ב-30 במאי 2005 זכתה מרקל במועמדות מטעם ה-CDU וה-CSU להתמודדות מול הקנצלר גרהרד שרדר. בבחירות הפדרליות 2005 שנערכו ב-18 בספטמבר, זכתה המפלגה המאוחדת שבראשותה ב-226 מושבים (35.2% אחוזים), לעומת 222 (34.2%) שקיבלה המפלגה הסוציאל-דמוקרטית בראשות שרדר.
מרקל לא הצליחה להשיג רוב קואליציוני בבונדסטאג עם השותפה המועדפת, המפלגה הדמוקרטית החופשית, ולאחר שלושה שבועות של משא ומתן, הגיעה להסכם עם המפלגה הסוציאל-דמוקרטית להקמת ממשלת אחדות שבה היא תהיה הקנצלרית והמפלגה הסוציאל-דמוקרטית תקבל שמונה תיקים מתוך 16 בממשלה, בהם מספר תיקים בכירים, כולל תיק האוצר. כמו כן, הגיעה מרקל לפשרות גם בנושאים שעמדו בראש מערכת הבחירות שלה, שבמרכזם הבטחותיה בדבר רפורמות נאו-ליברליות עמוקות בכלכלה הגרמנית.
ב-22 בנובמבר 2005, נכנסה מרקל ללשכת קנצלר גרמניה בעקבות בחירות שהביאו לקואליציה גדולה (ממשלת אחדות) עם מפלגת SPD. בכך הפכה מרקל לקנצלרית הראשונה בתולדות גרמניה. היא נבחרה ברוב של 397 מול 217 נציגים במליאה החדשה של הבונדסטאג, אולם 51 חברים בקואליציה הצביעו נגדה.
בבחירות 2009 נבחרה מפלגתה מחדש, הפעם עם מספר גדול יותר של מושבים, מה שאפשר לה להקים קואליציה עם המפלגה הדמוקרטית החופשית (FDP). ב-4 בנובמבר 2009, מיד לאחר הקמת ממשלתה החדשה, נאמה מרקל בפני שני בתי הנבחרים של ארצות הברית. בכך הפכה למנהיגת גרמניה הראשונה שעשתה זאת, לאחר שקונראד אדנאואר עשה זאת אמנם, אך בשני נאומים נפרדים בפני שני הבתים.
בבחירות 2013 שנערכו בספטמבר, שוב ניצחו ה-CDU וה-CSU, אולם בשל כישלונה של ה-FDP לעבור את אחוז החסימה (5%) שמהווה את סף הכניסה לפרלמנט, שוב הוקמה קואליציה גדולה עם ה-SPD. ב-17 בדצמבר הושבעה הממשלה השלישית בראשות הקנצלרית מרקל.
בבחירות 2017 זכתה שוב מפלגתה של מרקל, אך ברוב קטן יותר מהבחירות הקודמות. היא הצליחה להרכיב קואליציה עם המפלגה הסוציאל-דמוקרטית רק לאחר 4 חודשי משא ומתן, כאשר חברי המפלגה הסוציאל-דמוקרטית הצביעו במרץ 2018 בעד הכניסה לקואליציה עם המפלגה הנוצרית-דמוקרטית של מרקל, תוך שהם סוללים את הדרך להשבעת הממשלה הרביעית בראשות מרקל.
ב-29 באוקטובר 2018, לאחר כישלון מפלגתה בבחירות המקומיות בגרמניה, הודיעה מרקל כי לא תתמודד על כהונה נוספת לראשות מפלגתה בבחירות הקרובות.
ב-8 בדצמבר 2021 סיימה את תפקידה לאחר כ-16 שנות כהונה.
מדיניות פנים.
כלכלה.
מרקל הובילה את גרמניה לשגשוג כלכלי. בסוף העשור הראשון של המאה ה-21, התמודדה גרמניה עם המשבר הכלכלי העולמי (2008). גרמניה הראתה דומיננטיות בטיפול במשבר החוב האירופי. עד סוף כהונתה, סין העממית הפכה לשותפת סחר בולטת.
כאשר נבחרה לראשונה, מרקל התחייבה להחזיר את הגירעון התקציבי של גרמניה לטווח המותר על ידי חוקי האיחוד האירופי. החל משנת 2009, הונהגה מדיניות תקציבית שנועדה לשמור על גרעון נמוך ואף אפסי. בשנת 2019 הודיע שר האוצר אולף שולץ כי הממשלה מוכנה לשקול השקעה ממשלתית (שתהיה כרוכה בגירעון) במקרה של מיתון. במהלך מגפת הקורונה בגרמניה, הממשלה ויתרה על מדיניות זו במטרה להתמודד עם השפעת מגפת הקורונה על הכלכלה ולספק סיוע כלכלי לאזרחיה ואף לחברות האיחוד האירופי.
גרמניה הצליחה לשמור על אבטלה נמוכה בתקופתה למרות המשברים.
הגירה.
במהלך כהונתה, חזרה מרקל ואמרה כי על המהגרים להשתלב ולאמץ את תרבותה וערכיה של גרמניה. דבריה הצטרפו לדיון המתרחב בגרמניה על ממדי ההגירה, השפעתה על גרמניה ועל הדרגה שבה מהגרים מוסלמים השתלבו בתוך החברה הגרמנית. בעקבות משבר ההגירה באירופה ב-2015, מספר האנשים שהגיעו מאפריקה, כמו גם מהמזרח התיכון במיוחד מסוריה, עלה באופן משמעותי. מרקל התחייבה להעניק מקלט כללי בגרמניה לסורים שברחו ממלחמת האזרחים, וכתוצאה מכך הפסיקה את אכיפת תקנת דבלין של האיחוד האירופי לגבי מחפשי מקלט.
מדיניות חוץ.
מדיניות החוץ של מרקל התמקדה בחיזוק שיתוף הפעולה האירופי והסכמי סחר בינלאומיים. בראש סדר העדיפות של מרקל עמד בין השאר חיזוק קשרים כלכליים בין-יבשתיים. ב-30 באפריל 2007 היא חתמה בבית הלבן על ההסכם למועצה הכלכלית הטראנס-אטלנטית. למרקל היו יחסים טובים עם נשיאי ארצות הברית ג'ורג' ווקר בוש וברק אובמה. ב-2016 תיאר אותה אובמה כ"שותפה הבינלאומית הקרובה ביותר" שלו במהלך כהונתו כנשיא.
ב-2006 הביעה מרקל דאגה מהסתמכות היתר על אנרגיה רוסית , אולם זכתה בברלין לתמיכה מועטה בנושא.
ב-25 בספטמבר 2007 נפגשה מרקל עם טנזין גיאטסו, הדלאי לאמה ה-14 לשיחות "פרטיות ולא-רשמיות" במשרד הקנצלר הגרמני בברלין, תוך מחאות מצד סין. לאחר מכן ביטלה סין שיחות נפרדות עם בכירים גרמנים, בהן שיחות עם שרת המשפטים בריגיטה ציפריס .
מרקל תומכת בהסכם הקיים בין אוקראינה לאיחוד האירופי, אולם בדצמבר 2012 הצהירה כי יישומו תלוי ברפורמות באוקראינה.
בהכירה את חשיבותה של סין לכלכלת גרמניה, מאז תחילת כהונתה ב-2005 ועד 2014 הובילה מרקל שבע משלחות סחר לסין. במרץ 2014 ביקר בגרמניה נשיא סין, שי ג'ינפינג.
בשנת 2015 הפכה מרקל למנהיגה היחידה שהשתתפה בכל מפגשי הפסגה של ה-G-20 מאז הראשונה שהתקיימה ב-2008, בהשתתפה במספר שיא של 11 מפגשי-פסגה עד 2016. ב-2017 היא ארחה את המפגש ה-12 בפסגת ה-G-20 בהמבורג 2017 .
בתור בת המלחמה הקרה, מרקל הדגישה את החשיבות במניעת מתיחות בין־מעצמתית. היא ניסתה להפריד בין הפרות זכויות האדם בסין וההתפשטות הטריטוריאלית הרוסית ובין סוגיות של מסחר וכלכלה.
משבר בגוש האירו.
בעקבות נפילות גדולות בבורסות ברחבי העולם בספטמבר 2008, נרתמה ממשלת גרמניה לעזרת חברת המשכנתאות "Hypo Real Estate" , עם חילוץ שהוסכם עליו ב-6 באוקטובר, שבו בנקים גרמניים יתרמו 30 מיליארד יורו והדויטשה בונדסבנק יעניק 20 מיליארד יורו לקו אשראי.
ב-4 באוקטובר 2008, לאחר החלטת ממשלת אירלנד לערוב לכל ההפקדות בחסכונות פרטיים, ביקרה מרקל את הצעד הזה בחריפות ואמרה שלממשלת גרמניה אין תוכניות לעשות דבר דומה. בסופו של דבר, ממשלות אירופיות אחרות העלו את המגבלות או שהבטיחו לערוב לחסכונות במלואם.
מעמדה הבינלאומי.
במהלך כהונתה כקנצלרית, תוארה מרקל פעמים רבות כמנהיגה דה-פאקטו של האיחוד האירופי. מרקל צוינה פעמיים במקום השני ברשימת האנשים החזקים בעולם של מגזין פורבס (בשנים 2012 ו-2015) - הדירוג הגבוה ביותר שהושג אי פעם על ידי אישה. ב-26 במרץ 2014 הפכה מרקל לראש המדינה המכהן בעל הכהונה הארוכה ביותר באיחוד האירופי. בדצמבר 2015 נבחרה מרקל לאיש השנה של המגזין "טיים", כאשר שער המגזין מצהיר כי היא "הקנצלרית של העולם החופשי". במאי 2016 שברה מרקל את השיא ברשימת 100 הנשים החזקות בעולם של מגזין פורבס , כאשר נבחרה לאשה החזקה בעולם בפעם העשירית. לאחר בחירתו של דונלד טראמפ לנשיא ארצות הברית בנובמבר 2016, תוארה מרקל על ידי הניו יורק טיימס כ"מגנה האחרונה של המערב הליברלי"; ההיסטוריון הבריטי של אירופה המודרנית, טימותי גרטון אש, כינה את מרקל "המנהיגה החדשה של העולם החופשי".
במהלך שנות כהונתה, ובייחוד לאחר פרוץ משבר ההגירה באירופה, הפכה מרקל למנהיגה חשובה ומובילה באיחוד האירופי ובעולם. מדיניותה בנושא קליטת הפליטים ממלחמת האזרחים בסוריה קנתה לה מתנגדים כמו גם תומכים.
חייה האישיים.
מרקל נולדה בהמבורג, שבגרמניה המערבית, אך משפחתה עברה לגרמניה המזרחית בילדותה. מרקל מתגוררת גם כיום בחלקה של ברלין שהשתייך למזרח גרמניה.
מרקל דוברת רוסית ואנגלית באופן שוטף. בשנת 1986 אושרה עבודת הדוקטורט שלה בכימיה קוואנטית, ענף בכימיה תאורטית הנושק לפיזיקה. עד שנת 2003 פרסמה עשרות מאמרי מחקר, האחרונים שבהם עוסקים בהתפתחות סרטן - לוקמיה ומלנומה.
בשנת 1974, במהלך לימודיה, הכירה את הפיזיקאי אולריך מרקל, והשניים נישאו ב-3 בספטמבר 1977. הם התגרשו ב-1982.
בסוף דצמבר 1998 נישאה לבן זוגה הנוכחי, פרופסור לכימיה יואכים זאואר. את זאואר הכירה כשכבר היה אב לשני בנים. למרקל אין ילדים.
יחסה לישראל וליהודים.
מרקל תומכת בישראל, למרות מחירים פוליטיים שהיא משלמת על כך בגרמניה, בתוך המפלגה שלה וגם באיחוד האירופי. מאז נבחרה, התהדקו יחסי גרמניה וישראל ובין היתר, תרמה לכך החלטתה להפסיק את העברת הכספים לרשות הפלסטינית, לאחר בחירת ממשלת החמאס.
נכון ל-2017 ביקרה מרקל בישראל שבע פעמים.
היא ביקרה לראשונה בישראל ב-7 באפריל 1991, בנסיעתה הראשונה כשרת הנשים והנוער, במשלחת של שרים בממשלת גרמניה המאוחדת. רשמית, מרקל הייתה השרה הבכירה בה, מתוקף ישיבתה של השרה לענייני משפחה בשורה הראשונה של שרי הממשלה בבונדסטאג. אולם השגריר הגרמני ביקש משר המדע לנאום, משום שאותו כבר הכיר מביקוריו הקודמים בישראל. ההתעלמות ממנה הביאה את מרקל לדמעות. התקשורת הגרמנית נמנעה מלדווח על כך, אולם המארחים הישראלים מיהרו לפצות אותה בפגישה לא מתוכננת עם שר ישראלי בכיר, שר החוץ דוד לוי. במהלך הביקור, שנמשך יומיים, ביקרה מרקל ביד ושם ובכנסיית הלחם והדגים ושוחחה ברוסית עם ילדי עולים חדשים בבית הספר ליאו בק בחיפה.
שבועיים לפני הבחירות לבונדסטאג ב-2002, תקפה מרקל את התנגדותו של הקנצלר שרדר למלחמת המפרץ השנייה הקרבה, וכנגד דעת הקהל הגרמנית אמרה לחברי הבונדסטאג: "אם אנחנו מתכוונים ברצינות שלמדנו את לקחי אושוויץ, את לקחי השמדתם של היהודים...אזי אנחנו צריכים לכוון את הלקחים הללו לעתיד באמצעות מדיניות אחראית היום. אני לא רוצה להיות במצב שבו ממשלה גרמנית תיאלץ לענות על השאלה: האם עשיתם מספיק כדי למנוע מהדיקטטור העיראקי להעמיד בסכנה את היהודים בישראל?".