חמישה שבועות לאחר שיגור משימת STS-63, ב-14 במרץ 1995, שוגרה משימת סויוז TM-21 כשעל גביה המשלחת EO-18 אל מיר. המשלחת כללה את האסטרונאוט האמריקאי הראשון ששוגר בחללית סויוז - נורמן ת'אגרד, ואת הקוסמונאוטים ולדימיר דזורוב וגנאדי סטרקלוב. במהלך המשימה, שנמשכה 115 ימים, שוגרה יחידת המעבדה "ספקטר" על גבי משגר פרוטון, ועגנה בתחנה. יחידה זו, ששימשה את מגורי האסטרונאוטים האמריקאים, נשאה עימה יותר מ-680 ק"ג של ציוד מדעי שנבנה בארצות הברית ובארצות נוספות. צוות משימת הסויוז חזר לכדור הארץ על גבי המעבורת אטלנטיס לאחר סיום משימת STS-71.
מטרתה המרכזית של משימת STS-71, ששוגרה ב-27 ביוני 1995, ושהייתה משימת החלל המאוישת ה-100 של ארצות הברית, הייתה להיפגש עם תחנת החלל מיר ולעגון בה. העגינה בוצעה בהצלחה ב-29 ביוני, ואטלנטיס הפכה לחללית האמריקאית הראשונה שעוגנת בחללית רוסית מאז משימת אפולו-סויוז ב-1975. אטלנטיס הביאה לתחנה את הקוסמונאוטים אנטולי סולובייב וניקולאי בדארין - שהיוו את צוות משלחת EO-19, והחזירה לכדור הארץ את האסטרונאוט נורמן והקוסמונאוטים דזורוב וסטרקלוב - שהיוו את משלחת EO-18. כמו כן נשאה המעבורת אספקה לתחנה ויחדת ספייסלאב שנשאה מספר ניסויים משותפים לארצות הברית ולרוסיה.
משימת המעבורת האחרונה לשנת 1995 - STS-74 - החלה עם שיגור המעבורת אטלנטיס ב-12 בנובמבר, ונשאה אל התחנה יחידת עגינה שיוצרה על ידי תאגיד הטילים והחלל אנרגיה הרוסית, זוג לוחות סולאריים חדשים לתחנה, ורכיבי חומרה נוספים לשדרוגה. יחידת העגינה הפחיתה את הסיכון שהמעבורת תפגע בלוחות הסולאריים של מיר במהלך העגינה, דבר שנמנע במשימת STS-71 על ידי מיקום היחידה "קריסטל" (בה עגנה המעבורת) במקום אחר בתחנה. יחידת העגינה החדשה, שהורכבה על "קריסטל" (ובעצם האריכה אותו), מנעה צורך זה. כמו כן נשאה עימה המעבורת אספקת מים לתחנה וניסויים שונים, והיא החזירה לכדור הארץ תוצאות ניסויים ודגימות דם, שתן ורוק של צוות התחנה.
"פרירודה" (1996).
שהייתה הממושכת והרציפה של ארצות הברית על גבי מיר החלה עם שיגור האטלנטיס ב-22 במרץ 1996 למשימת STS-76, שנשאה את האסטרונאוטית השנייה למיר - שאנון לוסיד - שיועדה לשהות בתחנה לתקופה ממושכת. משימה זו הייתה משימת העגינה השלישית במיר, אשר גם הדגימה יכולות לוגיסטיות באמצעות פרישת יחידת מעבדה מסוג ספייסהאב. במשימה זו בוצעה הליכת החלל הראשונה של ארצות הברית מחוץ לשתי חלליות מעוגנות, במהלכה הוצבו ערכות ניסוי על יחידת העגינה של מיר. הליכת חלל זו, יחד עם הליכות חלל דומות שבוצעו בהמשך התוכנית, שאליהן יצאו מתא הצוות של המעבורת אטלנטיס, סיפקו לאסטרונאוטים ניסיון רב ערך שסייע מאוחר יותר בהרכבת תחנת החלל הבינלאומית.
לוסיד הפכה לאישה האמריקאית הראשונה שחיה בתחנת החלל מיר (ובתחנת חלל בכלל), ולאחר ששהתה שישה שבועות מעבר למתוכנן בתחנה, זאת בעקבות עיכובים בשיגור משימת המעבורת הבאה, משימתה בת 188 הימים שברה את שיא השהייה האמריקאית בחלל. במהלך שהייתה של לוסיד בתחנה עגנה במיר יחידת המעבדה "פרירודה" (ששוגרה על גבי משגר פרוטון), כשבתוכה כ-1,000 ק"ג של מטען מדעי אמריקאי. "פרירודה" ו"ספקטר" שימשו את לוסיד לביצוע 28 ניסויים שונים וכן למגורים.
משימתה של לוסיד הסתיימה לבסוף עם טיסתה של אטלנטיס למשימת STS-79, ששוגרה ב-12 בספטמבר 1996, אשר החזירה אותה לכדור הארץ, והביאה במקומה את ג'ון בלאהא. משימה זו הייתה הראשונה שכללה שתי יחדות ספייסהאב. כמו כן נשאה עימה המשימה אספקה וניסויים שונים למיר, והחזירה עימה חומרים שונים מן התחנה אל כדור הארץ.
במהלך שהייתו של בלאהא בתחנה בוצעו שתי הליכות חלל שמטרתן הייתה לנתק לוח סולארי בן 12 שנה ממערכת הכוח של התחנה ולחבר במקומו לוחות חדשים. סך הכול שהה בלאהא בתחנה ארבעה חודשים יחד עם צוות משימת סויוז TM-24: ואלרי קורזון ואלכסנדר קאלרי, לפני שחזר לכדור הארץ עם המעבורת אטלנטיס במשימת STS-81.
שרפה ותאונה (1997).
משימת המעבורות הראשונה לשנת 1997 הייתה STS-81 של מעבורת החלל אטלנטיס, ששוגרה ב-12 בינואר. משימה זו, שהייתה משימת העגינה החמישית במיר, החליפה את האסטרונאוט ג'ון בלאהא, שסיים משימה בת 118 יום במיר, בג'רי ליננג'ר. כמו כן הובאה אספקה לתחנה והוחזרו ממנה ניסויים שונים, ביניהם הצמחים הראשונים שהשלימו מחזור חיים שלם בחלל - חיטה שניטעה על ידי לוסיד בעת ששהתה היא בתחנה. במהלך חמשת הימים בהם עגנה המעבורת בתחנה הועברו ממנה כ-2,700 ק"ג מטען אל מיר והועברו אליה כ-1,100 ק"ג ממיר. המשימה בחנה גם מערכת ייצוב חדשה בשם TVIS (Treadmill Vibration Isolation and Stabilization), שהייתה עתידה לשמש את מודול "זבזדה" של תחנת החלל הבינלאומית. כמו כן הפעילה המעבורת את מנועי הניווט שלה כדי לבחון את יכולת הגבהת המסלול של מיר, דבר שיועד להתבצע מפעם לפעם ל-ISS.
ב-10 בפברואר 1997 הגיעו למיר שני קוסמונאוטים נוספים: ואסילי טסיבילייב ואלכסנדר לאזוטקין, שיועדו להחליף את קורזון וקאלרי (שהרכיבו יחד עם ליננג'ר את משלחת EO-22 ויועדו לעזוב את מיר ב-2 במרץ) ולהרכיב יחד עם ליננג'ר (ולאחר עזיבתו עם מייקל פואייל) את משלחת EO-23. יחד עימם הגיע לתחנה האסטרונאוט הגרמני (בשירות ESA) ריינהולד אוולד, שחזר יחד עם קורזון וקאלרי. מכיוון שבתחנה שהו שישה אנשים, הופעלה מערכת מיוחדת שהפיקה יותר חמצן. ב-23 בפברואר פרצה לפתע שרפה קטנה, כתוצאה מתקלה במערכת הפקת החמצן, שגרמה לסירנות לפעול. על אף שהאש דלקה רק 90 שניות, לפני שכובתה על ידי צוות התחנה, עשן כבד מילא את התחנה למשך 5 עד 7 דקות, ואילץ את הצוות לחבוש מסיכות. מעט רכיבים בתחנה נפגעו, בעיקר בגלל החום הרב ולא בגלל הלהבות, אך ממרכז הבקרה בכדור הארץ נמסר לצוות כי כל מערכות התחנה פועלות באופן תקין.
ב-10 באפריל 1997 הפך ליננג'ר לאסטרונאוט האמריקאי הראשון שיוצא להליכת חלל מרכב חלל לא אמריקאי, ולאמריקאי הראשון שמבצע הליכת חלל בחליפת חלל רוסית מסוג אורלן-M. בנוסף, במהלך המשימה ביצעו אנשי משלחת EO-23 "יעף" סביב התחנה: הם נכנסו אל תוך חללית הסויוז שלהם, ניתקו מהתחנה, טסו סביבה, ועגנו לבסוף במסוף העגינה השני של תחנה. "יעף" זה הפך את ליננג'ר לאמריקאי הראשון שעזב את מיר בשתי חלליות שונות - חללית סויוז ומעבורת חלל.
ב-15 במאי 1997 שוגרה האטלנטיס למשימה נוספת אל מיר - STS-84. משימה זו נשאה את מייקל פואייל, שהחליף את ליננג'ר, שחזר לכדור הארץ במעבורת. בין הרכיבים שהועברו למיר הייתה מערכת חדשה לייצור חמצן, שהחליפה את זו שגרמה לשרפה. בעת עזיבת המעברות את התחנה ב-21 במאי נבחנה מערכת חדשה לשימוש בחללית האספקה של סוכנות החלל האירופית ATV, שעתידה הייתה לשרת את ה-ISS.
שהייתו של פואייל בתחנה עברה בצורה חלקה עד ל-25 ביוני, אז התנגשה בתחנה חללית אספקה לא מאוישת מסוג פרוגרס. החללית, פרוגרס M-34, הגיעה לתחנה באפריל 1997 כשבתוכה אספקה. ב-24 ביוני נותקה החללית באופן ידני מהתחנה, ובעת ניסיון לעגנה מחדש בתחנה, התנגשה באחד הלוחות הסולאריים של יחידת המעבדה "ספקטר", וגרמה לחירור המגן החיצוני שלה, דבר שגרם לצניחת הלחץ בתוך התחנה. הייתה זו הפעם הראשונה בהיסטוריית הטיסה לחלל שחללית מאוישת נפגעה ואיבדה את הלחץ בתוכה בעודה במסלול. הצוות מיהר לנתק את הכבלים שחיברו את "ספקטר" לשאר התחנה וסגרו במהירות את הפתח שהוביל ליחידה, זאת על מנת למנוע את ירידת הלחץ לרמה כזו שיהיה עליהם לנטוש את התחנה בחלליות החילוץ (מסוג סויוז) שעגנו דרך קבע בתחנה. פעולותיהם הביאו להתייצבות לחץ האוויר בתוך התחנה, בעוד הלחץ ב"ספקטר", בה היו רוב ניסוייו של פואייל וחפציו האישיים, ירדה עד שנהפכה לוואקום. ציוד חיוני כגון מים ומזון אוחסנו ביחידות נוספות בתחנה, ופעולות שחזור של פואייל וצוות מדענים בכדור הארץ מיזערו את כמות המידע המדעי שאבד.
אף על פי שהתחנה ניצלה כביכול, המכה שקיבלה מהתנגשות הפרוגרס גרמה לה לאבד את ייצובה, והלוחות הסולאריים שלה החלו להפיק פחות ופחות אנרגיה סולארית עם סטייתם מכיוון אור השמש. דבר זה הביא את התחנה לאיבוד מוחלט של אנרגיה חשמלית ולנפילת מערכת החמצן, דבר שחייב את הצוות להשתמש במערכת הפקת חמצן חלופית, זהה לזו שגרמה לשרפה לפרוץ בתחנה מספר חודשים לפני כן. לקחו לפואייל מספר שעות לייצב את התחנה באמצעות מנועי חללית הסויוז שעגנה בתחנה ולהחזיר את הלוחות הסולאריים למצבם המקורי.
תאונה מסוג זה כמעט וקרתה גם בעת שהייתו של ליננג'ר בתחנה, אך ברגע האחרון נבלמה חללית הפרוגרס וההתנגשות נמנעה, אירוע זה קיבל אז את הכינוי "near-miss".
על מנת להחזיר לפעולה חלק ממערכותיה של "ספקטר" ובמיוחד על מנת להחזיר לפעולה את הלוחות הסולאריים שלה, ביצעו הקוסמונאוטים אנאטולי סולובייב ופאבל וינוגרדוב (שהגיעו לתחנה ב-5 באוגוסט 1997 והרכיבו יחד עם פואייל, ולאחר עזיבתו עם מחליפיו, את משלחת EO-24) "הליכת חלל" אל תוך "ספקטר", בחנו את מערכותיה, וחיברו חלק מהם חזרה אל התחנה. לאחר מכן ביצעו שניהם הליכת חלל בת 6 שעות מחוץ ל"ספקטר" על מנת לבחון את חומרת נזקיה.
לאחר אירועים חמורים אלו שקלו בקונגרס האמריקאי ובנאס"א להפסיק את התוכנית מחשש לבטיחות האסטרונאוטים, אך מנהל נאס"א דניאל גולדין החליט להמשיך בתוכנית, והמשימה הבאה - STS-86 - שוגרה ב-25 בספטמבר 1997 והביאה לתחנה את מחליפו של פואייל - דייוויד וולף.