עם התקדמות המחלה תופענה הפרעות התנהגותיות גוברות, כולל התפרצויות זעם, היפראקטיביות, הרס עצמי, התנהגות תוקפנית והפרעות שינה. לילדים החולים במחלה יש תנועתיות וכוח שרירים נורמלי, מה שמקשה על טיפול וריסון ההפרעות ההתנהגותיות. הפרעות השינה מהוות קושי ניכר בעיקר למטפלים. בשלב האחרון של המחלה, הילדים הופכים מוגבלים בתנועה, בדרך כלל נזקקים לכיסאות גלגלים ומפתחים קשיי בליעה והתקפים אפילפטיים. תוחלת החיים של ילד חולה אינה עולה על גיל העשרה או שנות העשרים המאוחרות.
אנשים עם MPS III נוטים לסבול מהפרעות קלות בשלד, עד כדי נמק של ראש הירך, בדרגות חמורות. כמו כן, ניתן להבחין בחולים עם ניוון העצב האופטי, חירשות ודלקת אזנים בינונית עד חמורה. מאפיינים נוספים כוללים תווי פנים גסים, שפתיים עבות וקישיון מפרקים. שלשולים כרוניים, כבד וטחול מוגדלים, גם הם שכיחים.
קשה מאוד להבדיל קלינית בין ארבעת סוגי תסמונת סנפליפו, עם זאת, MPS IIIA הוא בדרך כלל תת-הקבוצה החמורה ביותר, המאפיינת בהופעה מוקדמת, התדרדרות קלינית מהירה עם הופעה של התסמינים החמורים ואורך חיים קצר. משך החיים החציוני של ילדים הסובלים מ- MPS III-A הוא 4.1+15.4 שנים.
מכל המחלות המוקופוליסכרידוזות, הסוג השלישי מתבטא בהפרעות הפיזיות הקלות ביותר. חשוב לציין, עם זאת, כי אין להתעלם ממצבים פשוטים ובני-טיפול כמו דלקות אוזניים וכאבי שיניים, שבדרך כלל קשים לאבחון בגלל ההפרעות ההתנהגותיות. ילדים עם תסמונת סנפיליפו הם בעלי סף כאב גבוה ולכן, חבלות או דלקות אוזניים שבדרך כלל מכאיבים לילדים אחרים, לעיתים קרובות לא יאובחנו בזמן אצל החולים בתיסמונת. חלק מהילדים עשויים לסבול מבעיה בקרישיות הדם, אשר עלולה להתבטא לראשונה במהלך או לאחר ניתוח.
פתופיזיולוגיה וגנטיקה.
גליקוזאמינוגליקנים (GAG) הם שרשראות ארוכות של רב-סוכרים ביחידות דו-סוכריות חוזרות הקשורות לשיירי סולפט והמחוברות לחומצות האמינו Serine ו-Threonine המצויות על פני השטח של הפרוטאוגליקנים במטריצה החוץ תאית ובקרום התא, או מאוחסנים בגרנולות הפרשה. GAG מאוחסנים בליזוזום התא, ועוברים פירוק על ידי אנזימים ליזוזומליים. הרכב ה-GAG המצטברים בכל אחת מהמחלות הללו נקבע על ידי הפגם המטבולי הספציפי הנובע מתפקוד לקוי או חסר של אחד מהאנזימים הליזוזומאליים. אגירה משמעותית מתקדמת לאורך חיי החולה, באופן שעודף GAG מופרש מתאים מתים, ולכן מופיע בנוזלים חוץ-תאיים, כפלזמת הדם, נוזל סינוביאלי, במפרקים ועוד. בנוסף, חולים עם מוקופוליסכרידוזות מפרישים בשתן כמויות ניכרות של מוקופוליסכרידים, בכמות ובהרכב האופייני לכל אחת מהמחלות.
פגיעה בתפקוד של כל אחד מהאנזימים הליזוזומליים Glycosidases, Sulfatases ו- Acetyltransferases עלול להוביל לאחד מארבע תתי-הסוגים של MPS III. כאשר, כל ארבעת תתי-הסוגים של תסמונת סנפיליפו מורשים באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר נשאי המחלה, כגון הורי הילדים, אינם מראים סמני מחלה כלשהם, וכן ילד חולה ייוולד רק אם שני הוריו הם נשאים של המוטציות.
הפעילות האנזימטית במחלה נפגעת על ידי מגוון מוטציות.
גן ה-SGSH, הנמצא על כרומוזום 17q25.3 מקודד לאנזים heparan-N-sulfatase שחסר שלו אחראי להופעת התסמונת MPS IIIA. . עד כה זוהו 137 מוטציות הגורמות לתסמונת סנפיליפו, כאשר MPS IIIA נפוצה יותר בצפון אירופה.
הגן NAGLU, הממוקם על כרומוזום 17q21.2 מקודד לאנזים אלפא-N-acetylglucosaminidase, שחסר בו גורם לתסמונת MPS IIIB. עד כה, זוהו 152 מוטציות הגורמות MPS IIIB, כאשר צורה זו של התסמונת נפוצה יותר בדרום אירופה.
הגן HGSNAT אשר מקודד לאנזים CoA: alpha-glucosaminidase N-acetyltransferase אשר ממוקם על כרומוזום 8p11.21 חסר בו גורם לתסמונת MPS IIIC. עד כה זוהו 64 מוטציות הקשורות לתסמונת זו.
חסר באנזים N-acetylglucosamine 6-sulfatase שמוביל לתסמונת MPS IIID נגרם על ידי מוטציות בגן GNS, הממוקם בכרומוזום 12q14.3 ועד כה זוהו 23 מוטציות הגורמות לה.
באופן כללי MPS IIIA ו- B הן הצורות הנפוצות ביותר של תסמונת סנפיליפו.
אבחון.
הרופא אשר בדרך כלל מאבחן לראשונה את הילד הסובל מהמחלה הוא רופא הילדים או רופא גנטיקאי. לאבחון מדויק ומשמעותי קיים צורך בניסיון קודם ובהיכרות מעמיקה עם מחלות אלה, ולכן כשמועלה חשד לנוכחות אחת המחלות ההמוקופוליסכרידוזיות בכלל, ותסמונת סנפיליפו בפרט, החולה מופנה בדרך כלל לרופא מומחה בתחום זה.
בשלב הראשון בבדיקת שתן המצביעה על הפרשה מוגברת של מוקופוליסכרידים אופייניים. אולם, אפיון הפרשת הסוכרים אינו מדויק דיו ואינו מאפשר אבחון מדויק. כמו כן, קיימת חפיפה גבוהה מאוד בתסמינים הקליניים האופייניים בכל גיל בין התסמונות השונות ולכן האבחון המדויק והמשמעותי מבוסס רק לאחר בדיקות מעבדתיות ספציפיות והדגמת חוסר פעילות האנזים הרלוונטי. בתסמונת סנפיליפו, הפגיעה העיקרית היא פיגור שכלי ומינימום פגיעות שלדיות, ולכן האבחון הקליני קשה יותר ועשוי לקחת זמן רב עד להעלאת חשד מתאים.
אבחון התסמונת מבוסס על הדגמה של חסר משמעותי בפעילות האנזים מהרמה הנורמלית. לכן למשל, במצב של הטרוגניות גנטית כמו בתסמונת סנפיליפו, רק לאחר האבחון האנזימטי ניתן לשייך את החולה לתסמונת המתאימה. קיימת חשיבות לאבחון תת-סוג המחלה המו משום שרק לאחר קביעת הסוג ניתן להציע טיפול מתאים אם קיים.
האבחון האנזימטי של החולים הוא חד-משמעי, אולם אבחון מצב נשאות פחות מדויק. לכן בהמשך יש לבצע בדיקה לאיתור המוטציה המאפשר אז זיהוי נשאות במדויק. האבחון האנזימטי נעשה בדגימת דם, והאבחון מבוצע בתמצית תאי דם לבנים (לויקוציטים) לאחר בידודם מהדם המלא. אבחון ניתן לבצע גם בתרביות תאים, כגון תאי פיברובלסטים בתרבית, תאים אמניוציטים בתרבית לאחר בדיקת מי שפר או דגימת סיסי השליה.
באבחון הטרום לידתי קיימת טכנולוגיה חדשה יחסית - אבחון גנטי טרום השרשה, במסגרתה ניתן לבחון את הימצאות המחלה בעובר הנוצר בהפריה חוץ-גופית, ברמת תא בודד המבודד מהעובר המתפתח בשלב של 6–8 תאים. אבחון זה דורש אפיון מוקדם של המוטציה הגנטית אצל הורי העובר, מכיוון שרק בשיטה המולקולרית ניתן להשיג אבחון מדויק ורגיש בכמות חומר כה קטנה.
טיפול.
השתלת מח עצם.
בעוד שהטיפול בתיסמונת הוא בעיקר טיפול תומך, ההפרעות ההתנהגותיות אינן מגיבות לטיפול תרופתי. אם נעשה אבחון מוקדם, ניתן לבצע השתלת מח עצם. השתלת מח עצם מבוצעת מתורם בריא, רצוי לא נשא. תאי מח העצם המתבגרים לתאי דם שונים מגיעים לכל אזורי הגוף, כולל גם העברה למוח.
התאים מהתורם הבריא מייצרים את האנזים התקין המופרש בחלקו מהתא ונקלט על ידי התאים השונים. נוכחות או חדירה של אנזים ברמות העולות על 10% מהרמה הנורמלית מספיקות לתיקון האגירה הליזוזומלית והתאים נראים אז ללא אגירה ולמעשה לא נבדלים מתא תקין.
תיקון גנטי.
אף על פי שניתן לייצר את האנזים החסר ולהזריקו לתוך הוריד, הוא לא יכול לחדור את מחסום דם-מוח (BBB) ולכן לא מתאפשר טיפול בתופעות העצביות של המחלה. יחד עם מחלות אגירה ליזוזומליות רבות אחרות, תסמונת סנפיליפו מהווה מודל של מחלה מונוגנטית המערבת את מערכת העצבים המרכזית.
מספר טיפולים מבטיחים מצויים בפיתוח. תיקון גני מצוי בניסויים קליניים בשלב 1 ו-2 בצרפת כבר מאז אוקטובר 2011 בהנהגת חברת הביוטכנולוגיה ליסוג'ן בפריס. טיפולים פוטנציאליים אחרים כוללים שינוי המבנה הכימי של האנזימים הלקויים, כדי לאפשר להם לחדור את מחסום הדם במוח, או, ייצוב האנזים הפגום אך הפעיל וכך למנוע את פירוקו. אפשרות נוספת היא השתלה של תאי גזע המבטאים בצורה מוגברת את האנזים הפגום.
טיפול כימי.
הפלבנואיד- מפחית את ההצטברות הפתולוגית של גליקוזאמינוגליקנים (GAG) בתסמונת סנפיליפו בדם ובשתן על ידי עיכוב הייצור של הפרן גופריתי, כפי שנצפה בתרביות של פיברובלסטים. ניסיונות בתרביות תאים, במחקרים בבעלי חיים ובניסויים קליניים, מצביעים על שיפור בתסמיני המחלה בעקבות מתן מינון מתאים של גניסטיין. נציין שלמרות השיפור הנצפה, קיימות תופעות לוואי רעילות בעקבות מתן הגניסטיין.
חשיבות הגילוי המוקדם לטיפול.
ללא תלות בטיפול שניתן, מומלץ לעשות את הטיפולים לעיל בשלבים המוקדמים ביותר, רצוי לפני שהתפתחו באופן ניכר סימני המחלה השונים, שכן באספקטים שונים של תסמיני המחלה הטיפולים רק עוצרים או מאיטים את התקדמות המחלה, ולאו דווקא מביאים חזרה למצב תקין. לפיכך הועלתה גם האפשרות לבצע בדיקות אבחנתיות מוקדמות באמצעות סקר יילודים לאיתור חולים כבר מיד לאחר הלידה.
סנפיליפו בישראל.
בישראל, המחלקה לגנטיקה של האדם בבית החולים הדסה בירושלים מתמחה בתחום זה יותר מ-30 שנה, ומהווה מרכז אבחנות ארצי למחלות אלה, כמו גם למחלות ליזוזומליות אחרות.
מרכז נוסף המתמחה בתחום הוא המרפאה המטבולית-גנטית-נוירולוגית (מג"ן) במרכז רפואי אדית וולפסון. מרפאת מג"ן נותנת מענה לילדים עם בעיות מורכבות באספקטים נוירולוגיים, התפתחותיים, גנטיים ומטבוליים.
PRK (Photorefractive keratectomy) היא השיטה הראשונה לניתוח לתיקון הראייה בלייזר. מטרת הניתוח היא לתקן שגיאות רפרקציה כגון קוצר ראייה ורוחק ראייה, וכך להפחית את התלות של מוגבלי הראייה במשקפיים או בעדשות מגע.
בשיטת PRK, מגלפים את השכבות הקדמיות של הקרנית לאחר הסרת האפיתל (בעזרת טיפות של תמיסה אתנואית). זה נותן למנתח גישה לסטרומה, אותו מאיידים בעזרת לייזר אקסימר . הכמות הנדרשת לאיוד מחושבת על ידי מחשב, בהתאם לפרמטרים האופטיים המוזנים על ידי המנתח.
האפיתל יתחדש תוך שלושה ימים, ובמשך זמן זה צפויות תחושות חול בעין וראייה מעורפלת.