בשלושת השבועות הראשונים של הפלישה הגרמנית הייתה ההתקדמות הגרמנית מהירה ביותר, אך לקראת המחצית השנייה של חודש יולי היא הואטה מאוד, ובאזורים מסוימים אף נעצרה לחלוטין. בחזית הצפונית נבלמו הכוחות הנאציים, כשהגיעו אל קו לוגה המבוצר, כ-200 קילומטר ממערב ללנינגרד. בחזית המרכזית הצליח הצבא האדום לעצור את התקדמות קבוצת ארמיות מרכז ממזרח לסמולנסק, באמצעות הטלת כוחות עתודה חזקים למערכה, ואף הצליח לכבוש מחדש שטח קטן מידי הגרמנים בהתקפת נגד.
הסיבה העיקרית להאטת ההתקדמות הגרמנית, הייתה הבעיות שנבעו מעצם ההתקדמות המהירה מאוד של כוחותיו הממונעים - התארכות קווי האספקה, ובלאי מואץ של כלי הרכב. בנוסף לכך, הצבא הגרמני ב-1941 לא היה ממונע במלואו. חלקו הגדול הורכב מדיוויזיות רגלים, שנעו ברגל, ואמצעי התובלה העיקרי שלהם היה סוסים. דיוויזיות הרגלים נזקקו לזמן רב כדי להדביק את התקדמותם המהירה של קבוצות הפאנצר, בהן היו מרוכזות הדיוויזיות המשוריינות והממונעות, וכדי לטהר את השטחים העצומים שנכבשו, מכוחות צבא סובייטיים גדולים, שנותקו על ידי ההתקדמות הגרמנית המהירה.
בראשית אוגוסט חידשו הגרמנים את התקדמותם בחזית הדרומית והצפונית. קבוצת ארמיות דרום בסיוע כוחות רומניים והונגריים חצתה את נהר הדנייפר וכבשה כמעט את כל אוקראינה הדרומית, ואילו קבוצת ארמיות צפון איגפה את "קו לוגה", הגיעה עד לפרברי לנינגרד והשלימה את כיתור העיר, בה נלכדו כשלושה מיליון אזרחים. אולם בחזית המרכזית נבלמה לחלוטין התקדמות קבוצת ארמיות מרכז, והתקפות הנגד הסובייטיות גרמו לגרמנים אבדות כבדות. ההתקדמות הגרמנית לכיוון מוסקבה חודשה רק בסוף ספטמבר.
בחודשים הראשונים של המלחמה עשתה ההנהגה הסובייטית מאמץ אדיר להעביר את מרכזי התעשייה שהיו בסכנת כיבוש מזרחה, אל מקומות מרוחקים במזרח ברית המועצות האירופית ובסיביר. שינוע אלפי מפעלי התעשייה, על העובדים והמכונות שלהם, באמצעות רכבות, למרחק מאות ואלפי קילומטרים, והקמתם מחדש מהיסוד בתנאים קשים ביותר בחורף 1941–1942, היה מבצע אדיר ממדים, שרק משק ריכוזי כמו המשק הסובייטי היה יכול לעמוד בו. הוא הצריך מאמצים וקורבנות עצומים ממיליוני האנשים שנטלו בו חלק. מבצע העברת התעשייה מזרחה הצליח להציל את התעשייה הסובייטית, שרובה הגדול רוכז לפני המלחמה באזורים המערביים של ברית המועצות, והיה אחד הגורמים העיקריים לניצחון ברית המועצות במלחמה. אגן הוולגה, אורל, מערב סיביר וקזחסטן, החליפו בשנות המלחמה את אזורי אוקראינה, בלארוס ורוסיה המערבית כמרכזי המזון והתעשייה של ברית המועצות. במחצית השנייה של 1942 כבר הצליחה ברית המועצות לעבור את גרמניה הנאצית בתפוקת כלי הנשק הכבדים (טנקים, מטוסים וארטילריה), אף על פי שהמשאבים התעשייתיים של כל מדינות אירופה הכבושה נרתמו לשימוש מאמץ המלחמה הגרמני.
לאחר כחודשיים של מלחמה, נדרש היטלר לקבל החלטה לגבי המשך המערכה בחזית הסובייטית. לפיקוד הגרמני היה ברור, שלא ניתן לתקוף לכל אורך החזית, ויש להחליט היכן לרכז את המאמץ העיקרי, ולאיזה חזית יש לתת עדיפות. חלק ממפקדי הוורמאכט לחצו על היטלר לרכז את המאמץ בחזית המרכזית, כדי לכבוש את מוסקבה לפני בוא החורף, אך היטלר העדיף לרכז את המאמץ דווקא בחזית הדרומית. הוא האמין שכיבוש אוקראינה, אסם התבואה ומרכז התעשייה של ברית המועצות, חשוב יותר מכיבוש מוסקבה, וטען שהפיקוד הצבאי אינו מבין בשיקולים כלכליים.
היערכות הכוחות הסובייטיים במערב אוקראינה חשפה אותם לסכנת כיתור. התעקשות הפיקוד הסובייטי לא לנטוש את קייב, בירת אוקראינה, וההתקדמות הגרמנית המהירה בדרום אוקראינה, יצרו בליטה בקו החזית באזור קייב. לקראת הקרב על קייב היטלר הורה להפנות חלק ניכר מכוחות קבוצת ארמיות מרכז, כולל קבוצת הפאנצר בפיקודו של היינץ גודריאן דרומה, כדי לכתר את הכוחות הסובייטים באזור קייב מצפון. סטלין סירב להענות לכל בקשות הפיקוד הצבאי המקומי לפנות את בליטת קייב לפני סגירת טבעת הכיתור הגרמני, וכתוצאה מכך ב-18 בספטמבר הושלם כיתורן של ארבע ארמיות סובייטיות באזור קייב, והגרמנים לקחו בשבי יותר מחצי מיליון שבויים. השמדת כוחות הצבא האדום באזור קייב איפשרה לצבא הגרמני להשלים בקלות יחסית את כיבוש אוקראינה המזרחית, והיוותה אסון צבאי וכלכלי מבחינת ברית המועצות.
במקביל ניסו כוחות קבוצת ארמיות צפון לכבוש את העיר לנינגרד בסערה. ההתנגדות הנואשת של אזרחי לנינגרד, שהפכו את עירם למבצר, ושל כוחות הצבא האדום, והחשש מפני הסתבכות בלחימה ממושכת בשטח עירוני, גרמו לפיקוד הגרמני לוותר באמצע ספטמבר על ניסיונו לכבוש את העיר. הגרמנים החליטו להסתפק בהידוק המצור על העיר, כדי להרעיב את תושביה, ובהפגזות ארטילריה. המצור הגרמני על לנינגרד שבמהלכו מתו ברעב למעלה ממיליון אזרחים, הוסר רק בינואר 1944.
עם הפלישה הגרמנית לברית המועצות החלו יחידות ורמאכט ואס אס ברצח המוני של יהודים במסגרת מבצע ברברוסה.
קרב מוסקבה.
לאחר השלמת חיסול הכוחות הסובייטיים באזור קייב, הוכשרה הקרקע לחידוש המתקפה הגרמנית בחזית המרכזית. הצבא הגרמני ריכז בגזרה זו את מרבית הכוח המשוריין שעמד לרשותו בחזית המזרחית (שלוש מתוך ארבע ארמיות הפאנצר) ונהנה מעדיפות משמעותית בנשק כבד (טנקים ומטוסים) על כוחות הצבא האדום שעמדו מולם, אשר כללו לא מעט יחידות מיליציית מתנדבים ("אופולצ'נייה") שאימונם וחימושם היו דלים. המתקפה הגרמנית על מוסקבה (מבצע "טייפון") החלה ב-30 בספטמבר. בשלב הראשון של המתקפה, ההתקדמות הגרמנית הייתה מהירה מאוד. רוב כוחות הצבא האדום בחזית המרכזית כותרו בשני "כיסים" גדולים באזור ויאזמה ובריאנסק, ובאמצע אוקטובר כבר הגיעו הכוחות הגרמניים בגזרות מסוימות למרחק כ-30 קילומטר מפרברי מוסקבה. ב-16 באוקטובר 1941 גרמה שמועה על פריצה של שריון גרמני לפרברי מוסקבה לבהלה המונית, ורבים נטשו את העיר ונסו מזרחה, כולל פקידים רבים במפלגה הקומוניסטית ובמוסדות השלטון. ממשלת ברית המועצות עברה מזרחה לעיר קויבישב, וחלק ניכר ממפעלי התעשייה במוסקבה פונו גם הם מזרחה, אך סטלין הכריז שהוא נשאר במוסקבה, ולאחר זמן קצר נבלמה הבהלה והעיר התכוננה למצור גרמני. מאות אלפי אזרחים גויסו לחפירת מספר קווי הגנה הקפיים במרחק קצר מפרברי העיר. לקראת סוף אוקטובר נבלמה תנופת ההסתערות הגרמנית וההתקדמות הגרמנית הואטה מאוד כתוצאה מהתקשחות ההתנגדות של הכוחות הסובייטיים, התארכות קווי האספקה ובוץ עמוק מגשמי הסתיו, שהקשה על תנועת השריון הגרמני. ההתנגדות העיקשת של הכוחות הסובייטיים שכותרו על ידי הכוחות הגרמניים בתחילת המתקפה, ריתקה כוחות גרמניים גדולים, ובכך נתנה לפיקוד הסובייטי את הזמן הדרוש להזרמת כוחות עתודה להגנה על קווי ההגנה שהוכנו במרחק קצר ממוסקבה. בניגוד לטענות מאוחרות של הגנרלים הגרמניים, כאילו הגורם העיקרי לכישלון ההתקפה על מוסקבה היו תנאי מזג האוויר הקשים, והקור העז של החורף הרוסי, העובדות מלמדות, שהמתקפה הגרמנית על מוסקבה נבלמה עוד לפני כניסת החורף, כאשר תנאי מזג האוויר לא היו קשים במיוחד.
כישלון ההסתערות הגרמנית הראשונה על מוסקבה נתן לפיקוד העליון הסובייטי שהות לרכז עתודות אסטרטגיות גדולות מאחרי מוסקבה ולחזק את קווי ההגנה מסביב לעיר. במחצית השנייה של נובמבר חידשו הגרמנים את ניסיונם לכבוש את מוסקבה, אולם הפעם התקדמותם הייתה איטית הרבה יותר מאשר בהסתערותם הראשונה, ועלתה להם באבדות כבדות. בגזרה המרכזית, בנתיב הקצר ביותר למוסקבה, לא הצליחו הגרמנים להשיג התקדמות משמעותית, אך מצפון ומדרום למוסקבה הם הצליחו להתקרב אל העיר. לקראת סוף נובמבר הגיעו הגרמנים למרחק קצר מאיסטרה, כ-25 קילומטר מצפון מערב למוסקבה, אך כל נסיונותיהם לכבוש את העיר טולה, שעצרה את התקדמות כוחותיו של גודריאן אל מוסקבה מדרום, או לנתק את כביש טולה-מוסקבה עלו בתוהו. בשלב זה, החלו תנאי מזג האוויר הקשים והקור העז להוות גורם משמעותי. הצבא הגרמני סבל ממספר רב של נפגעים מכוויות כפור, והציוד הקרבי שלו לא תיפקד כהלכה בקור העז. השילוב של ההתנגדות הסובייטית הנחושה ותנאי מזג האוויר הקשים גרמו לעצירה כמעט מוחלטת של ההתקפה הגרמנית לקראת ראשית דצמבר 1941.