בפיטרסבורג, אישר גרנט תוכנית לפיצוץ השוחות. הפיצוץ יצר מכתש, שאליו נפלו חיילי האיחוד. חיילי הקונפדרציה תקפו את האיחוד וניצחו אותם, וגרנט נאלץ להודות שהתוכנית הייתה טיפשית. גרנט המשיך לפשוט על מסילות רכבת ולאלץ את לי להפנות כוחות לשם. גרנט המשיך להתקדם מערבה וכוחותיו של לי הידללו. ב-2 בספטמבר לכד שרמן את אטלנטה, כשהקונפדרציה נסוגה, והבטיח את היבחרו מחדש של לינקולן. שרמן שכנע את גרנט ואת לינקולן לשלוח את צבאו אל סוואנה ולהשמיד את העורף של הקונפדרציה.
כששרמן הגיע מזרחה, ניצחון האיחוד נראה ברור, ולינקולן החל משא ומתן. דייוויס ולינקולן שלחו נציגים, אולם המשא ומתן התעכב. גרנט יצר קשר עם לינקולן שהסכים להיפגש באופן אישי עם הנציגים. ועידת השלום לא הניבה פירות, אולם נתנה לגרנט ניסיון בדיפלומטיה.
בסוף מרץ 1865, כבשו כוחות גרנט את פיטרסבורג, ולכדו את ריצ'מונד באפריל. גרנט, שרמן, האדמירל פורטר ולינקולן ערכו ועידה על ספינה כדי לדון בכניעת צבא הקונפדרציה ובשיקום הדרום. חייליו של לי החלו לערוק במספרים גדולים, ואלו שנותרו חלו, והיו ללא אספקה ראויה. לי ניסה להתאחד עם יחידת צבא מובסת, אולם צבא האיחוד מנע משני הצבאות להתאחד. לי וצבאו נכנעו בפני גרנט ב-9 באפריל 1865. בניגוד לסמכותו הצבאית, העניק גרנט חנינה ללי ולחייליו. תושבי הקונפדרציה ויתרו על נשקיהם וחזרו אל בתיהם, בתנאי שלא ימרדו נגד ארצות הברית. ב-26 באפריל, נכנעה עוד יחידת צבא בפני שרמן באותם תנאים. ב-26 במאי, גם צבאו המערבי של אדמונד קירבי סמית' נכנע ומלחמת האזרחים נגמרה, כשהאיחוד ניצח.
הירצחו של לינקולן.
ב-14 באפריל, חמישה ימים לאחר ניצחונו של גרנט, נכח בפגישת קבינט בוושינגטון. לינקולן הזמין אותו ואת אשתו אל תיאטרון פורד, אולם הם סירבו כיוון שהיו צריכים לנסוע לפילדלפיה. לינקולן נורה בידי ג'ון וילקס בות' ומת למחרת בבוקר. רבים, כולל גרנט עצמו, חשבו שגם הוא היה מטרה להתנקשות. גרנט חזר לוושינגטון ונכח בלווייתו של לינקולן ב-19 באפריל, כשהוא בוכה בפומבי. גרנט טען שלינקולן היה האדם הגדול ביותר שהכיר. בנוסף, אמר לג'וליה שחשש מעלייתו של אנדרו ג'ונסון ומגישתו כלפי הדרום והשיקום.
הגנרל המפקד.
תחילת השיקום.
לאחר המלחמה, נשאר גרנט מפקד הצבא, והיה אחראי לאכיפת השיקום במדינות הקונפדרציה לשעבר, ועל המלחמה מול האינדיאנים במערב. הוא קנה בית בג'ורג'טאון לאחר מכן.
בנובמבר 1865, ביקש הנשיא אנדרו ג'ונסון מגרנט חוות דעת על הדרום. גרנט המליץ על המשך קיומה של הלשכה לעבדים משוחררים, שאליה התנגד ג'ונסון, אולם ייעץ לשחרר את החיילים השחורים לעבודות חקלאות. הוא לא האמין שהדרום היה מוכן לשלטון עצמי, ושיש להגן על תושבי הדרום בעזרת הממשל הפדרלי. הוא הזהיר מפני מתן השפעה לשחורים וללבנים העניים, והעדיף לתת את השליטה ל"חכמים מהדרום" (לבנים בעלי רכוש). לכן הסכים עם החנינות שג'ונסון העניק למנהיגים דרומיים מבוססים שחזרו לאחר מכן לעמדות הכוח. הוא טען שהקונגרס צריך לאפשר לנציגים הדרומיים לחזור אליו. ב-25 ביולי 1866, מינה אותו הקונגרס של ארצות הברית לדרגה שנוצרה זה עתה: גנרל 4 כוכבים.
עימותים עם ג'ונסון.
ג'ונסון ניסה לשקם את מדינות הדרום באופן מתון, ורצה שהמדינות הפורשות יחזרו מיד לאיחוד ללא הבטחה למתן זכויות אזרח לשחורים. הקונגרס, שנשלט בידי הרפובליקנים הרדיקלים, התנגד לכך וסירב לקבל חברי קונגרס מהקונפדרציה. הם העבירו חוקים למרות הוטו שג'ונסון הטיל עליהם" חידוש לשכת העבדים המשוחררים וחוק זכויות האזרח. ג'ונסון ניסה לעזור למועמדיו במהלך הבחירות לקונגרס בעזרת סבב נאומים ברחבי המדינה. הוא לקח איתו את גרנט, שנחשב אז לאדם האהוד ביותר במדינה, וגרנט הסכים מתוך נאמנות. במהלך מסעם ברחבי המדינה, התחיל גרנט להתנגד לג'ונסון, וסבר שפגע במאמצי השיקום. בנוסף היה סבור שנאומיו של ג'ונסון היו בושה. בפומבי הוא ניסה להישאר נאמן לג'ונסון וגם לרפובליקנים. הוא חשש ממרד דרומי ושלח את הנשק הדרומי אל הצפון.
העימותים בין המתונים והרדיקלים המשיכו לאחר הבחירות. בניגוד לחזונו של ג'ונסון לפיוס מהיר, העביר הקונגרס חוקי שיקום שחילקו את הדרום לחמישה מחוזות צבאיים כדי להגן על זכויות העבדים המשוחררים. המושלים הצבאיים הנהיגו את המדינות. גרנט נאלץ לבחור במושל צבאי לכל מחוז, והעדיף את גישת הקונגרס לשיקום, שלדעתו תמנע חיכוכים בדרום. ג'ונסון זעם על כך וניסה לפטר גנרלים שלא היו נאמנים למדיניות שלו. גרנט נכנס לעימותים עם ג'ונסון. צבאו הגן על זכויות של יותר מ-1,500 שחורים שנבחרו למשרות ציבוריות. הקונגרס, בתמיכת גרנט, ביטל את הוטו של ג'ונסון על חוק לשכת העבדים המשוחררים, והעביר חוקי אזרח שחורים שהגנו על השחורים. ב-19 ביולי 1867, הסמיך הקונגרס את גרנט לאכוף את השיקום בדרום.
הדחת ג'ונסון.
ג'ונסון רצה לפטר את מזכיר המלחמה שלו, סטנטון, שתמך ברדיקלים בקונגרס. הוא ביקש שגרנט יתמנה לתפקיד כדי לנטרל את יריבו הפוליטי. גרנט התנגד לכך, כיוון שהחוק דרש אישור מהסנאט לפני פיטורין בקבינט. ג'ונסון טען שהחוק לא תקף לגבי אישים שאותם מינה הנשיא הקודם, ובמהלך הפגרה של הסנאט, ב-12 באוגוסט 1867, מינה את גרנט למזכיר המלחמה הזמני. גרנט הסכים לקחת את המינוי באופן זמני, וסטנטון פינה את משרדו עד לכינוס הסנאט.
הסנאט סירב לפטר את סטנטון, וג'ונסון ביקש מגרנט לא לוותר על התפקיד. גרנט טען שהנשיא מפר את החוק והחזיר לסטנטון את תפקידו ב-14 בינואר 1868. ג'ונסון האשים את גרנט בהפרת הבטחתו להישאר כמזכיר המלחמה, מעשה שגרנט הכחיש מכל וכל, למרות עדויות חברי הקבינט. גרנט כתב מכתב זועם לג'ונסון, והשניים הפכו ליריבים. הרדיקלים התחילו לתמוך בגרנט בעקבות עימותיו עם ג'ונסון. הוא תמך בניסיון ההדחה של הנשיא, אולם לא לקח בו חלק פעיל. ג'ונסון בקושי שרד את ניסיון ההדחה, ואף מנהיג רפובליקני אחר לא הצליח להשיג מכך רווח פוליטי.
בחירות 1868.
כשעוד היה הגנרל המפקד, נכנס גרנט למירוץ הרפובליקני של 1868 בתמיכת הרדיקלים לאחר העימות מול ג'ונסון. הרפובליקנים בחרו בגרנט כמועמד הרפובליקני לנשיאות בוועידה הרפובליקנית בשיקגו ב-20 במאי 1868, ללא כל יריב ממשי. המצע הרפובליקני תמך בזכויות הצבעה לשחורים בדרום כחלק מהענקת אזרחות מלאה לעבדים לשעבר. הוא הסכים לתת למדינות הצפון להחליט בעצמן האם להעניק זכויות הצבעה לשחורים. בנוסף התנגד לשימוש בכסף מנייר לתשלום חובות מדינה, עודד הגירה, תמך בזכויות מלאות לאזרחים מהגרים, ותמך בשיקום הרדיקלי במקום במדיניות המתונה של הנשיא ג'ונסון.
את מכתב קבלת המועמדות שלו חתם גרנט בשורה "הבה ונכונן שלום בינינו", שהייתה לסיסמת הבחירות שלו. הסיסמה קסמה לרבים מהאמריקנים באותה התקופה: סיום לעימות האלים והמעייף. המילים רמזו לפיוס בין הצפון והדרום, אולם הזהירו שאלימות תהיה בלתי נסבלת.
בתור סגנו, בחרו הצירים בסקיילר קולפקס.
במהלך מסע הבחירות, פקודת גירוש היהודים הפכה לנושא חשוב. גרנט הודיע שאין לו שום דעה קדומה כנגד כל גזע או דת, ושישפוט כל אדם לפי אישיותו.
יהודים רבים נטשו אמנם את המפלגה הרפובליקנית, אולם אחרים הקימו "מועדון עברי למען גרנט" (Hebrew Grant Club) ומספר נכבדים יהודים פרסמו הצהרות תמיכה בו.
גרנט היה נשיא ידידותי מאוד ליהודים ומינה אותם לתפקידים ממשלתיים בכירים.
את אדוארד ס. סולומון מינה למושל טריטוריית וושינגטון ולג'וזף זליגמן הציע לשמש שר האוצר.
הוא היה הנשיא הראשון שגינה את האלימות כנגד היהודים באירופה, והיה הראשון שהכניס את נושא זכויות האדם אל מדיניות החוץ האמריקנית.
כשפרצו פוגרומים ברומניה ב-1870, מינה יהודי לקונסול בבוקרשט, כדי להפעיל לחץ על ממשלת רומניה להפסיק את ההתקפות על היהודים.
גרנט היה מעורב בעניינו של אדגרדו מורטארה, ילד יהודי שנחטף על ידי רשויות האפיפיור באיטליה במטרה לגדלו כקתולי, וכתב לאפיפיור פיוס התשיעי בבקשה לשחררו, בקשה שזכתה להתעלמות מצד האפיפיור האנטישמי. כנהוג באותה התקופה, לא לקח גרנט חלק פעיל במסע הבחירות אלא היה בביתו (שניתן לו בידי תושבי העיר כהוקרת תודה על שירותו במלחמה). הרפובליקנים שניהלו את משא הבחירות התמקדו בהמשך השיקום ובתשלום חובות לציבור.
היו שני נושאים חשובים בבחירות: הראשון היה המשך השיקום בדרום. הדמוקרטים תמכו במתן זכויות לחיילי הקונפדרציה לשעבר, ואילו הרפובליקנים הציעו את התיקון ה-15 לחוקת ארצות הברית, שירשה לשחורים להצביע. הנושא האחר היה תשלום איגרות חוב מתקופת המלחמה בכסף מזהב או בכסף מנייר. הדמוקרטים רצו לשלם על האגרות במאה מיליון דולרים מנייר, ואת השאר בזהב, כדי לגרום לאינפלציה. הרפובליקנים תמכו בתשלום בזהב בלבד, עמדה שקסמה לבנקאים ולמשקיעים.