בעוד שווילסון היה מתנגד לעבדות (אף על פי שהוא החזיק עבד בבעלותו), וטען בתוקף שהחוקה הניחה את היסודות ל"מיגור העבדות מחוץ לארץ זו", הוא לא דיבר רבות באופן יחסי על הסוגיה בוועידה, ונקט רק בצעדים משניים כמו התנגדות לסעיף העבד הנמלט על בסיס טיעונים טכניים כדי למנוע יחסים עכורים עם נציגים תומכי העבדות, שתמיכתם נדרשה לאשרור החוקה. לצד התנגדותו הרפה לעבדות, הציע וילסון את "פשרת השלוש-חמישיות" , שעל פיה נספרו העבדים כשלוש-חמישיות אדם לצורכי חישוב מספר הנציגים בבית הנבחרים של ארצות הברית, במאמץ להרגיע את התנגדות הדרומיים לקיומו של בית הנבחרים. בכל אופן, בהמשך הוועידה הוא התכחש לפשרה זו.
עיצוב מוסד הנשיאות.
ג'יימס וילסון כונה על ידי חוקרים שונים "האדריכל העיקרי של הרשות המבצעת", "הכותב החשוב ביותר של סעיף 2", והאדם ש"תפישת הנשיאות שלו... הייתה האנליזה הסופית של הנשיאות כפי שקיבלנו אותה". תוך עשיית שימוש בהבנתו את המוסריות האזרחית כפי שהוגדרה על ידי הנאורות הסקוטית, היה וילסון פעיל בבניית דמותה של הנשיאות, סמכויותיה ואופן בחירת הנשיא. הוא נאם בנושא 56 פעמים, וקרא ליצירת דמות ראש הרשות המבצעת שיהיה אנרגטי, עצמאי ואחראי. הוא היה הראשון שהציע שניהול המדינה יהיה בידי אדם אחד (הצבעה שבתחילה עוררה דאגה, לאחר שזמן קצר קודם לכן הם שוחררו מעול הכתר הבריטי, היו נציגים רבים מודאגים מהאצלת הסמכות בידי אדם אחד שעלולה להוביל למונרכיה) והיה התומך המוביל ברעיון. הצעות מנוגדות כללו טריומווירט או השארת ההחלטה בידי הרשות המחוקקת. בכל אופן, וילסון טען שאדם אחד בראש הרשות המבצעת יאפשר לציבור לקבל יותר בקלות דין וחשבון מאדם אחד בהשוואה לקבוצת אנשים, וכך הוא יקבל הגנה מפני רודנות. הוא גם טען שראש רשות מבצעת יחיד נחוץ כדי להבטיח זריזות ועקביות כאמצעי נגד מצבים של מבוי סתום, שהוא מאפיין חיוני במצבי חירום לאומיים. בסופו של דבר אימצה הוועידה את רעיון ראש הרשות המבצע היחיד.
אחת הסוגיות שגרמה למחלוקות הרבות ביותר בוועידה הייתה שיטת בחירתו של הנשיא, ווילסון צפה זאת וראה בנושא זה כקשה ביותר. מבחינתו הוא היה מוכן כבר מלכתחילה לקבל את רעיון הבחירה הישירה של הנשיא בבחירות כלליות ארציות. הוא האמין שבחירות כלליות יהפכו את הנשיא למחויב יותר לתת דין וחשבון לעמו. הוא האמין, באופן רחב יותר, שבחירות ישירות יהפכו את כל אחת מזרועות הממשל "עצמאיות ככל האפשר זו מזו, וכן את המדינות". בכל אופן, ההצעה זכתה לתגובות פושרות, בין השאר בשל העובדה שכמה נציגים רצו שבחירת הנשיא תהיה נפרדת מרצון העם, בין השאר מפני שהיא לא תכלול את אוכלוסיית העבדים של מדינות הדרום בחישוב כוחם האלקטורלי, שהייתה הדאגה העיקרית שבסופו של דבר הוביל לקבלת פשרת שלוש-החמישיות . בניסיון ליישב את המחלוקת, הציע וילסון את בחירתו של חבר האלקטורים שיחלק את המדינות למחוזות במספר יחסי לגודל אוכלוסייתן, שכל אחד מהמצביעים יבחר באלקטורים, שבתורם יצביעו עבור הנשיא בשם ציבור הבוחרים. אך גם רעיון זה לא קודם בברכה. ההצעה שזכתה בהתחלה לתמיכה המרובה ביותר הייתה זו שווילסון לא ראה בעין יפה: בחירת הנשיא על ידי הרשות המחוקקת. הוא ניסה להתאים את עצמו ל"קונגרסיסטים" הללו באמצעות הצעה שבחירת הנשיא תעבור לקונגרס במקרה שבחבר האלקטורים לא יקבל אף אחד מהמועמדים את הרוב הדרוש. דיון נוסף חשף השלכות של בחירה על ידי הרשות המחוקקת שנציגים רבים סלדו מהן. במיוחד הם חששו מכך שאם הנשיא יבקש להיבחר לכהונה נוספת, אזי הבחירה על ידי המחוקקים תהפוך את הנשיא לתלוי בהם, וכך יעמוד עקרון הפרדת הרשויות בפני סכנה. כשהוא נמצא במבוי סתום על ההחלטה על שיטת בחירת הנשיא, הושאר הנושא בסופו של דבר ל"ועדה לחלקים לא גמורים" (שנקראה גם "הוועדה לנושאים נדחים" או "ועדת ה-11"), שלקראת סוף הוועידה שארכה חודשים נדרשה לפתור את החלקים הבלתי גמורים של החוקה. בוועדה זו הושגה "פשרת השעה ה-11", כפי שתיארה אותה שופטת בית המשפט העליון אלנה קגן, והיא מיסדה את השימוש בשיטת חבר האלקטורים באופן דומה מאוד להצעתו המוקדמת של וילסון. הוועדה יצרה מבנה מורכב, שיחד עם כמה שינויים הפכה לשיטת חבר האלקטורים כפי שמוכרת לנו היום. במסגרת שיטה זו, לכל מדינה ניתן מספר של אלקטורים השווה למספר חברי בית הנבחרים והסנאטורים מטעמה. פשרה זו הטמיעה בתוכה את פשרת השלוש-חמישיות, וחיזקה את ייצוגם של מדינות העבדות בחבר האלקטורים מעל לגודל קהל המצביעים שלהן. כל בית מחוקקים של המדינות היה רשאי להחליט על אופן בחירת האלקטורים של המדינה והאלקטורים הם אלה שמצביעים לנשיא. במקרה ששום מועמד לנשיאות לא הצליח לזכות ברוב קולות האלקטורים, מועברת ההכרעה על בחירת הנשיא לבית הנבחרים. לאחר שהוועדה הגישה את הצעתה, בדחיפתו של וילסון הועברה ההצבעה במקרה כזה מהסנאט לבית הנבחרים. לאחר קבלת שינוי זה, חבר האלקטורים, שגילם מארג של פשרות שהפכו לבחירת אלטרנטיבה בפשרה, התקבל הרעיון על ידי הוועידה.
וילסון האמין שהמאבק המתון בין המעמדות בחברה האמריקאית ייצור רמה של חיברות וידידות בין-מעמדית שתוכל להפוך את הנשיא למנהיג סמלי של העם האמריקאי בכללותו. הוא לא שקל את האפשרות של מפלגות פוליטיות שמקוטבות ביניהן. הוא ראה את ריבונות העם כמלט שיאחד את אמריקה ויחבר בין האינטרסים של העם ושל הממשל הנשיאותי. על הנשיא להיות איש של העם שיגלם את האחריות הלאומית לטובת הציבור ויספק שקיפות או אחריות בשל היותו מנהיג הנראה לעיני כל.
ועדת הפרטים.
השפעתו הממושכת ביותר של וילסון על ארצות הברית הייתה כאשר הוא היה חבר בוועדת הפרטים , שכתבה את הטיוטה הראשונה של חוקת ארצות הברית. הוא רצה שהסנאטורים והנשיא ייבחרו בבחירות ישירות. הוא גם הציע את פשרת שלוש-החמישיות, שבמסגרתה הוכללו רק שלוש חמישיות מאוכלוסיית העבדים בדרום לצורכי חישוב כוחם האלקטורלי ולצורך חלוקת ההכנסות ממסים. יחד עם ג'יימס מדיסון, הוא היה הבקי ביותר מבין מנסחי החוקה בתחום הכלכלה הפוליטית. הוא הבין באופן ברור את הבעיה המרכזית של "הריבונות הכפולה" (המדינות והאומה) וראה בחזונו את עתידה הבלתי מוגבל של ארצות הברית. אחד העדים לפעילותו של וילסון במהלך הוועידה, בנג'מין ראש, כינה האת מוחו של וילסון "התפרצות אחת של אור". מדיסון ווילסון לא רק שהתעלו מעל כל שאר נציגי הוועידה כתאורטיקנים פוליטיים, הם גם היו שני בעלי הברית הקרובים ביותר הן בוויכוחים שהתנהלו בוועדיה והן במאמצי האשרור שלאחריה.
אף על פי שלא הסכים לכל חלקי הנוסח הסופי של החוקה, שבהכרח התקבלה כפשרה, וילסון עמל קשות כדי שהיא תתקבל. הוא הוביל את תהליך האשרור בפנסילבניה, בוועידה שהתכנסה לצורך כך, והיא הייתה המדינה השנייה, לאחר דלאוור, שאשררה את החוקה.
נאום חצר בית מדינת פנסילבניה.
"נאום חצר בית המדינה" (speech in the statehouse yard) שאותו נשא וילסון ב-6 באוקטובר 1787 בחצר שמאחורי היכל העצמאות שבפילדלפיה, היה חשוב במיוחד לקביעת התנאים לדיון על האשרור, הן ברמה המדינתית והן ברמה הלאומית. נאום זה שני בהשפעתו רק לכתבי הפדרליסט. הנאום הודפס בעיתונים ועותקים שלו הופצו על ידי ג'ורג' וושינגטון כדי לגייס תמיכה לאשרור החוקה.
בנאומו התמקד וילסון במיוחד בעובדה שלראשונה יתקיימו בחירות ישירות לאומות לממשלה. הוא הבחין בין "שלושה סוגים פשוטים של ממשלה: מונרכיה, אריסטוקרטיה ו"רפובליקה או דמוקרטיה, בה העם מחזיק בסמכות העליונה, ופועל במשותף או באמצעות נציגים". בנאומו מתח וילסון גם ביקורת על הצעת מגילת הזכויות. זכות ההתכנסות, חופש העיתונות, החופש מפני חיפוש וזכויות אחרות שהוגדרו במגילת הזכויות, לא נפקדו לדעתו של וילסון מהחוקה ולפיכך הוא ראה במגילת הזכויות כתיקון בלתי נחוץ לחוקה.
בהמשך היה וילסון פעיל מרכזי בניסוח מחדש של חוקת פנסילבניה מ-1776, והוא הגיע להסכם עם ויליאם פיינדלי, מנהיג המפלגה החוקתית, שצמצם את התחושה המפלגתית שאפיינה קודם לכן את הפוליטיקה של פנסילבניה.
שופט בבית המשפט העליון של ארצות הברית.
לאחר ועידת החוקה, ביקש וילסון, על רקע ידענותו המשפטית, להתמנות כנשיא בית המשפט העליון הראשון של ארצות הברית. עם זאת, הנשיא ג'ורג' וושינגטון בחר בג'ון ג'יי לתפקיד. ב-24 בספטמבר 1789 מינה וושינגטון את וילסון תחת זאת כשופט בבית המשפט העליון. וילסון קיבל את המינוי וב-26 בספטמבר אישר הסנאט את מינויו.
וילסון וראשוני השופטים בבית המשפט העליון העבירו את רוב זמנם בסבבים לבתי המשפט לערעורים ופחות על כס השיפוט בבית המשפט העליון. רק תשעה תיקים הושמעו בבית המשפט העליון מפתיחתו ב-1789 ועד למותו של וילסון ב-1798. בין התיקים החשובים היו "צ'יזהולם נגד ג'ורג'יה" מ-1793, שהעניק לבתי המשפט הפדרליים את הסמכות המחייבת לשמוע סכסוכים בין אזרחים פרטיים לבין המדינות (פסיקה זו הוחלפה בתיקון ה-11 לחוקה, שסתר את השקפתו של וילסון שהמדינות לא נהנות מחסינות ריבונית מתביעות של אזרחים של מדינות אחרות בבתי המשפט הפדרליים); "הילטון נגד ארצות הברית" מ-1796, שהבהיר את סמכות הקונגרס להטיל מיסים (וילסון הצטרף לדעת השופטים שהתקבלה פה אחד); ו"וייר נגד הילטון" מ-1796, שקבע שלחוזים יש קדימות על פני חוקי המדינות בכפוף לחוקת ארצות הברית (וילסון הצביע עם דעת הרוב). במהלך השנתיים האחרונות לכהונתו של וילסון על כס השיפוט, הוא כמעט ולא נכח בבית המשפט ורכב ברחבי הדרום בסבבי שיפוט כדי להימלט מנושים.
קולג' פילדלפיה.