ב-28 במרץ 1854 הכריזו בריטניה וצרפת מלחמה על רוסיה על סירובה לסגת מהנסיכויות. המלחמה התקדמה באיטיות, בלי שום הישגים בים הבלטי ועם הישגים איטיים בחצי האי קרים במצור הארוך על סבסטופול. חוסר שביעות הרצון מניהול המלחמה החל להתגבר בקרב הציבור הבריטי ובארצות אחרות, שהחריפו עם הגעת הדיווחים על הכישלונות, במיוחד בניהול הגרוע של הסתערות הבריגדה הקלה בקרב בלקלווה. בריאותם ותנאי המחיה של החיילים הבריטים היו ידועים לשמצה ולעיתונות, ששיגרה כתבים לשטח, הייתה ההשפעה המרבית על דעת הקהל. הטורים דרשו לקבל נתונים על כל החיילים, הפרשים והמלחים שנשלחו לקרים ואת המספר המדויק של הקורבנות. כאשר הפרלמנט קיבל החלטה לחקור ברוב של 305 תומכים מול 148 מתנגדים, אמר אברדין שהוא רואה בהחלטה הצעת אי-אמון וב-30 בינואר 1855 הוא התפטר מתפקידו. למלכה לא היה אמון בפלמרסטון ובתחילה היא ביקשה מהלורד דרבי לקבל עליו את התפקיד. דרבי הציע לפלמרסטון את תפקיד שר המלחמה והוא הסכים בתנאי שקלרנדון יישאר במשרד החוץ. קלרנדון סירב ועקב כך דחה פלמרסטון את הצעתו של דרבי שבסופו של דבר ויתר על האפשרות להרכיב ממשלה. המלכה ביקשה מלנדסדון להרכיב ממשלה, אך הוא היה מבוגר מדי ולפיכך היא ביקשה מראסל, שאף אחד מעמיתיו לשעבר, למעט פלמרסטון, לא היה מוכן לשרת תחתיו. כשהיא מותשת ממציאת חלופות אפשריות, הזמינה המלכה את פלמרסטון לארמון בקינגהאם ב-4 בפברואר 1855 כדי להטיל עליו את משימת הרכבת הממשלה.
ראש הממשלה (1855–1858).
סיום מלחמת קרים.
פלמרסטון נקט בעמדה בלתי מתפשרת בנוגע למלחמה. הוא שאף להרחיב את חזית הלחימה, במיוחד באזור הים הבלטי, שם ניתן היה לאיים על סנקט פטרבורג באמצעות כוחו העדיף של הצי הבריטי. מטרתו הייתה לצמצם באופן קבוע את האיום הרוסי על אירופה. שוודיה ופרוסיה היו נכונות להצטרף וכך נותרה רוסיה מבודדת. ם זאת, צרפת, שזה מכבר שלחה יותר חיילים למלחמה בהשוואה לבריטניה וספגה הרבה יותר אבדות, שאפה לסיים את המלחמה, כפי שעשתה אוסטריה. במרץ 1855 מת ניקולאי הראשון, קיסר רוסיה ובמקומו עלה לכס המלוכה בנו, אלכסנדר השני ששאף לשלום. אף על פי כן, פלמרסטון סבר שתנאי השלום סלחניים מדי כלפי רוסיה ושכנע את נפוליאון השלישי לפוצץ את שיחות השלום עד שסבסטופול תיפול וכך בעלות הברית יהיו בעמדה עדיפה במשא ומתן. בספטמבר נכנעה לבסוף סבסטופול ולבעלות הברית הייתה שליטה מוחלטת בזירת הים השחור. רוסיה הסכימה לתנאי השלום וב-27 בפברואר 1856 נחתם הסכם שביתת נשק ולאחר חודשים של משא ומתן נחתם חוזה פריז. דרישתו של פלמרסטון לפירוז הים השחור הובטחה, על אף שרצונו להחזרת חצי האי קרים לידי האימפריה העות'מאנית לא התקבל. הסכם השלום נחתם ב-30 במרץ ובאפריל 1856 העניקה המלכה ויקטוריה לפלמרסטון את תואר אביר מסדר הבירית.
תקרית "החץ" ומלחמת האופיום השנייה.
באוקטובר 1856 לכדו הסינים את הספינה "החץ" (Arrow), ספינה שהייתה רשומה בהונג קונג ובבעלות בריטית. במהלך הפעולה הם ביזו, לדברי הנציג הבריטי, הארי פרקס, את הדגל הבריטי. כאשר סירב הנציב הסיני, יה מינגצ'ן, להתנצל, הפגיזו הבריטים את המתחם שלו. הנציב הגיב בהכרזה שקראה לאנשי קנטון "להתאחד להשמדת בני הבליעל האנגלים עושי הצרות הללו" והציעה גמול של 100 דולר על כל ראש של אנגלי. בתי החרושת הבריטיים מחוץ לעיר הועלו באש על ידי המון זועם. פלמרסטון נתן גיבוי לפרקס בעוד שבפרלמנט הותקפה המדיניות הבריטית על רקע מוסרי על ידי ריצ'רד קובדן וויליאם גלאדסטון. כשהוא משחק על השיקול הפטריוטי, אמר פלמרסטון שקובדן הפגין "רגשות אנטי-אנגליים, וויתור על כל הקשרים בין אנשים לבין מולדתם, שלא הייתי מצפה מחבר כלשהו של הבית הזה. כל מה שהיה אנגלי היה שגוי וכל מה שהיה עוין לאנגליה היה נכון". הוא המשיך ואמר שאם הפרלמנט היה מגנה את צעדיו, זה היה סימן שהבית הצביע למען "הפקרת קהילה גדולה של נתינים בריטים בקצהו של העולם לידיהם של חבורת ברברים". הצעת אי-אמון התקבלה ברוב של 16 קולות ובעקבותיה התקיימו ב-1857 בחירות כלליות. עמדתו של פלמרסטון קיבלה תמיכה בקרב חלק ניכר של מעמד העובדים, בקרב מעמד הביניים שהלך וגדל ובקרב החוגים המסחריים והפיננסיים. לאחר שזכות ההצבעה הורחבה, גרפה מפלגתו של פלמרסטון רוב של 83 מושבים בבית הנבחרים, הרוב הגדול ביותר מאז 1835. קובדן וג'ון ברייט איבדו את מושביהם.
מלחמת האופיום השנייה הייתה תבוסה משפילה נוספת עבור שושלת צ'ינג, שכבר התנודדה על כרעי תרנגולת כתוצאה ממרד טאיפינג.
התפטרות.
לאחר הבחירות העביר פלמרסטון את חוק דיני המשפחה שעל פיו התאפשר לראשונה לבתי המשפט לפסוק בדיני גירושים והוציא אותם מתחום השיפוט של בתי המשפט הכנסייתיים. מתנגדי החוק בפרלמנט, שכללו את גלאדסטון, היו הראשונים בהיסטוריה הבריטית שעשו שימוש בפיליבסטר. אף על פי כן, פלמרסטון היה נחוש בדעתו להעביר את החוק והדבר עלה בידו.
ביוני 1857 הגיעו לבריטניה החדשות על המרד ההודי הגדול. פלמרסטון שלח את סר קולין קמפבל בראש תגבורות להודו. הוא גם הסכים להעביר את השליטה על חברת הודו המזרחית הבריטית לידי הכתר.
לאחר ניסיון ההתנקשות של המהפכן האיטלקי פליצ'ה אורסיני בנפוליאון השלישי תוך שהוא עושה שימוש בפצצה תוצרת בריטניה, הצרפתים רתחו מזעם. פלמרסטון העביר חוק כנגד קשירת קשר לרצח שעל פיו מזימה לביצוע רצח מחוץ לגבולות בריטניה נחשבה לעבירה פלילית. בקריאה הראשונה הצביעו השמרנים בעד החוק, אך בקריאה השנייה הם התנגדו. פלמרסטון הפסיד בהצבעה בהפרש של 19 קולות ולפיכך, בפברואר 1858 הוא נאלץ להתפטר.
באופוזיציה (1858–1859).
לשמרנים לא היה רוב כדי להרכיב ממשלה ובמרץ 1859 הגיש ראסל הצעת החלטה להרחבת זכות ההצבעה, שהשמרנים התנגדו לה, אך היא עברה. הפרלמנט פוזר והתקיימו בחירות כלליות שבהם ניצחו הוויגים. פלמרסטון דחה הצעה מד'יזראלי להיות מנהיג סיעת השמרנים בפרלמנט, אך ב-6 ביוני הוא נכח בפגישה שבה נוסדה המפלגה הליברלית. המלכה ביקשה מהלורד גרנוויל להקים ממשלה, אך על אף שפלמרסטון הסכים לשרת תחתיו, ראסל סירב. לפיכך, ב-12 ביוני הטילה המלכה על פלמרסטון להרכיב ממשלה שבה הסכימו ראסל וגלאדסטון לשרת תחתיו.
ראש הממשלה (1859–1865).
ההיסטוריונים מתייחסים לממשלתו השנייה של פלמרסטון כאל הממשלה הליברלית הראשונה. בתקופת כהונתו זאת דאג פלמרסטון לצעדי חקיקה חשובים. החוק כנגד פגיעה בבני אדם היה חלק מתהליך רחב של ביסוס החוק הפלילי. חוק החברות היה הבסיס לחוק החברות המודרני.
מדיניות החוץ המשיכה להיות בסיס כוחו העיקרי של פלמרסטון. הוא היה סבור שהוא יוכל לעצב את כל המערכת הדיפלומטית האירופאית, אם לא לשלוט בה, במיוחד תוך כדי הפיכת צרפת לבעלת ברית חיונית ושותפה לפעילות סחר. אף על פי כן, מותחים ההיסטוריונים ביקורת לעיתים על שיטות הפעולה שלו ורואים בהן שיטות הונאה יותר מאשר פעולות החלטיות.
רבים ראו בפלמרסטון רודף שמלות. הטיימס כינה אותו "לורד קופיד" וב-1863, בגיל 79 הוא נכלל כנתבע בתיק גירושים, אף על פי שמקרה זה התברר בסופו של דבר כלא יותר מניסיון סחיטה.
יחסיו עם גלאדסטון.
אף על פי שמערכת היחסים בין פלמרסטון לבין ויליאם גלאדסטון הייתה ג'נטלמנית, הם היו חלוקים ביניהם בשאלות שנגעו למינויים כנסייתיים, יחסי החוץ, שאלות ביטחון ורפורמות. הבעיה הגדולה ביותר של פלמרסטון במהלך כהונתו השנייה כראש הממשלה הייתה כיצד לטפל בשר האוצר שלו. לחבר הפרלמנט סר ויליאם גרגורי נאמר על ידי אחד מחברי הקבינט "שבהתחלה, בכל ישיבה ולאחר כל חג, מר גלאדסטון נהג להגיע עם כל מיני הצעות לרפורמות שונות שלדעתו היה חיוני לבצעם באופן מידי. פלמרסטון נהג להביט במסמך שהוגש לו מבלי להניע עפעף ולא אמר דבר עד אשר הייתה הפוגה בדבריו של גלאדסטון. אז הוא היה חובט בידו על השולחן ואומר בהתלהבות: 'כעת רבותי, בואו ניגש לעניינים'". פלמרסטון אמר ללורד שפסטברי: "גלאדסטון יזכה לעשות את הדברים בדרכו שלו וכאשר הוא יירש את מקומי, יקרו דברים מוזרים". לאחד מידידיו הוא אמר שהוא סבור שגלאדסטון ימיט חורבן על המפלגה הליברלית ויסיים את חייו בבית משוגעים".
במאי 1864, כאשר הגיש חבר הפרלמנט אדוארד ביינס הצעת חוק לרפורמה, הורה פלמרסטון לגלאדסטון לא להכניס את עצמו או את הממשלה למחויבות כלשהי. תחת זאת אמר גלאדסטון בנאומו בבית הנבחרים שאין הוא רואה כל סיבה מדוע מישהו לא יצביע בעד ההצעה אלא אם כן הוא מוגבל נפשית והוסיף שזה לא יקרה אלא אם כן מעמד העובדים יגלה עניין ברפורמה. פלמרסטון האמין שהצהרה זו הייתה הסתה של המעמדות העובדים להתחיל לנהל תעמולה למען רפורמה ואמר לגלאדסטון: "הזכות של כל גבר ואישה היא לקבל ממשל תקין על פי החוקים ואלו שהציעו את השינויים חייבים להוכיח שהמצב הנוכחי לא תואם את המטרות הללו".
ביטחון.
מעורבותה של צרפת באיטליה ב-1859 גרמה לחשש של פלמרסטון מפני פלישה צרפתית לבריטניה והוא ייסד את "הוועדה המלכותית להגנת הממלכה המאוחדת" (Royal Commission on the Defence of the United Kingdom). הוועדה המליצה על בניית ביצורים, שכונו "מבצרי פלמרסטון" (Palmerston Forts) להגנת מספנות הצי המלכותי ונמליו, תוכנית שפלמרסטון תמך בה בהתלהבות. עקב התנגדותו להוצאה העצומה הכרוכה במיזם שכזה, איים גלאדסטון כמה פעמים להתפטר מתפקידו כשר האוצר כאשר הצעות הוועדה התקבלו. פלמרסטון ציין שהוא קיבל כמה מכתבי התפטרות מגלאדסטון כך שלדעתו הם יספיקו כדי להעלות עשן בארובה.
מלחמת האזרחים האמריקנית.