בינואר ופברואר 1942 הוא הצליח להשיג את תמיכתם של הארגונים הציוניים הגדולים באמריקה. במאי 1942 כונסה בניו יורק ועידת בילטמור של ציוני אמריקה, שבשל מלחמת העולם, הפכה למעין קונגרס ציוני. בן־גוריון היה הנואם המרכזי והציג בוועידה תוכנית מדינית. למחרת הוגשה הצעת החלטה שנוסחה על פי תוכניתו ואושרה על ידיו, ונתקבלה פה אחד על ידי צירי הוועידה.
תוכנית בילטמור פתחה את המאבק להקמת המדינה היהודית, על אף ההתנגדות הרבה בתנועה הציונית ואף במפלגתו של בן־גוריון, בשל המשמעויות הטריטוריאליות שלה.
לאחר ועידת בילטמור חל קרע בינו לבין חיים ויצמן, נשיא ההסתדרות הציונית. לקראת פגישתו של ויצמן עם נשיא ארצות הברית, פרנקלין רוזוולט, חיבר בן־גוריון לבקשת אחד ממקורבי הנשיא תזכיר לגבי יכולת הקליטה של ארץ ישראל לאחר המלחמה וזו הועברה לנשיא. ב־19 בספטמבר 1942 עזב את ארצות הברית בטיסה, ודרך דרום אמריקה, סודאן ומצרים, הגיע ב־2 באוקטובר לארץ ישראל לאחר 14 חודשי היעדרות. כעבור מספר ימים אמצה ההנהלה הציונית את החלטות בילטמור, וב־10 בנובמבר אישר גם הוועד הפועל הציוני את התוכנית, ובכך היא הפכה למדיניותה המוצהרת של התנועה הציונית.
בתקופה זו קיבל בן־גוריון את הכינוי "הזקן".
באוגוסט 1944 נפטר ברל כצנלסון. בן־גוריון נסע לירושלים והתעלף כשראה את פניו של חברו המת. בצאתו מהחדר, אמר לבנו עמוס: "הוא היה הידיד האמיתי היחיד שהיה לי". למחרת ליווה את ארונו לתל אביב ולבית הקברות כנרת. בהספדו כינה אותו "מורה הדור". לידידתו, מרים כהן, כתב בן־גוריון: "דבר מכל מה שאירע לי אישית לא השפיע עלי השפעה כה עמוקה", והוסיף: "אני מרגיש כאילו חצי ממני מת". תמונתו של כצנלסון הייתה התמונה היחידה על שולחן עבודתו של בן־גוריון עד יום מותו.
בסתיו 1944 ניסה בן־גוריון להגיע לרומניה, לקהילה היהודית הגדולה ביותר שנותרה באירופה, אולם הבריטים והסובייטים טרפדו ביקור זה. במקום רומניה נסע לבקר בבולגריה, ששוחררה ונשלטה על ידי הקומוניסטים, וזכה לקבלת פנים נלהבת מהיהודים.
לאחר רצח הלורד מוין, קבלה הנהלת הסוכנות ב־7 בנובמבר 1944 החלטה בהשראת בן־גוריון, נגד חברי האצ"ל: "היישוב נתבע להקיא מתוכו את כל אנשי הכנופיה המהרסת והמחריבה הזאת. לשלול מהם כל מחסה ומקלט...ולהושיט את כל העזרה הדרושה לשלטונות למניעת מעשי־הטרור". ב־20 בנובמבר הציג בן־גוריון בוועידת ההסתדרות ארבע הנחיות לפעולה נגד "הפורשים": יש להרחיק את תומכיהם ממקומות העבודה; אין לתת להם מקלט; אין להיכנע לאיומיהם שפעולה נגדם תביא למלחמת אחים, מאחר שהם עצמם "כבר הכניסו מלחמת־אזרחים בישוב"; יש לשתף פעולה עם השלטונות בביעור הטרור. בן־גוריון הצליח לגייס את תמיכת הרוב בוועידה. הוא היה זקוק להחלטה מחייבת של ההסתדרות, כדי שיוכל להשתמש בפלמ"ח (שהשתייך לסיעה ב' שהתפלגה ממפא"י) לביצוע ה"סזון". הציבור הרחב התנגד אמנם למעשי הטרור, אולם לא נענה לקריאתו הפומבית של בן־גוריון לא להעניק לחברי אצ"ל ולח"י מקלט ולמסור אותם לשלטונות.
במרץ 1945 נסע בן־גוריון ללונדון כשבאמתחתו תוכנית שתאמה לתוכנית בילטמור, אלא שבשל השואה, דרישתו הצטמצמה לעלייה מיידית של מיליון יהודים בלבד, ובהם כלולים הפעם גם יהודי ארצות המזרח. בלונדון נפגע בתאונת דרכים, יצא בזעזוע מוח ונאלץ לנוח במלון מספר שבועות. מחלונו צפה בחגיגות סיום המלחמה באירופה. במאי הציג את תוכניתו בפני שר המושבות, אוליבר סטנלי . ביוני נסע לארצות הברית. המטרה העיקרית של נסיעתו הייתה להשיג כסף לקניית נשק ומכונות לתעשייה צבאית. ב־1 ביולי כינס ישיבה בביתו של רודולף סונבורן בניו יורק, בה השתתפו 17 יהודים עשירים מרחבי ארצות הברית שהתבקשו להקים קרן מיוחדת שתרכוש ציוד מעודפי הצבא האמריקני לצורך הקמת תעשייה צבאית בארץ ישראל. שם הקוד של הקרן היה "מכון סונבורן", ולימים מנה בן־גוריון את הקמתו בין שלושת המעשים הגדולים בחייו, לצד עלייתו לארץ ישראל והקמת מדינת ישראל. בסוף יולי חזר לאנגליה על סיפונה של אניית הפאר "קווין אליזבת" . ב־29 בספטמבר 1945 טס בן־גוריון לפריז, משם שלח ב־1 באוקטובר מברק מוצפן למשה סנה, עליו חתם בשמו המחתרתי "אבי־עמוס", ופקד בו על ה"הגנה" לפתוח בהתקוממות אלימה נגד הבריטים. בביקוריו בפריז במאי ובאוקטובר, השקיע מאמץ רב בהקמת מרכז מבצעי ל"הגנה" בעיר. ב־30 באוקטובר חנך את תחנת השידור החשאית של ה"הגנה" בצרפת.
לאחר מלחמת העולם השנייה 1945–1947.
באוקטובר 1945 ערך בן־גוריון את הביקור הראשון של מנהיג יהודי במחנות העקורים בגרמניה. למחנה הראשון, זלצהיים, הגיע במכוניתו של הרב הראשי של הצבא האמריקני והתקבל בו בהתלהבות רבה. כשהחל את נאומו ביידיש בפני הניצולים, נחנק קולו ודמעות עלו בעיניו. קבלת הפנים הנלהבת חזרה על עצמה גם במחנות האחרים בהם ביקר. בין היתר ביקר גם בדכאו וברגן־בלזן, שאחד מיושביו היה בן־דודו מלודז'. בנובמבר נפגש עם שר החוץ הצרפתי, ז'ורז' בידו , שאמר לו כי ממשלת צרפת "מתייחסת באהדה לציונות". ב־21 בנובמבר שב לארץ ישראל. בתקופה זו נאלץ בן־גוריון לשהות זמן ניכר מחוץ לארץ ישראל. בשנים 1945–1946 נעדר ממנה ברוב ימות השנה.
גם לאחר מלחמת העולם השנייה, המשיך השלטון הבריטי להתנגד להתיישבות היהודית ולעלייה לארץ ישראל והתעלם ממצוקת היהודים באירופה ומהשואה. הנהגת היישוב החריפה לאחר המלחמה את מאבקה בבריטים ובסוף אוקטובר 1945 הוקמה תנועת המרי העברי, שאגדה את שלוש המחתרות. במקביל נמשכה הפעילות המדינית להקמת מדינה יהודית.
ב־13 בנובמבר 1945 השמיע שר החוץ של בריטניה, ארנסט בווין, הודעה בבית הנבחרים על הקמת ועדת חקירה אנגלית־אמריקנית, שתקבע אם ניתן לאפשר הגירת יהודים עקורים לארץ ישראל. ב־28 בנובמבר נשא בן־גוריון בפני אספת הנבחרים נאום "תשובה לבווין", בו אמר: "עוד ששת המיליונים של מתינו באירופה מוטלים לפנינו, וכבר ניגר דמנו מחדש כאן על אדמת־המולדת...הנשפך בידי עושי דברו של בווין וחבריו". את נאומו סיים באזהרה לממשלת בריטניה: "גם לנו היהודים, כמו לאנגלים ולאחרים, יש זכות לחיות כיחידים וכעם, אולם גם לנו כמו לאנגלים יש משהו, שהוא יקר לנו גם מהחיים... אנו מוכנים ליהרג ולא נוותר על שלושה דברים: על חירות העלייה היהודית, על זכותנו לבנות שממות מולדתנו, על עצמאותו המדינית של עמנו בארצו".
בינואר 1946, כשנודע שהוועדה האנגלו־אמריקאית תסייר במחנות העקורים בגרמניה, נסע לשם בן־גוריון שוב, כדי לוודא שהעקורים יתודרכו כראוי על ידי הנהגתם. בביקורי הוועדה במחנות התברר לה שרובם המוחלט של העקורים אכן מבקשים לעלות לארץ ישראל וכתוצאה מכך באחד הסעיפים במסקנותיה היא תבעה 100 אלף סרטיפיקטים (אשרות עלייה) מיד. ב־11 במרץ מסר בן־גוריון את עדותו לוועדה בירושלים. בין היתר אמר: "גם לנו יש דברים, היקרים לנו מחיינו. בארץ זו ובארצות אחרות יש מאות אלפי יהודים אשר ימסרו נפשם...למען המדינה היהודית". מתוך חשש שהשלטונות הבריטיים מתכוונים לפרק את הסוכנות היהודית, ומשום שהודאה בקשר בינה לבין "ההגנה" הייתה עלולה לשמש עילה לחיסולה, טען בן־גוריון לפני הוועדה כי אינו מכיר ארגון בשם זה. ב־1 במאי פורסם דו"ח ממצאי הוועדה, שדחה את התביעה להקמת מדינה יהודית והמליץ על משטר נאמנות, אולם המליץ גם על ביטול חוק הקרקעות ועל מתן מידי של 100 אלף היתרי עלייה לפליטים היהודים. אלא שבווין ואטלי נסוגו מהבטחתם לבצע את מסקנות הוועדה ובן־גוריון הורה מפריז על חידוש פעולותיה של תנועת המרי העברי. במהלך "השבת השחורה" (29 ביוני 1946) נעצרו חברי ההנהלה הציונית שהיו בארץ. בן־גוריון חמק ממעצר, מכיוון שבאותו הזמן שהה בפריז. במלונו בפריז פגש את הו צ'י מין, שהציע לו להקים ממשלה גולה בצפון וייטנאם, אולם בן־גוריון העדיף ממשלה שתקבל הכרה בינלאומית. ב־22 ביולי 1946 אירע פיצוץ מלון המלך דוד. בן־גוריון גינה בחריפות את הפעולה ואת האצ"ל, אולם דוברים בשני בתי הפרלמנט בלונדון גינו בעקבות הפעולה את בן־גוריון עצמו. בעקבות הפעולה, פורקה תנועת המרי העברי והאצ"ל והלח"י חזרו לפעול באופן עצמאי.