לאחר שקיבל את התואר השני בשנת 1516, הגיע להכרה בהשפעת רויכלין וארסמוס, כי האמת הנוצרית שונה בתכלית מהאופן בו נלמדה במסגרת הלימודים התאולוגיים באוניברסיטה. כבר בשנת 1514 כתב הקדמה לחיבורו של רויכלין - Epistolae clarorum virorum (מכתבים מאנשים חסרי חשיבות), שהיה למעשה אוסף מדומה של מכתבים שנכתבו לכאורה על ידי תאולוגים נוצרים קיצוניים, בו דנו האם יש צורך לשרוף את הספרים היהודיים בשל היותם ספרות אנטי נוצרית. חיבור זה נכתב באופן מלגלג ושימש את רויכלין ועמיתיו ההומניסטיים ככלי ניגוח כלפי הדוקטרינות והמודלים שאפיינו את לימודי התאולוגיה.
הרקע לכתיבת החיבור התבסס על המחלוקת, לה היה עד מלנכתון שנים קודם לכן. בשנת 1509 עמדה במוקד הדיון הציבורי, דרישתם של היהודי המומר יוהנס פפרקורן והאינקויזיטור הדומיניקני יעקב פון הוכשטרטן, לבדוק את תוכנם של ספרי הרבנים היהודים ולשרפם אם ימצא בהם רע. הקיסר מקסימיליאן הראשון ביקש מהאלקטור של מיינץ לפנות לרויכלין לקבלת חוות דעתו בנושא. כהבראיסט, הגן רויכלין על חשיבותה של הספרות היהודית ובשל כך גונה ואף הובא למשפט בפני הבישוף של שפייר, בו באה לידי ביטוי המחלוקת בין השקפותיהם הקיצוניות של המנזרים לבין השקפותיהם ההומניסטיות של ההבראיסטים. רויכלין זכה בסופו של דבר במשפט והתובעים נאלצו לשלם את הוצאותיו.
השתתפותו של מלנכתון בכתיבת החיבור, יצרה אי נחת באוניברסיטת טיבינגן וההערכה לה זכה בראשית לימודיו שם, החלה אט אט להתחלף בחשדנות ובעוינות. מלנכתון החל להבין כי הלך הרוח באוניברסיטה עדיין שייך לתקופה הישנה והביטוי לכך השתקף גם בהוראת הפילוסופיה שהייתה לדעתו ספקולטיבית וריקנית ובהוראת הספרות אותה כינה "ספרות מנומסת". זו הייתה תחילתה של נקודת מפנה שהסתיימה עם עזיבתו את המקום בשנת 1518 והצטרפותו לאוניברסיטת ויטנברג.
בשנת 1516 הוציא לאור מהדורה של המחזות שנכתבו בלטינית על ידי המחזאי פובליוס טרנטיוס אפר, הידוע בשם טרנס (159 לספירה - 195/185 לספירה) הכוללת הקדמה אודות ההיסטוריה של הקומדיות העתיקות. שנתיים מאוחר יותר, הוציא לאור ספר דקדוק יווני שזכה להתפרסם עד שנת 1544 ב-19 מהדורות. באותה עת הורה דקדוק יווני ונתן הרצאות על תורת הנאום (אורטוריה), על ורגיליוס שהיה מגדולי המשוררים הרומאים ועל Titus Livius Patavinus המוכר בשמו Livy, (17 לפנה"ס - 59 לספירה), היסטוריון שכתב על ההיסטוריה של רומי ועל קיקרו.
אוניברסיטת ויטנברג.
אוניברסיטת ויטנברג נוסדה בשנת 1502 והפכה במהלך העשורים הבאים לאחת מהמרכזים התאולוגיים החשובים ביותר באירופה. בשנת 1518, נפתחה קתדרה ללימוד השפה היוונית ומשרת יושב ראש הקתדרה הוצעה בתחילה לרויכלין, אך מפאת גילו המבוגר הוחלט בהמלצתו להציע את המשרה לפיליפ מלנכתון, שנודע זה מכבר בזכות המוניטין שרכש באוניברסיטת טיבינגן. ב-25 באוגוסט 1518, החל מלנכתון לאייש את משרתו החדשה באוניברסיטת ויטנברג. מראהו הצנום, חזותו הילדותית וקטנות קומתו לא הותירו רושם רב על מקבלי פניו, אך עם שמיעת נאומו הרהוט והמושכל שנשא עם השבעתו לתפקיד בטירת הכנסייה של ויטנברג, שכותרתו הייתה "רפורמה בהדרכת הצעירים", הרושם הראשוני שהותיר נמחה לחלוטין. בנאומו יצא קצפו של מלנכתון כלפי "האנשים החשוכים", שאינם מבינים את הדרך החדשה וכלפי הגרמנים המעדיפים מלחמות על פניה של ספרות טובה. הוא טען כי אוניברסיטת ויטנברג וכל אוניברסיטה המכבדת את עצמה ראוי כי תתבסס בשיטת ההוראה על שלושה יסודות: לוגיקה, פיזיקה ואורטוריה וכי חייבים ללמד את התאולוגיה בסיוע של השפה העברית והיוונית ולהחזירה למקומה הטבעי, דהיינו, כתבי הקודש.
במקביל לעיסוקו בהוראה, חקר מלנכתון את הדוקטרינה האוונגליסטית ואת כתבי הקודש, והקדיש תשומת לב רבה לכתביו של פאולוס. בהרצאותיו, צייר באור עגום את הרפורמות שנעשו באוניברסיטאות במאות שחלפו וציין באוזני מאזיניו כי בלימודים ההומניסטיים יש חשיבות רבה בקריאתם של טקסטים עתיקים בשפת המקור, ככלי מנחה לחיים חדשים ולמחשבה חדשה. תפיסות אלה תאמו את הלך הרוח באוניברסיטת ויטנברג ומצאו אוזן קשבת אצל מרטין לותר, שהוקסם מ"היווני" קטן הקומה. "אני מודה לפיליפ הטוב שלי על שהוא מלמד אותנו יוונית. אני מבוגר ממנו, אך אין זה מונע ממני ללמוד ממנו. אני אומר בכנות כי הוא מבין טוב יותר ממני ואין אני מתבייש להודות בכך. לכן אני חושב רבות אודותיו ולא אשמע ולו מילה רעה אחת המופניית כנגדו".
ההערכה שרכשו זה לזה, הובילה בהמשך לאחד משיתופי הפעולה המשמעותיים של הרפורמציה, שהסתיימה רק עם מותו של לותר. בשנת 1519, נכח כצופה בפולמוס התאולוגי (disputation of Leipzig) שהתקיים בלייפציג בין אוניברסיטת ויטנברג, שנציגיו היו מרטין לותר ואנדראס פון קרלשטט לבין אוניברסיטת אינגולשטאדט, שנציגה היה התאולוג הקתולי יוהאן אֶק (Johannes Eck). בין הנושאים שדנו בהם היו המחלוקות בדבר מכירת שטרי הכפרות כאמצעי למחילה, אודות הרצון החופשי והלגיטימיות של מעמד האפיפיור. במהלך הוויכוח, שיגר מלנכתון ללותר הערות כתובות שהסתמכו על עקרונותיו המובנים כפי שבאו לידי ביטוי בספר שכתב, הסמכות של כתבי הקודש ופרשנותם (1519), שעמדו בסתירה מוחלטת לדברי אֶק. כאשר נושא עליונות האפיפיור עלה על הפרק, השמיע לותר מספר השגות לוגיות בנושא זה:
מאוחר יותר התייחס לותר לאירוע בלייפציג ואמר כי "במקצוע ההוראה שלי, איני מכבד דבר יותר מאשר את עצותיו של פיליפ מלנכתון. השיפוט של האיש הזה והסמכות שלו, הם בעלי ערך רב יותר מכל האקים (Ecks) המזוהמים".
לאחר שהעביר הרצאות על הגוספל של מתיו ועל "האיגרת אל הרומאים", לצד חקירותיו את הדוקטרינות של פאולוס, קיבל מלנכתון את התואר הראשון בתאולוגיה והחל להרצות גם בפקולטה לתאולוגיה. הן הסטודנטים והן המורים, זיהו במהרה את הכישרונות בהם ניחן. שפתו הרהוטה והמדויקת, המבנה של טיעוניו, הדוגמאות שהתבסס עליהן ויכולתו להקנות ידע רחב בתחומי חינוך שונים, הפכו אותו במהרה לאחד המורים הפופולריים ביותר ולהרצאותיו נהרו אלפי סטודנטים מכל רחבי גרמניה ואירופה.
מלנכתון ביסס מאוחר יותר את רעיונותיה של תנועת הרפורמציה בזיקה למחשבות המובילות של כתבי פאולוס כמפתח להבנה נכונה של כתבי הקודש. גם מרטין לותר ציין בהקדמה שכתב לאיגרת, כי היא החשובה בספרי הברית החדשה והטהורה שבהם. היא היוותה גם את הבסיס לפרסום 95 התזות שכתב ולביקורת שהטיח כלפי הכנסייה הקתולית.
בחודש פברואר 1521, פרסם מלנכתון את חיבורו הידוע ביותר Loci communes rerum theologicarum seu hypotyposes theologicae - היסודות המשותפים של הדוקטרינות התאולוגיות, בו הוצגו באופן שיטתי הדוקטרינות החדשות של הנצרות במתכונת של דיון על "המחשבות המובילות" שהובעו באיגרת לרומאים. חיבור זה הפך תוך זמן קצר לספר הלימוד התאולוגי העיקרי של תנועת הרפורמציה ושימש ככלי עבודה בידי הרפורמטורים המובילים, ביניהם ז'אן קלווין. הוא יצא לאור במהלך השנים ב-18 מהדורות לטיניות ואף תורגם לגרמנית ולאנגלית. חיבור זה שהורחב מאוחר יותר על ידי מלנכתון, הפך לספר לימוד חובה באוניברסיטת קיימברידג' וחשיבותו הרבה גרמה למלכה אליזבת הראשונה שמיסדה את הדת הפרוטסטנטית באנגליה, לציין כי אף היא משננת אותו. מרטין לותר אמר לפני מותו, כי ספר זה הוא הספר החשוב ביותר שנכתב אחרי כתבי הקודש.
חיי משפחה.
עם הגיעו לוויטנברג שכר מלנכתון דירה והתגורר בה עם עוזרו. מפאת דלותה של הדירה, היא כונתה בפי רבים ה"תא". לותר שדאג לבריאותו של מלנכתון בגלל מראהו השברירי וחשש שמא יעזוב את ויטנברג, החליט כי הגיע הזמן למקומה של אשה ולתנאי מגורים משופרים בחייו של מלנכתון והחל לתור אחר אשה מתאימה עבורו. מלנכתון שהקדיש את רוב זמנו לעבודתו, חשש שמא התקדמותה תיפגע מההשלכות של מהלך מסוג זה. "התבקשתי לשאת אשה כמחשבה לשיפור מצבי. אם הייתי יודע כי חיי הנישואין לא יפגעו בעבודתי ובכתיבתי, הייתי נענה בחיוב וללא היסוס על הצעה זו, אך מכל מקום, זה לא יקרה". ב-27 באוקטובר 1520, השפעתו של לותר נשאה פרי. בתאריך זה נשא לאשה את קתרינה קראפ (Katharina Krapp; אוקטובר 1497 – 11 אוקטובר 1557). היא הייתה בתו של הנס קראפ, סוחר עשיר וראש עיריית ויטנברג. לזוג נולדו 4 ילדים: אנה (24 באוגוסט 1522, 27 בפברואר 1547 ), פיליפינס (21 בפברואר 1525 – 3 באוקטובר 1605), גאורג (25 בנובמבר 1527 – 1529) בן שנתיים בלבד במותו ומגדלנה (19 ביולי 1531 – 12 בספטמבר 1576). אף על פי שאשתו הגיעה מבית אמיד ומלנכתון היה פרופסור מוערך, הם לא נהנו משגשוג כלכלי. הוצאות המחיה של המשפחה המורחבת היו רבות והסטודנטים הרבים שפקדו את ביתו לצורך קבלת הדרכה, גרעו אף הם מתקציב משק הבית, בשל הוצאות האירוח.
שמו של מלנכתון הלך לפניו באוניברסיטאות רבות בכל רחבי אירופה והוא קיבל מהן הצעות עבודה מפתות. החשש, שמא יתפתה מלנכתון לאחת מההצעות הללו, גרמה ליוהאן פרידריך מסקסוניה - הנסיך הבוחר של סקסוניה, חסיד מושבע של לותר וראש הקונפדרציה הפרוטסטנטית של האימפריה הרומית הקדושה, לבנות עבור הזוג בית הולם שישאירם בוויטנברג. הבית נבנה בשטח הבית בו התגוררו והוא ידוע היום בשמו "בית מלנכתון בוויטנברג".
המשפחה עברה להתגורר בביתם החדש בשנת 1537. מלנכתון התמסר למשפחתו והרעיף אהבה לילדיו. לאחר שילדו גאורג הלך לעולמו בגיל שנתיים, החל לסבול מנדודי שינה, שהחמירו עם השנים בשל הדאגה לילדיו. עם מותה של אשתו בחודש אוקטובר 1557, אותה למד להוקיר ולאהוב עם השנים, חש כי חרב עליו עולמו והביע את רצונו ללכת בעקבותיה.
בריאותו וסיום חייו.