ב-22 בנובמבר 1963 נפצע קונלי קשה כאשר נסע במכונית הנשיאותית של הנשיא קנדי בדאלאס כאשר הנשיא נרצח. קונלי, שישב על המושב המתקפל במכונית, לפני הנשיא, נזכר שהוא שמע את הירייה הראשונה שמיד זיהה אותה כירי מנשק. הוא אמר שהוא מיד חשש מפני ניסיון התנקשות והסב את מבטו ימינה כדי להביט אחורה אל הנשיא. הוא הביט מעבר לכתפו הימנית אך לא ראה את הנשיא בזווית עינו והוא סובב חזרה את מבטו כדי להביט שמאלה כאשר הוא חש בפגיעה קשה בגבו. בעדותו בפני ועדת וורן הוא אמר: "מיד, כאשר נפגעתי, אמרתי, 'הו, לא, לא, לא' ואז אמרתי 'אלי, הם מתכוונים להרוג את כולנו'". הוא הביט מטה וראה שחזהו מכוסה בדם וחשב שהוא נפצע אנושות. אז הוא שמע את הירייה השלישית, שהייתה ככל הנראה האחרונה, ופגעה בקנדי בראשו. שלוש מצלעותיו של קונלי נשברו באירוע, אחת מריאותיו נוקבה, מפרק כף היד שלו רוסק וכדור ננעץ ברגלו. לאחר הרצח הוא נותח במשך ארבע שעות והחלים מפציעותיו. בעדותו בפני ועדת וורן אמר קונלי: "היו שניים או שלושה אנשים מעורבים ברצח, או יותר, או שמישהו ירה בנשק אוטומטי".
ועדת וורן, שחקירתה נמשכה עשרה חודשים, הגיעה למסקנה שהנשיא קנדי נרצח בידי איש חיל הנחתים לשעבר, לי הארווי אוסוואלד, שפעל לבדו. קונלי נשאל על תאורית הכדור הבודד, שעל פיה נטען שירייה אחת עברה דרך צווארו של הנשיא קנדי ולאחר מכן גרמה לכל פציעותיו של קונלי. קונלי לא קיבל מעולם את התאוריה הזאת. הוא עמד על כך שכל שלוש היריות פגעו בנוסעי הרכב. בהצהרה פומבית הוא הסכים עם מסקנות ועדת וורן שאוסוואלד פעל לבדו. העיתונאי דאג תומפסון טען שב-1982 הוא קיים שיחה פרטית עם קונלי, ושאל אותו אם הוא משוכנע שאוסוואלד רצח את קנדי. על פי תומפסון קונלי השיב: "ממש לא, לשנייה אחת לא האמנתי למסקנות ועדת וורן".
מזכיר האוצר.
ב-1971 מינה הנשיא הרפובליקני ריצ'רד ניקסון את קונלי, שהיה אז חבר המפלגה הדמוקרטית, כמזכיר האוצר בקבינט שלו. בכל אופן, לפני שהסכים לקבל עליו את המינוי, אמר קונלי לניקסון שעליו למצוא תפקיד בממשלו לג'ורג' הרברט ווקר בוש, הרפובליקני שהובס בנובמבר 1970 בהתמודדות קשה על מושב בסנאט על ידי הדמוקרט לויד בנטסן. קולני אמר לניקסון שקבלת תפקיד מזכיר האוצר על ידו תביך את בוש, שעמל קשות עבור ניקסון במסע הבחירות שלו לנשיאות, בעוד שקונלי תמך בהאמפרי. בן ברנס, שהיה אז סגן מושל טקסס, ובעל בריתו משכבר של קונלי, טען באוטוביוגרפיה שלו שהתעקשותו של קונלי הצילה את הקריירה של בוש, שהיה אז לאחר כהונה בבית הנבחרים של ארצות הברית ולאחר שתי תבוסות בהתמודדויות על מושב בסנאט, ושהיה סמוך ובטוח שהוא יקבל משרה בממשל כדי שיצבור ניסיון שיאפשר לו להתמודד לנשיאות ב-1980 ושוב בבחירות של 1988. לפיכך מינה ניקסון את בוש כשגריר ארצות הברית באומות המאוחדות כדי להבטיח את הסכמתו של קונלי להתמנות כמזכיר האוצר. ברנס גם אמר שהוא לא בטוח שג'ורג' ווקר בוש היה נבחר לנשיאות ב-2000 אלמלא שורה זו של מינויים בשנות ה-70 של אביו שחיזקו את כוחה הפוליטי של משפחת בוש.
זמן קצר לאחר שנכנס לתפקידו אמר קונלי את אמירתו המפורסמת לקבוצה של שרי אוצר אירופאים, שהיו מודאגים מהשפעת האינפלציה בארצות הברית על כלכלות אירופה, ש"הדולר הוא המטבע שלנו, אך הבעיה שלכם".
קונלי תמך בהגדת תקרת החוב ב-50 מיליארד דולר ובגרעון של 35 עד 40 מיליארד דולר בתקציב, כ"זרז פיננסי" חיוני בתקופה בה חמישה מיליון אמריקאים היו מובטלים. הוא חשף את תוכניתו של ניקסון להעלות את מחיר הזהב ולפחת באופן רשמי את הדולר, ובסופו של דבר לנטוש אל תקן הזהב הישן לחלוטין, תהליך שאותו החל ב-1934 הנשיא פרנקלין דלאנו רוזוולט. המחירים המשיכו לעלות במהלך 1971, וניקסון התווה את מדיניות השכר והמחירים, צעד שהקונגרס אישר. בהמשך התכחש קונלי לתפקידו בהמלצה על הפיקוח הכושל על השכר והמחירים, והכריז על הלוואות בערבות עבור חברת לוקהיד קורפוריישן שהייתה אז בקשיים. הוא גם נאבק לבדו כנגד הבעיות שהלכו והחמירו במאזן התשלומים וקיים נסיעות דיפלומטיות חשובות עבור הנשיא ניקסון במהלך כהונתו כמזכיר האוצר.
ההיסטוריון ברוס שולמן כתב שניקסון "התפעל" מהטקסני האורבני הנאה שהיה גם פוליטיקאי שנלחם בקשיחות. שולמן הוסיף שהנרי קיסינג'ר, היועץ לביטחון לאומי של ניקסון, ציין שקונלי היה חבר הקבינט היחידי שניקסון לא זלזול בו מאחורי גבו.
דמוקרטים למען ניקסון.
ב-1972 פרש קונלי מתפקידו כמזכיר האוצר כדי לעמוד בראש הקבוצה "דמוקרטים למען ניקסון", שפעילתה מומנה על ידי המפלגה הרפובליקנית. פטרונו לשעבר של קונלי, לינדון ג'ונסון, עמד מאחורי המועמד הדמוקרטי, ג'ורג' מקגוורן, אף על פי שזה האחרון התנגד זמן רב למדיניות החוץ והביטחון של ג'ונסון כאשר זה כיהן כנשיא. הייתה זו הפעם הראשונה בה ניצבו קונלי וג'ונסון משני עברי המתרס הפוליטי בבחירות הכלליות. אחיו של קונלי, גולפרי קונלי, שהיה פרופסור לכלכלה בקולג' בסן אנטוניו, תמך גם הוא במקגוורן. על פי כמה עדויות קונלי תמך בחשאי באייזנהאואר בבחירות לנשיאות של 1952 ובזו של 1956, ולא במועמד הדמוקרטי עדלי סטיבנסון, שג'ונסון תמך בו בנאמנות. אם נכון הדבר, ניתן לקשור זאת לעובדה שבמהלך מלחמת העולם השנייה שירת קונלי במטה של אייזנהאואר בפלישה לצפון אפריקה.
בבחירות לנציג טקסס לסנאט שהתקיימו ב-1972 תמך קונלי במועמד הדמוקרטי ביירפוט סנדרס, מאוחר יותר שופט, ולא בסנאטור שכיהן אז, הרפובליקני ג'ון טאוור. קונלי שקל ב-1966 להתמודד מול טאוור, אך בחר להתמודד לכהונה שלישית כמושל. לאחר מכן הביס טאוור את בעל בריתו של קונלי, התובע הכללי של טקסס, וגונר קאר.
טאוור, שהיה המועדף על ידי ניקסון במרוץ לסנאט, ניצח את סנדרס בקלות, אך המועמד הרפובליקני לתפקיד המושל, הנרי גרובר, שהיה קורבן לתככים פנים-מפלגתיים, הפסיד בהפרש קטן לדמוקרט דולף בריסקו.
בינואר 1973 נפטר לינדון ג'ונסון ממחלת לב. הוא וקונלי היו ידידים מאז 1938. קונלי הספיד את ג'ונסון בטקס ההלוויה בחוותו של ג'ונסון, יחד עם הכומר בילי גרהאם, שניהל את הטקס. מיליוני בני אדם ברחבי העולם צפו בקונלי מספיד את ג'ונסון בחלק המרכזי של הטקס. ההספד הזכיר לרבים שפציעתו של קונלי התרחשה במהלך הרצח שהפך את פטרונו לנשיא.
המעבר למפלגה הרפובליקנית.
במאי 1973 הצטרף קונלי למפלגה הרפובליקנית. כאשר התפטר סגן הנשיא ספירו אגניו חמישה חודשים לאחר מכן על רקע שערורייה, היה קונלי אחד מאלה שהנשיא ניקסון שקל למנות במקומו. בכל אופן, ניקסון בחר בג'רלד פורד, מנהיג המיעוט בבית הנבחרים, שכן הוא האמין שמינויו של פורד המתון יאושר בקלות על ידי שני בתי הקונגרס, כפי שנדרש בתיקון ה-25 לחוקת ארצות הברית. מועמדות של קונלי לתפקיד הייתה עלולה להיתקל בהתנגדות של האגף הליברלי במפלגה הדמוקרטית. ניקסון, שהיה חלש מבחינה פוליטית, לא היה מעוניין בקיום מאבק על בחירת סגן הנשיא.
העריקה של קונלי מהמפלגה הדמוקרטית הותירה טעם מר בפיו של אחד מהדמוקרטים הבולטים בטקסס, שעמד לצידו של ג'ורג' מקגוורן ב-1972, בוב בולוק, שכיהן כמזכיר המדינה של טקסס, כגזבר שלה וכסגן המושל שלה, ואמר: "...יש לי כמה תובנות בנוגע למר קונלי. הוא מעולם לא עשה דבר חוץ מלחטוף כדור בדאלאס. הוא חטף את קליע הכסף. הוא צריך לשוב לכאן ולחטוף כדור כל שישה חודשים. אני תוקף את קונלי על היהירות שלו. הוא איש רשע...".
משפטו וזיכויו.
ביולי 1974 הוגש נגד קונלי כתב אישום על שלכאורה קיבל תשלום של 10,000 דולר מעורך הדין ג'ייק ג'ייקובסון על מעורבותו בהחלטה על קביעת מחירי החלב. במשפט שנערך באפריל 1975, זימן צוות ההגנה שלו לעדות אופי את הגברות הראשונות ג'קלין קנדי-אונאסיס וליידי בירד ג'ונסון, וכן את ברברה ג'ורדן (האישה האפרו-אמריקאית הראשונה שכיהנה בסנאט של טקסס), דין ראסק, רוברט מקנמארה ובילי גרהאם. על פי מאמר מאת פול בורקה במגזין Texas Monthly מנובמבר 1979, "התיק סבב ראשית על השאלה אם קונלי יישפט גם על עדות שקר - כמה סתירות התגלו בעדותו בטרום המשפט - אך עורך הדין שלו הצליח למנוע זאת, ואז עלתה השאלה אם ג'ון קונלי או ג'ייק ג'ייקובסון אמרו את האמת". קונלי זוכה בזכות עדויות האופי המשמעותיות שנמסרו עבורו.
המרוץ לנשיאות.
בינואר 1979 הכריז קונלי שהוא יתמודד על מועמדות המפלגה הרפובליקנית בבחירות לנשיאות של 1980. הוא נחשב לנואם מוכשר ולמנהיג חזק, ודיוקנו הופיע על שער המגזין טיים עם הכותרת "קרוב למטרה" (Hot on the Trail). תדמיתו כעסקן פוליטי נותרה כמקור למבוכה. קונלי גייס יותר כספים עבור מסע הבחירות שלו בהשוואה לסכומי הכספים שגייסו שאר המועמדים, אך לא עלה בידו לגבור על המתמודד שניצב בחזית, השמרן הפופולרי רונלד רייגן. קונלי הוציא את כספו על המרוץ בכל רחבי ארצות הברית, בעוד שג'ורג' הרברט ווקר בוש, שכמו קונלי הגיע מיוסטון, מיקד את מאמציו מבחינה כספית ואת סדר היום שלו על מסע התעמולה במדינות שהיו ראשונות להצביע וניצח באספות הבחירה באיווה. הפעיל הפוליטי מיוסטון, קליימר רייט, התנער הן מקונלי והן מבוש ושימש כמגייס הכספים הראשי של רייגן בטקסס. מעמדו של בוש כמי שהיווה אתגר עבור רייגן עלה בזכות ניצחונו באיווה. קונלי קיבל גיבוי מחבר בית הנבחרים מטקסס, פרד אנגיץ',לשעבר נשיא חברת טקסס אינסטרומנטס.