שר הביטחון, עזר ויצמן, שהיה ממנהלי המשא ומתן המרכזיים על הסכם השלום עם מצרים, שינה את דעותיו המדיניות עם ביקורו של סאדאת בישראל. הוא החל להשמיע דעות נגד ההתנחלויות, ונגד התנהלותה של ממשלת בגין ("הקלקולים" בלשונו של בגין), אך בעיקר הייתה ביקורתו מופנית כלפי מנחם בגין עצמו. הוא ביקר בריש גלי את דבקותו של בגין בפרוטוקול ובניסוחים מדויקים, את חיבתו לטקסים ואת דבקותו בעקרונות ארץ ישראל השלמה. משהתברר כי בגין מעדיף את דעתו וקרבתו של אריאל שרון, יריבו הפוליטי של ויצמן, הוא החל בשנת 1980 לקיים שיחות עם חברי הליכוד, שהיו אופוזיציה פנימית למנחם בגין, במטרה להביא להדחתו או להרחקתו ממוקד הכוח, תחת הטענה כי הוא פוגע במעשיו בתהליך השלום ומונע כל אפשרות של התאוששות כלכלית. משהתברר לוויצמן כי מעמדו של בגין איתן במפלגה ובממשלה, הדברים הגיעו לידי משבר והוא התפטר ב-25 במאי 1980, לאחר שנשא נאום ארוך כנגד הקיצוץ בתקציב הביטחון, וכנגד הדרך בה מנהל בגין את השיחות עם מצרים. בגין לא מינה שר אחר במקומו, והוא עצמו מילא את התפקיד עד הבחירות הבאות.
מהלכים אלו הביאו לידי ביטוי את דרך הפעולה של מנחם בגין כמנהיג וראש ממשלה, שאומנם לא פיטר שרים, אך הצליח לדחוק את יריביו הפוליטיים ואת אלו שסר חינם בעיניו עד להתפטרותם.
התפטרותו של ויצמן חשפה גם את המורכבות במערכת היחסים בין אריאל שרון, שרצה לקבל את המינוי כשר ביטחון ואף איים להתפטר אם לא יקבל את התפקיד, לבין מנחם בגין שסירב בכל תוקף למנות אותו לתפקיד. למרות היחס הקרוב בין השניים, והעובדה שבגין העריך את אריאל שרון איש הצבא חשש בגין מהכוחניות וחוסר הגבולות שאפיינו את שרון, ועל כן התעקש להחזיק בתיק הביטחון בעצמו. למקורביו אמר כי אם שרון יהיה שר הביטחון הוא "יקיף את משרד ראש הממשלה בטנקים" (מקורות אחרים מייחסים את מקור המשפט לשמחה ארליך).
הסכם שלום עם מצרים.
ביקורו של סאדאת בישראל החל להתגבש עם מינויו של משה דיין לשר החוץ בממשלת בגין הראשונה, לאחר המהפך בשנת 1977. אז החלו המגעים עם מצרים, שנוהלו בחשאי על ידי ראש הממשלה מנחם בגין, "המוסד" הכפוף לו ושר החוץ משה דיין. מגעים אלו הוסתרו מראש אמ"ן שלמה גזית (שהיה אחראי להערכת כוונותיו של סאדאת ומשמעות פעולותיו), מהרמטכ"ל מוטה גור, ומשר הביטחון עזר ויצמן. באוגוסט 1977 נפגש בגין עם צ'אושסקו ברומניה וביקש ממנו להעביר מסר לסאדאת ולאסד, נשיא סוריה, שישראל מעוניינת בכנות בשלום. צ'אושסקו חזר ועדכן את בגין שסאדאת הסכים לעריכת פגישה ישירה בין נציגי ישראל ומצרים. ב-9 בנובמבר 1977 הודיע סאדאת בנאום ארוך בפני חברי מועצת העם המצרי על נכונותו להגיע לכנסת בירושלים כדי לדון על שלום עם ישראל. יומיים אחר כך הזמין ראש הממשלה מנחם בגין באופן רשמי את הנשיא סאדאת לבקר בירושלים בפנייה באנגלית לעם המצרי:
שבוע מאוחר יותר, ב-19 בנובמבר, קיבל בגין את פניו של סאדאת בנמל התעופה בן-גוריון. בשני ימי ביקורו, בחמש שיחות פרטיות ביניהם, נרקמו בין המנהיגים יחסי הבנה. מעל בימת הכנסת הכריז סאדאת כי יהיה מוכן לשלום עם ישראל תמורת נסיגה מלאה משטחי סיני והקמת מדינה לפלסטינים בעתיד. בגין אמר מעל אותה במה:
ביום האחרון של הביקור, ב-21 בנובמבר, נועד סאדאת עם חברי סיעות הקואליציה והאופוזיציה בכנסת. לאחר מכן הופיעו בגין וסאדאת במסיבת עיתונאים, ופורסמה הודעה משותפת לסיכום הביקור, לפיה השניים הסכימו לגבי הצורך בהמשך הדו-שיח בין המדינות. בשעה ארבע אחר הצהריים המריא סאדאת לקהיר וזכה לקבלת פנים של גיבור. ב-25 בדצמבר 1977 הגיע בגין לביקור ראשון במצרים מלווה בשר הביטחון, עזר ויצמן, ושר החוץ, משה דיין. לבגין הצטרף, כאורחו האישי, איש העסקים ובעל ההון נסים גאון. הפגישה בין האישים התקיימה באסמאעיליה.
לאחר ביקור נשיא מצרים סאדאת בישראל, בנובמבר 1977, החלו שיחות שלום ישירות בין ישראל למצרים, אולם בחלוף הזמן נקלעו השיחות לקשיים, וארצות הברית החלה להיות מעורבת בעניין יותר ויותר. כאשר השיחות נקלעו למבוי סתום, הזמין נשיא ארצות הברית, ג'ימי קרטר, את מנחם בגין ואת אנואר סאדאת לוועידת פסגה ב"קמפ דייוויד", מעון הקיץ של הנשיא במרילנד, שהחלה ב-4 בספטמבר. עם חברי משלחת ישראל נמנו גם שר החוץ משה דיין ושר הביטחון עזר ויצמן, שנטלו חלק פעיל גם בשיחות המוקדמות וכן עוזרים ויועצים. לאחר יותר מעשרה ימי שיחות נערך טקס חגיגי בבית הלבן ב-17 בספטמבר 1978, ובו חתמו בגין וסאדאת על שני הסכמים, בנוכחות הנשיא קרטר. למצרים חשוב היה לקשר בין ההסכמים הנוגעים לגדה המערבית ורצועת עזה לבין תהליך השלום עם ישראל, כדי למנוע האשמות בדבר הליכת מצרים לשלום נפרד והזנחת הסוגיה הפלסטינית. דאגתה המרכזית של ישראל הייתה כיצד לא לוותר על הזכות לריבונות ביהודה ושומרון ורצועת עזה. אל ההסכמים נלוו גם איגרות בדבר הסטטוס של ירושלים, שבהן הצהיר בגין שירושלים לא תחולק ותישאר עיר הבירה של ישראל, וסאדאת הצהיר שירושלים הערבית היא חלק מהגדה המערבית, אשר יש להחזירה לריבונות ערבית. הכנסת אישרה את הסכמי קמפ-דייוויד ב-27 בספטמבר 1978 - 84 חברי כנסת הצביעו בעד, 13 חברי כנסת הצביעו נגד (ביניהם משה ארנס, משה שמיר וגאולה כהן מהליכוד). לפני חתימת ההסכם הסופי זכה בגין לכבוד רב מצד הקהילה הבינלאומית, והוענק לו פרס נובל לשלום לשנת 1978 יחד עם סאדאת, ב-10 בדצמבר. את נאומו באותו מעמד פתח בדברי הוקרה לגולדה מאיר, שנפטרה יומיים לפני כן, והמשיך בציון תרומת העם היהודי לאנושות, בפירוט על חזון השלום שלו, והזכיר את אסירי ציון הכלואים בברית המועצות. בין היתר אמר:
ביום 26 במרץ 1979 נחתם הסכם השלום בין ישראל למצרים, הסכם השלום הראשון שנחתם עם מדינה ערבית. בנאומו בטקס החתימה אמר בגין כי זהו "היום השלישי הגדול ביותר" בחייו, אחרי יום הכרזת המדינה ב-1948 ויום איחוד ירושלים ב-1967.
ב-6 באוקטובר 1981, בעת שכבר עמד בגין בראש ממשלתו השנייה, נרצח סאדאת במהלך מצעד בקהיר לציון "מלחמת אוקטובר", מה שעורר חשש לגבי עתידו של הסכם השלום, אך בגין הכריז כי פינוי סיני יושלם במועד שנקבע. פינוים של היישובים הישראליים, ובהם העיר ימית, אכן יצא אל הפועל. עם זאת, בין ישראל למצרים, תחת שלטונו של חוסני מובארכ, שרר בהמשך מה שכונה "שלום קר". מנחם בגין הגן על הסכם השלום עם מצרים ואמר בכנסת ב-2 במרץ 1982:
חתימת ההסכמים עם מצריים, הנסיגה משטח חצי האי סיני וההסכמה לפנות את היישובים הישראלים בחצי האי, היו מהלכים בעלי חשיבות וסמליות גדולה עבור מנחם בגין. במאמץ להטביע את חותמו על ההיסטוריה היהודית-ישראלית ומתוך שכנוע עמוק בצדקת הדרך, השיג מנחם בגין פריצת דרך היסטורית והסכם שלום עם מדינה שהייתה אויב מר. בשיחות עם מזכיר הממשלה הוא הבהיר כי לא הייתה לו רתיעה מנסיגה מחצי האי סיני, וכי הוא שלם עם החתימה על הסכמי השלום. בגין עשה הפרדה אידאולוגית, היסטורית ודתית בין חצי האי סיני, בו ראה נכס אסטרטגי, לבין שאר חלקי ארץ ישראל שלא היו נתונים למשא ומתן מבחינתו. במישור המשפטי ראה מנחם בגין בנסיגה מסיני את הביטוי והמימוש של החלטה 242 של ארגון האומות המאוחדות, שאושרה על ידי ממשלות ישראל הקודמות, כמו גם מהלך דיפלומטי שיאפשר להדוף לחץ בין לאומי לנסיגה משטחי יהודה ושומרון ורמת הגולן, ומהלך שבו זמנית יאפשר את הסכם שיתוף הפעולה האסטרטגי בין ישראל לארצות הברית.
בתחום הכלכלי-חברתי.
לאורך הקריירה הפוליטית שלו, הראה בגין עניין מועט בנושאי מיקרו או מקרו כלכלה, וגם לא ניסה לרכוש ידע מעמיק בתחומים אלו. הוא העניק את מרב תשומת לבו לנושאים פוליטיים-מדיניים ואידאולוגיים, וכאשר נדרש להתייחס לנושאי כלכלה הפנה את בני שיחו ל"מומחים שלנו", וכיוון בעיקר לשמחה ארליך מהמפלגה הליברלית, שתפיסת עולמו הכלכלית-ליברלית הייתה קיצונית יותר מעמדות תנועת החרות בנושאי כלכלה. בגין עצמו פסח על שני הסעיפים – מחד גישה כלכלית ליברלית והתנגדות לסוציאליזם, על בסיס אמונתו בעקרונות החופש והיוזמה החופשית, ומאידך רצון לצדק חברתי, שבא לידי ביטוי בהצהרות בוטות על חלוקת משאבים שווה בין עשירים לעניים ותמיכה בחוק הקובע שכר מינימום, בניגוד לעמדת ממשלת מפלגת העבודה.
עם הקמת ממשלתו, מינה בגין את שמחה ארליך, ראש החטיבה הליברלית בליכוד, לסגן ראש הממשלה ולשר האוצר, כדי שיגשים את מצע הליברליזם הכלכלי של הליכוד. ארליך הגה והנהיג תוכנית ליברליזציה מקיפה לכלכלת ישראל, אשר נועדה לשחרר את המשק מכבלי הסוציאליזם והמעורבות הממשלתית שאפיינו אותו עד אז. התוכנית, שנודעה בשם "המהפך הכלכלי", כללה שורה של רפורמות שוק חופשי, וביניהן הסרת המגבלות על החזקה וסחר במטבע חוץ, ניוד שער החליפין כך שייקבע בידי כוחות השוק ולא בידי הממשלה, ביטול והפחתת מיסים כגון מס הנסיעות לחו"ל וצעדים נוספים. במקביל, ביטלה התוכנית את הסובסידיות שהיו נהוגות במשק מאז קום המדינה, העלתה בצורה ניכרת את מס ערך מוסף, וביצועה היה כרוך בפיחות חד בשער הלירה הישראלית. צעדים אלו הביאו לגל התייקרויות גורף, שהצית תהליך של סחרור אינפלציוני, אשר בתוך זמן קצר יצא לחלוטין מכלל שליטה, והאפיל לחלוטין על התוכנית.