נבון שימש כמזכיר שני בצירות הישראלית באורוגוואי מ-1949 עד 1950. מיד לאחר בואו לאורוגוואי, הבין נבון כי שפת הלדינו אותה הוא דובר אינה חופפת במידה רבה עם השפה הספרדית. לאור זאת, שכר מורה מקומי שלימד אותו ספרדית, ובמשך חודשים אחדים שקד על לימודים אלו. לאורך התקופה שבה למד ספרדית לא נשא דברים בפומבי, עד שהרגיש שהוא דובר היטב את השפה המקומית. את הרצאתו הראשונה בספרדית נשא בפני נשות ארגון ויצו בנושא "מגמות בספרות העברית החדשה". נבון עסק בהסברה ישראלית, מודיעין, במגעים עם הנוער היהודי, בעידוד עלייה לארץ ישראל, בנשיאת הרצאות ופיקוח על הקשר של הצירות עם משרד החוץ בירושלים.
עם כינון היחסים הדיפלומטיים עם ארגנטינה ב-1949, פעל נבון גם שם. צוות הצירות התבקש על ידי משרד החוץ בירושלים לארגן לנציג כלכלי מישראל פגישה אישית עם נשיא ארגנטינה חואן דומינגו פרון. במהלך הפגישה הציע הנציג הכלכלי לפרון שישראל תמכור למדינתו תפוזים, שיניים תותבות ואף פרימוסים. פרון, ורעייתו אווה, פרצו בצחוק לנוכח ההצעה המגוחכת. פרון אולץ בידי רעייתו לקנות מהנציג את כל הצעותיו בעל כורחו - לאחר שהסכים לקנות מישראל תפוזים ושיניים תותבות, הורה פרון לבדוק האם אצל האינדיאנים בפרובינציית חוחוי, פרובינציה נידחת ופרימיטיבית, עדיין משתמשים בפרימוסים. ונבון, יחד עם אנשי הצירות שבאו עמו לארגנטינה, נחלו אכזבה בעקבות האירוע המביך.
מזכיר אישי של משה שרת ודוד בן-גוריון.
בראשית 1951, לאחר שנתיים באמריקה הדרומית, שב נבון לישראל, אך המשיך לשמור על קשריו עם הקהילה היהודית באמריקה הדרומית. כמי שהיה בין הבודדים במשרד החוץ ששלט בשפה הספרדית, נשלח נבון לעיתים לשאת הרצאות בקהילות היהודיות שם. נבון נהג לדבר איתם על טיפוח הנחלת המורשת והתרבות היהודית, על חינוך עברי לילדיהם, על העלייה לארץ ישראל ועל הסכנות הקיומיות שבנישואי תערובת ביהדות. לאחר מספר חודשים שבהם שימש כפקיד במשרד החוץ, הציע לו מנכ"ל משרד החוץ ולטר איתן לשמש כמזכירו של שר החוץ משה שרת. לצורך כך, שכר נבון, שלאחר שובו לישראל התגורר עם הוריו בירושלים, דירה בתל אביב-יפו, בה שכן משרד החוץ.
בימים שבהם כיהן נבון כמזכירו האישי של משה שרת, החלה להירקם ידידות ארוכת-הימים שלו עם בן-גוריון. ראש הממשלה דוד בן-גוריון קיבל מבואנוס איירס ספר בספרדית "לָה וידָה אִי לָה פילוסופיה דֶה שפינוזה" (החיים והפילוסופיה של שפינוזה) מאת הפרופסור היהודי-ארגנטינאי ליאון דוכובנה. הוא חיפש מורה לספרדית, ומזכירו אפי עברון, הציע את נבון כמי שחזר זה עתה מאמריקה הדרומית ויודע את השפה.
עם התפטרותו של עברון מתפקידו, הציע בן-גוריון לנבון שיחליפו בתפקיד, ונבון עזב את לשכת שרת שבתל אביב למשרד ראש הממשלה שבירושלים והחל לשמש כמזכירו האישי של ראש הממשלה ושר הביטחון, דוד בן-גוריון.
במהלך שנת 1952 שקע נבון בעבודתו במשרד ראש הממשלה. נדרש לו זמן לא מועט להתרגל לסדר העבודה אצל בן-גוריון, שבניגוד גמור לשרת, היה נוהג להעביר את זמנו בחשיבה והגייה בשקט ושלווה בחדרו ודחה עניינים דחופים, הן פרלמנטריים והן אישיים. נבון היה מתלווה למסעותיו של בן-גוריון ברחבי ישראל והיה לחלק ממעגל מצומצם שבו בטח בן-גוריון.
כל תקופת עבודתו של נבון לצד בן-גוריון, הן לפני פרישתו לשדה בוקר והן לאחר חזרתו לראשות ממשלת ישראל, עמדה בצלה של מערכת היחסים העכורה והסבוכה בינו לבין משה שרת, ה"בוס" הקודם של נבון.
כאשר עלו נושאים שנויים במחלוקת לדיון על שולחן הממשלה, לעיתים היה שרת מגייס רוב נגד עמדת בן-גוריון, מתוך המפלגות האחרות בקואליציה ואפילו מתוך מפלגת פועלי ארץ ישראל, מפלגתו שלו. כדי לרכך את המשבר, הציע נבון לבן-גוריון לזמן את שרי מפא"י לפני ישיבת הממשלה, לדון עמם בנושא ומה שיוחלט יחייב את כולם. בן-גוריון קיבל הצעה זו, וכך, בכל יום רביעי היו מתכנסים שרי המפלגה בפורום שאותו כינה נבון "פורום שרינו". בפורום היו מסכמים עמדה משותפת לקראת ישיבת הממשלה של יום ראשון, והמשיך להתכנס עוד שנים רבות. פורום שני שאת הקמתו יזם נבון, היה פורום "חברינו". נוסף על שרי מפא"י, השתתפו בו מזכיר ההסתדרות הכללית של העובדים בארץ ישראל, יושב ראש הסוכנות היהודית וראש הסיעה בכנסת. פורום זה התכנס לעיתים לא מזומנות, כאשר עלו לדיון נושאים שאינם נוגעים לענייני ממשלה בלבד, אלא שלהם השלכות גם על המפלגה, ההסתדרות, הכנסת או על יהדות התפוצות.
לאחר פרישתו של בן-גוריון מראשות הממשלה, שב נבון לתפקידו כמזכיר האישי של שרת, ובין השאר סייע לו בהקמת ממשלת ישראל החמישית שקיבלה את אמון הכנסת ב-26 בינואר 1954. במאי 1954, נבון יצא לחופשת לימודים כדי לסיים את לימודיו הגבוהים באוניברסיטה העברית בירושלים. נבון גם רצה לשמור על נאמנותו לבן-גוריון ולא רצה לפגוע ביחסיו עמו, אם ימשיך לעבוד עם יריבו הגדול.
לאחר שבן-גוריון הביע ביולי 1954 תחזית קודרת בפני שרת ומנהיגי מפא"י לגבי ניסיונות להטיל "אפוטרופסות אמריקאית" על ישראל, החלו בכירי מפא"י ללחוץ על בן-גוריון לשוב לראשות הממשלה - מהלך שהובילו עוזריו הצעירים של בן-גוריון, ובהם נבון. לאחר הבחירות לכנסת השלישית, ביולי 1955, בן-גוריון שב לכהן כראש הממשלה ושר הביטחון בממשלת ישראל השביעית שהושבעה בתחילת נובמבר 1955, ונבון נקרא שוב לשמש כמנהל לשכתו.
בזמן מלחמת סיני ב-1956, התגורר נבון בבית בן-גוריון שבתל אביב ובילה במחיצתו עד לתום המלחמה. לפני שישראל יצאה למלחמה, הקים נבון ועדת שידורים עליונה שפיקחה והנחתה את השידורים בערבית לערביי ישראל ולאזרחי מדינות ערב. במסגרת תפקידו כאחראי לשידורים ברדיו בערבית, סבר נבון כי ראוי שלגיבוי המלחמה השידורים יסבירו את הצד הישראלי. ב-1972 התפטר נבון מראשות ועדת שידורים זו.
במאי 1962, עם מעברו של מזכיר הממשלה, כתריאל כ"ץ למשרד החוץ, עלה שמו של נבון כמועמד מועדף להחליפו. אולם מינוי זה נתקל בהתנגדות של שותפות בקואליציה שלא רצו שמזכיר הממשלה יהיה איש כה מקורב לראש הממשלה, ולאחר מספר חודשים המינוי ירד מעל הפרק.
בשנת 1962 תואר במעריב תפקידו של נבון במילים אלו:
עם התפטרות בן-גוריון מתפקיד ראש הממשלה באמצע 1963, סיים נבון את תפקידו כראש לשכתו. מחליפו של בן-גוריון, לוי אשכול, הציע לנבון להמשיך כראש לשכתו, אך נבון העדיף לעבור לתפקיד אחר. באותו זמן, בסוף יוני 1963, התחתן יצחק נבון עם אופירה ארז. זמן קצר לאחר מכן השתתף נבון בסמינר קיץ בן ארבעה ימים באוניברסיטת הרווארד בהנחייתו של מזכיר המדינה של ארצות הברית הנרי קיסינג'ר.
המבצע לביעור הבערות.
נבון סירב להצעת שרת החוץ גולדה מאיר להיות שגריר ישראל במקסיקו, כמו גם להצעה לעמוד בראש מרכז ההסברה. באותם הימים נסע נבון עם רעייתו הטרייה אופירה לירח דבש בנהריה. כששב מנהריה, הציע לו שר החינוך והתרבות זלמן ארן להצטרף אל המשרד כמנהל אגף התרבות והאמנות. נבון לא התלהב מההצעה וארן הציע לו לעסוק בנושא ביעור הבערות בקרב הדור הבוגר במדינה והשכלת מבוגרים.
למען איתור האנאלפביתים ברחבי הארץ, איסוף הנתונים והכנת הקרקע לגיוס ומאות מורים הנחוצים להוצאת המבצע לביעור הבערות לפועל, פנה נבון אל חיים ציפורי, איש משרד החקלאות. ציפורי ונבון למדו יחדיו כמה אנאלפביתים ישנם, היכן הם מצויים ובזמן קצר יצרו מסד נתונים אמין. המבצע יצא לדרך בינואר 1964. מספר האנאלפביתים שאותרו עמד על כ-260,000 - שני שלישים נשים ושליש גברים. אחוז גבוה מן האנאלפביתים היה מצוי במושבים, בערי הפיתוח, אך גם במשכנות העוני בערים הגדולות. המכשול שאותו צריך היה נבון לעבור, היה השגת המורים הדרושים לערי הפיתוח. נבון החליט לשלב במבצע הלאומי את צה"ל, שבו שירתו מורות חיילות שלימדו בבתי ספר שונים, תוך שיתוף פעולה עם מפקדת חיל נשים, סטלה לוי.
חבר הכנסת (1965–1978).
ברפ"י.
ביוני 1965, לקראת הבחירות לכנסת השישית, הקים דוד בן-גוריון את רפ"י - רשימת פועלי ישראל, ונבון הצטרף אליו מתוך תמיכה בו ובעמדתו בעניין העסק הביש. נבון עתיד היה לעמוד לראשונה בחייו לבחירות פוליטיות. הוא התפטר מתפקידו כעובד מדינה במשרד החינוך, והתמנה למזכיר רפ"י בירושלים. בתפקיד זה נועד עם פעילים בשכונות וגייס תמיכה בקרב עולים חדשים.
הבחירות נגמרו במפח נפש עבור אנשי רפ"י. רק 10 מחברי המפלגה נבחרו לכנסת ורפ"י נותרה באופוזיציה. נבון נבחר לתפקיד סגן יושב ראש הכנסת, נוסף על חברותו בוועדת החוץ והביטחון, ועדת הכנסת וועדת החינוך והתרבות. ישיבתו באופוזיציה הקשתה על נבון. כחבר אופוזיציה, היה אמור לתקוף את מדיניות הממשלה ולמתוח עליה ביקורת, אולם הוא הרגיש לא בנוח לעשות כן למי שעבד עמם במשך כשלוש עשרה שנים: זלמן ארן, לוי אשכול, גולדה מאיר, מרדכי נמיר. התחבטויות אלו לא נמשכו ארוכות: ערב מלחמת ששת הימים ב-1967, הוקמה ממשלת ליכוד לאומי ורפ"י הצטרפה לקואליציה. בראשית 1968 הצטרפה רפ"י אל המערך לאחדות פועלי ארץ ישראל - והתמזגה עם מפא"י ואחדות העבודה, ובכך יצרה את מפלגת העבודה הישראלית. נבון נמנה בין המתנגדים לאיחוד, אך עם מימושו, קיבל את הכרעת הרוב והיה לחבר הכנסת מטעם המפלגה המאוחדת.
סיור באסיה.