מלכתחילה הוא היה מעורב בנעשה באורוגוואי, ולאחר מכן גם בפרגוואי - מדינה חריגה בנוף הדרום אמריקאי שנקטה במדיניות של התבודדות וניתוק מהשאר.
"האדומים"
שמצאו מקלט בבואנוס איירס לאחר ניצחונו ובחירתו לנשיא של מיטרה שאפו לחזור לשלטון באורוגוואי. באפריל 1963 התארגנה פלישה לאורוגוואי בראשות נשיאה לשעבר בנאסיו פלורס (Venancio Flores) שזכתה לסיוע נרחב מממשלו של מיטרה בציוד ולוגיסטיקה, ממשל שיזם במקביל משברים דיפלומטיים עם אורוגוואי. בשנה שלאחר מכן הצטרפה גם ברזיל למלחמה שהסתיימה בנפילת השלטון בידי פלורס.
נשיא פרגוואי פרנסיסקו סואנו לופס (Francisco Solano López) החליט להיחלץ לעזרת הממשל באורוגוואי ולהיכנס לעימות עם ברזיל שאיתה היה לו סכסוך גבולות, ופלש למאטו גרוסו באמצע 1864.
בהמשך, חרף העובדה שהממשל באורוגוואי כבר נפל בידי האדומים, הוא פנה לעזרתם וביקש ממיטרה רשות לעבור בקוריינטס (לפרגוואי ואורוגוואי אין גבול משותף), ועוד לפני שהגיעה התשובה השלילית הצפויה - הוא הכריז מלחמה על ארגנטינה.
במאי 1865 פרגוואי פלשה לקוריינטס. הממשל בבואנוס איירס הסתיר מהציבור את העובדה שלופס הכריז מלחמה קודם לכן - צעד טיקסי וג'נטלמני מקובל באותה תקופה - כדי לשוות לפלישה נופך בוגדני ולעורר את היצרים הלאומניים, והכריז מצידו מלחמה על פרגוואי.
מעט לאחר מכן, אורוגוואי, ברזיל וארגנטינה חתמו על הסכם הברית המשולשת במטרה להדיח את לופס, ומיטרה התמנה כמפקד כוחות הברית.
הצבא הארגנטינאי לא היה מוכן למלחמה: נותרו מעט יחידות מגויסות מאז קרב פאבון וכמה אלפי שכירי חרב. מיטרה קבע מכסות גיוס לפרובינציות בהתאם לאוכלוסייתן - צעד שהגדיל את כוחו בכ-9500 איש, ויחד עם כוחות מקוריינטס עמדו לרשותו ב-1866 כ-25000 חיילים. הכח הימי לעומת זאת- היה דל.
הגיוס שנעשה בכפייה היה מלווה במעשי עריקה רבים, והשיא הגיע לכך שהדיוויזיה מאנטרה ריוס התפרקה בשני מקרים חרף נוכחותו של אורקיסה שתמך בצעדיו של מיטרה.
התנגדותם של האינטלקטואלים והעיתונות למלחמה הובילה את מיטרה להכריז על מצב חירום במטרה לרדוף את מי שהתנגד לו - גם ללא קשר למלחמה, ולהנהיג צנזורה.
סדרת תבוסות אילצה את צבא פרגוואי לסגת חזרה לארצו, ובעלות הברית פלשו לשם באפריל 1866. קו החזית התייצב בדרום פרגוואי במהלך השנתיים הבאות, ולאחר מספר קרבות עקובים מדם הפעילות הצבאית פחתה, בעיקר עקב מגיפות כולרה שגרמו לאלפי הרוגים בשני הצדדים.
לופס הציע למיטרה להגיע להסכם לגבי סיום המלחמה, אך מיטרה נותר נאמן להסכם שבבסיס הברית המשולשת ודחה את הצעתו.
לאחר פטירתו של סגן הנשיא של מיטרה בתחילת 1868, הוא שב לבואנוס איירס ומספר חודשים לאחר מכן - ב-12 באוקטובר 1868 - סיים את כהונתו כנשיא; וברזיל שקיבלה את הפיקוד - הביסה את פרגוואי וכבשה את אסונסיון.
הפדרליים האחרונים בפרובינציות.
המלחמה בפרגוואי לא התקבלה באהדה בפרובינציות הפנימיות, וזאת על רקע הקונפליקט המתמשך בין בואנוס איירס - הפרובינציה הדומיננטית והעשירה - ושאר הפרובינציות, והדרישה למכסות של מגויסים נוצלה על ידי המושלים שתמכו במיטרה לחיסול חשבונות עם יריביהם שנשלחו לחזית, כולל לוחמים ותיקים ממלחמות האזרחים שהתנהלו מאז ההתנתקות מספרד ב-1810 ועד לתקופת שלטונו של מיטרה.
בנובמבר 1866 פרץ במנדוסה "מרד האדומים"
(Revolución de los Colorados), ובתוך מספר שבועות הם השתלטו גם על שאר הפרובינציות בקוז'ו: סן חואן, לה ריוחה, סן לואיס; ושתי יחידות פדרליות שמנו כ-10,000 איש עמדו לרשות מפקדי המרד - חואן סאה (Juan Saá) ופליפה בארלה (Felipe Varela).
מיטרה שב מפרגוואי לרוסריו יחד עם יחידות מהחזית שנשלחו לקוז'ו והביסו את סאה בקרב סן איגנסיו (San Ignacio) ב-1 באפריל 1867 בסן לואיס, בזכות העדיפות בציוד ובמשמעת.
כוחות אחרים בפיקוד אנטוניו טבואדה
(Antonino Taboada) השתלטו על קטמארקה ומנעו מהפדרליים שם להצטרף למרד, ולכן פליפה בארלה החליט לתקוף אותה. בדרכו לשם מלה ריוחה, גילה שטבואדה כבש בינתיים גם את לה ריוחה, הוא חזר לשם ומצא אותו מוכן לקרב סביב הבאר היחידה בסביבה. בארלה שכוחותיו סבלו ממחסור במים תקפו והובסו באופן מוחץ בקרב (Pozo de Vargas, 10 באפריל).
הצבאות הפדרליים התפרקו, חלק מהחיילים נמלטו לצ'ילה ואחרים התפזרו ברחבי קוז'ו ונלכדו בקלות בידי הצבא; חוץ מפליפה בארלה שהמשיך לפעול עוד מספר חודשים בין לה ריוחה וקטמרקה.
התקוממות שפרצה בסלטההעניקה תקווה מחודשת לבארלה שהשתלט על עמקי קלצ'אקי (Valles Calchaquíes, בשטחי סלטה, טוקומן וקטמארקה). ההתקוממות בסלטה דוכאה, אך בארלה הצליח לכבוש אותה לזמן קצר בטרם המשיך צפונה לחוחוי ולגלות בבוליביה.
עם תום כהונתו של מיטרה כנשיא, הוא הותיר אחריו אלפי הרוגים פדרליים שנלחמו במגמות הריכוזיות שלו.
השלכות הפרישה.
עם תום כהונתו, המפלגה שהובילה את מיטרה לתפקיד נשיא הייתה מחולקת בין הנאמנים למיטרה (mitristas) והאוטונומיסטים (autonomistas).
בנוסף להם עדיין התקיימו שרידי המפלגה הפדרלית הוותיקה שראתה באורקיסה את מנהיגה, אם כי היו ביניהם שחיפשו בריתות אחרות.
האוטונומיסטים - ובראשם אלסינה
המושל - ששאפו לשמור על האוטונומיה של בואנוס איירס, ובעיקר על עושרה אותו לא רצו לחלוק עם שאר הפרובינציות; מצאו כר לשיתוף פעולה פרגמטי עם הפדרליים ששאפו לשמור על האוטונומיה של הפרובינציות ולמנוע את הגמוניה של בואנוס איירס. כך, מושלים רבים שמשלו בגיבויו של מיטרה, חברו למפלגה האוטונומיסטית.
באמצע 1867 היו שלושה מועמדים לנשיאות- אורקיסה, אלסינה ורופינו דה אליסלדה (Rufino de Elizalde) - מועמדו של מיטרה. אלסינה נחשב לנציג מובהק של בואנוס איירס ולכן עלתה האופציה של שיתוף פעולה בינו לבין אורקיסה, אלא שזו נכשלה בשל חוסר אמון ביניהם, וכך עלתה על הפרק מועמדותו של דומינגו פאוסטינו סרמיינטו - באותה עת השגריר בארצות הברית, שבמקור היה מסן חואן, ושנתמך בידי חלק מהמושלים.
סרמיינטו ואלסינה ניצחו בבחירות שנערכו ב-12 באפריל 1868, אם כי זכו ברוב מוחלט דחוק בקרב האלקטורים - 70 מתוך 139. מיטרה נכשל בקידום המועמד שלו בעיקר בגלל ההתנגדות למלחמה בפרגוואי.
מיטרה ארגן במהלך כהונתו את המערכת המוניטרית, טיפל בחוב הציבורי, ואימץ את השיטה המטרית.
במהלך כהונתו כנשיא הוא זכה באות כבוד ממסדר הבונים החופשיים.
לאחר הנשיאות.
במאי 1869, מיטרה התמנה כסנאטור
בשעה שנערכו הקרבות האחרונים במלחמת פרגוואי, הוא יסד את העיתון La Nación Argentina ב-1870 (בשנת 1945 שמו יקוצר ל-La Nación, כיום העיתון השמרני המוביל בארגנטינה).
באותה שנה התאבד בברזיל בנו בכורו. בשנה שלאחר מכן חלה בקדחת צהובה, במגפה שפרצה בבואנוס איירס, אך החלים ממנה.
ב-1872 הוא נשלח על ידי הנשיא סרמיינטו לברזיל כדי לדון בתמיכתה בדרישות ארגנטינה לגבי הגבולות עם פרגוואי. בשנה שלאחר מכן נשלח לפרגוואי והגיע להסכם לפיו הפילקומאז'ו יהיה הגבול בין שתי המדינות.
מהפיכת 1874.
בפברואר 1873 הוצגה מועמדותו לנשיאות מטעם המפלגה הלאומנית (Partido Nacionalista) לבחירות בשנה שאחריה, אך הוא הובס בהן בידי ניקולאס אבז'אנדה. תומכי מיטרה האשימו את השלטון בהטיית התוצאות, והחלו להכין את ההפיכה שפרצה ב-23 בספטמבר 1874, כשמיטרה שהה במונטווידאו.
המפקדים הצבאיים של ההפיכה התמקמו בדרום הפרובינציה, שם גייסו כ-5000 מתנדבים, רובם פרשים דלי ציוד. מיטרה עצמו המתין שסרמיינטו יסיים את כהונתו ורק אז נעמד בראש ההפיכה.
במקביל פרצה מרידה נוספת, של הגנרל חוסה מיגל ארדונדו (José Miguel Arredondo) מאורוגוואי שהשתתף בעבר במלחמות האזרחים בארגנטינה ובמלחמת פרגוואי. ממקום מושבו בדרום קורדובה, בגבול עם שטחי האינדיאנים, הוא כבש לזמן קצר את בירת הפרובינציה, לאחר מכן כבש את מנדוסה שבמערב, והחל להתקדם מזרחה לבואנוס איירס, אך הובס במנדוסה בידי הגנרל חוליו ארחנטינו רוקה (Julio Argentino Roca) - לימים נשיא ארגנטינה - בקרב סנטה רוסה (Santa Rosa), ב-7 בדצמבר 1874.
עוד קודם לכן, מיטרה שסבר שארדונדו עדיין שולט בקורדובה החל להתקדם צפונה, אולם הובס בידי כח רגלים קטן אך ממושמע ומצויד היטב, בקרב לה ורדה (La Verde) ב-26 בנובמבר 1874; ושבוע לאחר מכן נכנע.
מיטרה וארדונדו נעצרו, הועמדו למשפט צבאי, והודחו מהצבא.
האופוזיציה.
במהלך תקופת מעצרו הקצרה, מיטרה החל לכתוב את ספרו על מנואל בלגראנו ומלחמת העצמאות של ארגנטינה.
המשפט נגדו הופסק באמצע לאחר שזכה לחנינה מידי הנשיא אבז'אנדה, אך המפלגה שלו הקימה חזית פוליטית שהתנגדה לכל המהלכים הנשיאותיים כל עוד נמנע ממיטרה להשתתף בבחירות. המשבר הכלכלי שפרץ אז איחד את כל המפלגות בתמיכתם של אבז'אנדה ומיטרה, והוא נבחר לקונגרס ב-1878.
ב-1880 הוא תמך בהפיכה שפרצה באותה שנה בידי מושל הפרובינציה בעקבות ניצחונו של רוקה בבחירות לנשיאות.
ההפיכה נכשלה, והמורדים שלחו את מיטרה לייצגם במשא ומתן לסיומה, ובו סוכם על חנינה למורדים שהניחו את נשקם והכירו בתוצאות הבחירות, וכן על הפדרליזציה של בואנוס איירס - צעד שהפך את הבירה לשטח נפרד מהפרובינציה.
ב-1882 נפטרה אשתו של מיטרה, ובשנה שלאחר מכן נסע לצ'ילה כדי להכיר את המקומות בהם נלחם סן מרטין, עליו הוא כתב את ספרו השני במהלך השנים הבאות. ב-1883 מת בנו חורחה.
ב-22 באוגוסט 1892 השתתף בטקס מרכזי של הבונים החופשיים ברוסריו בו הקדיש לספריה שלהם שני עותקים של ספריו על מנואל בלגראנו ועל סן מרטין.