עם עלייתו לכס הקדוש של אינוקנטיוס השלישי בינואר 1198 הוא מינה את הוגלינו די קונטי לבישוף של סנט'אאוסטאקיו (באיטלקית: Sant'Eustachio) - הרובע השמיני מבין רובעי העיר רומא. בעת מינוי זה היה הוגלינו די קונטי בעל השכלה משפטית ומקורב לכס הקדוש. תפקידו החשוב השכלתו וככל הנראה גם נטייה טבעית הפכו אותו לדיפלומט המועדף על אינוקנטיוס השלישי. שליחותו המרכזית באותה תקופה הייתה אל מרקוורד אנווילר (גרמנית: Markward von Annweiler) - איש אצולה גרמני ואיש אמונו של היינריך השישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. עם מותו של היינריך השישי הפך לטוען לכתר סיציליה ואויב של הכס הקדוש. המשא ומתן עמו לא העלה פירות, אינוקנטיוס השלישי הכריז עליו כצלאח א-דין ה"חדש" והטיל עליו חרם.
בישוף אוסטיה.
בשנת 1206 הוא התמנה לבישוף של אוסטיה - תפקיד שהציב אותו בדרגת קרדינל וסימן את עתידו כטוען לכתר האפיפיור. בתוקף תפקידו הוא יזם את שיקום ביצורי העיר ובניית מנזר. בתקופה זו נקרעה האימפריה הרומית הקדושה במאבק ירושה על השליטה בגרמניה בין פיליפ משוואביה, אחיו של הקיסר המת לבין אוטו הרביעי מבראונשווייג. האפיפיור שראה באימפריה הקדושה הן כיריב מסוכן בעל אינטרסים באיטליה מחד וככלי פוטנציאלי לשמש כיד ימינו של הכס הקדוש שלח את הוגלינו די קונטי כנציגו לגרמניה ותוך הפעלת דיפלומטיה בקרב האלקטורים והנסיכים הגרמניים נבחר אוטו הרביעי כמלך גרמניה. אירועים אלו פתחו תקופה של עימותים צבאיים בין המתמודדים על הכיסא שקרעו את האימפריה ונסתיימו בהירצחו של פיליפ משוואביה ביום 21 ביוני 1208. אוטו מבראונשווייג נבחר למלך בשנת 1208 ובשנת 1209 הוכתר כקיסר של ידי האפיפיור.
ההרמוניה בין אוטו לאפיפיור לא החזיקה זמן רב והתפוררה משניסה אוטו מברונסוויק לתפוס מחדש נחלות קיסריות באיטליה, ובשנת 1211 ניסה לכבוש את סיציליה. האפיפיור שלף בשלב זה את הקלף המנצח - בן חסותו פרידריך - שלו זכויות לכתר הגרמני וקשר אמיץ עם הכס הקדוש. בכינוס של נסיכי האימפריה שנערך בנירנברג בספטמבר 1211 נבחר פרידריך - בהיעדרו (לטינית: absentia) - למלך גרמניה על ידי קבוצת נסיכים אותה הוביל האפיפיור אינוקנטיוס שבמקביל נידה את אוטו. ב-1212 חזר ואישר בחירה זו בכינוס שנערך במיינץ, והוא הוכתר למלך גרמניה ביום 9 בדצמבר 1212.
הונוריוס השלישי.
במהלך ההכנות למסע הצלב החמישי, בעוד הוא לוקח בעצמו את תפקיד המטיף נפטר אינוקנטיוס השלישי ביום 16 ביולי 1216. ביום 18 ביולי התכנסו הקרדינלים במטרה לבחור אפיפיור חדש, תחת האיום של תוהו באיטליה, מסע הצלב שעתיד לצאת לארץ הקודש וחשש מקרע בכנסייה במאבקה חסר הפשרות בכפירה הוחלט להטיל את מלאכת הבחירה על שני הקרדינלים הבכירים - אחד מהם הוגלינו די קונטי מאוסטיה, הם בחרו את הקרדינל סנסיו קמרריו שבחר בשם הונוריוס השלישי והוכתר ברומא ביום 31 באוגוסט. הונוריוס השלישי המשיך ללא שינוי בקווי המדיניות של קודמו וראה את מסע הצלב החמישי יוצא לארץ הקודש אך שוקע במצרים תחת פיקודו של שליח (לגאט) הכס הקדוש. מאמציו של הונוריוס לגייס למסע הצלב את פרידריך השני לא הביאו כל תוצאה והוא נפטר ביום 18 במרץ 1227 מבלי לראות את הקיסר יוצא למזרח על מנת לשחרר את ירושלים מעול המוסלמים.
בתקופת כהונתו של הונוריוס השלישי המשיך הוגלינו די קונטי לשמש בתפקידי מפתח במערכת הדיפלומטית של הכס הקדוש. בשנת 1217 מינה האפיפיור את הוגלינו לתפקיד לגאט - שליח הכס הקדוש ללומברדיה כמטיף למסעי הצלב באותה שנה הוא שימש כמתווך בסכסוך בין פיזה וג'נובה ולאחר מכן בסכסוכים בין ערים נוספות בצפון איטליה.
האפיפיור גרגוריוס התשיעי.
בחירה.
לאחר מות הונוריוס השלישי נבחר הקרדינל הוגלינו די קונטי בעצמו לאפיפיור - והוכתר ביום 19 במרץ. בחירתו נבעה מרצונם של הקרדינלים באדם חזק אשר מחד יצעד בדרכו של אינוקנטיוס השלישי יביא לידי מימוש את מסע הצלב ויסיים את הרפורמה בכנסייה הקתולית על פי הועידה האקומנית הרביעית בלטראנו. משנת 1213 שהדגישה את איחודה הדתי-רעיוני של אירופה הקתולית, בעיקר מול תנועות בדלניות, ואישרה את מעמדו העליון של האפיפיור בראש הפירמידה. הוועידה הציבה שתי דרכים למימוש דרכה - ארגון מסע הצלב, ותיקון מידות.
הוגלינו בחר בשם גרגוריוס תוך שהוא מכוון לזכרו של גרגוריוס השביעי, רפורמטור גדול, ומי שעמד בראש הכנסייה בעת מאבק האינווסטיטורה מול הקיסר היינריך הרביעי ובכך מצביע על דרכו העתידית - רפורמה ומאבק חסר פשרות להכנעת הקיסרות.
מול פרידריך השני.
מול האפיפיור עמד אחד מגדולי השליטים של ימי הביניים - פרידריך השני, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, השניים שלא היו זרים אחד לשני היו מנוגדים בגישתם ומערכת היחסים ביניהם אופיינה בעימותים טוטליים. עם עלייתו של גרגוריוס התשיעי לכס הקדוש הוא הטיל חרם ונידוי על הקיסר לאחר שהקיסר התעכב ביציאתו למסע הצלב השישי, העימות הידרדר כאשר גם במהלך מסע הצלב - שהחזיר את ירושלים לידי הנוצרים כתוצאה מהסכם יפו (1229).
חזרתו של פרידריך השני לסיציליה איפשרה לו לערוך סדר בביתו. בהיעדרו ניצל האפיפיור את החלל שנוצר, וכוחותיו בפיקודו של ז'אן דה בריין, חותנו של פרידריך, ערערו את שלטונו של פרידריך באיטליה ובסיציליה. בתקופה קצרה הצליח פרידריך לדחוק את צבא האפיפיור, וביום 20 ביולי 1230 נחתם הסכם שלום - הסכם סן ג'רמנו בין האפיפיור גרגוריוס התשיעי לפרידריך השני. חוזה זה השכין שלום זמני בין היריבים. החרמתו של פרידריך בוטלה, ונחלות של הכס הקדוש באיטליה הוחזרו לשלטון האפיפיור.
האידיליה נמשכה זמן קצר בלבד, שני הצדדים היו בעלי אינטרסים מנוגדים באיטליה ונחלקו בשאלות מהותיות של מעמד וסמכות. האפיפיור טען כי לידיו נמסרו שתי חרבות - האחת רוחנית והשנייה חילונית. על פי טענה זו העביר האפיפיור את החרב החילונית - סמכויות השלטון הארצי לנסיכים אך עשה זאת מעמדת עליונות ואת שניתן אפשר לשלול - כלומר הסמכויות נותרו מוחלטות בידי האפיפיור.
במהלך שנת 1239 תפס פרידריך את השלטון באי סרדיניה והביס את הליגה הלומברדית - חששות האפיפיור מכוחה של הקיסרות הביאו אותו לחדש את נידוי הקיסר באותה שנה, בצר לו החליט גרגוריוס התשיעי לכנס ועידה של קרדינלים ואנשי כנסייה מכל אירופה במטרה לאחד כוחות ולהכריע את הקיסר. פרידריך נקט בגישה מקורית בנוגע לאיום שהציגה הוועידה, ומנע את כינוסה על ידי יירוט אנשי הכנסייה שהגיעו לאיטליה בדרך הים. צי פיזאני ארב לספינות עליהן היו שני קרדינלים ושבה אותם. מותו הפתאומי של האפיפיור גרגוריוס התשיעי ביום 22 באוגוסט 1241 שימש כאנטי קליימקס ושיבש את תוכניות הכס הקדוש.
הקמת האינקוויזיציה.
גרגוריוס התשיעי ייסד את מוסד האינקוויזיציה של הכס הקדוש במטרה למלא את החלטות הוועידה הלטרנית הרביעית בנוגע למלחמה בכפירה, עיקר מאמצי האינקוויזיציה כוונו כנגד הקתרים, הקרויים גם אלביגנזים, שהיו כת דתית בעלת מאפיינים גנוסטיים, שפעלה באזורים שונים באירופה במאות ה-11 עד ה-13. הכנסייה הקתולית ראתה בכת זו כת מינות, וכדי להתמודד עם התפשטותה בחבל לנגדוק, החלה במסע הצלב האלביגנזי במטרה להשמיד את הכת, לאחר שחבל לנגדוק הוכפף למלך צרפת, הוקמה בנובמבר 1229, בטולוז, אינקוויזיציה שנועדה להוביל את תהליך דיכוי שרידי מרכזי התמיכה של הקתריזם. האפיפיור גרגוריוס התשיעי נתן לאינקוויזיציה סמכויות רחבות ביותר והיא התחילה ב-1233 מסע חסר רחמים נגד אחרוני הקתרים, שבמהלכו הקתרים שנחשפו הועלו על המוקד ואפילו הוצאו גופות מקברן, כדי לשרוף אותן על המוקד. מסדר הדומיניקנים היה הבסיס להפעלת האינקוויזיציה ולחבריו נתנו סמכויות חקירה אך לא ענישה, אלו ניתנו לשלטונות החילוניים שגזרו על האשמים בכפירה את העונש על פי החוק - בדרך כלל עונש מוות.
מסדרי הקבצנים.
שמו של גרגוריוס התשיעי נקשר בשמם של המסדרים של הקבצנים המסדר הדומיניקני והמסדר הפרנציסקני. מסדרים אלו שתחילתם כתנועות מחאה על גבול הכפירה, גרגוריוס, עוד בהיותו הקרדינל די קונטי הבין את כוחם והיתרון בהפעלתם של מסדרים אלו והיה למגינם, תוך קשירת קשרי ידידות אישיים עם מייסד המסדר פרנציסקוס מאסיזי.
בתום עשורים ספורים לאחר ייסוד מסדר הפרנציסקנים עוררה קנאותם ויכוח גדול, שהוכרע רק לאחר מותו של פרנציסקוס. עיקר הוויכוח נסב על סירובם להחזיק ברכוש. אמנם, כל הנזירים ויתרו על רכוש, אך למעשה נהנו מ"עוני קיבוצי", ואף שכל הנזירים כיחידים היו נטולי רכוש, לעיתים קרובות היה מנזרם עשיר למדי. הפרנציסקנים דחו הסדר זה, והשתמשו בנכסים שנרשמו על שם הכנסייה. עם התחזקות המסדר, הורה גרגוריוס התשיעי לחייב את הפרנציסקנים להחזיק ברכוש שבו השתמשו, בניגוד מפורש לצוואתו של פרנציסקוס. לאחר הקמת האינקוויזיציה תפסו הפרנציסקנים מקום חשוב ברדיפת מינים. המסדר הוקם מלכתחילה כדי להיאבק במינות, וברבות השנים ניצל את ניידותם של הנזירים הקבצנים למטרות חקירה והטפה בשירות האינקוויזיציה. תפקיד זה הקנה לחברי המסדר עוצמה ויוקרה רבים.
ביום 16 ביולי 1228 הכריז גרגוריוס התשיעי על פרנציסקוס מאסיזי כקדוש, ולמחרת הניח את היסודות לבסיליקה באסיסי.