במהלך תקופה זו שהה קונסטנטינוס בניקומדיה, מרכז השלטון של הטטררכיה, על מנת להתחנך באמנות השלטון והמלחמה וגם על מנת לשמש כבן ערובה לנאמנות של כלורוס, תחילה כלפי דיוקליאנוס ולאחר מכן כלפי גלריוס. בשנת 306 פנה כלורוס לגלריוס וביקש שקונסטנטינוס יישלח אליו לגאליה על מנת לעזור בפיקוד על מסע מלחמה כנגד פלישות של שבטים ברברים בצפון בריטניה. גלריוס לא יכול היה לסרב וקונסטנטינוס הצטרף לאביו למערכה שהסתיימה בניצחון מזהיר.
עלייתו לשלטון כאוגוסטוס.
קונסטנטיוס כלורוס לא הספיק לנוח על זרי הדפנה ונפטר ממחלה ביום 25 ביוני 306, בעת שהצבא הרומאי חנה בעיר אבורקום (יורק). הצבא שהיה תחת פיקודו הכריז על בנו קונסטנטינוס כאוגוסטוס ובכך נטרפו קלפי הפוליטיקה הרומאית, והחלה סדרת מאבקי כוח בין נושאי התארים "קיסר" ו"אוגוסטוס", שבסופם נותר קונסטנטינוס שליט יחיד. הכתרתו של קונסטנטינוס לתפקיד אוגוסטוס הייתה מנוגדת לסדר העברת מושכות השלטון והתארים המלכותיים שקבע דיוקטליאנוס, והזכירה את תקופת האנרכיה, כאשר לגיונות מינו על דעת עצמם את המתמודדים על השלטון. מהלך מסוג זה היה מלווה בדרך כלל במסע מלחמה כנגד השלטון המרכזי, אבל קונסטנטינוס נקט בצעד שונה ופנה לגלריוס שיאשר את מעמדו כאוגוסטוס, ובאותה נשימה החל לפעול כשליט של גאליה והפרובינציות המערביות, תוך שהוא יוצא למלחמה מול השבטים הפרנקיים. גלריוס הבין שעימות גלוי מול קונסטנטינוס המבוסס בעמדתו עלול לפגוע בשיווי משקל העדין בטטררכיה, והסכים למנות אותו לקיסר תחת סוורוס. קונסטנטינוס נאלץ מצדו להסכים למתווה, אך למעשה שלט בגאליה, ספרד ובריטניה. שלטונו נשען על לגיונות נאמנים והוא התנהג כשליט עצמאי לכל דבר.
הטטרכיה התפוררה ויצרה מלחמת כל בכל: גלריוס, מקסימינוס דאיה ופלביוס ולריוס סוורוס מצד אחד ומקסימיאנוס ובנו מקסנטיוס מצד שני. מהלכיו הצבאיים של גלריוס כנגד מקסנטיוס נחלו סדרת כישלונות, שבעקבותיהם יצא מקסימיאנוס לגאליה, למשא ומתן עם קונסטנטינוס. מטרתו הייתה לאחד כוחות. תמורת תמיכתו בתביעות מקסנטיוס והבטחה לנייטרליות במקרה של מלחמה עם גלריוס, הובטח לקונסטנטינוס כי הוא ימונה לאוגוסטוס כיורשו של מקסנטיוס. על מנת לחתום את העסקה התחתן קונסטנטינוס עם פאוסטה, בתו הצעירה של מקסימיאנוס. מקסימיאנוס חזר לרומא בחורף של 307–308 וזמן קצר לאחר מכן ניסה להדיח את בנו מהשלטון, מול אספה של חיילי הלגיונות שבעבר היו נאמנים לו. החיילים לא התרשמו מדבריו באספה והעבירו את תמיכתם למקסנטיוס, מקסימיאנוס נאלץ לעזוב את איטליה בבושת פנים.
ועידת קרנונטום.
ביום 11 בנובמבר 308 נפגשו גלריוס ומקסימיאנוס עם דיוקלטיאנוס בעיר קרנונטום, שם כפו המשתתפים על מקסימינוס לוותר על תארו המחודש כאוגוסטוס. קונסטנטינוס הורד לדרגת קיסר ומקסימינוס דאיה לקיסר במזרח לִיקִינְיוּס (Licinius). נאמנו של גלריוס התמנה לתפקיד אוגוסטוס של המערב.
החבילה הלכה והתפרקה. בשיא המשבר נשלטה האימפריה הרומית על ידי 6 קיסרים ואוגוסטי, שבמקביל הקדישו את מיטב מרצם ומאמציהם - כל אחד לקידום שלטונו, ולמלחמה בשליטים האחרים. בשנת 313, עם סילוקו של מקסימינוס דאיה ומותו של גלריוס הפך ליקיניוס לשליט יחיד בחלק המזרחי של האימפריה, הוא פעל במהירות בנחישות וללא רחמים להסיר כל התנגדות אפשרית לשלטונו. הוא הוציא להורג את פלביוס סווריאנוס בנו של הקיסר המת פלביוס ולריוס סוורוס ולאחר מכן הוציא להורג את קנדידיאנוס בנו של האוגוסטוס המת גלריוס ואת אשתו ובתו של האוגוסטוס המת דיוקלטיאנוס ששהו בחצרו תחת הגנתו.
צו מילאנו.
על מנת ליצב ולחזק את מעמדו באימפריה המחולקת התחתן ליקיניוס במרץ 313 עם פלאביה יוליה קונסטנטיה (Flavia Julia Constantia) אחותו למחצה של קונסטנטינוס. נישואים אלו הובילו לשיתוף פעולה בין שני השליטים שהוביל לפרסום צו מילאנו (בלטינית: Edictum Mediolanensium), המכונה "צו הסובלנות של גלריוס וקונסטנטינוס", כתב הכרזת סובלנות דתית שפורסם באימפריה הרומית בשנת 313. הצו קובע כי הדת הנוצרית הפכה מדת אסורה (Religio Illicita) לדת מותרת (Religio licita) באימפריה, וכי יש לאפשר לנוצרים, ולבני כל הדתות אחרות, חופש לקיים את דתם בגלוי, מבלי שהדבר יוביל להתנכלות מצד מוסדותיה הרשמיים של האימפריה, ובכך אסר על רדיפות על רקע דת.
מלחמה עם מקסנטיוס.
במהלך שנת 308 הצליח מקסנטיוס לשכנע את הלגיונות של ספרד להעביר את נאמנותם ואת השליטה על הפרובינציה מקונסטנטינוס אליו בכך באה הברית בין שני האוגוסטוסים לסופה, באותו זמן הסתכסכו מקסימיאנוס ומקסנטיוס ששלטו ביחד ברומא ומקסימיאנוס נמלט מאימת בנו לחצר של חתנו קונסטנטינוס בגאליה.
בשנת 310 חזר התוהו למערכת השלטונית הרומאית ומאבקי הכוח בין השליטים השונים התחדשו ביתר שאת. מקסימיאנוס ניצל את העדרו של קונסטנטינוס והחליט לתפוס את מקומו תוך שילוב של מרמה וכוח הוא פנה ללגיונות שהושמו תחת פיקודו בעיר ארל במטרה להגן על דרום גאליה כנגד תקיפה אפשרית והודיע כי קונסטנטינוס מת ונטל את תואר האוגוסטוס. למרות כל מאמציו שגובו בהבטחות לתשלום לכוחות הנאמנים לו, הוא לא הצליח לזכות בתמיכת הצבא וגורש מהעיר. קונסטנטינוס ששמע על ניסיון ההפיכה פנה מידית לעצור את מקסימיאנוס והדביק אותו בעיר מרסיי, שם הסגירו אותו תושבי העיר לידי קונסטנטינוס, הוא נשפט והורשע בבגידה, ניתנה לו האפשרות להתאבד במקום להיות מוצא להורג ובחודש יולי 310 הוא תלה את עצמו.
המסע לרומא והתנצרותו של קונסטנטינוס.
מקסנטיוס הכריז על מארס כעל בן לווייתו, ואף התפלל לרוחה של האלה רומא, פטרונית העיר, שתגן על עירו. קונסטנטינוס אף הוא נעזר באל מארס. הוא ראה בו את פטרונו האלוהי, אך כבן לווייה בחר באל השמש. יחס המקורות לשני אישים אלו שונה בתכלית: מקסנטיוס הואשם על ידי דובר פגאני בן זמנו באמונה טפלה מרושעת (Superstitiosa maleficia) ומקורות פגאניים ונוצריים בני זמנו תיארו אותו כמחפש כל דרך-טקס, כישוף, פנייה לנבואה של האורקל (Sibylline) ועוד-כדי להטיל קללה על מסעו של קונסטנטינוס לרומא. אותו דובר עצמו, שתיארו באורח שלילי את נוהגיו של מקסנטיוס, תיאר את קונסטנטינוס כהולך אחר "האמת האלוהית" (Divina Praecepta). הן מקורות פאגניים והן מקורות נוצריים בני הזמן תיארו אותו כמחפש הדרכה מהאל העליון, או מ"ההכרה האלוהית" (Devine Mind) עבור המערכה על רומא. למרות ששם מבטחו באל השמש, לא יכל קונסטנטינוס לשכוח את גורלו של גלריוס, שאף הוא שם מבטחו באל זה. ייתכן כי עובדה זו, יחד עם נחיתותו הצבאית אל מול כוחותיו של מקסנטיוס, והמתח הנפשי בו היה נתון, גרמו לו להפתח לסוג אחר של אלוהות.
קונסטנטינוס החל את מסעו בטרייר, גרמניה של ימינו, אל רומא. בדרכו חצה את האלפים תוך כיבוש כמה ערים בשליטתו של מקסנטיוס, והמשיך דרומה עד לאלפים האפנינים בחצי האי האיטלקי עצמו. מקסנטיוס נשאר בתוך חומותיה המאסיביות של העיר רומא והשאיר כחצי מכוחותיו בלאציו ושמם מבטחו ביחס הכוחות שהיה כ-1:2 לטובת מקסנטיוס. מקסנטיוס בחר לפגוש את צבאו של קונסטנטינוס מחוץ לגבולות העיר רומא ולהימנע מהאפשרות של מצור על העיר, ועל כן יצא עם כוח צבאי לקראת קונסטנטינוס באזור "הסלעים האדומים" (Saxa Rubera), ליד אבן המיל התשיעית מהעיר רומא, בקרבת גשר מילביוס (Pons Mulvius) שעל נהר הטיבר. ההיסטוריוגרפיה הנוצרית של התקופה טוותה מיתוסים סביב הקרב שמצויר כניצחון הנצרות על עבודת האלילים. על פי הסיפורים של אבות הכנסייה, ערב הקרב שזכה לשם קרב גשר מילביוס זכה קונסטנטינוס לחזיונות, חלומות והתגלויות שניבאו על ניצחונו, מעטים מול רבים בתנאי שייקח על עצמו להילחם כשליט נוצרי, תחת סמל הצלב.
אאוזביוס מספר שהקיסר נתן לו לראות את הצלב וכך הוא מתארו: "הקיסר ראה לנכון להראות לי [את הצלב]. זה היה בנוי כך: מוט גבוה מצופה זהב, עם מוט שחוצה אותו ויוצר צורת צלב. בקצהו העליון מוצמד זר קלוע עשוי אבנים טובות וזהב. עליו שתי אותיות המכריזות על שם המשיח בעזרת שתי האותיות היווניות כי [X, מקביל ל-CH באנגלית] ורו [P, מקביל באנגלית ל-R] המשתלבות האחת בשנייה. את אותיות אלו נהג הקיסר לשים על קסדתו מאוחר יותר [...] הסימן המושיע היה תמיד בשימוש הקיסר להגנה מפני כל התנגדות ומפני כל כוח עוין והוא ציווה שהעתקים ממנו יהיו בראש כל כוחותיו."
על פי לקטאנטיוס , סופר רומי שהיה יועצו של הקיסר קונסטנטינוס, נמסר לקונסטנטינוס בחלום, לילה לפני המלחמה, שיסמן את מגני חייליו בצלב הכי רו. ההיסטריון אוסביוס מקיסריה מתאר גרסה אחרת, לפיה קונסטנטינוס ראה סימן בשמים בצורת צלב הנובע מאור השמש נושאת את ההודעה "בסימן זה תנצח".
הצבאות התנגשו ב-28 באוקטובר 312 לספירה בקרב גשר מילביוס. קונסטנטינוס ביצע תמרון צבאי ושלח חלקים מכוחותיו לתקוף את צבא מקסנטיוס מהצד, מהלך שצלח. כוחותיו של מקסנטיוס שהחלו לסגת, ניסו לחצות את נהר הטיבר באמצעות שני גשרים: גשר מולוויוס וגשר נוסף עשוי רפסודות שנבנה מבעוד מועד על מנת להקל את תנועת החיילים של מקסנטיוס צפונה אל הקרב. במהלך חצייתם את הגשרים, גשר הרפסודות התמוטט ורבים מחייליו של מקסנטיוס, ומקסנטיוס עצמו - טבעו בנהר. הניצחון של קונסטנטינוס היה מוחלט, והוא עלה עם צבאו לרומא בתהלוכת ניצחון כאשר ראשו של מקסנטיוס נישא על חנית של אחד מחייליו. ניצחונו של קונסטנטינוס, שנחשב לאחד מן המאורעות ההיסטוריים החשובים בהיסטוריה הנוצרית, מוצג בלוח המוצב בחלקה הדרומי של קשת קונסטנטינוס ב'ויה סקרה' ברומא, ושימש כהשראה לציור הקיר מראשית המאה ה-16 בוותיקן, שתוכנן בידי רפאל והוצא לפועל בידי הצייר ג'וליו רומנו.