הנשיא לינדון ג'ונסון מינה את קופר לחבר בוועדת וורן, שחקרה את רצח ג'ון קנדי ב-1963. קופר השתתף ב-50 מתוך 94 הדיונים של הוועדה ודחה את "תיאורית הקליע הבודד", וטען כי לא היו ראיות לכך שקנדי ומושל טקסס ג'ון קונלי נפגעו מאותו קליע. בתור אחד משלושה רפובליקנים בוועדת הכללים והממשל של הסנאט של ארצות הברית, היה קופר מעורב בחקירת עוזרו של הנשיא ג'ונסון, בובי בייקר ב-1964, אותו הגדיר כ"מטייח" לאחר שוועדת וורן חסמה חקירה נוספת. הוא הציע להקים ועדה מיוחדת לענייני התנהלות ואתיקה בסנאט ביולי 1964, ושנה אחר כך נקרא לחברות בוועדה זו. כמו כן, ב-1965, הוא נבחר כיועץ למשלחת ארצות הברית לוועידה במנילה שבפיליפינים, בה נוסד הבנק האסייתי לפיתוח.
התנגדות למלחמת וייטנאם.
אף על פי שקופר הצביע בעד החלטת מפרץ טונקין ב-1964, קופר התנגד למעורבות הכוחות המזוינים של ארצות הברית במלחמת וייטנאם. כבר באפריל 1964 קרא קופר לנשיא לינדון ג'ונסון לשאת ולתת על הסדר שלום שיביא לידי גמר את המתיחות בדרום-מזרח אסיה. קופר חקר את חשיבותו האסטרטגית של אזור דרום-מזרח אסיה עבור ארצות הברית והביע דאגה לגבי הכדאיות של פריסת צבא ארצות הברית באזור זה. ב-25 במרץ 1965 הצטרף קופר לסנאטור ג'ייקוב יעבץ ממדינת ניו יורק בקריאה לנשיא ג'ונסון לפתוח במשא ומתן להסדר בין צפון וייטנאם לדרום וייטנאם מבלי להטיל תנאים מוקדמים על המשא ומתן. מאוחר יותר באותו יום הוא הציג רשימת דרישות למזכיר המדינה של ארצות הברית דין ראסק ומזכיר ההגנה של ארצות הברית רוברט מקנמארה, שקראה לשני המזכירים להודיע ​​לסנאט בפירוט על ההתפתחויות האחרונות בווייטנאם.
בינואר 1966 התלווה קופר אל מזכיר המדינה ראסק ואל השגריר אברל הארימן בביקור רשמי אצל נשיא הפיליפינים פרדיננד מרקוס, כחלק מ"צעד שלום" מפורסם. ביקור זה, יחד עם ביקורים בדרום וייטנאם בדצמבר 1965 ובינואר 1966, חיזקו את התנגדותו של קופר לפעולות צבאיות בדרום-מזרח אסיה. בפגישה עם הנשיא ג'ונסון ב-26 בינואר 1966 הוא קרא שוב לנשיא לוותר על כוונותיו המוצהרות להפציץ את צפון וייטנאם ולנהל משא ומתן על הסדר במקום. ג'ונסון היה בלתי מחייב, ובאותו אחר הצהריים שב קופר למליאת הסנאט כשהוא מנסה בדחיפות לשכנע את המחוקקים כי משא ומתן עדיף על הסלמה, גם אם כרוך הדבר בשיחות עם לוחמי הווייטקונג בדרום וייטנאם, מה שלדעתו נחוץ כדי להשיג שלום. קופר צידד בהפסקת אש בת שלוש עד חמש שנים, שתיאכף על ידי האומות המאוחדות, ואחריה תערכנה בחירות דמוקרטיות לאומיות כפי שסוכם בוועידת ז'נבה. בסופו של דבר, ג'ונסון לא שמע בקול טיעוניו של קופר והחל בשורת הפצצות אמריקאיות על צפון וייטנאם.
ב-1966 זכה קופר בבחירות מחדש לסנאט בפער של 217,000 קולות, ובכך שבר את שיא הניצחון הגדול ביותר למועמד לסנאט האמריקאי מטעם קנטקי, וניצח ב-110 מתוך 120 מחוזות קנטקי. בבחירות המקדימות במפלגה הרפובליקנית לנשיאות ארצות הברית ב-1968, תמך קופר במושל ניו יורק, נלסון רוקפלר, ואמר כי "האמריקאים יתמכו רק במועמד הנוקט עמדה ברורה בסוגיית וייטנאם". רוקפלר הכין תוכנית מקיפה לביטול האמריקניזציה (Americanization) של המלחמה, בעוד שמועמדים רפובליקנים אחרים ניסו להישאר בלתי ספציפיים לגבי האופן בו ינקטו כלפי המלחמה. ככל שמועמדותו של רוקפלר דעכה, קופר עודד את עמיתו ונציגה האחר של קנטקי בסנאט, ת'רוסטון באלארד מורטון, להתמודד לנשיאות, אך מורטון מיאן. בסופו של דבר ניצח בבחירות הכלליות המועמד הרפובליקני ריצ'רד ניקסון.
כציר בעצרת הכללית של האומות המאוחדות ב-1968, גינה קופר בחריפות את פלישת ברית ורשה לצ'כוסלובקיה. הוא גם תמך בהצעתו של הסנאטור מייק מנספילד ממינסוטה להביא את סוגיית מלחמת וייטנאם בפני האומות המאוחדות. כששב לסנאט ב-1969, הוא הצטרף לסאנטור ארנסט גרונינג מאלסקה ולסנאטור ויין מורס מאורגון, במחאה על הגבלות על מחאות מסודרות בקפיטול של ארצות הברית.
בסנאט, סייע קופר להוביל את ההתנגדות לפיתוח ופריסה של טילים נגד טילים, מה שהציב אותו בסתירה לרבים ממפלגתו, כולל הנשיא ניקסון. קופר היה מתנגד זה מכבר לטילים נגד טילים, שלדעתו יכלו להגביר את מרוץ החימוש הגרעיני העולמי. ב-6 באוגוסט 1969 נכשלה בסנאט הצבעה להשעיית מימון פיתוח טילים נגד טילים ברוב של 50-51; סגן נשיא ארצות הברית, ספירו אגניו, מתוקף תפקידו כנשיא הסנאט להלכה שבר את השוויון והכריע את ההצבעה. לאחר תבוסה זו, הסנאטור קופר ועמיתו ממישיגן פיליפ הארט נתנו את חסותם ל"תיקון קופר-הארט", שאפשר מימון למחקר ופיתוח של טילים נגד טילים, אך אסר על פריסות מערכות טילים נגד טילים אמריקאיות. הצעדים נכשלו בשלוש הצבעות, אך הגבירו את הבדיקות הקפדניות של הקונגרס בכל הנוגע לתקציב מחלקת ההגנה של ארצות הברית, והביאו לירידה במימון מחלקת ההגנה ולהאצת השיחות האסטרטגיות עם ברית המועצות להגבלת נשק. קופר שימש כיועץ לנשיא ניקסון במהלך האירועים שהובילו לשיחות.
במהלך 1969 ו-1970, היו קופר והסנאטור פרנק צ'רץ' מאיידהו נותני החסות ל"תיקוני צ'רץ'-קופר", שנועדו לבלום הסלמה נוספת במלחמת וייטנאם. אישור הקונגרס של ארצות הברית של אחד מתיקונים אלה ב-15 בדצמבר 1969 הוביל לביטול מימון הכוחות המזוינים של ארצות הברית בלאוס ובתאילנד. נוסף על כך, קופר רצה לכלול בתיקונים הגבלות על הכוחות האמריקאים הנכנסים לקמבודיה, אך מייק מנספילד, שעזר לקופר לנסח את התיקון, חשש שנורודום סיהאנוק, נסיך קמבודיה, שבאורח רשמי היה נייטרלי בסכסוך, עלול להיפגע. כאשר סיאנוק הודח ב-1970, מנהיגה החדש של קמבודיה, לון נול, פנה לנשיא ניקסון בבקשת עזרה בייצוב שלטונו. ניקסון הסכים לשלוח חיילים לקמבודיה, חרף מחאותיהם של קופר ואחרים, אשר מטרתו המוצהרת של האחרון הייתה למנוע הסלמה נוספת באזור. לאחר מכן קופר וצ'רץ' גיבשו תיקון נוסף לביטול מימונם של חיילים אמריקאים בדרום-מזרח אסיה; לאחר משא ומתן עם ניקסון שהמשיך את המימון עד יולי 1970, כך שניתן יהיה לפנות את הכוחות האמריקאים שכבר שהו באזור, התיקון עבר בסנאט ברוב של 37–58. בית הנבחרים של ארצות הברית הסיר מאוחר יותר את התיקון מהחוק לו צורף, והתיקון לא נכנס לתוקף. תיקון זה נתפס על ידי העיתון "וושינגטון פוסט" כ"פעם הראשונה בהיסטוריה של ארצות הברית בה הקונגרס ניסה להגביל את פריסת הכוחות האמריקאים במהלך מלחמה מתמשכת". המאבק על העברת תיקוני צ'רץ'-קופר גבה מחיר כבד והזיק לבריאותו של קופר, והוא אושפז לתקופה קצרה כדי להשיב לעצמו את כוחו. ב-1971 שכנעו צ'רץ', מנספילד וג'ורג' אייקן את קופר לסייע להם לכתוב תיקון לסיום המעורבות הצבאית של ארצות הברית בדרום-מזרח אסיה, אך בסופו של דבר לא הייתה לניסיונם זה תמיכה והוא ננטש.
בגיל שבעים ואחת, חירש יותר ויותר, הצהיר ​​קופר בפני אגודת העיתונאים של קנטקי ב-21 בינואר 1972 כי לא יבקש להיבחר מחדש למושבו בסנאט, לאחר שהיה נבחר הציבור שכיהן באותו גוף פוליטי את הזמן הרב ביותר - יותר מכל קנטקיאני אחר - למעט אלבן ברקלי. קופר, ברווז צולע, החליט להיאבק לעוד ניסיון לסיום המלחמה, אחרי התקפה אגרסיבית של הצבא הצפון-וייטנאמי על צבא דרום וייטנאם במרץ 1972, שהחריפה את הלחימה באזור. ללא הודעה מוקדמת, נאם קופר בפני המליאה הכמעט-ריקה של הסנאט ב-27 ביולי 1972, והציע תיקון לחוק סיוע צבאי, שיסיים ללא סייג את מימון כל הפעולות הצבאיות של ארצות הברית בהודו-סין תוך ארבעה חודשים. התיקון, שלא היו לו שותפים, הדהים את ניקסון ואת מזכיר המדינה הנרי קיסינג'ר, ועורר ויכוח סוער בסנאט. הסנאטור אדוארד ברוק ממסצ'וסטס הציל את התיקון מקצו הוודאי על ידי הוספת הוראה לפיה כל שבויי המלחמה האמריקאים יוחזרו למולדתם לפני נסיגת הכוחות המזוינים של ארצות הברית. התיקון המתוקן עבר ברוב של 33–62, כתוצאה מהחלטתו של הנשיא ניקסון להקריב את כל הצעת חוק הסיוע הצבאי. בהתעקשותו של ניקסון, ביטל הסנאט את הצעת החוק שעברה זה עתה ברוב 42–48. קופר המיואש והמאוכזב הצהיר בעקבות זאת: "אני מרגיש טיהור פוליטי מבפנים. זה זמן רב שלא הרגשתי כה בתקיפות בכל הנוגע לסוגיה. עכשיו זה בידי הנשיא. הוא האדם היחיד שיכול לעשות משהו בקשר לסיום המלחמה".
ערוב ימיו.
ב-1972 הוא נבחר לנואם הראשי בטקס חלוקת התארים במכללת סנטר בה למד, שם שימש כנאמן מאז 1961. בטקס, הוא היה הראשון שזכה ב"פרס אייזיק שלבי", על שמו של מושל קנטקי הראשון אייזיק שלבי, שכיהן כיושב ראש מועצת המנהלים הראשונה של המכללה. ב-1973, קופר התנגד ליוזמה לקרוא למבנה פדרלי על שמו לכבודו. עם השלמת הסכר שיצר את מאגר המים "אגם לורל ריבר" ב-1977, הציע הקונגרס האמריקאי לקרוא לסכר ולאגם על שמו של קופר, אבל שוב, הוא סירב. עם זאת, קופר היה מרוצה בעקבות החלטת מערכת בתי הספר בסאמרסט, עיר הולדתו, לקרוא על שמו תוכנית ללימוד ולחיזוק כישורי המנהיגות של ג'ון שרמן קופר באמצעות הקמת מכון חינוכי על שמו.
באפריל 1974 הודיע הנשיא ריצ'רד ניקסון כי ימנה את קופר לשגריר ארצות הברית בגרמניה המזרחית, אך במהלך המשא ומתן הסופי להקמת שגרירות בין ארצות הברית לגרמניה המזרחית להקמת שגרירות בברלין המזרחית, התפטר ניקסון מתפקידו. מחליפו, ג'רלד פורד, מינה רשמית את קופר לשגריר, וקופר עזב את משרד עורכי הדין "קווינגטון וברלינג" כדי לקבל עליו את תפקיד השגריר. הוא הגיע לגרמניה המזרחית בדצמבר 1974 וכיהן כשגריר עד אוקטובר 1976. מששב אל ארצות הברית, חזר קופר לעבודתו במשרד "קווינגטון וברלינג". השירות הציבורי האחרון שלו היה כנציג חלופי בעצרת הכללית של האומות המאוחדות ב-1981.