במאה ה-16 וה-17 הגיעו לאזור מגלי ארצות אירופים בהם ארננדו דה סוטו (שנחת ב-1539 על חופי פלורידה), ג'ון סמית' ואנשיו שייסדו ב-1607 את ג'יימסטאון, היישוב האנגלי הראשון בווירג'יניה ופייר לה מואן ד'איברוויל (Pierre Le Moyne d'Iberville שייסד את לואיזיאנה הצרפתית ב-1698). באזור חיו בני אומות אמריקאיות ילידיות רבות כצ'רוקי, אלבמה, אפלצ'י, קאדו, צ'יקסו, צ'וקטאוו, מוסקוגי ואחרות. רוב רובה של אוכלוסייה זו הושמד עקב מגע עם האירופאים שהביאו עמם מחלות מידבקות.
מתיישבים אנגלים החלו להגיע החל מ-1607 והתיישבו באזורי החוף של הדרום. חלק ניכר מהמתיישבים היו משרתים חוזיים שעם שחרורם קיבלו חלקות אדמה וכך התפתחו המושבות מערבה, במאה ה-18 הגיעו התיישבויותיהם למרגלות הרי האפלצ'ים. רבים מן המשרתים החוזיים הללו איבדו את נחלותיהם לטובת ספסרי קרקעות והפכו לאריסים. מתיישבים ספרדים יישבו את פלורידה וטקסס במהלך המאה ה-17 ומתיישבים צרפתים הגיעו במאה ה-18 ליישב את דרום לואיזיאנה (שהשתרעה לכל אורך עמק המיסיסיפי מגבול קנדה ודרומה עד למפרץ מקסיקו). ב-1718 נוסדה ניו אורלינס, העיר הגדולה בדרום ארצות הברית וכארבעים שנה מאוחר יותר היגרו אליה מתיישבים קתולים מאקדיה (כיום בקנדה), הנקראים קייג'ון ושומרים על תרבות ייחודית. בסוף המאה ה-18 הגיעו סקוטים ואירים ליישב את אזורי הרי האפלצ'ים הדרומיים.
ב-1767 הושלמה מדידתו וסימונו של קו מייסון-דיקסון, קו שנועד לסימון חלקות בין שטחי בעלות של משפחות בריטיות ושהיה למעשה הגבול התרבותי בין צפון ארצות הברית לדרומה.
וירג'יניה הייתה המדינה המתקדמת ביותר בין שלוש עשרה המושבות הראשונות לפני מלחמת העצמאות האמריקאית. האוניברסיטה הראשונה באמריקה (קולג' ויליאם ומרי) נוסדה בה ב-1693 וארבעה מתוך חמשת הנשיאים הראשונים של ארצות הברית היו ילידי וירג'יניה (וושינגטון, תומאס ג'פרסון, מדיסון ומונרו).
המישורים הגדולים, בעיקר של הדלתא של מיסיסיפי התאימו במיוחד לחקלאות של חלקות גדולות בחוות ומטעים. הגידולים המרכזיים היו קנה סוכר ואורז במאה ה-17 שפינו את מקומם לטבק במאה ה-18 ולכותנה החל מ-1800. ענפים אלה היו עתירי ידיים עובדות ולשם כך הובאו רבבות עבדים אפריקאים לעבודה באזור, משום שלא היו די לבנים ואמריקאים ילידים היו מרדניים מדי. ב-1700 היו בווירג'יניה 6,000 עבדים שהיו 1/12 מן האוכלוסייה, ב-1763 היו כבר 170,000 שהיוו מחצית מן האוכלוסייה. בין 1820 ל-1850 הובאו יותר ממיליון עבדים אפריקאים לעבודה בשדות הכותנה. העסקת העבדים לוותה בהצדקה מוסרית ודתית של שיעבודו של אדם אחר באמצעות דרשות בכנסייה שיועדו להצדקה זו. להצדקה זו ניתן גם הד בתקופות מאוחרות, למשל ב-1963 טען מושל מיסיסיפי, רוס בארנט שאלוהים עצמו הפריד בין האדם הלבן לאדם שחור ושהלבן נעלה יותר". נדבך נוסף בחיזוק שיטת העבדות היה מניעת יצירת ברית בין משרתים חוזיים ולבנים עניים אחרים לעבדים שחורים במרד נגד אדונם, כשומרים על העבדים הרבים הוצבו החל משנות ה-20 של המאה ה-18 מיליציות ייעודיות שהורכבו מלבנים עניים ומשרתים לבנים משוחררים, במקביל לובתה גזענות שמנעה כל אפשרות של ברית בין שתי הקבוצות המוחלשות נגד האדון והשיטה. הצפון, שהמערכת הכלכלית שלו הייתה מבוססת על חקלאות בקנה מידה קטן, על תעשייה, מסחר ופיננסים לא קיבל את מנגנון העבדות. נאמנים לערכי הליברליזם, דגלו קבוצות אזרחים בצפון בדעה שהעבדות היא חטא וחרתו על דגלם מלחמת חורמה בעבדות. קבוצות אלה התאגדו תחת התנועה לביטול העבדות, הממסד הדרומי מנע את כניסתם לשטחיו, צנזר את פרסומיהם, מנע מהם יצירת קשר עם התושבים ויצר דמוניזציה שלהן כמי שקמים על הדרום ואורח חייו להחריבו.
ב-30 באפריל 1803 רכשה ארצות הברית את לואיזיאנה וכך סופחו השטחים שהיו לפני כן בשליטה צרפתית לאיחוד. לאחר רכישת לואיזיאנה התיישבו בה מתיישבים צרפתים הוגנוטים. ב-1818 ביקשה מיזורי להצטרף לאיחוד כמדינה. עד אותה עת היו באיחוד 22 מדינות, 11 חופשיות מעבדות (מצפון לקו מייסון-דיקסון) ו-11 המתירות עבדות (מדרום לקו), כך שנשמר האיזון בנושא זה. בקשתה של מיזורי להתקבל לאיחוד יצרה חשש מהפרת האיזון. במקביל, ביקשה גם הטריטוריה של מיין, הנקייה מעבדות, להצטרף לאיחוד. הדיון בשתי הבקשות גרם לקונפליקט בין שני בתי הקונגרס (הסנאט ובית הנבחרים), לא רק בנושא העבדות עצמו, אלא גם בעניין צירופה של מיין ומיזורי לאיחוד על סמך אותו חוק. בפשרה שהושגה בסופו של דבר, פשרת מיזורי, אושרה בקשת שתי הטריטוריות להצטרף לאיחוד כמדינות – מיין כמדינה חופשית מעבדות ומיזורי כמדינה המתירה עבדות, ונקבע שבכל הטריטוריות שמצפון לקו הרוחב '36°30, המשכו מערבה של קו מייסון-דיקסון, ושכלולות בשטחי רכישת לואיזיאנה תיאסר העבדות, פרט למדינת מיזורי עצמה שנמצאת צפונית לקו רוחב זה.
ב-1830 נחקק חוק גירוש האינדיאנים (Indian Removal Act) משטחים חקלאיים בדרום-מזרח ארצות הברית לשטחים צחיחים ממערב למיסיסיפי שנודעו כ"שמורות אינדיאנים".
ב-4 ביולי 1845 התקבלה טקסס כמדינה פדרלית באיחוד של ארצות הברית. ב-24 באפריל 1846 פרצה מלחמת ארצות הברית–מקסיקו, לאחר סכסוך על מיקומו של קו הגבול בין טקסס למקסיקו. מדינות הדרום תמכו במלחמה מתוך כוונה שבשטחים החדשים שייכבשו מידי מקסיקו ממערב למיסיסיפי יכוננו מדינות עבדות. בסיום המלחמה ב-1848 נפתחה שאלת העבדות בשטחים שנכבשו – קליפורניה, נבדה, יוטה, אריזונה וחלקים מויומינג, קולורדו, וניו מקסיקו – תוך אפשרות לערעור האיזון שהושג בפשרת מיזורי. בעוד שקבלת טקסס כמדינת עבדות אוזנה עם קבלת ויסקונסין כמדינת חירות, קבלת קליפורניה כמדינת חירות יכלה להפר את האיזון. חלוקת קליפורניה לשתי מדינות, צפונית ודרומית נפסלה עקב חוסר ההתאמה של דרום קליפורניה לחקלאות חוות ומטעים. על מנת לאפשר את קבלת קליפורניה תוך ערעור פשרת מיזורי התקבלה פשרת 1850 שעיקרה קיצוצה של טקסס לגבולותיה הנוכחיים (ללא חלקים מניו מקסיקו שנתבעו על ידה), יצירת ממשלות טריטוריאליות מבוססות על רעיון ריבונות העם בטריטוריות של ניו מקסיקו ויוטה, קבלתה של קליפורניה כמדינת חירות, ביטול הסחר בעבדים במחוז קולומביה והנהגת חוק העבד הנמלט שייטיב עם הדרום. במסגרת החוק הוטלה חובה על אזרחי צפון ארצות הברית להחזיר דרומה עבד שנמלט ממדינה דרומית לצפונית. בשנת 1854 באה הפשרה לקצה עם חקיקת חוק קנזס נברסקה שביטל את הפשרה והתיר את ההחלטה האם לקיים עבדות במדינה, לאזרחי המדינה. על אף מגבלות התנועה והתמריצים שניתנו לתופסי עבדים, תנועת בריחת העבדים אל ארצות החירות לא פסקה ואף גברה, נתיבי הבריחה צפונה הפכו לרשת מחתרתית תחת הנהגתה של שפחה נמלטת בשם הארייט טאבמן וזכו לכינוי "רכבת המחתרת".
הדרום היה תלוי כלכלית בצפון, כיוון שחקלאות חייבה לקיחת הלוואות ואלו הוענקו על ידי בנקים בצפון-מזרח ארצות הברית. אך לדרום היה כוח פוליטי רב. 9 מתוך 12 הנשיאים שקדמו למלחמת האזרחים הגיעו מן הדרום ולדרום המאוכלס היה רוב קבוע בקונגרס. ב-1854 נוסדה המפלגה הרפובליקנית שתבעה את עצירת התפשטות העבדות מעבר למדינות בהן היא קיימת והתנגדה לחוק העבד הנמלט, שקומם במיוחד את אזרחי הצפון כיוון שכפה עליהם שיתוף פעולה עם מוסד העבדות. אוכלוסיית הצפון גדלה במהירות עקב גלי ההגירה. הדרום נותר שרוי במבנה מעמדי קשיח שבראשו אריסטוקרטיה של בעלי מטעים עשירים ושמרנים שחששו מכל חידוש "צפוני". ב-1856 איבד הדרום לראשונה את הרוב בקונגרס ולא יכול היה להשתיק עוד את הקולות שקראו לביטול מוחלט של "המוסד המיוחד של הדרום".
מלחמת האזרחים.
בשנת 1860, ערב מלחמת האזרחים, התקיימה עבדות בפועל ב-15 מתוך 16 המדינות. 8 מיליון תושבים לבנים החזיקו בכ-4 מיליון עבדים, אך היו אזורים חקלאיים בדרום שבהם מספר השחורים היה גבוה מפי 10 ממספר הלבנים. מתוך האוכלוסייה הלבנה, 380,000 בלבד היו בעלי עבדים, אך למעלה ממחציתם החזיקו בלא יותר מ-4 עבדים ורק כ-15,000 החזיקו שלושים עבדים או יותר. אולם רוב האוכלוסייה הלבנה הייתה מאוחדת בהזדהותה עם העילית הכלכלית והפנימה את ההזדקקות לכוח העבדים כיסוד הכלכלה הדרומית.
בבחירות לנשיאות ארצות הברית בשנת 1860, ערכה המפלגה הרפובליקנית, בהנהגתו של אברהם לינקולן, קמפיין נגד הרחבת העבדות מעבר למדינות שבהן התקיימה העבדות עד אז. הרפובליקנים היו חסידים נלהבים של לאומיות, ובמצע הבחירות שלהם בשנת 1860 דחו כל צורה של איום לפירוק האיחוד, כהכרזה של בגידה. לאחר הניצחון הרפובליקני בבחירות, ולפני שהממשל החדש תפס את מקומו ב-4 במרץ 1861, הכריזו 6 מדינות הכותנה (דרום קרוליינה, אלבמה, פלורידה, ג'ורג'יה, לואיזיאנה ומיסיסיפי) על פרישתן מהאיחוד וחברו יחדיו כדי ליצור את הקונפדרציה של מדינות אמריקה בראשות ג'פרסון דייוויס, וחודש מאוחר יותר הצטרפה גם טקסס. הממשל היוצא של הנשיא ג'יימס ביוקנן וגם הממשל הנכנס בראשותו של אברהם לינקולן, דחו את חוקיותו של מהלך הפרישה, והחשיבו אותו כמרד. שמונה המדינות הנוספות שבהן התקיימה עבדות, דחו את רעיון הפרישה בשלב הזה.