במאי 1942 התקבלה תוכנית בילטמור, שנוסחה על ידי שני עוזריו של ויצמן וייצגה את הנקודות העיקריות במאמר שפרסם. עם זאת, ויצמן טען כי יש להימנע מעימות עם ממשלת בריטניה, ובמקום זאת, קרא להמשיך לנהל משא ומתן עם הממשל הבריטי למען ביטול גזירות הספר הלבן ולמען עליית יהודים, אשר ייצרו עם השנים רוב בארץ ישראל. מדיניותו המתונה לא תאמה את המאבק שהחל להתפתח ביישוב נגד המדיניות הבריטית עוד בזמן מלחמת העולם השנייה, בייחוד לאחר פרסום הספר הלבן של מקדונלד. על רקע זה, החל להעמיק משבר בינו לבין יו"ר הסוכנות דוד בן-גוריון ושאר חברי ההנהלה הציונית, שצמצם את השפעתו בהנהגה.
ב-7 ביולי 1942 נפגש ויצמן לשיחה בת 25 דקות עם נשיא ארצות הברית, פרנקלין דלאנו רוזוולט, אולם לא הצליח להתקדם בקבלת תמיכת הממשל האמריקני במדינה יהודית. בתחילת 1943 פנה אל צ'רצ'יל בבקשה שיעצור את מדיניות הספר הלבן ויאפשר את הקמתה של מדינה יהודית בארץ ישראל. ב-4 בנובמבר 1944 נפגש לשיחה עם צ'רצ'יל שארכה שעתיים והגיש לו תזכיר בזכות חלוקת ארץ ישראל. למחרת נרצח הלורד מוין על ידי חברי לח"י. ב-15 בנובמבר הגיעו בני הזוג ויצמן לארץ ישראל. זמן קצר אחרי כן נאם ויצמן בפני חברי הוועד הפועל הציוני בירושלים ואמר כי רצח הלורד מוין הוא "טרגדיה של אומה שלמה". כבר לאחר מלחמת העולם הראשונה, סבל ויצמן מדלקת בעיניו והתקשה בקריאה. בארץ ישראל התגלה עתה לוויצמן כי הוא לוקה בגלאוקומה, שהביאה אותו בסופו של דבר לכמעט עיוורון. ויצמן תר את הארץ ונפגש עם מנהיגי כל המפלגות ביישוב, למעט הרוויזיוניסטים. בתחילת מאי 1945 נותח בעינו.
לאחר מלחמת העולם השנייה, 1945–1946.
ויצמן התנגד לפעולה ישירה נגד הבריטים וראה בכך "תוקפנות". הוא סבר שיש להגביל את הפעולות רק לכאלו שחותרות תחת "הספר הלבן", כמו עלייה בלתי לגאלית והקמת יישובים חדשים. לאחר ניצחון מפלגת הלייבור ביולי 1945, בזמן שפעלה תנועת המרי העברי, נפגש ויצמן באוקטובר לראשונה עם שר החוץ ארנסט בווין. בתוך חודש נפגש איתו שלוש פעמים. ב-13 בנובמבר אמר בווין במסיבת עיתונאים: "אם היהודים... רוצים להשיג יותר מדי בלא להמתין בתור כמו כולם, הם מסתכנים בתגובה אנטישמית נוספת". ויצמן הגיב מיד לדבריו מארצות הברית: "הדברים גסים, וולגריים ואנטישמיים, אך אני מניח שזה טבעו של הג'נטלמן הנכבד הזה". בוועידה של ציוני אמריקה באטלנטיק סיטי אמר כי עד לפני זמן קצר "הייתה ליהודים זכות קדימה גבוהה ביותר בתור שהוביל למשרפות אושוויץ וטרבלינקה". ב-4 בדצמבר נפגש ויצמן לראשונה עם נשיא ארצות הברית הארי טרומן.
ב-8 במרץ 1946 הופיע ויצמן בפני הוועדה האנגלו-אמריקאית בבניין ימק"א בירושלים ודיבר במשך שעתיים. ויצמן קרא לחבריה: "מצאו את האפשרות שהיא בבחינת העוול המועט". ויצמן גם הזמין אותם לביתו ברחובות. לימים אמר עליו חבר הוועדה ריצ'רד קרוסמן: "הוא היה המדינאי הגדול היחיד שפגשתי מעודי".
ב-3 ביוני 1946, במהלך סימפוזיון בינלאומי בנושא "מגמות במדע המודרני", הניח ויצמן את אבן הפינה ל"מכון ויצמן למדע".
ב-5 בדצמבר 1946 הגיע ויצמן לקונגרס הציוני ה-22 שנערך בבזל, לאחר שהחלים מניתוח עיניים נוסף. הוא לא הצליח להתגבר על הברית שנכרתה בין אבא הלל סילבר ודוד בן-גוריון, ורובם המוחלט של הצירים מארצות הברית ומארץ ישראל ניצבו נגדו. הוא נאם את נאום הפתיחה באנגלית ואת דבריו הקשים ביותר הקדיש להוקעת פעולות ארגוני המחתרת הפורשים:
ויצמן לא זכה בקונגרס לתמיכת הבוחרים בעמדותיו לא להיאבק מאבק מזוין כנגד בריטניה, והוא התפטר מתפקידו כנשיא התנועה הציונית.
איש לא מונה במקומו לתפקיד והוא לא נבחר שוב להנהלת הסוכנות היהודית. בראש התנועה הציונית עמדו עתה שניים: סילבר ובן-גוריון.
לאחר פרישתו מתפקיד נשיא ההסתדרות הציונית, 1947–1948.
לאחר שפרש מתפקידו כנשיא ההסתדרות הציונית, חזר ויצמן לעבודתו המדעית. אולם גם לאחר פרישתו, המשיך לנצל את קשריו והשפעתו ברחבי העולם למען הקמת המדינה היהודית. לקראת הגעתה של ועדת אונסקו"פ (ועדת האו"ם לשאלת ארץ ישראל), פנתה אליו הסוכנות היהודית בבקשה לסיוע בהצגת טיעוני התנועה הציונית. במקביל, ניהלו קבוצות הפורשים מערכת השמצות נגדו אישית ונגד מדיניותו. הופצו כרוזים שהאשימו אותו במכירת ארץ ישראל לבריטניה ועל הקירות הופיעו סיסמאות בנוסח "ויצמן – פטן". ויצמן העיד בפני הוועדה ב-8 ביולי 1947 ואירח את חבריה בביתו ברחובות.
ב-16 באוקטובר 1947 נאם ויצמן לפני עצרת האו"ם בלייק סקסס. בנאומו הביע תקוה כי "הידידות המסורתית בין בריטניה ליהודים תשוב לקדמותה". הוא התייחס לאפשרות קיומו של מיעוט יהודי במדינה ערבית והציע בסרקזם לשאול על כך את "היהודים בעיראק, בתימן ובטריפולי – וגם את האשורים הנוצרים של עיראק". כמו כן, לעג לנציגי הערבים ואמר: "איני חולק על זכותם לדבר, בסמכותיות ומתוך היכרות עמוקה, על אופי הנאציזם". הוא טען כי רק בחלוקת הארץ טמון פתרון שיבטיח "סופיות" ושוויון", ורק אז ניתן יהיה להגיע לשיתוף פעולה אמיתי בין הערבים והיהודים. הוא התייחס לממדיה הקטנים של המדינה היהודית המוצעת ואמר: "אתונה הייתה רק עיר קטנה אחת, ועד היום חב לה העולם חוב גדול". עם זאת, דרש שגבולות המדינה הזו יוכלו לקיים אותה ושהשטח שיוקצה לה יכלול את הגליל המערבי, את ירושלים היהודית ואת הנגב. את נאומו סיים בציטוט מתוך ספר ישעיהו. למרות מצב בריאותו והעובדה שכמעט ולא היה מסוגל לקרוא, ניהל ויצמן דיפלומטיה אישית מהסוויטה במלון בו התגורר. הוא פנה אל לאון בלום וביקש את התערבותו בהחלטת צרפת על אופן הצבעתה. הוא פנה אל ידידו סמיואל זמורי, שיפעיל את השפעתו על הרפובליקות הקטנות של מרכז אמריקה, פנה אל העם הפיליפיני וניהל שיחות רבות עם משלחת הודו. לאחר שהתברר כי משלחת ארצות הברית ביקשה להוציא את דרום הנגב מתחומי המדינה היהודית, נסע ב-19 בנובמבר לוושינגטון. הוא נפגש עם הנשיא טרומן ושכנע אותו כי דרום הנגב חיוני למדינה היהודית, משום שהוא מאפשר קשר ימי למזרח הרחוק. מהלך זה הביא לתמיכת ארצות הברית בתוכנית החלוקה שהציעה ועדת אונסקו"פ. בימים הספורים שלפני ההצבעה על התוכנית, שיגר ויצמן בקשות לצרפת, הודו ולפיליפינים. להנרי מורגנטאו (הבן) כתב בקשה לסיוע עם יוון, הפיליפינים והאיטי. ב-29 בנובמבר 1947 התקבלה תוכנית החלוקה בהצבעה באו"ם. באותו ערב יצא ויצמן, מלווה במשטרת ניו יורק, לאספת המונים של תנועת העבודה הציונית, שם חגג את ההחלטה ההיסטורית באו"ם.
למחרת ההצבעה באו"ם, רשם ויצמן הרהורים לגבי האתגר הניצב לפני העם היהודי במדינתו החדשה. בין היתר כתב: "אסור שתהיה חוקה אחת ליהודי וחוקה אחרת לערבי", וציטט מהתורה: "תּוֹרָה אַחַת יִהְיֶה לָאֶזְרָח וְלַגֵּר הַגָּר בְּתוֹכְכֶם". הוא ציין כי מדובר באזהרה עתידית, "הדרושה במיוחד מפני שיהיה לנו מיעוט ערבי גדול מאוד" והסביר כי הוא בטוח "שהעולם ישפוט את המדינה היהודית לפי מה שתתנהג עם הערבים". לדבריו, "גם אוהבינו וגם אויבינו... ישגיחו עלינו בשבע עיניים".
באמצע דצמבר 1947 הפליג ויצמן מארצות הברית לאנגליה. עם התגברות האלימות בארץ ישראל וההתקפות הערביות על יישובים יהודים, החלה להתגבש בוושינגטון קואליציה חזקה שמטרתה לסכל את תוכנית החלוקה. טרומן אף ניתק מגע עם ההנהגה הציונית מתוך כעס על שיטות השתדלנות שנעשה בהן שימוש. לאחר שקיבל הזמנה רשמית מטעם הסוכנות היהודית, חזר ויצמן לניו יורק ב-4 בפברואר 1948 וב-18 במרץ נפגש עם טרומן לשיחה שנמשכה שלושת רבעי שעה.
במאי הודיע ויצמן לשרת ובן-גוריון כי לדעתו יש להכריז על הקמת המדינה מיד לאחר שהבריטים יעזבו את גבולות ארץ ישראל. ב-13 במאי פנה שוב לטרומן וקרא לו להכיר במועצת העם כממשלה הזמנית של המדינה היהודית. בעוד נשיא ארצות הברית ועוזריו שוקלים את פנייתו, קיבלו את הידיעה על הכרזת העצמאות של בן-גוריון וטרומן הורה להכיר במדינת ישראל. בשידורו לעם ישראל לאחר הכרזת העצמאות, כינה בן-גוריון את ויצמן "בחיר העם". למחרת, יזם יחד עם פנחס רוזן את החלטת מועצת המדינה הזמנית לבחור בויצמן לנשיא. עם פלישת צבאות ערב לארץ ישראל, שלח ויצמן מברק עידוד לראש הממשלה בן-גוריון. ב-16 במאי קיבל את תשובת בן-גוריון: "במעמד הקמת המדינה היהודית אנו שולחים את ברכותינו לך, אשר עשית יותר מכל אדם אחר החי עמנו לשם יצירתה... אנו מצפים ליום, שבו נראה אותך בראש המדינה אשר תיכון בשלום".
נשיא מדינת ישראל (1948–1952).
נשיא מועצת-המדינה הזמנית.
ב-16 במאי 1948, יומיים לאחר הכרזת העצמאות של מדינת ישראל, נבחר ויצמן כנשיא מועצת-המדינה הזמנית. בבחירות אלו, הוצב פרופסור יוסף קלוזנר כמועמד הימין לכהונת נשיאה הראשון של מדינת ישראל מול חיים ויצמן. למחרת קיבל ויצמן מברק רשמי מבן-גוריון, המודיע לו על כך. ויצמן שלח לעמו מברק ראשון כנשיא מדינת ישראל, אותו סיים בפסוק האהוב עליו מספר ישעיהו: "צִיּוֹן בְּמִשְׁפָּט תִּפָּדֶה". באותו יום הונף דגל ישראל בחזית מלון וולדורף אסטוריה, בו שהה בניו יורק. ב-25 במאי הגיעו ורה וחיים ויצמן לביקור רשמי בבית הלבן. בקבלת הפנים במדשאה הדרומית, העניק ויצמן לטרומן ספר תורה, המסמל את המסורת היהודית. כעבור יומיים הפליג הזוג ויצמן לאירופה, אך לאור המצב הסכסוך עם בריטניה החליט לפסוח על לונדון, והמשיך לצרפת ולשווייץ. בצרפת התארחו לארוחת ערב ממלכתית אצל הנשיא ונסן אוריול בארמון האליזה בפריז, ולאחר מכן נפגשו עם לאון בלום בביתו הכפרי. ביולי בילו באתרי מרפא לחוף אגם ז'נבה. באוגוסט נשלח לסנטוריום ליד ז'נבה, לניתוח נוסף בעיניו.