החלטת הבוררות לא תאמה את רצונם של אנשי החצר בראשות פותינוס, והם הסיתו את תלמי השלושה עשר נגד קיסר וקלאופטרה. הם גם הפעילו את אכילאס שהחל לצעוד בראש צבא של 20,000 איש ממזרח לפלוסיום עד אלכסנדריה, והטיל מצור על קיסר. צבאו של קיסר התבצר בארמון, בנמל הסמוך לארמון ובאי פארוס, וחיכה לכוח תגבור שעמד להגיע מפרגמון. הוא הצליח לשמור על קשר בדרך הים עם כוחותיו מחוץ למצרים, באמצעות שריפת הצי התלמיי שנותר ללא הגנה בנמל. במהלך השריפה אחזה האש גם בספרייה הגדולה ונשרפו כ-40,000 ספרים. יחד עמו שהו בארמון קלאופטרה השביעית, אחותה ארסינואי, תלמי השלושה עשר, תלמי הארבעה עשר ופותינוס. קיסר פיקד על הלחימה בשעות היום ובערב חזר לארמון ובילה עם קלאופטרה ועם חבריו במשתה.
במהלך המצור על הארמון הוצא פותינוס להורג כמשתף פעולה עם התוקפים. לקראת סוף שנת 48 לפנה"ס הצליחו אנשי החצר לשכנע את ארסינואי הרביעית להצטרף לצבא הצר על הארמון ולעמוד בראשו, והיא ברחה מהארמון עם הסריס שגידל אותה, גנימדס (Ganymedes). לאחר שפרץ עימות בין המצביא אכילאס לגנימדס, הורתה ארסינואי להרוג את אכילאס. בתחילת שנת 47 לפנה"ס, לאחר שהמצור על קיסר התהדק, התנהל משא ומתן בין הצדדים. הכוח הצר, בראשותו של גנימדס, הציע לתת לתלמי השלושה עשר לעזוב את הארמון, תוך הבטחה שבתמורה תימסר ארסינואי לידי קיסר, והם יקבלו את מרותו של תלמי השלושה עשר. קיסר שגם רצה להראות שאין לו כוונה לפגוע בתלמי השלושה עשר, נענה להצעה ונתן לו לעזוב בשלום את הארמון, אך מייד לאחר ששוחרר העמיד תלמי את עצמו בראש הצבא הצר על הארמון ובראש המחנה המתנגד לרומאים.
כוח התגבורת שהזעיק קיסר לעזרתו, היה מורכב מחילות עזר מאסיה הקטנה בפיקודו של מיתרידטס מפרגמון, שהיה אחד מבעלי בריתו של קיסר במלחמת האזרחים ברומא. הכוח כלל גם שלושת אלפים חיילים יהודים בפיקודו של אנטיפטרוס האדומי. הכוח צעד למצרים דרך ארץ ישראל, חצה את מדבר סיני, הגיע לפלוסיום, ודרך הזרוע המזרחית של הנילוס, הגיע לממפיס ומשם לאלכסנדריה, כדי לחבור לצבאו של קיסר. צבאו של תלמי השלושה עשר ניסה למנוע את הגעת כוח התגבורת לאלכסנדריה, אך צבאו של קיסר היה מהיר ממנו, עקף את אגם מריוט והתאחד עם כוחו של מיתרידטס. הכוח המשותף תקף את הצבא המצרי, ובקרב בן יומיים שהתקיים במרץ 47 לפנה"ס, נטבח חלק גדול מצבאו של תלמי. תלמי השלושה עשר עצמו ניסה לחצות את הנילוס בסירה כדי להימלט, אך טבע יחד עם נמלטים נוספים. לאחר הניצחון המכריע בקרב זה, נכנעה אלכסנדריה בפני קיסר.
תומכיו של תלמי בקרב אנשי החצר, וראשי המתנגדים להחלטת הבוררות של קיסר שעדיין נותרו בחיים, הוצאו להורג או נמלטו. אחותה של קלאופטרה ארסינואי נלקחה בשבי. קיסר דאג להשיא את קלאופטרה לתלמי הארבעה עשר, והפך אותו למלך שותף לצידה. תלמי הארבעה עשר היה אז בגיל 12–13 שנים וקלאופטרה בגיל 22–23, ולכן הוא לא היווה איום על שלטונה במצרים. השניים קיבלו את הכינוי המשותף "תאוס פילופטור" שמשמעותו "אלים אוהבי אביהם". בנוסף, הם קיבלו מידי קיסר את השלטון על קפריסין ובכך החזירו למצרים מקצת מתהילת עברה. בפועל היה השלטון בידיה של קלאופטרה והתואר מלך ניתן לתלמי הארבעה עשר רק פורמלית. הנישואים ביניהם נערכו בשל מסורת בית תלמי שקבעה שאישה לא תוכל לשלוט לבדה במצרים. למרות נישואיה, המשיכה קלאופטרה את הקשר האינטימי שלה עם קיסר.
אף שמלחמת האזרחים ברומא עדיין לא הסתיימה, נשאר קיסר עוד מספר חודשים עם קלאופטרה במצרים. זאת הייתה חופשתו הראשונה הארוכה לאחר שנים רבות של מסעות מלחמה. הם בילו חלק מזמן זה במסע שיט על הנילוס למצרים העליונה, הגיעו עד גבול אתיופיה של היום, וביקרו גם במקדשים של תבאי. בראשית יוני 47 לפנה"ס עזב קיסר את מצרים לרומא, והשאיר במצרים שלושה לגיונות רומאיים, כשהסיבה הרשמית להשארת הכוח הייתה להגן על קלאופטרה ותלמי.
ב-23 ביוני 47 לפנה"ס ילדה קלאופטרה בן, שקיבל את השם תלמי קיסר. אנשי אלכסנדריה כינו אותו "קיסריון" (קיסר הקטן). קלאופטרה קיוותה שבן מזרעו של יוליוס קיסר יוכל לשלוט בעתיד במצרים ולקבל הכרה בשלטונו מרומא, ואילו קיסר ראה בו אמצעי לשלוט באופן עקיף על מצרים, שהייתה מדינה עשירה ביותר, ושימשה גם כאסם התבואה של רומא. שהייתו הממושכת של קיסר במצרים אפשרה לאויביו ברחבי האימפריה הרומית להתארגן מחדש ולהמשיך במלחמה נגדו. קיסר מעולם לא הכיר פורמלית בקיסריון כבנו. קלאופטרה לא הייתה אזרחית רומאית ובנה נולד מחוץ למסגרת הנישואים, כך שלפי חוקי רומא ממילא לא יכול היה לשמש כיורשו.
ברומא.
בקיץ של שנת 46 לפנה"ס הפליגה קלאופטרה לרומא כדי להיות בחברתו של קיסר, וגם רצתה לזכות בברית כתובה עם הרפובליקה הרומית. היא צירפה לפמליה גם את תלמי הארבעה עשר ואת בנה. באותה עת שהה קיסר ברומא, לאחר שהביס את צבאות תומכי הסנאט בצפון אפריקה באביב אותה שנה. הייתה זו הפעם הראשונה שקיסר ראה את בנו, קיסריון. בתקופת שהותה ברומא התגוררה קלאופטרה בביתו של קיסר (למרות היותו נשוי לאישה רומית) מעבר לטיבר, שהיה מחוץ לתחום המקודש של העיר רומא (הפומריום Pomerium). אירוח כזה של שליטים זרים היה חלק מהמסורת הפוליטית ברומא, כפי שתלמי השנים עשר התארח בביתו של פומפיוס כעשר שנים קודם לכן. בין 21 בספטמבר ו-2 באוקטובר שנת 46 לפנה"ס, ערך קיסר ארבעה מצעדי ניצחון. מצעד הניצחון השני הוענק לו עבור ניצחונו במערכה במצרים. בין השבויים במצעד זה הייתה גם ארסינואי, שנשלחה לאחר מכן לגלות במקדש של ארטמיס באפסוס שבאסיה הקטנה. קיסר לא חי ביחד עם קלאופטרה בווילה. הקשר האינטימי ביניהם נמשך, אך הוא לא שמר על נאמנות לה. הוא היה עסוק מאוד במימוש תוכניותיו ובהשלמת השתלטותו על כל שטחי האימפריה הרומית, שחלקם נשלטו עדיין בידי תומכי הסנאט. בעת היותו באפריקה ניהל קיסר פרשת אהבים גם עם אונואה (Eunoe), אשתו של בוגוד מלך מאוריטניה. במהלך שהותה ברומא בשנת 46 לפנה"ס הצליחה קלאופטרה, בעזרתו של קיסר, להשיג את מטרותיה העיקריות. היא ותלמי קיבלו הכרה הרשמית של הסנאט הרומאי כשליטים של מצרים, ובנוסף הם קיבלו את התואר "בני ברית וידידים של העם הרומי".
בנובמבר 46 לפנה"ס יצא קיסר לספרד כדי להכניע את כוחות תומכי הסנאט (ה"פומפיאניים") בשטח זה, במסגרת מלחמת האזרחים שעדיין לא הסתיימה. גולדסוורת'י טוען שקלאופטרה ופמלייתה חזרו למצרים בסמוך ליציאת קיסר לספרד. לטענתו אין מקורות התומכים בהשערה שהיא נשארה ברומא במשך שנה וחצי בהמתנה לשובו של קיסר, ולא סביר שהשאירה את מצרים ללא נוכחותה למשך פרק זמן ארוך כל כך. קלאופטרה, קיסריון וכנראה גם תלמי הארבעה עשר יצאו שוב לרומא בסוף 45 או בתחילת 44 לפנה"ס, והשתכנו שוב בווילה של קיסר מעבר לטיבר. התנהלות זו נראתה לאזרחי רומא כגינונים של מלך הלניסטי. אולם לקיסר לא הייתה כוונה להכיר בקיסריון כיורשו. לאחר חזרתו ממסע המלחמה בספרד כתב קיסר צוואה חדשה, שבה קבע את אוקטביאנוס כבנו המאומץ וכיורשו, ולא הזכיר כלל את קיסריון.
חלק מהחוקרים סוברים שבאותה תקופה שימשה קלאופטרה כיועצת ראשית לקיסר והשפיעה רבות על מהלכיו הפוליטיים ועל הפיכתו ההדרגתית לדיקטטור ברומא. גולדסוורת'י טוען שאין כל הגיון בטענה זאת. הרומאים לא אהבו את "הפילגש המצרית" של מנהיגם, במיוחד לאחר שקיסר הציב פסל מזהב בדמותה במקדש ונוס גֶנֶטְריקְס (ונוס האם) שעמד בפורום קיסר (ונוס גנטריקס הייתה האם המיתית של בית האב הפטריקי של קיסר, ה"יוליי"). המקור לסיפור על הפסל היה אפיאנוס, ועל פיו הפסל שכן במקדש גם 150 שנים לאחר מכן. גולדסוורת'י מעלה השערה שהפסל אולי היה של אחת האלות או של איזיס שתכופות זוהתה איתה, ולא פסל של קלאופטרה. הקשר האינטימי שלו עם קלאופטרה הקשה על קיסר להשיג תמיכה ציבורית במהלכיו הפוליטיים. מתנגדי קיסר חששו שהוא שואף להפוך למלך או לשליט יחיד ברומא, ופרשת האהבים שניהל עם קלאופטרה הוצגה על ידי מתנגדיו כתשוקה לנשים שהיא תכונה של מלך עריץ. בנוסף נפוצה שמועה ברומא שהסנאט עומד לאשר הצעת חוק של טריבון הפלבס הלוויוס קינה (Helvius Cinna) שלפיה קיסר יוכל לשאת נשים רבות. קלאופטרה, כאביה בשעתו, טיפחה את קשריה עם רומאים חשובים בעזרת מתנות שנתנה להם. בין השאר, הבטיחה להעניק לקיקרו ספר נדיר, אך לא עמדה בהבטחתה ובכך עוררה את איבתו.
מצב דברים זה נמשך עד אידו של מארס, 15 במרץ 44 לפנה"ס, כשברוטוס ושותפיו לקשר רצחו את קיסר בבניין הסנט הרומי. רצח קיסר, שהיה מגינה של קלאופטרה, העמיד אותה במצב קשה, משום ששלטונה במצרים היה תלוי בתמיכתו ובהגנתו של קיסר. היא איבדה את מגינה הפוליטי ואת מאהבה. היא גם לא ידעה מה תהיה עמדתו של מפקד הכוח הצבאי הרומאי שקיסר השאיר במצרים כדי להגן על שלטונה. אישית לא נשקפה לה סכנה, משום שהיא לא הייתה אזרחית רומא ולא הייתה לה יכולת השפעה על המאבק הפנימי שהתחולל ברומא לאחר הרצח. מתוך חשש לחייה ולחיי בנה, היא המתינה ברומא מספר שבועות עד התבהרות המצב, תוך שהיא עוקבת אחר האירועים. גולדסוורת'י מניח שהיא חיכתה במטרה לקבל הכרה רשמית בשלטונה על מצרים ואולי אישור למעמדה כבעלת ברית של רומא. כחודש לאחר הרצח, ולאחר שהשקיעה מאמצים להבטחת מעמדה, הפליגה קלאופטרה חזרה למצרים כדי להבטיח את המשך שלטונה שם. מכתב של קיקרו מתאריך 16 באפריל 44 לפנה"ס מציין שקלאופטרה עזבה את רומא.
חזרתה של קלאופטרה למצרים.