GIST הוכנס לשימוש כמונח דיאגנוסטי ב-1983. עד שנות ה-90 המאוחרות של המאה ה-20, רבים מבין גידולי מערכת העיכול שלא ממקור אפיתליאלי כונו בשם "גידולי GIST". מומחי היסטופתולוגיה לא הצליחו להבחין באופן ספציפי בין סוגי הגידולים, אשר היום ידועים לנו כשונים מבחינה מולקולרית. לאחר מכן CD34, ומאוחר יותר CD117, זוהו כסמנים העשויים להבחין בין סוגי הגידולים השונים. בנוסף לכך, בהיעדר טיפול ספציפי, הסיווג הדיאגנוסטי היה בעל השפעה מוגבלת בלבד על פרוגנוזה וטיפול.
הבנת הביולוגיה של גידולי GIST השתנתה באופן משמעותי עם זיהוי הבסיס המולקולרי של GIST, במיוחד זיהויו של c-KIT. מבחינה היסטורית, סקירות הספרות שפורסמו טרם ההגדרה הביולוגית של GIST, ובמשך זמן קצר לאחר מכן, טענו כי 70-80% מגידולי GIST הם שפירים. זיהוי הבסיס המולקולרי של GIST הוביל לשלילת רבים מהגידולים שנחשבו בעבר כ-GIST, וכן להכללת מספר גדול יותר באופן משמעותי של גידולים אשר סווגו כסוגים אחרים של גידולי סרקומה וקרצינומה בלתי ממוינת. לדוגמה, חלק מהאבחנות הקודמות של גידולי ליומיוסרקומה (גידול ממאיר של שריר חלק) בקיבה ובמעי הדק ניתנים לסיווג מחדש כ- GIST על סמך צביעה אימונוהיסטוכימית. כיום כל גידולי GIST נחשבים כגידולים בעלי פוטנציאל ממאיר, ואף גידול GIST אינו יכול להיות מסווג כשפיר באופן חד משמעי. לפיכך, כל גידולי GIST מתאימים לקביעת שלב הסרטן לפי AJCC (מהדורה 7)/ UICC. עם זאת, גידולי GIST שונים דורשים הערכות סיכון שונות לגבי נטייתם להישנות או לשליחת גרורות, בהתאם למיקום המקורי, גודל ומספר המיטוזות.
המידע הידוע כיום אודות מסלולי הטיפול הקליני טרם שנת 2000 הוא דל ביותר.
פתופיזיולוגיה.
גידולי GIST הם גידולים של רקמת חיבור, דהיינו גידולי סרקומה; בניגוד למרבית גידולי מערכת העיכול, הם אינם ממקור אפיתליאלי. כ-70% מהגידולים מתפתחים בקיבה, 20% - במעי הדק ופחות מ-10% - בוושט. גידולים קטנים הם בדרך כלל שפירים, במיוחד כאשר קצב חלוקת התאים הוא איטי, אך גידולים גדולים מתפשטים לכבד, לאומנטום ולחלל הצפק. במקרים נדירים הם מתפתחים באברי בטן אחרים.
הסברה היא כי גידולי GIST מתפתחים מתאים אינטרסטיציאליים ע"ש Cajal (interstitial cells of Cajal - ICC), שהם חלק ממערכת העצבים האוטונומית של המעי. תאים אלה הם בעלי תפקיד של קוצב בבקרת תנועת המעיים.
מוטציות ב-c-Kit.
כ- 85% מגידולי GIST כרוכים בליקוי במסלול c-kit. c-kit הוא גן המקודד לקולטן טרנס-ממברנלי (חוצה את קרום התא) לגורם גדילה המכונה stem cell factor (SCF). הליקוי במסלול c-kit נובע במרבית המקרים (85%) ממוטציה בגן עצמו; גידולים המשתייכים לתת-קבוצה קטנה יותר של גידולי GIST הקשורים ל- c-kit כרוכים באקטיבציה קונסטיטוטיבית של המסלול האנזימטי KIT, אשר מתגלה באמצעות immunobloting. התוצר של c-kit/ 117CD מתבטא על תאי ICC ועל תאים רבים אחרים, בעיקר תאי מח העצם, תאי פיטום (mast), מונוציטים ומספר תאים אחרים. עם זאת, במערכת העיכול, צביעה חיובית מסיבית ל-117CD מעידה בסבירות גבוהה על GIST שמקורו בתאי ICC.
מולקולת c-kit כוללת מקטע חוץ-תאי ארוך, מקטע טרנס-ממברנלי וחלק תוך- תאי. המוטציות מתרחשות ככלל באזור ה-DNA המקודד לחלק התוך-תאי (אקסון 11), אשר פועל כטירוזין קינאז (tyrosine kinase) המפעיל אנזימים אחרים. המוטציות גורמות לכך שהתפקוד של c-kit הופך לבלתי תלוי בשפעול על ידי SCF, דבר המוביל לקצב חלוקת תאים גבוה ולאי-יציבות גנומית אפשרית. ככל הנראה דרושות מוטציות נוספות על מנת לגרום לתא עם מוטציה ב- c-kit להתפתח ל- GIST, אך המוטציה ב- c-kit היא כנראה השלב הראשון בתהליך זה. ידוע כי בגידולי GIST מתרחשות מוטציות באקסונים 11, 9 ובמקרים נדירים באקסונים 13 ו- 17 של הגן ל- c-kit. תפקודו של c-kit כטירוזין קינאז הוא חשוב לטיפול הרפואי בגידולי GIST, כמתואר להלן.
מוטציות ב- PDGFRA.
מרבית תאי GIST עם c-kit מסוג זן בר (ללא מוטציות) נושאים במקום זאת מוטציה בגן אחר, PDGFR-α (platelet derived growth factor receptor alpha), שהוא טירוזין קינאז דומה. מוטציות ב- c-kit וב- PDGFrA שוללות זו את זו (דהיינו, המוטציה תתגלה באחד משני הגנים בלבד). [4,5]
גידולי זן בר.
גידולי GIST מעטים יותר אינם כרוכים במוטציות ב- c-kit או ב-PDGFR-α . כ- 10-15% מגידולי GIST נושאים רצפים תקינים בכל הנקודות החמות של KIT ו- PDGFRA.
אפידמיולוגיה.
גידולי GIST מתפתחים ב-10–20 למיליון בני אדם. השכיחות האמיתית עשויה להיות גבוהה יותר, מאחר ששיטות מעבדה חדשניות הן רגישות הרבה יותר באבחון גידולי GIST. השכיחות המשוערת של GIST בארצות הברית היא כ-5000 מקרים מדי שנה. שכיחות זו הופכת את GIST לצורה הנפוצה ביותר של סרקומה, המכסה למעלה מ-70 סוגי סרטן.
מרבית גידולי GIST מתגלים בגילאי 50–70 שנה. במרבית קבוצות הגיל, שכיחותם של גידולי GIST דומה בין גברים לנשים.
גידולי GIST במבוגרים מתחת לגיל 40 הם נדירים. גידולי GIST בילדים נחשבים כקבוצה ביולוגית נפרדת. בניגוד לגידולי GIST בגילאים אחרים, גידולי GIST בילדים הם שכיחים יותר בקרב ילדות ונשים צעירות. נראה כי בגידולים אלה אין מוטציות אונקוגניות המשפעלות טירוזין קינאז ב- KIT וב- PDGFRA. גידולי GIST בילדים מטופלים באופן השונה מאופן הטיפול במבוגרים. אף על פי שההגדרה המקובלת של גידול GIST בילדים היא גידול המאובחן בגיל 18 שנים ומטה, גידולים מסוג "גידולי GIST בילדים" עשויים להתגלות במבוגרים, דבר המשפיע על הערכת הסיכון, חשיבותה של כריתת בלוטות הלימפה ובחירת הטיפול.
נטייה תורשתית.
מרבית גידולי GIST הם ספורדיים. פחות מ-5% מהם מתפתחים כתסמונות רב- גידוליות משפחתיות תורשתיות או אידיופטיות. תסמונות אלו כוללות, לפי שכיחות בסדר יורד, נוירופיברומטוזיס ע"ש Recklinghausen (NF-1), טריאדה ע"ש Carney (GIST בקיבה, כונדרומה ריאתית ופארה-גנגליומה מחוץ לבלוטות אדרנל), מוטציות המגבירות את התפקוד של c-kit/ PDGFRA בתאי הנבט ותסמונת על שם Carney-Stratakis. תסמונת ע"ש Carney- Stratakis היא דיאדה של GIST תורשתי ופארה-גנגליומה, אשר נגרמת על ידי מוטציות תאי הנבט במסלול של גן מדכא גידול מיטוכונדריאלי המערב את תת-היחידות של succinate dehydrogenase SDHD, SDHC ו-SDHB טריאדה ע"ש Carney אינה כרוכה במוטציות SDH.
אבחנה ותסמינים.
גידולי GIST עלולים לגרום לקשיי בליעה, לדימום במערכת העיכול או לגרורות (בעיקר בכבד). חסימת מעיים היא נדירה לאור דפוס הצמיחה כלפי חוץ של הגידול. לעיתים תכופות קיימת היסטוריה של כאב בטן עמום או אי נוחות בבטן, והגידול מגיע לממדים גדולים למדי במועד האבחנה.
האבחנה הוודאית מבוססת על ביופסיה, אשר יכולה להתבצע באופן אנדוסקופי, מלעורי לצד הנחיית CT או אולטרסאונד, או במהלך ניתוח. דגימת הביופסיה תיבדק מתחת למיקרוסקופ על ידי רופא פתולוג. הפתולוג בוחן את ההיסטופתולוגיה על מנת לזהות את מאפייני GIST (תאי כישור (spindle cells) ב-70-80%, היבט אפיתלואידי ב-20-30%). גידולים קטנים יותר עשויים להיות מוגבלים לשכבת השריר (muscularis propria) של דופן המעי. הגידולים הגדולים צומחים בעיקר כלפי חוץ מדופן המעי, עד אשר הם חוסמים את אספקת הדם שלהם ועוברים נמק (מתים), תוך יצירת חלל העשוי בסופו של דבר להתחבר עם חלל המעי.
כאשר קיים חשד לGIST – בניגוד לסיבות אחרות לגידולים דומים – הפתולוג יכול להשתמש באימונוהיסטוכימיה (נוגדנים ספציפיים הצובעים את המולקולה 117CD [הידועה גם כ- c-kit). 95% מכלל גידולי GIST הם חיוביים ל-117CD (סמנים אפשריים נוספים כוללים 34CD, 1-DOG, דסמין ווימנטין). תאים אחרים המראים צביעה חיובית ל-117CD הם תאי פיטום.
אם הצביעה ל-117CD היא שלילית ונותר חשד לכך כי הגידול הוא GIST, ניתן להשתמש בנוגדן החדש יותר 1-DOG (התגלה ב-1-GIST). כמו כן, ניתן להשתמש בריצוף הגנים ל- Kit ו- PDGFRA להוכחת האבחנה.
רדיולוגיה.
מטרת הדימות הרדיולוגי היא לאתר את הנגע, להעריך אותו לסימני חדירה ולגלות גרורות. מאפייני GIST משתנים בהתאם לגודל הגידול ואבר המוצא. הקוטר עשוי לנוע ממספר מילימטרים עד יותר מ-30 ס"מ. גידולים גדולים יותר בדרך כלל גורמים לתסמינים בניגוד לאלה המתגלים באופן מקרי, אשר נוטים להיות קטנים יותר וקשורים בפרוגנוזה טובה יותר. גידולים גדולים נוטים להדגים התנהגות ממאירה, אך גידולי GIST קטנים עלולים אף הם להדגים התנהגות אגרסיבית מבחינה קלינית.
גידולי GIST קטנים: מאחר שגידולי GIST מתפתחים משכבת השריר של המעי (שהיא עמוקה יותר מהשכבה הרירית והתת-רירית ממבט לומינלי (מתוך החלל)), הדמיה של גידול GIST קטן מעידה לרוב על תהליך תת-רירי או גוש בתוך דופן המעי. בבדיקות בליעת בריום, גידולי GIST אלה בדרך כלל מדגימים גבולות חלקים היוצרים זווית ישרה או קהה עם דופן המעי הסמוכה, כפי שמודגם על ידי כל גוש תוך דופני. שטח פני הרירית הוא בדרך כלל שמור, למעט אזורי התכייבות, המתגלים ב-50% מגידולי GIST. אזורי התכייבות מתמלאים בבריום, תוך יצירת מראה המזכיר עין של שור או נגע מטרה. בסריקת CT עם חומר ניגוד, גידולי GIST קטנים נראים כגושים תוך-דופניים חלקים ומוגדרים היטב עם טשטוש הומוגני.