מ־1946 עסקה NACA בניסויים אווירונאוטיים כדוגמת המטוס העל קולי בל X-1. בתחילת שנות ה־50 הועלה אתגר לשיגור לוויין מלאכותי למסלול סביב כדור הארץ במסגרת השנה הגאופיזית הבין-לאומית (1957-1958). ארצות הברית ניסתה להגיע אל החלל במסגרת תוכנית וונגארד שהפעיל חיל הים האמריקאי, אך ברית המועצות הגיעה לפניה עם שיגור ספוטניק 1 ב־4 באוקטובר 1957. בעקבות הכשלונות האמריקאיים שהצביעו על כך כי לרוסים יש יכולות טכנולוגיות מתקדמות יותר מלארצות הברית (משבר הספוטניק) קרא הקונגרס האמריקאי לטיפול מהיר בסוגיה ונשיא ארצות הברית, דווייט אייזנהאואר, יחד עם יועציו, החלו לפעול בעניין. בסופו של דבר הגיעו להסכם כי תוקם סוכנות פדרלית חדשה שתבוסס על NACA ותהיה אחראית על פעילות החלל האזרחית של ארצות הברית. באותה תקופה הוקמה גם DARPA האחראית בין היתר על פיתוח טכנולוגיות חלל לשימושים צבאיים.
ב־29 ביולי 1958 חתם אייזנהאואר על חוק האווירונאוטיקה והחלל הלאומי ובכך נוסדה נאס"א. כשהפכה נאס"א למבצעית ב־1 באוקטובר 1958 היא קיבלה לידיה את NACA בשלמותה, כולל 8,000 עובדיה, תקציבה (שעמד באותה עת על 100 מיליון דולר), שלוש מעבדות מחקר גדולות (מרכז המחקר לנגלי, מרכז המחקר איימס ומרכז המחקר גלן) ושני מתקני ניסויים קטנים. אושר מאוחר יותר באותה שנה על ידי אייזנהאואר. גופים שהיו שייכים לסוכנות הטילים הבליסטיים הצבאית (ABMA) ולמעבדת המחקר של הצי (NRL) צורפו גם הם אל נאס"א. אחד הגורמים המרכזיים שסייעו לארצות הברית להיכנס אל המרוץ לחלל מול ברית המועצות היה השימוש בטכנולוגיה מתוכנית הטילים של גרמניה הנאצית מתקופת מלחמת העולם השנייה שהובלה על ידי וורנר פון בראון שעבד עבור ABMA, שבתורו קיבל השראה מעבודותיו המוקדמות של מדען הטילים האמריקאי רוברט גודרד. רבות מתוכניות המחקר של חיל האוויר האמריקאי וחלק מתוכניות החלל המוקדמות של DARPA הועברו גם הם לאחריות נאס"א. בדצמבר 1958 קיבלה נאס"א לידיה את המעבדה להנעה סילונית (JPL), סוכנות קבלן המופעלת על ידי המכון הטכנולוגי של קליפורניה והאחראית כיום על מרבית משימות החלל של נאס"א.
משימות נאס"א.
הפעילות המרכזית ביותר של נאס"א היא שליחת משימות חלל, מאוישות ורובוטיות. בתחילה מוקדו משימות נאס"א במרוץ לחלל מול ברית המועצות, אשר ניצחה בסיבובים הראשונים במרוץ בכך ששיגרה את הלוויין הראשון לחלל - ספוטניק 1, ואת האדם הראשון לחלל - יורי גגארין, אך נאס"א ניצחה אותה בסופו של דבר כשהנחיתה את האדם הראשון על הירח. משימות החלל המאוישות המאוחרות יותר נשלחו על מנת לבצע מחקרים שונים בתנאי חוסר המשקל השוררים במסלול סביב כדור הארץ. המשימות הבלתי מאוישות של נאס"א חקרו עד כה את מרבית אזורי וכוכבי הלכת במערכת השמש. כמו כן, שוגרו טלסקופי חלל למסלול סביב כדור הארץ, המספקים מידע מדעי רב ערך על מערכת השמש והיקום. נאס"א שיגרה גם לוויינים וטלסקופים החוקרים את כדור הארץ.
משימות מאוישות.
מטוס ה־X-15.
לאחר הבל X-1 של NACA נבנו מטוסי ניסוי נוספים, ביניהם ה־X-15 בשיתוף עם חיל האוויר האמריקאי והצי האמריקאי. ה־X-15 היה מטוס רקטי צר שדמה מאוד לטיל ובתוכו ישב טייס אחד. מטוסי ה־X-15 נישאו לאוויר מתחת לכנפו של מפציץ כבד מסוג B-52 ושוחררו בגובה רב אז הפעילו את מנועיהם. ה־X-15 שבר את שיאי המהירות והגובה של אותה תקופה ו־13 מתוך טיסותיו מוגדרות על ידי חיל האוויר האמריקאי כטיסות חלל.
תוכנית מרקורי (1959-1963).
תוכנית מרקורי החלה ב־1959 והייתה תוכנית החלל המאוישת הראשונה של נאס"א בה היא שלחה אדם למסלול סביב כדור הארץ. ב־5 במאי 1961 האסטרונאוט אלן שפארד היה לאמריקני הראשון בחלל כששוגר על גבי טיל מרקורי־רדסטון למשימת מרקורי־רדסטון 3 בתוך החללית פרידום 7 ושהה 15 דקות בטיסה תת־מסלולית. ג'ון גלן היה לאמריקאי הראשון שהקיף את כדור הארץ בתוך החללית פרנדשיפ 7 ב־20 בפברואר 1962.
באותה תקופה הובילה ברית המועצות במרוץ לחלל. ב־12 באפריל 1961, חודש לפני שיגורו של אלן שפארד, הקוסמונאוט יורי גגארין היה לאדם הראשון בחלל ולראשון שהקיף את כדור הארץ בחלליתו ווסטוק 1. באוגוסט אותה שנה שיגרו הרוסים את ווסטוק 2 שהקיפה את כדור הארץ במשך יום שלם לפני שחזרה בשלום. שיגור רוסי זה גרם לביטול התוכנית האמריקנית לביצוע שיגורים נוספים לטיסות תת־מסלוליות, שלא היוו שום חידוש או התקדמות. שלושה שיגורים מאוישים נוספים למסלול בוצעו במסגרת תוכנית מרקורי לאחר משימת "פרנדשיפ 7", והאחרונה שבהם בוצעה ב־1963. שלוש משימות נוספות בתוכנית בוטלו מפני שהובן כי חללית המרקורי מיצתה את יכולותיה.
התבוסה בסיבוב הראשון במירוץ לחלל גרמה להכרזת התוכנית לכיבוש הירח, תוכנית אפולו, על ידי נשיא ארצות הברית ג'ון פ. קנדי ב־1961, מיד אחרי משימת "פרנדשיפ 7". עם זאת, הוערך כי ההגעה לירח לא תוכל להיעשות בשלב אחד וכי עוד שיגורים למסלול סביב כדור הארץ ידרשו לבחינת טכנולוגיות וטכניקות שונות שידרשו למסע אל הירח.
תוכנית ג'מיני (1962-1966).
תוכנית ג'מיני התמקדה בביצוע ניסויים ופיתוח טכניקות שנדרשו לביצוע מסע אל הירח. הטיסה המאוישת הראשונה בתוכנית הייתה משימת ג'מיני 3 ב־23 במרץ 1965 שנשאה את ג'ון יאנג ווירג'יל גריסום. תשע משימות נוספות בוצעו לאחר מכן והראו כי שהייה ממושכת של אדם בחלל אפשרית וכי שתי חלליות יכולות להיפגש ולהתחבר בחלל. במשימות אלו נאסף גם מידע מדעי על השפעות השהייה הממושכת בחוסר כבידה על האסטרונאוטים. בתוכנית ג'מיני בוצעו גם הליכות החלל הראשונות בתוכנית החלל האמריקאית.
התמרונים שתורגלו במשימות תוכנית ג'מיני יכלו להיות בשימוש בשתי דרכים על מנת להגיע אל הירח: או שחללית הייתה יכולה להישלח למסלול סביב כדור הארץ ואז להיפגש עם שלב רקטי שייקח אותה אל הירח, או שחללית ונחתת היו יכולים להישלח אל הירח על גבי משגר יחיד ואז רק הנחתת תנחת על הירח ותמריא חזרה ותיפגש שוב עם חללית האם (טכניקה זו היא שבוצעה בסופו של דבר בתוכנית אפולו).
תוכנית אפולו (1961-1972).
תוכנית אפולו היא אחת מתוכניות המחקר היקרות ביותר בתולדות ארצות הברית. עלות התוכנית מוערכת בכ־191 מיליארד דולרים אמריקאיים של ימינו. לשם השוואה, תוכנית מנהטן לבניית פצצת האטום עלתה כ־24.4 מיליארד דולר. חלליות התוכנית שוגרו על משגרי סטורן שהיו גדולים וחזקים יותר מכל המשגרים והטילים שפותחו עד אז. חללית האפולו שנבנתה עבור התוכנית הייתה גם היא החללית הגדולה ביותר שנבנתה עד אז.
המשימה המאוישת השנייה בתוכנית, אפולו 8, ששוגרה בדצמבר 1968, הייתה הראשונה שהוציאה אסטרונאוטים ממסלול סביב כדור הארץ והביאה אותם למסלול סביב הירח. זמן קצר לפני כן שיגרו הרוסים מספר חלליות במסגרת תוכנית זונד שהביאו בעלי חיים קטנים למסלול סביב הירח וחזרו בשלום לכדור הארץ אך לא יותר מכך. בשתי המשימות שבאו לאחר מכן, אפולו 9 ואפולו 10 תורגלו תמרונים עם רכב הנחיתה הירחי ותאי הפיקוד והשירות, תמרונים שנדרשו לביצוע נחיתה מוצלחת על הירח. ב־20 ביולי 1969 נחתה אפולו 11 על הירח וניל ארמסטרונג היה לאדם הראשון שהניח את כף רגלו על הירח. חזונו של הנשיא קנדי מ־1961, שחזה נחיתה מאוישת על הירח עד לסוף אותו עשור, הוגשם.
לאחר אפולו 11, 5 משימות נוספות במסגרת התוכנית נחתו בהצלחה על הירח (אפולו 13 לא נחתה על הירח) והאחרונה שבהם, אפולו 17 נחתה בדצמבר 1972. במהלך התוכנית הציבו 12 בני אדם את רגליהם על הירח, והוחזרו לכדור הארץ 381.7 ק"ג של סלעים, אבנים ואבק מקרקע הירח. הנחיתה על הירח סימנה את סוף המירוץ לחלל, וכמחווה הזכיר ארמסטרונג את האנושות כולה כשהציב את רגליו על הירח.
תוכנית אפולו השיגה מספר ציוני דרך חשובים בטיסות חלל מאוישות. תוכנית זו היא היחידה שבמסגרתה נשלחו חלליות מאוישות אל מעבר למסלול לווייני נמוך ונחיתה על גוף שמימי אחר. אפולו 8 הייתה המשימה המאוישת הראשונה שהקיפה גרם שמים אחר ואפולו 17 היא המשימה המאוישת האחרונה ששוגרה אל הירח. התוכנית גרמה לפיתוחם של אמצעים וטכנולוגיות חדשות בתחומים רבים בנוסף לתחום הטילאות והטיסה לחלל כגון טכנולוגיות תעופה, תקשורת ומיחשוב. כמו כן נאסף במהלך התוכנית מידע מדעי רב על הירח ומבנהו ועל השפעות השהייה הממושכת בחלל על בני אדם.
סקיילאב (1973-1979).
סקיילאב (באנגלית: Skylab) הייתה תחנת החלל הראשונה של ארצות הברית. התחנה, במשקל של כ־77,000 ק"ג, שוגרה ב־14 במאי 1973 למסלול לווייני נמוך בגובה 435 ק"מ. התחנה נפגמה בעת השיגור וההגנה התרמית נפגעה יחד עם אחד מהפאנלים הסולאריים שלה. התחנה תוקנה על ידי הצוות הראשון ששוגר אליה במשימת סקיילאב 2. התחנה הייתה מאוישת במצטבר 171 ימים על ידי שלושה צוותים שונים בין 1973 ל־1974. בתחנה בוצעו מחקרים מדעיים שונים על ידי הצוותים ששהו בו. נאס"א תכננה לשלוח מעבורת חלל אל התחנה שתעביר אותה למסלול בטוח וגבוה יותר אך בניית המעבורות לא הסתיימה בזמן והתחנה חדרה לאטמוספירת כדור הארץ ב־11 ביולי 1979, נשרפה והתפרקה, וחלקיה התרסקו באוסטרליה המערבית.
שלושת צוותי התחנה הגיעו אליה על גבי חלליות אפולו ושהו שם לפרקי זמן של 28, 59 ו־84 ימים. אזור המחיה בתוך ספייסלאב היה בנפח 319.8 מטרים מעוקבים, פי 30.7 יותר גדול מנפח המחייה בתא הפיקוד של החללית אפולו.
אפולו־סויוז (1975).