המחצית השנייה של המאה ה-17 לא האירה פנים ליהודי וילנה, פרעות ת"ח ות"ט אמנם לא הגיעו עד וילנה, אבל מצבם התערער משמעותית עם מות המלך ולדיסלב הרביעי ועליית אחיו יאן קז'ימייז' לכס המלוכה. המלך החדש היה ישועי והיה עוין ליהודים, הוא אישר את כל הצווים שחתם אחיו לטובת היהודים והאריך את התקופה שבה הותר ליהודים למכור את בתיהם שמחוץ לגטו ולרכוש בתים בגטו, אך לא האריך את הסכמי חופש המסחר וכשהתעוררו ויכוחים על היקף הזכויות הכלכליות הכריע נגדם. מלבד זכויות מסחר רבות שנשללו מן היהודים, נאסר עליהם להעסיק משרתים נוצרים, בשל טענה שלפיה היהודים מקפידים להעסיק דווקא נוצרים כמשרתים כדי להשפיל את "כבוד הדם הנוצרי". האיסור הורחב לכלל יהודי ליטא, ועל יהודי וילנה הושת קנס של אלף טאלר על כל הפרה של האיסור ונאמר כי לאחר שלוש הפרות יוחרם מבנה בית הכנסת של הקהילה ויהודי העיר יגורשו. במקביל הורעו תנאי המחיה של יהודי וילנה מחזית נוספת - פליטים יהודים רבים שקהילותיהם נחרבו בפרעות ת"ח ות"ט התקבצו לווילנה והתחרו על מקורות הפרנסה בנוסף לתחרות מול הסוחרים הנוצרים.
כזה היה מצבה הכלכלי של קהילת יהודי וילנה בשנים שלפני פרוץ מלחמת רוסיה-פולין, המלחמה פרצה בעקבות הצלחותיו של ההטמאן בוגדן חמלניצקי ופנייתם של המורדים הרותנים שלו בבקשה לחסות תחת צאר מוסקובי. בראשית יולי 1655 נודע על התקדמות הצבא המוסקובי (רוסי) לעבר העיר, ורוב ככל יהודי העיר נטשו אותה ונמלטו. הבריחה החפוזה הצילה את היהודים מהטבח שערכו הרוסים באנשי העיר בטרם הציתו אותה, בתי העיר בערו במשך 17 ימים רצופים והרובע היהודי חרב ונשרף. תושבי העיר הנוצרים מיהרו להתעשת ושיגרו משלחת אל הצאר אלכסיי הראשון בבקשה לאסור את ישיבת היהודים בעיר, הוא נענה להם והתיר ליהודים לשבת בשטח מחוץ לעיר מעבר לנהר הוויליה שבו היה בית הקברות היהודי. רבני העיר נפוצו לכל עבר: הרב רבקש נטש העיר את ספרייתו הגדולה ובה גם חיבורים בכתב ידו שאבדו, השתקע באמסטרדם ועסק בהדפסת ספרו; רבי משה לימא עבר לכהן כרבה של בריסק ונפטר כעבור שנתיים, ודייני בית הדין נמלטו למוראביה וקבלו בה משרות רבנות - הרב אפרים הכהן בטריביטש, הש"ך בהאלישוי, ורש"ק שנעשה נכה בשתי רגליו ושיכל את שתי בנותיו נעשה רב בניקלשבורג ובגלוגאו וערים נוספות. המלחמה חיסלה למעשה את היישוב היהודי בווילנה ושמה קץ לכאורה לשאיפות הקהילה להיות למרכז תורני.
וילנה עמדה שוממה מיהודיה במשך חמש וחצי שנים, ורק עם מתקפת הנגד הפולנית-ליטאית וכיבוש העיר במרץ 1661 החלה מלאכת השיקום של הקהילה, תוך מתן הקלות מטעם השלטונות בתחום המסחר, בשל העובדה שהאזור היהודי היה שרוף כולו ולא ניתן לקיים בו מסחר ראוי. הטבה משמעותית נוספת שניתנה ליהודי העיר בעשרות השנים שלאחר חורבן וילנה במטרה לסייע במאמצי השיקום הייתה הארכה כללית של תאריכי הפירעון של כל חובות הקהילה, פריסת החובות לתשלומים ואיסור על גביית ריבית בגין פריסה זו.
התאגדות מקצועית של בעלי מלאכה בתחומים שונים הצרה מאוד את צעדי הסוחרים היהודים שלא הורשו להתאגד באגודות אלו, בכמה מקרים התנפלו אנשי אגודה מקצועית אחת על מקביליהם היהודים בקבוצות מאורגנות כפוגרום, הטילו אימה ברחוב היהודי, ניפצו את שמשות החנויות ובזזו סחורה: ב-1666 אירע פוגרום כזה בידי סוחרי המלח ובהמשך המאה אירעו אירועים דומים בידי הבורסקאים, הקצבים, הזגגים והפרוונים. כדי למנוע את המשך הפגיעה הכלכלית בסוחרים היהודים הורה המלך מיכל הראשון שלא להכיר באגודות אלו שהתאגדו לאחר 1633 כך שיותר לבעלי מלאכה יהודים שלא הורשו להתאגד בהן, לפעול עצמאית במקצועות אלו. הוראה זו פגעה ביכולת האגודות לשלוט במחירים וחבריהן נאלצו לכרות חוזים עם אגודות יהודיות מקבילות.
תקרית חמורה אירעה באחד המפקדים (ב-1681) שבהם נמנו הגברים העתידים להשתתף בהגנה על העיר, העירייה סרבה לבקשת היהודים לשלם סכום גדול כדי שייפקדו בנפרד בארמון ממשל המחוז ולא יחד עם נוצרים חמושים, חלקם מתחריהם, במגרש מחוץ לעיר. חששות היהודים התממשו, רבים מהם הופשטו ונורו בידי אנשי האיגודים המקצועיים וחייהם ניצלו רק בשל התערבותם של סטודנטים מהאקדמיה הישועית בעיר. אך לא תמיד עמדו אלו לעזרת היהודים, בפוגרום שנערך ב-26 במרץ 1687 ברחוב היהודי, עמדו האקדמאים - שחלקם עסקו עכשיו בגביית חובות - בראש הפורעים. הם עקרו סורגים, גנבו רכוש רב וסחורות, והחרימו משכונות שנתנו אצילים למלווים יהודים. הנזק החומרי נאמד ביום הפוגרום נאמד ב-120,000 זהובים, כמה יהודים נהרגו וכמה נשים הפילו את עובריהן, אחדות מהן נפטרו. קבוצת פורעים החלה לחבל ביסודות בית הכנסת הגדול במטרה למוטט את קירותיו, והיהודים שהזעיקו את עזרת העירייה נתקלו בהתעלמות. לבסוף חסמו כמרים ישועים את הפורעים בגופם, ורק אז ניאותה העירייה להתערב ושלחה משמר חמוש להגן על רחובות היהודים. בעקבות פוגרום זה, הזהיר המלך יאן סובייסקי את ראשי העיר כי יחזיק בווילנה גדודי התערבות חמושים במימון שיגבה מקופת העירייה, במקביל אסר על תלמידי האקדמיה לעסוק בגביית חובות והטיל עליהם פיקוח.
עד סוף המאה המשיכה עיריית וילנה לנסות ולהצר את צעדי יהודי העיר, נשלחו קובלנות למלכי פולין המתחלפים על השתלטות היהודים על אזורים נרחבים במרכז וילנה ועל שכירת משרתים נוצרים ותחרות מסחרית קשה, אך המלכים חידשו את רישיונות היהודים בזה אחר זה גם במאה ה-18: יאן סובייסקי (1676 ו-1681); אוגוסט השני (1698 ו-1726); אוגוסט השלישי (1738) וסטניסלאב אוגוסט פוניאטובסקי (1776). בהוראת המלכים יאן קז'ימייז' ומיכל הראשון (ב-1669) הייתה עיריית וילנה אמורה להפסיק לגבות מיסים עירוניים מיהודי העיר, אולם ההוראה בוצעה רק בשנים אחדות ובתקופה ארוכה אחת, במחצית הראשונה של המאה ה-18 (1699–1742).
על אף קשיי השיקום הכלכלי של הקהילה, במישור התורני התאוששה יהדות וילנה במהירות רבה ועד המאה ה-18 שבה ונהייתה למרכז תורני חשוב.
המאה ה-18.
המאה ה-18 החלה בתקופה קשה עבור יהדות וילנה, מלחמות שהביאו לרעב ובעקבותיו מגפת דבר. אחרי מלחמת האזרחים שהתנהלה ברחובות העיר בסוף המאה ה-17 בין הוויווד מיכל פרנצישק ספייהה וכוחותיו של הבישוף קונסטנטי קז'ימייז בז'וסטובסקי , שעשתה את החיים בעיר קשים ומסוכנים, פרצה המלחמה הצפונית הגדולה שעד מהרה סחפה לתוכה את כלל האוכלוסייה הליטאית-פולנית. כאשר הצבא השוודי כבש את וילנה והטיל עליה מיסים כבדים, האוכלוסייה היהודית נסחטה אף היא. מצבה של יהדות וילנה הורע עוד כשבאו הרוסים וכבשו את העיר. כחלק מהמלחמה הגדולה השתוללה בשנים 1704–1706 מלחמת האזרחים הפולנית ובשל מצב המלחמה השתרר רעב המוני בשנים 1708–1710. לפי ההיסטוריונים הפולנים מיכל בלינסקי ויוזף איגנצי קרשבסקי במגפה שפרצה בעקבות הרעב מתו בעיר וילנה בין 20,000 ל-30,000 נוצרים ובין 3,700 ל–4,000 יהודים. אך ישראל קלוזנר מפקפק במספר היהודים המתים במגפה משום שלפי הידוע ממקורות אחרים כנראה לא היה מספר היהודים בווילנה באותה תקופה גדול עד כדי כך. יהיה מספר המתים אשר יהיה, בעקבות המוות ההמוני הורה שר הצבא לודוויק פוציי לאפשר ליהודים לקבור את מתיהם גם בשטחים שמעבר לגבולותיו המקוריים של בית העלמין היהודי. מצבה הכלכלי של הקהילה נעשה בלתי-אפשרי והיא לא יכלה לעמוד אף בהחזרי הריבית על חובותיה, כדי לאפשר את שיקומה חידש אוגוסט השני את דחיית תשלום חובות הקהילה ושר הצבא שהחליף את פוציי, הוויווד הווילנאי מיכל סרווצי וישניובייצקי פטר את הקהילה מתשלומי כל המיסים שהיו אמורים להגיע לקופת הצבא.
וילנה הגיעה לשיאה כמרכז תורני עולמי בתקופת פעילותו של רבי אליהו, שנודע בעולם היהודי בתוארו "הגאון מווילנה". הוא היה מושא להערצה בדורו ובדורות שלאחריו, יוחסה לו בקיאות אינסופית בכל ספרות היסוד היהודית וכבר בחייו זכה למעמד אוטוריטרי בלתי מעורער ולסמכות יוצאת דופן, עד שגם בקרב מנהיגי תנועת החסידות שנרדפו על ידו ומכוחו, היו שכינו אותו "יחיד בדורו". בקרב הקהל הכללי הלא-חסידי נאמד מעמדו בסדרי גודל היסטוריים ונחשב כאחד מתקופת הראשונים. הוא השתמש בסמכותו זו כדי לקבע דרכי לימוד ופסיקה שהתרחקו מהפלפול האשכנזי הרווח ונטו לדרך הפשט, וגם התווה דרך משלו בתורת הקבלה. בצורה זו של יהדות ראה הגאון מווילנה את המשכיותה של היהדות המסורתית מדורי דורות, תלמידיו הקרובים שכונו "רואי פני הגאון" העמידו תלמידים רבים והפיצו את משנתו ובעיקר את תפיסת היהדות שלו. בהתאם לתפיסה זו, צמחה דווקא בווילנה תנועת ההתנגדות לחסידות שהטילה חרמות על אנשי תנועת החסידות שקמה אז בדרום פולין והחלה לחדור למרחב הליטאי ושראו בה סכנה וסטייה מן הסדר המסורתי.
במחצית הראשונה של המאה ה-18 אירעו בעיר מספר מקרי שרפות ענק באזור היהודי ובזרצ'ה שגם בה התרכז חלק מהקהילה היהודית, השריפות גרמו נזק חמור לרכוש היהודי ובמקרים שבהם נזקו גם בתי הנוצרים הואשמו היהודים באחריות לשריפות. השריפות המשמעותיות באזור היהודי אירעו ב-1706, ב-1724, ב-1734, ב-1737, ב-1758 וב-1749. בשרפה של 1737 נשרפו גם בית המדרש הישן ובית הכנסת הגדול כמעט כליל, ולאחר השרפה של 1734 אסרה עיריית וילנה על בנאים נוצרים לעסוק בשיקום בתי היהודים. אף על פי שגורמים מקומיים האשימו את היהודים באחריות לכל השריפות ואף פרסמו כך את הידיעות ברחבי העולם, הטענות לא היו מבוססות ויהודי וילנה הצליחו בגלל השריפות לקבל ארכה נוספת לתשלום חובותיהם שעליה חתם ב-1738 המלך אוגוסט השלישי.