כאשר חזרו לארץ ישראל הגולים מבבל, עם עזרא ונחמיה חודשה ההתיישבות בחברון או סביבתה. תושבי העיר נמנו על תושבי הערים שהתבקשו לשלוח אחד מתוך עשרה לירושלים לסייע בשיקומה. עם זאת, ההנחה היא שאדומים היגרו לדרום הר חברון שהיה ריק מיהודים, אולי בשל לחצם של שבטי הנבטים על ארצם העתיקה, בעבר הירדן מזרחה. וכן האדומים השתלטו על רוב האזור עד לבית צור.
בשנת 164 לפנה"ס יהודה המכבי כבש את חברון והחריב את העיר וביצוריה. בשנת 112 לפנה"ס יצא הנשיא החשמונאי יוחנן הורקנוס הראשון למלחמה באדומים, כבשם וגיירם בכוח, כאשר העמיד לפניהם שתי ברירות: גירוש או גיור. וכך חברון הייתה ליהודית, עם תושבים שבחלקם היו אדומים לשעבר. בתקופת המרד הגדול ברומאים 66–70 אחד ממנהיגי המרד, שמעון בר גיורא, רקם קשרים עם אחד מראשי ה"אדומים" לשעבר אשר הביא למסירת האזור לידיו. אולם עד מהרה היא נכבשה ונשרפה על ידי הכובשים הרומאים. לאחר המרד הגדול הייתה חברון ליישוב קטן בשם "אברמיום".
בימי הביניים.
בתקופת ימי הביניים היישוב היהודי בחברון היה דל ובלתי רציף, וכלל משפחות בודדות. בתקופה הביזנטית, כאשר הוקמה כנסייה מעל מערת המכפלה, התירו השלטונות לתושבים היהודים להתפלל באחד מחלקי הכנסייה. קודם התקופה הצלבנית הקימו יהודים בית-כנסת סמוך לכניסה למערת המכפלה. עם הכיבוש הצלבני הפך בית כנסת זה לכנסייה והיהודים גורשו מהעיר.
כמאה שנה לאחר מכן, בשנת 1211 חי בעיר צבע יהודי אחד על פי עדותו של רבי שמואל בן שמשון. רבי משולם מוולטרה רשם בשנת 1481 בספרו מסע משולם מוולטרה בארץ-ישראל כי הגיע לחברון בשיירה עם "שר מערת המכפלה". הוא הגיע לחברון, ביקר במערת המכפלה וערך תרשים של המערה. בחברון מצא 20 משפחות יהודיות. גם בזמן מסעו של רבי משה באסולה (1521) היו כ-20 משפחות בעיר.
במאה ה-15 הגיעו לחברון פליטים יהודים מוונציה שעסקו בתעשיית הזכוכית. בתקופת שלטון הממלוכים התגבשה תודעה יהודית שכללה את חברון כאחת מארבע ערי הקודש. במהלך תקופה זו ננטש התל סופית והעיר הישנה, הקרויה גם "הקסבה", התפתחה סביב מערת המכפלה לכיוון מערב, לאורך התוואי של אמת מים. באותה תקופה התגבש במקום רובע יהודי. התושבים היהודים שהתיישבו במקום היו מגורשי ספרד. הם קנו מערבים את המגרשים שעליהם הוקם הרובע היהודי. במגפה קשה שפקדה את היהודים בשנת 1525 נמלטו יהודים רבים לעזה.
תקופת השלטון העות'מאני.
במהלך התקופה העות'מאנית בארץ ישראל (1917-1516) התיישבו בחברון יהודים מרחבי ארץ ישראל, גולים מספרד ומארצות שונות. חברון הפכה למרכז יהודי ללומדי תורה. ב-1540 הרב מלכיאל אשכנזי קנה את "חצר היהודים" מהקראים שישבו במקום מהמאה ה-10, וכך הופיע בכתובים: "ויקן את חלק הקראים שבחצר היהודים לצמיתות". בחלקה זו הוא הקים את בית הכנסת על שם אברהם אבינו. בית הכנסת נחרב ב-1929 ושוקם אחרי חידוש היישוב היהודי לאחר 1967.
בתחילת המאה ה-16 הוואקף המוסלמי אסר על היהודים להיכנס למערת המכפלה. איסור זה עמד בתוקפו מאות שנים (עד למעבר האתר לשלטון ישראל ב-1967). במאה ה-16 חי ופעל בחברון רבי שלמה עדני. הרב חיים יוסף דוד אזולאי, החיד"א היה שליח יהודי חברון לאירופה. רוב היישוב היהודי בארץ ישראל התקיים בתקופתו על תרומות מקהילות יהודים בחוץ לארץ, במיוחד תמכו בו קהילת ספרדים בהולנד והאשכנזים במזרח אירופה. בשלהי המאה ה-18 התגורר בעיר גיסו של הבעש"ט, רבי אברהם גרשון מקיטוב.
בראשית המאה ה-19 נוסדה בחברון קהילה יהודית אשכנזית שרוב אנשיה היו מזוהים עם חסידות חב"ד, קהילת חב"ד בחברון הייתה מרכז חסידות חב"ד בארץ ישראל. בשנים 1807 ו־1811 נרכשו קרקעות בחברון על ידי הרב חיים ישועה בג'איו, שהיה באותה עת ראש קהילת יוצאי ספרד ופורטוגל בחברון. הרכישה הראשונה בוצעה בשנת 1807. הרב בג'איו קנה חלקת קרקע של 5 דונם. בשטח זה נמצא כיום שוק הירקות הסיטונאי של חברון. הרכישה השנייה בוצעה בחודש מאי 1811, כאשר הרב בג'איו חכר שטח של 800 דונם מאת משפחת א-תמימי החברונית. השטח כולל את תל-רומיידה (חברון המקראית) וקבר ישי. הרב בג'איו חכר שטח זה מהונו הפרטי והעבירו לידי הקהילה כתרומה.
ב־1831 השתלט אבראהים פאשא (כשליחו של מוחמד עלי) על חברון. בי"ט באייר תקצ"א 1831 הציל אבראהים פאשא את יהודי חברון מידי ערביי חברון; ועל כן, מאז נהגו היהודים לחוג ביום זה את "פורים איברהים".
בשנת 1834 ערכו תושבי חברון הערבים פוגרום בשכניהם היהודים. פאשה סולק מהעיר ב-1840, אז מנתה אוכלוסיית העיר היהודית כ-750 נפש בלבד. בי"ד בכסלו נהגו לחגוג את "פורים טאקה" - פירושו "פורים של האשנב", בו מצאו יהודי העיר ליד אחד האשנבים בגדר "החצר היהודית" שק כסף, כפי הסכום שמושל העיר דרש כופר עבורם.
תקופת שלטונו של עבד אל-רחמאן.
הנוסע משה ריישר תיאר את מצב יהודי חברון בשנת 1850: "והיהודים אשר בחברון סבלו עול גלות מהערביים והישמעאלים, אשר לא האמינו בחיים ופחדו מכל עלה נדף". הגורם לכך על פי ריישר היה "ערבי אחד פניו כשולי קדירה וקראו אותו 'השחור'". היה זה אחד ממושלי האזור במאה ה-19, עבד אל-רחמאן מהכפר דורא; הוא היה לשליט האזור בשנת 1848. בקשות עזרה נשלחו ליהדות התפוצות ופורסמו בין השאר בעיתון היהודי ג'ואיש כרוניקל ומכתבים, ובהם כונה בשם הסתרים: "הרב השחור". דמי חסות ששולמו לו לא מנעו את ביזת רכושם של יהודים. חלקם עברו אז לעיר העתיקה בירושלים אל רחוב הגיא (אל-ואד), שנקרא בפי היהודים מאז ועד תש"ח 1948 "רחוב חברון".
במשך שבע שנים, כאשר אחיו מרדו בו, ופרצו מלחמות ביניהם, השלטון עבר מיד ליד בהר חברון. רכוש התושבים היה לביזה. שרר חוסר ביטחון מוחלט באזור. ויהודי חברון פנו לעזרת הקהילה היהודית בבריטניה. בשנת 1855 החליטו העות'מאנים לשים סוף לתוהו ובוהו בהר חברון, ושלחו כוחות צבא שהשתלט על העיר. ריישר מסיים את סיפור המעשה במילים: "לקחו אותו לסטאמבול בשלשלאות של ברזל ועשו לו משפט מוות. כן יאבדו כל אויבי ה'! והיהודים עשו משתה שמחה ויום טוב". בעקבות כך, נוסף יום מותו לשני ימי "הפורים" שחגגו יהודי העיר.
שלהי התקופה העות'מאנית.
בשנת 1852 עלה לארץ ישראל הרב ד"ר יהודה ביבאס, שהיה לרבם של מבשרי הציונות. הוא התיישב בחברון, הקים בה בית מדרש וקבע בה את ספרייתו הגדולה, אך נפטר בי"ז בניסן תרי"ב (1852). בשנת 1854 מונה אליהו מני לרבה הראשי של קהילת חברון. הוא פעל למען היישוב היהודי בעיר, בבניין בתי כנסיות ובגיוס תרומות. באמצע המאה ה-19 היה הרובע היהודי כולו גוש בתים שנסגר בשער קטן. בשנת תרמ"ט (1889 בערך) הוקמה ישיבה חב"דית בשם "מגן אבות" בוזמת הרב ותלמידו הרב שלמה יהודה ליב אליעזרוב. המוסד כלל ישיבה גבוהה ותלמוד תורה לילדים.
עד ראשית המאה ה-20 הגיעו יהודים רבים לעיר וביססו את היישוב היהודי בחברון; מספרם הגיע בשנת 1895 ל-1,429 (810 - ספרדים ו-619 - אשכנזים) מתוך אוכלוסייה כוללת של 14,295 נפש. אחרי מלחמת העולם הראשונה פחת מספרם ל-430 נפש.
בשנת 1901 הגיע חיים חזקיהו מדיני לחברון ונתמנה לרב הראשי בחברון, ושימש שם כרב עד לפטירתו. בהגיעו לעיר פתח ישיבה בבית רומנו, ובה סיים את כתיבת האנציקלופדיה התלמודית הגדולה "שדי חמד".
בשנת 1907, עם ההתפתחות הכלכלית של העיר ומעורבותה הגוברת של ההסתדרות הציונית בהתפתחות היישוב, הוקם בה הסניף הרביעי של אפ"ק שנוהל על ידי מנחם שמואל סלונים ובהמשך בידי אליעזר דן סלונים. בשנת ה'תרע"ב (1911), נוסדה בחברון ישיבת תורת אמת של חב"ד. ניהול חצר רומנו כלל גם ניהול החלקים בהם המשיכו להתגורר מבני קהילת הספרדים וכן בית מדרשם שם. תוכנן במקום מיזם גדול, שאמור היה לכלול דירות ובית מלון, אולם לא יצא אל הפועל. בתמוז תרע"ד (1914) מנה היישוב היהודי בחברון אלף וחמש מאות נפש. בקיץ שנה זו פרצה מלחמת העולם הראשונה והעות'מאנים גירשו רבים מתושבי חברון (וארץ ישראל) היהודים מכיוון שהחזיקו בנתינות זרה, ובכלל זאת רוסית, וכתוצאה מכך נסגרה ישיבת תורת אמת. אלו מהתושבים שלא גורשו עמדו לקראת גיוס בכפייה למלחמה.
תקופת המנדט הבריטי.
בדצמבר 1917 כבשו הבריטים את חברון. בקיץ תרפ"ד (1924) הגיעו עשרה מתלמידי ישיבת סלובודקה (כיום "ישיבת חברון" בירושלים) והקימו שם סניף של הישיבה, בראשות הרב סרנא. מנחם אוסישקין, מראשי הציונות, סייע לישיבה במטרה לחזק את היישוב היהודי בחברון. בקיץ תרפ"ה הגיעו לחברון גם מייסד הישיבה הרב נתן צבי פינקל ("הסבא מסלובודקה") והרב משה מרדכי אפשטיין, שעמדו בראש הישיבה. באותה תקופה מנתה הישיבה כ-120 תלמידים.
בעקבות הישיבה עברו יהודים רבים להתגורר בחברון, והישיבה שמשה מקור פרנסה חשוב לערביי העיר. תלמידי הישיבה והאברכים שכרו מהם דירות וקנו מהם סחורה. חלק מתושבי חברון למדו בכולל אברכים וקבלו תמיכה כספית מקופתה. בין היהודים לערבים נרקמו יחסי ידידות שכללו אף השתתפות בשמחות ואירועים.
בשנת תרפ"ז (1927) היו הקהילה האשכנזית והספרדית מיוצגות בוועד שנקרא "ועד הכללי להעדה העברית המאוחדת בחברון". בנשיאות הוועד עמדו הרב מאיר שמואל קשמיר והרב יעקב יוסף סלונים.
ב-24 באוגוסט 1929, בשיאם של מאורעות תרפ"ט, ערבים תושבי חברון טבחו ביהודי העיר. בטבח נרצחו 59 יהודים ועוד שמונה מתו מפצעיהם מאוחר יותר. 44 נפצעו קשה ו-21 נפצעו קל. הקורבנות נקברו בקבר אחים בארבע שורות ארוכות בבית העלמין העתיק בחברון. קבר נוסף נכרה לחלקי האיברים הקטועים, לעפר, לבגדים ולחפצים ספוגי הדם שהוצאו מבתי היהודים.