בשנות ילדותו ונערותו למד בעיקר מפי אביו. בשנת 1909, בגיל 7, עבר עם משפחתו לעיר יקטרינוסלב, לאחר שאביו התמנה בה לרב. הרב שניאור זלמן וילנקין נשכר על ידי אביו כמלמד פרטי עבורו וממנו למד חומש עם פירוש רש"י, נ"ך, משנה וגמרא כארבע וחצי שנים, מגיל שבע עד גיל אחת עשרה. אחר כך שכר לו אביו את המלמד הרב איסר ניסן דריבין שלימדו במשך שנה בביתם. את רוב זמנו העביר בלימוד תורה, קבלה וחסידות.
בשנת 1919, בהיותו בן שבע עשרה, עודדו אביו להוסיף במקביל ללימודיו התורניים גם לימודי חול באופן עצמאי, ורשם אותו ללימודי בגרות הוא ביקש מישראל בר-יהודה ששימש כמנהל הגימנסיה העירונית ביקטרינוסלב, שיעניק לו הכוונה בלימודי הבגרות. בר יהודה סיפר שהרב שניאורסון אמר לו שאביו התנה עמו שילמד לימודי קודש 16 שעות ביממה, וביתר השעות ילמד את לימודי החול באופן עצמאי בבית.
בסוכות תרפ"ג (1922) נפגש ברוסטוב לראשונה עם חותנו לימים, רבי יוסף יצחק שניאורסון מליובאוויטש, השישי בשושלת אדמו"רי חב"ד. בקיץ של אותה שנה הזמינו חותנו לעתיד לעיר הנופש קיסלובודסק שבה שהה אז עם משפחתו, מתוך רצון לשדכו לבתו, חיה מושקא שניאורסון. מאותה עת התקרב מנחם מנדל הצעיר למשפחת האדמו"ר. שנה לאחר מכן קיבל סמיכה לרבנות מדודו הרב שמואל שניאורסון. החל מנובמבר 1926 השתתף מנחם מנדל באוניברסיטת לנינגרד כשומע חופשי בשיעורי מתמטיקה והנדסה, לפי דרישת חמיו המיועד, ובמימונו. לאחר שהפך לאדמו"ר בעצמו, הביע התנגדות חריפה ללימודים באוניברסיטה, באותם ימים פגש את יוסף רוזין ("הרוגצ'ובר"), שאותו העריץ. על פי תצהיר שנתן מאוחר יותר, כתובתו באותה תקופה הייתה בבית חותנו. עם זאת, ישנן עדויות כי התגורר במקומות אחרים. בני הזוג התחתנו בנובמבר 1928, בי"ד בכסלו ה'תרפ"ט, בוורשה. לדברי החוקרים פרידמן והיילמן, בני הזוג עמדו בקשר במשך למעלה מחמש שנים לפני החתונה, פרק זמן בלתי מקובל בעולם הדתי, בפרט במשפחות אדמו"רים.
עוד קודם לכן, בשנת 1927, עזב מנחם מנדל את ברית המועצות ועבר להתגורר בברלין. בשנים 1928–1932 למד לימודים אקדמיים באוניברסיטת הומבולדט של ברלין בתחומי המתמטיקה והפילוסופיה של הטבע, וכן למד בבית המדרש לרבנים ע"ש עזריאל הילדסהיימר, וקיבל הסמכה לרבנות מהרב יחיאל יעקב וינברג שעמד בראש המוסד.
באוניברסיטה הכיר את הרב יוסף דוב הלוי סולובייצ'יק (בוסטון) שלמד באותן שנים ואף למד שנה אחת בבית המדרש לרבנים. פרנסתו העיקרית התקיימה על אביו, וכשהתדרדר מצבו הכלכלי של אביו - הוא התקיים בעיקר על תמיכת חותנו בעת שהתגורר בברלין ובפריז. אחרי החתונה המשיך להתגורר בברלין, ולמשך סמסטר וחצי למד מתמטיקה, פיזיקה ופילוסופיה כשומע חופשי באוניברסיטת ברלין.
בשנת 1933 עבר לפריז, שם סיים לימודי הנדסת חשמל בבית הספר ESTP להשכלה גבוהה בעבודות ציבוריות. החל מקיץ 1934 שהו בני הזוג בפולין כמעט שנה. בתאריך 24 ביולי 1937 קיבל תואר מהנדס חשמל. בנובמבר 1937 נרשם ללימודי מתמטיקה בסורבון, ובנובמבר 1938 ללימודי המשך בתחום המדעים המדויקים, לימים סיפר שלמד גם פיזיקה בסורבון. הלימודים באוניברסיטה בפריז היו הסיכוי היחיד של בני הזוג לקבל אשרת שהיה בפריז.
בזמן שהותו בברלין ובפריז נהג לכתוב חידושי תורה שלו ומנהגים שראה בחצר חותנו. רשימות אלה התגלו לאחר פטירתו במחברות שהשאיר בחדרו, ופורסמו בסדרת ה"רשימות".
בואו לניו יורק.
ביוני 1940 בעקבות כיבוש הנאצים עבר מפריז לווישי. באוגוסט 1940, היות שוישי הייתה שלטון בובות של הנאצים, נמלט לניס שהייתה תחת שלטון איטליה. ביוני 1941 נמלט דרך ליסבון באונייה בעלת דגל פורטוגל הנייטרלית לארצות הברית. ובכ"ח בסיוון ה'תש"א הגיע עם אשתו לארצות הברית, לעיר ניו יורק, שם הצטרפו למשפחת חמיו, האדמו"ר יוסף יצחק שניאורסון, שהתגוררה במרכז חב"ד העולמי – 770 בשכונת קראון הייטס שבברוקלין. לקראת הגיעו, ביקש חמיו משלושה מחסידיו הבולטים לנסוע לנמל לקבל את פניו, בהוסיפו: "אם רצונכם לדעת מיהו חתני? הוא בקיא בבבלי וירושלמי, רי"ף, רא"ש ורמב"ם, הוא עורך תיקון חצות כל לילה ובקיא בכל ה'לקוטי תורה' עם העיין'ס".
עם בואו לניו יורק מינה אותו חותנו לנהל את המוסדות המרכזיים שהקים – מרכז לענייני חינוך וארגון מחנה ישראל. בשנת תש"ב התמנה על ידי חמיו למנהל הוצאת הספרים קה"ת, ובשנת תש"ג לעורך הראשי, בשנה זו יצא גם ספרו הראשון, 'היום יום'. לצד עבודתו זו בהנהלת המוסדות המרכזיים של חב"ד, עבד בהנדסת חשמל לאוניות הצי האמריקני בניו יורק. לאחר שהעבודה במוסדות חב"ד רבתה, התפטר מעבודתו כמהנדס.
בשנת תש"ז נסע לפריז לפגוש ולקבל את אמו, לאחר שהצליחה לצאת מברית המועצות, בדרכה לארצות הברית. מאז פטירת חמיו, לא יצא ממדינת ניו יורק ומאז קבלתו את הנהגת חב"ד, פרט לשלושה ביקורים ב"קעמפים" גן ישראל של חסידיו בהרי קטסקיל, הוא לא יצא במשך שנות הנהגתו אף מהעיר ניו יורק.
במהלך הקפות בליל שמיני עצרת תשל"ח עבר התקף לב ואושפז בחדרו שבמרכז החסידות. הוא יצא אל חסידיו לראשונה בראש חודש כסלו באותה שנה, תאריך שהפך ליום שמחה בחסידות חב"ד.
קבלת האדמו"רות.
בשנת ה'תש"י (1950), לאחר פטירת חמיו, לא היה ברור מי ימלא את מקומו ויעמוד בראש החסידות: הרב שניאורסון, שסירב לקבל את התפקיד, או גיסו המבוגר יותר, הרב שמריהו גוראריה. עם חלוף הימים גברו הפניות אליו שיקבל על עצמו את התפקיד. במוצאי י' בשבט ה'תשי"א (17 בינואר 1951) - יום השנה הראשון לפטירת חמיו, השמיע הרב שניאורסון מאמר חסידות שהחל בפסוק "באתי לגני אחותי כלה", ובכך החל לשמש באופן רשמי כאדמו"ר.
אלמנתו של רבי יוסף יצחק שניאורסון, הרבנית נחמה דינה , תמכה בחתנה המבוגר, הרב שמריהו גוראריה, בעלה של בתה הבכורה חנה, ולא הסכימה לקבל את מינוי חתנה הצעיר, מנחם מנדל שניאורסון, בעלה של בתה חיה מושקא, אך החסידים תמכו בחתן הצעיר והוא התמנה לאדמו"ר. הרב גוראריה קיבל על עצמו את מרותו המלאה החל משנת ה'תשי"ג, ומאז השתתף באופן קבוע ב"התוועדויות" של גיסו. התלקחות מסוימת של מאבק הירושה נוצרה בשנים ה'תשמ"ה – ה'תש"ן, כאשר אגודת חסידי חב"ד ניהלה מאבק משפטי נגד בארי גור-ארי, בנו של הרב גוראריה. הוא הואשם שנטל ללא רשות ספרים מספריית חב"ד ומכר אותם לסוחרים ולאספנים. אביו תמך בגיסו – הרב שניאורסון, והתנער מבנו. בה' בטבת תשמ"ז פסק השופט הפדרלי צ'ארלס סימפטון לטובת אגודת חסידי חב"ד וכך נפסק שוב בכ"ה בחשוון תשמ"ח בערעור שהגיש גוראריה.
בהנהגת חסידות חב"ד.
הרב שניאורסון התייחס לחמיו כנשיא הדור, ולעצמו כמייצג של חמיו. הוא נהג לנסוע באופן קבוע, לעיתים כמה פעמים בשבוע, לקבר חותנו עם שק גדול של מכתבים שכתבו לו יהודים מכל העולם, ולקרוא את בקשותיהם על הציון. בתשובות לפונים אליו הרבה לכתוב "אזכיר על הציון", כלומר שיתפלל עליהם בציון קבר חמיו.
הוא ראה חשיבות בהשפעה על הזירה היהודית הגלובלית. במידה מסוימת היה הדבר מעוגן במסורת של חב"ד, שמעולם לא ראתה את עצמה כחצר העוסקת בענייניה הפנימיים בלבד. הוא התנגד לגישות אחרות ביהדות האורתודוקסית המבקשות להסתגר מפני העולם החדש ונאבקות לשמור על הקיים, ואמר כי יש להחליף את "מלחמת המגן" ב"מלחמת תנופה". תחת הסיסמה "ופרצת ימה וקדמה וצפונה ונגבה" (שאף הותאם לה לחן מתוך הרפרטואר של ניגוני חב"ד), עודד את חסידיו להפיץ את ערכי היהדות והחסידות בחוגים רחבים ככל האפשר. לשם כך הקים, בשנים הראשונות להנהגתו, מספר מוסדות וארגונים שפעלו תחת הכוונתו, כגון צעירי אגודת חב"ד בישראל וכן ארגון נוסף בארצות הברית שהוקם כזרוע מבצעת של הפעילות, ולצדו אגודת נשי ובנות חב"ד. לצד זאת יסד רשת בתי ספר ומוסדות חינוך בשם "אוהלי יוסף יצחק".
הרב שניאורסון פיתח וביסס את מפעל שלוחי חב"ד, שפתחו בתי חב"ד במדינות רבות בעולם במטרה להפיץ יהדות וחסידות, והקימו עם השנים אלפי מוסדות חינוך וארגונים קהילתיים, בתי כנסת ומקוואות טהרה, בעשרות מדינות בעולם (ראו עוד להלן). בשנת 1980 יסד את תנועת הנוער "צבאות השם".
על פעילות זו ניצח מתוך משרדו הקטן שבו שהה רוב שעות היום, כשהוא נעזר בצוות מזכירים בראשות הרב חיים מרדכי אייזיק חדקוב. לאורך 44 שנות כהונתו כמנהיג חב"ד מעולם לא יצא את גבולות מדינת ניו־יורק, ועד שנפל למשכב לא לקח מעולם יום של חופשה מעבודתו. מלבד העיסוק בהנהגת התנועה ומוסדותיה שהלכו והתרבו, כלל סדר יומו לימוד תורה, פגישות אישיות וקבלת קהל, ומענה למכתבים שנשלחו אליו.
בשנות ה-80 עודד את חסידיו לפעול להגברת הציפייה לגאולה. בשנות ה-90 קרא לפרסם בציבור כי יש להתכונן לבואו הקרוב של המשיח.
דרשות והתוועדויות.
בהתוועדויות שהתקיימו בבית מדרשו השמיע את דרשותיו ביידיש כשהוא יושב במרכז בית המדרש על בימת עץ מוגבהת, ומאחוריו רבנים ואישי ציבור. מולו ישבו חסידיו המבוגרים, והצעירים עמדו על מדרגות עץ מוגבהות (בצורת טריבונות). בדרך כלל ארכה התוועדות כמה שעות וכללה מספר שיחות. מלבד המשך פיתוח המשנה העיונית של חב"ד, עסקו השיחות בנושאים תורניים מגוונים. בין השאר פיתח שיטה לעיון וניתוח פירוש רש"י לתורה. פעמים רבות הביע את דעתו בענייני השעה, בעיקר בכל הנוגע למתרחש בישראל.