מותה של קונסטנס פתח מאבק על העוצרות. מצד אחד טען לכתר מארקוורד פון אנוויילר, שהחזיק, על פי דבריו, את הצוואה הקיסרית ואת הזכות לשמש כעוצר ומצד שני ניצבה אספת האצילים של האי, ובמרכזה האציל גולטיירו דה פלריה (Gualtiero da Pagliaria), שהחזיק בתואר קנצלר והצליח לדחוק את רגלי נציג האפיפיור בסיציליה. דה פלריה היה מודע לכוחות העומדים מולו, ונקט מדיניות של אי התחייבות וחלוקת נכסים לבעלי ברית פוטנציאליים. באוקטובר 1199 פלש צבא בפיקודו של מארקוורד פון אנוויילר לסיציליה במטרה לתפוס בכוח את השלטון ונחת בטרפאני שבקצה המערבי של האי. בסדרת מאבקים וקרבות הצליח אנוויילר לתפוס את השלטון באי, ובסתיו 1201 כבש את פלרמו. לאחר מצור קצר, ובעזרתם של אצילים מהעיר, נכנס ללא התנגדות למצודת העיר על מנת לתפוס את פרידריך. במכתבו של הארכיבישוף ריינולד מקפואה שהופנה לאפיפיור, מסופר כי פרידריך, שהיה ילד בן 5, סירב להיכנע והתנפל על מארקוורד פון אנוויילר. התנהגותו המלכותית ואומץ ליבו הרשימו את הארכיבישוף, שניבא לו גדולות.
מותו של מארקוורד פון אנוויילר בשנת 1202 החמיר את האנרכיה, והעוצרות עברה מיד ליד בין אבירים גרמניים ואצילים מקומיים, עד שבשנת 1208 הגיע פרידריך לגיל 14, גיל הבגרות החוקית. באותו זמן הצליח פיליפ משוואביה להכפיף למרותו את רוב הנסיכים הגרמניים, והאפיפיור הצליח להשליט את סמכותו על דרום איטליה. מבחנו הראשון של פרידריך הגיע בשנת 1209, כאשר מול התנגדות של אצילי סיציליה החזיר בתקיפות לכתר את נכסיו ונחלותיו, תוך שימוש בדיפלומטיה ובכוח צבאי. הפרופסור דייוויד אבולעפיה מציין בספרו המוקדש לקיסר, כי פרידריך פעל מתוך תפיסה כי כל ניסיון לנגוס בנכסיו של הכתר הוא מעשה בגידה, וכל אי ציות לכתר פירושו מעשה כפירה כנגד האלוהים. לפיכך יש לראות את מעשיו של הקיסר בעתיד לאור תפיסה זו.
בשנת 1228 יצא פרידריך למסע הצלב השישי, ובהיעדרו ניצל האפיפיור את החלל שנוצר, וכוחותיו בפיקודו של ז'אן דה בריין (חותנו של פרידריך, אביה של איזבל השנייה, מלכת ירושלים) ערערו את שלטונו של פרידריך באיטליה ובסיציליה. אולם עם חזרתו של פרידריך לאיטליה בשנת 1230, הוא הצליח תוך תקופה קצרה לדחוק את צבא האפיפיור, וביום 20 ביולי 1230 נחתם הסכם שלום, הידוע כהסכם סן ז'רמנו, בין האפיפיור גרגוריוס התשיעי לפרידריך השני. חוזה זה השכין שלום זמני בין היריבים. החרמתו של פרידריך בוטלה, ונחלות של הכס הקדוש באיטליה הוחזרו לשלטון האפיפיור.
לאחר מותו של פרידריך בשנת 1250, תפס בנו מנפרד, מלך סיציליה את השליטה בממלכה, ושלט בה במשך 15 שנים. בשנת 1262 קיבל שארל מאנז'ו מן האפיפיור אורבנוס הרביעי את התואר מלך נאפולי וסיציליה. ב-26 בפברואר 1266 הוא ניצח בקרב בנוונטו (במחוז קמפניה באיטליה) את מנפרד, מלך סיציליה שנהרג בקרב זה, ובמהרה נפלה סיציליה בידיו. באפריל 1268 יצא קונראדין, בנו של קונראד הרביעי, מלך גרמניה, למערכה על מנת להשיב לעצמו את השליטה באיטליה, אך נוצח והוצא להורג בנאפולי ב-12 באוקטובר של אותה שנה.
סיציליה האנגווינית.
שארל החל לחפש כיבושים באזור המזרח התיכון, וב-1272 הפך למלך אלבניה. ב-1277 הפך למלך ירושלים תמורת תשלום במזומנים. ב-1278 הפך לשליט נסיכות אכיאה שבדרום יוון, שהפכה למדינה וסאלית של ממלכת סיציליה. ב-23 במרץ 1280 עלה על כס האפיפיור מרינוס הרביעי שהיה צרפתי ותמך בתוכניותיו של שארל לכיבוש האימפריה הלטינית. לפדרו השלישי, מלך אראגון שנישא לקונסטאנס, בתו של מנפרד, היו תביעות לממלכת סיציליה, והוא זכה לתמיכת מיכאל השמיני פלאולוגוס, קיסר האימפריה הביזנטית.
שארל שלט בעריצות בנאפולי ובסיציליה. הוא הציב בהן חיילים, נזירים וכמרים, אצילים ובירוקראטים צרפתים והטיל מיסים כבדים על האוכלוסייה המקומית. זה היה הרקע להתקוממות נגד הצרפתים בסיציליה שהחלה בפלרמו ב-29 במרץ 1282 ונודעה בשם "ערבית סיציליאנית". בהתקוממות זו נרצחו צרפתים רבים בסיציליה. שארל קיבץ את כוחותיו בקלבריה, נחת במסינה והטיל עליה מצור אך ללא הצלחה. הסיציליאנים קראו לפדרו השלישי לקחת לידיו את השלטון בממלכת סיציליה. ב-30 באוגוסט 1282 פדרו השלישי נחת בסיציליה עם צבאו וכעבור חמישה ימים הוכרז למלך סיציליה. שארל נסוג לקלבריה.
למרות נסיגתו, שארל נהנה מתמיכתם של אחיינו, פיליפ השלישי, מלך צרפת ושל האפיפיור מרינוס הרביעי שראה ב"ערבית הסיציליאנית" מרד נגד שלטונו. הוא נידה את פדרו השלישי, מלך ארגון והכריז על מסע צלב כדי לנשל אותו מכתרו כמלך סיציליה. ב-2 בפברואר 1284 האפיפיור הכיר בשארל כמלך אראגון וולנסיה. שארל יצא לפרובאנס כדי לגייס צי מלחמה והשאיר את הפיקוד לבנו, שארל נסיך סלרנו, (שארל השני, מלך נאפולי לעתיד). במאי 1284 צי המלחמה של אראגון הטיל מצור על נאפולי ואחרי מספר התנגשויות לקח בשבי את שארל, נסיך סלרנו. שארל הראשון שב לדרום איטליה ביוני של אותה שנה וניסה לנחות בסיציליה עם צבאו, אך ללא הצלחה. באוגוסט הוא שב לקלאבריה, אך המשיך לעשות הכנות לכיבוש סיציליה. אולם, כל תוכניותיו עלו בתוהו עקב מותו בינואר 1285.
כתר אראגון.
בשנת 1285 מת פדרו השלישי, מלך אראגון, ונחלתו פוצלה בין בניו: אלפונסו ירש את ממלכת אראגון, ואילו חיימה ירש את ממלכת סיציליה. בשנת 1291 מת אלפונסו השלישי, וחיימה ירש גם את ממלכת אראגון. בשנת 1295 התיר האפיפיור בוניפקיוס השמיני לחיימה לכבוש את סרדיניה וקורסיקה, תמורת ויתורו על סיציליה לטובת אחיו פדריקו השלישי, מלך סיציליה.
בשנת 1442 כבש אלפונסו החמישי, מלך אראגון את ממלכת נאפולי, ואיחד את סיציליה ונאפולי כמחוזות של אראגון. עם מותו ב-1458 שוב הופרדה נאפולי מסיציליה, וניתנה לבנו הבלתי חוקי, פרדיננדו הראשון, מלך נאפולי, בעוד סיציליה נמסרה לאחיו, חואן השני, מלך אראגון, יחד עם שאר נחלות כתר אראגון.
לאחר מותו של פרדיננד ב-1494 פלש לאיטליה שארל השמיני, מלך צרפת, בהסתמכו על תביעת בית אנז'ו לכתר נאפולי, תביעה אותה ירש אביו. פלישה זו החלה את המלחמות האיטלקיות. שארל השמיני גירש את אלפונסו השני, מלך נאפולי ב-1495, אך עד מהרה הוכרח לסגת עקב התערבותו של פרננדו השני, מלך אראגון לטובת שאר בשרו, בנו של אלפונסו, פרדיננדו השני, מלך נאפולי. פרדיננדו קיבל את מלכות נאפולי, אך מת ב-1496 והניח את הכתר לדודו, פדריקו הרביעי, מלך נאפולי. הצרפתים לא ויתרו על תביעתם, וב-1501 הוסכם בין הצדדים הלוחמים על חלוקת ממלכת נאפולי בין צרפת ואראגון, בהתעלם מתביעתו של פדריקו לכתר. העסקה לא יצאה לפועל, והמלחמה התחדשה. בסופו של דבר השתלטה אראגון על הממלכה ב-1504, ואיחדה את נאפולי וסיציליה כנחלות של כתר אראגון.
שלטון בית בורבון.
לאחר מלחמת הירושה הספרדית בתחילת המאה ה-18, על פי הסכם אוטרכט, נמסרה סיציליה לויטוריו אמדאו השני, דוכס סבויה. אולם בעקבות מלחמת הברית המרובעת ממלכת סיציליה נמסרה לידי ממלכת הבסבורג האוסטרית וויטוריו אמדאו עבר לסרדיניה. במהלך מלחמת הירושה הפולנית ב-1734 שבו ונכבשו נאפולי וסיציליה בידי ספרד, וקרלוס השלישי, מלך ספרד שכונה אז "הדוכס מפארמה" והיה בנו הצעיר של פליפה החמישי, מלך ספרד, שהיה מלך ספרד הראשון מבית בורבון, הוכתר כמלך נאפולי וסיציליה מ-1735. כאשר עלה קרלוס לכס המלוכה הספרדי ב-1759 הוא הותיר את נאפולי וסיציליה לבנו הצעיר, פרננדו הראשון, מלך שתי הסיציליות על אף ששתי הממלכות היו באוניה פרסונלית תחת שלטון מלכי בורבון מ-1735, הן נותרו ישויות נפרדות.
כמונרך לבית בורבון היה פרננדו אויב בנפש למהפכה הצרפתית ולנפוליאון בונפרטה. ב-1798 כבש את רומא, אך גורש ממנה בידי כוחות מהפכנים צרפתים בתוך שנה. מיד לאחר מכן נמלט אף מסיציליה. בינואר 1799 יסדו מהפכנים צרפתים בשטח הממלכה רפובליקה אותה כינו "רפובליקת פרתנופיאה" על שם המושבה היוונית הקדומה שקדמה לעיר נאפולי. אך רפובליקה זו לא החזיקה מעמד זמן רב. מרד איכרים שהומרץ על ידי הכמורה החזיר את פרננדו לנאפולי. ב-1801 נאלץ פרננדו לוותר על רבות מנחלותיה של נאפולי במרכז איטליה וכן לסגור את נמליו לתנועת אוניות בריטיות ועות'מאניות, על מנת לשמור על כיסאו, ובכך התחזק מעמדה של צרפת באיטליה.
תקופת המלחמות הנפוליאוניות.
עם הקמת הקואליציה האנטי-צרפתית השלישית ב-1805 החליט פרננדו לצאת כנגד הצרפתים. ב-1806 בעקבות ניצחונו המוחץ של נפוליאון על צבאות הקואליציה בקרב אוסטרליץ וניצחון חילותיו של הגנרל הנפוליאוני ז'אן-לואי אבנעזר רנייה על צבאות ממלכת נאפולי בקרב קמפו טנסה, הודח פרננדו מכיסאו, ובמקומו הוכתר כמלך נאפולי ז'וזף בונפרטה, אחיו של נפוליאון. כאשר נשלח ז'וזף לספרד, שנתיים לאחר מכן, החליפה אותו על כס המלכות אחותו הצעירה של נפוליאון, קרולינה בונפרטה שהייתה נשואה למרשל ז'ואקים מירא.
פרננדו נמלט לסיציליה, שם שמר על כיסאו, על אף ניסיונותיו החוזרים ונשנים של מירא לפלוש אל האי. הבריטים הגנו בעוז על סיציליה עד לתום המלחמה, אך לא הצליחו לסכן את השליטה הצרפתית בממלכת נאפולי עצמה.