מיזם מסילת הברזל הטרנס-יבשתית סובסד באופן רחב על ידי הממשלה. לרשות המיזם הוקצו שטחים של 100,000 קמ"ר לאורך נתיב המסילה ו-25 מיליון דולר מכספי הממשלה. בנוסף, התחייבה הממשלה להקצות סכום נוסף של 32 מיליון דולר לסלילת מסילות משנה שיתחברו למסילה הראשית. כל המיזם היה כרוך בהוצאת סכומים אדירים, על אחת כמה וכמה עבור אומה שב-1881 מנתה רק 4.1 מיליון תושבים. בין השנים 1880 – 1885, כשמסילת הברזל נבנתה לאיטה, עמדה חברת קו הרכבת הפסיפי בפני התמוטטות מספר פעמים. לא רק שהשטחים באזור הרי הרוקי היו קשים למעבר, אלא גם שהשטחים שבסמוך לימת סופיריור הוכחו כבוגדניים, שכן המסילות והקטרים שקעו בשטחים הביצתיים. כאשר הערבויות הממשלתיות לאיגרות החוב של חברת הרכבת לא הצליחו למשוך אליהן משקיעים בכלכלה השוקעת, השיג מקדונלד הלוואה לתאגיד מקופת האוצר והחוק שאישר זאת עבר בסנאט זמן קצר לפני שהתאגיד היה הופך לפושט רגל.
בצפון-מערב קנדה חזר שוב אי-השקט. רבים מהמסטיסים של מניטובה עברו לשטחי הטריטוריות הצפון-מערביות. המשא ומתן שהתנהל בין המסטיסים לבין הממשלה ליישוב התרעומת על זכויות הקרקע לא היה קל כלל וכלל. ריאל חי בגלות בארצות הברית מאז 1870 והוא שב אז לרג'יינה בהסכמה שבשתיקה של ממשלת מקדונלד, שהאמינה שהוא יוכל להיות מנהיג שניתן יהיה לנהל אותו משא ומתן. תחת זאת פרץ בשנה שלאחר מכן תחת הנהגתו של ריאל המרד הצפון-מערבי. מקדונלד דיכא את המרד כשהוא עושה שימשו בכוחות מיליציה שהועברו לאזור ברכבות וריאל נלכד, נשפט בעוון בגידה ונתלה. מקדונלד דחה את הבקשות לחנון את ריאל, שללא ספק בריאותו הנפשית הייתה לקויה. תלייתו של ריאל הייתה שנויה במחלוקת וגרמה לניכור כלפי המפלגה השמרנית מצדם של רבים מתושבי קוויבק, שהיו כמו ריאל, קתולים ומבחינה תרבותית קנדים צרפתים ועד מהרה הם התקרבו יותר ויותר למפלגה הליברלית.
חברת קו הרכבת כמעט ועמדה לפני פשיטת רגל, אך תפקידה החיוני בהזרמת כוחות לטיפול במשבר הוכיח את כדאיות התמיכה בה והפרלמנט הקצה כספים להשלמת בניית המסילה. ב-7 בנובמבר 1885 דיווח מנהל חברת קו הרכבת הפסיפית במברק ששיגר למקדונלד מקרגלצ'י שבקולומביה הבריטית, שהיתד האחרון במסילה ננעץ במקומו.
בקיץ 1886 נסע מקדונלד בפעם האחת והיחידה למערב קנדה ועבר מעיר לעיר בקרון רכבת פרטי תוך שהוא נושא נאומים בפני קהל רב. למסע זה יצא מקדונלד עם רעייתו וכדי שיוכלו ליהנות מהנוף ישבו השניים לעיתים בחזית הקטר. ב-13 באוגוסט אותה שנה השתמש מקדונלד בפטיש עשוי כסף לנעיצת יתד זהב להשלמת קו הרכבת של אסקימלט וננאימו.
באותה שנה התעורר שוב סכסוך עם ארצות הברית בנוגע לזכויות הדיג. הדייגים האמריקאים ניצלו את תנאי ההסכם שאפשרו להם לעגון על קרקע קנדית כדי לחטוב עצים ולשאוב מים במסווה של דיג חופים. כמה מספינות הדיג עוקבו בנמלים קנדיים, לזעמם של האמריקאים שדרשו לשחררם. מקדונלד שאף להעביר את חוק הדיג, שהיה אמור לעקוף חלק מתנאי ההסכם, לתדהמתם של הבריטים, שעדיין ניהלו את יחסי החוץ של קנדה. ממשלת בריטניה הורתה למושל הכללי, הלורד לנסדאון, לעכב את ההסכמה המלכותית לחוק כדי להשהות את תוקפו. לאחר דיונים מעמיקים, אישרה ממשלת בריטניה את החוק וההסכמה המלכותית הוענקה לו בסוף השנה. בתוקף כך איימה בריטניה לשגר ספינות מלחמה להגנת שדות הדיג אם לא יושג הסכם עם האמריקאים.
הממשלות החמישית והשישית (1891-1887).
מתוך חשש מאובדן כוח פוליטי עם התמשכות המצב הכלכלי הקשה, תכנן מקדונלד קיום בחירות בסוף 1886, אך לא היה סיפק בידו לפזר את הפרלמנט לפני שהוכרז על קיום בחירות באונטריו על ידי תלמידו לשעבר, ראש ממשלת אונטריו הליברלי, אוליבר מווט. הבחירות בפרובינציה בישרו את שעתיד היה להתרחש בבחירות הכלליות. על אף מערכת בחירות מחושבת מצדו של מקדונלד, הליברלים של מווט שבו לשלוט באונטריו והגדילו את הרוב שלהם. בסופו של דבר פיזר מקדונלד את הפרלמנט ב-15 בינואר 1887 והבחירות נקבעו ל-22 בפברואר. במהלך מערכת הבחירות ספג מקדונלד מכה נוספת כאשר הליברלים בקוויבק הצליחו להרכיב ממשלה, לאחר הבחירות שהתקיימו שם באוקטובר 1886 והדיחו את השמרנים מממשלת הפרובינציה. על כל פנים, מקדונלד והקבינט שלו ניהלו מערכת בחירות קשה בחורף, שטאפר (שמונה לנציב העליון של קנדה בלונדון) דחה את יציאתו כדי לנסות ולחזק את תקוותיהם של השמרנים בנובה סקוטיה. מנהיג הליברלים, אדוארד בלייק, ניהל מערכת בחירות חסרת השראה והשמרנים זכו ברוב ארצי של 35 מושבים וניצחו בקלות באונטריו, בנובה סקוטיה ובמניטובה. השמרנים אף זכו ברוב דחוק בקוויבק, על אף התרעומת הקשה על תלייתו של ריאל. מקדונלד ניצח בקינגסטון ושב לייצג את מחוז נעוריו. אפילו השרים הצעירים, כמו ראש הממשלה לעתיד, ג'ון תומפסון, שלעיתים חלקו על מדיניותו של מקדונלד, הודו שראש ממשלה הוא נכס אלקטורלי חיוני עבור המפלגה השמרנית.
בלייק, אותו תיאר הביוגרף של מקדונלד, גווין, כ"מנהל מערכת הבחירות הגרוע ביותר של המפלגה הליברלית עד סטפן דיון בראשית המאה ה-21", התפטר בעקבות תבוסת מפלגתו והוחלף בוילפריד לורייה. בימי ראשית מנהיגותו של לורייה, המפלגה הליברלית, שאנשיה קיבלו את רוב חלקי המדיניות הלאומית בתקופתו של בלייק עם הסתייגויות מסוימות, דחו אותה לחלוטין וקראו ל"הדדיות בלתי מוגבלת", או להסכם סחר חופשי עם ארצות הברית. תומכי תוכניתו של לורייה טענו שהסחר בכיוון של צפון-דרום הוא יותר הגיוני מבחינה כלכלית בהשוואה לניסיונות לסחור במרחבי הישימון הריק תוך עשיית שימוש בקו הרכבת הפסיפית שכבר עוררה מורת רוח על מה שנראה כתעריפי תובלה גבוהים. מקדונלד שאף לקיומן של יחסי גומלין עם ארצות הברית, אך סירב להוריד את שיעור המכסים. אמריקאים שתמכו במה שהם כינו "איחוד מסחרי", ראו אותו כהקדמה לאיחוד פוליטי, ולא היססו לומר זאת, תוך שהם גורמים למחלוקות נוספות בתוככי קנדה.
מקדונלד הכריז על עריכת בחירות ב-5 במרץ 1891. הליברלים נתמכו כספית על ידי בעלי אינטרסים אמריקאים והשמרנים קיבלו תמיכה כספית רבה מחברת הרכבת הפסיפית. במהלך מערכת הבחירות התמוטט ראש הממשלה שהיה אז כבר בן 76 וניהל את הפעילות הפוליטית מבית גיסו בקינגסטון. השמרנים הצליחו לשמור על כוחם בהצבעה הכללית, אך במספר המושבים בבית הנבחרים הצטמצם הרוב שלהם ל-27. שתי המפלגות הגדולות הגיעו לשוויון בחלקים המרכזיים של קנדה, אך השמרנים שלטו בפרובינציות הימיות ובמערב קנדה, ועל רקע זה טען חבר הפרלמנט הליברלי, ריצ'רד ג'ון קרטרייט, שהרוב של מקדונלד נשען על "הקרעים והטלאים של האיחוד". לאחר הבחירות קיבלו לורייה והליברלים בהדרגה את המדיניות הלאומית וכאשר לורייה עצמו כיהן לימים כראש הממשלה, הוא אימץ אותה עם שינויים קלים בלבד. מקדונלד היה חבר במסדר הבונים החופשיים, ואח בלשכת סנט ג'והן מספר 758 בקינגסטון, אונטריו.
מותו.
לאחר הבחירות לקה מקדונלד בשבץ מוחי, שהותיר אותו משותק חלקית ונטול יכולת דיבור. "ראש השבט הזקן" גסס במשך כמה ימים כשהוא מודע חלקית לנעשה סביבו. ג'ון אלכסנדר מקדונלד מת בשבת בערב, ה-6 ביוני 1891. אלפים עברו לפני ארונו הפתוח שהוצב באולם הסנאט. גופתו הועברה ברכבת לעיר נעוריו קינגסטון, כשההמונים חולקים לו כבוד בעצירותיה בערים השונות שעל הדרך. עם הגעת ארונו לקינגסטון, הוא הוצב בבניין העירייה המקומי, כשהוא לבוש במדי חבר המועצה המלכותית. מקדונלד נטמן בבית הקברות קטרקי שבעיר, לצד אשתו הראשונה, איזבלה.
וילפריד לורייה הספיד את מקדונלד בדברים שנשא בבית הנבחרים:
מורשתו והנצחתו.
מקדונלד כיהן בסך הכל קצת פחות מ-19 שנים, תקופת כהונה שהייתה שנייה באורכה רק לזו של ויליאם ליון מקנזי קינג. שלא כמו מקבילו האמריקאי, ג'ורג' וושינגטון, לא נקראו על שמו שמות יישובים או אפילו מחוזות בחירה (למעט כפר קטן במניטובה), ולא הוצבו לזכרו אנדרטאות גדולות כלשהן. פסגת הר מקדונלד ברכס רוג'רס שבהרי הרוקי, נקראה על שמו. ב-2001 קבע הפרלמנט את ה-11 בינואר, יום הולדתו, כיום לזכרו, אך יום זה הוא לא יום חג פדרלי ולא מצוין באופן מיוחד. דמותו של מקדונלד הופיעה על שטר של 10 דולר קנדי שהודפס בין השנים 1971 – 2018. ב-2015, במלאת מאתיים שנה להולדתו, הוטבעה דמותו על מטבע של שני דולר קנדי. שמו גם מונצח בטיילת שעל גדת הנהר באוטווה, בנמל התעופה הבינלאומי מקדונלד-קרטייה שבאוטווה ובכביש המהיר מספר 401 (מקדונלד-קרטייה), אם כי לעיתים נדירות נעשה שימוש רגיל בשמו כאשר מתייחסים למקומות אלה.
מספר אתרים הקשורים למקדונלד התשמרו. קברו הוכרז כאתר היסטורי לאומי בקנדה. בית בלוויו בקינגסטון, ששימש כמעונה של משפחת מקדונלד בשנות הארבעים של המאה ה-19, הוכרז גם הוא כאתר היסטורי לאומי ומנוהל על ידי רשות הפארקים הקנדית ושוחזר למראהו בתקופת מגוריו של מקדונלד שם. ביתו באוטווה עדיין ניצב במקומו וכיום משמש כמעונו הרשמי של הנציב העליון הבריטי בקנדה. ברחבי קנדה הוצבו פסלים לזכרו. אחד מהם ניצב על גבעת הפרלמנט באוטווה. פסל של מקדונלד ניצב גם על גבי מסד גרניט שיועד במקור לפסלה של המלכה ויקטוריה בפארק המלכה שבטורונטו ופניו מופנים דרומה לכוון שדרת האוניברסיטה. פסל של מקדונלד ניצב גם בפארק העירוני של קינגסטון והחברה ההיסטורית של קינגסטון עורכת מדי שנה טקס לזכרו. בעתיד מתוכנן לקרוא על שמו כיכר שמחוץ לתחנת הרכבת יוניון שבטורונטו. בשנת 1895 לערך הוקמה אנדרטה לזכרו בחזית כנסיית סנט דייוויד שברחוב אינגרם שבגלאזגו, בסמוך לבית הקברות רמשורן, ליד מקום הולדתו.