ב-1976 חזר ויצמן ל"חרות" עם תחילת מערכת הבחירות לכנסת התשיעית, הוצב במקום הרביעי ברשימה שהביאה בסופה למהפך פוליטי. יש אומרים כי לוויצמן היה חלק חשוב בעליית רשימת הליכוד, בה הייתה חרות המרכיב העיקרי, לשלטון ב-1977 (המהפך). ויצמן כיהן כחבר הכנסת והתמנה לשר הביטחון בממשלתו של מנחם בגין, ובתקופת כהונתו נערך מבצע ליטני, והתקבלה ההחלטה על פיתוחו של מטוס הקרב "לביא". כשר ביטחון החליט ויצמן על מינויו של רפאל איתן לרמטכ"ל צה"ל.
ב-14 בנובמבר 1977 נפצע בתאונת דרכים קשה בכביש גהה. בעת ביקורו של נשיא מצרים, אנואר סאדאת בישראל, היה ויצמן מאושפז בבית חולים עקב התאונה, ולמרות זאת נפגש ביחידות עם סאדאת בירושלים במהלך הביקור ב-20 בנובמבר.
ויצמן הקדיש את כל אונו ומרצו להשגת השלום, בו החל לראות יעד נכסף, אפילו במחיר ויתורים טריטוריאליים. הוא פיתח יחסים אישיים נלבבים עם סאדאת, ואף ביקר בקהיר באופן ספונטני ב-20 בדצמבר 1977 ועמד בראש משלחת ישראל לשיחות השלום בקהיר בינואר 1978. ייתכן שאז חל המפנה בדעותיו, שהביא בסופו של דבר לפרישתו מן הממשלה. הוא החל להשמיע דעות כנגד ההתנחלויות וכנגד התנהלותה של ממשלת בגין. הדברים הגיעו לידי משבר ב-25 במאי 1980. לאחר שנשא נאום ארוך כנגד הקיצוץ בתקציב הביטחון, וכנגד הדרך בה מנהל בגין את השיחות עם מצרים, התפטר ויצמן מתפקיד שר הביטחון.
ויצמן תמך בארגון מחדש של צה"ל והקמת המפח"ש על פי תוכניתו של ישראל טל, בניגוד לעמדתו של הרמטכ"ל, מוטה גור. לאחר שנכנס למשרד הביטחון, מינה את ישראל טל, לחקור את תפקוד וארגון כוחות היבשה בצה"ל, מחקר שהביא להמלצה על הקמת המפח"ש. ויצמן אפשר לגור, ולאחר מכן לרפול, שהחליף את גור כרמטכ"ל, לדחות את ההמלצות, בסוף 1978. אולם ב-29 בנובמבר 1979 הביא ויצמן את המטכ"ל להחליט להקים את המפח"ש ולהחזיר את טל לשירות כדי להקים את המפח"ש ולעמוד בראשו. אך עד פרישתו של ויצמן ממשרד הביטחון התוכנית להקים את המפח"ש לא התממשה.
בממשלות האחדות.
לאחר התפטרותו שקל ייסוד מפלגה חדשה בהנהגת משה דיין (שהיה גיסו), ועקב כך סולק מ"חרות". במשך ארבע שנים היה איש עסקים. במרץ 1984 ייסד מפלגה חדשה בשם "יחד" וזו זכתה בשלושה מושבים בבחירות לכנסת האחת עשרה (1984). יחד עם ויצמן נבחרו לכנסת מטעם יחד בנימין בן אליעזר ושלמה עמר. לאור התוצאות הסתבר כי המפלגה הפכה ללשון המאזניים היכולה להכריע לטובת כל אחת משתי המפלגות הגדולות. ויצמן בחר לעמוד לצד המערך ובכך לכפות הקמת ממשלת אחדות לאומית, כהמלצתו, בין השאר, של נשיא המדינה חיים הרצוג. בממשלת האחדות הייתה רוטציה בתפקיד ראש הממשלה בין שמעון פרס ויצחק שמיר ומספר שרים שווה למערך ולליכוד. ויצמן הצטרף לממשלה כשר בלי תיק וכחבר הקבינט המצומצם מטעם גוש המערך. לאחר הקמת ממשלת האחדות פרשו מהמערך חברי הכנסת של מפ"ם וחבר הכנסת יוסי שריד, וויצמן הצטרף עם מפלגתו למפלגת העבודה, באוקטובר 1986. בממשלת האחדות תמך ויצמן במסירת השטחים ובמשא ומתן עם אש"ף.
ב-1988 מונה לשר המדע והטכנולוגיה בממשלת האחדות הלאומית שבראשות יצחק שמיר. במהלך מערכת הבחירות הוצב ויצמן במקום החמישי ברשימת מפלגת העבודה, ויועד לשמש מטעמה כשר החוץ. הליכוד תקף אותו על התבטאויותיו "בזכות האינתיפאדה". בסוף שנת 1989 דרש שמיר לסלקו מהממשלה, עקב מגעים שקיים עם אנשי הארגון לשחרור פלסטין. המגעים עם אש"ף נאסרו בחוק, ונחשבו לטאבו. במשך שנים היו מגעים אלו נחלתם של אנשי שמאל קיצוניים, משולי המפה הפוליטית, כאורי אבנרי או אייבי נתן. ויצמן פוטר מהממשלה ב-31 בדצמבר אך לפני שההתפטרות נכנסה לתוקף, היא בוטלה ושמיר הסתפק בהוצאת ויצמן מהקבינט. ויצמן התפטר יחד עם כל שרי המערך מהממשלה ב-מרץ 1990 במסגרת מה שכונה "התרגיל המסריח". לאחר פירוק ממשלת האחדות הלאומית התפטר מהכנסת ב-3 בפברואר 1992, הודיע על פרישתו מן החיים הפוליטיים והוחלף בסאלח טריף בכנסת.
נשיא המדינה.
לאחר הבחירות לכנסת השלוש עשרה, בשנת 1992, השתנה הרכבה של הכנסת, וניצחון השמאל אשר איפשר לרבין להרכיב ממשלה, איפשר גם להריץ את ויצמן למשרת הנשיא. ויצמן נבחר כמועמד מפלגת העבודה לנשיאות מול שלמה הלל ואריה אליאב. ב-24 במרץ 1993 התקיימו הבחירות לנשיאות המדינה. מול ויצמן התמודד כמועמד הימין חבר הכנסת (הליכוד) דב שילנסקי. ויצמן נבחר לכהונת הנשיא ברוב של 66 מול 53.
ב-14 במאי 1993 החל לכהן כנשיא המדינה. ויצמן נחשב לנשיא אהוד ופופולרי "שירד אל העם". ישירותו ועממיותו הוסיפו לו לווית חן צברית, שנתנה ייחוד וסממן פלמ"חניקי לשירותו בתפקיד.
במהלך כהונתו היו למדינת ישראל הישגים כהסכם השלום עם ירדן, שויצמן נכח בחתימתו בטקס בערבה ב-26 באוקטובר 1994, לצדם של יצחק רבין, חוסיין, מלך ירדן, ונשיא ארצות הברית ביל קלינטון. מאידך, היו אלו שנים של לחימה קשה בלבנון שגבתה הרוגים רבים, של טרור קטלני ושל הטראומה הלאומית שברצח יצחק רבין. בעניין המשא ומתן עם אש"ף שהתקיים בצל הטרור, ובייחוד לאחר הפיגוע בבית ליד בתחילת שנת 1995, אמר ויצמן כי בשל המצב "יש להשהות את המשא ומתן עם אש"ף".
הנשיא ויצמן הקפיד לפקוד כל אחת מהמשפחות השכולות לביקור תנחומים. כמו כן, הירבה לבקר אצל הפצועים ולעודד את רוחם.
ויצמן לא הסתיר את דעותיו הפוליטיות. בזמן ממשלת רבין קרא להאט את קצב המשא ומתן בתקופת הפיגועים, ומנגד קרא למשא ומתן עם סוריה על עתיד הגולן. בניסיון לחמם את תהליך השלום עם הפלסטינים לאחר עליית בנימין נתניהו לשלטון, הזמין בשנת 1996 את ראש הרשות הפלסטינית, יאסר ערפאת, לביקור פרטי בביתו בקיסריה.
בהתמודדותו לכהונה שנייה כנשיא, שנערכה במרץ 1998, מול איש הליכוד שאול עמור, הוא נבחר ברוב גדול. הייתה זו הפעם הראשונה בה התמודד אדם מול נשיא מדינה מכהן, וכתוצאה מכך שונה כך שנשיא יכהן תקופה רצופה ובודדת של שבע שנים ולא יצטרך לעבור הליך של בחירות-חוזרות.
ויצמן היה בררני בשימוש בסמכות המוקנית לו על מנת לקצוב את עונשם של אסירי עולם שהורשעו בביצוע רצח.
בסוף 1999 פרסם העיתונאי יואב יצחק ידיעות לפיהן קיבל ויצמן כ-450 אלף דולר מאיש העסקים אדוארד סרוסי מבלי שדיווח על כך, וזאת במהלך כהונתו כחבר הכנסת וכשר. העניין הועבר לחקירת המשטרה, שחקרה את ויצמן במשכן הנשיא, ולאחר מכן לבדיקתה של הפרקליטות. ויצמן המשיך לכהן בתפקידו, והצהיר כי אין בכוונתו להתפטר. ב-24 במאי 2000 פרסם היועץ המשפטי לממשלה, אליקים רובינשטיין, חוות דעת שלפיה אין להגיש כתב אישום כנגד ויצמן, מטעמים של חוסר אשמה בעבירות מסוימות, ומחמת התיישנות עבירות אחרות. עם זאת, היועץ המשפטי כתב בחוות דעתו כי "בכל מקרה הייתה אי-תקינות ברורה בקבלת הכספים בניגוד לכללי ועדת אשר ובאי-הדיווח לפיהם. כללים אלה אין להקל בהם ראש." הלחץ הציבורי והתקשורתי שנוצר בעקבות חוות הדעת של היועץ המשפטי בנוגע להפרת כללי מניעת ניגוד עניינים, הביא את ויצמן להחלטה להתפטר מתפקיד נשיא המדינה. התפטרותו נכנסה לתוקף ב-10 ביולי 2000, כשבע שנים לאחר כניסתו לתפקיד.
לאחר התפטרותו מיעט ויצמן להתבטא בענייני השעה. בתחילת 2001 אמר כי הוא תומך במועמדותו של אריאל שרון לראשות הממשלה.
אחרי חודשים ארוכים בהם מצב בריאותו היה רופף, נפטר ויצמן ב-24 באפריל 2005 כאשר משפחתו לצדו בביתו שבקיסריה. הוא נקבר בבית העלמין של אור עקיבא, בסמוך לבנו שאולי וכלתו רחל.
חייו האישיים, אישיותו ומורשתו.
ויצמן פגש את רעייתו, ראומה שוורץ (אחותה של רות דיין, נולדה בלונדון ב-1925), ב-1949 כשהוא ומוטי הוד עצרו לה טרמפ בדרך לאזכרה למודי אלון. הם נישאו ב-1950 בחצר ביתה של אחות ראומה - ביתו של מפקד ירושלים, משה דיין, בווילה לאה שבשכונת רחביה בירושלים. את הזוג חיתן הרב הראשי הרצוג. לזוג נולדו בן, שאול, ובת, מיכל. שאול נפצע קשה בחזית התעלה במלחמת ההתשה כשצלף מצרי פגע בראשו. בשנת 1991 נהרג שאול עם אשתו בתאונת דרכים ושניהם נטמנו בבית הקברות באור עקיבא. עזר ויצמן ואשתו ראומה רכשו חלקת קבר סמוכה, שתשמש אותם בבוא יומם. במרץ 1991 תבעה אשה את הזוג ויצמן ואת עיזבון הבן שאול, בטענה ששאול הוא אבי בנה. בדיקת רקמות שעבר הזוג ויצמן הוכיחה כי הילד הוא אכן בנו של שאול.
כשהיה פרח טייס בחיל האוויר הבריטי התקנא ויצמן באחד ממפקדיו, קולונל פרנק קרי, שהיה טס בסופי שבוע על מטוס ספיטפייר משלו, המטוס היה צבוע שחור ולאורכו ברק אדום עם ראש חץ. כשהוציא צה"ל בשנות החמישים את הספיטפיירים משירות, ביקש עזר להשאיר לו מטוס אחד ולבקשתו נצבע המטוס בשחור עם ברק אדום לאורכו. שנים רבות הטיס עזר את ה'ספיט השחור'. בשנת 1974 הפסיק להטיס מטוס זה, אך המטוס נשאר כ'ספיט השחור של עזר ויצמן'.
ויצמן שמר על כושר טיסה עד גיל מאוחר, וגם לאחר שהפסיק להטיס את הספיט שמר עד זקנתו על כושר טיסה במוזיאון חיל האוויר בחצרים. בגיל 72 שנה, בשנת 1996, סיים ויצמן הסבה להטסת מסוק מסוג "אנפה".
ב-21 במרץ 1971, היה מעורב בתאונת דרכים קטלנית כאשר נהג במכוניתו ופגע בהולך הרגל, ד"ר בנימין גלרט (81), שמת מפצעיו. ויצמן הואשם בגרימת מוות ברשלנות, זוכה מאשמה, אולם הורשע בנהיגה במהירות מופרזת ונקנס ב-300 לירות.