בשנת 247 לפנה"ס הכריז מלך ארשק (ארסאקס), אשר שלט בשבט נוודים איראני בשם "פארני" (שם שהיחס שלו אל המילה "פרתים" עדיין נתון לוויכוח) על עצמאותו מן האימפריה הסלאוקית, באזורים נידחים של צפון איראן, ובכך ייסד את השושלת הפרתית. ניסיונות הסלאוקים, וביניהם סלאוקוס השני להכניע את הפרתים נכשלו עד שאנטיוכוס השלישי הצליח להכניעם, ושב וצירף את ארצם אל המדינה הסלאוקית בשנת 206 לפנה"ס. בשלב זה הייתה האימפריה הפרתית חלשה מכדי להחזיק בטריטוריה זו, אך תבוסת הסלאוקים לרומאים בקרב מגנסיה באסיה הקטנה בשנת 190 לפנה"ס הביאה לכך שבמאה השנייה לפנה"ס שבו הפרתים ותפסו את כל הטריטוריות שהיו שייכות להם ממזרח לסוריה. בעת שהפרתים השתלטו על העיר הראט (כיום באפגניסטן) שהייתה ממוקמת על דרך המשי לסין, הם השתלטו על מסחר בין המזרח והמערב, וכל הממלכות ההלניסטיות באזור, שהיו תלויות במסחר זה, נדונו להכבש על ידן. בין השנים 175 לפנה"ס ו-170 לפנה"ס כבשו המלכים הפרתים את כל אזור דרום הקווקז והשתלטו על ארמניה ובאקטריה.
האימפריה הפרתית הייתה המעצמה השלטת באזור שבו שוכנת כיום איראן, מאמצע המאה ה-3 לפנה"ס. בהדרגה השתלטה על מסופוטמיה (עיראק של ימינו) בין 190 לפנה"ס ל-224 לספירה, והפכה לאויבתה המרה של האימפריה הרומית, בכך שהגבילה את השתלטותה מזרחה אל מעבר לקפדוקיה (היא מרכז טורקיה של ימינו). האימפריה הפרתית הייתה אחת מהאימפריות היציבות ביותר של המזרח הקרוב. היא שלטה על חלק משטחיה של אפגניסטן של היום, ועל חלקים נרחבים אחרים מאסיה והמזרח התיכון. סופה של אימפריה זו בא בשנת 224 לספירה, כאשר מלכה האחרון הובס על ידי אחד מן הווסאלים שלו, ועל שטח פרס הוקמה האימפריה הסאסאנית.
אימפריית קושאן.
אימפריית קושאן הייתה ממלכה שהתקיימה באסיה בין המאה ה-1 למאה ה-3. בשיאה, בערך 105 – 250 לספירה, התפשטה מאפגניסטן לטג'יקיסטן לים הכספי ועד מורד עמק נהר הגנגס. את האימפריה יצרו בני שבט קושאן השייכים ליְוֵּאגְ'ה, עם שמקורו באזור אגן טארים וגאנסו שבסין. לבני קושאן היו קשרים דיפלומטיים עם האימפריה הרומית, האימפריה הפרתית, הסאסאנים וסין, ובמשך כמה מאות שנים הם היוו את הקשר המרכזי שבין מזרח למערב. החל מהמאה ה-3 החלה האימפריה הקושאנית להתפצל. סביב שנת 225 מת המלך ואסודווה הראשון והאימפריה הקושאנית נחלקה לחצי מערבי וחצי מזרחי. בשנים 224 – 240 פלשו הסאסנים לבאקטריה וצפון הודו היכן שהיו ידועים כ"הודו-סאסנים". סביב 270 איבדו הקושאנים את השטחים במישור הגנגס היכן שבשנת 320 נוסדה אימפריית גופטה.
האימפריה הסאסאנית.
האימפריה הסאסאנית הייתה אימפריה פרסית ששלטה על רוב שטחה של אפגניסטן במאות הראשונות לספירה, על אף שהיא הייתה במאבק תמידי על שטח זה (בעיקר עם האימפריה ההפתליטית) ואיבדה אותו לתקופה מסוימת, אך לאחר מכן השתלטה עליו מחדש. האימפריה הסאסאנית עלתה לזירה העולמית לאחר שקיעתה של האימפריה הפרתית ב-226 לספירה, שאת שטחם הסאסאנים כבשו. הסאסאנים כינו עצמם "מדינת האיראנים/ארייאנים", ותואר העומד בראשה היה "שאהנשאה", מלך המלכים. בירתה הייתה בקטסיפון. דת האימפריה הייתה הזורואסטריות. באימפריה התפתחה התרבות הפרסית והייתה לה השפעה תרבותית על אפגניסטן כמו גם על התרבות הרומית, ותרבות מזרח אסיה. היא הייתה הכוח המרכזי במזרח עד שנת 641 לספירה, עם הכיבוש המוסלמי.
ממלכת הקידרים.
ממלכת הקידרים הוקמה על ידי שבט ששייך לאיחוד שבטים, דוברי שפות איראניות, הידועים בשם צ'יונטים, והיו ממוצא אווארי. ממלכה זו התקיימה כנראה מהמחצית השנייה של המאה ה-4 עד סוף המאה ה-5. הם עלו לראשונה לשלטון בצפון אפגניסטן, והיו האחרונים ברשימה של מספר שושלות שהתייחסו לעצמם כיורשיה הלגיטימיים של אימפריית קושאן. הם כבשו את פשאוור וחלקים צפוניים מהודו בשנות ה-20 של המאה ה-5, אף לבסוף הובסו על ידי אימפריה של הונים לבנים ממרכז אסיה הידועה בשם האימפריה ההפתליטית.
האימפריה ההפתליטית.
האימפריה ההפתליטית הייתה אימפריה עצומה שהתפרסה ממערב סין לפרס. מייסדיה היו ההונים הלבנים, שבט נוודי מרכז אסייתי. האימפריה שלטה על חלק ניכר אפגניסטן אך הייתה במאבק תמידי עם האימפריה הסאסאנית ובהתאם התנהלו קרבות רבים באזור ששינו את הגבולות באופן תדיר, עד שבשנת 565 שילוב של כוחות סאסאנים וטורקיים הביס את ההפתליטים.
הכיבוש המוסלמי וימי הביניים (565–1504 לספירה).
מימי הביניים עד סביבות 1750, רוב שטחה של אפגניסטן של ימינו היה חלק ממחוז ח'וראסאן. הערים הראט ובלך היו שתיים מהערים המרכזיות של מחוז ח'וראסאן, בעוד הערים קנדהר ע'זני וקאבול היוו את אזורי הגבול של ח'וראסאן עם הינדוסטן. בתקופה זאת השם אפגניסטן (ארץ האפגנים) היה בשימוש כדי לתאר אזור ספציפי בין הינדו-כוש לנהר האינדוס, בפרט סביב הרי סוליימאן, שבו ישבו שבטים "אפגנים" שלימים יכונו הפשטונים. עדויות קדומות יותר לשימוש בשם "אפגן" ניתן למצוא בכתביו של המלך הסאסאני בן המאה ה-3 שפּור הראשון. מאוחר יותר, במאה ה-6, ניתן למצוא את השם "אפגן" מופיע בצורה "אבגנה" בספרו האינציקלופדי של האסטרונום ההודי ורהמיהירה. בכתבים אלה ההתייחסות לשם "אפגן" הייתה בהקשר של אב קדמון משותף ואגדי בשם "אפע'נה", שהיה לפי כמה מסורות אזוריות נכדו של שאול מלך ישראל.
תהליך חשוב שקרה במהלך ימי הביניים באפגניסטן הוא התיישבות של שבטים טורקיים רבים באזור הינדו-כוש באותה תקופה. שבטים אלו השתלבו בתוך השבטים הפשטונים שכבר חיו שם ואימצו את השפה והתרבות הפשטונים. בין מתיישבים טורקיים אלה ניתן לציין את הקבוצה האתנית ח'לאג'ים שצאציהם באפגניסטן כיום מכונים ע'יזלים.
הכיבוש המוסלמי.
עד שנת 642 לספירה הח'ליפות המוסלמית הצליחה להתפשט לרוב שטחי פרס והגיעו עד לעיר הראט בשטח אפגניסטן. עם כיבוש כל עיר באזור הם החלו להכיר לתושבים המקומיים את דת האסלאם. בתקופה שקדמה לכיבוש המוסלמי, שטחה של אפגניסטן היה מחולק בין שושלות מקומיות מפוצלות, אותם הכובשים המוסלמים הביסו באופן הדרגתי.
הכוחות המוסלמים הצליחו בהדרגה לכבוש את האזורים המערביים של אפגניסטן, בעוד חלקים ניכרים במזרח אפגניסטן נותרו עצמאיים, כחלק ממלכת הינדו שאי ששלטה על קאבול וגנדהרה או שליטים עצמאיים לא-מוסלמים אחרים. המוסלמים נהגו להתייחס אליהם כאל הודים, כי האוכלוסייה הלא-מוסלמית באזור הייתה קשורה תרבותית ודתית להודו והאמינה בבודהיזם או הינדואיזם, אך רבים מהשליטים המקומיים היו כנראה דווקא ממוצא הוני או טורקי. מצב זה נשמר עד עלייתן של השושלת הצפארית ולאחריה השושלת הע'זנווית המוסלמיות שכבשו את ממלכת הינדו שאי והשלימו את הכיבוש המוסלמי של אפגניסטן.
השושלת הע'זנווית.
השושלת הע'זנווית (963–1186 לספירה) הייתה שושלת מוסלמית ממוצא טורקי שנוסדה על ידי הסולטאן מחמוד הע'זני ונהפכה לאימפריה מרכז אסייתית חשובה. עיר הבירה שלה הייתה ע'זני במזרח אפגניסטן, שהייתה למרכז תרבותי ואינטלקטואלי חשוב. כמו שושלות מוסלמיות עצמאיות אחרות באותה תקופה הע'זנווים נשארו באופן סמלי נאמנים לח'ליף העבאסי בבגדאד, אך הלכה למעשה ניהלו מדיניות עצמאית. על אף שהשושלת במוצאה הייתה טורקית, מבחינת התרבות, השפה והמנהגים שלה היא הייתה פרסית. לכן יש היסטוריונים שמתייחסים לאימפריה הע'זנווית כאימפריה פרסית ולא טורקית. הצבא הע'זנווי הורכב במיוחד מחיילים מאזורי הינדו-כוש ולשקר גאה שנמצאים באפגניסטן של ימינו. אם כי בהמשך גויסו גם חיילים הינדים מצפון הודו. השושלת הע'זנווית השאירה את חותמה על אפגניסטן בצורה של השפעה רבה של התרבות הפרסית והפיכתה לתרבות ההגמונית לפחות עד הכיבוש המונגולי. לצד התרבות הפרסית, העיר ע'זני במזרח אפגניסטן גם הייתה מוקד מרכזי לחקר הערבית.
השושלת הע'ורית.
השושלת הע'ורית (1148–1215 לספירה) הייתה שושלת מוסלמית, כנראה ממוצא טג'יקי, שבשנת 1148 השתלטה על מרבית שטח אפגניסטן מידי הע'זנווים. הע'ורים קרואים על שם העיר ע'ור במרכז אפגניסטן שממנה הם הגיעו. בהמשך הע'ורים הצליחו להשתלט על חלקים ניכרים ממרכז אסיה והקימו אימפריה נרחבת שהמשיכה את המורשת התרבותית הפרסית של האזור. שלטונם נמשך עד הפלישה המונגולית המסיבית, בהנהגת ג'ינגיס חאן, שהביא סוף לשלטונם.
האימפריה המונגולית.
הפלישה המונגולית לשטחה של אפגניסטן של ימינו (נמשכה בערך בין השנים 1215–1221 לספירה) כללה הרס מסיבי של ערים רבות, כולל הראט, במיאן, בלך ומרב, וגרימת נזק רב לחקלאות ולכלכלה המקומיים. כמו כן חלק ניכר מהאוכלוסייה המקומית נהרג ונטבח על ידי המונגולים. כלל הערים המרכזיות באפגניסטן ששרדו את הפלישה נהפכו לחלק מהאימפריה המונגולית הגדולה.