קרל צוקמאייר נולד ביישוב נאקנהיים בריינהסן במשפחתו של תעשיין גרמני, בעל בית חרושת לפקקים לבקבוקי יין ולאשתו ממוצא יהודי, עמליה פרדריקה גולדשמיט.
בהיותו בן 4 המשפחה עברה למיינץ. בעת לימודיו התקשה להסתגל לבית הספר וביחסיו עם המורים.
בפרוץ מלחמת העולם הראשונה התאפשר לו סיום מזורז של בחינות הבגרות בתחום השפות הקלאסיות בתיכון "רבנוס מאורוס" במיינץ, על מנת שיתנדב לשירות הצבאי.
התגייס לגדוד התותחנים 27 אוראניה-נסאו והשתתף איתו בקרבות בחזית המערבית.
בתום המלחמה בשנת 1918 הועלה לדרגת לוטננט (סגן).
לימודיו וצעדיו הראשנים בעולם התיאטרון.
החל משנת 1917 פרסם את שיריו הראשונים בכתב העת האקספרסיוניסטי והפציפיסטי "די אקציון" ("הפעולה") שבעריכתו של פרנץ פמפרט (Pfemfert)
אחרי המלחמה התחיל לימודים במדעי הרוח והחברה - תולדות הספרות והאמנות, סוציולוגיה ומשפטים באוניברסיטאות פרנקפורט והיידלברג, אחר כך בביולוגיה ובוטניקה באוניברסיטת פרנקפורט.
בשנת 1920 התחתן עם חברת נעוריו, אנה-מארי גאנץ, אבל השניים התגרשו כעבור שנה בגלל רומן שהיה לו עם השחקנית אנה-מארי זיידל, הידועה בכינוי "מירְל"
נסיונותיו הספרותיים והתיאטרוניים הראשונים הסתיימו בכישלון צורב. דרמה שלו "קרויצווג" (1921) ירדה מבמה התיאטרון הממלכתי בברלין אחרי שלוש הצגות בלבד. זכה בשבחים רק מהרברט איהרינג וזיגפריד יעקבזון. חסר אמצעי פרנסה, עד שנת 1922 התקיים מעבודות מזדמנות - כזמר במסעדות, כ"ניצב" בסרט, כמגייס לקוחות לבתי בושת בברלין, זמן קצר היה אף סוחר סמים אך הפסיק מהר מפני שכמעט עמד להיעצר.
הוצע לו לבסוף לעבוד כדרמטורג בתיאטרון של העיר קיל. פוטר אחרי וויכוח סביב העלאת גרסה מודרנית למחזה "הסריס" מאת טרנטיוס.
בשנת 1924 מונה דרמטורג בתיאטרון במינכן אחר כך, ב"דויטשס תיאטר" בברלין יחד עם ברטולט ברכט.
שנות הצלחתו בימי רפובליקת ויימאר.
בשנת 1925 התחתן בשנית עם שחקנית התיאטרון הווינאית אליס פרנק, בת לבית פון הרדאן (Von Herdan , 1901-1991). הייתה לה בת אחת, מיכאלה, מנישואיה הראשונים לעסקן הקומוניסטי קרל פרנק, ובהמשך לזוג החדש נולדה ילדה נוספת שקיבלה את השם "מריה וינטו" (וינטו - לפי גבורו האינדיאני של ספרי קרל מאי). צוקמאייר ואליס חיו ביחד עד יום מותו.
אחרי כישלון נוסף בשנת 1925 עם הדרמה המקורית "פנקרץ פיכח או הכפריים" ("Pankraz erwacht oder Die Hinterwäldler") סוף סוף בדמנבר 1925 הגיע גם רגע ההצלחה עם הקומדיה "הכרם העליז" ("Der fröhliche Weinberg") שהוצגה ב-Theater am Schiffbauerdamm. אף על פי שמשכה אש בגלל ההצגה הפרודית של אגודת סטודנטים מסורתית, קומדיה זו הפכה למחזה המשוחק ביותר בשנות ה-20 בגרמניה
וזיכתה אותו בפרס קלייסט היוקרתי.
עם דמי התמלוגים הצליח צוקמאייר ואשתו לקנות בית בהנדורף אם ואלרזה (Henndorf am Wallersee) על יד זלצבורג שבאוסטריה. אבל ברלין נשאר מרכז פעילותו המקצועית.
באוקטובר 1927 הייתה לו הצלחה נוספת עם המחזה "שינדרהאנס" (Schinderhannes), על דמות השודד המפורסם יוהנס ביקלר, המכונה שינדרהאנס, על במת התיאטרון ע"ש לסינג בברלין.
יצירה זו ביטאה באופן גלוי את התנגדותו של המחבר לטרנד התיאטרון "הפוליטי-דידקטי", שיוצג על ידי במאים כמו ארווין פיסקטור.
בדצמבר 1928 עוד קומדיה, "קטרינה קני" ("Katharina Knie"), בעלת זיקה לעולם הקרקס והלוליינות זכתה לפופולריות רבה בקרב הקהל. בשנת 1929 צוקמאייר היה לחתן פרס ביכנר היוקרתי המוענק לטובי הסופרים בשפה הגרמנית.
באותה תקופה צוקמאייר עיבד לתסריט קולנוע את הרומן של היינריך מאן, "הפרופסור אונראט", תחת הכותרת "המלאך הכחול". הסרט יצא למסכי בתי הקולנוע בהתחלת שנת 1930.
אבל שיא ההצלחה היווה עבורו הקומדיה "ההאופטמן מקפניק", המבוססת על אירוע אמיתי משנת 1906, שהוצגה בשנת 1931 על במת ה"דויטשס תיאטר" בברלין. היא הביאה לצוקמאייר תגמולים בשווי 160,000 מרק בשנה הראשונה – משהו כמו ההכנסה בכל חייו של פועל יצור גרמני באותן השנים. אבל הנטיות האנטי-מיליטריסטיות של המחזה משכו את איבת החוגים הנאציונל-סוציאליסטים מן הימין הקיצוני שכוחם הלך והתחזק. עיתון הנאצים "פלקישר באובכטר" הגדיר את המחזה כ"ספרות ביבים של חצי-יהודי".
אחרי שהנאצים עלו לשלטון בינואר 1933 השינוי באווירה בזירה הפוליטית התרבותית של גרמניה אילצה את הסופר להעביר את מרכז הכובד של חייו לביתו באוסטריה. די מהר הפך ביתו בהנדורף למקום מפגש לסופרים ולאמנים הנרדפים בגרמניה. עמם נמנו שמות כמו אדן פון הורבאט או שטפן צווייג שראו עצמם חברים במה שנקרא "החוג של הנדורף"
שנות הגלות.
אחרי שכבר בשנת 1933 יצירותיו נאסרו בגרמניה ועמדתו נגד הנאציזם הייתה ידועה לכל, בעקבות סיפוח אוסטריה לרייך ( האנשלוס), ב-13 במרץ 1938, נאלץ צוקמאייר לברוח בדחיפות. בגלל המוצא היהודי, על אחיו, אדוארד צוקמאייר, מוזיקאי, נאסר בשנת 1934 להיכנס לארגון החדש של המוזיקאים, ה"רייכס-מוזיק-קאמר", שהוקם על ידי השלטון הנאצי, ולעבוד במקצועו. משום כך כבר בשנת 1935 הוא בחר לצאת מגרמניה והתיישב בטורקיה. הוריהם נשארו בגרמניה לכל אורך המלחמה. אחרי פגיעת ביתם במיינץ בהפצצות האוויריות בשנת 1941 הם עברו לאוברסטדורף שם ראש תא המפלגה הנאצית המקומי, ה"אורטסגרופנלייטר" הגן על האם על ידי הסתרת מוצאה היהודי. "כמו במחזה שאני כתבתי", כפי שרשם קארל צוקמאייר בזכרונותיו, ממש ברגע האחרון לפני פשיטתם של אנשי קומנדו ממונע על הבית בהנדורף ולפני פריצתם וביזתם את ביתו בווינה,
ב-15 במרץ 1938 הסופר עזב את אוסטריה בדרך לציריך.
שם, בשווייץ, ראה בנובמבר 1938 את בכורת המחזה שלו "בלמן" שהחזרות עליו התחילו בווינה ב-11 במרץ כש כבר לא יכול היה להיות נוכח בהן. בהמשך ביתו בהנדורף הופקע על ידי השלטון ולצוקמאייר ולמשפחתו נשללה האזרחות הגרמנית. צוקמאייר המשיך את דרכו משווייץ לפריז ומשם ב-28 במאי 1938 לנמל רוטרדאם כדי להפליג, דרך קובה לארצות הברית, לשם הוזמן על ידי העיתונאית דורותי תומפסון
מצבו בארצות הברית לא היה קל. מפעם לפעם מצא עבודה כתסריטאי בתעשיית הסרטים בהוליווד. כשראה שהוא עלול להיפגע ב"עצמאותו הפנימית" וביצירתיותו העדיף לחזור לניו יורק וללמד כמרצה בבית הספר לתיאטרון שהקים ארווין פיסקטור במסגרת "אוניברסיטת הגולים" של בית הספר החדש למחקר חברתי. אך בעבודתו זו לא מצא סיפוק מקצועי ואף לא פרנסה. לכן בתחילת שנת 1941 החליט עם אשתו להתחיל קריירה חדשה כחוואי. דורותי תומפסון ובעלה, הסופר סינקלר לואיס, בעלי אחוזה בשם "Twinfarms", השכירו להם תמורת 50 דולר לחודש את החווה לגידול עופות באקוודס (Backwoods) ביישוב בארנרד, במחוז וינדסר
במדינת ורמונט. בשנת 1943 מצא צוקמאייר תפקיד חדש במסגרת שרות המודיעין האמריקאי, במה שנקרא "המשרד לשירותים אסטרטגיים" Office of Strategic Services" OSS" נדרש לכתוב תיקים עם קורות חייהם של שחקנים, במאים, מוציאים לאור ועיתונאים שזכו בהצלחה בימי המשטר הנציונל - סוציאליסטי. ב-150 הביוגרפיות שכתב בנסיבות אלה פירט צוקמאייר את כל דרכי ההתנהגות של הידוענים האלה – החל מהסתגלות מוחלטת ועד לרתיעה ביחס לשלטון. תיקים אלה פורסמו בשנת 2002 תחת הכותרת "דו"ח חשאי" (Geheimreport).
בשנת 1946, שנה אחרי תום המלחמה, חזר צוקמאייר לראשונה לאירופה כעובד-אזרח מטעם משרד ההגנה של ארצות הברית. אחרי מסע בן חמישה חודשים כתב "דו"ח על גרמניה" Deutschlandbericht מקיף, שבו מתח בקורת על החלטות שונות של שלטונות הכיבוש והציע שורה של שינויים קונקרטיים. דו"ח זה פורסם לראשונה בשנת 2004.
חידוש הקשר עם אירופה.
בינואר 1946, אחרי שלוש שנות המתנה מאז בקשתו, הוענקה לקארל צוקמאייר האזרחות האמריקאית. עד שנת 1957 המשיך להתגורר ביישוב וודסטוק מדינת ורמונט. סירב לפנות ולבקש בחזרה את אזרחותן הגרמנית.
באותה שנה - 1946 - הוצגה בציריך הדרמה שכתב בביתו בוורמונט, "הגנרל שטן" (Des Teufels General) בהשראת מקרה מותו של הטייס הצבאי האגדי הגרמני ארנסט אודט. המחזה היה להצלחתו הגדולה ביותר של צוקמאייר על במות התיאטרון במערב גרמניה. רק בעונה 1948/1949 הועלה 2069 פעמים על הבמה. מאוחר יותר הודה צוקמאייר שכנראה הסבר ההצלחה היה פחות הנטייה האנטי-נאצית של המחזה כמו סיפוק רצון הצופים להזדהות עם גבור מלחמה נערץ. מחזות שכתב לאחר מכן - "השיר בתנור" (Der Gesang im Feuerofen) (1950) על הרזיסטאנס והשיתוף הפעולה עם הנאצים בצרפת, ו"האור הקר" (Das kalte Licht) (1955) על פרדה של ריגול גרעיני, המשיך צוקמאייר להישאר בכותרות כאחד מהמחזאים הגרמנים המצליחים בשנות ה-1950.
חלק מהמחזות אף עובדו לסרטי קולנוע, בין השאר על ידי הלמוט קויטנר. בהמשך בשנות ה-1960 האופי המסורתי של יצירותיו התחיל למצאו פחות חן בעיני הבמאים ומנהלי התיאטראות. על כך התלונן המחבר בהתכתבותו בשנות ה-1970 עם טנקרד דורסט.
השנים האחרונות בשווייץ.
בשנת 1957 קנה צוקמאייר בית ביישוב הציורי זאס-פֵה בקנטון ואליס בשווייץ וכך חזר לגור באירופה. בשנת 1966 קיבל את האזרחות השווייצרית.
אחרי מותו בשנת 1977 ביישוב ויספ, נקבר בבית העלמין בזאס פה. בשנותיו בשווייץ התיידד צוקמאייר עם התאולוג הפרוטסטנטי המפורסם קרל בארת מבזל, איתו אהב להתדיין על שאלות תאולוגיות וקיומיות.
צוקמאייר ראה עצמו קתולי מאמין, אך בעל עמדות בקורתיות כלפי הכנסייה.
האוטוביוגרפיה שלו "Als wär’s ein Stück von mir" ("כאילו היה זה מחזה שאני כתבתי") היה לרב-מכר במשך זמן רב ונמכר במעל מיליון עותקים.
מורשתו והנצחה.