משערים שההתיישבות האנושית הראשונה לאורך נהר הטואולומי החלה לפני 10,000 שנים. הילידים בני מיווק של סיירה והמישורים (Plains and Sierra Miwok), היו הקבוצה הגדולה ביותר של ילידים באזור לפני המפגש עם האירופים, התיישבו באזור לראשונה סביב שנת 1,200. המיווק חיו למרגלות רכס הסיירה ובשפלות של העמק המרכזי במהלך החורף, ונדדו לאזור העליון של הטואולמי בקיץ על מנת לצוד, כמו גם לחפש מפלט מחום הקיץ. הפאיוט, ששכנו באגן הגדול בצד המזרחי של הסיירה, נהגו אף הם להגיע לאגן הנהר טואולומי במהלך הקיץ. בני היוקוט (Yokut) חיו לאורך חלקו התחתון של הנהר טואולומי ולא ידוע האם נהגו לעלות לסיירה במהלך הקיץ.
נקודת המפגש העיקרית בין הפאיוט למיווק הייתה עמק הץ' הצ'י, העשיר בצמחים אכילים וחיות ציד. ייתכן שמקור השם "הץ' הצ'י" בסוג העשב האכיל שצמח בעמק, שהילידים נהגו ללקוט את גרגיריו ולטחון אותו במכתש לשם ארוחה. הם נהגו ליזום מדי פעם שריפות מבוקרות על מנת לפנות צמחייה ישנה באזורי הכינוס שלהם, ולאפשר קציר יעיל יותר של צמחייה חדשה. בנוסף השריפות הגדילו את שכיחות העשבים והשרכים, שמשכו אליהם חיות ציד כדוגמת צבאים, והקלו על התנועה בנוף. משום כך מרבית הנופים באזור הנהר טואולומי בהם נתקלו חוקרי הארצות האירופים הראשונים לא היו בראשיתיים אלא תולדה של מאות שנים של ניהול. למעשה, כרי הדשא המפורסמים של עמק הץ' הצ'י קודם להצפתו היו קיימים בשל השריפה השנתית.
מקור השם של הנהר טואולומי אינו ברור. התיעוד הראשון לשימוש בשם טואולומי היה של חוקר הארצות הספרדי גבריאל מוראגה (Gabriel Moraga) ב-1806, שייתכן שכינה את הנהר בשם זה על שם כפר סמוך של ילידים בשם "טואלאמנה" (Tualamne) או "טאוטאמנה" (Tautamne). ייתכן ששם זה מקורו במילה הילידית "טאלמאלאמנה" (talmalamne), או "קבוצה של בקתות אבן או מערות". האב פדרו מוניוס (Pedro Muñoz), חבר במשלחת של 1806, ציין ביומנו ש"הגענו לכפר הקרוי טאוטאמנה. כפר זה שוכן על מדרון תלול, בלתי נגיש בשל הסלעים הגסים. האינדיאנים חיו בסוטאנוס (sótanos – מרתפים או מערות) שלהם". משערים שאוכלוסיית הילידים לאורך הטואולומי התחתון והנהר סטניסלאוס הייתה בערך 2,000 נפשות.
מקור אפשרי נוסף לשם "טואולומי" הוא במילה משפת מיווק של מרכז סיירה "טאאוואלימי" (taawalïmi), שפירושה "מקום הסנאי", בהתייחס לכפר ילידי על נהר סטניסלאוס השכן. משערים שהסיומת "-umne", המופיעה בשמות של נהרות אחרים בקליפורניה מוקולומי (Mokelumne) וקסמניז (Cosumnes), פירושה "מקום של" או "אנשים של" בשפה הילידית.
הבהלה לזהב.
נהר הטואולומי הייתה אתר משמעותי של חיפוש אחר זהב בתקופת הבהלה לזהב בקליפורניה. התגלית הראשונה של זהב באזור נעשתה על ידי בנג'מין וודס (Benjamin Wood), מחפש זהב מאורגון, בקיץ 1848. בשלהי אותה שנה ובתחילת 1849 הוקמו מחנות של כורים לאורך הטואולומי כולל ג'יימסטאון (Jamestown), טטלטאון (Tuttletown), מלונס (Melones), דון פדרוס בר (Don Pedros Bar) ושאוז פלט (Shaws Flat). באביב שנה אחר-כך גילתה חבורה של כורים מקסיקנים ממדינת סונורה מרבץ עשיר אף יותר במעלה הנהר והקימו את סונורניאן קמפ (Sonoranian Camp), יישוב שממנו התפתחה העיירה סונורה של ימינו. בסוף שנת 1849 שהו 10,000 כורים באזור הנהר טואולומי, מחציתם בסונורה, שהפכה למושב המחוז של מחוז טואולומי ב-1850.
פעילות הכריה התגברה באופן דרמטי בתחילת שנות ה-50 של המאה ה-19, כאשר מחפשי הזהב עלו במעלה הנהר מעבר לסולסבייוויל (Soulsbyville). מרבץ "עשיר מאוד" נתגלה באזור קולומביה במרץ 1850. באותה שנה נתגלה במכרה בוננזה (Bonanza Mine) בסמוך לסונורה גוש זהב במשקל 1,500 אונקיות, הגוש הרביעי בגודלו שנתגלה בקליפורניה. (הגוש הגדול ביותר נתגלה בקרסון היל (Carson Hill) במחוז קלאוורס (Calaveras), מעט צפונית לאגן הניקוז של הטואולומי לאורך הנהר סטניסלאוס ב-1854.) השגשוג הכלכלי שחווה האזור קידם את החיפוש אחר אתר חציה חדש של הסיירה נבדה שיאפשר גישה ישירה יותר למחנות שבמזרח. חבורת קלארק-סקידמור (Clark-Skidmore Party) ביצעה חצייה זו ב-1852 דרך חלקו העליון של הנהר סטניסלאוס והנורת' פורק של הטואולומי. חלקים מהנתיב שיצרו היוו בסיס לשביל הנהר ווקר (Walker River Trail), הנחשב לאחד ממעברי ההרים המרכזיים הקשים ביותר של הסיירה נבדה.
לתקופת קצרה היה נהר הטואולומי נתיב מרכזי לספינות קיטור, ששינעו מחפשי זהב ואספקה מסטוקטון. כתלות בגובה המים היו 56 קילומטרים של חלקו התחתון של הנהר ראויים לשיט, מהשפך ועד למעל לווטרפורד (Waterford). האופי הבלתי צפוי של הנהר הקשה הן על השיט בנהר והן על חצייתו, ולכן מתחילת תקופת הבהלה לזהב קמו מעבורות על הנהר. אחת הראשונות הייתה בדיקרסונ'ס פרי (Dickenson's Ferry) בתחילת שנות ה-50 של המאה ה-19. מקום המעבורת היה חלק מדרך פורט מילר (Fort Miller Road), דרך מסחר יבשתית מרכזית שקישרה בין סטוקטון למילרטון (Millerton), סמוך לפרזנו של ימינו (כיום תחת מי המאגר של אגם מילרטון).
בהגיע 1853, כמעט ולא נותר עוד זהב לכרייה, וכרייה הידראולית הפכה לאמצעי הפקת הזהב העיקרי. חברת המים של מחוז טואולמי (Tuolumne County Water Company), שהתארגנה לראשונה ב-1851 במטרה להטות מים מאגן הטואולמי לנהר סטניסלאוס, בנתה רשת של מאגרי מים, תעלות ותעלות עץ ששימשו בתחילה לכרייה ואחר-כך לחקלאות. חברת המים גולדן רוק (Golden Rock Water Company), שהוקמה ב-1855, הטתה את מי הסאות פורק של הטואולמי על מנת לספק מים לכורים בגרובלנד ובביג-אוק פלט. ההישג הגדול ביותר שלהם היה בניית מוביל מים באורך 670 מטרים ובגובה 81 מטרים מעל באק מדוז (Buck Meadows). הסכר הראשונה על הטואולמי עצמו נבנה סמוך ללה גראנג' ב-1852 במטרה להטות מים לכרייה הידראולית. משקעים וסלעים שנשטפו בלחץ המים של הכרייה ההידראולית הצטברו לאורך חלקו התחתון של הטואולומי תוך הרס בית הגידול הטבעי של מישור ההצפה, והפיכת מרבית הנהר לבלתי ראויה לשיט.
השקיה, הפקת חשמל ואספקת מים.
סכר לה גראנג' וסכר דון פדרו הישן.
לאחר שהסתיימה הבהלה לזהב התיישבו רבים מהכורים לאורך חלקו התחתון של נהר הטואולומי כחקלאים. אתרי חצייה של מעבורות הפכו לעיירות תוססות, כדוגמת ווטרפורד שבה פעלה מעבורת החלה מ-1866. העיירה טואולומי סיטי (Tuolumne City), הוקמה בסמוך לשפך הנהר כנמל, אבל במהרה התברר שהשפוכת מהכרייה הפכה את הנהר לבלתי ראוי לשיט, והאזור ננטש. באמצע שנות ה-60 של המאה ה-19 הוקמו טואולומי סיטי ופרדייז (Paradise ,ששכנה כ-8 קילומטרים במעלה הנהר ממנה) מחדש כקהילות של חקלאים. ייסוד מודסטו ב-1870, יחד עם מסילת ברזל חדשה שעב רה בעמק סן חואקין, משכו אליה את רוב האוכלוסייה מעיירות אלו ואחרות לאורך הטואולמי. בתחילת המאה ה-20 כבר מנתה אוכלוסיית מודסטו יותר מ-4,000 תושבים.
ככל שהתברר שתבניות הגשמים העונתיים בעמק המרכזי אינן מאפשרות חקלאות בעל התאגדו החקלאים על מנת להקים תשתית השקיה לאורך הנהר טואולומי. חברת המים טרלוק (Turlock Irrigation District), שהוקמה ב-1887, הייתה חברת המים הראשונה בקליפורניה, וחברת המים מודסטו (Modesto Irrigation District), הוקמה זמן קצר אחריה באותה שנה. שתי חברות המים משרתות את הצד הדרומי והצד הצפוני של הנהר בהתאמה. סכר לה גראנג' של היום, הושלם ב-1893 והחליף סכר שהוקם באותו אתר קודם לכן לצורך כרייה. בגובה 37 מטרים, היה זה סכר מניעת השיטפונות הגבוה ביותר בארצות הברית. הסכר הסיט את הנהר לתוך תעלות המשקים את מרבית העמק התחתון. המים מחברת המים טרלוק הגיעו לחקלאים ב-1900. כריית התעלה של חברת המים מודסטו ארכה 13 שנים, והמים הראשונים שסופקו היו ב-27 ביוני 1903.
ככל שהאוכלוסייה באזור גדלה, החלו חברות המים של נהר הטואולומי לחוש במחסור עונתי במים. מאגר דאלס-וורנר (Dallas-Warner Reservoir), כיום מאגר מודסטו, הושלם ב-1912 מהצד הצפוני של הנהר, אבל הוא נחשב פתרון זמני בלבד. בניית סכר דון פדרו החלה ב-1921 במטרה לאגור את מי השיטפונות של הטואולומי, והוא אפשר את הארכת תקופת ההשקיה ולספק מים בשנים שחונות. מטרה משנית בהקמת הסכר הייתה ששתי חברות המים היו מודעות לכך שהעיר סן פרנסיסקו, 260 קילומטרים מערבית לנהר חומדת גם היא את המים מהטואולומי. אף על פי שלחברות המים היו זכויות ראשוניות למי הטואולומי על פי הדוקטרינה של זכויות הקצאת מים קודמת (Prior-appropriation water rights), היו החברות עלולות לאבד זכויות אלו על פי הכלל "תשתמש בו או תאבד אותו", ולכן הם היו חייבים לפתח מאגר על מנת לנצל את מלוא התועלת ממימי הנהר. הסכר, הקרוי על שם מחנה כורים מתקופת הבהלה לזהב שהוצף במי המאגר, הושלם ב-1923, כשהוא אוגר 356 מיליון מטרים מעוקבים של מים. בשנים 1923 ו-1924 הותאמו הסכרים דון פדרו ולה גראנג' לייצור חשמל.
מיזם הץ' הצ'י.