באפריל 1944, נשלח דוהרטי להילחם במערכה באוקיינוס השקט נגד האימפריה היפנית ונשאר שם במשך שנתיים. מונרו עברה להתגורר עם הוריו והחלה לעבוד במפעל התעופה "רדיופלן". בסוף 1944 נשלח הצלם דייוויד קונובר מטעם חילות האוויר של צבא ארצות הברית כדי לצלם נשים עובדות לעידוד מורל החיילים. הוא זיהה מיד את הפוטנציאל שלה כדוגמנית. על אף שתמונותיה לא הופצו, היא התפטרה מעבודתה בינואר 1945 והחלה לדגמן עבור קונובר וחבריו. באוגוסט 1945 חתמה חוזה עם סוכנות הדוגמניות "בלו בוק". הסוכנות ראתה אותה יותר כדוגמנית פין-אפ מאשר אופנה עילית, והיא הופיעה בעיקר בפרסומות ובמגזיני גברים. כדי לקבל יותר קמפיינים, החליקה מונרו את שיערה וצבעה אותו לבלונד. היא הופיעה על גבי מאות שערי מגזינים והפכה לאחת מהדוגמניות המצליחות ביותר שלהם. בתקופה זו השתמשה בשם הבדוי "ג'ין נורמן".
נורמה ג'ין שאפה בעיקר להיות שחקנית. ביוני 1946 חתמה חוזה בסוכנות שחקנים. לאחר אודישן לא מוצלח בסרטי פרמאונט, היא הוצגה בפני אנשי אולפני "פוקס המאה ה-20" על ידי צייד הכישרונות בן ליון, שארגן לה שם מבחן בד. ראש האולפנים, דריל זאנוק, לא התלהב ממנה אך הציע לה חוזה סטנדרטי של חצי שנה בו הרוויחה 75 דולר לשבוע כדי שלא תחתום בחברת RKO המתחרה. החוזה החל באוגוסט 1946, ובשלב זה של הקריירה שינתה נורמה ג'ין את שמה: ליון בחר לה את השם מרילין בעקבות השחקנית מרילין מילר, והיא בחרה בשם המשפחה מונרו כשם הנעורים של אמה. בספטמבר אותה שנה התגרשה מדוהרטי שהתנגד לקריירה שלה.
במהלך חצי השנה הראשונה שלה באולפני פוקס, לא הזדמן לה לעבוד כשחקנית. היא עסקה בלימוד רזי המקצוע, לרבות עיצוב שיער, איפור, ביגוד ותאורה. עם סיום החוזה הראשון שלה, הוחלט בפוקס לחדשו לחצי שנה נוספת, במהלכה היא הופיעה בשני סרטים ("סקדה הו, סקדה היי" ו"שנים מסוכנות"), שלא זכו להצלחה, ובסיום החוזה השני שלה, באוגוסט 1947, החליטו אנשי פוקס שאין בכוונתם להחתימה על חוזה שלישי.
מונרו השקיעה את זמנה בדוגמנות. היא החלה את דרכה כדוגמנית עירום בלוחות קיר וכך יצרה לעצמה רשת של קשרים חברתיים ברחבי הוליווד. היא התחברה עם ג'וזף שנק ששכנע את חברו הארי כהן להחתימה על חוזה של חצי שנה בחברת קולומביה במרץ 1948. היא לוהקה לסרט "נשות המקהלה" שיצא ב-1948, אך גם הוא נחל כישלון. מונרו פגשה את ג'וני הייד, אחד מהסוכנים המובילים בהוליווד, שהשיג לה חוזה נוסף בפוקס (לאחר ש-MGM דחו אותה). זאנוק, שבעבר לא התלהב ממנה, החל להתעניין בה במיוחד לאחר שביצעה סצנות בסרטים "הכל אודות חוה" ו"ג'ונגל האספלט", שיצאו ב-1950.
בשנת 1951, הופיעה מונרו בתפקידים משניים בסרטים: "קן אהבה", "בוא נעשה את זה חוקית" ו"צעירה כמו שאתה מרגיש". ב-1952, הציע זאנוק למונרו לככב בתפקיד ראשי ראשון בסרט באורך מלא, "אל תטרח להקיש". בסרט זה היא גילמה שמרטפית שתוקפת את הילדה עליה היא שומרת. מונרו זכתה לביקורות מעורבות על תפקידה; אך על אף המחלוקת בין המבקרים לגבי יכולותיה כשחקנית, מעטות היו המחלוקות בנוגע לסקס-אפיל שלה.
תהילה.
בשנת 1953, כיכבה מונרו בסרט "ניאגרה", סרט אפל שצולם בטכניקולור, בו היא מגלמת אישה שמתכננת לרצוח את בעלה. בעת יציאת הסרט מחו תנועות נשים שהוא לא מוסרי, אך מבקרי הסרט שיבחו את הנוכחות הבימתית והכריזמה שלה. ביולי כיכבה ב"גברים מעדיפים בלונדיניות". בספטמבר הופיעה לראשונה בטלוויזיה בתוכניתו של ג'ק בני, ובנובמבר כיכבה בסרט "איך להינשא למיליונר". סרטים אלו הפכו אותה לאחת השחקניות הידועות ביותר בעולם בתקופתה.
בתקופה זו החלו להתפרסם תמונות עירום שלה, שצולמו על ידי טום קלי כאשר הייתה אלמונית; יו הפנר פרסם אותן בגיליון הראשון של המגזין "פלייבוי", אשר הודפס בדצמבר 1953. המגזין, שהפך ללהיט, גרם לחשיפה רבה של התמונות, ולפרסום רב של תמונות שונות של מונרו בעיתונות. מונרו נודעה בגישתה הרגועה בנוגע לתמונות העירום (כאשר היא נשאלה מה לבשה לצילומים, ענתה "שאנל מספר 5").
על אף הצלחתה, תנאי החוזה של מונרו עם חברת פוקס לא שונו מ-1950. ניסיונה להשתתף בסרטים שבהם היא לא מוצגת כסמל סקס נכשל. זאנוק, שלא אהב אותה, חשב שהיא לא מתאימה לשחק דמויות אחרות. בינואר 1954, הוא השעה אותה כאשר סירבה להתחיל להצטלם לסרט המוזיקלי "הנערה בטייץ' ורוד". בספטמבר 1954 החלה לצלם את "חטא על סף ביתך" שיצא ב-1955. המפיקים רצו לקדם את פרסום הסרט בטרם יציאתו, ועל אף שהוא צולם בהוליווד, החליטו לצלם את מונרו בשמלה לבנה בשדרת לקסינגטון במנהטן כאשר הרוח מעיפה את שמלתה מעלה. הצילום נמשך מספר שעות ומשך כ-2,000 צופים לאזור. בדצמבר 1954, סרטה "אין כעסקי השעשועים". הסרט לא זכה להצלחה ומונרו כונתה על ידי המבקרים כ"וולגרית". ב-1955, העדיפה מונרו לשנות את תדמית "הבלונדינית המטומטמת" שכיכבה בתפקידים שקיבלה מזאנוק בסרטיו, עזבה את הוליווד ואת החוזה שלה, ועברה למנהטן כדי ללמוד משחק. בפוקס סירבו לתנאים שהציבה להם לחתימת חוזה חדש, ודרשו ממנה לחזור לאולפן ולשחק בסרטים שלטענתה לא התאימו לה. אך לאחר ש"חטא על סף ביתך" הגיע לפסגת שוברי הקופות, ובמקביל כוכבות אחרות של האולפן כמו ג'יין מנספילד ושרי נורת' לא הצליחו לשחזר את הצלחתה של מונרו, החליטו בחברת פוקס להיענות לדרישותיה.
ב-23 בפברואר 1956, בגיל 29, שינתה את שמה למרילין מונרו באופן רשמי. באוגוסט אותה שנה, יצא הסרט הראשון תחת החוזה החדש, "תחנת אוטובוס", ומונרו זכתה לשבחי המבקרים ובפרס גלובוס הזהב לשחקנית הטובה ביותר - סרט קומדיה או מוזיקלי.
בתקופה זו הקימה לעצמה חברת הפקות משלה, "מרילין מונרו הפקות", יחד עם הצלם מילטון גרין. ביוני 1957 יצא הסרט הראשון בחברה זו, "הנסיך ונערת השעשועים", שאותו גם הפיקה. הסרט זכה לביקורות מעורבות. בארצות הברית הוא לא עורר עניין אך באירופה זכה להצלחה, ומונרו זכתה בפרס "דוד דה דונטלו" האיטלקי ופרס סזאר הצרפתי והייתה מועמדת לפרס האקדמיה הבריטית לאמנויות הקולנוע והטלוויזיה. לאחר ששבה מאנגליה, היא לקחה הפסקה של 18 חודשים כדי להתמקד במשפחתה (ר' להלן). עם יציאת הסרט "חמים וטעים" ב-1959, שחזרה מונרו את הצלחת סרטיה הקודמים; על משחקה בסרט זכתה בפרס גלובוס הזהב. בספטמבר 1960, יצא הסרט "הבה נתאהב" שבו שיחקה לצידו של איב מונטאן. הסרט לא זכה להצלחה. ב-1961 ניסה התסריטאי טרומן קפוטה לקדם את מונרו שתככב בסרט "ארוחת בוקר בטיפאני" שמבוסס על ספרו, אך לבסוף הוחלט ללהק את אודרי הפבורן. בשנת 1961 יצא הסרט האחרון אותו השלימה מונרו, "יוצאי הדופן" שנכתב על ידי בעלה ארתור מילר. היא שיחקה לצד קלארק גייבל, שמת זמן קצר לאחר מכן.
ב-1962 החלה מונרו להצטלם לסרט "יש דברים לתת" לצידם של דין מרטין וסיד צ'ריס, אך בתקופה זו היא נעדרה לעיתים קרובות מהצילומים, והבמאי ג'ורג' קיוקור החליט לפטרה. בסופו של דבר הסרט לא יצא לאקרנים.
חיים אישיים.
מונרו נישאה לג'יימס דוהרטי ב-19 ביוני 1942 והתגרשה ממנו ב-1946. בספרים "האושר הסודי של מרילין מונרו" ו"נורמה ג'ין, באהבה", הצהיר דוהרטי על כך שהם היו מאוהבים ושהיו חיים באושר כל ימי חייהם אילולא סונוורה בחלומות על תהילה. היא, מצידה, טענה תמיד שנישואיהם היו "נישואי נוחות" שנכפו עליה בידי גרייס גודארד. בסרט שנעשה ב-2004 טען דוהרטי שהוא זה שהמציא את האישיות "מרילין מונרו", שמנהלי פוקס הכריחו אותה להתגרש ממנו, ושהיא תמיד השתוקקה לחזור אליו. עם זאת, אף אחד מכותבי הביוגרפיה שלה לא אישר טענות אלה, ואין הוכחה שבני הזוג נשארו בקשר לאחר פרידתם. דוהרטי עצמו נישא לאישה אחרת חודשים ספורים לאחר שמונרו התגרשה ממנו. הוא לא השתתף בהלווייתה, ונטען כי כאשר הודיעו לו על מותה, אמר "אני מצטער" והמשיך בסיורו כשוטר במשטרת לוס אנג'לס.
ב-1951 ראה שחקן הבייסבול ג'ו דימאג'יו תמונה של מונרו עם שני שחקני בייסבול אחרים, ועם פרישתו מבייסבול ביקש מאיש יחסי הציבור שארגן את הצילום הקודם, לארגן עבורו פגישה איתה. הם נישאו ב-14 בינואר 1954 בסן פרנסיסקו אחרי שנים מתוקשרות ביותר של יחסים כ"ידועים בציבור".
נישואיהם היו מורכבים, וכללו מספר פרשיות קנאה ובגידות. דימאג'יו רצה להקים בית ומשפחה, אך שאיפתה של מונרו לתהילה הייתה חזקה יותר. ריצ'רד בן קרטר, שכתב ביוגרפיה על דימאג'יו, טען שכאשר מונרו צילמה את הסצנה הידועה בה מתנפנפת החצאית בסרט "חטא על סף ביתך" בניו יורק, מול מאות מעריצים, זעם בעלה שצפה במתרחש. כאשר הכריזה מונרו שבכוונתה להתגרש, פחות משנה לאחר חתונתם, היא צוטטה כאומרת "הקריירות שלנו פשוט התנגשו זו בזו".
היא פגשה את המחזאי האמריקאי-יהודי ארתור מילר ב-1950. ב-1956 מונרו עברה גיור רפורמי, כדי "לבטא את נאמנותה ולהתקרב יותר למילר, כמו גם להוריו". לחברתה הקרובה, השחקנית סוזן סטרסברג, הסבירה ש"אני יכולה להזדהות עם היהודים. כולם תמיד רודפים אותם, לא משנה מה הם עושים. כמוני." היא נישאה לו בטקס אזרחי ב-29 ביוני 1956, ובטקס יהודי רפורמי ב-1 ביולי. מונרו התייחסה לעצמה בתור "יהודיה אתאיסטית". בעקבות הגילוי שמונרו המירה את דתה ליהדות, הודיעה ממשלת מצרים שהחליטה לאסור את הקרנת סרטיה בתחומה. לאחר גירושיה ממילר, סממני היהדות היחידים בחייה היו מזוזה ומנורה בביתה. מאוחר יותר סיפר מילר: "הרב היה רב רפורמי או ליברלי והוא ישב עם מרילין במשך שעתיים, וזה היה הכל... אני לא חושב שאפשר לומר שנהייתה יהודיה, אבל למרות זאת היא לקחה את זה ברצינות. הייתי אומר שרצתה להצטרף אלי ולהיות חלק מחיי".