גם האקציה של 18 בינואר 1943 תפסה את הארגון לא מוכן לחלוטין, שכן ההנהגה האמינה כי ההפוגה תימשך עוד זמן מה. תוכניות הקרב שהוכנו מבעוד מועד לא היו ישימות משום שהיחידות השונות לא היו במקומן. שתי יחידות אי"ל שהיה ברשותן נשק נקטו פעולה מזוינת עצמאית במהלך אקציה זו: קבוצת לוחמי השומר הצעיר שהייתה תחת פיקודו של מרדכי אנילביץ' התערבבה בקבוצת יהודים שהובלו לכיכר השילוח (אומשלגפלאץ), וקרוב לנקודת השילוח פתחה באש והטילה רימונים על הגרמנים שהובילו אותם, תוך קריאה ליהודים להימלט. התפתח קרב יריות שבמהלכו נהרגו כלל לוחמי הקבוצה מלבד אנילביץ' ואחת החברות, שנמשכו על ידי יהודי אל תוך מסתור קרוב; הקבוצה השנייה, שהייתה תחת פיקודם של צוקרמן, אריה וילנר ואליעזר גלר, ושבה הייתה גם לובטקין, התבצרה בבניין וממנו ירתה לעבר הגרמנים והשליכה רימונים ונורות מלאות בחומצה גופרתית, והצליחה להפיל חללים בגרמנים, אשר נסו בשל ההפתעה. טקטיקה זו שימשה גם בהמשך המרד לניהול הקרבות. לאחר הקרב הראשון נוהלו במשך ארבעה ימים עוד מספר קרבות קטנים, עד סיום האקציה, ואלה כונו "המרד הקטן". לאחר "המרד הקטן" גברה האהדה למחתרת, הגם שהיהודים לא זיהו בה פוטנציאל להצלה: גדל זרם המצטרפים אליה, וכן הצטרפו אליה התנועות: "הבּוּנְד", "גורדוניה", "פועלי ציון שמאל" והקומוניסטים. לובטקין עסקה בתקופה זו בגיוס חברים חדשים למחתרת. כמו כן הובילה את פעילות ועדת הכספים, שבה הייתה חברה – אשר החלה בגביית מיסים, שנגבו לעיתים בכוח מעשירי הגטו וממשתפי פעולה עם הגרמנים. מי שסירב לשלם נכלא באחד משני בתי הכלא שהוקמו על ידי אי"ל עד ששילם, אולם לובטקין הקפידה כי אנשי המחתרת לא יהרגו יהודים בשל סירובם לשלם. באותה תקופה עשתה לובטקין מאמצים להבריח מספר מצומצם של חברים שינסו להגיע אל היישוב העברי בארץ ישראל על מנת לדווח לו על מצב היהודים בגטאות ועל התפתחות המחתרת.
היחידות השונות של המחתרת התמקמו בעמדות שונות בגטו, אשר חולק לגזרות. בהיתקלות המחודשת עם הנאצים, ב-19 באפריל 1943, הייתה לובטקין בעמדה הראשונה שנתקלה בהם ברחוב נלווקי 33 עם עוד 30 חברים בפיקודו של זכריה ארטשטיין. בתקופת הקרבות, בשעה שהתנועה ברחבי הגטו הייתה מסוכנת ביותר, הייתה לובטקין עורכת סיורים בין העמדות השונות. תפקידה היה חינוכי ומורָלי בעיקרו, מתוקף היותה דמות בולטת בתנועה ובמחתרת, אולם היא לא ביצעה סיורים אלו מתוקף תפקיד פורמלי כלשהו. החל מ-23 באפריל השתנתה שיטת הלחימה הנאצית, והגרמנים החלו בשריפת בתי הגטו, תוך התקדמות איטית וזהירה. הדבר אילץ גם את המחתרת לשנות את דרך פעולתה, והלוחמים עברו ללחימה מתוך הבונקרים שהוכנו מבעוד מועד על ידי תושבי הגטו. אף בתקופה זו הוסיפה לובטקין לסכן את חייה ולסייר בין הבונקרים השונים כשהיא תומכת בלוחמים הנצורים ובתושבי הגטו הבלתי-חמושים.
ב-29 באפריל הצטרפה לובטקין למפקדת אי"ל שהתמקמה בבונקר מצויד היטב במילא 18, אשר נחפר על ידי קבוצת פעילי עולם תחתון מהגטו ששיתפו פעולה עם המחתרת, והסתתרו בו גם יהודים נוספים, וממנו יצאה לסיורים בין העמדות השונות. בתקופת שהותה בבונקר במילא 18, נהג מפקד הגטו מרדכי אנילביץ' להיוועץ בה. בשלב זה בלחימה, לנוכח הגטו ההולך ונשרף, התקבלה החלטה במפקדת אי"ל בבונקר לנסות לחלץ את תושבי הגטו דרך תעלות הביוב, על מנת שינסו להצטרף לפרטיזנים ביערות. הוחלט לשלוח קבוצת חברים בעלי חזות ארית בערב 7 במאי ליצור קשר עם יצחק צוקרמן בצד הארי, על מנת להכין את השטח לבריחה. לובטקין ליוותה את הקבוצה אל הבונקר שברחוב פרנצ'יסקנסקה 22 שבו הייתה יציאה לביוב, על מנת לנהל את המשא ומתן עם תושבי הבונקר ומורה הדרך. לובטקין נשארה ללון בבונקר ברחוב פרנצ'יסקנסקה, ובבוקר שכנעו אותה מארק אדלמן וחיים פרימר שמונה ללוותה, להמתין לרדת הלילה בטרם תשוב לבונקר במילא 18 - על מנת שלא לצעוד ברחובות הגטו לאור היום. בערב 8 במאי יצאו שלושתם לכיוון מילא 18. משהגיעו התברר להם כי הבונקר, שבו שכנו מפקדת האי"ל וחבריהם, הותקף וחוסל באותו יום, ונותרו מיושביו רק מספר פצועים. לובטקין, אדלמן וטוסיה אלטמן נותרו ההנהגה החיה היחידה מבין מנהיגי המרד בגטו, ומבין שלושתם לקחה על עצמה לובטקין את הפיקוד. הם פנו יחד עם ניצולי מילא 18 הפצועים אל הבונקר בפרנצ'יסקנסקה 22, והגיעו אליו בבוקר 9 במאי, והתברר להם שמיקומו התגלה לגרמנים והוא ננטש. עד צהרי היום התאספו בבונקר כ-60 איש, לוחמים פצועים ואזרחים. בשל מצב הפצועים הם החליטו להישאר בו על אף הסכנה. לובטקין שלחה דרך תעלת הביוב משלחת נוספת לגיבוש דרכי מילוט, ולבסוף, לאחר שקבוצת הסיירים הנוספת נתקלה בתעלות הביוב בקאז'יק רטהויזר (לימים שינה שמו לשמחה רותם) שהיה שליח אל הצד הארי, התברר כי תיתכן הצלה דרך תעלות הביוב.
פרשת ההצלה של שארית הלוחמים.
לאחר לבטים קשים החליטה לובטקין על חילוץ דרך התעלות, על אף שידעה כי בגטו נותרו עוד שלוש קבוצות לוחמים אליהן לא יכלה לחבור. עזיבת החברים שנותרו בגטו הייתה פעולה שעוררה בה ייסורי מצפון עד יום מותה. הקבוצה התקדמה בתעלות הביוב עד מתחת לרחוב פרוסטה. שם עלה קאז'יק אל הרחוב להשלים את ההכנות לחילוץ, בעוד שאר הקבוצה חיכו בתעלות. בעודם מחכים הציעה לובטקין לשלוח משלחת חזרה אל הגטו לנסות ולהביא את הנשארים, שני חברים התנדבו לכך, אולם שבו לאחר זמן מה, שכן הנאצים חסמו את תעלות הביוב המובילות אל הגטו, ובכך בא הקץ על התקוות להציל את הנותרים בגטו. קבוצת לוחמים שרצתה להקל על העומס בפתח התעלה, פנתה לחכות כחצי שעה בתעלה אחרת, מרוחקת יותר מן הפתח.
בשעה 10 בבוקר 10 במאי הגיע קאז'יק עם משאית אותה הצליח לארגן לפתח הביוב, והניצולים החלו לצאת במהירות אל תוך המשאית. היציאה מן הביוב ארכה כמחצית השעה, ו-40 חברים עלו על המשאית, כשהגיעה הידיעה כי בסמוך לרחוב מצויים גרמנים. כ-15–20 החברים חיכו בתעלה הרחוקה, ושלאמק שוסטר, שהלך לקרוא להם, עדיין בתעלות. בין קאז'יק ללובטקין התגלע ויכוח האם להמתין לנותרים או לצאת, ובמהלכו אף איימה לובטקין באקדחה. אף על פי כן הורה קאז'יק על יציאת המשאית. גם מקרה זה העיב על מצפונה של לובטקין עד מותה. מרבית חברי הקבוצה הצטרפו לאחר מכן לפרטיזנים מארגון ה"ארמייה לודובה" ('צבא העם', המחתרת הקומוניסטית) ביערות וישקוב. חלקם שוכנו במסתור בבית חרושת לצלולואיד בפראגה, אולם רובם (בהם טוסיה אלטמן) נספו בתאונה שגרמה לשריפה במפעל.
לניצולי ההנהגה - לובטקין, יצחק צוקרמן, מארק אדלמן, טוביה בוז'יקובסקי וקאז'יק נמצאה דירת מסתור בסמטת קומיטטובה 4 (מאוחר יותר עברו לרחוב פנסקה 5, עם גילוי המסתור), והחברים השונים היו מגיעים אליהם להתייעצויות. על אף שסופקו ללובטקין תעודות מזויפות, נמנע ממנה לצאת את הדירה בשל מראה היהודי המובהק, דבר שהסב לה תסכול רב, והיא נאלצה לעסוק בניהול משק הבית במסתור. מן המסתור חידשה גם את פעולתה הציבורית ואת הכתיבה אל התנועה בארץ. כמו כן יצרה קשר עם ידידתה פרומקה בגטו בנדין, ויצרה קשר עם הלוחמים שהתארגנו בצ'נסטוחובה, תוך שהיא ממליצה על נטישת הטקטיקה של לחימה בין חומות הגטו, וממליצה על הכנת מסתורים ויציאה אל הצד הארי ואל הפרטיזנים ביערות. לובטקין סירבה להצעות לחילוצה האישי מפולין.
במרץ 1944 שלחה קבוצת חברים מ"דרור" ומ"השומר הצעיר" בבנדין על מנת שיספרו את סיפור המרד לעולם. באפריל 1944 הביעה תרעומת על מיעוט המכתבים שנכתבו ללוחמים מהיישוב בארץ, ועל העזרה המועטת במישור הכלכלי. היא הופקדה על ניהול הכספים שהועברו ללוחמים מארגון הזֶ'גוֹטָה (Żegota – 'המועצה לעזרת יהודים', שבה פעלו חמש תנועות פולניות ושתי תנועות יהודיות), וכן השתתפה בוועד היהודי הלאומי שהתכנס מחדש. לובטקין וצוקרמן עודדו את היושבים במסתורים לעסוק בכתיבת קורותיהם במלחמה ובמרד, למען הזיכרון ההיסטורי. עם פרוץ המרד הפולני ב-1 באוגוסט 1944 הצטרפו כ-20 הלוחמים היהודים בוורשה כיחידה לשורות ה"ארמייה לודובה" ואף פרסמו מודעה בעיתון על השתתפותם במרד. אנשי הארמייה לודובה רצו לגונן על הלוחמים היהודים ששרדו, והציעו להם תפקידי מטה, אולם הלוחמים סירבו והתעקשו להילחם. המערכה במרד הפולני לוּותה בהמתנה מייאשת לצבא האדום, שכבר היה קרוב לעיר, אולם לא מיהר להציע סיוע. במהלך המרד נסוגו הכוחות הפולנים מספר פעמים כשהם מתערבבים באוכלוסייה האזרחית הפולנית, בעוד יחידת האי"ל מתקשים להסתתר, ונאלצים שוב ושוב למצוא מקומות מחבוא. על אף התנאים הקשים והמחסור במזון, התעקשו לובטקין, צוקרמן וטוביה בּוּז'יקובסקי להעביר הרצאות לנוכחים בנושאים "ציבוריים, מדיניים, ומדעיים", והחברים קיימו פעולה תרבותית של דיונים וצוותא. ב-17 בינואר 1945 שחרר הצבא האדום את פולין.
באירופה לאחר המלחמה.
לאחר המלחמה שמעו לובטקין וצוקרמן כי בלובלין שרדו כ-15 אלף יהודים: "ידענו רק דבר אחד, אם נמצא אנשים ואם יספיק הכוח – יש לעשות רק זאת: לנקום! לא היינו נתונים אז בהרגשה של בניין, אלא ברצון להרוס, להרוס כל כמה שאפשר, כל כמה שנוכל!".
ללובטקין ולצוקרמן נודע כי בלובלין הוקם ועד יהודי מרכזי, והם עברו לשם על מנת להיות פעילים בעשייה למען שארית הפליטה. לובטקין הצטרפה לוועד היהודי המרכזי כנציגת "החלוץ", שהוקם מחדש. היא, צוקרמן וישראל שקלאר התמנו לניהול חלוקת תרומות של מזון, ביגוד וכסף לנזקקים, וכן לליווי הקמתם של ועדים מקומיים.