ב-1844 חלתה איזבלה. היא החלימה, אך המחלה שבה בשנה שלאחר מכן והיא לקתה בנכות. ב-1845 לקח מקדונלד את רעייתו לסוואנה, ג'ורג'יה, ארצות הברית בתקווה שאוויר הים ומזג האוויר החם ייטיב עמה. אף על פי שלאחר שישה חודשים התאפשר לו לשוב לקנדה, נותרה איזבלה בארצות הברית במשך שלוש שנים. הוא ביקר אותה שוב בניו יורק ב-1846 ושב כמה חודשים לאחר מכן לאחר שהיא בישרה לו על הריונה. באוגוסט 1847 נולד בניו יורק בנם, ג'ון אלכסנדר מקדונלד הצעיר, אך איזבלה לא החלימה וקרובי משפחתם דאגו לתינוק.
אף על פי שהוא נעדר תכופות עקב מחלת אשתו, הצליח מקדונלד להתקדם בעיסוקיו המקצועיים והפוליטיים. ב-1846 הוא מונה כ"יועץ הכתר" (Queen's Counsel). באותה שנה הוצע לו תפקיד מחוץ לקבינט כ"פרקליט הראשי" (Solicitor General), אך הוא דחה את ההצעה. ב-1847 מינה אותו ראש ממשלת הפרובינציה, ויליאם הנרי דרפר, לתפקיד האחראי על תשלומי הממשלה (Receiver General). קבלת תפקיד זה חייבה את מקדונלד לוותר על עיסוקו הפרטי כעורך דין והוא בילה את רוב זמנו במונטריאול, הרחק מאיזבלה. כאשר נערכו הבחירות בדצמבר 1848 ובינואר 1849, נבחר מקדונלד מחדש בקלות בקינגסטון, אך השמרנים איבדו מושבים ונאלצו לוותר על השלטון כאשר התכנסה אספת המחוקקים במרץ 1849. בפגרות שבין כינוסי המועצה המחוקקת נהג מקדונלד לשוב לקינגסטון וביוני הצטרפה אליו איזבלה. באוגוסט מת לפתע בנם ג'ון. במרץ 1850 ילדה איזבלה בן נוסף, יו ג'ון מקדונלד, ואביו כתב: "קיבלנו את ג'וני מחדש, כמעט בדמותו". מקדונלד החל להרבות בשתייה באותה תקופה, הן בציבור והן לבדו, תופעה שפטרישיה פליקס, שחקרה את חייו הפרטיים, ייחסה לצרותיו המשפחתיות.
הליברלים החזיקו בשלטון עד לבחירות של 1851, אך עד מהרה הם התפלגו על רקע שערורייה פרלמנטרית. בספטמבר התפטרה הממשלה וממשלת קואליציונית שהתאחדה ממפלגות משני חלקי הפרובינציה בהנהגתו של סר אלן מקנאב, תפסה את השלטון. מקדונלד פעל רבות לאחד את הממשלה ושימש בתפקיד התובע הכללי. הקואליציה, שעלתה לשלטון ב-1854, הייתה ידועה כליברלית-שמרנית. ב-1855 הצטרף לקבינט ז'ורז' אטיין קרטייה ממזרח קנדה (כיום קוויבק). עד למותו של קרטייה ב-1873 הוא היה שותפו הפוליטי של מקדונלד. ב-1856 הודח מקנאב מתפקידו כראש ממשלת הפרובינציה על ידי מקדונלד, שהיה למנהיגם של השמרנים במערב קנדה. אף על פי שהוא נותר האיש החזק ביותר בממשלה כתובע הכללי, ראש הממשלה היה סר אטיין פסקאל טאש.
מנהיג קולוניאלי.
ביולי 1857 יצא מקדונלד לבריטניה כדי לקדם מיזמים של ממשלת פרובינציית קנדה. בשובו לקנדה הוא מונה לראש ממשלת הפרובינציה במקומו של טאש שפרש, בדיוק בזמן כדי להוביל את המפלגה השמרנית במערכת הבחירות הכלליות. בבחירות במחוז הבחירה של קינגסטון ניצח מקדונלד כאשר זכה ב-1,189 קולות מול 9 קולות של ג'ון שאו. שמרנים אחרים במערב קנדה זכו להצלחה פחותה ורק תמיכה של הקנדים צרפתים השאירה את מקדונלד בשלטון. ב-28 בדצמבר הלכה איזבלה מקדונלד לעולמה והותירה את ג'ון מקדונלד כאלמן עם ילד בן שבע שנים. יו ג'ון מקדונלד יגדל בעיקר אצל דודתו מצד אביו ובן זוגה.
אספת הנבחרים של הפרובינציה הצביעה להעביר באופן קבוע את מקום מושב הממשלה לקוויבק סיטי. מקדונלד התנגד לצעד זה והפעיל את כל כוחו כדי לאלץ את המועצה לשקול שוב את החלטתה. הוא הציע שההחלטה תתקבל על ידי המלכה ויקטוריה בנוגע לזהות בירת הפרובינציה. המתנגדים לכך, בעיקר ממזרח קנדה, טענו שהמלכה לא תקבל את ההחלטה באופן עצמאי ושהיא מחויבת לקבל את הצעתם של שרי ממשלת הפרובינציה. על כל פנים, הצעתו של מקדונלד התקבלה ותמיכתה של מזרח קנדה הבטיחה שתתקבל החלטה שקוויבק סיטי תשמש כבירת הפרובינציה למשך שלוש שנים עד אשר האספה תעבור לבירה קבועה. מקדונלד ביקש בחשאיות ממשרד המושבות להבטיח שהמלכה לא תשיב לשאלה לפחות במשך עשרה חודשים, או עד לעריכת בחירות כלליות. בפברואר 1858 הוכרזה בחירתה של המלכה. לתדהמתם של מחוקקים רבים משני חלקי הפרובינציה נבחרה העיירה המבודדת שבמערב קנדה, אוטווה.
ב-28 ביולי 1858 הציע חבר אופוזיציה ממזרח קנדה לפנות למלכה וליידע אותה שאוטווה היא לא מקום מתאים לבירה לאומית. חבריו למפלגה של מקדונלד ממזרח קנדה חצו את הקווים והצביעו בעד ההצעה והממשלה הובסה. מקדונלד התפטר והמושל הכללי, סר אדמונד ווקר הד, הזמין את מנהיג האופוזיציה, ג'ורג' בראון, להרכיב ממשלה חדשה. על פי החוק באותה תקופה, בראון וחבריו לממשלה איבדו את מושביהם באספה המחוקקת עם קבלת משרותיהם החדשות, והיה עליהם להתמודד בבחירות ביניים כדי לשמור על מושביהם במועצה. מצב זה זיכה בהמשך את מקדונלד ברוב ועד מהרה הוא הביס את הממשלה. הד סירב לבקשתו של בראון לפזר את האספה המחוקקת ובראון ושריו התפטרו. לאחר מכן ביקש הד ממקדונלד להרכיב מחדש ממשלה. החוק התיר לכל מי שהחזיק במשרה מיניסטריאלית בשלושים יום שקדמו להרכבת הממשלה לקבל את משרתו החדשה ללא צורך להתמודד בבחירות ביניים. מקדונלד ושריו קיבלו את המשרות החדשות. כדי לשוות למהלך מראית עין הוגנת, עמד הד על כך שקרטייה יהיה ראש ממשלה מתלמד ושמקדונלד יכהן כסגנו.
בסוף שנות החמישים ובתחילת שנות השישים של המאה ה-19 נהנתה פרובינציית קנדה מתקופה של שגשוג. רשת הרכבות ורשת הטלגרף השתפרו. על פי הביוגרף של מקדונלד, ריצ'רד גווין, "בקצרה, הקנדים החלו להיות קהילה מאוחדת". באותה עת החלו קשיים בניהול ממשלת הפרובינציה. הצעת חוק שהייתה אמורה להשפיע הן על מזרח קנדה והן על מערב קנדה הצריכה "רוב כפול" – רוב של מחוקקים משני חלקי הפרובינציה שיצביעו בעדה. מצב זה הוביל למבוי סתום באספת המחוקקים. שני חלקי הפרובינציה שלחו למועצה 65 נציגים כל אחת, אף על פי שאוכלוסיית מערב קנדה הייתה גדולה יותר. אחת מדרישותיו העיקריות של בראון הייתה ייצוג על פי גודל האוכלוסייה, וכתוצאה מכך הייתה מערב קנדה מקבלת יותר מושבים באספה, דרישה שבמזרח קנדה התנגדו לה נחרצות.
מלחמת האזרחים האמריקנית גרמה לחרדה הן בקנדה והן בבריטניה מכך שברגע שהאמריקאים יסיימו את הלוחמה הפנימית, הם יפלשו שוב לקנדה. בריטניה ביקשה שהקנדים ייקחו חלק במימון הוצאות ההגנה שלהם וחוק המיליציה הוגש לאספה המחוקקת ב-1862. האופוזיציה התנגדה להוצאת הכספים והנציגים ממזרח קנדה חששו שקנדים צרפתים יאלצו לקחת חלק במלחמה פנים-בריטית. באותה עת הרבה מקדונלד בשתיית אלכוהול ולא עלה בידו להשפיע ממנהיגותו לתמיכה בהצעת החוק. עם כישלון הצעת החוק נפלה הממשלה והליברלים תפסו את השלטון בהנהגתו של ג'ון סנדפילד מקדונלד (שום קשר משפחתי לג'ון אלכסנדר מקדונלד). ג'ון אלכסנדר מקדונלד לא נותר מחוץ לממשלה זמן רב. המפלגות נשארו במצב של שוויון כוחות והיה גם מספר לא מבוטל של חברי אספה עצמאיים שיכלו בכל רגע נתון למוטט כל ממשלה. במאי 1863 נפלה הממשלה החדשה, אך הד אפשר לקיים בחירות חדשות, שבעקבותיהם חלו שינויים קלים בלבד במאזן הכוחות הפוליטי. בדצמבר אותה שנה קיבל חבר הפרלמנט ממערב קנדה, אלברט נורטון ריצ'רדס את משרת הפרקליט הראשי, וכך היה עליו להתמודד בבחירות ביניים. ג'ון אלכסנדר מקדונלד הוביל מערכה אישית נגדו וריצ'רדס הובס על ידי המועמד השמרני. ניצחון זה עלה לליברלים ברוב שהיה להם במועצה והם התפטרו במרץ. מקדונלד שב למשרתו הקודמת כשטאש מכהן שוב כראש ממשלה מתלמד. ממשלת טאש-מקדונלד הובסה שוב ביוני. המפלגות הגיעו למבוי סתום עד כדי כך, על פי סווינסון, "שהיה ברור לכולם שחוקתה של פרובינציית קנדה הפכה לאות מתה".
איחוד קנדה.
עם נפילתה פעם נוספת של ממשלתו, פנה מקדונלד למושל הכללי החדש, הלורד מונק וביקש ממנו לפזר את אספת המחוקקים. לפני שהיה סיפק בידו של מונק לפעול, הוא קיבל פנייה מבראון באמצעות מתווכים. מנהיג הליברלים חש שהמשבר יכול לתת למפלגות הזדמנות לשלב כוחות כדי ליזום רפורמה חוקתית. בראון ישב בראש ועדה פרלמנטרית בנוגע לאיחוד של מושבות בריטניה בצפון אמריקה, שהגישה את מסקנותיה זמן קצר לפני נפילת ממשלת טאש-מקדונלד. בראון היה מעוניין יותר ברעיון הייצוג על פי גודל האוכלוסייה. עדיפותו הראשונה של מקדונלד הייתה ליצור איחוד שאליו יוכלו להצטרף המושבות האחרות. השניים התפשרו והסכימו שהממשלה החדשה תתמוך ב"עקרון הפדרטיבי" – מונח גמיש בנוחותו. הדיונים התקיימו בחשאי ומקדונלד הפתיע את האספה כאשר הכריז שפיזורה נדחה בשל התקדמות המשא ומתן עם בראון – השניים היו לא רק יריבים פוליטיים, אלא גם נודעו כמי ששנאו זה את זה באופן אישי.
המפלגות פתרו את חילוקי הדעות ביניהם וחברו למה שנקרא "הקואליציה הגדולה" (The Great Coalition), כשרק "המפלגה האדומה" (Parti rouge) ממזרח קנדה, בהנהגתו של ז'אן-בפטיסט-אריק דוריון, נותרה מחוץ לקואליציה. ועידה שכונסה על ידי משרד המושבות נקבעה לתאריך 1 בספטמבר 1864 בשארלוטטאון, בירת אי הנסיך אדוארד. המושבות ששכנו על חוף האוקיינוס האטלנטי, ניו ברנזוויק, נובה סקוטיה ואי הנסיך אדוארד, שקלו יצירת מה שנקרא "האיחוד הימי" (Maritime Union). נציגי פרובינציית קנדה השיגו הסכמה לשליחת נציגות לוועידה זו, בהנהגת מקדונלד, קרטייה ובראון, למה שנודע אחר כך כוועידת שארלוטטאון. בסיום הוועידה הביעו נציגי המושבות הימיות את רצונם להצטרף לאיחוד אם יוסכם על הפרטים שלו.