ילדות נעורים וקריירה.
בנג'מין (או בקיצור: בן) נולד בשנת 2332 בניו אורלינס, לואיזיאנה. הוא בנו של , השף והבעלים של המסעדה "Sisko's Creole Kitchen", או בקיצור: "Sisko's"". אימו הביולוגית הייתה אישה אנושית בשם שרה, אך היא, למעשה, נשלטה על ידי אחת מהנביאים הבאג'ורנים (חייזרים אשר חיים בתוך חור התולעת הסמוך לכוכב הלכת באג'ור), אשר תמרנה אותה להינשא לג'וזף וללדת בן. שרה וג'וזף היו נשואים באושר, עד אשר יום אחד, יומיים לאחר יום הולדתו הראשון של בן, היא נעלמה בפתאומיות, כתוצאה מעזיבת החייזר ששלט בה את גופה. היא מתה כתוצאה מתאונה מספר שנים לאחר מכן. ג'וזף, בסופו של דבר, התחתן עם אישה אחרת, אשר גידלה את בנג'מין כבנה-שלה. בן לא היה מודע לאירועים אלו עד בגרותו, כחלוף זמן מה מאז מפגשו הראשון עם נביאי הבאג'ורנים. לבן יש אחות, בשם ג'ודית, ולפחות שני אחים.
סיסקו החל את לימודיו באקדמיה של צי הכוכבים בשנת 2350. במהלך שנת הלימודים השנייה שלו הוא נשלח למשימת שטח, אל תחנת החלל סטארבייס 137. זמן קצר לאחר סיום לימודיו הוא פגש בג'ניפר, על חוף ים הסמוך לעיירה בבילון, ניו יורק. השניים נישאו, ונולד להם בן בשם ג'ייק.
כקצין עולה בצי הכוכבים, המטפס בסולם הדרגות, סיסקו נלקח תחת חסותו של קורזון דקס, טריל מאוחד אשר שימש כשגריר הפדרציה לאימפריה הקלינגונית, כאשר השניים שירתו יחדיו על ספינת החלל "Livingston", בתחילת הקריירה של סיסקו. הטבע הסימביוטי של הטריל המאוחד הופך להיבט משמעותי במערכות היחסים המאוחרות בחייו של סיסקו כמפקד חלל עמוק 9, בכך שלאחר מות קורזון הוא מפקד על שתי פונדקאיות אחרות של הסימביונט דקס: על קצינת המדע ג'דזיה דקס ועל היועצת אזרי דקס.
סיסקו שירת על סיפון ספינת החלל "Okinawa" תחת פיקודו של קפטן לייטון, אשר ראה פוטנציאל בקצין הצעיר שתחת פיקודו. לייטון קידם אותו לדרגת לוטננט-קומנדר והפך אותו לסגנו. במהלך שירותו עם ליטון השניים לחמו יחד במלחמת הפדרציה נגד הזנקת'י.
סיסקו הועבר לשרת על ספינת החלל "Saratoga" כקצין הראשון. בתחילת שנת 2367, הסרטוגה הייתה אחת מתוך 40 ספינות חלל של צי הכוכבים, שהיו מוערבות בקרב "וולף 359" נגד הבורג. בניסיון לצבור ידע על מערכות ההגנה של צי הכוכבים, הבורג הטמיעו לתוכם את קפטן האנטרפרייז NCC-1701-D ז'אן לוק פיקארד, שינו את שמו ללוקוטוס, ונתנו לו כוח פיקודי על ספינות הבורג. בקרב שהתפתח ב-"וולף 359" נהרסו 39 חלליות, וכ-10,000 בני-אדם נהרגו, בהם אשתו של סיסקו, ג'ניפר. עובדת מעורבותו של פיקארד במלחמה נגד הפדרציה, ובעקיפין גם במות אשתו של סיסקו ניכרת במתח ביניהם במפגשם על חלל עמוק 9 בתחילת פיקודו של סיסקו על התחנה.
לאחר הקרב בוולף 359, סיסקו לקח על עצמו את תפקיד מפקד מספנות צי הכוכבים ""Utopia Planitia" שעל מאדים. במסגרת תפקיד זה פיקח על ייצור ספינות חלל, לרבות פיתוח של דגמי ספינות חלל חדשות - בהן הדיפאיינט, אשר נוצרה במיוחד על מנת להתמודד עם איום הבורג.
סיסקו קודם לדרגת קפטן בפרק סיום עונה 3, "The Adversary", זמן כוכבים ("Stardate"") מס' 48959.
חלל עמוק 9.
בשנת 2369 סיסקו מוצב בגזרת כוכב הלכת באג'ור, ומקבל פיקוד על תחנת החלל חלל עמוק 9, על מנת לסייע לעם הבאג'ורני להתאושש מהכיבוש הקרדאסי אשר נגמר לאחרונה, ולהוביל אותם לכיוון האפשרות להצטרף כחברים אל פדרציית הכוכבים המאוחדת. סיסקו ובנו ג'ייק עוברים, בחוסר רצון, להתגורר בתחנה. כשהוא מכיר בכך כי התחנה, במצבה הרעוע דאז, איננה הסביבה האידיאלית לגדל ילד, סיסקו שוקל להשתחרר משירותו. יתר על כך, סיסקו חש שלא בנוח מנוכחותו של ז'אן לוק פיקארד, אשר מתדרך אותו בנוגע למשימתו. סיסקו ממשיך לנטור טינה לפיקארד, על חלקו במותה של אשתו.
עם ביקורו הראשון של סיסקו על כוכב הלכת באג'ור, קאי אופקה, המנהיגה הרוחנית של הבאג'ורנים, מבשרת לו כי הוא "השליח של הנביאים" ונותנת לו אחת מ"דמעות הנביאים" - כדור נבואה בעל זוהר מסתורי, אשר כביכול הגיע מהנביאים של באג'ור. לאחר חקירת הכדור, וכן תופעות שמיימיות במערכת הכוכבים הסמוכה, קצינת המדע ג'דזיה דקס מוצאת באזור פעילות חללית חריגה, בחגורת הכוכבים "דנוריוס" הסמוכה. כאשר סיסקו ודקס טסים לשם, הם מגלים את מה שמסתבר להיות חור התולעת היציב הראשון הידוע, אשר קצהו השני נמצא ברביע גמא (מרחק שניתן לעבור בטיסה במשך כ-70 שנה). במהלך נסיעתם חזרה דרך חור התולעת, סיסקו ודקס פוגשים את החייזרים המסתוריים אשר חיים בתוכו. על פי אמונת הדת הרוחנית של באג'ור, חור התולעת והחייזרים שבתוכו הם "המקדש השמיימי" ו"הנביאים" שלהם, בהתאמה. סיסקו מגלה כי חייזרים אלו מתקיימים מחוץ לזמן הליניארי. המפגש הראשון שלו איתם הוא מסורבל וקשה להבנה לשני הצדדים, אך הוא מסייע לסיסקו להכיר בכך שהוא מעולם לא הרשה לעצמו להתגבר על הצער והמרירות שחש כתוצאה מאובדן אשתו, כמו גם על הכעס שלו כלפי פיקארד. לאחר שהוא חוזר מחור התולעת, סיסקו מאמץ את ההזמנות להתקדם ולפקד על חלל עמוק 9, ומאמץ גישה פחות עוינת כלפי פיקארד, בטרם צאתו.
לאחר שחלל עמוק 9 מועברת אל פתח חור התולעת, על מנת לחזק את התביעה הבאג'ורנית לריבונות עליו, היא הופכת למרכז חדש של פעילות מדעית, מסחרית ופוליטית. סיסקו, בתחילה, מתנגש עם מייג'ור קירה: קצינה צעירה שפעלה רבות במחתרת הבאג'ורנית נגד הקרדאסים, ונשלחה על ידי ממשלתה לשמש נציגה בדרג הפיקודי על התחנה. ביותר מהזדמנות אחת, מוצא סיסקו שעליו להרגיע ולרסן אותה, בשל מזגה החם. עם זאת, ככל שחולף הזמן, השניים מפתחים כבוד רב ואמון זה בזה. מערכת היחסים שלהם מגיעה לשיא חדש של אי-נוחות אישית, כאשר סיסקו נפצע במהלך קרב נגד הדומיניון, וקירה, תוך כדי שהיא מטפלת בו, מספרת לו סיפור ומתפללת לנביאים, תוך כדי. ברגע זה, קירה מבינה כי הסיבה שסיסקו שמר איתה על ריחוק מקצועי היא בגלל תפקידו כשליח הנביאים. בעקבות אירוע זה, היחסים ביניהם מתרככים.
הצבתו של סיסקו על חלל עמוק 9 הביאה אותו להתאחד עם חבר ותיק בצורה חדשה. ג'דזיה, טריל ממין נקבה, והפונדקאית הנוכחית של דקס, שובצה לתפקיד קצינת המדע הראשית של התחנה. הסימביונט דקס היה, קודם לכן, מחובר אל הפונדקאי קורזון: דיפלומט בשליחות הפדרציה אשר היה חבר ותיק ומנטור לסיסקו בתחילת הקריירה שלו. לפיכך, סיסקו מכנה את ג'דזיה בכינוי החיבה "זקן" ("old man"), כפי שהיה נוהג לכנות את קורזון. לעיתים, סיסקו פונה אל דקס לעצה, ולהפך - היא אף פונה אליו לפעמים. כאשר הסימביונט דקס עובר לפונדקאי חדש עקב מותה של ג'דזיה, סיסקו משמש מנטור עבור הפונדקאית החדשה - אזרי.
אזרי הייתה קצינה צעירה וחסרת ניסיון, אשר נאלצה להתחבר לסימביונט דקס בלית ברירה, כאשר מצב בריאותו התדרדר כשהיה בדרכו אל כוכב הבית של הטריל. סימביונט טרילי לא יכול לשרוד זמן רב בלי פונדקאי, ולכן לאחר מות ג'דזיה הוא מוטס אל כוכב הלכת של הטריל כדי להתחבר לפונדקאי חדש. אזרי לא הייתה מוכנה להתחבר, ומעולם אף לא רצתה בכך, כך שההטמעה של דקס לתוכה היה קשה בשבילה. סיסקו פוגש את אזרי בפעם הראשונה בזמן שהוא עדיין נמצא על כדור הארץ, בחופשה פרטית. אזרי מצטרפת אל בני משפחת סיסקו בחיפושם אחר כדור נבואה באג'ורני. בפגישתו עם אזרי, סיסקו מבטיח לעזור לה במעבר אל המציאות החדשה של מצבה, וסיסקו מוצא נחמה בכך שחברו הטוב חוזר אליו, גם אם בעקיפין. לאחר אירועים אלו, סיסקו חוזר לתפקידו על חלל עמוק 9, ואזרי מוצבת על התחנה כיועצת.
גילוי "המקדש השמיימי" (חור התולעת), וההתגלויות התכופות וחסרות התקדים של החייזרים לסיסקו, מקבעים במוחם של קאי אופקה, ושל באג'ורנים רבים אחרים, את הרעיון כי סיסקו הוא שליחם של הנביאים (החייזרים החיים בתוך חור התולעת), תואר ובו אחריות ומחויבויות - הגורמות לסיסקו, בתחילה, להסתייג מהתפקיד. עם זאת סיסקו נפתח, ולבסוף - מאמץ את ייעודו ואת תפקידו בנבואות הבאג'ורנים.
נקודת מפנה בתפקידו של סיסקו באה כאשר הפדרציה נתקלת בדומינון הנמצא ברביע גמא, ופורצת מלחמת הפדרציה-דומיניון. מפרוץ המלחמה לסיסקו ולצוותו תפקיד חשוב בשמירה על בטחון הפדרציה ורביע אלפא כולו, והם פעמים רבות נמצאים בסיטואציות בהן מיליונים רבים של חיים נמצאים באחריותיהם. בין הדוגמאות לכך: פגישתו עם מפקדו לשעבר, אדמירל לייטון, אשר זומם להפיל את ממשלת הפדרציה ולכונן משטר צבאי במקום. לייטון מזייף בדיקת דם, ומפליל את סיסקו - הוא טוען שהוא משתנה וכולא אותו. בעזרתו של אודו, סיסקו מצליח להימלט מהכלא ולסקל את מזימותיו של לייטון. במקרה אחר, במהלך פלישת הקלינגונים לקרדאסיה, לסיסקו יש תפקיד קריטי בחשיפת משתנה אשר מתחזה למפקד בכיר בצבא, מרטוק. מעלליהם ממשיכים במהלך הפלישה של הדומיניון אל רביע אלפא, ובסופו של דבר - הוא מקודם לעמוד לצידו של סגן-אדמירל ויליאם רוס, על מנת לעזור לתכנן את פעולות הפדרציה נגד הדומיניון ובני בריתם - הקרדאסים והברין. לעיתים, תרומותיו של סיסקו למאמץ המלחמתי נעשות בחשאי, כמו עבודתו עם גארק, שנועדה להכניס את הרומולאנים אל תוך המלחמה נגד הדומיניון.