ב-10 ביולי 1187 כבש צלאח א-דין את העיר. גי דה ליזיניאן, מלך ממלכת ירושלים, ארגן את שארית הפליטה ששרדה את התבוסה בקרב קרני חיטין ופליטים אחרים מממלכתו שנפלה ברובה לידי המוסלמים, והטיל מצור על העיר. עכו עמדה בהתקפותיו, וצלאח א-דין הוסיף וביצר אותה. אולם, תגבורות גדולות מאירופה שהפכו לנחשול של ממש עם הגעתם של משתתפי מסע הצלב השלישי לארץ ישראל ב-1189, שינו את יחסי הכוחות לטובת הנוצרים והעיר נפלה בידיהם בשנת 1191 לאחר מצור. משלא הצליחו לשחרר את ירושלים, הפכו הצלבנים את עכו לבירת ממלכת ירושלים. העיר התרחבה צפונה ונוסף לה שטח בצורת משולש שכונה "מון מיזאר" (צרפתית Mont Musard). העיר הפכה לחשובה שבערי הנוצרים בלבנט. מפעלי בנייה רחבי היקף יצאו אל הפועל, לערים האיטלקיות הוחזרו זכויותיהן המיוחדות, והן הקימו מחדש את רובעיהן.
במאה ה-13 מנתה עכו כ-60,000 תושבים. אולם היריבויות שבין ערי האם האיטלקיות, במיוחד ונציה וג'נובה, גלשו לקרבות של ממש, ואלה זרעו הרס מתמשך בעיר. מצב הדברים הידרדר לשפל המדרגה כאשר בין שתי הערים פרץ קרב ימי שהתרחש במפרץ עכו ב-24 ביוני 1258. הקרב הסתיים בניצחונה של ונציה ובנטישת הג'נובזים את העיר והתיישבותם בצור.
עכו של תקופת הצלבנים הייתה עיר של סובלנות דתית והיו בה נציגויות לדתות וזרמים שונים בדתות. חיו בה מוסלמים, נוצרים קתולים על מסדריהם השונים, נוצרים אורתודוקסים ויהודים.
בזמן השלטון הצלבני התפתחה בעיר קהילה יהודית חשובה. בשנת 1165 עלה הרמב"ם לארץ ישראל דרך עכו וגר בעיר במשך חמישה חודשים. כאן יצר קשר עם הרב יפת ואתו התכתב כאשר עבר למצרים. בשנת 1211, במסגרת עליית בעלי התוספות, הגיעו לעיר רבנים חשובים, בהם ר' שמשון בן אברהם משאנץ. רבי יעקב השליח תלמיד רבי יחיאל מפריז התחיל ככל הנראה את מסעו בארץ ישראל מהעיר עכו. הרמב"ן נשא את "דרשת ראש השנה" בשנת 1269 בעכו וייתכן שגם נפטר בעיר. רבי דוד הנגיד התגורר בעיר בין השנים 1291–1285. ככלל, הקהילה היהודית בעכו שבתחילת המאה ה-13 נזכרת כקהילת ריקים ועמי הארץ הפכה בתוך זמן קצר לקהילה חשובה מרכזית בעולם היהודי, בארץ ישראל ומחוצה לה. הכיבוש הממלוכי, בשנת 1291 הביא קץ על קהילה זו – הקהילה התפזרה, ועכו היהודית איבדה מחשיבותה.
התקופה הממלוכית.
סופה של העיר הצלבנית הגיע כשנכבשה על ידי הממלוכים בראשות הסולטאן אל מאליק אל אשרף ח'ליל בן קלאון לאחר המצור בשנת 1291. כדי להימנע מטעותו של צלאח א-דין ועל מנת למנוע מהנוצרים לנסות ולחדש את שלטונם בעכו, הרסו הממלוכים את העיר עד היסוד. העיר עמדה חרבה משך רוב התקופה הממלוכית. במקום התקיים מרכז מסחר אזורי קטן, ויש עדויות לכך שבמאה ה-14 פעל בעיר נמל קטן למסחר אזורי.
התקופה העות'מאנית.
ראשית השלטון העות'מאני.
עכו, ככל ארץ ישראל, נכבשה בידי העות'מאנים מידי הממלוכים ב-1517, ובתחילת המאה ה-17 השתלט עליה המנהיג הדרוזי המקומי פחר א-דין השני, שקידם בברכה את חידוש ההתיישבות הנוצרית בעיר.
בשנת 1741 הגיע לעכו רבי חיים בן עטר (המכונה על שם ספרו "אור החיים") עם שתי נשותיו ועם עשרות תלמידיו, בהם כותב קורות חייו רבי ישמעאל מסנגויטי. בן עטר התיישב בעכו והקים בה את ישיבת "כנסת ישראל", ששכנה במיקומו הקודם של בית הכנסת הרמח"ל. רבי חיים בן עטר ישב בעכו כמעט שנה, ולאחריה עבר לירושלים שם הקים את הישיבה מחדש. ב-1743 הגיע לעכו רבי משה חיים לוצאטו, יחד עם אשתו צפורה, בנו וכמה מתלמידיו. הרמח"ל, שנרדף על ידי רבנים באיטליה ובהולנד, חש רוגע בעכו, עיר שבה היה דמות נערצת. ב-1747 נספה הרמח"ל במגפה, יחד עם אשתו, בנו ורבים אחרים. הוא נקבר למרגלות תל עכו, ולפי דעה אחרת בכפר יאסיף.
עד לאמצע המאה ה-18 הייתה העיר עכו קטנה ומוזנחת. תנופת בנייה ראשונה הורגשה בה בתקופת שלטונו של שליט הגליל הבדואי, דאהר אל עומר, ששלט באזור עד מותו ב-1775.
אחמד אל-ג'זאר.
אחמד אל-ג'זאר, הקצין ממוצא בוסני, שירש את דאהר אל עומר, והיה למושל דמשק, קבע את בירתו בעכו. הוא שיפץ את העיר, הרחיב את ביצוריה והקים אמת מים חדשה שסיפקה לה מים מאזור כברי. עוד בנה את חאן אל-עומדאן ואת חמאם אל-באשה ומסגד אל-ג'זאר הקרויים שניהם על שמו. בשנת 1791 גירש אל-ג'זאר מהעיר את אנשי המושבה המסחרית הצרפתית שהתיישבו בה, וסירב לקבל קונסול צרפתי בעיר.
בשנת 1799 צר נפוליאון על עכו, במהלך מסעו בארץ ישראל, במטרה להשתמש בה כבסיס ליצירת מרד כנגד השלטון הטורקי בסוריה כולה. במהלך המצור הציב נפוליאון את תותחיו על תל עכו שזכה הודות לכך לכינוי "גבעת נפוליאון". לאחר המצור, שנמשך מחודש מרץ עד חודש מאי, ויתר נפוליאון, והותיר את העיר בידי מגיניה הטורקים, שנעזרו במלחים בריטים בראשות קומודור סר סידני סמית' (מאוחר יותר עלה לדרגת אדמירל), ביריבו-חברו של נפוליאון אנטואן דה פיליפו הצרפתי, ובשר היהודי חיים פרחי.
לאחר אל-ג'זאר.
סגנו של אל-ג'זאר, סולימאן פאשה, שלט בעיר בין מות אל-ג'זאר ב-1804 ובין 1819. לאחר מותו שילם חיים פרחי, שהיה יועצם היהודי של אל-ג'זאר ושל סולימאן פאשה, שוחד גדול לשלטון באיסטנבול על מנת להבטיח שעבדאללה, בנו של עלי פחה, סגנו של סולימאן, אותו הכיר מילדותו, ירש את תפקידו של סולימאן כעבדאללה פאשא. אלא שעוד באותה שנה הורה עבדאללה, שחשש כי פרחי, שגרם למינויו, יוכל באותה קלות לסלקו מתפקידו, להוציאו להורג בחניקה. אחיו של הנרצח צרו על העיר בשנת 1821 במטרה להעניש את עבדאללה על רצח אחיהם, כשעמם צבא טורקי גדול, אך לא יכלו לחומות העיר. עבדאללה פאשא שלט בעיר בשנות העשרים של המאה ה-19.
בשנת 1831 שלח מוחמד עלי, שליט מצרים, את בנו אבראהים פאשא לעכו, וזה שם עליה מצור וכבשה ב-27 במאי 1832. עבדאללה פאשא נלקח למצרים וכמושל העיר מונה חוסיין עבד אל-האדי, העיר נותרה בשליטת מוחמד עלי עד שב-3 בנובמבר 1840 הופגזה עכו בידי כוחות בריטניה ואוסטריה. הצבא המצרי נסוג באישון לילה לאחר שפיצוץ עז של מחסן תחמושת גבה את חייהם של כ-2,000 איש, והעיר הושבה לשלטון הטורקים. עכו הייתה לבירת הסנג'אק הנושא את שמה, בתחומי איילט צידון, אך ההרס שנגרם לעיר, לנמלה ולביצוריה בשנת 1840, היה כבד ולא היה מי שישקמו. ב-1864 צורפה העיר לווילאייט סוריה, וב-1888 לווילאייט ביירות שהוקמה באותה שנה.
על פי המפקדים שערך משה מונטיפיורי, בשנת 1839 ישבו בעכו 233 יהודים ואילו ב-1849 היו בה 181 יהודים.
בשנת 1863 נעשה מאמץ מקיף לשיפור פני העיר, והתאמתה לסטנדרטים מערביים; כבישים מרכזיים הורחבו והותאמו למעבר מרכבות, וחוקקו חוקי עזר למניעת השלכת פסולת בחוצות העיר.
בשנת 1868 הוגלה הבהאא אללה, נביא האמונה הבהאית אל העיר, והושב במצודה בעכו למשך שנתיים. לאחר ששוחרר ב-1870 נותר לגור בעיר עד למותו בשנת 1892. בסוף המאה ה-19 הפכה העיר למרכז בהאי, ויורשו עבד אל-בהאא' המשיך וטיפח את המגמה גם בתחילת המאה ה-20.
במלחמת העולם הראשונה נכבשה העיר על ידי הצבא הבריטי ב-24 בספטמבר 1918.
תקופת המנדט הבריטי.
בזמן המנדט הבריטי שימשה עכו כבירת נפת עכו במחוז הגליל והעיר התרחבה אל מחוץ לחומות, אולם התפתחותה הכלכלית של העיר נבלמה, שכן בזמן זה הפכה חיפה לעיר הנמל המרכזית בארץ ישראל, וחשיבותה של עכו פחתה. עם תחילת המנדט הבריטי היו בעיר כ-6,500 תושבים, מהם כמאה יהודים. בעלייה הרביעית הגיעו עולים גם לעכו, ובהם "קבוצת הזיפזיף", הדייגים הסלוניקאים והדייגים מהים השחור. קבוצות אלו חיזקו את היישוב היהודי בעכו והעשירו את חיי התרבות בה. מספר היהודים גדל במאות אחוזים בין השנים 1925–1929. בעקבות מאורעות תרפ"ט פונו יהודי העיר על ידי הבריטים. בין היהודים שחיו בעכו בשנות ה-20 נמנים משפחת יחיאל ויצמן (אביו של הנשיא עזר ויצמן), נוח ואסתר מישקובסקי (הוריה של הסופרת לאה נאור), משפחת לוריא (הורי ההיסטוריון יהושע לוריא), משפחת ריווין (אחר-כך יחד עם משפחה מישקובקי היו מראשוני הרצליה) ועוד. לאחר פרוץ מלחמת העולם השנייה הקים חיל האוויר המלכותי מנחת מטוסים מזרחית לעיר (כיום סמוך לקיבוץ שמרת) שנקרא RAF St. Jean. המנחת שימש גם את חיל האוויר האמריקני בעת המערכה בצפון אפריקה.
בשנת 1945 התגוררו בעיר, לפי אומדן שלטונות המנדט 12,360 תושבים (מתוכם רק 50 יהודים).
מצודת עכו שימשה את הבריטים ככלא וגרדום. אסירים יהודים מפורסמים כזאב ז'בוטינסקי ושלמה בן-יוסף נכלאו במצודה. בן יוסף היה הראשון בעולי הגרדום. היהודים הספרדים כמו גם האשכנזים סייעו כמיטב יכולתם לאסירי כלא עכו. המוכתאר היהודי אברהם צורי נהג לארח בביתו את אסירי הכלא בשבתות וחגים, תוך שהוא ערב לכך שהם יחזרו אל הכלא עם צאת השבת או החג. ב-4 במאי 1947 פרצו אנשי האצ"ל אל מצודת עכו על מנת לשחרר את האסירים היהודים שנכלאו שם על ידי הבריטים. 27 אסירים שוחררו, מהם 20 מאנשי האצ"ל ו-7 מאנשי הלח"י. 9 לוחמים נהרגו וחמישה נפלו בשבי במהלך הפעולה. הפריצה לכלא עכו הכתה בהלם את דעת הקהל הבריטית.
מלחמת העצמאות.