עלילת המשחק מתרחשת לאחר אירועי המשחק "", בעולם שנהרס לאחר מלחמה גרעינית. המשחק ממשיך מהסיום 'Redemption' של המשחק הקודם. בדומה לשני המשחקים הקודמים בסדרה, השחקן נכנס לנעליו של ארטיום, שבורח מההרכבת התחתית של מוסקבה, ויוצא למסע בין-יבשתי ביחד עם חבריו למזרח הרחוק באמצעות קטר רכבת המכונה "ארורה". עלילת המשחק מתפרשת על גבי כל שנת 2035, ומתחילה מהחורף גרעיני הקשה במטרו. דמות חשובה נוספת, אשר חוזרת מהמשחק הקודם וכן מופיעה גם בספר מטרו 2035, היא אנה - שכעת היא אשתו של ארטיום. מילר, אביה של אנה והמנהיג של מסדר הספרטנים, גם כן חוזר להופיע, מהמשחקים הקודמים והספרים.
עלילה.
לאחר המתקפה על D6, לארטיום נמאס מהמאבקים והשחיתויות במטרו ועוזב את מסדר הספרטנים. במהלך אחד הפעמים שעלה מעל פני האדמה, חשב כי שמע אות רדיו שמקורו מחוץ למוסקבה, ובמהרה ארטיום הופך לאובססיבי להוכיח שישנם אנשים ששרדו שחיים מעבר לעיר. הוא מבצע גיחות חוזרות ונשנות מעל פני אדמה למרות כל הסכנות ולמרות פקודותיו של מילר ודאגותיה של אשתו - אנה, ואף באחת מהפעמים נפצע קשה ממוטנט ונאלץ לקבל עירוי דם. בגיחה האחרונה שביצע עם אנה, הם מופתעים לראות רכבת עובדת אשר נוסעת על המסילה. לפני שהם מספיקים לעקוב אחרי מסלולה, ארטיום ואנה נתפסים על ידי חיילי חנזה, ביחד עם 2 אנשים נוספים שטוענים שבאו מחוץ לעיר. חיילי ההנזה רוצחים את שני האסירים, יורים בארטיום ונוטשים אותו למוות בעוד שהם לוקחים את אנה בתור בת ערובה. ארטיום שורד, ובמהרה עוקב אחר החיילים ומגיע לבסיסם על מנת להציל את אנה. במהלך ניסיון החילוץ, ארטיום הורס שלא בכוונה משבש אותות רדיו אשר חוסם את כל שידורי הרדיו אשר מגיעים לעיר ויוצאים מהעיר. שידורי רדיו מרחבי העולם מתחילים להיקלט וראטיום ואנה מבינים כי האנושות כלל לא נכחדה. אנה וארטיום בורחים באחת מהרכבות של חנזה, בעזרת טכנאי רכבות בשם ירמאק שערק מחנזה.
בעוד הרכבת עוזבת, מסדר הספטרנים פורץ לרכבת ומופתע לגלות את נוכחותם של אנה וארטיום. ביודעם כי חנזה ירצחו אותם כי הם יודעים את האמת, מילר מסיק כי הסיכוי הטוב להינצל הוא לעזוב את מוסקבה. מהרגע שיצאו מהעיר, מילר חושף כי אמנם ערים רבות ברוסיה הופצצו, אך המלחמה לא נגמרה ונאט"ו בדרך לכבוש את מה שנשאר מהמדינה. כדי למנוע מכך שיפציצו עוד את מוסקבה, ההנהגה הרוסית החליטה באופן סודי לשבש את כל אותות הרדיו הבאים לעיר והיוצאים מהעיר, על מנת לגרום לשאר העולם לחשוב כי העיר הופצצה כליל וכי אף אחד מתושביה לא שרד. לאחר מכן, מסדר הספרטנים מקבל אות רדיו מהמפקדה הביטחונית של מוסקבה שאומר כי על כל השורדים להתמקם ב-"תיבה" אשר נמצא בהר ימנטאו ומילר מחליט לנסוע לשם, כשהוא מאמין כי התיבה היא המקום בו הממשלה הרוסית בנתה את עצמה מחדש. בדרך, הספרטנים מגלים כי גם ניתן לנשום בחוץ ללא מסכות גז וכי ישנם אזורים נרחבים במוסקבה אשר לא נפגעו כלל.
בדרכם לימנטאו, הספרטנים נתקלים במחסום באזור נהר הוולגה, אשר מונע מהרכבת לזוז. ארטיום ואנה נשלחים לחקור את האזור ומגלים כי האזור כולו נשלט על ידי כת אשר מאמינה כי חשמל הוא מעשה בריאה של השטן וכי כל רפואה מודרנית היא חטא. ארטיום מסתנן לכנסייה של הכת ופוגש את קטיה ונסטיה - אם אחות במקצועה וביתה הקטנה בת ה-6, אשר נלכדו על ידי מנהיג הכת ומוחזקים בתור בני ערובה. ארטיום משחרר אותם וקטיה מספר למילר אודות הכת וכיצד הגיעו לוולגה. היא מספרת כי ישנו מכונאי באזור בשם קרסט אשר יכול לסייע לירמאק לתפעל את הרכבת ולתחזק אותה וארטיום נשלח להביאו. בדרך, ארטיום מגלה כי אנה נעלמה וכי מילר התחרפן לגמרי, ונשלח על ידו למצוא את אנה. בחיפושו באזור בו אות מהמשדר של אנה שודר לאחרונה, ארטיום נופל לתוך בור ומגלה את אנה מחוסרת הכרה וכי באזור יש גזים רעילים. מיד ארטיום שם על אנה מסכת גז ומוציא את אנה מהמקום, אשר מתגלה בתור בונקר לחומרים וכימיקלים מסוכנים. ברכבת, ירמאק וקרסט נכשלים לגרום לאורורה לנסוע בחזרה, וקרסט מגלה כי ישנו קטר נוסף שנמצא בהאנגר אשר פועל וכן קרון רכבת אשר נמצא בשליטה של שודדים שיכול להכיל כמות אנשים גדולה, כך שגם קטיה ונסטיה יוכלו להיצטרף ויהיה יותר נוח במסע. ארטיום משיג את הקטר ואת הקרון ומביא אותם לארורה והספרטנים מקבלים ממילר משימה חדשה - להשתלט על ספינת סוחרים על מנת להסתנן לגשר אשר מהווה מכשול ולהורידו כך שהספרטנים יוכלו להתקדם הלאה. תלוי בדרך הפעולה של השחקן, בין אם בהתגנבות ובכוח, בסופו של דבר הספרטנים מצליחים להוריד את הגשר, אך אם השחקן בוחר להשתמש בכוח - דיוק לא שורד ונהרג בקרב.
לאחר שחצו את אזור וולגה, הספרטנים מגיעים לימנטאו ומגלים כי צוות הבסיס נהפכו כולם לקניבלים אשר מפתים שורדים מכל רחבי רוסיה מתוך כוונה לאכול אותם. ארטיום והספרטנים מצליחים להילחם ולברוח מהבסיס, אך התקווה של מילר נשברת כאשר הוא מגלה כי הממשלה מעולם לא ניסתה לקחת מחסה בימנטאו, או כי היא כלל שרדה, ובכך הספרטנים חסרי מעש לגבי המהלך הבא. בעזרת מפה שהשיגו מימנטאו, הספטרנים מחליטים לנסוע למרכז לוויני תקשורת אשר נמצא סמוך לים הכספי, על מנת להוציא מידע לגבי מיקומם של אזורים אשר ניתנים למחיה. הם מגלים כי רובו של הים התאדה לחלוטין, ובעקבות כך שלאורורה כמעט נגמר הדלק ולספרטנים נגמרו המים, הם מחליטים לגנוב מים ודלק משודדים מקומיים וכן להסתנן למרכז התקשורת בעזרת מקומית בשם גיאול ולהשיג את המפות של הלוויינים. בהתאם להחלטת השחקן, דמיר יכול להמשיך עם ארטיום ושאר הספרטנים או להישאר עם גיאול.
במהלך המסע, סטפן וקטיה מתחתנים, אך במהלך חתונתם, אנה מתחילה להקיא דם ופוחדת כי היא חלתה בהרעלת גזים כשהייתה בוולגה ונפלה לבור. הספרטנים מחליטים לסייר ביער טייגה קרוב, כדי לראות אם המקום ניתן למחיה ואם כן - אזי לקוות שהעובדה שמדובר באזור יער, הדבר ישפר את הבריאות של אנה. ארטיום ואליושה נשלחים למשימה. במהלכה, הם נפרדים בעקבות תאונה וארטיום כמעט טובע בנהר, אך ניצל על ידי מקומית בשם אולגה. במסעו באזור, הוא נתפס בקונפליט בין שתי קבוצות - הפיונרים והפיראטים, אשר לפני פרוץ המלחמה היו רק ילדים ושרדו את ההפצצות, בעזרתו של מבוגר אשר מכונה המורה. אולגה מספרת לארטיום אודות עברם וכי בהתחלה הפיונרים והפיראטים היו מאוחדים, עד להתאבדותו של מורם, ולכן לא נותר מי שינחה אותם. קונפליקטים בין הילדים החלו והם התפרקו לשתי קבוצות, אך אינם נמצאים במלחמה אלא ביחסי מתיחות אחד עם השני. אולגה גם מספרת כי מנהיג הפיראטים, המכנה את עצמו "אדמירל", היה פרנואיד מחשש שיתקפו את הפיראטים ובנה בסיס ולא יצא ממנו מאז. למרות אזהרותיהם של הפיונרים וחבריו הפיראטים שהמקום מסוכן ורדיואקטיבי, האדמירל נשאר בדעתו והפיראטים נאלצים לבנות בסיס חדש בסמוך לבסיס הישן על מנת לא למות מהקרינה. במהלך מסעו ארטיום מגלה את האמת המרה על האדמירל - הוא לא נותר לבד, אלא מספר מצומצם של פיראטים נשארו איתו, אך מתו מהרעלה שלא במודע, ומבדידות, האדמירל השתגע וחושב כי חבריו המתים עדיין חיים. ארטיום עוזב את האדמירל וממשיך במסעו ומגלה ביחד עם אליושה כי הסכר שנמצא סמוך ליער עומד להתפרץ בקרוב וכי כל האזור עומד להיות מוצף במים רדיואקטיביים ורעילים. גם כאן, בהתאם להחלטת השחקן, גורלו של אליושה תלוי במעשיו - אם ארטיום לא יהרוג אף אחד מהפיונרים ומהפיראטים, הפיונרים יתנו לאליושה וארטיום לעזוב בשקט ואם יפגע - הפיונרים יתקפו את ארטיום ואליושה, חץ יפגע באליושה והוא יישאר נכה ומרותק לכיסא גלגלים.
כאשר ארטיום חוזר לרכבת, המצב של אנה מחמיר מאוד ולארטיום נותרה ברירה אחת - לנסוע לנובוסיבירסק ולמצוא את התרופה שתרפא את אנה. אך במפות הלווין הספרטנים מגלים כי כל האזור רדיואקטיבי אפילו יותר ממוסקבה וכי המיגון שיש לחליפות הספרטנים לא יספיק ליותר ממספר שעות חשיפה, בטרם יאצלו לסגת.
מילר וארטיום מחליטים לנסוע לעיר לבדם כדי למצוא את התרופה, למרות הסיכון הרב הכרוך בכך. הם נכנסים לרכבת התחתית של נובוסיבירסק, ומוצאים שם נער צעיר בשם קיריל, אחד מהשורדים האחרונים בנובוסיבירסק. קיריל מסביר לארטיום ומילר שלפני חודש, אביו עזב למשימה להשיג מפה שבעזרתה ניתן למצוא מקום נקי ונטול קרינה, שניתן להתיישבת ולחיות בו. מילר מחליט ללכת למצוא את המפה ביחד עם קיריל בעוד ארטיום הולך להשיג את התרופה. לאחר מסע ארוך באזורים רדיואקטיביים, ארטיום מצליח להשיג את התרופה, אך במהרה מותקף על ידי מוטנטם גדול וסופג כמות עצומה של קרינה לגופו. מילר מוצא את ארטיום ומצליח לסחוב אותו לרכב, להביא לארטיום זריקה של אנטי-קרינה ולנסוע, אך מילר מאבד הכרה וקיריל נותר חסר אונים, עד שארטיום חוזר להכרה ומצליח לנסוע. ארטיום מאבד את ההכרה שוב וכשחוזר להכרה, מגלה כי מילר נפטר מהרעלה קרינה, מכיוון השתמש בזריקת אנטי-קרינה על ארטיום, שנועדה למילר עצמו. ארטיום מצליח לסחוב את עצמו עד להגעת האורורה, שם הספרטנים מוציאים אותו מהאזור. ארטיום סובל מהרעלת קרינה חמורה ועל פי קטיה זה נס שהוא בכלל חי ועל כן על מנת להצילו יש לתרום כמות רבה של דם. הספרטנים תורמים את דמם לארטיום, על מנת להצילו. אנה ניצלת ומבריאה מהמחלה ובעזרת המפה שמילר השיג, הספרטנים מתיישבים באזור ימת באיקל, שניתן ליישוב ואין בו כלל קרינה.