עם פתיחת העשור החדש, ג'ו ספנס סיים כמלך השערים בפעם השנייה ברציפות, אבל היונייטד סיימה את הליגה במקום ה-13, ובשל כך גרם לפיטוריו של ג'ון רובסון, ולמינויו של ג'ון צ'אפמן כמנג'ר החדש. בעונת 1921/1922 היונייטד ניצחה רק שמונה משחקים מתוך 42 אפשריים, ובעקבות כך ירדה לליגה השנייה. הקבוצה נכשלה בניסיונות העלייה בעונות 1922/1923 ו-1923/1924, אך הצליחה לשוב לליגה הראשונה בעונת 1924/1925. בעונת 1925/1926, היונייטד סיימו את העונה במקום התשיעי בלבד. בעונת 1926/1927 התאחדות הכדורגל האנגלית השעתה את המנג'ר צ'אפמן ועד היום הסיבה עדיין לא ידועה. מחליפו היה קלארנס הידיטיך, שמילא גם את תפקיד המנג'ר וגם את תפקיד השחקן. עונה לאחר מכן, מונה למאמן הרברט באמלט, שלפני שנהפך למאמן היה שופט כדורגל מנוסה. תחת הדרכתו של באמלט, הקבוצה החלה להדרדר, כאשר בעונת 1926/1927 הקבוצה סיימה במקום ה-15 ובעונת 1927/1928 במקום ה-18, בעונת 1928/1929 במקום ה-12, ועונה לאחר מכן – עונת 1929/1930 במקום ה-17.
את תחילת העשור החדש, בעונת 1930/1931, היונייטד פתחה את הליגה עם 12 משחקים רצופים בהם הפסידו, ביניהם היו שתי תבוסות מביכות ומשפילות מאוד, כאשר בבית הפסידה 0:6 להאדרספילד טאון ו־8:3 לניוקאסל יונייטד. בסיום אותה עונה, הקבוצה הפסידה 27 מתוך 42 משחקי ליגה וספגה 115 שערים, מה שגרם לפיטוריו של באמלט ולמינויו של וולטר קיקמר למנג'ר הקבוצה, שירדה לליגה השנייה. לאוהדים נמאס ובתחילת אותה עונה במשחק הפתיחה הגיעו רק 3,507 צופים. חוסר אמונתם של האוהדים גרמו לכך שקופת המועדון התרוקנה, והקבוצה הייתה על סף פירוק. העזרה הגיע מצידו של ג'יימס גיבסון, תעשיין שיצר בגדי צבא, אך כל זאת לא עזר, והקבוצה כמעט ירדה לליגה השלישית, וניצלה מירידה במחזור האחרון לאחר ניצחון 0:3 על מילוול, שירדה במקומה. בעונת 1934/1935, הקבוצה סיימה במקום החמישי, אך לאחר שנה, בעונת 1935/1936, סיימה במקום הראשון, לקחה את אליפות הליגה השנייה ועלתה לליגה הראשונה. העונות הבאות המשיכו להיות מאכזבות, גם על רקע העובדה שהיריבה העירונית מנצ'סטר סיטי הצליחה בזכות שחקן בשם מאט באזבי.
שנות באזבי: 1945–1969.
הליגה האנגלית הושבתה שנית לאחר מלחמת העולם השנייה, בין השנים 1939 ו-1945, אך בזמן המלחמה אולד טראפורד היה בכותרות, כאשר ב-11 במרץ 1941, האצטדיון הופצץ בידי הנאצים במהלך הבליץ על מנצ'סטר ונהרס כולו. עם חזרתם של משחקי הליגה, מנצ'סטר יונייטד שיחקה במגרשה הביתי של היריבה העירונית, מנצ'סטר סיטי, מאין רואד. בשנת 1945 מאט באזבי נבחר למנג'ר מנצ'סטר יונייטד. באזבי הביא לקבוצה שחקנים התקפיים: ג'ימי דילייני, סטן פירסון, ג'ק רולי, צ'ארלי מיטן וג'וני מוריס, אך הרכש הטוב ביותר שעשה היה ג'ימי מרפי, שהיה עוזרו ויד ימינו למשך 25 השנים. החתמת אלו הוכיחו את עצמם כאשר כבר בעונת 1946/1947, כאשר היונייטד סיימה את הליגה במקום השני, ושנה לאחר מכן הקבוצה זכתה בגביע האנגלי לאחר ניצחון בגמר 4:2 על בלקפול.
בחמש השנים הראשונות שלאחר המלחמה, היונייטד סיימה ארבע פעמים במקום השני ופעם אחת במקום הרביעי, תוך כדי הצגת כדורגל התקפי ונאה לעין, אף שלא זכו באליפות. באותן שנים, מאט באזבי העלה שחקנים רבים מהנוער, והעיתונות כינתה אותם כ"באזבי בייביז" (תינוקות באזבי).
הקבוצה הגיע על שכרה בעונת 1951/1952 כאשר היא זכתה באליפות. שנה לאחר מכן, באזבי המשיך את התקופה שהוא מעלה שחקנים מהנוער, אך הוא גם ידע להוציא כסף על שחקני רכש אחרים כמו טומי טיילור, חלוץ שהגיע מבארנסלי והארי גרג, שוער שהגיע מדונקסטר רוברס. אחד המשחקים שנחרט בהיכל התהילה של המועדון היה ב-1 בפברואר 1958, באצטדיון ארסנל כאשר היונייטד נצחה אז 4:5 משערים של כוכב הקבוצה דאנקן אדוארדס, טיילור, בובי צ'רלטון ודניס ויולט. מלונדון הקבוצה נסעה לשחק בבלגרד נגד הכוכב האדום בלגרד המקומית. היונייטד נצחה אז 4:5. ב-6 בפברואר 1958, בדרכם חזרה מאותו משחק, התרסק מטוס הקבוצה, מה שהביא למותם של 22 בני אדם, מתוכם שמונה שחקנים: ביירן, קולמן, ג'ונס, פג, טיילור, בנט, וליאם ווילן. דנקן אדוארדס היה השחקן השמיני שנהרג לאחר שמת כתוצאה מפצעיו בבית החולים 15 יום לאחר ההתרסקות במינכן. הקבוצה, העיר מנצ'סטר וכל אנגליה נכנסה לתקופה ארוכה של אבל וזה היה נראה בלתי אפשרי בזמנו למועדון להתאושש מטרגדיה נוראה שכזאת. בעוד באזבי החלים מפצעיו, היה זה ג'ימי מרפי אשר הדריך את הקבוצה. מרפי הוביל את הקבוצה לגמר הגביע בו הפסידה לבולטון וונדררס. מאט באזבי נאלץ להתחיל לבנות מחדש את המועדון. בעונת 1959/1960, היונייטד סיימה את הליגה במקום השמיני תחת הנהגתו של דניס ויולט שכבש 32 שערים.
בעונת 1962/1963 הקבוצה זכתה בגביע האנגלי לאחר ניצחון 1:3 על לסטר בגמר, ואת הליגה סיימה במקום השני. עונה זו הייתה הראשונה של ג'ורג' בסט שהפך לסופרסטאר הראשון בכדורגל האנגלי. בעונת 1964/1965 ה"שלישייה" שכללה את בסט, לאו וצ'רלטון לקח את היונייטד לשיאים חדשים: הם זכו באליפות בהפרש של שער אחד על לידס יונייטד והגיעו לחצי גמר גביע ה-FA וגביע אירופה לאלופות. עונה לאחר-מכן סיימה הקבוצה במקום השני אחרי ליברפול. בעונה הבאה, עונת 1966/1967, הקבוצה זכתה שוב באליפות ושנה לאחר מכן שיחקה בגביע אירופה לאלופות. מנצ'סטר יונייטד הגיעה עד למשחק הגמר מול בנפיקה ליסבון של אאוזביו באצטדיון ומבלי. בריאן קיד, בובי צ'רלטון (2) וג'ורג' בסט כבשו בדרך ל-1:4 (אחרי הארכה) ולגביע אירופה לאלופות ראשון ליונייטד. חלומו הגדול של באזבי הוגשם וזמן מה לאחר מכן קיבל את תואר האבירות ממלכת אנגליה.
שנות ה-70 וה-80 של המאה ה-20.
סר מאט באזבי החליט לפרוש מעסקי הכדורגל. המחליף שלו היה וויף מקגניוס שהחל בשורה של החלפות שחקנים. בנוסף לכך, העובדה שהכוכב הגדול ג'ורג' בסט לא הסתדר איתו רק הוסיפה לבעיות של היונייטד. הוא פוטר מהקבוצה, וכמחליפו הזמני מונה מאט באזבי עד לסוף העונה. ביוני 1971 מונה למנג'ר החדש פרנק אופרל שהגיע מלסטר ולמרות עונה מצליחה בעונת 1971/1972 הוא פוטר מהקבוצה בדצמבר 1972. לאחר מכן מונה המאמן טומי דוקרטי. ביולי 1973 החליט דוקרטי לזרוק מהקבוצה את דניס לאו. בדיעבד הייתה זו טעות כאשר דניס לאו כבש נגד היונייטד במדי היריבה העירונית באפריל 1974, וחרץ את גורל המועדון לירידה לליגה השנייה. אבל דוקרטי החזיר את היונייטד במהרה ליגה הבכירה כאשר זכה באליפות הליגה השנייה בעונת 1974/1975. בעונות הבאות הגיע דוקרטי עם הקבוצה פעמיים לגמר גביע ה-FA, כאשר פעם אחת הוא הפסיד לסאות'המפטון ובפעם השנייה הוא זכה בגביע לאחר שנצח את ליברפול 2:1 ומנע ממנה טרבל. לאחר חודשיים פוטר דוקרטי לאחר שנמצא שוכב עם אשתו של פיזיותרפיסט הקבוצה. במקומו מונה למאמן דייב סקסטון, שלקח את היונייטד פעמיים למקום העשירי אך גם לגמר גביע ה-FA בשנת 1979, והיונייטד הפסידו 2:3 לארסנל, במשחק בלתי נשכח הנחשב לדרמטי ביותר בתולדות המפעל: היונייטד הישוו לאחר שחזרו מפיגור 0:2 בשלוש הדקות האחרונות של המשחק רק כדי לספוג שער ניצחון בדקה האחרונה.
הקבוצה החלה לא טוב את שנות ה-80: בעונת 1980/1981 הקבוצה סיימה את העונה במקום השמיני ובסוף אותה עונה סקסטון פוטר. במקומו מונה רון אטקינסון כמנג'ר. הדבר הראשון שעשה אטקינסון היה להחתים את בריאן רובסון מוסט ברומיץ' אלביון. תחת הדרכתו, הקבוצה סיימה במקום השלישי ולאחר מכן במקום הרביעי. ב-1983 היונייטד זכו בגביע האנגלי, כאשר ניצחו בגומלין 4:0. ב-1985 שוב זכתה הקבוצה בגביע האנגלי לאחר ניצחון על אברטון 1:0 משער של נורמן וייטסייד.
עידן פרגוסון: 1986–2013.
תחילת דרכו של פרגוסון: 1986–1992.
אטקינסון פוטר מאימון הקבוצה עקב אי הצלחתו בליגה הבכירה, ובמקומו מונה למאמן אלכס פרגוסון הסקוטי בנובמבר 1986. פרגוסון הוכיח את עצמו באברדין הקטנה מסקוטלנד כשזכה איתה באליפות סקוטלנד, וגם בגביע אירופה. למרות זאת, פרגוסון נתקל בקשיים רבים ונאלץ לבצע לא מעט שינויים. בעונת 1986/1987 הקבוצה סיימה את העונה במקום ה-11.
אליפויות בפרמיירליג והטרבל: 1992–2003.