באפריל 1962 הכריז שיתמודד שנית לסנאט, הפעם מטעם המושב השני. הוא התכוון להתמודד מול פרנסיס קייס, הסנאטור הרפובליקני. מותו של קייס ביוני הוביל לכך שהתמודד מול סנאטור ממונה, ג'וזף בוטום, שהיה סגן המושל לשעבר. רוב מסע הבחירות עסק בממשל קנדי. בוטום טען שמשפחת קנדי מנסה לקנות את המושב בסנאט. מקגוורן הדגיש את בריחת הצעירים מהמדינה, וזכה לתמיכה חזקה מצד איגוד החקלאים. הסקרים הראו הובלה קטנה של בוטום ומקגוורן חלה שוב בדלקת הכבד לקראת סוף מסע הבחירות. במהלך האשפוז, החל לשקול ברצינות ריצה לנשיאות. אשתו אלינור ניהלה את מסע הבחירות של בעלה. הבחירות היו צמודות ודרשו ספירה מחדש, אולם הוא הצליח להיבחר בהפרש של 597 קולות, כך שהיה הסנאטור הדמוקרטי הראשון מהמדינה מזה עשרים ושש שנים, והסנאטור הדמוקרטי השלישי מאז צירופה לארצות הברית.
מקגוורן נכנס לסנאט בינואר 1963, ומונה לוועדת הסנאט לחקלאות וליערנות, ולוועדה לנושאי פנים. בוועדת החקלאות, תמך במחירי תוצרת גבוהים ובשליטה על ייבוא. מערכת היחסים שלו עם אורוויל פרימן, מזכיר החקלאות, הייתה מתוחה. פרימן היה פחות אהוד בקרב החקלאים, והעימות איתו הפך את מקגוורן לאהוד במדינתו. הסנאטור טד קנדי השתמש בניסיונו של מקגוורן בנושאי חקלאות. מקגוורן לא היה פעיל במיוחד בוועדה לנושאי פנים עד ל-1967, כשמונה למזכיר ועדת המשנה לענייני אינדיאנים. מזכיר הפנים הנרי ג'קסון התעמת איתו רבות בתקופה ההיא. על פעילותו למענם העניקו לו אנשי שבט הסו את הכינוי "נשר לבן גדול".
בנאומו הראשון במרץ 1963, שיבח את תוכנית ברית הקדמה של קנדי, אולם התנגד למדיניות האמריקנית כלפי קובה. באוגוסט 1963 תבע לקצץ חמישה מיליארד דולרים מתקציב הביטחון. הוא התנגד להרתעה גרעינית. בשנות השישים ניסה בכל שנה להקטין את תקציב הביטחון. בנוסף התנגד לתוכניות ביטחוניות רבות, בעיקר בנושאי טילים, והתנגד למתן סיוע צבאי לארצות זרות. ב-1964 פרסם ספר בנושא המאבק ברעב. הוא דרש את הרחבת התוכנית האמריקנית נגד הרעב, וחוק בסנאט הוסיף עוד 700 מיליון דולר לתוכנית.
מקגוורן העדיף להתמקד בנאומים ולא הצטיין בחקיקה. הוא לא הצליח להתקבל לוועדת החקיקה של הסנאט. חוקים מעטים בלבד נשאו את שמו, והוא נחשב למחוקק לא פורה במיוחד, אם כי ניסה לשנות חוקים של אחרים. מקגוורן היה ליברל מובהק, והצביע בהתאם לעמדות של ארגונים ליברלים.
ההתנגדות למלחמת וייטנאם.
מקגוורן היה לסנאטור הראשון שביקר את מעורבות ארצות הברית במלחמת וייטנאם, כאשר כינה אותה בנאומו בספטמבר 1963 "כישלון מוסרי ותבוסה פוליטית", על רקע רדיפת הבודהיסטים על ידי ממשלת דרום וייטנאם.
הנאום לא זכה לתהודה רבה, ומקגוורן לא אמר דברים משמעותיים נגד המלחמה לאחר רצח קנדי. הוא פקפק בה יותר משאר הסנאטורים, אולם למרות זאת, הוא המשיך להעניק גיבוי לנשיא לינדון ג'ונסון כאשר זה העמיק את המעורבות האמריקאית במדינה לאחר החלטת מפרץ טונקין. מקגוורן האמין שיש לתת למפקד הכוחות סמכות מוגבלת להגיב להתקפות. הוא תמך בחוק כדי להביע תמיכה בג'ונסון. למחרת היום הביע את החשש שלו שבכך תתערב ארצות הברית יותר בווייטנאם. מקגוורן הותקף בידי מתנגדי המלחמה על הצבעתו, והוא טען שהתחרט על תמיכתו בהחלטה.
בהמשך, ובמיוחד לאחר ביקור שערך בנובמבר 1965 במדינה, החריף את התבטאויותיו נגד המלחמה. הוא טען שהמדינה לא מצליחה לנצח בדרום וייטנאם ולכן לא יכולה להרחיב את מאמציה צפונה. הוא הציע תוכנית בת חמש נקודות להסדר שיכלול את איחוד וייטנאם ואוטונומיה מקומית, כולל נוכחות כוחות או"ם. הנאום הבליט אותו כאחד מה"יונים" בוויכוח בנושא המלחמה. לעיתים היה ניצי יותר, והתנגד לנסיגה מידית מווייטנאם ללא תנאים וביקר את שרפת צווי הגיוס. הוא הדף ביקורות כלפי הנשיא ג'ונסון. בנובמבר 1965 נסע לדרום וייטנאם למשך שלושה שבועות. ההרס שראה שם הוביל אותו להחריף את התנגדותו למלחמה, ולטעון שווייטנאם היא בעיה פוליטית ולא צבאית. עכשיו, טען, היה מוכן להילחם נגד המלחמה.
מקגוורן תמך בהגדלת ההקצבות לדרום וייטנאם בין 1966 ל-1968, כשהוא לא רוצה לפגוע בצבא. עם זאת, ב-1967 הגביר את נאומיו נגד המלחמה. ג'ונסון הזמין את היונים לבית הלבן כדי לנסות להסביר להם את עמדתו. לאחר ביקור באוגוסט 1967, טען מקגוורן שג'ונסון עצמו הרגיש רע בגלל המצב בווייטנאם.
הבחירות לנשיאות ולסנאט ב-1968.
באוגוסט 1967, ביקשה תנועת המתנגדים לנשיא ג'ונסון אדם שיאתגר את הנשיא בבחירות של 1968. האדם הראשון שבחרה בו התנועה היה הסנאטור רוברט קנדי, שסירב, ובספטמבר 1967 פנתה התנועה למקגוורן. מקגוורן, לאחר לבטים רבים, סירב להתמודד, מחשש שיסכן את סיכוייו להיבחר שוב לסנאט. התנועה הצליחה לשכנע את הסנאטור יוג'ין מקארתי להתמודד. הוא היה אחד מהסנאטורים ה"יוניים" היחידים שלא ניסו שוב להתמודד לסנאט.
בבחירות המקדימות, הצליח מקארתי בהתחלה. רוברט קנדי נכנס למירוץ, הנשיא ג'ונסון פרש ואת מקומו תפס סגן הנשיא יוברט האמפרי. מקגוורן תמך בקנדי, אולם מקארתי והאמפרי היו ממדינת מינסוטה השכנה ולכן הוא העדיף להישאר נייטרלי במירוץ. מקגוורן אירח את שלושתם במהלך מסע הבחירות המקדימות בדקוטה הדרומית, בו ניצח קנדי לצד ניצחונו בקליפורניה באותו הלילה. מקגוורן דיבר עם קנדי בטלפון דקות ספורות לפני ההתנקשות בו.
לאחר כמה ימים, הפצירו עוזריו של קנדי במקגוורן לתפוס את מקומו ולהתחרות על מועמדות המפלגה הדמוקרטית לנשיאות. הם כעסו על מקארתי בשל התחרות מולו והתנגדו להאמפרי אידאולוגית, ולא רצו לתמוך באחד מהם. מקגוורן שקל את הבקשה, ונאלץ לוודא כי אחיו של רוברט, טד קנדי, אינו מעוניין להתמודד על התפקיד, ובנוסף דאג לגבי סיכוייו להיבחר מחדש לסנאט. באותה השנה החל לנקוט בעמדה מרכזית יותר מבחינת הצבעותיו בסנאט. בסוף יולי, נעצרה בתו תרזה על אחזקת מריחואנה. לבתו של מקגוורן היו חיים קשים, והיא סבלה מדיכאון ומאלכוהוליזם. תחת החוק החדש בדינה, יכלה תרזה להיכנס לכלא לחמש שנים לפחות. מקגוורן ידע שהבוחרים השמרנים במדינה ידחו אותו בגלל מעצר בתו. העובדה שצו החיפוש על תרזה לא היה תקף הובילה לזיכויה.
מקגוורן הסכים להתמודד והכריז על כך ב-10 באוגוסט 1968, בוושינגטון, שבועיים לפני הוועידה הדמוקרטית הלאומית תוך כדי שהוא מציג את עצמו כיורשו של קנדי. הוא טען שיוג'ין מקארתי לא רוצה להיות נשיא באמת. האמפרי הוביל מיד עם פתיחת הוועידה, אולם מקגוורן הצליח למשוך בערך שלוש מאות צירים שתמכו בקנדי. במהלך הוועידה גינה את פעולות משטרת שיקגו כנגד המוחים מחוץ לאולם הוועידה. מקגוורן לא הצליח להשיג עוד צירים בתוך המפלגה ומועמדים משניים לקחו ממנו קולות. הוא סיים במקום השלישי עם 146.5 צירים, הרבה מאחורי מקארתי, שהשיג 601, והאמפרי שהשיג 1760.25 צירים.
מקגוורן תמך בהאמפרי, לכעסם של מתנגדי המלחמה שקראו לו בוגד. האמפרי הפסיד מאוחר יותר בבחירות הכלליות לריצ'רד ניקסון הרפובליקני. מקגוורן חזר להתעסק בהתמודדותו לסנאט, וניצח את המושל הרפובליקני לשעבר ארצ'י גובורד. הבוחרים תמכו במקגוורן לאחר מעצר בתו, אולם התנגדו ליחסו למשטרת שיקגו. אולם מקגוורן ניהל מסע בחירות נמרץ והתמקד בכהונתו המוצלחת. הוא זכה ב-57% מהקולות, הניצחון הקל ביותר שהשיג בקריירה שלו.
אמצע כהונתו בסנאט וההתנגדות למלחמת וייטנאם.
בוועידה הלאומית של 1968, העביר מקגוורן הצעה להקמת ועדה שתבצע רפורמה בהליך המועמדות. ב-1969, נבחר לנהל את הוועדה לנושאי מבנה המפלגה ובחירת הצירים. תומכי קנדי ומקארתי השפיעו עליה והיא הקטינה את מעמדם של המנהיגים המפלגתיים בהליך המועמדות, העלתה את תפקיד האספות המפלגתיות ומערכות הבחירות המקדימות, וקבעה מכסות לייצוג שחורים, נשים וצעירים. הוועדה גם הובילה לעלייה במספר מערכות הבחירות המקדימות, גם בקרב המפלגה הרפובליקנית. הליך המועמדות לנשיאות השתנה לנצח, ורבים דנו בשאלה האם מקגוורן שינה את המצב לטובה.
הדיווחים על רעב ותת-תזונה במדינה הובילו להקמת וועדת ההזנה של הסנאט ביולי 1968, אותה ניהל מקגוורן. במרץ 1969 ערך עם הוועדה סיור בעיירה של מהגרי עבודה. הרעב הקשה הוביל לזעזוע עמוק בקרב חברי הוועדה. בשנה הזאת נאבק מקגוורן בדרומיים בקונגרס ובממשל ניקסון בנושא הרחבת תוכנית תלושי המזון. הוא נאלץ להתפשר בכמה נושאים, אולם חוק מ-1970 הצליח לבסס תוכנית תלושי מזון לאומית בחינם.
מקגוורן היה נטול ידע ועניין בכלכלה, אולם התנגד לחלוטין להקפאת השכר והמחירים שעליה הכריז הנשיא ניקסון ב-1971. הוא טען שהממשל, במקום להאט את האינפלציה ולהקטין את האבטלה, הוביל לרמת האבטלה והאינפלציה הגבוהה ביותר מאז 1961. התוכנית 60 דקות סיקרה אותו בדו"ח מ-1971 על פוליטיקאים ליברלים שתמכו בשילוב גזעי בבתי ספר אולם לא ביצעו את אותו הדבר לגבי ילדיהם. לטענתו של מקגוורן, היה זה עניין פרטי שלו.