הומלס החל את הקריירה בבאיירן מינכן, ואף שיחק מעט בקבוצה הבוגרת, אך בגיל 20 עבר לבורוסיה דורטמונד, בה שיחק שמונה עונות, וזכה בשתי אליפויות הבונדסליגה ופעם אחת בגביע הגרמני, והגיע עמה לגמר ליגת האלופות 2013, בו הפסיד עם בורוסיה דורטמונד לבאיירן מינכן. בשנת 2016 חזר הומלס לבאיירן מינכן, מועדון נעוריו, שם שיחק שלוש עונות, וזכה בשלוש אליפויות ופעם אחת בגביע הגרמני. בקיץ 2019 חזר הומלס לבורוסיה דורטמונד, וזכה עמה בגביע הגרמני בעונת 2020/21. הומלס ערך 70 הופעות במדי נבחרת גרמניה, ואף זכה עמה במונדיאל 2014. הומלס נופה מהנבחרת על ידי המאמן יואכים לב בתחילת 2019, אך זומן שוב במאי 2021 לקראת משחקי יורו 2020.
קריירת מועדונים.
תחילת הקריירה בבאיירן מינכן.
הומלס החל את הקריירה שלו בבאיירן מינכן כבר בגיל שבע, וחתם על חוזהו הראשון כמקצוען ב-19 בדצמבר 2006, למשך ארבע שנים. ב-27 במאי 2007 ערך את הופעת הבכורה במדי באיירן, במסגרת משחק המחזור האחרון של העונה מול בבונדסליגה בניצחון 2–5 על מיינץ 05. הומלס המשיך לשחק בבאיירן מינכן, אך כמעט רק בקבוצת המילואים.
בורוסיה דורטמונד.
בינואר 2008 הושאל הומלס לבורוסיה דורטמונד. בעונתו הראשונה בקבוצה הרבה לשחק בהרכב, אך נפצע והחמיץ חלק גדול ממנה. בפברואר 2009 חתם הומלס על חוזה נוסף עם דורטמונד, אליה נמכר מבאיירן מינכן תמורת סכום של ארבעה מיליון אירו, והחל לבסס את מעמדו בהגנת הקבוצה. בעונת הצטיין הומלס בהגנת דורטמונד לצד נבן סובוטיץ', ויכולתם הייתה בין הגורמים העיקריים שסייעו לדורטמונד לשוב ולזכות באליפות הבונדסליגה. הומלס הצטיין באותה עונה בקריאת המשחק וביכולת התיקול שלו. בעונת 2011/12 הומלס זכה עם דורטמונד באליפות שנייה ברציפות, אליה הוסיף גם זכייה בגביע הגרמני, לאחר ניצחון 2–5 בגמר על באיירן מינכן, במשחק בו הבקיע את השער השני בפנדל. עם זאת, דורטמונד והומלס רשמו קמפיין כושל בליגת האלופות באותה עונה, בה סיימו את שלב הבתים במקום האחרון. בעונת 2012/13 הומלס ודורטמונד לא יכלו לבאיירן מינכן, כאשר סיימו רק במקום השני בבונדסליגה, בפער של 25 נקודות מבאיירן מינכן, והודחו על ידיה גם ברבע גמר הגביע הגרמני לאחר הפסד 0–1. הומלס ודורטמונד הגיעו באותה עונה עד לגמר ליגת האלופות לראשונה מאז 1997, בעונה בה הומלס רשם הופעות מצוינות, במיוחד בניצחון 1–4 על ריאל מדריד בחצי הגמר. בגמר ליגת האלופות הפסידו הומלס ובורוסיה דורטמונד שוב לבאיירן מינכן, בתוצאה 1–2, לאחר שער ניצחון של אריין רובן בדקה ה-89.
בעונת 2013/14 הומלס המשיך להיות עוגן הגנתי בבורוסיה דורטמונד, וזכה עם הקבוצה בסופר קאפ הגרמני לאחר ניצחון 2–4 על באיירן מינכן, אך דורטמונד שוב איבדה את התארים העיקריים לבאיירן מינכן, שזכתה באליפות, וגם בגביע הגרמני לאחר ניצחון על בורוסיה דורטמונד בהארכה בתוצאה 0–2. בליגת האלופות הודחו הומלס ודורטמונד ברבע הגמר על ידי ריאל מדריד. בתום אותה עונה נבחר הומלס כבלם המצטיין של הבונדסליגה, על אף שעבר מספר פציעות. ב-10 באוגוסט 2014 קיבל מאטס הומלס את סרט הקפטן כשהחליף את קודמו סבסטיאן קל שפרש. כעבור שלושה ימים זכה הומלס עם דורטמונד בפעם השנייה ברציפות בסופר קאפ הגרמני, לאחר ניצחון 0–2 על באיירן מינכן. את עונת 2014/15 החלו הומלס ודורטמונד בצורה חלשה, ולקראת מחצית העונה היו במקום האחרון בבונדסליגה, אך הצליחו להיחלץ בזכות סיבוב שני טוב יותר וסיימו את העונה במקום השביעי. באותה עונה פגשו דורטמונד והומלס את באיירן מינכן בחצי גמר הגביע הגרמני, וניצחו בפנדלים לאחר 1-1 בתום 120 דקות, על אף שהומלס החטיא את הפנדל שלו. עם זאת, כשלו דורטמונד והומלס בגמר, אותו הפסידו 1–3 לוולפסבורג. באותה עונה, דורטמונד והומלס צלחו בקלות את שלב הבתים בליגת האלופות, אך הודחו בשמינית הגמר על ידי יובנטוס. עונת 2015/16 הייתה האחרונה של הומלס בבורוסיה דורטמונד. בעונה זו דורטמונד והומלס השתתפו במפעל הליגה האירופית, לאחר שלא הצליחו להעפיל אל ליגת האלופות בעונה הקודמת. דורטמונד והומלס הודחו ברבע הגמר על ידי ליברפול. בבונדסליגה חזרו הומלס ודורטמונד אל הצמרת, וסיימו את העונה במקום השני. דורטמונד והומלס הגיעו לגמר הגביע הגרמני באותה עונה, והפסידו בו לבאיירן מינכן בפנדלים לאחר 0-0 בתום 120 דקות. הומלס הוחלף במשחק זה בדקה ה-78, וזה היה משחקו האחרון בבורוסיה דורטמונד, אותה עזב לאחר שמונה עונות וחצי.
החזרה לבאיירן מינכן.
במאי 2016, עוד לפני גמר הגביע הגרמני, הודיעה באיירן מינכן כי רכשה את הומלס תמורת 35 מיליון אירו מבורוסיה דורטמונד והחתימה אותו על חוזה לחמש עונות. הומלס חזר למעשה לקבוצת נעוריו, למורת רוחם של אוהדי בורוסיה דורטמונד, שהייתה גבוהה לנוכח הצהרות של הומלס בעבר כי לא ישחק בבאיירן מינכן לנוכח היריבות בין שני המועדונים, שהייתה בעיצומה בשנים בהן הומלס שיחק בדורטמונד. משחקו הרשמי הראשון של הומלס במדי באיירן מינכן לאחר חזרתו לקבוצה, היה ב-14 באוגוסט 2016, דווקא נגד בורוסיה דורטמונד, במסגרת הסופר קאפ הגרמני. במשחק זה הומלס שיחק 90 דקות ובאיירן מינכן ניצחה 0–2. ב-19 באוגוסט כבש הומלס את שער הבכורה שלו בקבוצה בניצחון 0–5 על קארל צייס יינה במסגרת הגביע הגרמני. הומלס הפך כבר עם הגעתו לעוגן חשוב בהגנת באיירן מינכן, ושיתף פעולה בהגנה עם פיליפ לאם, יוזואה קימיך, ג'רום בואטנג, דויד אלאבה וחאבי מרטינס. הומלס זכה עם באיירן מינכן בעונת 2016/17 באליפות הבונדסליגה, אך הפסיד עם הקבוצה לקבוצתו הקודמת בורוסיה דורטמונד בחצי גמר הגביע הגרמני בתוצאה 2–3, במשחק בו הבקיע את השער השני לטובת באיירן מינכן, שנתן לקבוצה יתרון זמני של 1–2 שלא הספיק. בליגת האלופות הגיע הומלס עם באיירן מינכן לרבע הגמר, שם הודחה הקבוצה על ידי ריאל מדריד לאחר הארכה. באוגוסט 2017 זכה הומלס עם באיירן מינכן בפעם השנייה ברציפות בסופר קאפ הגרמני, לאחר ניצחון בפנדלים על בורוסיה דורטמונד, לאחר 2-2 בתום 120 דקות. בעונת 2017/18 הציג הומלס יכולת טובה מאוד, והמשיך לשתף פעולה בהגנת הקבוצה עם בואטנג, אלאבה, מרטינס וקימיך, ועם הבלם החדש ניקלאס זולה. הומלס זכה עם הקבוצה באליפות הבונדסליגה, אך הודח עמה בחצי גמר ליגת האלופות על ידי ריאל מדריד. הומלס הגיע עם הקבוצה לגמר הגביע הגרמני מול איינטרכט פרנקפורט, בו הפסידה הקבוצה 1–3, במשחק לא טוב של הומלס. את עונת 2018/19 החל הומלס בצורה לא טובה כמו כל הקבוצה שהייתה רחוקה תשע נקודות מבורוסיה דורטמונד בבונדסליגה, והודחה על ידי ליברפול כבר בשמינית גמר ליגת האלופות. עם זאת, בחצי השני של העונה הציג הומלס יכולת מצוינת, וסייע לקבוצה לסגור את פער תשע הנקודות ולזכות באליפות הבונדסליגה. הומלס הציג יכולת גבוהה גם בגמר הגביע הגרמני, בו ניצחה באיירן מינכן 0–3 את ר.ב. לייפציג, מה שהקנה להומלס את הדאבל הראשון שלו במדי באיירן מינכן והשני בקריירה.
החזרה לבורוסיה דורטמונד.
ביוני 2019 חזר הומלס לבורוסיה דורטמונד, שרכשה אותו מבאיירן מינכן תמורת 38 מיליון יורו. באוגוסט 2019 זכה הומלס בסופר קאפ הגרמני לאחר ניצחון 0–2 על באיירן מינכן קבוצתו הקודמת, על אף שלא שותף במשחק זה. את עונת 2019/20 סיימו הומלס ודורטמונד במקום השני בבונדסליגה, כשהומלס מבקיע שער ליגה אחד. הומלס ודורטמונד הודחו בעונה זו בשמינית גמר ליגת האלופות על ידי פריס סן ז'רמן ובשמינית גמר הגביע הגרמני על ידי ורדר ברמן. במאי 2021 זכה הומלס עם בורוסיה דורטמונד בגביע הגרמני, לאחר ניצחון 4-1 בגמר על ר.ב. לייפציג.
קריירה בינלאומית.
ב-2009 זומן הומלס לראשונה לסגל נבחרת גרמניה עד גיל 21, ונטל חלק באליפות אירופה בשנת 2009. הומלס לא זכה לדקות רבות בארבעת המשחקים הראשונים של האליפות, אך פתח במשחק הגמר שבו גברה גרמניה על נבחרת אנגליה עד גיל 21 בתוצאה 0:4.
הומלס פתח לראשונה בהרכב נבחרת גרמניה הבכירה במשחק הכנה למונדיאל 2010 מול נבחרת מלטה ב-13 במאי 2010 כאשר החליף את סרדר טשצ'י, אך לא זומן לסגל הגרמני למונדיאל זה. במוקדמות יורו 2012 הומלס הלך ותפס מקום קבוע בהרכב של נבחרת גרמניה, והבקיע את שער הבכורה שלו במדים הלאומיים בניצחון 3–5 על נבחרת שווייץ במשחק הכנה ליורו 2012 במאי 2012. במהלך טורניר יורו 2012 עצמו, לא החמיץ הומלס ולו דקת משחק אחת, כמו גם חבריו לנבחרת מנואל נוייר, הולגר באדשטובר, פיליפ לאם, סאמי ח'דירה ובסטיאן שוויינשטייגר. בטורניר זה הגיעו הומלס וגרמניה עד לחצי הגמר, שם הודחו על ידי נבחרת איטליה.
הומלס המשיך להיות חלק בלתי נפרד מההרכב הגרמני גם במוקדמות מונדיאל 2014, אותם סיימה גרמניה עם תשעה ניצחונות, תיקו אחד וללא הפסדים. הומלס נכלל בסגל נבחרת גרמניה למונדיאל 2014 בו היה חלק בלתי נפרד מהזכייה של גרמניה בתואר. הומלס כבש בטורניר זה שני שערים. האחד היה השער השני בניצחון 0–4 על נבחרת פורטוגל בשלב הבתים. השני היה שער ניצחון ב-0–1 מול נבחרת צרפת ברבע הגמר. הומלס לקח חלק גם במינייראסו בו הביסה גרמניה את המארחת נבחרת ברזיל בתוצאה 1–7, וגם בגמר מונדיאל 2014, בו ניצחה גרמניה 0–1 את נבחרת ארגנטינה בהארכה משער של מריו גצה, וזכתה במונדיאל. בזכות הצטיינותו של הומלס בטורניר, הוא נכנס לנבחרת הטורניר של אדידס.
הומלס נטל חלק גם במוקדמות יורו 2016, בהם גרמניה לא הרשימה אך סיימה את הבית שלה במקום הראשון. הומלס השתתף עם גרמניה ביורו 2016, בו הודחה גרמניה בחצי הגמר על ידי המארחת, נבחרת צרפת לאחר הפסד בתוצאה 0–2.