מטרתו המרכזית של קנדי בפגישה עם חרושצ'וב הייתה להציע פיוס במלחמה הקרה. ב-4 ביוני 1961, נפגש הנשיא עם חרושצ'וב בווינה ועזב את הפגישות בכעס לאחר שנאלץ להיכנע ללחציו. חרושצ'וב התרשם מחוכמתו של הנשיא אולם ראה בו חולשה. קנדי עדיין לא האמין שהיה ניתן לשנות את המצב באירופה או במזרח הרחוק ודיבר באופן כללי. קנדי כן הצליח להשפיע על חרושצ'וב בנושא הסכם בין מוסקבה וברלין המזרחית. הוא הבהיר שכל הסכם שיפגע בזכויותיה של ארצות הברית לגשת אל ברלין המערבית יחשב להכרזת מלחמה. ממשלים קודמים התייחסו אליה כאל "ברלין", אולם ממילותיו של קנדי היה ברור שהוא קיבל את חלוקת ברלין ורמז שחסימת הגבול לא תביא לתגובה אמריקנית כל עוד מערב ברלין תישאר כפי שהיא. כיוון שחשב על בניית חומה בברלין, התעודד חרושצ'וב והחליט להמשיך בתוכניתו. מעט לאחר חזרתו אל ארצות הברית, הכריזה ברית המועצות על כוונתה לחתום על הסכם עם ברלין המזרחית ולבטל כל זכות אחרת בכל אזור של העיר. קנדי, מדוכא וכועס, הניח שהאפשרות היחידה היא להתכונן למלחמה גרעינית.
מחלקת המדינה של ארצות הברית הכינה לקנדי כמה מסמכים בנושא חרושצ'וב. אחד מהם טען שחרושצ'וב יתעקש מאוד בנושא ברלין וגרמניה המזרחית. באביב 1963, החל קנדי לנסות להתפייס עם ברית המועצות. בקיץ של אותה השנה ביקש להקטין את המתיחות בקרב המדינות ולנאום בצורה פחות תוקפנית.
בשבועות לאחר הוועידה, ברחו יותר מעשרים אלף איש מברלין המזרחית אל מערבה בתגובה לברית המועצות. קנדי החל לדון בנושא, ודין אצ'יסון היה זה שהוביל את הקו שדרש התחמשות צבאית לצד נאט"ו. בנאום מיולי 1961, הכריז קנדי על כוונתו להוסיף עוד 3.25 מיליארד דולרים אל תקציב הביטחון ועוד מאתיים אלף חיילים, בטענה שהתקפה על ברלין המערבית תהיה כמו התקפה על ארצות הברית. הנאום זכה לתמיכה נחרצת מצד האוכלוסייה.
כעבור חודש, החלו ברית המועצות וברלין המזרחית למנוע מעבר ממזרח העיר אל מערבה והעמידו גדרות תיל ברחבי העיר, מה שהפך לחומת ברלין. קנדי התעלם מכך בתחילה כל עוד הגישה החופשית מהמערב למזרח נשמרה. כשהתברר שהמערביים איבדו את ביטחונם בנוגע להגנתה של ארצות הברית, שלח קנדי את ג'ונסון ואנשי צבא לסיור בגרמניה המערבית, קרוב לעמדות הגבול, כדי להפגין את המחויבות לברלין המערבית.
אמריקה הלטינית.
יחסי ארצות הברית עם אמריקה הלטינית הופקדו בידי ג'ונסון. קנדי תמך בשמאל הדמוקרטי באמריקה הלטינית אולם לקראת סוף כהונתו הקטין את תמיכתו בו. הישגיו המרכזיים באמריקה הלטינית היו דוקטרינת קנדי וברית כלכלית בין האזורים. אף על פי שהברית השיגה פחות ממה שקנדי חפץ, הוא זכה לאהדה רבה באמריקה הלטינית. בדצמבר 1961 נסע אל פוארטו ריקו, ונצואלה וקולומביה שנחשבו למעוזים דמוקרטיים נגד הקומוניזם של קסטרו.
בנסיעתו ב-1962 אל מקסיקו עורר התלהבות מחזון שיתוף הפעולה בין הארצות. הנשיא המקסיקני אדולפו לופס מטאוס טען שכדי לשפר את יחסי ארצות הברית–מקסיקו יש לפתור את סכסוכי הגבול בין המדינות. ארצות הברית ומקסיקו הצליחו להגיע להסכם בנושא.
בטענה ש"אלו שעוצרים את המהפכה השקטה יובילו למהפכה אלימה"," ביקש קנדי לבלום את האיום הקומוניסטי באמריקה הלטינית באמצעות הקמת ארגון הברית לקדמה, ששלח סיוע למדינות וניסה לשמור על זכויות האדם באזור. יחד עם מושל פוארטו ריקו, פעל למען הענקת אוטונומיה לאזור.
ממשל אייזנהאואר תכנן את הדחתו של רפאל טרוחיו מהרפובליקה הדומיניקנית, אולם קנדי טען שכל תכנון של ה-CIA יצטרך לאפשר לארצות הברית להכחיש מעורבות. באופן פומבי התנגד לעידוד הפיכות. ביוני 1961 נרצח טרוחיו, וכעבור כמה ימים הגיב סגן מזכיר המדינה בגינוי רפה.
הפלישה למפרץ החזירים.
פולחנסיו בטיסטה, רודן קובני שהיה ידידותי כלפי ארצות הברית, הודח מתפקידו ב-1959 במהלך המהפכה הקובנית. יורשו של בטיסטה, פידל קסטרו, הושפע מהקומוניזם ומברית המועצות, והיה אויב פוטנציאלי לארצות הברית במרחק קטן ממנה. ממשל אייזנהאואר תכנן תוכנית להדיח את קסטרו. התוכנית, בהובלת ה-CIA ובעזרת הצבא, הייתה לפלוש לקובה בעזרת תנועת מהפכני נגד גולים מאומנים בידי ארצות הברית בהובלת קציני ה-CIA. הרצון היה לפלוש לקובה ולעורר מהומות שידיחו את קסטרו.
קנדי תמך ביד קשה מול קסטרו, וכשהוגשה לו התוכנית של ממשל אייזנהאואר היה מוכן לתמוך בה אף על פי שחשש מלעורר מתיחות עם ברית המועצות. ב-17 באפריל 1961, ציווה קנדי על הפלישה למפרץ החזירים: 1,5000 קובנים שאומנו בידי ארצות הברית נחתו על האי. ארצות הברית לא סיפקה מטרייה אווירית. ראש ה-CIA אלן דאלס טען שחשבו שהנשיא יאשר כל אמצעי שיוביל להצלחת המבצע לאחר הפלישה.
ממשל קנדי קיווה שהנחיתה תוביל להתקוממות שתדיח את קסטרו, אולם הדבר לא קרה והפלישה הייתה כישלון. ב-19 באפריל 1961, לכדה והרגה הממשלה הקובנית את הגולים, וקנדי נאלץ לדון בנוגע לשחרור 1,189 ניצולים. לאחר עשרים חודשים, שחררה קובה את הגולים בתמורה למזון ולתרופות בשווי של 53 מיליון דולרים. התקרית גרמה לקסטרו להיזהר מארצות הברית ולהאמין בפלישה נוספת.
קנדי התמקד בעיקר בהשלכות הפוליטיות של התוכנית ולא בשיקולים הצבאיים. הוא היה משוכנע שהתוכנית נועדה להביך אותו. קנדי לקח אחריות על הכישלון וטען שילמד ממנו. העובדה שלקח אחריות על הכישלון הובילה לעלייה בשיעורי האהדה כלפיו. למרות זאת, המבצע פגע במוניטין של קנדי מחוץ למדינה וגרם למתיחות מול ברית המועצות.
בסוף 1961, הקים הבית הלבן קבוצה מיוחדת בראשות רוברט קנדי ורוברט מקנמארה שנועדה להדיח את קסטרו. הקבוצה לא הצליחה להשיג את מטרתה.
מדיניותו זו של קנדי כלפי קובה, משמשת תפקיד מרכזי בספקולציות על מניעים אפשריים לרציחתו, כאשר בין החשודים אנשי CIA וגולים קובנים הממורמרים על כי נמנע מהם להמשיך ולהפיל את משטרו של קסטרו, ואנשי קסטרו הרוצים לנקום על המעורבות בענייניהם.
משבר הטילים בקובה.
לאחר הפלישה למפרץ החזירים, החלה ברית המועצות לחמש את קובה בציוד צבאי בטענה של הגנה מפלישה נוספת. ממשל קנדי חשש מכך שקובה תוכל לאיים על ארצות הברית. קנדי לא האמין שברית המועצות תסתכן ותשים נשק גרעיני בקובה, אולם שיגר את מטוסי הריגול לוקהיד U-2 כדי להכריע את כמות הנשק. ב-14 באוקטובר 1962, צילמו מטוסי הריגול את אתרי השיגור לטילים לטווח בינוני שבנו הסובייטים בקובה. התמונות נחשפו לקנדי ב-16 באוקטובר, והיה ברור שהטילים היו איום על המדינה.
קנדי נקלע לדילמה: אם היה מתקיף את האתרים, היה נראה כי פעולה זו הייתה מובילה למלחמה. אם לא היה מגיב על בניית האתרים, היה הדבר מתפרש כגילוי חולשה קריטי של ארצות הברית. בנוסף הייתה ארצות הברית מאוימת בידי נשק גרעיני. קנדי היה נחוש להגיב לחרושצ'וב בחומרה אחרי ועידת וינה.
כשליש מחברי המועצה לביטחון לאומי תמכו במתקפה אווירית על אתרי השיגור. הקהילה הבינלאומית טענה שהתוכנית תהיה תגובה מופרזת של ארצות הברית, בעיקר לאחר שארצות הברית הציבה בתקופת אייזנהאואר טילים בטורקיה. בנוסף, לא היה ידוע אם ההתקפה תצליח. בהתאם לרוב חברי המועצה, החליט קנדי על הטלת מצור ימי על קובה. ב-22 באוקטובר שלח הודעה לחרושצ'וב והכריז על החלטתו בטלוויזיה.
הצי האמריקני עצר ובדק כל ספינה סובייטית שהגיעה אל חופי קובה החל מ-24 באוקטובר. ארגון מדינות אמריקה תמך לחלוטין בהסרת הטילים. הנשיא החליף שני מכתבים עם חרושצ'וב ללא הועיל. מזכ"ל האו"ם או תאנט ביקש משני הצדדים לבטל את החלטותיהם ולהיכנס לתקופת צינון. חרושצ'וב הסכים וקנדי סירב.
קנדי הצליח לשמור על איפוק כשטיל סובייטי יירט מטוס ריגול מעל קובה והרג את הטייס. ב-27 באוקטובר, במכתב לחרושצ'וב, הציע קנדי התחייבות לא לפלוש לקובה בתמורה להסרת הטילים. למחרת היום הגיעו קנדי וחרושצ'וב להסכם: ברית המועצות תפנה את הטילים בתמורה להתחייבותה של ארצות הברית לא לפלוש ופירוק של טילים שהוצבו באיטליה ובטורקיה. רוב הטילים נחשבו למיושנים ולכן פורקו כעבור שנה.
המשבר נחשב לנקודה הקרובה ביותר למלחמה גרעינית אי פעם, אולם בסופו של דבר הצליחו שני הצדדים להגיע להסדר. המשבר הציג את עוצמתה של אמריקה ואת אמינותו של קנדי. שיעורי האהדה כלפיו עלו מ-66% ל-77% לאחר המשבר. קנדי הוכיח את יכולתו להתמודד עם משבר יוצא דופן ביחסים בין המעצמות בעזרת כישורי מנהיגות, קבלת החלטות וניהול משברים. בתחילת נובמבר 1962 נחשב משבר הטילים בקובה להצלחה דיפלומטית במדיניות החוץ. גישתו של קנדי במשבר זכתה לשבחים, אף על פי שרבים טענו שהחל את המשבר בגלל הפלישה למפרץ החזירים.
אירופה.
הממלכה המאוחדת.
ב-1960 הפסיקה הממלכה המאוחדת לעבוד על פרויקט הטילים שלה ואייזנהאואר הציע להם את מערכת הטילים האמריקנית. הממלכה המאוחדת קיבלה את ההצעה לצורך הבטחת ההרתעה הגרעינית בשנות השישים. באמצע 1962, הכריז רוברט מקנמארה שהפרויקט יקר מדי ובעל כשלים טכניים והחליט לבטלו.
קצר בתקשורת הוביל לכך שקנדי לא ידע על ההשלכות הפוליטיות של הנושא כלפי ממשלתו של הרולד מקמילן. בפגישה עם מקמילן, ניסה קנדי לפתור את המצב והציע לממלכה המאוחדת טילי פולאריס ההסכם עורר זעם אצל הנשיא הצרפתי שארל דה גול שכעס על ההעדפה האמריקנית את בריטניה.
צרפת.
צרפת הייתה המדינה השנייה בה ביקר קנדי כנשיא. הוא הגיע לפריז עם אשתו ז'קלין ב-31 במאי 1961. דה גול, שהעדיף לברך את אורחיו בצרפתית, בירך את קנדי באנגלית. ז'קלין דיברה צרפתית שוטפת והתחבבה על העיתונות הצרפתית.