עם עלייתו לשלטון החליט צ'מברלין לקחת חלק פעיל יותר מקודמו במדיניות החוץ, והחל בכך ששלח את איש סודו, הלורד הליפקס, שמונה לאחר מכן לשר החוץ, לפגישה עם היטלר, שהתקיימה ב-19 בנובמבר 1937. הפגישה אותתה להיטלר כי ראש הממשלה הבריטי מאמין בפייסנות (Appeasement), מדיניות שנקטו מדינאים צרפתים ובריטים מאותה התקופה, ולפיה, אם ימולאו דרישותיו של היטלר, הרי שזה לא יפתח במלחמה נוספת, דבר שממנו חששו הפייסנים. תפיסתו של צ'מברלין את היטלר הייתה תפיסה נאיבית, והוא לא הבין עד כמה מוכן היטלר לשקר ולרמות כדי להשיג את מטרותיו, עד שהיה מאוחר מדי. הייתה זו התנגשות בין הג'נטלמן האנגלי המושלם, העומד במילתו, ובין מדינאי ערמומי ומתוחכם, הלומד כל חולשה של העומד מולו במשא ומתן, ומנצל אותה עד תומה.
צ'מברלין נקט לכל אורך כהונתו במדיניות הפיוס, והדבר ניכר הן ביחסו להיטלר בעת החתימה על הסכם מינכן, והן במדיניות הספר הלבן של 1939 בניסיון לרצות את ערביי ארץ ישראל ומדינות ערב.
מדיניות הפייסנות של צ'מברלין ניכרת יותר מכל בהסכמתו לסיפוח צ'כוסלובקיה, כפי שנקבע בהסכם מינכן (וכפי שיפורט להלן), אולם את השלמתו של צ'מברלין עם מעשיו של היטלר, מעשים שהפרו חוזה חתום (חוזה ורסאי), ניתן היה לראות עוד בשנים שלפני חתימת הסכם מינכן. בשנים אלו התחמש הוורמאכט מעל ומעבר למותר לו, ברוכשו ובבנותו צוללות, טנקים ומטוסי קרב רבים. במרץ 1938 ביצע היטלר את האנשלוס (סיפוח אוסטריה) כשצרפת, ברית המועצות ובריטניה של צ'מברלין מתבוננות בנעשה באפס מעשה, ויתרה מכך, בעת שהתקדמה גרמניה לעבר סיפוחה האלים של אוסטריה, נשא צ'מברלין נאום בבית הנבחרים ובו אמר כי אינו מתכוון להתערב בהסכמה בין שני מדינאים (היטלר, וראש הממשלה האוסטרי קורט שושניג) שמטרתה לשפר את היחסים בין שתי המדינות. הערה זו הראתה על אחת מן השתיים – אדישות עילאית לנעשה מחוץ לבריטניה, או נאיביות שאין שנייה לה. פרשנויות מאוחרות יותר טענו שהיה מפוכח ביחס ליכולתה של בריטניה לצאת למלחמה באותה עת והעדיף לשמור על רגיעה אך בה בעת השקיע מרץ רב בהצטיידות ובבניית תעשיית הנשק האנגלית.
דרישתו הבאה של היטלר הייתה מכוונת לעבר צ'כוסלובקיה. היטלר טען כי חלק ניכר מצ'כוסלובקיה (המכונה "חבל הסודטים") הוא בעל רוב של תושבים ממוצא אתני גרמני, וכי יש לספחם ל"רייך". אין לדעת עד כמה העריך צ'מברלין את נחישותו של היטלר, ועד כמה ידע על שאיפותיו הטריטוריאליות, אולם ברור כי בשלב זה כוחו של הוורמאכט נתפס כגדול בהרבה מזה שהיה בפועל, ובכל אופן, כגדול מכוחה של בריטניה באותה עת, וזאת הן אצל הבריטים (מה שגרם לחוסר נחישות, ולגמישות במשא ומתן), והן אצל היטלר עצמו (אשר העריך את כוחו הערכת יתר, ולכן ניהל מדיניות אגרסיבית ותוקפנית מתוך הערכה כי אם יהיה עימות – ינצח בו). להערכה זו לא היה שותף המטה הכללי הגרמני, אשר גורמים מרכזיים בו קשרו קשר להדחתו של היטלר אם זה יורה על פתיחה במלחמה, בה העריכו כי הוורמאכט לא יוכל לעמוד כנגד צבאות בריטניה וצרפת. לא ניתן להמעיט גם בחשיבות כוחו של הצבא הצ'כוסלובקי, אשר היה צבא מודרני וממוכן, אשר ביצר את גבולו עם גרמניה, והיה באפשרותו באותה העת להתנגד בצורה ראויה לכוח הפולש, עד לקבלת הסיוע מצרפת ומבריטניה.
הסכם מינכן.
אל מול דרישותיו של היטלר בעניין צ'כוסלובקיה, שהלכו ונעשו בעלות אופי תוקפני, הגיב צ'מברלין בתערובת של הססנות ופייסנות. משנתן היטלר אולטימטום לפיו על הצ'כים למסור לידיו את חבל הסודטים עד ליום 28 בספטמבר 1938, הגיב צ'מברלין בנאום לאומה בו השתקפה סלידתו ממלחמה ורצונו למנוע אותה בכל מחיר: "מה איום, דמיוני ובלתי מתקבל על הדעת שאנו חופרים כאן חפירות ומודדים מסכות גז בגלל מריבה בארץ רחוקה ובין אנשים שאין אנו יודעים עליהם דבר... מלחמה היא דבר איום, ומן ההכרח שיהיה לנו ברור מאוד, בטרם נפתח בה, כי באמת עניינים גדולים הם המונחים על הכף". ברוח זו שלח היטלר לצ'מברלין מכתב נוסף בו הציע כינוסה של ועידה, לדיון במשבר שהעלו דרישותיו. בוועידה ישתתפו נציגי ארבע מעצמות – צ'מברלין עצמו, ראש ממשלת צרפת דאלאדיה, ה"דוצ'ה" האיטלקי מוסוליני וה"פיהרר" הגרמני היטלר.
בינתיים המשיכו הצדדים להיערך למלחמה, להזיז את כוחותיהם אל קווי הגבול, ולגייס את צבאותיהם. בלונדון נחפרו מקלטים, ובפריז היו תחנות הרכבת מלאות באנשים המנסים לצאת מן העיר. האווירה הייתה כשל ערב מלחמה.
הוועידה עצמה החלה ב-29 בספטמבר בשעת הצהריים. מהלכה היה פשוט למדי. היא כללה הסכמה פורמלית לתת להיטלר את כל אשר יבקש, כהסכמה, כביכול להצעתו של "המתווך הנייטרלי" מוסוליני, אשר נוסחה במשרד החוץ הגרמני. היטלר סירב אף לדון בשאלות כגון מתן פיצויים לצ'כוסלובקיה על הרכוש שנגזל ממנה, או מתן אפשרות לצ'כים אתניים שיצאו מן החבל לקחת עמם את רכושם. היטלר סירב לאפשר אף הימצאותו של נציג צ'כי בוועידה עצמה, אך הוסכם כי נציג כזה יוכל לחכות "בחדר הסמוך". עם סיום הוועידה נלקחה מפה לנציגים צ'כים אלו, ועליה סומנו החלקים שעל צ'כיה למסור מיד לידי היטלר.
בשעות הקטנות של ליל ה-29-30 בספטמבר חתמו הצדדים על הסכמי מינכן. לאחר החתימה התעקש צ'מברלין להמשיך ולדון עם היטלר בעניינים הנוגעים לשלום העולם, והחתים אותו על פיסת נייר בה נאמר כי בריטניה וגרמניה מתחייבות שלא לצאת לעולם למלחמה זו נגד רעותה.
צ'מברלין שב ללונדון במטוס, ונשא נאום בפני קהל נלהב בשדה התעופה. כשהוא אוחז במטרייה שחורה (שהפכה לסמל לכניעה, ולדימוי הוויזואלי המזוהה ביותר עם אישיותו של צ'מברלין עד ימינו אלו) הכריז כי הוא הביא לעולם "שלום בדורנו", ונופף בפיסת הנייר עליה חתם היטלר. ההסכם זכה לשבחים נלהבים הן בבריטניה והן בעולם. בין המשבחים היו האפיפיור פיוס האחד עשר, ראש ממשלת אירלנד איימון דה ואלירה, ונשיא ארצות הברית פרנקלין דלאנו רוזוולט. צ'מברלין זכה לשיאים של פופולריות מבית, והתקבל כמנצח אצל המלך ג'ורג' השישי. היחיד באותו הזמן שהתנגד בנחרצות להסכם מינכן היה וינסטון צ'רצ'יל, שדעותיו לא נשמעו באותו זמן, אשר הגיב ואמר: "בריטניה יכולה הייתה לבחור בין חרפה למלחמה. היא בחרה בחרפה ותזכה במלחמה".
תפקידו של נוויל צ'מברלין לאחר הסכם מינכן.
גם לאחר הסכם מינכן המשיך צ'מברלין במדיניות של שב ואל תעשה, וזאת אף לאחר שהיטלר, תוך הפרה גסה של כל הסכם שנערך עמו, "פרש את חסותו" על מה שנותר מצ'כיה ומסלובקיה, במרץ 1939. רק שלושה ימים לאחר סיפוח צ'כוסלובקיה הגישה הממשלה הבריטית "מחאה רשמית" לגרמניה.
ה"באה בתור" ברשימת הכיבושים הטריטוריאליים שסימן לעצמו היטלר הייתה פולין. במרץ 1939, בסמוך ליום הולדתו השבעים, הבין צ'מברלין כפי הנראה, כי אין מנוס מהחלטה תקיפה בעניין זה, וכי הדרך בה ניסה לצעוד עד עתה תוביל אך לאסון. ב-31 במרץ 1939, שבועיים ויומיים לאחר כניסת הכוחות הגרמניים לפראג, נשא צ'מברלין נאום בו הבהיר כי בריטניה תפעל בכוח כנגד כל פעולה שתאיים על עצמאות פולין. הדרך למלחמת העולם השנייה נסללה עתה באופן רשמי.
אין לדעת עד כמה ניסה צ'מברלין מלכתחילה לנצל את הזמן שיקנה עבורו הסכם מינכן על מנת להביא לחימושה מחדש והתעצמותה הצבאית של בריטניה (ואומנם, בתקופה זו, שיפרה בריטניה במידת מה את מוכנותה הצבאית למלחמה הממשמשת ובאה) ועד כמה היה קורבן לרטוריקה הפייסנית שלו עצמו. מכל מקום, עם כניסתו של היטלר לפראג, ודרישותיו הטריטוריאליות בפולין, היה צ'מברלין נחוש בדעתו לעשות כל שביכולתו על מנת לעצרו.
כאשר פלשה גרמניה לפולין ב-1 בספטמבר 1939, נתן צ'מברלין אולטימטום לגרמניה להסיג את כוחותיה. משפקע האולטימטום, בצהרי יום 3 בספטמבר, הכריז צ'מברלין כי בריטניה מצויה במלחמה. בנאום בבית הנבחרים שנשא באותו היום הודה צ'מברלין כי כל עמלו במשך שנים היה לשווא, והודיע כי מעתה יקדיש את כל כוחו ומרצו למיגורו של ההיטלריזם. הוא לא זכה לכך.
הכרזת מלחמה.
בתאריך 3 בספטמבר 1939, צ'מברלין הכריז מלחמה על גרמניה:
התפטרות וסיום הקריירה.
לאחר כיבושה של פולין בידי הנאצים, החלה תקופה בת כחצי שנה של "המלחמה המדומה" או בגרמנית "זיצקריג". במהלך תקופה זו ביצע הצבא הבריטי מספר מבצעים כושלים, בהם מבצע נפל, באפריל 1940 לכיבוש צפון נורווגיה לאחר כיבוש דרום המדינה על ידי הגרמנים. הכישלון הצורב בנורווגיה הביא למשבר קואליציוני, ולקריאות להתפטרותו של צ'מברלין. ב-7 במאי 1940, נשא חבר הבית לאופולד אמרי (לאחר מכן השר האחראי לענייני המזרח הרחוק במהלך יתר המלחמה, ובאופן מפתיע היה אף אביו של הבוגד ג'ון אמרי) נאום בו ייחס את האחריות לכישלון לצ'מברלין באופן אישי וסיים במילותיו המפורסמות של אוליבר קרומוול אל חברי "הפרלמנט הארוך": "ישבת יותר מדי על כסאך בהתחשב בתועלת שהבאת. הסתלק, אני אומר, ותן לנו לסיים עמך. למען השם – לך". גם ראש הממשלה בזמן מלחמת העולם הראשונה דייוויד לויד ג'ורג' אמר: "ראש הממשלה צריך לתת דוגמה להקרבה, כי אין דבר שיכול לתרום לניצחון במלחמה זו יותר מאשר אם הוא יקריב את חותם שלטונו".
בעקבות ההתמרמרות גברו הקריאות להקמת ממשלת אחדות לאומית בהשתתפות מפלגת הלייבור. אנשי הלייבור הסכימו להצטרף לממשלה, אך לא תחת צ'מברלין.