בקרבת היישוב התגלתה מערת קבורה כלקוליתית המעידה על התיישבות במקום שהתקיימה בין השנים 3,500–4,500 לפני הספירה בערך ובה שכנו תושבים לבנטיניים מקומיים שנקברו לצד מהגרים מאיראן ומהרי הזגרוס. קיימת סברה לפיה שם היישוב הקדום היה בקע ולא פקיעין. המעתק הערבי בשמות המקומות נטה להחליף פ' שמית דגושה בפ' רפויה כדוגמת "פלסטין" שמקורה מהמלה "פלשתינה". רק פ' יוונית שונתה על ידי הערבים לב' כדוגמת בניאס (פניאס) ונבלוס (ניאפוליס). לכן לא סביר כי פקיעין תיהפך לבקעיה.
תקופת הברונזה והברזל.
על פי הארכאולוג יוחנן אהרוני בספרו "התנחלות שבטי ישראל בגליל העליון", נמצאו בתל חרשים מדרום וצמוד לפקיעין של היום מכלול של מבנים מתקופת הברונזה המאוחרת בארץ ישראל (המאה ה-13 לפנה"ס), בהם נמצאו מפעל לבניית כלים מברונזה וכן קנקנים עם "שפת צווארון" בדומה לקנקנים אחרים שנמצאו באזור יהודה מאותה התקופה. על פי יצחק בן-צבי בספרו "שאר ישוב", תל חרשים (ח'רבת א-תליל) הייתה מקום ההתיישבות הקדום בפקיעין. במקום נמצא מבנה מבוצר קטן מתקופת הברזל I ובית מלאכה של חרש ברזל שנתן לתל את שמו וכך גם ליישוב חרשים הסמוך. בתל נתגלו שכבות גם מן התקופה הפרסית וההלניסטית. על פי אהרוני לאורך בקעת פקיעין ובסמוך לה היו כעשרה מקומות התיישבות בתקופת הברזל בארץ ישראל, ביניהם חרבת אסל, חרבת עובד, חרבת ג'וס ועוד.
התקופה הרומית והביזנטית.
כפר בקע (בקה) מוזכר מספרו של יוסף בן מתתיהו מלחמת היהודים כגבולו הצפוני של הגליל העליון.
כפר בשם פקיעין מוזכר בתוספתא על מסכת סוטה פרק ז, משנה ט:
ההבדל בין הגרסאות רלוונטי לזיהויה של פקיעין מימי המשנה. אם הנוסח הנכון הוא "בפקיעין" אזי פקיעין מימי המשנה מצויה בין לוד ליבנה, הרחק מפקיעין שבגליל. אם הנוסח הנכון הוא "מפקיעין", אין לשלול בוודאות את זיהויה של פקיעין הגלילית של ימינו כפקיעין מימי המשנה. בספרות התנאים מקור נוסף שיש הנוהגים לראות בו כמדבר בפקיעין בימי המשנה.
במדרשים רבים בימי מרד בר כוכבא נזכר כי רבי שמעון בר יוחאי ובנו אלעזר נמלטו מפני השלטון הרומאי והסתתרו במערה. במדרש קהלת רבה י, יא מובא סיפור הדברים בנוסח הבא:
ניתן לסבור שהביטוי "במערתא דפקע" מכוון למערה בכפר פקיעין. בפקיעין מערה המזוהה עם מערה זו. במקור מקביל מדרש זה הנמצא במדרש פסיקתא דרב כהנא על פרשת בשלח הגרסה היא "במערתא דבקע", וגם כאן יש המבקשים לראות בכך ביטוי המכוון למערה בכפר פקיעין. בגרסתו של הרב אליקים כרמולי למדרש זה נאמר "במערתא ואתבקע ונפיק להון חרובין למיכל". גרסה זו ורבות אחרות שאינן מזכירות את הדיבור "במערתא דבקא" או "במערתא דפקא" אלא "במערתא" בלבד, מקשות על זיהוי פקיעין כמקום בו עוסקים המדרשים. לאור זאת אין ודאות שפקיעין של ימינו היא פקיעין עיירתו של רבי יהושע בן חנניה ובמערה אשר בה הסתתרו רבי שמעון בר יוחאי ובנו. על פי יצחק בן-צבי שמה של פקיעין בזמן בית שני היה "תקוע", ישוב המוזכר בהקשר לזיתיו המשובחים, וכמקום בית מדרשו של רבי שמעון בר יוחאי. עם זאת, זיהוי אחר לתקוע הגלילית הוא בחורבת שמע, הסמוכה למירון.
ימי הביניים.
תחילתו של היישוב המוסלמי והדרוזי במקום הוא במאה ה-11, ואילו הנוצרים נמצאים בכפר מאז התקופה הביזנטית בארץ ישראל. פלחים (עובדי אדמה) יהודים בפקיעין הוזכרו בשנת 1522 (רפ"ב) בספרו של הנוסע רבי משה באסולה, שספר על מנהג שרווח בקרב יהודי ארץ ישראל לפקוד את פקיעין בפסח שני. באותה העת נקרא הכפר בשמו הערבי 'בקיעה'. גם בתשובה בשו"ת המבי"ט מכונה הכפר בשמו הערבי. בשנת תק"ב 1742 שהו ר' חיים אבן עטר וחבורתו במקום עד שהחליטו לעבור לירושלים. השם פקיעין מופיע לראשונה בשנת 1765 אצל רבי שמחה בן יהושע אשר מספר על הכפר וקורא לו בשם 'פקיעין'. לפי דבריו באותה העת היו בכפר כחמישים יהודים 'בעלי בתים' כלומר חמישים משפחות יהודיות. חסידים שהגיעו לארץ ישראל במסגרת עליית תלמידי הבעל שם טוב והתיישבו בצפת, נרדפו בה בעקבות הפולמוס נגד החסידות. חלקם עברו בשנת 1781 להתגורר בטבריה והנותרים עברו בשנת 1785 לפקיעין. בשנת 1837 (תקצ"ז) באה קבוצה נוספת של יהודים אשכנזים להתיישב בפקיעין אך התיישבות זאת נכשלה. ככלל הורכבה ברובה יהדות פקיעין מיהודים מוסתערבים. לפי רשימות המיסים של הממשל העות'מאני ("דפתר"), היו ביישוב באמצע המאה ה-16 בין 33 ל-45 משפחות יהודיות, בהן משפחת תומא-הכהן, משפחת כהן-עודי, ובני משפחת זינאתי, שנשארה בכפר עד יום זה. יתר תושביו היו דרוזים ונוצרים. המסורות המשפחתיות של משפחות אלו רואות בהן יהודים שלא גלו מהארץ מעולם, ולכן הן אינן משתייכות לאחת מעדות ישראל שהתפתחו בגולה.
המאה ה-19.
רבים מחוקרי ארץ ישראל במאה ה-19 שיערו שישוב יהודי התקיים באתר פקיעין מימי בית שני.
היהודים בפקיעין נותרו מבודדים מאחיהם בערים הקרובות והתפרנסו מעבודת אדמה, כמו יהודי שפרעם. הם לא שלחו שד"רים, ורק החזן של הקהילה היה עולה לירושלים מדי פעם לקבץ נדבות - וכך ידעו יהודי ירושלים על קיומם. אברהם לונץ ציין בלוח ארץ ישראל שהיהודים בעיר דמו לערבים בכל פרט ומנהג מלבד חוטמם, ושהנשים העבריות נראו בדיוק כמו נשות הדרוזים והנוצרים.
ב-1765 חיו בכפר 50 משפחות יהודיות על פי עדותו של שמחה מזאלאזיץ. בשנת ה'תקל"ח 1778, עלה המנהיג החסידי רבי מנחם מנדל מויטבסק לארץ וראשית התיישבותו עם חסידיו היה בפקיעין וכך אמר: "אם אזכה להיות בפקיעין שנה שלמה - אביא את המשיח". אולם בגלל תקיפת זאבים את ילדי המקום, נדמה היה לו כי יש כאן התערבות של כוחות הרע ולכן, עזב הוא וחסידיו את פקיעין. ב-1789 דווחה איגרת חסידים על 20 משפחות בלבד, כפי שהעיד שנית דוד דבית הלל בשנת 1824.
על פי המפקד שערך משה מונטיפיורי, בשנת 1839 היו בפקיעין 75 יהודים ספרדים.
בשנות השבעים של המאה ה-19 נמצאו בעיר כ-70 יהודים או תריסר משפחות על פי רחמים יוסף אופלטקה (1876) ומשה ריישר. ב-1883 דיווח לורנס אוליפנט כי אוכלוסיית פקיעין כוללת 80 משפחות דרוזיות, 40 משפחות נוצריות-יווניות ו-20 משפחות יהודיות המונות כ-120 נפש ואברהם בארג אמד את מספר היהודים במאה נפשות. יחיאל מיכל פינס שהתגורר בצפת וביקר בפקיעין מצא שם 87 יהודים ו-22 משפחות, כולם עובדי אדמה דוברי ערבית, כפי שפרסם במאמר בעיתון המליץ בשנת 1886. הוא הוסיף וסיפר כי גבו מהם אוספי המיסים סכום משולש מזה ששילמו שאר בני הכפר, כפי שציינו גם מבקרים אחרים.
לקראת סוף המאה ה-19 נחשפו יהודי פקיעין לתמיכה לה זכו בני המושבות והחלו גם הם לאסוף תרומות עבור רכישת אדמות והקמת בתים. דוד שו"ב מצא בפקיעין 18 משפחות יהודיות ב-1893.
אברהם לונץ קבע שבפקיעין היו ב-1895 כ-20 משפחות יהודיות.
המאה ה-20.
בשנת 1911 ביקר במקום הפעיל הציוני יוסף לוריא ודיווח שמצבה הכלכלי של הקהילה התדרדר. 14 תושבים עזבו לארצות הברית והנותרים, העובדים כפועלי דחק בשכר זעום, מבקשים עזרה ברכישת אדמות לעיבוד חקלאי מהמשרד הארצישראלי.
בשנת 1922 ביקר במקום יצחק בן-צבי, שהיה אז מראשי היישוב היהודי וחוקר, ובעקבות הקשר שנוצר עם יהודי פקיעין סייע להם בדרכים רבות, כדוגמת סיוע בהקמת בית ספר ושכירת מורה, ובתחומים נוספים. ביוזמתו תיעדה רבקה אלפר את קורותיה של משפחת זינאתי בספרה 'אנשי פקיעין'. בשנת 1929, במאורעות תרפ"ט, הגן מוח'תאר הכפר, עבדאללה צאלח, על יהודי פקיעין ומנע מתושבי הכפר הסמוך סוחמאתא לפגוע ביהודי הכפר.
במפקד האוכלוסין בשנת 1931 נמנו בפקיעין 799 תושבים ו-190 בתים. באותה העת הרכב האוכלוסייה בכפר היה 412 דרוזים, 264 נוצרים, 71 מוסלמים ו-52 יהודים.
היישוב היהודי הלך והתדלדל בשל המצב הכלכלי הרעוע באזור הספר, התפתחות היישוב החדש בארץ שמשכה אליה חלק מהמשפחות המקומיות, וההתדרדרות במצב הביטחוני עקב הסכסוך הישראלי-פלסטיני בתקופת המנדט הבריטי ומיקומה של פקיעין בסביבה ערבית צפופה. ביולי 1938, בעקבות המרד הערבי הגדול ואירוע טרור בו נהרגו ערבים רבים בחיפה בידי האצ"ל, פשטו אנשי כנופיות מתרשיחא וסוחמאתא על יהודי פקיעין, במטרה להורגם כנקמה. חלק מתושבי פקיעין הדרוזים סייעו לתושבים היהודים להסתתר, בעוד מרבית תושבי המקום עמדו מנגד. אנשי הכנופיות לכדו שניים מבני משפחת זינאתי ותכננו להוציאם להורג בכיכר המעיין במרכז הכפר, ונסוגו מכוונתם רק בעקבות התערבותו של כאמיל חוסיין אפנדי שהובהל למקום, ובלחץ שכני המשפחה שהציעו עז כפדיון נפש עבורם. בעקבות האירוע עזבו שארית יהודי פקיעין את המקום, ועברו לחיפה, חדרה ומגדל.
בשנת 1942 חזרה לכפר משפחת זינאתי, אחת מהמשפחות היהודיות הוותיקות בפקיעין. בראשית מלחמת העצמאות נאלצה המשפחה לעזוב שוב את המקום, אך חזרה אליו בתום המלחמה.
לאחר הקמת מדינת ישראל.
בשנת 1953 הופעל לחץ על תושבי פקיעין, בעלי קרקעות בגבעה בשם ראס עבאד החולשת על הכפר מצפון, למכור את אדמותיהם לקרן הקיימת לישראל. התושבים סירבו בתוקף, אולם לאחר שהוסכם שיקבלו קרקע חלופית הסכימו למכור חלק מאדמותיהם. מושב העובדים פקיעין חדשה הוקם בשנת 1955 על הגבעה. אחדים מבני משפחת זינאתי הצטרפו לגרעין המתיישבים אשר הורכב משתי קבוצות עולים ממרוקו.
בשנת 1958 הוקמה בפקיעין מועצה מקומית נבחרת ויוסף חסין עלי (בק) היה לראש המועצה הראשון. בטקס ההקמה נכח מפקד פיקוד צפון יצחק רבין, מאחר שהכפר היה עדיין תחת הממשל הצבאי על ערביי ישראל. עד לאותה העת התנהלו ענייניו של הכפר על ידי המוכתר שמונה על ידי הממשל הצבאי. לפי ספרו של ד"ר הלל כהן, גורמים בשב"כ ובממשל הצבאי ניסו למנוע את הקמת מועצה נבחרת משום שחששו שהקמתה תביא לחיזוקה של מפלגת מק"י ברחוב הדרוזי.