במאה ה-16 הייתה לוד כפר גדול, בעל מערך יישובי מפותח. בכפר התגוררו כ-500 חייבי מס, מוסלמים ונוצרים, והתקיים בו יריד מסחרי חשוב. חלק מהכנסות המיסים של לוד הוקדשו למוסד העימארה אל-עאמרה, מוסד הצדקה הגדול שהקימה הורם סולטאן, אשתו המועדפת של סולימאן הראשון בירושלים בתקופה העות'מאנית.במאה ה-18 וה-19, הייתה לוד מרכזה של נפה רחבת-ידיים שהשתרעה מתחומי העיר מודיעין-מכבים-רעות בדרום ועד העיר אלעד בצפון, וממורדות הערים במזרח, דרך עמק לוד ועד לפאתי יפו במערב. בשטח זה התגוררו אלפי תושבים בעשרים כפרים, ולרשותם עמדו מאות אלפי דונמים של אדמה פורייה.
בשנת 1834, במרד הפלאחים, פשטו אנשי הר שכם על לוד וצרו על רמלה ויפו. ב-1885 הגיעה ללוד קבוצת מתיישבים יהודים, עקב ביקורו בארץ ישראל של זאב קלונימוס ויסוצקי שקרא להתיישבות יהודים בערים הערביות. התיישבות זאת נכשלה כעבור זמן קצר והמשפחות היהודיות עזבו את העיר. אמנם בכך לא תמו ניסיונות ההתיישבות. בשנת 1890 הגיע לא"י יהודי בשם מרדכי סלמון, הוא התיישב בלוד והפך לבעלים של טחנת קמח בעיר. כעבור זמן לא רב מדווח עיתון האור שבלוד גרות שש משפחות יהודיות ובכל יום מתקיים מנין בבית סלמון. אמנם הצלחה זאת לא נמשכה זמן רב ובשנת 1898 מדווח א"מ לונץ שבלוד לא גרות כלל משפחות יהודיות. בפרעות תרפ"א נמלטו היהודים מהעיר ושבו אליה רק לאחר שנכבשה בידי צה"ל במהלך מלחמת העצמאות.
ב-1872 נבנתה כנסייה חדשה על חורבותיה של כנסיית גאורגיוס הקדוש 'קוטל הדרקון' בעזרת שתי משפחות מהעיר, אל-מונייר ואל-חבש. שינוי משמעותי בעיר חל עם בנייתה של מסילת הרכבת יפו–ירושלים שקישרה בין יפו לירושלים והקמתה של תחנת הרכבת לוד שנחנכה בספטמבר 1892.
המנדט הבריטי.
הבריטים שכבשו את ארץ ישראל ב-1917 הפכו את לוד לעיר מחוז ולמרכז התחבורה הארצי בעזרת שדרוג תחנת הרכבת ובניית שכונה לעובדיה, בניית מחנות הצבא הראשיים בקרבתה, ובניית שדה התעופה הבינלאומי. השגשוג התאפשר גם בזכות טיב האדמות החקלאיות מסביב לה. בתקופת המנדט הבריטי נזנחה העיר העתיקה לטובת שכונות חדשות מחוץ לה.
ב-1920 היה מרבית השטח הבנוי בשכונה המזרחית של העיר שהייתה מוקפת בשטח חקלאי. הבנייה הייתה צפופה ומרבית הבתים היו בני קומה אחת או שתיים מוקפים בפטיו בדומה לערים ערביות אחרות. עם זאת, תצלומי אוויר מגלים התחלת התפשטות עירונית מערבה ודרומה כבר ב-1918. גם בשכונות אלו הייתה הבניה נמוכה אך הרחובות רחבים יותר והבתים הוקפו בחומות ובגנים פרטיים. רוב אוכלוסיית רבעים אלו הייתה נוצרית.
ב-1922 נמנו בלוד 8,103 תושבים והאוכלוסייה צמחה ל-16,780 ב-1944. בתקופת המנדט נבנתה שכונת מגורים לעובדי הרכבת בקרבת צומת המסילות כ2 ק"מ דרומית-מערבית למרכז העיר העתיקה ומעבר למסילות. באזור זה השתכנו משפחות עובדי הרכבת הבריטיות, תחילה במחנה ובתחילת שנות ה-40 במבני אבן בתכנון האופייני לסגנון הקולוניאלי כ"עיר גנים".
בעקבות נזקי רעידת האדמה בשנת 1927 וצמיחת האוכלוסייה שהגיעה ב-1931 ל-11,250 נפשות יזמו שלטונות המנדט תכנון מחודש לעיר. המתכנן, קליפורד הולידיי Clifford Holliday ביצע גם תכנון עירוני עבור טבריה, יפו, רמלה ונתניה. הולידיי תכנן את צמיחת העיר בעיקר בשכונות הצפוניות והדרומיות בסגנון מערבי כששטחי המסחר פונים לדרכים הראשיות ובניינים ציבוריים כבתי ספר בקצה השכונה הדרומית. כמו כן התבצע פיתוח ניכר של מערכת הכבישים בעיר.
כיבוש לוד במלחמת העצמאות.
ב־1947 הוחלט בתוכנית החלוקה של האו"ם שלוד תסופח למדינה הערבית, יחד עם נמל התעופה הבינלאומי וצומת הרכבות הראשי הסמוכים לה, כיוון שבתקופה ההיא לא היו יישובים יהודיים בסביבת לוד, פרט לכפר הנוער בן שמן. בנוסף, הכללת נמל התעופה וצומת הרכבות בשטח המדינה הערבית באה כפיצוי על סיפוח נמל חיפה למדינה העברית, והפיכת יפו על נמלה למובלעת.
בחודשים הראשונים של מלחמת העצמאות הייתה לוד מרוחקת ומנותקת ממוקדי העימות (ניתן להשוות זאת למעורבותה של רמלה שכנתה). נראה שהפיקוד המקומי של העיר ביקש לבודד ככל הניתן את העיר מלחימה. לדוגמה, הודעה של מפקד אזור לוד ממרץ 1948 אסרה פתיחה באש על שיירות (לבן שמן הנצורה בעיקר) ללא רשות, וכן על פגיעה במסילות הברזל.
עם פרוץ קרבות, שימש אזור לוד כשטח התארגנות ובסיס יציאה ליחידות בפיקודו של חסן סלאמה. סלאמה קיבל מינוי מצבא ההצלה על אזור שפלת לוד. לעומתו, המפקד הצבאי של לוד, שחאדה חסונה, היה לוחמני הרבה פחות, וביקש לשמור על יחסי שכנות טובים עם יהודי בן שמן.
ב־1948, כחלק ממבצע דני, הגיעה חטיבת יפתח (בפיקודו של מולה כהן) אל כפר הנוער בן שמן הנצור, תוך כיבוש דאניאל וג'ימזו. בבוקרו של 11 ביולי, יצאו שתי פלוגות מהגדוד השלישי של החטיבה מכפר דניאל אל עבר לוד. הפעולה הוגדרה על ידי יגאל אלון כפטרול אלים ואושרה ככל הנראה על סמך הנחת המודיעין כי לוד ורמלה הופקרו על ידי הלגיון הירדני. בנוסף, הניחו כי לוד אינה מבוצרת מכיוון מזרח, כיוון שמאזור זה לא ציפו תושבי העיר להתקפה. שתי הפלוגות נתקלו בהתנגדות חזקה, ונאלצו להוסיף ולהילחם במשך מספר שעות בפאתיה המזרחיים של העיר, מחוץ למערך העמדות העיקרי.
לאחר שמולה כהן ויגאל ידין נוכחו לדעת כי יש חשש ששתי הפלוגות יכותרו, פנו לגדוד הטנקים מס' 82 של חטיבה 8 לבקשת סיוע. בשל תקלה במכשירי הקשר, שמע את הבקשה מפקד גדוד 89 (מחטיבה 8), משה דיין, והחליט על דעת עצמו לצאת לכיוון לוד. גדוד הקומנדו (ג'יפים משוריינים בלוחות פלדה) של משה דיין החל לעשות את דרכו מדיר טאריף, אל עבר לוד. בסביבות השעה 18:20 יצא שיירה שכללה שריונית שלל (שכונתה הנמר הנוראי) בראש, ואחריו שתי פלוגות זחל"מים וכעשרים ג'יפים. תוכנית הפעולה של דיין הייתה להיכנס בבליץ אל העיר תוך ירי כבד, ולזרוע בלבול והרס כדי להכניע את מגיני העיר. הטור של דיין נכנס בסערה אל לוד, הגיע עד פאתי רמלה, סב על עקביו ויצא מלוד כלעומת שבא. כל המבצע כולו ארך כ-47 דקות, אשר במהלכן אנשי חטיבת יפתח הצליחו להבקיע את דרכם אל מזרחה של לוד העתיקה.
לפני הלחימה, במהלכה ואחריה גורשו באיומים כמעט כל התושבים הערבים את העיר. בני מוריס כתב כי "ההתקפות על שתי הערים נועדו מלכתחילה לזרוע בהלה בקרב אזרחיהן ולגרום להם לנוס על נפשם, כאמצעי להחיש את המפלה הצבאית ואולי גם כמטרה בפני עצמה". לעומתו, אלון קדיש ואברהם סלע סברו כי "כמקובל בפעולות צבאיות נגד יישובים ערביים, איפשר צה"ל ואף עודד בריחת תושבים בשלבי הכיתור והלחימה", אך לא הייתה מחשבה לגרש את כלל התושבים. רק לאחר תקריות הירי ב-12 ביולי "הוחלט במטה "דני" שיש להפעיל לחץ על האוכלוסייה לעזוב". גם לדעת יואב גלבר העדויות לא מצביעות על מדיניות של גירוש מכוון. על קביעתו של מוריס כתב מרדכי בר און כי "אין לה אחיזה בתיעוד ובעדויות שעליהן הוא עצמו מסתמך". ע"פ הפלמ"ח, במהלך כיבוש לוד נהרגו 8 לוחמים עבריים ו-250 ערבים, לוחמים ואזרחים. ע"פ מקורות ערביים מספר ההרוגים נע בין 400 ל-1,700 בני-אדם.
כ-1,000 תושבים בלבד נותרו בעיר החרבה, רובם בשכונת הרכבת (כעובדי רכבת חיוניים) ומיעוטם בלוד העתיקה (מקום שזכה לשם "הגטו" או "גטו לוד"; כיום רמת אשכול). לאחר המלחמה עברו אליה יהודים מהמעברות הסמוכות (בעיקר מצריפין) והיא הוכרזה כעיר. במקביל התמידה "התגנבות יחידים" ערבית חזרה לעיר, וכן עברו או הועברו אליה ערבים מיישובים אחרים שהפכו ליישובים יהודים. בתקופה זו נעוץ גרעין הבעייתיות בעיר כ"מגנט" של אוכלוסייה חלשה. כאן הופיע העירוב האופייני לעיר של ערבים ויהודים מרקע סוציו-אקונומי נמוך.
מקום המדינה ועד היום.
במהלך השנים עלו טענות כי מדינת ישראל התייחסה אל העיר העתיקה כאל מפגע שיש לחסלו, ותרמה בכך לנתק ההיסטורי. ב-1955, בהתאם לתוכנית האב של האדריכל מיכאל בר, נהרסה העיר העתיקה עד היסוד. התושבים היהודים שוכנו בבתי שיכון מודרניים בדרום העיר בשכונה בשם "נווה זית", בעוד הערבים שוכנו בשכונה חדשה בשם "נווה ירק" במזרח. ההפרדה המובנית הזו קיימת עד היום. מפעלים חדשים בעיר פתרו חלקית את בעיית האבטלה, והעיר צמחה ל־25,000 איש.
בשנות השישים חודשה תוכנית המתאר בהתאם לצמיחה המהירה. כקודמתה, התוכנית התעלמה כליל ממרכז העיר הישן ומהריכוזים הערביים. התוכנית העתיקה את המע"ר לעיר החדשה, ומיקמה בתי שיכון על חורבות העיר העתיקה.
בתחילת מלחמת ששת הימים, לפני כניסת צה"ל לשומרון, הופגזה לוד בירי תותחים מקלקיליה.
באמצע שנות השמונים, ידעה העיר שקט יחסי ביחסים בין העדות השונות. בתקופה זו נפתחו בתי ספר חדישים, התפתח אזור תעשייה, וכן הוקמו מרכזי קניות ובתי קולנוע. במהלך שנות ה-90 התחזקה מגמת העזיבה של יהודים מבוססים, למרות ההתייצבות ביחסי העדות. היהודים החלו לחשוש פן יהפכו למיעוט, והדבר מהווה עד היום מוקד מתיחות בין אוכלוסיות העיר.
החל משנות ה-90 מתקיימת עזיבת תושבים מבוססים ליישובים הסמוכים מודיעין ושוהם. דלדול מקורות ההכנסה החל להעיק על קופת העירייה בתקופה זו, ולעיר מונתה ועדה קרואה מספר פעמים. לאחר הדחתו של ראש העירייה בני רגב ב-2007, מונה אילן הררי, שהיה קצין חינוך ראשי, לעמוד בראש הוועדה הממונה (שלמעשה מתפקדת כמועצת העירייה). ב-16 ביולי 2009 התפטר הררי. כעבור שבוע חזר בו הררי מהתפטרותו. הוא שימש בתפקיד עד פברואר 2011, אז הוחלף בראשות הוועדה הקרואה על ידי מאיר ניצן.
באוקטובר 2013, אחרי עשר שנים בהן לא יצאו תושבי לוד לקלפיות, ניצח יאיר רביבו, ששימש כמנכ"ל העירייה תחת מאיר ניצן, את יורם מרציאנו בהפרש ניכר ונבחר לראשות העיר.