אפיגנטיקה (באנגלית: Epigenetics) הוא התחום בביולוגיה העוסק בשינויים תורשתיים (תורשה בין דורית או תורשה בין תאית) בתפקוד הגנים שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA עצמו. אפי-(מיוונית: ἐπι - מעל, מחוץ) מרמזת שאין כלל שינוי גנטיים ב-DNA, אלא רק עיצוב ביטוים של גנים מסוימים, החלשה או חיזוק של אחרים, וכדומה. מונח זה מתייחס לרוב לשינויים ברמת הכרומוזום המשפיעים על הפעילות והביטוי של גנים, אך ניתן להרחיב את המונח לכל פנוטיפ תורשתי שאינו נובע משינוי ברצף ה-DNA, כגון פריונים. שינויים אלו יכולים לנבוע כתוצאה משלבי ההתפתחות הטבעיים, וכן ממשובים חיצוניים ליצור, מהסביבה ומהעולם (כדוגמת דיאטה או לחץ נפשי).
שינויים בעלי השפעה על תפקוד הגנום שאינם כרוכים בשינוי רצף ה-DNA יכולים להתרחש כתוצאה ממספר רב של מנגנונים. לדוגמה, מתילציה של רצף ה-DNA וקוד היסטונים, אשר משפיעים על ביטוי הגנים בלי שהרצף עצמו משתנה. שינויים כאלה יכולים להיות מורָשים דרך שלבי מחזור החיים של התא. דוגמה לתהליך כזה הוא תהליך ההתמיינות התאית. בתהליך המורפוגנזה, תא גזע פלוריפוטנטי מתחלק ויוצר תאי גזע מולטיפוטנטיים, אשר יתחלקו לסוג מסוים של תאים. כלומר, מתא אחד מופרה, הזיגוטה, מתקבלים תאי בת עם אותו רצף DNA אך עם תפקידים שונים, כגון תאי עצב, תאי שריר, כלי דם וכו', הנבדלים זה מזה במגוון הגנים המבוטאים. מצב זה מתקבל בעזרת שינויים אפיגנטיים אשר מפעילים גנים מסוימים ומדכאים אחרים.
מבחינה היסטורית, המונח שימש לתיאור תופעות שהן לא בהכרח תורשתיות, אך נכללו במונח מכיוון שאינן גורמות לשינוי ברצף ה-DNA עצמו. לדוגמה, כל שינוי של הכרומוזומים, בייחוד על ההיסטונים, בין אם זהו שינוי תורשתי ובין אם לא, בין אם זה משפיע על הפנוטיפ ובין אם לא, הוגדר כשינוי אפיגנטי. כיום מקובל כי התופעה חייבת להיות מוּרשת כדי להיכנס להגדרה של אפיגנטיקה. שימוש בלתי תקין במונח על ידי אנשים שאינם בקיאים יצר מצב בו התקבעה בתודעה הציבורית הגדרה שגויה של המושג ומחלוקות ציבוריות.
הגדרת המושג.
המונח כפי שאנו מכירים אותו כיום הופיע בשנות ה-90, אז נעשה שימוש בו בכמה משמעויות שונות. ההגדרה המוסכמת כיום של המושג אפיגנטיקה כפנוטיפ יציב, תורשתי, הנובע משינוי בכרומוזום ללא שינוי ברצף ה-DNA. הגדרה זו התקבלה בכנס של ה-Cold Spring Harbor בשנת 2008, אם כי יש אחרים המשתמשים בהגדרות אשר כוללות תופעות שאינן מורָשות.
מקור המונח.
מבחינה היסטורית, משמעות המונח אפיגנזיס הוא צמיחה נוספת, והוא נמצא בשימוש באנגלית מהמאה ה-17. משמעות הקידומת היוונית אפי היא בין השאר "בנוסף", ואכן האפיגנטיקה עוסקת בשינויים הנוספים אשר מתרחשים בנוסף לשינויים הגנטיים ה"רגילים" ב-DNA. את השימוש המודרני הראשון במושג אפיגנטיקה מייחסים לקונרד הל וודינגטון () שבשנת 1942 הגדיר את האפיגנזה כתהליך שבו תאים מתמיינים ממצב של תא גזע עד לסוג תא מסוים במהלך ההתפתחות העוברית. באותה תקופה לא היה קיים ידע רב על הגנים ותפקידם בתורשה; וודינגטון השתמש בו כמודל רעיוני כדי להסביר כיצד גנים יוצרים יחסי גומלין עם סביבתם כדי להוביל לפנוטיפ. הוא השתמש במונח פני הנוף האפיגנטיים (epigenetic landscape) כמטאפורה להתפתחות עוברית. וודינגטון סבר כי גורלו של תא מסוים נקבע בצורה דומה לזו של כדור המתגלגל מראש הר אל הנקודה הנמוכה ביותר בסביבה (ידוע בתור תאוריית התיעול של וודינגטון). הוא הציע לראות את תהליך ההתמיינות הבלתי הפיך של התא כסביבה של רכסים ועמקים, שביניהם מתגלגל כדור (המדמה את התא). כיום מודל זה משמש בתחומים החוקרים את התמיינות התאים, בגישה החוקרת את דינמיות המערכות הקובעות את גורל התא. לפי גישה זו, ישנה דינמיות מסוימת בגורלם של התאים המתחלקים, התלוי בגורמי משיכה מסוימים (כגון נקודת שיווי משקל והגבלת מחזור התא) או תנודות.
פסיכולוגיה התפתחותית.
בפסיכולוגיה התפתחותית שימש המונח אפיגנטיקה לתיאור התפתחות פסיכולוגית הנובעת מהשפעה מתמשכת, דו כיוונית, בין התורשה לסביבה. מספר תאוריות התפתחותיות נדונו בצורות שונות ובשמות שונים במאות ה-19 וה-20. תאוריה מוקדמת, הוצעה, כחלק מהצהרות היסוד של האמבריולוגיה על ידי קארל ארנסט פון בר, אשר הפכה נפוצה בזכות ארנסט הקל. תאוריה אפיגנטית רדיקלית (אפיגנזה פיזיולוגית) פותחה על ידי פול וינטרברט. תאוריה נוספת, אפיגנזה הסתברותית, הוצגה על ידי גילברט גוטליב בשנת 2003. השקפה זו כוללת את כל הגורמים ההתפתחותיים המשפיעים על האורגניזם, כיצד הם משפיעים זה על זה, וכיצד האורגניזם משפיע על ההתפתחות העצמית שלו.
ההגדרה הביולוגית כיום.
ישנן הגדרות רבות למונח, כאשר נקודת מחלוקת בין החוקרים היא האם לכלול את הדרישה שהשינוי יהיה תורשתי. לדוגמה, רובין הולידיי הגדיר את המונח כ"מחקר של מנגנוני הבקרה התלויים בזמן ובמרחב אשר מבקרים את הפעילות של גנים במהלך ההתפתחות של יצורים מורכבים", ואדריאן בירד הגדיר את המונח כ"התאמה מבנית של אזורים כרומוזומליים כדי לרשום, לאותת או להנציח מצבי פעילות שהשתנו". הגדרה זו כוללת בתוכה שינויים זמניים הקשורים למנגנוני תיקון נזקי DNA או למחזור התא בנוסף לשינויים מורָשים אחרים, ולא כוללת שינויים הקשורים למבנה הקרום או פריונים, במידה והם לא פגעו בתפקוד הכרומוזום. הגדרות אלו לא מקובלות בקרב החוקרים. מקובל להשתמש בהגדרה מחמירה יותר, כמו זו שנוסחה על ידי ארתור ריגס ועמיתיו, "המחקר של שינויים מורָשים בפעילות גנים – שינויים שעוברים בתורשה בתהליך המיטוזה ו/או המיוזה – שאינם יכולים להיות מוסברים על ידי שינויים ברצף ה-DNA". מיזם מפת הדרכים האפיגנומית של ה-NIH משתמש בהגדרה זו: "שינויים תורשתיים בפעילות וביטוי גנים (בצאצאי התא או הפרט), וכן שינויים יציבים לאורך זמן של הפוטנציאל השיעתוקי של התא, שלא בהכרח תורשתיים".
הדמיון בין המונח אפיגנטיקה לגנטיקה יצר שימושים רבים מקבילים. לדוגמה, המונח אפיגנום מקביל למונח גנום, ומתייחס למצב האפיגנטי הכללי של התא. בעוד הגנום בכל התאים באורגניזם הוא זהה (פרט למוטציות בתאים סומטיים), האפיגנום שונה בין סוגי תאים מסוימים, ולעיתים אף בין תאים מאותו הסוג. אפיגנומיקה מקבילה לגנומיקה, ומתייחסת לתחום החוקר שינויים אפיגנטיים גלובליים ברחבי הגנום. הקוד האפיגנטי מקביל לקוד הגנטי, ומתאר את התכונות האפיגנטיות היוצרות פנוטיפים שונים בתאים שונים המכילים את אותו רצף DNA (לדוגמה, ישנו קוד אפיגנטי שונה המבדיל בין תא עצב לתא T). ניתן להרחיב את משמעות המונח 'הקוד האפיגנטי' באופן קיצוני ולכלול בו את מלוא מצבו של התא, אך בדרך כלל המונח מתייחס למאמצים שיטתיים למדוד צורות ספציפיות ורלוונטיות של מידע אפיגנטי.
פסאודו-מדע.
היות שהאפיגנטיקה נמצאת בשלבים מוקדמים של התפתחותה כמדע, והדיווח עליה מושפע מנטיית התקשורת לחפש סנסציות, מספר מדענים הזהירו מפני הפצה של מסקנות שגויות ופסאודו-מדעיות על ידי כותבים מתחום העידן החדש, המעלים השערות בלתי מבוססות שניתן לשלוט בפעילות הגנים ובבריאות של אדם באמצעות שטיפת מוח. שימוש שגוי במונח על ידי שרלטנים רפואיים הביא להפצת מידע שגוי בציבור.
הבסיס המולקולרי.
שינויים אפיגנטיים משפיעים על רמות הפעילות והביטוי של גנים, אך לא על רצף ה-DNA עצמו. הארגון של ה-DNA (לא הקוד) יכול להשתנות, וכן החלבונים הקשורים בכרומטין, ודברים אלו יכולים לגרום לביטוי או דיכוי פעילות גנים. דבר זה מאפשר לתאים שונים בתוך אותו יצור לבטא מערכת שונה של גנים כתלות בצורכי התא הייחודיים. השינויים האפיגנטיים נשמרים כאשר תאים מתחלקים. רוב השינויים האפיגנטיים מתרחשים במהלך חיי היצור, אך ישנה גם אפשרות של העברת שינויים אלו לצאצאים, בתהליך הנקרא תורשה אפיגנטית בין דורית.
ישנם תהליכים אפיגנטיים רבים, הכוללים בין היתר פאראמוטציות, סימון גנים, החתמה גנומית, השתקת גנים, השתקה של כרומוזום X, השפעת המיקום, מתילציות על ה-DNA, טרנסבקציה, השפעות אימהיות, תהליכים קרצינוגניים, תהליכים טרטולוגיים, בקרת שינויים בהיסטונים, בקרת רצפי הטרוכרומטין ועוד.
נזקי DNA יכולים גם להשפיע על האפיגנטיקה של התא. DNA ניזוק באופן תדיר, כ-60,000 פגיעות ביום בתא באדם. רוב הנזקים האלו מתוקנים על ידי מנגנוני התיקון של התא רק ברמת רצף ה-DNA, ולא בהכרח ברמת האפיגנטיקה. באופן ספציפי, שבר דו גדילי ב-DNA עלול להוביל להשתקה של הגן על ידי מתילציה של ה-DNA המתוקן או לגרום לשינוי בהיסטונים. בנוסף, האנזים Parp1 (poly(ADP)-ribose polymerase) והתוצר שלו PAR (poly(ADP)-ribose) מצטברים באזור השבר כחלק ממנגנון התיקון. ההצטברות שלהם גורמת לגיוס והפעלה של מעצב כרומטין בשם ALC1 שיכול להזיז את הנוקליאוזומים בסביבה ולגרום להשתקת הגן. לתוצאה דומה יכולים גם להוביל כימיקלים שונים הפוגעים ב-DNA, כגון בנזן, סטירן וטריכלורואתילן, שגורמים לירידה ברמת המתילציה של גנים, לעיתים דרך הפעלה של מסלולי תגובה לעקת חמצון.
סוגי מזון שונים משפיעים על המצב האפיגנטי של חולדות. מרכיבי מזון מסוימים מגבירים את הביטוי של חלבוני תיקון DNA שונים. מרכיבים אחרים מונעים נזקי DNA, כגון אנתוציאנינים מאוכמניות ואיזופלבונים מסויה.