הראשון שבהם היה ניקולאס החמישי: ניקולאס הציב למשימה את ברנארדו רוסלינו אך תוכניותיו לא יצאו לפועל. הן לא יצאו לפועל עקב פטירתו של ניקולאס ב-1455. ההנחה הראשונית הייתה שהמבנה יהיה בצורת צלב לטיני. המבנה נשאר במצבו במשך זמן רב ולא תוחזק כיאות. האפיפיורים עד לאותה תקופה ניסו לחדש את הבזיליקה תוך כדי שמירה על המבנה העתיק אך בעת שלטונו של האפיפיור יוליוס השני, הוא הורה להרוס את המבנה כולו ולבנות בזיליקה חדשה לגמרי. רבים התנגדו לו וראו בזה צעד קיצוני מדי, מפני שלבזיליקה הישנה הייתה חשיבות עצומה מתחילת ההיסטוריה של הכנסייה הקתולית. חלקים מסוימים (בעיקר עבודות אומנות) מהבזיליקה הישנה והמזבח שומרו, אך כמעט כל המבנה נהרס ככלל, לרבות עמודי שלמה שלפי המסורת הגיעו במקור מבית המקדש הראשון.
צעדו הראשון של יוליוס היה לשכור אדריכל, ואת הזכות נתן לדונטו ברמנטה, שתכנן בעצמו גם את גלריית אופיצי בפירנצה.
מברמנטה ועד מיכלאנג'לו.
יוליוס השני קיבל כמה וכמה הצעות לצורתה של הבזיליקה החדשה אך בחר בצורת הצלב היווני, שהוצעה על ידי דונטו ברמנטה. במרכז הצלב הייתה אמורה להבנות כיפה בהשראת הפנתאון ברומא. יוליוס השני כינס 35 קרדינלים באביב של שנת 1506 והניח את אבן הפינה. ברמנטה הספיק לעבוד יחסית הרבה על הבזיליקה, ורוב העיטורים שתכנן הושלמו, בנוסף לקשתות של הספינה הראשית שגם הן היו כבר בשלבי בנייה. עוד בשנת 1507 עמד מעגל הפועלים של הצוות ההנדסי של הבזיליקה על כ-2,500 איש. דונטו ברמנטה נפטר בשנת 1514, ובמקומו מינה יוליוס את גואנילו דה סנגלו (Giuliano da Sangallo) ואת פרה ג'יקונדו דה ורונה (Fra Giacondo da Verona) למשימה. הם בעצמם עבדו ביחד עם האומן הנודע רפאל, שהיה אהוב במיוחד בקרב חוג הבנאים והאדריכלים של הבזיליקה וזכה מהם לאהדה רבה. פרה נפטר בשנת 1515 וגואנילו בשנת 1516, ותהליכי העבודה חוו טלטלה נוספת. רפאל עצמו המשיך להוביל את הפרויקט כשהוא האדריכל היחידי עד מותו בשנת 1520.
אחרי מותו של רפאל פרץ שוב המתח בין תומכי הצלב הלטיני והצלב היווני ולבסוף בוצעה הרחבה של המבנה לצורת צלב לטיני. המחלוקת המשיכה להתקיים, במיוחד במהלך שנותיהם של האדריכלים אנטוניו דה סנגלו (Antonio da Sangallo) ובלדזרי פרוזי (Baldassari Peruzzi). הם עשו ניסויים במבנה ושינו את התוכניות במהלך הבנייה. תחת הובלת התנהלו עבודות הבנייה באיטיות למדי. סנגלו תמך בתוכנית הצלב הלטיני לבלזיליקה, אך יוליוס השלישי, שהיה באותו הזמן האפיפיור, לא היה בטוח בעבודתו של סנגלו. לאחר מותו של זה האחרון רצה האפיפיור לקבל תשובה החלטית האם הכיוון אותו הוביל סנגלו נכון. את הבדיקה הטיל יוליוס השלישי על מיכלאנג'לו, וביקש ממנו חוות דעת עניינית על מצבה של הבזיליקה. מיכלאנג'לו נבהל, וגרם ליוליוס השלישי לפטר את הסגנים שהיו עתידים לתפוס את מקומו של סנגלו. צעד זה הזמין את תחילת תקופתו של מיכלאנג'לו בתכנון הבזיליקה. דגם העץ של סנגלו שרד עד היום.
בתקופתו של מיכלאנג'לו ואחריה.
מיכלאנג'לו שתפס את העבודה על הבזיליקה בשנת 1548, רצה לקחת מוטיבים מתוכניתו המקורית של דונטו ברמנטה ולהחזירם אל המבנה. הוא עצמו בנה את הכיפה הגדולה של הבזיליקה אף על פי שלא ראה אותה שלמה מעולם. מיכלאנג'לו פיקח על המיזם במשך כעשרים שנה עד מותו בשנת 1568 שהיה החלק הקריטי ביותר בכל הבנייה של כל הבזיליקה (ושדרש את התכנון הרב ביותר). מיכלאנג'לו עצמו החזיר את הצורה המקורית – צורת הצלב היווני של ברמנטה. בנוסף לכך נתקל מיכלאנג'לו בבעיה שהחרידה אותו בתכנונו של סנגלו. סנגלו התכוון להרחיב את הבזיליקה אפילו יותר ולהוסיף לה 2 מגדלים עצומים. עד לכאן למיכלאנג'לו לא הייתה אף התנגדות, אך ההבנה שהמגדלים וההרחבה הנוספת של סנגלו תופסים כל כך הרבה מקום עד לכדי כך שלמעשה הם יצטרכו בבוא הימים להרוס את הקפלה הסיסטינית ואת הארמון הראשי של הוותיקן בשבילם. מיכלאנג'לו גם לא אהב את העובדה שבזיליקה תהיה מאוד חשוכה בחלל הפנים שלה עקב מיעוט החלונות בה. מיכלאנג'לו אפילו אמר שגם אם חיילים יעבדו במשך כל הלילה על ניקוי הבזיליקה לקראת היום שלמחרת הם לא יצליחו לגמור את מטלתם. את כל עבודותיו המרובות ביצע מיכלאנג'לו ללא כלל שכר (מרצונו החופשי). אך הייתה כוונה מרובה למעשה זה מצד מיכלאנג'לו (לא מבחינה כספית דרך אגב, אף על פי שהוא היה איש עשיר למדי). הכוונה הראשית של מיכלאנג'לו בצעד זה הייתה להתיר לו להשמיט חלקים מרובים מהתוכנית של סנגלו, במיוחד את הרחיבו את הבזיליקה לטעמו יותר מידי. חשוב לציין בנוסף כי מיכלאנג'לו לא היה חסיד כל וכלל לברמנטה, ושנא אותו אפילו עוד כשקיבל את התפקיד. הסיבה שהוא תמך כל כך בתכנונו הייתה העובדה שהוא אהב והעדיף את תוכניתו של ברמנטה יותר מכל תוכנית אחרת שהוצעה. מיכלאנג'לו עבד ביעילות, תוך כוונה לגמור את המבנה מהר ככל האפשר בזמן הקצר ביותר, במחיר המועט ביותר, בפאר המרבי ביותר ותוך הימנעות מהריסת הבסיס הקיים. יוליוס השלישי נתן גם למיכאלנגלו את משרת ראש חברת פבריקה (שהייתה חברת הבנייה של הבזיליקה באותה התקופה). תובנה חשובה שהנחתה את מיכלאנג'לו הייתה שעדיף שהבניין יהיה איכותי יותר במראהו מאשר בגודלו. לכן כשעבד מיכלאנג'לו על החלק החיצוני של המבנה הוא השקיע בו רבות (זאת הייתה עיקר עבודתו). התוכנית של מיכלאנג'לו הייתה מובנת על פי סדר אדריכלי מובהק, כך שכל חלק בבניין עומד בפני עצמו. מיכלאנג'לו גם לא עבד לפי חוקים אדריכליים נוקשים, כמו אלו של האדריכלות הקלאסית. הוא יצר לפי שיקול דעתו ובכך גרם לניצנים לאדריכלות חדשה לגמרי – אדריכלות הבארוק. ברבות הימים נהפכה בזיליקת פטרוס הקדוש לדוגמה הטובה ביותר של סוג אדריכלות זה.
ג'יאקומו דלה פורטה (Giacomo della Porta) החליף את מיכלאנג'לו והמשיך את הבנייה פחות או יותר לפי אותה המתכונת. במשך השנים 1606 ל-1626 הוספו לבזיליקה מגדלי פעמונים על ידי ברניני שהוסרו לאחר מכן והמבנה הורחב לצורת צלב לטיני לפי בקשתו של האפיפיור פאולוס החמישי. ב-8 בנובמבר 1626 הושלמה בנייתה של הבזיליקה על ידי האפיפיור אורבן השמיני.
הטיוטה של מיכלאנג'לו.
ממצא חדש מאוספי גלריית הוותיקן מראה את אחד מהדפים המקוריים בהם השתמש מיכלאנג'לו בתכנון הכיפה. מיכלאנג'לו ידוע בכך שהשמיד רבים ממסמכיו לקראת סוף חייו, אך מסיבות מסוימות טיוטה זאת אכן נשמרה. לפיכך היא נדירה באופן מיוחד.
מבחינה הנדסית.
בתקופתו של ברמנטה.
מבחינה הנדסית בשלבי התכנון הראשוניים הבזיליקה החדשה המתוכננת היוותה אתגר של ממש. לצורך השוואה, הבזיליקה בתכנון הראשוני (וכך גם כיום) מזדקפת על בסיסי קשתות עצומות. כל קשת כזאת תהיה חייבת יסודות קבועים וחזקים באדמה, בעומק של 25 מטרים לפחות (סך הכל 90 פירים ועמודים שונים). ההליך ההנדסי המורכב שהיו צריכים לעבור הפועלים באותה התקופה היה מסובך למדי – הם היו צריכים לחפור בסיסים עצומים בפנים האדמה, למלא אותם מחדש, לחפור אותם שוב וכך הלאה... סך כל גודל העמודים (כולל היסודות והקיר הנראה לעין) עומד על כ-60 מטרים. עבודות אלו בוצעו במהלך השנים הראשונות לבנייה, תחת פיקוחו של דונטו ברמנטה. ברמנטה בעצמו לא היה בטוח אם המבנה שתכנן יחזיק מעמד זמן רב, בעיקר עקב גודלו העצום. ברמנטה היה כל כך בלחץ יסודות הבזיליקה עד שבעוד שפועליו היו צריכים לערבב את הבטון שהשתמשו בו לבנייה בין 3–4 חומרים בעוד שהם השתמשו ב-10–12 חומרים, כל זאת על מנת להבטיח את יציבות הבזיליקה. מיכלאנג'לו שעבר באותה התקופה באזור אמר על כך לברמנטה, אך ברמנטה לא עשה דבר בקשר לכך.
בתקופתו של סנגלו.
גואנילו דה סנגלו ביצע גם הוא חיזוק משמעותי במיוחד בבזיליקה: הוא העלה את מפלס הרצפה בכ-12.5 רגל, דבר שעלה לו כ-162,000 דוקטים. אף על פי שהיסטוריונים מסוימים עוד לא בטוחים מה הייתה הסיבה לפעולה זאת שנקט, היסטוריונים אחרים סבורים כי זאת אכן הייתה הסיבה.
בתקופתו של מיכלאנג'לו.
מיכלאנג'לו היה מודע למאמציו של ברמנטה, אך ראה כי הם לא מספיק מועילים מבחינה הנדסית. שברים וסדקים הופיעו בתקופתם של סנגלו וורונה. סדקים אלו היו חייבים בטיפול דחוף. לשם כך עיבה מיכלאנג'לו את היסודות לקראת התחלת הבנייה של הכיפה הגדולה. הוא עיבה אותם בבטון עד כדי כך שהמרווחים בין העמודים העצומים השתנה משמעותית: מ-69 מטרים ל-58.5 מטרים.
חומרי הבנייה.
טרוורטין היה חומר הבנייה העיקרי בו השתמשו לבניית הבזיליקה (מבלי לכלול את כמויות הברונזה העצומות של ברניני וכמויות הזהב המעטרות את פנים הכיפה של מיכלאנג'לו שיצר קוואליר ד'ארפינו). הטרוורטין ייצב את המבנה והקנה לו חוזק מבני רב (למרות החששות המרובים של ברמנטה). כמויות הטרוורטין שבפועל היו בשימוש היו עצומות, והוא הועבר ממרחק של 12 מיילים מהמכרה בטיבולי. ערמות עפר עצומות נוצרו בטיבולי עקב הדרישה הענקית והעומס שהוטל עליה והטרוורטין עצמו הועבר דרך נהר הטיבר ומשם משפת הנהר הצמודה לוותיקן אל מקום הבנייה עצמו על ידי פרדים ושוורים. בנוסף לטרוורטין שיש לבן גם נפוץ במיוחד במבנה (השתמשו בו בעיקר ליצירת הפסלים המרשימים של הבזיליקה כגון הפייטה והעמודים המונומנטליים של הבזיליקה. חומרי בנייה אחרים הגיעו ממבנים עתיקים ברומא כדוגמת הקולוסיאום. פירוק זה היה נפוץ לכל אורך ההיסטוריה של רומא לטובת בנייה של מבנים אחרים, ואכן כיום עדיין כוללת הבזיליקה אותם.
לאחר השלמת הבזיליקה.
בעיות בחישוקי המתח של הכיפה.