שגשוג ענף ההיי טק בעולם ובישראל הביא לצמיחה כלכלית מהירה בישראלת, שעלתה עד לקצב שנתי של יותר מ-7%, תוך יציאה מהמיתון שישראל הייתה מצויה בו מאז ספטמבר 1997. גם חגיגות שנת 2000 סייעו לכלכלה, תוך שהן גורמות לצליינים רבים להגיע לישראל. שנת 2000 הייתה שנת התיירות הטובה ביותר עד אז במדינת ישראל, וביקרו בה כ־2.7 מיליון תיירים.
הנושא המדיני בכהונתו כראש הממשלה.
המגעים המדיניים מול סוריה.
ב־3 בינואר 2000 החלה ועידת שפרדסטאון, שבה התקיימו שיחות מרתוניות בין ישראל לסוריה בשפרדסטאון שבמערב וירג'יניה. ברק הוביל את המשלחת הישראלית ושר החוץ הסורי, פארוק א-שרע, הוביל את המשלחת הסורית. הוועידה התקיימה בחסות אמריקאית, ונכחו בה נשיא ארצות הברית ביל קלינטון ומזכירת המדינה מדליין אולברייט. השיחות הגיעו למבוי סתום, וב־11 בינואר הופסקו עם כוונה לחדשן במועד אחר. למרות התקוות, השיחות לא חודשו לאחר שפרדסטאון. אף צד לא דיווח רשמית מה קרה בשיחות, אך העיתונות דיווחה שאף על פי שברק הסכים לחזור לגבול הבינלאומי המנדטורי, אשר משאיר בידי ישראל את כל הכנרת והירדן, כולל רצועה של עשרה מטרים ממזרח לכנרת (במפלס המרבי) ו־50 מטרים ממזרח לירדן, סירבה לכך סוריה ודרשה את חזרת ישראל לגבולות שקדמו למלחמת ששת הימים (קווי 4 ביוני) שכללו אזורים שסוריה השתלטה עליהם בתחילת שנות ה־50, ממערב לקו הגבול הבינלאומי בינה ובין ישראל, באזור חמת גדר, אלמגור והחוף המזרחי של הכנרת, ומאפשרים גישה וזכויות סוריות על הכנרת ועל נהר הירדן.
לאחר מותו של נשיא סוריה חאפז אל־אסד ב־10 ביוני 2000, עלה בנו בשאר לשלטון. ההערכה בעקבות חילופי ההנהגה בסוריה הייתה כי האפשרות להשיג שלום עם סוריה נדחתה לתקופה בלתי מוגבלת, מפני שבשאר אלחאפז אל-אסד היה צריך לבסס את מעמדו כנשיא, ולכן לא היה יכול להגיע לפשרות בשיחות עם ישראל.
הנסיגה מלבנון.
חלק מרכזי ממסע הבחירות של ברק היה הבטחה שבתום שנה לכהונתו כראש הממשלה, יוציא את צה"ל מרצועת הביטחון בדרום לבנון, תוך הנחה שהפתרון למשבר הביטחוני יוכל לבוא רק על ידי הסכם שלום עם סוריה. אף שהשיחות עם סוריה עלו על שרטון, כאמור לעיל, החליט ברק לקחת את הסיכון שבהוצאת צה"ל מלבנון ללא הסכם.
על סמך ההבטחה לסגת מלבנון שנה לאחר הקמת ממשלתו, הציפיות היו שהנסיגה תתקיים ב־6 ביולי 2000. בסופו של דבר התבצעה הנסיגה ב־24 במאי, שישה שבועות לפני המועד הצפוי. הסיבה העיקרית להקדמת מועד הנסיגה הייתה התפוררותו של צבא דרום לבנון. כחלק מהשיחות עם סוריה עמד ברק על כך שצד"ל ישולב בצבא לבנון לאחר נסיגת ישראל מלבנון. מכיוון שהשיחות עם סוריה נכשלו, הייתה תחושה בצד"ל שהארגון לא יוכל לשרוד לאחר הנסיגה. עם התקרבות מועד הנסיגה, מרבית חיילי צד"ל עזבו את עמדותיהם. חלקם העדיפו לברוח לישראל מאשר לסכן את גורלם בלבנון, וחלקם בחרו להישאר בלבנון ולתת לממשלת לבנון למצות איתם את הדין. באוקטובר 2000 התרחשה חטיפת החיילים בהר דב.
המגעים המדינים מול הפלסטינים.
ביולי 2000 יצא ברק למשא ומתן אינטנסיבי עם יושב ראש הרשות הפלסטינית יאסר ערפאת בקמפ דייוויד, בחסות נשיא ארצות הברית, ביל קלינטון. יציאתו של ברק לקמפ דייוויד מוטטה למעשה את הקואליציה, כאשר המפד"ל, ש"ס וישראל בעליה פרשו ממנה ואילו בקואליציה נותרו רק ישראל אחת, שגשר פרשה ממנה לאחר השיחות, ומפלגת המרכז שהייתה בתהליכי התפוררות מתקדמים.
במהלך המשא ומתן בקמפ דייוויד הסכים ברק לכונן מדינה פלסטינית על שטח של יותר מ־90% משטחי רצועת עזה ויהודה והשומרון, ואף לוותר על ריבונות ישראל בשכונות הערביות שבמזרח ירושלים. כמו כן הציע ברק לפלסטינים ריבונות דתית בהר הבית ו"מסדרון בטוח" מהשכונות הערביות אליו. המשא ומתן נכשל. ברק האשים את ערפאת בסירוב לבצע כל ויתור או להעלות הצעה נגדית להצעות שהעלו ברק וקלינטון. בגרסתו של ברק תמכו גם הנשיא קלינטון והנסיך הסעודי בנדר.
פרוץ האינתיפאדה השנייה והקדמת הבחירות.
בשל כישלון השיחות בקמפ דייוויד, ולאחר עליית ראש האופוזיציה אריק שרון להר הבית, החלה האינתיפאדה השנייה. באוקטובר 2000 התרחשו פרשת מדחת יוסף (בראש השנה) והלינץ' ברמאללה (לאחר יום כיפור) שעוררו ביקורת על צה"ל ובפרט על ברק. במקביל החלו אירועי אוקטובר 2000, שורת הפגנות אלימות ביישובים הערבים שכללו חסימות צירים מרכזיים, בעיקר בגליל ובמרכז הארץ. במהלך דיכוי ההפגנות, נורו ונהרגו בהתפרעויות 13 ערבים, (12 אזרחים ושוהה בלתי חוקי) מאש המשטרה במחוז הצפון. אזרח יהודי אחד נהרג בכביש החוף ליד חדרה, כתוצאה מיידוי אבנים, וכן נפצעו אזרחים עוברי אורח יהודים רבים. בעקבות אופן טיפולו בהפגנות כולל הוראה לירי באש חיה, הודח מפקד מחוז הצפון במשטרה אליק רון והוקמה ועדת אור.
לנוכח הרוב שהסתמן בכנסת להקדמת הבחירות, והעובדה שלמעשה מן הקואליציה הרחבה שהקים אהוד ברק בראשית שלטונו לא נותר כמעט דבר, הודיע ברק ב־10 בדצמבר על התפטרותו מראשות הממשלה ועל עריכת בחירות מיוחדות לראשות הממשלה עד סוף הקדנציה של הכנסת. בינואר 2001 יזם עם שר החוץ שלמה בן עמי, שהחליף את דוד לוי, את ועידת טאבה, שנועדה להשיג שלום עם הפלסטינים וספגה ביקורת רבה מהימין, שהציג אותה כתעלול בחירות. הבחירות, שבהן נבחר ראש הממשלה ישירות ובנפרד ממפלגתו, נערכו ב־6 בפברואר ומול ברק התמודד אריאל שרון. רוב האזרחים הערבים החרימו את הבחירות ואחוז ההצבעה הכללי היה הנמוך ביותר מאז הקמת המדינה, ועמד על 62.28%. ברק זכה רק ב־37.4% מהקולות. לאחר ההפסד בבחירות הישירות, התפטר ברק מתפקידיו כיו"ר מפלגת העבודה וח"כ, והודיע על עזיבת החיים הפוליטיים.
כאיש עסקים.
לאחר שהתפטר פנה ברק לעולם העסקי, וחבר לאילי הון ולאנשי עסקים בולטים בישראל ובעולם. הוא ערך הרצאות בתשלום ברחבי ארצות הברית ושימש מקדם מכירות, יועץ ושותף במספר חברות, בהן בעלות אופי ביטחוני, למשל חברה לפיתוח שרוולי הצלה ממגדלים. הוא היה שותף בקרן ההשקעות SCP וכיהן כנשיא חברת גילת סאטקום שעוסקת בתקשורת לוויינים. בין החברות עמן היה קשור הייתה חברת המחשוב EDS וחברות הקשורות לעופר גלזר שמטרתן לנצל פצלי שמן בירדן ובנגב. עם שובו לפעילות פוליטית, העביר את עסקיו לבעלות בנותיו. מבקר המדינה ציין ב־2011 כי הליך ההעברה לקה בפגמים ושפעולות ברק לא עלו בקנה אחד עם הנורמות המצופות משר.
בשנים 2004–2006 קיבל ברק כ־2.3 מיליון דולר מקרן וקסנר, בתמורה למחקר בן 267 עמודים בנושא הסכסוך הישראלי־פלסטיני ומחקר נוסף שלא הושלם בנושא מנהיגות.
חזרה לראשות המפלגה ולממשלה.
לצד עסקיו לא זנח ברק את הפוליטיקה: הוא חבר להיסטוריון בני מוריס ויחד הם ענו (בצורת ראיון) למאמר של רוברט מאלי וחוסיין אגא שהאשים את ברק בכישלון שיחות קמפ דייוויד.
ברק נקרא להעיד בוועדת אור, שחקרה את אירועי אוקטובר 2000. במסקנות הביניים הוועדה "הזהירה" אותו בשישה סעיפים ולבסוף קבעה שהוא אחראי רק בשניים מהם, שנגעו להתייחסות כללית למצב לפני אירועי אוקטובר 2000 ולאי־מתן הוראה למתן את תגובת המשטרה. הוועדה מצאה שאיננו אחראי כלל לליקויים בארבעת הסעיפים האחרים. בסופו של דבר, בשל היותו נבחר ציבור לא התקבלו נגד ברק המלצות אישיות.
בנובמבר 2004 הודיע ברק על שובו לחיים הפוליטיים ועל כוונתו להתמודד שוב על הנהגת מפלגת העבודה. לאחר בעיות עם מפקד העבודה ולאחר שנוכח כי אין לו סיכוי רב להיבחר לראשות העבודה קרא ברק ב־2 בספטמבר 2005 לכל המתמודדים להתייצב מאחורי שמעון פרס. אף שקריאתו לא נענתה, הודיע ברק על פרישתו מהמרוץ לראשות המפלגה ב־11 בספטמבר.
ב־2006, במהלך הרכבת הממשלה ה־31, עלתה האפשרות ששרי מפלגת העבודה ייבחרו על ידי מרכז המפלגה. ברק הודיע אז כי יתמודד על כל תפקיד שר אפשרי. לפי ההערכות שנשמעו באותה תקופה, סיכויו להיבחר לתפקיד שר היו גבוהים, אך לבסוף, נבחרו השרים על ידי יו"ר המפלגה, עמיר פרץ, ולא על ידי המרכז, וברק נשאר מחוץ לממשלה.
ב־7 בינואר 2007 הודיע ברק על כוונתו להתמודד בבחירות לראשות מפלגת העבודה. בבחירות אלה נבחר ברק ליו"ר מפלגת העבודה, לאחר שניצח בסיבוב שני את עמי אילון, ברוב של 51.3% מקולות הבוחרים וזאת לאחר שהתחייב לפרוש מן הממשלה, מיד לאחר פרסום הדו"ח הסופי של ועדת וינוגרד לבדיקת אירועי מלחמת לבנון השנייה, אם אהוד אולמרט לא יקדים אותו ויתפטר מתפקידו.
לאחר מכן הוזמן על ידי ראש הממשלה, אהוד אולמרט, להחליף את עמיר פרץ ולכהן כשר הביטחון. הוא הושבע כשר ביטחון וכסגן ראש הממשלה ב־18 ביוני 2007 על רקע עימות חמאס–פת"ח ברצועת עזה.
שר הביטחון.
ב־3 בפברואר 2008, לאחר פרסום הדו"ח הסופי של ועדת וינוגרד, הודיע ברק כי לא יפרוש מהממשלה בשל האתגרים בפניהם ניצבת ישראל, כאשר הוא התייחס ספציפית לרצועת עזה, לבנון וחזבאללה ואמר כי הוא "נשאר בממשלה כדי לתקן את הליקויים" כפי שהתבטאו בדו"ח הסופי ובשיקום צה"ל והדרג המדיני. עוד אמר כי "דו"ח וינוגרד הוא דו"ח קשה, ויש ממנו גם השלכות וגם מסקנות לא פשוטות במישור האישי והערכי. בכוונתי לחזור ולהתמודד עם מסקנות אלה בבוא העת ולקבוע מועד לבחירות". ברק כיהן כשר הביטחון בעת תקיפת הכור הגרעיני בסוריה, מבצע חורף חם, מבצע עופרת יצוקה, ומבצע עמוד ענן. הוא סבר שישראל יכולה לדחות בחודשים אחדים את תקיפת הכור.
בתחילת 2008 מינה את "ועדת שמגר", ועדה ציבורית בראשותו של נשיא בית המשפט העליון לשעבר מאיר שמגר, לקביעת עקרונות לניהול משא ומתן לפדיון שבויים ונעדרים.