שנת 2006 היא השנה הטובה ביותר בקריירה של שראפובה עד עתה. גולת הכותרת של שנה זו היא הזכייה בטורניר גרנד סלאם שני, הפעם באליפות ארצות הברית הפתוחה, שם ניצחה את אמלי מורסמו (שדורגה ראשונה בעולם באותה התקופה) בחצי הגמר ואת ז'וסטין הנין (שדורגה שנייה בעולם) בגמר. שראפובה זכתה בשנה זו בארבעה טורנירים נוספים : אינדיאן וולס (ניצחה את מרטינה הינגיס בחצי הגמר ואת ילנה דמנטייבה בגמר), סן דייגו (דרג 1; ניצחה את קים קלייסטרס בגמר), ציריך (ניצחה את דניאלה האנטוחובה בגמר) ולינץ (דרג 2; ניצחה את נדיה פטרובה בגמר). כמו כן היא הגיעה לשני גמרים - דובאי מדרג 2 (שם ניצחה את מרטינה הינגיס ברבע הגמר ואת לינדזי דבנפורט בחצי הגמר לפני שהפסידה לז'וסטין הנין בגמר) ומיאמי, שם הפסידה לסבטלנה קוזנצובה. כמו כן הגיעה שראפובה לשישה חצאי גמר נוספים : אליפות אוסטרליה הפתוחה (הפסידה לז'וסטין הנין), טוקיו (דרג 1; הפסידה למרטינה הינגיס), ברמינגהאם (הפסידה לג'אמאה ג'קסון), וימבלדון (הפסידה לאמלי מורסמו), לוס אנג'לס (דרג 2; הפסידה לילנה דמנטייבה) ואליפות ה-WTA (הפסידה לז'וסטין הנין).
שראפובה רשמה מספר הישגים בשנה זו. היא הגיעה לשלב חצי הגמר (לפחות) ב-13 מתוך 15 הטורנירים שבהם השתתפה, השיגה רצף של 19 ניצחונות רצופים (הארוך ביותר בשנה זו) וניצחה בסך הכל 59 משחקים (רק להנין ולקוזנצובה היה מספר ניצחונות גבוה יותר - 60). שראפובה סיימה את שנת 2006 במקום השני בעולם, ועם רווח של מעל ל-3.5 מיליון דולרים.
ב-2007 הוסיפה שראפובה תואר יחידות נוסף לרשימה ההולכת ומתארכת, שוב בסן דייגו, שם ניצחה את אנה צ'קבטדזה בחצי הגמר ואת פטי שנידר בגמר. שראפובה הגיעה לשלב הגמר בשלושה טורנירים נוספים : אליפות אוסטרליה הפתוחה (ניצחה את אנה צ'קבטדזה ברבע הגמר ואת קים קלייסטרס בחצי הגמר לפני שהפסידה לסרינה ויליאמס), ברמינגהאם (הפסידה לילנה יאנקוביץ') ואליפות ה-WTA, אליה נכנסה מהמקום ה-8 יחד עם דניאלה האנטוחובה. שראפובה ניצחה את האנטוחובה, אנה איבנוביץ' וסבטלנה קוזנצובה בשלב הבתים, את צ'קבטדזה בחצי הגמר לפני שהפסידה לז'וסטין הנין בגמר. בנוסף הגיעה שראפובה לארבעה חצאי גמר : טוקיו (דרג 1; פרשה לפני המשחק מול איבנוביץ' עקב פציעה), איסטנבול (דרג 3; הפסידה לארבן רזאי), רולאן גרוס (ניצחה את פטי שנידר בסיבוב הרביעי ואת אנה צ'קבטדזה ברבע הגמר לפני שהפסידה לאנה איבנוביץ') ולוס אנג'לס (פרשה לפני המשחק מול נדיה פטרובה עקב פציעה). לאחר אליפות אוסטרליה הפתוחה חזרה למקום הראשון בעולם ושהתה בו 7 שבועות רצופים עד שהודחה ממנו על ידי ז'וסטין הנין. בשנה זו חצתה שראפובה את קו 10 מיליון הדולרים רווחים בקריירה.
בינואר 2008 זכתה שראפובה בתואר גראנד סלאם שלישי בקריירה, באליפות אוסטרליה הפתוחה. שראפובה לא הפסידה מערכה בטורניר, והרשימה עם ניצחונות על לינדזי דבנפורט (סיבוב שני), ז'וסטין הנין (רבע גמר), ילנה יאנקוביץ' (חצי גמר) ואנה איבנוביץ' (גמר). שראפובה זכתה בשני טורנירים נוספים בשנה זו : אליפות קטר טוטאל הפתוחה (ניצחה בגמר את ורה זבונרבה) ואמילייה איילנד (דרג 2; ניצחה בגמר את דומיניקה ציבולקובה). הזכייה באמילייה איילנד הייתה הזכייה הראשונה בטורניר WTA שנערך על משטח החימר, משטח שעליו שראפובה אינה מצטיינת. שראפובה הגיעה פעמיים בשנה זו לשלב חצי גמר : בטורניר אינדיאן וולס (הפסידה לסבטלנה קוזנצובה) וברומא, שם ניצחה את פטי שנידר ברבע הגמר (הניצחון ה-300 בקריירה) לפני שפרשה מהמשחק מול ילנה יאנקוביץ' עקב פציעה. בחודש מאי חזרה למקום הראשון בעולם עקב פרישתה המיידית של ז'וסטין הנין מטניס, אולם איבדה אותו לאנה איבנוביץ' מיד לאחר טורניר הרולאן גרוס, בו הפסידה בסיבוב הרביעי לפיינאליסטית בדיעבד דינארה סאפינה. בטורניר וימבלדון הפתיעה שראפובה כשהודחה כבר בסיבוב שני לאחר הפסד למדורגת 154 בעולם אלה קודריאבצבה. בחודש אוגוסט פרשה שראפובה מטורניר מונטריאול עקב פציעה, שהתבררה ככזאת שמצריכה ניתוח. עקב כך לא השתתפה שראפובה בהמשך עונת המשחקים, ובכלל זה בטורניר הטניס האולימפי שנערך באולימפיאדת בייג'ינג ובאליפות ארצות הברית הפתוחה.
הפציעה של שראפובה המשיכה להטריד אותה גם בשנת 2009, ומנעה ממנה לחזור ולהתחרות בסבב ה-WTA, למעט משחק זוגות אחד בו נטלה חלק (והפסידה) בטורניר אינדיאן וולס מאסטרס בצוותא עם ילנה וסנינה. לבסוף חזרה שראפובה לסבב בחודש מאי בטורניר ורשה מהקטגוריה העליונה והגיעה בו עד לשלב רבע הגמר. גם באליפות צרפת הפתוחה שנערכה לאחר מכן הגיעה שראפובה לשלב רבע הגמר, בו הפסידה לדומיניקה ציבולקובה. לאחר האליפות השתתפה שראפובה בטורניר ברמינגהאם (השייך לקטגוריה הבינלאומית) והגיעה בו עד לשלב חצי הגמר (הפסידה לנה לי). לחצי הגמר היא הגיעה גם בטורניר לוס אנג'לס (הקטגוריה העליונה; הפסידה לפלאביה פנטה). בטורניר טורונטו (הקטגוריה העליונה) שראפובה התקדמה שלב אחד קדימה והגיעה למעמד הגמר, אך הפסידה בו לילנה דמנטייבה. בטורניר טוקיו הציגה שראפובה שיפור גדול ביכולתה, ולבסוף גם זכתה בטורניר לאחר ניצחון בגמר על ילנה יאנקוביץ'.
בשנת 2010 זכתה שראפובה בשני תוארי WTA נוספים. התואר הראשון היה בטורניר ממפיס מהקטגוריה הבינלאומית, בו ניצחה שראפובה בשלב הגמר את סופיה ארווידסון. התואר השני היה בטורניר שטרסבורג מהקטגוריה הבינלאומית. בגמר טורניר זה ניצחה שראפובה את קריסטינה בארואה. שלוש פעמים נוספות בשנה זו הפסידה שראפובה בשלב הגמר. בטורניר ברמינגהאם (הקטגוריה הבינלאומית) היא הפסידה לנה לי, בטורניר סטנפורד (הקטגוריה העליונה) היא הפסידה לוויקטוריה אזרנקה ואילו בטורניר סינסינטי (הקטגוריה העליונה) היא הפסידה לקים קלייסטרס.
באפריל העפילה שראפובה לגמר טורניר מיאמי (טורניר חובה), והפסידה בו לוויקטוריה אזרנקה. בחודש מאי זכתה שראפובה בטורניר רומא (הקטגוריה העליונה) לאחר ניצחונות על שחר פאר (14 בעולם) בשלב שמינית הגמר, על אזרנקה (4 בעולם) בשלב רבע הגמר, על קרוליין ווזניאקי (1 בעולם) בשלב חצי הגמר ועל סמנתה סטוסור (7 בעולם) בשלב הגמר. באליפות צרפת הפתוחה הפסידה שראפובה בחצי הגמר לנה לי. ביולי אותה שנה היא הגיעה לשלב הגמר באליפות וימבלדון, בו הפסידה לפטרה קביטובה (8 בעולם). בחודש אוגוסט זכתה שראפובה בטורניר סינסינטי, זאת לאחר שניצחה בגמר את ילנה יאנקוביץ'. באליפות ארצות הברית הפתוחה הפסידה בסיבוב השלישי לפלאביה פנטה מאיטליה בשלוש מערכות.
בינואר העפילה שראפובה לגמר אליפות אוסטרליה הפתוחה לאחר ניצחונות על אנגליקה קרבר, סאבין ליזיקי ופטרה קביטובה (2 בעולם) אבל הפסידה בגמר במשחק חד-צדדי לוויקטוריה אזרנקה. בחודש מרץ בטורניר אינדיאן וולס (טורניר חובה) העפילה לגמר שני העונה אבל הפסידה שוב לוויקטוריה אזרנקה. שבוע לאחר מכן בטורניר מיאמי (טורניר חובה) שוב העפילה לגמר הטורניר אולם הפסידה לטניסאית הפולנייה אגניישקה רדוונסקה. בחודש אפריל פתחה שראפובה את עונת החימר עם זכייה בטורניר שטוטגרט המשוחק על חימר באולמות תוך שהיא מנצחת ברבע הגמר את סמנתה סטוסור (5 בעולם) בחצי את פטרה קביטובה (3 בעולם) ובגמר את ויקטוריה אזרנקה (1 בעולם). בתחילת חודש מאי שיחקה שראפובה בטורניר מדריד (טורניר חובה) בטורניר זה שראפובה הגיעה עד רבע הגמר והפסידה לסרינה ויליאמס שהמשיכה וזכתה בטורניר. שבוע לאחר מכן, היא זכתה שבטורניר שני העונה ובפעם השנייה ברציפות ברומא (הקטגוריה העליונה) תוך שהיא מנצחת ברבע הגמר את ונוס ויליאמס בחצי את אנג'ליק קרבר ובגמר את הטניסאית הסינית נה לי אחרי דרמה אדירה שבה הייתה שראפובה בפיגור מערכה ו 0–4 במערכה השנייה והפסקה של הגשם. ביוני זכתה באליפות צרפת הפתוחה, לאחר שניצחה בגמר את שרה אראני בשתי מערכות, והשלימה זכייה בכל אחד מארבעת טורנירי הגראנד סלאם והעפילה למקום הראשון בדירוג העולמי.
בטורניר הטניס באולימפיאדת לונדון (2012) זכתה במדליית הכסף, לאחר שהפסידה במשחק הגמר לסרינה ויליאמס 0:6, 1:6.
באליפות אוסטרליה הפתוחה הפסידה שראפובה בחצי הגמר ללי נה. במרץ זכתה בטורניר המסטרס באינדיאן וולס שבקליפורניה, לאחר ניצחון במשחק הגמר על קרוליין ווזניאקי בשתי מערכות 2–6, 2-6 ועלתה בדירוג למקום שני בעולם.
באליפות צרפת הפתוחה העפילה בשנית לשלב הגמר, אך הפעם הפסידה 6:4, 6:4 לסרינה ויליאמס.
בווימבלדון הודחה בסיבוב השני אחרי שהפסידה בשתי מערכות למישל לרשר דה בריטו מפורטוגל. ביולי מינתה את ג'ימי קונורס למאמנה, וכעבור כחודש פיטרה אותו.
בעונה זו הרוויחה שראפובה 3,544,222 דולר, רק מפרסים על תחרויות בהן השתתפה.
זכתה באליפות צרפת הפתוחה לאחר שגברה בגמר על הטניסאית הרומנייה סימונה האלפ בשלוש מערכות, 6-4, 6-7, 6-4.
הורשעה באמרוץ.
ב-7 במרץ 2016 הודיעה שראפובה כי נתפסה משתמשת בחומר בלתי חוקי באליפות אוסטרליה הפתוחה 2016, לאחר שהשתמשה בתרופה מלדוניום, שנאסרה לשימוש מתחילת 2016 על ידי הסוכנות העולמית נגד סמים ממריצים בספורט. ביוני אותה שנה הפדרציה הבינלאומית לטניס (ITF) השעתה אותה מפעילות ספורטיבית למשך שנתיים. באוקטובר 2016 הופחת עונשה ל-15 חודשים.
פרישה מטניס.
ב-26 בפברואר 2020 פרשה מטניס בגיל 32 בלבד.
גביע הפדרציה.
השתתפותה של שראפובה במשחקי גביע הפדרציה במדי נבחרת רוסיה היא נושא שנוי במחלוקת. בשנת 2004 הודיעה בת ארצה אנסטסיה מיסקינה שהיא תפסיק לשחק למען רוסיה אם שראפובה תצטרף לנבחרת. בסוף שנת 2005 הודיעה שראפובה שהיא מוכנה ונלהבת לשחק למען רוסיה במשחקה נגד בלגיה באפריל 2006, אך פרשה לפני שהמשחק התקיים.