בדצמבר 1942 שלח גרובס את עוזרו, קולונל פרנקלין מטיאס , ואת מהנדסי דופונט לאתר מקומות פוטנציאליים. מתיאס דיווח כי אתר הנפורד הוא "אידיאלי כמעט מכל בחינה", למעט קרבתו לעיירות החקלאיות וייט בלאפס והנפורד. גרובס ביקר באתר בינואר 1943, ומיד הקים את 'עבודות הנדסה הנפורד' (HEW), בשם הקוד "אתר W". הממשלה הפדרלית רכשה במהירות את האדמות על פי סמכויות החירום שיש לה בעת מלחמה, והעבירה ממקום מגוריהם או משטחים ששימשו אותם כ-1,500 אנשים מהעיירות וייט בלאפס והנפורד ומהתיישבויות סמוכות, וכן את האינדיאנים מהשבטים ואנאפום, יאקאמה, אומיטלה ונז-פרס.
בנייה.
הכשרת השטח עבור 'עבודות הנדסה הנפורד' (HEW) החלה במרץ 1943, ומיד החל פרויקט בנייה מסיבי ומאתגר מבחינה טכנית. דופונט פרסמה בעיתונים מודעות לעובדים עבור "פרויקט מלחמה לא מוגדר" בדרום-מזרח וושינגטון, המציע "סולם אטרקטיבי של שכר" ובתי מגורים.
פועלי הבניין (שמספרם הגיע לשיא של 44,900 ביוני 1944), התגוררו במחנה בנייה ליד העיירה הנפורד הישנה. המנהלים והמהנדסים התגוררו בעיירה שהקימה המדינה בריצ'לנד, שבסופו של דבר הוקמו בה כ-4,300 יחידות מגורים משפחתיות ו-25 מעונות.
גם בניית מתקני הגרעין התקדמה במהירות. לפני תום המלחמה באוגוסט 1945, נבנו בהנפורד 554 מבנים, כולל שלושה כורים גרעיניים , ושלושה מפעלים לתהליך הפרדת הפלוטוניום (שכונו "קניונים") , כל אחד באורך של 250 מטר.
כדי לטפל בפסולת הרדיואקטיבית שנוצרת בתהליך ההפרדה הכימית, בנה HEW "חוות מכלים" שכללו 64 מכלים תת-קרקעיים לאחסון הפסולת .
הפרויקט היה צריך 621 ק"מ של כבישים, 254 ק"מ של מסילות רכבת, וארבע תחנות כוח לחשמל. HEW השתמשו ב-600,000 מטרים מעוקבים בטון וב-36,000 טון פלדה, והושקעו בו 230 מיליון דולר בין 1943–1946.
ייצור הפלוטוניום.
כור בהנפורד היה הכור הראשון בעולם לייצור פלוטוניום בקנה מידה גדול. הוא תוכנן ונבנה על ידי חברת דופונט על בסיס תכנון ניסיוני של אנריקו פרמי, ופעל במקור ב-250 מגוואט (תרמיים). הכור השתמש בגרפיט כחומר ממתן ובקירור מים. הוא כלל גליל גרפיט בגודל של 8.5 × 11 מטרים ובמשקל של 1,100 טון, שהונח בצורה אופקית על צידו, ו-2,004 צינורות אלומיניום הוחדרו אופקית לכל אורכו. 180 טונות של גלילי אורניום (כל אחד בקוטר של 4.13 ס"מ, באורך של 20 ס"מ, ואטום בתוך פחית אלומיניום), הוכנסו לתוך הצינורות. מי הקירור נשאבו מהנהר פנימה לתוך צינורות האלומיניום ומסביב לגלילי האורניום שבכור, בכמות של 110,000 ליטר לדקה.
בניית כור B החלה באוגוסט 1943 והושלמה ב-13 בספטמבר 1944. הכור נכנס לשלב הקריטי בסוף ספטמבר, והחל לייצר פלוטוניום ב-6 בנובמבר 1944. הפלוטוניום נוצר בכורי הנפורד כשאטום אורניום-238 בגליל הדלק הגרעיני סופג נייטרון, יוצר אטום של אורניום-239, המתפרק במהירות בשל פליטת קרינת בטא, תחילה לנפטוניום-239 ואחר-כך לפלוטוניום-239. גלילי האורניום המוקרנים הועברו ברכבת לשלושה מפעלים ענקיים בשטח 200 שכונו "קניונים", שנמצאו בתחום האתר כ-15 ק"מ דרומית לכור. במפעלים אלו הפעילו (מרחוק) סדרה של תהליכים כימיים, שבאמצעותם הופרדה הכמות הקטנה של פלוטוניום שנוצרה, מתוך האורניום שנותר ומתוצרי הפסולת של הביקוע. צבר הפלוטוניום הראשון זוקק במפעל בין 26 בדצמבר 1944 ל-2 בפברואר 1945, ונשלח למעבדת לוס אלמוס בניו מקסיקו ב-5 בפברואר 1945. חומר זה שימש בפצצת ניסוי טריניטי, הפיצוץ הגרעיני הראשון, ב-16 ביולי 1945.
נבנו שני כורים נוספים זהים, כור D וכור F, והם החלו לייצר פלוטוניום בדצמבר 1944 ובפברואר 1945, בהתאמה. מאפריל 1945 נשלחו משלוחים של פלוטוניום ללוס אלמוס כל חמישה ימים, והנפורד סיפקה במהרה חומר מספיק לשתי פצצות גרעיניות, זו שפוצצה בניסוי טריניטי וזו שהוטלה על נגסאקי. במהלך תקופה זו שמר פרויקט מנהטן על סיווג סודי ביותר. עד שהגיעו הידיעות על הפצצת הירושימה, פחות מאחוז אחד מעובדי הנפורד ידעו שהם עובדים על פרויקט הקשור לנשק גרעיני.
בתחילה הוצע לבנות שישה כורים, והפלוטוניום היה אמור לשמש בפצצה מסוג "איש רזה". באמצע 1944 נמצא שאין זה מעשי להשתמש בפלוטוניום בפצצה מסוג "מנגנון ירי", ופצצת איש שמן, המתקדמת יותר ופועלת בשיטת "מנגנון קריסה", דרשה פחות פלוטוניום. לפיכך הופחת מספר הכורים לשלושה, ומספר מפעלי ההפרדה הכימית של הפלוטוניום מארבעה מפעלים, שתוכננו בתחילה, לשלושה.
חידושים טכנולוגיים.
בתוך מסגרת הזמן הקצרה של פרויקט מנהטן, פיתחו מהנדסי הנפורד מספר חידושים טכנולוגיים משמעותיים. מאחר שאף אחד עדיין לא בנה מעולם כור גרעיני בהיקף תעשייתי, לא ידעו המדענים כמה חום עלול להיווצר במהלך ביקוע. בשאיפה להגיע לכמות ייצור גדולה ככל האפשר, תוך שמירה על שולי בטיחות נאותים, בנו מהנדסי דופונט בכורים D ו-E מערכות קירור מיוחדות המבוססות על אמוניה, כדי לצנן יותר את מי הנהר עוד לפני שמשתמשים בהם לקירור הכורים.
קושי נוסף שהמהנדסים התמודדו איתו היה איך לטפל בזיהום רדיואקטיבי. ברגע שהקניונים התחילו לעבד את גלילי האורניום המוקרנים, המכונות היו הופכות לרדיואקטיביות עד כדי כך, שלא יהיה בטוח לבני אדם להגיע למגע איתם אי-פעם. המהנדסים נאלצו לפיכך להמציא שיטות כדי לאפשר החלפת רכיב כלשהו במכונות העיבוד הכימי באמצעות שלט רחוק. הם מצאו שיטת תכנון שבה המכונה בנויה מתאים מודולריים, שאפשרה הסרה והחלפה של רכיבים מרכזיים בה על ידי מפעיל שיושב בעגורן גשר מוגן היטב. השיטה דרשה יישום חדשני מעשי של שתי טכנולוגיות, שבהמשך זכו לשימוש נרחב: טפלון, ששימש כחומר אטימה, וטלוויזיה במעגל סגור, שאפשרה למפעיל העגורן ראייה טובה יותר של הפעולות המבוצעות במקומות פנימיים.
ההתרחבות בתקופת המלחמה הקרה.
בספטמבר 1946 קיבלה על עצמה חברת ג'נרל אלקטריק את ניהול אתר הנפורד, תחת פיקוח הוועדה לאנרגיה אטומית החדשה שאך זה הוקמה. עם תחילת המלחמה הקרה עמדה ארצות הברית בפני איום אסטרטגי חדש בשל התקדמות תוכנית הגרעין הסובייטית. באוגוסט 1947 הודיעו מפעלי הנפורד על הקמת שני כורים גרעיניים חדשים, ועל השקעה במחקר לפיתוח תהליך הפרדה כימי חדש, ובכך נכנסו לתהליך התרחבות גדול.
עד שנת 1963 כבר היו בהנפורד תשעה כורים גרעיניים ששכנו על גדת נהר קולומביה, חמישה מפעלי עיבוד מחדש במישור המרכזי, ולמעלה מ-900 מבני תמיכה ומעבדות ברחבי האתר. בנוסף, בוצעו שינויים ושדרוגים נרחבים לשלושת הכורים המקוריים מתקופת מלחמת העולם השנייה ופרויקט מנהטן, ונבנו גם 177 מכלי פסולת תת-קרקעיים. אתר הנפורד היה בשיאו בשנים 1956–1965.
במשך 40 שנות פעילותו ייצר הנפורד כ-57 טונות של פלוטוניום, וסיפק את מרבית 60,000 כלי הנשק בארסנל הגרעיני של ארצות הברית.
פירוק הכורים.
מרבית הכורים נסגרו בין 1964 ל-1971, ופעלו בממוצע כ-22 שנים. הכור האחרון, כור N, המשיך לפעול ככור גרעיני למטרות כפולות, הן ככור כוח לייצור חשמל למדינת וושינגטון, והן ככור לייצור פלוטוניום לנשק גרעיני. כור N פעל עד 1987. מאז נקברו רוב הכורים בהנפורד כדי לאפשר לחומרים הרדיואקטיביים להתפורר, והמבנים מסביב נהרסו ונקברו אף הם. כור B ההיסטורי לא נהרס, והוא נגיש לציבור בסיורים מודרכים. הוא נרשם במרשם הלאומי של מקומות היסטוריים בשנת 1992, ומספר היסטוריונים רצו להפכו למוזיאון. ב-19 באוגוסט 2008 הוכרז כור B על ידי שירות הפארקים הלאומיים של ארצות הברית כאתר שהוא "ציון דרך היסטורי לאומי" .
זיהום רדיואקטיבי סביבתי.
בתחילת העידן הגרעיני, המודעות הציבורית לנזקי הקרינה ולזיהום הרדיואקטיבי הייתה נמוכה, מכיוון שכל נושא הטיפול במוצרים גרעיניים ובנשק גרעיני היה בראשיתו. כל דבר שנעשה כדי לפתח ולבנות מוצרים גרעיניים, היה בבחינת פריצת דרך מדעית. המדענים שעסקו בכך, והציבור שהתוודע לאנרגיה הרבה ולכוח ההרס העצום של פצצות האטום, התמקדו בשלבים הראשונים ביתרונות המהפכניים שצפונים באנרגיה הגרעינית. החסרונות, ובעיקר ההשפעות הסביבתיות המזיקות של תוצרי הלוואי של הייצור הגרעיני, כמו נזקי הקרינה הרדיואקטיבית, נזקי הנשורת גרעינית, זיהום המים, האוויר והקרקעות, ונזקי הפסולת הרדיואקטיבית, קיבלו תשומת לב ציבורית מעטה, והידע עליהם היה מועט. רק בהמשך, כשכבר נוצר נזק סביבתי ניכר, עברה תשומת הלב הציבורית והפוליטית אליהם ולחומרת נזקיהם.
בהנפורד נדרשה כמות עצומה של מים מנהר קולומביה על מנת להקטין את החום הרב שנוצר בכורים הגרעיניים. מאות אלפי ליטרים של מים הוסטו ונשאבו מנהר קולומביה בכל דקה לצורך קירור הכורים. בשנים 1944 עד 1971 הובילו מערכות שאיבה מים מהנהר, ולאחר שהשתמשו בהם לקירור הכורים, הזרימו אותם חזרה לנהר. לפני שחרורם לנהר, הוחזקו מי הקירור המשומשים כשש שעות במכלים גדולים שכונו אגני שמירה. האיזוטופים הרדיואקטיביים, שאורך חייהם גדול בהרבה משש שעות, לא הושפעו משמירה זו, וכך הוכנסו לנהר כמה טרה-בקרלים של רדיואקטיביות בכל יום. הממשלה הפדרלית שמרה בסוד את האינפורמציה על אודות הזרמת המים הרדיואקטיביים הללו לנהר. בהמשך נמדדה קרינה במרחק של כ-320 ק"מ במורד הנהר עד חופי וושינגטון, ואפילו עד חופי אורגון.