בוועידה הסוערת של הליכוד, שנערכה ב־12 בפברואר 1990 ב'גני התערוכה' בתל אביב, הודיע שרון על התפטרותו מהממשלה, במהלך שהפתיע את המון חברי הליכוד כמו גם את מקורביו לוי ומודעי. לאחר מכן, ברגע ששמיר הציג את הצעתו להצבעת מחטף, שרון השתלט על המיקרופונים כשהוא צועק "מי בעד חיסול הטרור, ירים את ידו, מי בעד שיתוף ערביי מזרח ירושלים במשא ומתן ירים את ידו!" במשך שניות ארוכות זעקו שמיר ושרון לתוך המיקרופונים שלהם בניסיון להתגבר האחד על השני. כאוס נוצר ולא ניתן היה להבין מי מבין חברי התנועה תומך בשמיר ומי בשרון. בתוך כל הזעקות ניצל שמיר את המצב שלא אפשר הכרעה סדירה והכריז כי הצעתו התקבלה לסדר היום וכי הוועדה נסגרה. בפועל, המטרה של שרון ותומכיו לערער את מנהיגותו של שמיר כשלה, מכיוון שהודות לבלגן שנוצר בתוך ההצבעה יכול היה שמיר לקדם את המשא ומתן להסדר ללא ההצבעה.
האירוע הזכור בשם "ליל המיקרופונים" נחשב לחיזיון מביש ולשפל מדרגה בהתנהלות הפוליטית. תנועת "החישוקאים" כשלה במטרתה לשים כבלים על רגליו של שמיר והלה מצידו המשיך במסע ומתן בעקיפת ההצבעה הסדירה. בהמשך הגדיר שמיר את המהלך נגד מנהיגותו בתוך שורות הליכוד כ"מרד" וטען כי: שלושת ה"חישוקאים", השרים שרון, לוי ומודעי, תקפו אותי בזעם רב, ועד היום אינני יודע על מה בדיוק יצא קצפם."
"התרגיל המסריח" (1990).
יציבות הממשלה התדרדרה משמעותית לאחר שהתגלה כי עזר ויצמן, שהיה שר מטעם המערך, ניהל מגעים, בניגוד לחוק, עם אנשי אש"ף. החלטתו של שמיר לפטר בשל כך את ויצמן (שלא הועמד לדין בשל חסינותו כחבר הכנסת), הביאה למשבר חריף בממשלה ולמעשה לפירוקה. ויצמן, שהיה בעברו מנצי הליכוד והפך לסמן השמאלי של העבודה, ביצע אמנם צעד שלא היה מקובל על מרבית חבריו למפלגה, אך היחס שקיבל משמיר הראה לפרס כי בהרכב הנוכחי של הממשלה לא ניתן יהיה להביא לשינוי המדיני שבו חפץ, וכי אם ברצונו לבצע אותו עליו לפרק את מסגרת ממשלת האחדות.
מגעים חשאיים שניהל חיים רמון, איש מפלגת העבודה, עם אריה דרעי, איש ש"ס, הבשילו במרץ 1990 לכדי "התרגיל המסריח", שבו הפיל שמעון פרס את הממשלה בהצבעת אי אמון, על מנת להקים ממשלת שמאל-חרדים שתקדם את המשא ומתן, וזאת לאחר שהביא לפיטוריו על ידי שמיר עקב עמדותיו המדיניות. ברגע האחרון חזרו בהם רבים מחברי המפלגות הדתיות, ופרס נכשל בהרכבת הממשלה, פרס עשה אמנם ניסיון נוסף להקים ממשלה על ידי הבטחת תפקידים בממשלה ל"עריקים" מהליכוד אולם גם ניסיון זה נכשל. לאחר שלושה חודשים הצליח שמיר להרכיב ממשלת ימין-דתיים צרה, ומפלגת העבודה הייתה למפלגת אופוזיציה.
ממשלת ימין-דתיים (1990–1992).
הממשלה החדשה המשיכה בקו הקשיחות המדינית של קודמתה, וזאת ביתר שאת, שכן אל הממשלה הצטרפה תנועת התחיה (יובל נאמן מונה לשר האנרגיה והתשתית, וגאולה כהן קיבלה את משרת סגן שר המדע והטכנולוגיה), צומת (רפאל איתן קיבל את תיק החקלאות) והחל מ־1991 צורפה אף מפלגת מולדת (רחבעם זאבי מונה לשר בלי תיק). אך אירועי הזמן הביאו למפנה דרמטי, כאשר באוגוסט 1990 פלשה עיראק, בראשותו של סדאם חוסיין, לכווית, והחל בכך את מלחמת המפרץ. בממשלה זו כיהן שמיר גם כשר הביטחון וכשר האוצר למשך שלושה חודשים, עד שמינה לתפקידים אלה, בהתאמה, את בן-בריתו הפוליטי משה ארנס ואת יצחק מודעי.
בינואר 1990 מודעי פרש מהליכוד, יחד עם ארבעה חברים נוספים מהמפלגה הליברלית והקים את "המפלגה לקידום הרעיון הציוני". בעקבות התרגיל המסריח, הוא נשא ונתן עם שמיר וקיבל שוב את תיק האוצר. בעת משא ומתן זה הדהים מודעי את הציבור, כאשר דרש ערבות כספית להבטחת מימוש ההסכם הקואליציוני עמו, דבר שהתפרש כחוסר אמון בהבטחה של ראש הממשלה שמיר.
האינתיפאדה ורצועת הביטחון (1988–1992).
האינתיפאדה הראשונה נמשכה. ב־14 במאי 1989 החליטה ממשלת ישראל על עריכת בחירות אזוריות ביהודה והשומרון, אולם החלטה זו לא מומשה. ב־6 ביולי 1989 אירע הפיגוע בקו 405, שבו מחבל דרדר את אוטובוס אגד קו 405 לתהום ליד קריית יערים ורצח 16 איש.
ב-26 באפריל 1988 נהרגו מפקד גדוד צבר של חטיבת גבעתי, סא"ל שמואל (שמוליק) אדיב, והגשש רמזי וחש במרדף אחר מחבלי חזבאללה בהר דב. בתגובה, ב-2–4 במאי 1988 יצא לפועל "מבצע חוק וסדר" במסגרתו פשטו כוחות צה"ל ובהם נח"ל, צנחנים ושריון, תחת פיקודו של אל"ם שאול מופז על בסיס מחבלי החזבאללה בעיירה מיידון שבדרום לבנון. 3 חיילי צה"ל נהרגו בפשיטה ונפצעו שבעה עשר חיילים נוספים. הפעולה הייתה הגדולה בהיקפה במבצעי צה"ל בלבנון מאז שלום הגליל. כ-50 מחבלי חזבאללה נהרגו בקרב, והמבנים והבונקרים ששימשו אותם נהרסו. כן נתפס שבוי אחד והושמדו כלי רכב ורכבי נ"מ. הייתה זו הפעולה הראשונה סוגה בקנה מידה רחב שביצע צה"ל נגד ארגון חזבאללה והיא הובילה לנסיגה משמעותית של מחבלים מטעם הארגון מפעולות נגד צה"ל על גבי רצועת הביטחון לתקופה.
במאי 1988 פרצה מלחמה בין אמל לחזבאללה על השליטה בדרום לבנון, התחרות סביב אותו מאגר מגויסים פוטנציאלי וחילוקי דעות שונים בין הארגונים. אמל שקיבל סיוע מסוריה, הצדיק את מאבקו בחזבאללה בטיעון שחזבאללה מנסה להשתלט על דרום לבנון ולהפוך אותה למדינת הלכה איסלאמית שיעית נוסח איראן. הפסקת האש הראשונה שהושגה בין הארגונים בתיווך סוריה ואיראן ב-1989 במסגרת הסכם דמשק הופרה במהרה. אך לבסוף הושג ב-9 בנובמבר 1990 הסכם דמשק השני, בו הובטחה חזרתו של חזבאללה לדרום לבנון. הסכם זה איפשר לחזבאללה להתקרב לסוריה ולהדק עמה את קשריו. במהלך המאבק הפנימי בין ארגוני הטרור בדרום לבנון, רוב האש של הארגונים הופנתה האחד נגד השני ולא נגד כוחות צה"ל ברצועת הביטחון.
ב-16 בפברואר 1992, הוצא לפועל מבצע "שעת לילה", סיכול ממוקד בחייו של מזכ"ל חזבאללה עבאס מוסאווי, שנעשה בהסכמתו המיידית של שמיר לתוכנית שגובשה בצה"ל לאחר איסוף נתונים בידי אגף המודיעין. את מוסאווי ירש בהנהגת חזבאללה חסן נסראללה.
ישראל במלחמת המפרץ (1991).
אל הכוחות האמריקניים שהצטברו במזרח התיכון במבצע "מגן המדבר", שעתיד היה להפוך לאחר מכן למבצע "סופה במדבר", הצטרפה קואליציה של מדינות ערב, בהן ערב הסעודית, סוריה, מצרים ומדינות נוספות. הסיכוי היחיד של סדאם להתנגד לכוח שנאסף כנגדו היה להביא לפירוד בין מרכיבי הקואליציה באמצעות יצירת קשר בין ארצות הברית וישראל, שימנע ממדינות כסוריה את ההשתתפות בקואליציה. מסיבה זו היה חשוב ביותר כי ישראל לא תצטרף לכוחות הקואליציה, ולא תגיב מבחינה צבאית כנגד כל פרובוקציה עיראקית, על מנת לשמור על שלמות הקואליציה ולאפשר פעולה צבאית משולבת בין מרכיביה.
בלילה שבין 16 בינואר ו־17 בינואר 1991 החלה המתקפה של כוחות הקואליציה האמריקנית. לילה אחד לאחר מכן החלה עיראק בתקיפת מדינת ישראל באמצעות טילי סקאד. על אף שבמשך כחודש, עד ל־25 בפברואר, נחתו 39 טילים עיראקים, נמנעה ישראל מלהגיב. מספר אנשים מתו כתוצאה בלתי ישירה כגון שימוש לא נכון במסכות גז או התקף לב, ואדם אחד נהרג מפגיעה ישירה. נזק רב נגרם לרכוש, וכ־300 אנשים נפצעו. למרות הפגיעה הפיזית המועטה יחסית של התקפות הטילים, היו להתקפות השפעה מורלית גדולה על האוכלוסייה, שהייתה נתונה לחרדה, דבר שבא לידי ביטוי בעזיבה של תושבים מהמרכז לנגב ולגליל. הבלבול שנגרם בליל הראשון של נפילת הטילים, היעדר התגובה של הממשלה והימנעות ראשיה מפנייה לציבור הוסיפו גם הם לחרדה. במהלך חודש זה עמד שמיר איתן כנגד לחצים של גורמים בממשלה ובצבא להגיב כנגד המתקפה העיראקית. סיסמתו הייתה כי ישראל תגיב במקום ובזמן שייראו נכונים לכך. בסופו של דבר ישראל לא הגיבה לירי הטילים מעיראק, ובכך לא סיכנה את הקואליציה שנוצרה כנגד סדאם חוסיין. מצד שני, לראשונה בתולדותיה לא הגיבה ישראל למתקפה על שטחה ולשחיקה בכוח ההרתעה שלה, ואפשרה לחיילים זרים, מפעילי טילי הפטריוט האמריקניים, לשהות על אדמתה לצורכי הגנתה.
ועידת מדריד ותככים בממשלה (1991–1992).
עתה נאלץ שמיר להתמודד עם לחץ אמריקני בנקודה הרגישה ביותר. גישתו של שמיר העדיפה את הסטטוס קוו; ידועה אמרתו "הים הוא אותו הים והערבים הם אותם הערבים". אך לאחר מלחמת המפרץ השתנה המצב במזרח התיכון באופן דרמטי. ארצות הברית סברה כי שיתוף הפעולה בין מדינות ערב ובינה, כמו גם המהלומה שספג סדאם חוסיין, מהווים הזדמנות היסטורית לשינוי מהותי, ובלשונה "חלון הזדמנויות".
נשיא ארצות הברית ג'ורג' הרברט ווקר בוש ומזכיר המדינה ג'יימס בייקר החלו בלחץ מאסיבי. הימים היו ימי קליטת העלייה הגדולה מברית המועצות, וישראל נזקקה לסיוע כספי על מנת לקלוט את מאות אלפי העולים שהתדפקו על פתחה. ישראל ביקשה מארצות הברית ערבויות כספיות למימון קליטת העלייה. בנאום חריף שנשא בוש, ב-12 בספטמבר 1991, תקף את שמיר, ודרש כי מפעל ההתנחלויות ביהודה ושומרון וחבל עזה ייעצר וכי ישראל תשתתף בוועידה בינלאומית לשלום, כתנאי למתן הערבויות. הייתה זו אחת מנקודות השפל הנמוכות ביותר שאליהן הגיעו יחסי ישראל-ארצות הברית מאז ומעולם. במהלך ביקוריו של מזכיר המדינה בייקר בארץ קיבל שמיר את פניו בהעלאת התנחלויות חדשות על הקרקע. אך לבסוף, לאחר שניסיון ליצור לחץ באמצעות הפעלת שדולה יהודית בקונגרס לא עלה יפה, הסכים שמיר להשתתף בוועידה בינלאומית שנקבע כי תתכנס במדריד ב־30 באוקטובר 1991, תוך התניה שהמשא מתן העיקרי לא יתנהל בה אלא בדיונים נפרדים מול כל מדינה בנפרד.