ב-29 באוקטובר 1997, כשהוא בן 19 ותשעה חודשים, ערך בופון את הופעת הבכורה שלו בנבחרת איטליה הבוגרת, כשהחליף את ג'אנלוקה פליוקה הפצוע בדקה ה-38 בתיקו 1-1 נגד נבחרת רוסיה במסגרת המשחק הראשון בפלייאוף ההעפלה למונדיאל 1998 במוקדמות מונדיאל 1998, כשהוא מוכרע על ידי שער עצמי של פאביו קנבארו. בזכות הופעה זו הפך לבופון לשוער הצעיר ביותר שמשחק במדי הנבחרת, שיא שנשבר 19 שנים מאוחר יותר על ידי ג'אנלואיג'י דונארומה. בזכות תוצאה זו וניצחון 0–1 במשחק הגומלין, בו לא שיחק בופון, העפילה נבחרת איטליה לטורניר מונדיאל 1998. בופון נכלל בסגל הנבחרת לטורניר, תחילה כשוער שלישי, ולאחר פציעתו של אנג'לו פרוצי נבחר לשמש כשוער השני לאחר ג'אנלוקה פליוקה, כשפרנצ'סקו טולדו נקרא למלא את משבצת השוער השלישי. בופון לא ערך אף הופעה במסגרת הטורניר, בו הודחה נבחרתו בשלב רבע הגמר לאחר הפסד בדו-קרב בעיטות עונשין לנבחרת צרפת, שבסופו של דבר זכתה בטורניר.
בופון נבחר לשמש כשוער הראשון של הנבחרת במהלך מוקדמות יורו 2000, והיה אמור לשמש כשוער הראשון גם במהלך הטורניר תחת המאמן דינו זוף, אך הוא שבר את ידו במשחק ידידות נגד נבחרת נורווגיה מספר ימים לפני משחק הפתיחה של הטורניר נגד נבחרת טורקיה. פרנצ'סקו טולדו החליף אותו כשוער הראשון של נבחרת איטליה לטורניר, פרנצ'סקו אנטוניולי הועלה למשבצת השוער השני וכריסטיאן אביאטי נקרא לשמש כשוער השלישי. איטליה הגיעה עד לגמר הטורניר, בו הפסידה פעם נוספת לנבחרת צרפת.
הופעות הבכורה בגביע העולם ובאליפות אירופה.
בשל הופעותיו המצוינות של פרנצ'סקו טולדו ביורו 2000, הוא המשיך לשמש כשוער הראשון של נבחרת איטליה גם בתחילת טורניר מוקדמות מונדיאל 2002. במשחק המוקדמות הרביעי, בו ניצחה איטליה את נבחרת רומניה בתוצאה 2-0, תפקד בופון כשוער הראשון, והוא המשיך במעמד זה עד לסיום טורניר המוקדמות, תחת שרביטו של המאמן ג'ובאני טרפטוני.
בופון שיחק בכל משחקיה של נבחרתו בטורניר מונדיאל 2002, כשהוא שומר על שער נקי במשחק הפתיחה נגד נבחרת אקוודור ועוצר פנדל מעורר מחלוקת בשלב שמינית הגמר נגד נבחרת קוריאה הדרומית, עצירה שלא עזרה לנבחרתו להימנע מהדחה לאחר הפסד בהארכה בשל שער זהב. בופון שיחק גם בטורניר יורו 2004 ושמר על רשת נקייה במשחק הפתיחה של שלב הבתים נגד נבחרת דנמרק, אך נבחרתו הודחה בשל תוצאות המפגשים בין הנבחרות בשלב הבתים לאחר שצברה חמש נקודות, כמו נבחרות דנמרק ושוודיה.
גביע העולם 2006: זכייה.
בופון נבחר לשמש כשוער הראשון של הנבחרת גם תחת מאמנו לשעבר ביובנטוס ומחליפו של ג'ובאני טרפטוני, מרצ'לו ליפי, כשנבחרת איטליה מסיימת במקום הראשון בבית 5 במוקדמות מונדיאל 2006.
במהלך טורניר מונדיאל 2006 בופון היה בכושר מצוין, וקבע שיא כשספג שני שערים בלבד בשבעה משחקים, כשהוא שומר בחמישה מהם על רשת נקייה. בנוסף, הוא שמר על רשת נקייה 453 דקות ברציפות, 64 דקות פחות מהשיא שקבע שוער העבר של נבחרתו, וולטר זנגה, במונדיאל 1990. השערים היחידים שהוא ספג היו שער עצמי מרגליו של כריסטיאן זקארדו בתיקו 1-1 נגד נבחרת ארצות הברית במחזור השני בשלב הבתים, ושער בפנדל מרגליו של זינדין זידאן בגמר נגד נבחרת צרפת. בופון הציל בתוספת הזמן נגיחה של זידאן, שזכה בסוף הטורניר בפרס כדור הזהב, והמשחק נגמר בתוצאה 1-1 והמשיך לדו-קרב בעיטות עונשין, בו אף אחד מהשוערים, בופון או פביאן בארטז, עצר בעיטה. ההחמצה היחידה הייתה של דויד טרזגה, והפנדל שהעניק לבופון ונבחרת איטליה את הגביע היה פנדל שנבעט על ידי פאביו גרוסו. במהלך הטורניר נבחר בופון כשחקן המצטיין במשחק הניצחון 0–1 על נבחרת אוסטרליה בשלב שמינית הגמר, ובסופו של הטורניר זכה בפרס יאשין המוענק לשוער המצטיין של הטורניר, לאחר שסיפק 40 הצלות במהלכו. בופון נבחר בסוף הטורניר גם לנבחרת הטורניר.
לאחר הזכייה בגביע העולם.
בופון נבחר לשמש כקפטן הנבחרת בטורניר יורו 2008 לאחר שהקפטן המקורי, פאביו קנבארו, נעדר מהטורניר בשל פציעה, והקפטן השני, אלסנדרו דל פיירו, שיחק בנבחרת בעיקר כשחקן מחליף. ב-9 ביוני 2008 הוא ערך את הופעתו הראשונה כקפטן הנבחרת, במשחק הפתיחה של הנבחרת בטורניר, בו הפסידה 0–3 לנבחרת הולנד. ב-13 ביוני, במשחק השני בטורניר, נגד נבחרת רומניה, הציל בופון פנדל של אדריאן מוטו בדקה ה-81 ועזר לנבחרתו לשמור על תקווה לאור ההפסד במשחק הפתיחה. המשחק נגמר בתוצאה 1-1. במשחק האחרון בשלב הבתים של הטורניר נגד נבחרת צרפת שמר בופון על רשת נקייה, וזכה לשבחים על הצלת בעיטה מרגליו של קרים בנזמה, כשנבחרתו מנצחת 0–2 ומעפילה לשלב רבע הגמר. נבחרת איטליה הודחה מהטורניר תשעה ימים לאחר מכן, כשתיקו 0-0 נגד נבחרת ספרד בתום 120 דקות של שלב רבע הגמר הוביל להפסד 2–4 בדו-קרב בעיטות עונשין, בו עצר בופון בעיטה אחת בלבד. בשל הופעותיו נבחר בופון לנבחרת הטורניר.
עם חזרתו של מרצ'לו ליפי למשרת מאמן נבחרת איטליה, הפך בופון להיות השוער הראשון של הנבחרת. בופון שיחק בכל שלושת משחקי נבחרתו בטורניר גביע הקונפדרציות 2009 בדרום אפריקה, בו נכשלה איטליה להעפיל משלב הבתים וסיימה במקום השלישי בו, לאחר נבחרות ברזיל וארצות הברית ומעל נבחרת מצרים. ב-14 בנובמבר 2009 ערך בופון את הופעתו ה-100 במדי הנבחרת, בתיקו 0-0 נגד נבחרת הולנד במשחק ידידות. הוא גם היה שחקן מפתח בקמפיין מוקדמות מונדיאל 2010, בו סיימה נבחרת איטליה בראשות הבית כשהיא בלתי מנוצחת.
בופון הוחלף במחצית משחק הפתיחה של איטליה בטורניר מונדיאל 2010 נגד נבחרת פרגוואי שהסתיים בתוצאה 0-0, בשל בעיה בעצב השת. בופון לא שיחק עוד בטורניר, והוחלף על ידי פדריקו מרקטי. איטליה סיימה את שלב הבתים במקום האחרון בבית, עם שתי נקודות בלבד.
מינוי לקפטן הנבחרת והגעה לגמר אליפות אירופה 2012.
לאחר פרישתו של פאביו קנבארו מהנבחרת הלאומית, ותחת המאמן החדש צ'זרה פראנדלי, מונה בופון לקפטן החדש של נבחרת איטליה. ב-9 בפברואר 2011, לאחר שהחלים מהפציעה בגבו אותה ספג במונדיאל, שיחק בופון את משחקו הרשמי הראשון כקפטן נבחרת איטליה, בתיקו 1-1 נגד נבחרת גרמניה במשחק ידידות שהתקיים בדורטמונד. ב-6 בספטמבר 2011, לאחר ניצחון 0–1 על נבחרת סלובניה במסגרת מוקדמות יורו 2012, עבר בופון את דינו זוף וקבע שיא חדש של דקות משחק רצופות ללא ספיגה בהיסטוריה של מוקדמות היורו – 644 דקות. ניצחון זה קבע גם את העפלתה של נבחרת איטליה לטורניר יורו 2012. ב-15 בנובמבר 2011, בהפסד 0–1 לנבחרת אורוגוואי במשחק ידידות, השווה בופון את 112 הופעותיו של דינו זוף עבור נבחרת איטליה, כשלישי לפאביו קנבארו ולפאולו מלדיני, ב-29 בפברואר 2012, בהפסד 0–1 לנבחרת ארצות הברית במשחק ידידות, הוא עקף את מספר הופעותיו של זוף. בופון נבחר להיות השוער הראשון של הנבחרת בטורניר יורו 2012, לאחר שספג שני שערים בלבד בקמפיין המוקדמות בו סיימה איטליה במקום הראשון בבית, בלתי מנוצחת.
בופון שיחק כשוער הנבחרת בכל משחקי טורניר יורו 2012. הוא שמר על רשת נקייה בניצחון 0–2 על נבחרת אירלנד במשחק השלישי של שלב הבתים, וכן בשלב רבע הגמר נגד נבחרת אנגליה, בו ניצחה איטליה בתוצאה 2–4 בתום דו-קרב בעיטות עונשין בו עצר בופון בעיטה מרגליו של אשלי קול. בשלב חצי הגמר של הטורניר נגד נבחרת גרמניה ביצע בופון מספר הצלות מרהיבות, כשרק פנדל של מסוט אוזיל בתוספת הזמן של המחצית השנייה מכניע אותו. המשחק הסתיים בניצחון 1–2 של נבחרת איטליה ובהעפלה למשחק הגמר של הטורניר. בנוסף, הניצחון בשלב חצי הגמר הקנה לנבחרת איטליה את ההעפלה לטורניר גביע הקונפדרציות 2013, מאחר שנבחרת ספרד העפילה לטורניר בשל זכייתה בטורניר מונדיאל 2010. במשחק הגמר הפסידה איטליה לנבחרת ספרד בתוצאה 4-0. בשל הופעותיו נבחר בופון בפעם השנייה ברציפות לנבחרת הטורניר.
מוקדמות גביע העולם 2014 וגביע הקונפדרציות 2013.
ב-26 במרץ 2013, במשחק במסגרת מוקדמות מונדיאל 2014 נגד נבחרת מלטה, ערך בופון את הופעתו ה-126 בנבחרת והשווה את מספר הופעותיו של פאולו מלדיני. באותו משחק הוא הציל פנדל מרגליו של מייקל מיפסוד ואיטליה ניצחה בתוצאה 2-0.
בופון נכלל בסגל הנבחרת האיטלקית לטורניר גביע הקונפדרציות 2013 ושיחק בכל אחד ממשחקי הטורניר כקפטן הנבחרת. ב-16 ביוני 2013 הוא שיחק במשחק הפתיחה של נבחרת איטליה, בו היא ניצחה בתוצאה 1–2 את נבחרת מקסיקו, כשבופון סופג שער בודד מפנדל של חאבייר הרננדס. במשחק הבא, נגד נבחרת יפן, העניק השופט ליפנים פנדל בדקה ה-20 לאחר שקבע כי בופון הכשיל את שינג'י אוקזאקי לאחר שקיבל מסירה לא טובה ממגן נבחרתו, מתיה דה שיליו, והשוער ספג כרטיס צהוב. בסופו של דבר איטליה ניצחה את המשחק בתוצאה 3–4 והבטיחה העפלה לחצי הגמר של הטורניר בפעם הראשונה בהיסטוריה, בו פגשה את נבחרת ספרד לשחזור גמר יורו 2012. לאחר 0-0 בסיום 120 דקות במשחק חצי הגמר, שני השוערים, בופון ואיקר קסיאס, לא הצליחו לעצור בעיטה בדו-קרב בעיטות העונשין, ובעיטה של לאונרדו בונוצ'י האיטלקי למשקוף השער קבעה ניצחון 6–7 של הספרדים. במשחק על המקום השלישי ניצחה איטליה את נבחרת אורוגוואי בתוצאה 2–3 בדו-קרב בעיטות עונשין לאחר תיקו 2-2 בתום 120 דקות. בופון עצר שלושה פנדלים, מרגלי דייגו פורלאן, מרטין קאסרס ווולטר גרגאנו.