בקרב סביבתו הקרובה בזעזוע עמוק מכיוון שאיש לא ציפה שכך יקרה לאדם בריא.
סוגיה נוספת אשר אין עליה תשובה היא סיבת מותו של מוצרט. בתיעוד הרפואי של מותו מוזכרת סיבת המוות כ"קדחת צבאית חמורה", תיאור מעורפל שאינו מאפשר לאבחן את המחלה ממנה סבל לפי הרפואה המודרנית. במהלך השנים עלו תאוריות רבות על אודות סיבת המוות, בין הבולטות שבהן מחלת השערוניות (Trichinosis), הרעלה כתוצאה ממגע ממושך עם כספית וקדחת השיגרון. יש הסוברים שמוצרט הורעל על ידי בעל קנאי של אחת מתלמידותיו (בספרון "מוצרט וקונסטנצה" שיצא כסיכום מחקר קרימינולוגי - היסטורי). כיום מקובלת ההנחה לפיה מת מדלקת מפרקים חמורה שהתפתחה לזיהום שהחליש את המערכת החיסונית בגופו.
מוצרט נפטר בווינה, קרוב לשעה אחת אחר חצות בליל 5 בדצמבר 1791, והוא בן 35 במותו. בשעותיו האחרונות עמל על השלמת יצירתו האחרונה, ה"רקוויאם", יצירה דתית ליטורגית אשר מהותה תפילת אשכבה למת. מאחר שמותו של מוצרט קטע את העבודה על היצירה, פנתה קונסטנצה אשתו לאחדים ממכריו ותלמידיו במטרה שישלימו את עבודתו האחרונה של בעלה המנוח. היחיד שהסכים לבצע את השלמת היצירה היה תלמידו של מוצרט פרנץ קסאפר זיסמאייר. ישנם מוזיקולוגים המייחסים את שלושת הפרקים האחרונים, "סאנקטוס", "בנדיקטוס" ו"אגנוס דאי", לזיסמאייר שכתב אותם תחת הוראותיו של מוצרט. אולם מחקרים מודרניים (ובעיקר זה של המוזיקולוג היהודי-אמריקני רוברט לוין) טוענים, כי מלאכת השלמת הרקוויאם בוצעה בחופזה ובניגוד לקווים המנחים שהתווה מוצרט לפני מותו. לוין אף חיבר השלמה משלו ליצירה, המבוססת על ממצאים אותנטיים בכתב ידו של המלחין.