בנאום מצב האומה ב-1963, הציע קנדי רפורמת מס משמעותית, והקטנת שיעורי מס ההכנסה משיעור של בין 20% ל-90% לשיעור בין 14% ל-65%. הוא הציע הקטנת מס חברות מ-52% ל-47%. קנדי הודיע ששיעור המס המרבי צריך להיות 70% ללא ביטול ניכויים מסוימים לעשירון העליון. באותה השנה, בנאום בפני המועדון הכלכלי של ניו יורק, טען שהאמת הפרדוקסלית היא ששיעורי המס גבוהים מדי וההכנסות נמוכות מדי, ושהדרך היחידה להעלות את ההכנסה בטווח הארוך היא הורדת מיסים מידית.
ב-26 בפברואר 1964, חודשיים לאחר מותו של קנדי, אישר הקונגרס חוק להורדת שיעור מס ההכנסה המרבי ליחידים ל-70%, ואת שיעור מס החברות המרבי ל-48%.
עונש מוות ממשלתי וצבאי.
כנשיא, פיקח קנדי על ההוצאה להורג הממשלתית האחרונה לפני הקפאת עונש המוות ב-1972. הפושע נשפט למוות בבית משפט באיווה והוצא להורג ב-15 במרץ 1963. קנדי שינה עונש מוות שנפסק בידי בית דין צבאי למאסר עולם. ב-22 במרץ 1962, חתם קנדי על חוק שביטל את עונש המוות על רצח מדרגה ראשונה במחוז קולומביה, המקום היחיד שעוד אישר עונש מוות כזה. מאז 1957 לא בוצע עונש מוות במחוז קולומביה, והחוק בוטל לבסוף.
מעמד האישה.
ב-14 בדצמבר 1961, חתם קנדי על צו נשיאותי שהקים ועדה למעמד האישה שתייעץ לו בנושא. הגברת הראשונה לשעבר אלינור רוזוולט עמדה בראש הוועדה עד למותה ב-1962. הדו"ח האחרון של הוועדה הוגש באוקטובר, 1963. הוא תיאר את האפליה המגדרית מבחינה חוקית ותרבותית והמליץ על כמה צעדים כדי לשנות את המצב. הקמת הוועדה הובילה את הקונגרס להגיש מספר חוקים בנושא מעמד האישה, ביניהם חוק תשלום שווה ב-1963, שהיה תיקון לחוק תקני העבודה ההוגנים שביטל את האפליה המגדרית בנושא שכר. קנדי חתם על החוק ב-10 ביוני 1963.
זכויות האזרח.
המאבק לסיום ההפרדה הגזעית בחסות המדינה היה אחד מהנושאים הבולטים בשנות השישים. ההפרדה הגזעית בחוקי ג'ים קרואו הייתה מבוססת בדרום ארצות הברית. בית המשפט העליון של ארצות הברית פסק ב-1954, בפסק דין בראון נגד מועצת החינוך, שהפרדה גזעית בבתי ספר ציבוריים היא אינה חוקתית. בתי ספר רבים, בעיקר בדרום, סירבו לציית לפסיקה. בית המשפט אסר גם על הפרדה גזעית במקומות ציבוריים אחרים (אוטובוסים, מסעדות, בתי קולנוע, בתי משפט, שירותים וחופים) אולם האפליה נמשכה.
קנדי תמך בעירוב גזעי ובזכויות האזרח. במהלך מערכת הבחירות של 1960 טלפן אל קורטה סקוט קינג, אשתו של הכומר מרטין לותר קינג, שנכלא במהלך ניסיונו להביא לעירוב גזעי בחנות. רוברט קנדי התקשר למושל ג'ורג'יה והצליח להביא לשחרורו של קינג, דבר שסייע לקנדי להשיג תמיכה מצד האוכלוסייה השחורה. עם כניסתו לתפקיד ב-1961, דחה קנדי את חקיקת זכויות האזרח שהבטיח במהלך מערכת הבחירות, בהבנה שהדמוקרטים הדרומיים עוד שלטו בקונגרס. כל ניסיון להעביר חקיקה למען השחורים ב-1961 לא היה מצליח. בשנתו הראשונה בתפקיד מינה קנדי שחורים רבים לתפקידים, כולל את ת'ורגוד מרשל, עורך דין תומך בזכויות האזרח, לתפקיד שופט ממשלתי. מרשל מונה ב-1967 לבית המשפט העליון.
בנאום מצב האומה הראשון שלו בינואר 1961, טען קנדי שמניעת הזכויות מהשחורים על בסיס גזע פוגע במצפון הלאומי ובדמוקרטיה. עם זאת, האמין קנדי שהתנועה לזכויות האזרח תפגע בדרומיים הלבנים ותקשה עליו להעביר חקיקה נגד העוני וחוקים למען השחורים בקונגרס, ולכן התרחק ממנה.
קנדי התעסק בנושאים אחרים עם תחילת כהונתו, כמו המלחמה הקרה, מפרץ החזירים ודרום-מזרח אסיה. רוברט הקפיד למנוע מקנדי להתערב בנושא. התנועה לזכויות האזרח, שלחמה בדרום, לא ראתה את קנדי לחיוב בתקופה שבה מאבקים לעירוב גזעי בתחבורה ציבורים הובילו לאלימות לבנה ממוסדת. קנדי מינה מרשל להגנת תומכי העירוב הגזעי במקום להשתמש בצבא או בסוכני FBI. רוברט קנדי, בשם הנשיא, ביקש מהמוחים להשאיר את הנושא לבית המשפט. קנדי חשש ששליחת הצבא תוביל לזכרונות של תקופת השיקום ומלחמת האזרחים האמריקנית בקרב הלבנים השמרנים.
ב-6 במרץ 1961, חתם קנדי על צו נשיאותי שדרש מכל עסק שעבד עם הממשלה לשמור על תעסוקה שוויונית. קינג, מאוכזב מתמיכתו של קנדי בנושא, פרסם מסמך בו קרא לקנדי ללכת בעקבות אברהם לינקולן ולהשתמש בצו נשיאותי שיחסל את האפליה. קנדי סירב לכך.
בספטמבר 1962, נרשם אדם בשם ג'יימס מרדית' לאוניברסיטת מיסיסיפי אולם נמנע ממנו להיכנס. רוברט קנדי שלח ארבע מאות מרשלים, וקנדי שלח בחוסר רצון 3,000 חיילים כדי לעצור את האלימות. המהומות הובילו למותם של שניים, אולם מרדית' הצליח להגיע לשיעור הראשון שלו. קנדי התחרט על כך שלא שלח את החיילים מוקדם יותר והחל לפקפק באתוס הדרומי. הגורם הפעיל במהומות היה הקו קלוקס קלאן. ב-20 בנובמבר 1962, חתם קנדי על צו נשיאותי שאסר על אפליה גזעית בדיור ציבורי.
באביב 1963, לאחר העימותים בנושא זכויות האזרח, לחץ רוברט על קנדי לפעול בנושא החקיקתי. ב-11 ביוני 1963, התערב קנדי כשמושל אלבמה ג'ורג' וולאס מנע משני תלמידים שחורים להיכנס לאוניברסיטת אלבמה. וולאס הסכים לפנות את הדרך רק לאחר שהמשמר הלאומי של אלבמה נשלח בפקודת הנשיא עם סגן התובע הכללי. באותו הערב נאם קנדי בנושא זכויות האזרח בטלוויזיה וברדיו. הוא הביע את תמיכתו בנושאי זכויות האזרח, בגישה שווה לבתי ספר ציבוריים, שוויון בפני החוק והגנה על זכויות ההצבעה. בנאום אמר:
היום הסתיים במותו של מדגר אוורס, אחד ממנהיגי המאבק, על סף ביתו לאחר שנרצח. כפי שקנדי צפה, למחרת היום התברר לו שניסיונו להעביר חוק למלחמה בעוני נכשל בקונגרס בגלל התנגדות הדמוקרטים מהדרום.
מעל מאה אלף אזרחים, שחורים בעיקר, התאספו בוושינגטון לרגל המצעד לוושינגטון למען תעסוקה וחירות ב-28 באוגוסט 1963. קנדי התנגד למצעד מתוך חשש שיוביל להשפעה שלילית על ניסיון העברת חוק זכויות האזרח בקונגרס. החשש רק החמיר לפני הצעדה כשראש ה-FBI ג'ון אדגר הובר האשים את עוזריו הקרובים של מרטין לותר קינג בקומוניזם. הנשיא ורוברט קנדי נפגשו עם קינג ב-22 ביוני והזהירו אותו לנתק את הקשרים עם הקומוניסטים. קינג התעלם מכך ורוברט קנדי אישר ל-FBI לצותת לקינג ולמנהיגים אחרים של התאחדות ההנהגה הדרומית-נוצרית, איגוד זכויות האזרח של קינג, באוקטובר 1963. קנדי אישר בכתב רק ציתות מוגבל לחודש ניסיון, אולם הובר הרחיב את ההסמכה כדי להגדיל את המעקב אחרי קינג. הציתות נמשך עד ליוני 1966 ונחשף ב-1968.
הסמכות לפעול בנוגע למצעד ב-28 באוגוסט ניתנה למחלקת המשפטים שהעבירה מאות אלפי דולרים לששת הספונסרים של המצעד, כולל התאחדות ההנהגה הדרומית-נוצרית וה-NAACP. כדי להבטיח מחאה שקטה, ערכו המארגנים והנשיא נאומים מתסיסים ושיתפו פעולה באופן מלא עם המצעד. אלפי חיילים היו בכוננות. קנדי צפה בנאומו של קינג בטלוויזיה והתרשם. המצעד נחשב למחאה שקטה ואפקטיבית, ולא נערכו מעצרים במהלכו. אחריה הוזמנו המנהיגים אל הבית הלבן כדי להיפגש עם קנדי והצטלמו איתו. קנדי הרגיש שהמצעד עזר גם לו וחיזק את הסיכוי להעברת חוק זכויות האזרח.
למרות הצלחת המצעד, המאבק היה רחוק מלהיגמר. כעבור שלושה שבועות, התפוצצה פצצה ביום ראשון, 15 בספטמבר, בכנסייה הבפסטיסטית בבירמינגהם. בסופו של יום, נרצחו ארבע ילדות אפרו-אמריקאיות ועוד שניים נורו למוות. העלייה באלימות הובילה לשינוי קיצוני בחוק זכויות האזרח שסיכן את העברתו. קנדי הזועם קרא למנהיגי הקונגרס אל הבית הלבן וכעבור יום הצליח להשיג מספיק קולות לתמיכה בחוק המקורי כדי להוציא אותו מהוועדה.
לאחר מותו של קנדי המשיך במשימה יורשו, הנשיא לינדון ג'ונסון. חוק זכויות האזרח, שעבר ביולי 1964, אסר על אפליה בתשתיות הממשלתיות, בגישה לתעסוקה, בהשכלה ובפרויקטים פדרליים, וכן אסר הפרדה גזעית בבתי הספר ובמוסדות ציבוריים; כשהוא מוציא מחוץ לתוקפם את חוקי ג'ים קרואו אשר עקפו את התיקונים לחוקת ארצות הברית ובכך הכשירו כל מיני צורות של אפליה כלפי אזרחיה האפרו-אמריקאים של ארצות הברית, בכלל זה שלילת זכותם להצבעה בבחירות לבתי המחוקקים המקומיים והפדרליים, כמו גם לנשיאות. סמכויות האכיפה שניתנו לחוק היו חלשות מלכתחילה, אולם חוזקו ברבות השנים.
ביטול מס הגולגולת.
כשהוא רגיש לביקורות על מחויבות הממשל להגנת זכויותיהם של מיעוטים במערכות הבחירות, לחץ התובע הכללי רוברט קנדי על הנשיא, בתחילת 1962, ללחוץ על הקונגרס לפעול. הנשיא קנדי, במקום להציע חקיקה מקיפה, תמך בהצעה לאסור על מדינות - בעזרת תיקון חוקתי - מלהתנות את זכות ההצבעה בבחירות ממשלתיות בתשלום מס גולגולת או כל מס אחר. הוא סבר שהתיקון החוקתי יוכל למנוע כל פיליבסטר בנושא, כיוון שכך תבוטל הטענה שביטול ממשלתי של מס הגולגולת אינה חוקתית. הליברלים התנגדו לקנדי וחששו שהתיקון יהיה איטי מדי. כמה קבוצות לזכויות האזרח (הליגה נגד השמצה, NAFAA, ואיגודים יהודים) התנגדו גם הם לתיקון, וב-21 במרץ הצהירו שהתיקון יקבע תקדים לחסימת כל חקיקה בנושא זכויות האזרח בכך שיקשור אותם לתיקון חוקתי.