אזור הפלישה המדויק נבחר בקפידה על ידי אלכסנדר, על מנת להזכיר ליוונים באופן חד משמעי כי זהו המקום שבו החלה הפלישה של חשיארש הראשון (קסרקסס) ליוון בשנת 480 לפנה"ס. הפלישה עצמה לוותה אף היא בהעברת מסרים סמליים לצד הנגדי. אלכסנדר הקריב בעלי חיים כקורבנות לאלים ואף הטיל חנית באדמת אסיה כסמל לכיבושה בכוח הזרוע. הפולייס היווניות ששכנו בחופי אסיה הקטנה לא מיהרו להצטרף לפולש והמתינו לתוצאות העימות הצפוי בין צבא הפלישה לגייסות הסאטרפים הפרסיים.
בתגובה לפלישה התכנסו הפרסים בזליה. המצביא היווני ממנון מרודוס, שפעל בשירות הפרסים, יעץ לנקוט בטקטיקה של אדמה חרוכה, דהיינו השמדת יבולים, שריפת כפרים ומניעת עימותים חזיתיים. עצתו התבססה על מידע מודיעיני שממנו למד על מצבו הכלכלי הרעוע של אלכסנדר ועל היעדר האספקה שממנו הוא סובל, שיקשו עליו להמשיך בפלישה, כך הסיק, אם לא יצליח לכפות קרב מהיר על הפרסים. ממנון סבר כי כל עוד אלכסנדר מסתבך בלחימה חסרת תועלת על אדמת אסיה הקטנה, על הפרסים לגייס את הצי החזק שלהם ולפלוש ליוון גופא. הסאטרפים וארסיטס בראשם, שאת הטריטוריה שלהם הציע ממנון להשמיד, דחו את המלצותיו בטענה כי מדובר בפחדנות, והעדיפו לצאת לקרב חזיתי נגד אלכסנדר. ייתכן כי החלטה זו נבעה בעקבות הוראת דריווש השלישי, שפקד על המצביאים הפרסיים לצאת לקרב הכרעה נגד הפולש.
הפרסים, שהחליטו לצאת לעימות גלוי מול אלכסנדר, הובסו בקרב גרניקוס. האבדות הפרסיות היו כבדות: פרשים רבים וכל שכירי החרב היוונים נהרגו או נפלו בשבי המוקדוני ונמכרו לעבדות. כך נותרה אסיה הקטנה ללא כוחות מגן ניידים. הניצחון נוצל על ידי אלכסנדר הגדול להעצמת התעמולה הפן-הלנית שלו. כלי נשק שנפלו שלל בידיו נשלחו לאתונה ופסלים הוצבו בדיון שבמוקדון לזכר הפרשים המוקדונים שנהרגו בקרב.
כיבושי חופי הים התיכון באסיה הקטנה.
לאחר הניצחון בגרניקוס, עמדו בפני אלכסנדר מספר אפשרויות. האחת, לכבוש את אסיה הקטנה, שנותרה ללא כוחות צבא משמעותיים ולהתבצר בה. השנייה, להמשיך בדרך המלך הפרסית לעומק שטחי האימפריה הפרסית. השלישית, לפנות לעבר החוף הדרומי של אסיה הקטנה ולנוע לאורך חופי הים התיכון עד מצרים. אלכסנדר בחר באפשרות השלישית, וזאת כדי לכבוש את בסיסי הצי הפרסי ששכנו לאורך חופי הים התיכון.
התבוסה לא גרמה לשינוי מהותי בעמדת הערים היווניות שהמתינו לתוצאות המערכה, אם כי ערים יווניות רבות, וגם כאלה שאינן יווניות, עברו לצד המוקדוני. אחת החשובות שבהן הייתה סרדיס, הבירה העתיקה של ממלכת לידיה ששימשה באותה עת כבירת הסאטרפיה הזו בממלכה הפרסית. מיתרנס (Mithrenes), מושל סרדיס, בגד בדריווש ומסר את העיר, את אוצרותיה ואת מצודתה החזקה ללא קרב. תושבי שתי הערים היווניות החשובות, מילטוס והליקרנסוס (בודרום בטורקיה המודרנית), בחרו להתבצר מאחורי חומותיהן ולא להיכנע לפולש. אלכסנדר נאלץ להטיל עליהן מצור, המכונה המצור על מילטוס, שהיה קצר יחסית. במהלכו החליט אלכסנדר לפזר את הצי שלו, שהיה נחות מבחינה מספרית, בגלל היעדר יכולת לכלכל אותו.
לאחר כיבוש מילטוס, המשיך אלכסנדר את מסעו במסלול שעבר סמוך לחוף הדרומי של אסיה הקטנה דרך קאריה לעבר הליקרנסוס, שאליה ברח ממנון לאחר התבוסה בקרב גרניקוס. בדרך כבש ערים אחדות והביס את חיל המאסף הפרסי מהעיר מילאסה (מילאס המודרנית) החשובה, שטמן לו מארב בהרים. דרך קאריה הגיע לאלינדה, שם פגש את אדה, מבית שליטי קאריה שיסד הקאטומנוס. אדה הודחה מכיסאה על ידי הפרסים זמן מה לפני הפלישה המוקדונית, ובאותה עת ראה בה אלכסנדר שותפה אפשרית לכיבושיו. יתרה מכך, קשריה של אדה בליקיה סייעו לו להשתלט על חבל ארץ זה ללא בעיות גדולות. בשל הסיבות הללו, מינה את אדה לשליטת הסאטרפיה של קאריה באימפריה שלו.
אלכסנדר העמיק לחדור לתוך קאריה והגיע להליקרנסוס. הליקרנסוס הייתה העיר החשובה ביותר בקאריה וביצוריה חוזקו על ידי ממנון, שנסוג אליה לאחר תבוסת הצבא הפרסי בקרב גרניקוס. התברר כי המצור על הליקרנסוס היה משימה קשה יותר ממה שסבר אלכסנדר בתחילה, ותושביה הצליחו להחזיק מעמד עד החורף. אלכסנדר לא המשיך במצור על הליקרנסוס בעצמו, אלא הותיר את המצביא שלו תלמי (אין לטעות כי הלה הוא תלמי בן לאגוס, שהיה לשליט מצרים לאחר מותו של אלכסנדר) עם כוח גדול שמנה 3,000 רגלים ו-200 פרשים. כוח זה הצליח לגבור בסופו של דבר על מגניה של הליקרנסוס ולהשתלט על האזור.
בעקבות בידוד חיל המצב של הליקרנסוס, חש אלכסנדר בטוח די הצורך לשלוח את קוינוס עם חלק מצבאו לחופשת מולדת ולגיוס כוחות נוספים. עם חזרתו של קוינוס, קיבל תגבורת משמעותיות שכללה 3,000 רגלים ו-650 פרשים.
לאחר כיבוש קאריה, פלש אלכסנדר לליקיה וכבש אותה ללא מאבק בסיועה של אדה ומשתפי פעולה יוונים. בעת ההיא שלח את פרמניון עם רוב הפרשים והמטען הכבד לסרדיס, הבירה העתיקה של לידיה, בשעה שהוא עצמו המשיך לנוע עם חיל רגלים לאורך החוף הדרומי של אסיה הקטנה.
כיבוש פנים אסיה הקטנה.
אלכסנדר המשיך לנוע לפריגיה, לאחר שהותיר חלק מצבאו לצור על הליקרנסוס. דרכו עברה בשטח פיסידיה, שהייתה מאוכלסת בשבטים לוחמניים שנודעו באומץ לבם. המלכים הפרסיים לא הצליחו להכניע את האזור באופן מלא והפיסידים תושבי טרמסוס (Termessos ;Τερμησσός), התכוננו למאבק בפולש המוקדוני. הם התבצרו על שני הרים תלולים שתחמו את המעבר לעירם משני צדדיו, אך ללא הועיל. אלכסנדר שיער כי בלילה ישמרו על המעבר מספר מועט של זקיפים פיסידים, וכך אכן היה. לאחר שחייליו של אלכסנדר הצליחו להתגבר עליהם בקלות, הם הגיעו לטרמסוס, שתושביה בחרו להתבצר על גבעה תלולה. פעולה נחושה של הצבא היווני-מוקדוני בפיקודו של אלכסנדר הבטיחה את ניצחונו, תוך גרימת כ-500 אבדות לפיסידים. המוקדונים איבדו קצת למעלה מ-20 לוחמים, אך עמם נהרג גם קלאנדרוס, מפקד הקשתים. בעקבות התבוסה מיהרו הפיסידים להיכנע.
לאחר כיבוש פיסידיה הגיע אלכסנדר לגורדיון, הבירה העתיקה של פריגיה. הוא התעכב במקום עד סוף מאי 333 לפנה"ס, בעודו ממתין לתגבורת מיוון ולחייליו של פרמניון. בגורדיון הייתה מרכבה עשויה זהב שהייתה שייכת על פי האגדה למידאס, מלכה האגדי של פריגיה. מרכבה זו הייתה קשורה בקשר מתוחכם שקצותיו הוסוו, הידוע בשם הקשר הגורדי, שכמעט לא היה ידוע טרם הגעתו של אלכסנדר. על פי האגדה, מי שהיה מצליח להתיר את הקשר היה הופך לשליט אסיה. מערכת התעמולה של אלכסנדר ניפחה מעל ומעבר את חשיבות התרת הקשר. לאחר בחינת הקשר, החליט אלכסנדר להתירו במכות חרב וכך מילא מבחינתו אחר הוראות האגדה במלואן.
לאחר חיתוך הקשר הגורדי וקבלת התגבורת, יצא אלכסנדר לאנקירה (אנקרה, בירת טורקיה המודרנית) ושם קיבל את שליחי הפפלגונים, שמיהרו להיכנע ללא מאבק. הוא הותיר את אנטיגונוס מונופתלמוס כנציב פריגיה והמשיך לנוע דרומה עם עיקר הצבא לעבר שערי קיליקיה.
שערי קיליקיה הם מעבר בהרי הטאורוס בין קיליקיה לרמה האנטולית. זוהי הדרך הקצרה והנוחה ביותר להגיע לארץ ישראל ולמצרים שהיו המטרה האסטרטגית של אלכסנדר. המעבר נתפס על ידי כוח פרסי חזק, שנסוג מפני צבאו של אלכסנדר ללא מאבק.
התקפת הנגד הפרסית.
לאחר תבוסת הצבא המקומי באסיה הקטנה וכניעת רוב עריה (פרט להליקרנסוס שהמשיכה להתנגד), היו לפרסים שתי אפשרויות. האחת, לצאת נגד הפולש עם כל כוחות האימפריה לקרב יבשתי גדול, והשנייה, לאלץ את אלכסנדר לסגת על ידי הפעלת הצי החזק שברשותם. לשתי התוכניות היו יתרונות וחסרונות. בקרב יבשתי גדול יכלו הפרסים לגייס מחד כוחות גדולים בהרבה מאלה שהיו לאלכסנדר, אך מאידך, סכנת התבוסה והחשש מאבדות היו ממשיים.
האפשרות השנייה, הייתה שימוש באסטרטגיה של הגישה העקיפה שמשמעותה הייתה העברת המלחמה לאירופה. אסטרטגיה זו נשענה על שתי הנחות יסוד. הצי שלהם היה גדול בהרבה מזה של אלכסנדר, במיוחד לאחר שהלה פיזר את הצי שלו בעת המצור על מילטוס. בנוסף, למרות מערכה מוצלחת שקיים אלכסנדר בבלקן ודיכוי המרד בתבאי, לא כל הפולייס היווניות נכנעו לשלטון המוקדוני. ספרטה שמרה על נייטרליות עוינת ואפשר היה לגייסה לצד הפרסי בקלות, על ידי הענקת ממון רב לשכירת שכירי חרב. אף אזורים אחרים לא הוכנעו במלואם. פלישה לאירופה או שימוש בפרוקסי עשוי היה לתת את המענה המתאים. עם זאת, גם התוכנית הזאת לא הייתה חפה מבעיות. ספרטה נחלשה במהלך המאה ה-4 במאבק נגד תבאי. אנטיפטרוס, הנציב של אלכסנדר במוקדון, החזיק בכוחות צבא חזקים ולמרות העדיפות המספרית של הצי הפרסי, המרחק הרב היה אתגר לוגיסטי קשה, במיוחד נוכח אובדן אסיה הקטנה.
התקפת הנגד הימית.
הפרסים ניסו תחילה את הגישה העקיפה. ממנון קיבל את הפיקוד על הצי הפרסי בים האגאי ויצא להתקפת נגד באפריל או במאי 333 לפנה"ס, לאחר שהיית חורף בקוס. לממנון היה יתרון מכריע על פני יריביו המוקדונים: הצי הפרסי היה גדול וחזק ומנה 300 - 400 אוניות קרב ו-10,000 - 15,000 שכירי חרב ששירתו כנחתים שאפשר היה לנצלם להשתלטות על ערי החוף והאיים. לעומתם, אלכסנדר פיזר את הצי שלו לאחר כיבוש מילטוס ולא נותר תחת פיקודו כוח ימי משמעותי. הייתה לו אפשרות אמנם, להסתמך על הציים של בעלות בריתו היווניות, אך נאמנותן הייתה רופפת והיה חשש כי זו תיטה לצד הפרסי, אם סיכוייו לתבוסה בקרב יהיו גבוהים. יתרה מכך, ממנון קיבל ממון רב לרכישת כלי שיט נוספים, גיוס שכירי חרב ותשלום שוחד. כמו כן, אגיס השלישי, מלך ספרטה, הפוליס הגדולה ביותר ביוון שטרם נכנעה למוקדונים, יצר קשר עם פרנבזוס, שפיקד על הצי הפרסי לאחר מות ממנון, כדי לתאם עמו פעילות משותפת נגד המוקדונים ביוון.