בחודש אוגוסט הוצאו אלפי יהודים מן הגטו ורק מעטים מהם הגיעו ל"מחנה העבודה" ברחוב שירוקאיה בעיר, שבו הוחזקו גם שבויי מלחמה רוסיים. ב־7 בנובמבר נלקחו 12,000 יהודים לכפר טוצ'ינקה ונרצחו על שפת חפירות. בבתים שנתרוקנו בגטו שוכנו 1,500 יהודים מגורשים, בעיקר מהמבורג. הגטו חולק אז לשלושה חלקים: "חסרי-מקצוע", "פועלים מקצועיים" ופקידי ה"יודנראט" שכללו גם את משטרת הגטו, ויהודים לא מקומיים, מצ'כיה, מאוסטריה ומגרמניה. ב-20 בחודש נרצחו עוד 5,000 יהודים ובמקומם הוכנסו 6,500 יהודים שהוגלו ממערב אירופה.
בסוף פברואר 1942 דרשו הגרמנים מהיודנראט להוציא 5,000 יהודים מבין אלה שאינם מועסקים במפעלי הצבא. משלא נענו פתחו במצוד וב-2 במרץ 1942 קברו חיים את ילדי בית היתומים ברחוב לא סלול במרכז הגטו ועימם המיתו וקברו אלפיים מבוגרים. אלפי אנשים שחזרו לעת ערב מן העבודה נרצחו בשכונת קוידאנובו.
ב-28 ביולי 1942 פשטו הגרמנים ועוזריהם הבלארוסיים על גטו מינסק. כל היהודים נצטוו להתייצב בכיכר, ומשה יפה נדרש להרגיע את הקהל ולהסביר שמדובר רק ברישום מחדש, אבל בעודו מדבר שם לב פתאום למשאיות הגז שכיתרו את הכיכר. יפה צעק , וקרא להם לברוח. הוא נורה מיד. תוך שלושה ימים נרצחו קרוב ל-10,000 יהודים, בהם 6,500-6,000 מיהודי מינסק ו-3,500 מיהודי גרמניה, אוסטריה וצ'כיה - רובם זקנים, נשים וילדים שנחנקו למוות במשאיות גז מוסוות לאחר שהוטעו לחשוב שיוסעו בהן למקומות עבודת כפייה. בזמן זה עדיין נשארו בגטו 9,000 יהודים.
ב-1 בפברואר 1943 נרצחו עוד 1,500 יהודים ליד קברים פתוחים בכפר מאלי טרוסטינץ. אחרים הומתו קבוצות קבוצות - הגברים ביריות, הנשים והילדים בגזים בתוך מכוניות סגורות. 2,000 יהודים שהיו חיילים בצבא האדום נשלחו ממחנה שירוקאיה למחנה הריכוז סוביבור בספטמבר של אותה השנה, בהם הסגן אלכסנדר פצ'רסקי והקומוניסט היהודי מפולין שלמה לייטמן, והם הנהיגו את המרד שהתרחש במחנה סוביבור ב-14 באוקטובר 1943.
ב-22 בספטמבר 1943 נהרג הגנראל-קומיסאר הגרמני קובה בפצצה שהניחה עוזרת-הבית הבלארוסית לפי הוראות דוד קמח, קומיסאר פוליטי באחת היחידות הפרטיזניות באזור. ההתנקשות החישה את הקץ על יהודי הגטו, הדבר התרחש כעבור חודש ימים. ב-21 באוקטובר כותר גטו מינסק והיהודים הועלו על משאיות והובלו אל מותם בירי. לאחר מכן סרקו אנשי אס-אס את בתי הגטו והשליכו לתוכם רימונים כדי לחסל את המסתתרים.
גטו מינסק היה הגטו הרביעי בגודלו מבין הגטאות שהקימו הנאצים בזמן המלחמה, הוא אכלס קרוב ל-100,000 יהודים, שרובם נרצחו.
עם שחרור מינסק ב-3 ביולי 1944 על ידי הצבא האדום, נמצאו בה רק 13 שורדים יהודים שהתחבאו לפני האקציה.
מחתרת יהודית בגטו והבריחה ליערות.
מחתרות אנטי-גרמניות קמו בגטו מינסק בראשות הרש סמולר ונחום פלדמן כבר באוגוסט 1941, שלושה שבועות בלבד אחרי שרוכזו היהודים בגטו. היעד הראשון שנקבע היה יציאה ליער ולחימה בשורות הפרטיזנים. בשלב ראשון הם הכינו עלוני תעמולה, אספו נשק, בגדים ותרופות ויצרו קשר עם מרכז המחתרת מחוץ לגטו.
בספטמבר 1941 התחילה הנהגת הגטו בראשות איליה מושקין ומנהלי המחלקות דולסקי, רודיצר וזורוב, מנהל בית החולים ד"ר קוליק ומפקד שירות הסדר היהודי סרבריאנסקי לשתף פעולה עם מחתרת הגטו. הם סיפקו לאנשי המחתרת תעודות זהות מזויפות ודירות בלתי לגליות, עבודה בגטו, והעבירו להם ידיעות שהגיעו מהשלטונות הגרמניים. בהמשך נוצרו המגעים הראשונים עם ועד המחתרת הכללית (לא יהודית) שפעלה בעיר, בראשות יהושע פאבלוביץ קוזינץ (סלאבק), מנהיג קבוצה מחתרתית בחלק ה"ארי" של מינסק, שעדיין הייתה בשלבי התארגנות, ועם יחידות הפרטיזנים. לאחר התאחדותן של קבוצות המחתרת הפכה המחתרת היהודית לארגון של כ-500 איש עם מרכז הנהגה, מנגנון תעמולה, חלוקת תפקידים מוגדרת ומערכת ענפה של פעילים שחדרו למוסדות חשובים בגטו ובעיר. חברי המחתרת, רובם קומוניסטים, נמנעו מוויכוחים אידאולוגיים שעכבו את פעילותם.
לאחר האקציות בשנת 1941 היה ברור לרוב היהודים שהגטו יחוסל. המחתרת שללה מרד גלוי בגטו בידיעה שהוא חסר סיכוי ושמה לה למטרה עיקרית להוציא ליער יהודים כשירים לקרב במספר גדול ככל האפשר. בו בזמן הוחל בחיפוש דרכים להבריח מהגטו גם תושבים שלא התאימו לפעילות פרטיזנית. המבצע להוצאת קבוצות ראשונות מהגטו אל יחידות הפרטיזנים התחיל בנובמבר 1941. ההצלחה היחסית של המבצע נזקפת במידה רבה לזכות הקשרים שהיו למחתרת בגטו עם היודנרט ועם המחתרת העירונית הכללית שפעלה בעיר ושיתוף הפעולה עמם. עובדי היודנרט סיפקו ליוצאים מזון לכמה ימים ובגדים חמים והכניסו את שמותיהם לרשימת הנפטרים, ושוטרים מהימנים הוצבו בשער הכניסה לגטו כדי לאפשר הברחת נשק ויציאה חופשית של קבוצות מהגטו ליער. המחתרת העירונית קבעה את זמן יציאת הקבוצות ואת מסלולן וכן סיפקה להן מורי דרך. ניסיונות של המחתרת לפעול בקרב יהודי הרייך ולשכנעם בסכנה הצפויה להם עלו בתוהו.
בין נובמבר 1941 למרץ 1942 הצטרפו כמה מאות יהודים מהגטו ליחידות פרטיזניות. היה קשה להוציא יהודים במספרים גדולים יותר, משום שאחדים מראשי המחתרת הכללית ומפקדיהם של כמה מהגדודים התנגדו להצטרפותם של יהודים מתוך מניעים אנטישמיים. לפיכך בסוף חורף 1942 התחילו לשקול במחתרת היהודית הקמת בסיסי פרטיזניים עצמאיים.
לאחר האקציה של 2 במרץ 1942 הכפילה המחתרת את מאמציה להוצאת היהודים מהגטו, אך הניסיונות הראשונים לייסד בסיסי פרטיזנים עצמאיים לא עלו יפה. באותו חודש נאסרו במינסק רבים מחברי המחתרת העירונית. עד מהרה נודע לגסטפו על ממדי שיתוף הפעולה בין הגטו ובין המחתרת העירונית ויחידות הפרטיזנים. בסוף החודש הגיע גל החיפושים והמאסרים גם לגטו, ומאות נעצרו. עם העצורים נמנו גם כמה מחברי היודנרט; לאחר חודש הם נתלו בפומבי עם חברי המחתרת העירונית. באפריל, בעקבות המאורעות האלה, החלו הגרמנים להגביר את הטרור בתוך הגטו.
למרות החיפושים והמעצרים הצליח הארגון המחתרתי בגטו לשמור על תשתיתו והתחיל להתאושש. אחד מצעדיו הראשונים היה לחזור לתוכנית להקמת בסיסי פרטיזנים עצמאיים. באפריל 1942 הקימו ישראל לפידות ונחום פלדמן שני בסיסים ביערות, מדרום למינסק ומצפון-מערב לה, ובחודשים הבאים הועברו אליהם יהודים מהגטו. הורחבה גם הפעילות להצלת היהודים הלא-כשירים לקרב. כמה עשרות ילדים סודרו בבתי יתומים בצד הארי של מינסק ובכפרים בלרוסיים בסביבה. בד בבד התחיל בית המלאכה המחתרתי לייצר תעודות זהות אריות מזויפות, ובעזרתן הצליחו יהודים רבים למדי, בעיקר נשים, לצאת מהגטו ולהגיע לכפרים וחוות נידחים במערב בלארוס.
חבריה ארגנו בריחות מהגטו והקימו יחידות פרטיזנים ביערות מדרום-מזרח וצפון-מערב מינסק. יהודים ממינסק הקימו שבע יחידות פרטיזנים (למשל, מאשה ברוסקינה). לאחר שהוקם "מרכז המחתרת העירונית", הועברו רבים מהיהודים ליחידות פרטיזנים כלליות. בסך הכל ברחו כ-10,000 יהודים ליערות; רובם נהרגו בידי הכוחות הגרמניים במהלך המלחמה.
בסך הכל הצליחו להימלט מן הגטו כ-10,000 יהודים, מספר שאין דומה לו בתולדות הגיטאות. ההשערה היא כי לפחות מחציתם נפלו בקרבות. מאות יהודים הצליחו לצאת מהגטו ליערות. הם הקימו יחידות פרטיזנים ובאביב 1943 הוקם ביער נאליבוקי (Naliboki) מחנה משפחות בו שהו כ-650 יהודים בראשות שלום זורין (Zorin). יחידת ילדים מורי דרך הגיעה לגטו מספר פעמים, כולל באוקטובר 1943, לאחר שהגטו חוסל. בעזרתם הצליחו להגיע למחנה ביער כ-90 יהודים ששרדו במקומות מחבוא.
לאחר השואה.
ב-29 בינואר 1946 נידונו למוות 14 פושעי מלחמה נאצים במהלך משפטי מינסק (1946).
עם תום המלחמה חזרו כ-5,000 יהודים שהתחבאו ביערות הסביבה, פרטיזנים ובני משפחתם. מצבם היה שונה משל יהודי העיירות הקטנות מפני שגדלות העיר נתנה להם שמירה על אנונימיות מסוימת שהועילה לתחושת הביטחון שלהם. מקור נוסף להתחדשות יהודי מינסק הגיע מיהודים שגורשו לפני מלחמת העולם השנייה לסיביר כעונש על פעילות ציונית, ולאחר שחרורם הגיעו למינסק.
אחרי המלחמה הוקם במינסק גלעד לזכר חללי השואה, ועליו כתובת ביידיש המזכירה במפורש את החללים היהודים. ב-13 בינואר 1948 נרצח במינסק, בידי המשטרה החשאית הסובייטית, שלמה מיכאלס, יו"ר הוועד היהודי האנטי-פאשיסטי ומנהל התיאטרון היהודי הממלכתי במוסקבה. הוא נרצח בתאונת דרכים מבוימת וזו הייתה תחילתה של המערכה האנטישמית הסובייטית שסימנה את השנים האחרונות לשלטונו של סטלין.
בשנת 1949 התיאטרון היהודי נסגר, יהודים רבים פוטרו מעבודתם וחלקם נעצרו.
בית-הכנסת הגדול נסגר בפקודת השלטונות ב-1959, ובית-כנסת קטן יותר נהרס ב-1964 בנימוק של "פיתוח עירוני". כעבור זמן הותר ליהודים לערוך תפילה בציבור בבניין-עץ קטן באחד הפרברים. בית העלמין היהודי במינסק נסגר, והוקצתה חלקה מיוחדת ליהודים בבית-הקברות הכללי. שנים מספר נאסרה אפיית מצות בעיר, ועיתון מקומי הוקיע משלוחי מצות מקהילות בחוץ-לארץ. ב-1968 נאסרו צעירים באשמת פעולה ציונית.
ב-1970 התפקדו בעיר 47,057 יהודים כש-22% מהם הצהירו על יידיש כשפת אמם; למעשה נאמד מספר היהודים במקום באותה השנה ב-60,000 לערך. בשנים אלו הגיע מספר היהודים במינסק לכדי החמישי בגודלו בברית המועצות.
ב-1988 הוקמה "אגודת חובבי התרבות היהודית" על שם יצחק חריק. ב-1989 נפתח בית הספר היהודי החד שבועי על ידי יורי דורן, שלאחר מכן הקים את iro - איחוד הקהילות יהודיות הדתיות ברפובליקה בלארוס. כיום עדיין קיימים במינסק שני בתי כנסת של התאחדות יהודי בלארוס - האחד מתפלל בנוסח אשכנז, והאחר של חסידות חב"ד.