בשנת 1508 החליט האפיפיור יוליוס השני, אחינו של סיקסטוס הרביעי, לתקן את הנזק בתקרה על ידי הזמנת פרסקו חדש. המשימה הוטלה על האמן הפלורנטיני מיכלאנג'לו, אשר עבד באותה עת על יצירת פסלים לקברו של יוליוס. ההזמנה שקיבל מיכלאנג'לו נועדה לפצות אותו על דחיית תוכניתו הרהבתנית לקבר. טענות נוספות מעידות כי הבחירה במיכלאנג'לו כצייר לתקרה לא הייתה בחירה מקרית, אלא נבעה מן הטינה שרחש לו הארכיטקט דונטו ברמנטה, שעבד באותה תקופה בשרותו של יוליוס והיה מקורב אליו. אמנם מיכלאנג'לו הוכשר בצעירותו במלאכת יצירת הפרסקו, אולם הוא התמחה בעיקר במלאכת הפיסול בשיש. יש שהעריכו כי בכך ניסה ברמנטה, שהניח כי מיכלאנג'לו ייכשל במלאכת הציור הגדולה, להוציא את דיבתו של מיכלאנג'לו.
את טכניקת הפרסקו, בה נמרחים הצבעים על גבי טיח לח, למד מיכלאנג'לו כחניך בסדנתו של דומניקו גירלנדיו, אשר נחשב לאחד מציירי הפרסקו הפופולריים בפירנצה. בין השאר היה שותף גם ליצירת מחזורי הפרסקאות מחיי משה וישו על קירות הקפלה הסיסטינית.
תוכניתו של יוליוס לעיטור התקרה כללה דיוקנאות של שנים-עשר השליחים, המסודרים סביב משטח מרכזי גדול ובו דגם עיטורי גאומטרי. אולם, מיכלאנג'לו לא היה מסופק מתוכניתו הצנועה של האפיפיור וכינה אותה "דבר עלוב". הוא ביקש מן האפיפיור רשות להציע עיצוב אחר. בצעד חריג לתקופה הסמיך יוליוס את מיכלאנג'לו לעצב את התקרה על פי ראות עיניו.
בניגוד לאמונה העממית, שהופצה ברומן של אירווינג סטון - "חיי מיכלאנג'לו", את העבודה, שהחלה ב-10 במאי 1508, לא השלים מיכלאנג'לו לבדו, אלא בעזרת צוות של עוזרים שעזר לו לצייר שטח של כ-520 מטרים רבועים. כשלב ראשוני נזקק מיכלאנג'לו לפיגום גבוה שיאפשר את הסרת שכבת הפרסקו הישנה ואת הכנת התקרה לפני הנחת שכבת הפרסקו החדש. הפיגום שתכנן לא נשען כנהוג על מערכת של עמודים מן הרצפה, אלא היה מבוסס על משטחי עבודה מעץ שנתלו מחורים בקירות הגלריה בגובה רב ואיפשרה את המשך הפולחן בקפלה במשך רוב זמן העבודה על הציור. על פי עדותו של הביוגרף והתלמיד של מיכלאנג'לו - אסקניו קונדיבי (Ascanio Condivi), נתלו מתחת לפיגום יריעות בד אשר הגנו על חלל הקפלה מפני שברי גבס וטפטופי הצבע שנפלו בעת העבודה על התקרה.
בניגוד לאמונה עממית מוטעית אחרת, מיכלאנג'לו לא צייר את הפרסקו כשהוא שוכב על גבו והפיגום איפשר לו לעמוד ברווחה יחסית מתחת לתקרה. עם זאת, התנאים הקשים ושעות העבודה הארוכות גרמו לו לחבר שורות שיר אירוניות על מצבו העגום בעת ציור התקרה:
לאחר תחילת העבודה גילה מיכלאנג'לו כי בקצוות הפרסקו החל לגדול עובש על הטיח, המעיד על תערובת פגומה. לאחר הסרת שכבת הפרסקו בשלמותה, החל מיכלאנג'לו להשתמש בתערובת טיח שרקח אחד מעוזריו. תערובת זו משמשת ליצירת פרסקו עד ימינו. עד חודש ספטמבר 1509 השלים מיכלאנג'לו את ציורן של שלוש הסצנות מחיי נח. נראה שציור סצנת המבול היה הראשון שבהם.
ב-15 באוגוסט 1510 נערכה בקפלה מיסה חגיגית שבמסגרתה נחשפה מחציתו של הפרסקו בפני ראשי הכנסייה.
כשנחשף הפרסקו השלם בפני הציבור, בשנת 1512, הפך מיד להצלחה. ג'ורג'ו וזארי, היסטוריון אמנות בן תקופת הרנסאנס המאוחר כתב כי "היה אפשר לשמוע את העולם כולו בא בריצה לראותה, ואכן, היא הדהימה את כל רואיה והכתה אותם באלם".
תוכנית הפרסקו.
תוכניתו של מיכלאנג'לו נזקקה להתגבר על אילוצים שנבעו מצורתה של הקפלה וממערך העיטורים שהיה קיים בה. מבחינה אדריכלית נזקק מיכלאנג'לו לשלב ארבעה פנדטיבים - חלקים משולשים עליה נשענת התקרה בחיבורה עם קירות הקפלה, וכן עוד שמונה ספנדראלים - אשר בדומה לפנדטיבים מחברים את התקרה לקירות על ידי משטחים משולשים וקטנים יותר, והממוקמים מעל חלונות הקפלה. בנוסף לכך חלונות אלו נוצרו בעזרת קמרון מעוגל אשר שבר אף הוא את רציפות משטח התקרה. מבחינה תוכנית הוגבל מיכלאנג'לו בכיוון הקומפוזיציה שתכנן כיוון ומחזורי הפרסקאות מחיי ישו ומשה, אשר צוירו כ-30 שנה קודם לכן, החלו את התיאורים לא מכיוון הכניסה לקפלה, אלא מקיר המזבח. על כן נאלץ הצופה לחצות את הקפלה כולה בטרם יוכל "לקרוא" את העלילות המתוארות. ארגון היצירה של מיכלאנג'לו בחר להיצמד באופן חלקי לתכתיבים שקבעו עיטורי הקפלה. לעומת זאת בחר מיכלאנג'לו להדגיש ולהעצים את המבנה האדריכלי של תקרת הקפלה על ידי יצירת אשליה פרספקטיבית של קומות נוספות.
החלק המרכזי של הפרסקו, המתואר באשליה כגבוה ביותר בקומפוזיציה, מורכב מסדרה של תשעה ציורים שנושאיהם לקוחים מספר בראשית. חמש מן הסצנות הן קטנות יותר במידתן והן מתוארות כבתוך מסגרת אדריכלית. תשע הסצנות הן:
1. נח שיכור 2. המבול ותיבת נח 3. הקורבן של נח לאחר המבול 4. הפיתוי והגרוש של אדם וחוה מגן העדן 5. בריאת חוה 6. בריאת אדם 7. הפרדת הים מהיבשה 8. בריאת המאורות 9. הפרדת האור מהחושך
קריאה כרונולוגית של העבודות, בהתאם לתיאור של ספר בראשית, צריכה להתחיל מכיוון המזבח, אולם הסצנות מאורגנות גם על פי היררכיה דתית המתחילה בתיאור ה"ארצי" ביותר - תיאור נח השיכור בקיר הכניסה אל הקפלה - ומתקדמת אל התיאור הרוחני ביותר - סצנת הפרדת המאורות הקרובה לקיר המזבח. כיוון ההתבוננות בסצנות הוא מקיר המזבח. הבחירה בתיאור היררכי משקפת את התעניינותם של אנשי הרנסאנס בספרות ובפילוסופיה של העת העתיקה. המעבר המדורג בין הארצי אל האלוהי מקביל להתאמה הנוצרית שנעשתה לתורתו של הפילוסוף היווני אפלטון בתקופה זו.
הסצנות נתונות בתוך תיאור של חלל אדריכלי המשלים את המבנה האדריכלי הממשי של תקרת הקפלה. סביב הסצנות מצוירת מסגרת כמעין כרכוב הנתמכת על ידי פילסטרים ובהם מעין פסלי שיש לבנים שנושאם זוגות של פוטי מצוירים. על פילסטרים אלו יושבות עשרים דמויות של גברים עירומים, המאורגנים סביב הסצנות הקטנות יותר וממרכזים את תשומת הלב של הצופה אליהן. זוג "עירומים" אוחז במדליון ועליו תבליטים מצוירים של סצנות קרב. פרטי המדליונים הם כדלקמן:
משני צידי תיאור הפרדת האור מן החושך:
מימין: עקדת יצחק ()
משמאל: הנביא אליהו עולה במרכבת האש השמימה ()
משני צידי תיאור הפרדת הארץ והשמים:
מימין: ריפוי נעמן מצרעתו (), התיאור לא בוצע !
משמאל: מות אבשלום (, )
משני צידי תיאור בריאת חווה:
מימין: אלכסנדר לפני הכהן הגדול (יוסף בן מתתיהו, קדמוניות היהודים י"א ח 5)
משמאל: מות ניקנור (מכבים ב' טו 20–28)
משני צידי תיאור מנחת נוח:
מימין: עונשו של הליודורוס (מכבים ב' ג 25–27)
משמאל: מתתיהו הורס את המזבח (מכבים א' ב 23–25)
משני צידי תיאור שכרותו של נוח:
מימין: התאבדותו של רזיס (מכבים ב' יד 39–42)
משמאל: נפילת אנטיוכוס מן המרכבה (מכבים ב' ט 4–7).
מתחת לסדרת התיאורים מספר בראשית בחר מיכלאנג'לו לתאר שורה של נביאים: ירמיהו, יואל, יחזקאל, יונה, זכריה, ישעיהו ודניאל, כמו גם חמש הסיבילות, נביאות שחזיונותיהן מופיעים בספרים החיצוניים שחיברו יהודים-הלניסטיים.
בלונטות ובספאנדרלים שמסביב לתקרה מתוארים גברים המייצגים את אבותיו של ישו. שושלת זו מתחילה, על פי האמונה הנוצרית, באברהם ומגיע עד לישו במשך של ארבעה עשר דורות. בפנדטיבים מתוארים ארבעה סיפורים נוספים ובהם מוטיבים המשקפים את האמונה באל - יהודית והולופרנס, דוד וגוליית; משה ונחש הנחושת וצליבת המן.
המסגרת הרעיונית הכוללת של הפרסקו מציגה את הנצרות כמכשיר בעזרתו יוכל האדם להתגבר על ארציותו לעבר רמה רוחנית נשגבת יותר. תיאורי "הברית הישנה" מהווים פרה פיגורציה לעידן הנצרות החדש. מיקומו המרכזי של יונה מחזק טענה זו כיוון שנביא זה אשר נולד ממעי הדג נחשב כמבשר של ישו אשר קם לתחייה לאחר שלושה ימים.
ציורי התקרה.
הפרסקו של מיכלאנג'לו מעיד על קרבתו של הצייר אל מלאכת הפיסול. הדמויות שעל גבי התקרה מתוארות כדמויות עבות בשר ושריריות ותיאורו של מיכלאנג'לו מעניק לתלת ממדיות פלאסטית זו את הבכורה על פני תיאור ציורי-פרספקטיבי. בנוסף לכך ניכרת בתקרה הרגשת המבנה האדריכלי המועצמת על ידי דמויות המתוארות כפסלים קלאסיים.
סיפורי נח.
שלושת התיאורים מחייו של נח היו הראשונים לציור מבין תיאורי ספר בראשית. סצנת שכרותו של נח הייתה כנראה השלישית לציור מבין ציורי חטיבה זו. במישור הקידמי של התיאור מופיע נח השיכור, יושב בהסבה חלקית על גבי בד או כרית ירוקה. דמותו של חם מצביעה על עירומו ואילו שם ויפת מנסה לכסות את גופו בבד סגול-שקוף. המעמד מתרחש בתוך מבנה פתוח דרכו אנו רואים גבר נוסף העובד את האדמה. גם אם הדמויות תופסות כמעט את כל חלל הקומפוזיציה, ניכרת התגברות העניין של מיכלאנג'לו בתיאור ציורי יותר, לעומת תיאור הציור הראשון שעשה - סצנת המבול.
בסצנה זו מתאר מיכלאנג'לו את המבול המתקרב ואת האנשים הנסים ממנו. ברקע התיאור מופיע תיבת נח כמבנה עץ מרובע וסגור, בעל אפריז המחולק על ידי קורות עץ וגג משופע, שבאחד מחלנותיו העליונים ניצבת יונה לבנה. דמויות בני האדם הנסים מסודרות אמנם בקומפוזיציה של נוף וניכרת התייחסות מסוימת לפרספקטיבה, אולם משטח המים הגדול יוצר שטיחות בתיאור וגם חיבורן במרחב של קבוצות דמויות זו לזו מעצים את מימד השטיחות שבתיאור.
גישה דומה ניכרת גם בתיאור קורבנו של נח, המתרחש לפני קיר אבן החוסם את הפרספקטיבה של החלל. גם הדמויות הרבות והמזבח הגדול הניצב במרכז התיאור תורמים לשטיחות של חלל זה.
סיפורי אדם וחוה.