ב-8 באוגוסט 1919 כבשו הפולנים את מינסק. כבר ביום הראשון לכיבוש בזזו הפולנים חנויות של יהודים, גידפו אותם, משכו את זקנם והעבידו אותם בעבודות קשות ומבזות. זמן הכיבוש הפולני היה קשה ליהודים, והורגש מחסור בחומרי גלם ובעבודה.
באותו יום התרחש פוגרום ונהרגו בו מעל 30 יהודים. פוגרום נוסף התרחש במהלך נסיגת הכוחות הפולניים בתאריכים 9–11 ביוני 1920. כשני שלישים מהחנויות, בעיקר יהודיות, נהרסו, ובתים רבים הוצתו. התבצעו מעשי אונס ורציחות ולא ידוע מה מספר ההרוגים.
בשנת 1918 התקיימו בחירות דמוקרטיות לוועד הקהילה, מתוך 85 צירים, נבחרו 25 חרדים, 23 ציונים ו-17 ממפלגת הבונד.
בינואר 1920 התקיימו בחירות למועצת הקהילה היהודית של מינסק. נבחרו: 19 ציונים, 6 פועלי ציון רדיקליים, 4 צעירי ציון, 13 אגודת ישראל. 3 המזרחי, 13 בעלי מלאכות, ו-13 אחרים.
ב-7 ביולי 1920 שרפו הפולנים את "הכיכר הטרואיצקאית", בשרפה הושמדו כ-50 בתי יהודים. מיום זה ועד 11 ביולי נרשמו בקהילה היהודית מאות הרוגים ואלף פצועים, כמו כן נאנסו מאות. הפולנים שלטו במינסק עד 11 ביולי 1920, משך 11 חודשים. מיום זה שלטו בעיר הרוסים.
לאחר כינון השלטון הסוביטי בעיר נסגרו כל העיתונים הציוניים וכל הארגונים הציוניים עברו למחתרת. אצל היהודים שלטה ה"יבסקציה", המחלקה היהודית של הקומוניסטים.
כבר בשנים הראשונות של הכיבוש החלו לסגור ישיבות ותלמודי תורה. נסגר "בית כנסת המקהלה" (כאר שול) בשנת 1924, נערכו משפטים כנגד רבנים, שוחטים ואחרים. צו אסר את לימודם של ילדים מתחת לגיל 18 בישיבות. ב-26 במאי 1922 הוצא צו המורה על סגירת תלמודי התורה. למרות הסגירה למדו כ-700 ילדים במינסק בתלמודי תורה בלתי חוקיים.
בשנות העשרים ומחצית הראשונה של שנות השלושים פרחה במינסק פעילות סובייטית ביידיש. בשנת 1921 נפתחה מחלקה יהודית בפקולטה לחינוך של אוניברסיטת מינסק . בשנת 1922, עם הקמתה של ברית המועצות ששלטה במינסק, רבים מיהודי העיר היו שותפים להקמת המשטר החדש. בעוד המוסדות התורניים בעיר חוו נסיגה, הוקמו מוסדות רבים כמו תיאטרון יהודי ממלכתי בשפת יידיש ומקהלה יהודית, וב"איגוד הסופרים הסובייטים" הייתה מחלקה של סופרים ביידיש. מחלקה שלמה בבית המשפט העירוני התנהלה ביידיש. בשנת 1922 נפתחה מכללת מורים יהודית, וב-1924, עם פתיחת המכון לתרבות ביילורוסית, הוקם בו מדור לתרבות יהודית, שפרסם מחקרים אחדים לרבות כתב-עת בשם "צייטשריפט" (1931-1926). באותה שנה נפתחה המחלקה היהודית של האקדמיה למדעים במינסק שבלארוס. יצאו לאור גם עיתונים יומיים, וירחון ספרותי ביידיש בשם "שטערן" הופיע בשנים 1925–1941.
בשנת 1926 התפקדו במינסק 53,686 תושבים יהודים, שהיו כ-41% מכלל האוכלוסייה, אולם הגילויים האחרונים של תרבות יהודית עצמית חדלו באמצע שנות השלושים.
בבחירות שהתקיימו למועצת קהילת מינסק:
תחת השלטון הסובייטי, בתחילת שנות העשרים של המאה העשרים, חוסלו מפלגות יהודיות במינסק, למעט "פועלי ציון" שהייתה קיימת עד 1928.
בבלארוס הסובייטית הוכרה היידיש כאחת מארבע שפות המדינה, ובשנת 1931 נפתחה מחלקה לתחבורה ציבורית ביידיש. היו גם ספריות יהודיות, כולל האוסף בספרייה המרכזית של לנין, המונה כ-40 אלף ספרים.
בשנת 1926, האוכלוסייה היהודית במינסק הסתכמה ב-53,686 (40.8%), בשנת 1939 - 70,998 (29.7%). בסוף שנות העשרים היו היהודים שליש מעובדי העירייה; 83% מהם דיברו יידיש על בסיס יומי.
עד שנת 1930 פעלה בעיר ישיבה גדולה שנקראה "ישיבת שואבי מים", על שם בית הכנסת בו שכנה הישיבה. היא מנתה בין שישים לשבעים תלמידים, ופעלה באפן בלתי חוקי.
ב-1925 נאסרו כל רבני העיר על ידי הבולשביקים. רבי בנימין הכהן שקוביצקי עונה עד שחתם על מסמך לפיו אין כלל רדיפות דת ברוסיה. בראשית 1930 נאסרו שוב רבנים נוספים רבים. בעקבות שמועה על גזר דין מוות שנגזר על כמה מהם, התערב בעניינו סנטור אמריקאי. שנים אלה היו קשות ללימוד התורה בעיר.
בשנת 1931 נערך במינסק משפטו של השוחט והמוהל רודינסקי. הוא הואשם במילת תינוק נגד רצון אביו, כשבעקבות כך מת התינוק כעבור יומיים. הוא נידון לשלוש שנות מאסר בנימוקים לפיהם טקס המילה הוא "פראי" שהביא במרוצת השנים ל"נזק רב לאין שיעור".
ערב מלחמת העולם השנייה (ספטמבר 1939) ישבו במינסק כ־60,000 יהודים.
גורל יהודי הקהילה בשואה.
בחודשים הראשונים של מלחמת העולם השנייה הגיעו למינסק פליטים יהודים רבים משטחי הכיבוש הגרמני, בעיקר מפולין. לפי ההערכות, ערב הפלישה הגרמנית לברית המועצות, ביוני 1941, התגוררו במינסק 90,000 יהודים (כ-37% מכלל האוכלוסייה). אחרי שהגרמנים פתחו במתקפה על ברית המועצות (ב-22 ביוני) והחל קרב ביאליסטוק-מינסק, יהודים החלו לעזוב את העיר מזרחה, וביום הכיבוש שהתרחש שישה ימים לאחר פלישת גרמניה, ב-28 ביוני 1941, נמצאו בעיר רק 50,000 יהודים. עם התארגנות משטר הכיבוש ציוו הגרמנים על הגברים בעיר, בני 15–45, להתייצב לרישום. כ-40,000 בני אדם התייצבו וחולקו ל-3 חטיבות: יהודים, אנשי הצבא האדום, ולא יהודים. הלא יהודים שוחררו כעבור חמישה ימים. האינטלקטואלים היהודים בעלי המקצועות החופשיים שנתפשו כאיום עבור הגרמנים, כ-3,000-2,000 אנשים, הובלו ליער סמוך ונורו למוות. שאר היהודים הוחזקו בבית-הסוהר העירוני והועברו לגטו מינסק ב-20 באוגוסט לאחר שמפקד "מפקדת השדה 812" חתם על צו המורה כך. השטח שנקבע לגטו נמצא בצפון-מערב העיר, בין נהר סוויסלץ' לבית העלמין היהודי.
הגטו נתחם כחודש ימים אחרי כיבוש העיר ורוכזו בו לפחות 85,000 יהודים, מהם רבבות פליטים מליטא וכ-8,000 מגורשים מצ'כיה, מאוסטריה ומגרמניה. בגטו התגוררו שתיים-שלוש משפחות בחדר ורבים מתושביו חיו בין הריסות ובבתים ללא רצפות וחלונות, וניזונו מ-150 גרם לחם ומנת מרק מימי ביום. היהודים נצטוו לענוד את הטלאי הצהוב. מיד לאחר הקמת הגטו נחטפו בין 5,000 ל-15,000 גברים בני 15–45, כביכול לעבודה. כעבור חודשים מספר נודע שהם נרצחו בירי.
יודנראט הוקם במינסק בתחילת יולי 1941. הואיל ולא הייתה בעיר מסגרת יהודית ציבורית מתפקדת לאחר רציחת בעלי המקצועות, מונו חבריו בדרך מוזרה. הגרמנים תפסו קבוצה של עשרה גברים, הביאו אותם לבית ממשל הכיבוש הגרמני והודיעו להם שהם מהיום היודנרט. אליהו מושקין, שהבין מעט גרמנית, הועמד בראשו. במרץ 1942 תלו אותו הגרמנים יחד עם מפקד המשטרה היהודית לאחר שניסו לשחד שוטר. היו"ר הבא של היודנראט היה משה יפה, עורך דין מווילנה. ב-9 ביולי 1941 נצטוו כל יהודי מינסק להירשם ביודנרט. הרישום נמשך עד 15 בחודש, ועל פי התוצאות התגוררו בגטו מינסק בזמן זה כ-55,000 יהודים, כאשר לפי מספר עדויות מדובר ברישום חלקי. כשהועברו לגטו יהודים מעיירות הסביבה וכן יהודים שהיו נשואים ללא-יהודים וילדיהם במסגרת החוק היהודי השלישי, גדל מספר יהודי הגטו ל-85,000-75,000.
באמצע אוגוסט 1941 ביקר היינריך הימלר בגטו מינסק וצפה בהוצאתם להורג של 100 יהודים. יש הטוענים כי בעקבות הביקור הוכנסה לשימוש שיטת החיסול באמצעות משאית גז.
האקציה ההמונית הראשונה בגטו התרחשה ב-7 בנובמבר 1941. הגרמנים כיתרו אזור בגטו, הוציאו את כל תושביו לטוצ'ינקה ורצחו אותם בבורות. אקציה דומה בוצעה ב-20 בנובמבר ברחובות אחרים. בשתי האקציות נרצחו בין 17,000 ל-23,000 יהודים. אקציות אלו נועדו לפנות מקום בגטו ליהודים שגורשו מגרמניה, אוסטריה וצ'כוסלובקיה.
בחורף 1941–1942 גבר היאוש בגטו, כאשר הרעב והמגפות הגבירו אותו. רבים בגטו היו נפוחים מרעב, ועשרות בני אדם מתו מדי יום ונקברו בקברי המונים. בשל הקושי לחפור קברי יחידים הונחו הגופות בבור אחד גדול. רבים חלו בצפדינה, ובגטו פרצו מגפות דיזנטריה, טיפוס ועוד. בתי החולים מלאו עד אפס מקום, ולא הייתה אפשרות לאשפז את כל החולים. את הרעב בגטו תיאר ניצול השואה דויד טאובקין: "אכלנו מרק שהיו בו כמה כופתאות של קמח שיפון, וחתיכת לחם, זה הכל בארוחות הצהריים והערב. בארוחת הבוקר שתינו תה ואכלנו חתיכת לחם. המרוויחה העיקרית במזון הייתה אמי - כעובדת היודנרט קיבלה 400 גרם לחם ביום, היא נסעה מדי פעם לאזור הרוסי של העיר והחליפה דבר ערך באוכל. אמא לא נראתה כמו יהודייה, אבל "הטיול" היה כרוך בסיכון רב. פעם אחת היא עוכבה על ידי שוטר. אמי לקחה את טבעת הנישואין מידה והחליפה באוכל. אמא הגיעה, מדוכדכת ממה שקרה, אבל המשיכה באומץ ללכת מחוץ לגטו - היה צריך להאכיל את המשפחה".
בחורף 1941 הובאו למינסק כ-7,000 יהודים מגרמניה ומאוסטריה, שכונו "יהודי הרייך". הם שוכנו ב"גטו יהודי הרייך" שכינויו היה גם "גטו המבורג". עד אוקטובר 1942 הגיעו למינסק כ-9,500 יהודים מווינה וכ-19,000 יהודים מגטו טרזין. רובם נרצחו בכפר מאלי טרוסטינץ עם הגעתם. רובם נרצחו בירי אל תוך בורות שהוכנו מראש, ומיעוטם נרצחו במשאיות גז בדרך למאלי טרוסטינץ ונקברו במקום עם הגעת המשאיות. רק עשרה מיהודי הרייך ששולחו למינסק שרדו בשואה.
אלפים מיהודי הגטו יצאו בצוותים לעבודות כפייה. מינסק הייתה מרכז כלכלי חשוב שהיה תלוי במידה רבה במומחים יהודים, בייחוד עקב העלות הנמוכה של העסקתם והמחסור בידיים עובדות. בוקר-בוקר היו אלפי יהודים מתייצבים בטורים ולאחר בדיקה יוצאים בקבוצות לעבודה מחוץ לגטו. יהודים הועסקו במינסק במפעלים ובבתי מלאכה, בבתי חרושת, בחברות תעשייה גרמניות ובחברות בנייה; היו שעבדו במשרדים.
במרץ 1942 נערכה אקציה שלישית בגטו, ונרצחו בה בין 5,000 ל-7,000 יהודים. האקציות נמשכו באפריל ובמאי במסגרת "אקציות קטנות" - הגרמנים היו פורצים לגטו בלילות, מכתרים בית או כמה בתים ומוציאים להורג את כל דייריהם.