ב-11 ביולי 1927 נפגעה דירתו של עגנון ברעידת אדמה, והוא ומשפחתו עברו לדירה שכורה בשכונת תלפיות שבדרום העיר. במאורעות תרפ"ט עברו אשתו וילדיו לבית אחותה בחיפה. כשגברה הסכנה נדרש גם עגנון לפנות את ביתו, והוא ציית לכך תוך שהוא לוקח איתו אחדים מכתבי היד שלו. כאשר הגיע למרכז העיר, שיגר מברק לשוקן: "כתבים וחיים ניצלו", אך למחרת גילה שפורעים פרצו לביתו, ופגעו ברכוש ובכתבי היד שנותרו. הדירה הפכה לבלתי ראויה למגורים. גם טראומה זו מוזכרת ביצירתו. לשוקן כתב: "מימי הפרעות נשתנה יחסי לערבים. עכשיו יחסי כך. אין אני שונאם ואין אני אוהבם, מה אני מבקש, לא לראות את פניהם. לפי עניות דעתי צריכים לעשות עכשיו גטו גדול של חצי מיליון יהודים בארץ ישראל, שאם לא כן חס ושלום אנו אבודים". ביטוי נוסף לעמדתו נתן עגנון בשני משלים שכותרתם "מדרש זוטא", שפורסמו בכתב העת "מאזנים" ב-14 בנובמבר 1930: "פרשת וגר זאב עם כבש" ו"פרשת כבשים בני שנה תמימים", שבהם ייצג הזאב את ערביי ארץ ישראל, והכבשים - את יהודי הארץ. המשלים נתפסו כמתקפה של עגנון על גישתם הפייסנית של ידידיו, אנשי "ברית שלום".
כדי לקדם את הוצאתם לאור של כל סיפוריו, יצא עגנון בפברואר 1930 ללייפציג, שם סודרו הכתבים בדפוס דרוגולין, ושהה בה כחצי שנה, תוך שהוא מתגורר בבית אחיו הצעיר, הפרוון אנשל צ'צ'קס. הוא עסק בהגהה קפדנית, חוזרת ונשנית, של גיליונות הדפוס. מלייפציג יצא עגנון לביקור בפולין, כולל ביקור בן שבוע בעיר הולדתו, בוצ'אץ'. משם נסע לברלין, לפגישה עם שוקן, שלאחריה חזר לארץ ישראל.
ירושה שקיבלה אסתר מאביה אפשרה לבני הזוג להקים את בית הקבע שלהם בתלפיות, סמוך לביתם הקודם שם.
הדפסת "כל סיפוריו של שמואל יוסף עגנון", בארבעה כרכים, נשלמה בשנת 1931, אך עקב סכסוך על זכויות יוצרים הם יצאו לאור רק באביב 1932, שבע שנים לאחר שעגנון הציג את הרעיון לשוקן. ארבעת הכרכים כללו: שני כרכים של "הכנסת כלה", כרך בשם "מאז ומעתה", שבו נכללו הסיפורים "הנדח", "והיה העקוב למישור", "" ועוד, וכרך רביעי בשם "סיפורי אהבים", שבו נכללו הסיפורים "בדמי ימיה", "גבעת החול", "חופת דודים" ואחרים. ארבעת הכרכים התקבלו בהתלהבות על ידי המבקרים. הגדיל לעשות "דבר", שהקדיש 8 עמודים למאמרים לכבוד פרסום ארבעת הכרכים, ובהם מאמרים מאת ש. שלום, ר' בנימין ודב סדן.
במאי 1932 פרסם עגנון ב"דבר" מקבץ של חמישה סיפורים שכותרתו "ספר המעשים". סיפורים אלה היו שונים באופיים מסיפוריו הקודמים של עגנון, ויש שהשוו אותם לסיפוריו של קפקא. גם הסיפור "בלבב ימים" פורסם בתקופה זו.
בשנת 1935 יצאו לאור בהוצאת שוקן בברלין שני כרכים נוספים בסדרת כל כתבי עגנון: הכרך החמישי, ובו הנובלה "סיפור פשוט", שעלילתו מתרחשת בבוצ'אץ' של סוף המאה ה-19, והכרך השישי, שנקרא "בשובה ונחת".
משה שפיצר, העורך הראשי של הוצאת שוקן בברלין, פנה אל עגנון, בדצמבר 1934, בהצעה לערוך אנתולוגיה שעניינה הימים הנוראים. עגנון נענה להצעה, ועבד תקופה ארוכה על מימושה. שוקן גייס את ד"ר שמואל ביאלובלוצקי שיסייע לעגנון במלאכת הליקוט. האנתולוגיה, "ימים נוראים" שמה, יצאה לאור בשנת 1937. גרשם שלום סיפר על אנתולוגיה זו: "בחוש ההומור הסרקסטי קמעא שלו, כלל עגנון ב"ימים נוראים" כמה קטעים מצוינים משל עצמו, שיחס לספר הדמיוני "קול דודי", אשר נזכר בתמימות גמורה בביבליוגרפיה, ככתב-יד שברשות המחבר." באותה שנה יצר עגנון אנתולוגיה נוספת, "ספר סופר וסיפור", כשי לשלמה זלמן שוקן לקראת יום הולדתו השישים. בהפקת הספר, שהודפס בהידור ב-120 עותקים בלבד, עסק בנו של שוקן, גרשום שוקן.
בשנת 1935 רכש שלמה זלמן שוקן את העיתון "הארץ" ובעקבות זאת עבר עגנון לפרסם את סיפוריו הקצרים בעיתון זה, אף שקשתה עליו הפרידה מ"דבר", שבו היה מיודד עם העורך הראשי, ברל כצנלסון, ועורך המוסף לספרות, דב סדן. במאי 1939 מונה גרשום שוקן לעורך "הארץ", והביא למסורת של פרסום סיפור מאת עגנון בגיליון ערב ראש השנה ובגיליון ערב פסח מדי שנה.
עיקר מרצו של עגנון הוקדש בתקופה זו לכתיבת הרומן "אורח נטה ללון", העוסק בשבוש (היא בוצ'אץ') כפי שהיא נראית בעיניו של אורח מארץ ישראל, בן דמותו של עגנון. בכתיבת הרומן עסק עגנון באינטנסיביות במשך כשנה וחצי. ב-18 באוקטובר 1938 החל הרומן להתפרסם, כסיפור בהמשכים, מעל דפי "הארץ". הסיפור פורסם על גבי 139 גיליונות של העיתון, והפרק האחרון שלו פורסם בגיליון של 7 באפריל 1939. לאחר מכן עמל עגנון על פרסום הרומן כספר, השביעי בסדרת כל סיפוריו, וכהרגלו תיקן ושינה את הסיפור, חרף מחאותיו של גרשום שוקן. הספר יצא לאור בספטמבר 1939, זמן קצר לאחר הפלישה לפולין בתחילתה של מלחמת העולם השנייה.
בשנים ה'תרפ"ו - ה'תש"ב היה עגנון חבר בוועד הלשון העברית. הוא התפטר מוועד הלשון לאחר שאחדים מחברי הוועד מתחו ביקורת על לשונו, וייחסו לו שגיאות שלדעתו כלל לא היו שגיאות. עם ייסוד האקדמיה ללשון העברית בכסלו ה'תשי"ד נמנה עגנון עם חמישה עשר חברי האקדמיה הראשונים.
בקיץ 1941 יצא לאור "אלו ואלו", הכרך השמיני בסדרת כל סיפורי עגנון, ובו 47 סיפורים, ובהם סיפורי "ספר המעשים", הסיפור "הרופא וגרושתו" ועוד.
בשנת 1943 פורסמו הנובלה "שבועת אמונים", המתרחשת בתקופת העלייה השנייה, והסיפור "האדונית והרוכל".
בשנת 1945 יצא לאור "תמול שלשום", רומן המתרחש בארץ ישראל של ראשית המאה ה-20. סיפורים ששולבו בו פורסמו קודם לכן, החל משנת 1909, כסיפורים קצרים עצמאיים.
ב"לוח הארץ" לשנת ה'תש"ז פורסם הסיפור "שני תלמידי חכמים שהיו בעירנו", המתאר מריבה בין שני תלמידי חכמים בחצי הראשון של המאה ה-19.
במדינת ישראל.
בתחילתה של מלחמת העצמאות המשיכו עגנון ומשפחתו לגור בתלפיות, חרף הסכנה הכרוכה בכך בהיותה שכונת ספר, אך עם גבור הסכנה עברה אשתו של עגנון לגור בשכונת טלביה, ועגנון נותר לבדו בתלפיות. לאחר הכרזת העצמאות גברה הסכנה, ועגנון עבר לחדר שכור בשכונת רחביה, לא רחוק ממקום מגורי אשתו, והמשיך בעבודתו הספרותית. בסוף דצמבר 1948 יצא עגנון למנוחה בטבריה, אצל קרובי משפחה של אשתו. הבית בתלפיות נפגע מפגז במהלך המלחמה ונזקק לשיפוץ ממושך. בפברואר 1949 יצא גרשם שלום לשבתון בארצות הברית, ועגנון ורעייתו עברו להתגורר בבית משפחת שלום. באוקטובר 1949 חזרו עגנון ורעייתו לביתם בתלפיות.
במהלך מלחמת העצמאות החל עגנון בכתיבת הרומן "שירה", המתרחש בירושלים בשנות ה-30, ובמרכזו עומדת דמותו של ד"ר מנפרד הרבסט, מרצה להיסטוריה באוניברסיטה העברית בירושלים הקרוע בין נאמנותו וחיבתו לאשתו, הנריאטה, לבין אהבתו לאחות שירה. פרקים ראשונים של הספר התפרסמו כבר ב"לוח הארץ" לשנת ה'תש"ט ובכמה מהלוחות הבאים, אך עגנון נמנע מלהשלים את הרומן ולפרסמו, והוא יצא לאור רק לאחר מותו.
בשנת 1950 פרסם עגנון את הנובלה "תהִלה", סיפורה של זקנה צדקת הגרה בירושלים. בהמשך אותה שנה פורסמו סיפוריו "המלבוש" ו"עידו ועינם", וכן מהדורה מתוקנת של "אורח נטה ללון". בשנת 1951 יצא לאור קובץ הסיפורים "סמוך ונראה" ובשנת 1952 יצא לאור קובץ הסיפורים "עד הנה". בעת ביקור בשוודיה בקיץ 1951, שנועד לשפר את סיכוייו לזכות בפרס נובל, לקה עגנון בהתקף לב. בתקופה זו החלה הוצאת שוקן, בראשותו של גרשום שוקן, להיערך להוצאה לאור של מהדורה חדשה של "כל סיפוריו של שמואל יוסף עגנון", וזו יצאה לאור בשבעה כרכים בקיץ 1953.
מאמצע שנות ה-50 התמקד עגנון ביצירות שאת מטרתן תיאר גרשם שלום "לשמר לדורות הבאים את צורות החיים שנדונו לכליה". ביצירות אלה נכללים הספרים "עיר ומלואה" ו"קורות בתינו" והסיפור "הדום וכיסא", שפורסמו לאחר מותו של עגנון (חלקים מהן פורסמו עוד בחייו). כן עסק ביצירת האנתולוגיות "אתם ראיתם", על מתן תורה, "ספר סופר וסיפור" וסיפורי הבעש"ט. חלקה הראשון של האנתולוגיה "אתם ראיתם" ראה אור בשנת 1959, והוקדש לשלמה זלמן שוקן, שנפטר זמן קצר קודם לכן. חלקיה הנותרים של האנתולוגיה ראו אור לאחר מותו של עגנון.
בספטמבר 1959 סגרה עיריית ירושלים לתנועה בשעות הערב את הרחוב הסמוך למגוריו של עגנון, בעקבות תלונתו של עגנון שהרעש מפריע לו להתרכז בכתיבה.
בעקבות לחצו של המו"ל, גרשום שוקן, יצא לאור בשנת ה'תשכ"ב קובץ הסיפורים "האש והעצים", הכרך השמיני בסדרת "כל סיפוריו של שמואל יוסף עגנון".
עגנון הוצע מספר פעמים כמועמד לפרס נובל ולבסוף בשנת 1966 הוענק לו פרס נובל לספרות בצוותא עם נלי זק"ש. היה זה אחד המקרים הבודדים שבו התחלקו שני זוכים בפרס הספרותי החשוב ביותר בעולם.
ב-18 במאי 1967 יצא עגנון לסיור בארצות הברית, אך עם פרוץ מלחמת ששת הימים החליט לקטוע את הסיור ולחזור ארצה. על החלטתו אמר לעיתונאים: "זה ביתי, זו ארצי. אני רוצה להיות עם עמי. הייתי חוזר אפילו ידעתי כי את פני יקדמו כל התותחים שבעולם". כשלושה חודשים לאחר מכן נענה עגנון לפנייתו של הסופר משה שמיר והצטרף אל מייסדי התנועה למען ארץ ישראל השלמה, שקראה להחזיק בכל השטחים שנכבשו במלחמת ששת הימים ולהתיישב בהם.
ב-7 ביולי 1969 לקה עגנון בשבץ מוחי שהותיר אותו משותק ופגע מאוד בכושר הדיבור שלו. עגנון הועבר למרכז הרפואי הרצפלד בגדרה, שם הייתה מאושפזת גם אשתו. גם בתקופה זו התייעצה איתו בתו, אמונה ירון, באשר לעריכת "שירה". ב-17 בפברואר 1970, י"א באדר א' תש"ל נפטר ש"י עגנון במרכז הרפואי קפלן ברחובות. הוא הובא למנוחות בהלוויה ממלכתית ונטמן לפי בקשתו בבית הקברות בהר הזיתים.
יצירתו.