ביחסי חוץ, שינה את מדיניות ארצות הברית מבדלנות לאינטרנציונליזם. באמצע 1945 סייע בהקמת ארגון האומות המאוחדות לפי חזונו של רוזוולט. ב-1947, כשהיחסים עם ברית המועצות הפכו לעוינים, הנהיג את דוקטרינת טרומן לבלימת הקומוניזם. ב-1948 העביר שלושה עשר מיליארד דולרים לבניית מערב אירופה. החשש מהקומוניזם הוביל לעליית המקארתיזם. טרומן פיקח על הרכבת האווירית לברלין ב-1948 ועל הקמת נאט"ו ב-1949. כשקוריאה הצפונית הקומוניסטית פלשה לדרום קוריאה ב-1950, שלח לשם חיילים והשיג את אישור האו"ם למלחמת קוריאה. לאחר הצלחה התחלתית, נסוגו הכוחות האמריקנים עקב מעורבות סינית בסוף השנה. המלחמה נמשכה עד לסוף כהונתו.
במהלך כהונתו החלה הכלכלה לצמוח לאחר שנים ארוכות של שפל כלכלי. הוא זכה לתמיכה מצד הדרום, איגודי העובדים, החקלאים, המיעוטים והדמוקרטים בצפון. מדיניות הפנים שלו, שכונתה "העסקה ההוגנת", לא עברה בקונגרס השמרני שנשלט בידי הדרום. למרות גל שביתות ב-1946, פעל בקשיחות נגד איגודי העובדים שתמכו בו. הוא הטיל וטו על החלטות הקונגרס 180 פעמים, כש-12 מהן בוטלו. טרומן חיסל את האפליה הגזעית בצבא ובממשלה. הוא נחשב לאחד מהנשיאים האהודים ביותר בתולדות המדינה. זאת אף על פי שהיסטוריונים מסוימים תקפו את מדיניות החוץ שלו כעוינת מדי כלפי הקומוניזם, ואת מדיניות הפנים שלו כידידותית כלפי העסקים.
כניסתו לתפקיד.
טרומן הושבע לנשיאות ב-7 בערב ב-12 באפריל 1945, שעתיים לאחר שגילה על מותו של רוזוולט, בידי נשיא בית המשפט העליון של ארצות הברית, הארלן סטון.
עלייתו לשלטון לאחר רוזוולט הפופולרי עוררה חששות כבדים, כיוון שהוא נהנה מיוקרה מועטה, אך טרומן התעלה מעל לציפיות הנמוכות ממנו. מיד לאחר כניסתו לתפקיד, אמר טרומן לכתבים: .
ממשל.
עם כניסתו לתפקיד, ביקש טרומן מחברי ממשלו של רוזוולט להישאר בתפקידם תוך קבלת תמיכתם, ואמר להם כי הוא פתוח לעצתם. עם זאת, בסוף 1946 נותרו רק שניים מהם. רובם הוחלפו בחברים קרובים שלו, שנחשבו לא מתאימים לתפקידם, בעיקר פרד וינסון וג'ון וסלי סניידר, שמונו לתפקיד מזכיר האוצר של ארצות הברית. משרת סגן הנשיא תחת טרומן נותרה פנויה במשך שלוש השנים ו-253 הימים של כהונתו הראשונה של טרומן, כיוון שלפני אשרור התיקון ה-25 לחוקת ארצות הברית ב-1967, לא היה הליך למינוי סגן נשיא במהלך הכהונה. אלבן ברקלי, סנאטור מקנטקי, היה סגנו של טרומן בכהונתו השנייה.
מינויים לבית המשפט.
טרומן מינה ארבעה שופטים אל בית המשפט העליון של ארצות הברית במהלך כהונתו, בהם גם אחד כנשיא בית המשפט, פרד וינסון. בנוסף לכך מינה עשרים ושבעה שופטים לבתי המשפט לערעורים ו-101 שופטים מחוזיים.
סופה של מלחמת העולם השנייה.
טרומן היה סגן הנשיא למשך שלושה חודשים בלבד בהם בקושי דיבר עם רוזוולט. הוא היה פוליטיקאי משני ממיזורי, שלמרות התבלטותו בחשיפת הבזבוז במהלך המלחמה, החוויר בהשוואה לכישרון הנאום של רוזוולט.
גרמניה נכנעה תוך פחות מחודש מהשבעתו של טרומן, אולם יפן נותרה במלחמה באוקיינוס השקט. על אף שטרומן תודרך עוד ביום השבעתו כי לבעלות הברית ישנו נשק חדש, הרסני וקטלני, רק ב-25 באפריל יידע אותו מזכיר המלחמה הנרי סטימסון בפרטי פרויקט מנהטן. טרומן הרוויח מסיום המלחמה ונאם במהלך יום הניצחון באירופה ב-8 במאי 1945, ביום הולדתו.
עם ניצחונן הצפוי של בנות הברית במלחמה וכניעתה של גרמניה הנאצית, נסע טרומן לאירופה על מנת לקחת חלק בוועידת פוטסדאם, כדי לדון בסדר העולמי לאחר המלחמה. כמה החלטות מרכזיות התקבלו בוועידה: גרמניה תחולק לארבעה אזורי כיבוש (בין שלוש המעצמות וצרפת), גבולה של גרמניה יעבור ממערב לקו אודר-נייסה, שלטון סובייטי הוכר כממשלת פולין, ווייטנאם תחולק בקו הרוחב ה-16. בזמן היותו בוועידה למד לראשונה על הצלחתו של ניסוי טריניטי, הניסוי האטומי הראשון ב-16 ביולי. למחרת הניסוי נפגש טרומן בוועידה עם וינסטון צ'רצ'יל ועם יוסיף סטלין, ובישר להם כי יש בידי ארצות הברית נשק בעל עוצמה חסרת תקדים. הייתה זו הפעם הראשונה בה שמעו הסובייטים על פצצת האטום, אולם סטלין כבר ידע על כך לפני טרומן, בזכות מרגלי אטום.
עם כניסתו לתפקיד, מיקד את תשומת לבו למלחמה בחזית היפנית, אשר לפי הציפיות הייתה צפויה להימשך שנה ויותר. באוגוסט, כאשר מיאנה יפן להיכנע לאחר אולטימטום סופי בפוטסדאם, התכוננה ארצות הברית לפלישה ליפן. למרות זאת אישר טרומן את הטלת שתי פצצות האטום על הירושימה ועל נגסאקי. פצצת האטום שכונתה "ילד קטן" הוטלה על העיר הירושימה ב-6 באוגוסט 1945, ופצצה גרעינית נוספת שכונתה "איש שמן" הוטלה על העיר נגסאקי שלושה ימים לאחר מכן, ב-9 באוגוסט. הטלת שתי פצצות האטום על יפן הייתה השימוש המבצעי הראשון, וכן היחיד, שנעשה בנשק גרעיני עד היום. שישה ימים לאחר הטלת פצצת האטום על נגסאקי, הודיעה ההנהגה היפנית על הסכמתה לקבלת תנאי הצהרת פוטסדאם מן הוועידה ועל כניעה לבעלות הברית ללא תנאי.
בפוטסדם, הסכימו טרומן ומנהיג ברית המועצות יוסיף סטלין כיצד יתבצע הכיבוש הצבאי של האימפריה היפנית. סוכם כי ברית המועצות תהיה אחראית לקוריאה הצפונית, לסחלין ולאיים הקוריליים, ואילו לארצות הברית תהיה האחריות העיקרית ליפן, לקוריאה הדרומית, ולאיים שנותרו בידי יפן בתחום אוקיאניה.
עם כניעתה של יפן, מינה טרומן את הגנרל דאגלס מקארתור למפקד העליון של כוחות הברית, לצורך פיקוח על הכיבוש היפני. ב-28 באוגוסט טסו 150 אמריקאים לאצוגי שבמחוז קנאגאווה, והיו לכוחות בעלות הברית הראשונים על אדמת יפן. כוחות רבים החלו לזרום ליפן, ועד סוף שנת 1945 היו מוצבים בה יותר מ־350,000 חיילים אמריקאים. בשנת 1949 החלה ארצות הברית לשנות את סמכויות שלטון הכיבוש והגדילה את כוחם של המנהיגים המקומיים, ועם העברת תשומת לבו של טרומן למלחמת קוריאה, החל הכיבוש להתקרב לסיומו. חוזה סן פרנסיסקו, שנחתם ב-8 בספטמבר 1951, ציין את סופו של כיבוש בעלות הברית, וב-28 באפריל 1952, עם כניסתו לתוקף, הייתה יפן שוב למדינה עצמאית. עם זאת, אלפי אנשי צבא אמריקאים נותרו ביפן בעשורים הבאים, ושתי המדינות נותרו בנות ברית קרובות.
החלטתו של טרומן להטיל פצצות אטום על הירושימה ונגסקי נותרה שנויה במחלוקת גם שנים רבות לאחר מועד האירוע. המצדדים בהחלטתו טענו כי הטלת פצצות האטום הייתה מהלך הכרחי שנועד להביא לסיום מהיר של המלחמה נגד יפן, לנוכח הגנתה העקשנית על אייה המרוחקים, וכי החלטה זו הצילה חיים של מאות אלפי אנשים אשר היו נהרגים או נפגעים לו הייתה מתבצעת פלישה קרקעית לשטחה של יפן. טרומן הגן בתקיפות על החלטתו בספר זיכרונותיו (1955-56), וטען כי הפצצה הוטלה על מנת למנוע את מותם של מיליון חיילים אמריקאים במלחמה הנואשת שהיו היפנים מנהלים על מנת למנוע את כיבוש מולדתם.
יצירת האומות המאוחדות, תוכנית מרשל ותחילת המלחמה הקרה, סין.
כתומך במדיניות אינטרנציונליסטית, תמך טרומן בהקמת האומות המאוחדות. הוא חתם על מגילת האומות המאוחדות ב-1945 בסן פרנסיסקו. טרומן לא חזר על טעויותיו של וודרו וילסון כשזה ניסה להשיג אישור להסכם ורסאי ב-1919. טרומן שיתף פעולה עם מנהיגים רפובליקנים לצורך אישור ההסכם בסנאט. מטה האומות המאוחדות הוקם בניו יורק סיטי ב-1952 בעזרת תרומות מקרן רוקפלר.
ארצות הברית הצטרפה לארגון באופן רשמי באוקטובר 1945. כאדם המאמין בהשקפתו של הנשיא וודרו וילסון באשר להתערבותה של ארצות הברית בעולם, קידם את האומות המאוחדות ושלח את אלינור רוזוולט במשלחת לעצרת הכללית הראשונה של הארגון.
כחלק נוסף ממדיניותו במלחמה הקרה והעצמת שותפות נאט"ו, הנשיא טרומן, בהודעה מיוחדת לקונגרס ב-19 בדצמבר 1945, ליצור מחלקה מאוחדת להגנה לאומית. לאחר הצעתו לקונגרס שכללה עיכובים רבים, חתם טרומן על חוק הביטחון הלאומי של שנת 1947, מה שהוביל לאיחוד מחלקת הצי ומחלקת המלחמה לתוך "המוסד הצבאי הלאומי" (National Military Establishment). מאוחר יותר שמו של המוסד שונה למחלקת ההגנה של ארצות הברית. בנוסף לזאת הוביל החוק גם ליצירת חיל האוויר של ארצות הברית. החוק גם הוביל להקמת ה-CIA והמועצה לביטחון לאומי של ארצות הברית. שניהם נועדו להגן על ארצות הברית מפני איומים זרים. ב-1952 הקים טרומן את הסוכנות לביטחון לאומי.
המלחמה הקרה.
עם עלייתו לשלטון תפש טרומן את ברית המועצות כמדינת משטרה, אולם סירב לפעול כנגד ברית המועצות בהתחלה כיוון שרצה לשתף איתה פעולה לאחר המלחמה. חשדו העמיק לאחר השתלטות הסובייטים על מזרח אירופה ב-1945, והכרזת תוכנית החומש של 1946 שקראה להרחבת הצבא הסובייטי. המתיחות עלתה עם משבר איראן, אותה כבשו הסובייטים במהלך המלחמה, אולם לחץ מארצות הברית ומהאו"ם הוביל לנסיגה סובייטית. טרומן תמך בנאום מסך הברזל של צ'רצ'יל מ-1946, שדרש מארצות הברית להוביל התנגדות לסובייטים, אולם לא תמך בו בפומבי. וולאס, אלינור רוזוולט ואמריקנים אחרים קיוו לשיתוף פעולה עם ברית המועצות. וולאס, שהיה מזכיר המסחר, התפטר בספטמבר 1946 בגלל הקשחת המדיניות כנגד ברית המועצות. טרומן תמך בתורת הבלימה, בניגוד לדטאנט שהוצע בידי השמאל, וניסיונות להכריע את ברית המועצות.
דוקטרינת טרומן.