ההפסד המהיר של הצבא האדום בקרב על בְּרוֹדִי פתח את הדרך של הצבא הגרמני לעבר מרכז אוקראינה. בסוף יולי, לאחר סדרת הפסדים, החל הצבא האדום לסגת מסמולנסק, נסיגה שתפחה את הדרך של הוורמאכט לעבר מוסקבה. ז'וקוב חשב שיש לפנות את הצבא הסובייטי מאזור קייב לגדה המזרחית של הדנייפר ולחזק את החזית המרכזית החלשה מול מוסקבה. סטלין לא היה מוכן לשמוע על האפשרות של פינוי קייב. ב-29 ביולי 1941 נפגש ז'וקוב עם סטלין. זה האחרון כינה את עמדותיו של ז'וקוב בעניין קייב - "שטויות". ז'וקוב הגיב: "אם לדעתך ראש המטה הכללי מסוגל לדבר אלא שטויות, הרי שאין לי מה לעשות כאן". סטלין פיטר את ז'וקוב, אולם תוך זמן קצר התברר שטעה. הגרמנים כיתרו את הצבא הסובייטי באוקראינה ושבו יותר מ-600,000 חיילים, כעשירית מהצבא האדום.
מהלך מלחמת העולם השנייה.
חזית העתודה וחזית לנינגרד.
ב-30 ביולי, יום לאחר פיטוריו מתפקיד ראש המטה הכללי, הוקמה חזית העתודה וז'וקוב הועמד בראשה. החזית כללה את הארמיות ה-24 ה-28, ה-29, ה-30, ה-31 וה-32 והתמודדה במערכה מול קבוצת ארמיות מרכז של הוורמאכט, שנעו, בפיקודו של פילדמרשל פדור פון בוק, לעבר מוסקבה. ז'וקוב קידם מתקפת נגד רחבת היקף שפתחה את קרב סמולנסק. ז'וקוב ניסה לפעול בתנועת מלקחיים ולבצע איגוף סביב הכוחות הגרמנים בכדי לנתק את קווי האספקה שלהם. המערכה שהתפתחה סביב סמולנסק התנהלה לאורך חזית רחבה, ממחוז פסקוב בצפון ועד לסביבות העיר צ'רניגוב בדרום. בנוסף לחזית העתודה בפיקודו של ז'וקוב, הכוחות הסובייטים הנוספים שהיו מעורבים במערכה על סמולנסק כללו את החזית המערבית, החזית המרכזית וחזית בריאנסק. במהלך המערכה, שהסתיימה ללא הכרעה, ספג הצבא האדום אבדות כבדות ביותר, כולל מאות אלפי שבויים, אך הצליח לבלום את התקדמות הצבא הגרמני לכיוון מוסקבה למשך כחודשיים וחצי, עד לספטמבר. לעיכוב זה הייתה השפעה רבה על כישלון התוכנית הגרמנית להכנעת ברית המועצות בתוך ארבעה חודשים ב-1941 שהייתה למעשה ללב מבצע ברברוסה. עיקר הכישלון הצבאי הסובייטי בקרב נבע ממצבו הרעוע של הצבא האדום.
בתחילת ספטמבר התמוטטה החזית הרוסית בלנינגרד. העיר עמדה לפני כיתור ונפילה. סטלין הדיח את מפקד החזית המרשל קלימנט וורושילוב והורה לז'וקוב לטוס ללנינגרד ולקבל את הפיקוד שם במהירות המרבית. ב-10 בספטמבר 1941 הגיע ז'וקוב לעיר, ארגן וייצב את הגנתה כאשר בפיקודו הארמייה ה-42 והארמייה ה-55. בתוך ה-OKW, היטלר דחק בקבוצת ארמיות צפון לראות בכיבוש לנינגרד מטרה עליונה, עקב חשיבותה האסטרטגית כמו גם הסמלית. במקביל להתקדמות הצבא הגרמני ממזרח, הצבא הפיני נע לעבר העיר מצפון, דרך מצר הים הקרלי, במסגרת מלחמת ההמשך שניהל בברית המועצות. במקרה של נפילת לנינגרד, העריכה ההנהגה הגרמנית כי כלל הצי הבלטי יכנע.
מטרתו של ז'וקוב הייתה למנוע את נפילת העיר לכיתור מוחלט עד הגעת תגבורת הארמייה ה-54 בפיקודו של גריגורי קוליק. ב-4 בספטמבר החלה ההפגזה על לנינגרד. ההפצצות ב-8 בספטמבר גרמו ל-178 שריפות. בתחילת אוקטובר, בעקבות ההתנגדות החריפה של הכוחות הסובייטים היושבים בתוך העיר, נמנעו הכוחות הגרמנים מלתקוף אותה ישירות והחלו בהטלת המצור הממושך על העיר. ז'וקוב הצליח לייצב את החזית דרך התשת הכוחות הגרמנים בטבח ממושך שביצעו הכוחות הנלחמים זה בזה. השמירה הממושכת על קווי ההגנה של העיר מנעו את נפילתה המוחלטת ואת כניעתו של הצי הבלטי. בכך, ז'וקוב הכריח את הכוחות הגרמנים לשנות טקטיקה ולפנות, לראשונה במלחמה בחזית המזרחית, מהתקפיות להתגוננות.
קרב מוסקבה.
בתחילת אוקטובר הורע המצב בחזית מוסקבה. הגרמנים זכו בקרבות כיתור בויאזמה ובריאנסק והתקדמו לעבר מוסקבה. ז'וקוב נקרא להתייצב בדחיפות בפני סטלין וקיבל את הפיקוד על החזית המערבית והגנת מוסקבה, עם איוואן קונייב כסגנו. הצבא הגרמני החל ב-2 באוקטובר במבצע טייפון – הקרב על מוסקבה. הכישלון להשתלט על לנינגרד במלחמת בזק (ידועה בגרמנית בתור "בליצקריג") הייתה לנכס אסטרטגי של הצבא האדום, מכיוון שקבוצת ארמיות צפון לא הייתה יכולה להעביר מכוחותיה דרומה לתמוך בקבוצת ארמיות מרכז בכיבוש מוסקבה. רק חלק מארמיית הפאנצר הרביעית פנתה לעבר המערכה על מוסקבה. במהלך אוקטובר הגרמנים כבשו את ערי המפתח של קלוגה (ובסביבתה גם כפר הולדתו של ז'וקוב), קלינין, מוז'איק () ומלויארוסלאבץ' (). ז'וקוב החל בקרבות בלימה שהאטו את קצב התקדמות הגרמנים. לאורך אוקטובר ונובמבר הוא קידם קו מגננה לאורך החזית מסביב למוסקבה כחלק מלוחמת שחיקה והכנה לקראת מתקפת נגד עם דיוויזיות רעננות שהובאו מסיביר. העברת הכוחות התאפשרה, לאחר שהמרגל הסובייטי ריכרד זורגה העביר מידע מודיעיני מיפן לפיו האחרונה, שהובסה על ידי ז'וקוב כאמור בקרב חלקין גול באוגוסט 1939, לא מתכוונת לתקוף שוב את ברית המועצות.
הגרמנים הגיעו עד למרחק של 27 ק"מ ממוסקבה ונעצרו בקור המקפיא של שיא החורף הרוסי. גשמי הסתיו הפכו את הדרכים לנהרות של בוץ עמוק, עובדה שהגבילה את יכולת התנועה של כוחות השריון הגרמנים. כשהגיע הכפור בראשית נובמבר, יכלו הגרמנים לשוב ולהשתמש בדרכים, אולם עתה צצה בעיה חדשה - הם לא היו ערוכים ללחימה בחורף. לגייסות הגרמניים חסרו ביגוד חם וחליפות הסוואה לבנות. המנועים של הטנקים וכלי הרכב הממונעים קפאו כאשר הטמפרטורות צנחו הרבה מתחת לאפס מעלות. חורף 1941–1942 היה קר במיוחד אפילו במונחים רוסיים. הטמפרטורה המינימלית שנמדדה הייתה מינוס 42 מעלות צלזיוס, שיא שלילי ברישום המטאורולוגי. לתנאי האקלים הייתה חשיבות מכרעת על שחיקת הכוחות הגרמנים בחזית ולפריצת הדרך של ז'וקוב במתקפת הנגד.
בלילה בין החמישי לשישי בדצמבר נפתחה אותה מתקפת נגד בפעולה מתואמת ורחבת היקף של האגף הימני והאגף השמאלי של קבוצת 'החזית המערבית' הסובייטית. באמצע דצמבר היה הפיקוד העליון הגרמני בפאניקה מוחלטת. המפקדים הבכירים של קבוצת ארמיות מרכז הגרמנית דרשו נסיגה מיידית חזרה לאזור סמולנסק כדי להציל את כוחותיהם מהתמוטטות והשמדה. אולם היטלר לקח לידו באופן אישי את הפיקוד על הצבא הגרמני בחזית המזרחית, ולא התיר נסיגה כללית מאזור מוסקבה, תוך שהוא מורה לכוחות הגרמנים שלא לוותר על אף שעל אדמה ומפטר את מפקד ארמיית הפאנצר השנייה, היינץ גודריאן, מתפקידו. פקודה זו תרמה לייצובה של החזית הגרמנית ולהאטת קצב ההתקדמות של כוחות הצבא האדום. בראשית שנת 1942 נבלמה מתקפת הנגד הסובייטית כמעט בכל הגזרות והכוחות התוקפים ספגו אבדות כבדות. המתקפה הצליחה באופן חלקי אבל הצבא הגרמני נהדף למרחק של 100–200 ק"מ ומוסקבה ניצלה. לקראת מרץ 1942 גרמו הפשרת השלגים והבוץ העמוק בדרכים, בנוסף לתשישות של הצבאות היריבים, לקיפאון זמני בפעילות הצבאית בחזית המזרחית. הניצחון בחזית הוביל לעליית המורל הסובייטי בחזית וחיזק את הקשר בין בעלות הברית.
המערכה באזור סטלינגרד.
בעקבות מצב החזית שנוצר, חלק ניכר מהכוחות הסובייטים התרכזו מסביב לבירה מוסקבה, כך שהכוחות הגרמנים נמנעו ממתקפה נוספת על העיר ובמקום זאת פנו למבצע רחב היקף לכיבוש הקווקז, למען השגת מרבצי הנפט הרבים באזור והכנעת הצבא האדום לנוכח אובדן החזית הדרומית הכוללת של המלחמה. התוכנית הגרמנית כללה גם את חסימת התנועה בנהר הוולגה, ששימש עורק התחבורה הראשי בין אזור עבר הקווקז והרפובליקות של מרכז אסיה לשאר חלקי ברית המועצות, בעיקול הנהר סמוך לעיר סטלינגרד, שהייתה מכאן לנכס אסטרטגי בנוסף להיותה נכס סמלי עבור המורל הסובייטי. בקיץ 1942 החלה קבוצת ארמיות דרום במבצע מקרה כחול, התנועה לעבר הדונבאס ונהר הדון, ומשם חצייתו אל עבר הקרב על הקווקז שהחל בסוף יולי. במקביל להתרחשויות אלו, ז'וקוב ניסה ללא הצלחה לקדם סדרת מבצעים לפרוץ את החזית הגרמנית מול מוסקבה דרך מבלט רז'ב. האזור היה מבוצר היטב בידי הכוחות הגרמנים וההנהגה הסובייטית ראתה בו איום מתמשך על מוסקבה.
המתקפות הסובייטיות על הבליטה, שהחלו כבר בינואר 1942, נודעו בכינוי "מטחנת הבשר של רז'ב" בשל שיעור האבדות הגבוה שספג הצבא האדום במהלכן. במקביל התרחש הקרב על העיר סטלינגרד עצמה. קודם לכן, נערכה מערכה מסביב העיר על דרכי הגישה אליה, וכבר בספטמבר סטלין, שרחש מחדש את אמונו לז'וקוב, שלח אותו לקדם מתקפת נגד למניעת נפילתה של הארמייה ה-62 בתוך העיר ובמקביל גם לנטרל את הכוחות הגרמנים מצפון לעיר. במקור קידם ז'וקוב סדרת מתקפות נגד משניות לקראת ארגון מבצע כולל. ב-19 באוקטובר החל מבצע משולב של חזית הדון והארמייה ה-64 של הצבא האדום לתקוף במקביל את הכוחות הגרמנים משני אגפים נפרדים ולהרים את הלחץ מעל הארמייה ה-62 שעמדה בלב הקרבות בתוך העיר. ז'וקוב טען בדיעבד שהתקפות הנגד שהנחיתו הכוחות הסובייטיים על האגפים של איגוד הכוחות הגרמני שתקף את סטלינגרד, הצילו למעשה את הארמייה ה-62 ומנעו את התמוטטותה ברגע קריטי במערכה בסטלינגרד.