הצי המלכותי האוסטרלי היה הזרוע הראשונה מבין זרועות כוחות ההגנה האוסטרלים שהשתתפה בקרבות בזירת הים התיכון. כאשר הצטרפה איטליה למלחמה ב-10 ביוני 1940, היו ברשותו של הצי סיירת אחד בלבד, ה"סידני" (HMAS Sydney) וחמש משחתות ישנות (שכונו על ידי שר התעמולה הנאצי יוזף גבלס, "צי גרוטאות המתכת", כינוי שאומץ בחיבה על ידי מלחי הצי), שעגנו בנמל אלכסנדריה יחד עם ספינות "צי הים התיכון" של הצי המלכותי הבריטי. בימים הראשונים של הקרב על הים התיכון, הטביעה ה"סידני" משחתת איטלקית והמשחתת "וויאג'ר" (HMAS Voyager) הטביעה צוללת. צי הים התיכון שמר על קצב פעולה מבצעי וב-19 ביולי, ה"סידני", בליווי של פלגת משחתות בריטית, העסיקה את הסיירות הקלות המהירות ביותר של הצי המלכותי האיטלקי, "ברתולומיאו קולני" (Bartolomeo Colleoni) וה"ג'יובני דלה בנדה נרה" (Giovanni delle Bande Nere) בקרב כף ספדה ליד כרתים. בקרב שהתפתח לאחר מכן טובעה ה"ברתולומיאו קולני". הספינות האוסטרליות בילו את רוב זמנם בים במהלך שנת 1940 וה"סידני" שוחררה על ידי הספינה האחות שלה "פרת'" (HMAS Perth) בפברואר 1941.
צבא אוסטרליה השתתף בפעם הראשונה בקרב במבצע מצפן, מתקפה מוצלחת של בעלות הברית בצפון אפריקה שהתנהלה בין דצמבר 1940 לבין פברואר 1941. הדיוויזיה השישית החליפה את דיוויזיית הרגלים ההודית ה-4 ב-17 בדצמבר. אף על פי שהדיוויזיה השישית לא הייתה מצוידת באופן מלא, היא השלימה את אימוניה והוטלה עליה המשימה ללכוד את המצודות האיטלקיות שהדיוויזיה המשוריינת השביעית הבריטית עקפה אותם במהלך התקדמותה.
הדיוויזיה השישית נכנסה לקרב בברדיה ב-3 בינואר 1941. אף על פי שהמצודה אוישה על ידי כוח איטלקי בעל עדיפות מספרית, כוח הרגלים האוסטרלי חדר עד מהרה את קווי ההגנה האיטלקים בסיועם של כוחות שריון וארטילריה בריטים. רובו של הכוח האיטלקי נכנע ב-5 בינואר והאוסטרלים שבו 40,000 שבויים איטלקים. הדיוויזיה השישית המשיכה את רצף הצלחותיה בתקיפתו של המבצר של טוברוק ב-21 בינואר. ביום המחרת הייתה טוברוק מאובטחת ונתפסו 25,000 שבויים איטלקים. בסופו של דבר התקדמה הדיוויזיה מערבה, לאורך כביש החוף לקירנאיקה וכבשה את בנגאזי ב-4 בפברואר. בהמשך החודש נסוגה הדיוויזיה לטובת העברתה ליוון והוחלפה על ידי הדיוויזיה התשיעית הבלתי מנוסה שלקחה על עצמה את תפקיד חיל המצב בקירנאיקה.
בשבוע האחרון של מרץ 1941 שיגר כוח בפיקוד גרמני מתקפה בקירנאיקה, שבעקבותיה נחלו כוחות בעלות הברית תבוסה מהירה באזור והם נאלצו לבצע נסיגה כללית לכוון מצרים. הדיוויזיה התשיעית הייתה חיל המאסף של הכוחות הנסוגים וב-6 באפריל היא קיבלה הוראה להגן על עיירת הנמל החשובה טוברוק לפרק זמן של לפחות חודשיים. במהלך המצור על טוברוק, שהתנהל לאחר מכן, הדיוויזיה התשיעית, מתוגברת בבריגדה ה-18 של הדיוויזיה השביעית וברגימנטים של שריון וארטילריה בריטים, עשתה שימוש בביצורים, בסיורים תוקפניים ובירי תותחים, כדי להביס פעם אחר פעם את תקיפות השריון והרגלים הגרמניות. מגיני טוברוק החזיקו מעמד בזכותו של צי הים התיכון והמשחתות האוסטרליות הישנות ביצעו מספר סבבי אספקה לעיירה. הספינות "ווטרהן" (HMAS Waterhen) ו"פארמאטה" (HMAS Parramatta) טבעו במהלך פעולות אלה. על פי בקשתה של ממשלת אוסטרליה, הוצא רוב הכוח של הדיוויזיה התשיעית מטוברוק בספטמבר ובאוקטובר 1941 והוחלף בדיוויזיה ה-70 הבריטית. הגדוד ה-13 נאלץ להישאר בטוברוק עד להסרת המצור בדצמבר כאשר השיירה שפינתה אותו הותקפה. הגנת טוברוק עלתה לאוסטרלים ב-3,009 אבדות, כולל 832 הרוגים ו-941 שבויים.
שתי טייסות קרב אוסטרליות לקחו גם הן חלק בלחימה בצפון אפריקה. כוח האדם של כנף 239, שהייתה מצוידת במטוסי קרטיס P-40 ולחמה במסגרת חיל האוויר המדברי, היה מורכב רובו ככולו מאוסטרלים, שאיישו שתי טייסות של חיל האוויר המלכותי האוסטרלי, טייסת 3 וטייסת 450, שהיו שתיים מטייסות אוסטרליות רבות ששירתו במסגרת חיל האוויר המלכותי הבריטי. שתי טייסות אלו נבדלו מטייסות אחרות של חיל האוויר המלכותי האוסטרלי שלחמו בזירת הים התיכון בכוח האדם שלהם, כולל צוותי האוויר וצוותי הקרקע, שהיו על טהרת האוסטרלים. צוותי הקרקע של יחידות אחרות בחיל האוויר המלכותי האוסטרלי הגיעו ברובם מחיל האוויר המלכותי הבריטי.
זירת הים התיכון.
יוון.
בראשית 1941 לקחו הדיוויזיה השישית ומפקדת הקורפוס הראשון חלק במערכה הכושלת על יוון שנועדה להגן עליה מפני הפלישה הגרמנית. מפקד הקורפוס, לוטננט גנרל, תומאס בליימי וראש הממשלה מנזיס התייחסו למבצע כאל רב סיכון, אך הסכימו למעורבות האוסטרלית לאחר שממשלת בריטניה סיפקה להם הערכות שהתייחסו בסבירות נמוכה לאפשרות של תבוסה של בעלות הברית. כוחות בעלות הברית שנשלחו ליוון היו קטנים מאוד בהשוואה לכוחות הגרמנים באזור והגנתה של יוון הייתה למעשה פשרה בין התוכניות היווניות לבין התוכניות של בעלות הברית.
הכוחות האוסטרלים הגיעו ליוון במהלך מרץ ואיישו עמדות הגנה בצפון הארץ לצדן של יחידות בריטיות, ניו זילנדיות ויווניות. הספינה "פרת'" הייתה גם היא חלק מהכוח הימי שהגן על שיירות בעלות הברית שהפליגו ליוון והיא לקחה חלק בקרב כף מטפן בסוף מרץ. כוחות בעלות הברית שהיו בנחיתות מספרית לא היו מסוגלים לבלום את הגרמנים כאשר ב-6 באפריל הם פלשו ליוון ואילצו אותם לסגת. היחידות האוסטרליות והיחידות של שאר צבאות בעלות הברית ניהלו קרב נסיגה מעמדותיהם הראשוניות ובין ה-24 באפריל לבין ה-1 במאי הם פונו מדרום יוון. ספינות המלחמה האוסטרליות היו גם הן חלק מהכוח שהגן על תנועת הפינוי וסייעו בפינויים של מאות חיילים מהנמלים היווניים. הדיוויזיה השישית ספגה אבדות כבדות, שכללו 320 הרוגים ו-2,030 שבויים.
כרתים.
בעוד שרוב אנשי הדיוויזיה השישית שבו למצרים, הבריגדה ה-19 ושני גדודי חיל רגלים זמניים נחתו בכרתים, שם הם נעשו חלק מהכוח שהגן על האי. הבריגדה ה-19 נחלה בתחילה הצלחה בהחזקתם של עמדותיה כאשר הצנחנים הגרמנים נחתו ב-20 במאי, אך בהדרגה הם אולצו לסגת. לאחר שכמה שדות תעופה חשובים אבדו, פינו בעלות הברית את חיל המצב של האי. כ-3,000 אוסטרלים, כולל גדוד חיל הרגלים ה-2/7 במלואו, לא הצליחו להתפנות ונפלו בשבי. כתוצאה מאבדותיה הכבדות, נאלצה הדיוויזיה השישית לקבל תגבורות בכוח אדם ובציוד לפני שהתארגנה מחדש לקרב. ה"פרת'" והמשחתות החדשות, ה"נייפיר" (HMAS Napier) וה"ניזם" (HMAS Nizam), לקחו גם הן חלק בפעולות סביב לכרתים, כשה"פרת'" העבירה את החיילים בפינוי למצרים.
חילופי ממשלות.
תבוסת בעלות הברית במערכה על יוון תרמה באופן בלתי ישיר לשינוי בעמדתה של ממשלת אוסטרליה. מנהיגותו של ראש הממשלה מנזיס נחלשה במהלך התקופה הארוכה בה הוא שהה בבריטניה בחודשים הראשונים של 1941 והאבדות הכבדות של האוסטרלים במערכה על יוון גרמו לחברים רבים של "מפלגת אוסטרליה המאוחדת" להבין שהוא לא מסוגל להוביל את מאמץ המלחמה של אוסטרליה. ב-25 באוגוסט התפטר מנזיס מתפקידו לאחר שאיבד את אמון מפלגתו והוחלף בארתור פאדן, מנהיג "מפלגת הכפר", שהייתה שותפתה לקואליציה של מפלגת אוסטרליה המאוחדת. ממשלת פאדן נפלה ב-3 באוקטובר והוחלפה בממשלה של מפלגת הלייבור האוסטרלית בראשותו של ג'ון קרטין.
סוריה ולבנון.
הדיוויזיה השביעית והבריגדה ה-17 של הדיוויזיה השישית הפכו לחלק מכוחות היבשה במהלך המערכה בסוריה ובלבנון שנוהלה כנגד כוחות צרפת של וישי ביוני וביולי 1941. מטוסי חיל האוויר המלכותי האוסטרלי הצטרפו גם הם לכוחות של חיל האוויר המלכותי הבריטי במתן מטרייה אווירית למבצע. הכוח האוסטרלי נכנס ללבנון ב-8 ביוני והתקדם לאורך כביש החוף ולאורך עמק נהר הליטני. אף על פי שהציפייה הייתה להתנגדות מזערית, הציבו כוחות וישי מערך הגנה חזק שעשה שימוש טוב בפני השטח ההרריים. לאחר שמתקפת בעלות הברית נתקעה, הוכנסו תגבורות וב-18 ביוני לקחה מפקדת הקורפוס הראשון את הפיקוד על המבצע. שינויים אלו אפשרו לבעלות הברית להכריע את הצרפתים והדיוויזיה השביעית נכנסה לביירות ב-12 ביולי. אובדנה של ביירות והפריצה הבריטית לסוריה גרמה למפקד כוחות וישי לבקש שביתת נשק והמערכה הסתיימה ב-13 ביולי.
אל עלמיין.
במחצית השנייה של 1941 התרכז הקורפוס הראשון בסוריה ובלבנון כדי לבנות מחדש את כוחו וכדי להכין את עצמו למבצעים נוספים בזירת המזרח התיכון. בראשית 1942 עם פרוץ המלחמה באוקיינוס השקט, שבו רוב המרכיבים של הקורפוס, כולל הדיוויזיות השישית והשביעית, לאוסטרליה, כדי להתייצב מול האיום היפני על המולדת. ממשלת אוסטרליה נעתרה לבקשותיהן של ממשלות בריטניה וארצות הברית להשאיר באופן זמני את הדיוויזיה התשיעית במזרח התיכון בתמורה לשליחתם של כוחות אמריקאים נוספים לסיוע לאוסטרליה ולהסכמתה של בריטניה להצעה להרחיב את מצבת חיל האוויר המלכותי האוסטרלי ל-73 טייסות. הממשלה לא התכוונה שהדיוויזיה התשיעית תיקח חלק משמעותי בלחימה והיא לא נשלחה לפעולות תגבור נוספות. כל ספינות הצי המלכותי האוסטרלי בים התיכון נשלחו גם הן לאוקיינוס השקט אך רוב יחידות חיל האוויר המלכותי האוסטרלי שהיו מוצבות במזרח התיכון, נותרו שם.
ביוני 1942, הועברו ארבע משחתות אוסטרליות מהאוקיינוס ההודי לזירת הים התיכון כדי להשתתף במבצע נמרץ (Operation Vigorous), שהיה ניסיון לשנע אספקה ממצרים אל האי מלטה הנצור. מבצע זה הסתיים בכישלון וב-16 ביוני היה צורך להטביע את המשחתת האוסטרלית "נסטור" (HMAS Nestor), לאחר שהיא נפגעה מהפגזה יום קודם לכן. לאחר מבצע זה, שבו שלוש המשחתות האוסטרליות שנותרו אל האוקיינוס ההודי.