בעוד שוויקליף, הוס ואחרים נחשבים למבשרי הרפורמציה, חלקו את עניינם פעילים שמרנים יותר. רבים מהתאולוגים ההומניסטים של ימי הרנסאנס ביקרו בחריפות את הממסד, לעגו לאמונות התפלות של ההמונים שנתערבו בפולחן הקדושים, וייחדו תשומת לב רבה לפשט כתבי הקודש בשפתם המקורית ולא למסורת הסבוכה שנבנתה על גביהם ופירשה אותם. מאמצים תקיפים לביעור שחיתות לצד עניין אינטלקטואלי במקורות הופגנו על ידי אנשי כנסייה רמי-דרג, כמו החשמן פרנסיסקו חימנז דה סיסנרוס בספרד, סמל לקתוליות קנאית. ארסמוס מרוטרדם, שהיה ממסדי פחות ומצוי במתח קשה עם השמרנים אך נותר נאמן לדוקטרינה ולהנהגה מרומא כל חייו, תבע בקולניות רפורמות ונחשב להשפעה מכרעת על לותר עצמו.
הרפורמציה.
בעיותיה של הכנסייה התלכדו ב-1517 עם המשבר האישי של הנזיר האוגוסטיני מרטין לותר שכיהן כמרצה באוניברסיטת ויטנברג. לותר היה אחוז אימה בכנות מן החיים שלאחר המוות ומיום הדין, ותודעת חטאיו הרבים הכבידה עליו למרות הסיגופים והווידויים שערך ללא הרף. הוא התנחם בקריאת תהילים ואגרות פאולוס, מהן הושפע ביצירת השקפה אחרת מהמקובל על טיבו של הצידוק בפני האל. את דברי פאולוס על חשיבות האמונה ראה כהוכחה לכך שהיא זו העומדת בלב התהליך. לותר טען שהוא עצמו לא היה יכול למנות את עוונותיו הרבים מספור, וקל וחומר שלא לכפר עליהם בשלמות; לא ניתן היה להשיג צידוק במעשים טובים. לפיכך, לשיטתו, הצידוק היה מתת מוקדמת שנתן האל בחסדו למאמינים, ושלא יכלו בשום אופן לרכוש בכוח פעולה משלהם. ב-1515 לכל המאוחר, כפי שמעידות הרצאותיו על האיגרת אל הרומים מאותה תקופה, הייתה השקפתו זו מגובשת למדי.
אז, ב-1517, החל שליח אפיפיורי בשם יוהאן טֶצֶל במכירת שטרי מחילה בערים סמוכות כדי לגייס כסף. נוהג זה היה נפוץ למדי, והוצדק באמצעות העיקרון לפיו הכנסייה כולה צוברת אוצר של מעין אשראי שמימי בכוח מעשיה הטובים, וסיוע בידה יכול להוציא את המת החוטא מכור המצרף מהר יותר. לותר נרעש מהשחיתות הכרוכה בכך ומניצול העניים, אך לא פחות גם מן התאולוגיה עליה בוססו שטרות המחילה. ב-31 באוקטובר 1517 חיבר "דיון לשם בירור תוקפם של שטרי המחילה" בן 95 סעיפים, ושלחו כאיגרת לארכיבישוף אלברכט מברנדנבורג. לפי המסופר (אם כי אין לכך תיעוד חד-משמעי) מסמר את התזות שלו על דלת הכנסייה בוויטנברג. הרוב המוחלט של הסעיפים עסקו בגינוי השחיתות בממסד הדתי, ורק בין השיטים ("האוצר האמיתי של הכנסייה הוא הבשורה... על האפיפיור לרוקן את כור המצרף חינם אין כסף") ניתן היה להבחין בטיעונים אידאולוגיים.
האשמתו המהירה בכפירה ותביעתו למשפט, דחפו את לותר לעזוב את הקו של ביקורת כללית ולעבור להפרכה גורפת של הדוקטרינה הקתולית עליה נשענה סמכות אויביו: הוא כתב לאחר מכן כי בעוד שהרפורמטורים שקדמו לו תקפו בעיקר את התנהלות הכנסייה, הוא תקף את עקרונותיה. ב-1518 הכריז לראשונה שכתבי הקודש לבדם הם המקור עליו יש להישען וכי המסורת הפרשנית חסרת תוקף. בסתיו 1520 פרסם שלוש אגרות, "אל האצולה הנוצרית של האומה הגרמנית", "על גלות בבל של הכנסייה" ו"על חירותו של הנוצרי." הוא קרא לנסיכים החילוניים ליטול על עצמם את השבת הכנסייה לאידיאל של פרישות וריחוק מן העולם לאחר שהושחתה וצברה כוח ועושר רבים מדי, הצהיר כי רבים מנוהגיה חסרי בסיס (כולל חמישה מתוך שבעת הסקרמנטים והאמונה בטרנסובסטנציאציה) וכי הכהונה מסורה לכל, וכתב שהכתובים ניתנים לפירוש מכוח עצמם וללא צורך בהיררכיה המתווכת. הסמכויות שהבטיח להם העבירו לצדו נסיכים ושלטונות חילוניים. מגיניו מתוך הכנסייה, כמו ארסמוס, החלו לחשוש מהקצנתו והתרחקו ממנו, בעוד שקודם תבעו לפחות משפט הוגן.
התהפוכות בגרמניה הניעו גם תנועה מקבילה בשווייץ. המטיף איש ציריך הולדרייך צוינגלי היה ביקורתי כלפי מסורת הכנסייה עוד קודם. ב-1522 פתח את הרפורמציה השווייצרית במתקפה על החובה לצום במהלך הלנט, והמשיך לגינוי האיסור על כמרים להינשא והשימוש בצלמים. רעיונותיו התפשטו בקנטונים השונים והציתו מלחמה בין קתולים לפרוטסטנטים. צוינגלי היה רדיקלי יותר מלותר, בין היתר בכך שראה במיסה מעשה ייצוגי וסמלי בלבד. נקודה זו, במיוחד, מנעה מהם לגבש הסכמה בפגישתם במארבורג ב-1529. גם בנחלות הגרמניות פנימה התפצלו ביניהם תומכי הרפורמציה. מי שירש את צוינגלי ועלה עליו כתאולוג שיטתי היה ז'אן קלווין, שהושפע עמוקות מלותר, אך חלק עליו בענייני המציאות האמיתית במיסה ואחז בגרסה נוקשה יותר של רעיון הגזירה הקדומה: לותר לא שינה מהותית מדעת אוגוסטינוס הקדוש בנושא, בעוד שקלווין הכריז כי האל בחר מראש מי ייוושע ומי יקולל, שהרי השקפה אחרת סתרה את הסבילות של האדם מול הבורא ואת היות אלוהים יודע-כל. קלווין הנהיג שלטון פרוטסטנטי מחמיר בז'נבה והשפעתו הייתה מכרעת אצל ההוגנוטים בצרפת, שנקלעו לסדרת מלחמות דת עם הקתולים, ועל הפרסביטריאניזם בסקוטלנד, שמייסדו ג'ון נוקס היה מתלמידיו.
עד אמצע המאה, שליטיהן של פרוסיה, דנמרק, שוודיה, ליבוניה, אסטוניה ונסיכויות גרמניות רבות אימצו את הדת החדשה, פירקו את ההיררכיות הקתוליות הרשמיות והקימו כנסיות פרוטסטנטיות, לעיתים בהסכמה ותכופות בכפייה. אדמות המנזרים וחלק גדול מאוצרות הכמורה הופקעו, ולותר התווה את הדרך לרבים כשהכריז על נדריו כבטלים ונשא לאישה נזירה לשעבר, קתרינה פון בורה, ב-1525. במשך כל המאה הבאה, עד לשיאן במלחמת שלושים השנים שנסתיימה ב-1648 וגבתה חיי מיליונים, קרעו מלחמות דת הרסניות בין פרוטסטנטים לקתולים את אירופה. בעוד שצפון היבשת עבר רובו לאמונה האחרת, הדרום והמערב נותרו בעיקרם נאמנים לרומא. בספרד ובאיטליה מחצה האינקוויזיציה התארגנויות פרוטסטנטיות, ובהולנד היה המתח בין האוכלוסייה לשליט הקתולי הספרדי גורם חשוב בפרוץ מלחמת שמונים השנה.
לצד הזרמים המרכזיים, התפתחו תפישות רדיקליות שלא ביקשו ברית עם השלטונות החילוניים אלא פנו להמוני העם. אלו התגלמו בעיקר באנאבפטיסטים, ששללו טבילת תינוקות, קראו לשוויוניות ולחירות והתנגדו בעיקרון לטקסים וסמלים. מתוך קריאה בלתי-מתווכת של כתבי הקודש הנהיגו חלקם פוליגמיה, הרבו לעסוק בנבואות קץ הימים ויצאו בראש האיכרים במרידות נגד האצולה. הם נרדפו עד חרמה על ידי הקתולים והפרוטסטנטים המתונים כאחד, ואפילו צוינגלי הקיצוני הורה להטביע את אלו שלכד. האנאבפטיסטים המתונים יותר, כמו המנוניטים של מנו סימונס וההוטרים, הורשו להתקיים לאחר שהביעו התנגדות לאלימות והכירו בצורך להיות נאמנים למלכות.
הרפורמציה באנגליה ניזומה מלמעלה על ידי המלך הנרי השמיני, מצרכים פוליטיים של ביטול נישואיו לקתרין מארגון ורצונו באדמות המנזרים, הרבה יותר מבשל מחלוקת דתית עקרונית. אף שבאנגליה התפתחו כיתות קיצוניות רבות ששגשגו ה-17, הכנסייה האנגליקנית נותרה בעיקרה קרובה מאוד למסורת הקתולית בכל לבד מן הכפיפות לאפיפיור.
אורתודוקסיה ופייטיזם.
לותר וקלווין והמחנות שעמדו בראשם חלקו קשות זה על זה עוד בימי חייהם, ולאחר מותם פנו יורשיהם לנסח בשיטתיות את משנתם. המחצית השנייה של המאה ה-16 וכל המאה ה-17 עמדו בסימנה של תאולוגיה אורתודוקסית שחתרה להתבסס בלעדית על כתבי האבות המייסדים וכתבי הקודש ולא על השראה או מקוריות. במחנה הלותרני, לחצו ההוגים מרטין חמניץ ויעקב אנדראה בעזרת נסיך סקסוניה על התאולוגים העיקריים להתכנס ב-1576 סמוך למגדבורג. הם ליבנו את הפערים שניבעו בין המלנכתונים, אוהדיו של תלמיד לותר פיליפ מלנכתון, והגנזיו-לותרנים שהתיימרו להיות יורשיו הבלעדיים של המייסד. פרי עבודתם היה "נוסח האמנה", formula concordiae, הצהרת אמונה בעלת תריסר סעיפים. זו הוכללה ב"ספר האמנה" הרחב יותר ב-1580 שסיכם את ההשקפה הלותרנית ונחשב מסמך מרכזי עד היום.
מנסחי האורתודוקסיה הקלוויניסטית תאודור בֶּזה וג'ירולאמו זנצ'י ניצבו מצדם מול הארמיניאניזם, תנועה שהחלה במחאה בהולנד ב-1610. ראשה יעקב ארמיניוס סייג מאוד את האמונה בגזרה קדומה, שלל את היסוד הקלוויניסטי של "חסד שאין לעמוד בפניו" והתנה את בחירת הנגאלים באמונה מצדם. בתגובה כונס ב-1619 סינוד דורדרכט בו הוקעו הארמיניאנים, שרדיפתם מצד הרשויות חדלה רק ב-1630. בזה ניצח על הכנת "רשומות דורדרכט" שהפכו למסמך יסוד קלוויניסטי, בהם ניסה לשמר את רוח הספר "מוסדות הדת הנוצרית" של המייסד. כמו הלותרנים, פיתח הזרם הגדול השני זהות ברורה משלו תוך שהוא מאמץ את התואר "מתּוּקן" ומגנה את הקודמים על כך שהיו, בראייתו, מתוקנים רק חלקית.