לנוכח ההשפעה המאחדת שהייתה לשלטון הרומי והביזנטי, עד המאה השביעית לספירה לא הייתה הבחנה ברורה בין אירופה של ימינו למזרח התיכון של ימינו. אנטוליה, סוריה, ארץ ישראל ומצרים היו כולן נוצריות ודוברות יוונית, וחלקו מאפיינים תרבותיים ומדיניים עם העולם היווני־רומי תחת שלטון האימפריה הביזנטית, שעה שמסופוטמיה (עיראק וסוריה של היום) הייתה אזור חיץ בין האימפריה הפרסית לאימפריה הביזנטית.
הגורם המשמעותי ביותר בתהליך הפיכתו של המזרח התיכון לאזור תרבותי נפרד היה העלייה במעמד דת האסלאם בחצי האי ערב. בשנת 634 נאמניו הערביים של הנביא מוחמד יצאו מהעיר מדינה למסעות צבאיים ודתיים ברחבי המזרח התיכון. הם כבשו את ארץ ישראל בשנת 636, את מסופוטמיה ב-637, את סוריה ומצרים ב-640 ואת פרס ב-642. הביזנטים הצליחו למנוע מהערבים לכבוש את אנטוליה, אשר נותרה נוצרית עד להגעתם של הטורקים 400 שנים מאוחר יותר. רוב האוכלוסייה באזורים שנכבשו על ידי הערבים המירה דתה לאסלאם כעבור מספר עשורים, במה שהביא ליצירתו של גבול תרבותי־דתי קבוע בין אירופה והעולם המוסלמי. הח'ליפות ותושביה היוו את האימפריה המוסלמית.
אף על פי שהח'ליפות המאוחדת שנוסדה בתום הגל הראשון של הכיבוש הערבי קרסה עד המאה התשיעית, ותחתיה הוקמו סדרות של ח'ליפויות ואמירויות קטנות יותר, שליטתם של הערבים באזור שבין הנילוס לחידקל נותרה בלתי מעורערת (וכך גם בצפון אפריקה ובדרום ספרד) קרוב ל-400 שנים. ואולם במזרח, שבה פרס כגורם עצמאי במידת מה, באמצה זרם דתי אחר, האסלאם השיעי, נתפס על ידי המוסלמים הסונים ככפירה. כך נוצר גבול מזרחי קבוע לעולם הערבי־אסלאמי, אף שהאסלאם הוסיף להתפשט במזרח גם בהודו ובאינדונזיה.
שלטון טורקי, צלבני ומונגולי.
באמצע המאה ה-11 הגיעה הדומיננטיות הערבית לקיצה הפתאומי עם הגעתם של הסלג'וקים הטורקים למזרח התיכון, לאחר שהיגרו דרומה ממולדתם שבמרכז אסיה. הסלג'וקים כבשו את פרס, עיראק (בגדאד נכבשה ב-1055), סוריה, ארץ ישראל והחג'אז, ואף הביסו את הביזנטים בקרב מנזיקרת וכבשו את אנטוליה. מצרים החזיקה מעמד תחת הח'ליפים הפאטימים עד 1169, אז נפלה לידי הטורקים. הסלג'וקים שלטו באזור במאתיים השנים הבאות, אף שעד מהרה התפרקה האימפריה הסלג'וקית לכדי מספר סולטאנויות קטן יותר.
פיצול זה אפשר למערב הנוצרי, שחווה התאוששות כלכלית למן נקודת השפל אליו הגיע במאה השביעית, לשוב ולפעול במזרח התיכון. ב-1095 האפיפיור אורבנוס השני קרא לאריסטוקרטיה האירופית לכבוש מחדש את ארץ הקודש ולהשיבה לידי הנצרות, וכעבור ארבע שנים אבירי מסע הצלב הראשון כבשו את ירושלים. הם ייסדו בה ממלכה שהתקיימה עד 1187, אז נכבשה על ידי צלאח א דין המוסלמי. ממלכות צלבניות קטנות יותר שרדו עד 1291. הצלבנים כשלו בניסיונם ליצור נוכחות נוצרית קבועה בארץ הקודש, בעיקר משום שלא הצליחו למשוך די מהגרים אירופים לאזור במהלך מסעותיהם ולאחריהם.
במהלך המאה ה-13 הגיעו מסעות צבאיים של האימפריה המונגולית למזרח התיכון, וכבשו שטחים נרחבים בהם שטחי איראן ועיראק המודרניות, סוריה וחלקים מאסיה הקטנה. שושלות מונגוליות המשיכו לשלוט בצפון מזרח המזרח התיכון במשך כ-200 שנים עד שלבסוף הורחקו השליטים המונגולים מזרחה על ידי פדרציית השבטים אק קויונלו.
בתקופה העות'מאנית.
בראשית המאה ה-15 התחזקו האמירים העות'מאנים שבאנטוליה המערבית, אשר הלכו והסתמנו כשליטיו הבאים של האזור. אישוש לדבר ניתן בשנת 1453, כאשר העות'מאנים כבשו את קונסטנטינופול (כיום: איסטנבול) והכריזו על עצמם סולטאנים. הממלוכים הצליחו להגן על אדמותיהם מפני העות'מאנים במשך קרוב למאה שנים, אולם ב-1514 הסולטאן העות'מאני סלים הראשון פתח במסע כיבושים שיטתי ברחבי האזור. עיראק וחלקים מאיראן בשליטת האימפריה הספאווית נכבשו ב-1515, סוריה וארץ ישראל ב-1516 ומצרים ב-1517, במה ששם קץ לשושלת הממלוכית. העות'מאנים איחדו את האזור כולו תחת שליט אחד, לראשונה מאז האימפריה העבאסית מהמאה העשירית, והוסיפו לשלוט בחלקים ניכרים ממנו במהלך 400 השנים הבאות.
שלטון אירופאי.
בשנת 1914 הביאה הברית הגרמנית־עות'מאנית לשגיאה פטאלית מצדם של הטורקים הצעירים, אשר הצטרפו לציר הגרמני־אוסטרי במלחמת העולם הראשונה נגד בריטניה וצרפת. הבריטים ראו באימפריה העות'מאנית את החוליה החלשה במחנה האויב, וריכזו מאמציהם בחזית המזרחית בהוצאתה ממעגל הלחימה. לאחר כישלון המתקפה הבריטית הישירה על האימפריה בגליפולי (1915), הבריטים פתחו בניסיונות לחולל מרידות פנימיות בטריטוריות העות'מאניות, בנצלם את ההתעוררות הלאומית של ערביי האימפריה. הערבים לא סבלו תחת השלטון העות'מאני עד לעלייתם של הטורקים הצעירים, אשר ניסו לבצע בהם "טורקיזציה" ולשנות את מנהגי השלטון המסורתיים שלהם. הבריטים מצאו בן ברית בדמותו של חוסיין בן עלי שליט מכה ולכאורה בן למשפחת הנביא מוחמד, אשר עמד בראש המרד הערבי בשלטון העות'מאני (1916) בתמורה להכרה בריטית במדינה כלל־ערבית עצמאית שתוקם בשטח האימפריה לאחר המלחמה.
המאה ה-20.
החל מאמצע המאה ה-20 ניצב המזרח התיכון במרכז הפוליטיקה הבינלאומית, ובמובנים רבים נחשב היום לאזור הרגיש ביותר - אסטרטגית, כלכלית, פוליטית, תרבותית ודתית - בעת המודרנית. במזרח התיכון ישנם מאגרים עצומים של נפט גולמי (ראו נפט במזרח התיכון); בו נוסדו שלוש הדתות המונותאיסטיות (היהדות, הנצרות והאסלאם), וזהו גם כיום מרכזן הרוחני של שתיים מהן; וקורותיו רצופים סכסוכים לאומיים מרים, בהם הסכסוך הישראלי-ערבי.
אירועים חשובים בראשית המאה ה-20 במזרח התיכון היו מלחמת העולם הראשונה שהובילה לנפילת האימפריה העות'מאנית ב-1917 והקמת ממלכות ערביות תחת השפעה מערבית לצד מדינות מנדט שנשלטו על ידי בריטניה וצרפת, על פי החלוקה ביניהן במסגרת הסכם סייקס–פיקו. במהלך המלחמה אירע רצח העם הארמני.
בתקופת המנדט הבריטי על ארץ ישראל חל גידול ניכר ביישוב היהודי בארץ ישראל, דבר שהוביל להתנגשויות אלימות עם הערבים המקומיים. אחרי מלחמת העולם השנייה והשואה, קמה ב-1948 מדינת ישראל. הקמתה של מדינה יהודית בלב העולם הערבי, הובילה ליצירת הסכסוך הישראלי-ערבי שהתבטא במספר מלחמות בין מדינת ישראל למדינות ערב, במקביל לסכסוך הישראלי-פלסטיני שהתבטא בפעולות טרור ולוחמה אסימטרית לאורך המאה ה-20.
מלחמת העולם השנייה לא הביאה שינויים מדיניים משמעותיים במזרח התיכון. במהלך המלחמה השתלטו כוחות הברית על איראן ועיראק (בהן היו משטרים שאהדו את הנאצים) כדי למנוע את נפילתן בידי הנאצים והשתלטו על לבנון וסוריה בהן שלט משטר וישי.
בשנים שלאחר מלחמת העולם השנייה ועם התהוות המלחמה הקרה, חיזרו ארצות הברית וברית המועצות אחרי מדינות שונות שהיו נוחות להשפעה באזורים שונים בעולם וגם במזרח התיכון. בישראל, מפלגת מפא"י תמכה בחבירה למדינות המערב הליברליות בעוד מפ"ם תמכה בחבירה לברית המועצות הקומוניסטית. תמיכתה של ישראל בהחלטת או"ם הקשורה במלחמת קוריאה היוותה צעד ראשון בהתרחקות ישראל מברית המועצות והתקרבות לארצות הברית. ב-1955 ארצות הברית יזמה את ברית בגדאד, שמטרתה הייתה ליצור חיץ שיבלום את התפשטות הקומוניזם לכיוון המזרח התיכון. בדיעבד, הברית לא הועילה משום שמצרים הובילה ברית נגדית עם סוריה וסעודיה, אליהן הצטרפו ירדן ותימן. בעקבות עסקת הנשק הצ'כוסלובקית-מצרית, ארצות הברית נסוגה מהבטחתה לסייע במימון סכר אסואן ונאצר הודיע על הלאמת תעלת סואץ. בשלב זה מצרים החלה במגמת התקרבות לגוש המזרחי (ביטוי לכך אפשר למצוא בסיוע שהעניקה ברית המועצות למצרים בהקמת סכר אסואן). ב-1958 התרחשה הפיכה צבאית בעיראק שגרמה לפרישתה מהברית והפכה אותה מברית צבאית לברית כלכלית וכן גרמה להתקרבות עיראק לברית המועצות.
באופן מסורתי, ישראל הייתה מקורבת למערב (צרפת ובהמשך ארצות הברית) ואילו מצרים וסוריה היו מזוהות עם ברית המועצות, דבר שהתבטא גם באספקת ציוד צבאי ותמיכה מדינית. ברית המועצות דחפה את סוריה ומצרים לעימותים עם ישראל, כדוגמת מלחמת ששת הימים, שנפתחה בתקיפת מנע אווירית מוצלחת.במלחמה זו הופיע נשק חדש שלא נעשה בו שימוש-טילי נ"מ. במלחמת ההתשה, בשל ההצלחות הצבאיות של צה"ל ועקב דרישת מצרים, גברה המעורבות הסובייטית שכללה שליחת יועצים, אנשי צבא וציוד נ"מ מתקדם. נוצר מעין מרוץ טכנולוגי של שכלול הנ"מ (ביצור הסוללות, דגמים מתקדמים, הונאות שונות ושילוב אמצעים נוספים כמו שילקה וסטרלה) ושכלול אמצעי הנגד של חיל האוויר (טכניקות התחמקות, לוחמה אלקטרונית, אמצעים נוספים מוטסים ויבשתיים).הופעת טייסים סובייטים במצרים גרמה לישראל להפסיק ליזום תקיפות במצרים ומצד שני גרמה לרוסים ליזום חיכוכים אוויריים שנענו במארב אווירי, שהיה הקרב האווירי היחיד בין טייסים סובייטים לטייסים מערביים מאז מלחמת קוריאה. מלחמה זו הייתה עדות לאיום הגובר של טילי הנ"מ שטייסי חיל האוויר התקשו לתת להם מענה ומאידך, תרמה לתחושת הביטחון המופרזת ביכולת של צה"ל. ביום האחרון של המלחמה, דקות לפני הפסקת האש, סוללות הנ"מ קודמו בניגוד להצהרות בהסכם.