פרוץ מלחמת שבע השנים העניקה לפיט את ההזדמנות אשר לה הוא ציפה להשגת משרה מדינית בכירה. המלחמה התנהלה בעיקרה בין בריטניה וממלכת פרוסיה עם תומכותיהן נגד האימפריה האוסטרית וממלכת צרפת עם תומכותיהן, אשר אליהן הצטרפו עם הזמן גם האימפריה הרוסית והאימפריה הספרדית. המלחמה החלה בהפסדים כבדים ובבלבול מדיניות ניכר בתוך המחנה המנהלי הבריטי. הדרישה הרווחת בקרב חברי פרלמנט רבים למינויו של פיט למשרד החוץ הובילה אותו לצאת בנאום ישיר מול הפרלמנט, והוא הכריז, "אני בטוח שאני יכול להציל את המדינה הזאת, ואף אחד אחר לא יכול". בנובמבר 1756 הוא מונה למשרד לאחר שניוקאסל הודר מתפקידו, כשויליאם קוונדיש, הדוכס הרביעי מדבונשייר מכהן כראש הממשלה. ביוני 1757 חזר ניוקאסל למשרת ראש הממשלה אך לא התערב רבות במנהל החוץ של פיט.
שר החוץ הבריטי (1756-1761).
בנובמבר 1756, לאחר כהונה בתפקידים ממלכתיים, מינויו של פיט כלל את משרת מזכיר המדינה לענייני חוץ בדרום בריטניה, וכן לתפקיד השר המקשר בין הממשלה לבית הנבחרים. מתוקף תפקידו היה אחראי לאנגליה, ווילס, אירלנד והמושבות הבריטיות בצפון אמריקה. בתפקידו זה שירת עד 1761, עם הפסקה קצרה ב-1757, לאחר שפוטר על ידי המלך. פיט קבע שצריכה להיות במלחמה התרכזות לאומית של המאמץ הצבאי הבריטי במערכה הימית ובמערכה במושבות הקולוניאליות. הוא החיה את הסדר הקמת המיליציות בשלוש עשרה המושבות של אמריקה הבריטית, הורה על גיוס מחודש והצטיידות מחודשת וארגון מחדש של הצי המלכותי הבריטי, וביקש לאחד את כל המפלגות ואת דעת הקהל מאחורי מדיניות מלחמה קוהרנטית ומובנת. הוא תפס את המערכה באמריקה נגד צרפת החדשה והמערכה נגד הודו הצרפתית כמטרות העיקריות של האסטרטגיה הבריטית: הוא שלח את משלחותיו העיקריות לאמריקה, כדי להבטיח את כיבוש קוויבק ולואיזיאנה הצרפתית. במקביל העביר פיט תמיכה כספית נרחבת עבור חברת הודו המזרחית הבריטית במאבקה נגד חברת הודו המזרחית הצרפתית.
ריכוז הכוחות הבריטיים התרחש מחוץ למערכה היבשתית, לכן, בזירה האירופית הייתה פעילותה של בריטניה מצומצמת, ועיקר פעילותה שם התבטאה בסיוע לפרוסיה בהנהגתו של פרידריך השני, מלך פרוסיה. פיט סבסד וחיזק את צבאותיו של פרידריך השני מפרוסיה כדי לערב כמה שיותר כוחות צרפתים על היבשת, בעוד הצי הבריטי המלכותי הטריד את הצרפתים בחופיהם שלהם, בהודו המערבית ובאפריקה ופעל להטיל מצור ימי על חופיה של צרפת. פיט שינה את מטה ההנהגה הצבאית הבריטית ומינה לפיקוד על המערכה באמריקה את ג'פרי אמהרסט, ברון אמהרסט הראשון. במהלך שנת 1759, "שנת הניצחונות" הבריטיים של המלחמה, כתב הוראס וולפול, סופר נודע ובנו של ראש הממשלה לשעבר רוברט וולפול, בהתפעלות על יכולותיו של פיט ופעילותו המנהלית לאורכה של המלחמה. עיקר הפעילות הצבאית התבצעה במסגרת מלחמת הצרפתים והאינדיאנים, הזירה האמריקנית של מלחמת שבע השנים, שבה הכתה בריטניה את צרפת ללא תנאי תוך השגת ויתור צרפתי על צרפת החדשה - המושבה הצרפתית שהחלה להתהוות בצפונה של אמריקה. פיט היה מעורב בזירה זו לפרטי פרטים. הוא למד את מפות האזור, בפרט לאחר הניצחונות הצרפתיים עד 1757. הוא הביא לגיבוש תוכנית אסטרטגית בשנת 1758, וממקום מושבו בלונדון, מרחק אלפי קילומטרים מזירת המלחמה, שלח הוראות לקציני הצבא שלו ועודד את רוחם.
"רצוי מאוד יהיה", כתב בדצמבר 1758 לגנרל אמהרסט, "שאפשר יהיה להמשיך בפעולות מעבר לאגם אונטריו עד לניאגרה, ושתוכל לאפשר לעצמך לפתוח בפעולה נגד המצודה שם, שהצלחתה תסייע לכונן שליטה רצופה על האגם, ובתוך כך גם לנתק את הקשר בין קנדה למושבות הצרפתיות בדרום." לתוצאות המלחמה, שבצפון אמריקה הסתיימה למעשה כבר ב-1760 עם כיבוש קוויבק סיטי ומונטריאול היו השלכות ארוכות טווח על מעמדה של בריטניה בעולם כמעצמה, ופיט כאדריכל הניצחון זכה בתהילת עולם. ברם, בשנת 1760 עלה לשלטון המלך ג'ורג' השלישי. הוא ויועציו היו עוינים לפיט, והוא נאלץ להתפטר באוקטובר 1761. הגורם הישיר להתפטרותו של פיט ממשרד החוץ נבע מחוסר יכולתו למנוע מספרד להישאר מחוץ למלחמה. פיט לבדו לא עייף ממלחמה. הוא מעולם לא התחשב בקשייה או בחורבה הניצבת מול מדינה פושטת רגל עקב הליך המלחמה המתמשך. הוא נטה לרכז את כל התנהלות הממשלה בידיו ועבד במרץ זועם. אופיו המתנשא שרחש כאבותיו, שהרחיק רבים, והתייחסותו הגבוהה לענייני המנהל כמעל לפוליטיקה זיכתה אותו בכבוד ובהערצה אך מעט ידידות.
המשך דרכו הפוליטית.
התפטרותו לוותה בהענקת תואר אצולה עבור רעייתו הסטר והענקת קצבה ממשלתית למשפחת פיט בסך 3,000 ליש"ט. פיט התנגד בחריפות לתנאי חוזה פריז, שנחתם ב-1763 ושם קץ למלחמה, וסבר שתנאי ההסכם אינם הולמים את ממדי הניצחון הבריטי. הוא התנגד להחזרת "איי הסוכר" בקריביים לצרפת, להישארותה של צרפת בפודוצ'רי שבהודו, ולזכויות הדיג שנותרו לצרפתים בניופאונדלנד. בצד הוויתורים לצרפת קבל גם על הפניית הגב לפרוסיה, שותפתה של בריטניה במלחמה.
לבריטניה לא הייתה ברירה אלא לחתום על ההסכם: חובה הלאומי שעמד טרום המערכה ב-1755 על כ-74 מיליון לי"ש, קפץ ב-1763 ל-133 מיליון לי"ש. לשם כך חוקקה בריטניה ב-1765 את חוק הבולים, אשר החיל מס בולים על המושבות בצפון אמריקה, ואשר קבע כי כל מסמך רשמי או חוקי – עיתון, רישיון, חוזה שכירות וכדומה חייב להיות מבוייל. החוק נועד לממן חלק מהוצאות המלחמה, אך בסופו של דבר האיץ את פריצתה של מלחמה אחרת - מלחמת העצמאות האמריקאית. פיט תמך באמריקאים ובביטול החוק, וזה אכן בוטל ב-1766, אך במקומו התקבל חוק אחר, החוק ההצהרתי, שהצהיר על כפיפותן של המושבות לכתר ולחוק הבריטי.
ראשות הממשלה.
ב-1766 עם התפטרותו של ראש הממשלה המכהן רוקינגהאם, מונה פיט לתפקיד ראש הממשלה ולתפקיד הלורד שומר החותם. הוא מונה גם לבית הלורדים ולצורך כך קיבל את התואר "הרוזן מצ'טהאם". הוא ערך שורה של מינויים בממשלתו - את צ'ארלס טאונסנד מינה לתפקיד שר האוצר, ואת הרוזן משלבורן לתפקיד שר החוץ. בתקופה זו התמקד ביחסים עם המושבות בצפון אמריקה, בשמירה על קיום תנאי חוזה פריז על ידי צרפת וספרד, ובמעמדה של חברת הודו המזרחית הבריטית. ב-1767 העלה טאונסנד את המיסים על תה, נייר, וסחורות אחרות והעלה עליו את חמתם של המתיישבים האמריקאים. הוא עשה זאת ללא התייעצות עם פיט, וכנראה גם בניגוד לדעתו של זה.
עדיפותו של פיט לא הייתה מנהל פוליטי אלא מדיניות - בראש ובראשונה מדיניות חוץ. פיט חשש ממעמדו של הבידוד הבריטי ביחס לאירופה. פיט היה בעל חזון שראה בצפון אירופה 'מערכת איתנה ומוצקה' סביב הברית המחודשת של בריטניה עם רוסיה ופרוסיה. פיט פעל באופן מתמשך בניסיון להסדיר ברית חדשה בין בריטניה, רוסיה ופרוסיה, אשר תמנע את עלייתה של צרפת מחדש כמעצמה המובילה באירופה. המשא ומתן להסדר ברית נתקל במאבקי מילים ממושכות שהובילו לפגות תוקפה של היוזמה של פיט. פיט לא נקט יוזמות נוספות במדיניות החוץ. פיט היה מעורב בסכסוכים טריטוריאליים עם ספרד, אך ראה אותם כמשניים. מדיניות החוץ של פיט הייתה זמן רב הדאגה העיקרית שלו. נוסף על מדיניות חוץ היו המושבות בראש מעייניו. חשיבותה של הודו עבור ההתפתחות של האימפריה הבריטית הוכיחה עצמה עוד באותה העת ובעניין התפשטות ההשפעה הבריטית בהודו פיט התעקש שהנושא יטופל על ידי חקירה פרלמנטרית ולא במשא ומתן של הממשלה עם חברת הודו המזרחית הבריטית. פיט ראה לעצמו החלטה לפיה זכויות טריטוריאליות בהודו שייכות לכתר ולא לחברה, ולאחר מכן הסדיר הסכם המאפשר לחברה לנהל את הזכויות שלה מול משרד האוצר. הודו תיפול לממשל בריטי ישיר במקום ממשל החברה רק עם הקמתו של הראג' הבריטי ב-1858 עקב המרד ההודי הגדול.
בתחילת דצמבר 1766 פרש פיט זמנית עקב מחלתו לבאת', לאחר שנאם פעמיים בלבד מול בית הלורדים. כשלא הצליח לחזור לתפעול מלא אחרי חג המולד, החקירה הפרלמנטרית בנוגע לחברה נכנסה למבוי סתום. כאשר החקירה והמשא ומתן נמשכו, פיט במקביל עדיין סירב לתת ייעוץ בנושאים מהותיים, ועדיין הפנה את כל הנחישות עבור 'חוכמת הפרלמנט'. עם זאת, הוא נתן הנחיות לגבי הליך החקירה. הוא המשיך לחשוף את ענייני החברה לראשונה לביקורת ציבורית, תוך שהוא מנסה לעורר חקיקה כלשהי להגבלת סמכויותיה של החברה. כך ניתן לפיט קרדיט על קביעת עקרון ההתערבות הפרלמנטרית בהודו הבריטית. אולם אף על פי שהמשא ומתן הביא לתרומת החברה לקופה הארצית, סוגיית הזכויות לא הוסדרה.