בתוך הארץ וצפונית ומזרחית לסקאגיט היו בני השבטים של נלאקא'פמוקס (Nlaka'pamux), צ'לאן, סיילקס וונאטצ'י שחיו בתקופות מסוימות בשנה או כל השנה בחלקים המזרחיים של הקסקיידס הצפוניים. בין הסקאגיט והנלאקא'פמוקס הייתה יריבות ושני השבטים נהגו לפשוט על מחנות היריב בחיפוש אחר עבדים או כפעולת תגמול. כמו הסקאגיט שהתגוררו בסמוך לחוף נהגו השבטים בפנים הארץ לבנות בקתות ארוכות שבהן התגוררו כמה משפחות, אם כי סגנון הבנייה היה שונה כיוון שבבקתות לא היו מחיצות שנועדו לחצוץ בין משפחה אחת לרעותה, והמסגרת של המבנה כוסתה במחצלות קנים ולא לוחות ארז. תומפסון מתאר בקתה אחת של בני ונאטצ'י באורך 73 מטרים. השבטים בפנים הארץ נהגו לנוע ברגל או על גבי סוסים ולא בקאנו מכיוון שהאזורים בפנים הארץ היו מיוערים פחות בצפיפות. הדגה הייתה מצומצמת יותר לשבטים שבפנים הארץ ומזג האוויר קיצוני יותר בשל הריחוק מההשפעה הממתנת של האוקיינוס השקט. בנוסף, השבטים בפנים הארץ הציבו עמודי טוטם לעיתים רחוקות מאוד ולא השתתפו בטקסי פוטלאץ'. בתחילת המאה ה-20 הצטמצמה מאוד אוכלוסיית השבטים בפנים הארץ, בדומה לשכניהם מהחוף, החל מפגישתם הראשונה עם חוקרי הארצות הלבנים הראשונים מאה שנים קודם לכן, בעיקר בשל אבעבועות שחורות ומחלות אחרות.
חוקרי ארצות.
חוקר הארצות הלבן הראשון שהגיע לקסקיידס הצפוניים היה ככל הנראה סקוטי בשם אלכסנדר רוס (Alexander Ross), שהועסק על ידי חברת הפרוות הפסיפית (Pacific Fur Company), חברה בבעלות אמריקנית. רוס ועובדים נוספים בחברה הקימו ב-1811 את פורט אוקנוגן (Fort Okanogan), דרומית-מזרחית לגבול הפארק של ימינו, כבסיס לפעולה בתקופה המוקדמת של סחר הפרוות בצפון-מערב החוף הפסיפי. פורט אוקנוגן היה ההתיישבות האמריקנית הראשונה במדינת וושינגטון של ימינו, והרחק צפונה מהמסלול של חברי משלחת לואיס וקלארק מהשנים 1804–1806, וכמו כן צפונית לפורט ונקובר ששכן על נהר הקולומביה. פורט אוקנוגן היה שייך מאוחר יותר לחברת נורת וסט (North West Company) ואחר-כך לחברת מפרץ הדסון, שתיהן חברות פרוות בבעלות בריטית. חלק ניכר מהמסחר בפרוות התנהל בין אינדיאנים לבין כמה ציידי פרוות לבנים בודדים בתחנות מסחר שאוישו על ידי נציגי חברת המסחר בפרוות. בעונה אחת בלבד, סחר רוס ב-1,500 פרוות של בונים. בשנת 1814 היה רוס לחוקר הארצות הלבן הראשון הידוע שחצה את הפסגות הגבוהות של צפון רכס קסקייד, אבל הוא היה פחות מעוניין לחקור את האזור ויותר לנסות לגלות מסלול שיקשר בין תחנות המסחר בפרוות שבתוך פנים מדינת וושינגטון של ימינו עם מפרץ פיוג'ט במערב. לרוס נלוו שלושה אינדיאנים, אחד מהם היה מורה דרך שהוביל את החבורה למעבר הרים גבוה בקסקיידס הצפוניים. ייתכן שרוס ומורה הדרך הגיעו הרחק מערבה עד הנהר סקאגיט, אבל כשלו בניסיון להגיע למפרץ פיוג'ט. המסחר בפרוות הואט במידה ניכרת כאשר הביקוש לפרוות ירד בשנות ה-40 של המאה ה-19, אבל כמה תושבים המשיכו להגדיל את הכנסתם על ידי ציד פרוות בפארק העתידי עד 1968 כאשר הפארק הוקם, והפך פעילות זו לבלתי חוקית. מלבד ציידי פרוות בודדים לא הגיעו חוקרי ארצות לקסקיידס הצפוניים עד שנות ה-50 של המאה ה-19. ב-1853 הוביל ג'ורג' מקללן, אז קפטן בצבא ארצות הברית, חבורה שבחנה באזור מקומות פוטנציאליים דרכם אפשר לסלול מסילת ברזל. מקללן הגיע למסקנה שהאזור הררי ותלול מדי, ולכן אפשר יהיה להניח מסילת ברזל רק במרחק ניכר דרומית לאזור הפארק של ימינו.
מחלוקות בין אמריקנים לבריטים באזור התמקדו בסחר בפרוות והחוזה של 1818 הגדיר ניהול משותף של ארץ אורגון (Oregon Country), כפי שהתייחסו לאזור בארצות הברית. האימפריה הבריטית התייחסה לאזור כ. החוזה קבע את הגבול הבינלאומי בקו הרוחב 49, אבל קביעה זו לא הייתה ברורה מספיק מערבית להרי הרוקי, כיוון שלחברות סחר בפרוות מתחרות היו רעיונות משלהן לגבי היכן צריך לעבור הגבול. המחלוקת על גבול אורגון בין בריטניה לארצות הברית הובילה בסופו של דבר לאמנת אורגון של 1846, וקו הרוחב 49 משמש הן כקו הגבול הבינלאומי של ימינו, כמו גם הגבול הצפוני של הפארק. בשלהי שנות ה-50 של המאה ה-19 סקרו חברים מוועדת צפון-מערב ארצות הברית (North West Boundary Commission) את אזור הגבול, כשהם מנסים לזהות אילו הרים, נהרות ואגמים שייכים לאיזו מדינה. חבורה אחת שנשלחה מטעם הוועדה בהנהגתו של חוקר הארצות הנרי קסטר (Henry Custer), והם סיירו במרבית החלק הצפוני של הפארק, ופרסמו את הדו"ח המסכם בשנות ה-60 של המאה ה-19. החבורה של קסטר חצתה את מעבר ואטקום (Whatcom Pass), וב-1858 הייתה הראשונה לצפות בקרחון צ'לנג'ר) והר הוזומין. קסטר התרשם מאוד מיפי הנוף של האזור ודיווח בתמציתיות "חובה לראות, לא ניתן לתיאור".
ב-1882 הוביל לוטננט הנרי האברד פירס (Henry Hubbard Pierce) מצבא ארצות הברית משלחת מחקר במימון הממשל שחצתה את הרכס לאורך הגבול המערבי של החלק הדרומי של הפארק של ימינו, בחיפוש אחר נתיבים לתחבורה ומשאבי טבע. משלחת פירס אימתה את מה שהתגלה במשלחת שהוביל מקללן בשנות ה-50, לא נמצא נתיב אפשרי לסלילת מסילת ברזל ורק נתיבים המתאימים בקושי לסלילת דרכים. במהלך מסע המחקר גילתה משלחת פירס זהב בעורקים של קוורץ במדרונות של פסגת אלדורדו. משלחות צבאיות נוספות ב-1883 ו-1887 הגיעו גם הן למסקנה שההרים הם בפועל בלתי חדירים. חוקרים המשיכו לחפש נתיבים לדרכים עבור עגלות ומסילות ברזל, ועד סוף המאה ה-19 נחקר מרבית שטח הפארק, אבל רק ב-1972 נסלל כביש שחתך דרך ההרים, כביש מדינתי 20 של מדינת וושינגטון, המכונה כביש הקסקיידס הצפוניים (North Cascades Highway).
כרייה, כריתת עצים ובניית סכרים.
מחפשי זהב חדרו לקסקיידס הצפוניים החל משנות ה-50 של המאה ה-19. כריית פלייסר החלה לאורך הגדות של הנהר סקאגיט. בשנות ה-70 של המאה ה-19 התקדמה כריית פלייסר לאורך ערוץ ה"רובי קריק" (Ruby Creek), ומאות כורים התקבצו לאזור אף שהגישה אליו הייתה קשה. מרבית פעילויות הכרייה לאורך ערוץ רובי קריק הסתיימו בשנות ה-80 של המאה ה-19, אבל היא התחלפה במהרה בכרייה תת-קרקעית של כסף ומינרלים אחרים. תקופת כרייה שנייה זו נמשכה משנות ה-90 של המאה ה-19 עד שנות ה-40 של המאה ה-20, אבל הייתה רווחית רק במעט יותר. הכורים נתקלו בקשיים רבים: עונות כרייה קצרות, פני שטח קשים, כמויות עפרה קטנות ומחסור בהשקעות. הכורים סללו רבים מהשבילים והכבישים הראשונים לתוך חלק מהאזורים הנדחים, ולחלקם נדרש תכנון הנדסי מורכב, כולל גשרים מעל הפלגים הרבים ויצירת מדפי סלע מעל קניונים תלולים באמצעות פיצוץ מבוקר בעת סלילת הדרכים. חברת כרייה אחת בנתה סדרה של תעלות עץ, שהארוכה ביותר הייתה בת קרוב ל-5 קילומטרים, הן כדי להוביל גזעי עצים והן כדי לספק מים לשימוש בכרייה הידראולית. בשנים האחרונות של המאה ה-19 והמחצית הראשונה של המאה ה-20 כרו חברות כרייה בקנה מידה גדול כסף ועופרת בנוסף לזהב. הרוב ברווחיות נמוכה אם בכלל. הביקוש למתכות השונות לא היה יציב, ולכן המחירים נטו להתנדנד יותר מדי והפכו את הכרייה לבלתי כדאית. ברגע שהאזור הפך לפארק לאומי נשארו באתר כמה נכסים של חברות כרייה פרטיות. נכס אחד כזה, מכרה תאנדר קריק (Thunder Creek mine), היה עדיין שייך לגוף פרטי ב-1997.
שלא כמו במקומות רבים אחרים באזור הפסיפיק נורת' וסט, כמעט שלא הייתה השפעה של כריתת עצים על הפארק העתידי. פני השטח הקשים וקיומם של יערות בעלי ערך כלכלי גבוה יותר הקרובים לנתיבי התחבורה, לא עודדו את תעשיית העץ ליזום מפעלי כריתת עצים באזור. ב-1897 הוקצה שטח עבור שמורת היער וושינגטון, פעולה שבפועל שימרה את היערות שאחר-כך יהפכו לפארק. ב-1905 הועבר ניהול השמורה ממחלקת הפנים של ארצות הברית למחלקת החקלאות של ארצות הברית ושירות היערות של ארצות הברית שנוצר אחר-כך במטרה לנהל את שמורות היערות ברחבי המדינה, שהוגדרו מחדש כיערות לאומיים. אף על פי שמחלקת החקלאות הרשתה לחברות מסחריות לכרות עצים ברישיון, מרבית העץ שנכרת באזור שימש למטרות מקומיות לבניית בקתות ומבנים דומים בקנה מידה קטן. כריתת העצים התרחבה כאשר חברת חשמל ציבורית (Seattle City Light) בנתה את המיזם ההידרואלקטרי של הנהר סקאגיט (Skagit River Hydroelectric Project) בשנות ה-20 של המאה ה-20. כמעט 49 קילומטרים רבועים הוצפו עם השלמת סכר רוס. חוזה לכריתת עצים הוענק ב-1945 והמיזם לא הושלם עד 1958. הסכרים והאזורים שבהם כרתו עצים בצורה נרחבת שוכנים מחוץ לגבולות הפארק הלאומי, אבל הם באזור הנופש הלאומי אגם רוס (Ross Lake National Recreation Area) הסמוך.
הקמת הפארק הלאומי.