בונפרט התגורר בבית מגורים בצפון בולטימור, והייתה לו אחוזה כפרית במחוז בולטימור. ביתו, "בלה ויסטה", תוכנן על ידי האדריכלים ג'יימס בוסלי נואל ויאט (1847-1926) וויליאם ג' נולטינג (1866-1940) בשנת 1896. היא שוכנת ממזרח לדרך הרפורד (כיום כביש 147 של מדינת מרילנד) באזור שנקרא גלן ארם (Glen Arm). הבית לא חובר לזרם החשמל משום שבונפרט סירב להתקין חשמל או קווי טלגרף מתוך סלידה לטכנולוגיה. מסיבה דומה עשה שימוש בכרכרה רכובה בסוסים עד מותו בתחילת שנות ה-20 של המאה ה-20. לאחר מותו של בונפרט, היה הבית שבו התגורר בבעלותם של מבריחי האלכוהול פיטר ומייקל קלי. אחרי שהם עזבו, הוא נהרס באש שנבעה מחיווט פגום ב-20 בינואר 1933. האתר הוחלף באחוזה מבטון, אבל בית קרונות גדול, משנת 1896, נמצא עדיין בשטח האחוזה.
בולי מדינת ישראל - שנת 1957
בשנת 1957 הנפיק השירות הבולאי של מדינת ישראל 12 בולי דואר חדשים בערך נקוב כולל של 2860 פרוטות.
רקע.
שיטת הדפוס.
בשנת 1957 הודפסה סדרה אחת בשיטת "שקע" (בולי "ביטחון") וכן שניים מבולי מועדים לשמחה. יתר בולי מדינת ישראל שהונפקו בשנת 1957 הודפסו בשיטת פוטוליטו.
המעצבים.
כל הבולים של שנת 1957 הוכנו בידי בכירי המעצבים בישראל, אשר עיצבו בולים גם בשנים קודמות.
בולים מן המניין.
בשנת 1957 לא הונפקו בישראל בולים מן המניין בעיצוב חדש, והדואר המשיך להשתמש בבולי סדרת שבטי ישראל שהונפקו החל משנת 1955.
בולי דואר אוויר.
בשנת 1957 לא הונפקו בישראל בולי דואר אוויר בעיצוב חדש. הדואר המשיך להשתמש בבולים מסדרת נוף הארץ שהונפקו לראשונה בשנת 1953.
בולי דמי דואר.
בשנת 1957 לא הונפקו בישראל בולי דמי דואר בעיצוב חדש. הדואר המשיך להשתמש בבולי דמי דואר מן הסדרה השנייה שהונפקו בשנת 1952.
בולי זיכרון קבועים.
יום העצמאות.
הבול עוצב בידי אוטה וליש.
להלן ריכוז המידע על הנפקת הבולים:
מועדים לשמחה.
הבולים עוצבו בידי מרים קרולי.
להלן ריכוז המידע על הנפקת הבולים:
בולי זיכרון.
ביטחון.
הבולים עוצבו בידי אוטה וליש.
להלן ריכוז המידע על הנפקת הבולים:
בולי יובלות.
יובל בצלאל.
הבול עוצב בידי מקסים וגבריאל שמיר.
להלן ריכוז המידע על הנפקת הבולים:
בולי אירוע.
תביל.
הגיליונית עוצבה בידי ר. אראל, תוך שיתוף פעולה טכני עם דוד פגץ, ראש מחלקת הבולים במדפיס הממשלתי.
להלן ריכוז המידע על הנפקת הבולים:
הפרדת הבולים נעשתה בשיטה חריגה זו על מנת שלא לפגוע בשלמות גלגל המזלות המופיע בגיליונית..
פסגת מודרן
פסגת מוֹדְרֶן (באנגלית: Modren Peak; בבולגרית: връх Модрен) היא הר ברכס אוון, בדרום הרכס הראשי של רכס סנטינל, בהרי אלזוורת' שבאנטארקטיקה.
גובהה של הפסגה 1,900 מטרים מעל פני הים.
לפסגה מורדות תלולים צפוניים ודרום מערביים, אשר בחלקם אינם מכוסים קרח. הפסגה מתנשאת ממזרח לקרחון נימיץ.
הפסגה ממוקמת 4.3 קילומטרים דרומית מערבית להר אינדרביצן, 5.3 קילומטרים מערבית לפסגת פריסטרה, ו-16.3 קילומטרים מזרחית לפסגת ברגיסון שברכס בסטיאן.
היסטוריה.
גילוי הפסגה.
הפסגה מופתה לראשונה על ידי הסקר הגאולוגי של ארצות הברית בשנת 1961, ומופתה בשנית על ידי הסקר הגאולוגי בשנת 1988.
מקור השם.
הפסגה נקראת על שם היישוב ההיסטורי מודרן שבדרום בולגריה.
צ'ארלס ג'וזף בונפרטה
איבקפטור
איבקפטור (ivacaftor) הוא המרכיב הפעיל של התרופה קליידקו (kalydeco) המשמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס (CF), באנשים עם מוטציות מסוימות בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) (בעיקר, המוטציה G551D), המהווים 4-5% מהמקרים של סיסטיק פיברוזיס.
פיתוח התרופה ואישורה.
איבקפטור פותחה על ידי חברת וורטקס פרמסוטיקלס , בשיתוף עם הקרן לסיסטיק פיברוזיס ומרכיב את התרופה הראשונה המטפלת בגורם הבסיסי ולא בתסמינים של המחלה. התרופה קליידקו אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) בינואר 2012 וכעבור זמן קצר, התרופה אושרה גם על ידי הסוכנות האירופאית לתרופות (EMA), בקנדה ובמספר מדינות אירופאיות.
איבקפטור נכלל בתרופה המשולבת לומקפטור\איבקפטור (lumacaftor/ivacaftor) בעלת השם המסחרי אורקמבי - orkambi המשמשת לטיפול באנשים עם סיסטיק פיברוזיס בעלי המוטציה F508del ב-CFTR.
אורקמבי, אושרה על ידי ה- FDA ביולי 2015, תחת ההגדרה "טיפול פורץ דרך" ובמסגרת "מסלול סקירה מועדף".
שימוש רפואי.
סיסטיק פיברוזיס נגרמת על ידי כל אחד מהפגמים בחלבון ה- CFTR, המסדיר זרימת נוזל בתוך התאים ומשפיע על מרכיבי זיעה, מיצי עיכול וריר. פגם אחד כזה, הוא המוטציה G551D, שבה חומצת האמינו גליצין (G) בעמדה 551 מוחלפת עם חומצה אספרטית (D). G551D מאופיינת על ידי חלבון CFTR בלתי-תפקודי, על פני התא. במקרה של G551D, החלבון מועבר לאזור הנכון על פני תא האפיתל, אבל בהגיעו לשם, אינו יכול להעביר יוני כלוריד דרך התעלה. איבקפטור משפר את המעבר של יוני הכלוריד דרך תעלת היונים, באמצעות קשירה ישירות לתעלות היונים, וגורם למצב הלא-קונבנציונלי של gating אשר מגדיל את ההסתברות שהתעלה פתוחה.
התרופה איבקפטור משמשת לטיפול בסיסטיק פיברוזיס אצל אנשים עם אחת מהמוטציות הספציפיות, בגן לחלבון המווסת הולכה טרנס-ממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (CFTR) : E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D A1067T, S1251N, R74W, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R117H, S549N, F1052V, D1152H. .
תופעות לוואי.
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר, שחוו חולים שקיבלו איבקפטור, במסגרת הניסויים הקליניים שלב III, מבוקרי-אינבו (פלצבו), היו כאבי בטן (15.6% לעומת 12.5% בקבוצת האינבו), שלשולים (12.8% לעומת 9.6% בקבוצת האינבו), סחרחורות (9.2% לעומת % 1.0 על אינבו), פריחה (12.8% לעומת 6.7% בקבוצת האינבו), תופעות לוואי בדרכי הנשימה העליונות (בכללן, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, גודש באף, אריתמה בלוע, כאבים בלוע התחתון, נזלת, גודש בסינוסים, ודלקת אף ולוע (63.3% לעומת 50.0% על אינבו), כאבי ראש (23.9% לעומת 16.3% בקבוצת האינבו) וחיידקים בכיח (7.3% לעומת 3.8% בקבוצת האינבו). חולה אחד בקבוצת האיבקפטור דיווח על כאבי בטן כתגובת לוואי חמורה.
פרמקולוגיה.
פרמקודינמיקה.
איבקפטור הוא גורם מפעיל של CFTR , כלומר, מגביר את ההסתברות כי התעלה הפגומה תהיה פתוחה ותאפשר ליוני כלוריד לעבור דרך נקבובית התעלה.
פרמקוקינטיקה.
פיזור.
איבקפטור נקשר ברמה של כ-99% לחלבוני הפלזמה, בעיקר ל-alpha 1-acid glycoprotein ולאלבומין. איבקפטור אינו נקשר לתאי דם אדומים.
ביו-טרנספורמציה.
איבקפטור עובר מטבוליזם משמעותי בבני אדם. נתוני ניסויים במבחנה ובבעלי חיים הראו כי איבקפטור עובר מטבוליזם בעיקר על ידי CYP3A. M1 ו- M6 הם שני המטבוליטים העיקריים של איבקפטור בבני אדם. M1 הוא בעל כשישית מהפוטנטיות של איבקפטור ונחשב פעיל, מבחינה פרמקולוגית. M6 הוא בעל פחות מ-2% מהפוטנטיות של איבקפטור ואינו נחשב פעיל פרמקולוגית.
סילוק.
בעקבות מתן פומי, רוב האיבקפטור (87.8%) מופרש בצואה, לאחר פעילות מטבולית. המטבוליטים העיקריים M1 ו- M6 היוו כ -65% מכלל המנה שסולקה, עם 22% כ- M1 ו- 43% כ- M6. דווחה הפרשה זניחה בשתן של איבקפטור, כתרופה לא-מפורקת. זמן מחצית החיים הטרמינלי היה כ־12 שעות, לאחר מתן מנה בודדת, עם אוכל. הפינוי לכאורה (CL/F) של איבקפטור נמצא דומה, בנבדקים בריאים ובחולים עם CF. הממוצע (± SD) של CL/F עבור מנה של 150 מ"ג היה 17.3 ליטר\שעה (8.4) בנבדקים בריאים, במצב יציב.
מחקר וניסויים קליניים.
הניסויים הקליניים שבוצעו לצורך האישור הרגולטורי של איבקפטור, מתוארים להלן:
מוטציה G551D.
מתוך 70,000 המקרים של סיסטיק פיברוזיס ברחבי העולם, 4% (~ 3000) הם עקב המוטציה G551D.
הבטיחות והיעילות של איבקפטור, לטיפול בסיסטיק פיברוזיס, בחולים עם מוטציה זו, נבדקו בשני ניסויים קליניים.
הניסוי הראשון בוצע במבוגרים בעלי תפקוד נשימתי, בתחילת הניסוי (FEV1), שנע בין 32% ו-98% מהתפקוד הנורמלי, עבור אנשים באותו הגיל, הגובה והמשקל. הממוצע בתחילת הניסוי, היה 64%. שיפור ב-FEV1 היה מהיר ומתמשך. לאחר תום 48 שבועות, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו בממוצע, עליה אבסולוטית ב-FEV1 של 10.4%, לעומת ירידה של 0.2% בקבוצת האינבו. התפרצויות ריאתיות, פחתו בכמחצית בקבוצת האיבקפטור, בהשוואה לקבוצת האינבו.
בניסוי שני, שבוצע בילדים בגילאי 6 עד 11 שנים, השיפור הממוצע ב- FEV1, הייתה עליה אבסולוטית של 12.5% בקבוצת האיבקפטור, לאחר 48 שבועות, לעומת ירידה קלה מאוד בקבוצת האינבו.
מוטציות אחרות.
ניסוי קליני שלישי בחן את היעילות של איבקפטור, באנשים עם סיסטיק פיברוזיס עקב המוטציות:1244E, G1349D G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. ניסוי זה, שכלל 39 משתתפים, בגיל של יותר מ-6 שנים, השתמש במתכונת מוצלבת. האנשים בניסוי היו עם FEV1 של 78% בממוצע, מהנורמלי, בתחילת המחקר. האנשים בניסוי חולקו באקראי לקבל איבקפטור או אינבו, למשך 8 שבועות. תקופת הטיפול הראשונה, לוותה לאחריה בתקופה ללא טיפול של 4 עד 8 שבועות, ולאחר מכן, כל קבוצה קיבלה את הטיפול ההפוך, ממה שניתן בחלק הראשון של הניסוי. בשבוע 8, אנשים שטופלו עם איבקפטור, חוו שיפור אבסולוטי ממוצע ב- FEV1 של 13.8%, אך נמצאה תלות חזקה של היעילות, במוטציה המדויקת שהייתה לחולה. הנתונים המפורטים עבור סוגי המוטציות השונות, מוצגים בעלון התרופה בארצות הברית.
התרופה בישראל.