עוזרו של גרילי בימיו הראשונים של העיתון היה הנרי ריימונד, שהקים כעבור עשור את הניו יורק טיימס. גרילי מכר מניות בעיתון לעורך דין עשיר למען מימון וניהול הצד העסקי. מבחינה פוליטית, העיתון תמך בהנרי קליי, שניסה להיות המועמד הוויגי לנשיאות, ותמך בתוכניותיו הכלכליות לפיתוח המדינה. גרילי היה מהעיתונאים הראשונים ששלחו כתבים לוושינגטון, אמצעי ששאר העיתונים העתיקו מהר. גרילי החליט להפוך את עיתונו לעיתון שעוסק בחדשות לאומיות ולא מקומיות בלבד. לשם כך, ייסד את הוויקלי טריביון בספטמבר 1841, במחיר מנוי של שני דולרים לשנה. העיתון נשלח לרבים בארצות הברית בדואר, והיה אהוד במערב. בדצמבר 1841, הוצע לגרילי לערוך את העיתון הוויגי הלאומי. הוא דרש שליטה מלאה, ודחה את ההצעה כשזו לא ניתנה לו.
בעיתונו, תמך גרילי בתוכניות הוויגיות. לאחר הסכסוך בין קליי והנשיא טיילר, תמך גרילי בקליי לנשיאות. כשקליי נבחר, הוא הובס בידי המושל הדמוקרטי לשעבר מטנסי, ג'יימס פולק, למרות תמיכה של גרילי בקליי. גרילי התנגד לעבדות בסוף שנות השלושים, והתנגד לסיפוחה של רפובליקת טקסס כמדינת עבדות. בשנות הארבעים, הוא היה מתנגד חריף להרחבת העבדות.
גרילי קבע אמות מידה חדשות לעיתונות האמריקנית. שערוריות, דיווחים משטרתיים, פרסומות רפואיות שנויות במחלוקת ושקרים לא פורסמו בעיתון. העיתון היה מדויק ואמין, ופרסם ביקורות ספרים והרצאות רבות.
גרילי, שפגש את אשתו במלון צמחוני, תמך בתנועות חברתיות אחרות, וקידם אותן בעיתונו. הוא התחייב לדעותיו של המתמטיקאי והוגה הדעות הצרפתי, שארל פורייה, שהציע הקמת 'פאלאנקס', קומונה חקלאית אוטונומית ואוטארקית שתמנה כ-1,600 איש ובה יחיו כל בני האדם חיים המבוססים על קניין שיתופי, עבודה משותפת, חינוך משותף וארוחות משותפות, במשטר שבו יש שוויון זכויות בין נשים לגברים ודמוקרטיה ישירה. גרילי, נוסף לקידום רעיונותיו של פורייה, ניסה להקים שני 'פאלאנקס', שנכשלו. העיר שהוקמה לצד אחד מהם בפנסילבניה לאחר מותו נקראה על שמו, גרילי.
חבר קונגרס (1848-1849).
בנובמבר 1848, נציג המחוז של גרילי מטעם ניו יורק, דמוקרט, הודח מתפקידו בגלל רמאות בבחירות. הקונגרס התכנס בדצמבר כדי לבחור במחליפו של הנציג, עד מרץ 1849. הוויגים במדינה בחרו בגרילי כמועמדם. המחוז הכיל קהילה אירית חזקה, וגרילי תמך בדרישתם לעצמאות מבריטניה. הוא נבחר לקונגרס בדצמבר 1848.
במשך שלושת החודשים בהם היה בקונגרס, הגיש גרילי חוקים לצורך רכישת קרקעות למתיישבים בשיעורים נמוכים. הוא משך תשומת לב לאחר שתקף את השחיתות בקונגרס, ואיבד מתמיכתו בקרב חברי הקונגרס. בדצמבר 1848, "הטריביון" פרסם סדרת תשלומים שהוצעו לחברי קונגרס. בינואר 1849, תמך גרילי בחוק שנועד למנוע זאת, אולם החוק נוצח. גרילי עצמו טען שבית הנבחרים היה מפולג לשתי מפלגות: אחת שרצתה שיישרף, ואחת שרצתה לשרוף אותו.
חקיקה אחרת, שגם היא נכשלה, והוצגה בידי גרילי, דרשה לסיים את ההלקאות בצי, ולמנוע שתיית אלכוהול בספינות. הוא ניסה לשנות את שמה של ארצות הברית ל"קולומביה", לבטל את העבדות במחוז קולומביה, ולהעלות את מכסי המגן. גרילי התיידד עם נציג וויגי אחר, ששירת בפעם היחידה בבית הנבחרים, אברהם לינקולן. במרץ 1849, כהונתו של גרילי הסתיימה והוא חזר לערוך את "הטריביון".
השפעה (1849-1860).
בסוף שנות הארבעים, "הטריביון" התבסס כעיתון יומי בניו יורק, והשפיע מאוד ברמה הלאומית בזכות חלוקת המהדורה השבועית שלו למנויים. במערב התיכון, רק התנ"ך השפיע יותר ממנו. הוא השפיע על הדעה הציבורית יותר מהנשיא.
"הטריביון" המשיך לתמוך בוויגים, אולם גרילי עצמו נקט עמדה עצמאית. ב-1848, הוא לא תמך מיד במועמד הוויגי, הגנרל זאכרי טיילור, גיבור מלחמת ארצות הברית–מקסיקו. גרילי התנגד למלחמה ולהרחבת העבדות לטריטוריות החדשות, וחשש מתמיכה של טיילור בהרחבת העבדות. גרילי שקל לתמוך בנשיא לשעבר, מרטין ואן ביורן, שייצג את מפלגת הארץ החופשית, אולם תמך בטיילור לבסוף. לאחר היבחרו של טיילור, היסס גרילי בנוגע לפשרת 1850, שניסתה לקרוץ לשני הצדדים בנושא העבדות, ולבסוף התנגד לה. בבחירות של 1852, הוא תמך בגנרל וינפילד סקוט, אולם התנגד למצע הוויגי שתמך בפשרה. הפילוג המפלגתי הוביל לתבוסתו של סקוט מול פרנקלין פירס.
ב-1853, כשהמפלגה התפלגה בנוגע לעבדות, הכריז גרילי בעיתונו שהעיתון כבר אינו וויגי אלא לא מפלגתי. הוא סמך על נאמנות קוראיו והיה סבור שהעיתון לא ייפגע מכך. הוויגים לא חששו מפניו ולעגו לו בעיתוניו. ב-1854, כשהסנאטור מאילינוי סטיבן דאגלס הציג את חוק קנזס נברסקה, שהרשה לתושבי הטריטוריות להחליט בנוגע לעבדות אצלם, התנגד גרילי לחוק. לאחר שהחוק עבר, והחלה קטטה לגבי החוק בטריטוריית קנזס, ניסה גרילי ליישב שם מתנגדי עבדות, והפסיק משלוחי עיתונים לדרום. למרות זאת, ב-1858, "הטריביון" הגיע ל-300,000 מנויים במהדורתו השבועית, ונחשב לעיתון המוביל במהלך מלחמת האזרחים האמריקנית.
חוק קנזס נברסקה חיסל את המפלגה הוויגית, אולם מפלגה חדשה שהתנגדה לעבדות כבר עמדה לקום. בתחילת 1853, השתתף גרילי בדיונים שהובילו להקמתה של המפלגה הרפובליקנית, ואף נתן לה את שמה. גרילי נכח בוועידה הרפובליקנית הראשונה ב-1854, והתאכזב שלא נבחר להיות מועמד למושל או לסגן מושל. לאחר מכן פירק את בריתו עם סיוארד. גרילי כעס בנוגע למינויים פוליטיים, והרגיש שסיוארד מנסה להשיג את תמיכת הניו יורק טיימס.
ב-1853, שכר גרילי חווה, שבה ניסה להתנסות בחקלאות. ב-1856, ניסה להקים חווה בניו יורק, שהייתה אחד ממבני הבטון הראשונים במדינה.
"הטריביון" המשיך להתפשט. ב-1851, קרל מרקס נשכר ככתב בלונדון. מרקס ופרידריך אנגלס עבדו ביחד, ופרסמו 500 כתבות. ב-1859, גרילי נסע ברחבי היבשת כדי לראות את המערב ולכתוב עליו ב"טריביון". הוא תמך בהקמת מסילה ברחבי היבשת, ותמך במפלגה הרפובליקנית. לאחר מכן נסע לשיקגו ולקנזס, ולא התרשם מהמתיישבים שם.
בחירות 1860.
למרות שהיה ידיד של סיוארד, גרילי לא רצה לתמוך בו בניסיונו להיבחר לנשיא, ובמקום זאת, תמך באדווארד בייטס, שהתנגד להרחבת העבדות. גרילי טען שבייטס יוכל לנצח בצפון ואף בחלק מהדרום. אולם כשאברהם לינקולן, מועמד הסוס השחור הגיע לניו יורק ונאם, ליווה אותו גרילי. הוא סבר שלינקולן יוכל להיות הסגן של בייטס.
גרילי נכח בוועידה כמחליפו של ציר מאורגון. הוא היה בטוח שלמרות תמיכתו בבייטס, סיוארד יבחר. הוא סבר שסיוארד לא יוכל לנצח במדינות מפתח. בשני הסיבובים הראשונים, סיוארד הוביל, אם כי בפער קטן מלינקולן בסיבוב השני. בסיבוב השלישי, לינקולן ניצח.
תומכי סיוארד סימנו את גרילי כאחראי לתבוסתו של הסנאטור. גרילי הודיע על התנגדותו לשחיתות במועצת ניו יורק וקיווה שייבחר לסנאט במקום סיוארד ב-1861, כשייבחרו מחליפים לנציגים במועצה המחוקקת. פעילותו הראשית במסע הבחירות הייתה תמיכה בלינקולן. הוא הבהיר שהממשל החדש לא ינסה להתערב בעבדות, והכחיש שלינקולן תומך במתן זכויות הצבעה לשחורים. הוא המשיך כך עד שלינקולן נבחר בנובמבר.
לינקולן הבהיר שסיוארד ימונה למזכיר המדינה, כלומר שלא יוכל להיבחר מחדש לסנאט. מתנגדי סיוארד תמכו בגרילי. לרפובליקנים היה רוב במועצה, והקרב על זהותו של המועמד הייתה חשובה. גרילי לא יכול היה להיבחר בעצמו, אולם חסם את יריבו. לבסוף נבחר מועמד שלישי.
מלחמת האזרחים.
המלחמה פורצת.
לאחר היבחרו של לינקולן, הדרום רצה לפרוש מהאיחוד. "הטריביון" תמך בתחילה בפרישה, כשהדרום יהפוך לאומה נפרדת. גרילי טען שאם המדינות בטוחות שהן יוכלו להצליח מחוץ לאיחוד, הן יכולות לפרוש. הוא התנגד לפיוס עם הדרום, והאמין שהפרישה עדיפה על מלחמה. הרצון לפלג את האיחוד פגע בגרילי, ושומש נגדו כשניסה להיבחר לנשיאות ב-1872.
לקראת כניסתו של לינקולן לתפקיד, "הטריביון" החריף את הקו, התנגד לפשרות, לפיצויים ל"בוגדים" ולשינויים בחוקה. גרילי נכח בטקס הכניסה של לינקולן, וישב ליד הסנאטור דאגלס. כשהכוחות הדרומיים תקפו את פורט סאמטר, הטריביון הצטער על אובדן המבצר, והריע על הקרב מול קונפדרציית המדינות של אמריקה. העיתון ביקר את לינקולן על היסוסו בשימוש בכוח.
באביב וקיץ 1861, "הטריביון" נקט קו מיליטנטי. הוא דרש לכבוש את ריצ'מונד, בירת המורדים, לפני כינוס קונגרס הקונפדרציה. הלחץ הציבורי הוביל לשליחת צבא האיחוד אל קרב בול ראן הראשון, באמצע יולי, בו הוא נוצח. התבוסה גרמה לגרילי להתייאש, ויש אומרים שסבל מהתמוטטות עצבים.
"תפילה של עשרים מיליונים".
לאחר שחזר לקו הבריאות בחווה שרכש, חזר גרילי לערוך את "הטריביון", וגיבה את ממשל לינקולן, וגם את סיוארד. הוא תמך בו גם במהלך התבוסות הצבאיות בשנה הראשונה של המלחמה. לאחר מכן הציע ללינקולן לקבל מידע מראש על מהלכיו, בתמורה לכיסוי ידידותי ב"טריביון". לינקולן הסכים, מתוך רצון להעלות את מורל הצבא.
בתחילת 1862, שוב החל גרילי לבקר את הממשל, וזעם על חוסר היכולת לנצח בשדה הקרב. הוא טען שהנשיא מהסס בשחרור העבדים לאחר תבוסת הקונפדרציה, דבר ש"הטריביון" תמך בו במאמרי המערכת. כאן שינה גרילי את עמדותיו: מלחמה לא למען שמירת האיחוד, אלא למען ביטול העבדות. במרץ, לינקולן רק הציע שחרור עבדים במדינות הגבול שנשארו באיחוד, עם פיצויים לבעלי העבדים, למרות ביטול העבדות במחוז קולומביה. לינקולן ביקש מגרילי לחכות קצת עם דברי הביקורת שלו.
ב-19 באוגוסט 1862, שלח גרילי מכתב ללינקולן, שהתפרסם ב"טריביון" כ"תפילה של עשרים מיליונים". לינקולן כבר יידע את הקבינט שלו על הצהרת האמנציפציה שניסח, וביום פרסום המאמר הדבר נודע לגרילי. גרילי דרש את שחרור העבדים המידי.