המאמץ להשקיט את מצרים הסיט את קרקלה ממטרתו המקורית והוא חזר לאנטיוכיה בסוף שנת 215, במועד מאוחר מידי ליציאה למלחמה. במקביל התחוללה באימפריה הפרתית מהפכת חצר ועל כס המלוכה עלה ארטבנוס הרביעי, שהעדיף להיכנס למשא ומתן עם קרקלה מאשר לעימות ישיר. בתגובה הציע קרקלה לשאת את בתו של הפרתי לאישה ועל ידי כך ליצור ברית בין שתי האימפריות. השערה אחת למהלך הלא-צפוי היא שהפיתוי להגשים את החלום של אימפריית ענק כדוגמת האימפריה קצרת הימים של אלכסנדר מוקדון שנמתחה מהמערב למזרח היא הסיבה להצעה של קרקלה. השערה אחרת מייחסת לקרקלה מהלך מתוכנן תוך ניצול הלחץ והכאוס באימפריה הפרתית, דחיית הצעתו של קרקלה שהייתה הלכה למעשה שלטון רומי על פרתיה - על פי תיאוריה זו כהכנה ועילה לפלישה של הצבא הרומאי אל תוך השטחים הפרתיים. בקיץ 216, לאחר שהפרתים לא נתנו תשובה לדרישותיו של קרקלה, יצא הצבא הרומאי אל שטחי הגבול בין האימפריות, עבר את נהר החידקל אבל לא הצליח לכפות עימות על הפרתים. קרקלה הסתפק במהלכים סמליים של חילול קברי מלכים משושלות עבר פרסיות, זריעת הרס, שוד וביזה ככל הניתן ואז הכריז על ניצחון חד-צדדי וזכה לתוארי כבוד של מנצח מאת הסנאט. משבא על סיפוקו ומשהתברר לקרקלה כי הפרתים החליטו לשנות את האסטרטגיה ומתכוננים בצבא גדול לפגוש את פני הרומאים הוא נסוג אל אדסה וחנה שם במהלך החורף בהכנות למסע מלחמה גדול ומכריע שתוכנן לאביב של שנת 217.
הרודיאנוס מוסר גרסה שונה לאירועים. על פי גרסה זו, הפרתים הסכימו לדרישתו של קרקלה לאיחוד בין משפחות המלוכה וערכו קבלת פנים מפוארת לאוגוסטוס, לפמלייה המלכותית ולצבא. קרקלה הפך את היוצרות, ובמהלך קבלת הפנים בעת החגיגות לגיונות רומאיים, שהוכנו מראש במארב, התנפלו על הפרתים ורצחו בדם קר את כל מי שלא הצליח להמלט על נפשו. הטבח נמשך והתרחב למעשי שוד הרס וביזה בכל מקום בו הצליחו הרומאים לתקוף, ללא התנגדות של ממש. החוקר משה עמית מסכם כי גרסתו של הרודיאנוס לגבי השתלשלות האירועים איננה סבירה וכי אין ברירה אלא להסתמך על התיאורים הכלליים בכתבי קסיוס דיו. הביוגרף הצבאי המודרני של קרקלה מנסה ליצר סינתזה בין הגרסאות: קרקלה פעל בכל דרך אפשרית להוציא את רוח הלחימה משדרת הפיקוד הפרתית, להפריד ולהוציא מכלל פעולה את יחידות הצבא השונות. לצורך השגת מטרה זו הוא לא בחל באמצעים אבל הצליח לתפוס את הפרתים כאשר הם לא מוכנים לעימות וגם לנזקים אדירים לצבא הפרתי, לשדרת השלטון ולכלכלה, מבלי שהצבא הרומאי יזדקק להיכנס לקרב מכריע או למלחמת גרילה ארוכה. עם התגבשות של התנגדות פרתית יעילה נסוגו הרומאים אל אדסה על מנת לחזור באביב של 217 אל תוך השטח הפרתי.
מותו של קרקלה.
בתחילת האביב של שנת 217 יצא קרקלה בראש צבא רומאי מאדסה (אורפה) מתוך מטרה לחדש את הלחימה עם האימפריה הפרתית ועצר לביקור במקדש של אל הירח המקומי בעיר חרן. בעוד הוא מתבודד במרחק מה משומרי ראשו ניגש אליו חייל ודקר אותו למוות. הרוצח, שהיה קצין זוטר נטר לקרקלה שסירב להעלות אותו לדרגת קנטוריון, טינה שנראה שנוצלה על ידי מַקְרִינוּס, אחד ממפקדי המשמר הפרטוריאני, שככל הנראה חשש שסר חינו מעם קרקלה. הרוצח ניסה להמלט ממקום הרצח אך נפגע מכידון של חיל משומרי הראש של קרקלה ומת במקום.
במשך מספר ימים נותרה האימפריה הרומית ללא קיסר, וב-11 באפריל הכריז מקרינוס על עצמו לקיסר ונטל לעצמו, בתמיכת הצבא הרומי, את התואר "אוגוסטוס" וכל התארים והסמכויות של השלטון, מבלי להמתין למינוי רשמי על ידי הסנאט. עם ההכרזה על עצמו כקיסר הוא הוסיף את השם סוורוס לשמותיו ובכך שייך עצמו לשושלת הקיסרים הסוורים. לאשתו הוא הוסיף את התואר "אוגוסטה" ולבנו בן השמונה דיאדומניאנוס (Diadumenianus) הוא הוסיף את השם "אנטוניוס" ומינה אותו לקיסר, כלומר לשליט השני במעמדו באימפריה. אף על פי שהיה ממעמד הפרשים ולא מהאצולה הרומאית והיה הראשון שלא היה חבר סנאט שזכה להיות שליט האימפריה ובעחל תואר "אוגוסטוס" ולמרות זאת חברי הסנאט, ששמחו על סיום שלטונו העוין של קרקלה, אישרו את הכתרתו, נענו לצווים שלו והרעיפו עליו תוארי כבוד. לא עבר זמן רב והשמחה על מותו של קרקלה התפוגגה. הסנאטורים הבינו כי מקרינוס ממנה לתפקידים שהיו שמורים לסנאטורים אנשים מקרב מעמד הפרשים, ודרשו לשמר את זכרו של קרקלה השנוא. גם כמפקד הצבא הרומאי לא זכה מקרינוס להצלחה. הוא נחל מפלה קשה מול הצבא הפרתי בסמוך לנציבין ורק לאחר תשלום כבד לפרתים הצליח ליצב את הגבול. הוא נכשל בביסוס השלטון הרומאי בארמניה ובכך עורר את כעסם של החיילים, שהבינו כי הם לא יוכלו לזכות בתהילת מנצחים ועושר של בוזזים שהובטחו להם על ידי קרקלה. אכזבה זו הרחיקה את הלגיונות של המזרח ממקרינוס והכשירה את הקרקע למרד כנגד מקרינוס. אף על פי שחוסר שביעות הרצון ממקרינוס הלכה והתגברה במוקדי הכוח של האימפריה הרומית, הנסיבות שהביאו לנפילתו נובעים מכשלונו לבסס את שלטונו בהחלטיות חסרת מעצורים, שהייתה מחויבת עבור קיסר חפץ חיים באימפריה הרומית. מקרינוס כשל בהבנת מבנה הכוח בשושלת הסוורית וכשל בסילוק נשות המשפחה שהחזיקו בידן את מושכות השלטון. כך נותרה משפחתו של קרקלה ללא פגע לאחר שתפס מקרינוס את השלטון.
מקרינוס שלח את דודתו של קרקלה (אחותה של דומנה), יוליה מאסה, ביחד עם בנותיה ונכדיה וביניהם הקיסר לעתיד, סקסטוס ואריוס אוויטוס בסיאנוס, לגלות בעיר מולדתה אמסה (חומס). ליוליה מאסה הייתה גישה חופשית למקורות העושר של משפחתה ולמקורות הכוח בעיר ובפרובינציה, גורמים שאפשרו לה לחתור תחת מקרינוס. סקסטוס ואריוס הפך לכוהן ראשי לאל השמש הפיניקי אל-ג'בל וזכה לכינוי אלאגבאלוס, דרשותיו הסוחפות הביאו קהל רב למקדשים, ובמיוחד לוחמים של הלגיון השלישי, והמשפחה הקפידה להפיץ את השמועה כי הוא בנו מחוץ לנישואים של קרקלה.
מותה של יוליה דומנה.
המקורות הרומאיים מציינים כי בעת רציחתו של קרקלה שהתה יוליה דומנה באנטיוכיה ביחד עם אחותה הבכורה יוליה מאסה ומשפחתה, ולאחר זמן קצר היא איבדה תקווה. יאושה הוחמר על ידי העובדה שהיא סבלה ממחלה ממארת, אולי סרטן, קצה בחייה והתאבדה - לפי המקורות על ידי הרעבה עצמית.
הביוגרפית של יוליה דומנה מציינת כי קסיוס דיו מעלה ספק לגבי הסיבה להתאבדות של יוליה דומנה ומציין כי היו לה רגשות של איבה ופחד כלפי קרקלה וכי היא לא התאבלה על מותו אלא מתוך צער על אובדן עמדת הכוח שאבדה עם מותו של קרקלה. הוא מציין לעומת זאת כי יוליה דומנה ניסתה תחילה להתאבד כאשר הכתה את עצמה בצער על מותו של קרקלה ועל מותו של גטה. מכות נמרצות אלו הביאו לפגיעה בגידול בחזה של יוליה דומאנה. מקרינוס מצידו ניסה מחד גיסא לשמור על שלטונו ולהרחיק את דומנה ממרכזי הכוח ומאידך גיסא לשמור על הלגיטימיות של מעמדו מחשוד ברצח לממשיך השושלת הסווארית, על פי המקורות הוא הרשה ליוליה דומנה לשמור על תאריה ועל יחידת שומרי הראש שלה ואף שלח לה מסרים פרטיים שהעלו בדומנה את התקווה שהיא תוכל לשמור על מעמדה הפוליטי או לפחות בחלק מתפקידיה. על פי המקורות הרומאיים מקרינוס הבין כי היא מהווה סכנה של ממש לשלטונו כאשר נחשפה פניה שלה אל חיילי הלגיונות ששמרו על נאמנות לזכרו של קרקלה והורה לה לעזוב את אנטיוכיה, בה עדיין הייתה בעלת מעמד של שליטת העיר, והיא יצאה לגלות בעיר אמסה, שם שהו בנות משפחתה. עם אבדן התקווה לזכות בתמיכת הסנאט היא בחרה להתאבד על ידי הרעבה עצמית.
מדיניות, חקיקה ורפורמות תחת שלטון קרקלה.
בניגוד לתמונה השלילית שהוטבעה בהיסטוריה הרומאית של קרקלה כשליט חסר יכולת וחסר חשיבות, קנה המידה להערכת שליטים של האימפריה היה מערכת היחסים של האוגוסטוס עם הסנאט ומעמדות האצולה הרומאיים. המחקר המודרני-ביקורתי המתבסס על ניתוח של מסמכים וממצאים ארכאולוגיים מעלה תמונה מאוזנת יותר, לפיה מערכת השלטון והשליטה של האימפריה הרומית תפקדה באופן שפרופסור משה עמית מתאר כ"תקין". קרקלה פעל בדרך שהתווה אביו, ספטימיוס סוורוס. הוא צמצם את חלקם של הסנטורים בשלטון באימפריה על ידי העברת תפקידים שהיו שמורים לסנטורים, הן בצבא והן במערכות האזרחיות, לידי אנשים ממעמד הפרשים. הוא המשיך ברפורמות בצבא, רפורמות במעמד הפרובינקיות, תיקונים בתחום המשפט שהביאו ליצירת שוויון וחלוקת המשאבים בין הפרובינקיות, איטליה ומעמד תושביהם. השלטון המשיך בתהליכי שינוי לכוון שלטון אבסולוטי בטבעו וגם בחזותו תוך הפגנת עוינות של ממש למעמדות האצולה הרומאית.
מדיניות מוניטרית.
כלל הרפורמות ומפעלותיו של קרקלה, שכללו פרויקטים גדולים של בנייה - מרחצאות ענק ברומא, דרכים לכל אורך האימפריה ומערכי ביצורים על הגבולות כמו גם משכורות ומענקים לחיילים הטילו עול כבד על אוצר האימפריה. על מנת לממן מהלכים אלו נקט קרקלה במספר צעדים.