שכם הקדומה מזוהה כיום בתל בלאטה הנמצא במזרח העיר ומחוץ לגרעין העתיק שלה ('הקסבה'). מהחפירות בתל עולה כי ראשית היישוב הייתה בתקופה הכלקוליתית, וכי התל היה מיושב גם בתקופת הברונזה הקדומה והתיכונה. כתובת ח'ו-סבך מימי שנוסרת השלישי (1878-1843 לפנה"ס) מספרת על כיבוש העיר, ושכם נזכרת שם כ"ארץ", כלומר יחידת שטח חשובה ונרחבת.
במאה ה-18 לפנה"ס הוקפה העיר סוללת עפר גדולה, שמעליה חומה ובה שני שערים. הסוללה דופנה מבחוץ בקיר חזק בנוי אבנים גדולות. בתוך הביצור נערם מילוי עבה, ומעליו נבנה מקדש מגדול, שרוחבו היה 5 מטר וגובהו היה כנראה רב. ברחבי ארץ שכם קמו יישובים כפריים רבים, שהיוו מעין עורף חקלאי לעיר הבירה.
במאות ה-16-17 לפנה"ס שלטה שכם על תחום נרחב במרכז הארץ, ממגידו בצפון ועד גזר בדרום. שכם חרבה פעמיים בידי מצרים - בפעם הראשונה כנראה בידי יעחמס הראשון (1570-1546 לפנה"ס) ובפעם השנייה כנראה בראשית ימי אמנחותפ הראשון (1526-1546 לפנה"ס).
מהחפירות בתל בלאטה עולה כי שכם התאוששה במחצית השנייה של המאה ה-16 לפנה"ס. "מקדש המגדל" הוקם במתכונת קטנה יותר, וחלק מן השערים והביצורים שוקמו. רוב הכפרים שמסביב לשכם חרבו, ולא נבנו יותר. גבולה של ממלכת שכם, הקיף במאה ה-14 לפנה"ס את רוב הר מנשה, פרט לעמק דותן, וחלק מהר אפרים. ארכיון אל עמארנה המצרי, מתאר בפירוט יחסי את קורות לבאיה (לבאיו) מלך שכם ובניו. גם בימי לָבָּאיה הייתה שכם לעיר דומיננטית בשומרון, ותחומי השפעתה הגיעו עד לגזר בדרום ועד לעמק יזרעאל בצפון. הוא ניסה להרחיב את תחום שלטונו לאזור השרון ועמק יזרעאל. הוא כרת ברית עם מלך גזר וגת רימון, ופעל נגד ירושלים וערי השפלה. כנגדו התלכדה ברית מלכים, בה נמנו שליטי עמק יזרעאל, עמק עכו, ירושלים והשפלה המרכזית. גם השלטונות המצריים התקוממו כנגדו. בשלב זה, נאסר לָבָּאיה בידי המצרים והיה אמור להישלח למצרים לתת דין וחשבון על מעשיו, אך בהיותו בחנתון הצליח להימלט משוביו, אך נרצח בידי יריביו המקומיים אנשי גינָה. בני לָבָּאיה חידשו את הברית עם גזר וגת רימון, שבו ללחוץ את שכניהם והרחיבו את תחום פעולתם לעבר הירדן. הברית לא האריכה ימים, והתפרקה עקב שינוי שחל במצב הביטחון הפנימי בארץ. במות בני לָבָּאיה הצטמצם תחום השפעתה של שכם, ומהחפירות בתל בלאטה עולה כי שכם חרבה שוב במאה ה-14 לפנה"ס והתאוששה כנראה רק בסוף המאה ה-14 לפנה"ס.
שכם הכנענית קיימה מבנה חברתי דמוגרפי של עירוניים ואנשי שבטים. מערכת חברה זו התקיימה כנראה גם בתחילת תקופת הברזל ("תקופת ההתנחלות"), כאשר נוספו לעיר כנראה גם מהגרים מצפון הסהר הפורה. מחפירות תל בלאטה עולה כי בשנת 1100 לפנה"ס חרבה שכם, ואולי ניתן לקשור זאת עם המסורת התנ"כית על מלחמת אבימלך בן גדעון בבעלי שכם.
בתנ"ך ובתקופה המקראית.
שכם הייתה אחת מ-48 ערי הלויים שנחלקו לבני לוי על פי הגורל שנערך במשכן שילה על ידי יהושע בן נון ואלעזר הכהן. מבין משפחות הלויים זכו בני קהת בשכם והפעילו את העיר כעיר מקלט על פי הוראת יהושע. רשימת הערים הללו מופיעה בשני ספרים בתנ"ך: בספר יהושע וגם בדברי הימים.
בתחילת המאה ה-10 לפנה"ס נבנתה שכם מחדש, ועל-פי המסופר בספר מלכים, בימי שלמה המלך היא הייתה בירת נציבות הר אפרים. שכם הייתה עיר חשובה מאוד בתקופה הזו, וניתן ללמוד זאת גם מהגעתו של רחבעם (בנו של שלמה) להתמנות למלך בשכם, לאחר מות אביו. לאחר פילוג הממלכה הייתה שכם לזמן קצר בירתו של ירבעם בן נבט אותה זנח לטובת תרצה.
שכם כנראה חרבה במסעו של שישק לארץ ישראל (925 לפנה"ס), שכן מסלול מסעו עובר דרכה (ואולי גם ייתכן ששמה נמנה עם השמות המחוקים ברשימת שישק). על אף ששכם שוקמה לאחר זמן קצר, היא לא חזרה למעמדה הקודם. בירת ישראל כבר לא הייתה בשכם, ועברה ערים אחדות בארץ, עד שהמלך עומרי קבע את בירתו בעיר שומרון, ובכך, לראשונה, איבדה שכם גם את ההגמוניה בהר התיכון. גם הפלישות החוזרות ונשנות של מלכי ארם פגעו בשכם, וסופה שחרבה עם כל ממלכת ישראל בידי האשורים. מהתקופה האשורית והפרסית התגלו בתל בלאטה שרידי יישוב דל, וזה חרב בשנת 475 לפנה"ס.
יישוב שומרוני.
מלכי אשור, החל בסרגון השני, הגלו לאזור השומרון תושבים מאזורים שונים במסופוטמיה. גלי הגירה אלו התערבבו עם שארית הפליטה של ממלכת ישראל וכך כנראה נוצרה הקהילה השומרונית. שכם נבנתה מחדש כישוב שומרוני ככל הנראה עם האישור שהעניק אלכסנדר מוקדון לשומרונים להקים מקדש על הר גריזים (332 לפנה"ס). להתפתחות שכם תרם דיכוי מרד השומרונים בעיר שומרון, והפיכתה למושבה של חיילים מוקדונים משוחררים (331 לפנה"ס). כתוצאה מכך, התחזק מעמדה של שכם, והיא הייתה במהרה לבירת השומרונים ולמרכזם הדתי והמדיני. בראשית המאה ה-2 לפנה"ס הוקמה על הר גריזים עיר שומרונית גדולה, וזו כנראה הובילה לירידה במעמדה של שכם.
לאורך השנים התפתחה מתיחות בין השומרונים לבין היהודים. עדות למתח בין הקהילות ניתן לראות בפרקי עזרא ונחמיה המתארים את פעולותיו של סנבלט החורני שיש המזהים את מקום מושבו עם הכפר חווארה (חורון) שמדרום לשכם, שעל שמו נקראת החטיבה המרחבית הסמוכה 'מחנה חורון'.
בשנת 111 לפנה"ס כבש השליט החשמונאי יוחנן הורקנוס את שכם, החריב אותה עד היסוד, והרס את העיר ואת המקדש השומרוני בהר גריזים. נראה כי בעקבות זאת, שכם ננטשה לגמרי, אף על פי שהעיר השומרונית בהר גריזים הוסיפה להתקיים כמרכז דתי לשומרונים. יוסף בן מתתיהו מציין כי הקרב בין אלכסנדר ינאי ודמטריוס נערך ליד שכם, אך יכול להיות ששכם לא התקיימה בזמנו, אלא רק שמה השתמר. חורבן המקדש השומרוני בהר גריזים בידי החשמונאים היווה את השיא השלילי ביחסים בין היהודים לשומרונים.
בשנת 72 לספירה, בתקופה הרומית, נוסדה שכם מחדש בעמק שבין הרי עיבל וגריזים, כשני ק"מ מערבית לתל בלאטה. שמה החדש של העיר היה "נֵיְאַפּוֹלִיס", שמשמעותו עיר חדשה ביוונית, וכמו כן היא קיבלה את התוספת "פלאוויה" כהקדמה לשם, מידי הקיסר פלאוויוס אספסיאנוס. שמה הערבי של העיר עד ימינו, "נאבּלוּס", הוא שיבוש טיפוסי לשם הרומי.
ימי הביניים.
התקופה המוסלמית המוקדמת.
במאה השביעית נכבשה ארץ ישראל על ידי הערבים. לאחר הכיבוש הערבי, התגוררו בשכם ערבים, פרסים, מוסלמים, שומרונים, נוצרים ויהודים. במאה ה-9, ההיסטוריון הערבי אל-יעקובי כתב כי בשכם יש אוכלוסייה מעורבת של ערבים, עג'ם (לא-ערבים) ושומרונים. במאה ה-10, הגאוגרף הערבי מוקדסי תיאר את שכם כעיר שופעת בעצי זית, עם שוק גדול, מסגד גדול מרוצף היטב, בתים הבנויים מאבן, נחל הזורם במרכז העיר, וציין כי במקום מספר טחנות. הוא גם ציין ששכם מכונה "דמשק הקטנה". באותה התקופה, שכם זכתה למוניטין ברחבי האזור בזכות הפשתן שיוצר בה.
שכם הצלבנית.
העיר נכבשה על ידי הצלבנים ב-1099, בפיקודו של הנסיך טנקרד, ושמה שונה לנאפולי. למרות שהצלבנים סחטו אספקה ​​רבה מהאוכלוסייה עבור חייליהם שהיו בדרכם לירושלים, הם לא בזזו את העיר, ככל הנראה בשל האוכלוסייה הנוצרית הגדולה שהתגוררה בה. שכם הפכה לחלק מהאחוזה המלכותית של ממלכת ירושלים הצלבנית. האוכלוסייה המוסלמית, הנוצרית המזרחית והשומרונית נותרה בעיר ואליה הצטרפו כמה צלבנים שהתיישבו בה. בשנת 1120, כינסו הצלבנים את מועצת שכם שמתוכה הוצאו החוקים הכתובים הראשונים לממלכה. על-פי מסורת מוסלמית מקומית, מסגד אל-ח'אדרה מציין את המקום בו יעקב בכה לאחר שראה את כותונת הפסים של יוסף מוכתמת בדם. על-פי מסורת שומרונית, מסגד אל-ח'אדרה נבנה על שרידיו של בית כנסת שומרוני שנחרב בידי הצלבנים.
בשנת 1137 פשטו כוחות ערבים וטורקים שהוצבו בדמשק על שכם, הרגו נוצרים רבים ושרפו את כנסיות העיר. עם זאת, הם לא הצליחו להשתלט על העיר. מליסנדרה, המלכה הצלבנית של ירושלים, התגוררה בשכם בשנים 1150 עד 1161, לאחר שהוענקה לה שליטה בעיר על מנת לפתור סכסוך עם בנה בלדווין השלישי. הצלבנים החלו לבנות מוסדות נוצריים בשכם, כולל כנסייה המוקדשת לפסיון ולתחייה של ישו, ובשנת 1170 הם הקימו הוספיס לעולי רגל.
התקופה האיובית.
השלטון הצלבני הגיע לסיומו בשנת 1187, לאחר האיובים בפיקודו של צלאח א-דין כבשו את העיר. הגאוגרף הסורי יאקת אל-חמאווי (1179–1229) כתב ששכם היא "עיר מפורסמת... בעלת אדמות רחבות". הוא מזכיר גם את האוכלוסייה השומרונית הגדולה בעיר. באותה התקופה המסגד הגדול של שכם, ששימש ככנסייה בתקופה הצלבנית, הפך שוב למסגד על ידי האיובים, שבנו גם מאוזוליאום בעיר העתיקה.
באוקטובר 1242 פשטו האבירים הטמפלרים על שכם. באותה השנה הם חברו עם האמיר האיובי של כרכ, אנ-נאסיר דאוד, נגד הממלוכים. הטמפלרים פשטו על שכם כנקמה על טבח קודם של נוצרים על ידי בעל בריתם לשעבר אנ-נאסיר דאוד. הפשיטה על העיר נמשכה שלושה ימים, במהלכה נשרף המסגד ורבים מתושבי העיר, נוצרים ומוסלמים, נהרגו או נמכרו בשוקי העבדים של עכו. הפשיטה המוצלחת זכתה לפרסום נרחב על ידי הטמפלרים באירופה; סביר להניח שהיא מתוארת בפרסקו מסוף המאה ה-13 בכנסייה הטמפלרית של סן בווינאטה, פרוג'ה.
בשנת 1244 הוסב בית הכנסת השומרוני, שנבנה בשנת 362 על ידי הכהן הגדול אקבון והוסב לכנסייה על ידי הצלבנים, למסגד אל-ח'דרה, הפעיל בעיר העתיקה של שכם עד היום. ב-1912 דווח כי השתמרו על חומת המינרט מספר כתובות שומרוניות. שתי כנסיות צלבניות נוספות הפכו במהלך אותה מאה למסגד אנ-נסר ולמסגד אל-מסכים.
התקופה הממלוכית.