בשובו לבזל החליט להישאר בעיר, אף על פי שלא מצא את פטרונו שעזב את העיר, ומילא תפקידים שונים בקונציליום שנאבק באפיפיור. על אף היותו עדיין אדם "חילוני" זכה להיבחר בין מנהיגי הכינוס. הוא תמך באפיפיור חלופי, האנטי-אפיפיור פליקס החמישי, הלא הוא אמדאו השמיני, דוכס סבויה, היה למזכירו והשתתף בהכתרתו בשנת 1439. עדיין נרתע מאוד מדרכי הנזירים ודחה ההצעות להיות מוסמך כדיאקון. כנציג של ועידת בזל בדיאטה שהתכנסה בפרנקפורט בשנת 1442 פגש שם לאחר מכן את פרידריך השלישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה שהתרשם מאוד מכישוריו הספרותיים ועבר לשירותו כמזכיר בקנצריה הקיסרית בווינה.
בווינה זכה פיקולומיני לכתר של משורר מצטיין ולחסות הקנצלר של הקיסר, קספר שליק. יש משערים כי פרשת האהבים המתוארת בספרו של פיקולומיני, "ספור שני המאהבים" מתאר מקרה ריאלי מחיי הקנצלר. בהשפעת שליק עבר מהמחנה של האנטי-אפיפיור פליקס, שסיכויו להצליח נראו לו קלושים, למחנה תומכיו של האפיפיור אאוגניוס הרביעי.
בשנת 1445 נשלח על ידי הקיסר בשליחות רשמית אל האפיפיור ברומא וזכה לפטור מעונש כנסייתי על מעשיו בעבר בוועידת בזל, כולל על תפקידו בהכתרת האנטי-אפיפיור פליקס. חזר לגרמניה עם מחויבות לסייע לאפיפיור. עמל רבות ליישר הדורים בין חצר האפיפיור והאלקטורים האימפריאליים הגרמנים ובשנת 1447 שיחק תפקיד מוביל בהשגת פשרה בין האפיפיור אוגניוס הרביעי שנמצא במיטת דווי, ובין הנסיכים הגרמנים. כתוצאה מכך הקונציליום בבזל והאנטי-אפיפיור מבודדים במערכתם.
עלייתו בהייררכיה של הכנסייה הקתולית.
שינוי עמדתו הפוליטית התלווה גם תפנית בדרכו הרוחנית. ב-4 במרץ 1447 נכנס פיקולומיני לשורות הכמורה ויורשו של האפיפיור אאוגניוס, ניקולאס החמישי, מינה אותו לבישוף טריאסט. בתוקף מעמדו זה שיחק תפקיד מוביל בחתימת ה"קונקורדט" של וינה. ב-1450 התמנה כבישוף סיינה.
בשנת 1450 נשלח על ידי הקיסר פרידריך השלישי לעוד משימה דיפלומטית עדינה: לנהל משא ומתן סביב נישואי הקיסר לנסיכה אלינור של פורטוגל. שנה לאחר מכן נשלח לבוהמיה וחתם, לשביעות רצון הצדדים, על הסכם עם מנהיג ההוסיטים, יירז'י מפודבראדי.
ב-1452 ליווה פיקולומיני את הקיסר פרידריך השלישי לרומא לצורך נישואיו לאלינור. הקיסר הוכתר אז ברומא על ידי האפיפיור עצמו.
כעבור שלוש שנים שוב הגיע פיקולומיני לרומא על מנת להכריז על נאמנות גרמניה לאפיפיור החדש, קליקסטוס השלישי. הביא איתו המלצות חמות מהקיסר ומאולסלו הראשון, מלך הונגריה שהיה גם מלך בוהמיה, על מנת שימונה לקרדינל. אולם באותו זמן היה עסוק האפיפיור החדש בעיקר בקידום אחייניו. כך נאלץ פיקולומיני להמתין עד 18 בדצמבר 1446 כשסוף-סוף התמנה כקרדינל. קודם לכן מילא את התפקיד של בישוף של וארמייה (ארמלנד).
בחירתו לאפיפיור.
אחרי שמת האפיפיור קליקסטוס השלישי ב-6 באוגוסט 1458, התכנסה הקונקלבה ב-10 באוגוסט.
מועמד בעל סיכויים היה הקרדינל האמיד הצרפתי גיום ד'אסטוטוויל. גם פיקולומיני ראה עצמו כמתאים לתפקיד ואחרי מינימום של שתדלנות בקרב הקרדינלים, הצליח ב-19 באוגוסט 1458 להיבחר בפה אחד בסיבוב הבחירות השני. הוכתר לאפיפיור ב-3 בספטמבר 1458 בשם פיוס השני.
מדיניותו ויוזמותיו.
הכינוס במנטובה.
אחרי שכרת ברית עם פרננדו השני, מלך אראגון, הטוען האראגוני לכס המלכות של נאפולי, כינס פיוס השני ב-1 ביוני 1459 בעיר מנטובה כינוס של השליטים הנוצרים ונציגיהם על מנת לתכנן פעולה משותפת נגד האיום הטורקי. בגלל מעט המשתתפים הכינוס נפתח רק בסתיו. בנאומו ב-26 בספטמבר 1459 בקתדרלה במנטובה קרא פיוס השני למסע צלב חדש נגד העות'מאנים שבאותה תקופה היו משלימים את כיבוש הבלקן כולו. נכחו במעמד דוכס מילאנו, פרנצ'סקו ספורצה, המרקיז לודוביקו השני גונזאגה, שליט רימיני, סיג'יסמונדו מלטסטה, שגרירי אראגון, ממלכת נאפולי, ונציה, פירנצה, סיינה, פרארה, בולוניה, לוקה, נציגי פלופונסוס, רודוס, קפריסין, אפירוס ואיליריה.
בנאום נוסף ב-14 בינואר 1460 דיבר פיקולומיני על מסע צלב שיימשך שלוש שנים.
תהלוכתו אל מקום הכינוס במנטובה נראתה כמו צעדת ניצחון. אולם הוועידה עצמה התגלתה ככישלון בגלל חוסר רצונן של המעצמות הנוצריות להשתתף במסע הצבאי נגד מהמט השני "הכובש".
ונציה שידרה הבטחות שוא, צרפת לא הבטיחה כלום, מתוך זעם על התערבות האפיפיור נגד מועמדה לכס המלכות בנאפולי, ג'ובני לבית אנז'ו. גרגוריוס מהיימבורג, אחד מהנציגים הגרמנים, התייחס ביוהרה מופגנת כלפי הכס הקדוש. הגרמנים הבטיחו בסופו של דבר לגייס 32,000 לוחמים רגלים ועוד רבבת פרשים, אך הבטחות לחוד ומעשים לחוד. הכינוס הצהיר על מלחמת שלוש שנים נגד הטורקים, אך לא הגיע לשום סיכום מעשי.
האפיפיור הצליח, יש אומרים, להשפיע על שליט ולאכיה, ולאד המשפד, אותו העריך מאוד - להתחיל במהלך צבאי נגד הסולטן. שיא המהלך הזה היה התמודדותו של ולאד המשפד עם הפלישה העות'מאנית המסיבית לארצו בשנת 1462 וניסיונו במתקפת הלילה מ-17 ביוני באותה שנה להרוג את מהמט השני במחנה צבאי ליד טרגובישטה.
בחזרתו מהקונגרס, שהה פיוס השני זמן ממושך באזור הולדתו על יד סיינה, כשהתלווה בלודוביקו גונזגה. האפיפיור תיאר בהתלהבות בספרו את רגעי הקסם שבילה באותם ימים של חיים בכפר. נקרא בחזרה לרומא עקב המהומות בראשות טיבורציו די מאזו, שנתפס לבסוף והוצא להורג.
בהמשך הועסק פיוס השני לא מעט במלחמה על כתר נאפולי שפרצה בין תומכי בית אראגון ובין אוהדי בית אנז'ו (אנז'ו-ואלואה). בימי הסכסוך כנופיות של ברונים מורדים וקונדוטיירים בוזזים גרמו נזקים גם למדינת האפיפיור. המלחמה הסתיימה בניצחון פרננדו (פראנטה), בן בריתו של האפיפיור. במרבית הזמן שחלף לאחר מכן היה עסוק פיוס השני במאבק עד חורמה נגד הקונדוטיירה סיג'יסמונדו פנדולפו מאלאטסטה מרימיני שנגמר עם כניעה כמעט מוחלטת של האציל המרדן.
פיוס השני ניסה לתווך בינתיים במלחמת שלוש עשרה השנים (1466-1454) בין שני צדדים קתוליים: פולין והאבירים הטבטונים. משלא הצליח, הטיל נידוי על הפולנים ועל הפרוסים כאחד. האפיפיור היה מעורב בנוסף גם במריבות עם המלך הצ'כי ייז'י מפודייבראדי ועם הארכידוכס של אוסטריה, זיגמונד. על האחרון הטיל חרם לאחר שהעז לעצור את ניקולאוס קוזאנוס, מלומד הומניסט ובישוף של בריקסן.
ביולי 1461 הכריז פיוס השני את קתרינה מסיינה כקדושה של הכנסייה ובאוקטובר אותה שנה זכה בהישג דיפלומטי מזהיר כששכנע את מלך צרפת החדש, לואי האחד עשר, לבטל את ה"הסנקציה הפרגמטית מבורז'" שהגבילה קשות את סמכות האפיפיור בתוך צרפת. אולם לואי האחד עשר ציפה שפיוס השני יתמוך בצד הצרפתי במלחמת הכתר בנאפולי וכשהתאכזב חידש את הסנקציה באמצעות צווים מלכותיים.
ההכנות למסע הצלב שפיוס השני שאף לארגן התקדמו בעצלתיים. האפיפיור, מצידו, עשה כל מאמץ אפשרי: אפילו ניסח מכתב לסולטן מהמט השני עם דרישה שיזדרז להתנצר. ככל הנראה, המכתב לא נשלח בסופו של דבר. קרו עם זאת גם כמה אירועים מעודדים, כמו הבאתו לרומא מן המזרח של ראשו הקדוש אנדריאס, שצוינה בטקס ציבורי באפריל 1462, ופשרה מוצלחת שהשיג פיקולומיני בין הקיסר הגרמני למלך הונגריה. עוד סיבה לנחת הייתה גילוי מחצבות אלום בטולפה, בשטח מדינת האפיפיור. הן היו עשויות לתרום לאוצרו.
אבל צרפת נשארה מנוכרת: הדוכס של בורגונדיה הפר את הבטחותיו, הדוכסים במילאנו היו עסוקים בניסיון לכבוש את ג'נובה, בעוד שליטי טוסקנה מפירנצה יעצו בציניות לאפיפיור שיתיר לטורקים ולוונציאנים לשחוק אלו את אלו. לא מודע ממש לסופו המתקרב, אבל אולי נדחף בידי המחלה, איבד האפיפיור את סבלנותו ויצא ב-18 ביוני 1464 לאנקונה, כדי להוביל בעצמו עם הצלב בידו, את מסע הצלב שנראה בעיניו צו השעה.
גינוי עבדות המתנצרים.
ב-7 באוקטובר 1462 גינה פיוס השני כ"פשע גדול" את הפיכת המתנצרים החדשים לעבדים, זאת באיגרת ששלח לשליט מקומי באיים הקנריים. בנוסף הורה להטיל עונשים כבדים על מפרי פקודתו. הוא לא גינה את העבדות ואת סחר העבדים כשלעצמם, אלא התייחס אך ורק לשיעבודם של המוטבלים לנצרות, שהיו למעשה מיעוט קטן בקרב העבדים שנשבו על ידי פורטוגל.
מאוחר יותר הזכיר האפיפיור אורבנוס השמיני את אזהרה זו של פיוס השני (Apud Raynaldum in Annalibus) Ecclesiasticis ad ann n.42) וציין גם הוא כי היא התייחסה למתנצרים החדשים.
חוליו ומותו.
באנקונה ההכנות למלחמה דרכו במקום מחוסר אמצעי הפלגה, למרות ניסיונו של פיוס השני להלהיב את הצלבנים שהתכנסו. כשסוף-סוף הגיע הצי הוונציאני בנמל אנקונה, האפיפיור שתשו כוחותיו ונמצא על ערש דווי היה מסוגל לראותו רק בעד חלון חדרו.
יומיים לאחר מכן, ב-14 באוגוסט 1464 נפח את נשמתו. יורשו קיבל את השם פאולוס השני.
פיוס השני נקבר בכנסיית סנט' אנדראה דלה ואלה, בעוד מצבה ריקה נושאת את שמו הוצבה בתוך הבזיליקה סן פייטרו. מאוחר יותר גם המצבה הועברה לסנט' אנדראה.
ספרים.
זיכרונותיו "פירושים" - ב-12 כרכים - קרואים כך ("Commentarii") בדומה לספר זכרונות של יוליוס קיסר, וכתובים גם הם בגוף שלישי. חובר ככל הנראה בשנים 1462–1463 ויוחס זמן ממושך למחברים אחרים (כמו גובלינוס, קרוב משפחה גרמני של פיקולומיני, שנתגלה בסופו של דבר כמעתיק בלבד). הספר נועד להלל את דמותו של האפיפיור המחבר, כאדם חסר פניות, מוסרי, גם כפוליטיקאי וגם כראש הכנסייה, ושלא חסך מאמצים על מנת לדאוג לצורכי העולם הנוצרי.
היצירה מתארת את העולם שבו חי המחבר, את נסיעותיו, את מנהגי בני האדם אותם פגש, ומציגה תמונה בעלת עוצמה של החברה בתקופת הרנסאנס. לספר גם מטרה רוחנית-דתית - לשכנע את הנוצרים לגלות מחדש את אמונתם.