עוד טרם שחרורו מהצבא, ב-1 בינואר 1866, נבחר קוקס באוקטובר 1865 למשרת מושל אוהיו. הוא כיהן בתפקיד עד 1868, אך השקפותיו המתונות בנוגע לזכות הבחירה של האפרו-אמריקאים ותמיכתו המוקדמת במדיניות השיקום של הנשיא אנדרו ג'ונסון, גרמו לו להחליט לא להתמודד לבחירה מחדש לנשיא. לאחר מכן הוא עבר לסינסינטי, שם הוא עסק בעריכת דין.
מזכיר הפנים של ארצות הברית.
עם השבעתו לנשיאות של יוליסס סימפסון גרנט ב-4 במרץ 1869, מונה קוקס כמזכיר הפנים של ארצות הברית. מינויו התקבל בברכה על ידי תומכי הרפורמות ואושר מידית על ידי הסנאט של ארצות הברית. הוא כיהן בתפקיד עד 31 באוקטובר 1870. קוקס היה תומך נלהב של רפורמה בשירות הציבורי והציג מערכת לבדיקה ובחינה של מועמדים לשירות. בתחילה העניק גרנט לקוקס חופש לנהל את מחלקת הפנים. אך לאחר שלא עלה בידו של גרנט לתת לקוקס גיבוי אל מול הפוליטיקאים הרפובליקנים שמעמדם נשען על מערכת הפטרונות הפוליטית, שהייתה אז נפוצה מאוד במחלקת הפנים, התפטר קוקס. כמזכיר הפנים הוא נחשב לבעל מחשבה עצמאית. הדבר נגד את האינסטינקטים של גרנט כאיש צבא בכיר שסבר שקוקס חותר תחת סמכותו כנשיא. דעתו של גרנט על התפטרותו של קוקס, ככל הנראה שלא בצדק, הייתה ש"הבעיה הייתה שגנרל קוקס חשב שמחלקת הפנים הייתה הממשלה בכללותה, ושקוקס עצמו היה מחלקת הפנים".
הרפורמות בשירות הציבורי.
לאחר מלחמת ארצות הברית–מקסיקו נוספו לשטחה של ארצות הברית שטחים נוספים ופעילותה של מחלקת הפנים התרחבה באופן משמעותי. תחומי האחריות של קוקס היו מגוונים במידה רבה והוא ניהל את משרדי הפטנטים, הקרקעות, הגמלאות, הלשכה לענייני אינדיאנים, מפקד האוכלוסין, פקידי בתי המשפט הפדרליים ומסילות הברזל הטרנס-יבשתיות. הגידול בפעילות המחלקה הרחיב גם מערכת פטרונות שרבים מתומכי הרפורמות סברו שהיא מושחתת. המינוי למשרות פדרליות על ידי חבר הקונגרס נחשבה לחיונית לטובת בחירתם מחדש. הנשיא גרנט דרש שכל המועמדים למשרות פדרליות יגישו בקשה ישירות לראשי המחלקות ולא לנשיא. הנחיה זו העניקה לקוקס את הסמכות ואת ההזדמנות לבצע רפורמה במערכת כוח האדם של מחלקת הפנים.
קוקס היה תומך נלהב של רפורמה בשירות הציבורי ועם השבעתו לתפקיד הוא היה ראש המחלקה הפדרלית הראשון שיישם מערכת לבדיקה ובחינה במחלקה פדרלית. צעדי הרפורמה של קוקס נועדו להגביל את המערכת המושחתת ולבדוק את היקף הסמכות וההשפעה של הממשלה הפדרלית. הוא פיטר שליש מהפקידים שלא היו כשירים לתפקידיהם, והנהיג מבחנים במשרד הפטנטים ובמשרד מפקד האוכלוסין לרוב הבקשות, ובמקביל הורה לפקידים במשרד הפטנטים לעבור את המבחנים כדי להוכיח שהם ראויים למשרתם. פקידים רבים העדיפו להתפטר מיוזמתם ולא לגשת למבחנים. קוקס אף סירב לתת לאחיו משרה במחלקת הפנים, באומרו שהוא לא מעוניין להיות מואשם בנפוטיזם. גישתו המוסרית של קוקס לרפורמות בשירות הציבורי התנגשה בסופו של דבר עם השימוש המעשי של הנשיא גרנט בסמכויות המינוי שנבעו ממערכת הפטרונות הפוליטית.
באמצע מאי 1870 היה ברור שהרפורמות של קוקס התנגשו עם מערכת הפטרונות הפוליטית. ראשי ועדות רפובליקנים בקונגרס דרשו שקוקס ייתן לעובדי המחלקה "הזדמנות" לתת הערכה פוליטית. קוקס השיב ש"שום קשר לכספים פוליטיים או ללהיטות פוליטית לא תבטיח את מקומם". הוא עמד על כך שמעבר המבחנים יהיה חובה כדי להחזיק במשרה. הוא אמר שחובת הערכה פוליטית תגרום קשיים כספיים למשפחות העובדים.
נקודת השבירה בין קוקס לבין כוחות הפטרונות בקונגרס הגיעה כאשר יישם קוקס מדיניות של שלושים ימי חופשה בתשלום, שאותם ניצלו העובדים לימי הקיץ החמים בעידן שלפני קיומן של מערכות מיזוג אוויר ולא יכלו לצאת לחופשה לצורך השתתפות במערכת הבחירות שהתקיימה בסתיו. רבים מהעובדים פנו בתלונה על כך למנהיגי המפלגה זכריה צ'נדלר וסיימון קמרון, וטענו שלא יוכלו להשתתף במערכת הבחירות בשל מדיניות ההגבלה על שלושים ימי חופשה בתשלום. דווח שקמרון אמר, "לעזאזל המזכיר קוקס! אנחנו נדבר עם הנשיא על העסק השטותי הזה". הלחץ ממנהיגי המפלגה פעל, וב-3 באוקטובר 1870 ביטל גרנט את ההגבלה של קוקס על שלושים ימי חופשה בתשלום.
הסכם הסיפוח עם הרפובליקה הדומיניקנית.
עוד לפני שגרנט היה לנשיא, שאפה סיעה של תומכי סיפוח בפוליטיקה האמריקאית להשיג שליטה על האיים הקריביים. מזכיר המדינה בממשליהם של אברהם לינקולן ואנדרו ג'ונסון, ויליאם סיוארד, רכש את אלסקה מהאימפריה הרוסית וניסה לרכוש את איי הודו המערבית הדנים מדנמרק. משא ומתן החל על רכישת הרפובליקה הדומיניקנית, שנקראה אז סנטו דומינגו. משא ומתן זה המשיך גם בתקופת נשיאותו של גרנט, בהובלתו של אורוויל בבקוק, איש סודו של גרנט ששירת במטהו במהלך מלחמת האזרחים. גרנט היה ספקן בתחילה, אך בדרבונו של האדמירל , שסבר שיש צורך בבסיס ימי במפרץ סמנה שבמזרח הרפובליקה, ושל ג'וזף ו. פבנס, איש עסקים מניו אינגלנד שהועסק על ידי ממשלת הרפובליקה הדומיניקנית, בחן גרנט את העניין ושוכנע בתבונתו. גרנט האמין בהרחבה בדרכי שלום של גבולות ארצות הברית וסבר שהאי שרוב האוכלוסייה בו הייתה שחורה ייתן הזדמנויות כלכליות חדשות לעבדים המשוחררים. רכישת האי, על פי גרנט, הייתה אמורה להקל על היחסים הבין-גזעיים בדרום, לבטל את העבדות בברזיל ובקובה ולהגדיל את עוצמתה הימית של ארצות הברית בקריביים.
גרנט שלח את בבקוק להתייעצות עם בואנאוונטורה באס נשיא הרפובליקה הדומיניקנית שתמך בסיפוח, כדי לראות אם ההצעה מעשית. בבקוק שב בדצמבר 1869 עם טיוטת הסכם סיפוח. מזכיר המדינה המילטון פיש אמר לקוקס בפגישה אישית שלבבקוק אין שום סמכות להחליט על חוזה כזה. בניגוד לנוהג המקובל של היוועצות בחברי הקבינט שלו, חשף גרנט את החוזה של בבקוק בפני חברי הקבינט והעמיד אותם בפני עובדה מוגמרת. הוא אמר כלאחר יד לחברי הקבינט שהוא ידע שלבבקוק לא הייתה שום סמכות להגיע להסכם אך הוא יוכל לתקן זאת באמצעות אישור ההסכם על ידי הקונסול של ארצות הברית ברפובליקה הדומיניקנית. כל חברי הקבינט שתקו עד שקוקס פנה ושאל את גרנט, "אבל אדוני הנשיא, האם זה הוסדר שאנחנו רוצים לספח את סנטו דומינגו?". גרנט הסמיק ונבוך מהשאלה הישירה של קוקס. לאחר מכן הוא פנה שמאלה והביט במזכיר המדינה פיש ולאחר מכן פנה ימינה והביט במזכיר האוצר ג'ורג' סיואל באוטוול, ונשף נשיפה ארוכה בסיגר שלו. השקט המתוח המשיך עד שגרנט הורה לעסוק בעניין הבא שעל סדר היום. הקבינט לא דן שוב בעניין הרפובליקה הדומיניקנית. גרנט שכנע אישית סנאטורים לאשר את החוזה, והרחיק לכת עד כדי שביקר לצורך כך את צ'ארלס סאמנר בביתו. פיש, מתוך נאמנות לגרנט, אישר את ההסכם והגיש אותו לאישור הסנאט. הסנאט, בהנהגתו של סאמנר, סירב לאשר אותו.
ענייני האינדיאנים.
בינואר 1870 התרחש , בו נהרגו על ידי צבא ארצות הברית כ-200 אינדיאנים, רובם נשים, ילדים וזקנים. במרץ אותה שנה דרש קוקס שהקונגרס יישם מדיניות חקיקה מכרעת ומתמשכת כלפי האינדיאנים. הנשיא גרנט, ששאף שהאינדיאנים יהפכו ל"מתורבתים", הקים ב-1869 את מועצת הנציבים לענייני האינדיאנים על פי הסכם שלום. קוקס הגן על היושרה של הנציבים שמונו על ידי הנשיא גרנט. הטבח סייע באופן בלתי ישיר להשאיר את הלשכה לענייני אינדיאנים בתחום אחריותה של מחלקת הפנים, במקום שתעבור לאחריות מחלקת המלחמה. קוקס סבר שההתקדמות התעשייתית כמו סלילתם של קווי הרכבת והטלגרף לא צריכה להיות תירוץ להפר בריתות שנחתמו עם האינדיאנים. הוא האמין שהאינדיאנים לא הרוויחו דבר מיישובי הספר שבמסגרת הקמתם נגזלו מהם אדמות המרעה של עדרי הביזונים שלהם, שהיו מקור אספקת המזון שלהם. קוקס סבר שקיום ההבטחות שניתנו לאינדיאנים, ולא הפרת ההסכמים, חיוני מאוד לשמירת השלום. עם זאת, הוא ראה באינדיאנים כבעלי אינטליגנציה נמוכה, שחצנים, ודיפלומטים גרועים. ב-1871, לאחר התפטרותו של קוקס, חוקקו הקונגרס והנשיא גרנט חוק מקיף ששם קץ למערכת ההסכמים עם האינדיאנים. החוק התייחס לאינדיאנים כיחידים וכבני חסות של הממשלה הפדרלית, זאת במקום ניהול משא ומתן עם השבטים כישויות ריבוניות.
בראשית 1870, שבטי הסו בוויומינג, בהנהגתם של צ'יף ענן אדום וצ'יף זנב מנומר, התרגזו בשל הסגת הגבול של המתיישבים הלבנים באדמותיהם. כדי להימנע מהתדרדרות למלחמה, ביקש צ'יף ענן אדום להיפגש עם הנשיא גרנט, ויחד עם צ'יף זנב מנומר יצא למסע מזרחה לוושינגטון. קוקס חיכה לביקורם, מתוך תקווה להוכיח לראשי השבטים את קיום מחויבותה של הממשלה הפדרלית להסכמים שנחתמו עמם, וכן להרשים אותם בכוח ובפאר של האומה, כך שהם יחששו לפתוח במלחמה. בהגיעם לוושינגטון, קיימו ראשי השבטים שיחות עם קוקס, עם הנציב לענייני אינדיאנים אלי פרקר, ועם הנשיא גרנט. ב-1 ביוני נערך לראשי השבטים סיור בוושינגטון, אך לא הייתה הצלחה בהשגת התפעלותם. ב-2 ביוני נזף זנב מנומר בקוקס על אי קיום ההסכם שנחתם ב-1868. בתגובה הרצה קוקס לצ'יף שאין זה ראוי להתלונן, ושלמדיניות כלפי האינדיאנים של ממשל גרנט היו תוצאות חיוביות. זנב מנומר צחק לשמע דבריו ואמר שקוקס היה משסף את גרונו שלו אם היה עליו להתמודד עם הבעיות שהיו מנת חלקו. ב-3 ביוני נקט צ'יף ענן אדום בטקטיקה דומה, והדגיש שהוא לא יוותר על מנהגיהם הקדומים. הצ'יף ביקש מקוקס שלעמו יינתן מזון ותחמושת כדי שהם יוכלו לצוד ולא לרעוב, וזעם על הפרת ההסכמים. קוקס דחה את דברי ראשי השבטים ואמר להם שאת שיחתם הם ימשיכו עם הנשיא גרנט.