ברזיל, תחת שליטת הפורטוגלים הייתה הראשונה להכיר בעצמאות פרגוואי בשנת 1811. בעוד שארגנטינה נשלטה על ידי חואן מנואל דה רוסאס, אויבם המשותף של ברזיל ופרגוואי, תרמה ברזיל לשיפור הביצורים בפרגוואי ולהתפתחות צבאה, ושלחה סיוע טכני לאסונסיון. מכיוון שלא נסללו דרכים בין מחוז מאטו גרוסו בברזיל, לבירה ריו דה ז'ניירו, היו נתיבי שייט הנהרות בין מחוזות ברזיל צריכים לנוע דרך נהר פרגוואי, בשטחה של פרגוואי, על מנת להגיע לנמל קויאבה בברזיל. פעמים רבות נתקל שיט זה באיסורים מצד ממשלת פרגוואי.
ברזיל ביצעה שלוש התערבויות פוליטיות וצבאיות באורוגוואי. בשנת 1851 כנגד מנואל אוריבה, פוליטיקאי מאורוגוואי שהיה מתומכי הדיקטטור הארגנטיני רוסאס, על מנת למנוע את השליטה הארגנטינית בפרגוואי. בשנת 1855 לבקשת ממשלת אורוגוואי, וראש מפלגת הקולורדוס וננסיו פלורס אשר נתמכו על ידי ברזיל, ובשנת 1864 כנגד אטאנסיו אגירה. התערבות אחרונה זו היא שהייתה הנפץ שהצית את מלחמת הברית המשולשת. התערבויות אלו תאמו את רצון האימפריה הבריטית לשמור את אזור הריו דה לה פלטה מפוצל, על מנת למנוע שליטה של צד אחד ומונופול על המינרלים ושאר המשאבים שהופקו באזור זה.
ההתערבות כנגד אגירה.
באפריל 1864 שלחה ברזיל משלחת דיפלומטית לאורוגוואי בראשות חוזה אנטוניו סראיבה על מנת לדרוש פיצויים על הנזקים שנגרמו לחוואי הגאוצ'ו בעימותי גבול עם חוואים מאורוגוואי. נשיא אורוגוואי, אטאנסיו אגירה, איש מפלגת ה"בלנקו" סירב לדרישות ברזיל.
סולנו לופס הציע עצמו כמתווך, אך נדחה על ידי ברזיל. לופס ניתק את היחסים הדיפלומטיים עם ברזיל באוגוסט 1864 והכריז כי כיבושה של אורוגוואי על ידי כוחות ברזילאים יהיה שבירת האיזון באזור ריו דה לה פלטה. ב־12 באוקטובר פלשו הברזילאים לאורוגוואי. תומכי איש מפלגת הקולורדוס, וננסיו פלורס, אשר נהנה אף מתמיכתה של ארגנטינה, צעדו ביחד עם הצבאות הברזילאים, והדיחו את אגירה.
המלחמה.
מהלכים ראשונים ומאזן הכוחות.
כאשר הותקפו על ידי ברזיל, ביקשו ה"בלאנקוס" מאורוגוואי את עזרתו של סולנו לופס, אך פרגוואי לא יצאה באופן ישיר לעזרתם. במקום לסייע ישירות לבלאנקוס המותקפים, התקיפה ב־12 בנובמבר 1864 האוניה הפרגוואית "טקוארי" את האוניה הברזילאית "מארקז מאולינדה", ושבתה אותה כאשר הייתה בדרכה במעלה נהר פרגוואי למחוז מאטו גרוסו. פרגוואי הכריזה מלחמה על ברזיל ב־13 בדצמבר ועל ארגנטינה שלושה חודשים לאחר מכן, ב־18 במרץ 1865. אורוגוואי, שהייתה כבר תחת שלטון הקולורדוס, הצטרפה לבעלות בריתה ברזיל וארגנטינה, ליצירת "הברית המשולשת".
בתחילת המלחמה היה כוחה הצבאי של הברית המשולשת נחות מזה של פרגוואי, שכלל יותר משישים אלף חיילים מאומנים וחמושים היטב, שייטת ימית של 23 ספינות קיטור, וחמש ספינות נהר, במרכזן ספינת התותחים "טקוארי", וחיל תותחנים של ארבע מאות תותחים.
חילותיהם של ברזיל, ארגנטינה ואורוגוואי היו בנחיתות רבה. לארגנטינה היו כ־8,500 חיילים סדירים, ארבע ספינות קיטור וספינת נהר אחת. אורוגוואי נכנסה למלחמה עם פחות מאלפיים חיילים, וללא כל צי. רבים מבין 16,000 החיילים הברזילאים היו ממוקמים בקסרקטינים בצפון. היתרון הברזילאי הבולט היה בצי - 42 ספינות עם 239 תותחים, וכארבעת אלפים מלחים מאומנים היטב. חלק גדול מצי זה היה כבר מצוי באגן ריו דה לה פלטה, היכן שפעל תחת פיקוד המרקיז דה טמאנדרה במהלך הפעולה כנגד אגירה.
למעשה, ברזיל לא הייתה מוכנה למלחמה. צבאה היה לא מאורגן. החיילים ששמשו בהתערבות הצבאית באורוגוואי היו מיליציות שאורגנו על ידי פוליטיקאים מקומיים מקרב הגאוצ'וס, ומספר אנשי משמר לאומי. חיל הרגלים הברזילאי שלחם במלחמה לא היה מורכב מחיילים מקצועיים אלא ממתנדבים, שכונו "Voluntários da Pátria". רבים מהם היו עבדים שנשלחו למלחמה על ידי אדוניהם החוואים. חיל הפרשים היה מורכב מאנשי המשמר הלאומי של מחוז ריו גראנדה דו סול.
ברזיל, ארגנטינה ואורוגוואי חתמו על "הברית המשולשת" בבואנוס איירס ב־1 במאי 1865. בכך התאגדו שלוש מדינות ריו דה לה פלטה כנגד פרגוואי. הן מינו את נשיא ארגנטינה ברטולומה מיטרה כמפקד עליון על הצבאות המאוחדים.
מתקפת צבא פרגוואי.
במהלך השלב הראשון במלחמה לקחה פרגוואי את היוזמה לידיה. צבאותיו של לופס הכתיבו את מיקומם של הקרבות הראשונים, כאשר פלשו למחוז הברזילאי מאטו גרוסו בצפון בדצמבר 1864, ומחוז ריו גראנדה דו סול בדרום בחודשים הראשונים של 1865, כמו גם לפרובינציה הארגנטינאית קוריינטס.
שתי קבוצות של צבא פרגוואי פלשו למאטו גרוסו באופן סימולטני, ובשל עליונותן המספרית הצליחו לכבוש את המחוז במהירות. חמשת אלפים לוחמים, שהובלו בעשר ספינות תחת פיקוד הקולונל ויסנטה באריוס, עלו במעלה נהר פרגוואי והתקיפו את מצודת נובה קואימברה. המשמר בן 155 הלוחמים גילה התנגדות במשך שלושה ימים, אך כאשר אזלה תחמושתו נטש את המצודה ונסוג במעלה הנהר על סיפונה של ספינת תותחים בכיוון נהר קורומבה. לאחר שכבשו את המבצר הריק מאדם המשיכו החיילים הפרגוואים בדרכם צפונה, בכבשם את העיר אלבוקרקי במחוז מאטו גרוסו, ולבסוף את קורומבה בינואר 1865.
השדרה השנייה של חיילי פרגוואי, בפיקודו של הקולונל פרנסיסקו איסידורו רסקין, כלל ארבעת אלפים חיילים, ופלש לאזור מדרום למאטו גרוסו. קבוצת חיילים נשלחה להתקיף את המצודה בדוראדוס. הקבוצה נתקלה בהתנגדות קשה, אך הצליחה בכיבוש המבצר. החיילים המשיכו בדרכם תוך שהם מביסים את החילות הברזילאים שעמדו נגדם.
על אף ניצחונותיהם לא ניסו כוחות פרגוואי לכבוש את קויאבה, בירת המחוז. הבירה הייתה מבוצרת היטב. מטרתם של חיילי פרגוואי הייתה למשוך את תשומת לבם של הברזילאים לנעשה בצפון, בעוד שהמאמץ העיקרי יהיה בדרום, קרוב יותר לשפך הנהר ריו דה לה פלטה. הפלישה למאטו גרוסו הייתה אך תמרון הסחה.
הפלישה לקוריינטס ולריו גראנדה דו סול הייתה השלב השני במתקפה של צבא פרגוואי. על מנת לתמוך באנשי ה"בלאנקוס" מאורוגוואי, היה על חילות פרגוואי לעבור דרך טריטוריה ארגנטינאית. במרץ 1865 ביקש לופס מן הממשלה הארגנטינית רשות למעבר של 25,000 מחייליו, בפיקודו של הגנרל ונססלאו רובלס לעבור דרך מחוז קוריינטס. הנשיא ברטולומה מיטרה, בעל בריתה של ברזיל בהתערבות בענייני אורוגוואי, סירב.
ב־18 במרץ 1865 הכריזה פרגוואי מלחמה על ארגנטינה. שייטת של צי פרגוואי, שעלתה במעלה הנהר פרנה, כלאה את הצי הארגנטיני בנמל קוריינטס, בעוד שאנשיו של הגנרל רובלס כבשו את העיר.
בפולשו לקוריינטס ניסה לופס לקבל את תמיכתו של המנהיג הצבאי הארגנטיני ה"קאודיו" חוסטו חוסה דה אורקיסה, שהיה מושל פרובינציות קוריינטס ואנטרה ריוס, ותומך בשיטה פדרלית, ולפיכך ממתנגדיו של מיטרה וממשלת בואנוס איירס. אך אורקיסה נקט בעמדה דו משמעית כלפי חיילי פרגוואי, אשר התקדמו 200 קילומטרים דרומה בטרם הסתיימה המתקפה בכישלון.
ביחד עם חייליו של רובלס, כוח נוסף בן 10,000 חיילים תחת פיקוד לויטננט קולונל אנטוניו דה לה קרוז אסטיגריבה, חצה את הגבול הארגנטיני דרומית לאנקרנסיון במאי 1865 והתקדם לעבר המחוז הברזילאי של ריו גראנדה דו סול. הם ירדו במורד ריו אורוגוואי, וכבשו את העיירה סאו בורז'ה ב־12 ביוני. אורוגוואינה, בדרום, נכבשה ב־5 באוגוסט ללא התנגדות, אך התגובה הברזילאית עתידה הייתה להגיע במהרה.
ברזיל מגיבה.
הקרבות בצפון.
ברזיל שלחה משלחת צבאית למלחמה בפולשים למאטו גרוסו. טור של 2,780 חיילים יצא מהעיר אוברבה במינאס ז'ראיס באפריל 1865, ויצא למסע מפרך בג'ונגלים של למעלה מאלפיים קילומטר לכיוון האזורים שנשלטו על ידי פרגוואי. במקביל נסוג צבא פרגוואי, ונמנע ממגע עם הטור המתקדם, אשר בינתיים הדלדל לכדי 1,680 איש. לבסוף החליט מפקד השדרה לפלוש לשטח פרגוואי. הוא הגיע עד העיירה לגונה, וגורש משם על ידי חיל הפרשים של פרגוואי בינואר 1866.
אזור מאטו גרוסו נותר בשליטת פרגוואי עד אפריל 1868, כאשר נאלצו אנשי פרגוואי להעביר את כוחותיהם דרומה, לאזור שבו אירעו הקרבות העיקריים.
הזירה הימית.
התקשורת באגן ריו דה לה פלטה התנהלה רק לאורך הנהרות. דרכים מעטות נסללו. השולט בנהרות שלט בזירת המלחמה. לכן בנו אנשי פרגוואי מצודות על גדות הנהרות.
הקרב הימי של ריאצ'ואלו אירע ב־11 ביוני 1865. כוח ימי של פרגוואי שמנה שמונה ספינות ושש אסדות תותחים, הגיע ב־9 ביוני למצודת אומאיטה, על הנהר פרגוואי, והתכונן להתקיף את הצי הברזילאי שסייע לכוחות היבשה באזור ריאצ'ואלו, על גדת הנהר פרנה. ספינות פרגוואי ניסו למשוך את הספינות הברזילאיות אל גדות הנהר, מקום בו יקשה עליהן לתפקד כהלכה. אך הקרב נטה לטובת הברזילאים, שהיו בעלי כוח ימי עדיף בהרבה. בפיקודו של פרנסיסקו מנואל ברוסו דה סילבה ניצחו הברזילאים, והשמידו שלוש מתוך שמונה הספינות התוקפות, בטרם נסוג צי פרגוואי. אבדות פרגוואי אינן ידועות. הברזילאים טוענים כי היו להם 247 הרוגים, אם כי מקורות אחרים נוקבים במספר של 750 אבדות.
כך נמנעה מפרגוואי השליטה בשטחי ארגנטינה. הקרב, על אף שאירע בשלב מוקדם במלחמה, הכריע למעשה את גורל המלחמה. מעתה הייתה הברית המשולשת השליטה בנהרות הזורמים אל הריו דה לה פלטה, עד לגבול פרגוואי.
נסיגת פרגוואי משטחי ארגנטינה.
לופס הורה על נסיגת הכוחות שכבשו את קוריינטס, ובמקביל פלש לסאו בורז'ה, וכבש את העיירות איטקי ואורוגוואיאנה. כוח נוסף של פרגוואי הובס על ידי פלורס בקרב עקוב מדם בחטאי, על גדות הנהר אורוגוואי.