אוטו הרביעי, הידוע בכינויו "אוטו מבראונשווייג", היה קיסר האימפריה הרומית הקדושה ומחליפו בתפקיד של היינריך השישי (שהיה בתורו יורשו של ברברוסה). הוא היה נציג בית ולף (Welf) – אחד מבתיו של ברברוסה שבתקופתו רחש שקט ומאוחר יותר חזרה הסערה על זכויות המלוכה בינו לבין בית הוהנשטאופן. אוטו עלה לבית המלוכה מתוך שיא נוסף בקרע בין שתי המשפחות שהתבטא בכך שמצד אחד אדולף מקלן (ארכיבישוף רם מעלה) תומך בו עצמו ומצד שני פיליפ משוואביה מועלה להצעה במקומו על התפקיד הנעלה של הקיסר על ידי מועצת הנסיכים הבוחרים. אוטו עצמו גובה בהמשך דרכו על ידי גורמים נוספים כשהחשוב ביניהם היה אינוקנטיוס השלישי (כשימלא תפקיד מפתח בחיוו של פרידריך השני מאוחר יותר). אינוקנטיוס ביצע פעולה זאת בתמורה להכרה שקיבל מאוטו הרביעי בחזרה בשטחי מרכז איטליה תחת ריבונות הכס הקדוש. אך הארכיבישוף אדולף מקלן לעומת זאת נסוג מתמיכתו באוטו באותה התקופה עד שאינוקנטיוס חזר מתמיכתו גם הוא ואוטו נשאר לבדו. ביאטריקס המבוגרת נישאה לאוטו אחרי שהוא מוכתר לבסוף למלך בשנת 1208 ומקבל את הלגיטימציה למלוכה (כל זאת קרה במפתיע עקב ההתנקשות שנעשתה בפיליפ משוואביה באותה העת). ייתכן כי זכר אוטו בין היתר את נטישתו בידי אינוקנטיוס השלישי, מה שאז נראה שהוביל בין היתר לאי בחירתו והכרתו כמלך וכקיסר האימפריה, והשליך זאת גם על היחסים העתידיים בין שני המנהיגים. מה שבטוח הוא שיחסו כלפי הכנסייה לא היטיב והוא לא הסכים להעביר שטחים נכבדים לבעלותה באיטליה (אך כן העביר את סיציליה לטובת פרידריך השני (שהיה באותה עת צעיר ביותר) מטעמים דיפלומטיים בלבד). למרות הכל בחר אינוקנטיוס השלישי בו כקיסר האימפריה, והכרתו נעשתה ב-4 באוקטובר 1209. אוטו לא היה שלם עם ההעברה של סיצילה לפרידריך מבית הוהנשטאופן, והחליט לבצע פלישה קרקעית לטוסקנה ולכבוש את ממלכת סיציליה מידיו של פרידריך הצעיר ובהמשך אף את דרום איטליה. במהלך זמן זה הלכו וגברו הצדדים הרודפים את מלוכתו ולהחליפו בפרידריך השני במקומו (שממלכת צרפת מעודדת את מהלכיו של פרידריך). הוא נשאר בודד ובעל ברית אך ורק עם דודו ג'ון (שנודע בשם לאקלנד (lackland) ושחתם בסופו של דבר על המגנה כרטה) מלך אנגליה. בקרב משותף של הכוחות האימפריאליים הקדושים והאנגלים הובסו ג'ון ואוטו על ידי ממלכת צרפת בקרב בווינס (Bouvines). לבסוף הודח אוטו משלטונו והוחלף בידי פרידריך השני שהתבגר ועלה לשלוט על כל האימפריה - תחילה כמלך הגרמני ומאוחר יותר גם כקיסר האימפריה הרומית הקדושה.
האימפריה תחת פרידריך השני.
שנות שלטונו המאוחרות של הקיסר האחרון לבית הוהנשטאופן, פרידריך השני (הידוע גם בכינויו "פלא העולם" – stupor mundi), היו שונות במידה רבה משלטון קודמיו. בעודו ילד, מלך תחילה בסיציליה, בזמן שבשטחי גרמניה, פיליפ משוואביה (נכדו של ברברוסה) ואוטו הרביעי (בנו של היינריך הארי) התחרו עמו על תואר מלך הגרמנים. תחילה קיבל את סמכות השלטון אוטו ובגיבוי תביעת ריבונות על חלק משטחי הכנסייה הקתולית (במיוחד באיטליה). כתגובה האפיפיור אינוקנטיוס בחר את פרידריך במיינץ למלכות הגרמנית. במקביל פיליפ השני, מלך צרפת, שהיה בקשרים טובים עם פרידריך עזר לו בכך שהביס בשנת 1214 את אוטו הרביעי. פרידריך הוכתר כמלך הגרמני (באאכן) בשנת 1215 ולקיסר בשנת 1220, כשהוא מוחרם גם הוא על ידי האפיפיור לאחר שתבע בעלות על רומא. פרידריך השני הבטיח לאינוקנטיוס השלישי בנוסף לכל כי סיצילה תעבור לשלטון בנו היינריך השביעי (ותפרוש מהאימפריה) והפר את הבטחתו לאחר מכן כששלט בה בעצמו וכשהיינריך השביעי ניהל (תחת הוראותיו של פרידריך) את החלקים במרכז אירופה. פרידריך עצמו דחה פעמים רבות את דרישתו מגורמים חיצוניים ובמיוחד מהכנסייה הקתולית והכס הקדוש לצאת למסע צלב נוסף. אחרי פעמים מרובות שדחה זאת, ובפעם אחת יצא אליו עד שחש ברע וביטל זאת ברגע האחרון, ב-1228 יצא למסע דיפלומטי-מדיני (ולא כיבושי) לארץ ישראל, כשהוא מבצע הסכמים חשובים בביקורו ביפו שחתם עם אל-מלכ אל-כאמל (הסכם יפו- פברואר 1229 בעת מסע הצלב), ומשיג לידיו את ערי הקודש- בהם נצרת, בית לחם וירושלים (ללא מסגד אל-אקצא) ומצרף אותן לאימפריה. את בעלותו על ממלכת ירושלים ניסח כלגיטימית עקב נישואיו עם איזבלה (יולנדה) של דה בריין. כך שאת הכיבוש עשה פרידריך מתוך קשר שנתפס בידי רבים אז כלגיטימי ולא מתוך כיבושים צבאיים כלל. לפרידריך היו תוכניות מרובות לממלכה תחת שליטתו אך רבות מהן לא מומשו בסופו של דבר.
למרות זאת, פרידריך השני הוא שגרם בסופו של דבר לצעדים שהובילו להתפרקותה של האימפריה. ראשית, עיקר עניינו היה בכינונה של מדינה מודרנית במיוחד בסיציליה, הכוללת מערכות שירותים ציבוריים, בנקאות ומשפט. בנוסף, פרידריך העניק לדוכסים הגרמנים זכויות-יתר וסמכויות חסרות תקדים בהיקפן ובמהותן, שלא תשללנה מהם על ידי קיסרים אחרים. בוועידה הנסיכית-כנסייתית שנערכה ב-1220, פרידריך העניק לנסיכים-הגמונים סמכות עצמאית לקבוע מכסים, לטבוע מטבעות, לעצב מערכות משפט ואף לבצר את הטריטוריות שלהם באופן עצמאי. בשנת 1232 הוענקו הזכויות הללו גם לנסיכים החילוניים (שכונו לראשונה domini terrae, אדוני אדמתם; שינוי מובהק בטרמינולוגיה הפוליטית), כתוצאה ממרד שהובילו בראשותו של הנסיך היינריך, בנו של פרידריך השני. באמצעות מתן הפריבילגיות הללו, ביקש פרידריך להשקיט את הטריטוריות שמצפון להרי האלפים ואת שליטיהן, על מנת שיוכל להתרכז באדמותיו בדרום איטליה ובסיציליה.
פרידריך ניסה להשלים את מלאכתו של ברברוסה כשהוא דורש הכרה על צפון איטליה כשייכות לאימפריה ולשם כך ערך אספה בעיר קרמונה בשנת 1226. באספה זאת נקבע כי לפרידריך תהיה בעלות על שטחים אלו והוא יהיה הריבון הישיר שלהם. גם הפעם הזאת הדרישות של הקיסר עוררו איחוד מדינות בצפון איטליה שהוביל ליצירת הליגה הלומברדית השנייה. פרידריך נכנס לדפי ההיסטוריה כשהוא עולה על מעשיו של ברברוסה ומצליח להביס את חברי הליגה הלומברדית כל זאת בקרב שייזכר בהיסטוריה כקרב קורטנובה (Cortenuova) . הוא הצליח גם מבחינה צבאית באיטליה בין השנים 1240 ל-1241 כשהוא מצליח לכבוש חלקים טריטוריאליים שהיו נתונים תחת הכס הקדוש ואף הצליח לדכא מרד בדרום איטליה כל זאת בשנת 1246. עם זאת היו לו גם כמה מפלות - האחת אחרי מצור ממושך על ברסיה ופארמה שהתרחש בשנת 1248.
בנוסף לכל הוא הקפיד על תדמיתו בציבור, כשהוא מדגיש ומציג את עצמו כמעין גואל וכמלך אגדי חדש לארץ הקודש במיוחד כשהוא משווה את עצמו לדוד המלך ומצד שני משווה את עצמו כמשיח כמו ישו. ממבט על פרידריך השני נחשב פעמים רבות כמבשר הראשון של הרנסאנס לאירופה. הוא היה הקיסר הראשון להמרות את המסורת שקיסרי האימפריה הקדושה הגדולים ינסו להידמות לקרל הגדול, הוא דווקא ניסה להידמות ליוליוס קיסר. הוא היה בעל שאר רוח ללימודי השכלה קלאסית, ועסק בפילוסופיה ודיפלומטיה רבות. הוא היה לבנאי גדול בנוסף להיותו בלשן ואף מדען. פרידריך היה אדם ליברלי יחסית וקיבל תרבויות שונות, כגון האיטלקית אליה נחשף פעמים אינספור. ביניהן הייתה גם התרבות המוסלמית- דבר שהרשים למדי את הסולטן אל-מלכ אל-כאמל. אל-מלכ אל-כאמל ראה את העזרה ונתינת החסות של פרידריך לפליטים מוסלמים שמצאו את דרכם אל לוסרה (Lucera). חלק מאותם פליטים למעשה גורשו מהאי הסיצילי של ימינו בידי היינריך השישי שכבש את האי בשנת 1194. בסופו של דבר לאחר קבלת הפליטים משנת 1223 עלתה אוכלוסייתה של לוסרה לכ-60,000 תושבים (שבסופו של דבר נאלצו להמיר את דתם לנצרות בשנת 1300). לצעד זה הייתה חשיבות מרובה- במיוחד עקב כך שכשלושת אלפים מתושבי האזור נהפכו ללוחמים מיומנים מהרמות הגבוהות ביותר כשחלקם משמשים אף במסע הצלב אל עבר ירושלים את פרידריך בתור לוחמים. הוא עצמו התייחס אל חוקי האסלאם כשאחרי הסכם יפו הוא שולט לא מעבר לזמן המקסימלי הניתן להעברת רכוש על פי חוקים אלו- בדיוק 10 שנים, חמישה חודשים וארבעים יום. הוא גם נתן הגנה וביטחון ליהדות האימפריה הרומית הקדושה בשנת 1235-כל זאת כשהוא מקבל מהם מיסים כתמורה כלכלית. פרידריך כתב ספר על בזיירות – דבר שאף המשיך להגדיל את הילולת שמו כאיש אשכולות.
בנוסף להיותו של פרידריך קיסר האימפריה הרומית הקדושה והמלך הגרמני הוא היה גם מלך ממלכת ירושלים - מדינה צלבנית שהתקיימה במשך עשרות שנים על תחומי ארץ הקודש. לתואר מלך כל ממלכת ירושלים הוא הוכתר ב-17 במרץ שנת 1229 במקום שאין סימבולי יותר ממנו להכתרה והוא כנסיית הקבר הקדוש בירושלים. ביקור זה בירושלים למעשה היה ייחודי ביותר מפני שהוא הדוגמה היחידה בהיסטוריה בה קיסר האימפריה הרומית הקדושה מבקר בתחומי העיר שבה שוכן קברו הפתוח של ישוע. הוא נישא לאיזבלה השנייה מבריאן והיא בתורה הפכה לאשתו השנייה במהלך חייו. הוא גם היה צריך להתמודד עם אי שביעות רצון האפיפיור שאף שהטיל עליו חרם. את החרם שהטיל האפיפיור קודם לכן על פרידריך הוחלט להסיר בחוזה סן ג'רמאנו של 23 ביולי 1230. האפיפיור לא היה מרוצה מזאת כלל אך עם זאת היה יכול למצוא נחמה בכך שסיציליה תקבל הכרה מפרידריך כי היא תחת ריבונות האפיפיור ולא תחת ריבונותה כמדינת חסות.
פרידריך היה צריך להתמודד באיטליה עם הליגה הלומברדית שאוחדה שנית בשנת 1232- דבר משמעותי זה החריף את יחסיו עם האפיפיור היושב ברומא כשהוא מסרב וסולד מלתת תמיכה לפרידריך במאבק. פרידריך עצמו טיפל באותה התקופה במרד שהוביל בסופו של דבר למלחמה ממושכת שעיכבה אותו כשהוא אומנם מנצח באופן יחסי בה אך עדיין לא ממש מצליח ריבונות מלאה באזור.
עידן האינטררגנום.