לאחר סיום מלחמת העצמאות חולקה ירושלים, והקו העירוני חצה את רחוב הנביאים במקום שבו עוברת כיום דרך חיל ההנדסה (כביש עירוני 1). החלק העיקרי של הרחוב ממערב היה בשטח מדינת ישראל, ואילו חלקו המזרחי עד שער שכם היה בשטח ממלכת ירדן. בין אלה היה שטח הפקר ברוחב מטרים ספורים, שהלך והתרחב מדרום לרחוב הנביאים למשולש שגבולותיו הם: מצפון – החלק המזרחי של רחוב הנביאים; ממזרח – חומות העיר העתיקה (בין שער שכם לשער החדש; וממערב – כביש עירוני 1 של היום (במשולש זה שכנה בעבר שכונת קריה נאמנה). בצד הישראלי הסתיים רחוב הנביאים בדרך ללא מוצא, ובשנת 1951 נבנתה חומת מגן למניעת פגיעות צלפים ירדניים.
הייתה זו תקופת שפל לאזור כולו. רחוב הנביאים איבד מיוקרתו, והקונסוליות הרבות עזבוהו למקומות אחרים. מאידך, בית החולים הדסה – שנאלץ לעזוב את מובלעת הר הצופים – עבר לבנייני בית החולים של המיסיון האנגלי ברחוב הנביאים 82, ולבניין בית הספר האנגלי לבנות הסמוך לו ("בית הדגל" – נהרס מאז). חלק מבית החולים הדסה שכן בבניין בית החולים הגרמני (הנביאים 51) שנקרא אז "הדסה-זיו", ובמתחם בית החולים האנגלי נוסד בשנת 1949 בית הספר לרפואה. התנאים במקום היו קשים מאוד לבית החולים, ובשנים 1962–1963 עבר בית החולים אל מעונו החדש בעין כרם.
מאיחוד העיר ועד תחילת המאה ה-21.
עם איחוד העיר במלחמת ששת הימים (יוני 1967), הוסרו החומות, סולקו המוקשים ורחוב הנביאים הפך לציר תנועה מרכזי, המחבר את שער שכם אל מערב העיר. העיר כולה עברה פיתוח מואץ; שכונות חדשות נבנו; ואזורים ותיקים עברו שיקום. תנופת פיתוח העיר פסחה על רחוב הנביאים ועל האזורים הסמוכים לו, שנותרו בעליבותם. בניינים מפוארים הפכו לבתי-דירות פשוטים, וחלקם נהרסו כדי לפנות מקום למגרשי חנייה.
הרחוב הפך לציר תנועה חשוב המחבר בין מזרח העיר לבין מערבה, ושדרכו עוברים פועלים ממזרח העיר למקומות עבודה במערבה, אך ציר תנועה זה משמש גם את הטרור הפלסטיני: באפריל 2002 חדרה מכונית תופת לצומת רחוב הנביאים-דרך חיל ההנדסה, במטרה להגיע לעיר המערבית ולבצע פיגוע המוני. רב שוטר תומר מרדכי – שוטר שח"מ – עצר את הרכב לבדיקה, ואז אירע פיצוץ, ומרדכי נהרג.
בשנת 1991 נסללה דרך חיל ההנדסה כחלק מכביש עירוני 1 – ציר תנועה ראשי בין צפון העיר לדרומה, החוצה את רחוב הנביאים, ומנתק קטע של כ-300 מטרים ממנו מזרחה. בשנת 1998 הוצעה תוכנית לגשר להולכי רגל, שיחבר את שני חלקי הרחוב, אך נכון ל-2007 היא לא בוצעה.
תופעה שהתפתחה לאורך השנים באזור זה (כמו באזורים נוספים בירושלים) היא מאבקי כוח ותגרות ידיים בין חרדים לבין חילוניים על תחבורה ועל פתיחת מסעדות בשבת, שכן מצפון לרחוב משתרע גוש שכונות חרדי.
מהעשור הראשון של המאה ה-21 ועד ימינו.
לקראת הפעלת הרכבת הקלה, הפך רחוב יפו לנתיב רכבת קלה (ובחלקו לתחבורה ציבורית נוספת) בלבד, ללא אפשרות כניסה אליו בכל כלי רכב. תנועת כלי הרכב ממרכז העיר הופנתה לרחוב הנביאים, שהפך לעורק תחבורה ראשי, תוך הכפלת רוחבו משני נתיבים לארבעה בקטע שמכיכר הדוידקה ועד רחוב שטראוס. משם ועד רחוב שבטי ישראל טרם נעשו עבודות הרחבה, משום שהן כרוכות בהרס חצרות ומבנים היסטוריים, ועלולות לגרום בכך לנזק רב לרחוב ולמראהו.
במקביל, תנופת בנייה רבה של מגדלים שינו ללא הכר את מראה חלקו המערבי והמרכזי של הרחוב, במספר מתחמים:
מתחם ארלדן.
"מתחם ארלדן" (בעבר היה ידוע גם בכינוי "מתחם הפאבים") הוא מגרש בשטח של כ-7,600 מ"ר, הגובל ברחוב הנביאים מצפון, ברחוב הלני המלכה מדרום, ברחוב מונבז ממערב, ובמגרש שכן ממזרח.
בשנות ה-80 של המאה ה-20 רכשה חברת "ארלדן השקעות" זכויות חכירה לדורות במגרש, דמי החכירה למגרש שולמו מראש לכל תקופת החכירה. החכירה תסתיים בשנת 2061. הבעלים של המגרש הם הנאמנים של הקדש כנסיית סנט מרק של הכנסייה הסורית-אורתודוקסית בירושלים. בשלב הראשון, בשנים 1900–1989, בנתה חברת "ארלדן השקעות" בנין משרדים בשם "בית ארלדן" ובו 6 קומות משרדים וקומת חנויות, בפינת הרחובות הנביאים ומונבז. בשאר שטח המגרש היו בניינים בני קומה אחת או שתיים שאותם פיתחה כמתחם מסעדות ופאבים. המתחם גם כולל את בית החולים לילדים מריאנשטיפט (או "בניין בן-דור").
בשנת 2006, אחר שהשלימה תכנון מחודש של האזור, כמתחם של מסחר ומגורי יוקרה, בהיקף של 35 אלף מ"ר, מכרה חברת "ארלדן השקעות" את זכויות החכירה ברובו של המגרש תמורת 23 מיליון דולר לחברת "אפריקה ישראל להשקעות" (אז בשליטת לב לבייב). חברת "אפריקה ישראל" הרסה את רוב הבניינים הישנים ב"מתחם הפאבים" ובנתה במקום את פרויקט מגורי יוקרה "חצר הנביאים" שכלול 143 יחידות דיור, מלון בן 74 חדרים וקומת מסחר בשלושה בניינים בני 9 קומות. בשנת 2017, פתחה רשת המלונות פתאל במתחם את מלון "לאונרדו בוטיק ירושלים".
בשנת 2006, רכשה חברת אזורים את מתחם בית קלק / בית הבישוף ברחוב הנביאים 25, ממשפחת פולק מלונדון, המשתייכת לחסידות סאטמר, תמורת כ-40 מיליון דולר. במרכז המתחם, ששטחו 5.1 דונמים, בניין שהיה מעון מגוריו הרשמי של הבישוף האנגליקני מאז ימי המנדט. במתחם יש זכויות בנייה ל-16,500 מ"ר למגורים ועל בעליו הוטלה החובה לשמר את בית הבישוף ואת החצר המקיפה אותו. חברת אזורים בנתה במקום פרויקט יוקרה בשם "בוטיק הנביאים", הכולל 88 יחידות דיור ו־50 חדרי מלון. בשנת 2018, לאחר שהשלימה את הקמתו, מכרה חברת אזורים את הפרויקט בהפסד.
תוכנית גוש 50.
בשנת 2000 הועדה המחוזית לתכנון ולבנייה בירושלים את תוכנית "גוש 50", בחלקו המערבי והמרכזי של הרחוב. התוכנית מתייחסת לשטח של כ-32 דונם, בין הרחובות הנביאים, יפו, הרב קוק ושטראוס. בשל מורכבות התוכנית ומספר הבעלים הרב של הקרקע במתחם, היא תוכננה במשך כ-17 שנה. במתחם הוקמו מספר פרויקטים:
תיאור המצב החדש בעיתון הארץ:
בתי חולים.
בית החולים הגרמני (הנביאים 51).
בית החולים הגרמני של האחיות הדיאקוניסיות (בגרמנית: Das deutsche Diakonissen-Krankenhaus) נוסד בשנת 1851 בעיר העתיקה, אך בשל התנאים הקשים שם, עבר בשנת 1894 לבניינו החדש ברחוב הנביאים. המבנה בצורת האות ר כולל שני אגפים אורכיים: האחד לאורך רחוב שטראוס, והשני לאורך רחוב הנביאים. האגף המרכזי כולל חזית פינתית מעוטרת במגדל פעמונים מחודד, בסגנון מבני ציבור גרמניים בני התקופה. בקומת הקרקע שכנו חדרי החולים, ובקומה העליונה – קפלת תפילה, חדר אוכל וחדרי מנהלה. בראש מגדל הפעמונים התנוסס צלב, שאיננו עוד. באבן הראשה שבקשת החזית חקוקה שנת הנחת אבן הפינה (1892), ומעליה תבליט של יונה, שהיא סמל מסדר האחיות הדיאקוניסות.
בית החולים הגרמני פעל עד סוף מלחמת העולם הראשונה. לאחר מלחמת העצמאות והניתוק מהר הצופים, שכן במבנה זה חלק מבית החולים הדסה, שנקרא בשם "הדסה-זיו" על שם ד"ר רודי ורט-זיו. כיום מאכלס הבניין את אגף הנשים והיולדות ואת מחלקת הילודים והפגים של בית החולים ביקור חולים. עד היום נמצאת במקום יחידת נפרולוגיה ודיאליזה של בית החולים הדסה.
בית החולים ביקור חולים (הנביאים 53).
בית החולים ביקור חולים נוסד ב-1867 בעיר העתיקה בידי בני העדה החרדית, אך בשל הצפיפות הועבר בשנת 1910 למבנה החדש ברחוב הנביאים. אחד השיקולים בבחירת המקום היה להוות משקל נגד לבתי החולים המיסיונרים. הכניסה הראשית מרחוב שטראוס מורכבת משלוש קשתות, הנסגרות בדלתות, ובהן ריקועי נחושת של מוטיבים יהודיים ופסוקים מהתנ"ך. בשנות ה-60 של המאה ה-20, הפך גם בית החולים זיו שמעבר לכביש לבית חולים ביקור חולים, ובהמשך גם מבנים נוספים ברחוב. עמותת "ביקור חולים הוספיטל", שבמסגרתה פעל בית החולים, נקלעה בראשית המאה ה-21 לקשיים ולחובות של מיליוני שקלים, ובאוגוסט 2007 אישר בית המשפט המחוזי בירושלים את מכירת בית החולים לאיש העסקים ארקדי גאידמק. מאז שנת 2004 מתבצעות בבית החולים עבודות לשימור המבנה ולבנייה של מחלקות בית החולים בהיקף נרחב.
בית החולים האיטלקי (הנביאים 34).
בית החולים האיטלקי נבנה על ידי ממשלת איטליה, שביקשה, כמו מעצמות נוספות, להפגין נוכחות בירושלים. ב־1910 רכשה את הקרקע "האגודה לעזרה למיסיונרים איטלקים". האדריכלים האחים לואיג'י ואנטוניו ברלוצי הגיעו מאיטליה כדי לתכנן את הבניין, ולאחר עיכובים רבים עקב מלחמת העולם הראשונה, נשלמה הבנייה בשנת 1919. סגנון הבנייה של בית החולים אופייני למבני ציבור איטלקיים, כמו הפאלאצו וקיו (Palazzo Vecchio – הארמון הישן) בפירנצה. במרכז הבניין שוכנת כנסייה בעלת חזית מפוארת, ולה מגדל פעמונים. החלונות הקמורים עוצבו בסגנון נאו-גותי, והבניין כולו מכוסה בעיטורי אבן וסמלי אצולה איטלקיים ממסעי הצלב. בעבר כללה הכנסייה ציורים ופסלים של מריה ושל ישו, אך אלה הוסרו. גדר הברזל המקורית, הקיימת עד היום, מעוטרת אף היא בסמלים כמו נשר מכונף, גאורגיוס הקדוש הורג הדרקון, הזאבה הקפיטולינית מניקה את התאומים רמוס ורומולוס, ועוד.
בית החולים פעל בין השנים 1919–1939, והמקום שימש כמוקד פעילות ותפילה לקהילה האיטלקית בירושלים. עם פרוץ מלחמת העולם השנייה הלאימו הבריטים את הבניין, והשתמשו בו כבית חולים צבאי וכמפקדה מחוזית של חיל האוויר המלכותי, והבניין הפך למתחם צבאי סגור ומגודר. "ההגנה" הצליחה להשתלט על הבניין במאי 1948, מיד עם יציאת הבריטים, ובמלחמת העצמאות הוא שימש כעמדה קדמית וכנקודת תצפית של צה"ל. הבניין הוחזר אחר כך למסדר הנזירות האיטלקי שניהל אותו, אולם בשנת 1963 הוא נמכר לממשלת ישראל, ומאז משמש את משרד החינוך והתרבות.
בית החולים של המיסיון האנגלי (הנביאים 82).