לטענת ברייאן, האימפריאליזם ונושא הכסף החופשי היו קשורים קשר הדוק. האומה, לטענתו, יכולה לנטוש את מסורות העבר, להשתמש בכוח ולא בהיגיון, לחסל את ערכיה, ולכבוש אנשים חלשים, אולם לעולם לא תוכל לברוח מעונש על הפרת זכויות אדם.
ביום רגיל, נאם ברייאן ארבעה נאומים בני שעה, ועוד נאומים קצרים יותר שהצטברו לעוד שעתיים. הוא נאם בקצב של 175 מילים בדקה, 63,000 מילים ביום, ומספיק כדי למלא 52 טורים בעיתונות. פעם אחת בוויסקונסין, נאם 12 נאומים ב-15 שעות.
למרות ההתלהבות של ברייאן, מקינלי והרפובליקנים היו חזקים. המפלגה הרפובליקנית השתמשה בתקציב גדול פי עשרה מהמפלגה הדמוקרטית. ברייאן הכריז שהאימפריאליזם היה העניין המרכזי, אולם התקשה לבדל את עצמו מהמפלגה הרפובליקנית. הוא טען שעל ארצות הברית להגן על הפיליפינים, ואילו הרפובליקנים טענו שהסיפוח של הפיליפינים יוביל לעצמאות עתידית. כשהיחס של שתי המפלגות לאימפריאליזם היה דומה, המצע הכלכלי של הרפובליקנים היה חשוב יותר משאלת הפיליפינים. ברייאן שמר על כוחו בדרום, שהיה מעוז דמוקרטי בו הלבנים הצביעו והשחורים לא, אולם איבד את השליטה בכמה ממדינות המערב. מקינלי שוב ניצח בצפון-מזרח המדינה והצליח לנצח בהפרש נוח. מקינלי זכה ב-296 אלקטורים לעומת 155 לברייאן. ברייאן איבד את שליטתו במפלגה, ובעלי בריתו, הפופוליסטים, נעלמו מהפוליטיקה.
הבחירות ב-1908.
ב-1908, ברייאן ניסה שוב לזכות בנשיאות. ברייאן רץ נגד המועמד הרפובליקני, שנבחר בידי הנשיא לשעבר תאודור רוזוולט - ויליאם הווארד טאפט.
ברייאן הודיע בפני הקונגרס על תמיכתו במס הכנסה ובמס ירושה, פרסום התרומות למסעות הבחירות, והתנגדות לשימוש בצי לצורך איסוף חובות פרטיים. הוא נלחם בשליטה התאגידית, והציע לפרסם את כל התרומות מהתאגידים לפני יום הבחירות, ושאיחור בכך יגרור עונש.
הרפובליקנים הדגישו את ממשל רוזוולט, יצירת שירות הדואר, הכסף היציב, מתן האזרחות לתושבי פוארטו ריקו, הרגולציה לעסקים ומכסי המגן. ברייאן תקף את בזבוז הכספים שנעשה בידי הקונגרס, בחירתו הלא דמוקרטית של טאפט למועמד המפלגה הרפובליקנית, ותמיכת הרפובליקנים במונופולים. הוא השתמש בסיסמה "שהעם ישלוט?". אך בזמן שגשוג, ותחת מדיניות חיסול המונופולים הרפובליקנית, ברייאן זכה רק ב-162 אלקטורים לעומת 321.
בשלוש התמודדויותיו לנשיאות, ברייאן זכה ב-493 אלקטורים - המספר הגדול ביותר עבור מועמד שלא הפך לנשיא מעולם.
סדרת נאומים.
לאחר ההפסד בבחירות של 1900 ברייאן היה זקוק לכסף. כישרון הנאום שלו והמוניטין שלו היו יתרונות. עד מותו, הוא היה הנואם המבוקש ביותר בארצות הברית, ונאם אלפי נאומים בתשלום על אירועי היום במאות ערים ועיירות ברחבי המדינה, אפילו במהלך תקופתו כמזכיר המדינה. הוא גבה 500 דולרים לנאום ואחוז מהרווחים. רוב הזמן דיבר על נצרות, אולם גם על נושאים אחרים. ההרצאה הכי מבוקשת שלו, והחביבה עליו, הייתה זו בה קשר את הנצרות ליסודות המוסריות, כבסיס לשלום ולשוויון. הרצאה אחרת קראה לאזרחים לשרת את הציבור.
ב-1905, הזהיר ברייאן מפני תורת האבולוציה של דרווין, שהוא טען שרוצה להגיעה לשלמות בעזרת שנאה, בה החזק הורג את החלש. ברייאן טען שאם התורה נכונה, האדם יחזור אל שורשיו החייתיים וישנא.
ברייאן שירת כמטיף ליברל-נוצרי. ב-1899, ייסד כתב עת בשם "The Commoner", בו קרא לפירוק המונופולים, לפיקוח על תעשיית הרכבות ולתמיכה בקידמה. הוא טען שחקיקת חוקי יובש היא עניין מקומי, ורק ב-1910 תמך בתיקון לחוקה שיאסור על מכירת משקאות חריפים. ב-1906, בלונדון, גיש תוכנית להקמת ועידת שלום שתהיה בוררת בסכסוכים. הוא קרא להלאמת מסילות הרכבת, ולאחר מכן החליט להתמתן ולקרוא לרגולציה גבוהה יותר. ב-1904, המפלגה הדמוקרטית בחרה באלטון פארקר, דמוקרט שמרן, שהפסיד לתאודור רוזוולט. במהלך השנתיים לאחר מכן, ברייאן נאם ברחבי העולם, הטיף, הרצה וברח מהפוליטיקה האמריקנית. הוא דרש מיסוד חוק למשאל העם כדי לתת למצביעים זכות להשפיע באופן ישיר על השלטון.
מזכיר המדינה: 1913–1915.
ב-1913 מינה אותו וודרו וילסון, הנשיא שבבחירתו תמך, למזכיר המדינה. למרות מעורבותו והשפעתו על המפלגה הדמוקרטית, השנתיים בהן היה מזכיר המדינה היו השנים היחידות בהן שירת בתפקיד ציבורי בכיר. וילסון הכריע על מדיניות החוץ מהבית הלבן. ברייאן תמך בהתערבות במלחמת האזרחים במקסיקו ב-1914.
ברייאן הצליח להשיג 28 הסכמים שהבטיחו בוררות לגבי סכסוכים בינלאומיים לפני פריצת מלחמה עם ארצות הברית. הוא ניסה להגיע להסכם עם גרמניה, שלא הבשיל. לאחר פרוץ מלחמת העולם הראשונה, תמך בנייטרליות מוחלטת. ניצחון, לטענתו, לא יהיה מוחלט, וממילא יגרום רק למלחמה נוספת.
ברייאן ניסה למנוע הלוואת למדינות ההסכמה אולם לא הצליח. הוא הטיף להימנעות מטיולים בשטחים בריטיים, שיגרמו לתסבוכות בינלאומיות. וילסון דרש מגרמניה אחריות לכל הפרת זכויות אמריקניות, בכוונה ולא בכוונה, לאחר הטבעת הלוסיטניה. ברייאן היה בדילמה, והתפטר ביוני 1915. הוא טען שאנשים נדהמים מהטבעתם של אנשים, אולם אף אחד לא מתנגד להרעבת אומה שלמה.
למרות המחלוקות ביניהם, ברייאן תמך, כאזרח פרטי, בוילסון במהלך הבחירות ב-1916. עם ההצטרפות למלחמה באפריל 1917, ברייאן כתב שזאת חובתם של האזרחים לשאת בנטל המלחמה ולחלוק אותו, והציע את שירותיו לממשלה. וילסון לא אישר לברייאן, בן ה-57, להצטרף שוב לצבא.
תמיכה בחוק היובש, 1916-1925.
ברייאן תמך בתיקונים לחוקה שיבטיחו זכות בחירה לנשים ואיסור על מכירת משקאות חריפים. ברייאן עבר לפלורידה, כדי להימנע ממפגש עם גרמנים-אמריקנים שהתנגדו לאיסור על משקאות חריפים. ברייאן נאם רבות לטובת חוק היובש בשם ארגונים נוצריים. הוא סירב לתמוך במועמד הדמוקרטי, ג'יימס קוקס, ב-1920, כיוון שטען שקוקס לא היה "יבש" מספיק ולא התנגד מספיק למכירת האלכוהול. עוינותו הגבוהה לחברה העירונית, היותו נייטיביסט ופרוטסטנטי, גרמו לאמונתו שחוק היובש יתרום לבריאות ולמוסר של האדם.
נאומיו של ברייאן הובילו לחקיקת התיקון ה-18 לחוקת ארצות הברית ב-1918, שאסר החל מ-1920 על מכירת אלכוהול. ברייאן לא פעל למען אכיפת התיקון לחוק. הוא התנגד לגינוי הקו קלוקס קלאן במהלך הוועידה הדמוקרטית ב-1924, בטענה שהארגון ייפול תוך זמן קצר. הוא התנגד בוועידה למועמדותו של אל סמית', מתנגד חוק היובש. אחיו הצעיר, צ'ארלס ברייאן, נבחר להיות המועמד לסגנות הנשיאות לצד ג'ון דייוויס ב-1924 כדי ליצור אחדות מפלגתית. ברייאן תמך באחיו.
ברייאן תמך בחוק למלחמה בסמים, למרות שמסיבות של מחויבות בינלאומיות ולא מסיבות מוסריות.
לאחר התפטרותו מתפקיד מזכיר המדינה, ברייאן תמך בהתיישבות בפלורידה, גם בחודשי החורף. הוא נאם נאומים, פרסם מאמרים ואף נאם ברדיו, והצליח לגרום לפריחה בנדל"ן בפלורידה. כתוצאה מהשקעותיו בנדל"ן, התעשר. הבועה התפוצצה לאחר מותו.
התנגדות לאבולוציה 1918–1925.
לפני המלחמה, ברייאן האמין שקידום מוסרי יוכל להשיג שוויון מבית ושלום מחוץ. הוא התנגד לתורת האבולוציה של צ'ארלס דרווין משתי סיבות: ראשית, מסיבות דתיות ונוצריות. שנית, הוא חשש מדרוויניזם חברתי שיקדם שנאה ועימותים.
ברייאן היה משוכנע שהתורה של דרווין היא האחראית לפגיעה המוסרית בגרמניה ולעליית הגזענות. הוא קרא בספר שאינטלקטואלים גרמנים היו מחויבים לדרוויניזם החברתי, ללאומנות, לחומריות ולמיליטריזם. לאחר מכן החליט להקדיש את עצמו להטפה כנגד האבולוציה.
ב-1920, טען שהאבולוציה היא הדבר הכי משתק שעל החברה להתמודד עמו, ושפרידריך ניטשה גרם בפרשנויותיו לפגיעה בדמוקרטיה, בנצרות ובאלוהים, לטובת סגידה לעל-אדם.
ב-1921, כבר סבר ברייאן שהדרוויניזם הוא איום משמעותי. מחקר מאותם שנים דיווח על ירידה במספר התלמידים המאמינים, וברייאן חשש לפגיעה במוסריותם, שתוביל לעוד מלחמת עולם.
באוקטובר 1921, ברייאן נאם על "מוצא האדם", ושאל מה תפקיד האדם ביקום. עבורו, התנ"ך עונה על שאלה זאת, והאחריות המוסרית טמונה באמונה באלוהים. עותקים רבים של הרצאה זאת נמכרו.
ברייאן חשש מהשפעת האבולוציה על הכנסייה ועל האוניברסיטאות. התפתחות הטכנולוגיה גרמה לכך שכמרים רבים אימצו את האבולוציה בטענה שאינה סותרת את הנצרות. ברייאן החליט להתנגד לכך. הוא הציע קיצוץ בתמיכה בבתי ספר בהם לימדו אבולוציה. ברייאן עצמו, כך נטען, לא התנגד לחלוטין לאבולוציה, אלא תמך ברעיון כל עוד הוא לא פגע בקדושת התנ"ך.
משפט הקופים, 1925.
ברייאן תמך בחוקים מקומיים שאסרו על לימוד האבולוציה. חלק מהמועצות תמכו בו יותר מהכנסייה והעבירו חוקים כאלו. בטנסי נאסר לחלוטין על לימוד האבולוציה.
המאורע המשמעותי האחרון בקריירה של ברייאן היה השתתפותו במשפט הקופים. הוא התבקש לייצג את הנצרות במשפט. ברייאן תושאל בידי קלרנס דרו, עורך הדין של ההגנה, בנוגע לתנ"ך. שאלו אותו מתי התרחש המבול, וברייאן טען שב-2,348 לפנה"ס. בתגובה שאל אותו דרו האם לא ידע שהתרבות הסינית היא בת לפחות 7,000 שנה, דבר שברייאן לא ידע. כשנשאל האם עוד דת הזכירה את המבול, ברייאן טען שהדת הנוצרית טובה מספיק בשבילו.
התקשורת הציגה את ברייאן כבור מהדרום (על אף שלא היה דרומי) שמתנגד להשכלה. השופט פסל את תשובותיו של ברייאן, וחבר המושבעים פסק שהמורה ג'ון סקופס אשם. בית המשפט העליון הפך את פסק הדין כתוצאה מסיבות טכניות.
ברייאן קישר את הדרוויניזם לתורתו של ניטשה, וטען שחשיבה כזאת היא תירוץ לאי צדק בעולם, לפגיעה בחלש ולמלחמות. ברייאן עצמו הושפע מתורתו של לב טולסטוי.
מותו.