שודדי ים צרפתיים הקימו יישוב באי טורטוגה ב־1625. הם שרדו באמצעות שוד ימי של ספינות ספרדיות וציד בקר. אף על פי שהספרדים החריבו את היישוב מספר פעמים, הפירטים חזרו והקימו אותו מחדש. היישוב הרשמי הראשון בטורטוגה הוקם ב־1659 על סמך ייפוי כוח של המלך לואי ה־14.
ב־1664 חברת הודו המערבית הצרפתית השתלטה על המושבה, וקראה לה בשם סן-דומנג, ובכך צרפת הכריזה באופן רשמי על דרישתה לבעלות על החלק המערבי של היספניולה. ב־1670 צרפת הקימה את יישוב הקבע הראשון על האי, קאפ פראנסה (Cap Français, קאפ-האיסיין). לפי הסכם רייסווייק (נחתמה ב־1697 בין צרפת לקואליציית מדינות שהורכבה מאנגליה, ספרד, הקיסרות הרומית הקדושה ופרובינציות אחרות), ספרד העבירה באופן רשמי את השליש המערבי של היספניולה לצרפת. בתקופה זו מספרם של המתיישבים עלה על זה של הפירטים, ובעידודו של לואי ה־14 הם החלו לגדל טבק, אינדיגו, כותנה וקקאו באזורים הפוריים שבמישור הצפוני, דבר שהאיץ את הבאתם של עבדים אפריקניים. מרידות העבדים היו נפוצות וכמה עבדים הצליחו לברוח להרים, שם הם פגשו במה שעתיד להיות אחד הדורות האחרונים של בני הטאינו. לאחר שהטאינו האחרון מת נכחדה אוכלוסייה זו.
עד למלחמת שבע השנים (1756 – 1763) הכלכלה של סן-דומנגה התאפיינה במגמת צמיחה והתרחבות, כאשר הסוכר והקפה הפכו למוצרי הייצוא העיקריים. לאחר המלחמה, שהפריעה למסחר הימי, המושבה עברה תקופה של התרחבות מהירה. ב־1767 היא ייצאה כ־32,700 טון של סוכר נא וכ־23,100 טון של סוכר מזוקק, 450 טון של אינדיגו, ו־900 טון של כותנה. סן-דומנגנודעה בכינוי "פנינת האנטילים" – אחת המושבות העשירות ביותר באימפריה הצרפתית של המאה ה־18. בשנות ה־80 של המאה ה־18 הופקו בסן-דומנגלמעלה מ־40% מצריכת הסוכר האירופאית ו־60% מצריכת הקפה. מושבה יחידה זו, שגודלה דומה לזה של מרילנד או בלגיה, הפיקה יותר סוכר מכל איי הודו המערבית ביחד.
כוח העבודה במטעים הללו הורכב מ־790,000 עבדים אפריקניים (כאשר בשנים 1783–1791 הם היוו שליש מסחר העבדים באוקיינוס האטלנטי). בין 1764 ו־1771 המספר הממוצע של עבדים שהובאו לאי נע בין 10,000 ל־15,000, ב־1786 הגיע עד ל־28,000, והחל מ־1787 הגיעו לאי כ־40,000 עבדים בממוצע בכל שנה. אולם, חוסר היכולת לשמור על מספר העבדים ללא ייבוא מחדש מאפריקה הביא למצב שב־1789 אוכלוסייה של 500,000 עבדים נשלטה על ידי 32,000 אנשים לבנים בלבד. בכל התקופה הזאת רוב העבדים במושבה היו ילידי אפריקה, כיוון שהתנאים הקשים של העבדות גרמו לתמותה גבוהה ביחס לילודה (ריבוי טבעי שלילי). התרבות האפריקנית נותרה דומיננטית בקרב העבדים עד לסוף השלטון הצרפתי, ובייחוד דת הוודו, ששילבה יסודות מהליטורגיה והטקסים הקתוליים עם אמונות ומנהגים מגינאה, ממלכת קונגו ודהומיי. סוחרי העבדים סרקו את החוף האטלנטי של אפריקה, כך שהעבדים שהובאו לאי הגיעו ממאות שבטים שונים, כאשר הדבר יוצר בעיות שפה.
על־מנת לפקח על העבדות חוקק לואי ה־16 את ה־code noir, שהעניק לעבדים זכויות אדם חלקיות והטיל מספר חובות על אדוניהם, שהיו מחויבים לפי החוק לספק אוכל, בגדים ושירותים שונים שנועדו לקיום סביר של העבדים. בחוק נקבע גם עונש גופני שנתן לאדוני העבדים את האפשרות להפעיל שיטות ברוטליות על מנת להכריח את העבדים להיות צייתנים, אם כי לא נקבעו בחוק דרכי הפיקוח והבקרה על ענישה זו. מסמך שנכתב לכאורה על ידי מזכירו האישי (שהיה רוב ימיו עבד) של אנרי כריסטוף מתאר את הפשעים לכאורה שבוצעו על ידי אדוני העבדים בסן-דומנג כלפי עבדיהם:
אלפי עבדים זכו בחופש לאחר שברחו אל ההרים, הקימו את קהילות המארונים וערכו פשיטות על מטעים מבודדים. העבד לשעבר שזכה לפרסום בצורה הבולטת ביותר הוא מאקאנדאל, שהגיע מגינאה ב־1751 ובמהלך שהותו באי איבד את אחת מידיו. כאיש דת הוודו, הוא איחד את רוב כנופיות המארונים ובמהלך שש השנים הבאות הוא ערך פשיטות מוצלחות והצליח להתחמק מהצרפתים. לפי דיווחים שונים הוא הרג למעלה מ־6,000 אנשים, בעת שהציג שאיפה קיצונית להכחיד כל זכר לאדם הלבן בסן-דומנג. ב־1758 הוא נלכד לאחר שניסה להרעיל בלא הצלחה מאגר מים של בעלי מטעים, וכעונש הוא נקבר בעודו בחיים בכיכר עירונית בכף פרנסואה.
בסן-דומנגהייתה הקהילה הגדולה והמופתחת ביותר של אנשים חופשיים ממוצא אפריקני בקריביים, הז'ן דה קולר (בצרפתית: אנשים עם צבע). קהילת הז'ן דה קולר בסן-דומנגמנתה כ־25,000 חברים ב־1789. אנשי הדור הראשון היו בדרך כלל ילדיהם של בעל עבדים צרפתי ושפחה אפריקנית שנבחרה כפילגש שלו. במושבות הצרפתיות הילדים הללו נחשבו כאנשים חופשיים והיו זכאים לרשת רכוש. באופן זה נוצר מעמד של "מולאטים" בעלי רכוש שלחלק מהם יש אבות עשירים. הז'ן דה קולר היו מעין מעמד ביניים בין העבדים האפריקנים והקולוניאליסטים הצרפתיים. מספר אפריקנים זכו גם כן למעמד זה.
ככל שאוכלוסיית הז'ן דה קולר גדלה, השליטים הצרפתיים חוקקו חוקים מפלים נוספים. חוקים אלו אסרו על בני הקבוצה לעסוק במקצועות מסוימים, לשאת נשים לבנות, ללבוש בגדים אירופאים, לשאת חרבות או אקדחים בפומבי, או להשתתף באירועים חברתיים שיש בהם לבנים. אולם, החוקים הללו לא הגבילו את זכותם לרכוש אדמה, ורבים מתוכם הגדילו את רכושם והפכו לבעלי עבדים. ב־1789 הם כבר החזיקו בשליש משטחי המטעים וברבע ממספר העבדים בסן-דומנג. הסיבה העיקרית לעליית הז'ן דה קולר הייתה העלייה בחשיבות הקפה שגדל בגבעות שהיו שייכות להם. הריכוז הגדול ביותר של בני הז'ן דה קולר היה בחצי האי הדרומי, שהיה האזור האחרון של המושבה שיושב כיוון שהיה רחוק מנתיבי המסחר האטלנטיים והמבנה הטופוגרפי הבעייתי. רוב האוכלוסייה התיישבה במה שעתיד להיות העיר ז'רמי.
תקופת המהפכה.
תחילתה של המהפכה הצרפתית ב־1789 השפיעה על המושבה במידה רבה. בזמן שהמתיישבים הצרפתיים דנו כיצד החוקים המהפכניים החדשים ישפיעו על סן-דומנג, החלה מלחמת אזרחים ב־1790 כאשר האנשים החופשיים מצבע טענו כי גם הם אזרחים צרפתיים לפי תנאי הצהרת זכויות האדם והאזרח. עשרה ימים לפני נפילת הבסטיליה, ביולי 1789, האספה הלאומית הצרפתית הצביעה על קבלת שישה נציגים מסן-דומנג. קבוצה של מולאטים עשירים בפריז, בהנהגתם של ז'וליאן ריימונד ווינסנט אוג, לא הצליחה להגשים את מטרתה ולשכנע את הנציגים הלבנים לתמוך בהענקת זכויות מלאות למולאטים. האספה הלאומית החליטה במרץ 1790 להעניק זכויות מלאות לז'ן דה קולר, בין השאר בזכות המאמצים של הקבוצה שבה היו חברים ריימונד ואוג.
אוג נסע לסן-דומנג על מנת להבטיח את קיום ההכרזה הפומבית והשמירה על תקנה זו, הגיע לחופי האי באוקטובר 1790 וביקש לדבר עם המושל המלכותי, הקומטה דה פייניאר. לאחר שדרישותיו לא נענו הוא ניסה לגרום לז'ן דה קולר לפתוח במרד. אוג ווינסנט שאבאן (חייל משוחרר שנטל חלק במהפכה האמריקנית) ניסו לתקוף את קפ-פרנסיס. אולם, המורדים המולאטים סירבו לחמש או לשחרר את העבדים שלהם, או לערער על מוסד העבדות, כך שהמורדים הובסו על ידי מיליציה לבנה בסיוע מתנדבים שחורים (כולל הנרי כריסטוף). לאחר מכן הם ברחו לאורך החזית להינץ', שבאותה תקופה הייתה בחלק הספרדי של האי. אולם, הם נלקחו בשבי, הוחזרו לרשויות הצרפתיות, ואוג ושאבאן הוצאו להורג בפברואר 1791.
ב־22 באוגוסט 1791 החלו העבדים שבצפון המושבה בהתקוממות שסימנה את תחילת מהפכת האיטי. לפי המסורת המרד החל בטקס וודו שבוצע בואה קיימן ליד קפ-פרנסיס. הקריאה למרד ניתנה על ידי כהן דת בשם בוקמן. בתוך שעות המטעים הצפוניים כבר בערו, והמרד התפשט ברחבי כל המושבה. בוקמן נלכד והוצא להורג, אך המרד המשיך להתפשט במהירות למרות זאת.
ב־1792 החליטה האספה הלאומית הצרפתית לשלוח למושבה את לז'ה-פליסיט סונטון, כחלק מהוועדה המהפכנית. מטרתו העיקרית הייתה לשמר את השליטה הצרפתית בסן-דומנג, לייצב את המושבה, ולאכוף את שוויון הזכויות לאנשים החופשיים מצבע, כפי שהוחלט על ידי האספה. סונטון נקט צעד רדיקלי ב־29 באוגוסט 1793 כאשר הכריז על שחרור העבדים במחוז הצפוני, אך עם מגבלות רבות על חירותם. האמנציפציה הורחבה כמעט לכל המושבה בספטמבר ובאוקטובר. האספה הלאומית אשררה את החוק ב־4 בפברואר 1794, וקבעה כי הוא יחול על כל המושבות הצרפתיות.
אולם, העבדים לא הצטרפו מיד לסונטון. המתיישבים הלבנים המשיכו להיאבק בו, זכו לסיוע מהבריטים, ואליהם הצטרפו רבים מבין האנשים החופשיים מצבע שהתנגדו לביטול העבדות. רק בתחילת מאי 1794, כאשר נודע במושבה על האשרור הצרפתי לאנמציפציה, העבדים לשעבר הצטרפו אל הרפובליקנים הצרפתים. השינוי במצב הפוליטי בצרפת גרם להוצאתו של סונטון מהמושבה ב־1796, אך לא לפני שהוא הצליח לתת נשק לעבדים לשעבר.
המושבה עמדה בפני פלישה מלאה של הבריטים, והעבדים המורדים התגבשו ככוח צבאי חזק בהנהגתם של טוסן לוברטיר, ז'אן ז'אק דסאלין ואנרי כריסטוף. לוברטיר הצליח להניס את הבריטים וב־1798 הוא הפך דה פקטו לשליט של המושבה. ב־1799 הוא הביס את הגנרל המולאטי אנדרה ריגו ששלו על רוב החלקים הדרומיים והמערביים של המושבה, וסירב לקבל את מרותו. עד ל־1801 הוא הצליח ליטול את השליטה על כל האי, לאחר שכבש את סנטו דומינגו הספרדית והכריז בה על ביטול העבדות. אולם, הוא לא הכריז על עצמאות מלאה למדינה או ניסה להתנקם בבעלי העבדים לשעבר הלבנים, כיוון שהיה משוכנע כי צרפת לא תחדש את העבדות וכי "אוכלוסייה של עבדים שזה עתה הגיעה מאפריקה לא תוכל להפוך לציוויליזציה באמצעות 'עשייה עצמית'".