בתקופת מערכת הבחירות של 1940 נחשפו המכתבים ששלח וולאס לרוריך. במכתבים פנה וולאס לרוריך בשם "גורו יקר" וחתם את המכתבים באות G על שם גלהאד (Galahad), שכפי שהתברר מאוחר יותר היה השם שרוריך העניק לו. באחד המכתבים כתב וולאס כי הוא מצפה ל"שחר של יום חדש" שבו אנשיי "צפון שמבאלה (Shambhala)", מונח בודהיסטי המקביל למושג מלכות שמיים, יצרו עידן של שלום ושפע. כאשר נשאל וולאס על פשר המכתבים התמוהים הוא שיקר וטען כי מדובר בזיופים. על פי העדויות הקיימות נראה כי וולאס היה תומך נלהב של רוריך ופועלו לפחות מאמצע שנות ה-20, והוא אף סייע בהעברת אחד החוקים שיזם רוריך בקונגרס ב-1935. למרות זאת, כאשר הביך רוריך קשות את ממשלת ארצות הברית באחד ממסעותיו במרכז אסיה, ניסה וולאס להתנער ממנו ולהסתיר את העובדה כי בין שניהם היה קיים קשר כלשהו בעבר. הרפובליקנים, ששמו את ידם על המכתבים, שקיבלו את השם "מכתביי גורו יקר", איימו לחשוף את אמונותיו החריגות של וולאס לציבור. הדמוקרטים איימו בתגובה לחשוף את הרומן שניהל המועמד הרפובליקני לנשיאות, ונדל וילקי, מחוץ לנישואין. בסופו של דבר שני הצדדים הסכימו שלא לחשוף את שתי הפרשיות.
סגן נשיא ארצות הברית.
וולאס החזיק בתפקיד מזכיר החקלאות עד לחודש ספטמבר 1940 עת הוא נאלץ להתפטר לאחר שרוזוולט בחר בו כמועמד לסגן הנשיא. הוא היה מועמד שנוי במחלוקת. השמרנים במפלגה, בעיקר הדרומיים, לא סמכו עליו. וולאס, כליברל ותומך ניו דיל, היה מתאים לרוזוולט. ותיקי המפלגה ראו אותו כמצטרף רפובליקני וכמיסטיקן מוזר שמתנגד לכלכלת השוק ותומך בביורוקרטיה. כשהכריז רוזוולט על בחירתו בוולאס, התקבל וולאס בבוז בידי הוועידה הלאומית והצירים כמעט מרדו. רוזוולט איים להתפטר מתפקידו כמועמד והם נכנעו. רוזוולט ניסה למשוך את הרפובליקנים הפרוגרסיביים בתקווה שיצטרפו לקואליציית הניו דיל שלו. וולאס זכה לתמיכתם של 626.3 צירים (59% מתוך 1,100) בהשוואה ל-329.6 שקיבל יושב ראש בית הנבחרים, ויליאם בנקהאד מאלבמה (שמת כמה חודשים לאחר מכן).
בנובמבר 1940, נבחר רוזוולט בקלות לכהונה שלישית עם 449 אלקטורים לעומת 82.
נכון ל-2017, וולאס הוא סגן הנשיא האחרון שלא שירת בסנאט של ארצות הברית וסגן הנשיא האחרון מטעם כל מפלגה שלא התמודד בבחירות מעולם.
רוזוולט מינה את וולאס לעמוד בראש מספר ועדות שתפקידם היה לעזור בניהול כלכלת המלחמה וויסות האספקה ב-1941. עם כניסת ארצות הברית אל מלחמת העולם השנייה הפכו התפקידים לחשובים. בתוך זמן קצר החלו לפרוץ מאבקי כוח שנגעו לטיפול באספקת המלחמה, בין וולאס לאגף השמרני במפלגה הדמוקרטית שאותו הוביל מזכיר המסחר של ארצות הברית, ג'ס הולמן ג'ונס.
ב-8 במאי 1942, וולאס נשא את אחד מנאומיו הידועים ביותר שנודע בשם "המאה של האדם הפשוט". הנאום, שנשען בחלקו הגדול על מקורות נוצריים, שטח חזון חיובי על המלחמה וטען כי מדובר בהרבה מעבר לניצחון פשוט על הנאציזם. הנאום קרא ל"מאה אמריקנית" לאחר המלחמה, שהייתה מאבק בין מדינות העבדות לעולם החופשי. וולאס טען שהחירות מקורה בתנ"ך, אולם שרק לאחרונה הפכה לזכותם של אנשים. הדמוקרטיה היא ביטויה הפוליטי של הנצרות, הכריז, והאידיאלים של הניו דיל צריכים להתפשט בעולם ללא קולוניאליזם. וולאס נשא נאום נוסף שהכה גלים בעולם במרץ 1943. הנאומים, כמו גם ספר שהופיע בשנת 1943, היו פופולריים אך הם קנו לוולאס אויבים רבים מצד הנהגתה של המפלגה הדמוקרטית, שמרנים, אנשי עסקים מרכזים ובעלי ברית חשובים כמו וינסטון צ'רצ'יל.
ב-1943 בזמן המהומות הגזעניות בדטרויט אמר וולאס כי המדינה לא יכולה "להילחם בנאצים באכזריות בחוץ לארץ ולהמשיך להעלים עין ממהומות גזעניות בבית".
באותה השנה, דילג וולאס בין מדינות אמריקה הלטינית כמחווה של רצון טוב, במטרה לגייס תמיכה למלחמה בקרב בעלות ברית חשובות. הניסיון היה מוצלח ו-12 מדינות השתכנעו להכריז מלחמה על גרמניה הנאצית. וולאס חתם על הסכם סחר עם חלק ממדינות אמריקה הלטינית שכלל גם סעיפים שדרשו מיצרנים לשלם משכורות הוגנות לעובדיהם ולדאוג לסביבת עבודה בטוחה. ארצות הברית התחייבה מצידה לשלם עד מחצית מסכום הכסף שנדרש על מנת לבצע שיפורים אלה. ההסכם הביא להתנגדות מצד מחלקת המסחר של ארצות הברית.
לאחר פגישה עם ויאצ'סלב מולוטוב, נסע וולאס למזרח ברית המועצות. ב-23 במאי 1944, החל לסייר ברחבי ברית המועצות. ה-נ.ק.ו.ד. הציג בפניו גרסה למחנות עבודה בטענה שכל העבודה נעשתה בידי מתנדבים. הביקור התרחש בתקופה של שיתוף פעולה בין ארצות הברית וברית המועצות, שהוצגה באופן חיובי.
לאחר שוולאס הסתכסך בפומבי פעם נוספת עם ג'ס ג'ונס ופקידי ממשל בכירים אחרים, רוזוולט פיטר את וולאס מכל תפקידיו. אף על פי שסקר לפני הוועידה הדמוקרטית הלאומית ב-1944 חשף ש-65% תמכו במועמדותו של וולאס ורק 2% בהארי טרומן, היה זה טרומן שנבחר. וולאס הוביל על רוב המועמדים אולם היה חסר רוב. כשהחל וולאס לצבור קולות, התפזרה הוועידה בגלל סיכון לשריפה והתכנסה מחדש למחרת היום, כשטרומן נבחר. וולאס עזב את תפקידו כסגן הנשיא ב-20 בינואר 1945, וב-12 באפריל, הפך סגן הנשיא טרומן לנשיא עם מותו של רוזוולט.
מזכיר המסחר.
מינויו לתפקיד.
רוזוולט ניסה לנחם את וולאס המאוכזב ומינה אותו למזכיר המסחר בינואר 1945, מעט לפני מותו. וולאס זכה להתנגדות למועמדותו. בינואר 1945 קרא לשכר מינימום לאומי, לשמירה על השכר הגבוה מתקופת המלחמה, ולתוכניות ממשלתיות שיפעלו למען עידוד התעסוקה. מינויו של וולאס נחשב לניסיון למסד את הניו דיל לקראת סיומה של המלחמה. השמרנים בסנאט ניסו להגביל את כוחו של וולאס ולשלול ממנו סמכויות. שמרנים כהארי פ. בירד ניסו למנוע את מינויו לחלוטין.
ב-1 במרץ 1945, אושר מינויו של וולאס ברוב של 56 מול 31. חמישה דמוקרטים, ארבעה מתוכם דרומיים, התנגדו לוולאס.
כהונתו.
וולאס המשיך להיות שנוי במחלוקת ולבודד את עצמו. יריביו השמרנים חששו מהתנגדותו לצעדים צבאיים כנגד ברית המועצות, והשמאליים יותר התנגדו לו כשביקר את הסובייטים. עם פיתוח של נשק גרעיני, הצהיר וולאס שהדבר יהפוך את ארצות הברית לתוקפנית וקרא לפיקוח אזרחי על הפצצה. בנאום ב-12 באפריל 1946, טען שפרט לשפה המשותפת ולמסורת, אין לארצות הברית דבר במשותף עם אנגליה האימפריאליסטית. רוב האמריקנים באותה תקופה לא רצו בריתות עם אירופה או לשלוח חיילים אמריקניים אל מעבר לים. טרומן לא יכול היה להחליט מה לעשות עם וולאס. בספטמבר 1946 פיטר טרומן את וולאס מתפקיד מזכיר המסחר עקב חילוקי דעות שנגעו למדיניות כלפי ברית המועצות. וולאס היה האחרון מאנשיו של רוזוולט בממשל טרומן. וולאס הוא סגן הנשיא לשעבר האחרון ששירת בקבינט.
הניו ריפבליק.
לאחר כהונתו כמזכיר המסחר, עבר וולאס לשמש כעורכו של שבועון ה"ניו ריפבליק", ובעזרת הכוח החדש שניתן לו עם התפקיד, תקף את מדיניות החוץ שבה נקט ממשל טרומן. על דוקטרינת טרומן שהוצגה לראשונה ב-1947, אמר וולאס כי היא מסמנת את תחילתו של "עידן הפחד" ועל תוכנית מרשל טען שהיא תוביל למלחמה
הבחירות ב-1948.
ב-1948 התפטר וולאס מתפקידו כעורכו של השבועון על מנת להתמודד בבחירות לנשיאות ארצות הברית שנערכו באותה השנה מטעם המפלגה הפרוגרסיבית. בין ההבטחות שנתן במהלך הבחירות ניתן למנות את הפסקת ההפרדה הגזעית, זכות הצבעה מלאה לאפרו-אמריקאים וביטוח בריאות ממלכתי. בזמן מערכת הבחירות עבדו פעילים אפרו-אמריקאים ופעילים לבנים בשיתוף פעולה זה לצד זה במדינות הדרום, דבר שנחשב לחריג באותה תקופה. חריג נוסף בעת מסע הבחירות של וולאס היה כאשר הוא סירב לנאום בפני קהילות שהיו מושתתות על הפרדה גזעית, ואף סירב לאכול ואף לשהות איתם באותו המקום.
טיים מגזין התנגד לוולאס ולמדיניותו כלפי השחורים. במהלך טיוליו בדרום זכה להתנגדות חריפה. יריבו, הנשיא טרומן, טען שהאלימות כלפי וולאס הפרה את הערכים האמריקניים.
בזמן מערכת הבחירות פורסמו מכתביי "גורו יקר" שפגעו קשות בוולאס. פגיעה קשה נוספת שספג וולאס הגיע מצד עיתונאים רבי השפעה כגון ה. ל. מנקן ודורותי תומפסון. השניים תקפו בפומבי את וולאס ואת המפלגה הפרוגרסיבית וטענו כי הם נתונים תחת השפעתם של קומוניסטים המשחיתים את המוסר האמריקני. סירובו של וולאס להוציא הכחשה פומבית לדברים אלה ולהתנער מתמיכתה של המפלגה הקומוניסטית של ארצות הברית עלתה לו באיבוד קולות רבים שהתנגדו לקומוניסטים, ושל נורמן תומאס, הסוציאליסט.
וולאס נכשל במערכת הבחירות כאשר נחל הפסד צורב לנשיא הארי טרומן. וולאס קיבל רק 2.4% מקולות הבוחרים ולא הצליח לסחוף אחריו אף מדינה. הוא סיים במקום הרביעי, מיד לאחר תומאס דיואי הרפובליקני וסטרום ת'ורמונד הדמוקרט הדרומי שהצליח למשוך ארבע מדינות דרומיות (בהן נרשם כמועמד הדמוקרטי) והשיג 39 אלקטורים. רבים טענו שמועמדותו של וולאס והתנגדותו למדיניות החוץ של טרומן נטרלה את הטענה הרפובליקנית שטרומן היה רך כלפי הקומוניזם.
סוף חייו ומותו.
לאחר הכישלון בבחירות חזר וולאס לעסוק בחקלאות ועבר להתגורר בניו יורק. בשנות חייו האחרונות הוא הצליח להגיע למספר הישגים בתחום האגרונומיה. "מרכז החקר החקלאי באלטסביל על שם הנרי א. וולאס", קרוי על שמו של וולאס, והוא מרכז המחקר הגדול מסוגו בעולם.