בפברואר 1956 נוסדה הסוכנות הצבאית לטילים בליסטיים (ABMA) ופון בראון מונה לראש אגף פיתוח המבצעים. אחד הפרויקטים העיקריים היה טיל חד שלבי לטווח של 2,400 ק"מ שפיתוחו החל שנה קודם לכן. הטיל, שיועד לשימוש הצי והצבא האמריקאי, קיבל את השם PGM-19 יופיטר. בחינת מערכות ההנחיה לטיל זה החלו במרץ 1956 על טיל רדסון מותאם שקיבל את השם "יופיטר A". בחינת רכב החדירה לאטמוספירה החלו בספטמבר 1956 על טיל רדסטון בעל שלב עליון מיוצב סיבובית בשם "יופיטר C". היופיטר שוגר לראשונה מבסיס חיל האוויר קנוורל במרץ 1957, וטיסתו המוצלחת הראשונה לטווח מלא הייתה ב־31 במאי. פרויקט היופיטר נלקח בסופו של דבר על ידי חיל האוויר האמריקאי. היופיטר C שפותח על ידי ABMA שוגר לטיסות מבחן (לרכבי חדירה) עם שלב ראשון רדסטון ושני שלבים נוספים, ולשיגורים במסגרת תוכנית אקספלורר עם שלושה שלבים עליונים.
ב־4 באוקטובר 1957 שיגרה ברית המועצות את הלוויין המלאכותי הראשון - ספוטניק 1, וחודש לאחר מכן (ב־3 בנובמבר) שיגרה את ספוטניק 2. ארצות הברית ניסתה לשגר לוויין ב־6 בדצמבר על גבי משגר ונגארד של הצי, אך השיגור, ששודר בטלוויזיה, נכשל. ב־31 בינואר 1958, אחרי שקיבלו אישור לכך, פון בראון ו־ABMA השתמשו בטיל יופיטר C בקונפיגורציית יונו 1, ושיגרו בהצלחה את הלוויין האמריקאי הראשון - אקספלורר 1.
בסוף מרץ 1958 הקומה מפקדת חימוש הטילים של צבא ארצות הברית (AOMC) ברדסטון ארסנל. מפקדה זו כללה את ABMA ואת תוכנית החלל שלה. באוגוסט, AOMC ו־ARPA (כיום DARPA) יזמו יחד תוכנית לבניית משגר גדול בעל דחף של כ־6.7 מגה־ניוטון על ידי שימוש במגוון מנועים רקטיים שכבר היו קיימים. בתחילת 1959 קיבל המשגר המתוכנן את השם סטורן.
ב־2 באפריל 1958 הציע נשיא ארצות הברית דווייט אייזנהאואר בפני הקונגרס להקים סוכנות ממשלתית שתהיה אחראית לכל פעילות החלל האזרחית של ארצות הברית. ב־29 ביולי אותה שנה חתם הנשיא על חוק האווירונאוטיקה והחלל הלאומי וכך נוסדה נאס"א. הסוכנות החדשה קיבלה לידיה את הסוכנות הלאומית לאווירונאוטיקה (NACA) עם 7,500 מעובדיה יחד עם מרכז המחקר איימס (ARC), מרכז המחקר לנגלי (LaRC) ומרכז המחקר גלן (GRC).
למרות קיומה של סוכנות חלל רשמית, המשיך צבא ארצות הברית בפיתוח מספר תוכניות חלל משלו. ביוני 1959 השלימה ABMA מחקר סודי בשם פרויקט הורייזון עבור הצבא, בו פורטו תוכניות לשימוש במשגר הסטורן להקמת מושבה צבאית מאוישת על הירח, אך הפרויקט נדחה ותוכנית הסטורן הועברה לידי נאס"א.
תוכנית הלוויינים האמריקאית שהשתמשה במשגר הרדסטון קיבלה ב־26 בנובמבר 1958 את השם תוכנית מרקורי. במטרה לשגר בני אדם לחלל, הקופים אייבל ובייקר הפכו ליצורים החיים הראשונים ששהו בחלל וחזרו בשלום ב־28 במאי 1959. הקופים נישאו בתוך קפסולה קטנה בראשו של משגר יופיטר לגובה של 480 ק"מ ועברו מרחק של כ־2,400 ק"מ.
ב־21 באוקטובר 1959 אישר הנשיא אייזנהאואר את העברתם של כל פעילויות החלל של צבא ארצות הברית לידי נאס"א. התהליך הושלם ב־1 ביולי 1960 כאשר 4,670 עובדים, מבנים וציוד בשווי של כ־100 מיליון דולר, ו־1,840 דונם קרקע הועברו מידי AOMC ו־ABMA לידי נאס"א, שחנכה באותו יום את המתחם, שקיבל את השם מרכז טיסות החלל מרשל. המרכז נקרא על שמו של הגנרל האמריקאי ג'ורג' מרשל, ראש המטה הכללי של צבא ארצות הברית במלחמת העולם השנייה, מזכיר המדינה של ארצות הברית, וזוכה פרס נובל לשלום על תוכניתו לשיקום אירופה.
פעילות.
שנות ה־60 וה־70.
ב־25 במאי 1961, רק 20 ימים אחרי טיסתו של אלן שפרד לחלל, הציב נשיא ארצות הברית דאז ג'ון קנדי את המטרה הלאומית להנחית אדם על הירח ולהחזירו בשלום עד סוף העשור. בתוכנית שהלכה והתפתחה - תוכנית אפולו - תפקידו של מרכז מרשל היה לפתח את המשגרים שישמשו את התוכנית - משגרי הסטורן. לשם כך פותחו 3 מנועים רקטיים חדשים: J-2, F-1 ו־H-1, ושודרג המנוע הקיים RL10. מנוע ה־F-1 הוא המנוע הרקטי הנוזלי העוצמתי ביותר שאי פעם היה בשימוש. כל מנוע F-1 הפיק דחף של כ־6.7 מגה־ניוטון. הניסויים הראשונים במנוע בוצעו ב־MSFC בדצמבר 1963. משפחת משגרי הסטורן כללה את הסטורן 1 - משגר דו שלבי ששימש לטיסות מבחן של החללית אפולו, הסטורן IB - משגר דו שלבי ששימש בעיקר לשיגור משימות אפולו מאוישות למסלול LEO, ומשגר הסטורן 5 - משגר תלת שלבי ששימש לשיגור המשימות המאוישות אל הירח (משגר נוסף (ששוגר פעם אחת), הסטורן INT-21, היה משגר סטורן 5 שבמקום שלב שלישי נשא את סקיילאב).
המרכז פיתח עבור התוכנית גם מכשור מדעי שהוצב על ידי האסטרונאוטים על הירח, ואת רכב הנדידה הירחי (LRV) ששימש את שלוש המשימות האחרונות בתוכנית שנחתו על הירח (אפולו 15, 16 ו־17).
בנוסף לתוכנית אפולו, עסק המרכז גם בפעילויות מדעיות שניצלו את שיגורי הניסוי של משגרי הסטורן 1:
כבר בשנות ה־60 החלו תכנונים להשתמש בחלליות אפולו ומשגרי סטורן בתוכניות אחרות מלבד תוכנית אפולו. בין התוכניות שהוצעו היה שיגור חללית אפולו מאוישת לבצע יעף על פני כוכב הלכת נוגה ושיגור תחנת חלל למסלול סביב כדור הארץ. התוכנית לשגר משימה מאוישת לנוגה נדחתה בגלל קיצוצים וחוסר עניין. תוכנית מעבדת החלל לעומת זאת פותחה עד שלבסוף שוגרה תחנת החלל סקיילאב למסלול LEO ב־14 במאי 1973. אל תחנת החלל שוגרו שלושה צוותים בני שלושה אנשי צוות כל אחד ששהו בתחנה לפרקי זמן של 24, 59 ו־84 ימים. התחנה ננטשה על ידי הצוות השלישי והאחרון ב־1974, והיא נשרפה באטמוספירה ב־11 ביולי 1979. תוכנית נוספת שהשתמשה ברכיבי תוכנית אפולו הייתה פרויקט אפולו-סויוז ב־1975, פרויקט משותף לארצות הברית וברית המועצות במסגרתו שוגרו שתי חלליות, רוסית ואמריקאית, למפגש בחלל, מפגש שסימל את סיום המרוץ לחלל.
ב־5 בינואר 1972 הודיע נשיא ארצות הברית דאז ריצ'רד ניקסון על תוכניות לפיתוח מעבורת חלל - חללית לשימוש רב פעמי. מעבורת החלל כללה 3 חלקים עיקריים - מעבורת, מכל דלק חיצוני ורקטות האצה. מרכז מרשל קיבל את האחריות לפיתוח רקטות ההאצה, המנועים הראשיים של המעבורות, ומכל הדלק החיצוני. המרכז עסק גם בפיתוח ספייסלאב - מעבדה ששוגרה בתוך תא המטען של המעבורת. המרכז פיתח גם את ה־IUS - שלב רקטי ששימש לוויינים וגשושיות ששוגרו בתוך מעבורת החלל להמשיך ליעדם (בדרך כלל למסלול גאוסטציונרי או יציאה משדה הכבידה של כדור הארץ).
בסוף שנות ה־60 החלו ב־MSFC לעבוד על תוכנית HEAO (High Energy Astronomy Observatory) - תוכנית לחקירת קרני X, קרני גמא וקרינה קוסמית במסלול LEO. בעקבות חוסר תקציב (ששימש את תוכנית אפולו) התוכנית נדחתה ויצאה לפועל בסופו של דבר בסוף שנות ה־70 ונמשכה עד ל־1981. התוכנית כללה שלושה לוויינים ששוגרו למסלול LEO.
שנות ה־80 וה־90.
תוכנית מעבורות החלל, שעסיקה רבות את מרכז מרשל, החלה את דרכה בחלל עם שיגורה של מעבורת החלל קולומביה למשימת STS-1 ב־12 באפריל 1981. במשך שנות ה־80 וה־90 עסק מרכז מרשל בתפעול וייצור חלקי מעבורת החלל שהיו באחריותו - רקטות ההאצה, המנועים הראשיים של המעבורות, ומכל הדלק החיצוני. המרכז עסק גם בפיתוח ספייסלאב - מעבדה ששוגרה בתוך תא המטען של המעבורת וה־IUS - שלב רקטי ששימש לוויינים וגשושיות ששוגרו בתוך מעבורת החלל להמשיך ליעדם. ב־28 בינואר 1986 שוגרה מעבורת החלל צ'לנג'ר למשימת STS-51-L. דקה ו־13 שניות לאחר השיגור התפוצצה המעבורת ו־7 אנשי צוותה נהרגו. בחקירת האסון התברר כי המעבורת התפוצצה בעקבות תקלה באחת מרקטות ההאצה, עליהם היה אחראי מרכז מרשל. בעקבות כך עברו רקטות ההאצה מספר שדרוגים ובדיקות במרכז מרשל, במהלכם קורקעו המעבורות. במעבורות חזרו לשירות רק בספטמבר 1988 עם שיגור משימת STS-26.
הופעת מעבורת החלל איפשרה את הוצאתם לפועל של מספר תוכניות חלל גדולות, אשר MSFC לקחה בהם חלק חשוב:
שנות ה־2000 ואילך.
במהלך שנות ה־2000 המשיך מרכז מרשל לתפעל את רכיבי מעבורות החלל שהיו באחריותו. ב־1 בפברואר 2003, עם חזרתה של מעבורת החלל קולומביה ממשימת STS-107, התפרקה המעבורת בעת החדירה לאטמוספירה ו־7 אנשי צוותה נהרגו (ביניהם האסטרונאוט הישראלי הראשון - אילן רמון). בחקירת האסון התברר כי פיסת בידוד ממכל הדלק החיצוני (שהיה באחריות מרכז מרשל), שנפלה בעת השיגור, פגעה במגיני החום של כנפה השמאלית של המעבורת. למרות האסון כמעט ולא נעשו שינויים במכל החיצוני. למעשה, נאס"א החליטה כי נפילת חלקים ממכל הדלק החיצוני בעת השיגור הוא בלתי נמנע, ועל כן הוכנס נוהל חדש לבדיקה מקיפה של המעבורת לפני חדירתה לאטמוספירה.
במאי 2011 חזרה מעבורת החלל אטלנטיס ממשימתה האחרונה - STS-135 - ובכך הסתיימה תוכנית מעבורות החלל. מא פרישת המעבורות משתמשת נאס"א בשירותי החללית סויוז של סוכנות החלל הרוסית לשיגור אסטרונאוטים לתחנת החלל הבינלאומית.
לפני ביטולה על ידי ממשל אובמה ב־2010, הייתה תוכנית קונסטליישן מוקד עיסוק מרכזי של נאס"א מ־2004 (אז הוכרזה בחזון חקר החלל של הנשיא דאז ג'ורג' בוש). בתוכנית זו קיבל מרכז מרשל את האחריות לפיתוח המשגרים שישמשו את התוכנית - הארס 1 והארס 5 (ושלב העזיבה של כדור הארץ) - עבורם החל לפתח את מנוע ה־J-2X (שדרוג של מנוע ה־J-2 ששימש את משגרי הסטורן). משגרים אלו היו אמורים לשמש לשיגור החללית אוריון שיועדה להחליף את מעבורות החלל הפורשות. כאמור, ב־2010 ביטל ממשל אובמה את תוכנית קונסטליישן ופיתוח המשגרים פסק.