בגיל 14, זומן דל פוטרו לשלושה טורנירים מטעם הפדרציה הבינלאומית לטניס (ITF) בארגנטינה, והודח בסיבוב הראשון בכל אחד מהם.
ב-2004, בגיל 15, ניצח לראשונה משחק מקצועני, בסיבוב הראשון של טורניר ה-ITF בבואנוס איירס את מתיאס ניימיז, ולאחר מכן הפסיד בסיבוב השני של הטורניר. מאוחר יותר באותה שנה, דל פוטרו הגיע עד לרבע הגמר בטורניר ה-ITF בקאמפינס, ברזיל. הוא אף הגיע לגמר גביע המדינה בארגנטינה ולגמר אליפות איטליה הפתוחה לנערים.
דל פוטרו פתח את שנת 2005 עם העפלה לגמר טורניר נערים שכונה "גביע הקפה" בקוסטה ריקה, שם הפסיד לרובין האס. הוא היה חביב הקהל ונודע בשל עצבנותו.
לאחר מכן העפיל לרבע גמר טורניר ה-ITF באל סלוודור. בגיל 16, העפיל לגמר היחידים השני בקריירה שלו בגביע קזבלנקה הבינלאומי במקסיקו, והפסיד לדרקו מדג'ורווסקי. הוא זכה גם בשני טורנירי ITF רצופים בסנטיאגו דה צ'ילה, ביניהם אליפות הנערים הפתוחה ה-26. הוא זכה בתואר השלישי שלו בארץ מולדתו, ארגנטינה, לאחר שניצח דמיאן פטריארסה בגמר טורניר קורדובה.
לאחר שהפך למקצוען מאוחר יותר באותה שנה, דל פוטרו העפיל לגמר טורניר הצ'אלנג'ר בקמפוס דו ג'וראדו בברזיל שם הפסיד לאנדרה סא. בגיל 17, הוא זכה בטורניר הצ'אלנג'ר מונטווידאו לאחר ניצחון בגמר על בוריס פשאנסקי. באותה שנה הוא אף ניסה להעפיל לטורניר הגראנד סלאם הראשון שלו, אליפות ארצות הברית הפתוחה. בסיום שנת 2005 דל פוטרו דורג במקום ה-1,077 בעולם לאחר שהתקדם בדירוג מעל 900 מקומות, עקב זכייתו בשלושה טורנירים.
בפברואר 2006, דל פוטרו שיחק בטורניר הראשון שלו מטעם סבב ה-ATP בוויניה דל מאר, וניצח בסיבוב הראשון את אלברט פורטאס לפני שהודח בסיבוב השני על ידי פרננדו גונזאלס. מאוחר יותר הוא זכה בטורניר הצ'אלנג'ר באגואסקליינטס, לאחר ניצחון בגמר על סרז'יו רויטמן.
דל פוטרו העפיל לטורניר הגראנד סלאם הראשון שלו באליפות צרפת הפתוחה 2006, בגיל 17, והפסיד בסיבוב הראשון לזוכה האליפות בעבר חואן קרלוס פררו. מאוחר יותר באותה שנה, הוא העפיל לרבע גמר טורניר ה-ATP באומג, קרואטיה, שם הפסיד לזוכה לבסוף סטניסלאס וורינקה. בספרד, הוא זכה בטורניר הצ'אלנג'ר סגוביה לאחר ניצחון בגמר הטורניר על בנג'מין בקר.
דל פוטרו העפיל לראשונה בקריירה שלו לאליפות ארצות הברית הפתוחה, אך הפסיד בסיבוב הראשון לאלחנדרו פלה. הוא המשיך עם העפלה בפעם הראשונה לטורניר מסדרת המאסטרס בספרד, שם הפסיד בסיבוב הראשון ליואכים יוהנסון. לאחר שקיבל זימון, הודות לרוג'ר פדרר, דל פוטרו הגיע לרבע הגמר בטורניר בבזל, שווייץ שם הפסיד ברבע הגמר לפרננדו גונזאלס, שזכה לבסוף בטורניר.
בתחילת שנת 2007, דל פוטרו העפיל בפעם הראשונה לחצי גמר טורניר ATP, לאחר שהגיע עד למעמד זה בטורניר אדלייד, אוסטרליה שם הפסיד לכריס גוצ'ין. הוא העפיל לאחר מכן לסיבוב השני בגראנד סלאם אליפות אוסטרליה הפתוחה, לאחר שפרש במערכה החמישית של המשחק כנגד פרננדו גונזאלס.
ב-11 בפברואר 2007 דל פוטרו שיחק יחד עם נבחרת ארגנטינה בסיבוב הראשון של גביע דייוויס כנגד , וניצח במשחק הרביעי בדרך לניצחון של נבחרתו 1-4 במפגש והעפלה לרבע הגמר.
הוא העפיל לסיבוב השני בטורניר אינדיאן וולס מאסטרס, ומאוחר יותר העפיל אף לסיבוב הרביעי בטורניר מיאמי מאסטרס לאחר שניצח את יונאס ביורקמן, מרכוס בגדאטיס ומיכאל יוז'ני לפני שהודח על ידי רפאל נדאל. במאי, הוא הפסיד פעם נוספת לנדאל, בסיבוב הראשון של אליפות צרפת הפתוחה.
בטורניר הראשון שלו על מגרש דשא, דל פוטרו העפיל לסיבוב השני ב"מועדון המלכה" שם הפסיד פעם נוספת לרפאל נדאל. הוא העפיל שבוע לאחר מכן לרבע הגמר בנוטינגהאם שם הפסיד לקרואטי איבו קרלוביץ'. בטורניר הבכורה שלו באליפות וימבלדון הוא הביס את דויד סנגווינטי בסיבוב הראשון לפני שהפסיד בסיבוב השני לזוכה לבסוף, רוג'ר פדרר.
דל פוטרו העפיל לטורניר סינסינטי מאסטרס והודח בסיבוב השלישי על ידי המדורג הראשון בעולם לשעבר, קרלוס מויה. הוא חבר לטרוויס פארוט, וזכה עמו בטורניר הזוגות בטורניר ה-ATP אינדיאנפוליס לאחר שניצחו בגמר את טיימורז גבאשווילי ואיבו קרלוביץ'. באליפות ארצות הברית הפתוחה, הוא ניצח את ניקולאס מהוט ואת יורגן מלצר לפני שהודח על ידי נובאק דיוקוביץ' בסיבוב השלישי בשתי מערכות. הוא אף העפיל לסיבוב השלישי בטורניר מדריד מאסטרס, שם הפסיד לזוכה דוד נלבנדיאן.
דל פוטרו הפסיד בסיבוב הראשון באדלייד למיכאל ראסל, ולאחר מכן העפיל לסיבוב השני באליפות אוסטרליה הפתוחה, ממנה הודח עקב פרישה מהמשחק מול דויד פרר בשל פציעה. דל פוטרו חזר למעגל התחרויות במרץ, וניצח במשחק הראשון שלו מאז החזרה נגד ג'סה לווינה 7–5, 6–1 בטורניר המאסטרס במיאמי. ביוני, הוא העפיל לחצי הגמר באליפות אורדינה הפתוחה, והפסיד לזוכה דויד פרר.
לאחר שהודח בסיבוב השני בווימבלדון, דל פוטרו רשם הצלחה רבה במהלך התקופה שלאחריו. הוא זכה בתואר ה-ATP הראשון שלו ביחידים בגביע מרצדס בשטוטגרט, לאחר שניצח את רישאר גאסקה בשתי מערכות בגמר. שבוע לאחר מכן, הוא זכה באליפות אוסטריה הפתוחה לאחר שניצח בגמר את השחקן המקומי והמדורג שישי בטורניר יורגן מלצר 6–2, 6–1 בתוך פחות משעה, ובכך השלים שתי זכיות בטורנירי ATP במשך שבועיים. הוא זכה בתואר השלישי ברציפות שלו בטורניר בלוס אנג'לס, לאחר ניצחון בגמר על אנדי רודיק 6-1 ,7-6(2) ב-10 באוגוסט 2008. שבוע לאחר מכן הוא זכה בתואר הרביעי ברציפות, אליפות לג מייסון בוושינגטון עם ניצחון בתוצאה 6-3, 6-3 בגמר מול ויקטור טרויצקי, והפך לשחקן הראשון בהיסטוריה שזוכה בארבעת תוארי ה-ATP הראשונים שלו ברציפות.
באליפות ארצות הברית הפתוחה 2008, דל פוטרו התקדם לסיבוב השלישי, וניצח בחמש מערכות את ז'יל סימון בקרב על העלייה לשמינית הגמר. הוא העפיל לרבע הגמר לאחר שניצח את קיי נישיקורי בשתי מערכות. ברבע הגמר הוא נוצח על ידי אנדי מארי בארבע מערכות במשחק שנמשך כמעט ארבע שעות, ובכך הודח מן הטורניר ונמנע מלהשיג את ניצחונו ה-24 ברציפות בסבב.
לאחר אליפות ארצות הברית, בה הגיע להישג הגדול ביותר שלו בטורנירי גראנד סלאם עד אז, הוא השלים רצף של 23 ניצחונות: הרצף הארוך ביותר ב-2008, השני באורכו לנער בעידן התחרויות הפתוחות, והשלישי בטיבו בקרב השחקנים הארגנטינאים.
דל פוטרו נכלל בנבחרת ארגנטינה למשחקים בגביע דייוויס כנגד ב-19-21 בספטמבר 2008. הוא ניצח במשחק היחידים הראשון נגד ניקולאי דווידנקו בשלוש מערכות, בתוצאה 6-1, 6-4, 6-2. הוא אף ניצח את איגור אנדרייב במשחק החמישי והמכריע: 6-4, 6-2 ו־6-1, והעלה את נבחרתו לגמר מול .
באליפות יפן הפתוחה, דל פוטרו העפיל לגמר לאחר שניצח את המדורג ה-11 בטורניר ירקו ניימינן, המדורג הראשון בטורניר והאלוף דאז דויד פרר, והמדורג רביעי בטורניר ריצ'רד גאסקה. הוא הובס על ידי תומאס ברדיץ' 6-1, 6-4 במשחק הגמר; וברדיץ' ודל פוטרו בעצמו הסכימו כי הוא לא היה במיטבו במשחק. כתוצאה מהופעותיו בטורניר, דל פוטרו התקדם לעשירייה הראשונה בעולם ועלה למקום התשיעי.
בטורניר המאסטרס במדריד דל פוטרו הודח ברבע הגמר על ידי רוג'ר פדרר בשתי מערכות. בטורניר הבא שלו בבזל, הוא העפיל עד לחצי הגמר, לפני שהפסיד לבן ארצו דוד נלבנדיאן. לאחר מכן הוא הפסיד לנלבנדיאן שנית, הפעם בסיבוב השני של טורניר פריז מאסטרס. למזלו, ז'ו-וילפריד צונגה ניצח את ג'יימס בלייק בחצי הגמר, מה שהבטיח לדל פוטרו מקום בטורניר גביע המאסטרס היוקרתי של סוף השנה בשאנגחאי. את גביע המאסטרס עצמו פתח דל פוטרו עם הפסד לנובאק דיוקוביץ', שזכה לבסוף בטורניר. הוא כשל בעלייה לחצי הגמר, ולאחר הטורניר הוא ירד מהמקום השמיני למקום התשיעי בעולם.
דל פוטרו זכה עם הנבחרת הארגנטינאית במדליית הכסף בגביע דייוויס, לאחר שהפסיד עימה בגמר לספרד בתוצאה 1-3 בסיכום המפגש. ארגנטינה חסרה ביום המפגש האחרון את דל פוטרו, שהיה השחקן המוביל שלה, עקב פציעתו לאחר הפסד לפליסיאנו לופס במשחק השני.
את עונת התחרויות של 2009 פתח דל פוטרו עם זכייה בטורניר באוקלנד שבניו זילנד, לאחר ניצחון בגמר על סם קוורי בתוצאה 6-4, 6-4. היה זה התואר החמישי בו זכה בקריירה שלו. באליפות אוסטרליה הפתוחה בשנה זו הוא הגיע לרבע הגמר, שם הודח על ידי המדורג שני בעולם באותו זמן, רוג'ר פדרר, עם הפסד 6-3, 6-0, 6-0. בטורניר אינדיאן וולס מאסטרס הוא הודח גם כן ברבע הגמר לאחר הפסד לרפאל נדאל. ברבע הגמר של טורניר מיאמי, לעומת זאת, הוא ניצח לראשונה את נדאל בתוצאה 4-6, 6-3, 6-7(3), והעפיל לחצי הגמר שם הפסיד לאנדי מארי. בעקבות ההישג, הוא התקדם למקום החמישי בדירוג העולמי.
בטורניר מונטה קרלו מאסטרס הודח דל פוטרו כבר בסיבוב השני על ידי איבן ליוביצ'יץ', ובטורניר ברומא הפסיד בשתי מערכות ברבע הגמר לנובאק דיוקוביץ', שהיה האלוף המכהן. בטורניר מדריד מאסטרס הוא הצליח להגיע לחצי הגמר, שם הפסיד לפדרר בתוצאה 6-3, 6-4.
באליפות צרפת הפתוחה, גבר דל פוטרו על מיכאל לודרה, ויקטור טרויצקי, איגור אנדרייב וז'ו-וילפריד צונגה בדרך להעפלה לרבע הגמר. ברבע הגמר הוא ניצח את טומי רוברדו, ורשם העפלה ראשונה בקריירה שלו לשלב חצי הגמר בטורניר גראנד סלאם. בחצי הגמר הוא הודח על ידי פדרר, לאחר קרב צמוד שהסתיים בחמש מערכות בתוצאה 6-3, 6-7(2-7), 2-6, 6-1, 6-4. בטורניר וימבלדון הוא הודח כבר בסיבוב השני, על ידי לייטון יואיט שלא היה מדורג.