ליום הולדתו ה-13 קיבל גיטרה כמתנה ולמד לבדו לפרוט עליה. בגיל 17 הצטרף לראשונה ללהקת רוק שנקראה ה"רוסטרס". בנעוריו הוא האזין למוזיקת ולאמני בלוז דוגמת רוברט ג'ונסון ואומני רוק כדוגמת אלביס פרסלי. קלפטון התפרסם בראשונה כשהצטרף ללהקת ציפורי החצר (The Yardbirds) בשנת 1963. הלהקה, שניגנה בתחילה בלוז, נטתה בהמשך לכיוון מסחרי יותר ולאחר הקלטת להיטה For Your Love , שבהקלטתו סירב קלפטון לקחת חלק בגלל הכיוון החדש של הלהקה, הוא עזב אותה ב-1965 (במקומו גויס ללהקה הגיטריסט ג'ף בק) והצטרף אל להקת הבלוזברייקרס בהנהגתו של ג'ון מאייל: "הם לא רצו שייוודע שעזבתי אותם. בימים האלה, כשמישהו עזב להקה זה נחשב 'מלוכלך'...אחרי שנה וחצי התחלתי לחשוב על מוזיקה כדבר רציני. פשוט הבנתי שאני הולך לעסוק בזה כל חיי ושעדיף שאעשה את זה נכון...החלטתי שאני לא מנגן טוב בכלל ונסעתי לכפר לכמה שבועות. אז ג'ון מאייל הציע לי להצטרף...כבר עמדתי לבחור במשהו אחר, כמו ציור". קלפטון התבלט בבלוזברייקרס והחל לקנות את פרסומו כגיטריסט מהשורה הראשונה. באותם ימים התפרסמו כתובות גרפיטי בלונדון שטענו כי: "Clapton is God".
בשנת 1966 עזב קלפטון את הבלוזברייקרס (במקומו גויס ללהקה הגיטריסט פיטר גרין) והקים יחד עם חברו לבלוזברייקרס, ג'ק ברוס (שירה, גיטרה בס ומפוחית) ועם ג'ינג'ר בייקר (תופים) את להקת קצפת (Cream) שנחשבה כלהקת העל הראשונה ברוק. להקת קצפת שילבה את סגנונות הבלוז והרוק וזכתה להצלחה בבריטניה. בקצפת החל קלפטון לבצע שירים גם כזמר, אם כי תפקיד הזמר המוביל נשמר לג'ק ברוס.
באותה תקופה, בסוף 1966, דרך כוכבו של ג'ימי הנדריקס שהתפרסם בהופעותיו בלונדון. הנדריקס היה פורץ דרך הן בהופעתו על הבמה, הן בלחנים ובעיבודים שלו ובמיוחד בשליטתו הטכנית בנגינה בגיטרה. בהופעותיו נכחו מיטב אמני הרוק המפורסמים בבריטניה, כולל אריק קלפטון שהושפע ממנו מאוד.
להקת קצפת ניגנה מגוון של שירים שנעו בין מוזיקת פופ כגון: I Feel Free ובין קטעי בלוז ארוכים כגון: גרסת הכיסוי לשיר Spoonful של וילי דיקסון וזכתה להצלחה מסחרית ולהערכת המבקרים. שני להיטיה הגדולים היו: Sunshine of Your Love מהאלבום "Disraeli Gears" ו-White Room מהאלבום Wheels of Fire. למרות הצלחתה המסחרית של הלהקה, דבר שאף הביא לפרסום נוסף לקלפטון ועליית מעמדו כגיטריסט על, ימיה של הלהקה היו ספורים. המתחים בין שלושת חבריה ובמיוחד בין בייקר וברוס, הביאו בסופו של דבר לפירוק הלהקה. באותה תקופה נחשף קלפטון לתקליטה החדש של הלהקה האמריקאית הבאנד (music From Big Pink - (The Band. הוא סבר שמוזיקת הרוק מתקדמת לכיוונים חדשים ואף פנה בבקשה ללהקה להצטרף לשורותיה, אך נענה בשלילה.
אלבום הפרידה של קצפת "Goodbye ", שכלל הקלטה של הופעה באולם הרויאל אלברט הול, יצא לשוק זמן קצר לאחר פירוק הלהקה ב-1968. מתוך אלבום זה יצא גם הלהיט "Badge", אותו כתב קלפטון יחד עם ג'ורג' האריסון מהביטלס. שיר זה גם שימש, מאוחר יותר, כבסיס ללהיט הביטלס "Here Comes the Sun", שהולחן על ידי האריסון. עוד תוצאה של חברותם של קלפטון והאריסון הייתה נגינת סולו הגיטרה על ידי קלפטון בלהיט הביטלס "While My Guitar Gently Weeps" שנכתב גם הוא על ידי האריסון. באותה עת שררה מתיחות בין חברי הביטלס והבאתו של קלפטון לסולו הגיטרה הוסיפה חשיבות לשירו של האריסון ששיריו נדחקו על ידי לנון ומקרטני.
הלהקות שלאחר "קצפת".
בספטמבר 1969, חודשים ספורים לפני פירוקה של להקת "קצפת", הצטרף קלפטון להופעה בפסטיבל רוקנרול ושלום שערך באופן עצמאי חבר להקת החיפושיות, ג'ון לנון כחבר בלהקת Plastic Ono Band, קלפטון אף הקליט עם לנון את התקליטון Cold Turkey. לאחר מכן החליף אותו ג'ורג' האריסון.
לאחר פירוק "קצפת", קלפטון שוב יצר, יחד עם מוזיקאים בולטים נוספים, להקת על חדשה, בליינד פיית' (Blind Faith). בלהקה היו חברים, מלבד קלפטון, גם ג'ינג'ר בייקר, סטיב ווינווד מלהקת טראפיק וריק גרץ' מלהקת פמילי. הלהקה לא האריכה ימים, עקב מתיחות בין חברי הלהקה. הלהקה הוציאה תקליט אחד שזכה להצלחה רבה והגיע לראש מצעדי האלבומים, ואף תרם למכירות האלבומים הקודמים של חברי הלהקה בעקבות התעניינות מחודשת. קלפטון עייף מאור הזרקורים והחליט לעבור לאחורי הבמה ולנגן כמלווה בלהקה האמריקאית דילייני ובוני וחברים. הוא הפך לחברו הטוב של מנהיג הלהקה, דילייני ברמלט, שעודד אותו להתמקד בכתיבה ובשירה. כשהוא נעזר בנגני אולפן מפורסמים (כמו ליאון ראסל) ובנגני הלהקה של דילייני, הוציא קלפטון ב-1970 את אלבום הסולו הראשון שלו שנקרא "אריק קלפטון". שני השירים הבולטים באלבום היו Bottle Of Red Wine ו-Let It Rain.
יחד עם חטיבת הקצב של "דילייני ובוני וחברים" שכללה את בובי ויטלוק (קלידים ושירה), קרל רדל (גיטרה בס) וג'ים גורדון (תופים), הקים קלפטון את להקת דרק והדומינוס. מטרת הלהקה הייתה, בין היתר, לנתץ את "עבודת האלילים" שהתעצמה סביב קלפטון ולהציגו כחבר שווה זכויות בלהקה בוגרת ומנוסה. שם הלהקה נגזר מהגייה שגויה שבה הציג הכרוז את הלהקה בהופעתה הראשונה, כאשר שמה הזמני היה "אריק והדינאמוס". בהפקתו של תום דאוד מאטלנטיק רקורדס הקליטה הלהקה ב-1970 את אלבומה הכפול "Layla and Other Assorted Love Songs". כיום נחשב אלבום זה כאחד האלבומים הטובים של קלפטון. שיר הנושא Layla, שנחשב בזמנו לשיר הבולט ביותר של קלפטון, וחלק גדול משאר שירי האלבום מושפעים מדמותה של פאטי בויד, דוגמנית וצלמת שהייתה באותה עת אשתו של ג'ורג' האריסון ושהייתה מושא אהבתו של קלפטון באותן שנים. השיר "Layla" הוקלט בסשנים נפרדים באולפן. תחילה הוקלט הקטע הפותח עם סולו הגיטרה המפורסם של קלפטון ולאחר מכן הוקלט החלק השקט והארוך אותו חיבר ג'ים גורדון ובו בולטת נגינת הפסנתר.
למעשה, בזמן הקלטת האלבום, היה חבר חמישי בלהקת "דרק והדומינוס". היה זה הגיטריסט דוויין אולמן מלהקת האחים אולמן. דאוד שהיה גם המפיק של "להקת האחים אולמן" חיבר בין שתי הלהקות שגם ערכו יחדיו ג'אם סשן (שהוקלט ופורסם לאחר 20 שנה). בין קלפטון ובין דוויין אולמן נוצרה ידידות קרובה ואולמן הוזמן להשתתף בהקלטת האלבום. הוא תרם לאלבום נגינה בגיטרה סלייד ובמיוחד בולטת נגינתו בגרסת שיר הבלוז הקלאסי "Nobody Knows You When You're Down And Out". האלבום הושפע בצורה ברורה מהרקע הבלוזי של קלפטון ואולמן ונחשב לאחד משיאי היצירה של שני אמני הגיטרה המפורסמים.
שני מאורעות טרגיים השפיעו על הקריירה הקצרה של הלהקה. בזמן הקלטת האלבום נודע על מותו של ג'ימי הנדריקס דבר שהשפיע קשות על קלפטון. שמונה ימים לפני מותו של הנדריקס, הקליטה הלהקה גרסה ללהיטו של הנדריקס "Little Wing" כמחווה לגיטריסט פורץ הדרך. שנה לאחר מכן, ערב מסע ההופעות הראשון של הלהקה בארצות הברית, נהרג דוויין אולמן בתאונת אופנוע. בנוסף לכל הצרות, גם האלבום שיצא זכה לביקורות פושרות. הלהקה השבורה ממותו של אולמן יצאה לסיבוב ההופעות בארצות הברית. מאוחר יותר, הודה קלפטון כי היה תחת השפעת סמים ואלכוהול במשך רוב זמן סיבוב ההופעות. ב-1973 יצא אלבום כפול אשר כלל קטעים מההופעות הללו בשם "In Concert". ב-1994 יצא אלבום נוסף מהופעה מאותו מסע הופעות בשם "Live at the Fillmore". כשהגיעה הלהקה ללונדון ועמדה להתחיל בהקלטת אלבומה השני, היא התפוררה, בעיקר עקב מתחים בין קלפטון ובין ויטלוק. הערת שוליים טרגית נוספת הקשורה לסיפור "דרק והדומינוס" היא המתופף ג'ים גורדון שהיה ככל הנראה חולה בסכיזופרניה, ובהתקף פסיכוטי, שאירע מספר שנים לאחר פירוק הלהקה, הוא רצח את אמו במהלומות פטיש ונשלח למאסר בכלא עם טיפול פסיכיאטרי, שם הוא נמצא עד היום.
קריירת הסולו.
למרות הצלחתו האמנותית, נקלעו חייו האישיים של קלפטון למשבר ב-1972. בנוסף לאהבתו המתמשכת והבלתי ממומשת לפאטי בויד-האריסון, הוא חדל להופיע ולהקליט והתמכר להרואין. התוצאה הייתה היעלמותו של קלפטון מבמת הרוק. במשך השנתיים בהן הוא נעדר מהקלטות ומהופעות, הוא הופיע פעמיים. פעם אחת בקונצרט למען בנגלדש ופעם שנייה בריינבואו קונצרט שאורגן על ידי פיט טאונסנד מלהקת המי לטובת גמילתו של קלפטון מהסמים. קלפטון גמל טובה ללהקת המי כאשר השתתף בסרטם "טומי" בתפקיד המטיף.
ב-1974, כשהוא נקי באופן יחסי מסמים, אסף קלפטון להקת ליווי ויצא איתה למסע הופעות ברחבי העולם. בלהקה השתתפו חברו ל"דרק והדומינוס", קרל ראדל (גיטרה בס), ג'ורג' טרי (גיטרה), ג'יימי אולדייקר (תופים) ושתי זמרות ליווי שהתפרסמו מאוחר יותר כזמרות בזכות עצמן, איבון אלימן ומרסי לוי (שהתפרסמה כמרסלה דטרויט מתוך הצמד שייקספירס סיסטר). לאחר מסע ההופעות, יצא האלבום המצוין "E.C. Was Here" שכלל קטעים מתוך ההופעות החיות במסע.
עוד לפני E.C. Was Here, הוציא קלפטון ב-1974 את האלבום "461 Ocean Boulevard". הדגש באלבום זה היה על שירים פשוטים יותר וכמעט ללא קטעי בלוז ורוק ארוכים. מאלבום זה התפרסם כלהיט ביצוע גרסת הכיסוי לשירו של בוב מארלי, I Shot the Sheriff. הצלחתו של השיר סייעה גם להתפשטות ולפופולריות של סגנון הרגאיי בארצות הברית ובאנגליה. באותו אלבום החל גם קלפטון לשיר שירים שכתב הכותב-מלחין-זמר האמריקאי, ג'יי ג'יי קייל. ב-1975 הוציא קלפטון אלבום נוסף בשם There's One In Every Crowd. גם אלבום זה כלל שירים פשוטים יחסית לעומת החומר המוזיקלי שקלפטון היה מזוהה עמו בעבר. באותה תקופה המשיך קלפטון להופיע ולהקליט אולם סגנונו החדש לא זכה לאותה הכרה ולפופולריות להן זכה קלפטון בשנים שקדמו למשבר האישי.
קלפטון בבעיות.