מסע הצלב הרביעי סימן את תחילת קיצה של הקיסרות. במקור, תוכנן המסע על מנת לכבוש את מצרים ואז את ירושלים, אולם אלכסיוס הרביעי , בנו של הקיסר הביזנטי המודח, שכנע את הצלבנים לעבור בארצו ולהעניק לו את השלטון בה בתמורה לבצע כסף, איחוד הכנסיות של המזרח והמערב והצטרפות האימפריה הביזנטית למסע הצלב. ב-12 באפריל 1204, לאחר חודשים של מצור, נפלה קונסטנטינופול בידי הכובשים מן המערב. שלושה ימים נמשכו מעשי הביזה והאונס בעיר הכבושה, ובסופם חולקה הקיסרות בין כובשיה: ונציה קיבלה את מרבית השטח, ורבים מן הצלבנים גזרו לעצמם נסיכויות וממלכות משטחי האימפריה. על חורבותיה של הקיסרות הביזנטית ההרוסה הוקמה האימפריה הלטינית, גרסה מערבית לביזנטיון, עם שליטים קתולים לא דוברי יוונית. עם הקמת האימפריה, נמחה השריד האחרון לתרבות הרומית מעל פני האדמה. עם זאת, קיסרים ביזנטיים עוד המשיכו לשלוט בשלוש מדינות יווניות בתחומי האימפריה הביזנטית לשעבר: באימפריה של טרפזונטס שלטו צאצאי השושלת הקומננית עד לכיבוש הטורקי באמצע המאה ה-15; בצפון יוון הוקמה עריצות אפירוס על ידי רודן ממזר מבני שושלת אנגלוס; והחשוב מכל, באסיה הקטנה הוקמה קיסרות ניקאה על ידי קרוב משפחה של שושלת אנגלוס שהוכתר לקיסר הרומאים בידי הפטריארך של קונסטנטינופול.
השושלת הפלאיאולוגית וחורבן האימפריה.
האימפריה הלטינית התקיימה במשך 60 שנה, עד לכיבושה על ידי קיסרות ניקאה והשבת האימפריה הביזנטית לתחייה בשנת 1261. האדם אשר עשה זאת היה מיכאל השמיני פלאולוגוס , מצביא מוכשר, קיסר ניקיאה, אשר לימים נהפך לקיסר ביזנטיון בעזרתם של בני ג'נובה, אשר ששו תמיד להאדיר את כוחם של אויבי ונציה. בהקמתה מחדש של האימפריה הביזנטית לא היה שינוי פוליטי של ממש שכן השושלת הפלאולוגית ששלטה בניקאה המשיכה ושלטה באימפריה המחודשת. כך גם באשר למצבה של האימפריה שהיה ונותר בכי רע. צבאה היה חלש, כלכלתה מרוששת ובירתה סבלה עדיין מההרס שהוסב לה במסע הצלב הרביעי.
מיכאל השמיני פלאולוגוס פתח בתנופת בנייה בקונסטנטינופול, אך מאמציו להרחיב את האימפריה במקום לשמר את שטחיה, צלחו לזמן מוגבל בלבד. גם ניסיונו לפייס את המערב על ידי הכפפת הכנסייה האורתודוקסית לרומא לא הביא מזור לתחלואי המדינה, ואף עורר כעס בקרב תושביה. האימפריה שקעה במלחמת אזרחים ושטחיה באירופה נכבשו על ידי בולגרים וסרבים. למחרת רעידת האדמה בגליפולי ב-1354, השיגו העות'מאנים דריסת רגל ראשונה בתראקיה, וב-1390 כבש הסולטאן העות'מאני באיזיט הראשון את אחרון מעוזיה של האימפריה באסיה הקטנה. העות'מאנים המשיכו וכבשו את הבלקן ושאריות האימפריה שהפכה למדינה וסאלית של הראשונים הוקפו בטריטוריה עות'מאנית מכל עבר.
לאחר מצור בן חודשיים לערך (המצור התחיל ב-2 באפריל 1453) שערך מהמט השני "הכובש", ביום ג' בשבוע, ה-29 במאי 1453 הסתערות עות'מאנית של כ-80 אלף לוחמים כבשה את קונסטנטינופול עליה הגנו פחות מ-7,000 לוחמים בפיקודו של ג'יאובני יוסטיניאני לונגו, ומוטטה את השריד האחרון למורשתה האדירה של האימפריה הרומית. גם הקיסר קונסטנטינוס ה-XI נספה כנראה בקרב. אחד מסממני הניצחון היה הסבתה של כנסיית איה סופיה למסגד.
ב-15 באוגוסט 1461 נפלה גם האימפריה של טרפזונטס, בה שלטו עד יומה האחרון קיסרים מבית קומננוס. כפי שלעיתים קרובות מזוהה הקמת ביזנטיון עם ראשיתם של ימי הביניים, כן יש הרואים בקיצה את סופם. איוון השלישי דוכס מוסקבה, שנכדו איוואן הרביעי (האיום) היה לצאר הראשון, תבע לעצמו את תפקיד הפטרון של הכנסייה האורתודוקסית המזרחית, ולפיכך ראתה עצמה רוסיה הצארית ולאחריה האימפריה הרוסית כממשיכות דרכה של האימפריה הביזנטית עד להתמוטטותה והשלטת הקומוניזם ברוסיה.
האמונה הנוצרית תפסה מקום מרכזי בתודעה הביזנטית.
ענייני אמונה נעשו עניין מרכזי בשביל השלטון הקיסרי מאז התיר קונסטנטינוס את הנצרות באדיקט של מילאנו, 313. שנה אחרי שהעביר את בירתו לקונסטנטינופול, ב-325, כינס בעיר סמוכה, ניקיאה, ועידה כנסייתית כדי לגבש תפיסה תאולוגית מוסכמת בכל האימפריה. על הפרק עמדה אז מינות המכונה המינות האריאנית. במאה הבאות הקיסרים כינסו עוד ועידות כאלה כדי לדון בדוגמה הכנסייתית ובכפירות שונות, כגון המינות המונופיזיטית, המינות הנסטוריאנית.
מאחורי הוויכוחים התאולוגיים הסתתרו גם אינטרסים פוליטיים של הנציגים השונים של ההירארכיה הכנסייתית והמחוזות שייצגה, ובראשם חמש הדיוקסיות הראשיות: קונסטנטינופול, רומא, אנטיוכיה, קיסריה (אחר כך ירושלים) ואלכסנדריה.
הבישוף של המערב הוא האפיפיור היושב ברומא, גילה עצמאות הולכת וגוברת ככל שהתרחקה מאיטליה מרות קיסרית. תהליך זה הוביל בסופו של דבר להתרחקות של הכנסייה במערב, הכנסייה הקתולית, מזו שבמזרח, הכנסייה המזרחית או האורתודוקסית. שבע הועידות הכנסייתיות הראשונות מוכרות גם על ידי הכנסייה הקתולית. הנתק המכריע בין שתי הכנסיות התחולל במאה ה-11. ביזת קונסטנטינופול במסע הצלב הרביעי ב-1204 הותירה באזרחי האימפריה איבה עמוקה לנוצרים במערב. על רקע האיום העות'מאני על קונסטנטינופול במאה ה-14 וה-15 נפגשו נציגי הכנסיות בפרארה ובפירנצה שבאיטליה בניסיון לאחד את הכנסיות מחדש. המאמץ הזה לא הועיל בסופו של דבר לקונסטנטינופול, ובטל עם הכיבוש העות'מאני של העיר.
היבט חשוב של חיי האמונה בביזנטיון הייתה התנועה המנזרית. ראשיתה של זו במצרים במאה השלישית לספירה והיא התפשטה משם דרך ארץ-ישראל למחוזות הביזנטיים ובמקביל – למערב.
המינות המונופיזיטית.
במאה ה-5 לספירה החלה נפוצה בקיסרות הביזנטית ובכל רחבי העולם הנוצרי המינות המונופיזיטית. המינות המונופיזיטית הייתה השקפה דתית באשר לטבעו של ישו שחוללה מאבקי דת קשים באימפריה הביזנטית. המינות המונופיזיטית זכתה לתפוצה רבה במצרים, סוריה, ארמניה ואף בקונסטנטינופול עצמה. את רעיון המונופיזיטיזם הפיץ הכומר הביזנטי אוטיכס , והוא זכה בתחילה לתמיכתם של הקיסר תאודוסיוס השני והפטריארכים של אלכסנדריה ואנטיוכיה, אשר כינסו ועידה אקומנית באפסוס ובה הודיעו על תמיכתם במונופיזיטיזם. ברם, הקיסר הביזנטי מת בתאונה כעבור מספר חודשים, והקיסר החדש, מרקיאנוס, כינס בשנת 451 את ועידת כלקדון, אשר גינתה את אוטיכס ותורתו, והוציאה אותו ואת הפטריארכים אשר תמכו בו אל מחוץ לשורות הכנסייה, במטרה לפייס את האפיפיור לאו הראשון אשר התנגד בתוקף למינות המונופיזיטית. הגדרת המונופיזיטיזם כמינות על ידי הכנסייה בסיוע קיסרי ביזנטיון, עוררה מרירות רבה בקרב האוכלוסיות המונופיזיטיות במצרים וסוריה, הפרובינקיות החשובות של האימפריה, וסייעה לנפילתם 200 שנה מאוחר יותר בידי הערבים.
המחלוקת האיקונוקלאסטית.
במהלך המאה ה-8 התחולל בקיסרות מאבק דתי הנקרא בשם המחלוקת האיקונוקלאסטית או מלחמת האיקונין. המחלוקת נסבה על פולחן ציורים ותמונות של ישו, מרים, אם ישו, וקדושים נוצרים שונים, להם התנגדו בתוקף חוגים שונים באימפריה, שכן ראו בהם עבירה על הדיבר "לא תעשה לך כל פסל וכל תמונה (שמות כ' פסוק ג')" ולפיכך עבודת אלילים. הקיסר הראשון שאסר על פולחן האיקונין היה לאון השלישי (726). בתקופת שלטונו של קונסטנטינוס החמישי החריף ביותר המאבק בין תומכי פולחן האיקונין למתנגדיו, ובשנת 765 החלו אף רדיפות כנגד תומכי האיקונין.
ב-787, ביוזמת הקיסרית אירנה, הוחזר פולחן תמונות הקדושים לחוק, והוועידה הכנסייתית השנייה בניקיאה ב-787 החליטה כי ניתן לכבד איקונין, אם כי לא לסגוד להם. בתקופת שלטונם של לאון החמישי, מיכאל השני ותאופילוס התעוררה שוב המלחמה באיקונין, אולם הקיסרית תאודורה אשתו של תאופילוס דיכאה תנועה זו באופן סופי בשנת 843, וסיימה את המאבק בניצחונם המוחלט של חסידי האיקונין.
תרבות.
שלושה מרכיבים עיקריים עיצבו את התרבות הביזנטית: הצבא, השלטון והמסורת הרומאית; התרבות והשפה היוונית; והדת הנוצרית. שלושת מרכיבים אלה היו עמודי התווך עליהם עמדה האימפריה הביזנטית, ובלטו במיוחד בתרבותה. משך זמן רב נהגו היסטוריונים לראות בתרבות הביזנטית הידרדרות מן התרבויות העתיקות של הרומאים והיוונים, כחלק מן הראייה של ימי הביניים כ"תקופת החושך", תפיסה שאינה נפוצה כיום.
אמנות.
האמנות הביזנטית מדגימה בצורה הטובה מכל את שלושת עמודיה של התרבות הביזנטית, בהיות סגנונה שאוב רבות מן התרבויות היוונית והרומית ונושא עיסוקה הראשי הוא יותר מכל הנושא הדתי. בכל כנסייה ביזנטית המכבדת את עצמה מצויה תמיד כמות גדולה של פסיפסים מהסגנון הביזנטי, הנפוצים כל כך באמנות הביזנטית, המתארים את ישו, אמו מרים והקדושים הנוצרים. בתחום הפיסול, התבטא הפיסול הביזנטי בעיקר כתבליטים על גבי סרקופגים נוצריים. סוגה נוספת היא אמנות זעירה, שבה עיצבו תיבות של שרידי קדושה או חפצים יקרי ערך אחרים, עשויים לעיתים קרובות משנהבים מגולפים ומעוטרים.
אדריכלות.
האדריכלות הביזנטית שואבת גם היא את מקורותיה מן האדריכלות הרומית. בסגנון הביזנטי נבנו בעיקר כנסיות ומנזרים, אשר חלקם הפכו למסגדים בתקופה העות'מאנית וכך השתמרו עד היום. מן הישגיה של האדריכלות הביזנטית הוא גילויה של טכניקה חדשה לבניית כיפה מעל שדה ריבועי, טכנולוגיה שלא הייתה ידועה לרומאים. בין המבנים הידועים של האדריכלות הביזנטית ניתן למנות את המאוזוליאום של גאלא פלקידיה ואת בזיליקת סן ויטאלה ברוונה, את מנזר סנטה קתרינה בסיני, את כנסיית הקבר בירושלים ואת איה סופיה, הכנסייה (כיום מסגד ומוזיאון) העצומה בקונסטנטינופול הידועה בעולם כולו.
משפט.