ממנון היה קצין נמרץ. הוא הצליח לכבוש את כיוס, לאחר מכן כבש מספר ערים בלסבוס והטיל מצור על עיר הבירה שלה מיטילנה. הצי הפרסי החזק הטיל מורא על פולייס רבות באיים הקיקלאדיים, וחלק מהפולייס נקנו בעזרת שוחד נדיב. מצב המוקדונים הלך והחריף. אלכסנדר נאלץ לשלוח כסף לאנטיפטרוס ולפולייס נאמנות ביוון כדי לגייס מחדש את הצי שלו ולחזק את ההגנה ביוון. לרוע מזלם של הפרסים חלה ממנון והלך לעולמו בסוף יולי או בתחילת אוגוסט.
יורשו של ממנון בפיקוד על הצי הפרסי היה פרנבזוס (Pharnabazaus), שהיה נמרץ פחות מממנון. אף על פי שפרנבזוס סיים בהצלחה את המצור על מיטילנה, נראה כי דריווש איבד עניין באסטרטגיה הימית. פרנבזוס קיבל הוראה להגיע דרך הים לסוריה ולהעביר את שכירי החרב שגייס ממנון, לצבאו של דריווש שרובו השתתף בקרב איסוס (סוף 333 לפנה"ס). בדרך זו ויתר דריווש על האסטרטגיה ההתקפית בים האגאי והאיום האסטרטגי מהצי הפרסי הוסר.
הפרסים ניסו אמנם לשמר נוכחות כלשהי בים האגאי ולחסום את מצר הלספונטוס כדי למנוע את יבוא החיטה מחופי הים השחור, אך פעילות מצומצמת זו לא הועילה. הפרסים כבשו אמנם מספר איים נוספים ואף יצאו להתקפה בכרתים, אך המצור שהטיל אלכסנדר על צור (ינואר - יולי 332 לפנה"ס), היה בעוכריהם. צור הייתה אחת הערים הפיניקיות החשובות ביותר שסיפקה חלק ניכר מהמערך של הצי הפרסי, והמצור שהוטל על העיר חיבל במאמץ המלחמתי של הפרסים בים. כתוצאה מכך ערק חלק הארי של הצי ואילו חלק אחר הובס בקרבות קטנים.
למרות איבוד צור והעריקה מהצי, המשיכה פרס לטפח את הקשר עם ספרטה. הפרסים ציידו את אגיס בממון רב שבעזרתו גייס צבא שכירים גדול. בנוסף, יזם אגיס מערכה דיפלומטית ענפה והצליח בסופו של דבר לגייס צבא גדול שעמו יצא למערכה נגד מוקדון. אנטיפטרוס הצליח להביס אותו בקרב מגלופוליס בשנת 331 או 330 לפנה"ס. תבוסתו של אגיס, איבוד החוף הפיניקי והארץ ישראלי ותבוסת הפרסים בשני קרבות יבשתיים גדולים (איסוס וגאוגמלה) הביאו לדעיכת המאמץ ההתקפי הפרסי בים האגאי ולמיטוט הצי של הממלכה הפרסית באופן סופי.
התקפת הנגד היבשתית.
הפרסים לא הסתפקו בפעילות ערה בים התיכון, אלא גייסו גם כוחות ניכרים להתקפת נגד יבשתית גדולה. כמקובל אצל הפרסים ברגעי משבר גדולים, דריווש עצמו יצא בראש צבאותיו שנאספו מכל רחבי האימפריה הפרסית לעבר צבאו של אלכסנדר. הצבא הפרסי היה גדול למדי ומנה לפי הערכות מודרניות כ-100 אלף חיילים, שבהם פרשים רבים ושכירי חרב יוונים.
הצבאות נפגשו בנובמבר שנת 333 לפנה"ס על גדות הנהר פינרוס (זוהה על ידי פרופ' האמונד, אחד הביוגרפים החשובים של אלכסנדר, כנהר פאיאס (Payas) אם כי חוקרים מהמאה ה-19 זיהו אותו כנהר דלי צ'אי).
דריווש הצליח לתמרן את צבאו בעורפו של הצבא המוקדוני ואף טבח בפצועים מוקדונים שהושארו בבית חולים שדה מוקדוני. על אף שהתמרון הפרסי הצליח מבחינה טקטית, לא הצליח הצבא לנצל כהלכה את יתרונו המספרי בגלל תנאי שטח קשים שמנעו ממנו את היכולת להתפרס לרוחב. ההתנגשות בין הצבאות היריבים נערכה במישור צר התחום מצד אחד בים התיכון ומצדו השני בהרים קשים למעבר.
הפרסים ריכזו את חיל הפרשים שלהם באגף הימני שלהם, סמוך לחוף הים. אלכסנדר הציב מולם את הפרשים התסאליים שלו, אך את פרשי העלית הטיירוי, שהסתייעו בחלק מהרגלים המובחרים, הציב באגף השמאלי, בשטח הררי קשה למעבר. עם פתיחת הקרב תקפו הפרשים הפרסים את האגף המוקדוני השמאלי, אך התקפתם נבלמה לאחר לחימה קשה. הפלנקס המוקדוני ריתק במרכז את הרגלים הכבדים הפרסים ואת שכירי החרב היווניים שסייעו להם. התקפת הפרשים המוקדונים הכבדים בפיקודו של אלכסנדר על האגף הפרסי השמאלי, שבו הוצבו הרגלים הקלים שלהם בנתיב משובש וקשה למעבר, הפתיעה את הפיקוד הפרסי והכריעה את הקרב. לאחר הבקעת האגף הפרסי, תקפו הפרשים המוקדונים את משמר הראש של המלך דריווש, והאחרון נאלץ לנוס משדה הקרב ועמו צבאו שרוחו נשברה. חיל הרגלים במרכז המערך הפרסי, שהותקף מחזיתו (על ידי הפלנקס המוקדוני) ומעורפו (על ידי הפרשים הכבדים) נשבר והתמוטט. צבאו של אלכסנדר הצליח לכתר ולהשמיד חלק גדול מהצבא הפרסי, ורק הפרשים הפרסיים הצליחו להיחלץ ברובם משדה הקרב.
סוריה, ארץ ישראל ומצרים.
כיבוש רצועת החוף.
זמן קצר לאחר ניצחונו בקרב איסוס, שלח אלכסנדר הגדול צבא בראשותו של סגנו, פרמניון לכבוש את דמשק. לכיבושה של דמשק הייתה משמעות אסטרטגית רבה משום שדריווש השאיר שם את האוצר המלכותי הגדול שלקח עמו למערכה באיסוס. אוצר זה היה נחוץ ביותר לאלכסנדר לשם המשך המערכה, שכן אמצעיו הפיננסיים היו דלים למדי. יתרה מכך, שבייתם של בני משפחתו של דריווש וקרובי משפחה של הפקידות הבכירה של הממלכה שבאו ללוות אותו למערכה בדמשק, הייתה אף היא מטרה חשובה. דמשק נכנעה ללא קרב, בשל בגידתו של המושל המקומי. בנוסף לכיבוש דמשק, עסק פרמניון בהכנעת חבלי ארץ סמוכים וייתכן כי הוא או אחד מפקודיו הגיעו עד ליריחו במסעות כיבושיהם.
רצועת החוף המזרחית של הים התיכון הייתה מיושבת על ידי עם כנעני שהיוונים קראו לו פיניקים. הם היו יורדי ים מעולים ובדומה ליוונים התגוררו אף הם בערי מדינה. הערים הללו סיפקו את חלק הארי של הספינות והצוותים לצי הפרסי, לפיכך כיבושן היה גורם לאבדן הצי הפרסי. בעת העתיקה צי אניות לא יכול היה לשהות זמן רב במים ללא תמיכת בסיס אם שיספק שירות תיקונים וציוד. אלכסנדר יכול היה לרדוף אחרי דריווש לתוך פרס ולוותר על כיבוש ערי החוף, אבל אז הפעולות שנקט הצי הפרסי בים התיכון, היו יכולות לנתק את אמצעי הקשר שלו ליוון ולמנוע ממנו את הגעתן של תגבורות שלהן היה זקוק.
השלטון הפרסי בפיניקיה היה לרוב יציב, אולם בשנת 346 לפנה"ס התמרדו הפיניקים בשל העלאת המיסים, אך הפרסים דיכאו את המרד ביד קשה. הפיניקים שמרו טינה כלפי הפרסים, לפיכך מרבית ערי החוף הפיניקיות ובראשן העיר החשובה צידון, נכנעו ללא מאבק וספינותיהן ערקו על צוותן. צור, העיר הגדולה והחשובה מכולן סירבה להיכנע. תושבי צור שמו מבטחם בביצוריהם החזקים, במיקום שלהם ובחולשתו הימית של אלכסנדר. צור שכנה על אי שניצב במרחק מה מהחוף והגישה היחידה אליו הייתה באמצעות ספינות. אלכסנדר לא אמר נואש והטיל מצור על האי, שהיה הקשה והארוך ביותר שבו נטל חלק. שיטת המצור שבה נקט אלכסנדר הייתה מהפכנית בשעתה. אלכסנדר הורה לבנות סוללה שחיברה את צור ליבשה והורה לכונן מחדש את הצי. בעזרת פעולה משולבת של הצי והחיילים שתקפו מהסוללה הצליח אלכסנדר להכניע את הנצורים ביולי 332 לפנה"ס. המחיר ששילמו הנצורים על התנגדותם לכובש היה כבד – כ-8,000 נהרגו בקרב, והיתר, כ-30,000 בני אדם, נמכרו לעבדות. במקביל למצור על צור, נערכו קרבות נוספים לכיבוש פנים הארץ.
לאחר כיבוש צור, התקדם אלכסנדר דרומה והגיע לשערי עזה, שהייתה באותה עת עיר מבוצרת עם חיל מצב פרסי גדול. המושל בטיס, סירב להיכנע אך לאחר מצור של חודשיים, נכבשה העיר בהסתערות מוקדונית בספטמבר (332 לפנה"ס). כ-10,000 עזתים נהרגו במהלך המצור, והנותרים נמכרו לעבדות, כפי שאירע בצור.
הפרסים מצדם לא שקטו על השמרים. לאחר תבוסתם בקרב איסוס, הם נסוגו לכיוון קפדוקיה וכבשו אותה. לאחר שהתארגנו, היו מוכנים לצאת שוב להתקפה חדשה. הם שאפו לחבור עם הצי שפעל בים התיכון ולשתף פעולה עם אגיס מלך ספרטה. באותה עת, פעל המלך להרחקתו של אלכסנדר מחופי הים התיכון, בניסיון להקל על צור הנצורה. הוא אסף כוחות וכסף להמרדת היוונים נגד השלטון המוקדוני ופלש לאסיה הקטנה. אנטיגונוס מונופתלמוס, שנותר באסיה הקטנה לאחר שאלכסנדר עזב את המקום, הצליח להביס את הפרסים בשלושה קרבות שפרטיהם אינם ידועים. ההתקפה הפרסית נחלה כישלון חרוץ גם במקומות נוספים באסיה הקטנה.
מצרים.
השלטון הפרסי במצרים לא היה יציב מעולם. אחרי ניצחונו של כנבוזי השני בקרב פלוסיום (בשנת 525 לפנה"ס), מרדה מצרים בשלטון הפרסי, תחת הנהגתו של אמריתיאוס מסאיס בשנים 465 - 463 לפנה"ס, ונכדו, הפרעה אמירתאיוס, זכה לעצמאות מהשלטון הפרסי בשנת 404 לפנה"ס. העצמאות המצרית האריכה כ-60 שנים עד שנת 343 לפנה"ס, שבה הובס הפרעה המצרי נכתנבו השני בקרב נוסף שהתרחש בקרבת פלוסיום. המצרים היו נתונים שוב תחת עול השלטון הפרסי, אך הוא היה רעוע למדי.
במקום לסיים את כיבוש ערי החוף ולדחוק את רגליו של דריווש מהן והלאה ובכך למנוע ממנו לקבץ צבא גדול, פלש אלכסנדר למצרים, שהייתה על פי הסברה נופלת בחלקו ממילא, ושהה בה חודשים רבים. העדר התיעוד ההיסטורי לסיבות שהובילו למהלך זה, שימש כקרקע פורייה להעלאת סברות שונות, כגון הצורך של אלכסנדר לבסס את העורף שלו ורצונו לשלוט בעולם כולו.
הסאטרפ הפרסי במצרים נהרג בקרב איסוס, ובמקומו מונה מזקס שטרם הספיק לבסס את מעמדו. אלכסנדר ניהל עמו משא ומתן בעזרת עריק פרסי, והלה נכנע ללא מאבק, אם כי ייתכן שלא הייתה לו כל ברירה, כיוון שנותר ללא כוחות צבאים מספקים. אלכסנדר כבש את עיר הנמל פלוסיום ללא קרב, והצי שלו הגיע לשם מהעיר צור. לאחר מכן נכנס אלכסנדר לבירת מצרים, ממפיס (מוף), בטקס רב רושם. המצעד זכה לכיבודים המקובלים שנערכו על פי כל כללי הטקס המצריים העתיקים. אלכסנדר ביקר אצל האורקל בסיווה, ושם הוכתר כבנו של האל אמון. לאחר מכן ייסד את העיר אלכסנדריה לחופי הים התיכון.
גישושי השלום של הפרסים.