בינתיים התרחשו מאורעות רבי חשיבות מחוץ ליהודה. אנטיוכוס ערך מצעד צבאי מלא לצבאו בדאפני שליד אנטיוכיה, ויצא בעצמו לדכא התקוממות בארמניה בראשותו של ארטאכסיאס, מושל מחוז ארמניה, שנהג בעצמאות יתרה אחרי חתימת חוזה אפאמיאה. לאחר עצירת ניסיונות ההתנתקות של ארטאכסיאס המשיך אנטיוכוס במסע בחלקים המזרחיים של ממלכתו, אך לא שרד את המסע ונפטר במהלכו. בהיעדרו הופקד ליסיאס לתפקיד המשנה למלך והיה אחראי על החלק המערבי של הממלכה, שהשתרע מנהר הפרת מערבה עד הרי הטאורוס במערב ועד גבול מצרים בדרום. לליסיאס כמעט שלא נותרו חילות זמינים, היות שמרבית צבא השדה יצא עם המלך לדכא את ההתקוממות הצפונית. כתוצאה מכך, לא נותר צבא גדול ביהודה והשלטונות לא עשו כמעט מאומה כדי לדכא את המרד במשך שנה תמימה עד סתיו שנת 165 לפנה"ס.
קיימת סתירה מסוימת בין מקבים א' ומקבים ב' ביחס לשאלת שולחו של הצבא, אם היה זה המשנה למלך ליסיאס או מושל קוילה סוריה, תלמי בן דורומנס, שהיה ידוע בתמיכתו הרבה במתייוונים הקיצוניים ביותר. כך או כך, ברור שניקנור, אציל רם דרג, נתמנה למפקד הצבא ולעזרתו הוצב גנרל מנוסה בשם גורגריאס. הפעם יצא צבא גדול שכלל כ-10,000 חיילים מצבא הממלכה, אליהם התווספו עוד כ-10,000 אנשים מחילות מצב מקומיים, מתיישבים צבאיים ומתייוונים. הכוחות הסלאוקים התקבצו באמאוס שנמצאה במקום טקטי נוח מבחינת הפיקוד הסלאוקי. בקרב שהתחולל באזור ניסה ניקנור להפתיע את צבאו של יהודה המכבי, אך הופתע בעצמו וצבאו הובס.
טיהור בית המקדש ופלישות מחוץ ליהודה.
כתוצאה מהתבוסה בקרב אמאוס ניסו הסלאוקים לנהל משא ומתן עם המורדים בתיווך רומי, אך הוא עלה על שרטון.
שנה לאחר המפלה באמאוס, יצא ליסיאס בכבודו ובעצמו בסתיו 164 לפנה"ס נגד המורדים בראש כוח הארי של חייליו, אם כי גם הפעם עיקר צבא הממלכה רותק לדיכוי מרד טימארכוס. הפעם הגיח הצבא הסלאוקי בדרך עקיפה מדרום, כשהוא עוקף את יהודה ממערב. אמנם גם דרך גישה זו לא הייתה נוחה, אך היא עברה בשטח אדומי שהיה מאוכלס רובו ככולו בתומכי הסלאוקים. הצבאות נפגשו בקרב בית צור שהסתיים במפלה סלאוקית. יתרה מכך, ידיעות על מותו של אנטיוכוס הרביעי בבבל הכריחו את ליסיאס לסגת חזרה לאנטיוכיה. ליסיאס שנשאב לתוך מערבולת התככים הפנימית בחצר לא יכול היה להפנות משאבים לדיכוי המרד.
הניצחון בקרב בית צור והסתלקותו של הצבא הסלאוקי אפשרו למורדים לשחרר את כל ירושלים, פרט לחקרא, ששימשה מפלט ליוונים ולמתייוונים היהודים. המקדש טוהר, והחשמונאים המנצחים חגגו את חנוכתו מחדש בשנת 164 לפנה"ס.
במשך שנה ושלושה חודשים שבהם היו חופשיים מלחץ השלטונות, ערכו המורדים מסעי מלחמה מחוץ לאזור שליטתם המידי. ארץ ישראל הייתה בתקופה זו ביתם של עמים ועממים שונים, והאוכלוסייה היהודית בה הייתה פזורה במרכזים שביניהם ערים נוכריות. לא כל הנוכרים היו עוינים למורדים. הנבטים, שהתנגדו מזה זמן רב לניסיונות השלטון הסלאוקי לכפות עליהם את מרותם, סייעו למורדים. עזרתם באה לידי ביטוי בעיקר בהמצאת מורי דרך במדבר ואספקה.
המסע הראשון נערך לסביבות עקרבה על מנת להדליק את אש המרד באזורים שהיו מרוחקים מעט. המסע השני, בעל מטרות דומות נערך לעבר הירדן המזרחי לעבר היישוב היהודי שהתפתח בחסות בית טוביה ושכן בלב אזור עוין של בני נען ורבת עמון.
אחרי מסעי מלחמה אלה יצאו המורדים עם כוח גדול שכלל כמחצית מכוחם צפונה. שמעון התרסי, אחיו של יהודה, יצא עם הכוח הקטן יותר שמנה 3,000 לוחמים לגליל המערבי ועבר את כל המרחק מאזור יהודה, בו היה גרעין המרד, דרך נרבתא עד עכו, שהייתה מושבה צבאית גדולה של הסלאוקים, אך לא צר עליה. יהודה יצא עם הכח הגדול שמנה 8,000 לוחמים לעבר גלעד ובשן בדרכו למבצר דיאתמה שהיה נצור על ידי טימותיאוס, נציב גלעד הסלאוקי.
מסעו של יהודה עבר דרך דקאפוליס שהיה מאוכלס ביוונים והיה מסוכן יותר. מסע העונשין שיזם יהודה עבר בבצרה, הגיע לדיאתמה והסיר את המצור ממנה. לאחר מכן פשטו המורדים על ערים בסביבת דיאתמה. הנציב הסלאוקי טימותיאוס יצא מבסיסו בעיר קרניים וניסה להדוף את המורדים עם הגייסות שהיו בראשותו ותגבורות אחדות, אך נוצח בקרב שהתחולל ליד נחל רפון (נהר א-חריד). יהודה חזר בדרך שונה מזו שבה יצא ועבר דרך עפרון, אותה כבש אחרי שתושביה התנגדו לו ועבר דרך בית שאן, אך לא ניסה לכבוש אותה. לאחר מכן, פנה דרום מזרחה כדי להתקרב לנהר הירדן ולסטות מנתיב שעבר דרך שומרון בירת המחוז הסלאוקי, שהיה בה חיל מצב חזק.
בינתיים, בעוד יהודה ושמעון עושים את מלאכתם בצפון, תקפו הכוחות שנשארו ביהודה את יבנה, אך הובסו על ידי גורגיאס בקרב מרשה וספגו אבדות כבדות. בשובו ממסעו בצפון ביקש יהודה לתקן את המפלה שנחלו המורדים ויצא בעצמו לעבר יבנה ים ויפו. לאחר מכן פלש לאדום על מנת לנקום בהם על העזרה שהגישו לליסיאס בפלישתו ליהודה. הוא כבש את חברון, עבר דרך מרשה והגיע עד אשדוד.
פלישה שנייה של ליסיאס ליהודה.
בינתיים, ירש הינוקא, אנטיוכוס החמישי, את אביו, אנטיוכוס הרביעי ועלה לשלטון כשליסיאס משמש לו כעוצר. באפריל 162 העיזו המורדים להטיל מצור ישיר על החקרא ובכך הזמינו על עצמם את מסע המלחמה החדש, הפעם בכוח צבאי מלא שערך נגדם ליסיאס. הצבא המלכותי שהשתחרר מהצורך להחזיק עתודות גדולות בסוריה בשביל המלחמה בטימארכוס, שדוכא בינתיים, הגיע בכוח מלא בסוף האביב, בליווי כוח פילים. הצבא הסלאוקי הגיע פעם נוספת מהדרום, הטיל מצור על בית צור וכבש אותה. לאחר מכן התקדם צפונה ונפגש עם המורדים בקרב בית זכריה שבו הצליח להביסם. הניצחון בקרב אפשר לליסיאס להטיל מצור על ירושלים, אך הפיכת חצר הצילה גם הפעם את המורדים.
פיליפוס, שהתחרה בליסיאס על השליטה בממלכה שב מפרס עם הצבא שיצא עם אנטיוכוס וניסה לתפוס את השלטון. המצב הפוליטי שנוצר לא אפשר לליסיאס להשלים את מלאכתו ביהודה ולהדביר את המרד. הוא נאלץ לקיים משא ומתן חפוז עם המורדים כדי שיוכל לשוב במהרה לאנטיוכיה כדי לבלום את פיליפוס. כתוצאה ממשא ומתן שהתנהל התחייבו המורדים להכיר בשלטונה העליון של הממלכה הסלאוקית, אך תמורת זאת זכו לחירות מלאה בענייני דתם וגזירות הדת בוטלו. מנלאוס הורד ממשרת הכוהן העליון ומאוחר יותר הוצא להורג, ובמקומו מונה אלקימוס שהיה מתון ממנו. כששב לאנטיוכיה, הצליח ליסיאס לנצח את פיליפוס ולבסס את מעמדו.
דמטריוס עולה לשלטון.
שלטונם של ליסיאס ואנטיוכוס החמישי בסוריה לא ארך זמן רב. אחיינו של אנטיוכוס אפיפנס, דמטריוס הראשון, שהיה בן ערובה ברומא בהתאם לתנאיו של חוזה אפאמיאה, ברח מרומא בשנת 162 והשתלט על הממלכה הסלאוקית. ליסיאס והמלך אנטיוכוס החמישי הוצאו להורג, אחרי שהצבא הסלאוקי עבר לצדו של דמטריוס הראשון, שהוכתר למלך. דמטריוס, שהיה שליט הרבה יותר נמרץ מאנטיוכוס הרביעי ותקיף ממנו פי כמה רצה להחזיר את מעמדה הרם של האימפריה שהיה לה לפני חתימת הסכם אפאמיאה. הרומים, שחששו מכוחו, לא הכירו בשלטונו של דמטריוס וניסו לחבל בו בדרכים דיפלומטיות על ידי כריתת חוזים עם אויביו ועידודם.
דמטריוס לא ראה בעין יפה את האוטונומיה החשמונאית ביהודה ורצה להחזיר את המצב לקדמותו כחלק משאיפתו לחדש את מעמדה של האימפריה הסלאוקית. יתרה מכך, משלחת של אלקימוס, שמונה למשרת הכהן הגדול ביקשה את עזרת השלטון המרכזי בדיכוי המרד. לרוע מזלו נאלץ דמטריוס להתמודד עם מרידתו של טימארכוס, מושל בבל שלא קיבל את השליט החדש. המצב הוחמר שנה לאחר מכן כשהתגלו השיחות הדיפלומטיות בין רומא לטימארכוס ואילצו את דמטריוס לפעול במרץ נגד המורד הסורר, אך בשלב זה המצב טרם הגיע לידי פיצוץ ויכול היה לשלוח חיל גדול בראשותו של אחד הגנרלים המוכשרים שלו, בקכידס לדיכוי המרד.
דרגתו של בקכידס איננה ברורה די הצורך. סביר להניח ששימש כמושל כללי של כל המחוזות הנמצאים ממערב לפרת ונשא בדרגה גבוהה מאוד. המורדים לא התייצבו נגד הצבא הגדול שהוביל בקכידס והוא החזיר את השלטון בירושלים לסלאוקים. כמו כן, ערך פעולות טיהור ומסעות עונשין ביהודה ובעיקר באזור הרי גופנה, אך לא הספיק לבער את קני המרד ונאלץ לשוב לאנטיוכיה כי המצב במחוזות המזרחיים דרש את התערבות הצבא המלכותי.
במקומו נשלח בחורף ניקנור, לשעבר מפקד חיל הפילים המלכותי. ניקנור הצליח להביס כוח מורדים לא גדול בפיקודו של שמעון בקרב ליד כפר דסאו, אך כוחו היה מצומצם והוא ניסה לסיים את המרד במשא ומתן. משכשל משא ומתן ניסה לפתות את יהודה ואת מנהיגי המרד למארב, אך מזימתו התגלתה והוא נאלץ לצאת עם גיסותיו לקרב נגד המורדים. הצבאות נפגשו בקרב כפר שלמא שבו ניגף ניקנור ואולץ לשוב לירושלים.
ניקנור, ששלט בחקרא, וכתוצאה מכך גם בירושלים, וניצב בפני מצב קשה אחרי תבוסתו ליד כפר שלמא ניסה להרתיע את המורדים מתקיפת ירושלים על ידי איום הריסת בית המקדש. האיום פעל כמתוכנן והמורדים נרתעו מלהטיל מצור מחודש על ירושלים ואילו את חקרא לא רצו לתקוף כי חששו מהתגובה של השלטון המרכזי.
במרץ 161 נשלחה תגבורת לא גדולה מאנטיוכיה וניקנור שרצה להבטיח את שלומה במעבר באזור, שהיה נתון לשליטה מלאה של המורדים, יצא לקראתה עם גייסותיו. הכח הסלאוקי עלה במעלה בית חורון, אך הפעם לא הטמינו לו המורדים מארב. במקום, העדיפו לפגוש אותו ברמה מישורית. תמרון זה יש בו כדי להניח לפי דעתו של בר כוכבא שיהודה נהנה מיתרון מספרי מכריע על האויב וצבאו היה חמוש היטב. הקרב באזור חדשה שהתחולל בי"ג באדר הסתיים בניצחון המורדים ובמותו של ניקנור. המורדים ניצלו את הניצחון כדי לחזור ולתפוס את ירושלים, אם כי לא פגעו בחקרא שנותרה בידיים סלאוקיות.
הברית עם רומא וקרב אלעשה.