מַחֲלַת הַשֶּׁתֶל נֶגֶד הַמְּאַכְסֵן (באנגלית: Graft versus host disease, ובראשי תיבות: GVHD) הוא סיבוך נפוץ לאחר השתלת רקמה אלוגנית. בדרך כלל המחלה נפוצה לאחר השתלת מח עצם או תאי גזע, אך המונח מתייחס גם לכל השתלת רקמה אחרת. תאים חיסוניים (תאי דם לבנים) שברקמה המושתלת מזהים את הגוף כגורם זר ולכן תוקפים את תאי הגוף. מחלת השתל נגד המאכסן יכולה להתפרץ גם אחרי עירוי דם, במקרה שלתוצרי הדם לא הייתה התאמה טובה.
גורמים.
ישנם שלושה קריטריונים שכולם חייבים להיכלל במחלת השתל נגד המאכסן:
אחרי השתלת מח עצם מופיעים תאי עצם ברקמה המושתלת, או שנוצרו במח העצם החדש או שהוכנסו לגוף הנמען בכוונה תחילה, ומתחילים לתקוף את הרקמות של נמען ההשתלה. תאי ה T מייצרים הרבה ציטוקינים, כולל TNF-α ואינטרפרון גמא (IFNγ). מגוון רחב של אנטיגנים יכולים ליזום GVHD, וביניהם האנטיגן הלויקוציטי HLAs. בכל מקרה, מחלת השתל נגד המאכסן יכולה לקרות אפילו כאשר יש להשתלה התאמה מלאה לגוף הנמען.
לקרובי משפחה בעלי התאמת HLA או לבעלי התאמת HLA שאינם קרובים יש לעיתים קרובות חלבונים גנטיים שונים (הנקראים אנטיגנים היסטוקומפטיביליטים), שיכולים להתבטא על ידי סיבוך בשם MHC, שבו נראים האנטיגנים של הגוף כגורם זר ומגרים את התגובה החיסונית כנגד הגוף.
תאי T של התורמים שנמצאים בשתל, הם בעלי חשיבות למניעת המערכת החיסונית השיורית של הנמען מדחיית השתל של מח עצם (מארח-נגד-שתל) - כלומר חשובים למניעת התהליך ההפוך.
נוסף על כך, בעוד שהשתלת מח עצם נערכת לעיתים קרובות לטיפול בסרטן, בעיקר לוקמיה, התאמת תאי T המושתלים הוכחה כבעלת השפעה על מחלת השתל נגד המאכסן. חלק גדול ממחקרים עדכניים על השתלת מח עצם עוסק בניסיונות להפריד את ההיבטים הבלתי רצויים של תאי T המושתלים (כמו התפתחות של GVHD ), מהשפעתם הרצויה כנגד הגידול הסרטני.
סוגים.
במושגים קליניים, מחלת השתל נגד המאכסן נחלקת לסוג אקוטי וכרוני:
ביטוי קליני.
במקרים הקלאסיים, מחלת השתל נגד המאכסן החריפה מאופיינת בנזק סלקטיבי לכבד, לעור, לרירית או למערכת העיכול. מחקרים חדישים מצביעים על כך שלאחרונה איברים חדשים הפכו ליעד של מחלה זו כולל איברים במערכת החיסון עצמה (התימוס, מח העצם והמערכת האמטופיוטית), ולעיתים גם הריאות. ניתן להשתמש בסממנים ביולוגים לזיהוי מחלת השתל נגד המאכסן, כמו סימנים מחשידים על העור.
מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית תוקפת גם היא את האיברים הנ"ל, אך לאורך הזמן עלולה לגרום נזק גם לרקמות החיבור ולבלוטות האקסוקריניות.
מחלת השתל נגד המאכסן החריפה במערכת העיכול יכולה לגרום לדלקת פנימית חמורה, קריעת הקרום הרירי, שלשולים קשים, כאבי בטן, בחילות והקאות. ניתן לאבחן זאת כל ידי בדיקת ביופסיה פנימית. בכבד המחלה נמדדת על ידי רמת הבילירובין אצל חולים אקוטיים. על העור היא מתבטאת בפריחה, לעיתים בצורת תחרה. נזק לרירית הנרתיק יכול להתבטא בכאב חמור ומפחיד, ומופיע גם אצל חולים כרוניים וגם אצל חולים חריפים. נזק זה יכול לגרום לחוסר יכולת לקיים יחסי מין.
מחלת השתל נגד המאכסן החריפה מדורגת לפי דירוג כולל של כל איבר בנפרד (עור, כבד ובטן) מ-1 עד 4.
למטופלים עם דירוג 4 של נעשתה בדרך כלל אבחנה לא טובה. אם המחלה חמורה ודורשת דיכוי מוחלט של מערכת החיסון, הכולל סטרואידים וחומרים נוספים על מנת לטפל במחלה, המטופל יפתח זיהומים קשים כתוצאה מדיכוי מערכת החיסון וייתכן כי ימות מהזיהום.
בחלל הפה, חולי מחלת השתל נגד המאכסן החולים בסרטן הפה יסבלו ברמה חמורה יותר לעומת חולי סרטן הפה שלא סובלים מהמחלה.
מחלת השתל נגד המאכסן הקשורה לעירוי.
סוג זה של מחלת השתל נגד המאכסן נובע מעירוי דם לא מטוהר אצל נמענים מדוכאי מערכת החיסון. מצב זה יכול לקרות גם כאשר תורם הדם הוא הומוזיגוטי והנמען הוא הטרוזיגוטי מבחינת הפלוטיפ של HLA. סוג זה מתבטא בשיעור תמותה גבוה יותר בעקבות ההשפעה של רקמת הלימפה במח העצם. בכל אופן, הביטויים הקליניים דומים למחלת השתל נגד המאכסן הנובעת מהשתלת מח עצם רגילה.
מחלת השתל נגד המאכסן בהשתלות תימוס.
ניתן לומר שהשתלת התימוס גורמת לסוג מיוחד של מחלת השתל נגד המאכסן כי תאי התימוס החדשים יכולים לייצר תאי T הזהים לאלו של התורם, ותאי T אלו עלולים לזהות את הגוף של הנמען כגורם זר ולתקוף אותו. מצב זה הוא למעשה מחלה לא ישירה כיוון שלא התאים שבתוך הרקמה עצמם הם הגורם לזה, אלא תאים ברקמה שיוצרים את תאי הT של הנמען כזהים לתאי T של התורם. מצב זה יכול להיראות כמתקפת חיסון עצמי של מספר איברים, בהתאם לשוני בין תאי ה-T של הנמען לאלו של התורם. מחלה אוטואימונית מתפתחת לעיתים קרובות לאחר השתלת תימוס, ומתרחשת ב-42% מהמקרים במשך השנה שלאחר ההשתלה. בכל אופן, עצם הצורך בהשתלת תימוס מגביר באופן משמעותי את הסיכוי למחלה אוטואימונית, ולכן עובדה זו מסבירה באופן חלקי אחוז ניכר זה.
מניעה.
רקמה המבוססת על DNA מאפשרת מגוון רחב יותר של התאמות HLA בין תורמים לחולים, דבר שהוכח כמוריד את הסיכוי להחמרה של מחלת השתל נגד המאכסן ומגדיל את זמן ההישרדות שלאחר ההשתלה. תאי T שבדם הטבורי )UCB) לא מגיעים לבגרות חיסונית, והשימוש בתאי גזע מסוג UCB בהשתלות מצד תורמים ללא קרבת דם, הוכח כיעיל יותר בטיפול במחלת השתל נגד המאכסן מאשר בשימוש בתאי T רגילים בין תורמים ונמענים בעלי קרבת דם.
לשימוש בתאי גזע המטופויטיים שמקורם בכבד לשם בניית מח עצם חדש יש את אחוז ההצלחה הגבוה ביותר על פי מחקרים עדכניים. כמו כן, מחלת השתל נגד המאכסן יכולה להימנע על ידי השתלת מח עם תאי T מדוללים. בכל אופן, סוגים אלו של השתלות במטרה להחליש את האפקט של מחלת השתל נגד המאכסן עלולים לעלות בסיכון גבוה יותר של תגובה סרטנית, כישלון קליטה וכשלים חיסוניים. במחקר רב-נושאי, שלוש שנים לאחר ההשתלה, אין הבדל בתאי הדם של השורדים בין אלו שקיבלו השתלות מדוללות תאי T לאילו שקיבלו השתלות תאי T רגילות.
טיפול.
סטרואידים במתן תוך-ורידי, כמו פרדניזון, לאחר ההשתלה, הם הטיפול הבסיסי של מחלת השתל נגד המאכסן, הן חריפה והן כרונית. מטרת השימוש בסטרואידים היא לדכא את המתקפה החיסונית של תאי T על רקמות הנמען. בכל אופן, בכמויות גדולות, הדיכוי החיסוני הזה מגדיל את הסיכון לזיהומים וגידולים סרטניים. מכאן, קיימת שאיפה לתת את המינון המדויק ביותר של סטרואידים, שמחד גיסא יעזור לדכא את המערכת החיסונית, ומאידך לא יפגע בה ברמה מסוכנת.
קיימים מספר ניסויים קליניים למחקר מחלת השתל נגד המאכסן, למניעה ולטיפול. ב-17 במאי 2012 הודיעה חברת "אוזיריס טרפוטיקס" כי רגולטורי בריאות קנדיים אישרו את התרופה "פרושימל", תרופה האמורה להינתן לילדים שלא הגיבו לטיפול בסטרואידים. פרושימל היא תרופת תאי הגזע הראשונה שהוכחה כיעילה למחלה כלל מערכתית.
קלאב האוס
ליגת ההגנה הלאומית נוצרית
המשפט הקטן של ודרברן
בתורת החוגים, המשפט הקטן של ודרברן הוא משפט הקובע שכל תחום (חוג עם יחידה שאין בו מחלקי אפס) סופי, ובפרט כל חוג עם חילוק סופי, הוא שדה.
הוכחה ראשונה למשפט ניתנה על ידי ג'וזף ודרברן ב-1905, אולם היה פער בהוכחתו. דיקסון פרסם הוכחה מלאה של המשפט זמן קצר לאחר מכן, וודרברן הוסיף שתי הוכחות מלאות נוספות באותה שנה. מאז מתמטיקאים רבים מצאו הוכחות נוספות למשפט, ביניהם אמיל ארטין וניקולא בורבאקי.
הוכחה.
ההוכחה להלן פורסמה על ידי ארנסט ויט ב-1931.
הוכחת המשפט מתחלקת לשלושה חלקים. בחלק הראשון נציג תוצאות אלמנטריות על פולינומים ציקלוטומיים שישמשו אותנו בהמשך. בחלק השני נפתח את משוואת המחלקות שתקודד את הטענה האלגברית כשוויון בין מספרים שלמים. השלב שלישי מוקדש לחקר השוויון המספרי, מה שמוכיח את המשפט.
פולינומים ציקלוטומיים.
הפולינום הציקלוטומי ה-n-י מוגדר כפולינום formula_1, כאשר formula_2 עובר על כל שורשי היחידה הפרימיטיביים מסדר n. מכיוון שכל שורש יחידה מסדר n הוא פרימיטיבי ל-d כלשהו המחלק את n מתקיים:
מנוסחה זו נובע באינדוקציה (באמצעות הלמה של גאוס) ש-formula_4.
יהי formula_5 כך ש-formula_6 ו-formula_7, אזי:
לכן לכל formula_9 מתקיים:
וגם:
משוואת המחלקות.
יהי formula_12 חוג סופי עם יחידה שאין בו מחלקי אפס. נוכיח תחילה ש-formula_12 חוג עם חילוק, כלומר כל איבר שונה מאפס הוא הפיך.
נסמן formula_14. יהי formula_15. נגדיר פונקציה formula_16 באופן הבא: formula_17.
אם formula_18 אז formula_19, ומכיוון שאין מחלקי אפס נקבל ש-formula_20. קיבלנו ש-formula_21 היא פונקציה חד-חד ערכית מקבוצה סופית לעצמה, ולכן formula_21 היא על formula_12. מכאן שקיים formula_24 כך ש-formula_25, כלומר formula_26 הפיך כנדרש.
לכל formula_27 נגדיר את המְרַכֵּז של formula_26 בתור קבוצת האיברים שמתחלפים איתו: formula_29. בדיקה פשוטה מעלה ש-formula_30 הוא תת-חוג (עם יחידה) של formula_12. נגדיר את המרכז של formula_12 בתור:
המרכז אינו ריק כי הוא מכיל את 0 ואת 1. האיברים במרכז מתחלפים עם כל איבר ולכן formula_34 חוג עם חילוק סופי חילופי, כלומר שדה סופי.
נסמן formula_35. בדיקה פשוטה מעלה ש-formula_12 ו-formula_30 הם מרחבים וקטוריים מעל formula_34. לכן קיים formula_39 טבעי וקיימים formula_40 טבעיים כך שמתקיים:
נעבור להתמקד בחבורה הכפלית formula_42 ובתתי החבורות שלה formula_43 ו-formula_44. לפי משוואת המחלקות:
כאשר formula_46 היא קבוצת נציגים של מחלקות הצמידות של formula_42 ללא איברי formula_34 (ייתכן ש-formula_46 ריקה, וכך למעשה נוכיח. במקרה כזה נפרש את הסכום כסכום ריק). נתרגם את המשוואה למונחי formula_50: