במהלך המלחמה, היה אלון חבר ב"וועדת השלושה", לצד יגאל ידין ומשה דיין, שתפקידה היה לשמש "ועדה מייעצת לראש הממשלה" והיא אפשרה לו גישה חופשית ל"בור" ולמטה הכללי של צה"ל. במהלך המלחמה, אלון האיץ בממשלה, יחד עם מנחם בגין, להחלטה על כיבוש מזרח ירושלים בפריצה מידית אל העיר, בניגוד לעמדת דיין, שרצה לעשות איגוף דרך רמאללה או יריחו עד להפלת העיר. לאחר המלחמה טען כי אלמלא היסוסי הדרג המדיני, ניתן היה לקצר את המלחמה ולהגיע להישגים טובים עוד יותר, בעיקר באמצעות מתקפה מידית בחזית הסורית.
בזמן המלחמה סבר אלון כי מדובר בהזדמנות מצוינת לשינוי יסודי של הגבולות המדיניים, באמצעות תמיכה בהקמת מדינה דרוזית שתקום בהר הדרוזים ו"תהווה מעין מדינת חיץ בין סוריה, ירדן וישראל". לאחר סיום המלחמה, ב-19 ביוני 1967, הצביע בעד "ההחלטה הסודית" שקיבלה ממשלת ישראל, שהציעה חוזה שלום עם סוריה על בסיס הגבול הבינלאומי. החלטה זו לא נועדה לשרטט את גבולות מדינת ישראל, אלא להוות תשובה ללחץ אמריקאי עתידי. מאוחר יותר, ב-1979, כינה אותה אלון "אווילית". על אף שתמך בהחלטה זו, המליץ לאשכול לאחר המלחמה "להחיל את המשפט הישראלי על רמת הגולן". הוא הסביר כי בחר במילה "משפט" ולא "ריבונות", מתוך רצון להפחית את ההתנגדות הצפויה בממשלה. להצעתו זו התנגדו שר החוץ אבא אבן ושר הביטחון דיין. כעבור שנה הציע זאת רשמית במכתב לראש הממשלה, שבו ביקש להעלות את הנושא לדיון ולהצבעה בממשלה. לוי אשכול סירב אפילו לקיים דיון, מכיוון שחשש שדיון על ריבונות יחבל במאמץ ההתיישבותי.
מיד אחרי מלחמת ששת הימים, הציע אלון לרכוש שטחים במזרח ירושלים, כדי שלמדינת ישראל יהיו בה "גם ריבונות וגם בעלות".
זמן קצר אחרי המלחמה, החליטה ממשלת ישראל לשקם את הרובע היהודי ב בירושלים ולהקים בו יחידות דיור במהירות האפשרית. בין היתר קודמה תוכנית להקים מספר דירות שרד לשרי הממשלה. בפועל, אלון היה הפוליטיקאי היחיד שעבר לגור ברובע, בבית שתוכנן ועוצב עבורו.
תוכנית אלון (1967–1977).
בישיבת "ההחלטה הסודית" של ממשלת ישראל ב-19 ביוני 1967, טען אלון כי לא רק אסטרטגיה צבאית אלא "גם מדיניות חוץ חייבת להיות דינמית" וכי יש לקבוע בשטחים שנכבשו "עובדות חוקיות והתיישבותיות". בהתאם לכך, הציע "לחבר למדינת ישראל, נוסף לירושלים רבתי, את כל הר חברון לרבות הערבים שבה, במעמד דומה לערביי הארץ". הוא טען כי הדבר נחוץ "כדי להרחיב טריטוריה" ולהבטיח את עתידה של ירושלים, כמו גם את "השליטה על חוף ים המלח, עד צפון ים המלח". כמו כן, הציע להכליל "את בקעת הירדן מעמק בית שאן ועד ים המלח", כדי ליצור "רציפות טריטוריאלית בין צפון הארץ ודרומה לא רק לאורך החוף אלא גם בבקעת הירדן, ברוחב סביר שיהיה בו מספיק כדי להוות חגורה ביטחונית". הוא טען שעובדות התיישבותיות נחוצות, "כי עוד לא החזקנו בשטח אם לא יישבנו אותו".
ב-13 ביולי 1967 הציג אלון לממשלה תוכנית מדינית לעתיד השטחים, שנודעה בשם "תוכנית אלון". התוכנית הציעה שחלק מהאזורים שנכבשו במלחמה – ירושלים, גוש עציון ובקעת הירדן – יסופחו לישראל ויוקמו בהם יישובים יהודיים, ואילו בשטח צפוף האוכלוסין בשדרת ההר, הכולל את הערים הפלסטיניות הגדולות, יקום ממשל שייקבע על ידי תושביהם הפלסטינים או יוחזר לירדן.
אף על פי שתוכנית זו לא דיברה על מדינה פלסטינית אלא על אוטונומיה, כמעין פשרה בין הדוגלים בארץ ישראל השלמה לבין הדוגלים בהחזרת כל השטחים, היא סימנה שינוי מדיניות אצל אלון, שנחשב עד אז כאקטיביסט וכנץ פוליטי. התוכנית נועדה, לדבריו, לשמור על רוב יהודי במדינת ישראל תוך הבטחת הירדן כגבולה המזרחי, והוא גרס שהממשלה צריכה לאמצה על מנת להשפיע על שיקולי המעצמות, ארצות הברית וברית המועצות, כשירצו לכפות הסדר מדיני באזור, וכמעין משקל נגד למדיניות ה"אף שעל" של רבים מאנשי מפלגתו בעבר, כמו יצחק טבנקין, ושל אישים בכירים כמו דיין, שטען שאין מה למהר להיפרד מהשטחים.
בדצמבר 1967 פנו אל אלון חברי תנועת הנוער "המחנות העולים" בבקשה ליישב מחדש את "בית הערבה", שפונה ב-1948, אולם אלון התנגד להתיישבות באותה נקודה, משום שזו הייתה מביאה ל"חסימת הפרוזדור" המתוכנן (בתוכנית אלון) שבין עמאן לרמאללה. ואכן, חברי בית הערבה לא שבו לנקודה שננטשה ב-1948. זמן מה לפני חג הפסח תשכ"ח (1968), פנה אל אלון הרב משה לוינגר בבקשה לאשר לקבוצת יהודים לערוך את החג במלון פארק בחברון. אלון הסכים לכך בתנאי שיסכים לכך גם המושל הצבאי. לאחר קבלת ההסכמה, סייע אלון לקבוצה בעזרת תקציב משרד העבודה וגם ביקש מחנן פורת לצייד אותה בנשק. הייתה זו תחילתו של חידוש היישוב היהודי בחברון.
בדצמבר 1968 הציע אלון להקים יישובים כפריים לאורך הבקעה ובגוש עציון, להקים בין יריחו לרמאללה את "יריחו עלית" ובין ים המלח לחברון את "קריית חברון", וליצור רצף טריטוריאלי בין ירושלים לגוש עציון. כמו כן, הציע להקים יישובים ישראלים בסיני ולהקים בגולן עיר ישראלית. אלון סבר כי ירושלים זקוקה ל"הינטרלנד", יישובים יהודיים "המתחברים עם ים המלח ומדבר יהודה". הוא היה מתוסכל מאוד מאי קבלת תוכניתו בממשלה, ואף רצה ב-1968 להתפטר מתפקידו ולחזור לגינוסר, בטענו: "לא הצלחתי לכבוש את המפלגה והקיבוץ המאוחד לדעותי. נכשלתי ברכישת האמון של שותפינו למערך", אך חזר בו לבסוף. למתנגדיו הפוליטיים נהג לומר: "אתם עוד תתגעגעו לתוכנית אלון".
אלון לא הצליח לגבש לתוכניתו רוב בממשלה והיא לא הובאה לאישורה, אך הייתה לה השפעה על מיקום ההתנחלויות בשטחים, שנפרסו בתמיכת אלון על פי גבולות תוכנית זו, עד לעליית הליכוד לשלטון ב-1977.
שר הקליטה וסגן ראש הממשלה (1969–1968).
לאור הצלחת האיחוד הפוליטי של "המערך הזוגי", פעל אלון במרץ לאיחוד המערך עם רפ"י להקמת מפלגת העבודה בינואר 1968 ונמנה עם ראשיה. ביוני אותה שנה הוקם משרד הקליטה ואלון כיהן כשר הקליטה מ-1 ביולי 1968 ועד 15 בדצמבר 1969. ביום מינויו לתפקיד זה, מונה גם לתפקיד סגן ראש הממשלה.
ב-9 בספטמבר 1968, במהלך ביקור בארצות הברית, נפגש אלון עם נשיא ארצות הברית לינדון ג'ונסון, ולמחרת נפגש עם מזכיר המדינה דין ראסק. ב-27 בספטמבר 1968 השתתף לראשונה בלונדון במפגש של בכירים ישראלים עם חוסיין, מלך ירדן וראש ממשלתו, זיד א-ריפאעי. בפגישה זו, בה החזיק על גופו מכשיר הקלטה, הציג אלון את עיקרי תוכניתו, אולם על פי עדותו של חוסיין, הוא דחה את התכנית "על הסף". עד מותו, נפגש אלון עם המלך שמונה פעמים.
ראש ממשלת ישראל בפועל (1969).
לאחר מותו של ראש הממשלה לוי אשכול ב-26 בפברואר 1969, כיהן אלון למשך 19 יום בתפקיד ראש הממשלה בפועל, עד הקמת ממשלת ישראל הארבע עשרה ב-17 במרץ 1969. הייתה ציפייה הן בציבור הרחב והן בתוך מפלגת העבודה, כי תפקיד ראש הממשלה יאויש על ידי אחד משני היריבים הפוליטיים הבולטים מדור הביניים של המפלגה: משה דיין או יגאל אלון. כל אחד מהם אף גיבש מחנה סביבו, אך שניהם נאלצו לדחות את מאבק הירושה. אלון לא הצליח לגבש אחריו את ותיקי מפא"י, בין היתר מפני שעדיין נחשב נטע זר שלא צמח במפלגה, וכן הייתה צפויה לו התנגדות תקיפה של אנשי רפ"י. פנחס ספיר העלה את שמה של גולדה מאיר כמועמדת לראשות הממשלה והצליח לשכנע את אנשי המפלגה לתמוך בה.
שר החינוך (1974–1969).
לאחר הבחירות לכנסת השביעית באוקטובר 1969, התמנה אלון לתפקיד שר החינוך בממשלת גולדה מאיר ושמר על תוארו כסגן ראש הממשלה.
בדצמבר 1969 העמידה אותו הממשלה בראש ועדת השרים להתיישבות, אולם כעבור ארבעה חודשים פרש מתפקידו זה וישראל גלילי תפס את מקומו.
כשר החינוך, דגל אלון בהעמקת האינטגרציה בקרב תלמידים מאוכלוסיות שונות, ולשם כך הרחיב מאוד את גני הילדים בגיל הרך, תמך בפתיחת חטיבות ביניים ובהרחבת אפשרויות הבחירה של התלמידים לבחירת מקצוע לימוד לבחינות הבגרות. הוא היה שותף ליוזמתה של אורנה פורת להקמת תיאטרון לילדים שיופיע בפני בתי הספר וינחיל לתלמידים את אהבת התיאטרון, ובתחום הלימודים הגבוהים הוא הקים את האוניברסיטה הפתוחה, מהלך שנועד לפתוח שערי האקדמיה גם לאוכלוסייה שלא יכלה ללמוד בה בעבר, וכן ייסד את הוועדה לתכנון ולתקצוב, שתתקצב את המוסדות להשכלה הגבוהה על פי קריטריון מקצועי.
כמו כן, קידם באופן משמעותי את מפעל המתנ"סים שראשיתו הייתה בימי קודמו, זלמן ארן.
ב-20 במרץ 1973, ניהל אלון את ישיבת הממשלה עקב נסיעת ראש הממשלה לארצות הברית, והתקבלה ההחלטה שהציע על הקמת "השירות לשמירת איכות הסביבה", שתפקידו היה לרכז מידע, לייעץ למשרדי הממשלה ולגופי התכנון ולהגיש דו"ח שנתי לממשלה על מצב איכות הסביבה.
בקיץ 1973 אירח אלון, לבקשתה של ראש הממשלה, את קנצלר גרמניה, וילי ברנדט, בגנוסר. אלון, שהעיד על עצמו שחש עוינות כלפי גרמניה, סיפר מאוחר יותר כי בביקור זה "עבר את הרוביקון" בנוגע ליחסו והתנהלותו כלפי גרמניה. לאחר מכן, בתקופת היותו שר החוץ, כבר היה מנוע לגמרי מ"להחרים את גרמניה".
מעמדו הפוליטי של אלון התחזק בממשלה, וגולדה מאיר הרבתה להתייעץ איתו ועם גלילי בענייני ביטחון. הוא הפעיל את השפעתו על מהלכים שונים, כמו בחירת הממשלה בדוד אלעזר לרמטכ"ל בניגוד לרצון שר הביטחון דיין, וכחבר בקבינט הביטחוני, השתתף בכל ההכרעות הביטחוניות שקדמו למלחמת יום הכיפורים ואלה שהתקבלו בזמן המלחמה. עוד לפני המלחמה, היה אלון ער לסכנה שהפסקת האש עם מצרים היא זמנית וקרא ב-1972 לפתוח במשא ומתן עמה בשני ערוצים מקבילים, להסדר חלקי ולהסדר כולל, אך כמו דיין ואחרים, גם הוא חשב שאין למצרים אופציה צבאית מיידית לפתוח במלחמה.