גריינינג הגה לראשונה את הרעיון לסדרה בלובי של משרדו של ג'יימס ל. ברוקס. ברוקס ביקש מגריינינג שיציג בפניו רעיון לסדרת סרטוני אנימציה קצרים, כאשר גריינינג ייעד בתחילה להציג בפני ברוקס את סדרת הקומיקס פרי עטו "Life in Hell" ולהציע להנפישה. אף על פי כן, כאשר גריינינג הבין כי המשמעות של הנפשת Life in Hell תהיה כי הוא יאלץ להעביר את זכויות הפרסום של Life in Hell, הוא בחר להציג בפני ברוקס רעיון אחר לסדרת הסרטונים אשר תעסוק במשפחה אמריקאית ממוצעת בעלת תפקוד לקוי. את שמות הדמויות בסדרה הביא גריינינג משמותיהם של בני משפחתו. הומר ומרג'ורי (מארג' בקצרה) הם שמות הוריו, וליסה ומרגרט (מגי בקצרה) הם שמות אחיותיו הקטנות. מאט ציין כי משום שהוא לא רצה לקרוא לילד במשפחה על שמו, הוא החליט לקרוא לו בארט ("Bart"), אנגרמה באנגלית של המילה "brat", שמשמעותה פרחח.
משפחת סימפסון הופיעה בפעם הראשונה כסדרת קטעים קצרצרים ב"המופע של טרייסי אולמן". סרטון האנימציה הראשון, "לילה טוב", שודר ב-19 באפריל 1987. גריינינג הגיש לאנימטורים סקיצות בסיסית של הדמויות כאשר הוא הניח כי הם ישפרו את מראה הדמויות. עם זאת, האנימטורים השתמשו העתיקו באופן מוחלט את המראה של הסקיצות הראשוניות של גריינינג - דבר אשר הוביל למראה הפשוט של הדמויות בסרטונים הראשונים.
בשנת 1989 מספר חברות הפקה יצרו על בסיס הסרטונים סדרת אנימציה טלוויזיונית שבועית עבור רשת "פוקס". צוות ההפקה הראשוני כלל את מה שכיום הוא בית ההפקה "קלסקי-קסופו" (Klasky Csupo). ג'ים ברוקס הצליח במהלך ניהול משא ומתן עם רשת פוקס להגיע להסכמה על סעיף בחוזה לפיו רשת פוקס תהיה מנועה מלהתערב בתוכן אשר יוצג בתוכנית. גריינינג ציין כי המטרה הראשונית הייתה להפיק תוכנית אשר תציע את לקהל הצופים אלטרנטיבה למה שהוא כינה "זבל מיינסטרימי" ("the mainstream trash") בו הם צפו.
רשת פוקס לא הייתה בטוחה שהצופים יתעניינו בתוכנית. המפיקים הציעו להפיק שלוש תוכניות קצרות בנות שבע דקות כל אחת ובנוסף ארבעה פרקים מיוחדים, זאת כדי להרגיל את הצופים לדמויות. בסופו של דבר הם הימרו וביקשו מפוקס להפיק 13 פרקים מלאים באורך חצי שעה. בתחילה תוכננה הצגתה של תוכנית הבכורה בסתיו 1989, אך בשל בעיות קריטיות עם הפקת האנימציה של הפרק "Some Enchanted Evening" ("ערב קסום כלשהו") החל השידור ב-17 בדצמבר 1989, בפרק "Simpsons Roasting on an Open Fire". הפרק "Some Enchanted Evening" שודר במאי 1990 כפרק סיום העונה.
משפחת סימפסון הפכה לסדרה המצליחה הראשונה של רשת פוקס. הייתה זו הסדרה הראשונה של הרשת אשר הצליחה להתברג לרשימת 20 התוכניות הנצפות ביותר בטלוויזיה האמריקאית.
קבלת הסדרה.
הסדרה עוררה פולמוס ציבורי בנוגע לדמותו של בארט סימפסון, שמתואר בה כנער בעייתי ומרדן שגורם לצרות ומצליח להתחמק מעונש עליהן. ארגוני הורים בארצות הברית טענו שבארט הוא מודל חיקוי שלילי לילדים הצופים בתוכנית. כאשר חולצה של הסדרה ועליה תמונתו של בארט עם הכיתוב "תת-הישגי וגאה בזה, אחי!" החלה להמכר, אסרו בתי ספר רבים את לבישתה בתחומיהם.
התייחסות למחלוקת בנוגע לדמותו של בארט הייתה בפרק הפותח של העונה השנייה של התוכנית. בפרק זה בית ספרו של בארט רצה שהוא יחזור על לימודיו בכיתה ד', כאשר יועץ בית הספר אף ציטט מן החולצה ואמר "הוא לא מגיע להישגים... וגאה בכך!".
בספטמבר 1990 אמרה ברברה בוש שלדעתה משפחת סימפסון היא התוכנית המטומטמת ביותר שהיא ראתה. שש שנים לאחר מכן שודר פרק בו ג'ורג' בוש האב וברברה עוברים לגור בספרינגפילד ועוזבים לאחר שג'ורג' רב עם הומר סימפסון. את ג'ורג' וברברה דיבבו שחקני קול. באחד מאוספי ה-DVD של הסדרה מוצגים מכתבים שנשלחו בין ברברה בוש וצוות הסדרה.
ב-9 בפברואר 1997, עקפה "משפחת סימפסון" את "משפחת קדמוני (הפלינטסטונס)" כסדרת האנימציה ששודרה בפריים-טיים לאורך התקופה הארוכה ביותר וגם את "צבי הנינג'ה" שנתיים אחרי. ב-2004 הפכה הסדרה לקומדיית המצבים והאנימציה הארוכה ביותר בהיסטוריה לאחר שעקפה את "הרפתקאות אוזי והרייט" ששודרה בשנות ה-50 וה-60. באוקטובר 2004 עקפה אותה הסדרה "סקובי דו" כסדרת האנימציה האמריקנית בעלת מספר הפרקים הגדול ביותר, אולם לאחר ש"סקובי דו" ירדה מהמסכים באפריל 2005, "משפחת סימפסון" השיבה לעצמה את הבכורה בסוף העונה ה-17 עם 378 פרקים. מחוץ לארצות הברית ישנן סדרות אנימציה בעלות מספר פרקים גדול עוד יותר, כמו סדרת האנימה "דורימון".
גיליון של המגזין "טיים" מ-1998, שעסק בהישגים הגדולים באמנות ובתרבות של המאה ה-20, הכתיר את משפחת סימפסון כסדרה הטובה ביותר של המאה. באותו גיליון נבחר בארט סימפסון לאחד ממאה האנשים המשפיעים בעולם, הדמות הבדיונית היחידה ברשימה.
הסדרה זכתה בפרסים רבים וביניהם 34 פרסי אמי. כמו כן זכתה הסדרה לכוכב בשדרת הכוכבים של הוליווד.
יוצרי הסדרה הרבו לשלב בה הופעות-אורח של סלבריטאים, ערכו פארודיות רבות על סרטים קלאסיים ובנוסף שזרו בדברי הגיבורים בדיחות רבות עם קריצה לצופים. "האזרח קיין" ו"הסנדק" הם שני סרטים שנעשו עליהם פארודיות רבות במהלך הסדרה.
באפריל 2009 הנפיק שירות הדואר האמריקני סדרת בולים של משפחת סימפסון. ביקורות הסדרה השתנו עם השנים, אך הצלחתה ענקית וממשיכה גם היום. ב- IMDb, הסדרה קיבלה דירוג של 8.7, והתמקמה במקום ה-100 של רשימת 250 הסדרות המצליחות ביותר בכל הזמנים על פי IMDb, וב- ROTTEN TOMATOES, הסדרה קיבלה ציון של 85%.
ביקורת על ירידה באיכות.
במהלך העונות הראשונות המבקרים נהגו לשבח את הסדרה על שנינותה, על הריאליזם שלה ועל התחכום שלה. במהלך סוף שנות התשעים, הביקורות החלו להיות פחות אוהדות בהתמדה. חלק מהמבקרים החלו לומר כי התוכנית הפכה מייגעת. עד שנת 2000 חלק מקהל המעריצים האדוקים של הסדרה החלו לציין שהסדרה השתנתה באופן בו בעבר העלילה הייתה ממוקדת בדמויות מסוימות על פרק וכי כעת, לפי טענתם, מושם בעיקר דגש על קטעי הומור היתוליים. מייק סקאלי, אשר שימש בתפקיד ה-Show Runner של התוכנית החל מהעונה התשעית ועד העונה השתים-עשרה, היה המוקד לביקורת רבה על הירידה באיכות הסדרה. כריס סולנטרופ (Chris Suellentrop) ממגזין האינטרנט "סלייט" כתב כי .
בשנת 2004, הארי שירר מתח ביקורת על מה שנתפס בעיניו כירידה באיכות הסדרה: . בתגובה מסר דן קסטלנטה: .
צוות ההפקה.
מפיקים בפועל.
מאט גריינינג וג'יימס ל. ברוקס שימשו כמפיקים בפועל של התוכנית לאורך כל שנות התוכנית, וגם שימשו כיועצים קריאטיביים. סאם סימון, אשר שימש כמנהל קריאייטיב לאורך ארבע העונות הראשונות של הסדרה, עדיין מקבל קרדיט כ"מפיק בפועל",אף על פי שהפסיק להיות חבר בצוות התוכנית מאז שנת 1993, ונפטר בשנת 2015 ממחלת הסרטן. בנוסף לכך, אחד הכותבים של הסדרה משמש כ-"Show runner" והוא זה שצריך לקבל את ההחלטות הסופיות בנוגע לכתיבה ואשר אמון על ההפקה של התוכנית לאורך כל העונה.
צוות הכותבים.
צוות הכותבים של הסדרה מורכב מ-16 כותבים אשר מציעים את רעיונותיהם לפרקים אפשריים בתחילת כל חודש דצמבר. הכותב הראשי של כל פרק כותב בתחילה את הטיוטה הראשונית לפרק. במהלך פגישות כותבים אשר מתבצעות לאחר מכן הטיוטה הראשונית משוכתבת לכדי התסריט הסופי של הפרק עצמו כאשר הכותבים מוסיפים או מסירים בדיחות וסצינות, ובהתאם נקרא, לעיתים, צוות המדבבים של הסדרה לדבב מחדש חלקים מהתסריט אשר נוספו לתסריט או עובדו מחדש. האחראי על העבודה בפגישות הללו הוא ג'ורג' מאייר אשר היה שותף בפיתוח התוכנית החל מהעונה הראשונה. לדברי הכותב ג'ון ויטי, מאייר בדרך כלל הוגה את מיטב השורות בחלק מהמפגשים אף על פי שכותבים אחרים זוכים למלוא הקרדיט על התסריט הסופי. ההפקה של כל פרק נמשכת שישה חודשים ובשל כך רק לעיתים נדירות התוכנית כוללת תגובות לאירועים אקטואליים. עם זאת, לעיתים כן מוזכרים בסדרה אירועים אשר צפויים מבעוד מועד כגון אולימפיאדה או סופרבול.
ג'ון שוורצוולדר, אשר זכה לקרדיט עבור שישים פרקים של הסדרה, הוא הכותב הפורה ביותר מתוך צוות הכותבים של הסדרה. אחד מכותבי העבר המוכרים ביותר של הסדרה הוא קונאן או'בריין, אשר היה שותף בכתיבת מספר פרקים בתחילת שנות התשעים לפני שהחליף את דייוויד לטרמן כמנחה של תוכנית האירוח "Late Night". הקומיקאי הבריטי ריקי ג'רווייס כתב את הפרק "Homer Simpson, This Is Your Wife", ובכך הפך לידוען הראשון אשר גם כתב פרק בסדרה וגם השתתף בעצמו כדמות אורחת. כמו כן, סת' רוגן ואוון גולדברג, התסריטאים של הסרט "סופרבאד - חרמן על הזמן" צפויים לכתוב תסריט לפרק בסדרה ורוגן מיועד לדבב דמות אורחת בפרק זה.
בסוף שנת 2007 צוות הכותבים של הסדרה היה שותף בשביתה יחד עם שאר התאגדות התסריטאים האמריקאית (Writers Guild of America). צוות הכותבים של התוכנית הצטרף לאיגוד במהלך שנת 1998.
מדבבים.
ישנם שישה מדבבים ראשיים לתוכנית: דן קסטלנטה המדבב את קולותיהם של הומר סימפסון, אברהם סימפסון, קראסטי הליצן, בארני גמבל, ראש העיר קווימבי ועוד דמויות רבות (בעונה 20 הוא מדבב גם את הג'יני, אותו דובב בסרט שובו של ג'אפר). עם אלו, הוא היחיד מבין השחקנים, עד כה, אשר הופיע בסדרה בתפקיד עצמו. ג'ולי קאוונר מדבבת את מארג' סימפסון ואת אחיותיה, אמה ובפרק אחד גם את דודתה בנוסף למספר דמויות ילדים בסדרה. היא ידועה גם כאחת אשר אינה מוכנה לבצע את קולה של מארג' בפומבי, על מנת שלא להרוס את המסתוריות של קולה של דמות מצוירת. קסטלנטה וקאוונר היו חברים בצוות השחקנים של "המופע של טרייסי אולמן", התוכנית שבזכותה התחילה הסדרה.