בהופעתה ביולי 2007 בלונדון כחלק ממופעי לייב ארת' הוציאה וביצעה את שירה "Hey You". באותה שנה הודיעה על עזיבתה את האחים וורנר, והכריזה על חוזה הקלטות בכובה 120 מיליון דולרים לעשר שנים עם לייב ניישן. בשנת 2008, הפיקה וכתבה את הסרט התיעודי, "אפריקה: אנושיות במבחן", על הבעיות העומדות בחיי היום יום של מלאווים, אותו ביים נתן ריסמן, שעבד כגנן שלה. באותה התקופה ביימה את סרטה הראשון, "טינופת וחוכמה", שעסק בשלושה חברים ושאיפותיהם. בטיימס נכתב שהיא "עשתה את עצמה גאה" בעוד שבדיילי טלגרף תיארו אותו כ"מאמץ ראשון לא לגמרי מבטיח, אך מדונה תעשה טוב אם תתמיד בעבודתה". ב-10 במרץ 2008, מדונה נכללה באופן רשמי בהיכל התהילה של הרוק אנד רול. שבוע לאחר מכן, יצא לאור סינגל הבכורה מאלבומה הבא, "" ,אשר זכה להצלחה בין-לאומית והגיע למקום הראשון ב-21 מצעדים שונים; הוא הגיע למקום השלישי במצעד הבילבורד הוט 100 והפך לשירה ה-37 בעשירייה הפותחת במצעד. בעקבות כך, שברה את שיאו של אלביס פרסלי. במצעד הסינגלים הבריטי הגיע השיר למקום הראשון ובכך שמרה על שיאה בתור האישה עם מרבית השירים במקום הראשון במצעד.
חודש לאחר מכן הוציאה את אלבום האולפן האחד-עשר שלה, "Hard Candy," אשר כלל השפעות רית'ם אנד בלוז ופופ אורבני ושיתופי פעולה עם מוזיקאים, מפיקים מוזיקליים וזמרים כדוגמת ג'סטין טימברלייק, טימבלנד, פארל ויליאמס ודנג'ה. ברחבי העולם הגיע האלבום למקום הראשון ב-37 מדינות שונות, בהן ארצות הברית (בילבורד 200), והיה לאלבום האחד-עשר הנמכר ביותר בשנת 2008 בממלכה המאוחדת. קארין גנטז מרולינג סטון החמיאה לו וטענה שמדובר ב"טעימה מסיבוב ההופעות הקרוב אליו היא עתידה לצאת".
בטקס פרס דיסק הזהב של יפן ה-23, קיבלה מדונה את פרס "אמן השנה" בפעם החמישית מטעם איגוד תעשיית ההקלטות היפני (RIAA), מספר הזכיות הרב ביותר בכול הזמנים. עבור קידום האלבום בעולם, יצאה לסיבוב ההופעות השמיני שלה, "Sticky &amp; Sweet Tour"; המיזם הגדול הראשון שלה עם לייב ניישן. במהלכו, הופיעה מדונה ב-60 יעדים באירופה, אמריקה הצפונית, אמריקה הדרומית ואסיה וצברה סך של למעלה מ-408 מיליון דולרים הכנסות ברוטו, מה שהוביל אותו להפוך לסיבוב ההופעות המכניס ביותר בכל הזמנים של אישה ולסיבוב ההופעות השני המכניס ביותר בכול הזמנים מאחורי "A Bigger Bang Tour" של הרולינג סטונז (2005–2007) עם הכנסות של למעלה מ-558 מיליון דולרים.
ביולי 2008 הוציא כריסטופר צ'יקוני ספר בשם, "Life with My Sister Madonna" , שגרם לקרע בינו לבין מדונה בגלל "פרסום בלתי-רצוי". באותה השנה, הגישה בקשה לגירושים מריצ'י, וציינה "הבדלים בלתי-ניתנים ליישוב". בדצמבר 2008 הודיעה הדוברת של מדונה שהיא הסכימה להסדר גירושים עם ריצ'י, שתנאיו העניקו לו בין 63.82–76.58 מיליון דולרים, וכללו פאב, אזור מגורים בלונדון ואת אחוזת וילטשייר בדרום-מערב אנגליה. הם נכנסו להסכם פשרה עבור רוקו ודייוויד, שהיו אז בני שמונה ושלוש בהתאמה, וחילקו את זמן הילדים בין ביתו של ריצ'י בלונדון לבין מדונה בניו יורק, שם התווספה לשניים לורדס. זמן קצר לאחר מכן, הגישה מדונה בקשה לאמץ את צ'יפונדו "מרסי" ג'יימס ממלאווי במאי 2009, אך בג"ץ במדינה דחה את הבקשה, כיוון שלא הייתה תושבת בה. היא ערערה מחדש על ההחלטה וב-12 ביוני העניק לה בית המשפט העליון של המדינה את זכותה לאימוץ.
מדונה סיימה את החוזה עם האחים וורנר בהוצאת האלבום, "Celebration", בספטמבר 2009 אשר כלל את "Celebration" ו-"Revolver" ביחד עם 34 להיטיה המתפרשים על כל שנות הקריירה המוזיקלית שלה עם החברה. ביציאתו, הגיע למקום הראשון ב-15 מצעדים שונים במדינות כדוגמת: קנדה, גרמניה, איטליה, קרואטיה וצ'כיה. במהלך טקס פרסי הווידאו קליפים של MTV לשנת 2009, הופיעה מדונה לזכרו של הזמר-יוצר האמריקאי מייקל ג'קסון. בסיום שנות האלפיים, הוכרתה ל"אמנ/ית הסולו הנמכר/ת ביותר בארצות הברית", ו"האמנית המושמעת ביותר בממלכה המאוחדת".
בינואר 2010 השתתפה מדונה ב-"Hope for Haiti Now" לגיוס כספים לנפגעי רעידת האדמה בהאיטי. אלבום ההופעה השלישי שלה, "Sticky &amp; Sweet Tour", יצא לאור באפריל, והגיע היישר למקום העשירי בבילבורד 200, והפך לאלבומה ה-20 בעשירייה הפותחת במצעד האלבומים היפני; בכך שברה את השיא שהוחזק בידי הביטלס. באותה התקופה, שיתפה פעולה עם "Lourdes" והוציאה את קו הבגדים מטעמה, "Material Girl", הנגזר משמו של שירה משנת 1985 בהשראת סגנון תדמית ילדת הפאנק משנות השמונים שהתאפיינה בו לאחר שזכתה לתודעה בין-לאומית.
באוקטובר באותה השנה פתחה סדרה של מרכזי כושר ברחבי העולם על שמה, "הרט קנדי פיטנס" שכללה סדרת סניפים באיטליה, רוסיה, מקסיקו, קנדה, גרמניה, אוסטרליה וצ'ילה, ושלושה חודשים לאחר מכן חשפה מותג אופנה שני בשם "אמת או חובה מאת מדונה" דרכו נוצרו מוצרי הנעלה, בישום, הלבשה תחתונה ומרצ'נדייז בהשראתה. בספטמבר 2011 בעת פסטיבל הסרטים של ונציה ה-68, הוקרן לראשונה סרטה השני של מדונה, "וואליס ואדוארד" אותו ביימה בעצמה; הוא עוסק ברומן בין אדוארד השמיני, מלך הממלכה המאוחדת לווליס סימפסון. מדונה הקליטה עבור פסקול הסרט את הבלדה, "Masterpiece", אשר זיכתה אותה בקטגוריית – "השיר המקורי הטוב ביותר" בטקס פרסי גלובוס הזהב ה-69 שאירע בשנה שלאחר מכן.
2012–2017: מופע המחצית של הסופרבול, "Rebel Heart" ו-"MDNA".
בפברואר 2012, מדונה עמדה בראש מופע המחצית של הסופרבול XLVI באצטדיון הנפט של לוקאס באינדיאנפוליס, אינדיאנה. את הופעתה ערכו סירק דו סוליי וג'יימי קינג והיא כללה אורחים כדוגמת: הצמד למפאו, ניקי מינאז', וסי-לו גרין. הוא היה למופע המחצית של הסופרבול הנצפה ביותר בהיסטוריה עם 114 מיליון צופים, גבוה יותר מהמשחק עצמו. במהלך ההופעה אירעה שערורייה, כאשר הפנתה אצבע משולשת למצלמה. הנהלת ליגת ה-NFL תבעה אותה בסכום של 16.6 מיליון דולרים על פגיעה במותג והפרת חוזה, תביעה שהסתיימה בפשרה. מדונה הגיבה למחלוקת באומרה כי "זה היה מעשה ילדותי ולא רלוונטי מצד . לא היה לו מקום במופע. ממש הופתעתי, לא ידעתי על זה כלום, זה היה נראה שלילי". במהלך האירוע ביצעה מדונה לראשונה את "", הסינגל המוביל מתוך אלבום האולפן השנים-עשר שלה, "MDNA," שהגיע למקומות הראשונים בקנדה, פינלנד וישראל והפך לשירה ה-38 שדורג בעשירייה הפותחת במצעד הבילבורד הוט 100; הוא דורג בשיאו במקום העשירי.
"MDNA" הופץ במרץ 2012 וכלל שיתופי פעולה עם מפיקים שונים בהם ויליאם אורביט ומרטן סולבג. האלבום היה להוצאה הראשונה שלה במסגרת עסקת שלושת האלבומים שלה עם אינטרסקופ רקורדס, עליה חתמה במסגרת הסכם עם לייב ניישן, כיוון שהחברה לא הצליחה להפיץ הקלטות מוזיקה נוספות. ביציאתו, הפך לאלבומה החמישי ברציפות שהופיע היישר במקום הראשון במצעד הבילבורד 200, וקודם על ידי סיבוב ההופעות, "The MDNA Tour", שנמשך ממאי עד דצמבר 2012. סיבוב ההופעות התאפיין בהצגת נושאים שנויים במחלוקת בהם: זכויות אדם, אלימות, שימוש בכלי נשק, עירום ופוליטיקה. סיבוב ההופעות הניב ברוטו של למעלה מ-305.2 מיליון דולרים מ-88 הופעות בסך הכול. הוא הפך לסיבוב ההופעות המכניס ביותר ב-2012 ולעשירי בכול הזמנים. מדונה זכתה בתואר הידוענית המכניסה ביותר של אותה השנה על ידי פורבס, עם הכנסות של למעלה מ-125 מיליון דולרים.
באותה התקופה, מדונה שיתפה פעולה עם הצלם סטיבן קליין וביימה סרט קצר באורך 17 דקות, "סיקרט-פרוג'קט-רבולושן", שעלה לביטורנט בספטמבר 2013. במקביל לסרט השיקה את "יוזמת האמנות לחופש", שעזר לקדם "האמנות וחופש הביטוי כאמצעי להתמודדות עם רדיפות וחוסר צדק ברחבי העולם". אתר הפרויקט כלל למעלה מ-3,000 הגשות הקשורות לאמנות מאז הקמתו, בעוד שמדונה עוקבת ומגייסת באופן קבוע אמנים נוספים להצטרפותו בהם, דייוויד בליין וקייטי פרי. הסרט הקצר זכה לביקורות חיוביות מטעם מבקרי הקולנוע ברחבי העולם.
בשנת 2013, ארגונה "להעלות את מלאווי" חנך עשרה בתי ספר לחינוך עבור 4,000 ילדים במלאווי בשווי של 400,000 דולרים. כאשר ביקרה מדונה בבתי הספר באפריל 2013, האשימה אותה נשיאת מלאווי, ג'ויס באנדה באומרה כי "הגזימה בתרומת הצדקה". מדונה הצטערה על הצהרתה של באנדה, אך הבהירה כי אין לה "שום כוונה להסיח את דעתה בגלל ההאשמות המגוחכות האלה". מאוחר יותר אושר כי באנדה לא אישרה לפרסם את ההצהרה שפרסם צוות העיתונות שלה במדינה. מדונה ביקרה גם בעיר הולדתה דטרויט במהלך מאי 2014 ותרמה כספים עבור סיוע בפשיטת הרגל של העיר. באותה השנה, עסקיה התרחבו גם למוצרי טיפוח העור עם השקת "MDNA Skin" בטוקיו, יפן. במסגרת ההשקה, הוקם אתר אינטרנט נלווה.