ב-1991 רייס שבה לתפקידה בתור מרצה בסטנפורד, על אף שהמשיכה לשמש כיועצת בתחום הגוש הסובייטי למספר לקוחות הן במגזר הפרטי והן במגזר העסקי. מאוחר יותר באותה שנה, מושל קליפורניה פיטר וילסון מינה אותה לוועדה דו-מפלגתית שנוצרה כדי לקבוע מחדש את גבולות אזורי ההצבעה במדינה.
ב-1997 רייס ישבה בוועדת ייעוץ פדרלית לממשל ארצות הברית על שילוב מגדרי באימונים צבאיים.
במהלך קמפיין הבחירות לנשיאות ארצות הברית בשנת 2000, רייס לקחה שנת חופשה ללא תשלום מאוניברסיטת סטנפורד כדי לעבוד בתור היועצת של ג'ורג' ווקר בוש למדיניות חוץ. קבוצת יועצי מדיניות החוץ אותם הובילה רייס כינתה את עצמה הוולקנים. שם זה נעשה לכבוד פסל הוולקן, פסל זה מברזל יצוק נמצא בבירמינגהם אלבמה, עיר מולדתה של רייס. במהלך קמפיין זה רייס נתנה נאום מפורסם בוועידה הלאומית של המפלגה הרפובליקאית. במהלך נאום זה היא אמרה כי "...הכוחות המזוינים של ארצות הברית הם אינם כוח משטרה גלובלי. הם אינם מוקד החירום של העולם".
היועצת לביטחון לאומי.
לאחר ניצחונו של ג'ורג' ווקר בוש, ב-17 בדצמבר 2000 בוש מינה את רייס להיות היועצת לביטחון לאומי של ארצות הברית. בזאת רייס הפכה לאישה הראשונה לכהן בתפקיד זה. רייס זכתה לכינוי "נסיכה לוחמת" אשר נועד לשקף את החוסן יוצא הדופן שלה לצד נימוסיה העדינים.
ב-18 בינואר 2003, וושינגטון פוסט דיווח כי רייס הייתה מעורבת ביצירת מדיניותו של בוש במיון לפי גזע בקבלה לאוניברסיטאות. רייס התבטאה כי "בעוד שהעדפות ללא התייחסות לגזע היא עדיפה" ניתן לקחת בחשבון את הגזע כ"גורם אחד מני רבים" בתהליך הקבלה לאוניברסיטאות.
טרור.
במהלך קיץ 2001 רייס נפגשה עם דירקטור ה-CIA ג'ורג' טנט כדי לדון באפשרויות ובמניעה של מתקפות טרור כנגד מטרות אמריקאיות. ב-10 ביולי 2001 רייס נפגשה עם טנט במה שהוא כינה "פגישת חירום" אשר נערכה בבית הלבן לבקשתו של טנט כדי לעדכן את רייס ואת הוועדה לביטחון לאומי בנוגע לאיום הפוטנציאלי של מתקפה של אל-קאעידה העומדת להתרחש. רייס הגיבה על ידי כך שביקשה מטנט להציג את אותו מידע למזכיר ההגנה באותו הזמן דונלד רמספלד ולתובע הכללי ג'ון אשקרופט. רייס תיארה את העדכון היומי של נשיא ארצות הברית של 6 באוגוסט 2001, הידוע בשם "בן לאדן נחוש בדעתו לתקוף בארצות הברית", כמידע היסטורי. רייס ציינה כי העדכון "היה מבוסס על מידע מיושן". ב-11 בספטמבר 2001, רייס הייתה מתוכננת לפרסם מדיניות לביטחון לאומי חדשה אשר כללה מערכת הגנה מפני טילים בתור אבן יסוד ואשר הקטינה את ההתייחסות לטרור שמקורו לא במדיניות.
כאשר נשאלה ב-2006 על פגישתה עם טנט ב-2001, רייס התבטאה כי אינה זוכרת פגישה מסוימת אך הדגישה כי נפגשה עם טנט מספר פעמים באותו הקיץ עם טנט בנוגע לאיומי טרור. יתרה מכך, היא ציינה כי זה "בלתי נתפס" עבורה שהיא התעלמה מאיומי טרור חודשיים לפני פיגועי 11 בספטמבר.
ב-2003 רייס זכתה בפרס הסנטור ג'ון היינץ לשירות הציבור בידי בעל תפקיד נבחר או ממונה. באוגוסט 2010, רייס זכתה בפרס אקדמיית חיל האוויר של ארצות הברית לשנת 2009 על תרומות לביטחון והגנת ארצות הברית.
זימון לתת עדות.
במרץ 2004 רייס סירבה להעיד בפני הוועדה לחקר אירועי 11 בספטמבר. הבית הלבן טען לפריבילגיית הנהלה, זכות הניתנת לנשיא ארצות הברית לפי החוקה תחת הסעיף של הפרדת רשויות וכן מסורת מאירועים דומים בעבר. לאחר לחץ הנשיא בוש אפשר לרייס להעיד כל עוד שהדבר לא יצור תקדים לכך שהצוות של הנשיא נאלץ להופיע בפני הקונגרס של ארצות הברית כאשר הלה דורשים זאת. הופעתה בפני הוועדה ב-8 באפריל 2004, התקבלה על ידי שלטונו של בוש חלקית מכיוון שהיא לא הופיעה ישירות בפני הקונגרס. בזאת היא הפכה ליועצת לביטחון לאומי הראשונה להעיד בענייני מדיניות.
באפריל 2007, רייס סירבה, על בסיס פריבילגיות הנהלה, זימון מבית הנבחרים של ארצות הברית בנוגע לטענה שקדמה למלחמת עיראק כי עיראק פעלה לקבל אבקה מרוכזת של אורנים מניז'ר.
עניין עיראק.
רייס הייתה מהתומכות הבולטות בממשל בפלישת ארצות הברית לעיראק ב-2003. ב-8 בדצמבר 2002 עיראק פרסמה את הצהרתה אודות נשק להשמדה המונית לאו"ם. בעקבות כך פרסמה רייס מאמר בניו יורק טיימס תחת הכותרת: "כיצד אנו יודעים שעיראק משקרת". במאמר רייס האשימה את עיראק בהחזקת נשק להשמדה המונית. ב-10 בינואר 2003 בריאיון ל-CNN עם וולף בליצר רייס הצהירה בנוגע לסדאם חוסיין כי "הבעיה כאן היא שתמיד תהיה איזשהי חוסר ודאות בנוגע לכמה מהר הוא מסוגל לייצר נשק גרעיני. אבל אנחנו לא רוצים שהאקדח המעשן יהיה פטריית עשן".
באוקטובר 2003, רייס מונתה לניהול "הוועדה לייצוב עיראק", כדי "להשקיט אלימות בעיראק ואפגניסטן וכדי לזרז את הבנייה מחדש של שתי המדינות". עד מאי 2004, הוושינגטון פוסט דיווח כי הוועדה הפכה ללא פעילה לחלוטין.
בקמפיין לבחירות הנשיאותיות ב-2004 רייס הפכה ליועצת לביטחון לאומי הראשונה אשר השתתפה בקמפיין לבחירתו מחדש של נשיא מכהן. היא הצהירה כי בעוד ש"לסדאם לא היה דבר עם ההתקפות עצמן על ארצות הברית, עיראק של סדאם חוסיין הייתה חלק מהמזרח התיכון אשר ביעבע והיה לא יציב וכן היא הייתה חלק מהנסיבות שהובילו לבעיה ב-11 בספטמבר".
לאחר הפלישה האמריקאית, כאשר התברר כי לא היו בידי עיראק כלי נשק גרעיניים להשמדה המונית, מבקרים קראו לטענותיה של רייס "הונאה", "תרמית" ו-"טקטיקת הפחדה דמגוגית". הוושינגטון פוסט הוסיף וכתב כי "ייתכן כי היא פיספסה או התעלמה מספר אזהרות מסוכנויות הביון אשר מחפשות לתת השגות על טענות הנוגעות לתוכנית הנשק הגרעיני העיראקי, או שהיא נתנה הצהרות פומביות אשר היא ידעה כי אינן נכונות".
אישור מתודות חקירה שנויות במחלוקת.
ועדת מודיעין של הסנאט של ארצות הברית דיווחה ב-17 ביולי 2002 כי רייס נפגשה עם דירקטור ה-CIA ג'ורג' טנט כדי להעביר באופן אישי את התמיכה של הממשל של בוש בשימוש בטכניקת עינוי במים של מנהיג אל-קאעידה אבו זוביידה. הטלגרף כתב ש"ימים בודדים לאחר שרייס נתנה לטנט את הסכמתה, משרד המשפטים אישר את השימוש בעינוי במים במזכר סודי ב-1 באוגוסט". טכניקה העינוי במים נחשבת לעינוי על ידי מספר רב של גורמים ובהם מומחים משפטיים, בוגרי מלחמות, שופטים צבאיים, ארגוני זכויות אדם וכן פוליטיקאים בכירים רבים ביניהם ברק אובמה.
ב-2003 רייס, סגן נשיא ארצות הברית דיק צ'ייני, והתובע הכללי של ארצות הברית ג'ון אשקרופט נפגשו עם ה-CIA שוב וקיבלו תדריך על השימוש בטכניקת עינוי במים וכן טכניקות אחרות אשר כוללות מניעת שינה במשך שבוע, עירום כפוי וכן שימוש בתנוחות לחץ. הדו"ח של הסנאט טוען כי בכירים בממשל של בוש "אישרו מחדש ל-CIA כי השימוש בטכניקות היה חוקי ושיקף את המדיניות של הממשל".
הסנאט דיווח גם כי "ישנן עדויות כי רייס שיחקה תפקיד מרכזי יותר מאשר ניתן בעדות הכתובה לתת הוועדה של הסנאט לכוחות מזוינים בסתיו". באותו הזמן, רייס הודתה בנוכחותה בפגישות עם ה-CIA אשר דנו בחקירות, אבל טענה כי לא הייתה יכולה לזכור את הפרטים וכן כי היא "לא כללה את התפקיד שהיה לה באישור הטכניקות בעדות הכתובה שלה בפני הוועדה".
בשיחה שהייתה לרייס עם סטודנט בסטנפורד באפריל 2009, רייס אמרה כי היא לא אישרה ל-CIA לעשות שימוש ב-"טכניקות חקירה מתקדמות". רייס טענה כי "לא אישרתי דבר. העברתי את האישור של הממשל לסוכנות (ה-CIA) כי ישנו אישור למדיניות, בכפוף לאישור של משרד המשפטים. זה מה שעשיתי". היא הוסיפה כי "נאמר לנו כי שום דבר לא מפר את המחויבות שלנו לאמנת האו"ם כנגד עינויים. לכן על פי הגדרה אם זה אושר על ידי הנשיא, זה לא הפר את המחויבות שלנו לאמנה כנגד עינויים."
מזכירת המדינה.
עם בחירת בוש לקדנציה שנייה נראה היה שרייס תדחוק את רגליו של מזכיר המדינה קולין פאוול ההססן יותר. אכן ב-16 בנובמבר 2004 בוש מינה את רייס להיות מזכירת המדינה של ארצות הברית למחליפתו של פאוול. ב-26 בינואר 2005 אישר הסנאט של ארצות הברית את מינויה ברוב 85-13. הצבעות הנגד הגיעו ממתנגדים אשר האשימוה באחריות למחדל המודיעיני שהוביל למלחמת עיראק. מספר המתנגדים היה הגדול ביותר למינוי מזכיר מדינה מאז 1825. לטענתם רייס נהגה בחוסר אחריות כאשר השוותה את שלטונו של סדאם חוסיין לטרור אסלאמי. הסנאטור רוברט בירד הצביע נגד בתואנה כי "הנשיא מחזיק ביותר מדי כוח הנוגע ליציאה למלחמה מאשר החוקה מקנה לו."
בתפקידה כמזכירת מדינה, רייס קידמה רבות את הפיתוח של ממשלות דמוקרטיות. רייס הצהירה כי המתקפה ב-11 בספטמבר 2001 מקורן היה ב-"דיכוי וייאוש" ולכן, על ארצות הברית לקדם רפורמה דמוקרטית ולתמוך בזכויות בסיסיות ברחבי המזרח התיכון. היא ארגנה מחדש את מחלקת המדינה, כמו כן את המערך הדיפלומטי האמריקאי בכללותו.
כמזכירת המדינה טבעה רייס את הביטוי "מעוזי עריצות" בהתייחסה לאיראן, קוריאה הצפונית, קובה, זימבבואה, בורמה ובלארוס. היא הביעה דאגה מהנסיגה במצב הדמוקרטיה ברוסיה.
רייס נסעה רבות ויזמה מאמצים דיפלומטים רבים תחת שלטונו של בוש. במסגרת נסיעות אלה רייס מחזיקה בשיא של מספר הקילומטרים הרב ביותר שבו נסע בעל תפקיד מזכיר המדינה. הדיפלומטיה אותה הובילה רייס נשענה במידה רבה על תמיכה נשיאותית ונחשבת להיות המשך של הסגנון אשר אותו הגדירו קודמיה בתפקיד הנרי קיסינג'ר וג'יימס בייקר.
עמדותיה בנושאים נוספים.