ב-1901 סיים את לימודי הרפואה והחל עובד בווינה כרופא ילדים, אם כי ללא התלהבות יתרה. חלק ניכר מזמנו בילה בלימוד כלכלה פוליטית, עד שהבין כי שם נמצא ייעודו. אך הוא לא ויתר על עבודתו כרופא עד לאחר שפרסומיו זכו להצלחה. הוא הצטרף אל המפלגה הסוציאל-דמוקרטית האוסטרית. ב-1902 תרם לעיתון הסוציאל-דמוקרטי "Die Neue Zeit", מספר מאמרים בנושאים כלכליים. בתקופה זו חבר לקרל קאוטסקי שהיה אחד התאורטיקנים המרקסיסטים החשובים. השניים היו לידידים ולשותפים לדרך. שיתוף הפעולה עם קאוטסקי והכתיבה בעיתון הסוציאל-דמוקרטי הפכו אותו למתווך בין קאוטסקי למנהיג המפלגה האוסטרית ויקטור אדלר בנושאים אידאולוגיים.
באפריל 1902 כתב ביקורת על ספרו של אויגן פון בהם-באוורק, "קרל מרקס וסגירת המערכת", והגן על התאוריה המרקסיסטית כנגד התקפתו של בהם-באוורק, שהיה מראשוני האסכולה האוסטרית. כן כתב שני מאמרים חשובים בנוגע לשימוש בשביתה כללית כנשק פוליטי. כבר ב-1905 נחשב לאחד התאורטיקנים המובילים בתנועת הפועלים הסוציאל-דמוקרטית, והיה למקורבם של ראשי המפלגה הסוציאל-דמוקרטית באוסטריה, כמו גם של ראשי המפלגה הסוציאל-דמוקרטית של גרמניה. ביחד עם מקס אדלר ייסד וערך את "Marx-Studien" (לימודי מרקס) כתב עת תאורטי ופוליטי שהפיץ את ה"אוסטרומרקסיזם" עד לשנת 1923. רנר, אדלר והילפרדינג ייסדו אגודה לשיפור מצב ההשכלה של הפועלים, שייסדה את בית הספר הראשון בווינה לפועלים, בשנת 1903.
בתקופה זו נישא הילפרדינג לרופאה בשם מרגרתה הניגסברג, אותה פגש בתנועה הסוציאליסטית, ואשר הייתה מבוגרת ממנו בשמונה שנים. גם הניגסברג הייתה ממוצא יהודי, אף היא למדה באוניברסיטת וינה, ואף היא כתבה על בסיס קבוע ל"Die Neue Zeit". לזוג נולד בן ושמו קרל אמיל. לאחר לידת הבן חשש קאוטסקי כי מחויבותו של הילפרדינג למשפחתו תביא אותו להתרכז ברפואה ולהתרחק מהפוליטיקה. מכיוון שכך שכנע את המנהיג הסוציאליסטי הגרמני אוגוסט בבל לקבל את הילפרדינג כמרצה במרכז ההוראה של ה-SPD בברלין. ביולי 1906 קיבל הילפרדינג את המשרה ועבר לברלין.
החיים בברלין ומלחמת העולם הראשונה.
ב-1906 ויתר הילפרדינג על עבודתו כרופא, והחל ללמד כלכלה והיסטוריה כלכלית במרכז ההדרכה של ה-SPD בברלין. כאשר הגיע לברלין בנובמבר 1906 אושר לו ללמד במשך סמסטר אחד, אך חוק שהיה בתוקף באותה התקופה אסר על העסקת מורים לתקופה ארוכה ללא אזרחות גרמנית. הוא נאלץ לוותר על משרת ההוראה, אותה קיבלה רוזה לוקסמבורג. ב-1907 איימה המשטרה הפרוסית לגרשו. ב-1909 הגיעו נישואיו למשבר, ומרגרטה חזרה עם ילדיהם לווינה שם עסקה ברפואה. עם זאת הזוג התגרש באופן רשמי רק ב-1922 והילפרדינג נישא לאחר מכן לאישה ושמה רוזה.
עד 1915 היה העורך לענייני חוץ של עיתון ה-SPD "Vorwärts", ועבד בקרבה לראשי המפלגה החשובים. בבל המליץ על הילפרדינג למשרה זו. בתוך זמן קצר קיבל הילפרדינג תפקיד מוביל בעיתון והיה למעשה לעורכו בפועל. הוא תמך בקו של קאוטסקי, בן ארצו ופטרונו הפוליטי, שאותו החליף בשנות ה-20 כתאורטיקן העיקרי של המפלגה.
עבודתו העיקרית "הון המימון" (Das Finanzkapital) פורסמה ב-1910. זו הייתה אבן דרך חשובה שהיא בעלת משמעות גם בימינו. היא בנתה את מעמדו של הילפרדינג ככלכלן מוביל, ותאורטיקן מוביל בקרב אנשי האינטרנציונל הסוציאליסטי. הילפרדינג היה לדמות מובילה באגף המרקסיסטי של ה-SPD. מאז 1912 ייצג את "Vorwärts" בפגישות של ועדות המפלגה, וקיבל חלק בקבלת ההכרעות הפוליטיות בשנים שלאחר מלחמת העולם הראשונה, בהן הייתה המפלגה למפלגה הגדולה ביותר המיוצגת ברייכסטאג.
עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה התנגד הילפרדינג למדיניות ה-SPD שתמכה במלחמה, ולצד הוגו האזה הוביל את המיעוט במפלגה שהתנגד למלחמה. עם זאת נאלץ להסכים להכרעת הרוב, וביחד עם שאר עורכי העיתון "Vorwärts" חתם על הצהרה המנוגדת לדעתו הפוליטית בעניין זה. ב-1915 גויס לצבא האימפריה האוסטרו הונגרית כחובש.
בתחילה הוצב הילפרדינג בבית חולים שדה למחלות מידבקות בווינה. שם חי יחד עם אשתו ושני בניו, קרל ופטר. הודות לקשריו עם קאוטסקי שמר על קשר עם אנשי המפלגה. ב-1916 נשלח כחובש קרבי אל החזית האיטלקית. במהלך כל המלחמה נותר פעיל בכתיבה ובפעילות פוליטית. הוא המשיך לפרסם מאמרים. ב-1915 פרסם מאמר בו חזר בו ממה שכתב ב"הון המימון" ופיתח לראשונה את התפיסה של "הקפיטליזם המאורגן", עמה יהיה מזוהה בשנים שלאחר המלחמה.
רפובליקת ויימאר.
ב-1918 התחולל פיצול בשורות ה-SPD, ומספר חברים מובילים, וביניהם אדוארד ברנשטיין, קרל קאוטסקי והוגו האזה פרשו והקימו את "המפלגה הסוציאל-דמוקרטית הבלתי תלויה של גרמניה" (USPD). הילפרדינג הצטרף לפורשים. בזמן מהפכת נובמבר שב הילפרדינג לברלין, ומאז, במשך שלוש שנים, היה לעורך עיתונה של ה-USPD, "החירות" (Die Freiheit). העיתון היה להצלחה, וזכה לתפוצה של מאתיים אלף עותקים.
"מועצת צירי העם", הממשלה הזמנית שלאחר מהפכת נובמבר, בה היו חברים אנשי ה-SPD וה-USPD, מינתה את הילפרדינג כחבר בוועדה מיוחדת שתפקידה לבחון את התנאים הסוציאליים בתעשייה. הילפרדינג בילה זמן רב בפרויקט זה, על אף שגילה שלאיש מלבדו אין בו עניין, וכי נציגי ה-SPD מתנגדים לכל רפורמה שהציע. באפריל 1919 חדלה הוועדה מפעולתה. לאחר הפוטש של קאפ שב ומונה הילפרדינג לוועדה דומה, אך גם הצעותיה של זו לא זכו למימוש.
המתחים בין ה-SPD וה-USPD, שהיו על רקע הוראתו של הנשיא הסוציאל-דמוקרט, פרידריך אברט להשתמש בחיילים כנגד מרידה בברלין ב-23 בדצמבר 1918, הביאו לפרישת ה-USPD מהממשלה. לאחר כישלון ה-USPD בבחירות לאספה הלאומית של הרפובליקה, תמך הילפרדינג בכינונן של מועצות פועלים.
ב-1919 היה הילפרדינג לאזרח גרמני, וב-1920 מונה ל"מועצה הכלכלית של הרייך". ב-1922 היה בין המתנגדים לאיחוד בין ה-USPD ובין המפלגה הקומוניסטית של גרמניה, כנגדה יצא במהלך שנות העשרים, והציע במקום איחוד זה חזרה לשורות ה-SPD. ב-1922 התאחד הפלג הימני של ה-USPD, אליו השתייך הילפרדינג, עם מפלגת האם SPD. הילפרדינג היה לאחד הכלכלנים הבולטים בשורות המפלגה, שהייתה במשך זמן רב מפלגת השלטון ברפובליקת ויימאר, והמפלגה המזוהה ביותר עם הרפובליקה עצמה. בשיא האינפלציה ברפובליקה, בין אוגוסט לאוקטובר 1923 שימש הילפרדינג כשר האוצר. הוא ניסה לייצב את המארק, אך כשל. במהלך כהונתו הוחלט על השימוש ב"רנטנמארק", אמצעי שהיה בידו להביא לייצוב בסופו של דבר, אך הילפרדינג התפטר בטרם יושם הצעד.
בין 1924 ל-1933 היה הילפרדינג למוציא לאור של כתב עת תאורטי בשם "Die Gesellschaft" ("החברה"). ב-1924 נבחר לרייכסטאג ושימש כאחד מראשי מפלגתו, ודוברה העיקרי בעניינים כלכליים עד 1933. בין 1928 ל-1929 שימש שוב כשר האוצר בממשלתו של הסוציאל-דמוקרט הרמן מילר. ממשלה זו המבוססת על "קואליציה גדולה" עם מפלגות המרכז, הייתה נגועה בחילוקי דעות פנימיים ובקשיים. הילפרדינג הסתכסך עם נשיא הרייכסבאנק, היילאמר שאכט, וסכסוך זה הביא להתפטרותו בדצמבר 1929. גם לאחר התפטרותו נותר הילפרדינג בעל השפעה על מדיניותה הכספית של הרפובליקה. בשנת 1930 התפטר מילר, והוחלף בקאנצלר השמרני היינריך ברינינג. בשלב זה פעל כבר השפל הגדול את פעולתו על גרמניה. ברינינג האמין כי יש להמשיך במדיניות כלכלית שמרנית, וזאת אל מול קריאות מהשמאל ומהימין לתוכניות רדיקליות, שכללו תוכנית ליצירת מקומות עבודה יזומים, במימון גרעוני. הילפרדינג תמך במדיניותו של ברינינג, במקביל לתמיכת ה-SPD בממשלת ברינינג, וטען כי המשבר הוא אך חלק מהגיון השוק הקפיטליסטי, וכי אין טעם להתערב בו, אלא יש לתת לו לפעול את פעולתו עד שיסתיים.
גלות, הסגרה ומוות.
לאחר עלייתו לשלטון של היטלר, נאלץ הילפרדינג, שהיה יהודי ופעיל שמאל בולט, להימלט. הוא חבר לעמיתו הקרוב, הפעיל הסוציאל-דמוקרטי רודולף ברייטשייד ולמנהיגים נוספים של ה-SPD, ונמלט עמם בתחילה לדנמרק, ולאחר מכן לזאארבריקן שבחבל הסאר שהוחזק אז על ידי צרפת, משם לפריז ולאחר מכן לציריך. עד 1938 חי בציריך, וב-1939 שב לפריז. בתקופה זו נותר דמות בעלת השפעה בחוגי הגולים מאנשי ה-SPD, והמשיך לכתוב ולערוך בעיתונים סוציאל-דמוקרטיים שונים בשפה הגרמנית. עד 1939 היה נציג ה-SPD באינטרנציונל הסוציאליסטי. ב-1934 פרסם בפראג את "מניפסט פראג" בשם המפלגה הסוציאל-דמוקרטית הגולה, בו קרא ל"קץ לרודנות", ומהפכה כנגד משטרו של היטלר. המניפסט הופץ במחתרת באלפי עותקים בגרמניה הנאצית. הילפרדינג היה פעיל ברשת החשאית שאספה מידע על הנעשה בגרמניה ופרסמה אותו במערב בכותרת "דו"חות מגרמניה".
לאחר המערכה על צרפת בה השתלטו הנאצים על מחציתה הצפונית של צרפת, נמלטו הילפרדינג וברייטשייד למרסיי. עמם הייתה אריקה בירמן, מזכירתו של ברייטשייד, ובתו של הרמן מילר. החבורה הצליחה לקבל ויזה לארצות הברית והיה בכוונתם לנסות ולהגיע לפורטוגל. בעקבות רמז כי במרסיי צפויה להם סכנה, נמלטה החבורה לארל, ושם נלקחו מהם דרכוניהם. ב-9 בפברואר 1941 נעצרה החבורה על ידי אנשי צרפת של וישי ונשלחה לוישי. לאחר מכן הועברו לפריז הכבושה על ידי הגרמנים. הילפרדינג עבר עינויים קשים, ובסתיו 1941 הודיעו הגרמנים כי "תלה עצמו בתאו במחנה ריכוז". וריאן פריי, שניסה לסייע בהמלטות החבורה וכשל, בשל התעקשותם לנוע רק באמצעות מסמכים חוקיים, מאמין כי הילפרדינג נרצח על ידי הגסטפו בתוך ימים מיום הסגרתו. רוזה הילפרדינג, אשתו השנייה של הילפרדינג, שנפרדה מהחבורה קודם לכן, הצליחה להימלט ולהגיע לארצות הברית.
תורתו הכלכלית.