הקולקטיביזציה נכשלה באופן חרוץ והובילה בתוך זמן קצר לירידה חריפה בתנובה החקלאית, ולמותם של לפחות שני מיליון סינים ברעב (לפי מקורות שונים). השאיפה לממן את הפיתוח התעשייתי באמצעות המאמץ החקלאי התרחקה ממימוש במקום להתקרב אליו. כישלון זה הוביל את מאו וההנהגה למסקנה כי הכישלון אינו נובע מעצם הניסיון ליישם קולקטיביזציה אלא מיישום שיטות סובייטיות שאינן מותאמות למציאות הסינית.
כדי להבין היכן בוצעו שגיאות — ולטענת אחרים, כדי לחשוף מתנגדים למשטר — התחוללה אז גם "מערכת מאה הפרחים". מאו פתח במסע שבו עודד מתיחת ביקורת על שיטות הממשל והצעות לשיפורו. כוונתו של מאו הייתה לקבל ביקורת "קונסטרוקטיבית" ומנומסת על היבטים לקויים בתפקוד ובביצוע המפלגתי. בפועל, הוצפה המדינה גל עצום של ביקורת, שבחלקה הגדול הופנתה נגד השלטון עצמו וערערה על זכותו לשלוט באופן דיקטטורי. מאו, מאוכזב מ"אי הנאמנות" של האינטלקטואלים, פתח אחרי שישה שבועות של ביקורת חופשית במסע טיהורים רחב היקף ואסר והוציא להורג 300,000 בני אדם, במסגרת מה שכונה "התנועה האנטי־ימנית". אלו הצטרפו למאות אלפים מחברי התנועה הקומוניסטית בסין שנאסרו או הוצאו להורג במסגרת מסעות הטיהורים שהחלו לפני ובמקביל לקולקטיביזציה.
אחרי "מסע מאה הפרחים", בשנת 1958, פתח מאו ביוזמה חדשה בשם "הזינוק הגדול קדימה", ששילב קולקטיביזציה בסגנון התקופה השלישית בברית המועצות, יחד עם סטחנובציזם ותוספת סינית מקורית בדמות הקמת "קומונות" שכללו כ־30 קולקטיבים ומנו כל אחת בסך הכול כמה אלפי איכרים. מטרת התוכנית הייתה לעורר את התלהבות ההמונים ולגייסם לפרויקטים גדולים של תיעוש ובניין. במקביל, היו הקומונות אמורות לשמש יחידות עצמאיות שתעסוקנה בתעשייה קלה ותייצרנה את צורכיהן, ובכך תפטורנה מעומס זה את התעשייה.
התקוות מן "הזינוק הגדול קדימה" היו עצומות. היו שדיברו על כך שבתוך עשור תשיג סין את תפוקת הפלדה של בריטניה. אבל בתוך תקופה קצרה התברר כי במקום זינוק גדול קדימה עומדת סין לפתחו של אסון כלכלי. אחרי זינוק מהיר וקצר קדימה, החלה התפוקה התעשייתית והחקלאית צונחת במהירות. תופעה מוכרת ממאמצי קולקטיביזציה קודמים הופיעה: מחד גיסא, אנשים הולכים בטל בלא שתמצא דרך להעסיקם; ומאידך גיסא אחרים הולכים רעבים ללחם.
האסון האנושי שחוללה "הקפיצה הגדולה קדימה" היה חמור בהרבה מן האסון הכלכלי. ישנן הערכות שונות לגבי היקף המצוקה והרעב שגרמה התוכנית, כשההערכות הצנועות מדברות על כ־20 מיליון שמתו מרעב בשלוש שנות "הקפיצה" והערכות אחרות מדברות על 30–50 מיליון שנספו בעקבות הניסוי של מאו.
בעקבות הכישלון החרוץ של תוכניתו כרת מאו ברית עם ליו שאוצ'י ודנג שיאופינג, לפיו יועבר הניהול היומיומי של המדינה לידיהם (בתפקידיהם כיו"ר הנשיאות של סין והמזכיר הכללי של המפלגה) ואילו הוא ימשיך לפעול, בתפקידו כיושב ראש המפלגה, מאחרי הקלעים. התמורה העיקרית בה היה מאו מעוניין הייתה הפסקת גלגול הכישלון אל פתחו וחיסול כוחו של פנג דֶחְווָאי, שביקר את מאו בהקשר לתוכנית "הקפיצה הגדולה קדימה". להתקפה על פנג נלוותה גם התקפה על ברית המועצות ועל מזכיר המפלגה ניקיטה חרושצ'וב, בין השאר על רקע הידרדרות היחסים בין המדינות אחרי מלחמת קוריאה (הפילוג הסובייטי סיני).
ליו ודנג חיסלו את רוב האלמנטים בקפיצה הגדולה קדימה בתחילת שנת 1960. המדיניות החדשה שמה דגש על החקלאות ואחריה על מוצרי צריכה ודחקה את התעשייה הכבדה למקום נמוך יותר בסדר העדיפויות. בנוסף על כך, לאיכרים הותר שוב להחזיק בחלקות פרטיות, ונפתחו מחדש השווקים החופשיים למכירת תוצרת חקלאית. בתעשייה ובחקלאות בוטל עקרון "לכל אחד לפי חלקו" וכונן מחדש "לכל אחד לפי עבודתו" ופועלים קיבלו שכר על עבודתם.
הרפורמות הכלכליות להגברת החופש הכלכלי הובילו לשיפור מרשים ומתמיד במצב הכלכלי בסין בשנים שאחרי ביטול "הקפיצה", עם עליה הדרגתית בתפוקה וברמת החיים. ההצלחה העניקה לליו ודנג יוקרה בעיני חברי מפלגה רבים בממשלה המרכזית וכן בעיני ההמונים, והשניים החלו מתכננים לדחוק את מאו בהדרגה לעמדת "אב קדמון מת", כלשונו — מנהיג נערץ שהכל מהללים ומשבחים אותו, אך איש אינו נועץ בו.
מאו התנגד לדחיקתו הצידה והחל תר אחר דרכים לכונן מחדש את בסיס כוחו ולערער את זה של מתנגדיו. בשנת 1963, כאשר פירות הרפורמה החלו ניכרים לעין, הוא יזם תנועה לחינוך חברתי, שמטרתה הייתה לכאורה למנוע אסון של הידרדרות למדיניות כלכלית "רוויזיוניסטית" ו"היפר־דמוקרטיה", אך מטרתה האמיתית הייתה לנסות "לתקן" את טעויותיו בלי להודות בהן ובשלב מאוחר יותר לפתוח במסע טיהורים נוסף נגד מתנגדיו. שנה אחרי כן, ב־1964 כבר פתח מאו במתקפה ישירה נגד ליו ודנג באמצעות מבצע ניקוי הארבעה, מסע לניקוי הפוליטיקה, הכלכלה, הארגון והאידאולוגיה — שם נקי לקריאה למסע טיהורים בתוך המפלגה.
בני בריתו העיקריים של מאו במלחמתו היו רעייתו, ג'יאנג צ'ינג, ושר ההגנה הגנרל לין ביאו. האחרון, סייע בידו לגייס את תמיכת הצבא ותמיכת "המשמרות האדומים", צעירים בגיל העשרה שגויסו ליחידות צבאיות־למחצה. באוגוסט 1966 הכה מאו את יריביו באמצעות הפגנת כוח מאסיבית, כאשר 11 מיליון מאנשי "המשמרות האדומים" הגיעו לבייג'ינג להריע למאו וללין.
כאן החל מסע טיהורים מאסיבי וחסר מעצורים. ראשיתו הייתה בחלוקת עלונים ובתעמולה נגד ה"בורגנים", "הקפיטליסטים" וה"אנטי־מהפכנים", אך במהירות רבה הפכו "המשמרות האדומים" לכוח שהופעל בלא מעצורים לטיהור יריביו של מאו וחיסול כל מקור כוח או סמכות אחר שהתחרה במפלגה.
מאו הוציא צו שאסר על כוחות המשטרה להתערב בפעולות המשמרות. "המשמרות האדומים" הפכו לכוח העליון בסין. מסע הטיהורים שיזמו החל להתרחב בהדרגה, כשהוא עובר מטיהורים של מתנגדי משטר לטיהורים בביורוקרטיה של המשטר עצמו, לפעולות הצתה והרס של מסגדים, מנזרים וכנסיות ואחר–כך של מבנים ויצירות אמנות מסורתיים. פנג דחוואי הוצג ללעג בבייג'ינג ואחר כך הוצא להורג, ליו שאוצ'י הורעב למוות ב"מחנה מעצר" ואילו דנג 'טוהר' מספר פעמים ונשלח לעבוד כפועל פשוט בבית חרושת.
הדרך היחידה להימלט מהאשמה ב"אנטי־מהפכנות" הייתה לעסוק בפעילות "מהפכנית", היינו, כפי שהמליץ מאו ב"יומון העם" בתחילת שנת 1967, להטיח ביקורת ולהאשים אחרים ב"אנטי־מהפכנות". גם בכך לא הייתה תועלת, לעיתים, שכן גם בין המשמרות האדומים לבין עצמם נתגלעו סכסוכים אלימים.
ביולי אותה שנה, הורתה ג'יאנג למשמרות להחליף את צבא השחרור העממי הסיני וניטרלה בכך גם את כוחות הצבא. "המשמרות האדומים" החלו במסע ביזה וגנבה ממחנות הצבא ובנייני צבא אחרים, פעילות שנמשכה עד סתיו 1968.
באביב 1968 החל מסע מסיבי שכוון להעלות את מאו לדרגת אל ובסין נפתח פולחן אישיות חסר מעצורים סביב דמותו של היו"ר, כשמליונים נושאים ומנופפים בספר הציטוטים מדברי מאו, "הספרון האדום". במקביל, החלו "המשמרות האדומים" יוצאים מכלל שליטה והמדינה החלה צונחת לאנרכיה מוחלטת. כדי למנוע זאת, הוסרה סמכות המשמרות ביחס לצבא ולין ביאו החל פועל במרץ, בתפקידו כמפקד הצבא, לרסן את כוחם. המשמרות פורקו כליל שנה לאחר מכן.
אחרי ההכרזה הרשמית על תום "המהפכה התרבותית", בשנת 1969, הפך לין ביאו, ראש הצבא, לדמות מובילה במדינה, סגן יו"ר המפלגה ושני למאו לבדו. לין ניסה לכונן מחדש את משרת נשיא המדינה, במטרה להפוך את מאו לנשיא ואותו לסגנו, ובכך לחזק את מעמדו כיורש הטבעי למאו. מאו החשדן סירב לכך, מצב שהוביל לכך שלין, שהחל מאבד מכוחו בתוך מנגנון המפלגה, קשר בשנת 1971 לרצוח את מאו. הקשר נכשל ולין הנמלט נספה בתאונת מטוס.
מותו.
בשנותיו האחרונות סבל מאו מהידרדרות בריאותית שנבעה ממחלת פרקינסון או, לפי לי ג’ה־סווי, רופאו האישי ואיש אמונו בשנות חייו האחרונות, מחלת ניוון עצבי, נוסף למחלות ריאה שנבעו מעישון ומחלות לב. מאו נותר פסיבי בעוד הסיעות השונות בחצר המפלגה הקומוניסטית ניצות ביניהן בציפייה למותו הממשמש ובא.
עם מותו הצפוי, ב־9 בספטמבר 1976, פרץ מאבק כוח על השלטון בין סיעת השמאל בראשות "כנופיית הארבעה" שרצתה להמשיך במדיניות מהפכנית ברוח מאו כשמולה השמרנים בראשות חווה גוופנג שחתרו לחזרה לתכנון ריכוזי ברוח הדגם הסובייטי, והרפורמיסטים בראשות דנג שיאופינג, שרצו לחזור למדיניות פרגמטית כמו זו שכוננה בתחילת שנות השישים, ובסופו של דבר ניצחו בעימות.
לכבודו נבנה המאוזוליאום למאו דזה־דונג.
מורשתו.
מורשתו של מאו שנויה במחלוקת קשה בין תומכים למתנגדים, כאשר לעיתים קרובות התמיכה וההתנגדות מעוגנות ביחס לאידאולוגיה של מאו או במסורות ההערצה לו שרווחו ועדיין רווחות בסין, ולא בהתבסס על בחינה של כוונותיו, פעולותיו והמידה בה השיג את המטרה שלה כיוון.
ההד שעוררה הגותו הרוחנית של מאו היה דל להפתיע, במיוחד בהתייחס לעובדה ש"הספרון האדום" שלו היה משך תקופה ארוכה נפוץ לא פחות מהתנ"ך. האידאולוגיה המאואיסטית, על הדגש שלה על התאמת המהפכה וסוגה למדינה ולתרבות בה היא מתקיימת מצאה הד בכמה תנועות מהפכניות בעולם השלישי כמו זו של הקמר רוז' בקמבודיה והנתיב הזוהר בפרו – אך השפעותיה היו חלשות ושטחיות יחסית.
ישנה הסכמה רחבה בהרבה ביחס לאופן בו ניהל מאו, טקטית ואסטרטגית, את העימותים הצבאיים בהם היה מעורב, ובמיוחד מלחמת האזרחים הסינית ומלחמת קוריאה. למאו הייתה הבנה אינטואיטיבית טובה של דרישות היסוד בעימות צבאי ושל האופן בו על כוח לוחם להתנהל, במיוחד מול האוכלוסייה שבתוכה הוא פועל.