עם פרוץ מלחמת העולם השנייה, זכה לראשונה בתפקיד ציבורי במשרד האספקה ובמשרד הקולוניאלי, של ממשלת הקואליציה תחת וינסטון צ'רצ'יל. מקמילן, שהיה תת-המזכיר לענייני המושבות נאם בפני בית הנבחרים הבריטי מספר פעמים בתפקיד הדובר של המשרד הקולוניאלי תחת השרים וולטר גינס, הברון הראשון ממוין ורוברט גסקוין-ססיל, המרקיז החמישי מסולסברי. במסגרת תפקידו פעל מקמילן לטפח את הייצור והמסחר של המושבות הקולוניאליות ובין המושבות. ביוני 1942 הצהיר בנוגע למדיניות הקולוניאלית הבריטית בפני בית הנבחרים: בשנת 1942 נשלח כנציג הממשל הבריטי לבעלות הברית השוהות במזרח התיכון. במהלך תפקיד זה, יצר קשרי ידידות קרובים עם דווייט אייזנהאואר בשהותו באלג'יר, חברות שתמלא תפקיד חשוב בהמשך הקריירה הפוליטית של מקמילן. מקמילן הועבר לאלג'יר זמן קצר לפני ששוחררה בידי בעלות הברית במבצע לפיד.
מקמילן היה מעורב בועידת קזבלנקה במסגרתה תרם להכרה האמריקאית בלגיטימציה של ממשלת הגלות של שארל דה גול, מנהיג תנועת צרפת החופשית. מקמילן היה מעורב מאוחר יותר בועידת קהיר (1943) בין צ'רצ'יל, פרנקלין דלאנו רוזוולט וצ'יאנג קאי שק. מקמילן נשרף בפניו ונכווה בצורה קשה כאשר רץ למטוס קרב בוער שהתרסק וניסה להוציא את טייסו. לצד גלאדווין ג'ב היה מקמילן מעורב בהסדר הסכם הפסקת אש עם ממשלת איטליה בראשות פייטרו באדוליו שהדיח את בניטו מוסוליני וקיבל תמיכה מצדו של ויטוריו אמנואלה השלישי, מלך איטליה. ניהול ההסדר עם איטליה עורר מחלוקות בין מקמילן ומשרד החוץ בראשותו של אנתוני אידן. בהמשך המלחמה מינה אידן נציג שונה למטעם בריטניה לממלכת איטליה ולממשלה הזמנית של הרפובליקה הצרפתית שהוקמה לאחר שחרור צרפת בשנת 1944. בעוד נסוגו הכוחות הגרמנים מיוון, מקמילן עבר לפעול באתונה לאחר שזאת שוחררה בידי כוחות בריטיים והמחתרת היוונית. בעודו ביוון היה נתון מקמילן להתקפות צלפים מצד יוונים פרו-קומוניסטים על השגרירות הבריטית באתונה וכאשר יצא מבניין השגרירות היה מוסע בטנק. במסגרת שליחותו לאתונה הצליח מקמילן לשכנע את ראש הממשלה צ'רצ'יל להכיר בארכיבישוף דמסקינוס כעוצר החוקתי של יוון מטעמו של גאורגיוס השני, מלך היוונים שברח לגלות במהלך הכיבוש הנאצי.
לאחר המלחמה, שב לבריטניה וכיהן בתפקיד בכיר ב"משרד חיל האוויר". אולם הוא איבד את מקומו רק חודשיים לאחר כניסתו לתפקיד, בשל ניצחונה המזהיר של מפלגת הלייבור. ברם, הוא שב לפרלמנט בנובמבר 1945. חבר הפרלמנט מטעם מפלגת הלייבור, אמריס יוז, טען כי: "למקמילן היה סגנון נאומים מתקופת ויליאם גלאדסטון. הוא היה שם את ידיו על דש מעילו ופונה לספסלים האחוריים מאחוריו לצורך אישור ותמיכה. הוא היה מרים והנמיך את קולו ודיבר כאילו הוא על הבמה... האם הוא ידע מתי הוא משחק ומתי הוא לא הוא עצמו?" בשנת 1946 ביקש צ'רצ'יל ממקמילן להצטרף לוועדה שתבדוק את עיצוב המפלגה השמרנית מחדש. ב-3 באוקטובר פרסם מקמילן מאמר בעיתון ה"דיילי טלגרף" בו הציע לשנות את השם ל"מפלגה הדמוקרטית החדשה". במאמר הוא קרא למפלגה הליברלית להצטרף לשמרנים בברית אנטי-סוציאליסטית. הוא כתב ביומנו שכדי להשיג ברית עם הליברלים, כדאי "להציע בתמורה ייצוג פרופורציונלי בערים הגדולות."
עם ניצחון השמרנים בבחירות של 1951, מונה מקמילן לשר השיכון בממשלת צ'רצ'יל השנייה, וקיים את הבטחתו לבניית 300 אלף יחידות דיור מדי שנה. ב-1954 מונה לשר ההגנה. בעודו מכהן בתפקיד נבלמו חלק מסמכויותיו של מקמילן בידי התערבותו האישית של צ'רצ'יל. כאשר מצבו הבריאותי של צ'רצ'יל החריף כתב מקמיל ביומנו על הצער שלו בראיית ראש הממשלה הנחלש. בהמשך היה מקמילן מבי שרים מעטים בממשלה שהביעו בפני צ'רצ'יל את הצורך שיתפטר מראשות הממשלה עקב מצבו הבריאותי. ב-1955 מונה למזכיר במשרד החוץ ובאותה שנה החליף תפקיד ומונה לשר האוצר, שבו כיהן עד 1957 בממשלתו של אנתוני אידן, שירש את צ'רצ'יל.
תחת ממשלת אידן.
עוד בשנת 1955 שב מקמילן, במסגרת תפקידו כשר החוץ, מועידת ז'נבה עם מנהיגי ארצות הברית, בריטניה, ברית המועצות וצרפת ובשובו יצא בהצהרה שהמלחמה הקרה לא עומדת להסלים למלחמת עולם נוספת. במשרד האוצר איים מקמילן בהתפטרות, אם לא יובהר שמעמדו אינו פחות בכיר משל קודמו בתפקיד וסגן ראש הממשלה בפועל, ראב באטלר אשר התנגד לתוכניתו של מקמילן לצמצם את הסובסידיות הממשלתיות על הלחם והחלב. אנתוני אידן החליף את וינסטון צ'רצ'יל כראש ממשלה באפריל 1955. בשנה שלאחר מכן הודיע נשיא מצרים, גמאל עבד אל נאצר, שהוא מתכוון להלאים את תעלת סואץ בידי רפובליקת מצרים. לבעלי המניות, שרובם היו מבריטניה וצרפת, הובטח פיצוי. נאצר טען כי ההכנסות מתעלת סואץ יסייעו במימון סכר אסואן. אידן חשש שנאסר מתכוון להקים ברית ערבית שתפסיק את אספקת הנפט לאירופה. משא ומתן חשאי התקיים בין בריטניה, צרפת וישראל והוסכם על התקפה משותפת על מצרים. האינטרסים של צרפת דמו לאלו של בריטניה וישראל הייתה במאבק מתמשך נגד מצרים הלאומית אשר מנעה מעבר של ספינות ישראליות דרך התעלה.
ב-29 באוקטובר 1956 פלש צבא הגנה לישראל למצרים. כעבור יומיים הפציצו כוחות חילות האוויר של בריטניה וצרפת שדות תעופה מצריים. כוחות בריטים וצרפתים נחתו בפורט סעיד בקצה הצפוני של תעלת סואץ ב-5 בנובמבר. בשלב זה הכוחות הישראלים כבשו את חצי האי סיני. הנשיא האמריקאי דווייט אייזנהאואר ומזכיר המדינה שלו, ג'ון פוסטר דאלס, זעמו על המלחמה במצרים וצידדו עם ברית המועצות בדרישתם מבריטניה, צרפת וישראל לסגת מהכיבושים. אייזנהאואר אף איים כי יוציא את בריטניה וצרפת מברית נאט"ו. כשהיה ברור כי דעת הקהל הבינלאומית פנתה נגד המלחמה במצרים, וב-7 בנובמבר הסכימו ממשלות בריטניה וצרפת לסגת. לאחר מכן הם הוחלפו הכוחות הישראלים על ידי כוחות האו"ם שנועדו לשמור על הסדר. מקמילן היה מהראשונים לתמוך ביציאתה של בריטניה למלחמה במצרים וכמו כן הוא גם היה מהראשונים לקרוא לתחילת משא ומתן עם מצרים לסיום המאבק מחשש לקריסה כלכלית של בריטניה.
גמאל עבד אל נאצר חסם בהמשך את תעלת סואץ למסחר עם בריטניה, צרפת וישראל עקב המלחמה. הוא גם השתמש במעמדו החדש כ"מגן הריבונות של מדינות ערב" כדי להאיץ במדינות ערב להפחית את יצוא הנפט שלהן לעבר מערב אירופה. כתוצאה מכך היה צורך להציג קיצוצים בכמויות הדלק בכמה מדינות באירופה, בהן בריטניה וצרפת. עקב בעיות בריאותיות והמשבר החריף של המלחמה, התפטר אנתוני אידן ב-9 בינואר 1957. מקמילן מונה לראש הממשלה החדש של בריטניה עם ירידתו של אנתוני אידן מהתפקיד. צרפת מצידה נפלה למשבר כלכלי ופוליטי שהיווה גורם מרכזי בקריסתה של הרפובליקה הצרפתית הרביעית.
ראשות הממשלה (1957–1963).
לאחר שהתפטר אידן כתוצאה ממשבר סיני, בינואר 1957, הפך מקמילן למנהיגה של המפלגה השמרנית הבריטית ולראש הממשלה. בעת מינויו זכה לכינוי "סופרמק" (Supermac) שהפך עם הזמן לשמו הנרדף. סופרמק הוביל את מפלגתו לזכייה בבחירות הכלליות של 1959, ובכך הגדיל את מקומה בפרלמנט: מ-67 מושבים ל-107. על אף שמועמד מפלגת הלייבור, יו גייטסקל, נחשב למועמד המוביל, הצליח מקמילן לזכות בבחירות, לאחר שעורר חששות כי הלייבור יעלה את המיסים, ויפגע בהשגים הכלכליים שהשיגו השמרנים בשנות שלטונם. קמפיין הבחירות המוצלח התבסס על השיפורים הכלכליים שהושגו שתאמו גם את ססמת הבחירות המוצלחת: "החיים טובים יותר תחת השמרנים". מאידך, הביקורת הכלכלית על מדיניותו של מקמילן טענה כי אחוזי הצמיחה בפועל היו קטנים ולא נוצלו לרווחת החברה הבריטית אלא להגדלת תקציב הביטחון.
מדיניות פנים.
מדיניות האטום.
עם סיום מלחמת העולם השנייה, רק לחברה הבכירה בברית נאט"ו – ארצות הברית, היה הידע הטכנולוגי לייצור פצצת אטום. כהמשך ישיר לניסיונות ראשי ממשלות קודמים לשכנע את האמריקנים לחלוק עימם את סודות הגרעין, מקמילן טען כי בריטניה מסוגלת לפתח פצצה דומה לזו האמריקנית, והשלמתה חשובה למעמדה הבינלאומי של בריטניה. לפיכך, מקמילן וחבריו לממשלה, הקימו את מפעל האנרגיה הגרעיני בוינדסקייל (Windscale) הראשון בבריטניה. ריכוז גבוה של חומר רדיואקטיבי גרם לפריצת שרפה במפעל החדש באוקטובר 1957: חומרים רדיואקטיביים מסוכנים בקעו מארובות המפעל, זאת אף על פי שהותקנו מסננים שאמורים היו למנוע זאת. אף שמדענים הזהירו מפני אפשרות של תאונה שכזו, נראה שמקמילן ביקש להעלים את הסיבות האמיתיות לתאונה והאשים את העובדים בכך שביצעו "טעות שיפוטית שהובילה לתאונה". לאחר הכישלון הטכני בפרויקט הגרעין הבריטי, והביטול האמריקני של תוכנית פיתוח טיל "בריח שמימי" (Skybolt Missile), החל מקמילן לשאת ולתת על אספקת טילי פולאריס אמריקניים לבריטניה, כחלק מהסכם נאסאו בדצמבר 1962. זאת לאחר שהוסכם על הצבת 60 טילי ט'ור (Thor) אמריקניים בשטח הבריטי תחת בקרה משותפת, וכן הוסכם על שיתוף נרחב יותר של טכנולוגיה גרעינית מצד האמריקנים.