בשנת 131, לאחר שהות של מספר חודשים באלכסנדריה, יצא אדריאנוס עם אשתו ופמלייתו להפלגה על הנילוס, במהלכה אנטינואוס מצא את מותו. אדריאנוס הוכה ביגון, והורה להקים מרכז עירוני על שמו של אנטינואוס בסמוך למקום טביעתו, עיר בשם אנטינואופוליס (כיום שייח עבאדי) במצרים התחתונה.
אדריאנוס הכריח את האימפריה כולה להתעטף באבל לזכרו של אהובו המת, והפך אותו לאל. אנטינואוס היה האדם האחרון שלא היה בן למשפחה הקיסרית שהוכרז לאל בעולם העתיק. בשארית ימי חייו, מימן אדריאנוס הקמת אלפי פסלים והטבעת מטבעות לזכרו של אהובו.
בשובו מן ההפלגה על הנילוס, יצא אדריאנוס למסע בלוב. בביקורו זה באלכסנדריה, בלטה נדיבותו הכספית לבנייה ציבורית ובמיוחד היכלות לאלים.
באוגוסט 131 הפליג אדריאנוס לסוריה ומיד המשיך לאתונה, שם חנך בטקס גדול את האולימפיאיון – היכל ענק לזאוס האולימפי, בו הוצב פסלו של אדריאנוס עצמו לצד פסלו של זאוס. כמו כן, הקדיש את היכל הפנהלניון לזאוס פנהלניוס וקבע בעיר "התכנסות של כלל ההלנים", שבמסגרתה העמיד כינוסים שנתיים ואת המשחקים הפאן-הלניים. אדריאנוס העניק חשיבות ומרכזיות לאתונה ולכל מה שהיא מייצגת, ומשום כך תיקן תקנות לטובתה. בין היתר, פסק לה קצבת תבואה שנתית. הוא ראה בביקורו בעיר את גולת הכותרת של מסעו. בשנת 132 שב לרומא ועסק בעיקר במינהל, חקיקה ובניין.
בסתיו שנת 132, שמע אדריאנוס על הישגי היהודים במרד בר כוכבא ובראשם כיבושה של איליה קפיטולינה (ירושלים). הוא ציווה לדכא את המרד במהירות וייעד לשם כך כוחות צבאיים נוספים שלא נמצאו בזירת המלחמה. במהלך שנת 133 השיגו החילות הרומאיים הישגים חלקיים בלבד ולא הצליחו לכבוש מחדש את איליה קפיטולינה מידי המורדים. אדריאנוס ייחס עתה חשיבות למלחמה זו ובשנת 134 יצא בעצמו אל שדה המערכה, ונראה כי בקיץ אותה שנה פיקח בעצמו על ההתקפה המכרעת לכיבוש העיר. כיבושה של ירושלים היה כרוך בהרוגים רבים גם בצבא הרומאי, ומסיבה זו נמנע הקיסר במכתבו אל הסנאט על המערכה מן הנוסח המקובל בדרך כלל, "אם לכם ולבניכם שלום, מה טוב, לי ולחיילי שלום". אדריאנוס הפקיד את השלמת דיכוי המרד בידי מצביאו, יוליוס סוורוס, ועזב לאנטיוכיה. בעקבות המרד היהודי, החליט אדריאנוס על ארגונה מחדש של פרובינקיה יודיאה, שנקראה מעתה "סוריה פלשתינה" (PALAESTINA SYRIA), תוך השמטת השם "יהודה" משמה הרשמי וגזירת גזירות על היהודים בארצם.
בשנת 135 שב אדריאנוס לרומא ונטל לידיו את ניהולה של פרובינקיה ביתיניה, שהייתה עד עתה סנאטורית וסבלה מקשיים כלכליים. כמו כן, הקדיש את תשומת לבו לפלישת האלאנים בגבולה הצפון-מזרחי של האימפריה. בסתיו-חורף אותה שנה, העניק ליוליוס סוורוס עיטורים של טריומף, עבור הצלחותיו בכיבוש ביתר והשלמת דיכוי המרד היהודי. אדריאנוס עצמו הוכרז בשנית כעל "אימפרטור" (על המטבעות מופיע: "IMPERATOR II"). בשנת 136 הקים ברומא את ה"אתנאיום" , מרכז עיון ולימוד של חכמה יוונית. באותה שנה עסק בהשלמת בניית ארמונו ליד העיר טיבּוּר, שנודע כיום בשם "וילה אדריאנה": מכלול של בניינים, גנים, בריכות והיכלות קטנים. באותה שנה החליט לאמץ לבן (הנבחר לרשת אותו בשררה האימפריאלית) את לוקיוס קיאוניוס קומודוס, ששימש קונסול בשנה זו ונקרא מעתה לוקיוס אייליוס קיסר . אדריאנוס גם הוציא להורג את גיסו בן התשעים ואת נכדו של זה, באשמת חתירה, ייתכן משום שהיו בין שארי בשר שהיו מאוכזבים מן האימוץ.
בסתיו שנת 136 נפטרה ויביה סבינה, אשת אדריאנוס, ללא בנים. במהלך שנת 137 אדריאנוס נותר מרותק לארמונו בשל מחלה. הוא מינה את בנו המאומץ לקונסולט שני ובהמשך השנה גם לתפקיד מושל פאנוניה, ככל הנראה לשם הכשרתו לקראת קיסרותו העתידית. אלא שב-1 בינואר 138, לוקיוס אייליוס נפטר. ב-25 בפברואר אותה שנה, אימץ אדריאנוס לבן את האיש שכונה מעתה בשם טיטוס אייליוס אנטונינוס (הקיסר לעתיד אנטונינוס פיוס). מפאת מחלתו, מסר אדריאנוס לאנטונינוס את סמכויות השלטון בפועל ויצא אל חווילתו בבאיאי , ייתכן משום שביקש לרחוץ במעיינות המרפא בסביבה. ב-10 ביולי 138 מת אדריאנוס ממחלתו. הוא נקבר בחווילה שהייתה שייכת לקיקרו בעבר, בפוטיאולי הסמוכה למקום הפטירה, אך בתחילת שנת 139, משהושלם המאוזוליאום החדש על שפת נהר הטיבר ממול לשדה מרס, הועברו שרידיו אל אתר הקבורה שייעד לעצמו בעודו בחיים.
אדריאנוס נפטר בגיל 62, לאחר שהיה קיסר במשך 21 שנים.
אדריאנוס וצבאו.
על אף היותו מנהלן מוכשר ובעל יכולת צבאית מוכחת, ואולי משום כך החליט אדריאנוס כי שטחי האימפריה הרומית נמתחו אל מעבר ליכולותיה ההגנתיות. ההתקוממות הכללית של עמי המזרח, הביאה את אדריאנוס למסקנה כי על האימפריה להחזיק בגבולות בני הגנה, דבר העדיף על מדיניות הכיבושים של טראיאנוס, אשר שאף להרחיב את גבולות האימפריה ככל האפשר. מכיוון שכך, כבר מיד לאחר שנעשה קיסר, ויתר אדריאנוס על כיבושי קודמו בפרתיה ובארמניה, נסוג ממסופוטמיה וכן הסיג מעט את גבול צבאותיו בבריטניה, תוך שהוא בונה חומה (שחלקים ממנה קיימים עד ימינו) שהפרידה בין פראי הצפון, ובין האזור הדרומי של בריטניה שהיה לפרובינקיה רומית. חומת אדריאנוס בבריטניה הייתה אך אחת משורה של ביצורים מאסיביים בכל גבולות הממלכה, שכונו "לימס" - רשת של מחסומים נייחים וביניהם דרכים, מצדיות, מבצרים, מגדלי איתות ותצפית, שיצרו קו הניתן להגנה ובארץ ישראל לימס פלשתינה.
מדיניות זו של שמירת הגבול בהגנה נייחת הייתה עלולה ליצור אי שקט בצבא, שעתה חסרה הייתה לו התעסוקה כנגד גורמים מבחוץ, והסכנה הייתה כי יפנה פנימה. בשל כך הרבה אדריאנוס לתור את האימפריה, להגיע אף ליחידות הצבא המרוחקות ביותר, ולהשליט משטר של אימונים ותרגולים שהיה בהם כדי להעסיק את היחידות.
בסיוריו ברחבי האימפריה, ניסה אדריאנוס לאחד את המינהל והמשפט בפרובינקיות, וליצור מצב בו תהיה האימפריה לקהילה, יותר מאשר אגד של פרובינקיות הנשלט בניגוד לרצונו על ידי שלטון מרכזי זר. אדריאנוס פעל למען הענקת זכויות של אזרחות רומאית לאזרחי ערים רבות באימפריה. אף בביקורו של אדריאנוס ביהודה רצה אדריאנוס להרגיע את הרוחות ולצרף את העם היהודי אל הקהילה שהקים. במטבע שטבע לזכר הביקור נראה אדריאנוס כשהוא עומד ליד אישה המסמלת את יהודה, וילדים מגישים לו כפות תמרים כאות לשלום. על אף שאותות המרד כבר ניכרו מתחת לפני השטח בעת שביקר אדריאנוס ביהודה, לא הצליח הקיסר לגלותם בעת שערך את ביקורו.
על פי המדיניות החדשה לא היו עוד המדינות השוכנות בגבולה של האימפריה מטרות מיידיות לכיבוש או להפיכה למדינות גרורות נוסח ממלכת יהודה של ימי הורדוס, כי אם מדינות שתפקידן לחצוץ בין האימפריה ובין אויביה, ולאפשר מרווח פיזי בין האימפריה הרומית ובין מעצמות אזוריות כאימפריה הפרתית, דבר שיאפשר מניעתה של מלחמה כל עוד ירצו בכך הצדדים. מדיניות זו אפשרה את שמירת השלום בגבולות האימפריה, ואת תקופת השגשוג שידעה האימפריה בימי יורשיו של אדריאנוס - "הקיסרים הפילוסופים" אנטונינוס פיוס (החסיד) ומרקוס אורליוס.
הקונפליקט הצבאי הקשה ביותר בתקופתו של אדריאנוס היה עם היהודים בימי מרד בר כוכבא בין השנים 132–135.
פועלו התרבותי.
אדריאנוס תמך בקידום האומנויות. הוילה של אדריאנוס בטיבולי היא הדוגמה הרומית הטובה ביותר לגינון קלאסי. ברומא הרחיב את הפנתיאון שנבנה בימיו של מרקוס ויפסניוס אגריפה, ונתן לו את הצורה בה הוא השתמר עד ימינו. כאשר ביקר ביוון בשנת 125 ביקש ליצור פרלמנט שיאחד את הערים היווניות ביוון ובאסיה הקטנה. פרלמנט זה שכונה פנהלניון לא עלה יפה, ולא הצליח לאחד את ההלנים.
תקופת שלטונו הייתה תקופה של פריחת האומנויות, הציור והפיסול, הכתיבה והאדריכלות. בין היתר נכתבו בתקופתו ספריו של ההיסטוריון סווטוניוס אשר היה בתקופה מסוימת מזכירו האישי.
אדריאנוס והיהודים.
בתחילה קיבלו היהודים בעין יפה את עלייתו של אדריאנוס לשלטון לאחר מותו של טראיאנוס, אשר היה שנוא על היהודים, ואשר בימיו התמרדו היהודים באימפריה כולה. אדריאנוס אף דיבר בתחילה על בנייתה מחדש של ירושלים, ועודד את התקוות לבנות מחדש את בית המקדש. הוא שוחח עם חכמי ישראל כרבי יהושע בן חנניה, דן עמם בפילוסופיה ובתורת ישראל, ועל פי ילקוט שמעוני, בהזדמנות מסוימת אף הביע אמפתיה לגורל היהודים:
אך תקוות אלו נכזבו. הקיסר שינה את עמדתו, והחליט על בנייה מחודשת של ירושלים כעיר הלניסטית אלילית בשם איליה קפיטולינה, ולאסור על כניסת היהודים בשעריה.
היהודים, שכבר הספיקו להתקבץ כדי לעלות אל ירושלים כמנהגם, שהו בבית רימון בעת קבלת ההודעה. הדברים דכדכו את רוחם, ותסכולם הפך במהרה להתמרמרות ותסיסה. רבי יהושע בן חנניה ניסה להרגיע את העם בעזרת משל ממשלי איזופוס - משל האריה והחסידה, באמרו להם שדי בכך שלא טובחים בהם למוות. אך הציבור היה נזעם, והחלו נושבות רוחות המרד.