בט"ו בשבט ה'תרנ"א (1891) עלו התושבים לקרקע, היו אלה עולים מהערים ריגה, וילנה וקובנה. המתיישבים גרו תחילה בחאן שהיה בשטח היישוב וקיים עד היום בשטח העיר כאתר מורשת היסטורית של ההתיישבות במקום. המתיישבים סבלו תחילה מתנאים קשים של ביצות וקדחת (כאמור לעיל, הביצות לא יובשו למרות התחייבות חנקין). בשנת 1891 מפרסם עיתון "האור" (מאוחר יותר שמו שונה להצבי) ידיעה תחת הכותרת "אין עתיד לחדרה", ומסביר; "רוב האנשים אשר התיישבו שם נחלו בקדחת רעה, ולב בעלי האחוזה מר מאד ומבקשים למכור את אחוזתם ואין קונה". בשנת 1896 מפרסם עיתון הצבי ידיעה בשם "מייבשים הביצות בחדרה - העבודה במושבה ליבש הבצות, אשר לקח עליו הנדיב הולכת בזריזות: מאתים אלף אילני אקליפטוס יטעו שמה במרחק חמישה עשר מטר בין אילן לאילן, למען יוכלו לזרוע בין האילנות". בעקבות זאת עזבו רוב התושבים את המושבה וצ'רקסים מהסביבה השתלטו על האדמות. עם חזרת היהודים סירבו הצ'רקסים להשיב את האדמות לאיכרי חדרה ומריבות פרצו באופן תדיר בין איכרי חדרה והצ'רקסים סביב סכסוך האדמות. בשנת 1910 התנהלה בוררות בין הצ'רקסים ואיכרי המושבה ונקבע שהאדמות יוחזרו למעט חלק קטן מהן, עליהן כבר בנו הצ'רקסים בתים. בכך לא תמו ההתנגשויות וקרב נוסף סביב חלקה של 20 דונם פרץ בתחילת שנת 1914.
בעזרת כספי הברון רוטשילד נטעו במערב המושבה עצי אקליפטוס במחשבה שאלה ייבשו את הביצות בזכות צריכת המים הגבוהה שלהם. מאוחר יותר גילו שהאקליפטוסים שולחים את שורשיהם אל עומק האדמה ולכן לא עזרו בייבוש הביצות. אקליפטוסים אלה מהווים כיום את אחד מיערות האקליפטוסים הגדולים בארץ ישראל, יער חדרה. הפתרון שנמצא לבעיית הביצות היה חפירת תעלות שניקזו את המים לים. שרידים לביצות חדרה ניתן לראות היום בבריכת עטא בפארק השרון ובשמורת ביצת זיתא במזרח העיר. בשל הקדחת נאלצו המתיישבים לעבור לאזור גבעת אולגה של היום אך חזרו לאחר ייבוש הביצה.
ממלחמת העולם הראשונה ועד ימינו.
בחדרה התגוררו כמה מחברי ניל"י ובהם אבשלום פיינברג, שאנדרטה לזכרו ניצבת בפארק נחל חדרה. בעת מלחמת העולם הראשונה סבלו התושבים מנחת זרועם של הטורקים, אך עם תחילת המנדט הבריטי שפר מצב המושבה והוקמה בה תחנת רכבת בקו תל אביב-חיפה - דבר שתרם לפיתוח העיר. המושבה סבלה מהתקפות של ערבים במאורעות תרפ"א, מאורעות תרפ"ט ומאורעות תרצ"ו-תרצ"ט.
בשנת 1934, הוכרזה חדרה כמועצה מקומית על ידי הנציב העליון הבריטי.
בעקבות פרוץ מלחמת העולם השנייה ב-1939, הקימו הבריטים ארבעה מחנות צבא בעיר ובסביבתה - בחולות שפת הים, באגרובנק, בגן המייסדים וצפונית לכפר ברנדייס. למחנות נסללו כבישי גישה מבטון. מחנות הצבא שימשו מקור כלכלי חשוב למושבה.
עם השנים גדלה המושבה וסופחו אליה היישובים חפציבה, כפר ברנדייס ונווה חיים אשר שכנו סביב המושבה. לאחר קום המדינה נבנו שכונות חדשות כמו בית אליעזר וגבעת אולגה. בשנת 1952 הוכרזה חדרה כעיר במדינת ישראל. לכבוד ההכרזה כעיר נכתב המנון העיר. באותם ימים זכתה לכינוי "בירת השומרון".
בעת העלייה מאתיופיה ומברית המועצות לשעבר בסוף שנות ה-80 ושנות ה-90, הגיעו עולים רבים לחדרה והעיר הגדילה משמעותית את אוכלוסייתה.
בעיר פועל המרכז הרפואי הלל יפה על שם ד"ר הלל יפה, אחד מחלוצי הרפואה בארץ ישראל. בית החולים משמש את חדרה ואת היישובים הסמוכים (פרדס חנה, קיסריה, זכרון יעקב, בקה אל-גרבייה ועוד). כיום יש בחדרה מבני תעשייה רבים (בהם מפעלי נייר חדרה ומפעל הצמיגים "אליאנס") וכן נמצאת בה תחנת הכוח אורות רבין, שהיא תחנת הכוח הגדולה בישראל.
ב-3 במאי 2005 התקיימו בחירות מיוחדות לראשות העיר, שבהן נבחר חיים אביטן (ברוב של 84%) לראש העיר לאחר שראש העיר הקודם, ישראל סדן, התפטר עקב הגשת כתב אישום נגדו ונגד כחמישה חברי מועצת העיר על עבירות שוחד, ונידון לשמונה חודשי מאסר בפועל בכלא. ב-4 באוגוסט 2006, בימי מלחמת לבנון השנייה (בין חזבאללה לישראל), פגעו רקטות בפרברי העיר, לראשונה בתולדות חדרה.
בשנת 2010 פוזרה מועצת העיר, ובמקומה פעלה בעיר ועדה קרואה מטעם משרד הפנים, לצידו של ראש העיר, בשל אי העברת התקציב בזמן הכפוף לחוק. ביוני 2013 פשטו חוקרי משטרה על בניין העירייה וראש העירייה אביטן נעצר לחקירה פלילית בתחום השחיתות, שלבסוף נסגרה ב-2015. בבחירות שנערכו באוקטובר אותה שנה, הובס אביטן על ידי צבי גנדלמן שניצח בסיבוב הראשון ונבחר לכהן כראש העיר.
בשנת 2017 נפתח המלון הראשון בעיר בשכונת גבעת אולגה, במתחם כפר הים על חוף ימה של העיר.
העיר כיום.
חדרה שוכנת לחוף הים התיכון. הרצועה הראשונה שבין חוף הים לכביש החוף נקראת חדרה-מערב ובו שכונות גבעת אולגה, עין הים וקדמת ים. בחלק הצפוני של העיר נמצא אזור התעשייה של חדרה. במערב העיר חדרה נמצאת תחנת הרכבת חדרה מערב אשר שוכנת בקרבת יער חדרה. בסמוך לכביש 2, בצידו המערבי, נמצא פארק נחל חדרה ותחנת הכוח אורות רבין. בצדו המזרחי של הכביש נמצאת שכונת חפציבה ולידה פארק ושמורת חפציבה. ממזרח לכביש 2 נמצא פארק השרון, פארק טבעי המחובר ליער חדרה והכניסה אליו היא דרך תחנת הרכבת חדרה מערב.
מרכז חדרה נמצא באזור רחובות הנשיא, הרברט סמואל, רוטשילד והגיבורים. ברחוב רוטשילד נמצא גן יד לבנים, אותו עיצב דני קרוון ולידו הספרייה העירונית חדרה. מול הגן נמצא קניון. ברחוב הרברט סמואל ממוקם השוק העירוני והפיאצה של חדרה, כיכר עירונית גדולה, שבעבר הייתה חסומה כליל לתנועת מכוניות ומשנת 2007 נפתחה בה דרך לכלי רכב. הכיכר היא המרכזית בעיר ובה נערכו בעבר אירועים ציבוריים.
בינואר 2013 חוותה העיר הצפות נרחבות שגרמו לנזק רב. ברבעון השני של שנת 2014 נפתח כביש 9 שמחבר את חדרה ישירות לכביש 6. בשנת 2015 החלו העבודות להקמת מתחם סינמה סיטי בעיר, במתחם העסקים Mixx שעתיד היה להפתח בסוף 2018, אך עקב שרפה אשר פרצה במקום וכילתה את המבנה בו תוכנן הקולנוע, הפתיחה נדחתה. סניף הקולנוע נפתח בפברואר 2020.
כמו כן קיימת תוכנית להקמת מרינה בחדרה, התכנון הוא שהמרינה תוכל להכיל כ-1,000 מקומות עגינה ולצידה יוקמו טיילת ואזורי מסחר ואף ישודרגו הכניסות לכיוון כביש החוף. עלותה הכוללת של התוכנית צפויה להסתכם בכ-90 מיליון דולר.
בשנת 2019 מתוכנן להפתח פארק כרישים סמוך לשפך נחל חדרה ולאתר אורות רבין, ממנו יוכלו מבקרים לצפות בלהקות הכרישים המגיעות למקום.
בינואר 2020 אושרה תוכנית להרחבת שכונת הפארק (במרכזה מצוי פארק בשם "אקו פארק"), במסגרת ההרחבה יוקמו כ-4,300 יחידות דיור, קריית חינוך על שטח של כ-2,000 מ"ר ואף הרחבת הפארק הקיים כיום בצפון השכונה.
בדצמבר 2021, הכריזה שרת הפנים איילת שקד על חדרה, כרשות איתנה, לאחר שנמצאה ללא גירעון שוטף וללא מענק איזון, התנהלותה תקינה ונמצאה כמסוגלת לנהל את כל עניינה באופן עצמאי. בכך הצטרפה ל-28 רשויות איתנות במדינה ול-7 רשויות נוספות שהוכרזו יחד איתה.
אתרים חשובים.
החאן ובית הכנסת הגדול.
בניין בית הכנסת הגדול של העיר שוכן במקום ממנה צמחה העיר חדרה. במקום ניצב מבנה החאן, מבנה חקלאי ערבי ישן, שנירכש על ידי יהושע חנקין בשנת 1890. בשנת 1891 כבר עלו ראשוני מתיישבי חדרה למקום, ובשל כך שלא התקבל אישור להקמת מבני קבע, נאלצו להתגורר במבנה החאן.
עם השנים נשכח המבנה, אך העובדה כי הקרקע עליה נבנה מוקמה באחת מהנקודות הגבוהות בעיר, הובילה לבחירת השטח כמקום להקמתו של בית הכנסת הגדול של העיר בשנת 1933. לאחר שהוכרזה תחרות אדריכלית למבנה, תחרות בה זכתה האדריכלית יהודית שטולצר-סגל, נאספו התרומות הנדרשות להקמת הבניין וכן הוטל מס מיוחד על תושבי חדרה לשם הקמת הבניין. בניין בית הכנסת נבנה בין השנים 1936–1940. האדריכלית יהודית שטולצר-סגל (1990-1904) הייתה נשואה לאדריכל איגון שטולצר ושניהם עבדו במשרדו של האדריכל אוסקר קאופמן. תוכניתה של שטולצר-סגל, מאופיינת בסגנון הבינלאומי שהיה מקובל מאוד אז בארץ, אך ישנן בה נגיעות המקדימות את זמנן, עובדה המשביחה את ערכו הארכיטקטוני של הבניין.
בניין בית הכנסת נבנה בטון כולו, וכבר בתחילת הקמתו הוחל בהריסת מבנה החאן הישן לצורך הקמת הבניין החדש. לאחר מאבק של תושבים אשר קראו לשמר את הבניין ההיסטורי, נפסקו עבודות ההרס, ובניין החאן שולב בחצר הבניין הקיים. לימים נפתח בו המוזיאון לתולדות העיר חדרה. ראשיתו של אוסף המוזיאון הייתה בשנות ה-60 של המאה ה-20. מתוך תחושת אחריות כלפי עדויות העבר, אספו מתנדבים, תושבי חדרה, כלים חקלאיים גדולי ממדים מראשית המאה ה-20, והעבירו אותם למתחם החאן ולחצרות פרטיות. בהדרגה, הלך האיסוף והתמקד גם באובייקטים קטנים, ונעשה רב-תחומי באופיו. לאחר ארבעה עשורים נוספים של פעילות איסוף, מייצג האוסף כיום את התמורות הכלכליות, התעסוקתיות והדמוגרפיות, שהתחוללו בחדרה מאז ייסודה. במוזיאון סיורים ממודרכים וסרטים בעוסקים בתולדות העיר.
מרבניה הראשונים של חדרה היה הרב יוסף חיים אורנשטיין.
מסחר.
בשנת 1989 נפתח במרכז העיר "קניון לב חדרה". קניונים קטנים נפתחו בהמשך גם סמוך לכביש מספר 4 (צומת המשטרה), ובשכונת בית אליעזר. בשנות ה-2000 נפתחו בעיר מתחמי קניות פתוחים: מתחם "שערי חדרה" על כביש מספר 4 ומתחם "מיקס" בכניסה המזרחית לעיר. בניגוד לנהוג במרכז העיר, במתחמים אלה ישנם עסקים הפתוחים בשבתות. בשנת 2018 נפתח בעיר מתחם הקניות "מול החוף וילג'".
תרבות וספורט.