פעילות הארגון התמקדה בשני תחומים עיקריים. זכויות הנכים והנצחת הלחימה היהודית. בעניין זכויות הנכים התעקשו נציגי הארגון כי בהיותם נכי מלחמה יוכר מעמדם כדומה לזה של נכי צה"ל. בפרט דרשו שהגורם המטפל בהם לא יהיה שייך למערכת הרווחה אלא למשרד הביטחון, עמדה שנתקלה בהתנגדותו של בן-גוריון. הארגון שהיה א-פוליטי באופן מובהק וזכה לתמיכה מהקצוות הפוליטיים, חרות ומק"י כאחד, נתקל בהתנגדות וחשדנות מצד הממסד. רק לאחר שנים של פעילות ומאמצים מול כל המפלגות בכנסת הוכתר המאבק בהצלחה עם חקיקת חוק נכי מלחמה בנאצים שהתקבל פה אחד ב-1954. בתחום השני, נאבק הארגון להדגשת נושא הלחימה היהודית וגבורת הלוחמים שנדחקו הצידה בתודעת הציבור בפני מיתוס "הצאן לטבח". המאמץ כלל פעילות ציבורית בישראל ובפרט מעורבות במדיניות יד ושם לרבות אי-הסכמות ואף התנגשויות עם המוסד, הוצאת ספרים ועיתונים שתיעדו את הלחימה היהודית, עידוד וחלוקת פרסים ליצירות ספרות שתארו את הלחימה, קשרים עם ארגוני חיילים משוחררים ונכי מלחמה בכל העולם, מעורבות בהענקת אות הלוחם בנאצים, קיום אירועים והקמת אנדרטאות ברחבי ישראל.
חוק נכי מלחמה בנאצים.
לאחר מאבק ממושך, שנתקל בהתנגדות מצידו של בן-גוריון, הצליחו ראשי הארגון להשפיע על הנהגת המדינה ולביא לחקיקת חוק מיוחד שהסדיר את מעמדם ואת זכויותיהם, ובפרט את הגורמים המטפלים בהם במשרדי הממשלה. עיקר המאבק נסוב לא על קבלת הזכויות אלא על העיקרון שמעמדם של הלוחמים ונכי המלחמה בנאצים יהיה דומה לזה של הלוחמים במלחמת העצמאות. לפיכך התנגדו לכך שהטיפול והסיוע לנכים יהיה כאל אזרחים נזקקים ותבעו שהגורם המטפל יהיה משרד הביטחון, זאת מתוך הקביעה שהמלחמה בנאצים הייתה מלחמתו של העם היהודי ולכן הייתה שלב בהקמת המדינה היהודית. נציגי המדינה התנגדו לגישה זאת למרות תמיכתם של נכי צה"ל. המאבק כלל פניות לכנסת, לממשלה ולציבור, הודעות לעיתונות, עצרות הפגנות ואף שביתות שבת. בסופו של דבר התקבלה גישתם העקרונית כאשר חוקקה הכנסת את חוק נכי המלחמה בנאצים, תשי"ד-1954. עם זאת, אף על פי שהחוק כלשונו אימץ את עמדת הנכים וקבע כי הטיפול בהם יהיה באחריות שר הביטחון, העבירה הממשלה את האחריות לביצוע החוק לשר האוצר, על ידי הלישכה לשיקום נכים שהוקמה במיוחד לצורך זה. עם הזמן הורחבו סמכויות הלשכה וכיום היא מטפלת בכל תחומי הסיוע לניצולי השואה ונקראת הרשות לזכויות ניצולי השואה. בכך, בפרספקטיבה של זמן, נכשל המאבק. אמנם, עצם הזכויות והסיוע לנכי המלחמה נותר זהה לזה של נכי צה"ל ובמובן זה נשארו נכי המלחמה נבדלים מיתר ניצולי השואה, אך ברבות השנים המשיכה כוונתו של החוק להישחק. ב-2020, במסגרת ההסכם הקואליציוני הוסכם שהאחריות על הרשות לזכויות ניצולי שואה תועבר ממשרד האוצר למשרד באחריות מפלגת כחול לבן, וכך הוחלט על העברת הרשות למשרד לשוויון חברתי, מהלך שספג ביקורת רבה. בכך, עוקרה סופית כוונתם של יוזמי החוק ומומשה גישתו של בן-גוריון שהסיוע לנכים יינתן במסגרת מערך הרווחה. גם הקצבאות לנכי המלחמה שהתעדכנו בכח החוק הלכו ונשחקו והן נמוכות יותר מהקצבאות של נכי הרדיפות האחרים.
המאבק של אנשי הארגון סביב החוק זוכה היום לעניין מחקרי בספרות על התקופה ואף כחומר לימוד לבתי הספר.
הדגשת הלחימה והגבורה.
אנשי הארגון שכולם היו לוחמים לשעבר ניסו לפעול נגד תודעת "הצאן לטבח" ששלטה בציבור ופעלו להדגשת אלמנט הלחימה וה"גבורה", ובפרט להעלאת המודעות למעורבות היהודית הרחבה בכל מסגרות הצבאיות ולא רק במרידות בגטאות וביחידות הפרטיזאנים שכבר זכו להכרה. מימיו הראשונים יצא הארגון בקריאה לאיסוף עדויות ותעוד של הלחימה ופעל לשם כך במספר תחומים.
יד ושם.
מיום הקמת מוסד יד ושם כללה מועצת יד ושם נציגות של הארגון. למרות זאת, לא התקבלה הדרישה לפעול ולקדם פרויקטים בתחום הנצחת הלחימה. הדבר הביא לחילוקי דעות והתנגשויות ואף לשביתת מחאה של הנכים במשרדי יד ושם. עם הזמן נפתרו חילוקי הדעות ונוצר שיתוף פעולה בין הגופים. נציגות הארגון במועצת יד ושם גדלה לחמשה חברים, ואנשי הארגון הם שערכו את האזכרה הראשונה שנערכה באוהל יזכור. ב-1964 היו בין החותמים על מגילת היסוד להקמת גלעד הגבורה שבאתר יד ושם.
עצרות ניצחון.
משנותיו הראשונות הקפיד הארגון לקיים עצרת שנתית חגיגית ביום הניצחון על גרמניה. חלק מהאירועים נערכו בשיתוף גופים נוספים ואורחים מישראל ומחוצה לה. בשנים האחרונות לוקחים חברי הארגון חלק בעיקר באירועים מקומיים שמתקיימים ביוזמת הרשויות המקומיות. דווקא בתחום זה התגשם חזון הארגון ואירועי הניצחון בימינו נעשים בשיתוף עם מערכת הביטחון תוך מתן הכרה לתרומת הלוחמים למדינה אך רק ב-2017 נקבע הדבר סופית בחוק מיוחד, חוק יום הניצחון על גרמניה הנאצית, התשע"ז-2017.
אותות ומדליות.
אות הלוחם בנאצים.
הקריאה הראשונה להענקת אות ללוחמים בנאצים יצאה מהארגון עוד בעיצומה של מלחמת העצמאות אך רק בשנות ה-60 החלה הממשלה להתייחס לנושא. אלא שהממשלה קידמה את יצירת האות והענקתו מטעם מוסד יד ושם, דבר שנתקל בהתנגדות נחרצת של הארגון ששוב תבע שההכרה תבוא מטעם משרד הביטחון. בתמיכתו של ראש אכ"א, ישראל עמיר, נענתה לבסוף הדרישה והמשימה הוטלה על ועדה בראשותו וכללה בין היתר את יו"ר הארגון יצחק זנדמן. האות הוענק ב-8 במאי 1967, במסגרת חגיגות יום הניצחון על גרמניה.
החזרת המדליות.
צחוק הגורל הוא שמיד לאחר הענקת אות הלוחם בנאצים פרצה מלחמת ששת הימים שבעקבותיה ניתקו מדינות הגוש המזרחי ובראשן ברית המועצות את היחסים הדיפלומטיים עם ישראל ויצאו נגדה בגינויים חריפים. לאות מחאה החליטו ארגוני הלוחמים, ובהם ארגון נכי המלחמה בנאצים, להחזיר את כל האותות והמדליות שהוענקו על ידי אותן מדינות. אלפי הלוחמים ויתרו על כל האותות והעיטורים ורק האות הישראלי נותר בידם. רק הנכים והלוחמים שהגיעו מאוחר יותר, בגלי העלייה משנות ה-70 וה-90 שמרו בידיהם את המדליות המקוריות.
מדליות הניצחון.
החל מ-1995, שנת ה-50 לניצחון, מוציא הארגון במשותף עם ברית ותיקי מלחמת העולם השנייה מדליית ניצחון בכל חמש שנים אשר מוענקת בחסות משרד הביטחון. ההנפקה משולבת באירועי חגיגות הניצחון.
פרס יצחק זנדמן.
לאחר מותו של יצחק זנדמן, מייסד ויו"ר הארגון הוחלט על הענקת פרס יצחק זנדמן לספרות עיונית ומחקרית בנושא הלחימה היהודית. הפרס הוענק מספר פעמים.
לאחר מותו ב-2007 של אברהם כהן, מזכ"ל הארגון שהחליף את זנדמן, נוסף גם שמו לפרס.
מוזיאונים ואנדרטאות.
מימיו הראשונים ניסה הארגון ליזום ולעודד הקמת אנדרטאות זיכרון ללוחמים היהודים במלחמת העולם השנייה. בין היתר תבע מ"יד-ושם" הקמת אנדרטה בהר הזיכרון, מה שהוביל להחלטה על הקמת גל-עד הגבורה, פרויקט שלא בוצע בסופו של דבר. במקומו הוקם עמוד הגבורה. הארגון קיים מגעים עם עיריית תל אביב לשם הקמת אנדרטה בתחומי העיר, שהיו בין הגורמים להכללת האנדרטה לשואה ולתקומה כחלק מהתכנון של כיכר מלכי ישראל. בתקופה מאוחרת יותר היה הארגון מעורב ישירות בהקמה של פרויקטים להנצחה.
היחסים עם גרמניה.
אנשי הארגון היו ממובילי המחאות וההתנגדות לכל צורה של נורמליזציה עם גרמניה. המחאות כללו בין היתר הפגנות המוניות של נכים בתל אביב ובירושלים, נגד הסכם השילומים בראשית שנות החמישים, ונגד כינון יחסים דיפלומטיים עם גרמניה ב-1964. מאמצים אלה לא צלחו ולא השיגו את מטרתם. מאבק שזכה להצלחה היה נגד חוק התיישנות בגרמניה על פשעי הנאצים 20 שנה אחרי תם המלחמה. בשיתוף עם ארגונים נוספים של לוחמים וניצולי שואה הוקם מטה מאבק וננקטו פעולות להשגת תמיכה ציבורית בישראל ומחוצה לה ששיאן בצעדות והפגנות המוניות של אלפי משתתפים ברחובות תל אביב. בראש מטה הפעולה שכלל 12 ארגונים עמד יו"ר הארגון יצחק זנדמן. ממשלת ישראל הצטרפה ללחצים ובסופו של דבר ההתיישנות נדחתה מספר פעמים על שבוטלה כליל.
פעילות חברתית ותרבותית.
משנותיו הראשונות טיפל הארגון לא רק בקשיי הבריאות והפרנסה של חבריו אלא יזם וקיים פעילות חברתית ענפה במרכז ובסניפים שכללה הקמת ספריה גדולה, טיולים, מפגשים ומסיבות חברים.
קליטת עליה.
בשני גלי העלייה הגדולים מברית המועצות בשנות ה-70 ובשנות ה-90 (ברית המועצות לשעבר) הגיעו לישראל מאות אלפי עולים, רבים מהם ותיקי מלחמת העולם, וביניהם אלפי נכים. קליטת החברים החדשים שהביאה לגידול עצום במספרם היוו את האתגר המשמעותי בחיי הארגון בשנים אלה.
פרסומים והוצאה לאור.
מול האויב הנאצי.
מול האויב הנאצי הוא סדרת ספרים בהוצאת הארגון שמטרתה לאסוף ולתעד את פרק הלחימה היהודית נגד הנאצים ובפרט את חלקם במסגרת הצבאות הסדירים של בעלות הברית, חלק שכמעט לא היה מוכר. הרעיון להוצאת ספר עלה כבר בראשית ימי הארגון, ב-1950, אך הבשיל לכדי ביצוע רק כעבר 11 שנים. הכרך הראשון יצא ב-1961, מיד לאחר משפט אייכמן והופץ לגורמים העוסקים בהנצחת השואה, בספריות ובמוסדות המדינה. משלחות מטעם הארגון נפגשו עם נשיא המדינה, יושב ראש הכנסת וראש הממשלה ומסרו להם עותקים של הספר. הספר כלל נתונים וסיכומים על הלחימה היהודית במלחמת העולם השנייה ועשרות עדויות מפורטות שנאספו מלוחמים. בכך היה אחד המפעלים הראשונים שעסקו בשימור ובתעוד התקופה ובהבאתה לתודעת הציבור.