לאחר סיום לימודי המשפטים שלו, הוסמך מאסקי לעריכת דין במסצ'וסטס ב-1939 ובמיין ב-1940, והחל לנהל משרד לעריכת דין.
במלחמת העולם השנייה, שירת מאסקי בצי האמריקני, כמהנדס מנועים. הוא שירת בין אפריל 1944 לנובמבר 1945, ושוחרר בדצמבר. במהלך שירותו הגיע לדרגת לוטננט. לאחר המלחמה, חזר לעריכת דין פרטית וסייע להגברת ההשפעה של המפלגה הדמוקרטית במיין. מיין הייתה אז מדינה רפובליקנית, ויחד עם ורמונט הייתה אחת משתי מדינות בהן ניצח אלף לנדון את פרנקלין דלאנו רוזוולט ב-1936. מאסקי התמודד לתפקיד ראש עיריית ווטרוויל ב-1947 אולם נכשל.
ראשית הקריירה הפוליטית.
המועצה המחוקקת של מיין.
מאסקי נבחר לבית הנבחרים של מיין מטעם מחוז ווטרוויל ב-1946 ברוב קטן. הוא התמודד כדמוקרט, וניצחונו היה חריג באותה תקופה. בכהונתו השנייה היה מנהיג המיעוט וזכה להתנגדות רפובליקנית. ב-1954, החל בבנייה פוליטית של המפלגה במיין.
מושל מיין.
לאחר שצבר מוניטין במועצה המחוקקת של מיין, התמודד לתפקיד המושל ונבחר ב-1954. הוא היה המושל הקתולי הראשון במיין. הוא עצמו לא היה סבור שינצח. במהלך התמודדותו הוצע לו להיות שותף מלא בפירמה לעריכת דין שהייתה מביאה לו הכנסה נאה. עם שני ילדים בביתו ומשכנתה הוא היה צריך להחליט לאן עליו לפנות, ובחר לבסוף להיות מושל.
לאחר כניסתו לתפקיד, היה חייב כחמשת אלפים דולר לבית החולים, כשהוא מרוויח רק עשרת אלפים דולרים בשנה. הרפובליקנים שלטו בארבע חמישיות מבית הנבחרים, אולם מאסקי היה מושל יעיל והצליח למלא את רוב הבטחותיו לציבור. ב-1956 נבחר לכהונה שנייה וכיהן עוד שנתיים לפני שפנה אל הסנאט של ארצות הברית.
הסנאט.
בבחירות לסנאט ב-1958, ניצח מאסקי ברוב של 60% ונבחר לסנאט. הוא נבחר שוב ב-1964, ב-1970 וב-1976, וכל פעם השיג מעל 60% מהקולות. מאסקי התעמת רבות עם מנהיג הרוב העוצמתי בסנאט, לינדון ג'ונסון, שהקפיד לבודד אותו פוליטית. מאסקי הצליח לצבור עוצמה והיה אחד מהמחוקקים המשפיעים ביותר בסנאט. בסנאט, פעל למען מיין. רבים טענו שהפר את נאמנותו למדינה כשאמר במסיבות עיתונאים בסנאט את הבעיות במדינה.
חקיקה סביבתית.
מאסקי היה מפעילי איכות הסביבה הראשונים שהיה בסנאט, והוביל מאמצים לעצירת הזיהום ולניקיון הסביבה. עמדותיו על הסביבה הובילו לכך שכונה "מר ניקיון".
מאסקי הוביל מאמצים לתיקון חוק זיהום המים הממשלתיים, שנודע כחוק המים הנקיים, ב-28 באוקטובר 1971 כדי למזער את ההשפעה הבריאותית המזיקה של זיהום המים. החוק זכה לתמיכה בין מפלגתית בקונגרס ועבר בבית הנבחרים ב-29 בנובמבר 1971 ובסנאט ב-29 במרץ 1972. הנשיא ריצ'רד ניקסון הטיל וטו על החוק כדי לעצור אותו. לאחר לחץ של מאסקי, העביר בית הנבחרים את החוק שוב ברוב של 247 מול 23 כדי לבטל את הווטו. החוק קבע לראשונה תקנות פיקוח לזיהום ותקנים למים נקיים, והרחיב את סמכויות הסוכנות להגנת הסביבה.
בעודו בסנאט, העביר חקיקה שדרשה מתעשיית המכוניות לייצר מנועים נקיים, תמך בג'נרל מוטורס, העביר חוק חלוקת הכנסה שסייע לנזקקים והעביר את חוק הערים לדוגמה.
נושאי חוץ.
בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1968, הוביל מאסקי את הדיון בנוגע לתמיכה במדיניות הממשל במלחמת וייטנאם, מה שהוביל למהומות. ב-15 באוקטובר 1969, היה אמור לנאום באוניברסיטת ייל בנושא המלחמה אולם החליט לנאום במכללת בייטס בה למד. מפלגתו ביקרה אותו על כך.
בתחילה תמך מאסקי במצע פרו-מלחמתי. לאחר שההתנגדות למלחמה גברה ולאחר שמאסקי עצמו ביקר בווייטנאם ב-1968, עמדותיו השתנו עד כדי כך שהיה ממובילי המאמצים ליציאה מווייטנאם. בנאום שנשא על כך בוועידה הוביל לעשרות אלפי מוחים שנלחמו עם השוטרים במהומות. לאחר מכן כתב ללינדון ג'ונסון וטען שיש לסגת מווייטנאם במהירות האפשרית. הוא רצה להפסיק את ההפצצות בצפון וייטנאם. ב-15 באוקטובר 1969 תמך במפגינים אולם הזהיר אותם מפני התנגשות עם מערכת החוק.
זכויות האזרח.
מאסקי תרם להעברת חוק זכויות האזרח ותמך יותר ממאה פעמים בחוקים ליברטריאניים וליברליים.
מאסקי ביקר את השפעת ה-FBI והציע הצעות חוק להגבלת השפעתה.
התמודדויות לנשיאות ולסגנות.
נאום לפני הבחירות.
ב-1968, התמודד מאסקי על תפקיד סגן הנשיא לצד סגן הנשיא המכהן, יוברט האמפרי, מטעם המפלגה הדמוקרטית. ב-1970 נאם נאום אותו שמעו שלושים מיליון איש במדינה, בו נאם על האמריקניזם, וטען שרוב האמריקנים הם אנשים הגונים, אולם נוהגים לחשוב שיש סכנה במתן אמון באמריקנים שונים מהם.
מסע בחירות.
האמפרי ומאסקי הפסידו בבחירות לריצ'רד ניקסון ולספירו אגניו בהפרש זעום. האמפרי ומאסקי השיגו 42.72% מהקולות וניצחו ב-13 מדינות, מה שהקנה להם 191 אלקטורים. ניקסון ואגניו השיגו 43.42% מהקולות וניצחו ב-32 מדינות, מה שהקנה להם 301 אלקטורים, ואילו ג'ורג' וולאס וקרטיס לה מיי, שהיו מועמדי המפלגה העצמאית האמריקאית השיגו 13.53% מהקולות וחמש מדינות בדרום ארצות הברית, מה שהקנה להם 46 אלקטורים. אגניו נחשב למועמד חלש יחסית למאסקי, והאמפרי טען שאנשים שלא היו בטוחים בנוגע לבחירה בנשיאם היו צריכים להחליט לפי יחסם לסגנים. מאסקי המשיך בעבודתו בסנאט, וכיהן כיושב ראש ועדת התקציב בסנאט בין 1973 ל-1980.
בנאום במהלך מסע הבחירות, טען שהאמריקנים נולדים עם המוניות אולם נכנעים לדעות קדומות. לטענתו אנשים התקשו בביצוע מה שנכון עבור החברה. באותו הזמן נורו שני תלמידים שחורים בידי משטרת מיסיסיפי, מה שהוביל את מאסקי לטוס במטוס סילון שכור עם מאה אנשים כדי להיות בלוויה. אנשי מיין טענו שמאסקי ניסה להשיג כותרות, אולם מאסקי טען שהיה גאה במעשיו. בלוס אנג'לס הביע את תמיכתו בתנועות לחיזוק השחורים, הצהרה שמשכה תשומת לב תקשורתית. ב-1970 נבחר לנאום מטעם המפלגה הדמוקרטית לפני בחירות אמצע הכהונה. מעמדו הלאומי התחזק לקראת הבחירות ב-1972. ב-1973 הגיב לנאום מצב האומה של הנשיא ניקסון מטעם הדמוקרטים.
בחירות 1972.
לפני הבחירות ב-1972, נחשב מאסקי למועמד המוביל מטעם המפלגה הדמוקרטית. למרות שהצליח בסקרים, הוא המשיך לנאום נאומים יומיים בחלקים שונים במדינה. ב-17 באוגוסט 1969, אמר בתוכנית פגוש את העיתונות שכניסתו למירוץ תהיה תלויה בכך שיוכל לעמוד באתגרים הדרושים, והבטיח להכריז על כוונותיו כעבור שנה או שנתיים. ב-8 בנובמבר 1970, טען מאסקי שיתמודד רק אם יהיה משוכנע שיוכל לאחד את המדינה במהלך כהונתו כנשיא.
באוגוסט 1971, במהלך משבר כלכלי, חשף סקר שמאסקי יכול היה לנצח את ניקסון בבחירות. בסוף 1971, נשא נאום נגד המלחמה בפרובידנס, רוד איילנד. מדיניות החוץ של הנשיא ניקסון עמדה להיות נושא מרכזי במסע הבחירות.
אסיפות הבחירה באיווה ב-1972 שינו את המצב. הסנאטור ג'ורג' מקגוורן מדקוטה הדרומית, שנחשב למועמד לא סביר, הצליח באסיפות והשיג תשומת לב מצד התקשורת. מאסקי הצליח לנצח באסיפות הבחירה, אולם מקגוורן היה זה שזכה למומנטום. מאסקי לא השתתף במסע הבחירות המקדימות, וכך נחלש מעמדו. הוא כן ניצח בבחירות בניו המפשייר, אולם בהפרש קטן.
מכתב הקאנאקים.
נפילתו של מאסקי ב-1972 מיוחסת לתגובתו להתקפות. העיתונאי האנטר ס. תומפסון החל שמועה שמאסקי מכור לאיבוגאין, והדבר פגע בו. לפני הבחירות בניו המפשייר, התפרסם בעיתון "מכתב הקאנאקים". המכתב טען שמאסקי לעג לקנדים צרפתים - זאת כדי לפגוע בתמיכה בו בקרב האמריקנים ממוצא צרפתי באזור ניו אינגלנד. העיתון גם תקף את אשתו של מאסקי, ג'יין, בטענה ששתתה לשוכרה ונהגה לספר בדיחות גסות במהלך מסע הבחירות. מאסקי נאם בסופת שלג מחוץ למשרדי העיתון בהגנה על אשתו. במהלך הנאום נמסו פתיתי שלג על פניו, והעיתונות טענה שהיה מדובר בדמעות, מה שפגע במוניטין שלו.
מעורבות ניקסון.
במהלך פרשת ווטרגייט והחקירות בעקבותיה, נחשף שהעמותה לבחירתו המחודשת של הנשיא ניקסון העסיקה יחידה שנועדה לפגוע ביריביו של ניקסון. חקירה של ה-FBI חשפה שמכתב הקאנאקים זויף בידי אנשי ניקסון כחלק מניסיון לפגוע בדמוקרטים מובילים.
מזכיר המדינה.
ב-1980, מונה מאסקי בידי הנשיא ג'ימי קרטר לתפקיד מזכיר המדינה של ארצות הברית לאחר שהמזכיר הקודם, סיירוס ואנס, התפטר בעקבות הפעולה הכושלת לשחרור בני הערובה האמריקנים באיראן, אליה התנגד. מאסקי נבחר בשל הישגיו בסנאט בנושאי מדיניות חוץ. הסנאט אישר את מועמדותו ב-8 במאי 1980.
"גייסו את מאסקי".
בקיץ 1980, במהלך ההתמודדות הדמוקרטית לנשיאות, קמה תנועה לגיוס מאסקי למועמדות, וסיכוייו של מאסקי במקרה של ועדה דמוקרטית מפוצלת נחשבו לטובים. סקר חשף שמאסקי היה חלופה אהודה יותר לקרטר מאשר טד קנדי וטען שהתמיכה בה זכה קנדי נבעה בעיקר בגלל ההתנגדות לקרטר. מאסקי הגיע לשוויון בסקרים עם רונלד רייגן הרפובליקני, בניגוד לקרטר שפיגר בשבעה אחוזים. התנועה לגיוס מאסקי נכשלה.
משבר בני הערובה באיראן.