תקופת הברונזה (3500-1150 לפנה"ס): העדות הכתובה הראשונה להתיישבות בלוד נמצאה ברשימה מן המאה ה-15 לפנה"ס, הסוקרת את ערי כנען שנכבשו על ידי פרעה תחותימס השלישי ומוזכרת בשם "רותן" המקביל על פי עדיה חורון ל"לתן", ועל פי יוחנן אהרוני ל"לדן" בכנענית. הכיבוש המצרי בתקופה הברונזה הקדומה בלוד נמשך כ-300 שנה (בערך משנת 3,000 עד 2,700 לפנה"ס), באותה תקופה חיה במקום אוכלוסייה מעורבת של כנענים בני המקום ומצרים. על הנוכחות המצרית ביישוב מעידים שרידים רבים של כלי החרס האופייניים לתרבות מצרים העתיקה, בתקופה שבה הופיעה השושלת הראשונה של הפרעונים, שנמצאו בחפירות ארכאולוגיות בשנות ה-2000. בדיקות מעבדה הראו כי הם יוצרו מטין שמקורו במצרים.
בתקופה זו, לוד היה אחד היישובים הגדולים בסביבתו. תושביו עסקו בחקלאות, והחלו לגדל זיתים, שקדים, תאנים וקטניות. לעומת יישובי התקופה הכלקוליתית, יישובי תקופה זו היו מאורגנים בסדר חברתי ותרבותי מפותח יותר. דבר זה התבטא הן בגודל היישובים והן בהיותם מוקפים חומה לעיתים. ואמנם, לאחרונה נתגלו בלוד שרידי חומות המתוארכים לתקופה הכנענית, ומתנהלות בעיר כמה וכמה חפירות של רשות העתיקות.
תקופת הברזל.
ממצאים מתקופת הברזל מלמדים כי העיר הייתה מיושבת בתקופה זו. העיר מוזכרת במקרא בספר דברי הימים א (ח, יב) מוזכר כי: "... בני אלפעל עבר ומשעם ושמד, הוא בנה את אונו ואת לד ובנתיה". ככל הנראה ההתיישבות הישראלית ארעה בתקופת מלכותו של יאשיהו, עת התיישבו באזור בני שבט בנימין בעקבות הרחבת הממלכה הישראלית מערבה.
לפי מסורת חז"ל הייתה העיר לוד עיר מוקפת חומה מימות יהושע בן נון: ().
על פי ספר עזרא תושבי לוד גלו עם חורבן בית ראשון, בשנת 586 לפנה"ס, ושבו אליה עם שיבת ציון: (הכוונה למספר העולים לארץ, מבני לוד, חדיד ואונו). גם בפרק י"א בספר נחמיה מובאת לוד כחלק מהערים שחודש יישובם בימי בית שני: . מאוחר יותר, מופיעה לוד כאחת מהערים ששלחו מתושביהן לחזק את ירושלים בפקודת נחמיה: . עובדה זו מראה כי לוד הייתה חלק מפחוות יהודה בימיו של נחמיה.
בתקופה הפרסית, נכללה לוד דווקא בשומרון.
התקופה ההלניסטית והרומית.
לאחר כיבוש האזור בידי אלכסנדר מוקדון, בשנת 333 לפנה"ס, נותרה לוד במחוז שומרון.
במהלך מרד החשמונאים שהחל במודיעים הסמוכה, שחרר יהונתן החשמונאי את לוד מידי היוונים, וסיפח אותה ליהודה. סיפוח זה קיבל אישור שלאחר מעשה מידי השליט הסלאוקי אלכסנדר באלאס ואחר כך זכה לאישור נוסף של דמטריוס השני. לוד נזכרת באיגרות שקיבל יהונתן החשמונאי מדמטריוס הראשון ומדמטריוס השני. מאותן איגרות משתמע כי לוד שימשה מחוז מנהלי המסופח ליהודה. השגשוג הכלכלי במדינה החשמונאית, שגרר גידול אוכלוסין והתקדמות טכנולוגית, לא פסח על לוד. במהלך התקופה החשמונאית, עד לתקופת השלטון הרומאי, שמרה לוד על מעמדה כיישוב המרכזי בשפלת לוד, והיא אף נזכרת באיגרת ששלח יוליוס קיסר להורקנוס השני.
השלטון הרומאי על לוד החל בשנת 63 לפנה"ס, עם כיבוש יהודה על ידי פומפיוס. בשנת 48 לפנה"ס קיבלה לוד מידי הרומאים מעמד של טופרכיה - עיר מחוז. בשנת 43 לפנה"ס, הטיל קאסיוס מיסים כבדים על האזור שנמצא בסוריה של ימינו, כדי לממן את מלחמתו הצפויה כנגד יורשיו של יוליוס קיסר. תושבי יהודה לא הצליחו לאסוף את סכומי הכסף שדרש מהם קאסיוס, וכעונש הוא מכר לעבדות תושבי ארבע ערים, אחת מהן לוד. שנתיים מאוחר יותר, הורה שליט מזרח האימפריה, מרקוס אנטוניוס לשחרר את העבדים, ונראה שרוב תושבי לוד שבו לעירם.
בימי הורדוס המשיכה לוד לשמש כעיר מחוז, ככל הנראה עד חורבן בית המקדש השני. העיר מוזכרת במעשי השליחים ט' ל"ב - ל"ה כמקום בו ריפא פטרוס, תלמידו של ישו, איש נכה ושמו אניס.
יוסף בן מתתיהו תיאר את לוד, ערב המרד הגדול, כ"כפר שאינו נופל בגודלו מעיר". בימי המרד הגדול, עת הגיע קסטיוס גאלוס ללוד לאחר השתלטו על הגליל, מצא אותה ריקה מתושבים - היות שכולם, פרט לחמישים איש - עלו לרגל לירושלים. גאלוס הורה להרוג את הנשארים והעלה את העיר באש. תושבי לוד הצטרפו למורדים לאחר כישלונו של גאלוס בדיכוי המרד, והעיר לוד הוכפפה לפיקודו של יוחנן האיסיי. אספסיינוס כבש את לוד במהלך מסעות המלחמה שלו ביהודה, אולם מועד כיבושה אינו ברור, וייתכן שנכנעה ללא קרב. על כל פנים, באביב שנת 68 הייתה לוד מחוץ לאזורי הלחימה של המרד הגדול, ונראה שפליטים רבים נהרו אליה מאזורי הלחימה המתמשכת.
לאחר חורבן בית שני.
בין המתיישבים בלוד בתקופה שלאחר החורבן היו גם מחז"ל. למעשה, רוב חכמי הדור שלאחר החורבן שמקום מגוריהם נזכר, התגוררו בלוד או בקרבתה. בהם ניתן למנות את ר' אליעזר בן הורקנוס, ביתוס בן זונין, רבן גמליאל, ר' טרפון, ר' אלעזר המודעי ור' עקיבא. באותה תקופה בעיר פעל גם תודוס הרופא.
המדיניות הרומאית, שנקטה בגישה מעשית, אפשרה את שיקומה של לוד מתוצאות המלחמה. הרומאים, שהיו מעוניינים בשמירת הסדר והיציבות, הבינו שהשבת החיים למסלולם הרגיל יאפשרו להם להוסיף ולנהל את פרובינקיית יהודה ביעילות. אחד מהצעדים שננקטו על ידי אספסיאנוס היה השבת כל האדמות היהודיות שנלקחו במהלך המרד לבעליהן. צעד נוסף בתהליך שיקומה של העיר, היה החזרתה למעמד טופרכיה.
בשני הדורות הראשונים שלאחר חורבן בית המקדש השני הייתה לוד שנייה במעמדה לעיר יבנה, ותקופה מסוימת, בין מותו של רבן גמליאל לבין מרד בר כוכבא, הייתה המרכזית והחשובה ביותר. בלוד פעלה קהילה יהודית גדולה וענפה, אשר שימשה כמרכז ליישוב היהודי בארץ ישראל במהלך תקופת יצירת המשנה והתלמוד. עקבות לכך ניתן למצוא בספרות חז"ל, שבה שרדו מאמרים רבים מאת חכמי לוד. בין חכמיה הידועים ניתן למצוא, נוסף על הנזכרים לעיל, את ר' יהודה בר אילעי, ר' אליעזר הקפר הוא בר קפרא, ר' חמא, ר' יוסי בן פטרס שהיה חותנו של ר' יהושע בן לוי שאף הוא התגורר ופעל בעיר לוד, ר' יהודה בן פזי ור' אחא שהעמידו תלמידים הרבה.
המעורבות הציבורית-לאומית של חז"ל בכלל וחכמי לוד בפרט, היא זו שגרמה להם להיות מעורבים בהכנות למרד בר כוכבא. רבים מחכמי התקופה שתמכו במרד התגוררו בלוד ובסביבתה, כמו ר' עקיבא ור' אלעזר המודעי. אחת ההכרעות המפורסמות שנתקבלה לפני פרוץ המרד, בשאלת יהרג ובל יעבור, נתקבלה בעלית בית נתזה שבלוד. יש בכך כדי להעיד על חשיבותה של לוד כמרכז הרוחני של הנהגת האומה ערב המרד.
מרד בר כוכבא פרץ בשנת 132 לספירה, אך בשל מיעוט המקורות, רוב הפרטים לגביו לוטים בערפל. בין השאר, לא ברור היקפו הגאוגרפי של המרד. יש לשער כי לפחות בתחילת הקרבות, שלט בר כוכבא בלוד, שהיוותה אז אזור יהודי המיושב בצפיפות. עם זאת, לא סביר שלוד היוותה אחד ממוקדי המרד הן בשל מיקומה ליד דרך הראשית לירושלים והן בשל מחסור בהגנה טבעית.
לאחר המרד, שגרר את חורבנה של יהודה, הצליחה לוד להשתקם, ולחזור למעמד של עיר. היא נזכרת בספרו של המתמטיקאי והאסטרונום היווני בן המאה השנייה, פטולמאוס קלאודיוס המוכר בקצרה בשם תַלְמַי. "הגאוגרפיה", שחובר סביב 150 לספירה, ברשימת ערי ארץ ישראל. אזכור זה מוכיח כי כבר זמן קצר לאחר המרד חזרה לוד למעמדה כטופרכיה. לעומת השיקום הפיזי המהיר, לא חזרה לוד למעמדה כמרכז הרוחני בארץ ישראל, והנהגת החכמים עברה לגליל.
בימי שלטון הקיסר הרומאי ספטימיוס סוורוס, בשנת 199 לספירה, קיבלה לוד מעמד של פוליס רומית ושמה שונה ל"דיוספוליס" ("עירו של זאוס"), או בשמה המלא, כפי שמופיע על מטבעות לוד שנטבעו במהלך התקופה הסוורית: "לוקיה ספטימיה סוורה דיוספוליס" (אם כי ייתכן שהשם "דיוספוליס" נוצר בימי הקיסר הדריאנוס, שכינה עצמו "זאוס" החל משנת 129). ככל הנראה התקיימה בלוד טביעת מטבעות עירונית, זכות השמורה לפוליס. על המטבעות שהוטבעו מופיעים בעיקר סממנים פגניים, דבר המלמד על התחזקות האוכלוסייה הלא יהודית בעיר. נראה שיסוד דיוספוליס היה בהקמת רובע חדש, כמקובל אצל הרומאים, שמבני פוליס חדשה נבנו ליד העיר הוותיקה. המבנים החדשים כללו, ככל הנראה, מקדש אלילי, בנייני מנהל ומבני מגורים. כמו כן נראה כי בתקופת האנרכיה של האימפריה הרומית נבנתה חומה סביב העיר לוד, ועדות לכך ניתן למצוא במטבעות העיר. בימי מרד גאלוס הייתה לוד אחד ממוקדי המרד. העיר הועלתה באש ואלפיים יהודים נהרגו.
מתקופה זאת נותר בעיר פסיפס גדול ומרשים, הנקרא פסיפס לוד.
ימי הביניים.
בתקופה הביזנטית הייתה לוד מרכז נוצרי חשוב. היא נודעה בזכות פעילותו של פטרוס וכמקום הולדתו של גאורגיוס הקדוש. לכבודו הוקמה כנסיית גאורגיוס הקדוש קוטל הדרקון. היא מוזכרת בשלושת שמותיה (לוד לודיא ודיוספוליס) במפת מידבא. העיר ניחנה בעורף יישובי מפותח, שבו יישובים וחוות חקלאיים כגון חדידה (תל חדיד), בית עריף (דיר טריף), צריפין וג'ינדאס.
בשנת 636 לספירה, לאחר קרב הירמוך, כבשו המוסלמים את העיר מידי הביזנטים. חלוקת ארץ ישראל המערבית למחוזות לא השתנתה אף כי שמותיהם וערי הבירה שלהם שונו. פלשתינה הראשונה (פרימה), מחוז ביזנטי שכלל את דרום הארץ ואת מרכזה, הפכה לגֻ'נד פלסטין. בירת המחוז עברה מקיסריה אל לוד. כעבור מספר שנים עברה הבירה לעיר חדשה שהוקמה בסמוך - רמלה. הדבר היה בימי מושל ג'נד פלסטין סלימאן בן עבד אלמלכ, בימי שלטון אחיו הבכור, הח'ליף אל וליד ששלט מ-705 עד 715. חלק מהעיר נהרס ותושביה עברו לרמלה. במאה העשירית שוקמה העיר.
בתקופה הצלבנית נקראה העיר "סן ז'ורז' דה לידה" והוקמה בה הבישופות הקתולית (לטינית) הראשונה בארץ. כנסיית גאורגיוס הקדוש הוקמה מחדש. העיר נשארה צלבנית עד 1260.
העת החדשה.