בפברואר 1854, העביר הרוב הוויגי באספה הכללית של קנטקי - למרות וטו מצד המושל - חוק ששינה את מחוזות הבחירה, והחליף מחוזות תומכי ברקינרידג' במחוזות שהתנגדו לו. דבר זה, לצד עליית תנועת "שאינם יודעים דבר" בקנטקי, פגע בסיכויו של ברקינרידג' להיבחר שוב, והוא החליט לפרוש מבית הנבחרים. לאחר התפטרותו של השגריר בספרד, שניסה לספח את קובה, הציע פירס לברקינרידג' להתמנות לשגריר. ברקינרידג' סירב לכך מסיבות אישיות.
כשהוא רוצה לטפל באשתו החולה ולחדש את הונו, חזר ברקינרידג' לעריכת דין בלקסינגטון. בנוסף לכך, הוא השקיע בקרקעות במינסוטה ובויסקונסין, שאז היו טריטוריות. כשמושל מינסוטה עצר את ניסיונו לאשר מסילת רכבת, דרש מפירס לפטר את המושל ולהתמנות במקומו. פירס לא הצליח לעשות זאת. בנוסף, קידם ברקינרידג' את מרוצי הסוסים במדינתו.
סגן הנשיא של ארצות הברית.
כציר לוועידה הדמוקרטית ב-1856, תמך ברקינרידג' בפירס. לאחר שאיבד פירס את תמיכתו, ניסה ברקינרידג' להעביר את התמיכה לחברו, סטיבן דאגלס. למרות זאת, דאגלס לא הצליח להשיג את רוב הצירים ופרש, כשג'יימס ביוקנן נבחר להיות המועמד. לאחר מכן, הוחלט לאזן את ביוקנן בבחירתו של ברקינרידג', שהיה מקובל על תומכי דאגלס ופירס, כמועמד לתפקיד סגן נשיא ארצות הברית. עשרה אנשים התמודדו על התפקיד, ושמונה משלחות תמכו בברקינרידג', שהגיע למקום השני. בסיבוב השני, מספר גדול של צירים התחיל לתמוך בו, והאחרים העבירו את תמיכתם אליו במהירות. הוא נבחר פה אחד.
בניגוד לרוב המועמדים באותה התקופה, ברקינרידג' ניהל מסע בחירות במהלך הבחירות. בעשרת הימים הראשונים של ספטמבר, נאם נאומים בערים שונות. הוא טען שהרפובליקנים מחויבים לשחרור העבדים, ושבחירה בהם תפרק את האיחוד. נוכחותו של ברקינרידג' עזרה לדמוקרטים לנצח בקנטקי - שהמפלגה לא ניצחה בה מאז 1828 - בהפרש של 6,000 קולות. ביוקנן וברקינרידג' זכו ל-174 אלקטורים מול ג'ון פרימונט הרפובליקני, שזכה ל-114, ומילרד פילמור, שזכה ל-8. בעת השבעתו היה ברקינרידג' בן 36 והוא האדם הצעיר ביותר לכהן בתפקיד (נכון ל-2020), מבוגר רק בשנה מהגיל הנדרש בחוקה.
ביוקנן לא אהב את העובדה שברקינרידג' תמך בפירס ובדאגלס לפני שתמך בו, והיחסים ביניהם הפכו למתוחים.
ביוקנן לא התייעץ עם ברקינרידג' בנוגע למינויים, ולא נפגש איתו יותר מדי. כשברקינרידג' וביוקנן תמכו בצירופה של קנזס לאיחוד כמדינת עבדות במקום לתת לתושביה להצביע על כך, רוב הדמוקרטים הצפוניים, כולל דאגלס, הפסיקו לתמוך בהם. לאחר מכן מכר את השפחה האחרונה שהייתה לו. הוא לא תמך בדאגלס במהלך ניסיונו להיבחר מחדש לסנאט, והיחסים ביניהם הוחמרו.
למרות שהיה יושב הראש של הסנאט, השתתפותו בדיונים הוגבלה. ב-4 בינואר 1859, התבקש לנאום, ודרש מהקונגרס לשמור על שלמות האיחוד. הוא התנגד להתערבות הממשל בענייניהן של המדינות, וטען שהפרישה מהאיחוד, על אף שהייתה חוקית, לא תפתור את הבעיות.
ב-1859, האספה הכללית בקנטקי התכנסה כדי לבחור את מועמדה לסנאט, שנתיים לפני הבחירות. רבים ציפו שברקינרידג' ובויד יהיו המועמדים המובילים, אולם מצבו הבריאותי של בויד גרם לפרישתו ב-28 בנובמבר 1859, וברקינרידג' נבחר ב-12 בדצמבר. בנאומו, תמך בפסק דין דרד סקוט נגד סנדפורד, שאישר את חוקיות העבדות, וטען שהרפובליקנים מנסים להוביל לשוויון זכויות ולמרד שחורים. הוא דרש להתנגד לכך.
בחירות 1860.
בתחילת 1859, החל ברקינרידג' לנסות להתמודד על המועמדות הדמוקרטית. בינואר 1860 אמר למשפחתו שאינו רוצה להיות מועמד, למרות האהדה שזכה לה לעומת חוסר האהדה של ביוקנן. דאגלס נחשב למועמד המוביל, אבל היה משוכנע שברקינרידג' יהיה המועמד. דבר זה, יחד עם חוסר תמיכתו של ביוקנן בברקינרידג' ותמיכתו של ברקינרידג' בחוקי עבדות פדרליים, הובילו לפילוג.
ברקינרידג' לא נכח בוועידה הדמוקרטית הלאומית ב-1860, אבל הנחה את תומכיו לא לתמוך בו כל עוד ג'יימס גות'רי, גם הוא מקנטקי, נשאר מועמד. במהלך 57 סיבובים, שמר דאגלס על המספר הגדול ביותר של הקולות, אולם לא השיג רוב. גות'רי נשאר במקום השני. הוועידה התפזרה והתכנסה שוב בבולטימור ב-18 ביוני.
הצירים הדרומיים, שעזבו את הוועידה בגלל חוסר רצונה של המפלגה לכלול חוקי עבדות במצע שלה, לא הגיעו לוועידה. הצירים מאלבמה ומלואיזיאנה הוחלפו בתומכי דאגלס, וכך הוא נבחר. הצירים המוחים התכנסו כעבור חמישה ימים בבולטימור, והעניקו תמיכה לברקינרידג' פה אחד. למרות שדאג למצב המפלגה, הסכים ברקינרידג' להיות המועמד. באוגוסט, הסנאטור ממיסיסיפי, ג'פרסון דייוויס, ניסה לפשר בין דאגלס, ברקינרידג' וג'ון בל, שהיה מועמד מפלגת האיחוד החוקתי, כדי שיפרשו לטובת מועמד פשרה. ברקינרידג' ובל תמכו בכך, אולם דאגלס לא הסכים לוותר.
רבים ידעו שברקינרידג' טען שפרישה מהאיחוד היא חוקית, והאשימו אותו בניסיון לפרק את האיחוד. הוא טען שהוא אזרח אמריקני, ושמעולם לא חשב על דבר פרט לחוקה ולאיחוד. הוא לא זכה לתמיכה בצפון, אולם המדינות הדרומיות תמכו בו במובהק. דבר זה היה מעניק לו רק 120 מתוך 303 קולות, אולם כדי לזכות בצפון, היה עליו להתנתק מהדרום, וכך יפסיד אותו לבל. תומכי ברקינרידג' האמינו שהסיכוי היחיד שלהם היה שבית הנבחרים יכריע בבחירות. היה עליו לזכות בעוד שתי מדינות, ולנצח את לינקולן, שציפו שיזכה ב-15 מדינות.
בקרב מרובע, ברקינרידג' הגיע למקום השלישי מבחינת הקולות, וזכה ל-18.1% מהקולות, אולם זכה למספר השני בגובהו של אלקטורים. לינקולן זכה ל-180 קולות, ברקינרידג' ל-72, בל ל-39 ודאגלס ל-12 בלבד. למרות שברקינרידג' זכה בדרום, הוא ניצח באזורים כפריים ללא הרבה עבדים. בל ודאגלס זכו לתמיכה באזורים העירוניים עם מספר גבוה יותר של עבדים. בנוסף, ברקינרידג' זכה גם במרילנד ובדלאוור. בל ניצח גם בקנטקי. לינקולן ניצח בכל מדינות הצפון, פרט לניו ג'רזי שתמכה גם בדאגלס. בעזרת תמיכתו של ביוקנן, ברקינרידג' השיג יותר קולות מדאגלס בפנסילבניה והשתווה איתו בקונטיקט, אולם לא השיג עוד תמיכה בצפון. כסגן הנשיא, היה על ברקינרידג' להכריז על לינקולן כמנצח בבחירות ב-13 בפברואר 1861.
ב-24 בפברואר, ביקר ברקינרידג' את לינקולן ואת בת דודתו, מרי טוד, שמונתה לגברת הראשונה של ארצות הברית, בבית הלבן. ברקינרידג' נפרד מתפקידו כסגן הנשיא ונשבע לתפקיד סנאטור.
סנאטור.
שבע מדינות פרשו מהאיחוד כשברקינרידג' נכנס לסנאט, ושאר הסנאטורים הדרומיים היו בעמדת נחיתות בנושא העבדות. כדי למצוא פשרה שתאחד מחדש את המדינות, דרש ברקינרידג' מלינקולן להסיג את הצבא ממדינות הדרום. לאחר סיום המושב, דרש ברקינרידג' מהאסיפה הכללית של קנטקי לנהל משא ומתן, וקרא להקמת ועדה של מדינות הגבול. קרב פורט סאמטר סתם את הגולל על כך. ברקינרידג' דרש אספה עממית שתכריע האם על קנטקי להישאר באיחוד או לעבור לקונפדרציה. ב-10 במאי, הוא נבחר לכהן בוועדה שתכריע את גורלה של קנטקי. כששלושה תמכו בפרישה ושלושה אחרים תמכו באיחוד, הוחלט שקנטקי תהיה נייטרלית במלחמת האזרחים האמריקנית ותנסה למנוע כל פלישה לתחומה.
בבחירות מיוחדות ביוני, מועמדים תומכי האיחוד זכו לניצחונות גדולים. ברקינרידג' חזר לסנאט ונחשב כבוגד עקב תמיכתו בקונפדרציית המדינות של אמריקה. הוא טען שלינקולן פעל באופן לא חוקתי כשחימש את הצבא למלחמה ללא אישור הקונגרס, הקצה משאבים ללא אישור הקונגרס, והשעה צווי הביאס קורפוס. הוא היה הסנאטור היחיד שהתנגד למתן סמכות ללינקולן להשתמש בכל משאבי הממשלה במלחמה. כשנשאל מה היה עושה כנשיא, טען שהוא רוצה לראות את המדינות מאוחדות תחת עקרונות חוקתיים ובשלום, ללא מלחה, שבה ראה את סוף החירות האישית. ב-1 באוגוסט, טען שאם קנטקי תתמוך בממשלה, הוא לא ייצג אותה יותר.
שני הצבאות הפרו את הנייטרליות של קנטקי בספטמבר 1861. תומכי האיחוד אסרו את המושל שתמך בקונפדרציה וסגרו עיתונים שתמכו בקונפדרציה. ברקינרידג' שמע על תכנונים לעצור גם אותו, וכך, ב-19 בספטמבר 1861, עזב את לקסינגטון. הוא נמלט אל הקונפדרציה עם תומכים אחרים.
במכתב פתוח, טען שהאיחוד אינו קיים יותר ושקנטקי רשאית לבחור בדרכה. הוא הגן על תמיכתו בדרום והתנגד לאיחוד. הוא הואשם בבגידה לאחר שהתנדב לצבא הקונפדרציה, והסנאט הכריז עליו כעל בוגד ב-2 בדצמבר 1861.
מלחמת האזרחים האמריקנית.
החזית המערבית.
ברקינרידג' החל את שירותו במלחמה כמפקד הבריגדה הראשונה של קנטקי, בדרגת בריגדיר גנרל, ב-2 בנובמבר 1861. ב-16 בנובמבר, פיקד על הבריגדה. הבריגדה הייתה חלק מצבא מיסיסיפי, וברקינרידג' אימן את חייליו במשך כמה שבועות. הוא הקים ממשלה חלופית בקנטקי, וניסה לכבוש אותה.
בפברואר 1862, הכוחות נאלצו לסגת. ברקינרידג' היה אחראי על האספקה, ולאחר מכן הצבא החליט לתקוף את כוחותיו של יוליסס סימפסון גרנט בשילה, טנסי, ב-6 באפריל 1862. כוחותיו של ברקינרידג' הצטרפו לקרב שילה וניסו להדוף את כוחותיו של גרנט. למרות מותו של המפקד, כוחות הקונפדרציה הצליחו להתקדם עד שנעצרו בידי מפקדם החלופי. למחרת היום, כוחות האיחוד הדפו את הקונפדרציה. ברקינרידג' נפצע במהלך הקרב.
לאחר פציעתו, קודם ברקינרידג' לדרגת מייג'ור גנרל ב-14 באפריל 1862. לאחר מכן, כוחות הקונפדרציה התכוננו להתקפה מצד האיחוד. לבסוף, קיבל פקודה לכבוש את באטון רוז', לואיזיאנה. למרות הנחיתות המספרית, הוא תקף את העיר, לכד אסירים, השמיד את קווי האספקה וסילק את האיחוד מהעיר. אולם ללא תמיכה ימית, הקונפדרציה לא הצליחה להחזיק בעיר.