לאחר מותו של נרקיס, בשנת 1957, היה המוזיאון שרוי במשבר ניהולי. למרות זאת חודשו המאמצים לבנייה על ידי קארל כץ, המנהל החדש של בית הנכות, ומרדכי ארדון. הצעתם המחודשת כללה גם את בנייתו של אגף עתיקות חדש.
אחד ממקורות המימון הראשונים לתכנון המוזיאון היו כספים שהוקצו בשלהי שנת 1957 על ידי ברנרד קאצין בשם ממשלת ארצות הברית. התיווך לתרומה זו הושג על ידי טדי קולק, אז מנהל משרד ראש הממשלה, שהפגיש את קאצין עם נרקיס. בשנת 1958 שימשו כספים אלו להקמת "קרן המוזיאון ישראל-אמריקה", גוף שסיפק את הבסיס הכספי לתכנון ובנייה של "קריית מוזיאונים" לאומית בירושלים. מוזיאון זה עתיד היה להכיל, לצד בניין חדש לבצלאל, גם הקמת מוזיאון ארכאולוגי חדש
השטח שנבחר מוקם בגבעת רם, בקרבת עמק המצלבה, האוניברסיטה העברית וקריית הממשלה. במקום זה שכנה שכונת "נווה שאנן", שאדמותיה הופקעו ובנייניה פונו לצורך הבנייה, למרות התנגדות התושבים.
תכנון המוזיאון.
בשנת 1959 הכריזה הוועדה להקמת מוזיאון לאומי בירושלים על תחרות אדריכלים סגורה לתכנון מתחם המוזיאון. במאי 1959 נבחרה הצעתם של אל מנספלד ודורה גד לתכנון קמפוס קריית המוזיאונים, הצעה שהתאפיינה ביכולת יישום הדרגתית וגמישה לביצוע הפרויקט השאפתני. בראשית שנת 1962 הוחל בגיוס כספים עבור הבנייה. עלות הקמת המוזיאון הסתכמה בכ-17 מיליון לירות ישראליות. מרבית הכסף גויס מתרומות. את עיקר המימון תרמו משפחת ברונפמן, דוד שמואל גוטסמן וקרן קאצין.
ההצעה של מנספלד לתכנון הארכיטקטוני של המוזיאון התבססה על מבנה מודולרי של יחידות ריבועיות שאורכן 11.2 מטרים. השימוש ביחידות אלו כבסיס לתכנון אפשר אחידות תכנונית, המושפעת ממסורת הבנייה המודרניסטית, ואפשרות עתידית להרחבה של מבנה המוזיאון באופן אורגני.
מבנה הקמפוס, הפרוס על שטח רחב, מזכיר בנייה ורנקולרית של כפר ים תיכוני המורכב מיחידות בניין קטנות המשתלבות בנוף. בתכנון המקורי של המוזיאון טיפסו המבקרים בעזרת גרם מדרגות ארוך אל מבנה הכניסה, שמוקם בחלקו העליון של השטח. על תכנון בניין המוזיאון זכו מנספלד וגד בשנת 1966 בפרס ישראל.
לצד מערך המבנים הוקם גם גן פסלים, בשטח של 20 דונם, שעוצב על ידי הפסל ואדריכל הנוף איסמו נוגוצ'י. נגוצ'י בחר לעצב את השטח בעזרת טרסות מעוגלות, היוצרות דיאלוג עם הטופוגרפיה של השטח ועם הנוף המקומי.
בדומה לניסיון המבני לקבץ במקום אחד מגוון מבנים, גם עיצוב הפנים עמד בפני אתגר קשה במסגרתו נוצרה שפה עיצובית אחידה להצגת המוצגים השונים והמגוונים שמכיל המוזיאון (ארכאולוגיה, אמנות פלסטית, תכשיטים וכדומה). האחדות הושגה באמצעות ציפוי הרצפה בשטיח אפור, בניית קירות עליהן נמתח בד יוטה טבעי ובניית ארונות תצוגה במידות שונות אך בעיצוב דומה.
במשך השנים נוספו בשטח הקמפוס מבנים שונים שנבנו על פי המודול המקורי של מנספלד. ביניהם מבנה אגף הנוער, ביתן ויסברג לתערוכות ווילה שרלוט. קומפלקס נוסף שהוקם בשטח המוזיאון הוא מבנה היכל הספר, שתוכנן על ידי ארמן פיליפ בארטוס ופרדריק ג'ון קיזלר.
פתיחת המוזיאון.
בשנת 1964 הוחל בתהליך של בניית הנהלת המוזאון והוקמה מועצת מנהלים זמנית, שטדי קולק נבחר לשמש כיו"ר שלה. בנוסף מונה וילם סנדברג, לשעבר אוצר מוזיאון סטיידלק באמסטרדם, לשמש כיועץ אמנותי למוזיאון המתהווה.
ב-13 באפריל 1965 הועברו המגילות הגנוזות למשכן החדש, שנחנך ב-20 באפריל. המוזיאון עצמו נפתח בטקס חגיגי ב-11 במאי 1965 בנוכחות נשיא המדינה ומכובדים רבים. לטקס הפתיחה הגיעו כ-500 אורחים מחוץ לישראל, ביניהם דיפלומטים ושרי חוץ רבים, תורמי המוזיאון וקבוצה של אוצרים וראשי מוזיאונים מן העולם.
בעת הפתיחה היו במוזיאון ארבעה אגפים ששכנו ב-13 ביתנים על שטח של כ-12,800 מ"ר. שני האגפים העיקריים, שפעלו כשני מוזיאונים מקבילים, היו "מוזיאון שמואל ברונפמן למקרא ועתיקות", שהציג עתיקות וממצאים מן העת העתיקה ועד למאה ה-17 ו"בית הנכות בצלאל", שהציג חפצי יודאיקה, אמנות פרסית ואוספי ציור פיסול וגרפיקה. בנוסף, הוקמו גן אמנות ע"ש בילי רוז ו"היכל הספר על שם גוטסמן".
בעוד שבפתיחת המוזיאון הארכאולוגי הוצג אוסף עתיקות, הרי שבמוזיאון בצלאל צוינה הפתיחה בתערוכה בנושא התנ"ך באמנות, בהיקף של כ-100 יצירות, רובן בהשאלה ממוזיאונים ברחבי העולם. בין היצירות בלטו עבודות של רמברנדט, מארק שאגאל וז'אק ליפשיץ. בנוסף, הוצגה בבנייני האומה תערוכה שנושאה זרמים באמנות הישראלית ובה הוצגו כ-100 עבודות של 29 אמנים ישראלים, תערוכה זו הועברה בחודש אוגוסט אל מבנה "בצלאל" במוזיאון.
לאחר פתיחת שלושת האגפים הראשונים של המוזיאון, נמשכו העבודות להקמת שאר המבנים בקמפוס. ב-1 ביוני 1966, לדוגמה, נחנך אגף הנוער וב-8 בנובמבר 1966 נערך במוזיאון טקס הנחת אבן פינה לספרייה, במימון של אקסל שפרינגר.
במחצית שנות ה-80 של המאה ה-20 נוסף למוזיאון מבנה תצוגה נוסף, בכניסה אל המוזיאון, שתוכנן על ידי הארכיטקט יורגן בו (Jørgen Bo). בשנות ה-90 הורחב המבנה בשנית על ידי תוספת אגף לאמנות מודרנית.
חידוש.
בשנת 2005 הוחלט על שיפוץ של המבנה והקמפוס והתאמתם לאוסף הגדל, לכמות המבקרים ולתקני בנייה חדשים. ב-25 ביוני 2007 נסגרו רוב שטחי התצוגה של המוזיאון לטובת שיפוץ מקיף בעלות של יותר ממאה מיליון דולר שגויסו מתרומות במסגרת השיפוץ נוספו מבנים חדשים בשטח 7,800 מ"ר וכן הורחב ושופץ כשליש משטחו הבנוי של המוזיאון. כמו כן עוצבה למוזיאון כניסה חדשה ומקורה. תוכנית השיפוץ הוכנה בידי חברת העיצוב של ג'יימס קרפנטר מניו-יורק בשיתוף עם האדריכלים הישראלים צבי אפרת, מאירה קובלסקי ואסף לרמן. מבחינה אדריכלית שמר השיפוץ על התווי הכללי החיצוני של המוזיאון, אולם חלליו הפנמיים אורגנו מחדש כדי להדגיש את מבני האגפים השונים של המוזיאון.
במסגרת השיפוץ נעשה ארגון מחדש של חלל התצוגה, ששטחם הוכפל לכ-20 אלף מ"ר. חלקים גדולים מהם הוקדשו להקמת תצוגות קבע המציגות מבחר מאוספי המוזיאון השונים. הדבר הודגש בייחוד לגבי תצוגת הקבע של האמנות הישראלית, שהיוותה חידוש על רקע תצוגות לא סדירות של ההיסטוריה של האמנות הישראלית בקרב המוזיאונים בישראל. בנוסף הזמין המוזיאון שתי יצירות מיוחדות – הפסל "היפוך העולם, ירושלים" מאת אניש קאפור והציור "והייתה קשת" מאת האמן האיסלנדי אולאפור אליאסון.
עבור יצירת המעבר המקורה, המוליך אל ה"קרדו", נחצבו כמיליון פיט מעוקבים של אדמה, מתחת למבנה המוזיאון, המוליכים אל חלל מרכזי – ה"קארדו", ממנו מתאפשרת גישה אל כל שלושת אגפי המוזיאון המרכזיים.
במבני המוזיאון שופרה הנגישות לאנשים עם מגבלת ניידות וכן הוסר אוהל גדול ששימש את המוזיאון לאירועים פרטיים.
ב-25 ביולי 2010 נחנך מחדש מבנה המוזיאון באירוע חגיגי. בשבועיים שלאחר פתיחתו ביקרו במוזיאון מספר שיא של קרוב ל-50,000 מבקרים.
מנכ”ל המוזיאון במשך עשרים שנים מ-1996 ועד 2016 היה ג’יימס סניידר. סניידר עורר ביקורת על כך שקיבל שכר כפול גם מהמוזיאון וגם מאגודת ידידי המוזיאון (בין השנים 2010 ל-2015 קיבל סניידר כ-8.3 מיליון דולר מאגודת הידידים). בינואר 2017 נבחר לתפקיד מנכ"ל מוזיאון ישראל, ד"ר ערן נוימן (ראש בית-הספר לאדריכלות על-שם דוד עזריאלי באוניברסיטת תל אביב) אך הוא עזב את התפקיד באפריל 2017. מסוף שנת 2017 מכהן בתפקיד פרופ' עידו ברונו. ברונו הוא פרופסור לעיצוב במחלקה לעיצוב תעשייתי באקדמיה לאמנות ועיצוב בצלאל. הוא אוצר ומעצב תערוכות בארץ ובעולם ובין היתר עיצב במוזיאון ישראל בשנת 2013 את תערוכת "הורדוס: מסעו האחרון של מלך יהודה" הנחשבת לאחת התערוכות המצליחות בישראל אי-פעם.
במרץ 2020, בעקבות התפשטות נגיף הקורונה בישראל, המוזיאון סגר לראשונה את שעריו בפני הבאים, זאת כדי ליישם את המלצות משרד הבריאות אשר אסרו על התקהלויות.
בדצמבר 2021 מונה דניס וייל למנכ"ל מוזיאון. וייל הוא אזרח שווייץ ושימש קודם כדיקן המכון לעיצוב במכון הטכנולוגי של אילינוי בשיקגו, ארצות הברית.
אגפי המוזיאון.
אגף אדמונד ולילי ספרא לאמנויות.
"אגף אדמונד ולילי ספרא לאמנויות" חובק בתוכו עשר מחלקות ומציע מבט כולל על תולדות האמנות, הן גאוגרפית והן כרונולוגית. בנוסף לתפקידו כמוזיאון אנציקלופדי, שואף מוזיאון ישראל להישאר רלוונטי לזמן ולמקום אליו הוא משתייך ולכן האגף לאמנויות שם דגש על רכישות חדשות, על תערוכות מתחלפות ועל מחקר.
מחלקות האגף הן: אמנות אירופה, אמנות מודרנית, אמנות עכשווית, אמנות ישראלית, רישומים והדפסים, צילום, עיצוב ואדריכלות, אמנות יבשת אמריקה, אמנות אפריקה ואוקיאניה ואמנות אסיה. תצוגת האגף לאמנויות כוללת גם את גן האמנות ע"ש בילי רוז ואת בית טיכו שבמרכז ירושלים. במוזיאון קיימת תצוגת קבע של מתוך מרבית אוספי האגף ולאורך השנה נפתחות תערוכות מתחלפות אשר מאפשרות התעמקות והדגשה של זוויות מיוחדות של האוסף ושל הרכישות החדשות.
בסיס אוסף האמנות של המוזיאון הוא אוסף "בית הנכות בצלאל", אשר הוקם בירושלים בשנת 1925 בראשותו של פרופסור בוריס שץ. מטרתו של ש"ץ הייתה לאצור אוסף שיהווה גרעין רוחני לעם היהודי וישמש כבסיס וכמקור השראה לאמנים ולציבור. בשנת 1949 הופקדו באוסף מספר רב של יצירות אמנות ויודאיקה, שמקורן היה ברכוש היהודי שנגזל בתקופת השואה. יצירות אמנות נוספות הופקדו במוזיאון על ידי הארגון לשיקום התרבות היהודית (JCR), ובשנת 1954 הובאו אל האוסף ציורים רבים אשר היו שייכים למוזיאון היהודי בברלין, אשר נסגר עם עליית המפלגה הנאצית לשלטון.