מחלה ממארת בעבר בשד אחד מגבירה את הסיכון למחלה ממארת בשד השני. אין מדובר בגרורות של המחלה הראשונה, אלא בהתפתחות מחלה ראשונית נוספת. הסיכון לפיתוח ממאירות נוספת תלוי בגיל האבחנה של הממאירות הראשונה, במצב הקולטנים לאסטרוגן של גידול זה ובמתן טיפול משלים בכימותרפיה או בהורמונים. מלבד זאת, גם נגעים טרום-סרטניים נוספים עלולים להגביר את הסיכון לחלות בסרטן השד, ואין זה משנה באיזה צד נמצא הנגע. מחלת שד שפירה ללא מאפיינים היסטולוגיים שגשוגיים אינה מגבירה סיכון לחלות בסרטן שד, אולם מחלת שד שפירה בעלת מאפיינים היסטולוגיים שגשוגיים עלולה להגביר את הסיכון כתלות בנוכחות אטיפיה (אי-סדירות). בהיעדר אטיפיה הסיכון מוגבר פי 1.5, ובנוכחות הסיכון מוגבר עד כדי פי 4–5, כאשר עם סיפור משפחתי חזק הסיכון אף יכול להגיע לפי 4–9. גידול טרום-סרטני מסוג קרצינומה נחה של האוניות (lobular carcinoma in-situ, ובראשי תיבות LCIS), אף שכשלעצמו אינו מוגדר כסרטן שד, מגביר את הסיכון לחלות בסרטן שד פי 7 ויותר.
נשים עם שד צפוף בממוגרפיה, דבר אשר מעיד על יחס גבוה יותר של רקמה בלוטית ורקמת חיבור לרקמת שומן, בשיעור של יותר מ-75%, נמצאות בסיכון גבוה פי 4–5 לחלות בסרטן השד לעומת נשים באותו גיל עם שד לא צפוף. אולם, צפיפות השד לא נמצאה בקשר עם סוג סרטן שד מסוים או עם תמותה מוגברת.
גורמים גנטיים ומקרים משפחתיים.
נשים שלהן קרובת משפחה מדרגה ראשונה אשר חלתה בסרטן השד נמצאות בסיכון כפול לחלות בסרטן שד, וסיכון זה עולה אם קרובת המשפחה חלתה בגיל הפוריות או אם מחלתה הייתה דו-צדדית. בהינתן שתי קרובות משפחה מדרגה ראשונה שחלו בסרטן השד, הסיכון עולה לכדי פי שלושה. קרבת משפחה מדרגה גבוהה יותר אינה מהווה גורם סיכון לעומת האוכלוסייה הכללית. כאשר מספר נשים במשפחה חלו בסרטן שד, הסיכון של קרובה מדרגה ראשונה לחלות בסרטן השד מגיע ל-50%, דבר המתאים לצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית.
מספר תסמונות ומוטציות נקשרו בסיכון מוגבר לחלות בסרטן שד, כאשר הגורמים הגנטיים אחראים ל-5%–10% מכלל מקרי סרטן השד, אולם בנשים מתחת לגיל 30, כ-25% מהמקרים מוסברים על ידי גורמים אלה. התסמונת המשפחתית הנפוצה ביותר, המופיעה ב-40% ממקרי סרטן השד המשפחתיים, היא מוטציה בגן BRCA1, הנמצא בזרוע הארוכה של כרומוזום 17. תסמונת נוספת, המופיעה ב-30% ממקרי סרטן השד המשפחתיים, היא מוטציה בגן BRCA2, הנמצא על כרומוזום 13. מוטציות בגן זה מגבירות את הסיכון לסרטן השד בגברים ולסרטן השחלה. אף ששכיחות המוטציות בגנים אלה באוכלוסייה הכללית היא נמוכה ועומדת על 1 ל-400 בארצות הברית, באוכלוסיות עם פוטנציאל גבוה לסחף גנטי כתוצאה מאפקט מייסד השכיחות גבוהה בהרבה. ביהודים אשכנזים, למשל, ל-1 מ-40 אנשים ישנה אחת משלוש המוטציות הנפוצות בגנים אלה. ככלל, מעריכים שלאנשים עם מוטציה באחד משני הגנים הללו יש סיכון של 50%–70% לפתח סרטן שד במשך החיים, אולם גידולי השד המתפתחים ממוטציות ב-BRCA1 הם בעלי פרוגנוזה גרועה יותר.
בהתאם למחקר שבוצע, בעיה בתקינות ה-ARF נמצאה ב-41% מהמקרים.
גורמים מיילדותיים וטיפולים הורמונליים.
חשיפה מוגברת וממושכת לרמות גבוהות של אסטרוגן, בין אם אנדוגני ובין אם שנלקח כטיפול, מגבירה את הסיכון לחלות בסרטן שד בעל קולטנים חיוביים לאסטרוגן. נמצא שגורמי סיכון מיילדותיים מסוימים עלולים להגביר במידה מועטה, עד פי שניים, את הסיכון, אולם דבר זה ניכר במבט על אוכלוסיות שלמות, ולא באופן פרטני. עם גורמי סיכון אלה נמנים: וסת ראשון לפני גיל 12, לידת ילד ראשונה מעל גיל 30, היעדר ילודה ותום וסת אחרי גיל 55. באופן זהה, לגורמים המפחיתים את החשיפה לאסטרוגן, כמו הנקה או ולדנות, אשר מפחיתה את מספר המחזורים החודשיים, יש השפעה מגִנה.
כפי שהוכח במחקרים כדוגמת מחקר מיליון הנשים, גם לאסטרוגנים ממקור חיצוני עלולה להיות השפעה על הסיכון לחלות בסרטן שד. טיפול הורמונלי חליפי לתום הווסת כן נקשר בסיכון מוגבר, בתנאי שכולל אסטרוגן ופרוגסטרון יחדיו ובתנאי שנמשך מעל לשלוש–חמש שנים. אם הטיפול כולל אסטרוגן בלבד, טיפול שניתן לתתו רק לנשים אשר עברו כריתת רחם בשל הסיכון המוגבר לסרטן רירית הרחם, אין לכך השפעה על הסיכון לסרטן שד. באשר לנטילת גלולות למניעת היריון, ישנם דיווחים סותרים באשר להשפעה של נטילת גלולות בהווה או בעבר על הסיכון. סקירה שיטתית מ-2013 מצאה שישנה השפעה בינונית לנטילת גלולות למניעת היריון על הסיכון לחלות בסרטן שד, אולם המחקרים שנסקרו לא היו עקביים בשאלת משך נטילת הגלולות ומשך הזמן שחלף מהפסקת נטילתן. מטא-אנליזה שנערכה בסין בשנת-2015, מצאה שאין השפעה לגלולות למניעת היריון על התמותה מסרטן השד, אך המסקנה הייתה משימוש כלשהו בגלולות ולא לפי משך השימוש בגלולות למניעת הריון (המחקר כלל נשים שנטלו גלולות שנה וגם 10 שנים והתייחס אליהן כשוות בניתוח הסטטיסטי). כיום ההמלצה היא לא ליטול גלולות כאשר יש סרטן שד.
גורמים סביבתיים ואורח חיים.
צריכת אלכוהול נקשרה בסיכון מוגבר ללקות בסרטן השד, וזאת באופן תלוי מינון ובצורה חיבורית לטיפול הורמונלי חליפי. באשר לעישון, אין תמימות דעים בנוגע לקשר שלו לסיכון לחלות בסרטן השד. חשיפה לקרינה מייננת לחזה, אם מתרחשת לפני גיל 45, כפי שקורה למשל בטיפול בלימפומת הודג'קין, היא גורם סיכון לסרטן השד. להשמנה תפקיד כפול בסיכון לחלות בסרטן השד: בנשים לאחר תום הווסת, השמנה נמצאה כמגבירה את הסיכון, בעוד שבנשים בגיל הפוריות השמנה נמצאה כמפחיתה סיכון זה. נמצא גם שעבודה במשמרות לילה קשורה בסיכון ללקות בסרטן השד. ממצא זה נתמך על ידי העובדה שרמות נמוכות של המטבוליט העיקרי של מלטונין, הורמון המופרש בזמן השינה, נמצאו גם כן קשורות לסיכון מוגבר ללקות בסרטן השד.
הערכת הסיכון למחלה.
מספר מודלים פותחו במטרה לשקלל את הסיכון לחלות בסרטן השד ולהתאים טיפול ומניעה לנשים בסיכון. אחד המודלים הבולטים בתחום זה הוא מודל גייל, המשקלל גיל, גזע, גיל וסת ראשון, גיל לידה ראשונה, מספר ביופסיות שד קודמות, נוכחות מחלה שגשוגית עם אטיפיה ומספר קרובות משפחה מדרגה ראשונה שחלו בסרטן השד. עם זאת, המודל אינו משקלל גורמים גנטיים כמו מוטציה בגנים BRCA.
פתופיזיולוגיה.
תהליך התפתחות סרטן השד, כמו של סוגי סרטן אחרים, הוא תהליך הדרגתי שבו צירוף של מוטציות בתא סומטי מוביל את התא לחלוקה בלתי מבוקרת, התחמקות ממוות תאי ופריצה לרקמות סמוכות. מוצאם של מרבית סוגי ממאירויות השד הוא מתאי אפיתל, לכן הם מוגדרים כקרצינומה, אולם ישנם גידולים שמוצאם מתאי רקמת חיבור גם כן.
קרצינומה של השד.
קרצינומה מסנינה של צינורות החלב.
קרצינומה מסנינה של צינורות החלב (infiltrating ductal carcinoma) היא הסוג השכיח ביותר של סרטן שד חודרני ומהווה כ-70%–80% מהנגעים החודרניים. מקורה בתאי האפיתל המצפים את צינורות החלב. במבט פתולוגי מקרוסקופי היא נראית כגוש קשה, אפרפר, השולח שלוחות אל רקמת השד שסביבו. בהסתכלות דרך מיקרוסקופ התמונה המתקבלת היא של מיתרים וקִנים של תאי גידול עם רמות משתנות של רקמה בלוטית.
הקרצינומה נחלקת לשלוש דרגות התמיינות:
קרצינומה מסנינה של אוניות השד.
קרצינומה מסנינה של אוניות השד (infiltrating lobular carcinoma) מהווה 5%–10% מהנגעים החודרניים. מקורה בתאי האפיתל המצפים את האוניות, הבלוטות המייצרות חלב. בצורתם המקרוסקופית, חלק מהגידולים דומים לשל קרצינומה מסנינה של צינורות החלב, אך חלקם אינם נראים כגוש, אלא כרקמת שד תקינה או מוצקה מעט. תאי הגידול הקטנים מסנינים בהדרגה את רקמת השד בצורה טורית. לקרצינומה מסנינה של אוניות השד יש נטייה רבה יותר להופיע במספר מוקדים בשד או בשני השדיים, אולם היא נוטה להופיע בנשים מבוגרות יותר בדרגת התמיינות טובה יותר ועם קולטנים חיוביים לאסטרוגן. כמו כן, הגידול נוטה לשלוח גרורות בשלב מאוחר יותר, אך לאיברים שכיחים פחות.
קרצינומה נחה של צינורות החלב.
קרצינומה נחה של צינורות החלב (ductal carcinoma in-situ, ובראשי תיבות DCIS) היא קבוצה הטרוגנית של נגעים המאופיינת בתאים אפיתליאליים ממאירים בצינורות החלב אשר לא חדרו לרקמת השד הסמוכה. קבוצה נחלקת לארבעה סוגים היסטולוגיים עיקריים:
סוגים נוספים של סרטן שד חודרני.
כ-7% מגידולי סרטן השד החודרני הם בעלי מאפיינים הן של קרצינומה של צינורות החלב והן של קרצינומה של אוניות השד, ועל כן הם נקראים קרצינומה חודרנית מעורבת. קרצינומה אבוביתית (tubular carcinoma) היא בעלת מבנים אבוביתיים או בלוטיים המסנינים את רקמת השד. קרצינומה מוצינית (mucinous carcinoma), הנקראת גם קרצינומה קולואידית, מאופיינת בתאים מפרישי ריר. קרצינומה לשדית (medullary carcinoma) היא גידול מוגדר היטב עם התמיינות מועטה ואזורים של נמק או שטף דם במרכזו. קרצינומה פטמתית (papillary carcinoma) היא גידול אלים הנוטה לשלוח גרורות מוקדם. קרצינומה מטפלסטית היא גידול מוגדר היטב עם מאפיינים בלוטיים, מזנכימליים ואפיתליאליים.
סרטן שד דלקתי.
סרטן שד דלקתי הוא סרטן שד מקומי מתקדם ואלים המקנה לשד מראה דלקתי בשל בצקת לימפתית (lymphedema) כתוצאה מתסחיפי גידול קטנים למערכת הלימפתית של העור. אף שאיננו סוג סרטן נפוץ מכלל גידולי השד, הוא תופס חלק משמעותי בקרב סרטני השד המתקדמים. הביטוי הדלקתי של הגידול הוא באודם מפושט, חום מקומי ובצקת בשד הנדמית כקליפת תפוז. למרות שמו, בסרטן זה אין מעורבות של תאי דלקת ברקמת הגידול.
מחלת פאג'ט.