לאחר מעברו למדינה, כתב מוחמד את "עהד אל-אֻמה" (חוזה האומה), בו הכריז על ישוב הסכסוך הישן בין השבטים הערביים, והכריז על כל המאמינים המוסלמים כעל אחים אשר המלחמה ביניהם אסורה. ״עהד אל-אֻמה״ כלל פרק על היחס ליהודים שחיו בעיר. לפיו הוענקו להם זכויות דומות למוסלמים אך בתנאי שלא יתמכו במי שמתנכל במוסלמים או לוחם בהם. עובדי האלילים נחשבו לכאלה שיש להילחם בהם, אולם בהדרגה התאסלמו תושבי חצי האי ערב. מוחמד לא ראה ביהודים עובדי אלילים, אולם משהתגלעו סכסוכים בינו לבין השבטים היהודים באזור, וחבירת חלקם הגדול לשבטים אשר לחמו במוחמד הוא נלחם בהם והוציא להורג את הגברים שביניהם משבט בני קורייד'ה. חלק מהילדים והנשים היהודים שהתאסלמו תרמו לאסלאם מסורות שמקורן יהודי, ואשר מכונות בערבית "איסראיליאת" (إسرائيليّات).
משנוצרה הישות המדינית המלוכדת החל מוחמד בפשיטות על שיירות המסחר השייכות לקורייש כנקמה על תקיפות בני קורייש והשתלטותם על רכושם של המוהג'רין במכה. כשסבלה העיר ית'רב (אל-מדינה) מרעב, פקד מוחמד לתקוף שיירות המובילות מזון כדי להשיג מזון לעיר. ב-624 יצא מוחמד יחד עם 300 אנשים לתקוף שיירה שחזרה למכה מסוריה, ושהובילה כ-50,000 דינר זהב. ראש השיירה, אבו סופיאן (אביו של הח'ליף החמישי לימים, מעאויה בן אבו סופיאן), שמע על כך והזעיק תגבורת ממכה. בני קורייש שלחו 950 איש, אך מוחמד הצליח להביס אותם במקום שנקרא בדר (بدر). קרב בדר נחשב עד היום במסורת המוסלמית סמל ומופת לגבורה. אבו סופיאן, ממנהיגי מכה, נשבע לנקום במוחמד. ב-625 יצא אבו סופיאן עם 3,000 לוחמים על מדינה. מוחמד הגיע עם 1,000 איש וצבאו ניגף בקרב שהתחולל באוחוד והוא עצמו נפצע בקרב. המסורת המוסלמית מייחסת לקרב זה את הפסוק בקוראן: "אל תחשיבו את המתים למען אללה כמתים, אלא הם חיים אצל ריבונם ומקבלים את שכרם" (סורה 3, סורת אל עמראן, פסוק 169). המוסלמים נוהגים לצטט פסוק זה בעת קבורת חללי מלחמה.
בשנת 626 יצא שוב אבו סופיאן לעבר ית'רב (אל-מדינה), הפעם עם 10,000 לוחמים ובעזרת אנשי השבט היהודי בנו קריט'ה (قُريظة). מוחמד ביצר את ית'רב ולאחר מצור שנמשך 20 יום, התייאשו בני קורייש ושבו למכה. אז יצא מוחמד עם 3,000 לוחמים להילחם ביהודי שבט קוריט'ה. לאחר שהובסו, הורה מוחמד להרוג 600 גברים מבני השבט. ברוב המקורות מדובר על החדית׳ שבו סעד בן מועאד, אחד מבעלי חסותם (משבט אל-אוס) של בני קורייד׳ה, שפט שיש להרוג את לוחמיהם ולאסור את נשיהם, לאחר שסייעו לשבטים שתקפו את המוסלמים.
ב-628 הושג הסכם בין מוחמד לאנשי שבט קורייש שעצר את המלחמה ביניהם לזמן-מה. הסכם זה, המכונה הסכם חדיביה (حديبية) נחשב באסלאם כהסכם משפיל, שכן אנשי שבט קורייש לא הסכימו שמוחמד יחתום עליו בתואר "רסול אללה" (שליח האל), אלא כמחמד בן עבדאללה בלבד. במקביל נוצר סכסוך בין מוחמד לאנשי ח'יבר (خيبر כ-150 ק"מ צפונית לאל-מדינה) היהודים, שהיו חקלאים. בקרב שהתחולל ביניהם, הידוע בשם קרב חייבר, הרג מוחמד 100 איש. יתר היהודים נכנעו והגיעו להסכם על-פיו ימסרו למוחמד ואנשיו מחצית מיבוליהם. הסכם זה שימש מאוחר יותר באימפריה המוסלמית כדגם להסדר על-פיו יהודים ונוצרים יכולים לחיות בין מוסלמים ובלבד שיכירו בעליונות המוסלמים וישלמו מס. מוחמד לקח לו את ספייה (صفية), אישה יהודייה שהייתה, לפי חלק מהמסורות המוסלמיות, בתו של מנהיג יהודי ח'יבר.
כיבוש מכה.
ב-629 חזר מוחמד למכה עם 2,000 מאנשיו. המסורת המוסלמית מספרת כי הוא הקיף את הכעבה 7 פעמים, נגע במקלו ב"אבן השחורה" ואמר את השהאדה: "אין אלוה מבלעדי אללה" (لا إله إلا الله). ההתנהגות המסודרת של אנשי מוחמד הרשימה חלק מבני קורייש והם החליטו למנותו למצביא עליהם. החלטה זאת הקלה על מוחמד להשתלט על מכה מאוחר יותר. הוא חזר לאל-מדינה, וב-630 יצא עם 500 לוחמים למכה, בטענה שאחד השבטים הפר את הסכם חדיביה. אבו סופיאן הבין שאין טעם להתנגדות ופתח את שערי מכה.
לאחר כיבוש מכה, בשנים 630–632, הפנה מוחמד את מרצו לחיזוק השפעתו בקרב האומה המוסלמית החדשה, ולהפצת הדת החדשה ברחבי חצי האי הערבי. במהלך שנת 630, הידועה במסורת המוסלמית כ"שנת המשלחות" ("עאם אלופוד"), שיגר מוחמד מספר משלחות לרחבי חצי האי, אשר הובילו להתאסלמות שבטים נוספים ולתשלום מס הצדקה, בתמורה להגנה ולהצטרפות ל"אומה" החדשה. בתקופה זו, חרף החשש של רבים מתומכיו, בחר מוחמד שלא לחזור ולהתגורר במכה, עיר הולדתו, ולנטוש את קשריו עם תומכיו מאל-מדינה, אלא המשיך להתגורר באל-מדינה, ולנהל את ענייני האומה משם.
מותו.
ב־8 ביוני 632, בגיל 63 (אם מקבלים את ההנחה לגבי שנת לידתו) חלה מוחמד ונפטר בביתה של אשתו הצעירה, עאישה, בתו של הח'ליף לעתיד אבו בכר. השיעים מאמינים כי הוא הספיק למנות את בן-דודו עלי ליורשו, אולם הסונים מאמינים שהוא נפטר בלא מינוי יורש. מוחמד נקבר בעיר ית'רב, שנקראה לפיכך מדינת א-נבי (בערבית: עירו של הנביא), או בקיצור אל-מדינה. לאחר מותו, נקבע אבו בכר כמחליפו, אולם רק בכל הנוגע לענייני ניהול המדינה והצבא. מבחינה דתית, מחשיבים המוסלמים את מוחמד כ"חותם הנביאים", וכאחרון שעמד בקשר בלתי אמצעי עם אללה.
משפחתו וצאצאיו.
על פי מקורות האסלאם, למוחמד היו 13 נשים (לא במקביל, דבר שהיה מקובל בתקופה המדוברת), 3 בנים ו-4 בנות. כל בניו וחלק מבנותיו נפטרו בצעירותם, הנכדים היחידים שלו הם בניה של בתו פאטמה (חסן וחוסיין) אך האסלאם הסוני לא רואה בבני משפחתו של מוחמד ממשיכים בלעדיים לדרכו, אם כי קיים לצאצאיו מעמד מיוחד באסלאם הסוני. על כל פנים, רוב הצאצאים של מוחמד נרצחו על ידי המושלים הסונים מבית אומיה (661–750 לספירה) שראו בהם איום על הח'ליפות.
למוחמד היה בן מאומץ בשם זיד. זיד היה צעיר שנפל בשבי המוסלמים, ואשתו הראשונה של מוחמד, חדיג'ה, קנתה אותו ונתנה אותו במתנה למוחמד. זיד הוא האיש היחיד שנזכר בקוראן חוץ ממוחמד, ומוחמד אהב אותו כבן. זיד נהרג בספטמבר 629 כאשר שימש כאחד משלושת נושאי הדגל בקרב נגד הביזנטים במוּתַה שמדרום לים המלח. בנקמה על מותו גויס כוח צבאי, שבראשו הועמד בנו הצעיר של זיד, למסע של נקמה נגד הביזנטים.
יחסו של מוחמד ליהודים ולנוצרים.
הדת המוסלמית היא דת מונותאיסטית שהושפעה מהיהדות והנצרות. בקוראן מכונים היהודים והנוצרים אהל אל-כִּתאב (أهل الكتاب) כלומר "עמי הספר". על פי הקוראן היהדות והנצרות מבוססות על ספרים שכללו דברי אלוהים חיים (משה וישו נחשבים לנביאים). מכאן שאין מצווה לאסלם אותם, אולם מאידך, אסור ללכת בדרכיהם. ל"עמי הספר" יש זכות לשבת בקרב המוסלמים ולשמור על מסורותיהם ומנהגי דתותיהם כל עוד הם מקבלים על עצמם את השלטון המוסלמי.
ידוע כי בימיו של מוחמד חיו יהודים ונוצרים בחצי האי ערב, אולם קשה לאמוד את מספרם. החוקרים מסכימים כי באל-מדינה ישבו שלושה שבטים יהודיים, בח'יבר ישב שבט יהודי של חקלאים, וכן היו יהודים באזור תימן של היום. כמו כן ידוע על קהילה נוצרית במקום הנקרא נג'ראן.
בראשית גיבושה של הדת המוסלמית בידי מוחמד ניכרות השפעות יהודיות - הקביעה כי יש להתפלל תוך פנייה לירושלים, קביעת יום צום ביום העשירי של החודש הראשון ועוד. עם הגירתו של מוחמד לאל-מדינה, והתחזקותו הפוליטית והצבאית, התגלעו סכסוכים קשים בינו לבין השבטים היהודיים באל-מדינה ובח'יבר. סכסוכים אלה הידרדרו למלחמות.
קיימת מחלוקת בעניין הטבח של מוחמד בשבט היהודי ״בנו קורייט'ה״. בחוזה ״עהד אל-אומה״ הוא התחייב לשמור על שלומם של השבטים היהודיים ולהתייחס אליהם בכבוד כל עוד הם לא נותנים יד עם השבטים שלחמו במוסלמים. הקרבות הידועים בין מוחמד ליהודים הם הקרב עם שבט קורייט'ה היהודי וקרב ח'יבר. הקרב עם אנשי קורייט'ה הסתיים בטבח של חלק גדול מהגברים בני השבט (לפי המקורות האיסלאמיים בין 40–900 הרוגים) ומאסר של הנשים והתינוקות. המסורת המוסלמית מספרת כי אנשי קורייט'ה בגדו במוחמד בקרב "אלכאנדאק" ונלחמו בו לצידם של אנשי קורייש, זה היה נגד החוזה שהיה בין מוחמד לבין קורייט'ה. מוסלמים רבים בימי הביניים ראו באנשי קורייט'ה גיבורים על שום דבקותם באמונתם, וזאת על אף סירובם להתאסלם. על אף הקטל הרב בח'יבר בעת הקרב, לא התרחש טבח ממש, כיוון שיהודי המקום הסכימו להיכנע, ולהעביר לאנשי מוחמד מחצית מיבוליהם. בימי הביניים נחשב קרב ח'יבר והסכם הכניעה שבעקבותיו כדוגמה ליחס הרצוי בין השלטון המוסלמי לבין הנתינים היהודים והנוצרים - סובלנות השלטון תמורת קבלת עליונות המוסלמים ותשלום מיסים מיוחדים. בימינו משתמשים מוסלמים אנטישמים או אנטי-ישראלים בקרב ח'יבר כדוגמה לתבוסת היהודים בפני המוסלמים.
יחסיו של מוחמד עם הנוצרים בנג'ראן היו טובים בהרבה, כיוון שאנשי נג'ראן הסכימו לקבל את מרותו, על אף שלא התאסלמו. המצב בו מוחמד הושפע יותר מעקרונות הדת היהודית, אך ניהל יחסים טובים יותר דווקא עם הנוצרים, משתקף בקוראן. הקוראן שולל את אמונת השילוש הקדוש הנוצרי, ומתייחס יותר באהדה לעקרונות היהדות, אך הוא מגנה את התנהלותם של היהודים בחצי הערב בצורה חריפה, ומציין כי הנוצרים שם היו עדיפים עליהם.
אזכור בקוראן.