התחום של ניתוח הישרדות עוסק בניתוח משכי הזמן שעוברים עד התרחשות שחל אירוע בודד, כגון מוות או יציאה של מכונה מכלל שימוש ללא אפשרות לתיקון. עם זאת, ייתכנו מצבים שבהם אירוע יכול להתרחש יותר מפעם אחת. מצבו הקליני של החולה יכול להחמיר מספר פעמים במשך חייו, ומכונה יכולה להתקלקל, לחזור לפעילות לאחר תיקון ואז להתקלקל שוב. קיימות הכללות למודלים של ניתוח הישרדות למקרים מעין אלו.
מושגי יסוד בניתוח הישרדות.
כאשר formula_12 היא פונקציית הצפיפות של formula_1.
יש לשים לב כי הסיכון אינו הסתברות, וערכו יכול להיות גדול מ-1.
גישות נפוצות לניתוח השרדות.
לוח חיים.
לוח חיים (או לוח תמותה, תלוי בהקשר) הוא טבלה תיאורית של נתוני ההישרדות. לכל נקודת זמן או מרווח זמן נתונים:
משני נתונים אלה אפשר לחשב אמדן לערך פונקציית ההישרדות באותה נקודת זמן. על ידי שימוש בהתפלגות הבינומית ניתן לחשב רווח סמך לאמדן זה.
עקומת קפלן-מאייר.
עקומת קפלן-מאייר היא קירוב אפרמטרי לפונקציית ההישרדות. האמדן נתון על ידי הנוסחה:
formula_14
כאשר
קפלן ומאייר הוכיחו כי אמד זה הוא אמד נראות מקסימלית עבור פונקציית ההישרדות.
מבחן לוג הדרגות (log rank test).
זהו מבחן סטטיסטי א-פרמטרי לבדיקת ההשערה כי אין הבדל בין פונקציות ההשרדות של שתי אוכלוסיות בלתי תלויות. מבחן זה נקרא לעיתים בשם מבחן מאנטל-קוקס. התפלגותו האסימפטוטית של סטטיסטי המבחן היא התפלגות חי בריבוע כאשר מספר דרגות החופש שווה למספר האוכלוסיות פחות 1.
רגרסיית הישרדות פרמטרית.
זהו מודל רגרסיה פרמטרי המקשר בין משך הזמן (או פונקציה שלו) ובין משתנים מסבירים. פורמלית:
formula_20
כאשר
אמידת הפרמטרים נעשית על ידי שיטת הנראות המקסימלית.
מודל הסיכונים הפרופורציונליים (מודל קוקס).
מודל הסיכונים הפרופורציונליים הוא מודל רגרסיה אפרמטרי המקשר בין פונקציית הסיכון ובין משתנים מסבירים. בעוד שעקומת קפלן מאייר ומבחן לוג הדרגות מתאימים למצב בו יש משתנה קטגורי יחיד המשפיע על פונקציית הסיכון (כגון קבוצת טיפול וקבוצת ביקורת, או מעשנים ולא מעשנים), מודל קוקס מתאים גם למצבים בהם יש יותר ממשתנה אחד המשפיע על ערך פונקציית הסיכון, ומשתנים אלה אינם מוגבלים להיות משתנים קטגוריים, אלא יכולים להיות משתנים בכל סולם מדידה. המודל הוצג על ידי סיר דויד קוקס בשנת1972, והמאמר בו הוא הוצג נמנה עם 100 המאמרים המצוטטים ביותר בספרות המדעית.
ההגדרה הפורמלית של המודל היא
formula_28
כאשר
המודל אינו מניח כל הנחה התפלגותית לגבי הזמן formula_1.עם זאת, המודל מניח כי המשתנים המסבירים אינם משתנים עם הזמן.
המודל אינו אומד ישירות את פונקציית הסיכון אלא את לוג יחסי הסיכונים, כלומר את formula_37. מכאן ש-formula_38 הוא יחס הסיכונים (hazard ratio)של המשתנה המסביר formula_39 בהינתן שאר המשתנים המסבירים.
אמידת הפרמטרים formula_24 נעשית בשיטת הנראות המקסימלית החלקית.
גישות נוספות.
גישות אפשריות נוספות לניתוח נתוני השרדות כוללות את מודל הסיכונים המצטברים, מודלים בייסיאניים ומודלים של למידת מכונה. כמו כן ישנן הרחבות למודלים שהוזכרו כאן למקרים בהם מופרות חלק מההנחות.
ישנם מצבים בהם אירוע יכול להתרחש בצורות שונות (למשל אדם מעשן נמצא בסיכון גבוה גם לסרטן וגם למחלת לב. הוא עלול למות כתוצאה מסרטן או ממחלת לב, אך סיבת המוות לא יכולה להיות שתי המחלות יחד). המודל המתאים לניתוח הנתונים במצבים כאלה הוא מודל הסיכונים המתחרים.
דוגמה.
בדוגמה זו נשתמש בקובץ הנתונים lung המצורף לחבילתsurvival של תוכנת R. הניתוחים המוצגים בוצעו על ידי פונקציות מחבילה זו.
יש להדגיש כי הדוגמה ממחישה את האופן בו מתבצעים הניתוחים השונים ומסבירה כיצד לפרט את התוצאות, אך אין זו דוגמה לתהליך ניתוח מסודר של נתוני הישרדות.
הנתונים.
בקובץ lung יש נתונים אודות 228 חולי סרטן הריאה. הנתונים כוללים את מין וגיל הנבדקים, וכן נתונים נוספים אודות מצבם התפקודי והתזונתי של החולים. כן נתון משך הזמן בימים שעבר ממועד איסוף הנתונים (תחילת התצפית) ועד התרחשות אירוע מוות או סיום התצפית, ומשתנה המציין האם התצפית היא מלאה או קטומה. לצורך הדוגמה נשתמש בנתוני המין והגיל בלבד. להלן חלק מהנתונים:
Sex=1 מציין גבר ו-sex=2 מציין אשה. Status=1 מציין תצפית קטומה ו-status=2 מציין התרחשות אירוע מוות.
מתוך 228 חולים, 165 נפטרו במהלך תקופת התצפית.
חציון זמן ההישרדות.
מכיוון שאנו איננו יודעים את משך הזמן עד המוות של החולים שלא נפטרו אי אפשר לאמוד את הזמן הממוצע עד המוות, אבל אפשר לאמוד את משך הזמן החציוני בעזרת אמדן קפלן-מאייר לפונקציית ההישרדות. בעזרת הפונקציה suvrfit של R עולה כי משך הזמן החציוני עד למוות באוכלוסייה שווה ל-310 ימים. חישוב נפרד לגברים ונשים מעלה כי משך הזמן החציוני עד למוות עבור גברים הוא 270 יום, ועבור נשים הוא 426 ימים.
לוח חיים (או לוח תמותה).
מוצגות פקודות R ו-6 השורות הראשונות של לוח התמותה (נתוני התמותה חושבו לכל החולים יחד):
מהשורה הראשונה של הלוח ניתן ללמוד כי:
• ביום החמישי של תקופת המעקב היו 228 חולים בסיכון
• חולה אחד מת ביום החמישי
• ערך פונקציית ההשרדות עבור t=5 שווה ל-0.996. הערך חושב על ידי חלוקת 227 (מספר השורדים מעבר ליום ה-5) ב-228 (מספר החולים הכולל)
עקומת קפלן-מאייר.
ניתן להפיק את העקומה ב-R בעזרת הפקודות הבאות:
העקומה המתקבלת היא:
ניתן לראות כי ערך פונקציית ההשרדות של הנשים גבוה מזה של הגברים ברוב הזמן. לדוגמה, ההסתברות כי אשה תשרוד יותר מ-400 ימים קרובה ל-0.6, בעוד עבור הגברים הסתברות זו היא בערך 0.3.
מבחן לוג הדרגות (log rank test).
ביצוע המבחן ב-R:
ערך formula_41 שהתקבל הוא 10.3 וערך ה-p הוא 0.00131. בהנחה כי רמת המובהקות שנקבעה מראש היא formula_42, ניתן לומר כי יש הבדל מובהק בין פונקציות ההישרדות של הגברים ושל הנשים.
רגרסיית השרדות פרמטרית.
נבצע רגרסיית הסתברות פרמטרית כאשר המשתנה המוסבר הוא הלוג של משך הזמן והמשתנים המסבירים הם מין וגיל. אנו מניחים כי לטעות formula_25 יש התפלגות וויבול עם פרמטר scale השווה ל-1.
טיב ההתאמה של המודל לנתונים נבדק על ידי סטטיסטי formula_41 של מבחן יחס הנראות (על פי משפט וילקס). ערכו הוא 7.15 עם שתי דרגות חופש, וערך ה-p הוא 0.028. בהנחה כי רמת המובהקות שנקבעה מראש היא formula_42, ניתן לומר כי יש הבדל מובהק בין המודל הכולל את המשתנים המסבירים והמודל הבסיסי שאינו כולל משתנים מסבירים. עם זאת, אנו רואים כי המקדם של משתנה המין שונה מ-0 באופן מובהק סטטיסטית, אך המקדם של משתנה הגיל אינו שונה מאפס באופן מובהק.
מודל הסיכונים הפרופורציונליים (מודל קוקס).
נבצע הרצה של המודל עם משתנה מסביר אחד - משתנה המין:
בתחתית הפלט יש מספר מבחנים לבדיקת טיב ההתאמה של המודל לנתונים בהשוואה למודל ללא משתנים מסבירים: מבחן התאימות (Concordance), מבחן יחס הנראות, מבחן ואלד ומבחן לוג הדרגות. בכל המבחנים התקבלו תוצאות מובהקות (ברמת מובהקות של formula_42). כן נתון ערך המתאם formula_47 והוא שווה ל-0.046. ערך זה נמוך למדי, ורומז על כך שייתכן כי ישנם עוד משתנים מסבירים היכולים להסביר את השונות בין זמני ההישרדות.
ערכו של מקדם משנה המין הוא 0.531-, וערך זה מובהק סטטיסטית ברמת מובהקות של formula_42. מאחר שגברים מקודדים בקובץ הנתונים על ידי המספר 1 ונשים על ידי המספר 2, נובע כי כשאר ערך המין משתנה מ-1 ל-2, כלומר כאשר הסיכון מחושב עבור אישה ולא עבור גבר, הסיכון הכללי קטן. כאשר מפעילים את הפונקציה המעריכית על מקדם זה, אנו מקבלים כי יחס הסיכונים הוא 0.588. פירוש הדבר הוא כי הסיכון למוות של נשים נמוך בג-40% מזה של הגברים בכל נקודת זמן. רווח סמך ברמת סמך של 95% ליחס הסיכונים הוא (0.4237-0.0816) ואינו מכיל בתוכו את 1, וזה מתיישב עם הערך המובהק של מקדם הגיל ברגרסיה.
ניתן להפיק גרף של פונקציות ההישרדות שנאמדו על ידי המודל בעזרת הפקודות הבאות ב-R:
העקומה המתקבלת היא:
שוב ניתן לראות כי ערכי פונקציית ההשרדות של הנשים גבוהים מאלה של הגברים. החל מנקודה מסוימת שתי העקומות מקבילות זו לזו, וזאת כתוצאה של הנחת הסיכונים הפרופורציונליים.
מונטרזל הארל
מונטרז הרל
משל שני הבנים
משל שני הבנים הוא אחד ממשלי ישו, שסופר על ידיו בברית החדשה. המשל מופיע בבשורת מתי כ"א 32-28. המשל מעמיד אלה מול אלה את המוכסים (גובי המס) והזונות שקיבלו והאמינו במסר שהעביר ולימד יוחנן המטביל, לעומת ה"אנשי הדת" לכאורה, שלא קיבלו ולא האמינו לו.
העילה למשל.
קדם למשל הסיפור במתי כ"א 23–27 בו ישו הגיע למקדש ולימד. ראשי הכוהנים וזקני העם התרעמו עליו ושאלו אותו באיזו רשות הוא עושה זאת, והוא עונה להם בשאלה: "טְבִילַת יוֹחָנָן מֵאַיִן הָיְתָה הֲמִּשָׁמַיִם אִם־מִבְּנֵי אָדָם?" על כך מסרבים הם להשיב מפחד העם החושבים את יוחנן המטביל לנביא, "אִם־נֹאמַר מִשָׁמַיִם וְאָמַר אֵלֵינוּ מַדּוּעַ אֵפוֹא לֹא הֶאֱמַנְתֶּם בּוֹ וְאִם־נֹאמַר מִבְּנֵי אָדָם יְרֵאִים אֲנַחְנוּ אֶת־הֲמוֹן הָעָם כִּי־כֻלָּם חֹשְׁבִים אֶת־יוֹחָנָן לְנָבִיא". לכן עונה להם ישו, שגם הוא לא יענה להם, אך הוא מספר את המשל על שני הבנים.
סיפור המשל.
המשל הוא כדלקמן:
פרשנות.