בסוף יולי 1920, נערכה פגישה משותפת של האגודה המוסלמית-הנוצרית, "המועדון הספרותי" ו"המועדון הערבי", בה הוחלט להפריד את התנועה הלאומית הפלסטינית מזו הסורית ולרכז את כל המאמצים בארץ ישראל. בעקבות התפתחות זו, הפכה האגודה המוסלמית-הנוצרית לגורם המרכזי בתנועה הלאומית. במהלך פגישות שנערכו בירושלים באוגוסט וספטמבר 1920, פנו הארגונים למוסא כאט'ם אל-חוסייני לקחת על עצמו את ההנהגה ואליו הצטרף עארף א-דג'אני, נשיא אמ"ן בירושלים. שני האישים הללו היו היחידים בארץ ישראל שזכו בתואר "פאשא". בספטמבר נערכה בירושלים פגישה אליה הוזמנו נציגים מהמרכזים העירוניים האחרים בארץ, ובה נבחר אל-חוסייני לנשיא הארגון ולצדו ועד כלל-ארצי (צפון הארץ הייתה מיוצגת על ידי חיפה בלבד). בנוסף על כך, פורסמה קריאה לכינוס נכבדי המוסלמים והנוצרים של הארץ, שזכתה להיענות חיובית. היה זה היסוד לכינוס הוועידה הפלסטינית השלישית בדצמבר אותה שנה בחיפה. עם ועידה זו הפכו האגודות המוסלמיות-נוצריות למסגרת הארגונית העיקרית של התנועה הלאומית הפלסטינית. עד ועידה זו הייתה אמ"ן בשלב התארגנותה הראשון והתפרשה בירושלים, יפו, חיפה, שכם ועזה בלבד.
לנוכח אובדן התקוות לעצמאות במסגרת ערבית-סורית, החליטה הוועידה לחדש את המאבק לעצמאות פלסטינית. בוועידה זו קם "הוועד הפועל הערבי", הגוף שנועד לייצג באופן רשמי ומתואם את התביעות הפוליטיות של הציבור הפלסטיני.
הדוחות היהודיים בשנת 1919 העריכו את מספר החברים באגודות המוסלמיות-הנוצריות השונות בכ-3,000. בדצמבר 1920 נקב דוח בריטי על האגודות המוסלמיות-נוצריות במספר דומה, אולם כלל בו את כל האגודות הערביות, כולל התרבותיים והעדתיים. דוח "הבולשת" באותו חודש העריך את מספר חברי האגודה המוסלמית-נוצרית ב-650.
במהלך 1921 והמחצית הראשונה של 1922, הייתה הפסקה בהתפשטות האגודות המוסלמיות-נוצריות ברחבי הארץ ורק בקיץ 1922 התחדש המאמץ הארגוני.
בוועידה הלאומית החמישית בשכם באוגוסט 1922, טען עיזאת דראוזה נגד השם "אמ"ן", שהוא קושר את האגודה למסגרת העדתית ואינו מבטא את הרוח הלאומית החדשה.
ב-11 בספטמבר 1922, החרימו האגודות את טקס ההשבעה של הנציב העליון הראשון, היהודי הרברט סמואל. הגעתו הייתה במקביל לניצחונותיו של אטאטורק נגד היוונים, שהלהיבה מאוד את דעת הקהל המוסלמית.
בסוף 1922 היו האגודות המוסלמיות הנוצריות קיימות כבר ברוב ערי הארץ. בשנים 1922–1923, הן מילאו תפקיד חשוב מאוד בארגון החרמת הבחירות למועצה המחוקקת שהציעה ממשלת המנדט. המנהיגים העירוניים יצאו לכפרים ועסקו בהסברה למוח'תארים ולנכבדים המקומיים. האגודות החתימו את ראשי הכפרים והחמולות על הצהרות התחייבות להחרמת הבחירות ועל מברקים בנושא לממשלה. כאשר אמצעים אלה לא הועילו, הפעילו הפעילים הלאומיים כנגד המסרבים לחץ פיזי, איומים ועקירת יבולים.
בשנות ה-20 עסקו פעילי אמ"ן באיסוף מידע על עסקאות מכירת קרקעות ליהודים העומדות להתבצע. במקרים שבהם היה מדובר באדמת "משאע" (חזקה קולקטיבית), עודדו הפעילים כמה מבעליה להתנגד למכירה, מה שהספיק כדי להכשיל את כל העסקה. במקרים אחרים, עודדו שייח'ים בדוים לחתום על הצהרות המגנות שייח'ים אחרים שמכרו קרקעות וכך לשכנע אותם לבטל את העסקאות.
המנגנון של האגודות היה מצומצם מאד: בדרך כלל ועד של חברים שמדי פעם היה מתכנס ומקבל החלטות. הבחירות לוועדים לא נערכו במועדים קבועים. את הפעילות היומיומית היה מנהל מזכיר האגודה. מכיוון שהגופים הללו היו התנדבותיים ללא שכר, רק אנשים מבוססים כלכלית יכלו להקדיש עצמם לפעילות רצופה ולכן חבריהם היו בעלי קרקעות, סוחרים גדולים ובעלי מקצועות חופשיים. אולם למרות המגבלות הללו, הייתה המסגרת של אמ"ן השלד הארגוני של התנועה הלאומית הפלסטינית. האגודות המקומיות היוו את הצינור המקשר בין הוועד הפועל הערבי בירושלים לבין האזורים השונים בארץ. הן קיבלו ממנו דו"חות על פעולותיו והוראות לביצוע פעולות, ושיגרו אליו דיווחים על פעולותיהן. עם זאת, האגודות הללו לא היוו מסגרת ארצית אחת מגובשת. אף על פי כן, טענה אמ"ן לייצוג האוכלוסייה הפלסטינית כולה, משום שלאליטה העירונית המשכילה הייתה השפעה גם על השכבות האחרות, ובהתאם למעמדה המקובל של האליטה המקומית במבנה המסורתי של החברה (תפקידים דתיים, בעלות על קרקע, החזקה משפחתית בתפקידים במינהל), היה ביכולתה להפעיל את ההמונים הנתונים להשפעתם.
עם התחזקות האופוזיציה במחצית השנייה של שנות ה-20, אמ"ן כבר לא ייצגה את כלל האוכלוסייה. הוועד הפועל שנבחר בוועידה הלאומית השביעית ב-1928, כבר לא היה מזוהה עם האגודה.
יפו.
האגודה המוסלמית-נוצרית הראשונה הוקמה ביפו, ב-8 במאי 1918, עם השיח' ראע'ב אבו סעוד א-דג'אני כנשיאה. חברי האגודה היו אישים בולטים בחברה של יפו.
קבוצת יפו הייתה ברובה פרו-בריטית, בין היתר משום שתעשיית הייצוא של הדרים הייתה זקוקה לקיום יחסים טובים עם הרשויות. מלבד זאת, גם המושל הצבאי של יפו, קולונל האברד, קיים יחסים טובים עם ערביי העיר. בנובמבר 1918, לרגל יום השנה לניצחונו של אלנבי על הטורקים, הגישה האגודה של יפו למושל הצהרה המביעה את אמונה בהבטחות הבריטים לממשל עצמי והגדרה עצמית. הם גם הדגישו כי פלשתינה היא ארץ ערבית והביעו את התנגדותם לטענות הציונים על הארץ.
במאי 1919, כינסה האגודה המוסלמית-נוצרית אספה פומבית באולם הראינוע "זֹהר" ביפו, בה נכחו כ-500 איש מהעיר ומכפרי הסביבה. האספה נמשכה מעל שעתיים. היושב ראש וראשון הדוברים היה נוצרי ואילו שלושת הדוברים האחרים היו מוסלמים. מאחוריהם ניצבו ארבע יריעות בד, כל אחת בצבע שונה ועליה כתובת שפירשה את צבעה: האדומה סימלה את הדם, הירוקה את החופש ("ארץ ערב לא תחולק"), הלבנה שיבחה את הנסיך פייסל והשחורה סימלה את הגירת היהודים הציונים. בהצהרת הסיכום נאמר כי פלסטין היא חלק מסוריה, ובמסגרת סוריה הגדולה תינתן לה אוטונומיה, ולא יקום בה בית לאומי ליהודים. כאשר הוצע לחתום על הדברים, פרצה מהומה והמושל הצבאי פיזר את האספה.
בזמן עבודתה של ועדת קינג-קריין, התחולל מאבק בתוך אמ"ן יפו בין הרוב הפרו-בריטי לבין הנשיא א-דג'אני, שהיה פאן-ערבי וחבר "המועדון הספרותי". מושל יפו התערב במאבק והביא להדחת הנשיא. הפרו-בריטים השתלטו על האגודה, וזו ביקשה חסות בריטית בעדותה בפני הוועדה.
ב-12 בספטמבר 1919 התלונן עומר אל-ביטאר, נשיא אמ"ן יפו, למושל יפו, כי חלוצי העלייה השלישית הם "העלובים והפוליטיקנים" שבין היהודים, ולא העשירים והסוחרים שבהם.
במאי 1921 פרצו ביפו מהומות והתפרצויות אנטי-יהודיות שהיו תחילתם של מאורעות תרפ"א. אמ"ן יפו מיהרה להסתייג מהן ונשיא האגודה, עומר אל-ביטאר, יצא עם נכבד מקומי נוסף לאזור טולכרם–קלקיליה כדי לְהָזֵם את השמועות שנפוצו שם על כך שהיהודים ביפו הורגים ערבים. התנהלות זו יצרה מתיחות בין הצעירים המיליטנטיים ביפו לבין מנהיגות אמ"ן, וסלים עבד אל-רחמן אל-חאג' אבראהים, שעמד ככל הנראה מאחורי המהומות, תקף את אמ"ן על כך שאינה עושה דבר.
בסוף 1923 החל תהליך של התפרקות אמ"ן יפו, לאחר שעיריית יפו הסכימה לקבל לשטחה את מפעל החשמל של פנחס רוטנברג ובכך עוררה את זעמם של משפחת דג'אני וגורמים קיצוניים שונים, שהופנה גם אל נשיא האגודה המוסלמית-נוצרית בעיר, עומר אל-ביטאר, מקורבו ובעל-בריתו של ראש העירייה עאצם ביי אל-סעיד. כתוצאה מכך, התפלגה אמ"ן יפו לשני מחנות יריבים וב-1926 הצטרפו השניים אל שורות האופוזיציה ל. בכך אפשר עומר אל-ביטאר לאופוזיציה לחדור לעיר, שהייתה מבצרם של תומכי הוועד הפועל.
ב-1928 לוכדו השורות מחדש ומאורעות תרפ"ט באוגוסט 1929 הביאו להחיאת אמ"ן יפו. במחצית השנייה של שנה זו, היא התבלטה בפעולה נמרצת ובעמדות קיצוניות. בתקופה זו כיהן עבד אל-קאדר אל-מוזפר כמזכיר האגודה.
ירושלים.
ב-2 בנובמבר 1918 ערך ועד הצירים בירושלים תהלוכה לציון יום השנה להצהרת בלפור. מנהיגי הערבים ניצלו את המאורע הזה ומסרו לממשלה על הקמת "האגודה המוסלמית-נוצרית". בתחילת ההתארגנות של האגודה, בלטו באגודה בירושלים ראש העירייה, מוסא כאט'ם אל-חוסייני והמנהל הכללי של האוקאף, עארף חכמת אל-נשאשיבי. אלא שהמושל הצבאי הבריטי של ירושלים, רונלד סטורס, אסר על השניים לעסוק בפוליטיקה, משום שהחזיקו בתפקידים ציבוריים, ובינואר 1919 נשיא האגודה בירושלים היה עארף א-דג'אני.
אמ"ן ירושלים הייתה היחידה בעלת מנגנון ארגוני קבוע (אך מצומצם).
בחודש מרץ 1919, הציעה האגודה של ירושלים לערוך הפגנה ב-1 באפריל במחאה נגד התוכנית הציונית, אולם הפגנה זו בוטלה לאחר שהרשויות לא התירו את קיומה. באופן דומה, במאי 1919, הציעה האגודה להוציא חוזר המציג את עמדותיהם לקראת בוא ועדת בעלות הברית. ההצהרה הדגישה את אחדות פלסטין וסוריה ודחתה את רעיון הבית הלאומי היהודי בארץ ישראל, תוך הכרה בזכויות האוכלוסייה היהודית הקיימת. אולם הגנרל אלנבי סירב להרשות את הוצאתו של החוזר והוא בוטל.
בקיץ 1919 נפגשה ועדת קינג-קריין עם משלחת האגודה המוסלמית-נוצרית בירושלים. המשלחת נשאלה מה יעשו הערבים "אם לא יתאפשר למנוע את ההגירה" היהודית, והשיבה: "או שנשליך אותם לים או שיחזירו הם אותנו למדבר". לשאלה "מהם גבולות ארצכם, אשר את עצמאותה אתם דורשים", השיבה: "בצפון - הרי טאורוס, בדרום - רפיח ומדבר סיני, במערב - הים התיכון, ובמזרח - מדבר אל־שאם".