במסגרת שאיפתה להניח "תשתית פרוגרסיבית" על-מנת להתחרות בשמרנות האמריקאית, מילאה קלינטון תפקיד מכריע בשיחות שהובילו ב-2003 להקמת "המרכז לקדמה אמריקאית" פרי יסודו של ג'ון פודסטה, ראש סגל הבית הלבן בימי ממשל ביל קלינטון. בינואר 2003 מונתה קלינטון ליושבת ראש ועדת ההיגוי והתיאום של המפלגה הדמוקרטית בסנאט, לאחר שיו"ר הוועדה הקודם, ג'ון קרי, פרש ממנה לקראת התמודדותו בבחירות לנשיאות ארצות הברית 2004. זמן קצר לאחר כניסתה לראשות הוועדה, יזמה קלינטון הקמת חדר מלחמה בסנאט, שיהווה מרכז תקשורת לסנאטורים, שלא היה קיים בעבר. שבועות אחדים לאחר הבחירות לנשיאות 2004, הכריז מנהיג הרוב הדמוקרטי בסנאט הארי ריד על הקמתו של חדר מלחמה בסנאט והקצה לו את הסגל והמשאבים שהילרי ניסתה להשיג ללא הצלחה.
בחירות 2006 לכהונה שנייה בסנאט.
בנובמבר 2004 הודיעה קלינטון כי תתמודד לתקופת כהונה נוספת לסנאט של ארצות הברית. קלינטון זכתה בקלות במועמדות המפלגה הדמוקרטית לסנאט מטעם מדינת ניו יורק, כשגברה על פעיל האנטי-מלחמות ג'ונתן טאסיני. המועמדת המובילה בראשית המירוץ הפנימי במפלגה הרפובליקנית, תובעת מחוז וסטצ'סטר ג'נין פירו, פרשה מן המירוץ בשלהי דצמבר 2005 לאחר מספר חודשים בהם ניהלה מסע בחירות לקוי. יריבה הרפובליקני של קלינטון בבחירות הכלליות היה בסופו של דבר ג'ון ספנסר, לשעבר ראש עיריית יונקרס. קלינטון זכתה בבחירות שנערכו ב-7 בנובמבר 2006, כשהיא זוכה ל-67% מהקולות בעוד ספנסר זכה ב-31%. עלות מסע בחירות זה של קלינטון נאמד בכ-36 מיליון דולר, יותר מכל מועמד אחר לסנאט במהלך בחירות 2006 בארצות הברית. דמוקרטים אחרים ביקרו אותה על כך שהשקיעה יותר מדי בתחרות פוליטית חד-צדדית, בעוד שכמה מתומכיה היו מודאגים לכך שקלינטון לא השאירה כמות דיה של כספים עבור התמודדות פוטנציאלית לנשיאות ארצות הברית ב-2008. בחודשים שלאחר הבחירות הוציאה קלינטון 10 מיליון דולר מקרנות הסנאט שלה לקראת מסע הבחירות לנשיאות.
כהונה שנייה (2007–2009).
קלינטון התנגדה לעלייה במספר חיילי צבא ארצות הברית בעיראק ב-2007, ותמכה בהחלטה לא-מחייבת של הסנאט מפברואר אותה השנה (אשר לא הגיעה לסיום דיון בסנאט) המתנגדת להחלטת ממשלת בוש להגדיל את הנוכחית הצבאית האמריקאית בעיראק.
במרץ 2007 היא הצביעה בעד הצעת חוק שדרשה מהנשיא בוש להתחיל להחזיר את חיילי ארצות הברית מעיראק אל ארצות הברית עד לתאריך מסוים. הצעת החוק זכתה לתמיכה כמעט מוחלטת מצד כל חברי המפלגה הדמוקרטית בסנאט, אך לאחר מכן הטיל בוש וטו על הצעת החוק. במאי 2007, הצעת חוק בדבר פשרה במימון המלחמה אמנם הסירה את הדרישה להוציא את החיילים האמריקאים מעיראק במועד מסוים אך התנתה את המימון בבחינת הפרוגרסיביות של ממשלת עיראק, התקבלה בסנאט בהצבעה ברוב של 14–80 ונחתמה בידי הנשיא בוש. קלינטון נמנתה בין הסנאטורים שהתנגדו להצעה. באוגוסט 2007 קראה קלינטון, בעקבות קריאה דומה של יו"ר ועדת הכוחות המזוינים קארל לוין, לפרלמנט העיראקי להדיח את נורי אל-מאלכי מתפקידו כראש ממשלת עיראק ולהחליפו ב"דמות משסעת פחות ומאחדת יותר", וטענה כי אל-מאלכי נכשל בגישור ההבדלים בין הפלגים העוינים בתוך עיראק. בספטמבר 2007 הצביעה בעד החלטת הסנאט הקוראת למחלקת המדינה של ארצות הברית להגדיר את משמרות המהפכה האסלאמית כ"ארגון טרור זר", שעברה ברוב של 22–76.
במרץ 2007, בתגובה לפיטורים מעוררי-המחלוקת במחלקת המשפטים של ארצות הברית, קראה קלינטון לאלברטו גונזאלס, התובע הכללי של ארצות הברית, להתפטר מתפקידו. היא הוסיפה להקים מערכה במרשתת כדי לזכות בחתימות על עצומה הקוראת לגונזאלס להתפטר. במאי אותה השנה, בעקבות פסיקת בית המשפט העליון של ארצות הברית בתיק "לילי לדבטר נגד Goodyear Tire and Rubber Company", הבטיחה קלינטון למסד חקיקה שתרחיב סטטוטורית את האיסור על אפליה בשוק העבודה. בנובמבר 2007, בעקבות התפטרותו של גונזאלס, קלינטון הביעה התנגדות למינוי מחליפו מייקל מוקייסי לתובע הכללי שאושר ברוב של 40–53.
הילרי ניהלה במהלך כהונתה בסנאט יחסים קולגיאליים עם עמיתיה הרפובליקנים בסנאט, אך דווקא עם עמיתיה הדמוקרטיים נהגה להתעמת. שלא כמו בבית הנבחרים של ארצות הברית בו כל אחד מחבריו מייצג מחוז שונה, שני הסנאטורים מכל מדינה נאבקים על אותו השטח. כששניהם מגיעים ממפלגות שונות, כל אחד תומך במפלגתו ואין ציפייה לשיתוף פעולה תמידי בין השניים. אך דווקא כששני הסנאטורים מגיעים מאותה המפלגה, התחרות ביניהם יכולה להגיע ל"שליפת ציפורניים". מצב זה יכול להסביר במקצת את היריבות הידידותית בין קלינטון לסנאטור השני שייצג את מדינת ניו יורק, צ'אק שומר. לשומר ולקלינטון מכנה משותף רחב. ההצבעות שלהם נוטות שמאלה, ושניהם נהנים מתמיכה כמעט גורפת של קבוצות וארגונים ליברליים כגון הקמפיין לזכויות אדם והסתדרות העובדים האמריקאית AFL-CIO. בסוגיות ביטחוניות וכלכליות כמו גם בענייני מדיניות חוץ שעמדו על הפרק בסביבות 2005–2007 הייתה קלינטון ליברלית יותר משהיו 80% מעמיתיה, ושומר היה צמוד אליה (78%).
מסע הבחירות לנשיאות ארצות הברית (2008).
קלינטון התכוננה להתמודדות פוטנציאלית לנשיאות ארצות הברית לפחות מאז ראשית 2003. ב-20 בינואר 2007 שלחה את ההכרזה "אני אתמודד, ואני אנצח" לתיבות הדואר האלקטרוני של מיליוני אמריקאים, ובאותו יום העלתה לאתר האינטרנט שלה סרטון בו הודיעה על הקמת ועדת גישוש לנשיאות לקראת הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2008. עם השבעת ביל קלינטון לנשיאות ב-1993, נוצרה עבור הזוג קלינטון נאמנות עיוורת. הם סגרו אותה באפריל 2007 כדי למנוע סכסוכים אתיים או מבוכות פוליטיות בגלל התמודדותה של הילרי לנשיאות. מאוחר יותר נתוודע לציבור כי רכושם של הזוג קלינטון נאמד בכ-50 מיליון דולר, וכי הם הרוויחו מעל 100 מיליון דולר מאז 2000, רוב ההכנסות הגיעו מספריו, נאומיו והרצאותיו של ביל.
במהלך המחצית הראשונה של 2007, הובילה קלינטון על מועמדים דמוקרטיים מתחרים בהתאמתה לנשיאות לפי סקרי דעת קהל. הסנאטורים ברק אובמה מאילינוי וג'ון אדוארדס מקרוליינה הצפונית היו המתחרים החזקים ביותר שלה. האיום הגדול ביותר על מסע הבחירות שלה היה התמיכה שלה לשעבר ביציאה למלחמת עיראק, אליה אובמה התנגד מלכתחילה. קלינטון ואובמה רשמו שיא בגיוס כספים מוקדם, ובכל רבעון הוצבו לסירוגין בראש רשימת המועמדים בעלי התרומות הגדולות ביותר. בשלהי אוקטובר, סבלה קלינטון מהופעות ירודות בעימותי הבחירות הפנימיים במפלגה מול אובמה, אדוארדס ומתנגדיה האחרים.
יריית הפתיחה של הבחירות המקדימות במפלגה הדמוקרטית לנשיאות ארצות הברית הייתה עם אספות הבחירה באיווה ב-3 בינואר 2007, שם סיימה במקום השלישי מאחורי אובמה ואדוארדס. קלינטון זכתה בפריימריז בניו המפשייר, למרות סקרים שניבאו את ניצחונו של אובמה.
המאבק בין המחנות הפך למאבק מר מלווה בהאשמות ואף השמצות הדדיות. הערות אחדות מפי ביל קלינטון ואישים אחרים מטעמה של הילרי קלינטון, נוסף על הערתה בנוגע למרטין לותר קינג ולינדון ג'ונסון, נתפסו על ידי רבים - בטעות או בכוונה - כהגבלתו של אובמה למועמד בעל אוריינטציה גזעית או שלילה אחרת של המשמעות וההישגים של עצם היותו מועמד אפרו-אמריקאי מוביל לנשיאות. חרף ניסיונותיהם של הילרי ואובמה להצניע את הנושא הגזעי, המפלגה הדמוקרטית בבחירות מקדימות אלו נעשתה מקוטבת יותר, וכתוצאה מכך איבדה קלינטון את תמיכתה הרבה בקרב אפרו-אמריקאים. היא הפסידה לאובמה בפער של כמעט 30% בפריימריז בקרוליינה הדרומית ב-26 בינואר. בעקבות פרישתו של אדוארדס מהמירוץ הדמוקרטי לנשיאות, החלה תחרות אינטנסיבית בין אובמה לקלינטון לקראת ה-Super Tuesday ב-25 בפברואר. המערכה בקרוליינה הדרומית הסבה לקלינטון נזק מתמשך בדמות שחיקת תמיכתה בקרב הממסד הדמוקרטי ותמיכה נלהבת באובמה מצד הסנאטור הבכיר והמשפיע טד קנדי.
בסופר טיוזדיי זכתה קלינטון במדינות הגדולות ביותר כדוגמת קליפורניה, מדינת ניו יורק, ניו ג'רזי ומסצ'וסטס, בעוד שאובמה זכה במספר גדול של מדינות באופן כללי. הקולות הפופולריים של קלינטון ואובמה התחלקו באופן כמעט שווה, אולם אובמה גרף את מרב הקולות הפופולריים של הצירים המחויבים לחלקו, בשל ניצול טוב יותר של כללי ההקצבות הדמוקרטיים.
מטה הבחירות של קלינטון הסתמך על זכייה במועמדות הדמוקרטית ובניצחון בסופר טיוזדיי, ולא היה מוכן מבחינה כלכלית ולוגיסטית למאמץ ממושך. קלינטון החלה לפגר בגיוס כספים במרשתת, והחלה ללוות כספים נוספים עבור מסע הבחירות שלה. בעקבות ההפסד התחוללה סערה מתמשכת בתוך מטה הבחירות וקלינטון ערכה בו שינויים אחדים ברמה העליונה. אובמה זכה ביתר אחת-עשרה ההתמודדויות שנערכו ברחבי ארצות הברית במהלך פברואר, לעיתים תכופות בניצחונות מוחצים ועבר לראשונה את קלינטון במספר הצירים הכללי. ב-4 במרץ הפסיקה קלינטון את רצף הפסדיה בכך שניצחה בפריימריז באוהיו ובטקסס. כאשר הביקורת שלה על הסכם הסחר החופשי של צפון אמריקה, מורשת מרכזית של נשיאות ביל קלינטון, סייעה לה לנצח במדינה בה ההסכם היה לא-פופולרי. לאורך כל המערכה, שלט אובמה באספות הבחירה, מהן התעלם מטה הבחירות של קלינטון פעמים רבות, ובחר שלא להתמקד בהן יתר על המידה. אובמה הצליח היטב בפריימריז בהם היה אחוז גבוה של מצביעים אפרו-אמריקאים או מצביעים צעירים ומשכילים. קלינטון הצליחה היטב בפריימריז בהם היה אחוז גבוה של מצביעים היספנים או מצביעים מבוגרים לא-משכילים ולבנים, השייכים למעמד הפועלים. מעבר לצירים המחויבים, התקווה הטובה ביותר של קלינטון לזכות במועמדות הייתה זכייה בקולות צירי-העל הלא-מחויבים.