הספר "עקרונות מתמטיים של פילוסופיית הטבע" פורסם ב-5 ביולי 1687 בתמיכתו הכלכלית של אדמונד היילי. בחיבור זה קבע ניוטון את שלושת חוקי התנועה הקרויים על שמו, חוקים אשר נותרו ללא שינוי במשך למעלה ממאתיים שנים. הוא תיאר את כוח הכבידה, את המושגים משקל, מסה, תנע ותנע זוויתי ואת חוקי השימור שלהם. באמצעות התאוריה הפיזיקלית החדשה שלו הראה ניוטון כי כל הגופים ביקום מצייתים לאותם עקרונות והסביר באמצעותם תופעות שונות, כגון תנועת כוכבי הלכת וגאות ושפל, והראה כיצד ניתן לגזור מחוק המשיכה האוניברסלי את חוקי קפלר. הבעיה המקורית שניצבה בפני ניוטון הייתה סבוכה יותר מגזירת חוקי קפלר בלבד, בעיה שפתרונה היווה אחד מאבני היסוד לספרו, שכן המודל הדו-גופי הציג תמונה פשטנית שאינה הולמת את המציאות, ולכן היה על ניוטון לפתח מודל מתמטי להשפעה ההדדית של כוכבי הלכת והירחים זה על זה על מנת לאשש את חוק היפוך הריבוע של הכבידה. בספרו, היה לאל ידו של ניוטון להתחשב גם בהשפעות אלו על תנועת כוכבי הלכת, והתוצאה הייתה סינתזה כבירה של מידע אסטרונומי שהושג בתצפיות ושל תאוריה מתמטית-מדעית שמסבירה אותם, שהמסקנה המתבקשת ממנה היא שהתצפיות השונות מוכיחות את חוק היפוך הריבוע בדיוק מספיק. ההוכחות המתמטיות המוצגות בספר התניעו את המחקר של האי רגולציות במסלול הירח, ואת מחקר בעיית שלושת הגופים.
באותה עבודה סיפק ניוטון גם את הקביעה האנליטית הראשונה של מהירות הקול באוויר (בהתבסס על חוק בויל), הסיק את הפחיסות של הצורה הספרואידית של כדור הארץ, סיפק תאוריה של נקיפת נקודת השוויון כתוצאה של המשיכה הכבידתית שמפעיל הירח על כדור הארץ הפחוס, סיפק תאוריה לקביעת מסלולי שביטים, והרבה יותר מכך.
ההיפותזה של ניוטון על כוח "בלתי נראה" המסוגל לפעול ממרחק הובילה לביקורת שהכניס "סוכנויות נסתרות" למדע. מאוחר יותר, במהדורה השנייה של הפרינקיפיה (1713), דחה ניוטון באופן איתן ביקורות אלו בנספח "הערה כללית" (לטינית: "GENERAL SCHOLIUM"), וכתב שמספיק שהתופעות יעידו על משיכה כבידתית, כפי שנמצא בניסוי, והודה שלא הצליח לעמוד על מהות הכבידה בניסוי ולכן כל טענה בעניין תהיה בגדר השערה, ובלשונו, במה שהפך לביטוי מוכר, "אינני בודה השערות" (לטינית: "Hypotheses non fingo").
ניוטון היה אפוא הראשון שניסח תאוריה פיזיקלית מאוחדת, העולה בקנה אחד עם התאוריה הקופרניקאית. ספרו, הפרינקיפיה, הפך במהרה ליותר מספר מתמטי סבוך - אלא למייצגה של השקפת עולם מדעית ושל פילוסופיה מדעית חדשה. הניסוח השיטתי והמדויק של טענות מתמטיות על מערכת השמש, והסגנון הדדוקטיבי של הספר, יצרו רושם עמוק על הקהילה המדעית בפרט ועל הקהילה האינטלקטואלית בכלל של התקופה, ובמרוצת השנים על מרבית המדענים וההוגים. הספר נחשב לאחד החיבורים המייצגים והמובהקים של הגישה הדטרמיניסטית, הקובעת כי בהינתן תנאי ההתחלה של מערכת ושל החוקים שלפיהם היא מתפתחת, ניתן לחזות את מצבה של המערכת בכל זמן נתון, גישה שלימים תופרך על ידי ניסויי ועקרונות המכניקה הקוונטית. ניוטון טבע בספר את המושגים "מרחב וזמן מוחלטים" המהווים רקע סביל של האירועים. השקפת עולם זו על היקום משלה בכיפה במשך 250 השנים הבאות, עד שבתחילת המאה ה-20 התחוללה מהפכה מדעית-פילוסופית חדשה, כאשר, בהמשך ישיר למאמציהם של פיזיקאים ומתמטיקאים שונים (בהם הנדריק לורנץ, ארנסט מאך ואנרי פואנקרה), ניסח אלברט איינשטיין את תורת היחסות הפרטית.
פרסום הפרינקיפיה הפך את ניוטון למפורסם ברמה בינלאומית. הוא רכש קהל של מעריצים, ובהם המתמטיקאי השווייצרי ניקולה פטיו דווילר, שהפך למעריץ מושבע של ניוטון ולחבר קרוב שלו, עד שהשניים הסתכסכו ב-1693. סכסוך זה השפיע קשות על ניוטון, והוביל אותו להתמוטטות עצבים. התמוטטות העצבים לוותה גם בהתפרצות מחלת נפש, וייתכן גם שהדבר קרה מלכתחילה בהשפעת עיסוקו במתכות רעילות במסגרת חקירותיו באלכימיה (חוקרים סבורים כיום כי סבל מהרעלת כספית). חלק ממאפייני המחלה היו שיגעון רדיפה והידרדרות שכלית. מחלת הנפש לא נמשכה זמן רב, וניוטון התאושש ממנה.
מיון העקומים ממעלה שלישית ומעבר לו.
רעיונותיו של דקארט היו מקור ההשפעה המשמעותי ביותר על ניוטון המתמטיקאי הצעיר. דקארט שחרר את העקומים המישוריים מהמגבלה היוונית של התמקדות בחתכי חרוט בלבד, וניוטון המשיך את דרכו בכך שנטל על עצמו פרויקט אישי למיין את כל העקומים המעוקבים במישור. הוא מצא 72 זנים של עקומים מתוך 78 אפשריים. הוא חילק אותם לארבע מחלקות, המקיימות משוואות שונות, וב-1717 סטירלינג, קרוב לוודאי שבעזרתו של ניוטון, הוכיח שכל עקום מעוקב שייך לאחת מארבע המחלקות האלה. במסגרת עבודתו על סיווג העקומים ממעלה שלישית הגיע גם במאמר Enumeratio Linearum Tertii Ordinis משנת 1704 לתגלית יוצאת דופן - בדיוק כשם שכל העקומים הריבועיים נוצרים על ידי הטלה של המעגל ממישור אחד על מישור אחר, ניוטון טען שכל העקומים ממעלה שלישית נוצרים על ידי הטלות ממישור אחד לאחר של עקום מעוקב מטיפוס מסוים; ספציפית זה שמשוואתו מהצורה formula_4. ניוטון פרסם תגלית זאת בחלקו החמישי של מאמר זה, שנשא את הכותרת "על יצירתן של עקומות באמצעות צלליות" ("The Generation of Curves by Shadows"), שם הוא מציין גם ש-"צלליותיהם של עקומים מגנוס 2 תמיד יהיו עקומים מגנוס 2; בעוד אלו של עקומים מגנוס 3 תמיד יהיו עקומים מגנוס 3; וכך הלאה עד לאינסוף". בנספח למאמר שכותרתו "התיאור האורגני של העקומים", ניוטון "הניח את היסודות לתאוריה של עקומים אלגבריים ממעלה גבוהה יותר, זאת באמצעות תיאור מפורט של האסימפטוטות, הצמתים ונקודות החוד (cusps) שלהם" (על פי ההיסטוריון Turnbull).
שנים אחרונות.
בשנותיו האחרונות זנח ניוטון במידת מה את העיסוק בבעיות "הליבה" הקשות שטרדו אותו במהלך חייו (תנועת הירח למשל), והחל מגלה עניין מחודש רב באופטיקה, באלכימיה, בתאולוגיה ובמגוון בעיות טכנולוגיות מעשיות יותר. הוא עסק בבעיית קו האורך ובניווט ימי, והמציא את הסקסטנט. בקשר לבעיית קו האורך, ניוטון פרסם ב-1702 חיבור קטן על התאוריה הירחית, בו הציג תהליך מתמטי אלגוריתמי לקביעת מיקומו השמיימי העתידי של הירח. תאוריה זאת, שהייתה קרובה יותר ברוחה למסורת הקינטית הקדם-ניוטונית של ירמיה הורוקס מאשר לתאוריה הכבידתית שניוטון עצמו פיתח, הייתה כלי עזר מרכזי לחיזוי מיקומי הירח על ידי אסטרונומים במהלך העשורים הראשונים של המאה ה-18. החל מאמצע המאה ה-18, הישגיהם של אוילר, מאייר, קלרו ואחרים קידמו מאוד את הדיוק ביכולת החיזוי של מסלול הירח, מה שהפך את האלגוריתם הניוטוני ללא עדכני. ההקשרים המתמטיים וההיסטוריים של פרסום זה של ניוטון נידונים לעומק בספר "Newton's forgotten lunar theory" של Nicholas Kollestrom .
אף כי ניוטון לא היה מרוצה מפרסום זה, פרסם ויליאם ויסטון ב-1707 את סיכומי ההרצאות שלו באלגברה באוניברסיטת קיימברידג' בספר תחת הכותרת "אריתמטיקה אוניברסלית: חיבור על פירוק והרכבה אריתמטיים". הוא גם פרסם עבודה חשובה על החשבון האינפיניטסימלי שכותרתה "מבוא לתרבוע עקומות" ב-1704. העובדה שפעילותו המתמטית דעכה אין פירושה שהוא הפסיק להפיק תרומות מעמיקות; הוא נענה לאתגר המתמטי של יוהאן ברנולי ולייבניץ, ופתר את בעיית הברכיסטוכרון ובעיה נוספת ב-1697. בהקשר זה ידועה האנקדוטה המפורסמת המעידה על כוחו המתמטי של ניוטון, גם בשלב זה בחייו: שתי הבעיות היו ברמת קושי כזו שהמתמטיקאים המובילים באירופה באותה תקופה התקשו לפתרן. ניוטון לעומתם, פתר את שתי הבעיות כעבור שעות ספורות בלבד, אולם החליט לפרסם את הפתרון בעילום שם. הפתרון הדהים את המתמטיקאים בכל אירופה, והם ביקשו לדעת מי הפותר. שבועות אחדים לאחר הפרסום כתב יוהאן ברנולי כי רק אייזק ניוטון היה יכול להצליח במקום שבו כולם נכשלו – "אני יכול לזהות את האריה על פי טביעת כף רגלו", קבע. פתרונות אלו היו תרומה מוקדמת חשובה לחשבון הווריאציות, ענף מתמטי מתקדם שעוסק במציאת פונקציות שמקיימות תנאי אילוץ מסוים, באופן כזה שיביאו למינימום או למקסימום גודל מסוים.
לצד הישגיו הגדולים בפיזיקה, עסק ניוטון רבות גם בפרשנות תנ"כית, וניסה לבנות לוח זמנים כרונולוגי להתרחשותם של אירועים שמקובל לראותם כמיתוסים בלבד. כמלומד תנ"כי, עמל ניוטון רבות כדי לחקור את הגאומטריה המקודשת של מקדש שלמה, ונעזר במידות המקראיות של בית המקדש ושל אוהל המשכן כדי להגיע למסקנות על הקווים המנחים בבניית מבנים אלה. הוא האמין שהגאומטריה של בית המקדש מייצגת יותר ממספר בעיות מתמטיות, אלא שהיא מקודדת בתוכה את הכרונולוגיה של אירועים חשובים בהיסטוריה העברית.
בעשור האחרון של המאה ה-17 כתב מספר חיבורים דתיים הדנים בפרשנות ספרותית וסימבולית של התנ"ך. כתב יד שניוטון שלח לג'ון לוק, בו דחה קיומו של קשר בין פסקה מסוימת של הברית החדשה לכתבי היד המקוריים של הברית החדשה, פורסם רק ב-1785, עשרות שנים לאחר מותו.