מחקר מדעי היסטורי מקיף שהוכן בשנת 2003 ושבדק ביסודיות את נתוני מחלתו של רוזוולט מצא סבירות גבוהה לכך שהסיבה לשיתוקו לא אובחנה נכון בשעתה ונגרמה כנראה כתוצאה מתסמונת גייאן־בארה ולא משיתוק ילדים, אולם המסקנה לא נתמכת בידי היסטוריונים. באותם הימים תסמונת גייאן־בארה לא הייתה מוכרת היטב לרופאים בארה״ב, והן לה והן לשיתוק ילדים לא היה מרפא.
מושל ניו יורק.
רוזוולט המתין לשעת הכושר הנכונה לחזור לפעילות ציבורית, וגם בתקופת פרישתו המשיך לשמור על קשרים טובים עם דמויות מפתח במפלגה הדמוקרטית, בעיקר בניו יורק. אף על פי שבתחילה נודע כמתנגד למנגנון הטמאני הול, הוא נאלץ למתן את גישתו כלפי הקבוצה. ב־1922 תמך במועמדותו של אל סמית' בבחירות לתפקיד מושל ניו יורק, וסייע לו בניצחונו ב־1924 מול בן דודו, תאודור רוזוולט, הבן. רוזוולט גם תמך בסמית' כראש המשלחת הדמוקרטית בניו יורק ב־1924 וב־1928, בה נבחר סמית' להיות מועמדה של המפלגה הדמוקרטית לנשיאות ארצות הברית. נאום התמיכה שלו בסמית' ב־1924 סימן את חזרתו לחיים הפוליטיים.
בחירות.
לאחר שסמית' החליט להתמודד על הנשיאות, הוא פרש מתפקיד המושל. כחודש לפני הבחירות, הדמוקרטים עדיין לא הצליחו למצוא מחליף לסמית'. הדבר היה חשוב, שכן מושל דמוקרטי יוכל לעזור לסמית' לזכות ב־47 האלקטורים. בתור פרוטסטנטי כפרי שלא נודע בעמדותיו כלפי חוק היובש ותמך בוודרו וילסון, נחשב רוזוולט כמחליף אידיאלי, אולם הוא לא היה בטוח בניצחונו. הרופאים ביקשו ממנו לחכות. בנוסף, התחושה הייתה שהרברט הובר, שינצח את סמית' בקלות בבחירות, יבחר לכהונה נוספת ב־1932. ב־1932, כך נטען, יוכל רוזוולט להיבחר לתפקיד המושל, ולהתמודד על תפקיד הנשיא בבחירות של 1936. לבסוף הסכים רוזוולט להתמודד לאחר שהדמוקרטים במדינה תמכו בו. הוא נאלץ להתפייס עם הטמאני הול. בעוד שסמית' עצמו כשל בבחירות לנשיאות, זכה רוזוולט בבחירות בהפרש של אחוז אחד, שהיה 25,608 קולות מתוך יותר מארבעה מיליון. ב־1 בינואר 1929 מונה למושל ניו יורק. הוא כיהן עד להיבחרו בתור נשיא ב־1932. כהונתו כמושל שימשה כפלטפורמה ממנה יוכל לעבור לתפקיד הנשיא.
כהונה ראשונה, 1929–1931.
רוזוולט נודע כמושל רפורמיסט, ובמהלך כהונתו הוא ביצע שינויים ארגוניים רבים בתשתיות החשמל ובשירות בתי הסוהר. הוא היה אחד המתנגדים החריפים ביותר של השחיתות של הטמאני הול, אך מכיוון שנזקק לתמיכתו של הגוף, אולץ למתן את דעותיו ונמנע מלפעול נגדו בגלוי. הוא פיטר עובדים שהואשמו בשחיתות והקים ועדה לשירות הציבור. לאחר נפילת בורסת המניות של ניו יורק באוקטובר 1929 ושקיעת המדינה בשפל הגדול, החל רוזוולט לנקוט במדיניות שנועדה להקל על האוכלוסייה שנפגעה מהמשבר, ופיתח תוכנית רווחה מקיפה. בעצת הנשיא הרברט הובר הוא פנה לבית המחוקקים של ניו יורק, וביקש הקצאה של 20 מיליון דולר, אותם השקיע ביצירת מקומות עבודה בתקווה להמריץ את הביקוש ולהילחם באבטלה. הצעדים השפיעו על תוכניות הניו דיל. המאבק בשפל הגדול הביא את רוזוולט למסקנה כי רק על ידי חיזוק כוחו של הממשל הפדרלי והתערבות בשווקים הפיננסים תוכל המדינה להיחלץ מהמשבר.
מדיניות כלכלית.
רוזוולט התייעץ עם אקדמאים ועובדים סוציאליים, וגם עם אלינור, שהיו לה חברים טובים שעסקו בתחומים. בהמלצתה, הוא מינה את אחד מחברותיה, פרנסס פרקינס, לתפקיד נציבת התעשייה, והיא העבירה חוקים רבים לטובת הפועלים. הוא פיתח את אחת התוכניות המקיפות לטיפול במשבר מבין כל מדינות ארצות הברית, לחץ על המועצה המחוקקת להעביר חוקי פנסיה וביטוח אבטלה. רוזוולט, שנכנס לתפקידו בעת שהמדינה הייתה בעודף תקציבי של 15 מיליון, עזב אותו עם גירעון עצום של 90 מיליון דולר.
הטמאני הול ובחירה מחדש.
אחת מחולשותיו הגדולות של ממשל רוזוולט הייתה השחיתות של הטמאני הול, וראש עיריית ניו יורק, ג'ימי ווקר, היה בובה של הטמאני. רוזוולט נאלץ לזכות בתמיכת הטמאני הול כדי להיבחר מחדש, וגם כדי להפוך לנשיא בעתיד. הוא נאלץ לא להתערב בענייני העירייה. לקראת הבחירות לתפקיד המושל, הוא הנהיג חקירה בנוגע לשוחד בעירייה. צעדיו של רוזוולט התבררו כפופולריים בקרב הציבור, והוא נבחר מחדש לתפקיד ב־1930 בהפרש של כ־14%. הרפובליקנים עדיין נחשבו למפלגת השפל הגדול.
מערכת הבחירות לנשיאות.
לאור הצלחתו והפופולריות הרבה שלו כמושל ניו יורק, עלה שמו של רוזוולט, באופן טבעי, כאחד המועמדים האפשריים של המפלגה הדמוקרטית לבחירות לנשיאות ארצות הברית ב־1932. המאבק על המינוי היה סוער במיוחד, שכן ברור היה כי הנשיא הרפובליקני המכהן, הרברט הובר, סובל מחוסר תמיכה בולט וכי סיכויו להיבחר מחדש קלושים. האמונה הרווחת הייתה כי האדם שיזכה במינוי במפלגה הדמוקרטית יהיה ככל הנראה נשיא ארצות הברית הבא. אל סמית' זכה לתמיכת מנהיגים מסוימים במפלגה, אולם רוזוולט שלט במפלגה בניו יורק. לאחר מאבק פנים־מפלגתי עיקש זכה רוזוולט במינוי, לאחר שהצליח לקבל את תמיכתם של אישים רבי השפעה, בהם איל התקשורת ויליאם רנדולף הרסט ומספר פוליטיקאים מרכזיים כג'וזף קנדי, ויליאם גיבס מקאדו וג'ון גארנר. רוזוולט בחר בגארנר לרוץ עמו כמועמד לסגן הנשיא.
בניגוד למסורת באותה התקופה, נסע רוזוולט אל הוועידה הדמוקרטית הלאומית בשיקגו כדי לקבל את המועמדות. בנאומו הבטיח לספק "עסקה חדשה (ניו דיל New Deal) לעם האמריקני". במערכת הבחירות עצמה שיגר רוזוולט מסרים מעורבים, כשמחד גיסא תקף את הובר על היעדר ריסון תקציבי ומאידך גיסא הבטיח את שלושת ה־R־ים: הקלה (Relief), שיקום (Recovery) ורפורמה (Reform), אבל הבחירות, הפעם, לא נסובו סביב הבטחותיו של המועמד, אלא סביב כישלונו של הנשיא המכהן לעצור את המשך הידרדרותה של הכלכלה האמריקאית. רוזוולט יצר ברית בין העניים, איגודי העובדים, המיעוטים, העירוניים והלבנים בדרום. שחורים רבים בדרום עדיין לא יכלו להצביע באותה התקופה, כיוון שהמדינות הכריחו אותם לעבור מבחנים שמנעו מהם לבחור.
כלכלנים טענו שרוזוולט והובר דיברו אחד בשביל השני. רוזוולט היה זה שגינה את כישלונו של הובר ליצור שגשוג או לעצור את הנפילה בכלכלה, וצחק על הגירעון הענק מתקופת הובר. הוא דרש הגבלה מידית לכל הוצאה ציבורית, לבטל ועדות ומשרדים חסרי תועלת, למזג בין משרדים ומחלקות, ולהגביל את ההוצאות. הוא גם דרש מטבע יציב. רוזוולט גם הצליח להשיג את קולות המתנגדים לחוק היובש, לאחר שטען שביטול החוק יוביל להכנסות ממסים.
בבחירות, שנערכו בנובמבר 1932, ניצח רוזוולט ברוב של 57% מהקולות וזכה באלקטורים של כל המדינות פרט לשש. ההנחה המקובלת בקרב ההיסטוריונים כיום היא כי הבחירות הללו שינו את פני המפה הפוליטית במדינה, והיוו את תחילתה של המערכת המפלגתית החמישית. הקואליציה הדמוקרטית, שהורכבה מעובדים מאוגדים, שחורים בצפון, ומיעוטים כאיטלקים, פולנים ויהודים, השיגה רוב.
לאחר הבחירות סירב רוזוולט להיפגש עם הובר לניסוח תוכנית משותפת לטיפול בשפל המתמשך, בטענה כי הדבר יביא להגבלתו. רוזוולט חשש כי הובר, שהתנגד לניו דיל, ינצל את הפגישה על מנת לנסות לשכנעו לבטל את התוכנית, ולהמשיך במקום זאת במדיניות הכלכלית שהוא דגל בה. בין ניצחונו של רוזוולט בבחירות לבין כניסתו לתפקיד, במרץ 1933, המשיך המצב הכלכלי להידרדר באופן קשה, כשמערכת הבנקאות קרסה כמעט לחלוטין, והציבור הרחב איבד את אמונו בבנקים. המונים החלו למשוך את פיקדונותיהם, דבר שהביא להתמוטטותם של בנקים רבים עד אשר כשני שלישים מהבנקים במדינה נסגרו כדי למנוע מהם פשיטת רגל. רוזוולט סירב לבקשתו של הובר לצאת בהצהרת הרגעה לציבור המשקיעים, ולא עשה דבר כדי לנסות ולרסן את משבר הבנקים. המשבר החריף, וסכומי הכסף שהציבור החזיק הגיעו ל־6.3 מיליארד דולר, יותר מכפול משיעור הכסף במחזור לפני המשבר. הובר, שנתפס כאחראי העיקרי למשבר, סיים את כהונתו כאחד האנשים השנואים ביותר בארצות הברית. מספר פרשנים טענו כי זה בדיוק הלך הרוח הציבורי שאותו ביקש רוזוולט להשיג.
עוד לפני שהספיק להיכנס לתפקידו החדש, כמעט ומצא רוזוולט את מותו בהתנקשות. בעת שהתכונן לשאת נאום בעצרת במיאמי שבפלורידה, ירה לעברו מתנקש, הרג את ראש עיריית שיקגו, אנטון קרמרק, ופצע חמישה אנשים אחרים. רוזוולט לא נפגע והמתנקש נידון למוות והוצא להורג בכיסא חשמלי זמן קצר לאחר מכן.
תקופת נשיאותו.
רוזוולט החל את כהונתו ב־4 במרץ 1933, וסיים אותה כשמת ב־12 באפריל 1945. סך הכל כיהן במשך שתים עשרה שנים ושלושים ותשעה ימים. התיקון ה־20 לחוקת ארצות הברית, שאושרר ב־1933, העביר את יום ההשבעה מ־4 במרץ ל־20 בינואר. השבעתו ב־1937 התרחשה בתאריך החדש. כתוצאה מכך, כהונתו הראשונה נמשכה רק 1,418 ימים, ארבעים ושלושה ימים פחות מכהונה רגילה. בעת השבעתו של רוזוולט לתפקיד הנשיא ה־32, היה ברור לכול כי ארצות הברית נמצאת בעיצומו של אחד המשברים הכלכליים הגדולים בתולדותיה. חקלאים מצאו עצמם במצוקה קשה בעקבות ירידה חדה במחירי הירקות והפירות, הייצור צנח ביותר ממחצית וכך גם התוצר הלאומי הגולמי, שיעור האבטלה עמד על 25 אחוזים מכוח העבודה, ואילו ההשקעות בהקמת עסקים חדשים התכווצו בקרוב ל־85 אחוזים. משבר הבנקים המשיך להחריף, וכשני מיליון אמריקאים, שהיוו קרוב לשני אחוזים מכלל האוכלוסייה באותה תקופה, הפכו לחסרי בית.