בתחום תורת ההכרה, למסה על שכל האדם הייתה השפעה עמוקה על התפתחות האמפיריציזם, והיא הפכה את לוק לפילוסוף בעל שם עוד בימי חייו. התגובות הראשונות למסה היו בחלקן ביקורתיות והתמקדו בביקורת של על רעיון המושגים המולדים. חלק מהמבקרים המוקדמים של לוק ראו את הטיעון שלו בנושא כזריקת עידוד לאתאיזם וספקנות. כך למשל, הבישוף אדוארד סטילינגפליט תקף את המסה וראה בה בסיס לסוציניאניזם ואי-מוסריות. לוק ענה לביקורות של סטיגלינפליט. התכתובת ביניהם הודפסה ופורסמה, וסייעה ללוק לעדכן את המהדורות הבאות של המסה. המסה תורגמה בתחילת במאה ה-18 לצרפתית וללטינית וזכתה גם לתגובות מהוגים ביבשת. הוגים בולטים שהושפעו ממנה וכתבו עליה ביקורות בסוף המאה ה-17 ותחילת המאה ה-18 הם גוטפריד וילהלם לייבניץ, שחיבורו מאמרים חדשים על התבונה האנושית הוא ניסיון להפריך את טיעוני המסה, וג'ורג' ברקלי, שפיתח את תורת הכרה אידיאליסטית בתגובה ללוק. בתחילת המאה ה-18 תורת ההכרה של לוק הפכה לעמדה פילוסופית מקובלת. היא עוררה בצרפת ויכוחים על טיבה של הגישה המטריאליסטית בפילוסופיה. המסה הפכה לטקסט מכונן בהתפתחות האמפיריציזם. בנוסף, היא השפיעה גם על התפיסה האפיסטמולוגית של הוגי הנאורות הסקוטית, כגון דייוויד יום, ועל הוגי הנאורות הצרפתית, כמו וולטר, דני דידרו, קונדיאק ורוסו.
פילוסופיה של השפה.
לדיון של לוק על הטבע והשימושים של השפה, במסגרת המסה על שכל האדם, הייתה השפעה רבה על התפתחות הפילוסופיה של השפה במאה ה-18. מייקל לוסונסקי טען שהמסה על שכל האדם מסמנת את תחילתה של הפילוסופיה של הלשון בעידן המודרני. המחשבה של לוק על השפה מתאפיינת בהעדפה לדיון על מילים המשמשות בלשון היום יום, על פני דיון על מילים ומושגים פילוסופיים. הוא דחה את המחשבה שניתן להחליף את השפה ה"רגילה" בשפה פילוסופית או אוניברסלית. גישה זו השפיעה על פילוסופים שדנו בנושא, כגון בופון. בנוסף, לוק סבר שהתחקות אחרי אופן השימוש במילים יכול להעיד על אופני מחשבה, השתנותם והתקדמותם. טענה זו השפיעה על התפתחות תחום האטימולוגיה. כך למשל, במאמר המשפיע "אטימולוגיה" באנציקלופדיה הגדולה משנת 1756, טען אן רובר ז'אק טורגו שגישתו תואמת לזו של לוק. גם המסה על מקורות הידיעה האנושית של קונדיאק דנה בקשר בין ידע לשפה בהשפעת לוק.
סובלנות ויחסי דת ומדינה.
לאיגרות על הסובלנות הייתה גם כן השפעה מרגע שהתפרסמו. אף שהן התפרסמו בעילום שם, הן זכו לתגובות מבני זמנו של לוק, כגון הכומר האנגליקני ג'ונס פרוסט. לצד "Commentaire philosophique", חיבור של פייר בייל שעסק גם כן בסובלנות, האיגרת של לוק הפכה לטקסט משפיע, החל מסוף המאה ה-17, בקרב הוגנוטים שנרדפו בצרפת. מאוחר יותר נושא הסובלנות הפך למרכזי עבור האנציקלופדיסטים בצרפת. וולטר פרסם ב-1763 את המסכת על הסובלנות ("Traité sur la tolérance") וצרף לה תרגום של האיגרת של לוק. בהשראת לוק הוא מיצב את אנגליה כמודל לסובלנות דתית שיש לפעול לפיו במקומות אחרים באירופה. באנגליה עצמה, האיגרות סייעו לשינוי הדיון על יחס המדינה לקתולים, מדיון על טיבה של האמונה הקתולית לדיון על ההתאמה בין הדת הקתולית הממוסדת לבין העקרונות של ממשל לגיטימי. באופן כללי יותר האיגרות של לוק השפיעו על ההבנה של היחסים בין דת למדינה. סטנלי פיש כתב ב-1997 ש"קווי המתאר של הוויכוח המודרני לגבי היחסים בין כנסייה למדינה הונחו על ידי לוק ב-1689 באיגרת על הסובלנות, ועל אף ששלוש מאות שנים עברו מאז, הדיונים בנושא לא התקדמו מילימטר מעבר למה שלוק כתב". עם זאת, חוקרים אחרים טוענים שהגישה של לוק עובדה לגישה רדיקלית יותר במאה השמונה-עשרה בצרפת, אנגליה וארצות הברית, אשר תומכת בהפרדה מוחלטת בין דת למדינה, ואשר קושרת הפרדה זו עם חופש הביטוי.
המהפכה האמריקאית וליברליזם בארצות הברית.
בהיסטוריוגרפיה של המהפכה האמריקאית התקבע במשך השנים קונצנזוס לפיו לתאוריה הפוליטית של לוק, ובמיוחד לרעיונות שמובעים בשתי מסכתות על ממשל מדיני, הייתה השפעה מכרעת על הכיוון הפוליטי והרעיוני של המהפכה ושל החברה האמריקאית. בין השאר נטען שתומאס ג'פרסון כתב את הכרזת העצמאות האמריקאית בהשפעת לוק. הדים ראשונים לטענה זו הופיעו כבר בתחילת המאה ה-19, בזמן הפולמוס בין הדמוקרטים-רפובליקנים לבין הפדרליסטים. במאמר שהתפרסם בניו יורק ב-1801 נטען שלוק הוא המייסד הפילוסופי של ארצות הברית ושמי שיקרא את עבודותיו "ימצא בהן את כל הרעיונות וכמעט את כל המילים, מילה במילה, שנמצאות בהכרזה". לאורך רוב המאה ה-20 עמדה זו הייתה לקונצנזוס. קרל בקר קבע ב-1922 ש"רוב האמריקאים [לפני 1776] גמעו את העבודות של לוק כאילו היו כתבי קודש פוליטיים; וההכרזה, בצורתה, בפרזיולוגיה שלה, עוקבת בקפדנות אחרי המסכת השנייה על ממשל מדיני של לוק". ההיסטוריון מרל קורטי כתב ב-1937 ש"אין זו הגזמה לומר, אפילו כאשר לוקחים בחשבון את ההשפעה של הוגים אחרים, שלוק היה הפילוסוף של אמריקה במהלך התקופה המהפכנית". לואיס הרץ כתב ב-1955 שהחברה האמריקאית "פיתחה היקשרות אבסולוטית ואי-רציונלית" עם לוק. לפי גישה זו לוק השפיע באופן ישיר או לא ישיר על התודעה של אמריקאים, ודרכו התקבלו רעיונות כגון: שוויון טבעי בין כל בני האדם; הסכמה של הנמשלים כבסיס היחיד לממשל לגיטימי; קיומן של זכויות טבעיות שלא ניתן למוסרן; כפיפות השלטון האזרחי למגבלות המפורטות באמנה החברתית; האמנה החברתית כבסיס ללגיטימציה; והרעיון שפעולות המנוגדות לאמנה החברתית מהוות עילה להתנגדות ואף למרד. חלק מהחוקרים זיהו קשר בין החברה האמריקאית לבין האתוס האינדיבידואליסטי וחשיבות הקניין בתאוריה של לוק.
בשנות ה-60 של המאה ה-20 החלו היסטוריונים לבקר את הקונצנזוס לגבי השפעתו של לוק. ג'ון דאן כתב ב-1969 שהטענה לפיה ניתן לזהות את התאוריה הפוליטית של האבות המייסדים של ארצות הברית עם זו של לוק היא קלישאה שמסרבת להיעלם. הוא טען שהקוראים של לוק בצפון אמריקה במאה ה-18 התמקדו במסה על שכל האדם. מספר העותקים של שתי המסכתות היה מוגבל ביותר, ולא היה להן מעמד של טקסט חשוב באקדמיה. ג'יי. גי'. איי. פוקוק תקף גם כן את ההתייחסות ללוק כ"פטרון הקדוש של הערכים האמריקאים". הוא הדגיש במקום זאת את ההשפעה של הוגים רפובליקניים כגון ניקולו מקיאוולי, ג'יימס הרינגטון ורוסו. בניגוד לגישה ההיסטוריוגרפית המוקדמת יותר, חוקרים אלה טענו שהאבות המייסדים של ארצות הברית והחברה האמריקאית במאה ה-18 לא נטו לשפה של זכויות טבעיות, אמנה חברתית ואינדיבידואליזם, אלא לשיח הרפובליקני הקלאסי שהדגיש מידות טובות אזרחיות, שותפות פעילה בחיים הציבוריים, חוסר אמון בשוק ובמסחר, העדפה לערכים אגרריים, ומשיכה לדיון הפוליטי-חוקתי השאוב מהעולם העתיק.
בסוף המאה ה-20 הגיעו היסטוריונים רבים למסקנה שהביקורת על ההיסטוריוגרפיה המוקדמת הייתה מוגזמת, ושהאבות המייסדים של החברה האמריקאית אכן הושפעו באופן עמוק מלוק - אם כי ההשפעה לא תמיד הייתה ישירה - לצד מקורות השפעה אחרים, כגון התנ"ך, טקסטים רפובליקניים, וספרות משפטית היסטורית.
ליברליזם, ליברטריאניזם וסוציאליזם.
הכתבים הפוליטיים של לוק נחשבים בעיני רבים לטקסטים מכוננים בהיסטוריה של הגישה הליברלית. עם זאת, לוק השפיע על גישות ליברליות שונות זו מזו וכן על התפתחותן של גישות מתחרות.
הוגים סוציאליסטים מוקדמים באנגליה ובצרפת התייחסו למחשבה הפוליטית של לוק כבסיס למחשבה הפילוסופית שלהם. כך, בשנים 1760–1850, שתי המסכתות על ממשל מדיני היו הבסיס הרעיוני המאחד של גישות שונות אשר ניתן לתארן כחברתיות ואנטי-קפיטליסטיות, ואשר היוו את הבסיס לתנועה הצ'רטיסטית באנגליה. הוגים אלה הדגישו את הטענה של לוק שקניין משותף הוא המצב הטבעי, את הטענה שהעבודה היא הבסיס לקניין ואת הטענה שהטבע נמשל על ידי חוקים רציונליים. במאה ה-19, קרל מרקס זיהה אצל לוק התחלה של דיון על "ערך עודף", וניסוח ראשוני של תאוריית הערך של העבודה - שני מושגים חשובים לתאוריה הכלכלית של מרקס עצמו. עם זאת, בניגוד להוגים סוציאליסטים מוקדמים יותר, מרקס לא פירש את התאוריה של לוק כבסיס לתאוריה סוציאליסטית, אלא כ"ביטוי הקלאסי של רעיונות החברה הבורגנית לגבי זכויות כנגד החברה הפאודלית". לוק אמנם הבין (לפי מרקס) שהעבודה נותנת לטובין כמעט את כל ערכם וביקש לעגן מגבלות על כמות הרכוש שאדם יכול לנכס, אך בסופו של דבר לוק מראה כיצד בני אדם מתגברים על המגבלות באמצעות השימוש בכסף. לפי מרקס, הפילוסופיה של לוק "שימשה אחריו כבסיס לכל הרעיונות האנגלים לגבי כלכלה פוליטית". במאה ה-20, סי. בי. מקפירסון הציע ביקורת דומה על כתביו הפוליטיים של לוק, לפיה לוק קידם והצדיק בתאוריה הפוליטית והכלכלית שלו את רעיון "האינדיבידואליזם הרכושני". פרשנות זו מעוררת מחלוקת, ופרשנים כגון ג'יימס טולי וג'ון דאן טענו שלוק לא ביקש לקדם אינדיבידואליזם או רכושנות.