מתיאס דיווח כי אתר הנפורד במדינת וושינגטון "אידיאלי כמעט מכל בחינה". הוא מבודד, וזורם בו נהר קולומביה שיכול לספק מספיק מי קירור לכורי הייצור. גרובס ביקר באתר בינואר 1943, והקים את 'הנפורד עבודות הנדסיות' (HEW), בשם הקוד "אתר W".
תת-מזכיר המלחמה פטרסון נתן את אישורו ב-9 בפברואר, והקצה 5 מיליון דולר לרכישת 162 קמ"ר של קרקע במקום. הממשלה הפדרלית העתיקה כ-1,500 מתושבי הנפורד ויישובים סמוכים, וכן אינדיאנים משבט ואנאפום ומשבטים אחרים שגרו בשטח והשתמשו בו. הייתה מחלוקת עם חוואים לגבי יבול משטחים שנזרעו או נשתלו לפני קניית הקרקע. כפשרה, הרשה הצבא לקטוף או לקצור את היבול אם לוח הזמנים של הבנייה לא ייפגע, אך זה לא תמיד היה אפשרי.
דופונט לא יכלה לחזות במדויק את היקף הפרויקט, ולמרות זאת החלה באפריל 1943 בנייה של מבנים לכ-25,000 עובדים, שמחצית מהם היו אמורים לגור במקום. עד יולי 1944 נבנו כ-1,200 בניינים וקרוב ל-51,000 אנשים גרו במקום. כמהנדס הראשי של הנפורד, היה למתיאס פיקוח כולל על האתר. בשיאו, היה הנפורד המקום השלישי בגודל אוכלוסייתו במדינת וושינגטון. הנפורד הפעילה צי של יותר מ-900 אוטובוסים, יותר מאשר בעיר שיקגו.
כמו לוס אלמוס ואוק רידג', גם ריצ'לנד, עיר המגורים העיקרית של עובדי הנפורד, הייתה קהילה מגודרת עם גישה מוגבלת, אך נראתה יותר כמו עיר אמריקנית טיפוסית בזמן המלחמה: הפרופיל הצבאי שלה היה נמוך, ואלמנטים פיזיים, כמו גדרות גבוהות, מגדלים וכלבי שמירה, כמעט שלא נראו.
שיקגו.
ב-25 ביוני 1942 החליט הצבא להקים מפעל ניסוי לייצור פלוטוניום מדרום-מערב לשיקגו. עד מהרה התברר כי היקף הפעולות גדול מדי, והוחלט להשאיר בשיקגו רק מתקן מחקר ובדיקה, ולבנות את מפעל הניסוי כולו באוק רידג'.
ארתור קומפטון מאוניברסיטת שיקגו אישר למעבדה המטלורגית של האוניברסיטה לבנות כור גרעיני ניסיוני ראשון, שכונה בהמשך "שיקגו פייל-1" . לכור נדרשה כמות עצומה של לבני גרפיט וגושי אורניום. באותה עת היה מחסור באורניום טהור. פרנק ספדינג מאוניברסיטת איווה הצליח לייצר 1.8 טון אורניום טהור. 2.7 טון אורניום נוספים, שהופקו בדחיפות ובתהליך מאולתר, סופקו על ידי חברת וסטינגהאוז. בלון מרובע גדול נבנה על ידי חברת גודייר כדי לכסות את הכור. ב-2 בדצמבר 1942 יצר צוות בראשותו של אנריקו פרמי את תגובת השרשרת הגרעינית הראשונה אי-פעם שנוצרה בידי אדם. הנקודה שבה הראקציה בכור מתחילה לקיים את עצמה (לייצר את שרשרת התגובות באופן עצמי), מכוּנה: 'הכור הופך קריטי' או 'נכנס לשלב קריטי'. קומפטון דיווח על הצלחתו לקונאנט בוושינגטון בשיחת טלפון (שסוכם מראש איזה משפט בה יבשר על הצלחה), שבה אמר את המשפט המפורסם: "הנווט האיטלקי נחת זה עתה בעולם החדש" ('הנווט האיטלקי' מרמז על פרמי).
הכור באתר ארגון, 'שיקגו פייל-3' , הראשון שהשתמש במים כבדים, הפך קריטי ב-15 במאי 1944. אחרי המלחמה עברו כל הפעילויות לאתר חדש, המעבדה הלאומית ארגון , שבפרווריה הדרומיים של שיקגו.
אתרים לייצור מים כבדים.
אף שהתכנון המועדף על דופונט לכורים גרעיניים היה קירור בהליום ושימוש בגרפיט כחומר ממתן, היא עדיין הביעה עניין בשימוש במים כבדים כגיבוי, במקרה שתכנון כור הגרפיט יסתבר כלא ישים מסיבה כלשהי. לצורך זה, ההערכה הייתה שיידרשו 2.7 טון של מים כבדים לחודש. פרויקט P-9 היה שם הקוד הממשלתי לתוכנית ייצור המים הכבדים. גרובס אישר לדופונט להקים מתקני מים כבדים באתר ליד העיר מורגנטאון שבמערב וירג'יניה, במפעל התחמושת שעל נהר ואבאש ליד ניופורט שבאינדיאנה, ובמפעל תחמושת ליד צ'ילדרסבורג וסילקוגה שבאלבמה. מים כבדים הופקו במפעלים אלו על ידי זיקוק, תוך ניצול נקודת הרתיחה הגבוהה מעט יותר של המים הכבדים.
שיתוף הפעולה עם בריטניה.
ב-1941 החליפו הבריטים והאמריקאים מידע גרעיני אך לא שילבו מאמצי מחקר ופיתוח. בריטניה דחתה את ניסיונותיהם של בוש וקונאנט, שביקשו לחזק את שיתוף הפעולה עם הפרויקט הבריטי, שנקרא בשם הקוד "סגסוגות צינור" , משום שלא רצתה שארצות הברית תפתח לפניה פצצת אטום משלה. מכתב אישי מרוזוולט שהעביר מדען אמריקאי לצ'רצ'יל, ובו הציע רוזוולט לשלם על כל המחקר והפיתוח בפרויקט אנגלו-אמריקני, טופל ברשלנות, וצ'רצ'יל כלל לא השיב עליו. ארצות הברית החליטה לפיכך, באפריל 1942, להמשיך לבד. לבריטים לא היו המשאבים הדרושים לביצוע תוכנית מחקרית בהיקף כזה תוך כדי הלחימה על הישרדותם. כתוצאה מכך, הידלדל הפרויקט הבריטי, ונסוג לאחור יחסית להתקדמות מקבילו האמריקאי. חרף זאת, הגיעו צ'רצ'יל ורוזוולט ביולי 1942 להסכם פורמלי אך לא כתוב לשיתוף פעולה אטומי.
בינואר 1943 הודיע קונאנט לבריטים כי לא יקבלו עוד מידע אטומי אלא רק בשטחי מחקר מסוימים, והבריטים היו מזועזעים מביטול הסכם צ'רצ'יל-רוזוולט. קונאנט ובוש הסבירו לבריטים שהפקודה "הגיעה מלמעלה". המדענים האמריקאים החליטו כי ארצות הברית אינה זקוקה עוד לעזרה מבחוץ, ורצו למנוע מבריטניה לנצל את היישומים המסחריים של האנרגיה האטומית לאחר המלחמה. רוזוולט הסכים להגבלת העברת המידע לבריטניה, גם אם הדבר יאט את הפרויקט האמריקני. בתחילת 1943 הפסיקו הבריטים לשלוח מדעני מחקר לאמריקה, וכתוצאה מכך עצרו האמריקאים לחלוטין כל שיתוף של מידע עם הבריטים. הבריטים ניסו לגרום להפסקת אספקת האורניום מקנדה ולהפסקת אספקת המים הכבדים, כדי לאלץ את האמריקנים לשתף אותם שוב, אך לא הצליחו בכך כיוון שקנדה נזקקה לאספקה אמריקנית. הבריטים גם בדקו שוב את האפשרות לתוכנית גרעין עצמאית, אך הגיעו למסקנה שגם אם התוכנית תתקדם, הם לא יוכלו לבנות פצצה בזמן כך שתוכל להשפיע על תוצאות המלחמה באירופה.
במרץ 1943 החליט קונאנט, כי עזרה בריטית יכולה להועיל בכמה שטחים בפרויקט. ג'יימס צ'דוויק וכשני מדענים בריטיים נוספים היו חשובים דיים למחקר בפרויקט, וצוות תכנון הפצצות בלוס אלמוס נזקק להם, למרות הסיכון בחשיפת סודות תכנון הפצצה. באוגוסט 1943 ניהלו צ'רצ'יל ורוזוולט משא ומתן על הסכם קוויבק , שהביא לחידוש שיתוף הפעולה בין מדענים שחוקרים נושאים דומים. בריטניה הסכימה להגבלות על נתונים הדרושים לבניית מפעלי ייצור גדולים, הנדרשים לייצור פצצות גרעיניות. הסכם הייד פארק שסוכם בספטמבר 1944, הרחיב את שיתוף הפעולה לתקופה שלאחר המלחמה. בהתאם להסכם קוויבק, הוקמה ועדת מדיניות משולבת לתיאום המאמצים של ארצות הברית, בריטניה וקנדה. החברים האמריקנים בוועדת המדיניות המשולבת היו סטימסון, בוש וקונאנט, החברים הבריטיים היו תחילה פילדמרשל ג'ון דיל וקולונל ג'ון לוולין , והקנדי סי. די. האו . אך לבסוף כלל ההרכב הבריטי את לורד הליפקס ואת פילדמרשל הנרי מייטלנד וילסון.
כאשר התחדש שיתוף הפעולה לאחר הסכם קוויבק, הדהימו את הבריטים ההתקדמות המחקרית האמריקנית וההשקעה הכספית הגבוהה שלהם בפרויקט. ב-1943 כבר הוציאה ארצות הברית יותר ממיליארד דולר (היום כ-11.8 מיליארד דולר), בעוד שעד אותה שנה הוציאה בריטניה רק כ-0.5 מיליון ליש"ט. צ'דוויק לחץ, לפיכך, למעורבות בריטית גדולה ככל האפשר בפרויקט מנהטן הקיים, ולנטוש כליל כל תקווה שהיא לפרויקט גרעין בריטי עצמאי במהלך המלחמה. צ'דוויק הבטיח, בתמיכת צ'רצ'יל, שכל בקשת עזרה מגרובס תיענה. המשלחת הבריטית שהגיעה לארצות הברית בדצמבר 1943 כללה את נילס בוהר, אוטו פריש, קלאוס פוקס, רודולף פיירלס וארנסט טיטרטון . מדענים בריטיים נוספים הגיעו בתחילת 1944. המדענים שעבדו במחקר על דיפוזיה גזית עזבו עד סתיו 1944. השאר נשארו עד תום המלחמה, וכללו 35 מדענים שעבדו עם לורנס בברקלי, ו-19 שנשלחו ללוס אלמוס והצטרפו לקבוצות קיימות שעסקו במחקר והרכבה של פצצת מנגנון קריסה, אך לא בפצצות פלוטוניום. חלק מהסכם קוויבק קבע כי נשק גרעיני לא יופעל נגד מדינה כלשהי ללא הסכמה הדדית. ביוני 1945 הסכים וילסון שהשימוש בנשק גרעיני נגד יפן יירשם כהחלטה של ועדת המדיניות המשולבת.
ועדת המדיניות המשולבת יצרה את הקרן לפיתוח משולב ביוני 1944, עם גרובס כיושב ראש, כדי להשיג עפרות אורניום ותוריום בשווקים הבינלאומיים. בריטניה גם סייעה בהעברת רוב עפרות האורניום מקונגו הבלגית, בין השאר מכיוון שהממשלה הבלגית הגולה ישבה בלונדון. בשנת 1944 רכשה הקרן 1,560 טון של עפרות תחמוצת אורניום מחברות שהפעילו מוקשים בקונגו הבלגית.
גרובס העריך את התרומה הבריטית הראשונית שניתנה בתחילת הדרך למחקר האטומי, ואת תרומתם של מדענים בריטיים לפרויקט מנהטן, אך ציין כי ארצות הברית הייתה מצליחה גם בלעדיהם. הוא גם אמר שצ'רצ'יל היה "החבר הטוב ביותר שהיה לפרויקט הפצצה האטומית [בכך] ששמר על התעניינות גבוהה של רוזוולט בפצצה... הוא עורר אותו כל הזמן בכך שסיפר לו עד כמה הוא חושב שהפרויקט חשוב".
ההשתתפות הבריטית בפרויקט במהלך המלחמה הייתה גם חיונית להצלחתה של תוכנית הפיתוח הבריטית העצמאית של נשק גרעיני לאחר המלחמה, כשחוק מקמהון מ-1946 סיים באופן זמני את שיתוף הפעולה הגרעיני עם ארצות הברית.
הטיפול באורניום.
עפרות אורניום.
חומר הגלם העיקרי של הפרויקט היה אורניום, ששימש כדלק לכורים, כחומר מוצא למעבר לפלוטוניום, ובצורתו המועשרת - כחומר הבקיע בפצצה האטומית עצמה. היו ארבעה מרבצים ידועים של אורניום ב-1940: במדינת קולורדו שבארצות הברית, בצפון קנדה, בצ'כוסלובקיה ובקונגו הבלגית. כולם, פרט למרבץ בצ'כוסלובקיה, היו בשליטת בעלות הברית, ומהם ניתן היה להפיק כמויות מספיקות של אורניום לצורכי הפרויקט. 1,100 טון של עפרות אורניום נרכשו מקונגו הבלגית, ואוחסנו במחסנים בסטטן איילנד.