מנשר אוסטנד משנת 1854 היה ניסיון כושל של הדרום לרכוש ולספח את קובה מספרד כמדינת עבדים. מערכת המפלגות השנייה התפרקה לאחר שחוק קנזס נברסקה נחקק בשנת 1854. חוק זה החליף את האיסור בפשרת מיזורי על העבדות בריבונות עממית, המאפשר לתושבי הטריטוריות להצביע בעד או נגד העבדות. מחלוקת "קנזס המדממת", על מעמדה של העבדות בטריטוריית קנזס, כללה זיוף הצבעות מסיבי שבוצע על ידי תומכי העבדות שכונו "פרחחי הגבול". תרמית ההצבעות הביאה את הנשיא תומך הדרום פרנקלין פירס ואת מזכיר המדינה שלו ג'יימס ביוקנן להגדיר את טריטוריית קנזס כמדינת עבדות. ביוקנן אף תמך בחוקה התומכת בעבדות, חוקת לקומפטון (Lecompton Constitution).
האלימות סביב מעמדה של העבדות בקנזס התפרצה עם מלחמת וקרוסה, בזיזתה של לורנס, הלקאתו של צ'ארלס סאמנר (הרפובליקני) בידי פרסטון ברוקס (הדרומי), הטבח בפוטווטומי, קרב בלאק ג'ק, קרב אוסווטומי, וטבח מאראיס נס סייגנס. פסיקתו של בית המשפט העליון בפסק דין דרד סקוט נגד סנדפורד משנת 1857 התירה את העבדות גם בטריטוריות שבהן מרבית האוכלוסייה התנגדה לעבדות, כדוגמת קנזס.
עימותי לינקולן-דאגלס בשנת 1858 כללו את דוקטרינת פריפורט (Freeport) שנהגתה על ידי מנהיג האגף הצפוני של המפלגה הדמוקרטית סטיבן דאגלס (אשר התמודד לנשיאות מול לינקולן שנתיים מאוחר יותר, והפסיד לו). דוקטרינה זו טענה כי זכותה של כל מדינה בארצות הברית לקבוע, לפי העדפת הרוב בה, את יחסה לעבדות, וכי לבית המשפט אין סמכות להחליט בעניין זה באופן הסותר את החקיקה המקומית בה בחרו אזרחי המקום. דוקטרינה זו הועלתה בתגובה לפסיקת דרד סקוט אשר, יחד עם כישלונו של דאגלס עם חוקת לקומפטון, פיצלה את המפלגה הדמוקרטית בין הצפון לדרום. בשנת 1859 נעשתה פשיטה על נשקיית הארפרס פרי (Harpers Ferry) על ידי מתנגד העבדות ג'ון בראון, בניסיון לגרום למרד עבדים. הפיצול בין הצפון לדרום במפלגה הדמוקרטית בשנת 1860, עקב דרישת הדרום לקוד עבדות בטריטוריות, השלים את הקיטוב בין הצפון לדרום.
עבדות.
תמיכת מדינה בפרישה מהאיחוד התאימה ביחס ישר למספר חוות המטעים שבה. מדינות הדרום העמוק, שבהן היה הריכוז הגבוה ביותר של מטעים, היו הפורשות הראשונות. מדינות הדרום הצפוניות יותר של וירג'יניה, צפון קרוליינה, ארקנסו וטנסי, שבהן היה מספר קטן יותר של מטעים, דחו את הפרישה עד שמשבר פורט סאמטר כפה עליהן בחירה באחד הצדדים. מדינות הגבול בין הצפון לדרום, שבהן היה מספר מועט של מטעים, לא פרשו כלל מהאיחוד.
החל משנת 1860 נאמד מספרן של המשפחות הדרומיות שהחזיקו בעבדים ב-43% בדרום התחתון, 36% בדרום העליון, ו-26% במדינות הגבול, שלחמו בעיקר עבור האיחוד. מחצית מבעלי העבדים החזיקו 1–4 עבדים. 8,000 בעלי מטעים החזיקו כ-50 עבדים ויותר בשנת 1850, ו-1,800 בעלי מטעים החזיקו מעל 100 עבדים; 85% מהעבדים התגוררו בדרום התחתון, בניגוד לאחוז אחד בלבד שהתגוררו במדינות הגבול. לפי מפקד האוכלוסין של שנת 1860, 393,975 תושבים, המייצגים כ-8% מכלל המשפחות בארצות הברית, החזיקו ב-3,950,528 עבדים.
95% מהאוכלוסייה האפרו-אמריקאית בארצות הברית התגוררה במדינות הדרום, והיוותה כשליש מהאוכלוסייה באזורים אלה (לעומת אחוז אחד מכלל האוכלוסייה בצפונה של ארצות הברית, שהתרכזו במיוחד בערים הגדולות כגון ניו יורק ופילדלפיה). עובדה זו הגבירה את הפחד משחרור עבדים בדרום.
החלטתו של בית המשפט העליון משנת 1857 במקרה דרד סקוט, עבד שחור שתבע את אדונו ודרש את שחרורו, החריפה את המחלוקת. החלטתו של נשיא בית המשפט העליון, רוג'ר טוני, קבעה כי "עבדים נחותים כל כך עד כי אין להם כל זכויות אותן חייב האדם הלבן לקיים". בהחלטה זו הפך טוני את החלטת פשרת מיזורי, שאסרה את העבדות בטריטוריות הנמצאות צפונית לקו '36°30. הוא הצהיר, "חוק הקונגרס אשר אסר על אזרחים להחזיק ולהיות בעלים [לאדם משועבד] בטריטוריות של ארצות הברית מצפון לקו אינו מחויב בזאת על ידי החוקה ולכן מבוטל". הדמוקרטים שיבחו את החלטת משפט דרד סקוט, אך הרפובליקנים סימנו אותה כ"סילוף זדוני" של החוקה. טוני טען כי סקוט, בהיותו עבד, אינו אזרח אמריקאי, וככזה לא יכול היה להגיש תביעה בבית משפט פדרלי. יתר על כן, אף על פי שכלל לא נדרש להחליט בנושא, הוסיף טוני פסק דין שקבע כי פשרת מיזורי, אשר הועברה בקונגרס, מנוגדת לתיקון החמישי לחוקת ארצות הברית המונע הפקעת רכוש על ידי השלטון ללא פיצוי נאות, ולכן מבוטלת. לינקולן הזהיר כי "החלטת דרד סקוט הבאה" עלולה לאיים על מדינות הצפון בהתפשטות העבדות.
נושא העבדות התחבר לתחרות אזורית על השליטה בטריטוריות, ודרישת הדרום לקוד עבדים בעבור הטריטוריות שימשה פוליטיקאים דרומיים לפיצול המפלגה הדמוקרטית לשתיים, מצב שהביא לבחירתו של אברהם לינקולן הרפובליקן ולפרישת מדינות הקונפדרציה. כאשר עלה נושא הפרישה, אמר סנאטור דרום קרוליינה ובעל המטעים ג'ון טוונסנד כי "אויבינו עומדים לנקוט עמדה שלטונית, ובכוונתם לשלוט לפי גחמות התאוריות הפנטיות שלהם, ולפי המטרה המוצהרת של ביטול העבדות". דעות דומות הובעו בכל רחבי הדרום במאמרי מערכת, בנאומים פוליטיים, ובהצהרות על סיבות לפרישה מהאיחוד.
חששות הדרום לא היו כלכליים בלבד, אלא נבעו גם מהחשש משוויון גזעי. הצהרתה של טקסס על פרישתה מהאיחוד אמרה כי המדינות שלא החזיקו בעבדים הצדיקו את עצמן באמצעות "טיעון הדוקטרינה הפגומה על אודות שוויון כל האנשים, ללא התחשבות בצבע או בגזע", וזו של הגזע האפריקאי, "בו אנו מחזיקים באופן מוצדק ונחשב כגזע נחות ומשועבד". אדמונד דרגאן, בדלן מאלבמה, הזהיר כי לבנים ושחורים משוחררים אינם יכולים לחיות יחדיו; אם העבדים ישוחררו ויישארו בדרום, "אנו עצמנו נהפוך לתליינים של עבדינו שלנו. עד מצב כזה מביאה אותנו המדיניות של אויבינו מהצפון, וכך לא רק נידלדל לכדי עוני, אלא אף נידחק לכדי פשע, ולביצוע חטא".
החל משנות ה-30 של המאה ה-19, סירב ראש שירות הדואר של ארצות הברית להעביר לדרום דברי דואר שהכילו פרסומים בנושא שחרור מעבדות. מורים מהצפון שנחשדו בקשרים עם התנועה לשחרור מעבדות גורשו מהדרום, ודברי ספרות מטעם תנועה זו נאסרו לפרסום. דרומיים דחו את טענות הרפובליקנים כי אינם תומכי התנועה. הצפוניים הרגישו מאוימים אף הם, כדברי ההיסטוריון האמריקני אריק פונר, "הצפוניים הגיעו להשקפה כי העבדות מהווה אנטיתזה לחברה טובה, כמו גם איום על האינטרסים והערכים הבסיסיים שלהם".
במהלך שנות ה-50 עזבו עבדים את מדינות הגבול עקב מכירה, שחרור ובריחה, ובמדינות הגבול שהו יותר אפרו-אמריקנים חופשיים ומהגרים מאירופה מאשר במדינות הדרום התחתון, מצב שהגביר את חששותיהם של הדרומיים כי העבדות מאוימת בהכחדה מהירה באזור זה. חששות אלה הגבירו את מאמצי הדרום להפוך את קנזס למדינת עבדות. בשנת 1860 צנח מספר המשפחות הלבנות שבבעלותן עבדים לכדי 16% מכלל האוכלוסייה. עבדים שנמכרו לדרום התחתון היו בבעלות של משפחות עשירות מועטות, ומחיר העבדים עלה.
אף כי לינקולן הסכים לתיקון קורווין, שהגן על העבדות במדינות בהן התקיימה, טענו תומכי הפרישה כי הביטחונות לכך חסרי משמעות. מלבד אובדנה של קנזס לתומכי השחרור, חששו תומכי הפרישה כי אובדן העבדים במדינות הגבול יביא לשוויון זכויות, וכי מדינות הדרום העליון עלולות להיות הבאות בתור. הם חששו כי הרפובליקנים ייתנו חסות להסתת עבדים ומתנגדי עבדות דרומיים כמו הינטון הלפר. העבדות במדינות הדרום התחתון, "כמו עקרב המכותר על ידי אש, תחנוק את עצמה למוות".
לפי ההיסטוריונית צ'נדרה מאנינג, גם חיילי האיחוד וגם חיילי הקונפדרציה, שלחמו בפועל, האמינו כי העבדות היא הסיבה למלחמת האזרחים. רובם של חיילי הקונפדרציה לחמו כדי להגן על העבדות, אותה ראו כחלק אינטגרלי מהכלכלה והתרבות בדרום. חיילי האיחוד האמינו כי הסיבה האמיתית למלחמה היא הבאה לשחרור העבדים. למרות זאת, רבים מחיילי האיחוד לא אימצו את הרעיון של הקזת דמם למען העבדים האפרו-אמריקנים, אותם ראו כנחותים. מחקרה של מאנינג כלל קריאה של עלוני מחנות צבא, והתכתבויות בין חיילים לבני משפחותיהם במהלך מלחמת האזרחים. מאנינג מציינת כי הוויכוח העיקרי בין מדינות הקונפדרציה על הפרישה לא היה על זכויותיהן כמדינות, אלא על "כוחו של הממשל הפדרלי להשפיע על מוסד העבדות, ובמיוחד על ההגבלות על צירופן של טריטוריות חדשות".
נאמנות לאינטרסים מקומיים.
הכוונה בנאמנות לאינטרסים מקומיים היא להבדלים בין הכלכלות, המבנה החברתי, מנהגים, וערכים מדיניים בין הצפון לדרום. היא התגברה באופן יציב בין השנים 1800–1860 בשעה שהצפון ביטל בשלבים את קיומה של העבדות, הפך למתועש, לעירוני, ובנה חוות משגשגות, בעוד שבדרום העמוק התרכזו מטעים חקלאים המבוססים על כוח העבודה של העבדים, לצד חוות של לבנים עניים. הדרום התפשט אל שטחים חדשים ועשירים בדרום מערבה של היבשת (מאלבמה לטקסס). מצד שני, העבדות הצטמצמה במדינות הגבול ושרדה בקושי בערים ובאזורים תעשייתיים (היא דעכה בערים כמו: בולטימור, לואיוויל וסיינט לואיס), אז בעוד הדרום התבסס על העבדות באזורים הכפריים והלא תעשייתיים. מאידך, עם התגברות הדרישה לכותנה האמיר מחירם של העבדים. היסטוריונים התווכחו האם ההבדלים הכלכליים בין הצפון המתועש לדרום החקלאי תרמו לגורמי המלחמה. רוב ההיסטוריונים של ימינו אינם מסכימים עם הדטרמיניזם הכלכלי של ההיסטוריון צ'ארלס ברד משנות ה-20 של המאה ה-20 ומדגישים כי הכלכלות הצפוניות והדרומיות היו משלימות מעיקרן.