על מנת לבדר את עצמה, קארן מתחילה לעבוד כעוזרת אישית למעצבת הפנים גרייס אדלר. למרות שהיא רק לעיתים נדירות מבצעת עבודה כלשהי בפועל, היא ממשיכה בעבודתה משום שהדבר מאפשר לה לשמור מרחק מסטנלי ווקר בעלה ומהילדים, כפי שאמרה לא פעם. למעשה, קארן התפטרה פעמיים מעבודתה עבור גרייס. בפעם הראשונה, כאשר חשה נבוכה לאחר שגרייס גילתה שקארן השתתפה בסרט פורנוגרפי; בפעם השנייה, כאשר קארן ביצעה עבודת עיצוב בכוחות עצמה, וגרייס לקחה לעצמה את כל הקרדיט על כך. בשני המקרים - קארן חזרה לעבודה עוד בסוף אותו הפרק: במקרה הראשון - לאחר שגרייס אספה ומסרה לידיה את כל העותקים של הסרט; במקרה השני - היא חוזרת למשרד למחרת, כאילו כלום לא קרה, ואומרת לגרייס שהיא התגעגעה אליה (כאשר ביום הקודם היא ניסתה לעבוד כעוזרת של ג'ק, מפיק טלוויזיה ברשת כבלים, אך הוא מפטר אותה כי השניים אינם יכולים לשמור על מערכת יחסים מקצועית ביניהם).
למרות חוסר היעילות שלה, גרייס מעולם לא תפטר אותה בגלל היתרונות העסקיים של אנשי הקשר של קארן. קארן, בהיותה עשירה, משלמת עבור ביטוח הבריאות והבונוס לחג המולד של גרייס והיא מעולם לא פדתה אף תלוש משכורת שגרייס נתנה לה. השתיים סיכמו כי בתמורה לכך שקארן לא פודה את הצ'קים, היא לא באמת נדרשת לעשות כל עבודה בפועל. במקום זאת, היא שומרת על הצ'קים בתוך קופסת נעליים על השולחן שלה, כי היא חושבת שהם "פיסות נייר כחולות קטנות ויפות". באחד פרקים, כאשר סטנלי ווקר מצמצם את תקציב הבזבוזים של קארן היא פודה את כל המשכורות שלה בבת אחת, וכמעט מביאה את גרייס לפשיטת רגל. בסופו של דבר, קארן מחזירה לגרייס את כספה.
קארן וגרייס הן חברות קרובות מאוד, למרות הביקורת המתמדת של קארן והעלבונות שלה בנוגע לבחירות הבגדים של גרייס ובנוגע לחיים האישיים שלה. בתחילה, השתיים לא אוהבות אחת את השנייה, אולם בהדרגה הן הופכות לחברות. באמצעות גרייס, קארן מכירה את ג'ק, והשניים הופכים לחברים הכי טובים ולבלתי ניתנים להפרדה.
החיים בבית של קארן.
במשך מספר העונות הראשונות של הסדרה, קארן מתגוררת ביחד עם בעלה סטנלי ווקר. קארן פגשה אותו לראשונה בשנת 1985, וכדי להיות איתו - היא סיימה מספר מערכות יחסים שניהלה במקביל (עם אדם חביב בשם קלייטון, עם סולטאן חביבי שושני פאדוש אל-כביר, ועם מרטינה נברטילובה). אולם לאכזבתה, קארן מגלה כי סטן כבר נשוי. לאחר שהיא בעצמה מתחתנת ומתגרשת פעמיים, כ-10 שנים מאוחר יותר, היא וסטן סוף סוף מתאחדים. זמן קצר לפני כן, קארן הופיעה בסרט פורנו פטישיסטי בשם "Next to Godliness". סטן הוא איש שמן, שאוהב לאכול בטאקו בל ובפיצה האט, ואשר חובש פיאה נוכרית מאז שנות העשרה של חייו.
סטן הוא דמות שמעולם איננה נראית במהלך כל שמונה עונות הסדרה, על אף ששמו מוזכר בפרקים רבים. שני ילדיו מנישואיו הקודמים, מייסון (המכונה על ידי קארן בכינוי "השמן") ואוליביה ("הילדה "), נשארים לעיתים קרובות בידיה הלא מסורות של קארן.
בעונה הרביעית של הסדרה, סטן נשלח לכלא בגין העלמת מס, והוא מתיר לקארן לצאת עם גברים אחרים. בתחילה, היא לא מצליחה להביא את עצמה לעשות זאת, עד אשר היא פוגשת ברווק עשיר בשם ליונל בנקס (ריפ תורן), אבל בדיוק בזמן שהרומן שלהם מתחיל, סטן משתחרר מהכלא. עם זאת, לאחר שקארן תופסת סטן עם פילגשו לוריין פינסטר (מיני דרייבר) - עובדת בקפיטריה בכלא, בני הזוג נפרדים, וקארן עוברת לגור בבית מלון יוקרתי. בסוף העונה החמישית, במהלך הליכי גירושים, סטנלי מת במפתיע. למרות האכזריות בה לעגה לו במשך השנים, קארן עצובה באמת במותו.
בעונה השישית, קארן נכנסת למערכת יחסים רומנטית עם לייל פינסטר (ג'ון קליז), אביה של לוריין, והשניים בסופו של דבר מתחתנים. עם זאת, לאחר כ-20 דקות של נישואים, היא מבקשת ממנו להתגרש, מאחר שהבינה שהוא מעמיד את צרכיו-שלו לפני הצרכים שלה.
בעקבות מותו של בעלה, קארן הופכת למנכ"ל "ווקר בע"מ". עם זאת, בסוף העונה השביעית מתגלה כי סטן ביים את מותו, ולמעשה שהה כל זמן זה במסתור. קארן הפגועה מסרבת לקבל את סטן בחזרה אל חייה, והיא מתחילה לצאת עם מלקולם ווידמארק (אלק בולדווין), סוכן ממשלתי שסייע לסטן לרדת למחתרת. בסופו של דבר, קארן מתפייסת עם סטן, ומלקולם יוצא בשליחות הממשל לסרי לנקה. במהלך העונה השמינית, קארן וסטן חווים קשיים משמעותיים בחיי הנישואין שלהם. לבסוף הם בוחרים להתגרש, וקארן מגלה - בפרק סיום הסדרה - שכל הכסף והרכוש של סטן הוא, למעשה, מושאל, וכתוצאה מכך, היא בעצמה מרוששת חסרת כל.
קארן לוחצת על ג'ק להיענות בחיוב לחיזוריו של בברלי לזלי (לזלי ג'ורדן), שהוא עשיר מספיק כדי לתמוך בג'ק - ובכך לאפשר לקארן להמשיך לחיות באורח החיים הראוותני שאליו היא רגילה. למרות שהוא לא נמשך לבוורלי, ג'ק מסכים, כי קארן תמכה בו מבחינה כלכלית לכל אורך מערכת היחסים שלהם. קארן מבינה שהיא עושה לג'ק מה שאמא שלה עשתה לה, ואומרת לו שהיא דואגת יותר לאושר שלו, מאשר לכסף. בברלי יוצא מחדר האמבטיה לחפש אחר ג'ק, והוא יוצא אל המרפסת שם הוא נסחף אל מותו על ידי משב רוח עז. לאחר מותו, מסתבר כי בברלי הוריש את כל המיליונים שלו לג'ק, שכעת שמח שהוא יכול לתמוך בקארן, אך פרט לכך - מערכת היחסים בין השניים לא השתנתה. בפרק סיום הסדרה - שעלילתו מתרחשת בערך בשנת 2028 - קארן, ג'ק ורוזאריו חולקים בית יחדיו, והודות לניתוחים פלסטיים, קארן נראית כאילו לא הזדקנה ביום.
מערכות יחסים.
רוזאריו.
לקארן מערכת יחסים קרובה עם עוזרת הבית שלה רוזאריו סלזר (שלי מוריסון), אותה פגשה ושכרה בשנת 1985, ועבורה אפילו סידרה נישואים פיקטיביים עם ג'ק כדי לעזור לה לקבל גרין קארד. למרות השתיים, לעיתים קרובות, מתקוטטות זו עם זו, זה רק חלק מהקשר המורכב שהן חולקות. בתחילת הסדרה, נדמה כי רוזאריו לא מדברת הרבה אנגלית, וקארן מתקשה לתקשר איתה; הדרך של קארן לתת פקודות לרוסאריו היא להוסיף את האות "O" לסוף של כל מילה שהיא אומרת. דוגמה נוספת של קצר בתקשורת בין השתיים: קארן מסיימת את שיחות הטלפון שלה עם רוזאריו באומרה "הולה", שפירושה "שלום" בספרדית, ולא "להתראות". כאשר רוזאריו נראית לראשונה על המסך, בפרק סיום העונה הראשונה, הצופים מגלים כי היא מדברת אנגלית שוטפת ושקארן איננה אלא מתנשאת כלפיה. בעונה מאוחרת יותר, אנו רואים שקארן נאלצת לחיות בבית דירות שבבעלותה, בהארלם הספרדית, כעונש על כך שלא שיפצה את הבניין בהתאם לתקנות העירייה. בפרק זה קארן נראית מדברת בספרדית שוטפת.
לקארן ולרוזאריו יחסי אהבה/שנאה: יש להן ויכוחים תכופים וקולניים, אשר בסופם הן מחבקות האחת את השנייה ומכריזות על חיבתן זו לזו. רוזאריו בחיבה מכנה את קארן "מאמי", מעת לעת, כשהן לא מחליפות עלבונות. נקודות השפל במערכת היחסים שביניהן מתרחשות כאשר: קארן מפסידה בהימור את רוזאריו לבברלי לזלי; קארן מפטרת את רוזאריו, שלאחר שהיא מגלה כי הסתירה ממנה את האמת על כך שבעלה סטנלי ביים את מותו. רוזאריו מופיעה בפרק סיום הסדרה, ומילותיה האחרונות לקארן הן: "תמצצי, כלבה!". בחלקו השני של הפרק הכפול ""Saving Grace, Again" נרמז כי קארן משתמשת ברוזאריו כבסוס, או לפחות מתייחסת אליה ככזה.
ג'ין.
לקארן יש אחות בשם ג'ין, בגילומה של ברנדט פיטרס. לדבריה של ג'ין, קארן בצעירותה רימתה במהלך משחק פלונטר על מנת לגרום לעצמה ליפול לרצפה, לפגוע בעצמה ובכך להביא לסיום את הקריירה שלה בריקוד. ג'ין תמיד מזכירה כי אחת מרגליה קצרה יותר מאשר השנייה כתוצאה מהתקרית. מאוחר יותר, ג'ין מודה שהיא זו שרימתה במשחק, כזעקה לתשומת לב.
לואיס וויטלי.
לואיס ויטלי (סוזן פלאשט) היא אימה של קארן, שמופיעה בפרק "Someone Old, Someplace New". בפרק, ג'ק עושה סרט תיעודי שנקרא "Mystery of Karen Walker"", ותוך כדי עשייתו הוא פוגש את לואיס. בסוף הפרק קארן ולואיס פוגשות זו את זו, בפעם הראשונה מזה שנים רבות. קארן אומרת "אמרתי לך שאני לא רוצה לראות אותך שוב". מאוחר יותר התברר כי לואיס התפרנסה כנוכלת במהלך תקופת ילדותה וגיל ההתבגרות של קארן, וניצלה אותה בהוצאה לפועל של חלק לא מבוטל מתוכניותיה. כתוצאה מגידול בלתי שגרתי זה, קארן החליטה להתרחק מהאמא שלה, ככל הנראה בניסיון לנהל חיים יציבים יותר. עם זאת, הפרי לא נופל רחוק מהעץ, כפי שההיסטוריה הארוכה והצבעונית של קארן, של נישואים מרובים ורצון "לתעתע בבולשת הפדרלית" מוכיח. השתיים מתפייסות בפרק ""Something Borrowed, Someone's Due"", אולם לואיס מבקשת מקארן לסייע לה בפעם האחרונה, במזימתה להונות קשיש בבית חולים. קארן מסכימה, אולם מזימתן נכשלת והן נמלטות מבית החולים. לאחר מכן, לואיס וקארן מתפייסות.
יריבים אחרים.
לקארן יש לא מעט אויבים ויריבים, ולעיתים קרובות היא לועגת להם או מעליבה אותם. חלק מיריביה קארן מחשיבה, בו-זמנית, גם כחבריה. לקארן יש נטייה למעוד, כאשר היא מודעת לקרבה הפיזית שלה לאחד מיריבים; התגובה הפיזית הבולטת ביותר מתרחשת במהלך מפגשיה עם בברלי לזלי.
בין יריביה של קארן ניתן למנות את:
אישיות.
קארן, באופן קבוע, מתנשאת כלפי אנשי הצוות שעובדים עבורה, ומתייחסת אליהם רק על פי התפקיד שלהם, במהלך שיחותיהם פנים אל פנים: "נהג", "בלש", "משרת", "רוקח" וכדומה. אפילו אל ויל היא פונה בשם "עורך דין" מדי פעם. נימת גסות הרוח שלה לא מוגבלת לעובדים שלה, והיא נראית לועגת לרבים מהאנשים שהיא פוגשת, לרבות חבריה. קארן, לעיתים קרובות, אכזרית לצוות שלה בבית, מאמנת אותם לצאת מחדר, כאשר היא נכנסת אליו. פעמים אחרות היא נוזפת בהם, אבל איכשהו זה מוצג כאקט של חיבה.