אוכלוסיית יהודי אודסה בחצי הראשון של המאה ה-20 הייתה חילונית ברובה. עם זאת, בעיר פעלו מוסדות דתיים, בתי כנסת ותלמודי תורה. כך בשנת 1902 הקים חיים טשרנוביץ באודסה "קיבוץ" של תלמידי ישיבה צעירים, בשילוב לימודי תורה עם ציונות. הקיבוץ של תלמידיו הפך מאוחר יותר לגרעין של "הישיבה" באודסה, שהוא עמד בראשה עד שנת 1911. בהמשך, ישראל אברהם רבין החליף את טשרנוביץ בתפקידו. ב-1902 הוקם באודסה גרעין של פועלי ציון שאף הוציא עיתון משלו והיה לאחד המרכזים של התנועה הציונות סוציאליסטית.
מלחמת העולם הראשונה ומלחמת אזרחים.
במהלך מלחמת האזרחים ברוסיה, שפרצה לאחר מהפכת אוקטובר, קיבלה אודסה פליטים יהודים רבים מהאזורים הסמוכים והקהילה התחזקה במידה רבה. פועלי ציון והבונד היו פעילים מאוד בתקופה זו ואף ערכו בחירות להנהגת הקהילה היהודית באודסה ב-1918.
עיתונות יידית הייתה פופולרית מאוד באותה תקופה, ובמקביל אודסה הייתה למרכז לספרות עברית מודרנית וציונות. הוצאת ספרים "מוריה" החלה את דרכה באודסה. מקימיה היו חיים נחמן ביאליק, ש. בן ציון, מאיר דיזנגוף, אלחנן ליב לוינסקי ויהושע חנא רבניצקי. להוצאת אמנות שהוקמה על ידי שושנה פרסיץ במוסקבה היה סניף חשוב באודסה. ב-1917 רשת החינוך "תרבות" הקימה בית ספר באודסה. ל"מכבי" היה מועדון ספורט מקומי. פנחס מינקובסקי הופיע עם שירה בשפה העברית ובשנת 1918 החלה את דרכה תנועת "החלוץ" שעסקה בהכשרה.
ב-1919, לאחר סיום מלחמת העולם הראשונה, הפליגה האונייה "רוסלאן" מאודסה לארץ ישראל, כשעל סיפונה רופאים ואנשי רוח רבים בעלי השפעה על היישוב העברי בתקופת המנדט הבריטי, בהם פנינה היילפרין, שניאור זלמן אביגדורי, יוכבד דוסטרובסקי, שמואל נבון ועוד.
בתקופת מלחמת האזרחים, יהדות אודסה סבלה ממתקפות מצד פורעים מקומיים וארגנה כוחות הגנה חמושים. כוחות אלו פוזרו ב-1920. פוגרומים ביהודי אודסה נמנעו בין היתר בזכות הפשיעה המאורגנת וכנופיות יהודיות כמו זאת של מישקה יפונצ'יק. מישקה יפונצ'יק אף עמד בראש גדוד בצבא האדום שנלחם נגד כוחותיו של סימון פטליורה, שנהגו לפרוע באוכלוסייה יהודית. גדוד זה הורכב בעיקר מאנשי העולם התחתון יהודים של אודסה והוא פורק לאחר שמישקה יפונצ'יק הוצא להורג על סירוב פקודה להשתתף בקרב.
ב-1920 נרשמו באודסה 190 אלף יהודים. ב-1926 מספרם ירד ל-153,194 נפש בעקבות חזרתם של הפליטים ליישובים הסמוכים.
בין מלחמות עולם.
לאחר מהפכת אוקטובר ב-1917 נפגע מעמדה של אודסה כעיר מסחר. היהודים השתלבו במבנה הכלכלי החדש שהגביל מאוד את העסקים הפרטיים. בשנות ה-20 חלקם השתלבו בענף המסחר במסגרת חנויות ממשלתיות, חלקם היו לעובדים בענפי התעשייה (בעיקר טקסטיל, תעשיית עץ ודפוס). כמחצית מעובדי העירייה היו יהודים וכ-40 אחוז מכלל בעלי המקצועות החופשיים.
בשנות ה-20 פעלו באודסה תנועות נוער ציוניות כמו הצופים והשומר הצעיר. בתי כנסת גדולים הלכו ונסגרו והקהילה הלכה והפכה ליותר חילונית, בין היתר בעידוד השלטונות.
עם התבססות השלטון הסובייטי בברית המועצות הלכה וירדה הלגיטימיות של הציונות והוצאות לאור בעברית נסגרו. בשנות ה-20 החלו רדיפות נגד פעילים ציוניים, הופסקו לימודיהם של סטודנטים שהיו חברים בארגונים ציוניים. תנועת החלוץ פעלה באופן מחתרתי. פעילות תנועת החלוץ הופסקה סופית לקראת תחילת שנות ה-30.
עם זאת, יידיש נשארה לשפה פעילה מאוד בעיר והיה לה אף מעמד רשמי בעיר. נכון ל-1932, כ-22% מכלל תלמידי העיר למדו ביידיש. פעלה ספרייה יידית והוצאות ספרים ביידיש. בשנות ה-30 פעל תיאטרון יהודי באודסה, שהעלה הצגות ביידיש.
מלחמה העולם השנייה והשואה.
במהלך מלחמת העולם השנייה, ב־22 ביוני 1941, כוחות הוורמאכט יחד עם כוחות אחרים של מדינות הציר פלשו לתחומי ברית המועצות במסגרת מבצע ברברוסה. בהתאם להסכמים בין גרמניה הנאצית לבין רומניה, הרומנים הצטרפו למלחמה והתקדמו בחלק הדרומי של החזית. המצור על אודסה החל ב-5 באוגוסט על ידי כוחות צבא רומניה והסתיים ב-16 באוקטובר 1941 בכיבושה של העיר.
החל מפלישת כוחות הציר לשטח אוקראינה החל פינוי עצמי של יהודים מאודסה ומאזורים סמוכים. במהלך תקופת הלחימה על אודסה, כ-40% מאזרחיה היהודים נמלטו מהעיר.
ב-16 באוקטובר, עם נפילתה של העיר בידי כוחות האויב היו בה כ-100,000 תושבים יהודים. מיד עם כיבוש העיר, נערך בה מרשם אוכלוסין. בימים הראשונים לכיבוש, כוחות האיינזצגרופן יחד עם כוחות הכיבוש הרומניים הוציאו להורג בירי כמה אלפי יהודים.
נפילתה של אודסה בידי כוחות האויב לא עצרה את ההתנגדות. ב-22 באוקטובר, פחות משבוע מיום כניסת הכוחות הרומנים, הושמדה עמדת פיקוד רומנית והמושל הצבאי של העיר גנרל גלוגוינו נהרג. כתגובה, בפקודתו של הגנרל יון אנטונסקו כ-5,000 אזרחים הוצאו להורג, רובם יהודים. רבים מהם נתלו בצמתים ובכיכרות. כ-19 אלף יהודים הוצתו בחיים בנמל, לאחר שהחיילים שפכו עליהם דלק. בהמשך, יהודי העיר נאספו אל הכפר הסמוך ונרצחו בבורות ירי. חלק מגופות הנרצחים נשרפו באסם של הכפר. בכביש, במרחק של 6 קילומטרים מאודסה נמצאו לאחר המלחמה שרידים של כ-28 אלף גופות שרופות חלקית. עיקר הטבח באודסה מתועד לתאריכים 22–24 באוקטובר 1941,
באודסה הוצאה פקודה לפיה כלל היהודים מחויבים להתייצב בבתי הכלא. בנובמבר 1941 החל מבצע של פינוי העיר מכלל היהודים. היהודים חולקו לקבוצות של כ-2,00-5,000 איש והוגלו ברגל לכפר בוגדנובקה, חלקם מתו במהלך אותה צעדת המוות. לפי המרשם, בדצמבר נמצאו בכפר 55 אלף יהודים, תושבי אודסה או מקומות סמוכים. הוצאתם להורג בידי כוחות רומנים, גרמנים ואוקראינים החלה ב-20 בדצמבר והסתיימה ב-15 בינואר 1942.
ב-7 בדצמבר 1941 אודסה הוכרזה כבירת טרנסניסטריה, מדינה לכאורה שהוקמה בשטחי אוקראינה על ידי כוחות הכיבוש הרומני. המוסדות המנהלתיים הרומנים העבירו את מטותיהם מטירספול לאודסה. ב-10 בינואר 1942 הוצאה פקודה לפיה שארית יהודי אודסה מחויבים לעבור לאזור סלובודקה, שהיה פרוור של אודסה. שכונה זו נהפכה לגטו עם צפיפות ותנאי תברואה נוראיים.
בין 14 בינואר ל-10 בפברואר יהודי מחוז אודסה רוכזו באזור בֶּרֶזוֹבְקָה. ההגעה נעשתה ברכבות ללא הסקה ויהודים רבים ניספו בדרך. מבֶּרֶזוֹבְקָה היהודים הוגלו ברגל בקבוצות לכפרים הסמוכים, לרבות דומנובקה. רבים מהם ניספו במהלך הצעידות מהקור ותנאי הדרך. חלקים נרצחו בידי כוחות רומניה ומהגרים גרמנים. בכפר דומנובקה, שהפך למעשה למחנה ריכוז, היהודים סבלו מתנאי מחיה ירודים. בהמשך, רובם הוצאו להורג בירי. עד סוף שנת 1942 לא נותרו בדומנובקה יותר מ-1,000 מגורשים.
מצב יהודי דומנובקה השתפר מעט ב-1943 עקב חילופי שלטון. כ-600 יהודים מתושבי הכפר שרדו את תקופת מלחמת העולם השנייה. כמה מאות יהודים שרדו את תקופת השואה באודסה עצמה: חלקם חיו עם מסמכים מזויפים, חלקם התחבאו בקטקומבות אודסה וחלקם הצטרפו לכוחות המחתרת שפעלו בעיר. משפחה יהודית אחת הוסתרה על ידי אשקהן אגופיאן, שקיבלה על פעילותה תואר חסיד אומות העולם בהמשך. פרסקוביה אולייניצ'נקו שפעלה בעיר קיבלה הכרה כחסיד אומות העולם בשנת 2000.
לאחר המלחמה.
הקהילה היהודית נפגעה קשות במהלך המלחמה. בנוסף לפגיעה בנפש, מוסדות תרבות רבים הושמדו או לא חזרו לפעילות לאחר חזרת התושבים. לאחר סיום מלחמת העולם השנייה ושחרורה של אודסה, היא חזרה להיות אחד ממרכזי היהדות של ברית המועצות. ב-1945 חזר לפעולה התיאטרון היידי, שחבריו נמלטו לטשקנט בתקופת הכיבוש. בשנים 1944–1947 פעלה בעיר תחנת רדיו ביידיש.
התקופה לאחר מלחמת העולם השנייה התאפיינה בעלייה באנטישמיות בברית המועצות. המאבק נגד קוסמופוליטיות החל בשנת 1948 ונמשך עד 1953 ובמהלכו יהודים רבים פוטרו מעמדות בכירות. מוסדות יהודים רבים נסגרו בהוראת הממשל והעיתונות החלה לקרוא לסגירת בית הכנסת היחיד בעיר. פרשות כמו משפט הרופאים פגעו מאוד במעמדם של משכילי אודסה.
בשנות ה-60 רבים מיהודי אודסה השתתפו במאבקם של יהודי ברית המועצות לעלות לישראל. חלק מהפעילים נעצרו ונכלאו על ידי הרשויות. עם זאת, המאבק הצליח בחלקו ו-17,370 יהודים היגרו מברית המועצות בשנים 1967–1978, 27.7% מתוכם לישראל והיתר למדינות אחרות (בעיקר ארצות הברית).
גודל הקהילה היהודית השתנה רבות עם השנים. לפי מרשם אוכלוסין מ-1959 התגוררו בעיר 106,700 יהודים, שהיו ל-16% מכלל תושביה. לפי המרשם של 1970 התגוררו בה 117,223 יהודים. לפי המרשם של 1979, חיו באודסה 86,000 יהודים, שהיוו 8.4% מכלל תושביה.
סוף המאה ה-20.
בתקופת הפרסטרויקה החל גל הגירה נוסף של יהודים מהעיר. בעיקר לישראל ולארצות הברית ולעיתים למדינות אחרות (כמו גרמניה). ב-1989 עזבו את העיר 9,603 יהודים ובשנת 1990 עזבו 6,806 יהודים. לאחר התפרקות ברית המועצות ב-1991 יהודי אודסה רבים עלו לישראל. באותה השנה פתח ארגון הג'וינט את המשרד הראשון שלו בעיר.
למרות עזיבתם של רבים מיהודי אודסה, הקהילה החלה להשתקם ולגדול החל מ-1990. בשנה זו הוקם מרכז לתרבות יהודית באודסה שעוסק בין היתר בהנצחת זכר השואה, הפעלת ספריה יהודית הכוללת בין היתר ספרים בעברית, העברת הרצאות ומפגשים. המרכז מוציא לאור כתב עת "נאש גולוס" (הקול שלנו) בשפה הרוסית, בשיתוף עם קהילת יהודי קישינב. הסוכנות היהודית פועלת באודסה ומסייעת לעלייה ולקשר עם התפוצות.