רבי יעקב עמדין העריץ את הרמב"ם והחשיבו כחשוב הפוסקים בדורו, והוא אף כתב פירוש על ספרו "היד החזקה". מאידך, הוא סלד מהפילוסופיה וסבר כי אין אפשרות להביא את התורה והפילוסופיה לידי התאמה, ולכן טען כי לא ייתכן שהרמב"ם חיבר את ספר "מורה הנבוכים". הוא השמיע ביקורת רבה על "מורה הנבוכים", בעיקר על שנתן הסברים רציונליים למצוות ("נראים בעיני דברי התול") ועל ההסבר אודות מעשה המרכבה שבספר (בנימוק כי בן אנוש אינו יכול להגיע להשגה של דברים כאלו). רבי יעקב עמדין אף כתב כי אין ראוי "לאבד זמן רב בקריאת ספר מורה נבוכים... אם לא כדי להשיב על הזיותיו ובדיותיו". לטענתו מחבר ספר מורה הנבוכים עירב דברי תורה עם חכמה חיצונית. בעקבות כך ראוי לדעתו "לגזור עליו שריפה" ואין להדפיס אותו מחדש.
בניגוד לדעתו זאת, במקום אחר שיבח רבי יעקב עמדין את ספר המורה ובעקבות כך את הרמב"ם מחברו, (רבי יעקב עמדין, שאילת יעב"ץ, חלק א, סימן מא). בנוסף לזאת, הצדיק רבי יעקב עמדין גם את עיסוקו של הרמב"ם בפילוסופיה: .
הרמב"ם בעצמו הביא את ספרו "מורה הנבוכים" במאמר תחיית המתים ובאגרותיו, דבר המוכיח שהוא אכן מחבר הספר. ספר "מורה הנבוכים" מובא בשם הרמב"ם גם אצל הרמב"ן.
חיבורים אחרים.
בספר יצא רבי יעקב עמדין נגד פירוש מעשה המרכבה לרד"ק. הוא זלזל בספר וטען כי אין לו קדושת ספרים ואפשר לעיין בו בבית הכסא אף על פי שאסור להרהר בו בדברי תורה. כמו כן יצא רבי יעקב עמדין נגד ספר משנת חסידים של הרב עמנואל חי ריקי.
נוסף על כך הוא העיר על ספרים קבליים שנכתבו על ידי מספר רבנים. הוא כתב הערות על ספרו של הרב אביעד שר שלום באזילה "אמונת חכמים" ועל ספר שנכתב על ידי רבי יוסף ג'יקטיליה בשם "גינת אגוז", בעיקר על כך שטען כי כמה מדברי קבלה רמוזים בדברי הרמב"ם. רבי יעקב עמדין כתב על זה כי מדובר ב"דבר זר שתלה המחבר הלז חכמת הקבלה במי שלא היה לו בה חלק ונחלה". הוא העיר גם על ספר "ברית מנוחה" שמיוחס לרב אברהם מרימון (=גרנדה) הספרדי (חי סביבות 1340–1440) וספר "יושר לבב" שנכתב על ידי רבי עמנואל חי ריקי.
החסידות.
רבי יעקב עמדין יצא נגד החסידות בחריפות רבה. הוא טען כי הם זנחו את התלמוד ועוסקים רק בקבלה ובספר הזוהר: . הוא כתב נגד צורת תפילתם:
הוא טען כי ה"חסידים השוטים" נכשלים בכך שסומכים על כל מה שהודפס בספרים, בלי לדעת את מקור הדברים. בדברים אלו הוא האשים אותם בשבתאות, על כך שהם אומרים בקשה שהודפסה בסידור "שערי ציון" ולפיה "צמח במלכותו יראו", המציינת את ראשי התיבות "צבי" ומדברת על המלכתו של שבתי צבי.
בחייו של רבי יעקב עמדין, הייתה תנועת החסידות בראשיתה, וטרם החלה ההתנגדות אליה. שמעון דובנוב טען שכוונת עמדין לתנועה זו בראשות הבעל שם טוב, שלא יצאה אמנם, עדיין, מגבולותיהן של ווהלין, פודוליה וגליציה המזרחית. לדעתו, עמדין הגיב על שמועות שהגיעו אליו בין השנים ה'תק"י (1750) לה'תק"ך (1760). בן-ציון דינור אינו שולל את דעתו של דובנוב, אך סבור שהכוונה המדויקת של עמדין במושג חסידים היא "לאותן חבורות של חסידים סגפנים מיסודו של רבי יהודה חסיד שאליהם השתייכו גם רבי יעקב יוסף מפולנאה והמגיד ממזריטש, מתלמידיו ומממשיכי דרכו של הבעל שם טוב.
רבי יעקב עמדין הרגיש צורך לצאת בחריפות נגד תנועת החסידות שהייתה אז בראשיתה. לפי גרשם שלום, השבתאות והחסידות הן שלבים של תהליך זהה, התפתחות רעיון המשיחיות. שלום הצביע על רצף ליניארי בין השבתאות לחסידות, שהניע את עמדין בדבריו נגד החסידות.
אברהם ביק (שאולי) טען כי אין לקבוע בוודאות שדברי עמדין נגד "כת חסידים חדשה" נאמרו נגד תנועת החסידות. ייתכן שכוונתו הייתה לשארית השבתאים והפרנקיסטים. נימוקיו של ביק הם שבנו של עמדין, ר' מאיר, רחש כבוד לבעל שם טוב. "גדולי אבות החסידות כתבו שבחים על ספרי עמדין. אילו באמת לחם רבי יעקב עמדין בחסידות, לא היו גדוליה משבחים אותו", לפי ביק. יהודה פרידלנדר הצביע על כך שלביק הייתה נגיעה אישית לנושא.
הדפסת הספר.
רבי יעקב עמדין כתב את הספר בסביבות שנת ה'תפ"ח, אך רק לאחר כ-40 שנה, בשנת ה'תקכ"ח-1768, הוא הדפיס אותו בבית הדפוס שפתח בביתו שבאלטונה לאחר שקיבל רשות מהשלטון. בחוגי המשכילים פעלו להפצת הספר, כאשר מנחם מנדל לפין הציע כבר בשנת 1792 להפיץ את הספר. יצחק בר לווינזון הביע את שאיפתו להדפיס את הספר עם הוספות ותיקונים משלו.
על אף הניסיונות, הוצאה שנייה של ספר זה בוצעה רק בשנת ה'תרל"א (1870) בעיר לבוב (ביידיש: לעמבערג) על ידי מיכל וולף. עקב עמדותיו הלא־מקובלות ביהדות המסורתית של הספר הוא נאסר להדפסה על ידי מספר רבנים, ולא זכה למהדורות רבות. הוא הודפס מאז רק בהוצאה חדשה בירושלים בשנת ה'תשנ"ה על ידי מכון "אורח צדיקים", כמו כן חלקים מהספר נדפסו בתוך ספר אמונת חכמים לרבי אביעד שר שלום באזילה במהדורת זיכרון אהרן, הגהותיו לזוהר נדפסו בספר נצוצי יעב"ץ ובספר אמת ליעקב.
התגובות לספר ביהדות המסורתית.
בקרב הרבנים ביהדות המסורתית הדעות חלוקות בעניין היחס לספר "מטפחת ספרים". הספר איים על המקובלים ותומכיהם, שחששו מהשפעתו האפשרית והסערה שעורר בעולם היהודי. בעקבות כך ניסו מספר מקובלים לתרץ כמה מהשגותיו של הספר. בהם רבה של אובן ישן וחוקר תולדות ישראל, הרב משה קוניץ שכתב כחמישים שנה אחר פרסום ספר "מטפחת ספרים" חיבור בשם "בן יוחאי", בו הוא טען כי ספר הזוהר חובר על ידי רבי שמעון בר יוחאי. הוא הקדיש לתגובה לרבי יעקב עמדין את השער השביעי בספר, "מעונות ומטפחות". כאשר ששת השערים הראשונים הם מבוא לשער השביעי. על ספר זה הגיב להגנת רבי יעקב עמדין הרב שלמה יהודה רפופורט (שי"ר) בקונטרס בשם "נחלת יהודה". כמו כן הרב אליקים גצל המילזאהגי כתב חיבור בשם "השגות על ספר בן יוחאי" להגנתו של רבי יעקב עמדין. אל הרב משה קוניץ הצטרפו הרב ראובן הכהן רפפורט מטארנאפאל בספרו "עיטור ספרים" והרב ראובן מרגליות בספר "ניצוצי זוהר" שהביא מקורות קדומים לכל המובאות שהובאו ב'מטפחת ספרים' כמקורות מאוחרים. גם הרב יוסף שאול הלוי נאטנזאהן, אב בית דין של העיר לבוב הקדיש את השער השביעי בספרו "שו"ת שואל ומשיב" להערות על ספר "מטפחת ספרים". בנוסף הרב ישעיה פיק ברלין כתב הערות על ספר "מטפחת ספרים". רבי יצחק אייזיק ספרין הבטיח להשיב אף הוא בפירושו על "קושיות של הבל" שהקשה רבי יעקב עמדן בספר.
גם הסופר ותומך הקבלה יצחק הלוי סָטָנוֹב תקף בקונטרס בשם "שו"ת מטפחת ספרים" שבתוך "חיבורא תניינא" את עמדתו של רבי יעקב עמדין לגבי חיבור ספר הזוהר, ואי ייחוסו לרבי שמעון בר יוחאי. אמנם בפירושו לספר הכוזרי הוא קיבל את עמדתו של עמדין בנוגע להיווצרותו של ספר הזוהר.
מקובלים מסוימים ניסו להסביר את התנגדותו של רבי יעקב עמדין לספר הזוהר בצורך לצמצם את התפשטות הקבלה במטרה להאבק בחוגים השבתאיים המאוחרים. בדרך זו נקט הרב חיים יוסף דוד אזולאי (החיד"א) שתקף ספר זה וטען שאף על פי שקיימת בעייתיות רבה בספר זה הוא מצא לימוד זכות על רבי יעקב עמדין לפיו הוא כתב ספר זה רק למלחמה בתנועת השבתאות ודעותיו האמיתיות שונות לגמרי "הייתי תמיה מאוד על דבריו בכלל, ובפרט מרבותינו אתוון דאורייתא הרמ"ק והאר"י בעלי רוח הקדש... ורק בקנאתו לכת השבתאים הראה פנים לקעקע ביצתם..". בהמשך כתב כך גם הרב מרדכי אליאשברג. סימוכין לעמדה זו ניתן לקבל בנימוק של רבי יעקב עמדין לכתיבת הספר "כי ראיתי השעה צריכה לכך... מאחר שהעזו פניהם ככלבים המינים המתועבים החצופים כת שבתי צבי... לתלות סרחונם בספר הזוהר". עמדה זה הופיעה גם במאה העשרים במאמר בשם "זוהר הרקיע" שנכתב על ידי איש תנועת החסידות הרב ירוחם ליינער מראדזין (תרמ"ח - כ' באב תשכ"ד). הוא טען כי רבי יעקב עמדין "האמין בספר הזוהר, העריצו והקדישו" אך כתב את ספר "מטפחת ספרים" כדי להיאבק בתנועת השבתאות. לגבי ראייתו של רבי יעקב עמדין, שיש לגנוז את ספר הזוהר כנחש הנחושת שגנזו חזקיהו המלך לאחר שהפך למושא לפולחן ויצאה ממנו תקלה, טען הרב ירוחם ליינער כי בנחש הנחושת לא היה עוד צורך, אך ספר הזוהר הוא חלק מהתורה היהודית וצריך להשאירו כמו שהשאירו חז"ל את מגילת קהלת כאחד מספרי התנ"ך אף על פי שדבריו סותרים זה את זה, מפני שתחילתו דברי תורה, וסופו דברי תורה. כך צריך להשאיר את ספר הזוהר, שוודאי יש בו תורה.
בניגוד לרבנים אלו, חכמים רבים שבחו ספר זה, בהם הרב משה סופר (שרייבר) החתם סופר שתמך בהתלהבות בספר זה וכתב: . ו (כלומר ספר מטפחת ספרים עדיף מספר בן יוחאי של רבי משה קוניץ). גם תלמידו הרב ישראל איסר טויבר נקט בפשיטות את דברי היעב"ץ.
תלמידו של רבי יחזקאל לנדא מחבר הספר "נודע ביהודה", הרב אלעזר פלקלש, כתב כי הזוהר נכתב בזמן מאוחר. הוא הביא ראיה מכך ש"ספר ה'מטפחת'... גזר אומר על שתלו בו ידיים מזויפים, וחשד את החכם רבי משה די לאון".
מספר רבנים הביאו את הספר "מטפחת ספרים". רבי שלום מרדכי הכהן אב בית דין בברעזאן הביע תמיכה בספר כשהסתמך בספרו "שו"ת מהרש"ם" (נדפס על ידי נכדו רבי שלום שבדרון) על ספר "מטפחת ספרים" בפסיקת הלכה. כמו כן רבי צדוק הכהן מלובלין כשדיבר לגבי מאמר הזוהר שהפליג באיסור הוצאת זרע לבטלה וטען שהוא איסור חמור עד עדי כך שאפילו תשובה אינה מועילה לכפר עליו הביא את תמיהת רבי יעקב עמדין בספר "מטפחת ספרים" ממאמר חז"ל כי אין דבר העומד בפני התשובה.
גם המקובל רבי יוסף חיים מבגדאד (הבן איש חי) בספרו רב פעלים הסתמך על דברי המטפחת ספרים וטען שהתווספו הוספות רבות לספר הזוהר.
מנדל לפין המליץ להפיץ את ספר מטפחת ספרים בפולין, משום שלדעתו ספר הזוהר גרם להתפשטות תנועת החסידות שם.