לאחר כשלושה שבועות במצרים, יצאה המשלחת ברכבת החוף לארץ ישראל, ובערב 4 באפריל הגיעו חבריה לתל אביב. הביקור התקיים בעת כיבוש ארץ ישראל על ידי הבריטים, שהחזיקו אז בקו חזית במרחק מספר קילומטרים מצפון לתל אביב. ויצמן נפגש עם קצינים בצבאו של גנרל אלנבי ונוכח שרבים מהם כלל אינם מודעים להצהרת בלפור (אשר פורסמה רשמית בארץ ישראל רק במאי 1920) והיו אף שהתנגדו לה. ויצמן גילה בקרבם רק אוהד אחד: קצין המודיעין של אלנבי, וינדהאם דידס; האחרון סיפר לו על הימצאות החיבור האנטישמי "הפרוטוקולים של זקני ציון" בידי קצינים בריטיים רבים, שאכן מאמינים במה שכתוב בו. ויצמן שהה במפקדתו של אלנבי בהוספיס הגרמני בביר סאלם, סמוך לרמלה, וקשר עמו קשרי עבודה. בסוף אפריל נפגש ויצמן עם קבוצת נכבדים ערבים, ובהם המופתי של ירושלים כאמל אל-חוסייני, בארוחת ערב שערך רונלד סטורס בירושלים. ויצמן הסביר להם כי הציונים שבים למולדתם ושיש בה מקום לשני העמים.
משלחת המנהיגים הציוניים בראשותו של ויצמן כונתה "ועד הצירים", ובין השאר היה עליה לסייע בידי היישוב היהודי בתחומי הבריאות, החינוך, הסעד וההתיישבות, וכן לקשר בין היישוב לכוחות הבריטיים, ולבסוף - להניח תשתית לבית לאומי לעם היהודי ברוח הצהרת בלפור.
בין יתר פעולותיו של ויצמן במסגרת ועד הצירים, הייתה הנחת אבן פינה לבניין האוניברסיטה העברית, שעל הקמתה עמל רבות, ב-24 ביולי 1918. ויצמן היה הנואם היחיד בטקס יריית אבן הפינה.
הסכם ויצמן–פייסל (1919).
בסוף מאי 1918 נסע ויצמן לפגישה עם האמיר פייסל, שעמד בראש הצבא הערבי בעבר הירדן, כדי להסביר לו את עמדת הציונים לאחר הצהרת בלפור. יחד עם ויליאם אורמסבי-גור, הוא הקיף את חצי האי סיני בספינת קיטור מסואץ לעקבה. לאחר שאורמסבי-גור חלה בדיזנטריה, המשיך ויצמן את מסעו בחברת הקולונל פירס צ'ארלס ג'ויס, הסוכן הבריטי בעקבה. הם רכבו על גמלים והוסעו ברכב למפקדתו של פייסל בוואדי וחידה מצפון לעיר הנמל. פגישתם נערכה ב-4 ביוני 1918. שיחתם הייתה מוצלחת מאוד, ויצמן כתב עליה: "הוא הערבי הלאומי האמיתי הראשון שפגשתי".
בתחילת אוקטובר 1918 שב ויצמן ללונדון. ב-11 בדצמבר נפגש שוב עם פייסל במלון קרלטון בלונדון. פגישה זו הובילה ב-3 בינואר 1919 לחתימת הסכם ויצמן-פייסל, שקרא ל"שיתוף פעולה הדוק" בין הערבים ליהודים בפיתוח "המדינה הערבית וארץ ישראל", וקבע "גבולות מוגדרים וברורים" ביניהן. ההסכם חזה הגירה יהודית לארץ "בקנה מידה נרחב" תוך הגנה על זכויות הפלאחים הערבים, ואף הבטיח סיוע כלכלי יהודי לערבים וכן חזית יהודית-ערבית מאוחדת בוועידת השלום. עם זאת, לא נזכרה בהסכם המדינה היהודית.
ההסכם הבטיח הכרה ערבית בציונות, אך מעולם לא הגיע לכדי מימוש, אחרי שפייסל סולק מהשלטון בסוריה, והפך למלך עיראק.
בהנהגת התנועה הציונית, 1919–1920.
ב-4 בינואר 1919 יצא ויצמן לועידת השלום בפריז, 1919, שעיצבה את העולם שאחרי המלחמה, שם ייצג את התנועה הציונית ביחד עם נחום סוקולוב ומנחם אוסישקין.
ב-22 בינואר 1919, לאחר התנגשויות עם סוקולוב, נבחר ויצמן לוועד הפועל המצומצם של ההסתדרות הציונית העולמית.
בוועידת השלום התקבל לראיון אצל נשיא ארצות הברית, וודרו וילסון, והסביר לו את עמדת היהודים בארץ ישראל ואת הצורך במתן המנדט על הארץ לבריטניה. ב-27 בפברואר הופיע בפני "מועצת העשרה", המועצה העליונה של הוועידה. למשלחת הציונית צורף, לדרישת צרפת, סילוין לוי, שתקף את ההצעות הציוניות שלאחר הצהרת בלפור ואת רעיון הבית הלאומי. ויצמן, בתגובה, התבקש להגדיר את "הבית הלאומי" והשיב לטענותיו של לוי, בנאום שבלפור תיארו כ"אבחת חרב". בצאתם מאולם הדיונים, סירב ויצמן ללחוץ את ידו של לוי באמרו: "אדוני ביקש לבגוד בנו".
ביוני 1919 נפגש לראשונה בלונדון עם שופט בית המשפט העליון של ארצות הברית ומנהיג ציוני אמריקה, לואי ברנדייס, שהיה למתחרהו הרציני היחיד על כס ההנהגה הציונית.
באוקטובר 1919 שב ויצמן לארץ ישראל. בקשתו להיכנס אליה נדחתה על ידי שלטונות הצבא הבריטי, אך קולונל ריצ'רד מיינרצהגן עקף אותם וסידר את כניסתו ישירות מול משרד החוץ. ויצמן נפגש עם אישים רבים, מדי יום, ולראשונה בחייו שכר שומר ראש, את אברהם שפירא (זקן השומרים).
בינואר 1920 שב ללונדון ופנה אל לויד ג'ורג', שיכלול בתחום המנדט את מקורות הליטני ואת פרשת המים של החרמון. בסוף מרץ שב לארץ ישראל. ב-10 באפריל 1920 פרצו מאורעות תר"פ. ויצמן שיגר שני מברקים ללויד ג'ורג', בהם דרש להקים ועדת חקירה וטען כי רוב הפקידים הבריטים בארץ ישראל רואים בהצהרת בלפור טעות מדינית ופועלים בהתאם. הוא זעם על מאסרו של זאב ז'בוטינסקי, אך סירב לנקוט צעדים דחופים שיביאו לשחרורו, לטובת משא ומתן ממושך. עם זאת, מאוחר יותר עשה מאמצים לבטל את הרשעתו.
באפריל 1920 פעל מאחורי הקלעים של ועידת סן רמו, שדנה בעתיד שטחי האימפריה העות'מאנית לשעבר. כישוריו הדיפלומטיים נדרשו גם לשם הבטחת אזכורה של הצהרת בלפור בכתב המנדט שניתן לבריטניה על ידי חבר הלאומים. בכך הוענקה לציונות הכרה בינלאומית מחייבת.
נשיא ההסתדרות הציונית (1920–1946).
1920–1925.
ביולי 1920 נערכה ועידת לונדון, בה נבחר ויצמן לנשיא ההסתדרות הציונית העולמית. בתפקידו זה הוא ייצג את התנועה הציונית בעולם ואת היישוב העברי מול שלטון המנדט הבריטי.
מנהיגי היישוב, כבן-גוריון וברל כצנלסון, מתחו ביקורת קשה על מדיניותו.
ב-30 ביולי 1920 הסתיים הממשל הצבאי בארץ ישראל והרברט סמואל נשלח לכהן בתור הנציב העליון הראשון, מינוי למענו פעל ויצמן רבות.
ב-1 במרץ 1921 כתב ויצמן לצ'רצ'יל מכתב בו ביקש לכלול את כל שטח עבר הירדן בתחום הבית הלאומי היהודי.
ב-2 באפריל 1921 ביקר ויצמן לראשונה באמריקה. יהודי ניו יורק ערכו לכבודו קבלת פנים נרגשת לאורך הרחובות שהובילו אל מלון "קומודור". לאחר מכן נערכה לכבודו קבלת פנים באולם העירייה. אל ויצמן התלוו בביקור אלברט איינשטיין ומנחם אוסישקין. בתום שבועיים, במהלכם הבין שאין סיכוי להסכמה עם הציונים האמריקנים, החליט לנתק את מגעיו עם ברנדייס. הוא הודיע על הקמת משרד של קרן היסוד באמריקה ופתח בגיוס כספים. ביוני זכה לניצחון מוחץ בהצבעה בוועידת הסתדרות ציוני אמריקה בקליבלנד, מה שהביא להתפטרותו של ברנדייס מתפקידו. ויצמן נפגש עם נשיא ארצות הברית, וורן הרדינג, וערך מסע הסברה ברחבי צפון אמריקה במטרה לגייס כסף לקופת קרן היסוד. בתחילת יולי שב לאנגליה.
באוגוסט 1921 הושלם הנוסח הסופי של כתב המנדט, שוויצמן נטל חלק בניסוחו. באותו חודש הגיעה ללונדון משלחת של ערביי ארץ ישראל ונשארה בעיר במשך כשנה. חברי המשלחת סירבו להיפגש עם ויצמן פנים אל פנים, אולם בהתערבותו של צ'רצ'יל אורגנה פגישה משותפת, שלא נשאה פרי.
בנובמבר 1921 קיים ויצמן שיחות בביתו של ג'יימס דה רוטשילד בלונדון עם ריאד א-סולח. השיחה דנה בשתי טיוטות להסדר בין היהודים לערבים בארץ ישראל, שאחת מהן הוכנה על ידי איתמר בן-אב"י, תוך התייעצות עם א-סולח עצמו, והאחרת בידי מזכיר ההנהלה הציונית בלונדון, ואולם הצדדים לא הגיעו לכל הסכם מפורש.
באביב 1923 הגיע ויצמן שוב לאמריקה, ותר אותה בלוויית פליקס ורבורג וכן עם לואי מרשל, נשיא הוועד היהודי-האמריקאי, אותו פגש לראשונה בוועידת השלום בוורסאי ויצר איתו קשרי ידידות קרובים. מסעם הסתיים בהצלחה גדולה וגויסו במהלכו סכומי כסף נכבדים. בין השנים 1923–1928 ביקר ויצמן בארצות הברית שש פעמים.
בתחילת שנות ה-20 התיישבו אימו, חמש אחיותיו ושלושת אחיו של חיים ויצמן בארץ ישראל.
ב-1 באפריל 1925 נחנכה האוניברסיטה העברית בירושלים על הר הצופים. בנאומו בטקס, אמר ויצמן כי על האוניברסיטה להיות "מקום למידה פתוח לכל גבר ואישה, בלא הבדל דת וגזע. בין כותלי המוסדות האלה פוסקות כל המחלוקות הפוליטיות ובני כל הדתות והגזעים יתאחדו, כך אני מקווה, במטרה המשותפת הגדולה, החיפוש אחר האמת".
בנאומו בפני הקונגרס הציוני באוגוסט 1925, אמר ויצמן כי "ארץ ישראל חייבת להיבנות בלא לפגוע כהוא זה באינטרסים הלגיטימיים של הערבים" וגרס כי הקונגרס "חייב להכיר בעובדה שארץ ישראל אינה רודזיה; כ-600,000 ערבים מתגוררים בה, ומבחינת הצדק הבינלאומי יש להם זכות לחיות את חייהם בארץ ישראל, שאינה נופלת מזכותנו לבית לאומי משלנו".
1929–1934.
ב-1929 העביר ויצמן את הסמכויות הביצועיות לניהול היישוב בארץ לידי הסוכנות היהודית, גוף שיזם את הקמתו כדי לרתום את העם היהודי כולו, לרבות החוגים שלא הזדהו עד אז כציונים, למשימת בניית הבית הלאומי.
בסוף יולי אותה שנה, כונס הקונגרס הציוני בציריך. ב-11 באוגוסט נאם ויצמן בפני המושב הראשון של מועצת הסוכנות היהודית המורחבת, שם גם נבחר לנשיא הסוכנות היהודית.
לקראת פרסום מסקנות דו"ח הופ-סימפסון, הודיע ויצמן כי יתפטר מתפקידו אם הממשלה תפרסם ספר לבן על פיהן. ב-20 באוקטובר 1930, יום לפני החלטת הממשלה לפרסם את הדו"ח באופן רשמי, הודיע ויצמן במסיבת עיתונאים על התפטרותו ופרסם גילוי דעת אל העם היהודי, תחת הכותרת "בשעה קשה זו" ("A Solemn Hour"); אלא שהאולטימטום וההתפטרות נועדו רק לאיים על הממשלה בתקווה שתחזור בה. בתום שיחות עם נציגיה, שלח ראש ממשלת בריטניה רמזי מקדונלד, ב-13 בפברואר 1931, איגרת לויצמן שהוקראה על ידי ראש הממשלה בישיבת בית הנבחרים, אשר למעשה ביטלה את מעמדם של הספר הלבן של פאספילד ודו"ח הופ-סימפסון כמסמכים בעלי תוכן מחייב.
לאחר פרסום הספר הלבן בשנת 1930, השקיע ויצמן מאמצים רבים בשינוי המדיניות הבריטית, שצמצמה את זכויות היהודים לעלייה ולהתיישבות.