עם כניסתו לתפקיד שר החינוך הצהיר בנט שהוא רואה במתמטיקה ברמה גבוהה תשתית חיונית להמשך הצלחתה של ישראל כאומת סטארט-אפ ויזמות טכנולוגית. בעקבות ירידה במספר הניגשים לבגרות 5 יחידות לימוד, השיק בנט תוכנית לאומית להכפלת כמות התלמידים הלומדים 5 יחידות לימוד מתמטיקה, בהשקעה של 75 מיליון שקל. התוכנית כוללת הוספת שעות לימוד, הכשרת מורים נוספים למתמטיקה וסיוע של חונכים מהאקדמיה וההיי-טק. קודם לכן, ביולי 2015 יזם בנט את הגדלת הבונוס לבוגרי מסלול 5 יחידות לימוד מתמטיקה ל-30 נקודות, לשם אותה מטרה. בדצמבר 2015 הודיעו בנט והאוניברסיטאות על העלאת הבונוס לנבחני מתמטיקה 5 יחידות ל-35 נקודות. בשנה הראשונה ליישום התוכנית עלה מספר הניגשים לבחינת הבגרות במתמטיקה ברמת 5 יחידות לימוד ב-6,000. ביוני 2018 ניגשו כ-18,000 תלמידים לבחינות הבגרות במתמטיקה ברמת 5 יחידות לימוד, דבר שיוחס כהישג לתוכנית הלאומית במתמטיקה שיזם בנט, ועמידה ביעד שהציב.
הבחירות לכנסת ה-21 וה-22.
ב-29 בדצמבר 2018, לקראת הבחירות לכנסת העשרים ואחת, הודיעו בנט ואיילת שקד כי הם פורשים ממפלגת הבית היהודי כדי להקים את מפלגת הימין החדש שתכלול דתיים וחילונים, ובמסגרתה ירוצו בבחירות אלו כיושבי ראש משותפים של המפלגה. בבחירות שהתקיימו ב-9 באפריל 2019 מפלגת הימין החדש קיבלה 138,598 קולות ולא עברה את אחוז החסימה. ביוני 2019 פיטר ראש הממשלה את בנט ושקד מהממשלה.
לקראת הבחירות לכנסת העשרים ושתיים, הודיע בנט ביולי 2019 כי הוא מפנה את מקומו בראשות הימין החדש לאיילת שקד. בבחירות אלה חברו הימין החדש, הבית היהודי והאיחוד הלאומי לרשימה משותפת בשם ימינה. בנט הוצב במקום הרביעי ברשימה ונכנס לכנסת. לאחר התפצלות סיעת ימינה, הוא מונה ליו"ר סיעת הימין החדש בכנסת.
שר הביטחון.
בנובמבר 2019 הודיעו הליכוד והימין החדש על כוונתם להתאחד לסיעה משותפת ובנט מונה לשר הביטחון בממשלת המעבר, תפקיד שהתחיל למלא באופן רשמי ב־12 בנובמבר 2019. הסיעות לא התאחדו. הוא הפך לשר הביטחון הצעיר בתולדות המדינה. לטענת נתניהו, בנט מונה במטרה למנוע חתימה של סיעתו עם מפלגת כחול לבן.
הוא נכנס לתפקיד כמה שעות לאחר הריגתו בסיכול ממוקד של בהאא אבו אל-עטא, המפקד הצבאי של הג'יהאד האסלאמי הפלסטיני ברצועת עזה, ופרוץ מבצע חגורה שחורה שהתפתח בעקבות כך. הוא הכריז על מצב מיוחד בעורף במשך המבצע.
בדצמבר 2019 אישר בנט הקמת שכונה יהודית בשוק בחברון. באותו חודש חתם על צו מנהלי שהגביל פעילות כלכלית של פעילי טרור בישראל ובעולם והכניס אותם ל"רשימה שחורה", וכן חתם על צו לעיקול משכורות שמשלמת הרשות הפלסטינית ל-8 מחבלים ערבים-ישראליים.
בינואר 2020 הנחה בנט את צה"ל וכוחות הביטחון להרחיק פעילי שמאל רדיקלי מאזור יהודה ושומרון. בינואר 2020, לאחר פרסום תוכנית השלום של נשיא ארצות הברית, דונלד טראמפ, אמר בנט כי על ישראל "לא להסתפק בריבונות חלקית" אלא "לקחת הכל, ועכשיו". במאי 2020 אישר הנגשה של מערת המכפלה לנכים, מהלך שהתעכב במשך שנים.
ב-23 בפברואר 2020 הרג צה"ל שני מחבלים של הג'יהאד האסלאמי שניסו להניח מטען חבלה בסמוך לגדר בגבול עם רצועת עזה. יעה אופני ממוגן של צה"ל אסף את גופת אחד המחבלים מעבר לגדר המערכת, ובנט הסביר זאת בכך ש"מכניסתי לתפקיד הנחיתי לאסוף גופות מחבלים ואם אפשר גם אנשי חמאס חיים. אין דבר יותר הומני מהשבת הבנים". בעקבות האירוע שיגר הג'יהאד האסלאמי 50 רקטות לעבר ישראל, וצה"ל הגיב בתקיפות ברצועת עזה.
במהלך כהונתו המשיך צה"ל לתקוף בסוריה תשתיות של איראן וחזבאללה, משלוחי נשק איראניים ומצבורי טילים. בתקיפות נגרם נזק רב לתשתיות צבאיות, הושמדו מחסני נשק ונהרגו עשרות חיילים איראניים ופעילי מיליציות שיעיות פרו-איראניות. לדברי בנט, הצליחה ישראל לבלום את ביסוס הנוכחות האיראנית בסוריה וגבתה מהאיראנים מחיר כבד.
הכנסת ה-23.
בבחירות לכנסת ה-23, עמד בנט בראש מפלגת "הימין החדש" ובראש רשימת ימינה, שבה גם הבית היהודי והאיחוד הלאומי. הרשימה קיבלה שישה מנדטים, מתוכם שלושה למפלגת "הימין החדש".
במאי 2020, סמוך למועד השבעת הממשלה ה-35, הודיע בנט כי ימינה לא תצטרף לממשלה והאשים את ראש הממשלה נתניהו שלא ניהל עם ימינה משא ומתן של ממש. בכנסת זו היה בנט חבר בוועדת החוץ והביטחון.
התמודדות עם מגפת הקורונה.
בחודש מרץ 2020, עם פרוץ מגפת הקורונה בישראל, בעודו מכהן כשר הביטחון יזם בנט את שיכון החולים בבתי מלון וכן סיוע טכני וטכנולוגי למערכת הבריאות, כולל התגייסות של אגף המודיעין למחקר על המחלה ופיתוח אמצעים להתמודד איתה.
בנט תמך בסגירת המשק כתגובת חירום ראשונית להתפרצות המחלה, אך בהמשך טען שיש לפתוח את המשק, ולבודד רק את החולים והנשאים, וזאת באמצעות הקמת מערך בדיקות לאומי שכולל בדיקות אפידמיולוגיות וסרולוגיות ויוכל לבצע עד כ-100,000 בדיקות ביום. באמצעות מערך הבדיקות הנרחב יאותרו הנשאים והם יועברו לבידוד, ובכך תיקטע שרשרת ההדבקה. הוא מיתג את גישתו כלחימה במגפה באמצעות "פינצטה ולא פטיש".
עם הקמת ממשלת ישראל השלושים וחמש נותר בנט מחוץ לממשלה. כחבר אופוזיציה המשיך לפעול בנושא. ביוני 2020 פרסם תוכנית בת 15 נקודות למאבק במגפת הקורונה תוך שימור הפעילות העסקית במשק על מנת לא לפגוע בכלכלת ישראל, שספגה מכה קשה בעקבות הגל הראשון של המגפה וסגירת המשק במרץ ואפריל 2020. בתחילת יולי 2020, לאור הזינוק בהידבקות בקורונה וצניחת הכלכלה ובשל ביקורתו על טיפול קבינט הקורונה במגפה, הקים בנט את "קבינט הקורונה האזרחי". בהשתתפות אלוף (מיל') גיורא איילנד, פרופ' עומר מואב, ד"ר מיכאל שראל ועו"ד מאיר רובין מפורום קהלת, פרופ' רונית קלדרון-מרגלית, פרופ' גליה רהב, פרופ' יניר בר-ים, פרופ' דורון גזית, אביר קארה ומרים פיירברג.
באוגוסט 2020 יצא לאור ספרו "איך לנצח מגפה: כך נתגבר על המשבר ונוביל את ישראל לשגשוג כלכלי" (הוצאת סלע מאיר) להתמודדות עם מגפת הקורונה.
בדצמבר 2020 הציג תוכנית 200 ימים להתאוששות ביום שאחרי מגפת הקורונה.
הכנסת ה-24.
בבחירות לכנסת העשרים וארבע קיבלה רשימת "ימינה" בראשות בנט 7 מנדטים.
כשקיבל בנימין נתניהו את המנדט להרכבת הממשלה, ניהלה ימינה משא ומתן עם הליכוד להקמת ממשלת ימין. בטרם פקע המנדט של נתניהו, החל לנהל משא ומתן עם יאיר לפיד להקמת ממשלה בהשתתפות המרכז-שמאל ובתמיכת רע"מ. בראשית מבצע שומר החומות וברקע המהומות שהתרחשו בערים המעורבות, הודיע כי ממשלה כזו אינה על הפרק.
ב-30 במאי 2021, בנט הודיע במסיבת עיתונאים כי יחבור ליאיר לפיד לטובת הקמת ממשלה חדשה, שהוא יעמוד בראשה בשנתיים הראשונות. ב-2 ביוני 2021 הודיעו בנט ויאיר לפיד כי עלה בידם להרכיב את ממשלת ישראל השלושים ושש, שבראשה יעמדו שניהם ברוטציה. הממשלה הושבעה ב-13 ביוני ברוב של 60 חברי כנסת לעומת 59 מתנגדים.
ראש ממשלת ישראל.
ב-13 ביוני 2021, נפתלי בנט הושבע כראש ממשלת ישראל וכיהן בראש ממשלת ישראל ה-36 המהווה ממשלת חילופים. ממשלה זו הוקמה במהלך המשבר הפוליטי בישראל ובה נפתלי בנט התחלף עם ראש ממשלת ישראל החלופי יאיר לפיד, שנכנס לתפקיד ב-1 ביולי 2022.
בשנת 2021 נכלל בנט ברשימת מאה המשפיעים של המגזין טיים.
ב-20 ביוני 2022 הודיעו נפתלי בנט וראש ממשלת ישראל החלופי יאיר לפיד על כוונתם לפזר את הכנסת הכנסת העשרים וארבע ולהקדים את מועד הבחירות לכנסת העשרים וחמש. לפי הסיכום ביניהם, לפיד יכהן כראש הממשלה ושר החוץ ובנט ימונה לראש הממשלה החלופי וירכז את ההתמודדות מול איראן. בנט נשא את נאום הפרידה שלו מתפקידו כראש ממשלת ישראל ב-23 ביוני. ב-26 ביוני פתח את הישיבה האחרונה של ממשלת ישראל ה-36 וסיכם את כהונתו. ב-29 ביוני הודיע בנט שהוא לא מתכוון להתמודד בבחירות לכנסת העשרים וחמש, אך ישמש כראש הממשלה החלופי, שר הדתות ושר ההתיישבות עד להקמת ממשלת ישראל ה-37.
תחום הבריאות.
ממשלה זו המשיכה במאבק במגפת הקורונה בישראל. באמצע יוני 2021 התחלואה הייתה נמוכה, כ-55% מהאוכלוסייה נטל 2 מנות של חיסון נגד COVID-19 והמשק שב לכמעט שגרה. לאחר פחות מ-10 ימים היו כמה התפרצויות בעקבות הדבקה מ"זן דלתא" של הנגיף. בעקבות ההתפרצות נקטה הממשלה מספר צעדים. בין היתר היא המליצה לא לצאת מחוץ לישראל וכן לחסן את כל הילדים מעל גיל 12. לאחר שיחות עם מנכ"ל פייזר סוכם להקדים משלוח חיסונים שכבר נרכשו, במטרה לשמר גישה לחיסון. בנוסף סוכם על מתן אספקה במקרה של צורך במנת חיסון נוספת. באוגוסט החל מתן חיסון שלישי (חיסון דחף, "בוסטר") למבוגרים, ובהמשך לכלל האוכלוסייה, כחלק מההתמודדות עם העלייה בכמות הנדבקים בנגיף הקורונה. שיא ההתפרצות היה בספטמבר, כאשר רוב החולים קשה היו כאלה שלא התחסנו. באוקטובר חלה ירידה משמעותית בכמות המאומתים היומית.
בסביבות 20 בנובמבר 2021 החלה עליה, ובמקביל החלה הממשלה להיערך לווריאנט אומיקרון של נגיף הקורונה שהגיע לישראל בדצמבר, תוך שהיא סוגרת חלקית את השמיים ומעודדת חיסון ילדים ובני נוער. בדצמבר חלה עליה מהירה בהדבקה. ב-2 בינואר 2022, הכריז שאושר מתן מנת חיסון נוספת לבני שישים ומעלה. העלייה החדה בכמות הנדבקים נעצרה בסוף ינואר. הירידה נבלמה במרץ. לאחר מכן, נמשכה הירידה. הוסרו ההנחיות הנותרות עד לכמעט חזרה לשגרה.
יחסי חוץ.
באוגוסט 2021 סוכם לשדרג את יחסי ישראל–מרוקו ליחסים דיפלומטיים מלאים ולפתוח שגרירויות במרקש ובתל אביב-יפו.