באוגוסט 2006, בעקבות מלחמת לבנון השנייה, הקים פרץ ועדת בדיקה למלחמה בראשות אמנון ליפקין-שחק ובהשתתפות אלי הורוביץ, הרצל בודינגר ואילן בירן. הוועדה פורקה בטרם התכנסה, ובמקומה הוקמה ועדת וינוגרד. בעדותו בפני ועדת וינוגרד, ציין חלוץ כי פרץ הוא שהורה על הפצצת מאגרי רקטות פג'ר של חזבאללה בלילה הראשון ללחימה. זאת בניגוד להמלצת צה"ל לבצע פעולה זו בשלב מאוחר יותר של הלחימה, לאור שיעור הנפגעים האזרחיים הצפוי בה. שיעור הנפגעים בפועל היה נמוך מכפי שחזה צה"ל ולא הביא לעצירת המהלכים הצבאיים הישראליים. ראש הממשלה אולמרט אמר בעדותו כי אף אחד מהכשלים המהותיים שהתגלו לא נבע מתפקודו של פרץ.
ועדת וינוגרד קבעה לגבי פרץ: "פרץ כשל בכך שלא ביקש דיון אסטרטגי של ממש, לפני היציאה למלחמה. כשל מרכזי היה שלא נתן תשומת לב מיוחדת להשלמת חוסר התמצאותו הברורה בנושאי משרדו, ולא נקט בצעדים שנועדו לפצותו על כך." הוועדה קבעה כי "כשל כזה של ציר כה מרכזי, ללא ספק החליש את יכולתה של המערכת בכללותה, לתפקד בצורה שקולה, אחראית ומקצועית." עם זאת, ציינה הוועדה, כי פרץ "גילה לעיתים תובנות שאנשים מנוסים ממנו לא גילו, והייתה לו תרומה משמעותית לדיונים ולהחלטות בנושא מטרות התקיפה, אלא שתובנותיו לא תורגמו בדרך כלל לסימני שאלה מהותיים באשר לאופן הפעולה וליעדיה." (עמ' 140 - 141)
בנושא היערכות העורף קבע דו"ח מבקר המדינה כי: "נמצא כי הטיפול בעורף במהלך המלחמה היה לקוי ביותר. דרגי הביצוע ובכלל זה ראש הממשלה, שר הביטחון, שרי הממשלה, הרמטכ"ל ומפקד פיקוד העורף, כל אחד על פי חלקו, כשלו באורח חמור בתהליכי קבלת ההחלטות, בהערכה ובביצוע הנוגעים לטיפול באוכלוסייה האזרחית שבעורף ולהבטחת שגרת חיים, ולמצער - מתן שירותים חיוניים לתושבי הצפון בעת המלחמה."
פרץ אישר את פיתוח מערכת ההגנה "כיפת ברזל", למרות התנגדות לביצוע הפרויקט. הוא אמר כי זהו "הפרויקט החשוב ביותר כרגע ועל כן יש לשקול להגדיר את תוכנית הפיתוח כ'תוכנית חירום' ולזרזה ככל האפשר".
לאחר מלחמת לבנון השנייה, גברה הביקורת מימין ומשמאל על תפקוד הממשלה והצבא, ובהם על פרץ. חלק מהביקורת נסובה על כך שקיבל על עצמו את תיק הביטחון, ולא התעקש על תיק האוצר או על תיק חברתי אחר. פרץ התייחס לקריאות אלה בעדותו בפני ועדת וינוגרד. ב-28 במרץ 2007, בכנס פתיחת הקמפיין שלו לראשות מפלגת העבודה, הודיע פרץ כי אם ינצח בפריימריז ידרוש את תיק האוצר, אשר התפנה בעקבות פרשות השחיתות של אברהם הירשזון, בתמורה לוויתורו על תיק הביטחון.
בפריימריז לראשות מפלגת העבודה הגיע פרץ למקום השלישי. במקומו נבחר אהוד ברק לאחר שגבר על עמי אילון בסיבוב השני. ב-15 ביוני 2007, לאחר בחירתו של ברק, הודיע פרץ על התפטרותו מתפקיד סגן ראש הממשלה ושר הביטחון. הוא דחה את הצעתו של אולמרט לשמש שר בלי תיק בממשלתו וב-18 ביוני 2007 פינה את מקומו לברק.
הכנסת ה־18.
בבחירות לכנסת ה-18 נבחר פרץ למקום העשירי ברשימת העבודה. הוא היה חבר בין היתר בוועדת החוץ והביטחון וכן יו"ר שותף בשדולה לקידום פתרון של שתי מדינות והפרדה בין ישראל לפלסטינים. הוא התנגד להצטרפות מפלגת העבודה לממשלה בראשות הליכוד, והודיע שלא יצטרף כשר לממשלת בנימין נתניהו. הוא הקים עם איתן כבל, וכן יולי תמיר ואופיר פינס (שפרשו מהכנסת) סיעת "מורדים", בתוך מפלגת העבודה, המתנגדים למהלכיה של הממשלה.
בספטמבר 2011 התמודד על ראשות מפלגת העבודה אך בסיבוב השני הפסיד לשלי יחימוביץ'. לקראת הבחירות לכנסת התשע עשרה נבחר פרץ במקום השני בפריימריז של מפלגת העבודה והוצב במקום השלישי ברשימתה לכנסת, כשעיקר הדגש התקשורתי בבחירות המקדימות הושם על היריבות בינו לבין יושבת ראש המפלגה יחימוביץ' ביחס למועמדי המפלגה לכנסת ועל דרישתו שקמפיין המפלגה יכלול קו מדיני ברור, בנוסף לקו החברתי-כלכלי. כמו כן דרש הכרזה שמפלגת העבודה לא תצטרף לממשלה בראשות נתניהו. כשבוע לאחר מכן, ב-6 בדצמבר 2012, היום האחרון להגשת הרשימות בבחירות לכנסת התשע עשרה, הודיע פרץ כי יחבור למפלגתה של ציפי לבני, "התנועה", והתפטר מהכנסת. בראשית מרץ 2013 טענה יחימוביץ' כי פרץ חשוד בקניית קולות בפריימריז, אולם חקירה משטרתית בנושא העלתה שאין ראיות לכך.
השר להגנת הסביבה.
בבחירות לכנסת התשע עשרה נבחר מטעם מפלגת התנועה בראשות ציפי לבני. המפלגה הצטרפה לממשלת נתניהו ופרץ מונה לשר להגנת הסביבה. בתקופת כהונתו ניסה לקדם את הצעת החוק להפחתת השימוש בשקיות פלסטיק, והיא עברה בקריאה ראשונה בכנסת. פרץ העביר את החלטת הממשלה לסגירת מיכל האמוניה במפרץ חיפה והעתקת המפעל לנגב, פרויקט "סביבה שווה" במגזר הערבי וטיפול בקופי חוות מזור. בנובמבר 2014 התפטר מהממשלה עקב אי התקדמות בתהליך המדיני. מאידך, הבהיר כי הוא נשאר חבר בסיעת התנועה בכנסת.
הכנסת ה־20 וה-21.
לקראת הבחירות לכנסת העשרים שוריין ברשימת "המחנה הציוני" מטעם "התנועה". ב-31 במרץ 2015, לאחר פתיחת הכנסת וכוותיק מבין חבריה, כיהן שעות אחדות כיו"ר הכנסת הזמני, עד בחירתו של יולי אדלשטיין. בספטמבר 2015 הודיע פרץ על חזרתו למפלגת העבודה וערך בהמשך מסע חוצה ישראל שנקרא "אפיקים-אפקה-אופקים", אשר ביקש לחבר אזרחים מכל המגזרים. הוא התמודד בבחירות המקדימות לראשות העבודה, שנערכו ביולי 2017, הוא הוביל בסיבוב הראשון אך הפסיד בשני לאבי גבאי.
פרץ היה יו"ר ועדת המשנה להגנה על העורף של ועדת החוץ והביטחון וחבר בוועדה לקידום מעמד האישה. הוא יו"ר השדולה למעמד האדם העובד בישראל וכן ראש קבוצת הידידות הפרלמנטרית ישראל-אוסטריה. בפברואר 2017 נבחר לסגן נשיא ארגון הפרלמנטים של מדינות הים התיכון וב-2019 נבחר שוב לתפקיד. שובץ במקום השישי ונבחר לכנסת ה-21, כשגם בה היה הוותיק שבחברים.
חזרה לראשות העבודה.
לקראת הבחירות לכנסת העשרים ושתיים, התמודד פרץ בבחירות על ראשות מפלגת העבודה. הוא ניצח את סתיו שפיר ואיציק שמולי עם 47% מהקולות. פרץ חבר לראש מפלגת גשר, אורלי לוי-אבקסיס, תחת רשימה משותפת בשם העבודה-גשר, כשפרץ בראשה. בבחירות קיבלה הרשימה שישה מנדטים. באוגוסט 2019 גילח פרץ את שפמו, לאחר עשרות שנים.
בבחירות לכנסת ה-23 הקימה העבודה-גשר חברה למרצ בראשות ניצן הורוביץ ורצו ברשימת העבודה-גשר-מרצ. פרץ ואורלי לוי קיבלו את המקומות הראשונים ברשימה, אשר זכתה בכ-7 מנדטים, מתוכם 3 למפלגת העבודה. לאחר השבעת הכנסת ה-23 התפצלה הרשימה לשלושת חלקיה. לקראת הקמת ממשלת ישראל ה-35 חתם על הסכם קואליציוני עם מפלגת כחול לבן על כניסה לממשלת אחדות.
שר הכלכלה והתעשייה.
ב-17 במאי 2020 מונה במסגרת ממשלת ישראל השלושים וחמש לשר הכלכלה והתעשייה. ביוני 2020 המליץ על הטלת היטל עד 17.25% על יבוא מלט, לשם הגנה על הייצור בארץ, אך שר האוצר ישראל כ"ץ סרב, כדי למנוע לטענתו עלייה במחירי הדירות. בדצמבר 2020 פורסם כי פרץ החליט לתת לחברת "כתר פלסטיק" מענק בסכום של כ-38 מיליון שקלים מהרשות להשקעות ולפיתוח התעשייה והכלכלה. מהלך זה ספג ביקורת כי 80% מהחברה בבעלות זרה.
בינואר 2021 נבחרה מרב מיכאלי לתפקיד יו"ר מפלגת העבודה, לאחר שפרץ לא התמודד על התפקיד. לאחר בחירתה דרשה כי פרץ ואיציק שמולי יתפטרו מתפקידיהם בממשלה. פרץ הודיע כי הוא פורש מהחיים הפוליטיים ומתפטר מהכנסת, אולם ימשיך להחזיק בתפקידו כשר עד להקמת ממשלה חדשה.
בפברואר 2021 חתם פרץ על רפורמה המקלה את מתכונת הבדיקות של המוצרים המיובאים לישראל, החוסכת למשק כ-300 מיליון שקלים.
פרישה מהפוליטיקה.
לאחר פרישתו התמודד פרץ על תפקיד יושב ראש דירקטוריון התעשייה האווירית לישראל. באוקטובר 2021 פסלה ועדת גילאור את מועמדותו, עקב היותו חסר ניסיון עסקי בחברות ציבוריות והזיקה הפוליטית המשמעותית שבין פרץ לגנץ. עם זאת, אישר היועץ המשפטי לממשלה להצביע על המינוי, והוא אושר על ידי הממשלה.
תדמית ציבורית.
כאשר התמודד פרץ על תפקיד יו"ר מפלגת העבודה בשנת 2005, נחשב על ידי הפרשנים לאנדרדוג, אך לאחר בחירתו לתפקיד זכה לסיקור תקשורתי חיובי ואוהד בעיקרו. בהמשך השתנתה הנימה התקשורתית והתרבו הביקורות השליליות כלפיו. אחד הנושאים שהופנו כביקורת כלפיו היה הקושי שלו לדבר באנגלית באופן שוטף, שאותו הפגין בנאום שהיה מושא ללעג. לאחר בחירתו לתפקיד שר הביטחון נמתחה ביקורת על מידת ההתאמה שלו לתפקיד. הביקורת גברה במלחמת לבנון השנייה ולאחר פרסום מסקנות ועדת וינוגרד. פרץ זכה ליחס תקשורתי עוין וללעג עם פרסום תמונה בה הוא צופה דרך משקפת סגורה בפברואר 2007.
עם זאת, עמיר פרץ הוביל את כניסת מערכת כיפת ברזל לשימוש מבצעי. למערכת זו היו הישגים משמעותיים בהגנה על העורף הישראלי בזמן הלחימה ברצועת עזה בין מבצע עופרת יצוקה למבצע עמוד ענן וגם במבצעים הצבאיים מול ארגוני הטרור לאחר מכן. בעקבות זאת פרץ זכה לאזכורים חיוביים בתקשורת כמי שנלחם על אישורה של המערכת כמערכת מבצעית. לאחר הישגיה של המערכת במבצע צוק איתן (2014) נשמעו שוב בתקשורת תשבחות דומות כלפי פרץ.
בבחירות לכנסת העשרים ושתיים גילח פרץ את שפמו, אותו גידל במשך כמה עשורים, והיה לסימן ההיכר שלו. לדבריו הוא עשה זאת מתוך התחשבות בציבור כבדי השמיעה והחירשים אשר מתקשים לקרוא את שפתיו. הוא הסביר שכעת "כל אזרחי ישראל יוכלו לקרוא את השפתיים שלי ולהבין - לא אשב עם נתניהו". בבחירות שלאחר מכן, בחירות לכנסת העשרים ושלוש, הצטרף פרץ לממשלת ישראל השלושים וחמש, ממשלת החילופים הראשונה בה הושבעו שני ראשי ממשלה: בנימין נתניהו ובנימין גנץ. כניסתו של פרץ לממשלה עוררה עליו ביקורת בקרב חלק מאנשי התקשורת.
חיים אישיים.