היבט חשוב בניהול התסמונת הוא פעילות מדודה (pacing) – אסטרטגיה המבוססת על העובדה שהתסמינים נוטים להחמיר בעקבות מאמץ נפשי או פיזי. ניתן לנהל את הפעילות באופן תלוי-סימפטומים, שבו ההחלטה להפסיק (ולנוח או לשנות פעילות) נקבעת על ידי מודעות עצמית להחמרת התסמינים, או באופן מותנה-בזמן, שנקבע על פי לוח זמנים קבוע של פעילויות שהמטופל מעריך שהוא או היא מסוגלים להשלים מבלי לעורר את תחושת המחלה לאחר מאמץ (PEM). לפיכך, העיקרון מאחורי האסטרטגיה הוא הימנעות ממאמץ יתר והחמרה של הסימפטומים. המטרה אינה לטפל במחלה בכללותה. מי שמחלתם יציבה יחסית עשויים להגביר בהדרגה את רמות הפעילות והפעילות הגופנית, אך על פי עקרון הפעילות המדודה, חייבים לנוח או להפחית את רמות הפעילות אם יתברר כי הם חרגו מגבולותיהם. שימוש במוניטור לדופק לניטור וניהול רמות הפעילות מומלץ על ידי מספר ארגוני מטופלים, וה-CDC רואה בכך דרך שימושית עבור אנשים מסוימים כדי לסייע במניעת PEM.
בעוד שפעילות גופנית מומלצת במספר מחלות כרוניות אחרות, במקרה של תסמונת התשישות הכרונית ההמלצה היא לא לעסוק בפעילות אירובית. לטיפול בכאבים מומלץ לעשות תרגילי התמתחות, תנועה והתעמלות, ולהשתמש במשככי כאבים.
היבט חשוב נוסף הוא תזונה מאוזנת ומותאמת. מומלץ להתייעץ עם מומחה לגבי התזונה המתאימה ותוספים.
כיוון שהמחלה עשויה להימשך זמן רב, והיא פוגעת לעיתים בצורה קשה בתפקוד היומיומי, טיפול פסיכולוגי או ייעוץ עשויים לעזור למטופלים בהתמודדות הנפשית עם המחלה והכאב הנלווה אליה.
טיפולים.
כאמור, לתסמונת התשישות הכרונית אין טיפול או תרופה שהוכחו כיעילים והתוצאות של ניסויים קליניים עד כה היו מאכזבות במידה רבה.
טיפולים לא-תרופתיים.
מספר טיפולים לא-תרופתיים שהוצעו בעבר למחלה הם טיפול קוגניטיבי-התנהגותי, טיפול בפעילות גופנית מדורגת (GET - graded exercise therapy) , וניהול פעילות אדפטיבי (APT - adaptive pacing therapy) – שבניגוד לפעילות מדודה כאסטרטגיה לניהול המחלה הוצע כטיפול שעשוי לרפא את המחלה. טיפולים אלו היו מבוססים על ההנחה השגויה שהסימפטומים מהם סובלים החולים בתסמונת הם תוצאה של אמונות לא-רציונליות (פחדים) ודרכי התמודדות לקויות (הימנעות מפעילות) שמביאות לירידה במצבם (דה קונדישנינג). הנחה זו נסתרת על ידי דיווחים של מטופלים רבים ואינה מצליחה להסביר את הצטברות הראיות על חריגות פתולוגיות ופיזיולוגיות שנמצאו בחולים.
בעקבות הדוח המקיף של האקדמיה הלאומית לרפואה משנת 2015 משך ה-CDC ב-2017 את ההמלצה על טיפול בפעילות גופנית מדורגת (GET) לאחר שמחקרים הראו כי העדויות ליעילותה הן חלשות ובאיכות נמוכה, ואילו דיווחים ממטופלים העלו שאצל חלקם הייתה הרעה במצבם. ב-2021 המכון הלאומי לבריאות בבריטניה שינה גם הוא את הנחיותיו בנושא. על פי ההנחיות החדשות אין להציע שום פעילות גופנית או תרגילים כטיפול שעשוי לגרום לריפוי מהמחלה. גם ההמלצה על טיפול קוגניטיבי-התנהגותי כטיפול שעשוי לרפא את התסמונת שונתה, לאחר שנמצא כי היא אינה יעילה ואף יכולה להזיק, וטיפול זה מומלץ רק לניהול הסימפטומים ולהתמודדות עם המצוקה הכרוכה במחלה כרונית. היעילות של APT נבדקה במחקר קליני גדול שלא הראה עדות ליעילות של השיטה ביחס לטיפול המקובל, או טיפול רפואי מותאם.
מבין שלושת השיטות רק הטיפול הקוגניטיבי-התנהגותי הראה יעילות מוגבלת בחולי ME/CFS במצב לא חמור. עם זאת, בעוד שחלק מהמטופלים דיווחו על פחות תשישות, הפעילות הגופנית הכוללת שלהם לא עלתה, דבר המצביע על הסתגלות למחלה ולא על התאוששות.
טיפולים תרופתיים.
הפיתוח של תרופות לטיפול ב-ME/CFS היה איטי בין היתר בגלל היעדר כלי אבחון נאותים לזיהוי חולים, חוסר מודעות והכרה ב-ME/CFS כמחלה ביולוגית ולא הפרעה פסיכולוגית, ההטרוגניות של המחלה והמגוון הרחב של התסמינים, והתרחשות של הפוגות ספונטניות. למרות האתגרים הללו, מאמץ קליני ניכר הושקע בניסיון לזהות טיפולים תרופתיים שיועילו לחולים ויספקו לפחות הקלה סימפטומטית ושיפורים באיכות החיים אם לא הפוגה ארוכת טווח. סקירה שיטתית שנעשתה ב-2020 העלתה כי רק חלק קטן מהמחקרים הקלינים הם באיכות גבוהה; ברבים מהם חסרים קריטריונים קפדניים של הכללה/החרגה של נבדקים, בקרת פלצבו, סמיות מספקת או מספרים רלוונטיים סטטיסטית של חולים. מתוך 116 מחקרים קליניים שהוערכו, רק 25 תיארו ניסוי קליני אקראי ומבוקר עם 45 משתתפים או יותר שבדקו התערבות תרופתית. כתוצאה מכך, הספרות המחקרית מלאה בדיווחים אנקדוטיים על טיפולים שנראים מבטיחים, אך טרם זוהתה תרופה שיעילותה ברורה וניתנת לשחזור.
אף על פי כן, רופאים נותנים מרשמים למגוון רחב של תרופות ל-ME/CFS, כולל כדורי שינה, תרופות נגד כאבים, תרופות לטיפול באי-סבילות תנוחתית ותרופות לתפקוד קוגניטיבי. מעטים מהטיפולים הללו נתמכים על ידי ניסויים קליניים.
ניתן לסווג את התרופות שנחקרו קלינית ל-ME/CFS למספר קטגוריות. המדד העיקרי לתועלת במחקרים אלו הוא לרוב הפחתת התשישות, שהיא התסמין המאחד של ME/CFS ומרכיב של כל הגדרות האבחון של ME/CFS.
תרופות הפועלות על מערכת העצבים המרכזית.
לפני ש-ME/CFS הוכרה כמחלה מוגדרת וייחודית, היה מקובל להאמין שיש לה מקור פסיכוסוציאלי, והחולים טופלו בתרופות נוגדות דיכאון. תרופות אלה הן עדיין אחת מקבוצות התרופות השכיחות ביותר בטיפול ב-ME/CFS. ניסוי קליני אקראי ומבוקר אחד עם סמיות כפולה דיווח על שיפור בסימפטומים עם שימוש במעכב המונואמין אוקסידאז מוקלובמיד, אך הנתונים לא היו מובהקים סטטיסטית. המחקר הקליני האיכותי היחיד של תרופה הפועלת על מערכת העצבים המרכזית שהראה שיפור מובהק סטטיסטית במדד העייפות (והריכוז) היה של מתילפנידאט, המוכר יותר בשם ריטלין. בהתחשב בתופעות הלוואי החמורות והפוטנציאל להתמכרות הקשורים לתרופה זו, היא אינה בחירה אידיאלית לטיפול ב-ME/CFS.
תרופות אנטי-ויראליות.
תיאוריה אחת להתפתחות של ME/CFS היא זיהום מתמשך בדרגה נמוכה וחוסר יכולת לנקות את הפתוגן המעורר במלואו. תיאוריה זו מובילה באופן טבעי לעניין בטיפול בחולים בטיפולים אנטי-ויראליים/אנטיביוטיים, וניתן למצוא מחקרים על אנטי-ויראליים לטיפול ב-ME/CFS עוד משנת 1988. אף אחד מהמחקרים הללו לא הכיל מספר מספק של נבדקים. מעכב ה-RNA פולימראז valganciclovir , המוכר כתרופה ואלציט, עשוי לסייע לחולי ME/CFS שיש להם רמות גבוהות של נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר או נגיף ההרפס האנושי. שיפורים בעייפות ובתסמינים קוגניטיביים נצפו במספרים קטנים של חולים לאחר 6–12 חודשי טיפול, יש צורך בניסויים בקנה מידה גדול יותר כדי לאשר את התוצאות הללו.
תרופות המשפיעות על תפקוד המערכת החיסונית.
התרופה היחידה שפותחה במיוחד לטיפול ב-ME/CFS היא רינטטולימוד , שמוכרת תחת השם Ampligen. רינטטולימוד הוא RNA דו-גדילי שפותח כדי לווסת תגובה חיסונית אנטי-ויראלית באמצעות הפעלה חלבוני Toll-like receptor, מסוג TLR3 . הפעלה של TLR3 מעוררת ייצור של אינטרפרונים מסוג 1 וחלבוני TNF-α . נמצא כי החומר מגביר את התפקוד של תאי הרג טבעיים. שלושה ניסויים קליניים כפולי-סמיות, אקראיים ומבוקרי פלצבו, הראו שיפורים קלים יחסית במספר פרמטרים כולל משך פעילות גופנית, תרגול גופני (צריכת חמצן), חסך קוגניטיבי, ומדדים של פעילויות חיי היומיום ותפקוד, אך נראה כי השיפורים אינם מביאים להפוגה יציבה והעדויות הן באיכות נמוכה-בינונית. התרופה מאושרת לשימוש רק בארגנטינה.
מוצרים ביופרמצבטיים נוספים המווסתים את מערכת החיסון שנחקרו כוללים גאמא-גלובולין , אנקינרה וריטוקסימאב. גאמא-גלובולין נבדק במחקר קליני אחד שנעשה עם מתבגרים והביא לשיפור בתפקוד, אך תוצאה זו לא שוחזרה. שתי התרופות האחרות הראו תוצאות מבטיחות בחולים אך לא נמצאה יעילות שלהן במחקרים קליניים מבוקרים גדולים.
מחקרים שבדקו טיפול בסטרואידים היו ברובם מאכזבים: מספר מחקרים עם הידרוקורטיזון לא הראו שיפור במחלה.
משככי כאבים.
היות שכאב הוא אחד התסמינים הנפוצים ביותר במחלה, נעשה שימוש במגוון של משככי כאבים ומחקר אחד מצא כי משככי כאבים, כולל תרופות ללא מרשם, הם התרופות הנפוצות ביותר בקרב החולים ב-ME/CFS. לאופיאטים מורפין ונלוקסון יש יעילות מינימלית נגד הכאבים במחלה. בשנת 2019 נמצא כי לאופיאט נלטרקסון יש יכולת להפעיל את החלבון TRPM3 בתאי הרג טבעיים ועל כן עשוי להיות תרופה אפקטיבית. גאבאפנטין ופרגאבאלין (ידוע בשם "ליריקה") שנפוצות לטיפל בכאבים הנוירופתיים עשויות להקל על הסימפטומים של החולים בתסמונת ME.CFS, אך הדבר טרם נבדק במחקרים קליניים.
תוספים תזונתיים.
מגוון רחב של רכיבי תזונה ותוספי תזונה נחקרו בהקשר להשפעתם על תסמונת התשישות הכרונית. לא נמצאה תועלת או תועלת מועטה בלבד של תוספים, מלבד אולי השילוב של NADH והקו-אנזים Q10 שמווסתים את המיטוכונדריה. במחקר קליני מבוקר שנמשך 8 שבועות עם 73 חולים נמצא שיפור קטן אך מובהק סטטיסטית בניקוד הכולל במדד התשישות.
השפעת התסמונת ופרוגנוזה.
ME/CFS פוגעת בצורה משמעותית ביכולת של חולים להשתתף בשוק העבודה, בלימודים, ובפעילויות חברתיות. רמת החיים של החולים יכולה להיות נמוכה מזו של החולים בטרשת נפוצה, דיכאון, מחלות לב, סרטן ומחלות ריאות. ניתן לחלק את התפקוד של חולים לרמות החומרה הבאות:
רמת התפקוד של חולים משתנה על פני זמן, ורבים מדווחים על כך שבימים הכי פחות טובים שלהם הם אינם מסוגלים לצאת מהמיטה.