אוסמונד עזב את הצי בשנת 1944 והצטרף למחלקה הפסיכיאטרית בבית החולים סנט ג'ורג' , לונדון, בו היו לו את שלושת המפגשים החשובים בחייו. הוא פגש שם את אשתו איימי ג'יין רופי שעבדה כאחות, ואת ד"ר ג'ון סמית'יס שהפך לאחד השותפים החשובים שלו למחקר. המפגש השלישי היה עם התרופות שנקשרו לשמו ושמו לשמם: LSD ומסקלין.
במהלך מחקרו בסנט ג'ורג', שנמשך כמעט שנתיים, אוסמונד חקר סכיזופרניה ובמקביל בחן את התכונות הכימיות של מסקלין. הוא קיבל את דעתו של קרל יונג שסכיזופרניה היא בעיקרה הפרעה בתפיסה ומחקרו על מסקלין הוביל אותו למסקנה, שאצל אנשים רגילים הסם גרם לתסמינים הדומים לתסמינים של סכיזופרניה. הוא חשב, שניתן להשתמש במסקלין ליצירת הפרעה פסיכוטית במעבדה, שיכולה לשמש כמודל לפסיכוזה ולחקר מצבים כגון סכיזופרניה. הוא השתכנע, שהמחלה נגרמת על ידי חוסר איזון כימי במוח וכי יש להגדיר מחדש סכיזופרניה, כהפרעה מטבולית כמו סוכרת. אוסמונד התוודע לעבודתו של הכימאי אלברט הופמן משווייץ על התרופה ההלוצינוגנית LSD-25, ומחקרו הוביל אותו למסקנות דומות. על כן, חשב שההלוצינוגנים עשויים לסייע בטיפול במחלות נפש. אוסמונד היה משוכנע, שמטפלים צריכים להבין משהו מהתסמינים על מנת שיוכלו לעזור למטופלים שלהם, לכן חשוב להתנסות ב- LSD כדי להבין מה חווים החולים. רעיונותיו לא התקבלו באותה תקופה בקרב הקהילה הפסיכיאטרית השמרנית בלונדון, והוא אף ספג בוז וזעם, מה שהוביל אותו לחפש מסגרת חדשה למחקריו.
בתקופה שלאחר מלחמת העולם השנייה התפתחה בססקצ'ואן (פרובינציה בקנדה) תרבות פוליטית ליברלית, שהפכה את הפרובינציה למקלט אינטלקטואלי לניסויים רפואיים, שבמקומות אחרים לא זכו למימון, משום שנחשבו לקיצוניים מדי. זה היה מרכז ניסוי ייחודי על פעילות חברתית, שלא היה דומה לו בשום מקום. המקום הפך ליעד אטרקטיבי עבור חוקרים, ובכלל זה פסיכיאטריים, שרצו לערוך מחקרים תאורטיים ומעשיים, שקראו תיגר על גבולות התחום המקצועי ובחנו באופן ביקורתי את הקשר בין רפואה למדינה. מציאות זו התאפשרה בזכות ממשלתו הסוציאליסטית של טומי דאגלס בססקצ'ואן, שנבחרה בשנת 1944 ובמהלך 17 השנים הבאות ביצעה רפורמות במערכת הבריאות ובמדיניות הציבור. דאגלס גייס חוקרים מחוץ לססקצ'ואן כדי ליצור תרבות ניסויים חופשית בפרובינציה. לשם בחר אוסמונד להגיע.
עבודתו בקנדה.
בשנת 1951 עבר אוסמונד עם עמיתו סמית'יס לקנדה, למוסד פסיכיאטרי נודע לשמצה בוויבורן , עיירה נידחת בערבות ססקצ'ואן. שם הוא מונה למנהל קליני, ותוך זמן קצר למנהל בית החולים וזכה למימון טוב למחקריו מהממשלה הקנדית ומקרן רוקפלר, וכן ליד חופשית לפתח רעיונות חדשים במסגרת ניסוי חברתי רדיקלי בבריאות.
במסגרת זו, יחד עם סמית'יס והפסיכיאטר והביוכימאי המקומי, ד"ר אברם הופר , המשיך אוסמונד בעבודתו על מודל הפסיכוזה אותו החל בלונדון. הוא שב והציע, כי ה-LSD מחקה את התסמינים הפסיכוטיים של סכיזופרניה. על ידי ייצור מודל כזה של מחלה, הוא חשב, שאפשר להבין טוב יותר את המטופלים ולחלוק את רגשותיהם. אוסמונד והופר חשבו גם, שאם הם יכולים ליצור מצב דמוי פסיכוזה על ידי מתן כימיקלים למישהו, פסיכוזה אמיתית כנראה עשויה להיות תוצאה של חוסר איזון כימי. השערה זו עודדה את החוקרים לבחון היטב את הכימיה של המוח במחקר על הפרעות כמו סכיזופרניה. השערה זו נמצאת בבסיס של המחקר הפסיכיאטרי והפסיכו-פרמקולוגי גם בימינו. חידושיו משכו תשומת לב בינלאומית, כמו גם מחלוקת.
בשנת 1952, אוסמונד תיאר את הדמיון בין מולקולות מסקלין לאלו של אדרנלין, בתיאוריה, שממנה השתמע כי סכיזופרניה נובעת מלחץ וגורמת להפרשת אדרנלין ועל כן, היא עשויה להיות סוג של הרעלה עצמית.
אוסמונד התנסה בעצמו ב-LSD והגיע למסקנה, שהתרופה עלולה לייצר שינויים עמוקים בתודעה ולגרום לחוויות מרחיבות נפש ומיסטיות. אוסמונד והופר גייסו מתנדבים, שלקחו LSD ותיארו, כי התרופה מסוגלת לעורר רמה חדשה של מודעות עצמית, שעשויה להיות בעלת פוטנציאל טיפולי עצום.
במרץ 1953 קיבל המפרי אוסמונד מכתב מהסופר הבריטי הידוע אלדוס האקסלי, שלמד על תוכנית המחקר שלו. השניים התכתבו, והאקסלי שאל אם יוכל לעבור התנסות מודרכת בסם. אוסמונד טס ללוס אנג'לס לפגוש את אלדוס ומריה האקסלי והביא להם מסקלין. פגישתם יצרה במהירות ידידות, שנמשכה עד מותו של האקסלי בשנת 1963. אוסמונד חיפש שם להשפעה שיש ל- LSD על המוח והתייעץ על כך עם אלדוס האקסלי. במהלך חילופי המכתבים ביניהם נולד בראשו של אוסמונד המונח פסיכדלי. המונח נגזר מיוונית ψυχή פסיכה, "נפש" ו-δηλείν דילין, "לחשוף", או δήλος דלוס, "יפה", ומשמעותו, שהסמים הפסיכדליים יכולים לחשוף את הנפש. אוסמונד הציג את המונח במאמר רפואי בשנת 1957, והכריז עליו בישיבת האקדמיה למדעים בניו יורק. מאז נכנס המושג לשפה האנגלית ולשפות אחרות.
המחקר על אלכוהוליזם.
בנוסף למחקר על מודל הפסיכוזה, הייתה לאוסמונד מטרת מחקר נוספת על אלכוהוליזם. אוסמונד והופר הציעו כי טריפ LSD חושף גם את הפחד של מטופלים אלכוהוליסטים להגיע ל"שאול תחתיות". חולים אלכוהוליסטים סירבו לעיתים קרובות לקבל עזרה לפני שהגיעו לשלב זה. אוסמונד והופר הסיקו מכך, שהם יכולים להסיט את מהלך המחלה הטבעי על ידי מתן LSD לאלכוהוליסטים לפני הגיעם לתחתית. בעצם ההתערבות המוקדמת הם קיוו למנוע חלקית את הנזק שנגרם לגוף ממחלת כבד. הם קיוו כך גם למנוע את ההתנהגות הפלילית והתוקפנית שבאה לעיתים קרובות עם אלכוהוליזם. הם החלו לפרסם את תוצאותיהם בכתבי עת רפואיים ומחקריהם זכו במהירות בתשומת לב רבה.
בבית החולים בוויבורן היו חולים אלכוהוליסטים רבים שלא הגיבו לכל הטיפולים המקובלים. אוסמונד חשב, שתרופות הלוצינוגניות מייצרות גם תסמינים דומים לדליריום טרמנס. וכי, הפקת דליריום אימתני מלאכותי עשויה להפחיד אלכוהוליסטים ולהביאם לידי שינוי. בין השנים 1954 - 1960 טיפלו אוסמונד והופר בכ-2000 אלכוהוליסטים בתנאים מבוקרים בקפידה. הם נדהמו ממה שמצאו. לרבים מהם החוויה לא הייתה נוראית כלל. למעשה, הייתה להם חוויה מעניינת למדי. הם דיווחו, כי 40% עד 45% מהאלכוהוליסטים שטופלו ב-LSD לא חזרו לשתות בתום שנת מעקב.
הרפורמות בבית החולים.
במקביל למחקריו ועבודתו עם החולים הפסיכוטיים במוסד הפסיכיאטרי, אוסמונד פעל ליישום של רפורמות בבתי החולים. הוא העניק הכשרה וסמכות למטפלים, שהפכו לאחיות פסיכיאטריות, שניהלו את המחלקה ואילו הפסיכיאטרים והפסיכולוגים שימשו כיועצים מקצועיים. הצוות הוכשר לספק נחמה וטיפול אמפתי לחולים. הוא עודד משפחות לבקר במחלקה ואת החולים לבלות כמה שיותר זמן בקהילה. כמו כן, הוא הכניס טיפולים חדשים, כמו טיפולים במוזיקה ואומנות. בניהולו בית החולים עבר שינוי דרסטי. מה שהיה מוסד אפל הפך למקום נאור עם אווירה של אופטימיות, שאפשר למטופלים לצאת מבית החולים ולגור בקהילה. בשנת 1957 זכה בית החולים בפרס יוקרתי של האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי, כבית החולים המשופר ביותר מסוגו בצפון אמריקה. מספר המאושפזים ירד בצורה דרסטית, יותר מאשר בכל בית חולים בבריטניה או בצפון אמריקה.
אוסמונד האמין, שהעיצוב הקיים של מוסדות מעורר רגשות של ניכור וצייתנות, מצב שבו למטופל יש מעט מאוד כוח. הוא למד מחולים פסיכוטיים, שתכונות רבות של בתי חולים החמירו את הסימפטומים שלהם, למשל, מסדרונות ארוכים וריקים מטפחים פרנויה, וכך גם חללים מלבניים צפופים וצבעים מסוימים. בסיועו של האדריכל היפני-אמריקאי קיושי איזומי, תכנן בניין עגול, שנמנע ממסדרונות ארוכים, עם מתחמים אינטימיים קטנים לצורכי המטופלים ולמשרדי הצוות באגף קטן.
בראשית שנות השישים של המאה העשרים, תקופת הזוהר של המחקר הפסיכדלי בקנדה החלה לדעוך. זה נבע בחלקו מהאטת התנופה של הניסוי הפוליטי של טומי דאגלס. ססקצ'ואן התקשתה להשלים את חלקי הרפורמה האחרונים ברפואה לאחר הבחירות הפרובינציאליות בשנת 1960 שעוררו מחלוקת. בשנה שלאחר מכן, ראש הממשלה דאגלס התפטר מתפקידו, כדי להנהיג את המפלגה הדמוקרטית הפדרלית החדשה.
עבודתו בארצות הברית.
אוסמונד עזב את ססקצ'ואן בשנת 1961 למשרה שקיבל באוניברסיטת פרינסטון בניו ג'רזי. שם היה לראש הלשכה למחקר בנוירולוגיה ופסיכיאטריה במכון הפסיכיאטרי. בפרינסטון, אוסמונד שיתף פעולה גם עם ברנרד אהרונסון בניסויים בהיפנוזה.
בסערת התרבות והפוליטיקה של התמורות של שנות השישים הסוערות האקלים החברתי, שאפשר את המחקר על סמים פסיכדליים, השתנה גם בארצות הברית. השימוש במריחואנה ובסמי פנאי אחרים בקרב צעירים, נחשב כגורם לתסיסה חברתית, הפגנות על איכות הסביבה, זכויות נשים, צעדות זכויות אזרח והפגנות נגד מלחמת וייטנאם. חוקים חדשים הגבילו את יכולתם של החוקרים לחקור את התרופות ומקורות המימון פסקו לתמוך במחקר. אוסמונד היה באותה עת בקצה החדשני של המחקר הפסיכיאטרי, על כן מבחינתו זו הייתה טרגדיה, שעבודתו נסגרה בגלל התמורות בתרבות ורוח הזמן.