באותה תקופה, הכירה מדונה את הבמאי גאי ריצ'י שלימים יהפוך לבעלה השני. בקיץ 1998 ילדה את בנם רוקו ג'ון ריצ'י אשר הוטבל בקתדרלת דורנוך בדורנוץ' שבסקוטלנד ב-21 בדצמבר 2000 ונישאה לריצ'י ביום למחרת בטירת סקיבו הסמוכה. מדונה הודיעה מאוחר יותר כי תהליך לידתה הסתבך עקב שליית פתח. לאחר היעדרותה של כ-8 שנים מלהופיע בסבב הופעות עולמי, ביוני 2001 יצאה ל-"Drowned World Tour" אשר כלל כ-47 מופעים אשר בסיומו, הוכתר כסבב ההופעות המרוויח ביותר לאותה שנה על ידי אמן סולו עם כ-76.8 מיליון דולר הכנסות. בנובמבר אותה שנה הוציאה את אוסף להיטיה השני בגודלו, "GHV2", שאסף כ-15 סינגלים במהלך העשור השני לקריירה שלה והגיע ביציאתו לראשונה למקום ה-7 בבילבורד 200 ומכר 7 מיליון עותקים בעולם.
בשנת 2002 כיכבה בתפקיד ראשי בסרטו של ריצ'י, סחף חושים"," אשר זכה לביקורות שליליות ולכישלון מסחרי. בחודש מאי הופיעה בלונדון בהצגתו של דייוויד ויליאמסון, "Up For Grabs", בתיאטרון ווינדהאם. משחקה זכה לביקורות שליליות בין-לאומיות ותואר כ"אכזבה הגדולה ביותר של הערב". באוקטובר הוציאה את השיר "Die Another Day", לסדרת סרטיו של ג'יימס בונד באותו השם, למות ביום אחר, בו השתתפה בהופעת קמע. השיר הגיע למקומות הראשונים במצעדי רומניה, ספרד, קנדה, איטליה ופורטוגל ולמיקום השמיני בבילבורד הוט 100 והועמד בנוסף הן לפרס גלובוס הזהב לשיר המקורי הטוב ביותר והן לפרס פטל הזהב לשיר המקורי הגרוע ביותר. בקליפ השיר נראתה מדונה הלומדת קבלה משנת 1996, מניחה תפילין ועל זרועה היו כתובות האותיות "לאו", אשר לפי הקבלה מוגדר כאחד מ-72 שמותיו של אלוהים.
2003–2006: "Confessions on a Dance Floor" ו-"American Life".
בשנת 2003, מדונה שיתפה פעולה עם צלם האופנה סטיבן קליין לצורך מיצג תערוכות בשם "X-STaTIC Pro = CeSS", שרץ ממרץ עד מאי בגלריה "Deitch Projects" בניו יורק וברחבי העולם בצורה ערוכה. באותה שנה הוציאה את אלבום האולפן התשיעי שלה, "American Life", שהתבסס על תצפיותיה על החברה האמריקאית באומרה כי, "הוא כמו טיול לאורך מסלול זיכרון, הסתכלות לאחור על כל מה שהשגתי וכל הדברים שהערכתי פעם וכל הדברים החשובים לי". לארי פליק מירחון אדבוקט העיר כי ""American Life" הוא אלבום בין ההרפתקנים והאינטליגנטיים מילולית ביותר שלה" תוך שהוא מגנה אותו באומרו כי הוא "מאמץ עצלן לקחת אותה ברצינות". ביציאתו, הגיע למקום הראשון במעל ל-16 מצעדי מדינות בהם הבילבורד 200 אך בהשוואה לאלבומיה הקודמים, מכר רק כ-5 מיליון עותקים ברחבי העולם והיה לאלבומה הכושל ביותר מסחרית.
הווידאו קליפ המקורי של הסינגל המוביל מתוכו הנושא את שמו, עורר מחלוקת בשל תוכנו האלים נגד המלחמה בעיראק, שכלל טבח על מסלול דוגמנות עם אקדחים ורימונים וסצנות של ילדים מדממים בבתי חולים. רשת MTV הודיעה כי לא תהיה מוכנה לשדרו ומדונה החליטה לגנוז אותו ולצלם קליפ חלופי, בו היא נראית על רקע דגלי כל מדינות העולם, ולראשונה בקריירה שלה התנצלה מרצון על מעשה באומרה כי הקליפ צולם לפני המלחמה, וכעת, היא לא רוצה לפגוע ברגשותיהם של חיילי צבא ארצות הברית, בהם היא תומכת ומתפללת לשלומם. השיר עצמו נחל הצלחה ברחבי העולם וכבש את מצעדי קנדה, איטליה, פורטוגל שווייץ ודנמרק אך הפך לסינגל המוביל הכושל ביותר של מדונה בארצות הברית בעודו מגיע למקום ה-37 בשיאו בבילבורד הוט 100.
במהלך טקס פרסי הווידאו קליפים של MTV לשנת 2003 בעת הופעתה בלבוש חתן עם הסינגל השני מהאלבום, "Hollywood", נישקה מדונה את בריטני ספירס וכריסטינה אגילרה אשר היו לבושות ככלות לצידה. הופעתן הובילה להתייחסות עולמית זמן קצר לאחר מכן בשל הבעת הנטייה הלסבית שכלל, והוגדר כאחד מרגעי הלהט"ב הבולטים בתעשיית המוזיקה והוכלל על ידי בילבורד במקום ה-74 במצעד "100 ההופעות הטובות בכול הזמנים". בחודש אוקטובר, השתתפה בשירה של ספירס "Me Against the Music" מאלבומה "In The Zone". חודש לאחר מכן הפיצה את אלבום הרמיקסים, "Remixed &amp; Revisited" אשר כלל את השיר "Your Honesty" שלא פורסם בעבר באלבומה "Bedtime Stories". באותה תקופה חתמה מדונה עם החברה, "Callaway Arts &amp; Entertainment" על חוזה ליצירת 5 ספרי ילדים אשר הראשון מבינם, "The English Roses" שעסק בקנאתן של 4 תלמידות בריטיות זו בזו, הופץ ב-12 בספטמבר אותה שנה במעל ל-100 מדינות באותו היום. ביציאתו עלה היישר לראש רשימת רבי המכר של הניו יורק טיימס והפך לספר תמונות הילדים הנמכר בכול הזמנים עם מכירת מעל מיליון עותקים. מדונה תרמה את כול הכנסותיה ממכירות הספרים לעמותת ילדים. בשנה שלאחר מכן תבעו מדונה ומאבריק את וורנר מיוזיק גרופ ואת חברת האם לשעבר טיים וורנר, בטענת ניהול כושל במשאבים והנהלת חשבונות לקויה שעלו לחברה מיליוני דולרים. בתגובה, וורנר הגישו תביעת נגד בטענה כי "חברת מאבריק הפסידה עשרות מיליוני דולרים בכוחות עצמה". המחלוקת נפתרה כאשר מניות מאבריק, בבעלות מדונה ורוני דשאב, נרכשו על ידי וורנר והחברה הפכה לחברה בת בבעלות מלאה של וורנר מיוזיק, אך מדונה עדיין הוחתמה בחוזה הקלטות נפרד.
באמצע 2004 יצאה מדונה לסיבוב הופעות עולמי לקידום האלבום, "Re-Invention World Tour" שהפך לסבב המרוויח ביותר של שנת 2004, עם כ-125 מיליון דולר הכנסות והפך לנושא סרטה התיעודי, "I'm Going to Tell You a Secret" משנת 2005"." את סיבוב ההופעות מדונה הייתה אמורה לסיים במופע בספטמבר בישראל, אולם לאחר איומים עליה ועל משפחתה מצד גורמי טרור, היא החליטה לבטלו. עם זאת, ביקרה בישראל בחודש ספטמבר, והשתתפה בכנס הקבלה העולמי בתל אביב. בנובמבר הוכנסה להיכל התהילה של המוזיקה הבריטית כאחד מחמשת חבריה המייסדים יחד עם הביטלס, אלביס פרסלי, בוב מארלי ו-U2. רולינג סטון דירג אותה במקום ה-36 בגיליון המיוחד שלו של "100 האמנים הגדולים בכל הזמנים", ובו הוסיף מאמר עליה כתבה בריטני ספירס. בינואר 2005 ביצעה גרסת כיסוי לשיר "Imagine" של ג'ון לנון במופע הצדקה "Tsunami Aid" עבור נפגעי רעידת האדמה והצונאמי באוקיינוס ההודי, והופיעה בקונצרט צדקה נוסף עבור צמצום העוני באפריקה מטעם לייב 8 בחודש יולי, לונדון.בנובמבר 2005, יצא לאור אלבום אולפנה העשירי, "Confessions on a Dance Floor". מבחינה מוזיקלית, האלבום נבנה כדוגמת סט מועדון שהולחן על ידי תקליטן. הוא זכה לשבחים רבים מהמבקרים בעוד קית' קולפילד בכתיבתו עבור מגזין הבילבורד העיר כי הוא "חזרה מבורכת עבור מלכת הפופ". מבחינה מסחרית, זכה להצלחה בין-לאומית וכבש מעל ל-40 מצעדי מדינות בעודו זוכה בפרס הגראמי לאלבום הדאנס/אלקטרוני הטוב ביותר. בשבועו הראשון מכר כ-3 מיליון עותקים בעולם ומעל 10 במשך השנים. הסינגל המוביל מתוכו, "Hung Up", הגיע גם כן למקום הראשון במעל ל-41 מדינות ובכך, שבר יחד עם האלבום שיא גינס. השיר הכיל דוגמה של "Gimme! Gimme! Gimme! (A Man After Midnight)" מלהקת הפופ השוודית אבבא, מה שהיה לפעם השנייה בלבד שהלהקה התירה שימוש ביצירותיה בעוד שחברה לשעבר ביורן אולבאוס כינה אותו "שיר טוב - 100 אחוז מוזיקת פופ מוצקה". הסינגל השני, "Sorry", הפך לשירה ה-12 של מדונה בפסגת מצעד הסינגלים הבריטי. במהלכו, אומרת מדונה את המילה "סליחה" כשם השיר בעברית לצד שפות רבות נוספות.
במאי 2006 יצאה לסיבוב ההופעות "Confessions Tour" אשר במהלכו, השתתף קהל של מעל 1.2 מיליון איש מתוך 60 הופעותיו וגרף מעל 193.7 מיליון דולר הכנסות, מה שהוביל לכך שהיה לסבב ההופעות המרוויח ביותר עד לתאריך זה של אמנית בכול הזמנים ושל אמן לאותה שנה על פי מהדורת 2007 של ספר השיאים של גינס. מדונה השתמשה במהלכו בסמלים דתיים, בהם קרוסיפיקס וכתר קוצים, בהופעתה עם "Live to Tell" אשר הוביל לקריאות מצד הכנסייה האורתודוקסית הרוסית והפדרציה של הקהילות היהודיות ברוסיה להחרים את מופעה במוסקבה. במקביל, הפדרציה הבין-לאומית לתעשייה הפונוגרפית (IFPI) הודיעה רשמית כי מדונה מכרה מעל 200 מיליון עותקים של אלבומיה לבדם ברחבי העולם.
במהלך הופעותיה עם הסבב, ייסדה מדונה את ארגון הצדקה, "Raising Malawi" אשר מתמקד בסיוע בעוני ובמצוקות מיליוני יתומים במלאווי מטעמו הקימה בית יתומים המשמש גם כבית חולים ומימנה את ענף התיירות במדינה. בעודה מבקרת בשטחה, אימצה ילד יתום בשם דייוויד בנדה באוקטובר 2006. אימוצו עורר תגובה ציבורית עזה, מכיוון שהחוק במדינה מחייב הורים לעתיד להתגורר במדינה במשך כשנה לפחות לפני האימוץ, מה שמדונה לא עשתה. היא התייחסה לביקורות בתוכנית האירוח המופע של אופרה וינפרי באומרה כי "לא היו חוקי אימוץ בכתב המסדירים את האימוץ הזר" ותיארה כיצד בנדה סבלה מדלקת ריאות לאחר ששרד מלריה ושחפת כשנפגשו לראשונה. אביו הביולוגי של בנדה, יוחנה, אמר: "פעילי זכויות האדם האלה כביכול מתנכלים לי מדי יום, מאיימים עליי שאני לא מודע למה שאני עושה... הם רוצים שאני אתמוך בתיק המשפט שלהם, דבר שאני לא יכול לעשות כי אני יודע מה סיכמתי עם מדונה ובעלה". תהליך האימוץ הסתיים במאי 2008.
2007–2011: הפקת סרטים, "Hard Candy" ומיזמים עסקיים.