ביולי 1834 נשא דלאנו לאישה את אליזבת ליוונוורת' ממאונט ורנון, בתם של מ. מרטין ליוונוורת' וקלרה שרמן ליוונוורת'. ילדיהם היו אליזבת, שנישאה לכומר ג'ון ג. איימס מוושינגטון הבירה וג'ון שרמן דלאנו, איש עסקים שעבד עם אביו במחלקת הפנים.
כהונה ראשונה כחבר בית הנבחרים.
ב-1844 נבחר דלאנו לבית הנבחרים של ארצות הברית לאחר שהופיע על פתקי ההצבעה במקומו של סמואל וייט הבן, שנפטר לאחר שזכה במועמדות המפלגה הוויגית. בבחירות הכלליות הוא הביס את מועמד המפלגה הדמוקרטית בהפרש של 12 קולות בלבד. דלאנו כיהן בבית הנבחרים בשנים 1845–1847 והיה חבר . הוא נשא נאום שגינה את מלחמת ארצות הברית-מקסיקו, שבזכותו הוא זכה להכרה לאומית כמתנגד לעימות זה. ב-1846 בחר דלאנו שלא להתמודד לתקופת כהונה נוספת בבית הנבחרים, ותחת זאת הוא החל לנהל מסע לבחירתו כמועמד המפלגה הוויגית למשרת מושל אוהיו ב-1848. בבחירות שהתקיימו בינואר אותה שנה בוועידת המפלגה הוא הפסיד בהפרש של שני קולות לסיברי פורד. פורד המשיך והביס את מועמד הדמוקרטים וכיהן בתפקיד תקופת כהונה אחת. בסופו של דבר היה דלאנו מעורב בכמה מיזמים עסקיים. ב-1850 הוא הקים את חברת הבנקאות המצליחה שפעלה בוול סטריט, "דלאנו, דנלווי ושות'", שהתמחתה באיגרות חוב לענף הרכבות. החברה החזיקה גם סניף בסינסינטי ופעלה במשך חמש שנים. דלאנו גם היה חוואי מצליח שעסק בגידול כבשים ושימש כנשיא האיגוד הלאומי של מגדלי הצמר ונשיא איגוד מגדלי הצמר של אוהיו. הוא גם היה פעיל בתחומי עיסוק נוספים. הוא שימש כנשיא חברת הרכבות "ספרינגפילד, מאונט ורנון ופיטסבורג", וכמייסד "הבנק הלאומי הראשון של מאונט ורנון", שמאוחר יותר הוא שימש כנשיאו.
הצטרפותו למפלגה הרפובליקנית.
לאחר התפרקות המפלגה הוויגית הצטרף דלאנו למפלגה הרפובליקנית החדשה. ב-1860 הוא היה נציג לוועידה הלאומית של המפלגה, ותמך במועמדותו של אברהם לינקולן לנשיאות. בשנה שלאחר מכן הוא שימש כראש צוותו של מושל אוהיו ויליאם דניסון, וסייע בגיוס הכוחות לצבא האיחוד וציודם בתחילת מלחמת האזרחים האמריקאית. ב-1862 היה דלאנו מועמד למושב בסנאט של ארצות הברית שהוחזק בידי . בשל שליטת הרפובליקנים ב, הייתה הזכייה במועמדות בטוחה. דלאנו כמעט וניצח, ובסופו של דבר הפסיד לווייד בהפרש של שני קולות בלבד. ב-1863 כיהן דלאנו ב והיה בעל תפקיד מרכזי בקידום החקיקה לתמיכה במאמץ המלחמתי של האיחוד.
שובו לקונגרס.
דלאנו נבחר פעם נוספת לבית הנבחרים ב-1864 וכיהן בו בשנים 1865–1867. במהלך תקופת כהונתו זו הוא היה יושב ראש ועדת התביעות של הבית. נראה היה שהוא יפסיד בבחירתו מחדש ב-1866, אך הוא התמודד בבחירות בהצלחה מול וכיהן בבית הנבחרים בשנים 1868–1869. לאחר מלחמת האזרחים תמך דלאנו בתהליך שיקום ראדיקלי, בהאמינו שהדרום היה בכאוס ושמעורבות פדרלית במדינות הדרום, כולל של הצבא, הייתה נחוצה כדי לשמור על השלום. בבחירות של 1868 הוא לא התמודד לבחירה מחדש.
נאום השיקום.
בספטמבר 1867 נשא דלאנו נאום על תהליך השיקום בעיר שבאוהיו, בו הוא אמר שלנשיא אנדרו ג'ונסון אין סמכות חוקתית להקים ממשל אזרחי במדינות הקונפדרציה לשעבר. דלאנו טען שהקונגרס, לא הנשיא, "נדרש להקים את הממשלות האזרחיות במדינות אלו". להשקפתו, ג'ונסון והדמוקרטים הדרומיים, שקודם לכן תמכו בקונפדרציה, קשרו קשר להפיל את הקונגרס באמצעות חתירה תחת סמכותו לחוקק חוקים הנוגעים לשיקום בדרום. כהוכחה ציטט דלאנו את נאום "" של ג'ונסון מספטמבר 1866, שבו אמר הנשיא שהחקיקה הלאומית הייתה "קונגרס מעמיד פנים". בנוסף, דלאנו סבר שג'ונסון קשר קשר להדיח את יוליסס סימפסון גרנט מתפקידו כגנרל המפקד של הצבא בשל תמיכתו של גרנט בתהליך השיקום של הקונגרס. כתוצאה מכך תמך דלאנו בהדחתו של ג'ונסון והעברתו מתפקידו, וטען שגרנט צריך לקבל הגנה מהקונגרס מפני כל ניסיון של ג'ונסון להדיחו. ללא ידיעתו של דלאנו, ב-11 באוגוסט אותה שנה הסכים גרנט להצעתו של ג'ונסון לשמש כממלא מקום מזכיר המלחמה, ובמקביל ימשיך לשרת כגנרל המפקד של הצבא. על פי , המינוי היה אמור להיות זמני עד למושב החדש של הסנאט שיתכנס שוב בינואר 1868, ואז הדחתו של מזכיר המלחמה אדווין סטנטון הייתה אמורה להיות מאושרת או להידחות. ג'ונסון וגרנט הסכימו על מינויו הזמני של גרנט על אף שהם הודו במפורש על אי ההסכמה ביניהם על מדיניות השיקום.
נציב שירות הכנסות הפנים.
דלאנו המשיך להיות פעיל בפוליטיקה ובבחירות לנשיאות של 1868 תמך בבחירתו של גרנט. כאשר הושבע גרנט לנשיאות במרץ 1869, הוא מינה את דלאנו כנציב שירות הכנסות הפנים. בתפקיד זה שימש דלאנו עד אוקטובר 1870. כנציב ניסה דלאנו בהצלחה חלקית לגבות מיסים פדרליים על מוצרי אלכוהול וטבק שיוצרו בתחומי הטריטוריה האינדיאנית. פריטים אלו יכלו להיות מיוצרים למכירה עם פטור ממס בתחומי הטריטוריה, אך היצרנים מכרו אותם באופן שגרתי במדינות הסמוכות ללא תשלום מס. הוא גם הפגין חוסר רצון או חוסר יכולת להתמודד עם ההונאה שנודעה בשם . על אף שקיבל אזהרות על שחיתות, כולל מתן שוחד לפקידים פדרליים וכשל בגביית מיסים, לא נקט דלאנו בפעולות רבות. השירות לא ניסה למנוע את הייצור והמכירה הבלתי חוקיים של הוויסקי באזורים אלו. ב-31 בינואר 1870 נתפסו בפשיטה של שירות הכנסות הפנים בג'ורג'יה 18 מזקקות ויסקי בלתי חוקיות ומפעיליהם נעצרו. פעולות טבעת הוויסקי נבלמו בסופו של דבר ב-1875, במהלך תקופת נשיאותו השנייה של גרנט, על ידי מזכיר האוצר בנג'מין בריסטו. מנהיג טבעת הוויסקי, ג'ון מקדונלד, היה מכר של גרנט וביקש ממנו לקבל מינוי פוליטי כמפקח הראשי על הכנסות הפנים באזור סנט לואיס. גרנט הנחה את דלאנו למנות את מקדונלד על פי בקשתו. בסופו של דבר הורשע מקדונלד בהונאה ובגנבה וריצה 17 חודשי מאסר. בסך הכול חקירת פרשת טבעת הוויסקי הניבה 110 הרשעות. מזכירו האישי של גרנט, , היה מעורב גם הוא בפרשה, אך זוכה במשפט לאחר שגרנט הגיש עדות בכתב לטובתו. בנוסף שמו של דלאנו טוהר מחשד במעורבות בשערורייה אחרת שגם אליה היה קשור בבקוק, "פרשת טבעת הזהב", או "" של 1869, שהתפוצצה כאשר אנשי כספים מניו יורק ניסו להשתלט על שוק הזהב ב-24 בספטמבר אותה שנה. בפרשה זו היו מעורבים גם , עוזר , וגיסו של גרנט, . בטרפילד אולץ להתפטר באוקטובר. שמו הטוב של דלאנו כאדם בעל יושרה אישית לא הועמד בספק, תנאי שהיה נחוץ למנותו לתפקידו הבא כמזכיר הפנים של ארצות הברית.
מזכיר הפנים של ארצות הברית.
ב-1870 התפטרו התובע הכללי אבנעזר רוקווד הואר ומזכיר הפנים ג'ייקוב דולסון קוקס וגרנט מינה את דלאנו למזכיר הפנים. בתפקיד זה הוא כיהן מ-1 בנובמבר 1870 ועד התפטרותו ב-19 באוקטובר 1875, תקופה של כמעט 5 שנים. בכך היה דלאנו לאדם שהחזיק בתפקיד מזכיר הפנים, האחראי על מחלקת הפנים, המחלקה הגדולה ביותר בממשלה הפדרלית, לתקופה הארוכה ביותר במהלך המאה ה-19. בתקופת כהונתו של דלאנו כמזכיר הפנים, הוא התמודד עם מספר סוגיות קריטיות והמחלקה שבניהולו התרחבה באופן מהיר. דלאנו דחה את הרפורמות של השירות הציבורי שניסה להנהיג קודמו בתפקיד והשיב את המחלקה למצב בו נקבעו המינויים בה על פי שיקולים של פטרונות פוליטית.
טבח הביזונים.
במהלך מלחמת האזרחים נקטו מפקדי צבא האיחוד בטקטיקת אדמה חרוכה נגד התשתיות של הקונפדרציה והשמידו מקורות מזון חיוניים, וכך סייעו להשגת ניצחון האיחוד. בשנות ה-60 וה-70 של המאה ה-19 אימצו קציני צבא ארצות הברית ויליאם שרמן וריצ'רד דודג', ומזכיר הפנים דלאנו אסטרטגיה דומה נגד הילידים האינדיאנים במערב, שמקור אספקת המזון העיקרי שלהם היה עדרי הביזונים. ב-1867 אמר דודג', "כל ביזון מת הוא אינדיאני אבוד". בדוח השנתי שלו משנת 1872 אמר דלאנו, "ההעלמות המהירה של החיה [ביזון] משטחי הציד לשעבר חייבת להתבצע באופן נרחב לטובת מאמצינו להגביל את האינדיאנים לשטחים קטנים יותר, ולאלץ אותם לנטוש את מנהגי הנוודות שלהם".
רובו של מסע ההשמדה של עדרי הביזונים נעשתה על ידי ציידים פרטיים למטרות רווח. המדיניות הזאת אפשרה את הטבח של מיליוני ביזונים במישורים האמריקאים, ואילצה את האינדיאנים להישאר בתחומי השמורות שלהם. עדרי הביזון המעטים שנותרו בתחומי הפארק הלאומי ילוסטון הוגנו מפני ציד על ידי חוק פדרלי שעבר ב-1872. במהלך כהונתו של דלאנו כמזכיר הפנים, ביקורת גוברת מהציבור אילצה את הקונגרס להעביר חקיקה שתבלום את טבח הביזונים במישורים. ב-1874 הטיל גרנט וטו על הצעת החוק, וקיבל את העובדה שטבח הביזונים יקדם את המטרה להרגעת האינדיאנים. בשנים 1872–1874 צדו האינדיאנים מספר מוערך של 1,215,000 ביזונים כחלק מצרכי אספקת המזון וצרכים נוספים שלהם. הציידים האמריקאים טבחו באותה תקופה במספר מוערך של 4,374,000 ביזונים, וצמצמו את אוכלוסיית הבהמות עד לנקודה שבה הן לא היו מסוגלות להתרבות באופן נורמלי ולהמשיך להיות מקור אספקת מזון לאינדיאנים.
טבח האפאצ'י והסכם השלום.
ב-30 באפריל 1871 ארגנו תושבי טוסון מיליציה שביצעה טבח ביישוב של האינדיאנים האפאצ'יים ב. כ-144 אפאצ'ים נספו בטבח, רובם נשים וילדים. 28 ילדים נחטפו על ידי תושבי טוסון והוחזקו כבני ערובה עבור הלוחמים האפצ'ים שלא נכחו שם בעת הטבח. תושבי טוסון משכו תשומת לב ברמה הלאומית בהיקף פעילותם, וכתוצאה מכך הם זכו לגינוי מאנשי המזרח ומהנשיא גרנט. עם זאת, תושבי אריזונה סברו שההרג היה מוצדק וטענו שלוחמי האפאצ'ים הרגו שליחי דואר ומתיישבים ליד טוסון. הנשיא גרנט שלח את מייג'ור גנרל ג'ורג' קרוק להשכין שלום בטריטוריית אריזונה. רבים מהאפאצ'ים הצטרפו לכוחות הצבא כדי להגן על עצמם.