פולק לחץ על בריטניה לפתור את סכסוך הגבול באורגון, שמאז 1818 הייתה בעלת שלטון משותף בין ארצות הברית והאימפריה הבריטית, אשר הייתה בעלת סדרת מושבות באמריקה הצפונית (לימים מושבות אלו התאחדו במסגרת ההוצאה לפועל של איחוד קנדה). בריטניה לא הסכימה לחלוקה. המצע הדמוקרטי דרש את כל אורגון, אולם פולק התפשר. לאחר שהבריטים סירבו שוב, פולק דרש שוב את כל אורגון עד לגבול אמריקה הרוסית, מושבתה של האימפריה הרוסית באלסקה המודרנית.
אולם פולק רצה את הטריטוריה ולא להילחם, וכך הצליח להגיע לפשרה עם הבריטים ב-1846, כשהבריטים קיבלו את ההצעה האמריקנית המקורית. בריטניה חששה מפריצתה של מלחמה חדשה עם ארצות הברית ופעלה להשקיט את הרוחות ולא להביא לחזרה על מלחמת 1812. רבים רצו את כל אורגון, אולם הסנאט אישר את ההסכם. פולק הכעיס כמה דמוקרטים בכך, שטענו שפולק הטעה אותם. הסיפוח של אורגון היה הישג רב לממשל פולק, האזור היה מלא במרבצי אוצרות טבע וכלל בתוכו את הדלתה של נהר קולומביה. כמו כן, ההסדר קבע את גבול ארצות הברית–קנדה המודרני (לא כולל אלסקה שנרכשה רק מאוחר יותר בשנות השישים בידי ארצות הברית).
טקסס.
לאחר היבחרו של פולק, הנשיא ג'ון טיילר, לפני יציאתו מהתפקיד, הצליח להעביר החלטה שצירפה את טקסס לאיחוד. טקסס הפכה למדינה בסוף 1845. המקסיקנים, ששלטו בטקסס עד 1836, כעסו והזהירו מפני מלחמה. כמה ימים לאחר מכן פולק הכריז שרק טקסס וארצות הברית יחליטו בנוגע לסיפוח. רפובליקת טקסס, אשר בשנת 1836 השיגה עצמאות ממקסיקו לאחר המהפכה המקסיקנית, פעלה במגעים עם הממשלה האמריקאית כדי שתסופח לתוך ארצות הברית. לאחר שטקסס נפלה לשפל כלכלי, הצורך בסיפוח לתוך ארצות הברית רק גדל והממשלה הטקסנית תחת הנשיא סם יוסטון אף הסכימה לפשרה בנוגע לגודלה הטריטוריאלי של טקסס בתמורה לסיפוח שלה אל תוך ארצות הברית. מדיניות זאת של פולק הייתה שונה בתחלית מזאת של מרטין ואן ביורן, קודמו בהנהגת המפלגה אשר במהלך כהונתו כנשיא פעל בניסיון למכור את רפובליקת טקסס למקסיקו ובכך להרוויח מהעסקה הכספית בשביל ארצות הברית.
מלחמת ארצות הברית–מקסיקו.
לאחר הסיפוח, פולק נשא עיניים לקליפורניה וקיווה להשיג אותה. הוא התעניין בסן פרנסיסקו כנתיב סחר עם אסיה. הוא ניסה לרכוש אותה בכסף, אולם המקסיקנים כעסו לאחר שגילו שלא הוצעו להם פיצויים על טקסס. רפובליקת טקסס טענה לשליטה בשטחים מסוכסכים עם מקסיקו שהתמשכו עד לגדות נהר הריו גראנדה. עם סיפוחה לתוך ארצות הברית, הפכו הטענות הטריטוריאליות של טקסס נגד מקסיקו לטענות של ארצות הברית. פולק החליט לשלוח את הגנרל זאכרי טיילור, שיחליף אותו בתפקיד הנשיא בסיום כהונתו, אל האזור בין הנהרות. פולק שלח את הדיפלומט ג'ון סלידל () נשלח לשוחח עם הממשלה המקסיקנית עבור רכישת קליפורניה וניו מקסיקו בתמורה לשלושים מיליון דולר. נשיא מקסיקו, חוסה חואקין דה חררה (), התנגד בתוקף לכל העברת שטחים. לאחר שסלידל הושפל דיפלומטית במקסיקו בידי חואקין דה חררה, פולק דרש הכרזת מלחמה, וטיילור חצה את נהר הריו גראנדה. מקסיקנים הרגו 11 חיילים אמריקניים מעבר לנהר, ופולק הכריז שזאת עילה למלחמה. ב-11 במאי הוא הכריז שמקסיקו פלשה לארצות הברית וצוטט: . אישים כאברהם לינקולן התנגדו לכך, אבל הקונגרס תמך במלחמה. הוויגים שהתנגדו לעבדות, וג'ון קווינסי אדמס, התנגדו למלחמה. גם ג'ון קלהון מהמפלגה הדמוקרטית התנגד למלחמה.
פעולה צבאית.
פולק בחר בגנרלים הטובים ביותר וארגן אסטרטגיה צבאית. בקיץ 1846, ארצות הברית כבר כבשה את ניו מקסיקו וצעדה בתוך קליפורניה. הממשל האמריקאי של פולק דחק במתיישבים האמריקאים באזור סן פרנסיסקו להתחיל במרד נגד הרשויות המקסיקניות. חודש לאחר פרוץ המרד, השטחים שנפלו לידי המורדים האמריקאים עברו לידי כיבוש צבאי של צבא ארצות הברית עצמו. בדרום קליפורניה הייתה התיישבות אמריקאית דלילה בהרבה ולאחר כיבושה, החלו תושבי לוס אנג'לס המקסיקנים במרד נגד הכיבוש הצבאי האמריקאי. בהמשך המערכה המרכזית על אזור עמק הריו גראנדה וקואווילה נודע באבדות חריפות לשני הצדדים. פולק זעם על האסטרטגיה של טיילור ועל איבוד החיילים הרב שלטענתו נגרמו בגללה. כאשר טיילור סירב לשנות את האסטרטגיה ונכנס למאבקים עם פולק, הנשיא הורה על גיוס כוח צבאי נוסף תחת פיקודו של וינפילד סקוט אשר הועבר בידי הצי האמריקאי לאזור חופשי מדינת וראקרוס ומשם הוטל עליהם לכבוש את מקסיקו סיטי עצמה. במקביל החל הצי האמריקאי לפעול באוקיינוס השקט והוצאו לפועל פשיטות ימיות נגד מוצבי הצבא המקסיקני באזורי החוף של מקסיקו בעיקר באזור באחה קליפורניה ובאחה קליפורניה הדרומית.
לאורך המלחמה פגש פולק בהתנגדות פוליטית ממושכת מבית. אברהם לינקולן קרא לו לעמוד על צדקתן של הסיבות למלחמה ועל צדקתן. לינקולן קרא לפולק לוויכוח פוליטי אשר לא נענה ובשנת 1847 הוציא לאור את "המסקנות הנקודתיות". היה זה רישום של שמונה מסקנות אשר מביעות את הסיבות העיקריות להתנגדות של לינקולן ותומכיו אל המלחמה נגד מקסיקו אשר הוגשו כלפי הקונגרס האמריקאי. כבר ביוני 1847, עם כיבוש צפון-מזרח מדינת צ'יוואווה, נעצרה התקדמותו של הכוח המרכזי תחת טיילור ונותרה התקדמות רק מצד כוחותיו של סקוט לעבר מקסיקו סיטי. בעוד הצבא המקסיקני לא היה מסוגל לעמוד מול מקבילו האמריקאי, מיליציות מקסיקניות אזוריות ציפו שלוחמת גרילה תוכל לכפות על כך. במקביל לאירועי המלחמה היו מרידות ממושכות גם נגד הממשל המקסיקני אשר הקשו עוד יותר על ההנהגה המקסיקנית הצבאית והמדינית לאורכה של המלחמה. ארצות הברית הגיעה להסכם סודי עם אנטוניו לופס דה סנטה אנה, הדיקטטור המקסיקני לשעבר והמנהיג העליון של הצבא המקסיקני בפועל, שהבטיח לשכנע את מקסיקו למכור את השטחים לארצות הברית. אולם סנטה אנה הגיע למקסיקו, הכריז על עצמו כנשיא וניסה לסלק את האמריקנים. הגנרלים טיילור ווינפילד סקוט השמידו כל התנגדות ולכדו את מקסיקו סיטי. מקסיקו נכנעה רק ב-1848, והסכימה לפשרה של פולק.
הסכם גואדלופה אידלגו.
לאחר שהכיבושים הנרחבים במקסיקו הביאו לכיבוש אמריקאי של מקסיקו סיטי ולתחילת פלישת רגלים מהים אל עבר באחה קליפורניה הדרומית, ארצות הברית נמנעה מלספח את עמק הריו גראנדה, קואווילה, סונורה וצ'יוואווה (מדינה) אף על פי שהאזורים הללו היו במרידות ממושכות נגד מקסיקו (שבהן היו מעורבים גם אזרחים אמריקאים) ואף על פי שהצבא האמריקאי כבש את השטחים הללו במסגרת המלחמה. הסיבה לכך ששטחים אלו לא סופחו הייתה שהגבול שנקבע בהסכם גואדלופה אידלגו נקבע כפשרה פוליטית בין תומכי העבדות למתנגדיו. ההתנגדות לסיפוחים הגיעה בעיקרה ממתנגדי העבדות, שמוצאם הפוליטי הגיע מאזור חבל ניו אינגלנד. הסנאט של מדינת מסצ'וסטס יצא בהצהרה רשמית שבמסגרתה הביע גינוי נגד המלחמה שהנהיג ממשל פולק במקסיקו בטענה כי זאת "מלחמה נגד חופש, נגד אנושיות ונגד הצדק", אשר מטרתה הראשית הייתה לחזק את מדינות העבדים ולהחליש את השפעתם השלטונית של המדינות החופשיות.
מדינות הדרום תומכות העבדות, אשר על בסיסם נשענה התמיכה בממשלתו של פולק, קראו מזה זמן רב למלחמה נגד מקסיקו. מדינאים ונציגי ציבור דרומיים אל הסתירו כלל את העובדה שהם תמכו בהתפשטות טריטוריילית ובמלחמה במטרה להפיץ את מוסד העבדות. הסנאטור לשעבר מטעם מיסיסיפי, ג'ון קוויטמן () קרא למלחמה נגד מקסיקו עוד בשנות השלושים כאשר האחרונה ביטלה את מוסד העבדות בתוכה. עם הזמן התפתחה תנועת "המעגל המוזהב" אשר קראה לכיבוש כל מקסיקו, אמריקה המרכזית ובהמשך גם אזור קולומביה כמו גם את המושבה הספרדית של קובה ובהמשך להעביד את כל האוכלוסייה הלא-לבנה במדינות אלו. התנועה הפוליטית מתנגדת העבדות מניו אינגלנד נרתעה מהאפשרות שההשפעה האלקטורית של תומכי העבדות תוכפל. למרות זאת, גם מתנגדי העבדות השתתפו בהגירה מערבה של "הייעוד הגלוי" וזאת במטרה גם כן לחזק את ההשפעה האלקטורית של מתנגדי העבדות. באותה העת של המלחמה התקיימה התיישבות נרחבת של אמריקאים מתנגדי-העבדות לאזור קליפורניה למרות האיסור המקסיקני על ההגירה האמריקאית.
בעוד שמדינות הצפון מתנגדות העבדות פעלו להביא את קליפורניה לאיחוד בתור מדינה חופשית חדשה, מנהיגי הציבור מטעמם הסכימו לקבל את סיפוחה של טקסס למטרות אסטרטגיות כפשרה עם תומכי העבדות. ניו אורלינס, בירת לואיזיאנה אשר ישבה על הדלתה של נהר המיסיסיפי, הייתה נקודת התורפה של ארצות הברית באותה העת עקב ההישענות הכלכלית האדירה על תנועת מסחר דרך הנהר. על כן, טקסס היוותה מגן מפני כל פלישה מקסיקנית אפשרית אל עבר לואיזיאנה. נוסף על כך, מוסדות המדינה הפדרליים הלא-ריכוזיים של ארצות הברית הקלו על הממשל בוושינגטון להסדיר את סמכותו על חבל הרי הקאפרל, אשר הטופוגרפיה הקשה שלהם הקשתה קודם לכן על הסדר הסמכויות של האימפריה הספרדית ומקסיקו אחריה על אזור "המערב הפרוע".