שנת 266 לפנה"ס הייתה שנת מפנה לרפובליקה הרומית. עד לשנה זאת השתלטה רומא, בתהליך הדרגתי, על איטליה, ביססה את עצמה ככוח המדיני השולט ברשת של כ-180 יחידות מדיניות שונות וגיבשה צורת משטר פנימית וחיצונית. לפי היסטוריונים מודרניים כגון תאודור מומזן מדיניותה של הרפובליקה הייתה ממוקדת בהטלת מרותה על איטליה, כלומר בהשתלטות על חצי האי האפניני בלבד. מסלול התקדמות אפשרי שהיה יכול להתאים למדיניות זאת היה השתלטות על שטחי הגאלים והליגורים בעמק הפו ומצפונה לו. במקום זאת בחרה רומא להיחלץ לעזרתם של המאמרטינים , חבורת שכירי חרב הרפתקנים שהשתלטו על העיר היונית מסינה, ולפלוש לסיציליה, שהייתה תחת תחום שליטתה של קרתגו במשך שנים ארוכות.
כמה מהמקורות העתיקים כגון פוליביוס מנסים לספק את הסיבות לשינוי מדיניות זה. היסטוריונים מודרניים כגון ישראל שצמן טוענים שמקורות אלו אינם מבוססים מספיק ודלים מדי ולכן אינם מספקים הסבר חד משמעי להחלטתה של רומא לפרוץ מתוך גבולותיו של חצי האי האפניני ולהיכנס לעימות עם המעצמה הימית של קרתגו, מהלך שחלקם מתייחסים אליו כהרפתקני ולא מחושב. עד לשנת 266 לפנה"ס ניהלו קרתגו ורומא מערכת יחסים של שיתוף פעולה שנמשכה כמעט ללא הפרעות במשך 250 שנה, הפלישה הרומית לסיציליה הכניסה את שני הצדדים לעימות שנמשך כ-120 שנה עד לניצחונה של האחת, רומא ולחורבנה של השנייה, קרתגו.
רומא וקרתגו נלחמו זו בזו בשורת מלחמות שנקראו לימים המלחמות הפוניות. חלקו העיקרי והמכריע של המאבק התרחש במאה ה-3 לפנה"ס, בשתי מלחמות ארוכות, מתישות ועקובות מדם, ששינו את פניו של אגן הים התיכון.
בעוד המלחמה הפונית הראשונה, שהתחוללה בשנים 264 עד 241 לפנה"ס, היוותה מאבק על השליטה בסיציליה, הרי המלחמה הפונית השנייה, שנמשכה בין 218 לפנה"ס ועד 201 לפנה"ס, הייתה עימות חובק יבשות וימים. ההיסטוריון מ. קארי אף מרחיק לכת ומכנה אותה "מלחמת עולם של התקופה העתיקה". במלחמה זאת הצדדים הנצים ובני בריתם נלחמו על אדמות איטליה, סיציליה, צרפת, ספרד, יוון, צפון אפריקה ובים התיכון. במהלך העימות התחוללו כמה מהקרבות והמהלכים הצבאיים הידועים והמפורסמים ביותר בהיסטוריה, כגון קרב קנה וקרב זאמה. במאבקים אלו זכו לתהילת עולם שניים מהמצביאים המהוללים ביותר בהיסטוריה הצבאית, חניבעל ברקה הפוני וסקיפיו אפריקנוס הרומאי.
רומא יצאה משתי המלחמות כמנצחת הבלתי-מעורערת. בד בבד היא הצליחה להגדיל את שטחיה באיטליה מעבר לקו גבול עמק נהר הפו ולהשתלט על קורסיקה וסרדיניה. כיבושם של חלקים מאיליריה במהלך המלחמות האיליריות ומאבקה בפיליפוס החמישי במהלך המלחמה המוקדונית הראשונה איפשרו לה להכניס רגל לבלקן ולמזרח ההלניסטי. קרתגו יצאה מסיבוב זה של העימות מובסת ודואבת: כל שטחיה מחוץ לאפריקה נלקחו ממנה, שטחים נרחבים שהיו בשליטתה באפריקה נמסרו לנומידיה, היא חויבה לשלם פיצויים כבדים במיוחד לרומא ובפועל הפכה למדינת חסות של הרפובליקה. ועם זאת, קרתגו לא הושמדה ואף על פי שאיבדה את מעמדה המדיני, היא השתקמה והצליחה לבסס את עצמה כעיר מסחר שוקקת ופורחת, אם כי לתקופה קצרה בלבד.
העימות שינה לא רק את פניו של אגן הים התיכון כי אם גם את אופייה ומשטרה של הרפובליקה עצמה, שהתמודדה עם בעיות חדשות כגון שליטה על שטחים מעבר לים ואובדן אוכלוסייה נרחב, בעיות שאילצו אותה לעבור שינויים חברתיים, צבאיים, דמוגרפיים ומדיניים מרחיקי לכת.
201 - 167 לפנה"ס - התגבשותה של אימפריה.
המלחמות הפוניות שנערכו במאה ה-3 לפנה"ס חוללו שינויים עמוקים, פנימיים וחיצונים, הן ברפובליקה הרומית, והן במארג המדיני והפוליטי של ארצות אגן הים התיכון. ניצחונה של רומא בעימות עם הפונים זיכה אותה בשליטה על שטחים נרחבים מחוץ לאיטליה ובתחום השפעה נרחב אף יותר. הישגים אלו לא היו נטולי מחיר, שהתבטא, בין השאר, במחויבויות צבאיות וכלכליות הולכות וגדלות, אזורי עימות חדשים, ופגיעה במארג החברתי והתרבותי שלה.
ההתפשטות הטריטוריאלית וההגמונית של רומא בשנים אלו התפרסה בשלושה כיוונים שונים, מזרחה לאזור הבלקן, צפונה, לאזור בחצי האי האפניני שבין עמק הפו ובין הרי האלפים, ומערבה, ברחבי חצי האי האיברי.
התפשטותה של רומא כלפי מזרח, בעיקר מבחינת השפעתה ומעמד, אך גם מבחינת שטח, באה על חשבונן של הבולטות שבממלכות ההלניסטיות שקמו על חורבותיה של אימפריית אלכסנדר הגדול: מוקדון בבלקן, האימפריה הסלאוקית במזרח הים התיכון וממלכת תלמי במצרים.
כבר במהלך המלחמה הפונית השנייה פרץ עימות בין רומא לבין מוקדון, שבראשה עמד פיליפוס החמישי, לאחר שהאחרון חתם ברית צבאית עם אויבה המר של רומא, חניבעל. מלחמה זו התרחשה בין 214 ל-205 לפנה"ס, והסתיימה ללא הישגים ממשים לאף אחד מהצדדים הנצים: הרומאים הפנו את רוב מאמצם נגד האיום הפוני, ופיליפוס התמקד ביוון. לפי ההיסטוריון ישראל שצמן, על אף שהמלך המוקדוני לא היווה איום ממשי לרומא והעימות לא דרש ממנה השקעה צבאית רבה, משקעי חוסר האמון והטינה שנוצרו, הניעו את הרפובליקה להתערב בענייני יוון, לאחר סיומה של המלחמה הפונית השנייה.
בשנת 200 לפנה"ס הכריזה רומא בשנית מלחמה נגד פיליפוס, שהעילה לכך הייתה פגיעתו בבנות בריתה במזרח הפירוש ההיסטורי המקובל הוא שהכרזת המלחמה הייתה "פעולת מנע הגנתית"; הרומאים חששו מהתעצמותו של פיליפוס והם יצאו למלחמה מתוך מטרה להחלישו, להביא את יוון למצב של פירוד ותלות בה ולהבטיח ששום כוח מקומי לא יצמח בה. המלחמה הסתיימה בניצחונה של רומא ובשנת 196 לפנה"ס הכריז הקונסול טיטוס קווינטיוס פלאמינינוס על חרות היוונים. שנתיים לאחר מכן, התפנו הלגיונות הרומאיים מיוון. התנהלות רומא במהלך מלחמה זו, ולאחריה, אפיינה את מדיניותה במזרח ההלניסטי: היא המשיכה להציג את התערבותה כשוחרת שלום, כאשר מטרתה הייתה ביסוס יוקרתה ודיכוי כוחות מקומיים, ולא כיבוש שטחים.
בשנת 192 לפנה"ס פרצה מלחמה נוספת נגד ממלכה הלניסטית, האימפריה הסלאוקית, ונגד בני בריתה האיטולים ביוון. המלחמה נערכה באסיה הקטנה יוון ובים האיגאי ורומא נעזרה רבות ברודוס ובפרגמון. קרב מגנסיה, שנערך בשנת 189 לפנה"ס, סיים את המלחמה בניצחונה של רומא. כמו במלחמה הקודמת, הניצחון הרומי כמעט ולא לווה בסיפוח שטחים, אך ההסדרים הפוליטיים והמדיניים שעקבו אחריו ובייחוד ההגבלות שהוטלו על הסלאוקים, לא רק שהכניסו את אסיה הקטנה לתחום השפעתה של רומא, אלא גם חרצו את גורלה של הממלכה הסלאוקית לטווח הרחוק.
האחרונה בממלכות ההלניסטיות הגדולות, ממלכת תלמי, לא נכנסה לעימות צבאי עם הרומאים. ממלכה זו סבלה ממשברים פנימיים וחיצוניים בשנים אלו ורומא לא אוימה על ידה ולא ראתה צורך בריסונה. הן בשל חולשתה, והן בשל התעצמותה של רומא, נראה שמצרים אף נכנסה בשנים אלו לחסותה של האחרונה.
ההתנהלות הרומית באיביריה, הטריטוריה החדשה שירשה הרפובליקה מידי הקרתגים, הייתה שונה מהתנהלותה במזרח. בעוד המלחמות בממלכות ההלניסטיות לא גררו כמעט סיפוחי שטח, השלטון הרומאי בספרד, במילותיהם של עורכי האנציקלופדיה העברית, היה "ברוטלי הרבה יותר". בניגוד למזרח, לרומא הייתה נוכחות צבאית קבועה באזור, והיא לא התכוונה לוותר עליה.
האזור שעליו רומא השתלטה במהלך המלחמה הפונית השנייה השתרע לאורך מישור החוף של חצי האי, מאמפוריום בצפון מזרח, ועד גאדס בדרום מערב. תושבי האזור היו שבטים איברים וקלטאיבירים, ופיניקים ויוונים שישבו בערי חוף. חוץ מהחשיבות האסטרטגית של האזור לרפובליקה, הוא גם הפך במהירות לבעל חשיבות כלכלית בזכות אוצרות הטבע הרבים בו. בשנים הראשונות לשליטה הרומית לא נקבע הסדר ברור לאזור. רק בשנת 197 לפנה"ס קבע הסנאט הרומי סדרי שלטון מנהלתיים קבועים: הטריטוריה חולקה לשתי פרובינקיות חדשות, היספניה קיטריור והיספניה אולטריור, שבראש כול אחת עמד פראיטור בעל סמכות פרוקונסלרית.
שנת 197 לפנה"ס הייתה גם השנה בה החלה שורה של מרידות, עימותי גבול ומלחמות בלתי פוסקות בכול רחבי חצי האי, עימותים שהעסיקו את הכוחות הרומאיים כ-20 שנה. רבים מעימותים אלו פרצו בשל עול השלטון הרומי והניצול של בני הפרובינקיות על ידי הנציבים הרומאים, ותודלקו על ידי שאיפותיהם של האחרונים לתהילה ושלל. המלחמות חרגו משטח הפרובינציות, נגד השבטים הלוסיטאנים בקצה הדרום מערבי של חצי האי ונגד השבטים הקלטאיבירים בפנים הארץ. שקט יחסי, שנמשך כ-26 שנה, הושג רק בסיומה של המלחמה הקלטאיבירית הראשונה בשנת 179 לפנה"ס. הרגיעה הושגה בשילוב של אמצעים דיפלומטים וצבאיים שנקט נציב ספרד הקרובה טיבריוס גראקכוס הבכיר.
הזירה השלישית של התפשטות רומא בתקופה, כאמור, הייתה צפון איטליה וסביבותיה. אזור זה היה מושבם של שבטים גאלים בפנים הארץ, בין נהר הפו ובין הרי האלפים, ליגורים לאורך מישור החוף, מנהר הארנו ועד אזור מאסיליה (מרסיי המודרנית שבצרפת) ושבטים איסטרים באיסטריה בצפון מזרח. הגאלים ורבים משבטים הליגורים חברו לחניבעל במהלך המלחמה הפונית השנייה, אפשרו לו גישה חופשית דרך אדמתם, והעניקו לו סיוע, צידה ותגבורת צבאית. בנוסף לאחר סיומה של המלחמה התקיפו שבטים גאלים מושבות רומיות, אולם רק לאחר סיומה של המלחמה המאקדונית הראשונה התפנתה רומא לתגמול. ב-196 לפנה"ס הובסו האינסוברים והקנומאנים, ובשנת 191 לפנה"ס הובסו הבויים ואדמתם נכבשה. כיבושו הסופי של עמק הפו אפשר לרפובליקה להתפשט צפון מערבה, ובשנת 177 לפנה"ס הובסו האיסטרים וארצם סופחה. גורלם של הליגורים לא היה שונה וארצם נכבשה בהדרגה על ידי הרומאים בשורה של עימותים שנמשכו עד כמעט אמצע המאה.