בשנת 1903 מת האפיפיור לאו השלושה עשר, וסארטו נבחר, בעל כורחו, לאפיפיור במקומו לאחר כנס בן ארבעה ימים שבמהלכו זכה ב-55 קולות מתוך 60. אחד מצעדיו הראשונים בתפקידו היה לבטל את זכות הווטו של השליטים על החלטות הבחירה של הקרדינלים בקונקלווה (Jus exclusivae). זאת לאחר שבחירתו של מריאנו רמפולה, פפאביל (מועמד לאפיפיורות) שנבחר כדין לפני סארטו, נפסלה בווטו שהטיל פרנץ יוזף הראשון, קיסר אוסטריה ופתחה את הדרך לבחירתו של סארטו כאפיפיור.
הכתרתו התקיימה ב-9 באוגוסט 1903 והוא אימץ את השם 'פיוס העשירי'. בתקופת כהונתו, האפיפיור פיוס היה פחות רשמי ויותר נגיש מקודמיו למאמינים שרצו לפגוש בו. הוא הזמין כמרים לארוחת ערב בוותיקן בכל ערב ולעיתים קרובות התגנב מהוותיקן דרך מעברי הגן כדי לבקר חולים בבתי חולים מקומיים. הוא שיפר את מערכות הגיבוש של הכמרים, הנהיג רפורמות בהתנהלות מערכת הליטורגיות והתעקש על הטפה איכותית מהכמרים והבישופים שפעלו תחתיו. הוא ביצע מודרניזציה של החוק הקנוני והנהיג למדנות מתקדמת דרך המכון התנכי ברומא בהנחיית מסדר הישועים, עמו פעל לקדם הסדר בעקבות הקרע ששרר בין הממסד הישועי לבין הנהגת הכנסייה הקתולית.
האפיפיור פיוס העשירי גם הוריד את הגיל המתבקש מצעירים להנחות סעודות בכנסייה ונלחם נגד ה"מודרניזם", תורה תאולוגית שהחלה מתפתחת בתוך הכנסייה הקתולית שהוא ראה בה כפירה ובה שילוב של מוטיבים המופיעים באתאיזם. הוא הטיף בכוח נגד מלחמה ואלימות ומסופר כי היו לו חזיונות לפיהם תפרוץ מלחמה גדולה ב-1914 שתוביל להרג אנשים חפים מפשע רבים, תיאור מדויק של מלחמת העולם הראשונה. האפיפיור פיוס העשירי תמך בקהילות מהגרים קתולים מאירופה שברחו לאמריקה הצפונית ואמריקה הדרומית. הוא הקים דיוקסיות חדשות רבות ומינה בישופים חדשים ביבשת אמריקה. פיוס העשירי נודע כאפיפיור שמרן שהתנגד לכל רוח של קדמה בחיי הכנסייה. בתקופתו קובצו לראשונה החוקים המשפטיים של הכנסייה הקתולית בכרך אחד. היה הראשון שהתגייס לסייע לנפגעי רעידת האדמה בעיר מסינה בשנת 1908, כאשר שיכן בארמון האפיפיור את עשרות המשפחות שנותרו חסרות בית. בשנה האחרונה לחייו העביר דרשות דתיות לקהילות שונות, בעיקר קהילות עניות וקהילות שרבים מחבריהן היו לקו במחלות חשוכות מרפא.
משנתו הדתית ופועלו המדיני.
פיוס נקט בעמדה פושרת לקראת הרפורמות החברתיות של קודמו לאו השלושה עשר, והחליט להתרכז בבעיות השליחים ולהפוך את ההגנה על הכנסייה הרומית קתולית למטרה העיקרית שלו בכהונתו כאפיפיור. שלושה היבטים של מדיניותו עוררו מחלוקת מרה במיוחד: דיכוי המודרניזם, תנועה אינטלקטואלית עכשווית המבקשת לפרש מחדש את ההוראה הקתולית המסורתית לאור התיאוריות הפילוסופיות, ההיסטוריות והפסיכולוגיות של המאה ה-19; תגובתו נגד האידאולוגיה העולה של דמוקרטיה-נוצרית; ויחסו להפרדת הדת מהמדינה המוחלטת ברפובליקה הצרפתית השלישית.
במהלך כהונתו כאפיפיור קידם פיוס העשירי סדרת רפורמות במנהל הכנסייה ובדוקטרינה התאולוגית, זאת לצד התנגדות לכל סטייה מן העמדה השמרנית חסרת הפשרות בה נקט. בנוסף לכף הוסיף האפיפיור לאגד את שלל קובצי המשפטים הקתולים המבוססים תאולוגית לכדי קובץ אחיד, 'הקטכיזה של הדוקטרינה הנוצרית' ("Catechismo della Dottrina Cristiana"), המוכרת יותר בכינוי 'הקטכיזה של הקדוש פיוס העשירי'. במסגרת הרדיפה שהנהיג נגד כל התנועות הדתיות שקראו לליברליזציה מסוימת במערכת הדתית הקתולית הקיימת, פיוס העשירי הכניס מספר ספרים חדשים לשורות רשימת הספרים האסורים (בלטינית: Index Librorum Prohibitorum; אִינְדֶקְס לִיבְּרוֹרוּם פְּרוֹהִיבִּיטוֹרוּם). בסדרת כתבים שפרסם, דחה לחלוטין את התורות המודרניסטיות והציע דרכי פעולה של הכנסייה להכחדתן. הוא גם דחק לציות מיידי לתוכנית הצנזורה הקפדנית שלו. ב-1 בספטמבר 1910, הוא הורה לכל המורים בסמינרים ואנשי דת לפני הסמיכה להישבע בגנות המודרניזם ולתמוך בכתביו.
כאפיפיור החל פיוס לפרסם דרך דרשותיו את אמונתו בחשיבות של טקס הסקרמנט. לאורך חייו דגל באמונה לפיה הליכה לקהילה והזדהות דתית עמה לעיתים קרובות היא אחת הדרכים שבהן אדם יכול להיות הכי קרוב לאלוהים. פיוס הרגיש בתוקף שככל שאדם יכול לקבל את הסקרמנט הראשון שלו, כך ייטב. אמונה והערכה זאת היא שהובילה את פיוס לחוקק חוק שהפך את גיל ההשתתפות המינימלי בסעודת סקרמנט לשבע שנים. כמה מהנחיותיו, על אף שהוחלפו על ידי התפתחויות חברתיות-דתיות מאוחרות יותר, סימנו אותו כאחד ממבשרי הפעולה הקתולית - כלומר, ארגון ההדיוטות לשיתוף פעולה מיוחד וישיר בעבודת השליחים של הכנסייה. גזירותיו האאוכריסטיות הקלו על התקנות המסדירות את הקהילה היומית, והחייאתו של שיר המישורים הגרגוריאני וגיבושה מחדש המערכת הליטורגית היו לרפורמות חשובות בפעילות האחידה של הכנסייה הקתולית. החלטתו להתאים ולסדר את החוק הקנוני הובילה לפרסום הקוד הקאנוני החדש בשנת 1917, תחת כהונת יורשו, בנדיקטוס החמישה עשר. הארגון מחדש של הקוריה (Curia) והרפורמה הנרחבת בתוך הממשל המרכזי של הכנסייה, הפכו לחלק עיקרי בתוך מורשתו.
למרות שהוא נקט בצעדים הטנטטיביים הראשונים לשיפור היחסים עם ממלכת איטליה הליברלית ואיפשר למאמיניו הקתולים בפעם הראשונה להצביע בבחירות הלאומיות באיטליה, פיוס הוביל את התגובה נגד הדמוקרטיה הנוצרית מכיוון שלא יכול היה לסבול את הרעיון של חלק מהקתולים להפוך את העבודה הסוציאלית שלהם לעניין בלתי תלוי בהיררכיה הדתית ולנהלה באורח שהפך עם הזמן ליותר ויותר מעורב עם המערכת הפוליטית. הוא התנגד למגמה שהתקיימה בשעתו במדינות אירופה לפיה נוצרים הגיבו נגד דוקטרינות של חומרנות על ידי הקמת תנועות חברתיות משלהם או קבוצות פעולה עממיות. לפיכך, הוא גינה רשמית את תנועת הפעולה העממית של הכומר האיטלקי רומולו מורי ב-1903 ואת תנועת סילון של הכומר הליברלי הנוצרי מארק סנגנייה שישב בצרפת. תנועת הסילון פרשה מהכנסייה הקתולית בעקבות המאבק שנוצר. עם עלייתו של פיוס לכדי אפיפיור, ההפרדה בין הכנסייה והמדינה בצרפת כבר הייתה גלויה, והקרע התרחש על רקע אנטי-קלריקליזם שגאה בצרפת. ב-1905 הפרידה ממשלת צרפת רשמית את הכנסייה מהמדינה, מהלך שאותו גינה פיוס ב-11 בפברואר 1906. רוב הבישופים הצרפתים היו מוכנים לשתף פעולה עם החקיקה הצרפתית החדשה, ששמרה על חלק רחב מהאינטרסים החומריים של הכנסייה, אבל פיוס דחה את הפשרה.
מלחמת העולם הראשונה, פטירה וקאנוניזציה.
מזכיר המדינה של הוותיקן תחת פיוס העשירי, החשמן רפאל מרי דל ואל, העיד כי, כבר בשנים 1911 ו-1912, פיוס שוחח איתו תדירות על הסכסוך המתקרב בין המעצמות. בספרו 'זכרונותיו של האפיפיור פיוס העשירי', כתב החשמן דל ואל כי 'בכמה הזדמנויות במהלך השנים הללו, ארבע או חמש פעמים לזכרוני, כשנכנסתי לחדרו לפגישת הבוקר שלי בשעה תשע, הוד קדושתו היה פותח בשיחה בהערה הבאה: "הוד רומו, הדברים הולכים ומחמירים... המלחמה הגדולה מתקרבת... לא נעבור את שנת 1914".'
בריאותו התדרדרה במקביל לאירועי משבר יולי ופרוץ מלחמת העולם הראשונה, שהשפיעה על כך שלקה במלנכוליה. מאז פרוץ המלחמה יצא פיוס במאמצים דיפלומטים כדי לבלום את הסכסוך. בהנחייתו, הממסדים הדיפלומטים האפיפיורים פעלו לגשר לקראת ניהול של משא ומתן על השלום אך הכל היה לשווא. ב-2 באוגוסט 1914, שלח האפיפיור את תביעתו האחרונה לקתולים בכל העולם להתפלל לשלום, ובתביעה הודגש הייאוש שלו מפני הבאות. ב-15 באוגוסט, פיוס העשירי, שזה מספר ימים היה סהרורי, לקה בהצטננות. רופאיו האישיים המליצו ​​לו לנוח למספר ימים. עם זאת, שני לילות לאחר מכן, האפיפיור סבל מחום גבוה וסבל מכאבים. החום הדאיג את הצוות הרפואי של הוותיקן. הוא אובחן כחולה בדלקת ריאות. הוא נפטר במהלך ליל ה-20 באוגוסט 1914, שעות ספורות לאחר פטירתו של מנהיג מסדר הישועים, פרנץ חאווייר ורנץ ().
בחייו וגם לאחר פטירתו הייתה אהדה יוצאת דופן כלפי פיוס העשירי ונפוצו שמועות מיסטיות על יכולות על-טבעיות שניחנו אצלו. שמועות על תרופות מופלאות החלו להתפשט ברחבי רומא לאחר שאנשים ביקרו אותו. עוד בחייו נטען כי מספר ניסים נערכו בחסותו. שתי נזירות שנרפאו באמצעות תפילות לאפיפיור לאחר פטירתו הובילו לתהליך בירוכו ולקאנוניזציה שלו, שלפיה היה לקדוש הנצרות הקתולית. תהליך הקאנוניזציה שלו נערך במהלך בתקופת כהונתו של האפיפיור פיוס השנים עשר. עם הפיכתו לקדוש נוצרי הועבר ארון הקבורה שלו למתחם מתחת לבזיליקת פטרוס הקדוש. בהמשך נקברו לצידיו האפיפיורים יוחנן העשרים ושלושה ויוחנן פאולוס השני.
יחסו לתנועה הציונות.
ב-21 בינואר 1904 הגיע הרצל לרומא. הוא נפגש עם מזכיר המדינה של הוותיקן, החשמן הצעיר מרי דל ואל, ואמר לו כי בא לבקש "רצון טוב מצד הכס הקדוש". אולם החשמן השיב כי "כל עוד היהודים מכחישים את אלוהותו של ישו", אין הכנסייה הקתולית יכולה לתמוך בהם: "כיצד נוכל להסכים לכך שהיהודים יהיו שוב אדוני הארץ הקדושה בלי להתכחש לעקרונותינו הנעלים ביותר?". הרצל הדגיש כי המקומות הקדושים יהיו "אקסטרטוריאליים", אך החשמן קבע כי לא ניתן יהיה "לקיים מובלעות". הרצל סיפר לו שקיבל את הסכמת המעצמות והגיש לו את מכתבו של פלבה. החשמן קרא את המכתב ואמר שיבקש מהאפיפיור להעניק לו ראיון. למחרת בבוקר נפגש הרצל עם מלך איטליה, ויטוריו אמנואלה השלישי, שזמן מה קודם לכן ביקר בארץ ישראל. הוא אמר להרצל כי "הארץ כבר יהודית מאד" וטען כי "זוהי רק שאלה של זמן" עד שתעבור לרשות היהודים, אך הסביר כי אין ביכולתו לפעול בנושא, מאחר שהעניין נמצא בתחום סמכותו של שר החוץ.