שאלת תביעות הנזיקין בפלורידה, שכמה מהן כבר עמדו על הפרק בעת כהונתו הראשונה של קריטנדן כתובע הכללי, המשיכו להעסיק את בית המשפט גם כעת. כמה מהעותרים התנגדו לסעיף בחוק שהועבר על ידי הקונגרס לאחר חתימת הסכם אדמס-אוניס, שהתיר למזכיר האוצר לסרב לשלם על תביעות שאושרו על ידי בתי המשפט של פלורידה שאותן הוא מצא כהוגנות וצודקות. התובעים טענו שסעיף זה בחוק אפשר לפקיד ממשל לדחות החלטה שיפוטית תוך הפרה של עקרון הפרדת הרשויות. קריטנדן טען שהחלטתו של מזכיר האוצר הייתה צודקת בדיוק באותה מידה כמו פסיקת השופטים של פלורידה. בנוסף, הוא חזר והדגיש את חוות דעתו מ-1841 שלא ניתן יהיה לשלם שום ריבית על סכום התביעות על הנזקים שנבעו מפעולת הפלישה של ג'קסון. על אף דעתו זו, שופט בבית המשפט של פלורידה קבע שיש לשלם ריבית בתביעתו של אחד העותרים והממשלה עתרה בנושא לבית המשפט העליון של ארצות הברית, שם ייצג אותה קריטנדן. בית המשפט פסק בהתאם לחוות דעתו של קריטנדן.
ב-1851 העניקה אוניברסיטת הרווארד לקריטנדן תואר דוקטור לשם כבוד במשפטים. מאוחר יותר באותה שנה הוא כיהן כמזכיר המדינה בפועל בעת מחלתו של דניאל ובסטר. בתוקף תפקידו זה הוא שיגר אזהרה נמרצת הן לבריטניה והן לצרפת שלא יתערבו בשאלת עצמאותה של קובה. הוא גם דבק במדיניות המסורתית של ארצות הברית שלא להתערב בענייניה של אירופה במהלך ביקורו של המהפכן ההונגרי לאיוש קושוט בארצות הברית באותה שנה.
בנובמבר אותה שנה התכנסה האספה המדינתית של קנטקי לבחור מחליף לסנאטור ג'וזף אנדרווד. אנדרווד, שכהונתו הייתה אמורה להסתיים ב-1853, שאף להיבחר מחדש, והוויגים צ'ארלס מורהד וג'ורג' רוברטסון הכריזו גם הם על מועמדותם. קריטנדן, שכהונתו כתובע הכללי הייתה אמורה גם היא להסתיים ב-1853, הכריז באופן פומבי על רצונו לשוב לסנאט לאחר תום שירותו בקבינט של הנשיא פילמור וכאשר נודע הדבר לאנדרווד ולמורהד, הם הסירו את מועמדותם. רוברטסון לא היה צפוי להוות אתגר משמעותי עבור קריטנדן, אך בעקבות פרישתם של שאר המועמדים, נכנס למירוץ ארצ'יבלד דיקסון. כמי שהיה יריבו של קריטנדן משכבר הימים, כניסתו של דיקסון למירוץ לאחר הכרזתו של קריטנדן הראתה שהוא העביר את נאמנותו מקריטנדן לקליי. הדמוקרטים, ששאפו להביס את קריטנדן ולגרום למבוכה לוויגים, הודיעו שבכל מקרה הם יצביעו נגדו, גם אם פרוש הדבר היה שדיקסון ייבחר. לפיכך הסירו ידידיו של קריטנדן את מועמדותו כדי למנוע ממנו הפסד כמעט בטוח. ההצבעה נכנסה למבוי סתום במשך כמה ימים, כשתומכיו של קליי העבירו את תמיכתם לדיקסון, רוברטסון ולסגן המושל ג'ון ב. תומפסון, שהיה מועמד של פשרה. הוצעה גם פשרה נוספת, על פיה, קליי, שבריאותו כבר הייתה לקויה, יתפטר מהסנאט, וכך יהיו שני המושבים של קנטקי בסנאט פנויים והן קריטנדן והן דיקסון ייבחרו, אך קליי סירב לשתף פעולה. בסופו של דבר, בליל ה-11 בדצמבר, התקיימה אספה של חברי המפלגה הוויגית בקנטקי והוסכם שקריטנדן ודיקסון יפרשו מהמירוץ ושתומפסון ייבחר. שבוע לאחר הבחירות התפטר קליי, אך כעת סירב קריטנדן למלא את מקומו עד לסיום כהונתו. תחת זאת בחרה האספה בדיקסון עד לתום כהונתו המתוכננת של קליי שהייתה אמורה להסתיים במרץ 1855. שלושה שבועות לפני מותו של קליי ביוני 1852, הוא שלח לקרוא לקריטנדן, והשניים התפייסו. בספטמבר אותה שנה נשא קריטנדן הספד לקליי בו הוא גם הכריז פומבית על סיום הסכסוך ביניהם. לאחר מותו של קליי, היה קריטנדן למנהיג הבולט של הוויגים בקנטקי. הוא עודד את חבריו למפלגה לתמוך במועמדותו של פילמור בבחירות לנשיאות של 1852, אך בסופו של נבחר וינפילד סקוט כמועמד. לקריטנדן הוצעה המועמדות לתפקיד סגן הנשיא אך הוא סירב. ניצחונם של הדמוקרטים בבחירות למשרת מושל קנטקי באותה שנה בישרה את שקיעתה כוחה של המפלגה הוויגית במדינה.
שובו לסנאט.
ב-27 בפברואר 1853, קריטנדן, שהיה אלמן כבר בפעם השנייה, נשא לאישה את רעייתו השלישית, אליזבת מוס. גם נישואיה של מוס לקריטנדן היו השלישיים לאחר שהיא התאלמנה פעמיים, בפעם השנייה לגנרל ויליאם הנרי אשלי. השניים היו נשואים עד למותו של קריטנדן. קריטנדן כיהן כתובע הכללי עד לתום נשיאותו של פילמור באותה שנה. לאחר מכן הוא שב לחייו הפרטיים. הוא הרוויח סכום כסף גבוה מהסדרת זכויות כרייה בשטחים המקסיקנים לשעבר עבור לקוחות שלו.
באותה שנה היה על בית המחוקקים של קנטקי לבחור מחליף לדיקסון בסנאט לאחר שכהונתו הסתיימה. כעת, כאשר דיקסון היה שבע רצון מכך שהסכסוך בין קריטנדן לבין קליי הגיע לסיומו, לא ביקש דיקסון להיבחר מחדש, וכך הותיר את קריטנדן ללא מתחרה על המושב בסנאט מקרב חברי המפלגה. בהצבעה משותפת של שני בתי המחוקקים של קנטקי, זכה קריטנדן ב-78 קולות מול 59 קולות שקיבל המושל לזרוס פאוול. בתקופה שבין בחירתו לבין השבעתו, שימש קריטנדן כפרקליט ההגנה הראשי במשפט הרצח של מאט פ. וורד, בנו של אחד מידידיו הוותיקים של קריטנדן. אחיו הצעיר של וורד הוענש בחודש נובמבר אותה שנה על ידי המנהל בבית הספר התיכון לבנים בלואיוויל בו הוא למד, ואחיו הגדול הגיע לבית הספר כדי להתעמת עם המנהל בשל כך. בוויכוח שהתפתח ירה וורד במנהל באקדח והרג אותו. דעת הקהל הייתה נגד וורד והמשפט הועבר למחוז הרדין. במהלך המשפט שארך שבוע, והחל בחודש אפריל 1854, הדגיש קריטנדן את חוסר העקביות בעדויותיהם של עדי הראיה וזימן עדי אופי מכובדים כמו ראש עיריית לואיוויל ג'יימס סטיבן ספיד, חבר הקונגרס ויליאם פרסטון ועורך העיתון קורייר ג'ורנל ג'ורג' ד. פרנטיס. הוא הציג קו הגנה על פיו וורד פעל מתוך הגנה עצמית. בשל רצונה של התביעה להגיע לגזר דין מוות, הניח קריטנדן שאם חבר המושבעים ישגו בהחלטתם, לא יהיה להם שום שיקול דעת והם ישלחו אדם חף מפשע לחבל התלייה.
זיכויו של וורד במשפט גרם לסערה ציבורית. עיתונים בכל רחבי ארצות הברית גינו את פסק הדין ואת קריטנדן על חלקו בהשגתו. רק פרנטיס הגן בעיתונו על קריטנדן ועל משפחת וורד. בכמה אספות ציבוריות התקבלו החלטות שקראו להתפטרותו של קריטנדן מהסנאט. לאחר אחת מהאספות הללו העלה ההמון באש את דמויותיהם של קריטנדן, פרנטיס, בני משפחת וורד ושל 12 המושבעים.
כאשר תפס קריטנדן את מושבו בסנאט במרץ 1855, הוא היה בן 69, המבוגר ביותר מכלל חברי הבית. באותה עת כבר ניתן היה לומר שהמפלגה הוויגית התפרקה, וקריטנדן הצטרף יחד עם רבים מידידיו מקנטקי למפלגת שאינם יודעים דבר (המפלגה האמריקאית). אף על פי שהוא לא הסכים עם כל עקרונותיה של מפלגה זו, היה ברור שהוא לא יצטרף למפלגה הדמוקרטית, מפלגה שהוא בילה את רוב שנותיו בפוליטיקה במאבק בה. הוא גם לא היה מוכן להצטרף לשורות המפלגה הרפובליקנית שהוקמה אז בשל עמדותיה נגד העבדות. על אף השגותיו כאמור ממצע מפלגת שאינם יודעים דבר, הוא סייע במסע הבחירות של מילרד פילמור שהיה מועמדה בבחירות לנשיאות של 1856.
קריטנדן נכח באולם הסנאט ב-22 במאי 1856 כאשר חבר הקונגרס פרסטון ברוקס תקף את הסנאטור צ'ארלס סאמנר באמצעות מקל הליכה. במהלך התקרית מנעו בעלי בריתו של ברוקס מבית הנבחרים, לורנס קייט והנרי אדמונדסון, מאנשים שנכחו במקום לחוש לעזרתו של סאמנר. קריטנדן ניסה להתערב, והפציר בברוקס לא להרוג את סאמנר. הסנאטור רוברט טומבס נחלץ אז לעזרתו של קריטנדן ואמר לקייט שיהיה זה משגה לתקוף מישהו שלא היה מעורב בעימות בין ברוקס וסאמנר, אף על פי שמאוחר יותר ציין טומבס שלא היה לו שום עניין עם ברוקס ברצונו להכות את סאמנר ולמעשה הוא היה שבע רצון מכך.
בראשית תקופת כהונתו זו בסנאט עסק קריטנדן בהרגעת האלימות בטריטוריית קנזס. כמתנגד לחוק קנזס נברסקה של 1854 התנגד קריטנדן גם לביטול פשרת מיזורי, אלא אם כן תסכמנה מדינות הצפון לוותר על מניעת העבדות מצפון לקו הרוחב 36°30′. בראשית 1856 הוא הציע לשלוח את הגנרל וינפילד סקוט לטריטוריית קנזס כדי להבטיח את הגינותה של מערכת הבחירות שם, אך ההצעה נחסמה על ידי ממשל פרנקלין פירס. הוא לא הסכים עם כל הצעות החוק של רוברט טומבס לאפשר את כינוסה של ועידה חוקתית בטריטוריה, אך תמך בכך כצעד להשכנת שלום. הוא התייחס לאשרורים, הן של חוקת טופיקה והן של חוקת לקומפטון כבלתי תקפים, ונשא את אחד הנאומים המרשימים ביותר בקריירה שלו בו הוא התנגד לזו האחרונה. הצעת החוק הנגדית שלו, שעל פיה הייתה אמורה חוקת לקומפטון להיות מוגשת מחדש לאשרור, זכתה לתמיכת הרפובליקנים, אך בסופו של דבר היא לא התקבלה. כה חזקה הייתה השפעתו של קריטנדן לאחר הצעדים שהוא נקט בשאלת קנזס, עד שאברהם לינקולן חש שתמיכתו של קריטנדן בסטיבן דאגלס עלתה ללינקולן בניצחון לבחירות לסנאט של 1858.
מלחמת האזרחים.
בשנים 1858–1860 תר קריטנדן אחר מתונים מכל רחבי ארצות הברית כדי להשיג פשרה בשאלת הטריטוריות ובסוגיית העבדות כדי למנוע את מלחמת האזרחים. ב-1860 נבחר כיושב ראש ועדת האיחוד הלאומי (National Union Executive Committee), קבוצה של חברי קונגרס ועיתונאים שחששו מחילוקי הדעות המפלגים. מאמציו הובילו להקמתה של מאוחר יותר באותה שנה. הוא נבחר להיות הנואם המרכזי בוועידה הארצית של המפלגה שהתכנסה בבולטימור ב-9 במאי 1860, ורבים האיצו בו להיות מועמד המפלגה לנשיאות. בכל אופן, כשהוא בן 73, קריטנדן החל לחשוב אז על פרישה ותחת זאת הוא קידם את בחירתו של ג'ון בל כמועמד לנשיאות בבחירות של 1860.
פשרת קריטנדן.