כאשר נודע כי היא כותבת רומן חדש, החליטו באיזה צורה הוא הולך להתפרסם. במאי 1871 לואס ביקש מהמוציא לאור ג'ון בלאקווד לפרסם את הרומן בשמונה חלקים ובפער של חודשיים מדצמבר 1871. בלאקווד הסכים.
עלילת הספר.
דורותיאה ברוק היא אישה צעירה ואידיאליסטית אשר לה תוכנית והיא מעוניינת לעזור לעניים המקומיים. הוריה מתו והיא חיה עם אחותה סיליה תחת ההשגחה של דודה, מר ברוק. מר ברוק וסיליה מעוניינים שתינשא לסר ג'יימס צ'אטם, המרבה לחזר אחריה, אך לצערם היא נישאת לאדוארד קזובון, גבר משכיל וקפדן בגיל העמידה, שעסוק בכתיבה של יצירה אקדמית שאפתנית - "המפתח לכל המיתולוגיות". דורותיאה מאמינה בתחילה בחשיבות הפרויקט של קזובון והיא מעוניינת להגשים את עצמה על ידי תמיכה בחיים האינטלקטואליים של בעלה. השניים נוסעים לירח הדבש ברומא, שם מתגלים מתחים ראשונים בנישואיהם. קזובון מסתגר רוב הזמן בספרייה בוותיקן לצורך איסוף החומרים האינסופי ליצירתו. כשדורותיאה מעזה להציע עזרה ולשאול מתי יתחיל בכתיבה של היצירה, הרצון הטוב שלה נתקל בחוסר הביטחון של קזובון, שמפרש את אמירותיה כביקורת. אט אט מתברר לדורותיאה שהפרויקט הגדול שלו נדון לכישלון, ורגשותיה כלפיו מתחלפים ברחמים. קזובון מצדו נוטר לה טינה ומפחד שחולשתו תתגלה לה.
ברומא, דורותיאה פוגשת את בן דודו הצעיר של קזובון, ויל לאדיסלו, צעיר בעל חיוניות, אך חסר אמצעים ותלוי בתמיכה הכספית של קזובון. לאדיסלו הוא ההפך הגמור של קזובון. בניגוד לאפרוריות, למסורתית ולהתמדה של האחרון, לאדיסלו מלא ברעיונות רומנטיים, הוא ישיר, ומתקשה להחליט על דרך ברורה לחייו. המשיכה של לאדיסלו לדורותיאה ברורה מרגע פגישתם, אך היא מסורה למחויבותה כלפי קזובון, ובתחילה אין להם כוונות רומנטיות. לאדיסלו חושף בפני דורותיאה את האמת לגבי בעלה, שהוא לא מעורה במחקר העדכני ביותר כיוון שאינו קורא גרמנית ושאין לפרויקט השאפתני שלו סיכוי להצליח. חוסר החיבה והקנאה של קזובון כלפי לאדיסלו ברור מההתחלה, והוא מנסה לאסור על מפגשים בינו לבין דורותיאה.
לאחר שדורותיאה וקזובון חוזרים לאחוזתם, קזובון לוקה בהתקף לב והוא מבין שהזמן לכתיבה של יצירתו אוזל. הרופא שנקרא לטפל בקזובון הוא ד"ר לידגייט שקורותיו מסופרות בעלילה מקבילה. המשיכה של לאדיסלו לדורותיאה מביאה אותו להפסיק את מסעותיו באירופה והוא מבקש לבקר במידלמארץ'. קזובון החולה מבקש מדורותיאה לכתוב ללאדיסלו ולמנוע את הביקור, אבל אי-הבנה מובילה לכך שמר ברוק, דודה של דורותיאה, מזמין את לאדיסלו לשהות באחוזתו ולהיות יד ימינו ככותב בעיתון שרכש. קזובון לא מרוצה מכך, הוא לא מעוניין בקרבתו של לדיסלאו ומבקש לאסור עליו לעבוד בעיתון. כשלדיסלאו מסרב קזובון מנתק את הקשר עימו ואוסר עליו לבקר באחוזתו.
על ערש דווי קזובון מנסה לחלץ מדורותיאה הבטחה כי במותו תימנע מלפעול בניגוד לרצונו ותעשה את מבוקשו. דורותיאה, שאינה מודעת לקנאה של קזובון בלאדיסלו ומחשבותיו על היחסים ביניהם, חושבת שבכוונתו לבקש ממנה להשלים את יצירתו, שבה היא חדלה להאמין. לפני שהיא מספיקה להבטיח משהו, בעלה מת. אז מתברר כי קזובון הוסיף סעיף לצוואתו שאומר כי אם דורותיאה תינשא ללאדיסלו היא תאבד את כל רכושה. כל המודעים לדבר חושבים שמדובר באקט אנוכי ובלתי-ראוי, שעתיד להביא לשמועות ולהשחית את שמה של דורותיאה. השמועות אכן פורשות כנפיים. לאדיסלו מגלה את דבר הצוואה רק בשלב מאוחר יותר, ואינו מודע לכך שכולם חושבים שהוא מסכן את שמה של דורותיאה בכך שהוא נשאר במידלמארץ' וכופה עליה את נוכחותו. דורותיאה לא מרחיקה אותו מפני שהיא מחבבת אותו, ומבלי להיות מודעת לכך מפתחת כלפיו רגשות אהבה.
בעלילה מקבילה רופא צעיר ואידיאליסט בשם טרשיוס לידגייט מגיע למידלמארץ'. הוא מגיע מרקע אריסטוקרטי, אך התלהבותו מעולם הרפואה המודרנית הביאה אותו לזנוח את החיים של המעמד הגבוה וללמוד רפואה בפריז. יש לו תוכניות מתקדמות לרפורמה בתחום. הוא רואה במידלמארץ' הזדמנות לממש את תפיסת העולם הרפואית שלו ולקדם מחקר שיתרום לרפואה המודרנית, אבל החדשנות שלו מעוררת את החשדנות של עמיתיו. הוא סבור, למשל, שרופאים לא צריכים לנפק את התרופות שהם רושמים ללקוחותיהם, פרקטיקה שהיא רווחית עבור הרופאים אבל משחיתה את המקצוע הרפואי. לידגייט מתנדב בבית החולים החדש שהקים מר בולסטרוד, בנקאי עשיר ודתי שידו בכל העסקים בעיירה, ואשר מנסה להשתמש בכוחו כדי לכפות את תפיסת העולם המתודיסטית הקנאית שלו על בני העיירה. הצורך ביחסים טובים עם בולסטרוד משכנע את לידגייט לתמוך באיש דת מסוים לתפקיד בבית החולים, בניגוד לצו ליבו ובניגוד לעמדת עמיתיו הרופאים. הנפגע מכך הוא חברו, הכומר פיירברודר, שגישתו הדתית אינה קנאית ומתרכזת בטובת הקהילה והמאמינים. התוצאה היא שלידגייט מצטייר כבן חסותו של בולסטרוד, שאינו אהוד. השמועות שנפוצות לגבי לידגייט ותפיסתו כמתנשא גורמות לפגיעה בשמו וביכולתו להתפרנס.
האחיינית של בולסטרוד היא רוזמונד וינסי היפהפייה, בתו של ראש העירייה. רוזמונד קיבלה חינוך טוב מידי בבית ספר שמטרתו להכשיר נשים על פי כללי ההתנהגות הראויים לגבירות אריסטוקרטיות. משאת נפשה היא להתקדם בסולם החברתי ולחיות באופן התואם את הערכים היקרים שעל פיהם חונכה. היא מעוניינת ברופא לידגייט, ולו בשל מוצאו האריסטוקרטי. רוזמונד בזה לחברה במידלמארץ' ולידגייט מגיע מבחוץ. הוא מסמל עבורה את האפשרות לצאת מהחיים הפרובינציאליים בעיירה. כשאחיה של רוזמונד, פרד וינסי, נהייה חולה, היא מנצלת את ההזדמנות כדי להביא את לידגייט לבית הוריה וכך מתחילה בינם מערכת יחסים קרובה. בתחילה, לידגייט מתייחס ליחסים בינו לבין רוזמונד כפלירטוט בלבד והוא מכיר בכך שמצבו הכלכלי ושאיפותיו הרמות לא מאפשרות לו להינשא בשלב זה. אולם, ככל שהיחסים בין השניים מתהדקים כך נפוצות בעיירה שמועות על כך שהשניים מאורסים. בעקבות השמועות הוא מנתק בתחילה את הקשר עם רוזמונד, אבל בסופו של דבר הם נפגשים ומחליטים להתחתן. הניגוד בין האנוכיות שלה לאידיאליזם שלו מבטיח שנישואיהם לא יהיו מאושרים. השאיפות וההרגלים היקרים של רוזמונד, עליהם היא לא מוכנה לוותר, והחולשה של לידגייט מולה, מביאים אותו לסף פשיטת רגל. רוזמונד לא עוזרת לו, שכן אינה רוצה להשפיל את עצמה במידלמארץ' ולחיות סגנון חיים שאינו תואם את מעמדה. היא מתעקשת לעשות כרצונה ומחמירה את מצבם.
באותו הזמן אנחנו מכירים את אחיה של רוזמונד, פרד וינסי. פרד הוא צעיר חסר מנוחה וחסר אחריות שאביו מייעד לכנסייה, בניגוד לרצונו. למורת רוחו של אביו, פרד מפסיק את לימודיו לכנסייה לפני שסיימם. הוא מאוהב באהובת ילדותו, מרי גארת', אישה רגישה וגלוית לב, אך פשוטה ולא יפה בעיני הבריות, ובמיוחד בעיני אמו של פרד. על אף אופיו הטוב, פרד רגיל לחיים של תענוגות, רכיבה, ומשחקי הימורים שאינם מתאימים למצבו הכלכלי. הוא ומשפחתו חושבים שעתידו הכלכלי מובטח כיוון שהם מניחים שהוא יהיה היורש של מר פדרסטון, אדם עשיר וזקן, בעל אחוזה, חמום מזג ונטול ילדים. מרי גארת' היא קרובת משפחה של מר פדרסטון דרך נישואיו הקודמים, והיא מועסקת באחוזתו ומטפלת בו. משפחתה היא ממעמד הביניים הנמוך. אביה, כלב גארת', הוא בעל עסק פרגמטי, ישר ונדיב. בניגוד גמור לפרד, מרי חונכה במשפחתה להעריך עבודה קשה ולקיחת אחריות. היא אינה רוחשת כבוד לגינונים של אנשי כנסייה ושל העולם האריסטוקרטי, והיא מבהירה לפרד שלמרות אהבתה אליו, היא תסכים להתחתן איתו רק אם ייקח אחריות על חייו ולא ימשיך לקריירה כאיש כנסייה. בעקבות שעשועיו, פרד נכנס לחוב ובלית ברירה הוא מבקש מכלב גארת' להיות ערב לחובו. הוא לא מצליח לשלם את החוב ומשפחת גארת' נאלצת לוותר על חסכונות שיועדו לחינוך אחיה הצעיר של מרי. בעקבות זאת, כלב גארת' נאלץ להזהיר את מרי מפני היקשרות לפרד.
בסופו של דבר, פרד לא יורש את הנכסים של מר פדרסטון. שלא בכוונה, למרי יש חלק באובדן העושר עליו פרד חלם. על ערש דווי פדרסטון מתחנן למרי להשמיד את הצוואה החדשה שהוא כתב, אשר אינה מותירה לפרד דבר. בצוואה הישנה מוריש מר פדרסטון לפרד וינסי סכום כסף גדול, אך מרי לא יודעת זאת והיא גם מבינה שאסור לה להיות מעורבת בפעולה שתתפס כחשודה ולא מוסרית אם תתגלה. היא מסרבת לעשות זאת ופדרסטון מת באותו הלילה לפני שהוא מספיק לבטל את הצוואה החדשה. חסר כל, מושפל וללא עתיד ברור, פרד מחליט לחזור ללימודים לכנסייה. כשהוא מסיים אותם, הוא נאלץ להכריע בין אהבתו למרי לבין קריירה כאיש כנסייה בינוני. הוא נאלץ להעריך מחדש את חייו, ובניגוד לרצון של משפחתו מחליט לבסוף לעבוד תחת כלב גארת' הסלחן, שלוקח אותו תחת חסותו. הוא לומד את עולם העסקים ורוכש מחדש את כבודו.
מאז פגישתו עם דורותיאה, לאדיסלו שמר את סוד אהבתו כלפיה, אבל רצונו להישאר בקרבתה גורם לו להישאר במידלמארץ'. הוא עובד ככתב בעיתון שרכש מר ברוק, דודה של דורותיאה, ומסייע לו בקמפיין בחירות לפרלמנט, עם מצע למען חוקי הרפורמה. הוא גם הופך לידיד של לידגייט ורוזמונד ומרבה להתארח בביתם, גם בהיעדרו של הבעל. שמועות שקריות נפוצות לגבי יחסים אסורים בין לאדיסלו לרוזמונד. אחרי שקמפיין הבחירות של מר ברוק מתמוטט ואין דבר אשר יוכל להשאיר את לדיסלאו במידלמארץ', הוא מבקר את דורותיאה על מנת להיפרד ממנה. הצורך שלו בקרבה לדורותיאה משאיר אותו עוד זמן מה בעיירה, אך לבסוף הוא עוזב. בהיעדרו, ככל שהנישואים של רוזמונד הופכים לאומללים יותר, כך היא מפתחת פנטזיות לגבי הקשר שלה עם לאדיסלו, והיא מקווה שהיא המטרה האמיתית לאהבתו של לאדיסלו ולא דורותיאה.