בחוף שוכנת מערת קליפסו, המיוחסת לנימפה קליפסו, שלפי האודיסאה הצילה את אודיסאוס לאחר שספינותיו טבעו בסערה. היא טיפלה בו עד שהתאושש ובמשך שבע שנים שהה עימה. מתחת לחול התגלו מספר שרידים רומיים, ועוד נמצאו בו שרידי מלט מעורב באבק שרפה, בו עשו האבירים ההוספיטלרים שימוש כמעין מוקש פרימיטיבי, כדי להגן על החוף במאה ה-18. במרכז החוף ניצב פסל לבן של הבתולה. בשנת 2007 עמד המפרץ בליבה של שערורייה שנגעה לכוונת יזמים להקים וילות במקום.
דומה סטויאי
ויטוריוסה
קודקס רוהונצ'י
אינפוזיה
סיקסרד, מלך אסקס
סיקסרד (באנגלית: Seaxred) היה מלך ממלכת אסקס בין השנים 616–617.
סיקסרד היה בנו של קודמו, המלך סאברט. במותו של אביו ירש אותו יחד שני אחיו סאוורד, ומלך לצידו. ייתכן שמלך לצידם אח נוסף בשם סיקסבולד.
בעוד שאביהם התנצר בשנת 604 וניסה לנצר את הממלכה, בניו נותרו פגנים באמונתם. במותו השיבו סיקסרד וסאוורד את דת המדינה לדת הקלטית הפגנית, וגירשו את מילטוס הקודש -ההגמון של לונדון מהממלכה לאחר שהוא סירב לתת להם את לחם הקודש.
בשנת 617 פלש צבא ממלכת וסקס לאסקס, ושני האחים נהרגו בקרב למול הצבא הפולש.
הכיור
קרצינואיד
קַרְצִינוֹאִיד (בכתיב לועזי: Carcinoid) הוא גידול נוירואנדוקריני, אשר מקורו בתאים נוירואנדוקריניים. גידולים נוירואנדוקריניים נובעים מהמערכת האנדוקרינית, הכוללת בלוטות אנדוקריניות שונות, כגון, בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת הכליה ועוד, כמו גם איים אנדוקריניים הנמצאים בלבלב או בבלוטת התריס, וכן תאים אנדוקריניים המצויים לאורך מערכת הנשימה ומערכת העיכול.
קרצינואיד הוא גידול נוירואנדוקריני הנמצא באופן שכיח במעיים (בכ-80% מהמקרים) ולאחר מכן במערכת הנשימה (בכ-20% מהמקרים). הקרצינואיד מתפתח מתאים אנטרו-כרומפיניים, המכילים את המוליך העצבי סרוטונין. תכונה נוספת של תאים אלו היא שרובם מבטאים קולטנים לסומטוסטטין.
בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות של קרצינואידים, בעיקר במערכת העיכול. העלייה מוסברת הן בעלייה באבחנה עצמה והן בעלייה בשכיחות הגידולים. הביטויים השכיחים לקרצינואיד כוללים הסמקה, חסימת מעיים ושלשולים.
תסמינים.
גידולי קרצינואיד של המעי הדק מהווים כשליש מהגידולים במעי הדק, והם שכיחים במיוחד באזור המעי הדק הסופי (האילאום הטרמינלי). השכיחות עולה לשיא בעשור השביעי לחיים, כאשר ב-30% מהחולים קיים יותר ממוקד אחד של גידול מסוג זה, ועד 30% מגידולים אלו מתלווים לגידולים אחרים של מערכת העיכול (כגון אדנוקרצינומה של מערכת העיכול).
רוב החולים הם א-תסמיניים, ופעמים רבות האבחנה מתרחשת בבדיקת אנדוסקופיה שגרתית. בחלק מהחולים התמונה הקלינית כוללת עייפות, זיעה לילית, דימום ממערכת העיכול וירידה במשקל, ובמקרים מסוימים חסימת מעיים (הנובעת מהפרשת הורמונים מקומית על ידי הגידול, אשר גורמת להידבקויות מעיים ובסופו של דבר לחסימה). בנוסף, החולים יכולים לסבול משלשולים כתוצאה מהצטברות חיידקים סביב הגידול, בגלל החסימה החלקית שהוא גורם לה.
Carcinoid syndrome – אצל כ-30% מהחולים הסובלים מקרצינואיד מתפתחת תסמונת קרצינואידית, הנובעת מהפרשת הורמונים מהגידול, שמסימניה: הסמקה, קוצר נשימה והאצת פעילות המעיים כתוצאה מהפרשת סרוטונין, אודם לא טיפוסי כתוצאה מהפרשת היסטמין, ובנוסף יכולים להיות מופרשים גם הורמונים אחרים כגון קליקראין (המביא להרחבת כלי דם ותנועתיות מעיים), פרוסטגלנדינים (מעודדים הפרשת נוזלים ותנועתיות מעיים) ופוליפפטידיים כגון אינסולין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי, גסטרין, סומטוסטטין ו-Vasoactive intestinal peptide.
התמונה האופיינית ביותר היא הסמקה, שלשולים וקוצר נשימה. מעבר לכך, חולים שפיתחו תסמונת קרצינואידית, יכולים לסבול גם מהבאים:
אבחנה.
הסרוטונין המיוצר על ידי הקרצינואיד מתפרק לתוצר חומצה 5-הידרוקסיאינדולאצטית (בקיצור: 5HIAA). רמותיו של 5HIAA בדם אינן יציבות, ולכן כדי לבצע אבחנה של התסמונת, יש לבצע איסוף שתן למשך 24 שעות; חשוב לשמור על דיאטה דלה בסרוטונין ב-72 השעות שלפני הבדיקה כדי לא להטות את תוצאותיה.
מעבר לכך, הסמן החשוב ביותר באבחנה של קרצינואיד הוא כרומוגרנין A – חלבון הנמצא בכ-70% מהגידולים מסוג זה אך אם מוצאים אותו בדם אז ב-96% שקיים גידול. דבר נוסף שטוב בכרומוגרנין הוא שרמתו היא בקורלציה למסה הגידולים ולשיפור עם הטיפול. החלבון נמצא במרבית החולים עם גידולי קרצינואיד, אולם יש לזכור שקיימים מצבים היכולים לגרום לתוצאה חיובית שגויה (false positive) למשל, טיפול בתרופות מסוג מעכבי משאבות פרוטונים (PPI; Proton pump inhibitors) – ועל כן חולה המטופל בתרופות אלו צריך להפסיק אותן למשך שלושה שבועות ורק אז לבצע את הבדיקה לכרומוגרנין.
אבחנה היסטולוגית.
התאים המרכיבים את הקרצינואיד הם קטנים ולרוב מסודרים בקבוצות קטנות. הם נצבעים חיובית לסמנים נוירואנדוקריניים (כגון כרומוגרנין A, סינפטופיסין, NSE). בבדיקה היסטולוגית חשוב להעריך את מספר המיטוזות (ככל שיש יותר מיטוזות כך הגידול ממאיר יותר), יש לצבוע ל- Ki-67 ולחפש נוכחות של הגידול בכלי דם או סביב עצבים, כדי לבחון האם הגידול פלש לרקמות שמסביב.
המונח קרצינואיד נטבע לראשונה בשנת 1907 על ידי זיגפריד אוֹבֶּרְנְדוֹרְפֶר (Oberndorfer) פתולוג גרמני מאוניברסיטת מינכן. פירוש המונח הוא "דמוי-קרצינומה" – שכן הגידול מתנהג כגידול שפיר, אף על פי שתחת מיקרוסקופ הוא נראה כגידול ממאיר.
הדמיה.
על ידי דימות פונקציונלי ניתן לבחון האם הגידול מבטא קולטנים לסומטוסטטין. כמו כן, הדימות עוזר לזהות אם המחלה נמצאת במקומות אחרים, וכן לבצע קביעת שלב (staging) לגידול. כיום נעשית הבדיקה על ידי PET-CT (וליתר דיוק: GA68 DOTATOC PET-CT) – בדיקה אשר משתמשת באנלוג של סומטוסטטין כדי להיקלט באזורים שבהם יש גידול המבטא את הקולטנים.
טיפול.
במקרים רבים יש לשקול ניתוח להסרת הקרצינואיד – גם כאשר יש גרורות, הסרת הקרצינואיד משפרת את איכות חייו של החולה ומונעת חסימת מעיים. בנוסף, קיים טיפול תרופתי ממרצי (adjuvant) לניתוח.
אנלוגים לסומטוסטטין.
סומטוסטטין הוא הורמון המיוצר בהיפותלמוס ובמערכת העיכול, ויש לו חשיבות אבחנתית וטיפולית. הוא פפטיד המורכב מ-14 חומצות אמינו הנקלט בחמישה סוגי קולטנים במקומות שונים בגוף, זמן מחצית החיים של סומטוסטטין הוא 3 דקות, ועל כן לא משתמשים בו לטיפול אלא באנלוגים שלו, למשל: אוקטראוטיד, לנראוטיד או SOM320. יעילות האנלוגים מבחינת טיפול בתסמינים היא טובה מאוד – מצבם של בין 64% ל-85% מהמטופלים משתפר, וגם מבחינה כימית ניתן לראות ירידה בכרומוגרנין A וב-5H1AA. אצל 50% מהחולים יש התייצבות של המחלה מבחינת גודל הגידול. כיום קיים טיפול באנלוגים לסומטוסטטין, המסומנים רדיואקטיבית – החומר נקלט בתוך הגידול והורס את רקמת הגידול; המועמדים לטיפול כזה הם חולים בעלי מחלה מטסטטית, ספירת דם תקינה, תפקוד כלייתי טוב ומצב כללי טוב.
דפדוף (זיכרון)
במחשבים, דפדוף (באנגלית: Paging) היא שיטה לניהול זיכרון המאפשרת למערכת הפעלה העברת קטעי זיכרון בין הזיכרון הראשי לזיכרון המשני. העברת הנתונים מתבצעת במקטעי זיכרון בעלי גודל זהה המכונים דפים. הדפדוף מהווה נדבך חשוב במימוש זיכרון וירטואלי בכל מערכות ההפעלה המודרניות, ומאפשר להן להשתמש בדיסק הקשיח עבור אחסון נתונים גדולים מדי מבלי להישמר בזיכרון הראשי. תהליך הדפדוף מתבצע בדרך-כלל תוך סיוע חומרה מסוים, ולרוב מיושם ומנוהל בשכבת הליבה של מערכת ההפעלה ולכן איננו דורש התייחסות מיוחדת של התוכנות.
סקירה כללית.
דפדוף מתבצע כאשר תוכנית מנסה לגשת לדפים שאינם ממופים לזיכרון פיזי. בעת גישה לזיכרון, פונה המעבד לזיכרון באמצעות יחידת ניהול הזיכרון (MMU), האחראית על תרגום מרחב הכתובות הווירטואלי ומרחב הכתובות הפיזי. אם יחידת הניהול מגלה שהדף המבוקש אינו ממופה לזיכרון הראשי נוצר ליקוי דף (page fault) ובקר הזיכרון שולח פסיקה מתאימה כדי לגרום למערכת ההפעלה לטעון את הדף המבוקש מהזיכרון המשני.
מערכת ההפעלה מבצעת את הפעולות הבאות:
הצורך בפנייה לכתובת מסוימת בזיכרון נובע משני מקורות עיקריים:
בשלב 2, כאשר יש לטעון דף מהזיכרון המשני אך כל הדפים הקיימים בזיכרון הפיזי תפוסים, יש להחליף את אחד הדפים עם הדף המבוקש. מערכת הדפדוף משתמשת באלגוריתם החלפה כדי לקבוע מהו הדף שיוחלף. קיימים מספר אלגוריתמים המנסים לענות על בעיה זו. כאשר ה-(LRU - Least Recently Used) "שימוש אחרון קדום ביותר" עצמו אינו מיושם בחומרה הקיימת, רוב מערכות ההפעלה משתמשות בגרסה מקורבת כלשהי של אלגוריתם ההחלפה LRU או באלגוריתם המבוסס על קבוצות עבודה (ראו העמסה להגדרה). אם הדף הנבחר להחלפה השתנה מאז הטעינה, יש לכתוב אותו לזיכרון המשני טרם טעינת הדף החדש.
הבאה לפי דרישה.
דפדוף לפי דרישה מערכת ההפעלה אינה טוענת את הדפים לתוך הזיכרון הפיזי עד שהדבר הכרחי. בפרט, בדפדוף לפי דרישה, התוכנית מתחילה בדרך כלל כאשר אף אחד מהדפים אינו נטען מראש לזיכרון הראשי. הדפים מועתקים מקובץ ההפעלה אל הזיכרון הראשי בפעם הראשונה בה הם נדרשים, בתגובה לפסיקת דף. בשיטה זו, במהלך ריצה של תוכנית, דפים המכילים מידע שאינו נדרש לא ייטענו.
הבאה לפי תחזית.
אסטרטגיה זו טוענת באופן מוקדם דפים של התוכנית שאינם ממופים לזיכרון אך צפויים להתייחסות בעתיד הקרוב. אסטרטגיות אלה מנסות להפחית את מספר פסיקות הדף אותן שולחת התוכנית.