במאי 1989 התקיימו בפנמה בחירות דמוקרטיות, שבהן נבחר גיירמו אנדרה לנשיאות, אך התוצאות בוטלו אז על ידי ממשלת נורייגה. בתגובה, שלח בוש 2,000 חיילים נוספים למדינה. הם החלו לבצע תרגילים צבאיים קבועים בשטח פנמה (תוך הפרה של הסכמים קודמים). בוש סגר את השגרירות והשיב את השגריר מפנמה ושלח לשם כוחות נוספים כדי להכין את הדרך לפלישה הקרובה. נורייגה תמך בניסיון הפיכה צבאית באוקטובר והתעלם מההפגנות נגדו. כשאיש שירות אמריקאי נורה בידי הכוחות הפנמיים בדצמבר 1989, הורה בוש ל-24,000 חיילים לפלוש למדינה במטרה להדיח את נורייגה מהשלטון. הכוחות האמריקאיים השיגו את השליטה במדינה וגיירמו אנדרה הושבע לנשיאות. נורייגה נכנע לארצות הברית, הורשע ונאסר בגין עבירות סחר בסמים וסחיטה באפריל 1992. הנשיא בוש והגברת הראשונה ברברה ביקרו בפנמה ביוני 1992, כאות תמיכה לממשלת פנמה שהוקמה לאחר הפלישה.
ברית המועצות.
ב-1989, זמן קצר לאחר נפילת חומת ברלין, נועד בוש עם נשיא ברית המועצות מיכאיל גורבצ'וב בועידת פסגה שנערכה במלטה. הממשל היה בלחץ עז להיפגש עם הסובייטים, אך לא כולם מצאו כי פסגת מלטה היא צעד נכון; היועץ לביטחון לאומי ברנט סקוקרופט, בין היתר, חשש מן הפסגה ואמר כי ייתכן שהפסגה נערכת "בטרם עת". גם קונדוליזה רייס, אז מנהלת המחלקה לעניינים מזרח אירופאים במועצה לביטחון לאומי ועוזרת מיוחדת לנשיא לענייני ביטחון לאומי, הביעה את חששותיה מהפסגה. אבל מנהיגי אירופה, ביניהם פרנסואה מיטראן ומרגרט תאצ'ר, עודדו את בוש להיפגש עם גורבצ'וב. ב-2 וב-3 בדצמבר 1989 נכנע ללחצי המנהיגים השונים והחליט לקיים את ועידת הפסגה. אף כי לא נחתמו הסכמים, נראתה הפגישה במידה רבה חשובה. כשנשאל על מלחמה גרעינית, הגיב גורבצ'וב: הפגישה נודעה כצעד חשוב לסיום המלחמה הקרה.
פסגה נוספת התקיימה ביולי 1991, שבה נחתמה האמנה לצמצום הנשק האסטרטגי על ידי בוש וגורבצ'וב במוסקבה. האמנה הייתה הסכם הנשק העיקרי הראשון מאז הסכם פירוק נשק גרעיני לטווח בינוני שנחתם על ידי רייגן וגורבצ'וב ב-1987. בוש תיאר את האמנה כ"צעד משמעותי קדימה בהפגת חצי מאה של חוסר אמון". לאחר התפרקות ברית המועצות ב-1991, הכריזו בוש וגורבצ'וב על שותפות אסטרטגית בין ארצות הברית לרוסיה, מה שסימן את סופה של המלחמה הקרה.
מלחמת המפרץ.
ב-2 באוגוסט 1990, פלשה עיראק, בהנהגתו של סדאם חוסיין, לדרום כווית העשירה בנפט. בוש גינה את הפלישה והחל להרכיב קואליציה כנגד עיראק בארצות הברית ובקרב בנות בריתה באירופה, באסיה ובמזרח התיכון. מזכיר ההגנה דיק צ'ייני נסע לערב הסעודית כדי להיפגש עם המלך פהד; פהד ביקש סיוע צבאי אמריקאי, מחשש לפלישה אפשרית גם לארצו. הבקשה התקבלה על ידי הממשל האמריקאי ששלח כוחות לערב הסעודית. עיראק ניסתה לנהל משא ומתן על עסקה שתאפשר לה להשתלט על חצי משטחה של כווית. בוש דחה הצעה זו והתעקש על נסיגה מוחלטת של הכוחות העיראקיים. התכנון של פעולה קרקעית על ידי כוחות הקואליציה בהנהגת ארצות הברית החל בספטמבר 1990, בפיקודו של הגנרל נורמן שוורצקופף. בוש נאם לפני ישיבה משותפת של הקונגרס האמריקני וביקש אישור להתקפות אוויר וקרקע, תוך שהוא מציג ארבע מטרות מידיות: עם התנגדותה של מועצת הביטחון של האו"ם לאלימות העיראקית, הסמיך הקונגרס את השימוש בכוח צבאי עם יעד מוגדר של החזרת השליטה בכווית לממשלתה, והגנה על האינטרסים של ארצות הברית מחוצה לה.
מוקדם בבוקר 17 בינואר 1991, פתחו כוחות הקואליציה בהתקפה הראשונה, שכללה למעלה מ-4,000 תקיפות הפצצה אוויריות. התקפות אלו נמשכו בארבעת השבועות שלאחר מכן, עד הפלישה הקרקעית ב-24 בפברואר 1991. כוחות הקואליציה חדרו את הגבולות העיראקיים וצעדו לעבר כווית סיטי, ואילו בצד המערבי של המדינה יירטו הכוחות את הצבא העיראקי הנסוג. בוש החליט להפסיק את המתקפה לאחר 100 שעות בלבד. מבקרי בוש קבעו כי החלטה זו הייתה מוקדמת מדי, שכן מאות חיילים עיראקים הצליחו להימלט; בוש השיב על כך ואמר שהוא רצה למזער אבדות בנפש. המתנגדים טענו כי בוש היה צריך להמשיך את ההתקפה, לדחוף את צבאו של חוסיין בחזרה לבגדאד, ואז לסלק אותו מהשלטון. בוש הסביר כי הוא לא נתן את ההוראה להפיל את ממשלת עיראק כיוון ש
בתום המלחמה סברו בוש ומזכיר המדינה ג'יימס בייקר כי הגיעה השעה לכינוסה של ועידה בינלאומית לשלום בסכסוך הישראלי-ערבי, שתנצל את "חלון ההזדמנויות" שנפתח. בוש ובייקר החלו בלחץ מסיבי. לאחר דיונים בין הממשל האמריקאי לבין ממשלת ישראל הסכים ראש הממשלה יצחק שמיר להשתתף בוועידה בינלאומית בספרד, שנודעה מאוחר יותר כוועידת מדריד.
מלחמת האזרחים בסומליה.
לנוכח האסון ההומניטרי בסומליה, שהחריף בשל התמוטטות מלאה של הסדר האזרחי, באפריל 1992 יצר ארגון האומות המאוחדות את "UNOSOM I" (ראשי תיבות של United Nations Operation in Somalia – פעולת האו"ם בסומליה), כוח המשימה הראשון שנועד לספק סיוע הומניטרי ולעזור להשיב את הסדר בסומליה לאחר התפוררות הממשל המרכזי, אך האו"ם נכשל במשימתו. החלטה מספר 794 של מועצת הביטחון של האו"ם התקבלה פה אחד ב-3 בדצמבר 1992 ואישרה הקמת כוח לשמירת שלום בשם UNITAF (Unified Task Force – כוח משימה מאוחד). ארצות הברית בהנהגת בוש עמדה בראש הכוח, וממשלו חתר לחלוקת סיוע הומניטרי והשכנת שלום בסומליה. כברווז צולע, השיק בוש את מבצע "שיקום התקווה" למחרת. נוכחותה של ארצות הברית בסומליה המשיכה גם בימי ממשל ביל קלינטון.
הסכם הסחר החופשי של צפון אמריקה.
יחד עם ראש ממשלת קנדה בריאן מלרוני, הוביל בוש את המשא ומתן על הסכם הסחר החופשי של צפון אמריקה (NAFTA), שיבטל את מרבית מכסי-המגן על מוצרים הנסחרים בין ארצות הברית, קנדה ומקסיקו, במטרה לעודד סחר בין המדינות. ההסכם הסיר מגבלות מסחר ומכסים בין המדינות, בעיקר בענף החקלאות אך גם בתעשיית הטקסטיל והרכב. כמו כן הוא מגביל פטנטים, זכויות יוצרים וסימנים מסחריים בין שלוש המדינות.
ההסכם היה נתון לביקורת כבדה בעיקר מצד המפלגה הדמוקרטית, שטענו כי ההסכם גרם לאובדן מקומות עבודה אמריקאיים. נאפט"א גם לא הכיל הוראות בדבר זכויות עובדים; על פי ממשל בוש, הסכם הסחר היה אמור להפיק משאבים כלכליים שיאפשרו לממשלת מקסיקו להתגבר על בעיות המימון ואכיפת חוקי העבודה שלה. בוש נזקק לחידוש סמכות המשא ומתן כדי להתקדם בשיחות הסחר של נאפט"א. סמכות זו הייתה אמורה לאפשר לנשיא לשאת ולתת על הסכם סחר שיוגש להצבעה בקונגרס, ובכך ימנע מצב שבו יידרש הנשיא לשאת ולתת עם שותפי הסחר באותם חלקים של ההסכם שהקונגרס מבקש לשנות. בעוד החתימה הראשונית הייתה אפשרית בתקופת כהונתו, המשא ומתן התקדם באופן איטי, אך יציב. הנשיא ביל קלינטון אימץ את ההסכם בכפוף להוספת הסכמים משלימים הנוגעים לאיכות הסביבה ותעסוקה, ולבסוף יישמו.
ב-8 בינואר 1992 התעלף בוש לאחר שהקיא במשתה שנערך על ידי ראש ממשלת יפן, קיאיצ'י מיזאווה. בוש סבל מדלקת הקיבה והמעיים.
מדיניות אקלים.
ממשל בוש התמודד עם הניצנים המחאתיים והמדעיים לגבי משבר האקלים. בשנת 2001 בוש הודיע כי ארצו לא תכבד את פרוטוקול קיוטו, הכרזה שהולידה מחאות נרחבות בקרב ארגוני אקלים. ממשל בוש הפעיל לחץ על מדענים בניסיון לשבש או לרכך הצהרות הנוגעות להתחממות העולמית, וגורמים שונים העידו כי ממשלו ביצע שימוש בנאס"א בשביל לטשטש את תוצאות המחקרים שנערכו בנושא. פרוטוקולים מאוחרים יותר הוכיחו קשרים ישירים בין לוביסטים וחברון נפט וביניהם אקסון לממשל בוש, וקמפיין מכוון שנועד להטעות את הציבור האמריקאי בנושא שינויי האקלים.
חנינות.
כפי שעשו נשיאים אחרים, העניק בוש שורה של חנינות נשיאותיות בימיו האחרונים כנשיא ארצות הברית. ב-24 בדצמבר 1992 הוא העניק חנינה לשישה פקידי ממשל לשעבר שהיו מעורבים בפרשת איראן-קונטראס שנחשדו או הורשעו בהסתרת עובדות ובמתן עדות שקר לקונגרס. הבולט שביניהם היה מזכיר ההגנה לשעבר קספר ויינברגר. בוש תיאר את ויינברגר, שהיה אמור לעמוד לדין ב-5 בינואר 1993, באשמות פליליות הקשורות לאיראן-קונטראס, כ"פטריוט אמריקאי אמיתי". בנוסף לוויינברגר, בוש חָנַן בין היתר את אליוט אברמס.
הקמפיין הנשיאותי 1992.
בתחילת 1992 הודיע בוש על התמודדותו לנשיאות מחדש. לאחר ההצלחה מצד כוחות הקואליציה במלחמת המפרץ, טיפסו שיעורי האהדה כלפי ג'ורג' בוש ל-89%. דומה היה שבוש ייבחר בקלות מחדש. מועמדים דמוקרטים בכירים סירבו להגיש את מועמדותם. אבל המיתון הכלכלי, והספקות שהוטלו על אופן סיום מלחמת המפרץ, הפחיתו את הפופולריות של בוש.
בעל הטור פט ביוקנן השמרן, קרא תיגר על בוש, והיה יריבו הבכיר. בוש ניצח בפריימריז בניו המפשייר בתוצאה של 53% מול 37%. למרות הניצחון, תוצאה מפתיעה זו גילתה את חוסר שביעות הרצון מנשיאותו. ברגע שהוא קיבל את מועמדות המפלגה הרפובליקנית לנשיאות, בוש התמודד מול מושל ארקנסו הדמוקרטי ויליאם ג'פרסון "ביל" קלינטון. קלינטון תקף את בוש כמי שאינו עושה מספיק כדי לסייע למעמד הביניים וכאחד ש"מחוץ לעניינים" עם האדם הפשוט, מה שחיזק את הדיווח הכוזב של העיתונאי אנדרו רוזנטל שבו נטען כי בוש לא ידע שיש סורק ברקודים בסופרמרקט.
בתחילת 1992, קיבל המרוץ תפנית בלתי צפויה כאשר המיליארדר רוס פרו התמודד עצמאית לנשיאות, בטענה שלא הרפובליקנים ולא הדמוקרטים יכולים לחסל את הגירעון ולהפוך את הממשל ליעיל יותר. הקמפיין שלו פנה אל הבוחרים מכל הקשת הפוליטית, ובעיקר אל המאוכזבים מחוסר האחריות הפיסקלית של שני הצדדים. מאוחר יותר פגע במסע הבחירות שלו כשפרש מהמירוץ ביולי רק כדי לחזור אליו.