גווארה נשאר קרוב יותר לאמו שהייתה אינטלקטואלית, מעריצה של התרבות הצרפתית ובעלת אישיות מוחצנת ואסרטיבית יותר מבעלה. היא שימשה לו גם כמורה כשנאלץ שלא להגיע לבית ספר במשך שנתיים בגלל מחלת האסתמה שממנה סבל. עוד בצעירותו הושפע מכתביו של קרל מרקס שהיו בספריית אביו. אולם אהב לקרוא גם את המסות של פרויד על המיניות, את ספרי המדע הבדיוני של ז'ול ורן, את אלכסנדר דיומא האב ואת הדקמרון של בוקאצ'יו.
בבוליביה פגש את מי שהייתה אשתו הראשונה הילדה גדיאה שהרשימה אותו בידע רב ובדעותיה המהפכניות. הם נסעו ביחד למקסיקו, שם התחתנו ב-1955 ושם נולדה בתם הילדיטה. ב-22 במאי 1959 הזוג התגרש.
לימודיו, מסעותיו ופעילותו הרפואית.
גווארה החל ללמוד הנדסה בקורדובה, אך שינה את תוכניותיו כאשר במשך כשבועיים טיפל בסבתו אנה לינץ' (אם אביו) הגוססת אחרי שבץ מוחי, עד יום מותה. תחת רושם חוויה זו הוא נרשם בדצמבר 1947 ללימודי רפואה באוניברסיטת בואנוס איירס. בגלל מחלת האסתמה הוא התעניין במיוחד בתופעות של אלרגיות, ובימי לימודיו, פרט לעבודות מזדמנות לצורך מימון הלימודים, התנדב במחלקה לאלרגיות בבית חולים במעבדתו של האלרגולוג ד"ר פיזאני. אחת מעבודותיו במסגרת לימודיו, הוא כתב בנושא אלרגולוגיה ומחלות עור.
בשנת 1949, יצא למסע הראשון מבין מסעותיו הרבים והתוודע אל שבטי האינדיאנים המדוכאים והעניים. גם עובדת היותו סטודנט לרפואה הביאה אותו במגע עם הבעיות הרפואיות והחברתיות של השכבות העניות.
בשנים 1951–1952 טייל עם חברו, הביוכימאי אלברטו גרנאדו, בדרום אמריקה, בין היתר בפרו, בצ'ילה ובקולומביה, והמראות שראה שם - רודנות, עוני וסבל - גרמו לחיזוק דעותיו הפוליטיות ולשנאתו לאימפריאליזם ולקפיטליזם. גווארה התפרנס מעבודות בתחום הרפואה, הצילום והכתיבה העיתונאית. בין השאר עבד כמטפל במקלט למצורעים בסאן פואבלו בשולי האמזונאס בפרו, בשיתוף פעולה עם רופא ומנהיג סוציאליסט פרואני, הוגו פשה, מומחה בטיפול בצרעת שאותו פגש בצ'ילה. תוך כדי הטיול כתב גווארה גם מאמרים על שבטי המאיה והאינקה. ביולי 1952 חזר לבואנוס איירס כדי לעמוד במבחנים במסגרת לימודי הרפואה. את רשמיו מטיול זה העלה ביומן מסע שמאוחר יותר התבסס עליו הספר דרום אמריקה באופנוע.
בשנתיים הבאות עסק ברפואה לסירוגין, למשל בבית חולים בגואטמלה יחד עם שני רופאים מוונצואלה מומחים במחלת המלריה, ואחר כך במחלקה לאלרגיה בבית חולים במקסיקו סיטי. בחודש אפריל 1953, סיים את חובותיו האקדמיים וקיבל תואר "דוקטור לרפואה". בתקופת עבודתו בבית חולים בגואטמלה קיבל גווארה את הכינוי "צ'ה" (חבר או מילת פנייה אל מישהו, בסלנג ארגנטינאי). עמים שכנים נוהגים לכנות כך ארגנטינאים, בשל השימוש השגור שלהם במילה זו.
החבירה לפידל קסטרו.
את האחים ראול ופידל קסטרו, לימים שליטי קובה פגש לראשונה במקסיקו, ביולי 1955. באותה עת היה פידל מהפכן שחתר להפיל את השלטון בארצו. ב-1956 הצטרף גווארה, יחד עם מהפכנים קובנים, לאימוני גרילה
תחת פיקודו של לוחם ספרדי בשם אלברטו באיו, והיה לחייל המצטיין ולמפקד כיתה. האימונים משכו תשומת לב רבה, והמהפכנים נעצרו ביוני 1956, אך שוחררו לאחר זמן קצר.
זמן קצר לאחר מכן עזבו המהפכנים הקובנים את מקסיקו בדרכם לקובה, עם צבא קטן של 82 איש, על סיפונה של ה"גראנמה". גווארה הצטרף לקבוצה כרופא. עם עלייתם לחוף נתקלו בכוחותיו של בטיסטה, שליט קובה באותם ימים. בשל נחיתותם המספרית, הוכרעו בקרב וספגו אבדות רבות. קומץ הניצולים נאלץ לברוח להרים ולנהל לוחמת גרילה נגד צבא בטיסטה, בעזרת תושבים רבים שהצטרפו אליהם. עם התגברות הפופולריות שלהם, קיבל גווארה את הדרגה הגבוהה ביותר בצבאו של קסטרו, היה למפקד הנערץ ביותר, ואף כונה "אל קומנדנטה" (המפקד).
המהפכה הקובנית.
בשלהי 1958 פיקד גווארה על כוח קטן שתקף את צבאו של בטיסטה בסנטה קלרה. הקרב, שבו ניצחו כוחות המורדים המעטים היה למיתוס, ונחשב לאחת מהנקודות המכריעות של המהפכה (על אף שנטען כי ההתנגדות שבה נתקלו כוחותיו של קסטרו הייתה מועטה ורבים מחייליו של בטיסטה הצטרפו בעצמם לכוחות המורדים). ב-1959 הסתיימה המהפכה בעלייתו של קסטרו לשלטון. בטיסטה, שנחשב אז לבובה של האמריקנים, נמלט מקובה עם 40 מיליון דולר מכספי המדינה. גווארה הפסיק לעסוק ברפואה. לעומת זאת הוא קרא ליישום מה שהגדיר "רפואה מהפכנית" עם דגש על מניעת מחלות, על שיפור תנאי התזונה והמחייה הפיזיים של העניים ועל חינוך ההמונים בתחום הבריאות, כמו כן על חשיבות המאבק הפוליטי והמזוין בקפיטליזם ובתאגידים האמריקאיים.
גווארה קיבל אזרחות קובנית ומונה למפקד בית הכלא "לה קבאניה" שם שינה את גישתו כלפי החירות והחופש. במהלך שנת 1959 פיקח על משפטי ראווה מהירים ועל ההוצאות להורג של פקידיו של בטיסטה ושל מתנגדי המשטר הקומוניסטי על פי המודל של הגולגים של רוסיה הסובייטית. הוא שימש כשופט, ומוציא להורג, דבר ממנו שאב גאווה רבה במיוחד.
מקורות אחדים טוענים שמספר המוצאים להורג עמד על 156, אך אחרים טוענים שהוצאו להורג כ-500 איש. עם זאת יש לקחת טענות אלה בערבון מוגבל מאחר שתמיד הועלו על ידי אנשים שהיו בקשרים עם ה-CIA או שהופעלו על ידו. גווארה עצמו התנגד, על פי דבריו, לאלימות כלפי חפים מפשע. המשורר ארמנדו ולדרס נאסר באשמת חתרנות נגד המהפכה ובניסיון לטרור, ולפי הסברה היה סוכן CIA ותומך משטרו של בטיסטה. ולדרס טען שעונה קשות עד ששותק מהמותניים ומטה (אולם נצפה יורד בכוחות עצמו ממטוס במיאמי בעת שחרורו), ושחזה במעשי עינוי ורצח של האסורים במקום.
לאחר המהפכה.
לאחר המהפכה, נישא גווארה לאלידה מרץ' (ילידת קובה, 1937). יש ספק לגבי תאריך חתונתם והתאריכים המקובלים הם 23 במרץ 1959 או 2 ביוני 1959. החתונה נערכה במבצר הצבאי לה קבאנה שבהוואנה, בירת קובה. נולדו להם ארבעה ילדים. היא חיברה את הספר "זכרונות" (Evocation), אשר מתאר את התאהבותה בצ'ה, נישואיה לו ואת גידול ארבעת ילדיהם אחרי מותו.
בשנים הבאות הפך גווארה לשגריר נודד מטעם קובה וביקר יחד עם אשתו, אלידה, במצרים (באותה הזדמנות ביקר גם ברצועת עזה), ביפן, בפקיסטן, ביוגוסלביה, בהודו ובאינדונזיה. ב-1960 חזר לקובה וכיהן כשר התעשייה בממשלתו של קסטרו. במהלך כהונתו חתם על הסכם לייצוא קני סוכר לברית המועצות (עד אז הקונה העיקרית של קני הסוכר הייתה ארצות הברית). כמו כן, כיהן כנשיא הבנק הלאומי של קובה .
עוד בזמן מסעו ביבשת נשבע גווארה "לשסף את גרונו של כל שבוי מנוצח שיפול לידי". ואכן, בתפקידיו השונים ביטא קשיחות רבה כלפי אויביו ואויביו לשעבר, ניהל הוצאות להורג של אסירים בהיקפים ניכרים, והטיף לאלימות ישירה וחסרת מעצורים. הוא תיאר הרג אויב כחוויה המאושרת ביותר בחייו של אדם, וטען כי "ירייה מדויקת, ברגע הנכון, היא חזקה ואפקטיבית הרבה יותר מאשר ההפגנה הפציפיסטית החזקה והאפקטיבית ביותר".
בתחילת המהפכה ראה גווארה בברית המועצות מודל לחיקוי שיש לשאוף אליו. עם הזמן, ולאחר שהתחוללה המהפכה בקובה, התחיל לראות פגמים במודל הקומוניסטי של ברית המועצות. התעוררו אצלו ספקות באשר לשיתוף הפעולה עם ברית המועצות, ספקות שהגיעו לשיאם בנאום שנשא באלג'יריה בו גינה את ברית המועצות על כך שאינה עושה מאמצים להפיץ את המהפכה מחוץ לגבולותיה. גווארה אמר כי מדינה שאינה מסייעת למדינות בעולם השלישי לחולל בתוכן מהפכה היא אינה מדינה קומוניסטית אמיתית, ואולי אף יותר גרועה ממדינות קפיטליסטיות. גווארה גרס כי יש להוביל את המהפכה - תחילה בקובה, אחר כך בדרום אפריקה ודרום אמריקה ומשם לצאת אל העולם. הוא התקרב אז בכך לעמדות של המפלגה הקומוניסטית הסינית בביקורתה על מדיניות ברית המועצות. כפועל יוצא של הגינוי, ביקש ממנו פידל קסטרו, שהיה תלוי בחסדי הסובייטים, לצאת את קובה.
לאחר שיחה עם פידל קסטרו ובשל ייאושו מיצירת כלכלה חדשה בקובה, יצא גווארה לאלג'יריה ומשם לקונגו, כדי לסייע לכוחות השמאלניים במשבר קונגו. הוא האמין שיש ליצור מהפכה גם לפני שהתנאים מבשילים, ושהתחלת המהפכה יוצרת תנאים. למרות זאת, נכשלה מהפכה זו. עם שובו לקובה פרש מפעילות ציבורית (ככל הנראה בשל סכסוך שהתגלע בינו לבין קסטרו). הוא הוצא ממנהיגות המפלגה הסוציאליסטית המהפכנית של קובה, והוא הושמט מרשימת חברי הוועד המרכזי שנבחרו למוסד העליון של המפלגה.
בסתיו 1966, ככל הנראה, הגיע לבוליביה על מנת לארגן בה מהפכה דומה לזו שהתרחשה בקובה. לחייליו הטיף ל"שנאה בלתי מתפשרת כלפי האויב, הדוחפת את האדם אל מעבר לגבולות הטבעיים של ההוויה האנושית והופכת אותו למכונת הריגה יעילה, אלימה, סלקטיבית וקרה". ב-9 באוקטובר 1967, הוא נתפס על ידי צבא בוליביה והוצא להורג.
על מעמדו של גווארה בעת הוצאתו להורג יעיד טיפולם של אנשי הצבא הבוליביאנים בגופה. תחילה הזריקו לתוכה פורמלין, אחר כך הצטלמו לצידה במעמד מתוקשר, ולבסוף קצצו את זרועותיה כדי לשמור טביעות אצבעות כהוכחה. מקום הקבורה הוסתר. ב-1997 איתר צוות חיפושים קובני וארגנטינאי את עצמותיו של גווארה והן הוטסו לקבורה במאוזוליאום צ'ה גווארה שהוקם לזכרו בסנטה קלרה, קובה.
בהוואנה התכנסו קרוב למיליון איש בכיכר המהפכה לטקס אשכבה, ושמעו את נשיאם פידל קסטרו מעלה את חברו לדרך, לדרגת אדם שהקדים את זמנו, ושדרך חייו, ומחשבתו היו ללא רבב. המילים "דגם" ו"מופת" הדהדו כשלושים פעם בנאומו.
גווארה כסמל.