הפרגמנטים הקטנים C3a ו-C5a אינם נקשרים למערום מערכת המשלים, ומשוחררים לזרם הדם. חלבונים אלה נקלטים על ידי C3a Receptor ו-C5a Receptor (בהתאמה), אשר מבוטאים בתורם על גבי תאים רבים, וביניהם: תאי מאסט, באזופילים, אאוזינופילים, נויטרופילים, מונציטים, מקרופאג'ים, תאים דנדריטיים, טסיות דם, תאי אנדותל, תאי T ועוד. שני הקולטנים הללו שייכים למשפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G, ולכן מתווכים פעילויות רבות. C3aR קיים בעיקר על גבי התאים הגרנולוציטים שתוארו, ומעודד דה-גרנולציה. C5aR מבוטא גם הוא בכמות גבוהה על גבי גרנולוציטים, ומעודד דה-גרנולציה, אך פעילויות נוספות אותן הוא מתווך הן כימוטקסיס (ראה כימוקינים), הפרשת ציטוקינים מעודדי דלקת כמו IL-1, IL-6 ו-TNF-α, שפעול נויטרופילים, ועוד. הציטוקינים IL-1, IL-6 ו-TNF-α מובילים להרחבה מקומית של כלי הדם, וכן להגדלת המרווחים שבין תאי האנדותל, וכך מוקלת הנדידה של תאי מערכת החיסון לאזור . בנוסף, מתווכי הדלקת הללו מגבירים את הפעילות הפאגוציטית של תאים בולעניים, וכן את תהליך הדה-גרנולציה של נויטרופילים, אאוזינופילים ובאזופילים. כפועל יוצא, מופרשים מתווכי דלקת נוספים כגל שני, אשר כוללים היסטמין ומספר פרוסטגלנדינים. חשוב לציין שגם מולקולות דלקתיות אלה מאיצות את תנועת הלימפוציטים לאיברים לימפואידיים שניוניים, שם הם יפגשו באנטיגן ויפצחו בתגובה חיסונית נרחבת (למידע נוסף, ראה מערכת החיסון הנרכשת).
הגברת פעילות תאי B.
תאי B הנמצאים במצב מנוחה אינם מפרישים נוגדנים; תהליך הפרשת הנוגדנים מחייב את שפעול הלימפוציטים בתהליך מבוקר ורב שלבי. בתחילה, קושר תא ה-B אנטיגן דרך הקולטן בעל הספציפיות הגבוהה שלו (B Cell Receptor; BCR). בהתאם לעוצמת הקישור, וכן לאותות נוספים המאשררים את פרוץ התגובה החיסונית, מתרבה תא ה-B ומתמיין לכדי תאי פלזמה מפרישי נוגדנים. עוצמת הסיגנל הראשוני יכולה להתגבר פלאים, עד פי 4 סדרי גודל. אם, נוסף על הקישור דרך קולטן ה-BCR, יקשור תא ה-B את האנטיגן גם באמצעות קולטן מערכת המשלים. תאי B מבטאים את קולטן מערכת המשלים CR2, אשר נקרא גם CD21. קולטן זה קושר את מרכיבי הפירוק של C3b (נקראים iC3b, C3c, C3dg) . למעשה הקולטן CR2, יחד עם מולקולות איתות נוספות (CD19 ו-CD81), מרכיבים יחדיו את קומפלקס הקו-רצפטור של תאי B. בכך משלימה ומחזקת מערכת המשלים את פעילותם של תאי B.
סיום תגובה חיסונית.
בסופה של תגובה חיסונית נרכשת ישנם לימפוציטים רבים אשר חודלים מפעולתם באמצעות כניסה לאפופטוזיס, וכן שאריות של קומפלקסים חיסוניים (תצמידי אנטיגן-נוגדן). על מנת שלא תתפתח תגובה אוטואימונית, יש לסלק במהירות ובבטחה את המרכיבים הללו. מערכת המשלים מסייעת רבות לפעולה זו באמצעות מנגנוני אופסוניזציה, כפי שנראה מיד.
תאים אפופטוטיים מתכסים בשני מרכיבים אשר מובילים, בסופו של דבר, לפאגוציטוזה. הראשון הוא הפוספוליפיד פוספטידיל-סרין, אשר בתאים בריאים מופיע רק בעלה הפנימי של הממברנה של התא . המרכיב השני הוא מקטעי DNA. עבודות רבות הראו כי חלבון מערכת המשלים C1q קושר DNA, וקשירתו מובילה לשפעול המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. בסופו של דבר התא מתכסה ב-C3d, ומסולק באמצעות אופסוניזציה ופאגוציטוזה .
קומפלקסים חיסוניים נקשרים דרך קישור לקולטן ה-CR1 אשר מבוטא, בין היתר, על תאי דם אדומים. קולטן זה קושר כאמור את מרכיב המשלים C3d. אמנם כל תא דם אדום מבטא מעט מולקולות של CR1 בהשוואה לתאים אחרים, אך בגלל ריבוי תאים אלו כ-90% מכלל קולטני ה-CR1 נמצאים על גבי אריתרוציטים. לפיכך, קישור ל-CR1 ושינוע המרכיב הזר לפירוק בכבד ובטחול מהווה סוגיה מרכזית . במחלת הלופוס, תצמידי אנטיגן-נוגדן מצטברים בזרם הדם, ולבסוף שוקעים בכליות - מה שפוגע בכליות באופן נרחב. מבחינה גנטית, לופוס מקושרת בין היתר לחסר ב-C4, מרכיב ראשוני של מערכת המשלים. מכיוון שבהיעדר C4 לא מתקדמת קסקדת המשלים, נוצר חסר ב-C3b, וישנו סילוק ירוק של נוגדנים בתום תגובות חיסוניות. ניתן לראות אם כן כי מערכת המשלים מסייעת גם להשמדת הפתוגן, אך גם לאלמנטים נוספים במערכת העיכול כמו שיפור רגישותם של תאי B, ובסיום תגובות חיסוניות.
מנגנוני בקרה.
עקב ההשפעות ההרסניות של מערכת המשלים והצורה שבו הפעלתו מוגברת במהירות דרך שרשרת של אנזימים, יש מספר מנגנונים שפועלים על מנת למנוע הפעלה לא-מבוקרת של המשלים. נהוג לסווג את מנגנוני הבקרה לכדי "פאסיביים" ו"אקטיביים".
בקרה פאסיבית.
המנגנונים הפאסיביים מתבטאים בכך שחלבוני המשלים המשופעלים הם לרוב בלתי יציבים ומתפרקים במהירות - אלא אם הם נקשרים לחלבונים מייצבים נוספים. לדוגמה, קומפלקס ה-C3bBbC3b אשר משמש כ-C5 Convertase במסלול האלטרנטיבי הוא בעל זמן מחצית חיים של כ-5 דקות, אך לאחר קישור לפרופרדין זמן מחצית החיים מתארך משמעותית. דוגמה נוספת למנגנון פאסיבי היא דפוס מעטפת הסוכרים של תאים שונים. ישנם חלבונים המפרקים את החלבון האפקטורי C3b, ומקביל פועלים כלקטינים - חלבונים קושרי סוכרים. ללקטינים אלו ישנה ספציפיות גבוהה לקישור לחומצה סיאלית, סוכר נפוץ על גבי תאי הגוף, ובלתי-נפוץ במעטפות חיידקיות. אם C3b יקשר לממברנה של תא עצמי, ישנו סיכוי רב יותר לפירוקו מאשר על גבי תא זר.
בקרה אקטיבית.
דוגמאות המפתח של בקרה אקטיבית על מערכת המשלים כוללות את המטרות הבאות: C5a, C3a, C3b, C3 Convertase, C1 ו-C5b6789.
החלבון C1 Inhibitor (מכונה גם C1INH) שייך למשפחה של חלבונים הנקראים "סרפינים" (Serine Protease Inhibitors). ביכולתו לפרק את קומפלקס ה-C1 (אשר מורכב מ-C1r, C1s ו-C1q) ובכך לעכב את המסלול הקלאסי של מערכת המשלים. ישנן גם עדויות לעיכוב ישיר של C3b, וכן את החלבון הלקטיני MASP2, ולכן החלבון C1INH הוא בקר מרכזי אשר מעצב גם את פעילות המסלול הקלאסי, וגם את פעילות מסלול הלקטין.
החלבונים DAF (CD55), CR1 (CD35) ו-C4BP מפרקים כולם את קומפלקס ה-C4bC2a, הנקרא גם C3 Convertase במסלול הקלאסי/לקטיני. במקביל, DAF ו-CR1, פועלים גם כנגד קומפלקס ה-C3bBb של המסלול האלטרנטיבי, יחד עם חלבון בשם Factor H. פירוק ה-C3 Convertase מוביל לשחרור תת-היחידות בשלמותן (C4b, C2a, C3b, Bb), בהתאם למקור הקומפלקס. חלק מן המרכיבים הללו הם מסיסים בזרם הדם, כמו למשל C4BP ופקטור H, ואילו אחרים מעוגנים לממברנות התאים בדרך קבע (DAF ו-CR1).
הבקרה של C4BP, פקטור H ו-CR1 כוללת מנגנון נוסף, והוא השפעול של פקטור I. חלבון מסיס זה הוא החלבון המרכזי אשר מפרק את מרכיבי המשלים C3b ו-C4b. על מנת שהפירוק של C3b ו-C4b אכן יצא לפועל, פקטור I זקוק לקו-פקטורים, כמו למשל MCP (CD46) ו-CR1. גם MCP וגם CR1 ממוקמים על גבי ממברנות עצמיות בלבד, ולכן מונעים הצטברות חלבוני משלים על גבי תאי הגוף. במקביל, פקטור H ו-C4BP קושרים פפטידו-גליקנים עצמיים, ולכן מתמקמים גם הם על גבי ממברנות עצמיות. בסופו של דבר, הקו-פקטורים הדרושים לפעילותו של פקטור I מעוגנים לממברנות התאים העצמיים, ולכן מונעים את פעילות מערכת המשלים כנגד תאי הגוף.
קומפלקס ה-C5b6789 שמוביל ליצירת תעלות MAC קטלניות מבוקר על ידי פרוטקטין (CD59) על גבי ממברנות התאים. ישנם גם חלבונים מסיסים בזרם הדם אשר מפרקים את הקומפלקס הנזכר לעיל, אם הוא ניתק את ממברנות תאי המטרה, כגון ויטרונקטין (נקרא גם חלבון S).
האנאפילטוקסינים C3a ו-C5a מנוטרלים על ידי משפחה של חלבונים הנקראים קרבוקסיפפטידאזות. למעשה משפחה זו של חלבוני בקרה אינם פועלים על מערכת המשלים גרידא, ופעולתם מתבטאת בהסרת חומצות אמינו מקצה ה-C של חלבוני מטרה. פירוק האנאפילטוקסינים מתבצע על ידי הקרבוקסיפפטידאזות N, B ו-R.
קבק
אופסוניזציה
מערכת משלים
קרלוס פררו קוסטה
קרלוס פררו קוסטה (בספרדית: Carlos Ferrero Costa; נולד ב-7 בפברואר 1941) הוא עורך דין ופוליטיקאי פרואני, נשוי ואב לארבעה ילדים, שכיהן כראש ממשלת פרו בשנים 2003–2005, תחת הנשיא אלחנדרו טולדו.
הוא הצטרף לפקולטה לאותיות של האוניברסיטה הקתולית ולאחר מכן עבר לפקולטה למשפטים, סיים את לימודיו בשנת 1965. הוא למד קורסים ב"ניתוח ומדיניות פיננסית "במכון קרן המטבע הבינלאומית, בשנת 1967. גם בקורס" לאומי ". מציאות "במרכז ללימודי צבא גבוה בשנת 1972. קוסטה היה מנהל הבנק המרכזי בעת שמנואל מוריירה היה נשיא. הוא גם היה מנהל מכון הסולידריות לקידום והכשרה, גוף חינוכי.
קריירה פוליטית.
קוסטה עבד עבור נשיא פרו אלברטו פוג'ימורי, ונבחר מספר פעמים לקונגרס מטעם מפלגתו של הנשיא. עבר למפלגת האופוזיציה "פרו פוסיבלה", ונעשה לאופוזיציונר חריף לפוג'ימורי. לאחר התפטרות פוג'ימורי התמודד מול ולנטין פנגואה על תפקיד נשיא הקונגרס הפרואני, אך הפסיד. הוא נבחר לתפקיד נשיא הקונגרס ב-2001 והחזיק בו עד מינויו לראש הממשלה.
החליף בתפקיד ראש ממשלת פרו את ביאטריס מרינו, שהתפטרה מתפקידה ב-15 בדצמבר 2003 לפי בקשת נשיא פרו, אלחנדרו טולדו. ב-11 באוגוסט 2005, אחרי פחות משנתיים בתפקיד, התפטר מתפקידו, בתגובה על כך שטולדו מינה את פרננדו אוליברה לתפקיד שר החוץ.
אחיו אדוארדו כיהן בתפקיד שר החוץ תחת שלטונו של פוג'ימורי וכן כשגריר פרו בארצות הברית.
חוק פסקל
חוק פסקל הוא חוק בסיסי בהידרוסטטיקה, הקרוי על שם מגלהו, הפיזיקאי הצרפתי בלז פסקל. החוק מתאר את הלחץ בנוזל במצב של שיווי משקל מכני.