גישתו האנטי-ממסדית של "העולם הזה" והביקורת שמתח על שלטונו של דוד בן-גוריון ועל מפלגתו מפא"י, היו לצנינים בעיני הממסד באותם הימים, והוא כונה "השבועון המסוים". כן ניהל השבועון מלחמה תקשורתית נגד השב"כ (שנקרא אז "השין בית"). "העולם הזה" תיאר אותו כארגון חשאי דוגמת אלו הקיימים במדינות הטוטליטריות, והדביק לו את הכינוי "מנגנון החושך". את תקיפתו של אורי אבנרי בשנת 1953 על ידי קבוצת אלמונים, שגרמה לחבלות בגופו, ואת הפיצוץ בדפוס של השבועון בחודש מאי 1955, שבו נפצע אחד העובדים, ייחס השבועון לשין בית, ואף את האירוע שבו נחטף כתב השבועון אלי תבור על ידי אלמונים למשך יממה אחת ב-1 בינואר 1958 ייחס השבועון לאנשי השירות. ברבות השנים ניתנו הסברים אחרים לאירוע התקיפה ולאירוע החטיפה: גרסה אחת אומרת כי התקיפה הייתה מעשה ידיהם של חיילי יחידה מובחרת שזעמו על פרסום לא הוגן לדעתם בשבועון, של אירוע ביטחוני שבו השתתפו. גרסה אחרת מייחסת את מעשה החטיפה לפרשה רומנטית בחייו של החטוף. בראיון עמו ששודר בערוץ 2 של הטלוויזיה בחודש יוני 2006 טען אבנרי כי תוקפיו בשנת 1953 נשלחו אליו על ידי הרמטכ"ל דאז משה דיין. אבנרי טען כי תוקפיו שברו את שתי ידיו, וכי רחבעם זאבי הוא שגילה לו (בעת שאבנרי וזאבי היו עדיין ידידים) כי המעשה נעשה בפקודת דיין.
איסר הראל, הממונה על שירותי הביטחון, סבר כי השבועון מהווה מקור להסתה חתרנית, ולכן מימן בשנת 1956, מתקציב השין בית, הוצאה לאור של שבועון מתחרה, בשם "רימון", בעל נימה סנסציונית, שהודפס בצבע (דבר נדיר בעיתונות העברית באותה תקופה), במטרה ששבועון זה יגרום לנטישת הקוראים את "העולם הזה" ונדידתם ל"רימון". אולם הדבר לא צלח, והשבועון נסגר תוך פחות משנתיים.
בשנת 1958 הועלה בתיאטרון "הבימה" המחזה "זרוק אותו לכלבים" מאת יגאל מוסינזון. המחזה, בבימויו של פיטר פריי, סיפר על עיתונאי (מישא אשרוב) המפרסם דבר דיבה על טוהר מידותיו של קבלן בניין (אהרן מסקין) ומסב לו נזק תדמיתי ופגיעה בפרנסה. הקבלן מחליט להשיב מלחמה שערה, בעזרת בנו הצנחן (יוסי בנאי). בעקבות הצגת המחזה התחוללה מהומה בעיתונות, נכתב כי המחזה הוא מחזה "מוזמן" המציג עיתון בצלמו של "העולם הזה" ועיתונאי שהוא בן דמותו של אורי אבנרי. השערה זו קיבלה תוקף מנוכחותו המוחצנת והמתוקשרת של ראש הממשלה דוד בן-גוריון בהצגת הבכורה ב-15 בינואר 1958, אף שלא היה ידוע כחובב תיאטרון. כתוצאה, הקדיש "העולם הזה" גיליון שלם לדמותו של יגאל מוסינזון, שתואר כגרפומן ספרותי וכפחדן כרוני, אשר במלחמת העצמאות ניצל את תפקידו כקצין תרבות חטיבתי כדי להימנע מלהשתתף בכל פעולה קרבית, ונשאר במפקדה העורפית יחד עם בנות המפקדה, כשחבריו יצאו לפעולה. את שובו של מוסינזון לארץ לאחר מלחמת סיני משהות של שנים אחדות בארצות הברית, תיאר במילים: "לאחר שחלפה סכנת ההפצצות שב לארץ". "העולם הזה" חדר אף לתחום חייו האישיים של מוסינזון בתיאורים מתחום חיי הנישואין שלו וחייו האינטימיים.
עם הבאתו של אדולף אייכמן למשפט בישראל בשנת 1960, פרסם "העולם הזה" סדרת מאמרים פרי עטו של אבנרי על תולדות הנאציזם. הסדרה, שהייתה מלווה בצילומים היסטוריים רבים, הייתה חידוש בעיתונות הישראלית, ופורסמה בשנה שלאחר מכן בספר בשם "צלב הקרס".
ב-28 בדצמבר 1960 פרסם "העולם הזה", גיליון שהוקדש כולו לשמועות על תוכנית הגרעין של ישראל. בעקבות פרסום נרחב על התוכנית בעיתונות העולמית, שגרר התייחסות פומבית ראשונה של בן-גוריון לעניין, שבה אמר שהכור "מיועד לצורכי שלום בלבד". בגיליון העלו מספר טענות, בין השאר ששמעון פרס היה אחראי להדלפה במטרה להסית את דעת הקהל מפרשת לבון, שעלות הקמת הכור על פי הערכות שפרסמו בעיתונות הזרה הייתה כ-500 מיליון ל"י, כשליש מתקציב המדינה ועל שלטון היחיד של בן-גוריון שקיבל את ההחלטה על הקמת הכור ללא שיתוף הממשלה או הכנסת. אורי אבנרי פרסם כתבה בשם "המדריך האטומי לאזרח הישראלי". בנוסף פרסמו תמונות של אזור הכור שאחת מהם הושחרה.
בשנת 1964 פרסם "העולם הזה" מידע מרומז על "העסק הביש" ו"הפרשה", תוך עקיפת האיפול שהטילה הצנזורה הצבאית. הוא עשה זאת באמצעות סיפור מתח בדיוני לכאורה שנקרא בשם "פרשת אלכסיס" ובו תיאור מאבק מודיעיני בין יוון לטורקיה, שדמויותיו ועלילתו תאמו את עובדות "הפרשה" והאישים שנטלו בה חלק. בהמשך התייצב השבועון כל כולו לצדו של פנחס לבון, תמך במאבקו הפוליטי והוסיף לבקר בחריפות את דוד בן-גוריון ושמעון פרס בכל ההתפתחויות והתפניות של "הפרשה". כששמעון פרס התפטר בשנת 1965 מתפקיד סגן שר הביטחון בממשלת לוי אשכול, הגדיל העיתון לעשות ובשער השבועון הביא את תמונתו של פרס תחת הכותרת "סוף הקריירה של שמעון פרס" – הכרזה שבפרספקטיבה היסטורית התברר כי לא הרחיקה ראות.
בשנת 1967 פרסם "העולם הזה" סדרת מאמרים פרי עטו של שלום כהן ובו הועלתה לראשונה הטענה בדבר פרשת מכירתם של ילדי תימן לאמריקה תמורת 5,000 דולר לילד.
בראשית שנות ה-70 פרסם "העולם הזה" באופן בלעדי פרשה שבה נסחט שר הביטחון משה דיין על ידי צעירה בשנות העשרים לחייה בשם אלישבע צ'יזס, פרשה שאותה כינה השבועון "פרשת אלישבע". משה דיין היה אז בשיא תהילתו, ויתר עיתוני ישראל בחרו להתעלם מן הפרשה. "העולם הזה" ראה בפרשה סמל להתנוונות השלטון ולהידרדרותו של משה דיין, שבילה עם הצעירה במלונות פאר בזמן שבו קיפחו חיילים רבים את חייהם במלחמת ההתשה.
בתגובה לחקיקת חוק איסור לשון הרע הקים אבנרי, לקראת הבחירות לכנסת השישית בשנת 1965, את רשימת "העולם הזה-כוח חדש", שזכתה למנדט אחד, ואבנרי נבחר לחבר הכנסת. הרשימה התמודדה שוב בבחירות לכנסת השביעית בשנת 1969; הפעם זכתה בשני מנדטים, ושלום כהן זכה אף הוא למושב בכנסת. במהלך כהונת כנסת זו נוצר קרע בין שני האישים; שלום כהן, שהיה תמיד מספר שניים ב"העולם הזה" וחסה בצלו של אורי אבנרי, גילה יזמה עצמאית כחבר כנסת רדיקלי (באחת הפעמים אף קרע את תעודת הזהות שלו מעל דוכן הכנסת), שם את הדגש על העניין העדתי. הדבר הביא בשנת 1971 לפילוג ברשימה: שלום כהן פרש והפך לח"כ עצמאי ולמזכ"ל תנועת "הפנתרים השחורים". הקרע הפוליטי הפך לקרע במערכת "העולם הזה", כאשר קיבל כהן, בחסות הסדרים משפטיים, טור עצמאי משלו במסגרת השבועון, ובמרוצת הזמן פרש ממנו כליל. הסכסוך עם כהן הביא את אבנרי להתקפה אישית קשה נגד בעלת בריתו של כהן, העיתונאית סילבי קשת, שפורסמה תחת הכותרת "העקרב". כהן ואהרן בכר, מצדם, שניים שעבדו עם אבנרי, תיארו בשלילה חריפה את אישיותו שלו.
ב־1984 היה הראשון לפרסם תמונה בה נראה אחד המחבלים שביצעו את הפיגוע בקו 300 כשהוא חי לאחר שנתפס (זאת בניגוד לטענה כי מעולם לא נתפס חי). את התמונה צילמה ענת סרגוסטי צלמת מערכת העולם הזה.
ב-1997 סיפר אבנרי כי העיתונאי יגאל לביב, שעבד בשבועון, קיבל מידע על חשבון הבנק הסודי של יצחק רבין ב-1977, אך בעצת אבנרי נמנע מלחשוף את הידיעה. השניים פנו אל רבין והזהירו שכדאי לו לסגור את החשבון.
"העולם הזה" היה בין הראשונים שקראו למתן זכויות לעם הפלסטיני ולשוויון לאזרחי ישראל הערבים. השבועון הקדיש מקום רב לתיעוד פעולת קיביה בשנת 1953 ולפרשת כפר קאסם, שאירעה ב-29 באוקטובר 1956 ונחשפה מעל דפיו בשנת 1967. עמדתו בנושא הפלסטיני הובלטה כאשר בשנת 1982, במהלך המצור שהטיל צה"ל על ביירות, באו שלושה מאנשי "העולם הזה" – אורי אבנרי, שרית ישי וענת סרגוסטי – לביקור אצל יאסר ערפאת הנצור. הייתה זו פגישה ראשונה של ישראלים עם ערפאת.
ביום החמישי למלחמת ששת הימים הוציא העולם הזה גיליון ראשון של עיתון יומי בשם "דף". בגיליון זה הופיעה לראשונה קריאה פומבית לממשלה להקים בשטחי הגדה המערבית ורצועת עזה, שזה עתה נכבשו בידי צה"ל, מדינה פלסטינית. העיתון חדל להופיע כעבור זמן קצר.
יחסי "העולם הזה" עם הממסד ועם הקהילה העיתונאית.
"העולם הזה" היה, כאמור, עיתון אנטי-ממסדי מובהק, שהעלה את חמתו של השלטון עד כדי "מלחמה" גלויה וסמויה ביניהם. גם הממסד העיתונאי ראה בו חריג, ולרבים ממנו שימש "העולם הזה" כנקודת ייחוס וכאמת המידה המגדירה מהי "עיתונות רעה", הן מבחינה עיתונאית-מקצועית והן מבחינה ציונית-ערכית. למרות זאת, התקיים מתחת לפני השטח שיתוף פעולה מסוים בין השבועון לבין גורמים בממסד ובקהילה העיתונאית. שיתוף הפעולה נבע, בין היתר, מהרקע המשותף של עיתונאי "העולם הזה" ושל עיתונאים אחרים ואנשי ממסד. מקורותיו של העיתון הגיעו במקרים רבים מגורמים פוליטיים שלטוניים ואופוזיציונרים, שנעזרו בו כ"מגבר" לפרסום ידיעות המקדמות את סדר היום האישי שלהם, או כדי לפגוע ביריביהם. גם רבים מעיתונאי הזרם המרכזי נהגו להדליף לשבועון ידיעות שנפסלו לפרסום בעיתוניהם, אך בחושיהם העיתונאיים ביקשו לפרסמם לטובת זכות הציבור לדעת. כך, לדוגמה, כש"ידיעות אחרונות" נזהר שלא לבקר את יוסף אלמוגי, הדליפו עיתונאי העיתון מידע שלילי עליו ל"העולם הזה". כך גם כשב-1955 יצא "העולם הזה" בהתקפה על עזריאל קרליבך, מייסדו ועורכו של "מעריב", הועבר מידע זה לעיתון על ידי עיתונאים ומקורבים למשפחת מוזס. "העולם הזה" לא שותף בפגישות שהיו לעורכי העיתונים עם גורמי ביטחון, כשהללו ביקשו למנוע פרסום ידיעות רגישות. למרות זאת, אותן ידיעות הודלפו ל"העולם הזה", והוא נהג לפרסמן על פי שיקול דעתו. הדבר חייב הן את גורמי הביטחון והצנזורה הצבאית, והן את העיתונות הממסדית, לבחון מחדש את אמות המידה למה שהוגדר כ"פרסום רגיש", ובמקרים רבים רוככו כתוצאה מכך הקריטריונים לפרסומים שכאלה.
השפעות מהשבועון "טיים".