עונת 2006 הייתה סטטיסטית העונה הטובה ביותר של הקריירה של פדרר. בחודש נובמבר 2011, סטיבן טיגנור, עורך המערכת הראשית של Tennis.com, דירגה את עונת 2006 של פדרר באופן סטטיסטי כעונה השנייה בטיבה בעידן הפתוח, אחרי שנת הגראנד סלאם של רוד לייבר משנת 1969.
פדרר שבר בין השנים 2005–2006 את שיא הניצחונות הרצופים על משטחים קשים של פיט סמפראס אשר נקטע בהפסדו לרפאל נדאל בטורניר דובאי ונעמד על 56 ניצחונות. רצף הניצחונות הארוך ביותר של פדרר על כל המשטחים נקבע בין השנים 2006–2007 ועומד על 41 ניצחונות, הוא נמצא במקום השישי בעידן התחרויות הפתוחות ושני החל מ-1990.
פדרר זכה ב-12 תוארי יחידים (הכי הרבה מאז תומאס מוסטר ב-1995 וג'ון מקנרו ב-1984) וסיים עם מאזן 5–92 הכי הרבה ניצחונות מאז איוון לנדל ב-1982. פדרר הגיע לגמר ב-16 מתוך 17 טורנירים בהם השתתף במהלך העונה.
פדרר זכה בשלושה גראנד סלאמים, והגיע לגמר בסלאם הרביעי (הפסד לנדאל בצרפת הפתוחה). זו הייתה הפגישה הראשונה של פדרר ונדאל בגמר גראנד סלאם. הוא היה האיש הראשון להגיע לכל ארבעת הגמרים בשנה קלנדרית מאז רוד לייבר בשנת 1969. פדרר הביס את נדאל בגמר אליפות ווימבלדון. באליפות אוסטרליה הפתוחה, ניצח פדרר בגמר את מרקוס בגדאטיס, ובארצות הברית הפתוחה, ניצח פדרר את רודיק (אלוף 2003). הזכייה שלו בארצות הברית הפכה אותו לאדם הראשון בהיסטוריה שזוכה בווימבלדון ובארצות הברית הפתוחה באותה השנה פעמיים ברציפות. בנוסף, פדרר הגיע לשישה גמרים בטורנירי מאסטרס 1000, עם זכייה בארבעה תארים על משטחים קשים ושני הפסדים על חימר לנדאל בגמר. פדרר אתגר בעקביות את נדאל על החימר לאורך כל העונה עם שוברי שוויון במערכה הרביעית במונטה קרלו ובפאריס, ומשחק מרתק ברומא שהסתים בשובר שוויון במערכה החמישית.
טורנירי המאסטרס 1000 בהם זכה היו אינדיאן וולס, מיאמי, טורונטו ומדריד.
פדרר זכה באירועי ATP 500 בטוקיו וב-Swiss Indoors בבזל. זו הייתה הזכייה הראשונה שלו בבזל, הטורניר הביתי שלו, לאחר שהפסיד בגמר בשנים 2000 ו-2001, והחמיץ את הטורניר ב-2004 וב-2005 עקב פציעות.
פדרר זכה באליפות סוף השנה בפעם השלישית בקריירה שלו. הוא שוב סיים את השנה כמספר 1 בעולם. פדרר הפסיד רק לשני שחקנים במהלך 2006, לנדאל ארבע פעמים בגמרים, ולאנדי מארי בן ה-19 בסיבוב השני של טורניר מאסטרס 1000 בסינסינטי, ההפסד היחיד של פדרר לפני גמר של טורניר באותה שנה. פדרר סיים את העונה עם 29 ניצחונות רצופים, וכן ניצח 48 מתוך 49 המשחקים האחרונים שלו אחרי צרפת הפתוחה.
את השנה פדרר פתח עם זכייה באוסטרליה, עם ניצחון בגמר על פרננדו גונזאלס. הוא לא שמט אף מערכה לאורך כל הטורניר. לאחר מכן הוא זכה בדובאי, אבל אז ספג שני הפסדים מפתיעים באינידיאן וולס ומיאמי בשלבים המוקדמים. שני ההפסדים היו לגיירמו קניאס הארגנטינאי.
את עונת החימר פדרר פתח עם הגעה לגמר טורניר מונטה קרלו על חימר שם הפסיד לנדאל בגמר 4–6 6-4. לאחר הפסד ברומא בסיבוב השלישי לפיליפו וולנדרי שדורג 53, נפרד פדרר ממאמנו בשלוש השנים האחרונות האוסטרלי טוני רוץ'. פדרר נקם בנדאל בגמר טורניר המבורג, עם ניצחון 2–6 2-6 0-6. זה היה ניצחונו הראשון של פדרר על נדאל במגרש החימר, וקטע לנדאל את רצף 81 הניצחונות על חימר. עם זאת, נדאל הביס את פדרר בגמר הרולאן גארוס 3–6, 6–4, 3–6, 4–6.
ב-8 ביולי 2007 זכה פדרר בפעם החמישית ברציפות בטורניר וימבלדון, לאחר שגבר בגמר על רפאל נדאל בתוצאה 6–7, 6-4, 6-7, 6-2, 2-6, ניצחונו זה העלה את מספר ניצחונותיו בטורנירי גראנד סלאם ל-11 ובכך השווה את מספר ניצחונותיו בטורנירי גראנד סלאם לאלו של ביורן בורג, ובנוסף השווה את שיא הזכיות הרצופות בווימבלדון, שגם מוחזק על ידי בורג.
בטורניר המאסטרס במונטריאול פדרר הפסיד בגמר לדיוקוביץ' לראשונה בקריירה בשלוש מערכות, אך התאושש עם זכייה בסינסינטי, עם ניצחון על ג'יימס בלייק בגמר. זה היה תוארו ה-50 של פדרר בקריירה.
ב-9 בספטמבר 2007 זכה פדרר בפעם הרביעית ברציפות באליפות ארצות הברית הפתוחה, ובכך היה לטניסאי הראשון בכל הזמנים שזכה ארבע פעמים ברצף, ובאותן שנים (2004–2007), הן בטורניר וימבלדון והן באליפות ארצות הברית הפתוחה, וכן השווה את מספר ניצחונותיו (12) בטורנירי גראנד סלאם לאלו של רוי אמרסון; והיה לטניסאי הראשון מאז ביל טילדן (זכה בשישה בין השנים 25–1920) שזכה ארבע פעמים ברצף באליפות ארצות הברית הפתוחה. בגמר הוא ניצח ב-3 מערכות את דיוקוביץ'. דיוקוביץ' הגיש למערכה הראשונה והגיע ל-0–40, אך נשבר והפסיד את המערכה בשובר שוויון.
פדרר הגיע לגמר טורניר המאסטרס במדריד אך הפסיד לנלבנדיאן בשלוש מערכות. הוא לאחר מכן זכה בטורניר בזל, אבל שוב הפסיד לנלבנדיאן (שזכה בטורניר) בטורניר המאסטרס בפאריס בסיבוב הרביעי.
ב-18 בנובמבר 2007 זכה פדרר בפעם הרביעית תוך חמש שנים באליפות סבב המאסטרס העולמי (2003, 2004, 2006, 2007) תוך כדי שהוא מביס את דוד פרר הספרדי 6:2 6:3 6:2.
ב-25 בינואר 2008 הובס פדרר בשלוש מערכות על ידי המדורג 3 בעולם נובאק ג'וקוביץ' בחצי גמר אליפות אוסטרליה הפתוחה בתוצאה 5:7, 3:6, 6:7 ובכך נקטע רצף של 10 העפלות רצופות של פדרר לגמרים של טורנירי גראנד סלאם. פדרר הפסיד גם במשחקו הבא, בסיבוב הראשון של טורניר דובאי, מול אנדי מארי. לאחר מכן התפרסם כי כושרו של פדרר נפגע משום שנדבק במחלת הנשיקה.
בעונת החימר פדרר זכה בטורניר הATP 250 באסטוריל, פורטוגל תחת מאמנו החדש חוזה היגוארס. הוא הפסיד בגמר מונטה קרלו לנדאל בשתי מערכות, והמשיך עם הפסדים לראדק סטפאנק הצ׳כי ברבע גמר טורניר רומא, והפסד לנדאל בגמר טורניר המבורג. פדרר הגיע לגמר טורניר צרפת הפתוחה, שם הובס על נדאל 1–6 6-3 6-0. לאחר המשחק פדרר התנצל בפני הקהל על הופעתו.
ב-6 ביולי 2008 הפסיד בגמר טורניר וימבלדון לרפאל נדאל 3:2, אחרי 5 מערכות מותחות ובמשחק שנכנס להיסטוריה כגמר הגראנד סלאם הארוך ביותר (כולל הפסקות גשם). בנוסף, במשחק זה נקטע רצף הניצחונות של פדרר על מגרשי דשא, אך עם זאת בטורניר זה הוא שבר את שיא הניצחונות הרצופים של ביורן בורג על המשטח אשר נקבע על 65 ניצחונות.
בטורנירי המאסטרס בטורונטו ובסינסינטי פדרר הפסיד בשלבים המוקדמים.
במשחקי הטניס באולימפיאדת בייג'ינג הודח פדרר בשלב רבע הגמר בטורניר היחידים, אך זכה במדליית זהב עם בן ארצו סטאן ואוורינקה בטורניר הזוגות.
ב-18 באוגוסט 2008 פדרר איבד את המקום הראשון בדירוג הטניס העולמי לרפאל נדאל, ובכך נקטע הרצף שלו על 237 שבועות רצופים בעולם.
ב-8 בספטמבר 2008 זכה פדרר בפעם החמישית ברציפות באליפות ארצות הברית הפתוחה, כשניצח בגמר את אנדי מארי ב-3 מערכות (6:2, 7:5, 6:2), עם זכייה זו הוא הגיע ל-13 זכיות בטורנירי גראנד סלאם.
בטורניר מדריד מארי נקם בפדרר בחצי הגמר בשלוש מערכות. לאחר מכן פדרר זכה בטורניר בזל עם ניצחון על נלבנדיאן בגמר. בפאריס פדרר פרש ברבע הגמר, ובאליפות סוף השנה הודח בשלב הבתים לאחר הפסדים לג׳יל סימון הצרפתי ושוב לאנדי מארי. את השנה הוא סיים במקום השני בעולם.
ב-1 בפברואר 2009 הפסיד בגמר אליפות אוסטרליה הפתוחה לרפאל נדאל אחרי חמש מערכות. בטקס הענקת הגביעים פדרר פרץ בבכי באומרו שההפסד ״הורג אותו״. נדאל ניחם אותו באחד מרגעי הספורט הזכורים. ב-20 במרץ 2009 הפסיד בחצי גמר טורניר אינדיאן וולס מסבב המאסטרס העולמי 1000 לאנדי מארי, אשר מביא את המאזן ביניהם ל-2–6 לטובת מארי. בנוסף, ב-3 באפריל הפסיד בחצי גמר טורניר מיאמי מסבב המאסטרס העולמי 1000 לנובאק ג'וקוביץ', תוך שהוא מרסק מחבט בכעס לראשונה מאז הגמר מול נדאל, גם במיאמי, ב-2005.
ב-11 באפריל 2009 התחתן עם חברתו מירקה בחתונה מצומצמת וחשאית בעיר בזל בנוכחות בני משפחה וחברים קרובים.
בתחילת עונת החימר מיד לאחר חתונתו, פדרר לא השכיל לזכות בשני הטורנירים הגדולים הראשונים מסבב המאסטרס העולמי 1000 במונטה קרלו וברומא.
ב-17 במאי 2009 ניצח בגמר טורניר מדריד מסבב המאסטרס העולמי 1000 את רפאל נדאל בכך הגיע לסיומו רצף שלילי של 15 טורנירים מסבב המאסטרס העולמי 1000 ללא זכייה. בזכייה זו הוא מעלה את מאזנו ל-15 תארים מסבב המאסטרס העולמי 1000. זה היה ניצחונו השני, ונכון לעכשיו האחרון, על נדאל במשטח החימר.
ב-7 ביוני 2009 זכה באליפות צרפת הפתוחה (רולאן גארוס) בפעם הראשונה בקריירה, אחרי 3 הפסדים בגמר בשלוש השנים הקודמות. בגמר הוא ניצח את רובין סודרלינג השוודי שהדיח בהפתעה ענקית את נדאל בשמינית הגמר. בעקבות זכייה זו, 14 במספר, הוא השווה את שיא הזכיות בטורנירי גראנד סלאם לשיאו של פיט סמפראס. בנוסף הפך לשחקן השישי בהיסטוריה שזוכה בכל ארבעת תוארי הגראנד סלאם לאורך הקריירה, כמו כן, הפך לשחקן השני אחרי אנדרה אגאסי (שהעניק לפדרר את הגביע בזמן טקס סיום הטורניר) שזוכה בטורנירי גראנד סלאם על 3 משטחים שונים. פדרר אמר בנאומו שהוא לא היה יכול לדמיין את הקריירה שלו נגמרת ללא זכייה בצרפת. הזכייה הייתה דרמטית במיוחד לאחר שפדרר חזר מפיגור שתי מערכות מול טומי האס בשמינית הגמר, וניצח את דל פוטרו בחצי הגמר לאחר שפיגר 0–1 ו-1–2 במערכות.
ב-5 ביולי 2009 זכה בווימבלדון 2009 לאחר שניצח את אנדי רודיק במשחק בן 4 שעות ו-19 דקות בו ניצח במערכה האחרונה 14:16, ובכך שבר את שיאו של פיט סמפראס כשזכה ב-15 תוארי גראנד סלאם לעומת סמפראס שזכה ב-14. כמו כן, הזכייה בטורניר הקפיצה אותו בחזרה למקום הראשון בדירוג הטניס העולמי.