בשנת 1881 החלה לחקור את מקורותיה של משפחתה ונחשפה לקהילות יהודיות רבות באירופה ולקשייהם במהלך מסע של אביה בעיר הולדתו מסע שעבר דרך מרכז אירופה אליו התלוותה. "הסופות בנגב" היה הכינוי בעיתונות העברית ברוסיה, לפוגרומים שנערכו החל מחודש אפריל 1881 ועד מאי 1882 ביהודי דרום מערב האימפריה הרוסית (בעיקר בחבלי הארץ של אוקראינה של ימינו).
פליטי הפוגרומים הגיעו בהמוניהם אל חופי אמריקה והביאו עימם את סיפורי הרדיפה בעם היהודי ואת התחושות שיש למצוא פתרון בנושא זה. היא, אשר הייתה כבר בת 20, ואביה, נהגו ללכת לנמל כדי לקבל את פני הבאים. הרב בנימין סאלד, היה מדובב את המהגרים החדשים ואף הזמינם לביתו. שם שמעה לראשונה, על חוברת שכתב יהודה לייב פינסקר "אוטואמנציפציה" ועל תהיות באשר לגורל היהודי שהיו עולות בשיחות אל תוך הלילה עם המהגרים בביתם.
"נעשיתי לציונית מרגע שחשתי כי הציונות מספקת לעמי הפצוע, קרוע וזב דם, זה עמי השנוא על הכל, אידיאל שבכחו לחבוק את הכל, בלי שים לב לגישות השונות והמפולגות לגבי שאלות יהודיות אחרות" (הכוונה לדת, רפורמה, סוציאליזם וכדומה).
לאחר שעות העבודה שלה כמורה בבית ספר, ייסדה הנרייטה בעליית הגג של ביתם, בית ספר למהגרים שנקרא "אגודת משכילים יהודיים" בו היא לימדה אותם אנגלית ועזרה להם להתערות בחברה האמריקאית והיהודית באותה התקופה ולהכיר את החיים ביבשת החדשה תוך תחושת גאווה שלה במדינתה אשר מאפשרת לקלוט כל אחד הבא אל חופיה ולקבל את הזדמנות לפתוח בחיים חדשים. במכתב אותו כתבה באותה התקופה לאחותה תיארה: "בסעודתי כבשנתי אני נתונה כולי למהגרים. 'העניין הרוסי' בולע את מחשבותיי".
סאלד נהגה לכתוב באופן קבוע לעיתון "Jewish Messenger" (השליח היהודי) תחת שם העט שולמית. במכתביה לעיתון שנקראו "איגרת מבולטימור", היא כתבה על בעיות היהודים באמריקה כפי שלמדה מהחיים בקהילתה ומהמהגרים אשר פגשה. היא תיארה את קשיי הפרנסה, את הוויתור על שמירת השבת ומצוות אחרות כדי להתקיים ואת ניצני ההתבוללות. היא קראה ליהודי אמריקה הוותיקים למצוא פתרון להתבוללות, להחיות את השפה העברית והטיפה לכך שהיהודים יאחזו בקרקע משלהם.
ראשית פעילותה הציונית.
סאלד התנדבה באגודה היהודית להוצאה לאור ובשנת 1893, בגיל 33, נתמנתה למזכירת המערכת בשכר קבוע, שלא תאם כלל את תרומותיה הרבות להוצאה, כי התפקיד שמלאה בפועל היה העורכת הראשית של ההוצאה. תחילה עבדה במקום ההוצאה בפילדלפיה, אך לאחר שאביה חלה, היא חזרה בשנת 1895 לסעוד אותו בבלטימור ועבדה בהוצאה מבית הוריה. היא עברה ללמד בערבים ב"סמינר היהודי" תלמוד ועברית ובבקרים עבדה באגודה להוצאה לאור. בעבודתה עסקה לא רק בענייני מנהלה אלא תרגמה בעצמה וערכה ספרים וקבצים שונים, ביניהם "ספר השנה ליהודי אמריקה". היא השקיעה רבות בהוצאת ספרי השנה, הן בעריכה והן בכתיבה, אך בכרך הראשון לא זכתה אפילו לאזכור שמה בשער הספר. רק בכרך השני הודה העורך להנרייטה סאלד. שרה הלוי כותבת בביוגרפיה שלה של סאלד, שהיה מרחק רב בין כישרונותיה של סאלד, השכלתה והישגיה המקצועיים לבין מעמדה בעולם החברתי והמקצועי, שנשלט בעיקר על ידי גברים.
בשנה זו הצטרפה לאגודה הציונית המאורגנת באמריקה – "חברת ציון" שהוקמה על ידי המהגרים.
לאחר נישואי אחיותיה של הנרייטה, עזבה גם היא את בית הוריה, והתמסרה כולה לעבודה ב"חברת ציון", שם עבדה במשך 25 שנה. לאחר 7 שנים של מחלה קשה, במהלכה נסעה הנרייטה פעמים רבות לבית הוריה, כדי לעזור ולסעוד אותו בחוליו, נפטר אביה, הרב בנימין סאלד בשנת 1902.
אמה, סופיה, עזבה את בולטימור ועברה לגור שוב במשותף עם בתה בניו יורק - קרוב למקום עבודתה של הנרייטה בתה. ביתן החדש הפך למרכז לנשים יהודיות משכילות אשר עסקו בדרכים שונות בקידום הציונות וענייני ארץ-ישראל. קבוצה זו נקראה "בנות ציון".
בשנת 1904 החלה הנרייטה סאלד ללמוד בסמינר התאולוגי היהודי (JTS), שהיה בית המדרש הקונסרבטיבי לרבנים. בהשפעתו של נשיא הסמינר, שניאור זלמן שכטר, נאותו לקבלה, בתנאי שתצהיר שאין בכוונתה לבקש תואר רבני בגמר הלימודים. היא הייתה לאישה הראשונה שלמדה במוסד זה.
בבית המדרש לרבנים הכירה הנרייטה את פרופ' לוי גינצבורג, אשר היה צעיר ממנה ב-13 שנה. הם עבדו רבות יחד על מחקרו "אגדות היהודים" ונהגו לשוחח רבות תוך כדי טיול בשבילי בית המדרש לרבנים באמריקה. למרות תחושותיה של הנרייטה שזוגיות זו תוביל לחתונה, חוותה מפח נפש ושברון לב כאשר, לאחר שחזר גינצברג מביקור באירופה, הוא בישר לה כי הוא עומד להתחתן עם בחירת ליבו אותה הכיר במהלך המסע.
ביומנה כתבה:
ביקור בארץ ישראל.
אמה שכנעה אותה לצאת לחופשה באירופה לביקור קרוביה על מנת להקל על כאבה ובטרם נסעו, בשנת 1909, קיבלה פרס כספי גדול מהאגודה היהודית להוצאה לאור, על עבודתה המסורה. סאלד החליטה לנצל את הכסף הנוסף לביקור בארץ ישראל.
לאחר טיול ארוך באירופה, הגיעה עם אמה לארץ ישראל. אלה היו ימי העלייה השנייה. הן התרשמו רבות מהמושבות החדשות, מהחלוצים ומנופי התנ"ך והיישוב הישן. הן גם נחשפו לעוני, לדלות ולחולי הרב ששרר באותה התקופה בארץ ישראל ובעיקר למחלת הגרענת אשר הייתה נפוצה בשל תנאי ההיגיינה הירודים.
בבית הספר לבנות של "חובבי ציון" ביפו, פגשו להפתעתן הנרייטה ואמה תלמידות בריאות לחלוטין. מנהל בית הספר תיאר ופירט בפניהן את חשיבות נושא הבריאות בבית הספר ואת הפעולות שהוא נוקט כגון חינוך להיגיינה והעסקת אחות ורופא אשר מקפידים על ביקור שבועי בבית הספר ועל שמירה קפדנית של כללי ההיגיינה במוסד. ביציאתן משם רמזה סופיה לבתה שזהו התחום החשוב שעליה להתמקד בו כעת במפגשיה עם חברותיה ל"בנות ציון", כלומר - בציונות מעשית בארץ ישראל.
אולי דבריה אלה הם שהובילו לאחר מכן להקמת ארגון "הדסה". בחזרתן קיבלו את פניהן משפחתן, נשים מבית המדרש וידידי המשפחה. בנאומה אליהם קראה:
בשנת 1910, לאחר שארגון ציוני אמריקה סבל ממשבר בשל חובות כספיים שנוצרו בגלל ליקויים ארגוניים פנימיים, מונתה למזכירה הראשית של הארגון.
מצוקה נפשית ופיזית.
הדיכאון שנגרם לה בעקבות אכזבתה האישית מחיי זוגיות ומשפחה, לא עבר ללא עקבות. לאחר שחשה במועקה, מיחושים ולאות בכל אבריה, אושפזה סאלד בשנת 1911 בבית החולים משום שהחלה לאבד את ראייתה. גם ניתוח באחת מעיניה לא הביא לשיפור במצבה. במשך חודשים הייתה מאושפזת בבית חולים ללא אפשרות לקרוא ולכתוב, מה שהעצים את דיכאונה. אזור הקיט והאגמים, בו הייתה מאושפזת במדינת מיין, היה מרוחק מניו יורק, ועל כן לא הרבו לבקר אותה, ואילו את המכתבים הרבים שקיבלה לא הייתה מסוגלת לקרוא.
הזמן הרב בו שרתה באפילה, כנראה איפשר לה לעבד את הטראומה שחוותה עם לוי גינצבורג, גורסת שרה הלוי. היא הבינה שהאיש, איתו קיוותה להינשא ולהקים משפחה, לא היה מיועד לה מלכתחילה, ועדיף לה להישאר בבדידותה. מיד לאחר מכן החלה ראייתה להשתפר בהדרגה, והיא חזרה לכתוב.
סאלד חזרה במרץ מחודש לפעילותה ומאותו היום לא חזרה להזכיר את הטראומה האישית והפיזית שחוותה, אך הנחילה לעולם את אמרתה: "כל סיום הוא גם התחלה חדשה", החרותה עד היום באותיות גדולות על הקיר בכניסה לבית החולים הדסה הר הצופים.
הקמת "ארגון הדסה".
בשנת 1912 בתקופת פורים, יזמה כנס, אליו הגיעו 38 נשים ציוניות, בבית הכנסת הרפורמי "טמפל עמנואל". סאלד קראה לנשים לפעול למען הבריאות של הציבור היהודי בארץ ישראל, דבר שיתרום לטענתה, מלבד הסיוע לתושבי ארץ ישראל, גם להזדהות הציונית של יהודי ארצות הברית. בעקבות הכנס קמה ההסתדרות הציונית הדסה.
בסיועם הכלכלי של הנדבנים לינה ונתן שטראוס, נשלחו לארץ ישראל בשנת 1913 שתי אחיות רחמניות, רחל לנדי ורוז קפלן, אשר הקימו את תחנת הבריאות הראשונה הציבורית בירושלים מול בתי אונגרין בירושלים. כשפרצה מלחמת העולם הראשונה נקטעה הפעילות הרפואית של הדסה בארץ ישראל. סאלד לא הפסיקה מפעילותה ולא ויתרה על עבודתה כמזכירת הוצאת הספרים היהודית. ארגון "הדסה" בראשותה, ארגן את "היחידה הרפואית הציונית האמריקאית של ציוני אמריקה" שהגיעה לארץ ישראל עם ציוד בשווי 250,000$, שכלל שני אמבולנסים, ציוד רפואי ומכשור מתקדם, תרופות ושתי משאיות. המשלחת נתקלה בקשיים רבים בהתנהלות בארץ ישראל בעיקר בשל המנטליות השונה וקשיי השפה ולכן נתבקשה סאלד להגיע ולנהל את העניינים מקרוב בארץ ישראל.
השופט ג'וליאן מאק קבע לה קצבה שנתית לכל ימי חייה כדי שתוכל להקדיש את כל זמנה לעבודה הציונית. סאלד כתבה על כך לידידה סיירוס אדלר:
עלייה לארץ ישראל.
בשנת 1920, והיא בת 60, החליט הקונגרס הציוני, בעקבות הצלחת המשלחת בהובלתה בארץ, להפוך את היחידה הרפואית לגוף עצמאי הכפוף ישירות ל"הדסה" ומעתה היא נקראה "ההסתדרות המדיצינית הדסה". "ועד הצירים הציוני" (ההנהלה הציונית באותה התקופה) שלח אותה כנציגת הציונים האמריקאים והיא הגיעה לארץ ישראל לתקופה המשמעותית ביותר שלה בפעילותה הציונית בארץ.
היא רתמה את השכלתה, ניסיונה ויכולותיה והביאה את פעילות הארגון, מארגון חירום אל ארגון אשר פועל לבסס מערכת בריאות קבועה ומסודרת בארץ. הארגון בראשותה הקים בתי חולים, ייסד תוכניות לחלוקת מזון, הקים את המכון לפיסטור חלב ואת תחנות הטיפול באם ובילד - טיפת חלב בהנהגתה של ברטה לנדסמן. הוקם גם בית ספר לאחיות אשר לימד את מקצועות הסיעוד כמקצוע בפני עצמו על פי הגישה האמריקאית ולא רק בעזרה לרופא כפי שנהוג בתפקיד זה בגישה האירופאית.