מסתבר שגם הוקר, כקודמיו, לא היה מסוגל להביס את צבאו של לי; אף על פי שכוחותיו עלו במספרם על כוחות הקונפדרציה ביחס של יותר משניים לאחד, הוא הושפל בקרב צ'נסלורסוויל בחודש מאי, 1863. הוא הוחלף בידי מייג'ור ג'נרל ג'ורג' מיד במהלך פלישתו השנייה של לי לצפון, במהלך חודש יוני. מיד הביס את לי בקרב גטיסברג, בין 1–3 ביולי 1863. היה זה הקרב העקוב מדם ביותר במלחמה, והוא נחשב לנקודת המפנה במלחמה. הסתערותו של פיקט ב-3 ביולי נחשבת לעיתים קרובות לנקודה הקרובה ביותר אליה הצליחו חיילי הקונפדרציה להגיע אל מול שדרת המגננה של חיילי האיחוד במהלך קרב גטיסברג. צבאו של לי סבל מ-28,000 נפגעים (לעומת 23,000 של מיד). למרות זאת, רגז לינקולן על כך שמיד כשל ביירוט נסיגתו של לי, ולאחר מערכת הסתיו של מיד, שהסתיימה ללא הכרעה, פנה לינקולן אל החזית המערבית כדי למצוא הנהגה חדשה. באותו זמן מעוזה של הקונפדרציה בויקסבורג נכנע, ובכך נתן לאיחוד את השליטה על נהר המיסיסיפי, ואיפשר לבודד לצמיתות את חלקה המערבי של הקונפדרציה, ולהציב את המנהיג הצבאי החדש לו נזקק לינקולן, יוליסס גרנט.
הזירה המערבית 1861–1863.
בעוד שכוחות הקונפדרציה זכו פעמים רבות להצלחה בחזית המזרחית, הם הובסו פעמים רבות בזירה המערבית. כוחות הקונפדרציה סולקו ממדינת מיזורי בתחילת המלחמה כתוצאה מקרב פי רידג'. פלישתו של ליאונידס פולק לקולומבוס, קנטקי, סיימה את מדיניות הנייטרליות של קנטקי, והמדינה פנתה כנגד הקונפדרציה. נאשוויל ומרכז טנסי נפלו בידי האיחוד בשלב מוקדם של שנת 1862, אירוע אשר הוביל לשחיקה באספקת המזון והבקר ולשבירת הסדר החברתי.
נהר המיסיסיפי נפתח לתנועת כוחות האיחוד עד לגבולותיה הדרומיים של טנסי עם נפילתם של אי מספר 10 וניו מדריד שבמיזורי ולאחר מכן כיבוש ממפיס, טנסי. בחודש אפריל 1862, תפס צי האיחוד את ניו אורלינס, לואיזיאנה, ללא קרב מרכזי, דבר שאיפשר לכוחות האיחוד להתחיל לנוע במעלה המיסיסיפי. רק העיר המבוצרת בויקסבורג, מיסיסיפי, מנעה מהאיחוד את השליטה בנהר כולו.
פלישתה השנייה של הקונפדרציה לקנטקי, תחת פיקודו של ג'נרל ברקסטון בראג, הסתיימה בניצחון חסר משמעות על מייג'ור ג'נרל דון קרלוס ביואל בקרב פריוויל. למרות זאת נאלץ בראג לסיים את ניסיונו לפלוש לקנטקי ולסגת עקב חוסר תמיכה בקונפדרציה במדינה זו. בראג נוצח בקושי ביידי מייג'ור ג'נרל ויליאם רוזקרנס בקרב סטונס ריבר בטנסי.
האסטרטג והטקטיקן הראשי של האיחוד בזירה המערבית היה יוליסס גרנט, שזכה לניצחונות בקרבות פורט הנרי ופורט דונלסון (פברואר 1862), בהם זכה האיחוד בשליטה על נהר טנסי ונהר קמברלנד. גרנט ניצח בקרב שילה (אפריל 1862), ולאחר מכן הוביל את מערכת ויקסבורג (דצמבר 1862 – יולי 1863), שהסתיימה בכניעת חייל המצב בעיר לאחר מצור ממושך, אירוע אשר השלים את אחיזתו של הצפון בנהר המיסיסיפי ונחשב לאחת מנקודות המפנה במלחמה.
ניצחונה הברור היחיד של הקונפדרציה במערב היה בקרב צִ'יקָמוֹגָה (ספטמבר 1863). בראג, מתוגבר בידי כוחותיו של לוטננט ג'נרל ג'יימס לונגסטריט (מכוחותיו של רוברט א' לי במזרח), הנחיל מפלה לרוזקרנס, וזאת למרות עמידתו האיתנה של מייג'ור ג'נרל ג'ורג' הנרי תומאס. רוזקרנס נסוג לצ'טנוגה, טנסי, עליה הטיל בראג מצור. גרנט, אשר מונה למפקד כוחות האיחוד במערב, צעד לעזרתו של רוזקרנס והביס את בראג בקרב צ'טנוגה השלישי, הניס את כוחות הקונפדרציה מחוץ לטנסי, ופתח את הנתיב לאטלנטה ולליבה של הקונפדרציה.
הזירה הטרנס-מיסיסיפית 1861–1865.
את הזירה הטרנס-מיסיסיפית אפיינה פעילות גרילה נרחבת, מכיוון שלקונפדרציה היו חסרים חיילים ותמיכה לוגיסטית על מנת לקרוא תיגר על השליטה של האיחוד באזור. כנופיות משוטטות של הקונפדרציה, כגון "הפושטים של קוואנטריל", הטילו טרור על האזור, בפיגועים במתקני צבא וישובים אזרחיים. קבוצות "בני החירות" ו"מסדר האבירים האמריקאי" תקפו את תומכי האיחוד, נבחרי ציבור, וחיילים לא חמושים במדים. פעילות הפרטיזנים במיזורי לא נפסקה לגמרי עד אשר דיוויזיית חיל רגלים סדירה של האיחוד הופעלה באזור.
בשנת 1864, פעולות אלימות אלה פגעו בתנועה הלאומית נגד המלחמה אשר התארגנה נגד הבחירה מחדש של לינקולן. מדינת מיזורי לא רק שנשארה באיחוד, אלא שלינקולן זכה בה ב-70 אחוז מן הקולות בהיבחרו מחדש.
מדרום וממערב למיזורי נערכו מספר רב של פעולות צבאיות בקנה מידה קטן, על מנת להוסיף את הטריטוריה האינדיאנית ואת טריטוריית ניו מקסיקו לשליטת האיחוד. פלישתה של הקונפדרציה לניו מקסיקו נהדפה בשנת 1862, וממשלת אריזונה הגולה נסוגה לטקסס. בטריטורייה האינדיאנית פרצה מלחמת אזרחים בין שבטים. כ 12000 לוחמים אינדיאנים לחמו למען הקונפדרציה, ומספר קטן מזה בעבור האיחוד. המנהיג הצ'ירוקי הבולט ביותר היה בריגדיר ג'נרל סטנד וואטי, אשר היה גנרל הקונפדרציה האחרון שנכנע לאיחוד.
אחרי נפילת ויקסבורג וביסוס שליטת האיחוד על נהר המיסיסיפי ביולי 1863, מצב אשר פיצל את שטח הקונפדרציה לשניים, הודיע ג'פרסון דייוויס לגנרל קירבי סמית' אשר פעל בטקסס, שאל לו לצפות לעזרה ממזרח לנהר המיסיסיפי. אף על פי שחסרו לו משאבים לניצחון על צבא האיחוד, בנה קירבי סמית' מאגר נשק מרשים בעיר טיילר, כלכלה עצמאית, ויצר מעין ממלכה עצמאית בראשותו, אשר כללה בניית מסילות ברזל והברחה בין-לאומית. האיחוד לא תקף אותו ישירות. בשנת 1864 מערכת הנהר האדום של האיחוד לכיבוש שריבפורט, לואיזיאנה, נחלה כישלון, וטקסס נשארה בידי הקונפדרציה לכל אורך המלחמה.
כיבוש וירג'יניה וסוף המלחמה 1864–1865.
בתחילתה של שנת 1864, מינה לינקולן את גרנט למפקד כל צבאות האיחוד. גרנט קבע את מפקדתו יחד עם ארמיית הפוטומק, ומינה את מייג'ור ג'נרל ויליאם שרמן למפקד רוב צבאות המערב. גרנט הבין את הרעיון של מלחמה כוללת והאמין יחד עם לינקולן ושרמן, כי רק תבוסתם המוחלטת של כוחות וכלכלת הקונפדרציה יביאו לסיומה של המלחמה. זאת הייתה מלחמה כוללת לא במונחים של הרג אזרחים אלא במונחים של הרס בתים, חוות ומסילות רכבת. גרנט רקם אסטרטגיה מתואמת שתכה בקונפדרציה כולה מכיוונים רבים. הגנרלים ג'ורג' מיד ובנג'מין בטלר קיבלו פקודה לנוע מול לי בקרבת ריצ'מונד; הגנרל פרנץ סיגל (ומאוחר יותר פיליפ שרידן) תואמו לפעול במערכה על עמק שנאנדואה בווירג'יניה; על הג'נרל שרמן הוטל לכבוש את אטלנטה ולצעוד לעבר הים (האוקיינוס האטלנטי). הגנרלים ג'ורג' קרוק וויליאם אברל קיבלו פקודה לעצור את קווי האספקה מבוססי הרכבת בווירג'יניה המערבית, ומייג'ור ג'נרל נתניאל בנקס קיבל את הפקודה לכבוש את מובייל, אלבמה.
בשלב זה של המערכה המזרחית ניסו כוחות האיחוד לתמרן אל מעבר לקווי ההגנה של גנרל לי ונלחמו בכמה קרבות במסגרת ניסיונות אלה (מערכת אוברלנד של גרנט). מלחמת ההתשה של גרנט בווילדרנס, ספוטסילבניה, וקולד הארבור הסבו אבדות כבדות לאיחוד, אך אילצו את כוחות הקונפדרציה של לי לסגת שוב ושוב. ניסיון לאגף את לי מדרום נכשל תחת פיקודו של בטלר, שנלכד בתוך עיקול נהר הברמודה האנדרד. גרנט התעלם מהאבדות הכבדות (יותר מ-65,000 נפגעים בשבעה שבועות) אותן ספג והמשיך ללחוץ את ארמיית צפון וירג'יניה של לי לכיוון ריצ'מונד. הוא הצליח לסגור על צבא הקונפדרציה במצור על פיטרסבורג, בו ניהלו שני הצבאות לוחמת שוחות במשך תשעה חודשים.
לבסוף הצליח גרנט למצוא מפקד, ג'נרל פיליפ שרידן, שהיה אגרסיבי מספיק וגבר במערכה השננדואה. שרידן הביס את לוטננט גנרל ג'ובל ארלי בסדרה של קרבות כולל קרב מכריע וסופי בסידר קריק. שרידן המשיך לאחר מכן והרס את הבסיס החקלאי של עמק שננדואה, אסטרטגיה דומה לזו אותה נקט שרמן בג'ורג'יה בשלב מאוחר יותר.
בינתיים תמרן שרמן מצ'אטנוגה לאטלנטה, תוך שהוא מביס בדרכו את הגנרלים ג'וזף ג'ונסטון וג'ון הוד של צבא הקונפדרציה. נפילתה של אטלנטה ב-2 בספטמבר 1864, הבטיחה את בחירתו מחדש של לינקולן. הוד עזב את אזור אטלנטה, נע סביב כוחותיו של שרמן, הטריד את קווי האספקה שלו ופלש לטנסי במערכה על נאשוויל-פרנקלין. מייג'ור גנרל האיחוד ג'ון סקופילד ניצח את הוד בקרב פרנקלין, וג'ורג' תומאס הנחיל להוד תבוסה ניצחת בקרב נאשוויל, ולמעשה הרס את צבאו של הוד.
בעוזבו את אטלנטה, ואת בסיס האספקה שלו, צעד צבאו של שרמן ליעד לא ידוע, מחריב בדרכו 20% מהחוות בג'ורג'יה בצעדה אל הים. הוא הגיע אל חופי האוקיינוס האטלנטי בסוואנה בדצמבר 1864. אל צבאו של שרמן נלוו אלפי עבדים משוחררים; לא היו קרבות גדולים לאורך הצעדה. שרמן פנה צפונה דרך דרום וצפון קרוליינה, התקרב אל קווי הקונפדרציה בווירג'יניה מכיוון דרום והגדיל את הלחץ על צבאו של לי.
באוגוסט 1864 הצי האמריקני בפיקוד של דייוויד פראגות' כבש את הנמל האחרון לחופי מפרץ מקסיקו.
צבאו של לי, שהצטמק עקב נפגעים ועריקים, היה עתה קטן בהרבה מזה של גרנט. כוחות האיחוד זכו לניצחון מכריע בקרב פייב פורקס ב-1 באפריל, וכפו על לי לפנות את פיטרסבורג וריצ'מונד לאחר פריצת קווי ההגנה בקרב פיטרסבורג השלישי. בימים האחרונים של קרבות סביב פיטרסבורג נהרג תומאס אלפרד סמית' שהיה הגנרל האמריקאי האחרון שנהרג במהלך המלחמה. בירת הקונפדרציה נפלה בידי הקורפוס ה-25 של צבא האיחוד, המורכב מחיילים שחורים. כוחות הקונפדרציה הנותרים נמלטו מערבה ולאחר שהובסו בקרב סיילרס קריק, היה ברור ללי כי המשך המלחמה נגד האיחוד אינו אפשרי טקטית ולוגיסטית.
כניעת הקונפדרציה.