ההפסד מול רומי הביא למשבר מדיני וכלכלי בממלכה הסלאוקית. בניסיון למלא מחדש את קופת המדינה, ערך אנטיוכוס מסע לסטראפיות המזרחיות שעוד נותרו בשליטתו, במטרה לבזוז את בתי האוצר של המקדשים. בשנת 187 לפנה"ס, ניסיון זה עלה לו בחייו כאשר עלה לבזוז את מקדש בל בבירת חבל עילם ותושבי המקום מניסים אותו.
תרבות ודת.
אנטיוכוס השלישי היה רפורמטור דתי: החידוש הראשון היה ייסודה של דת ריכוזית חדשה באימפריה, החידוש השני היה מושאי הפולחן הדתי שהם על פי אנטיוכוס: הוא עצמו, אשתו לאודיקה ואבותיו המלכים הסלאוקים הקודמים בדרגות אלים.
עוד מראשית השושלת הסלאוקית החלו המלכים הסלאוקים לקדם את פולחן השליט כחלק מהיותם אדוני אסיה וכחלק ממנהג המקום, ללא התייחסות לאופים האלוהי של המלכים.
העתקים של צווים מלכותיים (ידועים במחקר ככתובת לאודיקה) שנמצאו במדי ובפריגיה וממוענים לסטרפים השונים מוכיחים את מרכזיותה של הדת החדשה. בצווים ניתנו הסברים לגבי מושאי הפולחן, הוראות לגבי מינויי כוהנים גדולים ולבושם ולגבי הפצת הפולחן המלכותי ברחבי האימפריה. אנטיוכוס דרך הצווים ביקש להשיג אחידות בדרכי הפולחן של הדת החדשה.
אנטיוכוס ביקש בצווים להצדיק את הפולחן עבור אשתו, הוא תיאר את השירות שהיא נתנה לנתיניה, את נאמנותה ואמונתה הדתית " המלך אנטיוכוס למנדמוס...מקווה לעלות את כבודה של אחותנו ומלכתנו לאודיקיה...לא רק בעקבות חיבתה ודאגתה לנו, אך גם בשל דביקות אמונתה...כוהנות גדולות ילבשו כתר מוזהב עם דיוקנה (של המלכה)...". אנטיוכוס ככל הנראה הקנה חשיבות רבה לאופיו של אדם וחשב כי אדם בדרגת אל יכול להיות רק דמות בעלת הישגים מרשימים, ייתכן שזו הסיבה שהוא לא העלה גם את ילדיו לדרגת אלוהות. גם בחירת הכוהנים הגדולים הייתה מוקפדת, הם היו צריכים להוכיח שירות טוב, נאמנות ורצון טוב.
אין עדויות לגבי מהות הפולחן כמו גם להיקפו, ההשערה היא כי הפולחן חייב את אנשי חצר המלך, הצבא והמקורבים. סביר להניח כי בפסטיבליים דתיים הקשורים לפולחן זה ביצעו הכוהנים מה שהתבקשו ולקחו בהם חלק יוונים ולא יווניים ובעיקר סוחרים, שמבחינתם פסטיבלים דתיים היו אירועים עם רווח נאה בצידם. ככל הנראה הדת נוסדה בשנת 193 לפנה"ס, השנה בה הגיעה הממלכה הסלאוקית לשיא גודלה.
עם זאת, אנטיוכוס מעולם לא עירב את מעמדו הדתי בתחומים אזרחיים – הוא לא השתמש במושג אלוהי ("Theos") במסמכים רשמיים או במטבעות.
משפחה.
אנטיוכוס השלישי היה בנו של המלך סלאוקוס השני והמלכה לאודיקה השנייה. הוא ירש את אחיו הבכור סלאוקוס השלישי, לאחר שזה נרצח. בשנת 222 לפנה"ס התחתן אנטיוכוס עם הנסיכה לאודיקה מפונטוס. נולדו להם שמונה ילדים – שלושה בנים וחמש בנות. עדויות שונות מתארות את תפקידן של חלק מבנותיו בפולחן הדתי שייסד אנטיוכוס לכבודו ולכבוד אשתו או בדיפלומטיה הסלאוקית.
לאודיקה הרביעית, ביתו של אנטיוכוס, מונתה ככוהנת ראשית בפולחן המלכה בסטרפיה של מדיה תחת אחריותו של הסטרפה מנדמוס, כמו כן היא נישאה לשלושת אחיה. קלאופטרה הראשונה בתו של אנטיוכוס נישאת נישואים פוליטיים עם תלמי החמישי אפיפנס על מנת לסיים את יחסי האיבה בין שתי הממלכות. אנטיוכיס ביתו של אנטיוכוס נישאת למלך קפדוקיה בשנת 194 לפנה"ס, ובת נוספת נישאת עוד קודם לדמטריוס הראשון, בנו של אותידמוס מלך באקטריה.
באחת ההפוגות במערכה נגד רומי, בעוד אנטיוכוס ישב עם צבאו בחאלקיס, הוא התחתן עם אישה מקומית בשם אֵאוּבּוֹיאָה. ייתכן שוב שמדובר בנישואים פוליטיים, כיוון שאנטיוכוס איבד בני-ברית יווניים והוא ניסה בכל כוחו ליצור בריתות חדשות.
שלטון.
המלכים הסלווקים מלכו בעזרת חלוקת הטריטוריה של הממלכה לסטרפיות – אזורי ממשל עצמאיים, אשר בראשם סטרפות. הסטרפיות נוהלו לרוב באופן עצמאי בענייני כלכלה ופנים. החובות של הסטרפות כלפי המלכים הסלואוקים הסתכמו בתשלום מיסים למלך ובגיוס כוח לחימה בעת הצורך. הסטרפות נבחרו בקפידה על מנת להבטיח את נאמנותם. המלכים נהגו לעיתים לערוך מסעות על מנת לפקח על הסטרפות מקרוב ולהבטיח את תשלום המיסים. לדוגמה המסע בשנת 212 שערך אנטיוכוס לקסרקסס מלך ארמניה שלא הקפיד בתשלום מיסים למלכים הסלאוקים.
שליטה ישירה של אנטיוכוס נעשתה על אזורים בקוילה-סוריה לאחר המלחמה הסורית החמישית, באמצעות ממשל צבאי. על פי המסמכים מבית-שאן (סקיתופוליס) של אנטיוכוס ושל המושל הצבאי תלמי מעידים להוראות המתבקשות וניתנות בנוגע לכפרים שבאזורים אלו: "תזכיר לאנטיוכוס מאת תלמי מפקד וכהן עליון (בנוגע לעימותים שעלולים להתגלע): אני מבקש שישלחו הוראת כתובות כך שעימותים שהתגלעו בכפריי בין האיכרים ייפתרו על ידי סוכני..." בהמשך עלתה גם הסוגיה כיצד לנהוג בפולשים באותם אזורים. הניהול באזור זה אינו דומה לניהול בסטרפיות, במקרה זה הניהול נעשה על ידי מפקד צבאי וסוכניו הממונים ישירות על ידי אנטיוכוס ותפקידם היה ביצועי. אנטיוכוס ביחסיו עם הכפופים לו ניסה לנהוג בדרכים דיפלומטיים ולהימנע ככל האפשר מלחימה. אנו מוצאים לכך מספר דוגמאות: הפשרה הדיפלומטית שמגיע אליה אנטיוכוס עם אותידומוס מבאקטריה, העברת אוכלוסייה יהודית נאמנה לאזורי מרידה. כמו כן אנטיוכוס דאג לנאמנות על ידי מתן הטבות ופטור ממיסים כמו עם היהודים לאחר המלחמה הסורית החמישית ועל ידי נישואים דיפלומטיים (משיא את בנותיו לאותידמוס ולתלמי החמישי).
מזרח האימפריה ובייחוד בבל היו מרכזיים בשלטונו של אנטיוכוס, זה השתקף ביומן אסטרונומי בבלי המתאר את השתתפותו של אנטיוכוס בריטואלים שונים במקדש אסגילה, לעומת זאת שיפלי טען כי קשה לדבר על מרכז ופריפריה בממלכה הסלווקית, בעיקר משום שנמנו חמישה מרכזי כוח או מרכזי כלכלה ואדמיניסטרציה בממלכה ולמעשה המרכז השלטוני היה היכן שנמצא המלך.
אנטיוכוס והיהודים.
יהודי ארץ ישראל.
בקיבוץ חפציבה נמצאה (אסטלה) כתובת יוונית חקוקה בסלע ובה הבטחות והנחות ליהודים ואישור לפולחן במקדשם שבירושלים, בעקבות סיועם במלחמה נגד ממלכת בית תלמי שבמצרים (ובית טוביה - השליטים היהודים המתייוונים שבעמון, אשר תמכו בשלטון תלמי ובכהן יאסון, מצאצאי צדוק, בניגוד להליופולוס המינוי הסלווקי - על פי ספר המקבים הראשון).
מספר עדויות מתוך קדמוניות היהודים מתארות יחסי נאמנות בין אנטיוכוס ליהודים. תושבי ארץ ישראל ובכללם היהודים, סבלו מתהפוכות וממאבקים בין שתי הממלכות ההלניסטיות. רוב התושבים היהודים מאסו משלטון בית תלמי וכאשר הנושא עלה לדיון בגרוסיה (מועצת הזקנים) בראשות שמעון הכהן, הוחלט להתייצב לצד הסלאוקים במאבקם בשלטון התלמיי. בקיץ 201 לפנה"ס סייעו היהודים לצבאו של אנטיוכוס ונתנו אספקה לחיילים ולפילים. במהלך הקרב ניזוקו ירושלים ותושביה קשות, על נאמנותם לאנטיוכוס. בתמורה לסיוע פטר אנטיוכוס את תושבי ירושלים ונכבדיה ממיסים שונים, וסיפק חומרים לפולחן היהודי בבית המקדש ולשיפוצו וכן אפשר ליהודים לחיות על פי "חוקי האבות". צ'ריקובר מפרט כי "חוקי אבות" אין כוונתם רק לציוויים הדתיים, אלא הם הכילו למעשה את כל המערך הפוליטי-פנימי של ירושלים, כלומר שלטונו התיאוקרטי של הכהן הגדול וזקני העם. למעשה הרשות לחיות על פי חוקי האבות התבטאה באוטונומיה יהודית מוגנת על ידי המנגנון הצבאי של המלך הסלאוקי.
תעודה נוספת המובאת על ידי יוספוס פלביוס מעידה על התמיכה הסלאוקית בשלטון התיאוקרטי הירושלמי על פי חוקי האבות. התעודה הזו היא למעשה פקודה האוסרת כניסה לבית המקדש למי שאינו יהודי וליהודי שלא עבר טהרה על פי חוקי האבות וכן איסור הכנסה של חיות טמאות לעיר: "אסור לכל בן עם אחר להיכנס לתחום בית-המקדש...ולא יכניס איש לעיר בשר של סוס או פרד או חמור בר...ובכלל של כל בעלי החיים ליהודים...רק בהמות המקובלות...". איסור דומה מופיע במגילת קומראן איגרת מקצת מעשה התורה (פרק ב' שורות 60-58): "ואין להביא למחני הקודש כלבים שהם אוכלים מקצת עצמות המקדש והבשר עליהם כי ירושלים היאה מחנה הקדש".
ככל הנראה הצו כוון לאנשים שאינם יהודים המגיעים לירושלים. נראה כי אין כאן התערבות כפויה של השלטון הסלאוקי, אלא תמיכה רשמית בחוק של הנהגה הדתית של ירושלים.
באחד הוויכוחים בספרו 'נגד אפיון', לדברי יוסף בן מתתיהו בבית המקדש היה נהוג להקריב קורבנות לאלוהים עם תפילה לשלומו של המלך.
יהודי התפוצות.
גם יהודי התפוצות נחשבו לאוכלוסייה נאמנה. העתק של הצו לזאוקסיס המוזכר גם כן בקדמוניות היהודים, מתאר העתקת 2,000 משפחות יהודיות מבבל וממסופוטמיה לאזור לידיה ופריגיה, היכן שהאוכלוסייה המקומית החלה למרוד. הבחירה ביהודים מוסברת כך: "כי מאמין אני, שהם (היהודים) יהיו שומרים הדורשים טוב לעיניינו מפני יראת האלוהים (אשר בליבם), ויודע אני שאבותי העידו עליהם בדבר נאמנותם ומסירותם לכל אשר יבוקש מהם.". כלומר אנטיוכוס ראה ביהודים אוכלוסייה נאמנה שתסייע לו לפתור משברים פוליטיים, הוא הכיר בקושי שבמעבר ולכן, על פי הצו, ניסה ככל יכולתו לסייע להם: הם יוכלו להמשיך להתקיים על פי חוקיהם, הם יקבלו נחלה, קרקע חקלאית ופטור ממיסים עד שיתבססו.
כלכלה.
המערכת הכלכלית הסתמכה ברובה על מיסים שנגבו מהסטרפות ורוכזו באוצר המלך. המיסים יכלו להיות בתשלום כסף "טאלנטים" או במוצרים. כמו כן היו מספר תחומים שלמלך הייתה אחריות כלכלית ישירה עליהם, לדוגמה: יערות, מכרות, שווקים וירידים.
המנגנון הכלכלי היווה ערוץ דיפלומטי נוסף, להצהרת נאמנות או כהודיה – הסוחרים הערביים של גרה סיפקו מתנות לאנטיוכוס: חמש מאות טאלנטים (משקל) של לבונה ומאתיים טאלנטים של שמן הקינמון, בתמורה לחירותם, היהודים בירושלים קיבלו פטור מחלק מהמיסים על מנת לאפשר להם לשקם את עירם וכן כהודיה על נאמנות.