בעלות הברית המשיכו להחזיק בעליונות האווירית בשמי גוודלקנל והסביבה, בזכות מטוסים שחנו בשדה התעופה שדה הנדרסון, וזאת על אף שנותרה להן רק נושאת מטוסים אחת בזירה. אולם במהלך הלילות, כשהמטוסים היו מקורקעים, שלטו היפנים במימי איי שלמה הדרומיים, ובשל עליונתם הברורה בקרבות לילה נמנעו בעלות הברית מלקרוא תיגר על השליטה היפנית. מצב זה התקבע במהלך המערכה על גוודלקנל והוביל למצב של קיפאון אסטרטגי. בעלות הברית שינעו אספקה ותגבורות לגוודלקנל במהלך היום, והיפנים עשו זאת במהלך הלילות תוך שימוש במשחתות מהירות, במה שזכה לכינוי טוקיו אקספרס בפי חיילי בעלות הברית, או "תחבורת עכברושים" בפי החיילים היפנים, ובאמצע חודש אוגוסט היו לשני הצדדים מספר דומה של חיילים על האי. הקפאון האסטרטגי בגוודלקנל הופר על ידי שני קרבות ימיים גדולים: בליל ה-11-12 באוקטובר ירט כוח אמריקני כוח יפני שהיה בדרכו למשימת הפגזה בגדוודלקנל בקרב כף אספרנס. יומיים לאחר מכן הפגיזו אוניות המערכה "קונגו" ו"הרונה" את שדה הנדרסון וגרמו נזק רב למתקני השדה ולמטוסים.
האמריקנים, שרצו להטות את המצב האסטרטגי לטובתם, האיצו את תיקוני האנטרפרייז, וב-23 באוקטובר היא שבה לדרום האוקיינוס השקט, על סיפונה קבוצת מטוסי קרב חדשה, וחברה להורנט ולשאר כוחות המשימה 276 מילים ימיים (506 קילומטרים) צפון-מזרחית לאספיריטו סאנטו. במקביל, ב-18 באוקטובר הדיח מפקד כוחות בעלות הברית באוקיינוס השקט, אדמירל צ'סטר נימיץ, את מפקד זירת דרום האוקיינוס השקט, תת-אדמירל רוברט גורמלי, ובמקומו מינה את אדמירל ויליאם הלסי. נימיץ חש שגורמלי נוטה לפסימיות ולקוצר ראייה שהפריעו לו לפקד ביעילות על כוחות בעלות הברית. הלסי לעומתו, ברגע שקיבל את התפקיד החדש, החל לתכנן את תוכנית קרב שלפיה קיווה להשמיד את הצי הקיסרי.
גם הצי היפני המשולב שאף לאלץ את בעלות הברית להיכנס לקרב שטח, בו קיווה להכריע באופן סופי את צי בעלות הברית באוקיינוס השקט. נושאות המטוסים היו וג'וניו, ונושאת המטוסים הקלה "זואיהו", הגיעו לבסיס הצי היפני בלגונת טרוק בראשית אוקטובר, ושם הצטרפו לשוקאקו ולזואיקאקו. כוח המשימה היפני כלל חמש נושאות מטוסים חמושות במטוסי קרב, ובנוסף אוניות מערכה, סיירות ומשחתות. לאור זאת היה מפקד הצי המשולב, אדמירל איסורוקו יממוטו בטוח בסיכוי היפנים לנצח בקרב בצורה מוחצת, ובכך לכפר על התבוסה בקרב מידוויי. כדי לשמור על חשאיות, וכדי להימנע ממפגש מוקדם עם נושאות המטוסים האמריקניות, לא השתתף כוח המשימה היפני בלחימה בגוודלקנל, מלבד שיגור שתי התקפות אוויר במהלך אוקטובר. לקראת ה-20 באוקטובר, מועד פתיחת המתקפה הקרקעית הגדולה המתוכננת, נע כוח המשימה היפני לאיי שלמה הדרומיים, שם חיכה לדיווחים מהנעשה באי עצמו, והמתין להזדמנות להכות בצי בעלות הברית.
הקרב.
לפני הקרב.
ב-20-25 באוקטובר ערכו חיילי הצבא היפני מתקפה גדולה בניסיון לכבוש את שדה הנדרסון מידי הנחתים האמריקנים בקרב על שדה הנדרסון, אך ההתקפה נהדפה וגבתה מהיפנים אבדות רבות מאוד. בשל דיווחים מוטעים משדה הקרב, בבוקר ה-25 באוקטובר טעה הפיקוד היפני לחשוב שחייליו כבשו את שדה התעופה, ובהתאם לתוכנית הפליג כוח ימי יפני לגוודלקנל כדי לסייע לכוחות הקרקע בהפגזה מן הים. מטוסים מכוח אוויר קקטוס תקפו את הכוח וטיבעו את הסיירת הקלה "יורה" והסבו נזק למשחתת "אקיזוקי".
למרות כישלון המתקפה הקרקעית וסיכול הסיוע הימי, הפליגו כוחות המשימה של הצי המשולב לדרום איי שלמה בתקווה לפגוש את צי בעלות הברית בקרב. כוח המשימה של הצי המשולב, בפיקודו הכללי של תת-אדמירל נובוטאקה קונדו, כלל:
מול כוח זה התייצב "כוח משימה 61" של בעלות הברית, בפיקודו הכללי של אדמירל משנה תומאס קינקייד, שכלל את:
ב-25 באוקטובר הפליג כוח משימה 16 בצפון איי סנטה קרוז, וחיפש את הכוח היפני. בשעה 11:20 דיווח מטוס סיור PBY קטלינה אמריקני על איתור הכוח הקדמי של קונדו, ובשעה 12:50 דיווח מטוס סיור נוסף על שתי נושאות מטוסים יפניות. בשל הטווח בין הצדדים, וחוסר הוודאות לגבי דיוק הדיווחים, שיגר קינקייד בשעה 15:30 29 מטוסים מהאנטרפרייז למשימת חיפוש והשמדה, את תוך זמן קצר התברר שהכוח היפני פנה צפונה, והמטוסים לא איתרו אותו ושבו לנושאת המטוסים.
לחימה.
התקפות ראשונות.
בשעה 02:50 הפכו האוניות היפניות את כיוון הפלגתן והחלו להפליג לכיוון כוח המשימה האמריקני. בשעה 05:00 שיגרו שני הצדדים מטוסים למשימות סיור, בעודם מכינים את שאר המטוסים להמראה ברגע שיתקבל דיווח על איתור אוניות האויב. בשעה 06:50 איתרו מטוסי סיור אמריקנים את נושאות המטוסים היפניות, וכמעט באותו זמן איתרו מטוסי הסיור היפנים את כוח משימה 17 ואת נושאת המטוסים הורנט. מיד שיגרו היפנים גל התקפה שכלל 18 מפציצי טורפדו, 22 מפציצי צלילה ו-20 מטוסי קרב, שהחלו לעשות דרכם דרומה בשעה 07:40. באותה עת איתרו שני מפציצי דונטלס אמריקנים במשימת סיור את נושאת המטוסים הקלה זואיהו ותקפו אותה. מכיוון שקבוצת מטוסי הקרב שהגנה על זואיהו הייתה עסוקה במרדף אחר מטוסי הסיור האחרים, יכלו מפציצי הצלילה להתקרב לנושאת המטוסים, פגעו בה עם שתי פצצות, ובשל הנזק שנגרם לסיפון ההמראה, איבדה האונייה את היכולת לשגר מטוסים.
במקביל, הורה קונדו לאבה להגביר את מהירות כוח החלוץ, לסגור את הטווח עם אוניות בעלות הברית, ולהיכנס עמן לקרב שטח. קונדו גם הגביר את מהירות הכוח הקדמי שלו כדי לאפשר לג'וניו לשגר את מטוסיה להתקפה. בשעה 08:10 שיגרו שוקאקו וזואיקאקו את גל התקיפה השני, שכלל 12 מפציצי טורפדו, 20 מפציצי צלילה ו-16 מטוסי קרב, ועד השעה 09:10 עשו 108 מטוסים יפנים את דרכם לכוח המשימה האמריקני. גל התקיפה האמריקני הראשון המריא כמעט חצי שעה אחרי הגל היפני הראשון, ועד השעה 08:30 המריאו מהורנט ומאנטרפרייז 27 מפציצי צלילה, 21 מפציצי טורפדו ו-24 מטוסי קרב, אולם בשל אילוצי דלק וזמן יצאו המטוסים בשלוש קבוצות קטנות, תחת שיטוסו במבנה אחד גדול.
במהלך הטיסה חלפו גלי התקיפה הראשונים זה על זה, ובשעה 09:20 תקפו 12 מטוסי זירו את הקבוצה השנייה של מטוסים אמריקנים, ובקרב האוויר שהתפתח נפלו שלושה מטוסי זירו לעומת שלושה ויילדקט ושלושה מפציצי טורפדו אמריקנים.
בשעה 08:50 איתרה הקבוצה הראשונה של גל התקיפה האמריקני את כוח החלוץ של אבה, אך המשיכה בדרכה. זמן קצר לאחר מכן איתרו הטייסים את נושאות המטוסים והתכוננו לתקוף אותן. בשעה 09:27 תקפו מפציצי הצלילה האמריקנים את נושאת המטוסים שוקאקו תחת אש כבדה מצד מטוסי זירו שהגנו עליה. בעוד מטוסי הזירו מפילים ארבעה מפציצים, פגעו הנותרים בשוקאקו לפחות ארבע פעמים, ונזק כבד נגרם לסיפון ההמראה. קבוצה של שישה מפציצי טורפדו מהורנט איבדו קשר עין עם נושאות המטוסים ונאלצה לחזור. בדרך חזרה להורנט שיגרה הקבוצה מטח טורפדו כנגד הסיירת טונה, אך לא נגרם לה נזק כבד.
בשעה 10:45 קבוצת מפציצי טורפדו מאנטרפרייז תקפה את הסיירת סוזויה, אך כל הטורפדו החטיאו את מטרתם. במקביל, תקפה קבוצה של מפציצי צלילה מאנטרפרייז את הסיירת צ'יקומה, פגעו בה 2–4 פעמים, והסבו לה נזק כבד. בהתקפה נוספת עשר דקות לאחר מכן ספגה צ'יקומה נזק נוסף ונאלצה לשוב ללגונת טרוק בליווי שתי משחתות.
בשעה 08:52 איתר גל התקיפה היפני הראשון את כוח משימה 17 ואת נושאת המטוסים הורנט ונערך להתקפה. המטוסים היפנים נתגלו במכ"ם על סיפון נושאת המטוסים שלוש דקות לאחר מכן במרחק 80 קילומטרים, ומטוסי קרב המריאו כדי ליירט את האויב, אך בשל קשיי תקשורת ויכולות מכ"ם מוגבלות לא הספיקו להמריא בזמן.
בשעה 09:09 פתחו תותחי הנ"מ של הורנט ומלוותיה באש כנגד המפציצים המתקרבים. בשעה 09:12 פגעה פצצה בקצה סיפון ההמראה של ההורנט, ומספר רגעים לאחר מכן פגעו שתי פצצות נוספות בסמוך לגוף האונייה. מיד לאחר מכן התרסק אחד מהמפציצים היפנים לתוך הארובה ושתי פצצות שנשא במטוסו התפוצצו גם הן ופערו חור בסיפון ההמראה. פצצה נוספת חדרה מבעד לשלושה סיפונים והתפוצצה במטבח. במקביל תקפו את ההורנט מפציצי הטורפדו היפנים, ובשעה 09:15 פגעו בה שני טורפדו שהסבו נזק כבד לחדרי המכונות. בעוד הורנט מאטה במים התרסק לתוך חרטומה מפציץ יפני, אך לא הסב נזק רב. גל נוסף של מפציצי צלילה החטיא את מטרתו.
בסיוע המשחתות המלוות הצליחו אנשי צוות בקרת הנזקים על סיפון ההורנט להשתלט על השריפות עד השעה 10:00. לאחר פינוי הפצועים, החלה הסיירת הכבדה נורת'האמפטון לגרור את הורנט, אך כעת היו שתי האוניות חשופות לגל התקיפה היפני השני.
התקפות נוספות.
בשעה 09:30 החלו לנחות על סיפון האנטרפרייז מטוסי הסיור ומטוסי הקרב שהגנו על האונייה. זמן קצר לאחר מכן הופיע גל התקיפה היפני על מסכי המכ"ם, וכל הנחיתות נעצרו, דבר שאילץ את הטייסים לנטוש את מטוסיהם בים ולהיאסף על ידי משחתת. במקרה אחד התרסק מפציץ טורפדו בסמוך למשחתת "פורטר". זמן קצר לאחר מכן, בזמן פעולת החילוץ, ספגה פורטר פגיעת טורפדו שהסבה נזק כבד לגוף האוניה. לפי הוראה מקינקייד, נטש צוות הפורטר את אונייתו, ומשחתת נוספת שהייתה באזור טיבעה אותה.