הלהקה החלה את העבודה על אלבומה הרביעי בהפקתם של בריאן אינו ודניאל לנואה. שמו של האלבום לקוח מסדרת ציורים שנעשתה על ידי ניצולי פצצות האטום על הירושימה ונגסאקי. האלבום כלל את השיר "(Pride (In the Name of Love" (גאווה, בשם האהבה), שהוא שיר מחווה למרטין לותר קינג. השיר הפך לסינגל הראשון מהאלבום, והגיע למקומות גבוהים במצעדים בבריטניה ובארצות הברית. האלבום היווה נקודת מפנה מבחינת הקריירה של הלהקה. הליריקה הפכה מורכבת ושנונה יותר, ולוותה במוזיקה וקצב משוחררים יותר. עם זאת, הנושאים הפוליטיים נשארו כשהיו. לאחר יציאת האלבום, יצאה U2 לסיבוב הופעות נוסף. מגזין המוזיקה האמריקאי, רולינג סטון, הכתיר את הלהקה כ"להקה של שנות השמונים", וטען שייתכן ומדובר בלהקה היחידה החשובה באמת למעריצי הרוקנרול של אותם הימים.
הקונצרט "לייב אייד", אשר הופק במטרה לעזור לנפגעי הרעב באתיופיה, התקיים ביולי 1985 ונצפה על ידי יותר ממיליארד אנשים ברחבי העולם. להקת קווין הייתה הלהקה המרכזית במופע, אך בניגוד לציפיות, U2 העניקה מופע מרשים שהפך לאחד ממוקדי האירוע. אירוע נוסף בו השתתפה הלהקה היה "Conspiracy of Hope" ("מזימת תקווה"), סיבוב הופעות של אמנסטי אינטרנשיונל. הסיבוב כלל שש הופעות ברחבי ארצות הברית. הסיבוב הכניס 3 מיליון דולר לארגון ובעקבותיו 45,000 אנשים הצטרפו כחברים בארגון בחודש אחד.
1987 – 1988: “The Joshua Tree" ו-“Rattle and Hum".
ב-1987, הלהקה הוציאה את האלבום "The Joshua Tree" שהגיע למקום הראשון במצעד הבריטי והאמריקאי וזכה בפרס גראמי לאלבום הטוב ביותר ב-1988. הוא זכה לשבחי המבקרים ונכלל ברשימות שונות של האלבומים הטובים ביותר. הסינגלים "With or Without You" (איתך או בלעדיך) ו-"I Still Haven't Found What I'm Looking For" (עדיין לא מצאתי את מה שאני מחפש) העפילו במהירות למקום הראשון במצעדים בארצות הברית. סינגל מצליח נוסף מהאלבום הוא "Where The Streets Have No Name" (היכן שלרחובות אין שם). לאחר צאת האלבום U2 הפכה ללהקת הרוק הרביעית שכיכבה על שער הטיים מגזין (הלהקות הקודמות היו הביטלס, הבנד, ו-The Who). הטיימס הכריז על השער כי U2 היא "הכרטיס החם ביותר ברוק". סיבוב ההופעות שליווה את האלבום היה סיבוב ההופעות הגדול ביותר שהלהקה ערכה עד אז. יותר מ-3 מיליון אנשים הגיעו להופעות והסיבוב הכניס יותר מ-40 מיליון דולר.
הלהקה החלה לצלם מבחר מהופעותיה אשר נערכו בסיבוב ההופעות עבור סרט דוקומנטרי ואלבום שנקראו "Rattle and Hum". האלבום הוקלט באולפני Sun בממפיס, טנסי, בהם נהג אלביס פרסלי להקליט את שיריו, ומורגשת בו השפעה של מוזיקה אמריקנית. U2 שיתפה פעולה עם בוב דילן ובי בי קינג, שרה אודות בילי הולידיי "המלאך של הארלם" ואף ביצעה גרסת כיסוי לביטלס. למרות התגובות האוהדות של מעריצי הלהקה לאלבום, התגובות ממבקרי המוזיקה היו פושרות, עקב טענות המבקרים ליומרנות מצד הלהקה ולניסיונות להעמידה בשורה אחת עם גדולי המוזיקה.
1991 – 1994: "Achtung Baby" ו-"Zooropa".
לאחר שנות עבודה מאומצות, לקחה הלהקה פסק זמן של מספר שנים. חבריה נפגשו שוב בברלין לעבודה משותפת על אלבום חדש בסוף 1990. בנובמבר 1991, הוציאה U2 את האלבום "Achtung Baby" (זהירות מותק) שהופק גם הוא על ידי בריאן אינו ודניאל לנואה. האלבום התקבל בהתלהבות על ידי מעריצי הלהקה ומבקרי המוזיקה כאחד.
האלבום היה רצוף להיטים ואחד מהבולטים בהם הוא "One" (אחד).
בתחילת 1992, החלה U2 סיבוב ההופעות אשר נקרא "Zoo TV" (טלוויזיית גן חיות). סיבוב הופעות זה, כמו גם האלבום עצמו, הושפעו מאירועים רבים אשר התרחשו בעיקר בזמן העבודה על האלבום, כמו נפילת חומת ברלין, התפרקות ברית המועצות, ומלחמת המפרץ הראשונה. עד סוף 1992, האלבום מכר 7 מיליון עותקים, מהם בערך 3–4 מיליון בארצות הברית.
במהלך הפסקה מסיבוב ההופעות של "Zoo TV", חזרה הלהקה לאולפן ההקלטות. הכוונה המקורית של הלהקה הייתה ליצור מיני-אלבום, אך במהרה נוצר אלבום חדש ומלא, הנקרא "Zooropa" (שילוב של גן חיות ואירופה) שיצא ביולי 1993. בעוד ש-"Achtung Baby" נחשב אקספרימנטלי, "Zooropa" הרחיק את סגנון הלהקה מצלילה הייחודי באלבומיהם הראשונים אף יותר. האלבום כלל סגנון של טכנו, ואפקטים אלקטרוניים נוספים, הכוללים סימפולים ולופים. המבקרים שיבחו מאוד את "Zooropa". הלהקה החלה להופיע שוב במאי 1993 והסיבוב הסתיים בנובמבר 1993.
הלהקה לקחה שוב פסק זמן ועבדה על מספר פרויקטים צדדים כמו פסקולי הסרטים "באטמן לנצח" ו"משימה בלתי אפשרית". היא חזרה שוב לפעילות מוזיקלית עם בריאן אינו ב-1995 בכינוי אחר - "Passengers" (נוסעים) - והוציאה אלבום אקספרימנטלי בשם "Original Soundtracks 1" (פסקולים מקוריים 1). האלבום כלל שיתוף פעולה עם לוצ'אנו פבארוטי, אך לא זכה לפופולריות הרגילה מן הקהל והמבקרים.
1996 – 1999: "Pop".
בתחילת 1996 החלה U2 לעבוד על אלבומה הבא, "Pop" (פופ), אשר יצא לאור בחודש מרץ 1997. האלבום הופק על ידי Flood. האלבום הגיע למקום הראשון ב-27 מדינות, אף על פי שהוא גרר דעות חלוקות באשר לאיכותו. בדומה לעבר, הלהקה יצאה לסיבוב הופעות בשם "Popmart Tour", שהחל באפריל 1997 בלאס וגאס, ובמהלכו הופיעה לראשונה בישראל, וההופעה התקיימה בפארק הירקון שבתל אביב ב-30 בספטמבר 1997. סיבוב ההופעות העולמי הסתיים במרץ 1998.
הסיבוב כלל תפאורה בדמות קשת צהובה בגובה של כ-30 רגל, כדור מראות בצורת לימון בגובה של כ-11 רגל ומסך וידאו רחב (לראשונה בטכנולוגיית LED) אשר נמתח לכל אורך הבמה - כ-23 מטרים (שיא גינס לגודל של מסך וידאו). סיבוב ההופעות היה הסיבוב השני מבחינת הכנסותיו בשנת 1997 ורווחיו הגיעו ל-171 מיליון דולר.
הלהקה הופיעה בקונצרט קצר בבלפסט בחודש מאי 1998, שלושה ימים לפני הסכם יום שישי הטוב. באותה שנה, U2 הופיעה בטלוויזיה האירית באירוע התרמה לקורבנות אומה (Omagh), עיר בה גבה פיגוע טרור שהתרחש ב-15 באוגוסט 1998 את חייהם של 29 בני אדם וגרם לפציעת רבים. לקראת סוף 1998, הוציאה U2 את אוסף הלהיטים הראשון שלה, "The Best of 1980-1990" (המיטב של 1980–1990).
בתחילת 1999 חזרה U2 אל אולפן ההקלטות, שוב עם בריאן אינו ודניאל לנואה כמפיקים. במהלך תקופה זו שיתפה הלהקה פעולה עם הסופר הידוע, סלמאן רושדי. רושדי כתב את המילים לשיר "The Ground Beneath Her Feet" (האדמה שמתחת לרגליה) המבוסס על ספר שלו בעל שם זהה. שיר זה, יחד עם אחרים, הופיע בפסקול סרט הקולנוע "מלון מיליון הדולר", המבוסס על סיפור שכתב בונו. הסרט בוים על ידי הבמאי הגרמני וים ונדרס.
2000 – 2001: "All That You Can't Leave Behind".
באוקטובר 2000 הוציאה U2 את האלבום "All That You Can't Leave Behind" (כל שלא אינך יכול להותיר מאחור). האלבום זכה לביקורות טובות ודורג על ידי מגזין רולינג סטון כ"יצירת המופת השלישית" של הלהקה לאחר "Achtung Baby" ו-"The Joshua Tree". האלבום זכה בשבעה פרסי גראמי. כמו בעבר, במהלך אביב 2001 ליוותה U2 את יציאת האלבום בסיבוב הופעות בשם "Elevation" (רום). הסיבוב כלל 113 הופעות וגרף יותר מ-143מיליון דולר. הביקורות הטובות על האלבום, יחד עם סיבוב הופעות רווחי ומצליח, גרמו למעריצים לחוש כי U2 הצליחה לבסס מחדש את מעמדה כ"להקה הגדולה בעולם", ומספר סקרים שנערכו בקרב מגזיני מוזיקה הראו כי רבים ברחבי העולם רואים בלהקה כלהקת ההופעות הטובה ביותר. בשנת 2001 דורגה U2 בידי המגזין טיים בין עשר הלהקות הטובות בעולם.
לאחר סיום סיבוב ההופעות "Elevation" בסוף 2001, הלהקה העניקה מופע מרשים של שלושה שירים בניו אורלינס לואיזיאנה, במהלך הפסקת המחצית של משחק הסופרבול XXXVI. במהלך השיר "Where the Streets Have No Name" (היכן שלרחובות אין שמות) הוקרנו שמותיהם של קורבנות פיגועי 11 בספטמבר על המסך. במהלך 2002 המשיך בונו בקמפיין התומך במחיקת חובותיהן של מדינות מתפתחות ובמאבק נגד האיידס. בסוף השנה, U2 הוציאה אוסף להיטים נוסף בשם "The Best of 1990 – 2000" (המיטב של 1990 – 2000). ב-2002 זכתה הלהקה בפרס גלובוס הזהב על השיר "The Hands That Built America" (הידיים שבנו את אמריקה) עבור סרטו של מרטין סקורסזה "כנופיות ניו יורק".
2004 – 2005: "How to Dismantle an Atomic Bomb".
הגרסה הגולמית של האלבום הבא של U2 נגנבה בניס שבצרפת, ביולי 2004. לאחר הגנבה היה חשש כי הגרסה תופץ ברשת, וזמן קצר לאחר מכן הצהיר בונו בתקשורת שאם האלבום יופץ ברשת הוא יופץ על ידי הלהקה גם בחנות המוזיקה המקוונת iTunes ובחנויות איריות חודש לאחר מכן. אך למרות החשש האלבום לא הופץ בסופו של דבר באופן פירטי, וב-24 בספטמבר 2004, יצא הסינגל הראשון מתוכו, "Vertigo" (ורטיגו). הסינגל זכה לזמן שידור נרחב ברשתות השונות, ונכנס למקומות גבוהים במצעדים ברחבי העולם. האלבום המלא, אשר נקרא "How to Dismantle an Atomic Bomb" (איך לנטרל פצצת אטום), יצא לחנויות ב-22 בנובמבר באותה השנה. האלבום נכנס למקום הראשון ב-34 מדינות, ביניהן ארצות הברית, בריטניה, קנדה ואירלנד. כבר בשבוע הראשון להפצתו נמכרו 840,000 עותקים של האלבום בארצות הברית בלבד.