התרופה מטפורמין שייכת לקבוצת תרופות הנקראת "ביגואנידים" (biguanides). בעבר שווקו 3 תרופות ממשפחה זאת, אך כיום מטפורמין נותרה הנציגה היחידה של המשפחה, בעוד השתיים האחרות (buformin, phenformin) גרמו לתופעות לוואי כגון חמצת לקטית, בצורה מסיבית ובשכיחות גבוהה יותר, ולכן השימוש בהן הופסק.
כבר בשנת 1919 הופקו תרופות ממשפחת הביגואנידים (כגון Galegine) מצמח הלילך הצרפתי ("Galega officinalis", צמח ממשפחת הפרפרניים), אך השימוש בהן הופסק בשנת 1932 בשל תופעות לוואי המשפיעות לרעה על הכבד (הפטוטוקסיות).
בשנות הארבעים של המאה ה-20 חזר השימוש בתרופות ממשפחת הביגואנידים, כאשר השתמשו ב-chloroguanidine לטיפול במלריה ונמצא שיש לו פעילות מפחיתת רמות גלוקוז בדם ובפיליפינים השתמשו ב-(dimethylbiguanide/flumamine) לטיפול בשפעת ונצפה כי גם לביגואניד הזה הייתה השפעה מפחיתת רמות גלוקוז בדם.
החזרה להתעניינות בביגואנידים, שחלה בשנות ה-40, הביאה לכך שרופא צרפתי שהיה מומחה לסוכרת, בשם ג'אן סטרן (Jean Sterne), התחיל לנסות חומרים שמופקים מצמח הלילך הצרפתי ובעיקר התרכז בנגזרת שנקראה metformin.
בשנת 1957, בעקבות עבודתו של סטרן, החל השימוש בתרופה מטפורמין לטיפול בסוכרת באירופה.
השם המסחרי שקיבלה התרופה היה Glucophage, שמשמעותו "אוכל סוכר". התרופה שווקה לראשונה באנגליה בשנת 1958, בקנדה בשנת 1972 ובארצות הברית בשנת 1995 (הסיבה שבארצות הברית היא שווקה מאוחר יותר, מכיוון שבארצות הברית היו דיווחים על חמצת לקטית עם התרופה phenformin שייכת לאותה משפחה של metformin. בארצות הברית חששו להכניס את מטפורמין לשימוש ורק לאחר מחקרים גדולים שנעשו בתחום הסוכרת הביאו להחזרת האישור של מטפורמין בארצות הברית).
משנת 1957 שבה הוחל השיווק של מטפורמין ועד לימינו, התרופה חוללה מהפכה בתחום הטיפול בסוכרת, בהיותה תרופה הניתנת דרך הפה (בניגוד לאינסולין שהצריך מתן בזריקות) שאיננה גורמת להיפוגליקמיה.
יעילותה של מטפורמין נבדקה בהרבה מחקרים קליניים, כאשר המחקר הגדול ביותר שנעשה על תחום התרופות לטיפול בסוכרת הוא מחקר ה-UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). מחקר זה עקב במשך 10 שנים אחרי חולי סוכרת והטיפולים שניתנו להם. המחקר השווה בין יעילות התרופות לטיפול בסוכרת שהיו ידועות אז (אינסולין, מטפורמין וסולפוניל-אוראה) והראה כי למטפורמין יש את היתרונות הבאים בהשוואה לטיפולים שהיו מקובלים בעבר והם השפעה לטובה על משקל הגוף (עוזר להוריד במשקל) ופחות אירועי היפוגליקמיה בהשואה לאינסולין ולתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה. יתרון נוסף שיש למטפורמין שמעמיד אותה כתרופה בחירה, הוא עלות זולה.
נכון לימים אלו מטפורמין מוערכת כתרופה הכי שכיחה בטיפול, הניתנת כקו ראשון לטיפול בסוכרת מסוג 2 ומומלצת כקו על ידי כל ארגוני הסוכרת (לרבות American Diabetes Association). עם זאת, במטא-אנליזה של כלל המחקרים הרפואיים על השפעת מטפורמין בהשוואה לפלצבו, שפורסמה על ידי Boussageon וחבריו ב-2012, נמצא שיחס התועלת לנזק מהתרופה איננו ודאי.
מנגנון הפעולה.
מטפורמין פועלת במיטוכונדריה של התאים כחסם של נשימה-אירובית, מפחיתה ייצור של ATP ומעלה רמות של AMP ובכך גם גורמת לשפעול של AMPK (AMP-dependent protein kinase) שזהו אנזים שקשור לניצול אנרגיה בצורה של פחמימות ושומנים. כתוצאה מכך, גובר פירוק גלוקוז בתא, והתא מפחית יצירת גלוקוז וצורך כמות מוגברת של גלוקוז המועבר מהדם.
עליה בכמות הגלוקוז המועברת מהדם אל התא ללא עליה ברמות של אינסולין בגוף (להבדיל מההשפעה שמיוחסת לסולפוניל-אוראה למשל), מוכרת כירידה בתנגודת לאינסולין.
מטפורמין פועלת לכן בצורות הבאות:
בנוסף להשפעות על הסוכר, למטפורמין יש גם השפעה חיובית על פרופיל שומני הדם:
יתרונות הטיפול במטפורמין.
מטפורמין מהווה כיום את טיפול הבחירה הראשון בחולים עם סוכרת סוג 2, מהסיבות הבאות:
התוויות נגד ואזהרות.
על פי המלצות היצרן בישראל, אין ליטול מטפורמין במצבים הבאים:
אזהרות בנוגע לשימוש:
תופעות לוואי.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן תופעות לוואי במערכת העיכול: בחילות, שלשולים, כאבי בטן וגזים. נטילת התרופה אחרי האוכל יכולה לסייע במניעת תופעות לוואי אלו.
תופעות לוואי נוספות: טעם מתכתי בפה ושינויים בטעם, כאבי ראש, סחרחורות, כאבי שרירים וחולשת שרירים.
מטפורמין עלולה לפגוע בספיגה של ויטמין B12, ולכן בשימוש ממושך, ייתכן ותהיה ירידה ברמות הוויטמין הזה בדם. מומלץ לבדוק את רמות ויטמין B12 בסרום בזמן נטילת מטפורמין.
היפוגליקמיה.
תרופות לטיפול בסוכרת פועלות להפחתת רמות הגלוקוז בדם, כאשר החשש הוא שרמות הגלוקוז ירדו מתחת לערכים התקינים ויתפתח מצב של היפוגליקמיה (שעלול להיות מסוכן).
כאשר מטפורמין ניתנת כתרופה לבד, הסיכון להתפתחות היפוגליקמיה, נמוך מאוד, וזה מאחר שהיא איננה גורמת לעלייה בייצור אינסולין בלבלב באופן ישיר. יחד עם זאת, כאשר מטפורמין ניטלת עם תרופות נוספות לטיפול בסוכרת (כגון סולפוניל-אוראה ואינסולין) עלול להתפתח מצב של היפוגליקמיה. יש לעקוב אחרי התסמינים האלה ולהיוועץ ברופא במידה והם מתרחשים.
חמצת לקטית.
חמצת לקטית היא תופעת לוואי מסכנת חיים שיוחסה למשפחת התרופות של הביגואנידים. תופעת לוואי זאת התרחשה בעיקר עם התרופות buformin ו-phenformin ובמידה פחותה יותר עם metformin.
מאחר שמטפורמין היא תרופה שמופרשת בעיקר בכליות, עולה חשש כי באי ספיקת כליות, התרופה עלולה להצטבר בדם ובכך עולה הסיכון להתפתחות של חמצת לקטית (חומצה לקטית נוצרת עקב דיכוי המיטוכונדריה והנשימה האירובית בתא, עקב שימוש במטפורמין). לכן, עד היום היה נהוג להפסיק את הטיפול במטפורמין בכל חולה עם ירידה בתפקוד הכלייתי, כאשר רמות הקריאטינין בדם עלו מעל 1.5 מ"ג/ד"ל בגברים ו-1.4 מ"ג/ד"ל בנשים.
לפי הנתונים הידועים כיום, חמצת לקטית הקשורה במטפורמין (Metformin Associated Lactic Acidosis, MALA) היא תופעת לוואי נדירה עד נדירה מאוד, עם שכיחות מאוד נמוכה, ובהשוואה ל-phenformin, השכיחות נמוכה פי 20 במטפורמין. יחד עם זאת, מאחר שמדי פעם מופיעים דיווחים של חמצת לקטית בחולי סוכרת וכנראה שהם קשורים במטפורמין, קיים עדיין חשש להתפתחות חמצת לקטית, בעיקר בחולים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי עם גורמי סיכון נוספים.
הסיכון לחמצת לקטית על רקע מטפורמין עולה כאשר לחולה יש אי ספיקת לב, סימנים של התייבשות, צריכה מוגברת של אלכוהול, פגיעה כלייתית, פגיעה כבדית או מצבי שוק.
הנושא של חמצת לקטית נחקר בצורה אינטנסיבית יותר בשנים האחרונות. לדוגמה: לאחרונה פורסם מחקר רטרוספקטיבי גדול שנעשה על מעל 3000 חולי סוכרת בטייוואן והראה כי מטפורמין לא נמצא קשור לתמותה בחולים עם אי ספיקת כליות קלה עד מתונה וכי רק במצבים מתקדמים מאוד של הפרעה בתפקוד הכלייתי (רמות קריאטינין בדם מעל 530 מיקרומול/ליטר = 5.9 מ"ג/ד"ל) יש תמותה גדולה יותר כתוצאה משימוש במטפורמין.
בעקבות המחקרים האלו, שונו כיום חלק מההמלצות הנוגעות במתן מטפורמין לחולים עם אי ספיקת כליות או עם מחלת כליות כרונית. ADA הוציאו התייחסות על כל בקווי המנחה שלהם וקדמו להם ההמלצות של ארגון NICE הבריטי. מרבית קווי המנחה החדשים ממליצים על מתן מטפורמין, במינון מופחת בחולים עם מחלת כליות כרונית בדרגה קלה עד בינונית (עם קצב סינון גלומרולרי בין 30-60ml/min/1.73m2), עם מעקב צמוד אחרי רמות קריאטינין בדם. מתן מטפורמין בחולים עם מחלת כליות כרונית הוא התווית נגד כאשר ערכי קצב הסינון הגלומרולרי הן 30ml/min/1.73m2&gt; ומטה.
תגובות בין תרופתיות.
למרות שמטפורמין איננה עוברת פירוק על ידי אנזימי הכבד, ובכך היא חשופה לפחות אינטראקציות עם תרופות אחרות על רקע עיכוב או השריית אנזימים, עדיין קיימות תגובות בין תרופתיות חשובות עם מטפורמין.
מרבית האינטראקציות ניתנות לשילוב, תוך מעקב אחרי המטופל.
רוזיגליטזון
רוזיגליטזון (בלועזית: rosiglitazone, שם מסחרי: אוונדיה; avandia) הייתה תרופה, ממשפחת ה- thiazolidinediones, שיועדה בעבר לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2, והייתה התרופה הנמכרת ביותר לטיפול בסוכרת. בספטמבר 2010 הוטלו מגבלות על השימוש בה, לאחר שנמצא כי היא מגבירה את הסיכון להתקפי לב. העיתון "הניו יורק טיימס" טען כי חברת גלקסו סמית' קליין, יצרנית התרופה, הסתירה נתונים על הסכנות הטמונות בשימוש בתרופה במשך כ-11 שנים.
תרופה זו מגבירה בצורה ישירה את הרגישות לאינסולין בתאי השומן ההיקפיים, ברקמת השריר ובכבד. הפחתת תנגודת הרקמות לאינסולין מתבצעת מבלי להשפיע על הפרשת האינסולין.
תרופות אלו גורמות להגברת קליטת האינסולין על ידי קולטניו, לעלייה בחדירת הגלוקוז לתאים, ולעלייה בניצולו של האינסולין. השפעתן של תרופות אלו על הכבד מתבטאת בירידה בייצור הגלוקוז בכבד, לכן תרופות אלו מגנות מפני מצבי היפרגליקמיה. בנוסף, תרופות אלו ממריצות קולטנים בגרעין התא המכונים PPAR-Gamma- הפעלתם של קולטנים אלו מאפשרת היענות טובה יותר של התאים לפעולת האינסולין.
תופעות התרופה.
במקרה של אי ספיקת לב התרופה לא ניתנת, היות שהיא גורמת לאגירת נוזלים.
Metformin
Rosiglitazone
מצרים במשחקים האולימפיים