סעיף 8 בחוזה פריז (1783) קובע: "השיט בנהר המיסיסיפי, ממקורו אל האוקיינוס, יישאר לעד חופשי ופתוח לנתיני בריטניה הגדולה ולאזרחי ארצות הברית". עם הסכם זה, שסיים את מלחמת העצמאות של ארצות הברית, ויתרה בריטניה גם על מערב פלורידה והחזירה אותה לספרד כדי להחזיר לעצמה את איי בהאמה, שספרד כבשה במהלך המלחמה. המחלוקות הראשוניות סביב התביעות של ארצות הברית וספרד נפתרו כאשר הופעל לחץ על ספרד לחתום על בשנת 1795. אולם בשנת 1800 כפה נפוליאון בונפרטה על ספרד ויתור על חלק לא מוגדר של מערב פלורידה לטובת צרפת ב. ארצות הברית הבטיחה אז שליטה אפקטיבית בנהר כאשר קנתה את טריטוריית לואיזיאנה מצרפת ברכישת לואיזיאנה של 1803. רכישה זו עוררה מחלוקת בין ספרד לארצות הברית בשאלה אילו חלקים ממערב פלורידה מסרה ספרד מלכתחילה לצרפת, מה שקבע אילו חלקים ממערב פלורידה קנתה ארצות הברית מצרפת ברכישת לואיזיאנה. בעקבות קולוניזציה מתמשכת של ארצות הברית שיצרה עובדות בשטח, ופעולות צבאיות של ארצות הברית, ויתרה ספרד הן על מערב פלורידה והן על מזרח פלורידה בשלמותן לארצות הברית בהסכם אדמס-אוניס משנת 1819.
האתגר האירופי הרציני האחרון לשליטה של ארצות הברית בנהר הגיע בסיומה של מלחמת 1812 כאשר הכוחות הבריטיים תקפו את ניו אורלינס - המתקפה על ידי צבא אמריקאי בפיקודו של הגנרל אנדרו ג'קסון.
בהסכם 1818, הסכימו ארצות הברית ובריטניה לתקן את הגבול העובר מאגם היערות להרי הרוקי לאורך קו הרוחב 49 צפון. למעשה, ארצות הברית ויתרה לבריטים על הקצה הצפון-מערבי של אגן המיסיסיפי בתמורה לחלק הדרומי של אגן .
כל כך הרבה מתנחלים נדדו מערבה דרך אגן הנהר של מיסיסיפי, כמו גם התיישבו בו, עד שצדוק קריימר (Zadok Cramer) כתב מדריך בשם "הנווט" (The Navigator), המפרט את המאפיינים והסכנות ואת נתיבי המים הניתנים לשיט של האזור. הספר היה כל כך פופולרי שהוא עדכן והרחיב אותו ל-12 מהדורות על פני תקופה של 25 שנים.
הקולוניזציה של האזור כמעט שלא הואטה על ידי שלוש רעידות האדמה ב-1811 וב-1812, המוערכות בדרגה 8 בסולם ריכטר, שמרכזן היה ליד במיזורי.
עידן ספינות הקיטור.
הסופר מארק טוויין, שהתגורר ליד הנהר במאה ה-19 ועבד על ספינות קיטור ששטו עליו, תיאר את הווי החיים סביב הנהר ברבים מספריו ובמיוחד ב"הרפתקאותיו של תום סויר" וב"הרפתקאותיו של האקלברי פין". ספרו "החיים על המיסיסיפי", תיאר את הסחר באמצעות ספינות הקיטור שהתרחש מ-1830 עד 1870 על הנהר לפני שספינות מודרניות יותר החליפו את ספינת הקיטור. הספר פורסם לראשונה בשנת 1875 כסדרה בת שבעה חלקים ב. הגרסה המלאה, כולל קטע מהספר הבלתי גמור "הרפתקאותיו של האקלברי פין" ויצירות של מחברים אחרים, פורסמה על ידי חברת James R. Osgood &amp; Company ב-1885.
ספינת הקיטור הראשונה ששטה לכל אורכו של המיסיסיפי התחתון מנהר אוהיו לניו אורלינס הייתה "ניו אורלינס" (New Orleans) בדצמבר 1811. הפלגת הבכורה שלה התרחשה במהלך סדרת רעידות האדמה בניו מדריד (1811–1812). המיסיסיפי העליון היה בוגדני, בלתי צפוי, ויתר על כך, האזור לא מופה או נסקר כראוי. עד שנות ה-40 של המאה ה-19, התבצעו רק שני שיוטים בשנה אל מיניאפוליס על ידי ספינות קיטור, מה שמרמז שהם לא היה רווחיים במיוחד.
תחבורה בספינות קיטור הייתה פעילה, הן מבחינת נוסעים והן מבחינת משאות עד סוף העשור הראשון של המאה ה-20. בין כמה מחברות ספינות הקיטור של מערכת נהר המיסיסיפי בלטה חברת "אנקור ליין" (Anchor Line), שהפעילה, בין השנים 1859 עד 1898, צי של ספינות קיטור יוקרתיות בין סנט לואיס לניו אורלינס.
החוקר האיטלקי ג'אקומו בלטראמי, כתב על מסעו ב"ווירג'יניה" (Virginia), שהייתה ספינת הקיטור הראשונה שהגיעה לפורט סנט אנתוני (Fort St. Anthony) במינסוטה. הוא התייחס למסע שלו כטיול על המיסיסיפי. עידן ספינות הקיטור שינה את הכלכלה והחיים הפוליטיים של המיסיסיפי, כמו גם את אופי המסע עצמו. המיסיסיפי השתנה לחלוטין בעידן ספינות הקיטור כשהוא הפך למקור לתיירות משגשגת.
מלחמת האזרחים.
השליטה בנהר הייתה יעד אסטרטגי של שני הצדדים במלחמת האזרחים האמריקנית, והייתה חלק מתוכנית אנקונדה של צבא האיחוד. בשנת 1862 כוחות האיחוד שנעו במורד הנהר טיהרו בהצלחה את המתחמים של צבא הקונפדרציה ב ובממפיס בטנסי, בעוד שכוחות הצי שהגיעו במעלה הנהר ממפרץ מקסיקו כבשו את ניו אורלינס בלואיזיאנה. מעוז הקונפדרציה המרכזי שנותר היה על הרמות המשקיפות על הנהר ב במיסיסיפי, ומערכת ויקסבורג של האיחוד (דצמבר 1862 עד יולי 1863), וכניעתו של , השלימו את השליטה בנהר המיסיסיפי התחתון. ניצחון האיחוד שסיים את המצור על ויקסבורג ב-4 ביולי 1863, היה מכריע לניצחון הסופי של האיחוד במלחמת האזרחים.
המאות ה-20 וה-21.
"הקיפאון הגדול" של 1918–1919 חסם את תנועת הנהרות מצפון לממפיס בטנסי, ומנע את הובלת הפחם מדרום אילינוי. הוא גרם למחסור נרחב, מחירים גבוהים וקיצוב פחם בינואר ופברואר.
באביב 1927 הנהר פרץ את גדותיו ב-145 מקומות, במהלך והציף 70,000 קילומטרים רבועים לעומק של עד 30 רגל (9.1 מטרים).
בשנת 1930 היה פרד ניוטון (Fred Newton) לאדם הראשון ששחה לאורכו של הנהר, ממיניאפוליס לניו אורלינס. המסע ארך 176 ימים לאורך 2,954 קילומטרים.
בשנת 1962 נשפכו עקב תאונה תעשייתית 3,700 מטרים מעוקבים של נפט לנהר המינסוטה (יובל של המיסיסיפי), שנה אחר כך ב-1963 נשפכו כתוצאה מתאונות נוספת 13,000 מטרים מעוקבים של שמן סויה לנהר מיסיסיפי. השמן כיסה את נהר המיסיסיפי מסנט פול ועד אגם פפין, ויצר אסון אקולוגי ודרישה לשלוט בזיהום המים.
ב-20 באוקטובר 1976 נפגעה מעבורת המכוניות MV George Prince מספינה ששטה במעלה הזרם בזמן שהמעבורת ניסתה לחצות מדסטרהאן, לואיזיאנה, ללולינג, לואיזיאנה. שבעים ושמונה נוסעים ואנשי צוות מתו; רק שמונה עשר שרדו את התאונה.
בשנת 1988 ירד מפלס המים של המיסיסיפי ל-3 מטרים מתחת לאפס במד ממפיס. שרידי ספינות בעלות גוף עץ נחשפו בשטח של 18 דונם בקרקעית נהר המיסיסיפי במערב ממפיס בארקנסו. הם מתוארכים לסוף המאה ה-19 עד תחילת המאה ה-20. מדינת ארקנסו, הסקר הארכאולוגי של ארקנסו והאגודה הארכאולוגית של ארקנסו הגיבו במאמץ של חודשיים לשחזור נתונים. עבודת השטח זכתה לתשומת לב תקשורתית ארצית כחדשות טובות בעיצומה של בצורת.
בשנת 1993 התרחש השיטפון הגדול של 1993, שיטפון שאירע לאורך הנהרות מיסיסיפי ומיזורי והיובלים שלהם, מאפריל עד אוקטובר של אותה השנה. ב-1 באוגוסט 1993 נרשמה על נהר המיסיסיפי ליד סנט לואיס רמת ההצפה הגבוהה ביותר. הנהר גאה בגובה של 15.1 מטר, כ-6 מטר מעל מפלס ההצפה. בעת זו נרשמה בנהר ספיקה של 30,600 מ"ק/שנייה. השיטפון גרם לנזקים עצומים ברכוש, המוערכים ב-15 מיליארד דולר, ונחשב לאחד מאסונות הטבע הגדולים ביותר בהיסטוריה של ארצות הברית. בשיטפון נספו 50 בני אדם.
שני חלקים של המיסיסיפי הוגדרו כנהרות מורשת אמריקאית בשנת 1997: החלק התחתון סביב לואיזיאנה וטנסי, והחלק העליון סביב איווה, אילינוי, מינסוטה, מיזורי וויסקונסין. הפרויקט של חברת שמירת הטבע בשם "יוזמת קו פרשת המים של הנהרות של אמריקה" (America's Rivershed Initiative) הכריז על הערכת גיליון ציונים של כל האגן באוקטובר 2015 והעניק את הציון D+ (סביב 68). ההערכה ציינה את התשתית המזדקנת של השיט ובקרת שיטפונות יחד עם בעיות סביבתיות מרובות.
בשנת 2002 שחה השחיין הסלובני למרחקים ארוכים לכל אורכו של הנהר, ממינסוטה ועד לואיזיאנה, במהלך 68 ימים. בשנת 2005, "משלחת מהמקור לים" (Source to Sea Expedition) חתרה על נהרות מיסיסיפי ואצ'אפלאיה לטובת מסע התעמולה "קמפיין נהר המיסיסיפי העליון" (Audubon Society's Upper Mississippi) של אגודת אודובון.
עתיד.
גאולוגים משערים שהמיסיסיפי התחתון יכולה לסטות למסלול חדש למפרץ. כל אחד משני המסלולים החדשים - דרך אגן אטצ'אפלאיה או דרך אגם פונטצ'רטריין - עשוי להפוך לערוץ הראשי של המיסיסיפי אם המים יעברו מעל למבני בקרת שיטפונות, או שהמבנים ייפגעו קשות במהלך שיטפון חמור.
סביר להניח שכשל של מבנה הבקרה של הנהר הישן, מברץ מורגנזה או סוללות סמוכות, ינתבו מחדש את הערוץ הראשי של המיסיסיפי דרך אגן אטצ'אפלאיה של לואיזיאנה ובמורד נהר אטצ'פלאיה כדי להגיע למפרץ מקסיקו מדרום ל בדרום לואיזיאנה. מסלול זה הוא נתיב ישיר יותר למפרץ מקסיקו מאשר ערוץ נהר המיסיסיפי הנוכחי דרך באטון רוז' וניו אורלינס. בעוד שהסיכון להסטה כזו קיים במהלך כל אירוע שיטפון גדול, שינוי כזה נמנע עד כה על ידי התערבות אנושית אקטיבית הכרוכה בבנייה, תחזוקה ותפעול של סוללות שונות, מברצים ומבני בקרה אחרים על ידי חיל ההנדסה של צבא ארצות הברית.
מבנה בקרת הנהר הישן, בין ערוץ נהר המיסיסיפי הנוכחי לאגן אטצ'אפלאיה, ממוקם בגובה המים הרגיל ומשמש בדרך כלל להסטת 30% מהזרימה של המיסיסיפי לנהר אטצ'אפלאיה. יש כאן ירידה תלולה הרחק מהערוץ הראשי של המיסיסיפי לתוך אגן אטצ'אפלאיה. אם המתקן הזה ייכשל במהלך שיטפון גדול, קיים חשש כבד שהמים ישחקו ויסחפו את קרקעית הנהר מספיק כדי לכבוש את הערוץ הראשי של המיסיסיפי. המבנה כמעט אבד במהלך השיטפון של 1973, אך תיקונים ושיפורים בוצעו לאחר שהמהנדסים חקרו את הכוחות הפועלים. חיל ההנדסה במיוחד ביצע שיפורים רבים ובנה מתקנים נוספים לניתוב מים בסביבה. מתקנים נוספים אלו מעניקים לחיל הרבה יותר גמישות ויכולת זרימה פוטנציאלית מאשר ב-1973, מה שמפחית עוד יותר את הסיכון לכשל קטסטרופלי באזור זה במהלך שיטפונות גדולים אחרים, כמו זה של 2011.