בשנת 434 עלה אטילה לשלטון עם אחיו בלדה, והפנה את תשומת לבו לאימפריה הביזנטית בהנהגת תאודוסיוס השני, קיסר האימפריה הביזנטית, שהייתה היריבה, והמחסום העיקרי, להתפשטות השבטים ההונים. בשנת 435 הגיעו הצדדים להסכמה לפיה ישלמו הביזנטים מס של 115 קילוגרם זהב, יפתחו את השווקים של הבלקן לסוחרים הונים ויחזירו לידי ההונים אצילים, ממתנגדיו של אטילה, שחיפשו מקלט בחסות האימפריה הביזנטית. בעוד ההונים חוזרים אל ערבות המרעה באזור הידוע בעת החדשה כהונגריה, החלו הביזנטים במפעל שיקום וחיזוק חומות קונסטנטינופול, ובניית חומה המגינה על העיר מצד הים. במקביל, הם בנו ביצורים לאורך גבול האימפריה שעל נהר הדנובה.
במשך מספר שנים הפנו ההונים את תשומת לבם להתכתשויות עם האימפריה הסאסנית, שנגמרו בתבוסה של הפרשים ההונים מול הצבא הסאסאני בארמניה. בשנת 440 שבו ההונים לפשוט על שטחים בשליטת האימפריה הביזנטית, חצו את הדנובה והתקיפו ערים באיליריה (אלבניה), ובחבל מואסיה, וכבשו את בלגרד. דרכם אל לב הבלקן והטריטוריה הביזנטית הייתה קלה, מאחר שהצבא הביזנטי גויס ברובו למלחמה בצפון אפריקה כנגד הוונדלים, שתקפו וכבשו את קרתגו, בירת הפרובינקיה העשירה אפריקה. בשנת 442 הסיג תאודוסיוס את צבאו מסיציליה, והורה על הטבעת סדרת מטבעות חדשה, על מנת לממן את המערכה העתידית מול ההונים.
בשנת 443 חידשו ההונים את ההתקפה. הם התקדמו לאורך הדנובה כשהם נושאים עמם מכונות מצור, וכבשו את ניש. משם המשיכו מזרחה, חדרו לטריטוריה הידועה כבולגריה, וכבשו את הערים סרדיקה (סופיה) ופיליפופוליס ( פלובדיב). הצבא ההוני נמנע מלהטיל מצור על קונסטנטינופול, אך הביס כוח ביזנטי בקרב בסמוך לעיר, ולאחר מכן הביס כוח ביזנטי נוסף בקרב שנערך בגליפולי.
בהמשך חתם הקיסר הביזנטי על הסכם שלום עם נציגי ההונים, באמצעות המפקד העליון "מגיסטר מיליטום". על פי הסכם זה, נסוגו ההונים משטחי האימפריה, תמורת תשלום חד-פעמי של 2,000 קילוגרם זהב, תשלום שנתי של 700 קילוגרם זהב ותשלום של 12 מטבעות זהב סולידוס עבור כל שבוי ביזנטי. לאחר איסוף שללם נסוגו ההונים אל השטחים שבשליטתם מחוץ לתחומי האימפריה הביזנטית. בשנת 445 לערך מת בלדה. ככל הנראה נרצח על ידי אטילה, שהפך לשליטם היחיד של ההונים.
שליט יחיד של ההונים.
את מסע המלחמה הראשון שלו כשליט יחיד ערך אטילה כנגד האויב העיקרי - האימפריה הביזנטית. בשנת 447 חזר הצבא ההוני לבלקנים, ופגש את הצבא הביזנטי בקרב האוטוס. ההונים הצליחו לנצח את הביזנטים בקרב, אך במחיר כבד, שמנע מהם את האפשרות לנצל את ניצחונם במלואו. לאחר סדרת פשיטות שוד, הופיע הצבא ההוני המוחלש מול חומות קונסטנטינופול במטרה לכבוש את העיר ולהכניע את האימפריה הביזנטית. קונסטנטינופול הייתה במצב קשה, חומותיה הרוסות מרעידות אדמה ואוכלוסייתה מדולדלת ממגפה שפרצה בעיר. במאמץ עילאי שנמשך חודשיים הצליחו תושבי קונסטנטינפול לשפץ את החומות ההרוסות ולחזקם בקווי הגנה נוספים, עבודות אלו ותגבורת של גייסות משרידי הצבא הביזנטי המוצב באנטליה הספיקו להדוף את ההונים המוחלשים.
אטילה הפנה את הצבא ההוני מקונסטנטינופול אל הבלקנים, במסע של ביזה, הרס והרג, שהביא את ההונים עד למיצרי תרמופילאי. ההונים נעצרו בשנת 448 בחתימת הסכם שלום חדש עם הקיסר הביזנטי לפיו שולם להם כופר כספי ושטח הפקר ענק שאורכו "חמישה ימי רכיבה" נוצר בתחומי הטריטוריה הביזנטית.
פלישה לגאליה.
בשנת 450 שלחה הונוריה, אחותו של ולנטיניאנוס השלישי קיסר האימפריה הרומית המערבית, טבעת לאטילה. הסיבה למחווה הייתה, לכאורה, רצונה של הונוריה בעזרתו של אטילה בביטול תוכניות לחתנה בכוח עם אציל רומאי. יהיו אשר יהיו כוונותיה של הונוריה, אטילה הודיע כי הוא רואה במחווה הצעת נישואים, וכי הוא מקבל את ההצעה ובתמורה דורש את "מחצית האימפריה הרומית המערבית" כנדוניה.
התפתחות זו יצרה מערבולת בחצר הקיסרות המערבית, שעד לאותו רגע נחסכה ממנה נחת זרועם של ההונים. הקיסרות ראתה בהונים בני ברית וכלי שרת במלחמתה מול השבטים הגרמאנים בגאליה, ובסכסוכים בתוך הקיסרות עצמה. שנות השלטון של ולנטיניאנוס אופיינו במאבק כוח מתמשך בין אימו גאלא פלקידיה, לבין המגיסטר מיליטום, פטריקיוס פלביוס אאטיוס, מאבק שהסתיים בשנת 433, שנה בה אאטיוס מונה לפטריקיוס והפך לכוח העיקרי מאחורי כס הקיסרות. לא ברור כמה השפעה הייתה לוולנטיאנוס, אם בכלל הייתה, על מאבק זה בפרט ועל הנעשה ברומא בכלל. אאטיוס היה בעל היכרות אינטימית עם ההונים שבקרבם חי ובכוחם הצבאי השתמש להשגת מטרותיו.
ולנטיניאנוס פעל במהירות. הוא הגלה את אחותו, וכתב לאטילה כי דרישתו נדחית על הסף, מאחר שהצעת הנישואים איננה עומדת במבחן החוק. אטילה שלא רצה להרפות מטרפו הודיע לקיסר הרומאי כי על פי דעתו בקשתה הלגיטימית של הונוריה נעשתה בתום לב, וכי הוא אוסף את צבאו על מנת לתפוס בכוח את רכושו על פי חוק. היסטוריונים מתארים את מהלכיו של אטילה כמחושבים, ומצביעים על נכונותו לנצל כל הזדמנות על מנת לקדם את מטרותיו. באור זה ברור כי אטילה ניצל את פנייתה של הונוריה, על מנת לתת מעטה של לגיטימיות למהלכו הנועז כנגד בת בריתו לשעבר - האימפריה הרומית המערבית, ומתקפה על "הבטן הרכה" של האימפריה בגאליה, המפוצלת על ידי שבטים רבים ובשליטה רומאית רופפת. החלק הצפוני של גאליה הידוע כגאליה בלגיקה, עבר בפועל לשליטת הפרנקים. אזור גאליה אקוויטניה סבל מחוסר יציבות מצד הוויזיגותים, וגם הבורגונדים של אזור האלפים המתינו להזדמנות לחלוקת שלל השטחים מחדש.
הקרב במישורים הקטאלונים.
לצורך המערכה גייס אטילה את בני בריתו והווסלים שלו מקרב השבטים הגרמאניים, והחל לצעוד לכוון מערב. בשנת 451 חצו ההונים את הריין בראש צבא גדול, שכלל גם שבטים בעלי ברית נוספים, ובאפריל כיתרו את אזור העיר מץ של ימינו. העיר טרואה ניצלה על ידי הבישוף לופוס, שיצא אל אטילה ושכנע אותו שלא להרוס את העיר. פריס ניצלה - על פי האגדה על ידי ז'נבייב הקדושה שהפכה לפטרונית העיר. תפילותיה הסיטו את ההתקפה ההונית אל אורליאן של ימינו, אשר הייתה עיר מבוצרת ובעלת חשיבות אסטרטגית בשליטה על מעבר הלואר.
הצבא הרומאי בפיקודו של מגיסטר מיליטום פלביוס אאטיוס, יצא מאיטליה לכוון גאליה, והצליח לכרות ברית המבוססת על אינטרסים משותפים עם הוויזיגותים ומלכם תיאודוריד הראשון. הצבא המשולב הגיע לסביבות אורליאן במחצית חודש יוני. בסמוך לעיר התחולל קרב אדירים בין שני הצבאות. הקרב ידוע בשם הקרב במישורים הקטאלונים, ונחשב לאחד מהחשובים בהיסטוריה בעיני היסטוריונים קלאסיים ובראשם אדוארד גיבון ואדוארד שפרד קריזי. בסיכום הקרבות גברו הרומאים על ההונים, ואטילה נסוג מגאליה. מגבלות הניצחון התבררו בשנה לאחר מכן משפלש אטילה לאיטליה ובפרספקטיבה היסטורית ברור כי תהליך התפוררות האימפריה הרומית לא נפסק.
הפלישה לאיטליה.
אטילה לא הרפה מתוכניתו להרחיב את שטחי שליטתו ואת השפעתו מערבה. בשנת 452 הוא חזר והצהיר על כוונתו לממש את "אירוסיו" להונוריה, אסף צבא, הכה בלב האימפריה הרומית, ופלש אל איטליה מצפון. תחילה תקפו ההונים את אקוויליה, והעיר נחרבה עד שקשה היה לזהות את מיקומה. התושבים המקומיים נמלטו אל הלגונות והתיישבו בהן, בתקווה כי מבוך התעלות והאיים ימנעו מהפרשים ההונים מלתקוף. פליטים אלו ייסדו את הערים ונציה וגראדו הסמוכות. על פי האגדות, אטילה בנה מחנה מבוצר מצפון לעיר, שם ישב וצפה בהשתוללות חייליו ובעירת העיר. על מחנה זה נבנתה מצודה ששימשה את הגרעין לעיר אודינה (Udine). הצבא הרומאי שהיה בנחיתות מספרית וטקטית, חשש מכניסה לעימות פנים אל פנים עם ההונים, ומתוך רצון להימנע מתבוסה והשמדה נקט בטקטיקות של לוחמת גרילה, על מנת להאט את התקדמות ההונים. טקטיקות אלו בשילוב של רעב ומגפה שפשו - ככל הנראה - במחנה ההוני הביאו להפסקת הפלישה.
הקיסר ולנטיניאנוס השלישי יזם משלחת ובה 3 שליחים, למחנה ההוני. בראש השליחים עמד לאו הראשון, הבישוף של רומא ואיתו גנאדיוס אוויאנסו, וטריגטיוס ולאו. הצדדים נפגשו ליד מנטובה, ובתום המשא ומתן נסוג אטילה מאיטליה. נסיבות הנסיגה אינן ברורות. ככל הנראה הוצעו לאטילה סכומי כסף גבוהים בתמורה לכך שלא ימשיך לבזוז את איטליה, ושלא יעלה על רומא. תחינתו של האפיפיור, בניסיונו להגן על המקומות הקדושים, אפשרה לאטילה מוצא של כבוד. ההיסטוריון הרומאי פריסקוס, מציין כי אמונתו של אטילה באמונות טפלות, וזיכרון מר גורלו של אלאריק הראשון שנפל מאיגרא רמא לבירא עמיקתא לאחר בזיזת רומא בשנת 410, ומותו שאירע בסמוך, היו גורם נוסף שהביא להחלטתו של אטילה. היסטוריונים נוצריים שייכו את הצלחת המשא ומתן ללאו, והתמונה של אטילה שזכה לכינוי "שוט האלוהים" בעקבות פלישתו לאיטליה, המציית לבקשת האפיפיור, הפכה לאייקון בתרבות הנוצרית.
למעשה אטילה ניצב בשלב זה של פלישתו בפני בעיות רבות שהקשו על התקדמותו, מחד, מחסור במזון עד כדי רעב, שהכה באיטליה החל משנת 451, כאשר הארץ לא יכולה הייתה לפרנס את צבאו, שהסתמך על ביזה ושוד כמקור אספקה ראשי. במקביל כוח צבאי ביזנטי גדול, שניצל את היעדרותו של אטילה, פלש לטריטוריות ההוניות, חצה את הדנובה והכה את חילות המצב שהשאיר אטילה. שילוב של שני איומים אלו היו ככל הנראה הסיבה העיקרית לנסיגתו של אטילה. ההיסטוריון הרומאי-נוצרי הידטיוס כותב:
מותו של אטילה.