משחקם הראשון של הג'איינטס היה נגד האינדיאנפוליס קולטס בהנהגת פייטון מאנינג. הציפייה לקרב בין האחים יצרה מהומה תקשורתית וסערה בקרב האוהדים. המשחק עמד בציפיות ומאנינג שיחק היטב, אך לא הצליח להוביל את קבוצתו לניצחון והג'איינטס הפסידו הפסד צמוד של 26-21. במשחק השני נגד הפילדלפיה איגלס, מאנינג הוביל את הג'איינטס לניצחון 24–30 לאחר פיגור של 17 נקודות ברבע הרביעי, בעודו מוסר ל-371 יארדים ו-3 טאצ'דאונים. הג'איינטס התאוששו מהפסד של 30–42 לסיאטל סיהוקס במשחקם השלישי וניצחו בחמישה משחקים ברצף. לאחר ההתחלה הטובה לעונה, הג'איינטס הפסידו 6 מתוך 8 המשחקים האחרונים וסיימו עם מאזן של 8-8, תוך שהם מתגנבים לפלייאוף. הג'איינטס הפסידו שוב בסבב הראשון של הפלייאוף, הפעם לפילדלפיה איגלס.
בדומה ל-2005, מאנינג התקשה לשמור על עקביות במשך העונה, ולצד מספר הופעות מצוינות, שיחק כושל במשחקים אחרים.
עם סיום העונה, טיקי בארבר, הרנינג בק הראשי של הג'איינטס וכוכב בשיא הקריירה שלו, הכעיס רבים כשהודיע שהוא עומד לפרוש מהמשחק למרות עונה מוצלחת בה צבר 1,662 יארדים.
עונת 2007.
הציפיות מהג'איינטס לא היו גבוהות בפתיחת עונת 2007. אוהדים ואנשי תקשורת רבים קראו לשחרר את מאנינג ולפטר את טום קופלין. לא עזרה החלטתו הפתאומית של ברבר לעזוב את הקבוצה והעובדה שמייקל סטרייהן, הכוכב הגדול של ההגנה והמנהיג הבלתי מעורער של הקבוצה, לא היה בטוח אם ברצונו לשחק. האש התלקחה כשטיקי ברבר תקף את יכולות ההנהגה של מאנינג בראיון וטען שנאומיו של מאנינג לפני משחק הם כמעט קומיים. מאנינג הפתיע רבים כשבחר להגיב על הצהרותיו של ברבר על ידי כך שתקף בחזרה את יכולות ההנהגה שלו.
הספקות המשיכו לרדוף אחרי הג'איינטס כשהפסידו את שני המשחקים הראשונים של העונה במהלכם ההגנה אפשרה ליריבות לצבור 80 נקודות. עם זאת, מאנינג הרשים רבים כשהמשיך לשחק למרות פציעה בכתף שספג במשחק הראשון נגד הדאלאס קאובויס. לאחר ההתחלה הכושלת, העונה התהפכה כשהג'איינטס ניצחו בשישה משחקים ברצף. הג'איינטס נכנסו לשבוע מנוחה (Bye week) עם מאזן מבטיח של 2–6, אך סיימו את העונה באופן בלתי מאוזן כשהפסידו 4 מתוך שמונת המשחקים הנותרים. במשחק ה-11, מאנינג זרק 4 חטיפות בהפסד נגד המינסוטה וייקינגס ושלושה מהם הוחזרו לטאצ'דאונים. במשחק האחרון נגד הניו אינגלנד פטריוטס, שלא הפסידו אף משחק עד לנקודה זו, קופלין החליט לשחק את הסטארטרים אף על פי שהג'איינטס כבר הבטיחו לעצמם מקום בפלייאוף. אף על פי שהפסידו, הג'איינטס יצאו מהמשחק עם ביטחון עצמי מרומם כיוון שהפסידו בהפרש קטן של שלוש נקודות לקבוצה שנחשבה בעיני רבים לטובה בהיסטוריה. לצד זה, למאנינג היה משחק מצוין בו זרק 4 טאצ'דאונים.
מאנינג סיים את העונה הרגילה מקום ראשון בליגה עם 20 חטיפות בעונה לא מאוזנת בה שוב התקשה לשמור על עקביות.
הפלייאוף.
במשחקם הראשון בפלייאוף, מאנינג הוביל את הג'איינטס לניצחון של 14–24 נגד הטמפה ביי בקאנירס. מאנינג השלים כ-74% ממסירותיו עם שני טאצ'דאונים, וחשוב מכך, לא זרק אף חטיפה. הג'איינטס ניצחו שוב במשחק הבא נגד הדאלאס קאוובויס שהיו פייבוריטים גדולים לנצח. המשחק הוכרע כשטוני רומו, הקוורטרבק של הקאובויס, זרק חטיפה ברגע האחרון ובכך הג'איינטס ניצחו 17–21. במשחק זה, מאנינג שוב זרק 2 טאצ'דאונים לעומת 0 חטיפות.
בחצי הגמר, הג'איינטס שיחקו נגד הגרין ביי פאקרס בהנהגת הקוורטרבק המפורסם, ברט פארב. הג'איינטס שוב היו האנדרדוגס במשחק בו ירד שלג עז שלדעת רבים העניק יתרון לפאקרס כיוון שהיו רגילים לשחק בתנאים אלה. למרות תנאי מזג האוויר הלא נוחים, מאנינג זרק את הכדור 40 פעם ושוב לא נחטף. הג'איינטס ניצחו באובר-טיים לאחר שקורי וובסטר השיג חטיפה נגד ברט פארב, ולורנס טיינס בעט את הבעיטה המנצחת לאחר שפיספס שתיים מוקדם יותר במשחק.
סופרבול XLII.
הניו אינגלנד פטריוטס בהנהגת טום בריידי וביל בליצ'יק חיכו לג'איינטס בקצה השני של סופרבול XLII. הג'איינטס, בדומה למשחקים הקודמים, הגיעו למשחק כאנדרדוגס. המשחק היה שונה מהמשחק האחרון של העונה בכך שההגנה הייתה דומיננטית בהרבה מההתקפה בשתי הקבוצות. ההגנה של הג'איינטס השיגה 4 סאקס על טום בריידי והגבילה אותו לטאצ'דאון אחד לאחר ששבר את השיא של הליגה עם 50 בעונה הרגילה. הקבוצות נכנסו לרבע הרביעי כשהפטריוטס מובילים 3–7. בתחילת הרבע הרביעי, מאנינג הוביל את הג'איינטס ליתרון 7–10 במסירת טאצ'דאון לדייוויד טיירי. מאוחר יותר ברבע, טום בריידי החזיר את קבוצתו ליתרון 10–14 על ידי כך שזרק מסירת טאצ'דאון לרנדי מוס והותיר 2:42 דקות למשחק.
הג'איינטס היו חייבים להשיג טאצ'דאון על מנת לנצח במשחק, ומאנינג הצליח לקדם את הג'איינטס 27 יארדים לפני שנעמדו מול דאון שלישי והיו מוכרחים להשיג חמישה יארדים על מנת לשמור על סיכויים לנצח. המצב היה נראה עגום כשמאנינג הוקף בשחקני פטריוטס עם הכדור בידו, אך ניצל כשמאנינג הצליח להתחמק מהם באופן ניסי ושיגר את הכדור לדייוויד טיירי שביצע תפיסה מרשימה בעזרת קסדתו. המהלך נרשם כאחד המהלכים הגדולים בהיסטוריה של הסופרבול. מאנינג הוביל את הג'איינטס ליתרון 14–17 במסירת טאצ'דאון לפלקסיקו בוריס עם 33:35 דקות נותרות במשחק. הפטריוטס לא עשו דבר עם הזמן שנותר ובכך הג'איינטס ניצחו. במשחק זה, מאנינג זכה בתואר ה-MVP ומחק ספקות של רבים בנוגע להתאמתו לליגה.
עונת 2008.
ב-2008 הג'איינטס ניצחו 10 מתוך 11 המשחקים הראשונים של העונה, ולמרות הפסד מפתיע לקליבלנד בראונס במשחק החמישי, היו מהפייבוריטים להגיע לסופרבול. משחקו החזק של מאנינג, שזכה בתואר שחקן ה-NFC של החודש לחודש נובמבר, היה גורם מרכזי לכך. ב-28 בנובמבר, פלאקסיקו בוריס, הרסיבר שתפס את הטאצ'דאון המנצח בסופרבול XLII, ירה לעצמו בשוגג ברגל והושעה משארית המשחקים של העונה. התקרית השפיעה קשות על הקבוצה שהפסידה שלושה מתוך ארבעת המשחקים האחרונים של העונה. הג'איינטס סיימו את העונה במאזן מצוין של 4–12, מספיק כדי לשמר את הדירוג הראשון ב-NFC. כמו כן, מאנינג השלים את העונה הסטטיסטית המוצלחת ביותר שלו עד אותה נקודה ומסר ל-21 טאצ'דאונים לעומת רק 10 חטיפות ונבחר לשחק בפרו-בול. אף על פי כן, הג'איינטס הפסידו שוב לאיגלס במשחקם הראשון בפלייאוף והעונה הסתיימה באכזבה.
עונת 2009.
ב-2009 מאנינג הוביל את קבוצתו פעם נוספת להתחלה מצוינת, בה הג'איינטס ניצחו בחמשת המשחקים הראשונים של העונה. במשחק הרביעי, נגד הקנזס סיטי צ'יפס, מאנינג נפצע בעקבו ונשאר לעוד מהלך אחד, בו מסר מסירת טאצ'דאון של 54 יארדים להאקים ניקס, רסיבר מבטיח שנבחר בסבב הראשון של הדראפט. על אף הפציעה, מאנינג שיחק במשחק הבא נגד האוקלנד ריידרס ומסר לקוורטרבק רייטינג מושלם, הישג נדיר ביותר. ההגנה, שהייתה מקום ראשון בליגה עד לאותה נקודה, התפרקה במחצית השנייה של העונה, והג'איינטס הפסידו בשמונה מתוך אחד-עשר המשחקים הנותרים ופיספסו את הפלייאוף לראשונה מאז עונת 2004. משחקו של מאנינג היה מנקודות האור הבודדות עבור הג'איינטס בסיום העונה לאחר שלראשונה בקריירה שלו מסר ללמעלה מ-4000 יארדים ול-27 טאצ'דאונים.
עונת 2010.
במשחק הראשון של הקדם-עונה נגד הניו יורק ג'טס, מאנינג הבהיל רבים כאשר מצחו התמלא בדם לאחר שברנדון ג'ייקובס, הרנינגבק של הג'איינטס, התנגש בו מאחור. הפציעה לא הייתה רצינית ומאנינג חזר לשחק שבועיים לאחר מכן. באותו משחק, ויקטור קרוז, רסיבר שלא נבחר בדראפט ונלקח מאוחר יותר על ידי הג'איינטס, משך את תשומת לבם של רבים כשצבר 145 יארדים ו-3 טאצ'דאונים.
העונה נפתחה בניצחון מרושל של הג'איינטס על הקרוליינה פנת'רס בו מאנינג מסר ל-3 טאצ'דאונים לצד 3 חטיפות. המשחק הבא היה נגד האינדאנפוליס קולטס והפעם השנייה בקריירה בה שיחק נגד אחיו פייטון. הג'איינטס הפסידו הפסד משפיל של 14–38 ומאנינג מסר רק ל-17 יארדים במחצית הראשונה ואיבד את הכדור שלוש פעמים, בזמן שאחיו שיחק מצוין ומסר ל-3 טאצ'דאונים. העונה המשיכה להיות מלאה בעליות וירידות. לאחר הפסד 10–29 לטנסי טייטנס, הג'איינטס ניצחו בחמישה משחקים ברציפות, אך לאחר מכן הפסידו שני משחקים ברצף בתוך ה-NFC מזרח לקאובויס ולאיגלס. במשחק הבא מאנינג הוביל את קבוצתו לניצחון קאמבק נגד הג'קסונוויל ג'אגוארס ושבוע לאחר מכן הג'איינטס הביסו את הוושינגטון רדסקינס 7-31.
המשחק הבא היה משחק קריטי נגד הפילדלפיה איגלס ונראה בשליטתם של הג'איינטס עד הרבע הרביעי, בו הובילו 10–31. אך ההגנה של הג'איינטס התפרקה והאילגס השיגו 28 נקודות ברבע הרביעי וסגרו קאמבק היסטורי. הג'איינטס יכלו להבטיח לעצמם מקום בפלייאוף אם היו מנצחים במשחק הבא נגד הגרין ביי פאקרס, אך הם ספגו הפסד משפיל של 17–45, משחק בו מאנינג זרק 4 חטיפות. לג'איינטס היה עוד סיכוי קלוש להיכנס לפלייאוף בתנאי שינצחו את הוושינגטון רדסקינס והפאקרס יפסידו במקביל לברס. אך לבסוף, הפאקרס ניצחו והג'איינטס פיספסו את הפלייאוף עונה שנייה ברציפות.
בדומה לשאר הקבוצה, מאנינג שיחק באופן לא מאוזן במשך העונה. הוא מסר ל-31 טאצ'דאונים, מקום שלישי בהיסטוריה של הג'איינטס, אך עם זאת, סיים מקום ראשון בליגה עם 25 חטיפות וספג ביקורות רבות על כך.
עונת 2011.
לפני העונה מאנינג יצר מהומה תקשורתית כשענה בחיוב לשאלה האם הוא שייך לאליטה כקוורטרבק ב-NFL והאם הוא ברמה של טום בריידי. תשובתו הייתה שנויה במחלוקת, בעיקר משום שזרק 25 חטיפות בעונה הקודמת ומשום שנכשל להוביל את קבוצתו לפלייאוף שנתיים ברציפות.