בציפייה לסיפוח רפובליקת טקסס, שהפכה לעצמאית ב-1836, נשלח טיילור באפריל 1844 למוצב בלואיזיאנה. הוא הונחה לשמור על המקום מפני כל ניסיון מקסיקני להשיג את הטריטוריה. הוא שירת שם עד ליולי 1845, כשטקסס סופחה, והנשיא ג'יימס פולק ביקש ממנו להגיע אל הטריטוריה השנויה במחלוקת בטקסס, קרוב לגדות נהר הריו גראנדה. טיילור התמקם ליד קורפוס כריסטי, והצבא שלו חנה שם עד לאביב הבא, בציפייה למתקפה מקסיקנית. נכון לאותה הנקודה מקסיקו נשלטה בידי דיקטטורה צבאית אוליגרכית בראשותו של אנטוניו לופס דה סנטה אנה, שמזה מספר פעמים עלה וירד מהנשיאות. מוסדות המדינה המקסיקנים כוונו לחזק את הסמכות של הדיקטטורה הצבאית והאוליגרכיה ולמנוע ייצוב של קול הציבור בהנהגה. דוגמה לכך הוא חוק אשר וידא כי רק לבעלי משכורת שנתית העולה מעל כ-200,000 דולר (נכון ל-2021), יינתן לאזרחים להתמודד למשרות של מושלי מחוזות.
אנשיו של טיילור התקדמו אל הריו גראנדה במרץ 1846. רפובליקת טקסס, עם היווסדה מתוך המהפכה הטקסנית, טענה לשליטה של שטחים בתוך מקסיקו שהיו פי 2 מגודלה בפועל. עם סיפוחה השטחים המסוכסכים שנטענו לבעלות בידי טקסס נטענו לבעלות בידי הממשלה האמריקאית. ניסיונותיו של פולק לנהל משא ומתן עם מקסיקו נכשלו, והמלחמה נראתה בלתי נמנעת. במקור, ההנהגה הדמוקרטית תמכה בפרוץ המלחמה במטרה לספח כמה שיותר שטחים מידי מקסיקו ולהפוך את כל תושביה הלא לבנים בשטחים המסופחים לעבדים. האלימות פרצה לאחר כמה שבועות, כשחיילים אמריקנים הותקפו בידי מקסיקנים מצפון לנהר. לאחר ששמע פולק על התקרית, הודיע במאי לקונגרס שהחלה מלחמה מול מקסיקו, מלחמה שהובילה להתרעמות מצד המפלגה הוויגית של ארצות הברית. באותו החודש, פיקד טיילור על כוחות אמריקנים בקרבות בפאלו אלטו ובראסקה דה לה פלמה. אף על פי שהיה בנחיתות מספרית, הצליח הצבא האמריקני לנצח את הצבא המקסיקני בפיקודו של הגנרל מריאנו אריסטה, והכריח אותם לחזור אל מעבר לריו גראנדה. הניצחונות הפכו אותו לגיבור לאומי, ובתוך כמה שבועות קודם לדרגת מייג'ור גנרל. העיתונות השוותה אותו לג'ורג' וושינגטון ולאנדרו ג'קסון, הגנרלים שהפכו לנשיאים, אולם טיילור סירב לנסות לרוץ. במכתב טען שלעולם לא חשב על כך, ושרק אדם לא שפוי ינסה לרוץ לנשיאות. במהלך המלחמה לחם תחת פיקודו של טיילור יוליסס סימפסון גרנט, לימים הנשיא ה-18 של ארצות הברית. בהמשך הביע גרנט את דעתו לגבי ההנהגה הצבאית של טיילור:
בספטמבר, לאחר חציית הריו גראנדה, פגע טיילור אנושות בצבא המקסיקני בקרב מונטריי עם צבא שמנה 6,500 חיילים. העיר נחשבה לבלתי חדירה, אולם טיילור כבש אותה תוך שלושה ימים והכריח את צבא מקסיקו לסגת. להלן הדיווח הרשמי של טיילור על מהלך הקרב:
טיילור ספג ביקורת מפני שחתם על הסכם הפסקת אש ולא ניסה ללחוץ על כניעה. הקרע בין פולק לטיילור שסבב בעיקר על נושאים פוליטיים התרחב עוד יותר כאשר וושינגטון החליטה בסוף השנה לפתוח מערכה חדשה בדרום, בפיקודו של וינפילד סקוט. נצטווה על טיילור להשתלט על מוצבי הגנה מקסיקנים ולהעמיד חלק גדול מצבאו תחת פיקודו של סקוט בציפייה לנחיתה אמפיבית על וראקרוס, טיילור סירב להידחות לתפקיד משני. בניגוד לפקודות של סקוט וגם לפקודות מטעם משרד המלחמה, טיילור הורה על כוחותיו לנוע דרומה ונתקל בצבא המקסיקני בבואנה ויסטה, מדרום לסלטילו. צבאו של טיילור היה בעמדת מגננה מפני כמה מתקפות רגלים מקסיקניות ב-22 וב-23 בפברואר. אף על פי ששני הצדדים טענו לניצחון, הקרב הסתיים במבוי סתום. עם זאת, צבא הכיבוש של טיילור נותר בשליטה איתנה בצפון מקסיקו, והקרב הוכרז כניצחון גדול על ידי העיתונות האמריקאית.
הגנרל המקסיקני אנטוניו לופס דה סנטה אנה גילה בעזרת מכתב שיירט, שטיילור תרם את כל חייליו למערכה בוראקרוס (לאחר לחץ מצד הממשל) פרט ל-6,000. הכוח שנותר לו הכיל רק כמה מאות חיילי צבא קבע, וסנטה אנה החליט לנסות לנצל זאת. סנטה אנה תקף את טיילור עם צבא של 20,000 איש בקרב על בואנה ויסטה בפברואר 1847, והרג או פצע 700 אמריקנים במחיר של מעל 1,500 מקסיקנים. הכוחות המקסיקנים נאלצו לסגת, והבטיחו ניצחון אמריקני. הכוחות האמריקאים נשענו על הארטילריה תחת פיקודו של ברקסטון בראג אשר הפגיזה את החי"ר המקסיקני בעת התקדמות כוחותיהם על גבי שטח פתוח. טיילור נשאר במונטריי עד נובמבר 1847, ואז הפליג הביתה. את השנה הבאה בילה כשפיקד על המחלקה המערבית של הצבא, אולם הקריירה הצבאית שלו נגמרה. בדצמבר חזר אל ניו אורלינס ואל באטון רוז' כגיבור, והאהדה כלפיו הכינה את הקרקע לקראת הבחירות של 1848. טיילור היה לאדם הראשון (והיחיד עד כה) שעוטר שלוש פעמים במדליית הזהב של הקונגרס על פועלו במלחמה.
בסופה של המלחמה הגיע המשבר הפוליטי בין הצפון לדרום בארצות הברית לכדי פשרה בנוגע לחלוקת השטחים הכבושים. נקבע כי לא תהיה התפשטות אמריקאית מעבר לחבל הקהפארל, שמעמדה העתידי של קליפורניה בנוגע לעבדות יקבע מאוחר יותר בעודה משמשת בתור הפתח של ארצות הברית אל האוקיינוס השקט ושטקסס תהפוך למדינת עבדים ותשמש מעין מגן טריטוריאלי של לואיזיאנה, אשר דרכה זורם נהר המיסיסיפי, מפני כל מתקפה אפשרית שעלולה להגיע מצד פולש דרומי. תרם נקבע מעמדם של שאר השטחים שסופחו מידי מקסיקו (ניו מקסיקו ואריזונה) כמו גם גבולותיה המערביים של טקסס, אשר ניסתה לשמור על טענתה לשליטה על כל השטחים עד הריו גראנדה. הגבול האמריקאי-מקסיקני שנקבע בהסכם גואדלופה אידלגו למעשה הוגדר בתור פשרה בין שני החוגים הפוליטיים המרכזיים במטרה למנוע מארצות הברית להתגלגל במדרון לעבר מלחמת אזרחים על עניין העבדות.
הבחירות של 1848.
טיילור לא היה משויך מפלגתית ואף לא ניצל את זכותו להצביע בבחירות קודמות, ואפילו לא במערכת הבחירות בה התמודד. הוא ראה את עצמו כעצמאי, הוא האמין במערכת בנקאות חזקה ויציבה, וחשב שהנשיא אנדרו ג'קסון לא היה צריך לבטל את הבנק השני של ארצות הברית. הוא האמין שזה לא מעשי להרחיב את העבדות אל מערב המדינה, כיוון שאי אפשר היה לגדל שם, לדעתו, כותנה וסוכר (גידולים מרכזיים בדרום). הוא היה מתנגד תקיף לפרישת הדרום. טיילור, אף על פי שלא הסכים עם מכסי מגן גבוהים ומימון לפרויקטים של שיפור פנימי, התחבר למפלגה הוויגית עם כמה עקרונות משותפים: הנשיא לא יכול להטיל וטו על חוק שאינו מנוגד לחוקה, אסור לו להתערב בפעולת הקונגרס, ושכוח הקבינט צריך להיות חזק.
טיילור זכה לתמיכה רחבה לנשיאות, כולל מצד הדמוקרטים. הוא טען שיהיה דמות על-מפלגתית. הוא הכריז לקראת הוועידה הוויגית שתמיד היה וויגי, אולם שהחשיב את עצמו כדמוקרט מהסוג של תומאס ג'פרסון. דרומיים רבים האמינו שטיילור תומך בהרחבת העבדות, וכעסו כשטיילור טען שלא יבטל את הצעת וילמוט, שהתנגדה להרחבת העבדות. למרות זאת, הצפון שהתנגד לעבדות לא היה מוכן לתמוך בו אלא אם יכריז על תמיכה בהצעת וילמוט. רוב מתנגדי העבדות לא תמכו בו כיוון שהיה בעל עבדים. הדרום הבין שטיילור תמך בזכויות המדינות והתנגד למכסי מגן ולמימון ממשלתי לפרויקטים. הוויגים קיוו שיצליח לשמור על אחדות המדינה.
טיילור קיבל את מינוי המפלגה הוויגית לנשיאות ב־1848, כסגנו נבחר מילרד פילמור, וויגי מניו יורק. היה זה ניסיון לפצות את הוויגים הצפוניים, שכעסו על כך שדרומי בעל עבדים היה המועמד.
יריבו הדמוקרטי היה לואיס קאס, שבסוגיה השנויה במחלוקת של התרת העבדות בטריטוריות (שלא קיבלו עדיין מעמד של מדינה), סבר שתושבי כל טריטוריה רשאים להחליט בעצמם האם הם מעוניינים בהתרת עבדות. לאור עמדה זו, ולאור העובדה שטיילור היה בעל עבדים בעצמו, מצאו עצמם צפוניים רבים, שהתנגדו להתרת עבדות בטריטוריות, ללא מועמד שייצג את עמדותיהם. בעקבות כך הקימו מפלגה חדשה: "מפלגת הארץ החופשית", ומינו את הנשיא לשעבר מרטין ואן ביורן לעמוד בראשם.
הפיצול במחנה מתנגדי העבדות פגע בסיכוייו של קאס, והבטיח את בחירתו של טיילור בבחירות הצמודות, למרות יתרונם המספרי של אנשי הצפון שהתנגדו לעבדות.
נשיא ארצות הברית (1849-1850).
כניסה לתפקיד.
כנשיא הנבחר, טיילור התרחק מוושינגטון. לקראת השבעתו הוא תכנן את הקבינט שלו בדיסקרטיות, לכעסם של הוויגים. הוא התנגד למשחקים פוליטיים, ולניסיון של פוליטיקאים לזכות בתפקידים בממשלו. טיילור לא מינה דמוקרטים, אולם רצה קבינט מגוון, אז מינה מועמדים לפי שיוך גאוגרפי. הוא לא בחר בוויגים בולטים כהנרי קליי. בסוף ינואר, טיילור יצא אל וושינגטון, ונפגש עם הנשיא פולק. הנשיא היוצא לא חיבב את הנשיא החדש, ללא תובנות פוליטיות. כמו כן פגש טיילור לפני השבעתו את דולי מדיסון, רעייתו של הנשיא הרביעי המנוח. במהלך פגישה זאת טבע טיילור את המונח הגברת הראשונה של ארצות הברית בכוונתו לדולי מדיסון. טיילור בהמשך נפגש עם האליטות הפוליטיות.
יום השבעתו המיועד של טיילור, 4 במרץ 1849, היה יום ראשון, וטיילור סירב להישבע לתפקיד ביום זה. סגנו, מילרד פילמור, הושבע גם הוא לתפקידו רק למחרת. עובדה זו הובילה אנשים מסוימים לטעון כי נשיא הסנאט הקודם, דייוויד רייס אטצ'יסון, היה נשיא בפועל באותו היום, והוא למעשה הנשיא ה־12, אבל עמדה זו אינה מקובלת כמעט על אף אחד ממפרשי החוקה, כיוון שהשבעתו המאוחרת של טיילור לא מנעה את כניסתו לתפקיד. בנאום השבעתו, טיילור טען שהוא מעדיף שהמדינות יפתרו את בעיותיהן בעצמן. במהלך קיץ 1849, ערך טיול ברחבי צפון מזרח ארצות הברית כדי להכיר את המקום שאותו לא הכיר. ברוב הטיול חלה בבטנו וחזר לוושינגטון בספטמבר.
מדיניות פנים.