ב-1348 שלח הקיסר הביזנטי יוחנן השישי קנטקוזנוס את בנו השני, מנואל קנטקוזנוס, לייצב את המצב הפוליטי בפלופונסוס. צעד זה היווה את תחילתה של דספוטט מוראה ("Δεσποτάτο του Μορέως") או "דספוטט מיסטרס" ("Δεσποτάτο του Μυστρά"), ישות אוטונומית במסגרת האימפריה אשר התקיימה עד שנת 1460. בתקופתו של מנואל התפתחה העיר, הארמון הורחב ונוספו לו אגף חדש, שני מגדלים וקפלה. האזור ידע שקט ושגשוג, דבר שעמד בניגוד להידרדרותה של האימפריה הביזנטית. ב-1383 תפסה השושלת הפלאיאולוגנית את השלטון במוראה, דבר שהביא להתקרבות בינה לבין השלטון המרכזי ולעליית חשיבותה של העיר. הכוחות העות'מאנים שפלשו לפלופונסוס בשנים 1395–1396 לא הגיעו עד העיר, והיא ניצלה מגורלן של ערים אחרות בצפונו של חצי האי. בשנת 1400 רכשו ההוספיטלרים את העיר מידי הדספוטים, אך עם הגיעם אליה בחודש מאי באותה שנה, התקוממה האוכלוסייה המקומית. ארבע שנים לאחר מכן הושגה פשרה והאבירים עזבו את העיר. השנים שלאחר מכן היו שנים של שלום בפלופונסוס, והיחסים בין הדספוטים של מוראה לבין הסולטאן העות'מאני מהמט הראשון, וכן עם הכס הקדוש ועם ונציה היו טובים. בשנים אלה הייתה מיסטרס המרכז התרבותי של העולם הביזנטי, ומשכה אליה מדענים, אנשי דת ופילוסופים מהבירה קונסטנטינופול.
עם מותו של מהמט הראשון התחדשו הפשיטות העות'מאניות לפלופונסוס ב-1423, ומיסטרס הותקפה ונבזזה. כיבוש קונסטנטינופול ב-1453 וקיצה של האימפריה הביזנטית, לוו גם בהתקפה על הפלופונסוס ובהתקוממות התושבים האלבנים בחצי האי. כל אלה החלישו את מוראה, וב-31 במאי 1460 נכנעה העיר לסולטאן מהמט השני ללא קרב, לאחר שזה הגיע באופן אישי אל העיר.
תקופת השלטון העות'מאני הראשונה.
לאחר הכיבוש הטורקי איבדה מיסטרס את ייחודה התרבותי ואת מעמדה, אף ששימשה כבירת הפלופונסוס העות'מאני וכמקום מושבו של המושל עד 1540, ושוב מ-1574. המושל התגורר בארמון הדספוטים, והאליטה העות'מאנית התיישבה בעיר העילית במיסטרס. כנסיית סופיה הקדושה הפכה למסגד וייתכן ששכנו בעיר מסגדים נוספים. האצולה המקומית הוגלתה והאוכלוסייה היוונית המשיכה והתגוררה בעיר התחתית. השלטון העות'מאני גילה סובלנות כלפי התושבים - אדמות העמק לא נמסרו לחיילים טורקים משוחררים כפי שנעשה במקומות אחרים, אלא נותרו ברשות החקלאים המקומיים, ונטל המסים היה קל מאשר בתקופת מוראה. מאידך, כל משפחה נוצרית חויבה למסור את בנה החמישי לידי השלטונות, אשר דאגו להתאסלמותו ולגיוסו לחיל היניצ'רים הטורקי. בתקופה זו התפתחה גם קהילה יהודית בסביבותיה של מיסטרס, וחבריה עסקו בעיקר במסחר. תקופת השלטון העות'מאני התאפיינה בשקט ובשלום, למעט מצור שהטיל על העיר נסיך רימיני, סיגיסמונדו פנדולפו מלטסטה (Sigismondo Pandolfo Malatesta), בשנת 1464. הוא הצליח לכבוש את מיסטרס אך לא את המצודה, ונאלץ לסגת לאחר שהעלה את העיר באש.
התקופה הוונציאנית.
במחצית השנייה של המאה ה-17 שרר מאבק כמעט מתמיד בין ונציה לבין האימפריה העות'מאנית. משנת 1685 החלו הוונציאנים להשתלט על ערי החוף בפלופונסוס, ובהמשך אף התקדמו לפנים הארץ. מיסטרס נכבשה על ידי ונציה בקיץ 1687 לאחר מצור ששמו עליה כ-6,000 חיילים. בתחילת 1688 אסר השלטון החדש כ-2,000 מהתושבים הבוגרים והפך אותם לעבדים כעונש על התנגדותה של העיר בזמן הכיבוש. כמו כן הכתה מגפת דבר קשה בכל הפלופונסוס, וכל תושבי מיסטרס, החולים והבריאים, הושמו בבידוד בין חומות העיר. הוונציאנים שלטו על התושבים ישירות, לא איפשרו להם כל אוטונומיה, הטילו עליהם מיסים כבדים, וענפי תעשייה שהתחרו בתעשייה הוונציאנית דוכאו באמצעות מיסוי כבד. מדיניות זו פגעה קשות במיסטרס שבאופן מסורתי שגשגה בה תעשיית המשי, וייצורו הפך לבלתי כדאי. מאידך, פיתח השלטון את החקלאות ואת ענפי התעשייה האחרים, והעיר שמרה על חשיבותה. בסוף המאה ה-17 הוערכה אוכלוסיית מיסטרס בכ-40,000 תושבים, מהם כ-400 יהודים. ב-1715 שלחו העות'מאנים אל הפלופונסוס צבא בן 100,000 חיילים שעשה את דרכו בדרך היבשה, ובמקביל חצה צי עות'מאני את הים האגאי, והעות'מאנים כבשו את הפלופונסוס מחדש והדפו ממנו את הוונציאנים.
תקופת השלטון העות'מאני השנייה.
מיסטרס הייתה שוב לבירה אזורית באימפריה העות'מאנית, אך השלטון המקומי היה מושחת ובלתי יעיל כמו קודם לכן.
לאחר פרוץ מלחמת רוסיה-טורקיה ב-1768, מרדו תושבי הפלופונסוס בעות'מאנים, במערכה שנודעה לימים כמרד אורלוב. המרד פרץ ב-1770 ביוזמת אלכסיי אורלוב, קצין בצי הרוסי הקיסרי, אשר הגיע לחופי יוון מהים הבלטי דרך מצר גיברלטר. הצבא הרוסי מלווה בתושבים מקומיים הטיל מצור על חיל המצב הטורקי במיסטרס, ולאחר מספר ימי התנגדות נכנעו הטורקים, והצרים טבחו בהם למרות ניסיונו של הארכיבישוף המקומי למנוע את ההרג. לאחר שהרוסים עזבו את העיר, היא נותרה ללא הגנה וצבא של אלבנים מוסלמים כבש אותה, ובזז והרס את בתיה. בתום עשר שנים סוערות הצטמצמה אוכלוסיית העיר לפחות מ-8,000 איש. לקראת סוף המאה ה-17 התאוששה העיר מעט, ואוכלוסייתה מנתה כ-15,000 עד 18,000 תושבים, כשמינית מהם יהודים, ואף ייצור המשי התאושש.
כשפרצה מלחמת העצמאות של יוון ב-1821, התקוממו גם תושבי מיסטרס, אם כי האוכלוסייה הטורקית לא הותקפה וניתנה לה האפשרות לעזוב את העיר. כאשר נראה היה כי המרד היווני מצליח, פנה הסולטאן מהמוט השני לעזרתו של אבראהים פאשא, אשר פלש לפלופונסוס והרס את כל שנקרה בדרכו. איברהים החריב את מיסטרס לחלוטין ב-14 בספטמבר 1825 וטבח בתושביה. העיר נותרה בהריסותיה ובמקום לשקמה הורה אותון, מלך יוון על הקמתה מחדש של ספרטה ב-1834. תושביה האחרונים של מיסטרס עזבוה ועברו להתגורר בעיר החדשה. כיום נמצא במקום כפר קטן בשם מיסטרס החדשה ("Νέα Μυστρά") השוכן סמוך לצידו הדרום-מזרחי של הצוק, ובו התגוררו 485 תושבים בשנת 2001, וברשות המקומית ("Δήμος Μυστρά") חיו 4,608 תושבים.
אתרי העיר.
מיסטרס מחולקת לעיר תחתית ולעיר עילית, ולעיתים מבחינים גם בחלק אמצעי בין שתי אלה. בפסגת הצוק שוכנת המצודה. העיר התחתית והעיר העילית הוקפו בחומות נפרדות וביניהן מקשר שער מונמבסיה ("Μονεμβασία" - "כניסה בודדת"; מפה - 1). לרבעים הוליכו שערים שונים - הכניסה הראשית אל העיר התחתית (מפה - 6); ושער נאפפליו ("Πύλη του Ναυπλίου" - מפה - 9) אל העיר העילית. שער הכניסה למצודה ("πύλη του κάστρου" - מפה - 10) נפער בחומה מאוחר יותר.
הקתדרלה.
הקתדרלה (מיטרופולי - "Μητρόπολη"; מפה - 2) או כנסיית דמטריוס הקדוש ("Άγιος Δημήτριος") שוכנת בעיר התחתית סמול לכניסה הראשית (מפה - 1). למבנה שני שערים - הכניסה הראשית נמצאת בצידו הדרום-מערבי, והאחרת, עתיקה יותר, מובילה לאולם הנשים. המבנה נוסד ב-1270 והנרתקס נוסף לו בשנת 1291. מועד זה נחשב בטעות למועד ייסודה של הכנסייה כולה.
המבנה מערב תוכנית של בזיליקה בקומת הבסיס עם זו של צלב עטור כיפות מעליה, וסגנון זה מוכר רק במיסטרס (בקתדרלה, באודיגיטרייה ובכנסיית מנזר פנדנאסס - ראו להלן). התוכנית הבסיסית של הבזיליקה כוללת שלוש ספינות הנבדלות זו מזו על ידי שתי שורות של שלושה עמודים כל אחת, והספינה המרכזית גבוהה ביחס לשתי הצדדיות. במאה ה-15 הוגבה המבנה ונוספה לו קומה נוספת בצורת צלב הנושאת את חמש הכיפות. קו החיבור בין שתי קומות המבנה מודגש בשל אפריז לאורך הקירות הפנימיים, ובשל כך שראשיהם של חלק מהדמויות המצוירות על הקירות נחתכו.
הפרסקאות צוירו על קירות המבנה בעשורים האחרונים של המאה ה-13 ובמחצית הראשונה של המאה ה-14, ככל הנראה ללא תוכנית ארגונית מוקדמת. קירות האגף הצפוני מתארים את חייו ואת מותו בשל אמונתו של דמטריוס הקדוש שלו מוקדשת הכנסייה. באפסיס הדרומי ציור של כיסא ריק ומעליו צלב, וזה מסמל את ההמתנה לביאה השנייה, ובנרתקס ציור של יום הדין. ב-1754 נוספה למבנה חצר בצידו הצפוני ובה ניצבת מזרקה המעוטרת בסמל העיט הביזנטי. סרקופג רומי הניצב בחצר מקושט בתבליט של משתה לכבוד האל בכחוס ובספינקסים מכונפים.
מנזר ברונטוכיאון.
מנזר ברונטוכיאון ("Μοναστήρι του Βροντοχίου") שוכן בקצה הצפוני של העיר, ובו שתי הכנסיות הגדולות במיסטרס - כנסיית תאודורוס הקדוש (מפה - 4) והאודיגיטרייה (מפה - 5). שתי הכנסיות השוכנות בלב החורבות הן כל ששרד מהמנזר. החורבות כוללות שרידים של חדר האוכל, תאי פרישה ומגדל התצפית.
כנסיית תאודורוס הקדוש ("Άγιοι Θεόδωροι") בנויה בצורת צלב יווני ולה כיפה מתומנת. בכיפה 16 חלונות והיא נשענת על שמונה עמודים. מקורו של סגנון זה בקונסטנטינופול והוא מוכר גם ממקומות אחרים כמו מנזר דפני ומנזר הוסיוס לוקאס במרכז יוון. הכנסייה נזכרה לראשונה בכתב יד מ-1296, וסביר שהוקמה ב-1295.