ביום הולדתו של הארי הוא מקבל מתנות ומכתבים מרון ויזלי והרמיוני גריינג'ר, שנמצאים כל אחד לחוד בחופשה בחוץ לארץ. רון אף שולח לו גזיר עיתון המתאר כיצד אביו זכה בהגרלה ולקח את משפחתו לחופשה במצרים - בתמונה נראית משפחתו של רון, וגם עכברוש המחמד שלו, סקאברס.
בזמן שהחדשות עוסקות בסיריוס בלק, רוצח מטורף שנמלט מהכלא, אחות דודו של הארי, הדודה מארג', מגיעה לביקור של שבוע. לאחר שהיא משמיצה שוב ושוב את הארי ואת הוריו, הכעס שהצטבר אצלו במשך השבוע גורם לו לנפח אותה בטעות. בעקבות זאת, הארי הנסער נמלט מהבית ובטוח שיסולק מהוגוורטס על מעשיו.
הארי נתקל באוטונוס הלילה שמביא אותו לסמטת דיאגון, שם הוא פוגש בשר הקסמים קורנליוס פאדג', אשר מודיע לו שדודתו הושבה למצבה הרגיל ומעשיו נסלחו והוא ישוב לשנת לימודים רגילה. בשבוע האחרון של החופשה פוגש הארי את משפחת ויזלי ואת הרמיוני בזמן שהם קונים ציוד לבית הספר. רון חושש לבריאותו של סקאברס, והם הולכים לחנות בעלי חיים כדי לקנות עבורו תרופה. בחנות מזנק על רון חתול ג'ינג'י ענק בשם קרוקשנקס, והרמיוני המוקסמת קונה אותו. בין קרוקשנקס לסקאברס מתפתחים מיד יחסים עכורים, ורון שב ומאשים את קרוקשנקס כי הוא מנסה לטרוף את סקאברס, מה שגורם למתיחות מתמשכת בינו לבין הרמיוני.
בריחתו של בלק מהכלא.
במקביל, הארי מגלה שלמעשה סיריוס בלק אינו מוגל, אלא קוסם, אשר נמלט מכלא הקוסמים אזקבאן. בנוסף לכך, הארי מגלה שבלק רצח שלושה עשר איש בעזרת קללה אחת, והיה אחד מתומכיו הגדולים ביותר של וולדמורט. בלילה שלפני הנסיעה להוגוורטס, הארי שומע את הוריו של רון מתווכחים האם יש לגלות להארי כי בלק ככל הנראה רודף אחריו, כדי לנקום בו על שגרם לתבוסתו של וולדמורט. אביו של רון מזהיר את הארי ביום הנסיעה מפני בלק ומתרה בו שלא ייצא וינסה לתפוס אותו בעצמו, להפתעתו של הארי שאינו מבין מדוע ירצה לעשות דבר כזה.
בזמן הנסיעה להוגוורטס על ההוגוורטס אקספרס, עולים עליה יצורים מפחידים, מפיצי קור ושואבי שמחה. כאשר אחד מהיצורים נכנס לתא של הארי, שומע הארי צרחה ומאבד את הכרתו. רמוס לופין, המורה החדש להתגוננות מפני כוחות האופל, מסביר כי היצור שעלה לרכבת הוא סוהרסן - אחד משומרי אזקבאן המפלצתיים, אשר חיפש את סיריוס בלק.
בהוגוורטס.
בסעודה החגיגית לכבוד פתיחת השנה, פרופסור דמבלדור מכריז כי אותם הסוהרסנים ישמרו על שערי הוגוורטס כל עוד סיריוס בלק חופשי. בנוסף, הארי מגלה שהחל משנה זו, התלמידים בוחרים מספר מקצועות הרחבה. הרמיוני מחליטה לקחת את כל המקצועות האפשריים, על אף שחלק מהם מתקיימים באותו הזמן.
השיעורים מתחילים כבר ביום שלמחרת. הארי, רון והרמיוני למדו לראשונה במגדל הצפוני בשיעור גילוי עתידות. הם הכירו את סיביל טרלוני, וחזו את העתיד בעזרת עלי תה. הארי ראה כלב שחור בתוך כוס התה שלו, כלב אשר פרופסור טרלוני זיהתה כגרים, אות המוות. דאגותיו של הארי גדלו כשנזכר בכלב השחור שראה כשברח מבית הדרסלים. בשיעור הבא שלהם, שינוי צורה, פרופסור מקגונגל סיפרה להארי שהפרופסור טרלוני חזתה את מותם של כמה מתלמידיה, אך אף אחד מהם לא מת. בשיעור טיפול בחיות פלא, האגריד לימד על היפוגריפים.
האגריד, לאחר שזוכה מאשמת פתיחת חדר הסודות בספר הקודם, ממונה למורה לטיפול בחיות הפלא. בשיעור הראשון, הוא מנסה ללמד את התלמידים כיצד לגשת ולרכב על היפוגריף. דראקו מאלפוי מתגרה בבקביק ולכן ננשך על ידו. מאותו הרגע מנצל מאלפוי את הפציעה שלו כדי להשיג הטבות בשיעורים, ואף לגרום לפיטוריו של האגריד. בהמשך למאמציו של מאלפוי, בקביק עולה למשפט ויוצא אשם, כאשר גזר הדין הוא הוצאה להורג.
לאחר סעודת ליל כל הקדושים, מגלים תלמידי גריפינדור שסיריוס בלק ניסה להיכנס לחדרי המעונות שלהם, ונמלט לאחר מכן. הן התלמידים והן המורים מוכים בהלם מכך שבלק הצליח להיכנס לטירה, אך איש אינו מבין כיצד. מספר ימים לאחר מכן הכיתה של הארי מופתעת לגלות שפרופסור סנייפ מחליף את לופין החולה בשיעור בהתגוננות מפני כוחות האופל. סנייפ מתמקד בשיעור בנושא אנשי זאב, ונותן להם לכתוב עבודה על הדרכים השונות לגילויים והריגתם.
פרופסור לופין חוזר ללמד, והארי שואל אותו מדוע הסוהרסנים משפיעים עליו יותר מאשר על אחרים. לופין מסביר להארי שהחולשה שלו נובעת מכך שהוא היה עד לרצח של הוריו, שכן הסוהרסנים שואבים את שמחתו של האדם ומשאירים אותו רק עם זכרונותיו הרעים. הארי מבקש מלופין שילמד אותו קסם להתגוננות בפני הסוהרסנים, ולופין מסכים לעשות זאת בהמשך השנה.
כאשר התלמידים יוצאים לביקור בעיירה הוגסמיד, הארי אינו רשאי לצאת. פרד וג'ורג' ויזלי נותנים לו מפה קסומה המכונה "מפת הקונדסאים" אשר חתומה על ידי "ירחוני, זנב תולע, רך-כף וקרניים". המפה מאפשרת למשתמש בה לראות את כל הוגוורטס, כולל כל המעברים הסודיים שבה, ואת שמם ומיקומם של כל האנשים שנמצאים בה. בעזרת המפה וגלימת ההיעלמות שלו, הארי מצליח להגיע להוגסמיד ולטייל בה עם רון והרמיוני. בהוגסמיד, הארי שומע שיחה בין שר הקסמים קורנליוס פאדג' לבין מספר מורים שלו לגבי הוריו. מסתבר כי סיריוס בלק היה חברם הטוב של בני הזוג פוטר, ואף שימש בתור השושבין של ג'יימס בחתונתם ובתור הסנדק של הארי. עוד מתברר כי בלק היה שומר הסוד של הפוטרים, ורק הוא ידע את מקום מחבואם מפני וולדמורט, אך בלק בגד בהם ומסר לוולדמורט את הסוד. הארי שומע כי פיטר פטיגרו, שהיה חברם של ג'יימס ובלק בבית הספר, יצא לרדוף אחרי בלק, שהרג אותו.
במקביל מתחיל לקחת שיעורים פרטיים אצל פרופסור לופין. לופין מלמד אותו לחש לזימון פטרונוס - יצור קסום שמטרתו להגן מפני סוהרסנים. באחד מהשיעורים הפרטיים, לופין מספר להארי על נשקם הנורא ביותר של הסוהרסנים - ה"נשיקה", בה הם שואבים מהקורבן את רוחו.
במשחק הקווידיץ' של גריפינדור מול הפלפאף, הארי נופל מהמטאטא שלו לאחר שקבוצת סוהרסנים מתקרבת אליו וגורמת לו להתעלף פעם נוספת. למחרת הארי מגלה שהמטאטא שלו נהרס לאחר שהתעופף ופגע הישר בערבה המפליקה. ביום חג המולד הארי מופתע לגלות שקיבל כמתנה אנונימית מטאטא חדש - אש המחץ. בגמר גביע הקווידיץ לשנה זו, גריפינדור מתחרים מול סלית'רין והמשחק מסתיים בניצחון של גריפינדור.
באחד הלילות סקאברס, העכברוש של רון, נעלם ומותיר אחריו כתמי דם, רון חושב שקרוקשנס טרף אותו והדבר מקלקל את היחסים בין רון להרמיוני. בהמשך, הארי מתעורר מצעקות של רון, אשר טוען שסיריוס בלק ניסה לרצוח אותו. בעקבות אירועים אלו, עולה רמת האבטחה בבית הספר והחיפושים אחר בלק ממשיכים, אך ללא הועיל.
במסע הבא של תלמידי בית הספר להוגסמיד, הארי ורון מבקרים ליד "הצריף המצווח" - בית נטוש ומסוגר, שעל פי השמועה רדוף רוחות. לאחר תגרה עם מאלפוי, הארי נמלט חזרה אל הוגוורטס, אך נתפס בידי סנייפ. הארי מתרגז על סנייפ, ואומר שדמבלדור סיפר לו כי אביו של הארי הציל את חייו של סנייפ. סנייפ טוען כי אביו של הארי הציל אותו רק לאחר שהוא וחבריו גרמו לסיכון חייו של סנייפ מלכתחילה, וכי אביו של הארי עשה זאת כדי להציל את עורו שלו. סנייפ מוצא את מפת הקונדסאים, אך לופין מצליח לחלץ את הארי ואת המפה.
אירוע הסיום בספר.
ביום הבחינות האחרון, 6 ביוני, נבחנים כל תלמידי השכבה בבחינה בגילוי עתידות. כשהגיע תורו של הארי, נתקפת הפרופסור טרלוני בהתקף מוזר ומדקלמת שמשרתו של וולדמורט עומד להשתחרר מכלאו ולעזור לו לחזור לגדולתו. הארי, מוכה הלם, רץ אל מגדל גריפינדור כדי לספר על החדשות לחבריו, אך באותו זמן הם מקבלים מכתב מהאגריד המבשר כי בקביק יוצא להורג בשעת הדימדומים. הם מחליטים לפגוש את האגריד ברגע הקשה ובאים לבקתה שלו. רון מוצא את העכברוש שלו סקאברס, ומשלחת ההוצאה להורג מתקרבת. לאחר שעזבו את הבקתה תוקף את רון כלב שחור וגדול וגורר אותו אל תוך הערבה המפליקה.
הארי והרמיוני נכנסים אל תוך העץ ומגלים מנהרה, אשר בסופו של דבר מובילה לצריף המצווח. הם מוצאים את רון ביחד עם סיריוס בלק, אשר מתגלה כאנימגוס (קוסם המסוגל ללבוש צורה של חיה, במקרה של בלק - כלב). בהמשך, לופין מצטרף אליהם, וכולם מגלים שפיטר פטיגרו אינו מת, והוא גם אנימגוס, אשר הפך לסקאברס. לופין וסיריוס משיבים את פטיגרו לצורתו האנושית, ואז חושפים בפני כולם את האמת: פיטר הוא זה שבגד בפוטרים והצטרף לאוכלי המוות, ולכן מטרתו האמיתית של סיריוס הייתה נקמה בפטיגרו על שהפליל אותו ברצח ג'יימס ולילי פוטר.
ברגע שיוצאים כולם מהמנהרה הישר אל המדשאות, ירח מלא מופיע בשמיים ולופין הופך לאדם זאב. סיריוס משתנה חזרה לכלב ורודף אחריו אל האגם. פטיגרו מנצל את ההזדמנות, חוזר לצורת עכברוש ובורח מהמקום. לאחר מכן באגם הארי הרמיוני וסיריוס מותקפים על ידי הסוהרסנים המנסים לבצע על סיריוס את נשיקת הסוהרסנים. הרמיוני מתעלפת מיד עם הופעתם והארי מנסה להרחיקם מסיריוס באמצעות קסם הפטרונוס, אך הפטרונוס שלו לא מספיק חזק כדי להרחיק את כל הסוהרסנים (משום שהפטרונוס שלו לא היה בצורתו המלאה). אחד הסוהרסנים מסלק את הפטרונוס ואף מנסה לבצע על הארי את הנשיקה, אך דמות מסתורית מעבר לאגם מצליחה לשלוח פטרונוס מלא בצורת אייל אשר מבריח את כל הסוהרסנים מהמקום. הארי בשארית כוחותיו מביט במעורפל בדמות ומאמין שהדמות היא אביו רגע לפני שהוא מתעלף.