טאפט נבחר לכהונה הראשונה שלו מתוך שלוש כסנאטור ב-1938. הוא ניצח את שופט בית המשפט העליון של אוהיו, ארתור דיי, בבחירות הפנים מפלגתיות, ולאחר מכן ניצח את רוברט בולקלי, הסנאטור הדמוקרטי המכהן, בבחירות הכלליות. טאפט התעמת מול בולקלי בכמה עימותים וניצח ברובם. הוא התקשה בעימותים הראשוניים אולם אשתו עזרה לו. טאפט הצליח להפוך את ההובלה של בולקלי והצליח לנצח בהפרש של 171,000 קולות, כשהוא משיג 53.6% מהקולות. במהלך השנתיים הראשונות שלו בתפקיד, שכר טאפט לו ולאשתו בית בוושינגטון, אולם ב-1941 עבר לשכונת ג'ורג'טאון. הבית נותר מעונה של המשפחה בוושינגטון.
ההתנגדות לניו דיל.
יחד עם דמוקרטים שמרנים, הוביל טאפט את הקואליציה השמרנית שהתנגדה אל הניו דיל. הניצחון הרפובליקני בבחירות של 1938, יחד עם הקואליציה השמרנית, מנעו מהניו דיל להתרחב. אולם טאפט לא רצה רק למנוע מהניו דיל להתרחב אלא גם לבטל את רוב התוכניות הממשלתיות.
במהלך כהונתו הראשונה בסנאט, ביקר טאפט את חוסר היעילות והבזבוז בתוכניות הניו דיל ותמך ביכולתם של עסקים פרטיים לאושש את הכלכלה במקום תוכניות ממשלתיות כנגד השפל הגדול. הוא טען שהניו דיל היה סוציאליסטי ותקף את המימון הגירעוני, הסובסידיות לחקלאים, הביורוקרטיה הממשלתית, ועדת יחסי העבודה הלאומית, ורעיון ליצירת ביטוח בריאות לאומי. הוא לא תמיד תמך באידאולוגיה שמרנית: לאחר שגילה שחסר דיור ראוי במדינה, תמך בתוכניות להגדלת דיור ציבורי. הוא גם תמך במתן מענקים ממשלתיים למדינות לצורך מימון בתי ספר ציבוריים.
טאפט קידם תוכנית שמרנית שכללה הגבלת ההוצאות הממשלתיות, תקציב מאוזן, מיסים נמוכים, מדיניות פרו-עסקית לאישוש הצמיחה הכלכלית, מספר מוגבל של תוכניות רווחה (כמו ביטוח לאומי, שכר מינימום, דיור ציבורי ומימון לחינוך ציבורי), והגדלת תקציב הביטחון בעזרת חיזוק הצי וחיל האוויר. בנושאי חוץ, תמך באי מעורבות במלחמות אירופאיות ובבריתות צבאיות. הוא התנגד לגיוס חובה בטענה שהוא הגביל את חירות הנערים. ההיסטוריונים תיארו את טאפט כליברטריאן. הוא התנגד למעורבות ממשלתית בכלכלה ובחייהם של האזרחים.
התנגדות למלחמת העולם השנייה.
טאפט התבלט בכהונתו הראשונה לא בגלל מאבקו מול הניו דיל אלא בגלל התנגדותו החריפה למעורבות האמריקנית במלחמת העולם השנייה. כתומך בהתבדלות, האמין טאפט שאל לאמריקה להתערב במלחמות באירופה ובאסיה ולפתור את בעיותיה הפנימיות. הוא האמין שצבא חזק, יחד עם ההגנה הטבעית של האוקיינוס האטלנטי והאוקיינוס השקט יגנו על אמריקה מפני אירופה בשליטה גרמנית. בין פרוץ המלחמה בספטמבר, 1939 והמתקפה על פרל הארבור בדצמבר 1941, התנגד טאפט לכל ניסיון לסייע למדינות שלחמו מול גרמניה. רפובליקנים ליברליים כונדל וילקי ותומאס דיואי ביקרו אותו על כך, כיוון שהרגישו שאמריקה תוכל להגן על עצמה בצורה הטובה ביותר אם תתמוך בבריטים. למרות שלאחר פרל הארבור תמך טאפט במאמץ המלחמתי, הוא המשיך לחשוד בכל מעורבות אמריקנית בברית צבאית לאחר המלחמה, כולל נאט"ו. טאפט התנגד לחלוטין לכליאת היפנים בארצות הברית.
היבחרו מחדש ב-1944.
בבחירות לסנאט ב-1944, כמעט הובס טאפט בניסיונו להיבחר לכהונה שנייה. יריבו הדמוקרטי, ויליאם פיקרל, זכה לתמיכה מאיגודים מקצועיים מאוהיו ומתומכי המעורבות הבינלאומית, והפסיד לטאפט בהפרש של 18,000 קולות מתוך שלושה מיליון, הפרש של פחות מאחוז. טאפט הפסיד בקליבלנד, העיר הגדולה במדינה, בהפרש של 96,000 קולות, ופיגר מאחורי פיקרל ברוב הערים של אוהיו, אולם היה חזק באזורים הכפריים ובעיירות, וניצח ב-71 מתוך 88 מחוזות של אוהיו. המירוץ הצמוד פגע בסיכוייו של טאפט להשיג את המועמדות הרפובליקנית ב-1948, מתוך חשש שלא ימשוך קולות רבים. לאחר היבחרו מחדש, הפך ליושב ראש הוועדה הרפובליקנית בסנאט ב-1944.
התנגדות למשפטי נירנברג.
טאפט התנגד למשפטי נירנברג לאחר המלחמה, בטענה שמדובר בחקיקה למפרע בה האנשים שניצחו במלחמה היו התובעים, השופטים והקורבנות. טאפט טען שהמשפטים הפרו את הצדק האמריקני ואת אמות המידה המקובלות לטובת גרסה פוליטית של צדק כתירוץ לנקמה במובסים.
טאפט טען שתליית המנהיגים הגרמנים, עם כמה שפעלו בצורה מבישה, לא תמנע מלחמה עתידית ורק תזין את רוח הנקמה. הרפובליקנים והדמוקרטים גינו את טאפט על כך, ורבים טענו שבכך איבד את סיכוייו להיות המועמד הרפובליקני לנשיאות. לעומת זאת, הסנאטור ג'ון פיצג'רלד קנדי הריע לטאפט על עמדתו העיקשת למרות הביקורת.
חוק טאפט-הארטלי 1947.
כשהרפובליקנים השתלטו על הקונגרס ב-1947, התמקד טאפט ביחסי עובדים-מעבידים כיושב ראש וועדת העבודה של הסנאט. החוק הנוכחי, לטענתו, היה מוטה לטובת איגודי העובדים, ולכן הוא חוקק את חוק טאפט-הארטלי ב-1947, שנותר חוק יחסי העבודה הבסיסי. החוק אוסר על ניסיונות התאגדות "לא הוגנים", אוסר על ארגונים להעסיק אך ורק חברי איגוד, ומתיר לנשיא להוציא צווי מניעה מבית המשפט למשך שמונים ימים אם שביתה מאיימת על אינטרס לאומי. טאפט השתמש בכל כישרונו הפרלמנטרי כדי להעביר את החוק בקונגרס. כשהנשיא הארי טרומן הטיל על החוק וטו, שכנע טאפט את שני בתי הקונגרס לבטל את הוטו.
כהונה שנייה.
בין 1947 ל-1949, כשהרפובליקנים שלטו בסנאט, היה טאפט הקול המוביל של מפלגתו בנושא מדיניות פנים. הוא התנגד לתמיכה במימון לחקלאים, מה שפגע במפלגה באזורים הכפריים ובעיקר במערב התיכון בבחירות של 1948. טאפט תמך בחוק הדיור של 1949, שמימן שיפוץ שכונות מצוקה ו-810,000 בתים במהלך שש שנים. הייתה זאת אחת מהצעותיו של הנשיא טרומן שהוא תמך בהן.
במדיניות חוץ, היה בדלן ולא ראה את ברית המועצות של סטלין כאיום רציני. הסכנה האמיתית, לטענתו, הייתה ממשלה גדולה ובזבזנות. הוא תמך בדוקטרינת טרומן ואישר בחוסר רצון את תוכנית מרשל אבל התנגד לנאט"ו בטענה שהיה פרובוקטיבי כלפי הסובייטים. הוא הוביל את הרפובליקנים בהתנגדות לניהול מלחמת קוריאה בידי הנשיא ופקפק בחוקתיות המלחמה, שכבר החלה לפני שארצות הברית שלחה חיילים להגן על אומה איתה לא הייתה לה ברית וללא אישור הקונגרס.
טאפט תמך במדינת ישראל הצעירה, קרא לסיום האמברגו הצבאי במזרח התיכון, ותמך במשלוח נשק וסיוע צבאית למדינה הצעירה.
היבחרו מחדש ב-1950.
בבחירות לסנאט ב-1950, ניהל טאפט מסע בחירות יותר יעיל. הוא הצליח למשוך פועלים, ביקר במפעלים ונאם רבות. הוא זכה בכהונה שלישית בהפרש של 431,184 קולות, הפרש הניצחון השני בגודלו בבחירות לסנאט באוהיו עד אז. יריבו הדמוקרטי לא היה חזק, ובנוסף, איגודי העובדים לא הצליחו להשתמש בחוק טאפט-הארטלי, שקראו לו "חוק עבדות", כנגד טאפט. בסקר שנערך לאחר הבחירות, התברר שחלק מתומכי הדמוקרטים התרגזו ממסע הבחירות כנגד טאפט.
אפילו חברי איגוד תמכו ברפובליקנים כנגד מנהיגי האיגוד שלהם, כדי לתמוך באיסור על קבלת עובדי איגוד בלבד לעבודה, או כדי למנוע מ"סוציאליסטים" להשתלט על המפלגה הדמוקרטית.
עם תחילת כהונתו השלישית בסנאט, כונה טאפט "מר רפובליקני". הוא היה האידאולוג הראשי בקונגרס של האגף השמרני במפלגה הרפובליקנית ונחשב למנהיגה הלאומי.
ניסיונות להיבחר לנשיאות.
התנגדות מצד הימין הישן.
רבים חשבו שטאפט היה הנציג הבולט של הרפובליקניזם השמרני, אולם בתוך המפלגה, הקיצוניים התנגדו לתמיכתו בתוכניות מסוימות שהזכירו את הניו דיל, בעיקר בדיור ציבורי. אילי הנדל"ן חששו מדיור ציבורי. רבים האשימו את טאפט בסוציאליזם סמוי. חוסר האמון מצד הימין הישן פגע בניסיונו של טאפט להיבחר ב-1948.
1940 ו-1944.
טאפט ניסה להתמודד על מנהיגות המפלגה הרפובליקנית ועל מועמדותה לנשיאות ב-1940, אולם הפסיד לונדל וילקי. טאפט נחשב לטוען חזק לכתר, אולם תמיכתו במדיניות חוץ בדלנית והתנגדותו לניו דיל מפנים הובילה את הרפובליקנים הליברלים לדחיית מועמדותו. בוועידה הרפובליקנית הלאומית של 1940, וילקי, הדמוקרט לשעבר, איש העסקים שמעולם לא רץ למשרה פוליטית, הצליח לנצח את טאפט ומועמדים אחרים. טאפט התעמת מול תומאס דיואי, אז תובע מחוזי בניו יורק, שהתפרסם בכליאת מאפיונרים בולטים, כולל לאקי לוצ'יאנו. טאפט הרגיש שדיואי לא היה שמרן או בעל עקרונות רפובליקניים. טאפט תיאר את דיואי כשחצן ושתלטן, ודאג שינקוט במדיניות בינלאומית מדי. הוא בא מניו יורק, דבר שרק הוסיף להתנגדותו של טאפט כלפיו.
ב-1944 לא ניסה טאפט להתמודד. הוא תמך במושל ג'ון בריקר מאוהיו, עוד שמרן, כמועמד. בריקר הובס בידי דיואי, שהפך למושל ניו יורק ב-1943. דיואי בחר בבריקר כסגנו, אולם השניים הפסידו לרוזוולט במערכת הבחירות.
1948 ו-1952.
בבחירות המקדימות במפלגה הרפובליקנית ב-1948, שוב ניסה טאפט להתמודד על המועמדות ושוב נוצח בידי יריבו, דיואי, שהוביל את האגף המתון והליברלי של המפלגה. במערכת הבחירות הפסיד דיואי לנשיא הדמוקרטי, הארי טרומן.
טאפט ניסה להשיג תמיכה מצד המצביעים הדמוקרטים הדרומיים בבחירות המקדימות של 1952. היה זה ניסיונו האחרון להיבחר להיות מועמד, וניסיונו העיקש ביותר. באספה בארקנסו, הכריז שרפובליקני יוכל לנצח בדרום אם ינהל מסע בחירות נכון, ובנוסף שאין זה נכון מצד המפלגה להתעלם מדעת מדינות הדרום, שמשפיעה על הדעה הלאומית. טאפט טען שהמצביעים הדרומיים יצביעו מתוך עקרונות, ואם הנושאים יוצגו להם בבהירות, הם יתמכו בו.