במסגרת הקונגרס הציוני השישי (1903) תמך ויצמן תחילה בתוכנית אוגנדה אותה הציג הרצל, אך כבר במהלך הקונגרס שינה את דעתו. במשך הדיונים בקונגרס הוא לא השתתף בפולמוס הגלוי ורק טען כי "אם הממשלה הבריטית והאומה הבריטית הן מה שאני חושב עליהן, סופן שיציעו לנו הצעה טובה מזו". בהצבעה על ההצעה הצביע עם המתנגדים. לאחר פיזור הקונגרס, נאם בישיבת "אומרי הלאו" (הקבוצה שהתנגדה לתוכנית, כשהתומכים כונו "אומרי ההן") ותקף את הפילוסופיה הציונית של הרצל. בין היתר אמר: "אין הרצל לאומי אלא בעל פרויקטים... הוא מתחשב רק בתנאים החיצוניים, בעוד הכוח אשר עליו נשענים אנחנו היא הפסיכולוגיה של האומה והשאיפות החיות בקרבה. אנחנו ידענו שאי אפשר להשיג את פלשתינה בזמן קצר, לפיכך לא נפל לבנו אם ניסיון זה או אחר לא צלח". בנאומו הראשון בפני חברי הסיעה הדמוקרטית לאחר הקונגרס, קרא להם לפתוח במערכה שתקיף את כל מערב אירופה כנגד תוכנית מזרח אפריקה. ב-8 באוקטובר 1903 הגיע ללונדון כדי לבחון את רצינות ההצעה הבריטית, אך נתקל בהתנגדות רבה בקרב יהודי אנגליה, שלדבריו היו "אחוזים קדחת אפריקה". באפריל 1904 הגיע ויצמן לרוסיה כדי לפתוח במסע הסברה נרחב בקרב הקהילות היהודיות הגדולות, אולם הסיור בוטל בשל היעדר מימון - עדות להערכתם המועטת של הציונים ברוסיה כלפיו כתועמלן. רוסיה ספגה אז מפלות במלחמה עם יפן, וכמרבית יהודי רוסיה גם ויצמן קיווה לניצחון היפנים, אך חשש מפני פוגרומים נגד היהודים, שיבואו כתוצאה מכך. בנסיעה זו לרוסיה התקיימה פגישה משפחתית אחרונה של ויצמן, עד שובו לשם באפריל 1911.
עם מותו הפתאומי של הרצל ב-3 ביולי 1904, כתב ויצמן: "עול כבד הוטל כעת על שכמי". אף שהפך לאחד ממתנגדיה החריפים של "תוכנית אוגנדה", כיהן ויצמן בוועדת ההיגוי של משלחת החקר שנשלחה למזרח אפריקה לבדיקת היתכנות התוכנית. "ועדת סקר אפריקה" פרסמה דין וחשבון שלילי, והקונגרס הציוני השביעי (1905) החליט עקב זאת שרק בארץ ישראל יוכל העם היהודי להקים לעצמו מרכז לאומי.
ב-6 ביולי 1904 עזב ויצמן את ז'נבה. בדרכו ללונדון נועד בפריז עם מקס נורדאו וב-10 ביולי הגיע לאנגליה.
במנצ'סטר, 1904–1915.
בלונדון החל ויצמן להיפגש עם פקידים בכירים בשירות החוץ הבריטי: לורד פרסי, תת-שר החוץ, וקלמנט היל, הממונה על שטחי החסות הבריטיים באפריקה. ב-1904 נתמנה לעוזרו של פרופסור לכימיה באוניברסיטת מנצ'סטר, ובמשך הזמן השיג שליטה בשפה האנגלית.
ביולי 1905 היה ויצמן לחבר בוועד הפועל הציוני, ובסוף אותו חודש נשלח לקונגרס הציוני השביעי בבזל כנציג מנצ'סטר. בקונגרס זה נבחר דוד וולפסון, ממשיך דרכו של הרצל, כנשיא ההסתדרות הציונית. במשך שש השנים הבאות השקיע ויצמן מאמצים רבים לסילוקו של זה מתפקידו. ויצמן ערך מפגשים רבים עם יהודים בערי אנגליה וסקוטלנד, בהם הטיף נגד כל תוכנית ליישוב היהודים מחוץ לארץ ישראל.
לקראת הבחירות הכלליות באנגליה בינואר 1906, פנה וינסטון צ'רצ'יל אל ויצמן באמצעות סוכנו, בבקשה שיסייע לו בקרב היהודים באזור הבחירה שלו, אולם ויצמן סירב להתערב בגלוי בבחירות והעביר את הפנייה אל וולפסון; כעבור זמן כן נפגשו ויצמן וצ'רצ'יל לשיחת היכרות. ב-9 בינואר פגש ויצמן מועמד נוסף בבחירות, הלורד ארתור ג'יימס בלפור, והרצה בפניו על עיקרי הציונות, בהסבירו את ההתעקשות על ארץ ישראל. לדבריו, כך אמר לבלפור: "נניח שאני מציע לאדוני את פריז במקום את לונדון". בלפור השיב: "אבל, דוקטור ויצמן, לונדון היא שלנו". לכך ויצמן ענה: "אבל ירושלים הייתה שלנו בזמן שלונדון הייתה עוד אדמת ביצה". חילופי דברים אלו עשו רושם רב על בלפור. בהקדמה לספרו של נחום סוקולוב, "אישים", כתב בלפור כי שיחתו זו עם ויצמן היא ששכנעה אותו כי רק ארץ ישראל תוכל להיות בית לעם היהודי.
בתקופה זו חי בנפרד מוורה, שנשארה בז'נבה כדי להשלים את לימודיה, אותם סיימה במאי 1906, כאשר הוסמכה כרופאה. הניתוק ביניהם ארך שנתיים, עד אוגוסט 1906, במהלכן ביקרו זה את זה לפרקי זמן קצרים. הם נישאו ב-23 באוגוסט 1906 בסופוט, ליד דנציג. ירח הדבש היה משולב בעבודה: הזוג נסע לקלן, שם השתתף ויצמן בדיוני הוועד הפועל הציוני. בתום הדיונים הם נסעו לשווייץ ומשם למנצ'סטר. במנצ'סטר קיימו טקס נישואין אזרחיים ושוב נישואין דתיים.
לזוג ויצמן נולדו שני בנים: בנג'מין-בנג'י, (נולד ביוני 1907) ומייקל (נולד בנובמבר 1916).
בפברואר 1907 נבחר ויצמן לסגן נשיא ההסתדרות הציונית של אנגליה. בקונגרס הציוני השמיני, באוגוסט 1907 בהאג, יצא ויצמן בקריאה ל"ציונות סינתטית", שתמזג את העבודה הפוליטית עם ההתיישבות המעשית בארץ ישראל. מיד בתום הקונגרס, באוגוסט 1907, יצא ויצמן לביקורו הראשון בארץ ישראל. הוא הפליג ממרסיי לאלכסנדריה ומשם לביירות, וב-10 בספטמבר ירד בחוף יפו. הוא סייר בארץ ישראל במשך שלושה שבועות בחברת יהושע חנקין והתרשם מן המושבות היהודיות. לגבי הבעיה הערבית, כתב: "הערבי שומר על אחיזתו הפרמיטיבית בקרקע, יצר האדמה חזק בו, ואם יעבוד אותה לאורך זמן, קיימת הסכנה כי הוא יחוש עצמו חלק בלתי נפרד ממנה, ויראה לעצמו זכות מוסרית עליה". ויצמן סייר גם בגליל והגיע בצפון עד מטולה. בירושלים נשא נאום פומבי. ברחובות התארח בבית משפחת אייזנברג מפינסק, שהראו לו גבעה מחוץ לשטח המושבה, שלימים רכש אותה ובנה עליה את ביתו ואת מכון זיו (לימים מכון ויצמן למדע).
בקונגרס הציוני התשיעי בהמבורג (דצמבר 1909) כיהן ויצמן כיושב ראש הוועדה המתמדת. הוא קיווה להפיל את וולפסון, אך זה הגן על מדיניותו, תקף את האופוזיציה, וכשהודיע על כוונתו להתפטר - זכה לתשואות. חרף זאת, ויצמן לא נרתע ותקף אותו, תוך הגשת שורת הצעות-החלטה נגדו, אך הקהל היסה אותו בצעקות. וולפסון הוחזר לכס הנשיאות ומעמדו אף התחזק. ביוני 1910 התפטר ויצמן מן הוועד הפועל הציוני. בפברואר 1911 הוא מונה לסגן-הנשיא לערי השדה בפדרציה הציונית באנגליה. באוגוסט אותה שנה, בקונגרס הציוני העשירי בבזל, שוב פעל כיושב ראש הוועדה המתמדת, הפעם מאחורי הקלעים, ווולפסון התפטר מתפקידו.
ב-8 במרץ 1913 נשא ויצמן בקונגרס הציוני בווינה נאום נלהב בדבר הקמת אוניברסיטה יהודית, בעקבותיו הקים הקונגרס ועדה להקמת "אוניברסיטה עברית בירושלים".
ויצמן ניסה למשוך אליו את אילי ההון היהודים וב-3 בינואר 1914 פגש לראשונה את הברון אדמונד ג'יימס דה רוטשילד בביתו בפריז.
באותו זמן יריבו הקולני ביותר של ויצמן בנושא היה זאב ז'בוטינסקי, שעמד אז בראש המשרד הציוני הרוסי שאחראי לטיפול בענייני הקמת האוניברסיטה. ביקורתו של ז'בוטינסקי, שהעדיף "אוניברסיטה צנועה" וביקש לזרז את הקמתה, עסקה בכל תחומי פעילותו של ויצמן בנושא, ובעיקר בפשרות שעשה עם רוטשילד תמורת תרומותיו הכספיות.
בתחילת נובמבר 1914 פנה ויצמן גם אל כלתו של הברון רוטשילד, אשתו של בנו, ג'יימס, דורותי, וטיפח עמה קשר קרוב. בסוף דצמבר ביקר שוב את אדמונד, שהבטיח לוויצמן את תמיכתו והציג אותו בפני לורד ברטי, שגריר בריטניה בצרפת. בזכות קשריו עם משפחת רוטשילד, התוודע ויצמן באוגוסט 1915 גם ללורד רוברט ססיל, שהיה אז תת-שר לענייני חוץ.
בדצמבר 1914 נפגש ויצמן עם הרברט סמואל, היהודי המוצהר הראשון שהיה חבר קבינט. בתום שיחתם, ניסח סמואל תזכיר רשמי בשם "עתידה של ארץ ישראל", אותו הגיש לקבינט הבריטי בינואר 1915. יחד עם סמואל, נפגש ויצמן באותו חודש לראשונה עם לויד ג'ורג', שהתרשם עמוקות מאישיותו. במקביל, נפגש ויצמן שוב עם בלפור, שהודה בפניו כי הוא שותף לרבות מן הדעות האנטישמיות שבהן החזיקה קוזימה וגנר (אשתו של המלחין ריכרד וגנר). ויצמן טען כי למרות הסתלקותם של יהודים רבים מן היהדות ונסיונותיהם להתבולל, מגיבים הגרמנים, כמו גם שאר העמים, באנטישמיות: "הטרגדיה בכל זה היא, שבעוד שאנו איננו מכירים בהם כיהודים, מרת וגנר אינה מכירה בהם כגרמנים". הוא טען בפניו כי הפתרון לכך הוא חידוש הלאומיות היהודית בארץ ישראל.
בפברואר 1915 התפטר ויצמן במחאה מן הוועד הפועל של הפדרציה הציונית באנגליה, בשל החלטתה לחדש את פעולת הוועד הפועל המצומצם ולהעביר את המשרד המרכזי מברלין להאג, מבלי להיוועץ בו.
בלונדון, 1915–1917.
בסתיו 1915, לבקשת ממשלת בריטניה, עבר ויצמן להתגורר בלונדון לצורך עבודתו המדעית בהפקת האצטון לטובת המאמץ המלחמתי, וכעבור שלושה חודשים הצטרפו אליו בלונדון גם אשתו ובנו.
בשנים 1915–1916 פיתח ויצמן קשרים חברתיים עם משפחות בעלות השפעה, בזכותם יצר קשר גם עם קבוצות פוליטיקאים, פקידי ממשל, עיתונאים ואקדמאים.
בינואר 1916 סייע לכינון הוועד הפועל הציוני של אנגליה, בו היו חברים בין השאר גם ז'בוטינסקי, אחד העם ונחום סוקולוב, ברם פעילות הוועד הייתה קטנה והיא פסקה כעבור שנה.
ב-28 בינואר 1917 נפגשו ויצמן וסוקולוב עם פקיד הממשל הבריטי מארק סייקס. הם הגישו לו את טיוטת ההצהרה שהכינו, לפיה "ארץ ישראל תוכר כבית לאומי יהודי". בפגישה נוספת עם סייקס ב-7 בפברואר, תבע ויצמן, יחד עם משתתפים ציונים נוספים, את כינונו של פרוטקטוראט בריטי על ארץ ישראל. ב-11 בפברואר נבחר ויצמן לנשיא הפדרציה הציונית באנגליה. ב-22 במרץ נפגש לשיחה בנושא הפרוטקטוראט עם שר החוץ בלפור.