שלושה שבועות לפני תחילת ההקלטות, הלהקה הייתה עדיין חסרת מתופף, על אף מספר אודישנים שערכו. בסופו של דבר, מכר של הלהקה הפנה אותם לצ'אד סמית, שהיה מתופף מיומן. קידיס התנגד תחילה לאפשרות שייבחן, אך בסופו של דבר החליט לאפשר לו לנסות. חברי הלהקה התרשמו מנגינתו באודישן והחליטו לצרפו להרכב.
הקלטות האלבום הרביעי של הלהקה התעכבו בשל סכסוך שהיה לחבריה עם המפיק מייקל ביינהורן, שהתעקש שלנגינת הגיטרה של פרושיאנטה יינתן צליל חזק ועיקרי, הדומה לצליליו החזקים של סגנון ההבי מטאל. דרישות אלו גרמו לאי נוחות מצד פרושיאנטה, אשר נגדו את סגנון הנגינה המועדף עליו. דוגמה לנגינה זו אפשר לשמוע בשיר "Nobody Weird Like Me".
אלבומה הרביעי של הלהקה, "Mother's Milk" (חלב אם) יצא באוגוסט 1989. האלבום היה לאלבומם המצליח ביותר עד אז – נתוני המכירות היו טובים, ושירים ממנו הושמעו לעיתים תכופות ברדיו והופיעו ב-MTV. מאלבום זה יצאו לראשונה מספר להיטים למקומות הראשונים במצעדים - השיר שהוקדש ונכתב על סלובאק - "Knock Me Down", גרסת הכיסוי לשירו של סטיבי וונדר "Higher Ground", והשיר "Taste the Pain", שהפך לחלק מפסקול הסרט "אמרי לי כן". האלבום הגיע למקום ה־52 במצעד ה־"Hot 200" של מגזין בילבורד, והפך לאלבום הזהב הראשון של הלהקה. בעקבות הצלחתו של האלבום, יצאה הלהקה למסע הופעות של כ־9 חודשים בארצות הברית ובאירופה.
פרסום, Blood Sugar Sex Magik, ועזיבתו הראשונה של ג'ון פרושיאנטה (1990–1992).
בשנת 1990, עזבה הלהקה את חברת התקליטים EMI, וחתמה על חוזה הקלטות עם האחים וורנר. ריק רובין, מפיק ידוע שעבד לפני כן עם להקות ידועות כמו הביסטי בויז, סלייר ו-Run DMC, נשכר להפקת אלבומם החמישי. תהליך הכתיבה של האלבום הזה היה יצרני ופורה יותר מאשר של קודמיו.
הלהקה החלה בתהליך מתיש בן שישה חודשים של הקלטות, חזרות, כתיבה ופיתוח רעיונות חדשים. אולם, רובין לא היה מרוצה מביצוע התהליך באולפן ההקלטות הרגיל בו הקליטו, והחליט כי הלהקה זקוקה לאולפן מסוג אחר, ולכן העביר אותם לאחוזה שהייתה בבעלותו באזור. במשך השבועות הבאים, פלי, קידיס ופרושיאנטה שהו בבידוד, וכמעט ולא עזבו את האחוזה במהלך תהליך ההקלטות. לעומתם, סמית החליט שלא להתגורר באחוזה, משום שהאמין כי היא רדופת רוחות.
חברי הלהקה לא הצליחו להחליט על שם לאלבומם החדש, אך רובין החליט כי כותרת השיר מתוך האלבום "Blood Sugar Sex Magik" היא המתאימה ביותר לאלבום. על אף שהשיר לא היה סינגל, רובין האמין כי זו הכותרת הטובה ביותר שהייתה בידיהם באותו הזמן.
ב־24 בספטמבר 1991, לאחר שישה חודשי הקלטות, יצא האלבום "Blood Sugar Sex Magik". השיר "Give It Away" יצא כסינגל ראשון, ולבסוף זכה בפרס גראמי, והיה לשיר הראשון של הלהקה שהגיע למקום הראשון במצעד שירי הרוק המודרני של מגזין בילבורד. הבלדה "Under The Bridge" יצאה כסינגל אחריו, והגיעה למקום השני במצעד ה-"Hot 100" של מגזין בילבורד. דירוג זה היה לגבוה ביותר אליו שיר של הלהקה הגיע במצעד זה, והשיר הפך לאחר משיריהם המוכרים ביותר. סינגלים נוספים שיצאו מאלבום זה, "Breaking the Girl" ו-"Suck My Kiss" גם זכו להצלחה במצעדי המוזיקה. האלבום עצמו הפך לסנסציה בינלאומית, עם מכירות של מעל ל-15 מיליון עותקים, והגדלה משמעותית של קהל המעריצים של הלהקה. "Blood Sugar Sex Magik" דורג במקום ה-310 במצעד 500 האלבומים הטובים של כל הזמנים של מגזין רולינג סטון, וכשנה לאחר יציאתו, ב-1992, הגיע למקום השלישי במצעד האלבומים השנתי בארצות הברית.
מבקרים החלו להשוות את הלהקה ללהקות גדולות כנירוונה, סמאשינג פאמפקינס ופרל ג'אם. אולם, הצלחתה של הלהקה וההתמכרות לסמים החלו להשפיע על פרושיאנטה, שהחליט לפרוש ממנה במהלך מסע ההופעות שלה ביפן במאי 1992. לאחר פרישתו, שקע פרושיאנטה בהתמכרות קשה להרואין וקוקאין. המצב היה בעייתי ללהקה, מכיוון בשבוע שלאחר מכן הייתה צריכה להופיע באוסטרליה. תחילה הם שקלו לגייס את הגיטריסט זאנדר שולס, אך לבסוף החליטו לבטל את ההופעות. הגיטריסט אריק מרשל נשכר להחליף את פרושיאנטה, והלהקה המשיכה להופעתה בפסטיבל לולפלוזה של שנת 1992. בנוסף, מרשל הופיע בווידאו קליפ של השירים "Breaking the Girl", "If You Have to Ask" ויחד עם הלהקה בפרק הסיום של עונתה הרביעית של הסדרה משפחת סימפסון.
בספטמבר 1992, הלהקה ביצעה את השיר "Give It Away" בטקס הענקת פרסי MTV. הלהקה הייתה מועמדת לשבעה פרסים, מתוכם זכו בשלושה, ביניהם בפרס חביבי הקהל.
ב-24 בפברואר 1993, הלהקה, יחד עם ג'ורג' קלינטון וכוכבי ה-P-פאנק, ביצעו את השיר "Give It Away" שנית, אשר זיכה אותם בפרס גראמי הראשון שלהם באותו הערב. הופעה זו סימנה את קיצו של מסע ההופעות של האלבום והופעתם האחרונה עם מרשל. ללהקה היו תוכניות להמשיך ליצור לקראת אלבומם הבא, אך בסופו של דבר החליטו כי מרשל אינו מתאים לתוכניותיהם אלו. ג'סי טוביאס, מתופף מלהקה מקומית בלוס אנג'לס גויס להרכב. תקופת פעילותו בלהקה לא האריכה ימים, וחברי הלהקה הצהירו כי לא הייתה ביניהם כימיה נכונה. בסופו של דבר, הגיטריסט של להקת ג'יינז אדיקשן, דייב נבארו, צורף להרכב, לאחר שסירב לבקשתם הקודמת זמן קצר לאחר פרישתו של פרושיאנטה.
One Hot Minute וירידה מסוימת בפופולריות (1993–1997).
דייב נבארו הופיע לראשונה עם הלהקה בפסטיבל וודסטוק בשנת 1994. לאחר ההופעה בפסטיבל יצאה הלהקה לסיבוב הופעות קצר, במהלכו ביצעה מופע חימום ללהקת הרולינג סטונז. כלפי חוץ, נראה היה כי הלהקה התמסדה לבסוף, אך יחסיהם הפנימיים של שלושת חבריה עם נבארו החלו להתדרדר. הרקע המוזיקלי השונה שלו גרם לסכסוכים בלהקה כשהתחילו להופיע. סכסוכים אלו המשיכו גם בשנה לאחר מכן, כשיצא האלבום "One Hot Minute". האלבום יצא לאחר כשלושה חודשי עבודה בהוואי, ב-12 בספטמבר 1995, לאחר עיכובים ודחיות רבים. הלהקה הצהירה כי האלבום הוא אפל ועצוב יותר ומזכיר יותר את סגנון ההארד רוק בהשוואה לחומרים שקדמו לו. למרות ביקורות מעורבות, האלבום היה הצלחה מסחרית ונמכר בכ-5 מיליון עותקים ברחבי העולם. מהאלבום יצא הסינגל השלישי של הלהקה שהגיע למקום ראשון במצעד - הבלדה "My Friends", ובנוסף נהנתה הלהקה מהצלחתם של השירים "Warped" ו-"Aeroplane".
בנוסף לצאת האלבום, השתתפה הלהקה במספר פסקולים נוספים. הם ביצעו גרסת כיסוי לשיר "I Found Out" של ג'ון לנון כחלק מהאלבום "" – מנחה לג'ון לנון. בנוסף, ביצעו גרסת כיסוי לשירם של להקת "Ohio Players" – "Love Rollercoaster", כחלק מהפסקול של הסרט ביוויס ובאטהד דו אמריקה, שיצא מאוחר יותר כסינגל.
במהלך תקופה זו חזר קידיס להשתמש בסמים, ובנוסף לו החל גם נבארו להשתמש בהם. מצבם היה כה קשה שבאחת מחזרות הלהקה, נפל נבארו על המגבר שלו בעקבות צריכת הסמים. באפריל 1998 הוצהר כי נבארו עזב את הלהקה עקב מחלוקות יצירתיות; קידיס הצהיר כי ההחלטה הייתה משותפת.
חזרתו של פרושיאנטה, Californication והחזרה למיינסטרים (1998–2001).
בשנים שלאחר פרישתו מהלהקה נודע לציבור כי ג'ון פרושיאנטה פיתח התמכרות קשה להרואין שהביאה עליו עוני, ובתקופה מסוימת אף היה על סף מוות. בסופו של דבר, הוא שוכנע לעבור השתקמות וגמילה מסמים בינואר 1998. לאט לאט, התחילו חייו של פרושיאנטה לחזור למסלולם, ותהליך הגמילה הסתיים בפברואר באותה השנה. במהלך ההתמכרות, ספג פרושיאנטה פגיעות ופצעים חמורים, שחלקם דרשו ניתוחים, כצלקות בידיים, אף שבור ושיניים שבורות שעלולות היו לגרום לזיהום קטלני.
באפריל 1998, פלי הלך לבקר את פרושיאנטה, והזמין אותו לחזור להרכב הלהקה, ופרושיאנטה קיבל את הצעתו מיד. באותו השבוע, בפעם הראשונה זה שש שנים, התאסף ההרכב המאוחד לנגן. פלי תיאר את רגע חזרתו של פרושיאנטה כ"רגע המכריע" בהיסטוריה של הלהקה. אך על אף המורל המרומם של הלהקה עקב חזרתו של פרושיאנטה, עבר זמן מה עד שהם התחילו לעבוד על שירים, בשל מצבו הפיזי והנפשי. פרושיאנטה התקשה להתרגל לנגינה בלהקה שוב, ומאחר ואיבד את כל הגיטרות שלו בשריפה בביתו, ממנה בקושי נמלט והיה לו קשה לחזור לשגרת החיים שהייתה לו לפני ההתמכרות. אך על אף הקשיים, כישרונו של פרושיאנטה לא אבד והלהקה החלה ליצור שירים חדשים. ב-8 ביוני 1999, לאחר מעל לשנה של הקלטות והפקה, יצא אלבומם השביעי "Californication". האלבום נמכר בכ-15 מיליון עותקים ברחבי העולם והפך לאלבום המצליח ביותר של הלהקה עד היום. Californication אופיין בשירים יותר מלודיים וקטעי נגינה של גיטרה, אשר היה שונה מסגנונה המסורתי של הלהקה.
מהאלבום יצאו עוד שלושה סינגלים למקומות הראשונים במצעדי הרוק המודרני: "Scar Tissue", "Otherside" ו-"Californication". בנוסף, זכה השיר "Scar Tissue" בפרס גראמי של שנת 2000 על שיר הרוק הטוב ביותר. שירים אחרים כמו "Around the World", "Road Trippin'", ו-"Parallel Universe" נכנסו למצעדי פזמונים והגיעו ל-Top 40 על אף שלא פורסמו כסינגלים.
ביולי 1999, כחלק ממסע הופעות להפצת האלבום, הופיעה הלהקה בפסטיבל וודסטוק של שנת 1999. לפני ההופעה הם נתבקשו על ידי אחותו החורגת של ג'ימי הנדריקס לבצע את אחד משיריו, ובסופו של דבר החליטו לנגן את הקלאסיקה "Fire" של הנדריקס, לה ביצעו גרסת כיסוי באלבום Mother's Milk.
בספטמבר 2000, הלהקה הייתה מועמדת לחמישה פרסי MTV, מתוכם זכו בשניים על הווידאו קליפ של השיר "Californication" אותו גם ביצעו בטקס. בנוסף, זכתה הלהקה בפרס "MTV Video Vanguard Award" שמוענק לאמנים להם השפעה עמוקה על תרבות ה-MTV.