ברנס פרש מבית המשפט העליון כדי לעמוד בראש "המשרד ליציבות כלכלית" של הנשיא רוזוולט, שעסק בסוגיות החיוניות של מחירים ומיסים. משרד זה צבר כוח בשל מיומנותו הפוליטיות של ברנס, וחוגים פנימיים בוושינגטון דיווחו עד מהרה שהוא היה האחראי הראשי עליו. במאי 1943 הוא היה לראש "המשרד לגיוס המלחמתי" , סוכנות פדרלית חדשה שפיקחה על המשרד ליציבות כלכלית. בהנהגתו של ברנס, הגוף החדש ניהל את מפעלי התעשייה ברחבי ארצות הברית שעשו שימוש בחומי גלם, בייצור אזרחי וצבאי, ובאמצעי תחבורה עבור אנשי הכוחות המזוינים של ארצות הברית, ולזכותו נזקפה הרחבת התעסוקה שהייתה נחוצה לסיום השפל הגדול. הודות לניסיונו הפוליטי, חקרנותו, ידידותו הקרובה עם רוזוולט, וקסמו האישי, הייתה לברנס עד מהרה השפעה לא מבוטלת על היבטים רבים של המאמץ המלחמתי שלמעשה לא היו בתחום אחריותו. רבים בקונגרס ובעיתונות החלו להתייחס לברנס כ"עוזר הנשיא".
רבים ציפו שבבחירות לנשיאות של 1944 ייבחר ברנס כמועמד המפלגה הדמוקרטית לסגן הנשיא לצדו של רוזוולט, במקומו של הנרי וולאס, שרבים מבין בכירי המפלגה חשבו שהוא תימהוני מדי כדי להיות מי שיחליף את רוזוולט, שהיה אז במצב בריאותי ירוד ורבים לא האמינו שהוא יוותר בחיים עד סוף כהונתו. רוזוולט סירב להתמודד עם כל מועמד אחר מלבד וולאס. הייתה לו העדפה אישית לשופט בית המשפט העליון ויליאם אורוויל דאגלס. ברנס היה ברשימת המועמדים האפשריים של רוזוולט, אך לא כאפשרות ראשונה. בפגישה שהתקיימה ביולי בבית הלבן, לחצו בכירי המפלגה לבחירתו של הסנאטור ממיזורי הארי טרומן, ורוזוולט הוציא הצהרה שהוא יתמוך בטרומן או בדאגלס. ברנס נחשב שמרן מדי עבור האיגודי העובדים. בכירי המפלגה התנגדו לו מתוך חשש שכקתולי לשעבר, בחירתו תפגע בקתולים. השחורים היו מודאגים בשל התנגדותו לשילוב הגזעי. לסיכומו של דבר, לברנס לא היה סיכוי של ממש להיבחר כמועמד למשרת סגן הנשיא ובסופו של דבר נבחר טרומן. רוזוולט צירף את ברנס אליו בנסיעתו לוועידת ילטה בראשית 1945, שבה נראה היה שהוא מעדיף את תוכניותיה של ברית המועצות. רשימותיו של ברנס מימי הוועידה כוללים את התיעוד השלם ביותר שלה.
מזכיר המדינה של ארצות הברית.
משעה שהושבע כנשיא ארצות הברית במקומו של רוזוולט, שנפטר ב-12 באפריל 1945, נתן טרומן אמון רב בעצותיו של ברנס. ברנס היה המנטור של טרומן מראשית ימיו של זה האחרון בסנאט. ואכן, ברנס היה אחד האנשים הראשונים שנראו לצדו של טרומן ביומו הראשון לנשיאות. היה זה ברנס ששיתף את הנשיא החדש במידע על מיזם פצצת האטום. עד אז לטרומן לא היה מושג על פרויקט מנהטן. כאשר קיבל טרומן את פני ארונו של רוזוולט בהגיעו לוושינגטון, הוא ביקש מברנס, ומסגן הנשיא לשעבר וולאס, השניים שהיה להם סיכוי לרשת את רוזוולט, להצטרף אליו בתחנת הרכבת. לטרומן היו מלכתחילה כוונות לתת לשניים תפקידי מפתח בממשלו כדי להעביר את המסר של רציפות למדיניות של רוזוולט. עד מהרה הסתכסך טרומן עם וולאס, אך שמר על יחסי עבודה טובים עם ברנס ויותר ויותר הוא פנה אליו לעזרה.
ב-3 ביולי 1945 מינה טרומן את ברנס כמזכיר המדינה של ארצות הברית. כמזכיר המדינה, הוא היה הראשון בסדר הירושה של נשיא ארצות הברית, שכן בתקופת כהונתו הראשונה של טרומן לא היה סגן נשיא. ברנס היה בעל תפקיד מרכזי בוועידת פוטסדאם, בוועידת השלום בפריז ובוועידות חשובות נוספות לאחר המלחמה. לדבריו של ההיסטוריון רוברט יו פרל, ידיעתו של ברנס בנושאי יחסי חוץ הייתה רבה באופן מועט בלבד בהשוואה לזו של טרומן. הוא קיבל החלטות לאחר שנועץ עם כמה יועצים, כמו דונלד ראסל ובנג'מין כהן. ברנס והצוות המצומצם שלו הקדישו תשומת לב מועטה בלבד למומחי מחלקת המדינה ובאופן דומה התעלמו מטרומן.
בשל חברתו של ברנס במשלחת האמריקאית לוועידת ילטה, הניח טרומן שהיה לו ידע מדויק על שהתרחש בוועידה. עברו חודשים לא מעטים עד שטרומן גילה שהדברים לא היו כך. יותר מכך, ברנס טען שהסובייטים הפרו את הסכם ילטה ושעל טרומן להיות תקיף ובלתי מתפשר עמם. עד מהרה החל טרומן לנקוט בקו נוקשה כלפי כוונותיה של ברית המועצות במזרח אירופה ובאיראן, אך ברנס היה פייסני הרבה יותר. הפער בין השניים גדל והקשרים והידידות האישיים נחלשו. בסוף 1945 התנצח ברנס עם שר החוץ של ברית המועצות ויאצ'סלב מולוטוב בנוגע ללחצים של ברית המועצות על בולגריה ועל רומניה. ברנס שלח את העיתונאי מארק אתרידג', לחקור בנושא ואתרידג' מצא שהמצב בארצות אלו אכן היה לא קל. אתרידג' כתב דוח מרשים, אך ברנס התעלם ממנו ותחת זאת קיבל את הצעת ברית המועצות. טרומן קרא את הדוח של אתרידג' והחליט שהגישה המרוככת של ברנס הייתה כושלת ושארצות הברית צריכה להתייצב באופן תקיף מול ברית המועצות.
היחסים האישיים בין ברנס לבין טרומן נעשו מתוחים, במיוחד כאשר הנשיא חש שברנס ניסה להתוות את מדיניות החוץ בעצמו מבלי ליידע את הנשיא. אחת הדוגמאות המוקדמות למערכת יחסים זו הייתה ב בדצמבר 1945. טרומן ראה בהישגי הוועידה כלא ממשיים, ומתח ביקורת קשה על כישלונו של ברנס להגן על איראן, שלא הוזכרה כלל בסיכום הסופי של הוועידה. "נותרתי באפלה בנוגע לוועידת מוסקה", אמר טרומן לברנס בבוטות. במכתבים מאוחרים יותר לברנס, נקט טרומן בקו נוקשה יותר בנוגע לאיראן: "ללא האספקה הזאת מארצות הברית, רוסיה הייתה מובסת בחרפה. אך כעת רוסיה מעוררת מרד ומחזיקה כוחות על אדמתה של ידידתה ובעלת בריתה - איראן. ...אלמלא רוסיה הייתה ניצבת מול אגרוף ברזל ושפה תקיפה הייתה מתרחשת מלחמה נוספת. הם מבינים רק שפה אחת... אני לא חושב שעלינו להתפשר עוד... עייפתי מהילדותיות של הסובייטים". מצב דברים זה הוביל למשבר איראן ב-1946, שבו ברנס נקט בגישה תקיפה יותר ויותר כלפי סטלין, שהגיעה לשיאה בנאום שהוא נשא בגרמניה ב-6 בספטמבר. "ההצגה מחדש של המדיניות בגרמניה", שגם נודע בשם "נאום התקווה", קבע את הטון העתידי של מדיניות ארצות הברית באמצעות התכחשות לתוכנית מורגנטאו, תוכנית כלכלית שהייתה אמורה להחליש את תעשייתה של גרמניה. באותה שנה נבחר ברנס כאיש השנה של המגזין "טיים". טרומן ואחרים סברו שברנס היה ממורמר על כך שהוא לא היה שותפו למרוץ ויורשו של רוזוולט ובשל כך הוא לא רחש כבוד כלפי טרומן. בין אם הדברים היו כך ובין אם לאו, ב-1947 חש ברנס שעליו להתפטר מהקבינט בתחושת מרירות.
מושל קרוליינה הדרומית.
בגיל שבו רוב בני זמנו פרשו מן החיים הפוליטיים, ברנס לא היה עדיין מוכן לפרוש מן השירות הציבורי. בגיל 68 הוא נבחר כמושל קרוליינה הדרומית וכיהן בתפקיד בשנים 1951–1955. בתמיכה בהפרדה הגזעית בחינוך, הצהיר ברנס בנאום ההשבעה שלו:
בתחילה נראה היה לכאורה שברנס החזיק בגישות מתונות יחסית בנוגע לסוגיות גזעיות. בהכירו שהדרום לא יוכל להמשיך זמן רב עם מדיניות ההפרדה המושרשת שלו, אך מתוך חשש שהקונגרס יוכל לכפות שינוי גורף על הדרום, הוא בחר במהלך של שינוי גורף מבפנים. עד לאותה עת, הוא שאף להגשים בסופו של דבר את מדיניות נפרד אך שווה שהדרום הציג בפני בית המשפט העליון בפסקי דין שנגעו לזכויות האדם, במיוחד בנוגע לחינוך הציבורי. ברנס השקיע כספים רבים מכספי מדינתו בשיפור בתי הספר לשחורים, ברכישת ספרי לימוד חדשים ואוטובוסים חדשים, ובהעסקת מורים נוספים. הוא גם ביקש לרסן את כוחו של הקו קלוקס קלאן באמצעות העברת חוק שאסר על מבוגרים ללבוש מסכות בפומבי למעט בליל כל הקדושים. הוא ידע שרבים מחברי הקלאן חששו להיחשף ושהם לא יופיע בציבור בגלימותיהם, אלא אם כן פניהם יהיו מכוסים. ברנס קיווה להפוך את קרוליינה הדרומית לדוגמה למדינות דרומיות אחרות שימתנו את חוקי ג'ים קרואו שלהם. אף על פי כן, ה-NAACP הגיש תביעות נגד קרוליינה הדרומית כדי לאלץ אותה לבטל את ההפרדה הגזעית בבתי הספר. ברנס ביקש מקנזס, אחת ממדינות המערב התיכון, שגם היא תנהיג הפרדה גזעית בבתי הספר שלה כדי שעמדתה זו תהווה עמדת ידיד בית המשפט שתתמוך בזכות המדינה לקיים הפרדה גזעית בבתי הספר שלה. צעד זה הוביל את עורך הדין של NAACP, ת'ורגוד מרשל, לרעיון להעביר את התביעה מקרוליינה הדרומית אל קנזס, מהלך שהוביל ישירות לפסק דין בראון נגד מועצת החינוך, החלטה שברנס מתח עליה ביקורת קשה.
באותה תקופה הגבילה חוקת קרוליינה הדרומית את כהונת המושל לתקופה רצופה אחת, כך שב-1954 פרש ברנס מן החיים הפוליטיים.
שנותיו האחרונות.
בשנותיו האחרונות צפה ברנס שלדרום יהיה תפקיד מרכזי יותר בפוליטיקה הארצית. כדי להחיש את התהליך הזה, הוא שאף לשים קץ לתמיכה הכמעט אוטומטית של הדרום במפלגה הדמוקרטית, שברנס סבר שהיא הפכה לליברלית יתר על המידה ושהיא קיבלה את "הדרום העמוק" כמובן מאליו בבחירות, אך התעלמה מהדרום ומצרכיו.
ברנס תמך בדווייט אייזנהאואר בבחירות לנשיאות של 1952, בהארי פ. בירד בבחירות לנשיאות של 1956, בריצ'רד ניקסון בבבחירות לנשיאות של 1960 ובאלו של 1968, ובבארי גולדווטר בבחירות לנשיאות של 1964. הוא נתן את ברכתו לסנאטור סטרום ת'ורמונד מקרוליינה הדרומית לעבור ב-1964 מהמפלגה הדמוקרטית אל המפלגה הרפובליקנית, אך ברנס עצמו נותר נאמן לדמוקרטים.
ב-1965 התנגד ברנס ל"עונש" ול"השפלה" שהיו מנת חלקו של חבר בית הנבחרים מקרוליינה הדרומית, אלברט ווטסון, שנשלל ממנו המעמד של חבר קונגרס כיר על ידי הסיעה הדמוקרטית של הבית לאחר שתמך בגולדווטר במסע הבחירות לנשיאות. ברנס תמך בהמשך כהונתו של ווטסון בקונגרס כרפובליקני בבחירות ביניים שהתקיימו באותה שנה ובהן הוא התמודד מול הדמוקרט פרסטון קליסון.
מותו והנצחתו.