אופנהיימר גם תרם תרומה חשובה לתיאוריה של ממטרי קרניים קוסמיות, והחל בעבודה שהובילה בסופו של דבר לתיאורים של מנהור קוונטי. בשנת 1931, הוא כתב יחד עם תלמידו הארווי הול מאמר על "התיאוריה היחסותית של האפקט הפוטואלקטרי", שבו, בהתבסס על עדויות ניסיוניות, הוא ערער נכונה על קביעתו של פול דיראק לפיה לשתיים מרמות האנרגיה של אטום המימן יש אותה אנרגיה. לאחר מכן, אחד מהדוקטורנטים שלו, וויליס לאמב, קבע שזו תולדה של מה שנודע כהזזה של לאמב, שעליה הוענק ללאמב בפרס נובל לפיזיקה ב-1955.
ביחד עם הדוקטורנט הראשון שלו, מלבה פיליפס, עבד אופנהיימר על חישובים של רדיואקטיביות מלאכותית תחת הפצצה על ידי דיאוטריום. כאשר ארנסט לורנס ואדווין מקמילן הפציצו גרעינים בדיאוטריום הם מצאו שהתוצאות תואמות באופן מלא את התחזיות של ג'ורג' גאמוב. אולם כאשר בניסויים היו מעורבים אנרגיות גבוהות יותר וגרעינים כבדים יותר, התוצאות לא תאמו את התיאוריה. ב-1935, אופנהיימר ופיליפס פיתחו תיאוריה - הידועה כיום כתהליך אופנהיימר-פיליפס – שהצליחו להסביר את תוצאות הניסויים. תיאוריה זו עדיין בשימוש כיום.
כבר ב-1930 כתב אופנהיימר מאמר שחזה בעצם את קיומו של הפוזיטרון. זה היה לאחר שמאמר מאת פול דיראק הציע כי לאלקטרונים יכולים להיות גם מטען חיובי וגם אנרגיה שלילית. המאמר של דיראק הציג משוואה, הידועה בשם משוואת דיראק, שאיחדה את מכניקת הקוונטים, תורת היחסות הפרטית והמושג החדש של ספין-אלקטרוני. כדי להסביר את אפקט זימן. אופנהיימר, בהסתמך על מכלול הראיות הניסיוניות, דחה את הרעיון שהאלקטרונים החזויים בעלי מטען חיובי הם פרוטונים. הוא טען שהם יצטרכו להיות בעלי מסה זהה לאלקטרון, בעוד שניסויים הראו שהפרוטונים כבדים בהרבה מאלקטרונים. שנתיים לאחר מכן גילה קרל דייוויד אנדרסון את הפוזיטרון, שעליו קיבל את פרס נובל לפיזיקה לשנת 1936.
בסוף שנות ה-30, אופנהיימר החל להתעניין באסטרופיזיקה, ככל הנראה בזכות ידידותו עם ריצ'רד טולמן, והביא לסדרה של מאמרים. בראשון שבהם, מאמר משנת 1938 שנכתב יחד עם רוברט סרבר בשם "על היציבות של ליבות כוכבי נייטרונים",
אופנהיימר אף חקר את תכונותיהם של ננסים לבנים. לאחר מכן, במאמר שכתב יחד עם אחד מתלמידיו, ג'ורג' וולקוף, "על ליבות מסיביות של כוכבי נייטרונים", הם הוכיחו שקיים גבול, הנקרא גבול טולמן-אופנהיימר-וולקוף, למסת הכוכבים שמעבר לה הם לא יישארו יציבים ככוכבי נייטרונים ויעברו קריסה כבידתית. לבסוף, בשנת 1939, אופנהיימר ותלמיד נוסף שלו, ארטלנד סניידר, פרסמו מאמר "על התכווצות כבידה מתמשכת", אשר חזה את קיומם של מה שמכונה היום חורים שחורים. לאחר מאמר הקירוב של בורן-אופנהיימר. מאמרים אלה נותרו המאמרים המצוטטים ביותר שלו, והיו גורמי מפתח בקידום המחקר האסטרופיזי בארצות הברית בשנות ה-50, בעיקר על ידי ג'ון א. ווילר.
מאמרים של אופנהיימר נחשבו קשים להבנה אפילו על פי הסטנדרטים של הנושאים המופשטים שבהם היה מומחה. הוא אהב להשתמש בטכניקות מתמטיות אלגנטיות, אם כי מורכבות ביותר, כדי להדגים עקרונות פיזיקליים, אם כי לפעמים הוא ספג ביקורת על ביצוע טעויות מתמטיות, ככל הנראה מתוך של חיפזון. "הפיזיקה שלו הייתה טובה", אמר תלמידו סניידר, "אבל החשבון שלו נורא".
לאחר מלחמת העולם השנייה פרסם אופנהיימר רק חמישה מאמרים מדעיים, אחד מהם היה בביופיזיקה, ואף אחד לא לאחר 1950. מורי גל-מאן, שזכה בפרס נובל מאוחר יותר, שעבד כמדען אורח עם אופנהיימר במכון למחקר מתקדם ב-1951, הביע דעה זו:
לא היה לו 'כושר ישיבה' (Sitzfleisch). למיטב ידיעתי, הוא מעולם לא כתב מאמר ארוך או עשה חישוב ארוך, או דברים מסוג זה. לא הייתה לו סבלנות לכך; עבודתו הייתה מורכבת ממהלכים קטנים, אבל מבריקים למדי. אך הוא עורר השראה באנשים אחרים לעשות דברים נפלאים, והשפעתו הייתה פנטסטית.
פרויקט מנהטן.
פיתוח הפרויקט.
ב-18 בספטמבר 1942, קיבל על עצמו הצבא האמריקאי ניהול פרויקט סודי ביותר שעיקרו פיתוח נשק אטומי. אופנהיימר נחשב למועמד הראוי לניהולה של מעבדת הנשק הסודי, אך בשל פעילותו הפוליטית, הצבא לא אישר את סיווגו הביטחוני. בטופס ביטחוני שמילא הוא שטח את שמות הארגונים שבהם פעל ולדרישת הצבא הצהיר שהוא מנתק את כל קשריו עם הפוליטיקה. הוא מונה ל“מתאם הפריצה הגדולה” (הכינוי המקורי של הפרויקט שבהמשך שונה ל"פרויקט מנהטן") והחל לגייס את מיטב המדענים, בהם הפיזיקאים הנס בֶּתֶה, אדוארד טלר וכו'. המידור והסודיות של הפרויקט היו כה גדולים, עד שאפילו הארי טרומן, שהיה סגן נשיא ארצות הברית באותה תקופה, לא ידע עליו דבר. טרומן גילה על דבר קיומו של הפרויקט רק לאחר שהתמנה לנשיא בעקבות מותו של רוזוולט ב-1945.
אופנהיימר הציע את העיירה לוס אלאמוס, אותה הכיר במהלך מסעותיו, כאתר לבניית המעבדה. באותו זמן שכנו במקום מבנים של בית ספר לנערים שמוקמו בראש הר־שולחן שהתנשא לגובה של 2,200 מטר. לאחר הליך בנייה של מספר חודשים, נפתחה המעבדה במרץ 1943. תוך כשנתיים, הפך המחנה לעיירה ובה 4,000 אזרחים ו-2,000 אנשי צבא.
ניסוי טריניטי.
ב-16 ביולי 1945, בוצע בלוס אלאמוס הניסוי הגרעיני הראשון - ניסוי טריניטי - שבמהלכו התחולל הפיצוץ האטומי הראשון בתולדות האנושות. במסגרת ההכנות לניסוי, גידר הצבא האמריקאי שטח של כ-40 קמ"ר ובנה בונקרים ממוגנים לצופים שיגיעו לחזות בניסוי. במהלך ראיון שנערך עמו בשנת 1965, תיאר אופנהיימר את תחושותיו בזמן שחזה בניסוי:
הניסוי המוצלח העמיד למעשה לרשות ממשלת ארצות הברית נשק בעל עוצמת הרס והרג חסרות תקדים. כשבועיים וחצי לאחר הניסוי, נעשה שימוש מעשי בפצצת הגרעין בפעם הראשונה בהיסטוריה. ב-6 באוגוסט 1945, בשעה 08:14 הוטלה על העיר הירושימה שביפן פצצת אורניום. באודיטוריום בלוס אלאמוס התאסף קהל גדול שרקע ברגליו והריע כשאופנהיימר עלה על הבמה והניף את ידיו מעל לראשו כמנצח בזירת אגרוף. כעבור שלושה ימים החריבה פצצה נוספת את העיר היפנית נגסאקי. ב-14 באוגוסט 1945, הסתיימה המלחמה, לאחר הודעת הכניעה של יפן.
חבר הוועדה לאנרגיה אטומית של ארצות הברית.
לאחר המלחמה, עבד אופנהיימר בוועדה לאנרגיה אטומית של ארצות הברית - הגוף העליון שניהל את הפיתוח הגרעיני במדינה. הוא התנגד לפיתוח של פצצת מימן, הן משיקולים פרקטיים - הוא פקפק באפשרות לבנות מתקן כזה - והן משיקולים עקרוניים - הומניטריים, בהיותו מזועזע מהתוצאות ההרסניות של הפיצוצים הגרעיניים בהירושימה ובנגסאקי. אופנהיימר לא היה היחיד שהביע דעות כאלה. גם ג'וזף רוטבלט, שעבד לצד אופנהיימר בפרויקט מנהטן, התנגד באופן נמרץ להמשך פיתוח הפצצה מן הרגע שהוברר לו שגרמניה אינה מפתחת נשק גרעיני. רוטבלט עסק מאז בפעילות נגד נשק גרעיני.
בארצות הברית של ראשית שנות ה-50, שהייתה מודאגת מהמלחמה הקרה עם ברית המועצות תחת שלטון סטלין, די היה בעמדות כאלה כדי להפוך אפילו מדענים ידועים וחשובים כמו אופנהיימר לחשודים בנטיות קומוניסטיות.
בשנת 1953, קיבל אופנהיימר מסמך שנשלח על ידי יו"ר נציגות האנרגיה האטומית בארצות הברית לואיס סטראוס, ובו נטען שאופנהיימר מהווה סיכון ביטחוני. המסמך כלל 34 האשמות, שהתייחסו ברובן לעברו הקומוניסטי לכאורה. במסגרת המסמך נטען, בין היתר, כי משנת 1949, החל אופנהיימר להתנגד לפיתוח פצצת המימן, שהייתה לדעת הממשל האמריקאי האמצעי שיכריע במאבק בין המערב לבין מדינות המזרח הקומוניסטיות (שכונו "ציר הרשע").
לאור מסמך זה, נדרש אופנהיימר להכריע אם להתפטר מתפקידיו כיועץ לענייני מדיניות לאומית לממשלה וכיועץ הנציבות לאנרגיה אטומית האמריקאית, או לערער על השעיית סיווגו הביטחוני הגבוה. במסמך תגובה ששלח לסטראוס, כפר אופנהיימר בהאשמות כנגדו וציין כי אינו מסכים להתפטר מתפקידיו, על אף עידודו של סטראוס לעשות כן.
עבודתו של אופנהיימר בוועדה לאנרגיה אטומית הופסקה, לאחר שהסנטור ג'וזף מקארת'י הטיל ספק בנאמנותו של אופנהיימר לארצות הברית, בשל חשדו שהוא בעל נטיות קומוניסטיות. פרשת הדחתו של אופנהיימר עוררה סערה גדולה בקרב הקהילה המדעית בארצות הברית, וחלפו כעשר שנים עד ששמו טוהר לחלוטין.
שנות ה-50 וה-60.
בשנות החמישים והשישים המשיך אופנהיימר ללמד ולחקור כמנהל המכון למחקר מתקדם בפרינסטון, ופרסם מספר ספרי מדע פופולריים, בהם ניסה להסביר לקהל הרחב את מושגי היסוד ואת שאלות המחקר העיקריות של הפיזיקה המודרנית. אופנהיימר ביקר בישראל בשנת 1966.
אופנהיימר נפטר ממחלת סרטן הגרון בשנת 1967. לאחר מותו גופתו נשרפה ואפרו פוזר בים.
מורשת והנצחה.