כחבר הנהגת לח"י, היה שמיר אחראי לפעולות שונות שהבולטות בהן היו ניסיון ההתנקשות בחיי הנציב העליון הרולד מקמייקל ורצח הלורד מוין במצרים, שתיהן בשנת 1944. מעבר לאנשי הלח"י רבים ביישוב ראו בלורד מוין אויב מר לחזון הציוני. כאשר יואל ברנד קידם הצעה של אדולף אייכמן לעסקת סחורה תמורת דם עם בעלות הברית שנועדה לכלול העלאה של מיליון יהודים ארצה, הלורד מוין פעל ישירות לקטיעת השיחות ותגובתו הראשונית לדיונים הייתה "מה אעשה במיליון יהודים?" ההתנקשות בלורד מוין הייתה לקש ששבר את גב הגמל ביחסי ההגנה עם האצ"ל והלח"י, מחתרות "הפורשים." בעקבות ההתנקשות החלה ההגנה בסֶזוֹן, מאבק מזוין בפורשים שמטרתו להביאם לחדול מהמאבק הישיר ברשויות המנדט הבריטי.
הסזון נמשך עד לקראת כניעת גרמניה הנאצית, ואחריו החלה מגמת שינוי בעמדת ההגנה ביחס לרשויות המנדט, שינוי אותו שמיר כינה "התפכחות." עם הסקת המסקנות כי על אף השואה והמלחמה בריטניה עדיין תמשיך במדיניות הספר הלבן השלישי המקדמת את הקמתה של מדינת לאום ערבית בארץ ישראל, פנתה ההגנה גם היא לדרכי המאבק המזוין. פניית פרסה זאת של ההגנה הובילה להקמת תנועת המרי העברי, ארגון שיתוף פעולה מחתרתי בין ההגנה, האצ"ל והלח"י. בהקמת מחתרת אחידה היישוב היהודי בארץ הציג תדמית מאוחדת בפני הקהילה הבינלאומית. שמיר תמך בהקמתה של תנועת המרי בעבור המאבק בבריטים. בנוסף הנהיג את הלח"י לנוכח שינוי מדיניות הארגון ואופן התנהלותו עם הסרת חלק נכבד מהחשאיות שאפפה אותו ושינוי סדרי תפעול מבצעים בשיתוף הפעולה עם שתי המחתרות האחרות.
הגליה ושיבה (1946–1948).
ב־29 ביולי 1946 נתפס שמיר בביתו וזוהה בידי הרשויות הבריטיות, על אף התחזותו לרב מבני ברק, ונשלח למחנה מעצר באריתריאה. ביחד עם גולי אצ"ל ולח"י נוספים שגורשו הועבר למחנה מעצר באסמרה ובהמשך למחנה בסימבל. בין הגולים המגורשים היו גם שמואל תמיר, לימים שר המשפטים, ומאיר שמגר, לימים נשיא בית המשפט העליון. הקשר של שמיר עם משפחתו כמעט ונותק לחלוטין, וכל שנשאר היו החלפות מכתבים בינו לבין שולמית, שנתפסה גם היא בידי הבריטים ונשלחה למאסר. שני ילדיהם הופרדו מהם. עם השנים תוכננו מספר רב של מבצעי בריחה ממחנות מעצר ברחבי קרן אפריקה. האחראי על שימור האחדות בקרב הגולים בתוכניות הבריחה היה יעקב מרידור, ממנהיגי האצ"ל.
דרך מנהרה שחפרו עברו שמיר, מרידור ושלושה גולים נוספים בשעת דמדומים ב-14 בינואר 1947 מתחת למחנה והגיעו ברגל לאסמרה. הגולים שברחו נעו בזוגות לעבר אדיס אבבה, בירת האימפריה האתיופית, כאשר הראשון שבהם שעשה דרכו אליה, אריה בן-אליעזר, ארגן עבור כל שאר החברים מקום לינה ומצרכים לשהייה. ההימלטות של שמיר ופמלייתו ממחנה המעצר הייתה השביעית במספר ההימלטויות. לאחר מסע בן שלושה ימים מאסמרה לאדיס אבבה דרך תיגראי ואמהרה, הגיעו אל בירת אתיופיה שבה הספיק בן-אליעזר לשכור דירה המתאימה למשפחה בת חמש נפשות. בהמשך עשו דרכם דרך מסילת הרכבת אדיס אבבה-ג'יבוטי עד להגיעם לעיר הנמל ג'יבוטי, לחופי מפרץ עדן ומדרום לבאב אל-מנדב. בהיותה של העיר חלק ממושבה קולוניאלית צרפתית, בעת שהותם בה למד שמיר את השפה הצרפתית על בוריה.
בעת השהייה בג'יבוטי הפך שמיר לפרנקופיל והתיידד עם גולה וייטנאמי שגורש בעקבות מעורבותו במחתרת אנטי-צרפתית במולדתו, דונג בק מאי, יועץ קרוב של הו צ'י מין ואחד ממנהיגי הוייט מין. דרך ג'יבוטי עקבו הגולים אחר הנעשה בארץ ישראל. בעקבות פיצוץ מלון המלך דוד פורקה תנועת המרי המאוחדת ולאחר הצבעה על תוכנית החלוקה באו"ם פרצה מלחמת העצמאות. במסגרת המלחמה הופנו חיצי האשמות רבים מצד הסוכנות היהודית והקהילה הבינלאומית על האצ"ל והלח"י בעקבות פרשת דיר יאסין באפריל 1948.
בהמשך החודש הסדירו הגולים את תמיכתה של ממשלת צרפת בהם ועשו דרכם על נושאת מטוסים ששטה מסייגון לטולון דרך ים סוף וחנתה זמנית בג'יבוטי. בידיעה על העברת אספקת נשק חם מצ'כוסלובקיה לישראל, טס שמיר לפראג וממנה ישירות לחיפה. ב־20 במאי 1948, מספר ימים לאחר הקמת מדינת ישראל, חזר לארץ. שמו נקשר ברצח המתווך מטעם מועצת הביטחון של האו"ם, הרוזן השוודי פולקה ברנדוט, ב־17 בספטמבר 1948. היו שסברו ששמיר עמד מאחורי הרצח, אך אף על פי שהוצא נגדו צו מעצר הוא לא נעצר ולא הואשם בבית המשפט, בניגוד לחברי לח"י רבים אחרים שנעצרו. במענה לשאלה האם היה מעורב ברצח ברנדוט הסתפק בציון עובדות אלו, תוך ציון שמי שהחליט על ביצוע הפעולה עשה את המעשה הנכון ושהוא "לא התנגד" לפעולה.
עבודה במגזר הפרטי ושירות במוסד (1948–1970).
לאחר הקמת המדינה הצטרף למפלגת הלוחמים, שכללה רבים מחברי לח"י, ושימש כמזכיר סניף תל אביב של המפלגה. במקביל עבד בעבודות שונות, בהן ניהול משרד של חברה כלכלית בתל אביב ורשת של בתי קולנוע באזור רמת גן. בשנים 1952–1953 ייסד עם חברים מהלח"י, בהם נתן ילין-מור ושלמה בן שלמה, חברה קבלנית לסלילת כבישים. בשנת 1955 גויס על ידי איסר הראל למוסד למודיעין ולתפקידים מיוחדים, והגיע לדרגה בכירה בו. לצד שמיר גויסו למוסד עוד מספר יוצאי לח"י. בשנים אלו שלטה מפא"י במדינת ישראל, והמינוי למשרות ממלכתיות בכירות לפעמים נחסם בפני מי שנחשב לבעל דעות פוליטיות שונות משלה, כגון יוצאי לח"י, אך משרות בכירות בשירות הביטחון הכללי וב"מוסד", שהיו תחת פיקודו של הראל, יצאו מכלל זה. בתקופת שירותו במוסד התייצב שמיר לא אחת במשרדו של ראש הממשלה דוד בן-גוריון כחלק מפעילותו במסגרת הכפיפות הישירה של המוסד למשרד ראש הממשלה.
שמיר שירת בתפקידים מבצעיים בארגון, ובין היתר הקים את יחידת "מפרץ", יחידת המבצעים המיוחדים של המוסד, ופיקד עליה. בין פעולותיו מעקב ופגיעה במדענים הגרמנים שעסקו בפיתוח מערכות נשק חדישות במצרים. בעבור חבלה בפעילותם של אותם המדענים במצרים, המוסד יצר קשר עם פעילים נאצים-לשעבר שהיו מקורבים לצמרת השלטון המצרי, ביניהם אוטו סקורצני, יועץ לנשיא מצרים גמאל עבד אל נאצר. בשנת 1965 פרש מ"המוסד", בעיקר סביב יריבויות עם ראש המוסד, מאיר עמית, שהחליף את איסר הראל, וניהל למשך מספר שנים את מפעל מגם לגומי בכפר סבא. עמית, שכיהן בעברו כראש אמ"ן, שינה את המערכת של המוסד כך שתידמה בתפעולה יותר לזרועה צבאית, והוביל לאיחוד של "המפרץ" עם יחידה 188 באמ"ן. מפקד 188, יוסף יריב, החליף את שמיר בפיקוד על היחידה המאוחדת, ששמה שונה בעקבות האיחוד מיחידת "מפרץ" ליחידת "קיסריה".
שמיר ביקש לפעול להעלאת יהודי ברית המועצות, צעד לו ייחס חשיבות רבה, כאמצעי לפתרון הבעיה הדמוגרפית של ישראל. הוא החל להוציא עיתון מחתרתי ברוסית בשם "הביתה", שהוברח לברית המועצות וחולק ליהודים המקומיים.
כניסה לפוליטיקה (1970–1977).
במרץ 1970 הצטרף לתנועת החרות, לאחר שהוצע לו לכהן כראש מחלקת הארגון של התנועה. בכניסתו לתפקיד השקיע בלימוד המערכת הפוליטית וקריאת ספרים רבים על המערכות הפרלמנטריות ברחבי העולם. הוא השקיע מאמץ רב בפיתוח הסניפים המקומיים של תנועת החרות והוביל לחיבור בין מרכז תנועת החרות והסניפים. כמו כן, הוא פעל להרחבת שורות המרכז, תוך קידום פעילים מקומיים שהצליחו בסניפים ובבחירות לרשויות המקומיות, בהם פעילים רבים בני עדות המזרח, אל המרכז שפעל במישור הארצי. בבחירות לכנסת השמינית, בסוף שנת 1973, נבחר שמיר לכנסת מטעם תנועת החרות במסגרת רשימת הליכוד בה הוצב במקום ה-27. בכנסת השמינית היה שמיר חבר בוועדת החוץ והביטחון ובוועדה לביקורת המדינה. בשנת 1975 נבחר ליושב ראש הנהלת תנועת החרות, תפקיד שבו החזיק שנים רבות.
באוקטובר 1976, לאחר שטען ראש אמ"ן האלוף שלמה גזית בתוכנית דוקומנטרית אמריקאית כי לטענתו לא ניתן יהיה לפתור את בעיית הטרור באופן צבאי, דרש שמיר את פיטוריו של גזית במכתב לשר הביטחון שמעון פרס. בתוך המכתב כתב שמיר "משמעות תשובתו היא, כי ראש אגף מודיעין בצה"ל, הממלא תפקיד מרכזי במלחמה נגד הטרור הערבי־פלסטיני, אינו מאמין, שיש בכוחה של ישראל לגבור על ארגוני הרצח."
במרץ 1977 הוביל את תנועת החרות להיות הראשונה לאמץ שיטה של בחירת הנציגים לרשימה לכנסת על ידי חברי המרכז במקום על ידי ועדה מסדרת. במסגרת זאת נבחר למקום השישי ברשימה והשלישי בתנועת החירות לאחר בגין ועזר ויצמן. את הרפורמה הזו עשה בניגוד לדעתו של מנהיג התנועה מנחם בגין, תוך ניצול היעדרותו של בגין עקב התקף לב שעבר. בגין גמל לו באי מינויו לתפקיד שר בממשלתו ובדחיקתו לתפקיד יושב ראש הכנסת.
יושב ראש הכנסת (1977–1980).
לאחר המהפך, ב־1977, נבחר ליושב ראש הכנסת, והיה הראשון מטעם סיעת הליכוד ששימש בתפקיד זה. עד לאותו הזמן שימשו בתפקיד זה פוליטיקאים שסיימו את דרכם, כאשר התפקיד היה התחנה האחרונה והמכובדת בקריירה פוליטית. נראה היה כי זו גם תחנתו האחרונה של שמיר, שהיה בן 62 בעת שנבחר לתפקיד. שמיר שימש יושב ראש הכנסת בכמה מהישיבות החשובות והסוערות בתולדותיה, כגון נאומו של נשיא מצרים, אנואר סאדאת, בפני הכנסת במהלך ביקורו בישראל בנובמבר 1977, וההצבעה על הסכמי קמפ דייוויד בספטמבר 1978. במסגרת תפקידו זה פעל בתקיפות ובממלכתיות. שמיר היה מנאמני ארץ ישראל השלמה, ולא ראה בעין יפה את הסכם השלום עם מצרים, שכלל נסיגה מחצי האי סיני. בשל כך נמנע בהצבעה על הסכמי קמפ דייוויד. שמיר נמנע אף בהצבעה לאישורו של הסכם השלום עצמו, שנערכה במרץ 1979.
שר החוץ (1980–1983).