שלוש פעמים ניסה דריווש לשאת ולתת עם אלכסנדר. דיודורוס סיקולוס טוען שאלכסנדר החביא את המכתב הראשון שהגיע מדריווש והציג במקומו זיוף כדי לסחוט מקציניו תשובה שלילית, אם כי אריאנוס לא מזכיר זיוף זה. כמו כן, אריאנוס טוען שדריווש רק ביקש להחזיר את קרובי משפחתו שנפלו בשבי, ואילו דיודורוס טוען שדריווש הוסיף הצעת כופר עבור בני משפחתו שנשבו על ידי אלכסנדר והסכים לוותר לטובת אלכסנדר על כל השטחים שממערב לנהר האליס. נראה כי הבחירה בהאליס לא הייתה מקרית - לאורך נהר זה עבר הגבול העתיק בין מדי ללידיה לפני כיבושה על ידי כורש. קווינטוס קורטיוס רופוס טוען שהפנייה של דריווש הייתה חצופה. לא ברור די הצורך מהי הגרסה האמינה ביותר, אך אלכסנדר השיב בשלילה על הצעה זו. גם הצעת השלום השנייה של דריווש, שהייתה דומה לראשונה, נדחתה על ידי אלכסנדר, שבלאו הכי כבש כבר שטחים רבים יותר מאלה שהציע לו דריווש.
ניסיון הפיוס השלישי, אירע כאשר אלכסנדר היה כבר בשערי הפרת. בפעם זו, בנוסף להצעת כופר הנפש, הגדיל דריווש את הצעתו הטריטוריאלית והיה מוכן למסור לאלכסנדר את כל הארץ מערבה מהפרת. נראה כי בעת שליחת אגרות השלום, ניסה דריווש לנהל משא ומתן מעמדה של כוח: היו בידיו עדיין שטחים רבים, רוב האוצר היה ברשותו ולא נרשמה עריקה משמעותית של אריסטוקרטים בכירים מהשירות הפרסי. דריווש לא שם את כל מבטחו בהצעות השלום ששלח לאלכסנדר, אלא המשיך לאמן במרץ את צבאו לקראת עימות נוסף עם הפולש המוקדוני.
אלכסנדר ניצל את הפניות הדיפלומטיות הפרסיות כדי להעצים את מערכת התעמולה שניהל נגד האימפריה הפרסית. תשובותיו למלך פרס, שהיו עזות מצח במכוון, הבטיחו את המשך מסע המלחמה נגדו. כמו כן, הציע אלכסנדר לדריווש להיכנע ללא תנאי וכתמורה לשחרר את משפחתו ללא כופר.
מסופוטמיה.
חציית הפרת.
לאחר שהצבא המוקדוני שהה בחורף במצרים, הוא החל לנוע צפונה באביב 331 לפנה"ס, דרך ארץ ישראל וצור, שנכבשו שנה קודם לכן, תוך קליטת תגבורות בדרך מיוון וממוקדון, שחלקן הגיעו עוד לפני כן. לאחר שהצבא היווני-מוקדוני תוגבר, הגיע כוחו לכ-47,000 לוחמים. בסביבות 10 ביולי, הגיע הצבא המוקדוני לתפסח (ביוונית: תפסקוס Thapsacus, בגבול בין טורקיה לסוריה המודרניות), על הגדה המערבית של הפרת.
כדי להגיע ללב האימפריה הפרסית, נאלץ הצבא המוקדוני לחצות את נהר הפרת הרחב. אף על פי שהייתה זו עונת קיץ חמה, מי הנהר הגיעו עד גדותיו. אלכסנדר שלח חיל חלוץ תחת פיקודו של הפאיסטיון כדי לבסס ראש גשר. הפסטיון התחיל לבנות גשרים על הנהר, אך דריווש שלח את הסטראפ מזאוס בראש כמה אלפי פרשים ורגלים, שביניהם כ-2,000 שכירי חרב יוונים, כדי לשבש את עבודות ההנדסיות ולהקשות על חציית הפרת. מזאוס הצליח לעכב את המשך בניית הגשרים עד שהגיע הצבא העיקרי בראשותו של אלכסנדר. על פי אריאנוס, נסוג מזאוס מפני אלכסנדר ללא קרב והמהנדסים היוונים הצליחו להשלים את בניית הגשרים בבטחה. ייתכן שמזאוס לא התרשל בהגנה על קו הנהר, כפי שטען אריאנוס, אלא ניסה לפתות את אלכסנדר לפלוש לשטח מסופוטמיה משתי סיבות: האחת, הוא רצה לנצל את פני השטח המאופיינים במישורים צחיחים ורחבי ידיים, שבהם ניתן היה להפעיל באופן מיטבי את חיל הפרשים הפרסי, שעלה במספרו פי כמה על הפרשים בצבאו של אלכסנדר. השנייה, הוא בחר לנקוט במדיניות של אדמה חרוכה כדי לפגוע בצבא הפולש.
לאחר חציית הנהר, עמדו בפני אלכסנדר שתי אפשרויות עיקריות: פנייה דרומה לאורך הגדה המזרחית של הפרת, או תזוזה מזרחה לעבר החידקל. הנתיב הדרומי הציב בפניו יתרונות אחדים: בבל ולב האימפריה הפרסית היו בכיוון זה ואילו בכיוון המזרחי היה עליו להתמודד עם נהר החידקל שהיה קשה לחצייה לא פחות מנהר הפרת שאותו הצליח לחצות לאחר מאמצים כבירים. יתרה מכך, נהר הפרת היה יכול לספק שפע של מים לצבאו וניתן היה להשתמש בו להשקת ספינות אספקה. ייתכן כי דריווש קיווה, שאלכסנדר יבחר בנתיב הדרומי, אך הלה בחר להתקדם מזרחה לעבר החידקל, כיוון שנתיב זה היה משופע באמצעי אספקה. הגדה המזרחית של הפרת הייתה דלה יחסית במקורות אספקה ומה שנותר מהם, השמיד מזאוס כשניסה בעת שנסוג, לנתב את צבאו של אלכסנדר דרומה.
הקרב המכריע בגאוגמלה.
דריווש עשה את כל ההכנות הנדרשות לקראת העימות המכריע עם אלכסנדר, הן בהיקף ציוד הלוחמה והן בהיקף ובמגוון הלוחמים. מספר הלוחמים המדויק אינו ידוע, כיוון שהנתונים שמסרו ההיסטוריונים העתיקים היו מוגזמים לכל הדעות. עם זאת, נראה כי הצבא הפרסי היה גדול מזה שנלחם באיסוס. לפי הערכות מודרניות, כלל הצבא למעלה מ-100,000 לוחמים, שביניהם היו פרשים רבים. לפי חלק מהמקורות העתיקים, כלל הצבא הפרסי גם כ-200 מרכבות חרמש ו-15 פילי מלחמה.
הקרב המכריע בין שני הצבאות התחולל ב-30 בספטמבר או ב-1 באוקטובר 331 לפנה"ס בשטח מישורי פתוח, המשתרע בין הערים מוסול ואירביל בצפון עיראק של ימינו, והסתיים בתבוסה מוחלטת של הצבא הפרסי. בראשית הקרב נעו הפרשים באגף הימני של הצבא המוקדוני ימינה, ובאמצעות תימרון זה הצליחו למשוך את כוח הפרשים באגף השמאלי של הצבא הפרסי למרדף אחריהם. התנועה שמאלה של הפרשים הפרסיים יצרה פרצה בין האגף השמאלי למרכז המערך הפרסי, שנוצלה באופן מידי על ידי אלכסנדר לתקיפת משמר הראש של דריווש. התקיפה בוצעה עם פרשיו הכבדים בראש, בסיוע הפלנקס המוקדוני במרכז, שאילצו את דריווש להימלט משדה הקרב (בדומה למה שאירע בקרב איסוס). במקביל תקפו הפרשים הכבדים מהאגף הימני של הצבא הפרסי את האגף השמאלי של הצבא המוקדוני-יווני. הלחץ על הצבא המוקדוני יווני היה כבד וכמעט גרם למיטוטו, אך לאחר לחימה קשה, הצליח אלכסנדר לבלום את הלחץ שהופעל על צבאו. לאחר מנוסתו של דריווש, נשברה רוחו של הצבא הפרסי והוא התפזר לכל עבר.
בעקבות התבוסה בקרב גאוגמלה, עמדו בפני דריווש שתי אפשרויות: לסגת דרומה לכיוון בבל, להתבצר בתוך העיר ולהסתמך על הגנת חומותיה החזקות, או לסגת למחוזות המזרחיים של האימפריה הפרסית ולגייס שם צבא חדש. נסיגה מזרחה הייתה גורמת אמנם לאובדן מסופוטמיה כולה, אחד האזורים העשירים ביותר של האימפריה הפרסית, אולם התבצרות בבבל הייתה מונעת מדריווש חופש תנועה ופעולה, ונפילת העיר לידי המוקדונים הייתה מביאה ללכידתו או אף למותו ושמה קץ למלחמה ולהתנגדות הפרסית. לכן דריווש בחר לסגת מזרחה לאחמתא (אקבטנה) ולהותיר את בבל לגורלה. הסטראפ מזאוס קיבל את הפיקוד על הגנת בבל, ודריווש קיווה שהמצור על העיר הגדולה והעשירה יארך זמן רב, יעכב את התקדמות צבאו של אלכסנדר, ויספק לו את הזמן הדרוש לארגן מחדש את כוחותיו.
הפלישה לפנים האימפריה הפרסית ומותו של דריווש.
כיבוש בבל.
התבוסה בקרב גאוגמלה חתמה למעשה את גורלה של האימפריה הפרסית, מכיוון שרוב המפקדים הפרסיים הבכירים ומושלי המחוזות הבינו, שתבוסתו הסופית של דריווש היא בלתי נמנעת, ושהמשך ההתנגדות לאלכסנדר היא חסרת סיכוי. לאחר שטיפל בפצועיו בשדה הקרב, חידש אלכסנדר את התקדמותו, ונע דרומה במורד החידקל לכיוון בבל. הוא ציפה להתנגדות עזה מצד הסאטרפ מזאוס, שנחשב בעיניו כמפקד הפרסי המוכשר ביותר, אולם כאשר הגיע צבאו לעיר סאפיר (Sappir) מצפון לבבל, ואלכסנדר הצהיר שאין בכוונתו לפגוע בתושבי בבל, הגיעה אליו משלחת בראשותו של מזאוס, שהודיע לו על החלטתו להיכנע ולמסור לידיו את העיר ללא קרב. לפי תיאורו של קורטיוס רופוס, אלכסנדר לא סמך על הבטחתו של מזאוס, וצבאו המשיך להתקדם לעבר בבל במערך קרבי, בכוננות למנוע הפתעות ולהדוף התקפה פרסית אפשרית. ייתכן שמיד לאחר התבוסה בגאוגמלה, מזאוס החליט להחליף צדדים והגיע להסכמה חשאית עם אלכסנדר למסור לידיו את העיר תמורת טובות הנאה. לדעת אחד החוקרים, הצבא המוקדוני נע לעבר בבל במערך קרבי, במטרה לאחז את עיניהם של הפרסים, ולמנוע מהם לחשוד בבגידתו של מזאוס.
ב-22 באוקטובר נכנס צבאו של אלכסנדר לבבל בתהלוכת ניצחון. בתמורה למסירת העיר, התיר אלכסנדר למזאוס להמשיך בתפקידו כמושל, ואף הרשה לו לטבוע מטבעות משלו. אלכסנדר ציווה אף לבנות מחדש את המקדשים הבבליים שנפגעו בימי חשיארש הראשון, והותיר בעיר חיל מצב מוקדוני שכלל כנראה 700 חיילים מוקדונים.
אלכסנדר שהה בעיר 34 יום וניצל את הזמן לארגן מחדש את צבאו. האוצרות שנפלו לידיו בבבל איפשרו לו לשלם את שכרם של שכירי החרב ששירתו בצבאו. היחס הנוח שהעניק אלכסנדר למזאוס, עודד את אבוליטס (Abulites) מושל שושן להיכנע אף הוא ללא התנגדות. אלכסנדר נכנס לשושן, הבירה העתיקה של מלכי פרס, בדצמבר שנת 331 לפנה"ס, והשתלט שם על האוצר המלכותי הפרסי, שכלל סכומי כסף עצומים.
חלק מהכסף משושן נשלח לאנטיפטרוס, ששהה ביוון, כדי לסייע לו לסיים את המלחמה נגד ספרטה. במהלך שהותו של אלכסנדר בשושן הגיעה אליו תגבורת גדולה מאוד מיוון בראשותו של אמינטס, בנו הבכור של אנדרומנס, שכללה כ-15,000 חיילים ו-50 בנים של אריסטוקרטים בכירים שהוצבו לשירותו אלכסנדר כנערי המלך, ושימשו למעשה כבני ערובה לנאמנות משפחותיהם.
התגבורת הגדולה שהגיעה אליו, אפשרה לאלכסנדר לערוך רפורמה מסוימת במבנה צבאו: הוקם טקסיס (יחידה בסדר גודל של חטיבה) נוסף של פלנקס וההטיירוי (חיל הפרשים הכבדים) הורחב ואורגן מחדש בשני לוכוסים (לוכוס - יחידה בסדר גודל של גדוד). בנוסף לחלוקה לשני הלוכוסים, שונה הרכב יחידות הפרשים. בעבר הם שובצו ביחידות, שגויסו מאותו אזור גאוגרפי. אלכסנדר שינה חלוקה זו, הן כדי לנפץ קשרים משפחתיים ולגרום לפרשים לטפח נאמנות אישית כלפיו, והן כדי לשפר את יעילותם הקרבית. באמצע ינואר, המשיך אלכסנדר את מסעו אל פרספוליס הבירה הטקסית של האימפריה הפרסית.
כיבוש פרסיס.