לאחר שהעביר כמעט שנה במתקן הטיפולי, דאוני שוחרר באופן מפתיע בערבות של חמשת אלפים דולר לאחר שהשופט פסק שהזמן הקולקטיבי אותו העביר דאוני במתקני כליאה זיכה אותו בשחרור מוקדם. כשבוע לאחר שחרורו, דאוני הצטרף לצוות השחקנים בסדרת הטלוויזיה אלי מקביל, וגילם את מושא אהבתה של הדמות הראשית, אותה גילמה קליסטה פלוקהארט. משחקו גרף תשבחות, ובשנת 2000 דאוני זכה בפרס גלובוס הזהב בקטגוריית שחקן המשנה במיני סדרה/סרט טלוויזיה וכן במועמדות בפרס אמי בקטגוריית שחקן משנה בסדרה קומית. מבקר עיתון "הניו יורק טיימס" כתב על הופעתו של דאוני בסדרה כי הוא "השחקן המוכשר ביותר בדורו". למרות ההצלחה הנראית לעין, דאוני טען שהיא מוערכת יתר על המידה, שכן מדובר בנקודת שפל בחייו מבחינת התמכרותו לחומרים אסורים. בינואר 2001, דאוני נועד לגלם את דמותו של המלט בגרסה תיאטרלית בבימויו של מל גיבסון.
לפני סוף העונה הראשונה בכיכובו של הסדרה "אלי מקביל", במהלך חופשת חג ההודיה, דאוני נעצר לאחר שנערך חיפוש בידי המשטרה בחדר המלון ע"ש מרב גריפין בו שהה בפאלם ספרינגס, וזאת בעקבות שיחה אנונימית שהתקבלה למוקד המשטרתי. דאוני היה תחת השפעת סמים ונתפס בהחזקת קוקאין וואליום. דאוני חתם להופיע בשמונה פרקים נוספים של "אלי מקביל", למרות העובדה שאם יורשע יעמוד בפני ארבע שנים ושמונה חודשי מאסר.
באפריל 2001, במהלך תקופת שחרורו של דאוני בערבות, הוא נמצא משוטט בקולבר סיטי בידי שוטר משטרת לוס אנג'לס. הוא נעצר בחשד לכך שהיה נתון תחת השפעת סמים, אך שוחרר כעבור מספר שעות לאחר מכן, אם כי בדיקות מעבדה הראו שהיה קוקאין במערכת הדם שלו. לאחר מעצר זה, המפיק דייוויד אי קלי ושאר צוות המפיקים של סדרת הטלוויזיה הזמינו שכתובים וצילומים מחדש של הרגע האחרון, ופיטרו את דאוני מהתוכנית, אף על פי שעזר להעלות את הרייטינג שלה. המעצר בקולבר סיטי עלה לדאוני במחיר תפקיד נכסף בסרט "אמריקה מאוהבת", ומאסרו אילץ את מל גיבסון לבטל את תוכניותיו לגרסת הבמה של המלט. ביולי 2001, דאוני עתר לבית המשפט בבקשת אין תגובה להאשמות פאלם ספרינגס, ובכך נמנע ממנו זמן מאסר. במקום זאת, הוא נשלח לתוכנית שיקום מנזקי הסמים ומאסר על תנאי בהתאם לחקיקת מנע של מדינת קליפורניה שנחקקה שנה קודם לכן במטרה לעזור למתמכרים להתגבר על התמכרותם במקום לשלוח אותם לכלא.
בכתבה של מגזין פיפל שכותרתה "מרע לגרוע יותר", אמו החורגת של דאוני ציינה כי דאוני אובחן לפני מספר שנים כסובל מהפרעה דו-קוטבית ושזו הסיבה העיקרית לכך שקשה לו להישאר פיכח לאורך זמן. לדבריה, הדברים היחידים שבהם עדיין לא התנסה כדי למנוע זאת הם טיפול תרופתי ופסיכותרפיה מקיפה.
קאמבק (2001–2008).
לאחר חמש שנים של שימוש בסמים, מעצרים, טיפולי פיכחות ונפילה חזרה להתמכרויות, דאוני היה מוכן סופית לעבוד לקראת החלמה מלאה מסמים ולחזור לקריירה שלו. בריאיון לתוכנית האירוח של אופרה וינפרי בנובמבר 2004, הוא שוחח על התדרדרויותיו והחלטתו להפסיק ליפול קורבן להתמכרויות שלו.
תפקידו הראשון לאחר השיקום היה באוגוסט 2001 עם ביצוע ליפסינק לסרטון הווידאו של אלטון ג'ון, "I Want Love". במאית הווידאו-קליפים סמנתה טיילור-ווד צילמה 16 שוטים של הווידאו והשתמשה רק באחרון שבהם, מכיוון שלדברי ג'ון, דאוני נראה נינוח לגמרי וביצע זאת באופן מושלם.
דאוני היה מסוגל לחזור למסך הגדול רק לאחר שמל גיבסון - ששמר על יחסי חברות קרובים מאז ששיחקו ביחד ב"אייר אמריקה" - שילם עליו את אגרת הביטוח עבור השתתפותו בסרט "הבלש המזמר" משנת 2003. ההימור של גיבסון התווה את הדרך לקאמבק של דאוני, וזה האחרון חזר לסרטי המיינסטרים של אמצע שנות ה-2000 עם סרט האימה העל-טבעי "גוטיקה". מפיק הסרט, ג'ואל סילבר, שמר על 40 אחוזים מסכום שכרו עד לאחר סיום תהליך ההפקה כביטוח נגד התנהגותו המתמכרת. סעיפים דומים הפכו לסטנדרט בחוזי הסרטים שלו מאז.
אחרי "גוטיקה", דאוני לוהק למספר תפקידים ראשיים ותפקידי משנה שקצרו תשבחות, כמו עבודתו בסרטים העצמאיים "המדריך להכרת קדושיך", "לילה טוב ובהצלחה", "סורק אפלה" וסרט הביוגרפיה הבדיונית על דיאן ארבוס, "פרווה: דיוקן דמיוני של דיאן ארבוס". דמותו של דאוני בסרט זה ייצגה את שתי ההשפעות הגדולות על חייה המקצועיים של ארבוס - הצלם ליזט מודל והאמן מרווין ישראל. דאוני גם משך תשומת לב רבה על תפקידיו בקומדיית הפשע "קיס קיס בנג בנג", "לאלף את אבא" של סרטי וולט דיסני ו"זודיאק", סרטו של דייוויד פינצ'ר משנת 2007, בו גילם את העיתונאי פול אייברי מסן פרנסיסקו כרוניקל.
ב-23 בנובמבר 2004, דאוני הוציא את אלבום הבכורה שלו, "The Futurist", דרך חברת ההקלטות סוני קלאסיק. באלבום המוזיקה הוא עיצב את עטיפת האלבום ואת לייבל רצועות השמע יחד עם בנו אינדיו. האלבום קיבל ביקורות מעורבות, אך דאוני ציין שקרוב לוודאי שלא יחזור לעשות אלבום נוסף, מאחר שהרגיש שהאנרגיה אותה השקיע ביצירת האלבום לא השתלמה.
בשנת 2006, דאוני חזר לשורשיו הטלוויזיוניים כשהתארח בפרק של איש משפחה, "חונקו של האיש השמן". דאוני דיבר בעבר עם צוות ההפקה לגבי השתתפות בתהליך היצירה, מכיוון שבנו הוא מעריץ הסדרה. מפיקי הסדרה נענו בחיוב להצעה ויצרו עבורו את דמותו של פטריק פיודרשמיט, אחיה המעורער בנפשו של לויס גריפין.
דאוני גם חתם עם הוצאת הספרים הארפר-קולינס על הוצאת ביוגרפיה, אותה תיאר כ"מבט ישיר ואמיתי על העליות והמורדות של חייו והקריירה שלו". אולם בשנת 2008 הוא החזיר את המקדמה למפיצים וביטל את הוצאת ספרו ללא כל תגובה מצדו.
שוברי הקופות של 2008.
עם כל הצלחותיו במהלך הקריירה, דאוני מעולם לא השתתף בסרט שובר קופות. הדבר השתנה באמצע שנת 2008, כאשר דאוני השתתף בשני סרטי קולנוע מצליחים, "איירון מן" ו"רעם טרופי". ברשימת 100 הגדולים של טיים מגזין, השחקן והקומיקאי בן סטילר, שביים את הסרט "רעם טרופי", התייחס לעובדה ש"מעבר לכך שדאוני הוא איירון מן (איש ברזל), הוא גם איש של משחק, בממלכה בה סרטים שוברי קופות אינם רלוונטיים והכישרון הוא זה ששולט. בממלכה שהלכה למעשה יש בה משמעות, הוא תמיד שלט, ולבסוף בקיץ הזה יוצא לו לקבל את העוגה שלו ולתת לנו לאכול ממנו עד סופו, במקום שבו שליטתו היא מלאה".
איירון מן.
בשנת 2007, דאוני לוהק לתפקיד הראשי בסרט "איירון מן". במאי הסרט, ג'ון פאברו, הסביר את נושא בחירתו לתפקיד באומרו שדאוני לא היה הבחירה המובהקת, אך הוא הבין מה מניע את הדמות. הוא מצא הרבה אלמנטים מניסיון החיים שלו בדמותו של טוני סטארק". פאברו התעקש על בחירתו של דאוני לתפקיד משום שחזר ואמר עליו שהוא יכול לעשות לסרט את מה שג'וני דפ עשה לסדרת סרטי שודדי הקאריביים - שחקן ראשי שיכול להעלות גם את איכותו של הסרט וגם להעלות את ההתעניינות הציבורית בו. לצורך התפקיד, דאוני העלה עשרה קילוגרמים של שרירים למשקלו כדי להראות כאילו "היה לו כוח לחשל ברזל".
"איירון מן" יצא לאקרנים ב-30 באפריל 2008 והכניס למעלה מ-585 מיליון דולר. דאוני זכה לביקורות מהללות על משחקו בסרט. כתוצאה מכך, גם דאוני וגם פאברו הביעו התעניינות להפיק טרילוגיה של סרטים עבור הדמות. באוקטובר 2008, דאוני הסכים להשתתף כאיירון מן בשני סרטי המשך ובסרט "הנוקמים" - קבוצת גיבורי-העל אליה סטארק מצטרף ואשר מתבססת על קבוצת האוונג'רס בקומיקס. הוא גם הופיע בהופעת קמע קצרה כטוני סטארק - האלטר אגו של איירון מן - בסרט "הענק הירוק" משנת 2008, וזאת כחלק ממאמצי האולפנים להציג יקום קולנועי משותף על ידי יצירת המשכיות בין הסרטים.
רעם טרופי.
לאחר "איירון מן", דאוני הופיע לצד בן סטילר וג'ק בלאק בסרט הסאטירי "רעם טרופי". שלושת הכוכבים הראשיים גילמו ארכיטיפים הוליוודים, כשדאוני גילם את קירק לזרוס, שחקן אוסטרלי מתודי זוכה מספר פרסי אוסקר אך גם שקוע בעצמו. השלושה משחקים בסרט מושקע מאוד ויקר על אודות מלחמת וייטנאם. לזרוס עובר תהליך פיגמנטציה נתון למחלוקת כדי שיוכל לגלם סמל מחלקה אפרו-אמריקני בשם לינקולן אוסיריס. הדבר הצריך את דאוני לעטות על עצמו איפור כהה ופיאה. גם סטילר וגם דאוני חששו שתפקידו של דאוני יעורר מחלוקת, אך הקרנת הגרסה הגולמית של הסרט הביאה לביקורות חיוביות בקרב הקהל האפרו-אמריקני. הסרט יצא לאקרנים ב-13 באוגוסט 2008 וקיבל ביקורות טובות, עם ציון חיובי של 83% ו-71 לפי אתרי הביקורות Rotten Tomatoes ו-Metacritic, בהתאמה. תפקיד זה זיכה את דאוני במועמדות שנייה לאוסקר לשחקן המשנה הטוב ביותר ובמועמדות חמישית לפרס גלובוס הזהב.
2009 ואילך.
בסוף 2009 יצא סרט נוסף של דאוני אותו צילם בשנה קודמת, "הסוליסט". סרט זה נקבע על ידי המבקרים כמתמודד מובטח לפרס האוסקר. התפקיד הראשון אותו הסכים דאוני לקבל אחרי "איירון מן" היה דמותו של הבלש הספרותי שרלוק הולמס בסרטו של גאי ריצ'י, "שרלוק הולמס". הסרט, שיצא בחג המולד, הפך לשובר קופות ודאוני זכה בפרס גלובוס הזהב על משחקו.
בעקבות ההצלחה המרשימה של הסרט "איירון מן" משנת 2008, דאוני הסכים לחזור ולגלם את הדמות בשני סרטים נוספים של איירון מן. הסרט "איירון מן 2" יצא לאקרנים במאי 2010 והכניס למעלה מ-623 מיליון דולר. סרט מסחרי נוסף של דאוני מאותה שנה היה סרט המסע הקומי "אל תלחצי, אני בדרך" לצד זאק גליפיאנאקיס. הסרט הניב הכנסות של למעלה מ-211 מיליון דולר. בשנת 2011, דאוני השתתף בסרט אחד בלבד - סרט ההמשך "".