ב־26 במאי 1948 אשרה הממשלה הזמנית את "פקודת צבא הגנה לישראל" וכעבור חמישה ימים פרסם בן־גוריון (כשר הביטחון) "פקודת יום להקמת צבא הגנה לישראל". הרמטכ"ל יעקב דורי היה חולה בתקופה זו ובן־גוריון התערב בעניינים רבים בצבא, קטנים כגדולים. הוא סירב לדרישת מפ"ם לייפות את כוחו של ישראל גלילי לתת הוראות לצבא. במהלך המלחמה, החליט כי יש לבצע ארגון מחדש במבנה הצבא ולחלק את הקרבות לשלוש "חזיתות".
ב־20 ביוני 1948 הגיעה ה"אלטלנה" – ספינת הנשק של האצ"ל, לכפר ויתקין. בדיון בממשלה באותו ערב, אמר בן־גוריון כי "לא יהיו שתי מדינות ולא יהיו שני צבאות", וכי על מנחם בגין "להפסיק את פעולותיו הבדלניות. אם הוא לא ייכנע – נפתח באש". בתום הדיון החליטה הממשלה לייפות את כוחו של שר הביטחון (בן־גוריון) "לפעול בעניין בהתאם לחוקי הארץ". ב־21 ביוני דיווח ישראל גלילי לבן־גוריון על סירובו של בגין להישמע לאולטימטום. בן־גוריון כתב לו בתשובה כי "יש להשתמש בכוח בלי היסוסים". בבוקר 22 ביוני הורה לידין: "עליך לעשות כל הצעדים: ריכוז צבא, כוח אש (תותחים, מכונות־יריה)... למען הבא האניה לידי כניעה בלי תנאי. כל הכוחות האלה יופעלו אם תינתן הוראה מאת הממשלה". בישיבה מיוחדת של הממשלה, אמר: "זהו ניסיון לרצוח את המדינה". בשעה 16:00 הורה לידין להפגיז את האניה בחוף תל אביב. בישיבה של מועצת העם שנתכנסה למחרת, השיב למבקריו ואמר, בין היתר: "מבורך הוא התותח שהפציץ את האניה הזאת!".
ב־27 ביוני השביע בן־גוריון אמונים למדינת ישראל את המפקדים הבכירים הראשונים של צה"ל. כאשר הודיע לקציני המטכ"ל על החלטתו למנות לחלק מראשי האגפים את יוצאי הצבא הבריטי, במקום אנשי פלמ"ח וחברי מפ"ם, הוגשו לו ב־1 ביולי ארבעה מכתבי התפטרות (מאת ידין, גלילי, סגן הרמטכ"ל צבי איילון ואליהו כהן), אותם הגדיר כ"מרידה פוליטית". בעקבות זאת, הקימה הממשלה ועדת בדיקה של חמישה שרים, שדו"ח המסקנות שלה צמצם את סמכויותיו של שר הביטחון והקים מחדש את תפקיד הרמ"א, בשם "המנהל הכללי לענייני הצבא". בתגובה לדו"ח, הגיש בן־גוריון לוועדה מכתב התפטרות. ב־7 ביולי החליטה הממשלה לגנוז את מסקנות הוועדה לטובת שובו של בן־גוריון, שקיבל עתה יד חופשית לנהל את ענייני הביטחון. הוא שימש כמצביא העליון וניהל את מלחמת העצמאות עד סופה.
לאחר רצח המתווך פולקה ברנדוט ב־17 בספטמבר 1948, הורה בן־גוריון לאיסר הראל ולראש המשטרה הצבאית לאסור את כל אנשי לח"י בשטח מדינת ישראל. בן־גוריון הטיל על היועץ המשפטי לממשלה להכין הצעת חוק נגד טרור ונגד קיום ארגונים טרוריסטיים. אולם בניגוד לדעת היועץ, העדיף בן־גוריון שלא להעמיד לדין את מרבית חברי אצ"ל ולח"י שנעצרו ומרביתם שוחררו.
עוד ביוני 1948 האשים בן־גוריון את מפלגת מפ"ם בניסיון "להקים כוח פרטי, סיעתי... מין חטיבה צבאית של המפלגה" וטען כי הדבר מהווה "פגיעה קשה במאמץ המלחמה". בן־גוריון נמנע במשך זמן רב מעימות עם הפלמ"ח, אולם לאחר חיסול "הפורשים", התעצמות הצבא הסדיר ככוח בלתי תלוי בפלמ"ח ופרישתו הסופית של ישראל גלילי, מולאו התנאים לפעולה נגד קיומו הנפרד של מטה הפלמ"ח. באוגוסט 1948 הורה בן־גוריון על הקמת הנח"ל – מהלך שמטרתו הייתה להעביר את נושא ההתיישבות מהפלמ"ח למסגרת ממלכתית. ב־14 בספטמבר אמר בפגישה עם 64 מפקדי פלמ"ח (שישים מהם חברי מפ"ם): "אוי ואבוי לנו אם צבאנו, או חלק מצבאנו, לא יהיה כפוף לפקודת מוסדות מוסמכים... צבאנו כפוף לממשלה". ב־29 בספטמבר מסר למטה הכללי על החלטתו לפרק את מטה הפלמ"ח וב־7 באוקטובר מסר הרמטכ"ל יעקב דורי למטה הפלמ"ח איגרת בנושא שנוסחה על פי הוראות בן־גוריון. ראשי מפ"ם ערערו על ההחלטה לפני הוועד הפועל של ההסתדרות, ובדיון שנערך בהסתדרות ב־14 באוקטובר הגדיר בן־גוריון את המעשה של מפ"ם: "הסכנה הכי גדולה שהתעוררה מאז הוקמה המדינה". הערעור של מפ"ם נדחה בהצבעה וב־28 באוקטובר הורה בן־גוריון ליעקב דורי להוציא לפועל את הוראתו לגבי מטה הפלמ"ח.
במהלך מלחמת השחרור התרחשה בריחה המונית של ערבים מהשטחים שכבש צה"ל, ובן־גוריון יישם מדיניות של הריסת הכפרים שננטשו, כדי שתושביהם לא יחזרו אליהם. ליוסף ויץ הציע ליישב אותם מיד ביהודים. בישיבות הממשלה ביוני 1948 כבר קבע בגלוי כי יש למנוע החזרת פליטים ערבים, מאחר שהבין כי ניתן יהיה לקיים מדינה יהודית רק אם יישאר בתחומה מספר קטן ככל האפשר של ערבים. זמן קצר לאחר הקמת המדינה, הקים "ועדת טרנספר", שטיפלה בנושאים הקשורים בבעיית הפליטים הפלסטינים והקרקעות הערביות שנתפנו. עוד בעיצומם של הקרבות, דחף להקמת גרעיני התיישבות חדשים בגליל, בנגב ובפרוזדור ירושלים, כדי למלא את השטחים הנרחבים שנתרוקנו בגושי התיישבות יהודית. מאוחר יותר הורה להדפיס ולהפיץ בצה"ל את שירו של נתן אלתרמן, "על זאת", בו התקומם המשורר נגד מעשי הרג באזרחים ערבים על ידי חיילים ישראלים באזורים הכבושים.
ב־26 בספטמבר 1948 הציע לכבוש את הר חברון ואת מרחב ירושלים–רמאללה, עד הירדן וים המלח, מתוך הנחה שרוב ערביי ירושלים, בית לחם וחברון יברחו כפי שעשו בערים אחרות. אולם הצעתו נדחתה על ידי הכרעת הרוב בממשלה. ב־22 באוקטובר, לעומת זאת, סירב לדרישת הפיקוד הבכיר של חזית הדרום וחזית ירושלים לכבוש את הר חברון. ב־4 באפריל 1949 הסביר זאת בכנסת: "נניח כרגע שהיינו יכולים לכבוש את כל [הר] חברון ... ואז מה יהיה? נעשה מדינה אחת, אלא שהמדינה הזאת תרצה להיות דמוקרטית. יהיו בחירות ואנו נהיה במיעוט. ובכן, כשעמדה שאלת שלמות הארץ בלי מדינה יהודית, או מדינה יהודית בלי שלמות הארץ, בחרנו במדינה יהודית בלי שלמות הארץ". אף על פי כן ב־1962 כינה בכנסת את אי־כיבוש חבלי הארץ הללו "בכייה לדורות".
לאחר שהכשילה הממשלה את תוכניתו לתקיפה בחזית המזרחית, פנה בן־גוריון לתכנון התקפה בחזית הדרומית. הנגב היה נצור ובן־גוריון רצה לשחרר אותו מידי המצרים לפני שתחליט העצרת הכללית של האו"ם לנתקו משטח המדינה היהודית (לפי תוכנית ברנדוט). הייתה זו תקופת ההפוגה השנייה ומצרים הפרה את ההסכם בכך שמנעה את מעברן של שיירות אספקה לנגב. תוכניתו של בן־גוריון הייתה להוציא שיירה כזו, כדי שעצירתה על ידי המצרים תספק תואנה למתקפה ישראלית. ב־15 באוקטובר החל "מבצע עשר המכות" וצה"ל כבש את אזור השפלה הדרומית. ב־19 באוקטובר תבעה מועצת הביטחון של האו"ם הפסקת אש וראלף באנץ' דרש מישראל ליישם זאת מיד. בן־גוריון נקט בטקטיקת השהיית התשובות, במטרה להרוויח זמן להשלמת המשימות הצבאיות, ובשני הלילות העוקבים הספיק צה"ל לשחרר את הדרך הראשית לנגב ולכבוש את באר שבע. שיטת ההשהיה נעשתה למרכיב מובנה במלחמותיה הבאות של מדינת ישראל. לאחר כיבוש הגליל המרכזי עד לנהר הליטני, נתחזקה בבן־גוריון השאיפה לכבוש את הארץ כולה, עם זאת, נתחזקו בו החששות מפני אובדן ההישגים שכבר הושגו. על ישראל הופעלו לחצים לסגת מהשטחים שכבשה, אך בן־גוריון סירב לסגת משטחי הנגב שנכבשו ובסוף דצמבר הורה על מבצע חורב לסילוק המצרים מהנגב הישראלי. במהלך המבצע, חצו כוחות צה"ל את הגבול וחדרו לסיני, אולם לאחר שנתקבלה ידיעה על התערבות בריטית, החליט בן־גוריון להסיג את הכוחות אל הגבול הבינלאומי. לקראת השיחות עם מצרים על שביתת נשק בינואר 1949, הסכים להסיר את החסימה מכביש רפיח ולהחזיר את צה"ל אל גבול ישראל. לאחר שנחתם ההסכם עם מצרים בפברואר 1949, הורה בן־גוריון על מבצע עובדה לכיבוש אילת.
כראש הממשלה ושר הביטחון, היה בן־גוריון המצביא העליון של מדינת ישראל במלחמת העצמאות. בשל מצבו הבריאותי של הרמטכ"ל יעקב דורי, פוצל התפקיד למעשה בין בן־גוריון וראש אג"ם יגאל ידין. בן־גוריון שימש מעין רמטכ"ל־על וניהל אישית את המלחמה. רוב הכרעותיו האסטרטגיות נתקבלו על דעת מפקדי הצבא, למעט שאלת העדפת ירושלים או הנגב ושאלת ההתקפות על לטרון. במהלך המלחמה נקט בן־גוריון צעדים מוגבלים שהיו למעשה בסיס לסיפוח ירושלים העברית למדינת ישראל. באוגוסט 1948 מינה את דב יוסף למושל העיר ובסוף אותה שנה הועברו אליה מספר מוסדות ממשלה. מלחמת העצמאות הסתימה בניצחון ובשנת 1949 נחתמו הסכמי שביתת הנשק.
לאחר מלחמת העצמאות 1949–1952.
לאחר הבחירות לכנסת הראשונה ב־25 בינואר 1949, המשיך בן־גוריון לכהן בתפקיד ראש הממשלה ושר הביטחון. הוא רצה לחדש את הקואליציה הרחבה שהנהיגה את המדינה בזמן המלחמה, אולם מפ"ם (שתמכה אותה עת ללא סייג בברית המועצות ובמשטרהּ הסטליניסטי) והציונים הכלליים (שחלקו על תפיסותיו הסוציאליסטיות של בן־גוריון) סירבו להיכנס לממשלה, והוא נאלץ להסתפק בקואליציה צרה ורופפת עם החזית הדתית והמפלגה הפרוגרסיבית. הקואליציה שהרכיב החזיקה מעמד שנתיים בלבד וב־1951 נערכו בחירות חדשות.
בכל תקופת כהונתו הראשונה, עד 1953, ניסה למשוך את מפ"ם אל הממשלה, אולם זו סירבה. במהלך תקופה זו פרסם בן־גוריון סדרת מאמרים בעיתון דבר, בהם התפלמס עם מפ"ם תחת שם העט "ס' ש' יריב" (ראשי תיבות של "סבא של יריב"). הוא עשה שימוש בשם בדוי כדי שלא יואשם בהסתה נגד ברית המועצות.
בהקמת ממשלותיו שמר בן־גוריון על העיקרון "בלי חרות ומק"י".
למנחם בגין הקפיד שלא לקרוא בשמו, אלא כינה אותו: "חבר הכנסת היושב לימינו של חבר הכנסת בדר".