מיס שב לקליפורניה, שם הוא קיבל תואר במשפטים מבית הספר למשפטים של אוניברסיטת קליפורניה בברקלי, והיה אלוף המדינה ב. הוא סיים את לימודיו ב-1958 וקיבל משרה במשרד התובע המחוזי של מחוז אלמידה כעוזר משפטי. בעת עבודתו שם הוא היה כפוף לתובע המחוזי ג' פרנק קואקלי. הוא עבד עם מי שכיהן בהמשך כתובע המחוזי, ד. לואל ג'נסן. ג'נסן היה מעורב בפיתוח תוכנה לניהול תיקים משפטיים שנודעה בשם Dalite. מיס שימש כתובע בתיקי הונאה ובמקביל עסק בעריכת דין במגזר הפרטי בלילות ובסופי שבוע, והתמקד במשפט אזרחי. במהלך שירותו במשרד התובע המחוזי, הוא לכד את תשומת ליבו של חבר הסנאט של קליפורניה מטעם המפלגה הרפובליקנית, דונלד גרונסקי, שבהמשך המליץ עליו בפני מושל קליפורניה הנבחר רונלד רייגן.
ב-1959 נשא מיס לאישה את חברתו מתקופת הלימודים בתיכון, אורסולה הריק, בתו של מנהל הדואר של אוקלנד.
במשרד מושל קליפורניה.
ב-1967 הצטרף מיס לצוותו של רונלד רייגן. הוא שימש כמזכיר לעניינים משפטיים עד 1968 וכעוזר מנהלי לראש הסגל של המושל רייגן בשנים 1969–1974. על אף חיבתו שהתגלתה מאוחר יותר לרייגן, הוא בתחילה היסס אם לקבל את המינוי, שכן הוא ראה את עצמו כלא משויך מפלגתית.
מיס נודע בשל "יכולתו היוצאת מן הכלל" להסביר רעיונות מורכבים לרייגן באופן שלעיתים השתקף באופן הדיבור ובגינונים של רייגן. הביוגרף של רייגן, לו קאנון, כינה את מיס "הגאוגרף של רייגן".
לאחר שמונה כראש הסגל של רייגן, שכנע מיס את סגנו של קודמו, מייקל דיוור, להישאר עמו, וכך החלה שותפות שנמשכה יותר משני עשורים. בשל עבודתו במשרדו של רייגן, זכה מיס לשבחים גם מעברו השני של המתרס הפוליטי. בוב מורטי, דמוקרט ולשעבר יושב ראש האספה המדינתית של קליפורניה, אמר: "אם הייתי על כס המושל, הייתי רוצה מישהו כמו [אד מיס] לצידי".
המהומות בברקלי.
כראש הסגל של רייגן, תרם מיס רבות להחלטה לדיכוי מחאת הסטודנטים בפארק העם בברקלי ב-15 במאי 1969. הוא ספג ביקורת קשה על הסלמת התגובה של הממשל למחאות, שבמהלכה נורה למוות על ידי השוטרים אחד הסטודנטים שהיו בדרכו לכתתו ולא היה חלק מהמחאה, בנוסף למאות שנפצעו, כולל עוברי אורח. מיס ייעץ לרייגן להכריז על מצב חירום, בניגוד להמלצת מועצת העיר ברקלי. כתוצאה מכך הוחזק פארק העם במשך שבועיים על ידי כוחות המשמר הלאומי.
מיס התבקש לייעץ לקודמו של רייגן כמושל קליפורניה, הדמוקרט פט בראון, שטלפן אליו לבקש עצה כיצד לטפל במהומות שפרצו אז. "אמרתי לו", סיפר מיס, "שיש לעצור את האנשים בבניין ולקחת אותם משם. אמרתי לו שאם הם יורשו להישאר במקום, יתרחש אירוע דומה שוב, בקנה מידה רחב יותר, ביום המחרת". מיס וסגן התובע המחוזי, לואל ג'נסן, שימשו בהמשך כתובעים במשפטם של המפגינים בברקלי. מיס, זכה להכרה כאחד מחמשת "הגברים הצעירים הבולטים של קליפורניה" על ידי לשכת הסחר הצעירה של קליפורניה בשל חלקו בפעולה נגד המפגינים בברקלי. מצד שני הוא ספג ביקורת על פועלו זה כדוגמה לשיטת אכיפת חוק שמרנית.
בתעשייה ובאקדמיה.
מינואר 1975 ועד מאי 1976 שימש מיס כסגן הנשיא למנהל של חבר רוהר בצ'ולה ויסטה. הוא עזב את החברה כדי לעסוק בעריכת דין במגזר הפרטי במחוז סן דייגו.
לאחר שקיבל מענק מקרן שרה סקייף, פיתח מיס את מה שהוא כינה "תוכנית לבית ספר למשפטים למדיניות וניהול שיפוט פלילי". התוכנית התקבלה על ידי אוניברסיטת סן דייגו, שהיא אוניברסיטה פרטית קתולית. מסתיו 1977 ועד ינואר 1981 שימש מיס כפרופסור למשפטים באוניברסיטה זו, שם הוא גם ניהל את המרכז למשפט פלילי. באותה תקופה הוא גם שימש כסגן יושב ראש הוועדה לשליטה על הפשע המאורגן של קליפורניה בחטיבה למשפט פלילי של לשכת עורכי הדין של המדינה.
נשיאות רייגן.
מסע הבחירות והעברת השלטון.
לאחר אספות הבחירה באיווה, הצטרף מיס למסע הבחירות של רונלד רייגן בבחירות לנשיאות של 1980 כראש מטה הבחירות במשרה מלאה שהיה אחראי על ניהול מסע הבחירות ברמה היומיומית וכיועץ בכיר. לאחר ניצחונו של רייגן בבחירות הכלליות עמד מיס בראש צוות המעבר.
בעצתו של מיס, אפשר רייגן את הקמת צוות המעבר שלו כדי להימנע מקשיים דומים לאלו שניצב ממשלו של ריצ'רד ניקסון בתהליך המעבר שלו. "לאד הייתה היכולת המסתורית לצפות את הנולד", אמר פן ג'יימס, עוזר הנשיא לכוח האדם של צוות הבית הלבן. צוות המעבר של מיס כלל יותר מ-1,000 איש, כששכרם של 311 מתוכם שולם מכספים פדרליים, 331 קיבלו שכר סמלי של דולר אחד והשאר היו מתנדבים. בשקלול האינפלציה, הוציא צוות המעבר של רייגן, סכום של 1.75 מיליון דולר בהשוואה ל-1.78 שהוציא הצוות של ג'ימי קרטר.
יועץ הנשיא.
ב-17 בנובמבר 1980 נועדו מיס וג'יימס בייקר כדי לחלק ביניהם את רשימות תחומי האחריות שלהם בבית הלבן, שכן שניהם צפו שעלול להיווצר עימות בעתיד בשל העובדה שכמה מתחומי האחריות יהיו דומים באופיים. על פי המזכר שהוצא בפגישה תחומי האחריות של מיס היו:
בשנים 1981–1985 שימש מיס כיועץ הנשיא ובתוקף כך היה חבר הן בקבינט והן במועצה לביטחון לאומי. ב-14 בספטמבר 1981 הוא ישב בראש הדיון הראשון בבית הלבן של מה שיהיה יוזמת ההגנה האסטרטגית.
מיס שימש כאיש הקשר לימין הנוצרי, וארגן את הפגישות בין מנהיגיו לבין הנשיא. הוא זכה מהם לשבחים על נאומו בפני קונגרס התנ"ך במרץ 1982, בו הוא אמר: "מישהו העריך שבמהלך ההיסטוריה האנושות אימצה מעל ארבעה מיליארד חוקים. נראה לי, שאם כל המאמצים, לא שיפרנו שמץ מעשרת הדיברות".
לקראת תום נשיאותו של רייגן, מעורבותו של מיס בפרשת איראן–קונטראס, כיועץ או כידיד הנשיא, נבחנה על ידי התובע העצמאי לפרשה, שציין בדוח הרשמי שלו שהמודעות של מיס להעברת טילי ההוק ב-1985, "העלתה שאלות משפטיות רציניות".
מיס נחשב לדמות משפיעה בבית הלבן. היועץ לשעבר של רייגן והעיתונאי דייוויד גרגן אמר: "הוא יועץ בעל השפעה באופן יוצא מן הכלל לנשיא שמייעץ לו בנושאים מגוונים. הוא אחד מהאנשים שהכירו את הנשיא במשך זמן כה רב ובאופן כה מעמיק, עד שהוא כמעט והיה האלטר אגו של רונלד רייגן".
הערותיו על הרעב באמריקה.
מיס יצר "סערת מחלוקת" בדצמבר 1983 בעקבות תשובותיו לשאלות על הרעב באמריקה. בתשובה לשאלה על איזון הקיצוצים בהוצאות אל מול הצורך להאכיל ילדים רעבים, הוא אמר שהוא לא רואה שום עדות "מוסמכת" שילדים באמריקה מצויים במצב של רעב ושכמה מהטענות "הן אך ורק פוליטיות". כאשר הוא נשאל על בתי תמחוי, הוא אמר ש"חלק מהאנשים פונים לבתי תמחוי מרצונם... אני יודע שברשותינו מידע חשוב שאנשים הולכים לבתי התמחוי מפני שהאוכל שם בחינם ושזה קל יותר מאשר לשלם עליו". מנהיגי הדמוקרטים ופעילים חברתיים כינו את תשובותיו כ"מחפירות", "שערורייתיות", "אכזריות", "מרושעות" ו"מגוחכות לחלוטין". יושב ראש בית הנבחרים טיפ אוניל השווה את מיס לאבנעזר סקורג'.
התובע הכללי של ארצות הברית.
ב-23 בינואר 1984 מינה הנשיא רייגן את מיס כתובע הכללי של ארצות הברית במקומו של ויליאם פרנץ' סמית'. במשך שנה תקפו הדמוקרטים שוב ושוב את מיס על התנהלות בלתי אתית כדי לחסום את אישור מינויו, כולל דוח של ארצ'יבלד קוקס לסנאט על "החוסר ברגישות אתית" של מיס ו"עיוורונו לניצול מעמד לרעה". בסופו של דבר אושר מינויו של מיס ברוב של 63 תומכים מול 31 מתנגדים, רמת התנגדות גבוהה יותר שהובעה למינוים של כל התובעים הכלליים מאז שנות ה-20. מיס החל לכהן בתפקידו בפברואר 1985.
שערוריית בכטל.
באמצע שנות ה-80 התנהלה חקירה פדרלית בנוגע לקשריו של מיס עם תאגיד בכטל ועל התנהלותו הפיננסית הבלתי ראויה לכאורה לסייע לתאגיד בבניית קו צינור נפט בעיראק. את המשא ומתן על בניית קו צינור זה בין עיראק לבין ירדן ניהלו מיס, שמעון פרס, ברוך רפפורט, רוברט מקפרלן ואחרים. הדוח של התובע המיוחד, ג'יימס מק'קיי ניקה את מיס מכל חשד פלילי, אך הוא מתח עליו ביקורת על שגיאות אתיות, במיוחד בנוגע לתשלומי שוחד לישראל לא תתקוף את קו צינור הנפט העיראקי שהניב רווחים לשותפיו של מיס.
פרשת איראן–קונטראס.
בסוף שנות ה-80 נחקר מיס על מעורבותו בפעולות הטיוח של פרשת איראן–קונטראס כדי לצמצם את הנזק שנגרם לנשיא רייגן. אף על פי שהעדויות להאשמה פורסמו, הוא לא הואשם בסופו של דבר בשום עבירה.
דוח מיס.
ב-21 במאי 1984 הודיע רייגן על כוונתו להטיל על מיס לחקור את השפעת הפורנוגרפיה על החברה. ועדת התובע הכללי על הפורנוגרפיה, שכונתה גם "דוח מיס" , התכנסה באביב 1985, וביולי 1986 פרסמה את ממצאיה. בדוח הוועדה הומלץ לראות ברמות שונות של פורנוגרפיה כמזיקות. לאחר פרסום דוח הוועדה, קווי המתאר של מחלקת המשפטים בניהולו של מיס הותאמו כדי לאפשר לממשלה להגיש כמה תביעות בכמה דרגים שיפוטיים שהובילו לצמצום בשוק הפורנוגרפיה.
מדיניות המאבק בסמים.
כתובע הכללי, ישב מיס בראש מועצת מדיניות המאבק בסמים הלאומית, שהייתה מתואמת עם הקמפיין החינוכי "אמרו לא" של ננסי רייגן נגד הסמים. אחד מיוזמותיו של מיס הייתה להשיג שיתוף פעולה עם הארצות בהן מיוצרים הסמים.
"אחד מכלי הנשק האפקטיביים ביותר שלנו נגד סוחרי הסמים", כתב מיס באוטוביוגרפיה שלו, "הייתה לעקל את הנכסים הקשורים לפעילותם הפלילית, כמו רכבי יוקרה, יאכטות, בתי עסק ובתים... כדי לגרום לשיטה זו להשפיע באופן יעיל אף יותר, שיתפנו פעולה בהליכים עם כוחות אכיפת החוק המקומיים כדי להרחיב את פעולות המאבק בנגע הסמים".
השקפותיו על בית המשפט העליון.