בין 1957 ל-1958 בריטניה תחת ממשל מקמילן הוציאה לפועל את מבצע גראפל; סדרת ניסויים גרעיניים שהתקיימו במרכז האוקיינוס השקט וכללו בתוכם שימוש בפצצת היתוך גרעיני (פצצת מימן) לראשונה בתולדות תוכנית הגרעין של הממלכה המאוחדת. מתוך תשעת הניסויים שהתקיימו בתוך המבצע, 'גראפל Y' (הניסוי החמישי) היה האלים ביותר בעל התוצאה האפקטיבית ביותר, עם כח הרס שווה ערך לכדי 3 מגהטון TNT. בנוסף, מקמילן היה אחד הכוחות החשובים במשא ומתן המוצלח שהוביל לחתימה על הסכם המשולש (Partial Test Ban Treaty) שאסר ניסויים גרעיניים בתוככי האטמוספירה, ב-1962 בין בריטניה, ארצות הברית וברית המועצות. למעשה, ההסכם נוצר בהמשך להצלחת הניסויים במבצע גראפל והיה חלק מהמדיניות הבריטית לחזק מחדש את היחסים עם ארצות הברית. עם זאת, ניסיונותיו של מקמילן ליצור הסכם דומה בפסגת פריז ב-1960, נחלו כישלון צורב. בשנת 1963 נחתמה בוושינגטון האמנה למניעת ניסויים גרעיניים באטמוספירה, בחלל החיצון, ותחת פני המים, פחות משבועיים בלבד לפני נפילת ממשלת מקמילן.
מדיניות כלכלית.
אחד מהנדבכים החשובים בכלכלה המקמילנית היה הרצון להפחית את שיעורי האבטלה ולהגיע לתעסוקה מלאה. תפיסה זו, התנגשה עם המדיניות המוניטרית של פקידי האוצר הבריטי שטענו כי על-מנת לשמור על כוח השטרלינג יש להגביר את השליטה על הכסף ולפיכך עלייה באחוזי האבטלה היא בלתי נמנעת. עצת הפקידים נדחתה בינואר 1958 – דחייה שהובילה להתפטרות שלושת שרי האוצר, בזה אחר זה. מקמילן מאידך, לא התרגש מההתפטרות הפתאומית וטען כי מדובר "בבעיה מקומית ומינורית". במהלך ממשלת מקמילן הראשונה (1957 - 1959) נקבע רף שעות עבודה שבועי חדש בן 42 שעות במקום 48 שעות.
הסוגיות המוניטריות העסיקו רבות את מקמילן. במקביל, בעיות נוספות שצצו במאזן התשלומים הובילו להקפאת השכר ב-1961, אשר תרמה לדעיכת הפופולריות של ממשל מקמילן. בשל חששו לאבד את ראשות הממשלה, ארגן שינוי בקבינט ביולי 1962, שזכה לכינוי "ליל הסכינים הארוכות" כמשל לבגידת מפלגת השמרנים. שמונה שרים זוטרים פוטרו במקביל והקבינט החדש נתפס בציבור כסימפטום לפאניקה שאחזה בצמרת הממשל הבריטי, הביקורת על המחטף לא היססה לבוא, מכל קצוות הקשת הפוליטית.
בנוסף, מקמילן תמך ביצירת "וועידת ההכנסה הלאומית" ככלי להשגת שליטה על כלל ההכנסות במשק הבריטי. ועידה זו הייתה רק נדבך אחד בחזונו הצנטרליסטי שמטרתו הייתה להבטיח צמיחה ללא עליית מחירים בצידה. לצד הוועידה הופעלו גם מדדים כלכליים שונים ואמצעי שליטה מגוונים. ב-13 ביולי 1962 פיטר מקמילן שבעה שרים בקבינט הממשלתי, שליש מכלל השרים בממשלתו. האירוע נועד במטרה להחליף את השרים המכהנים הלא-פופולרים אך הוביל לתרעומת נגד מקמילן מצד כל הספקטרום הפוליטי. לאירוע ניתן הכינוי "ליל הסכינים הארוכות" על שם טיהור פוליטי שהתרחש בגרמניה הנאצית. בין מגניו של מקמילן על פועלו היו חברי פרלמנט ממפלגת הלייבור ואישים כגון ראש הממשלה לשעבר, אנתוני אידן.
מדיניות חוץ.
כראש ממשלה נמרץ, השפיע מקמילן רבות על עיצוב מדיניות החוץ של ארצו. הוא פעל למזעור הנזקים הדיפלומטיים שנוצרו עם ארצות הברית כתוצאה ממשבר סואץ, בעיקר באמצעות חברו מתקופת שירותו במזרח התיכון: דווייט אייזנהאואר. כבר ב-1957 ערכו השניים וועידה בברמודה שתרמה לשיפור ולהתקרבות בין שתי המדינות – מערכת יחסים שנשמרה גם עם עלייתו של קנדי לנשיאות בארצות הברית. פרשה בינלאומית ידועה נכרכה בשמו של מקמילן: ב-1956, עת נאם אל מול חברי האו"ם, המנהיג הסובייטי ניקיטה חרושצ'וב התפרץ פעמיים לדבריו של מקמילן וצעק לעברו "אנו נקבור אותך" עת הוא דופק על שולחנו בכעס. דבריו הקשים של הנשיא הסובייטי אפיינו את המתיחות הגדולה ששררה בין המעצמות בזמן המלחמה הקרה.
מקמילן סיים את פיתוח הטיל "בלו סטריק" הבריטי ובהמשך הגיע להסכם עם ארצות הברית שהעבירה טילי פולאריס אל ה"לוך הקדוש" לחופי סקוטלנד.
מדיניות קולוניאלית.
בתקופת שלטונו נפתח השלב הראשוני במלחמת העצמאות של התנועה האפריקנית לשחרור. מתן העצמאות לגאנה ולפדרציית מלאיה ב-1957, סימל את ייחסו של מקמילן לגבי סוגיית הקולוניות, יחס שזכה לביטוי הגלוי ביותר בנאום "רוח השינוי" שנשא בפברואר 1960. מושבת ניגריה הבריטית הייתה באותה העת מחולקת בין פרוטקטורט צפוני ומזרח ומערב שהתפרשו על גבי הדרום. במסגרת רפורמות שהציג הממשל הבריטי אל המושבה, הפרוטקטורט הצפוני הפך למדינה פדרלית תחת חסות בריטית. שלטון עצמאי בבחינת מדיניות הפנים הוענק לאזורי המערב והמזרח בשנת 1957. כאשר כונסו נציגים מהצפון המזרח והמערב לדון בקונגרס בדבר עצמאות מלאה של ניגריה, הנציגים מטעם הצפון הפדרלי התנגדו לקבלת העצמאות בשנת 1957 בטענה כי הממשל הפנימי העצמאי עוד לא היה מאורגן בצורה מספקת בשביל להיות מסוגל לנהל את כל סמכויותיו באפקטיביות. לבקשת הנציגים עצמם של הממשל המקומי, לא ניתן לאזור הצפון ממשל עצמי פנימי עד שנת 1959, מכיוון שצפוניים חששו שאזורם עלול לאבד את תביעתו לייצוג שווה בממשלה הפדרלית בלאגוס אם לא יינתן להם זמן להתפתח מבחינה חינוכית ומנהלית בצורה השווה לדרום המפותח. בין הבעיות שזקוקו לתשומת לב לפני שהבריטים יעניקו עצמאות מלאה היה החשש של המיעוטים מאפליה מצד ממשלה עתידית שתהיה מבוססת על החלוקה לקבוצות אתניות. לאחר שוועדת ווילינק בחנה ודיווחה על נושא זה בשנת 1958, הוענקה עצמאות מלאה לניגריה שכללה את הצפון ובשנת 1960 הצטרפה המדינה אל האומות המאוחדות וניתנה לה הכרה בינלאומית.
מושבת קניה הבריטית, אשר הוקמה בהמשך לארגון מחדש של מזרח אפריקה הבריטית בשנת 1920 נוהלה בדומה לרוב מושבותיה של בריטניה. מהגרים בריטים בעיקרם התיישבו במקום, קנו קרקעות מהממשלה והרוויחו על גב העבדת פרך של התושבים הילידים המקומיים. תושבים ילידים רבים בני המושבה, ובהם ג'ומו קניאטה, פעלו מזה זמן מה לקדם רפורמות במנהל המושבה אשר אחת אחר השנייה נדחו. חלק מתושבי קניה הילידים אז פנו למאבק מזוין והחלו במרד המאו מאו האלים נגד רשויות השלטון הבריטיות. מורדי המאו מאו השתמשו בלוחמת גרילה אך הרשויות הבריטיות הצליחו לנטרל את רוב המרידה לאחר לכידת מנהיגי המחתרת. במהלך המאבק שני הצדדים ביצעו פשעי מלחמה שכללו הרג נשים וילדים כמו גם עינוי של שבויי מלחמה. בשנת 1960 החל ממשל מקמילן לעבוד לקראת הקמתה של מדינה ריבונית בקניה עד לשנת 1963. מקמילן, כאשר העביר את נשיאות קניה לג'ומו קניאטה, פעל להבטיח שמעבר השלטון יתקיים במהרה וללא כל מאבק כדי להסדיר יחסים ידידותיים ככל האפשר בין בריטניה ומושבותיה לשעבר.
מאידך, מקמילן התעקש לשמר את המעורבות הבריטית במזרח התיכון: הוא התערב בנעשה בעיראק ובעומאן ב-1958 וב-1960. סולטנות מוסקט ועומאן, אשר התפרשה לחופי האוקיינוס ההודי בדרום חצי האי ערב, הייתה מדינת חסות בריטית. בשנת 1957 כבשה הסולטנות, בעזרת תמיכה צבאית בריטית, את האימאמות המדברית של עומאן מצפון לה והרחיבה את שטחה עד לגבול המודרני הקיים בין עומאן וערב הסעודית. סעיד בן תיימור, סולטאן עומאן, עמד בראש הכיבוש של האימאמות ונתמך בידי ממשלת מקמילן. בשטחים החדשים שסופחו לסולטנות מידי האימאמות החל מרד קומוניסטי נגד השלטון הסולטאני. המרידה נתמכה בידי ברית המועצות ואיימה על מעמד המעצמות המערביות בחצי האי ערב. לצד צבא הסולטאן הקיסרות האיראנית והממלכה המאוחדת העבירו תמיכה צבאית נגד הגרילה הקומוניסטית שהמשיכה לפעול עד לשנות השבעים כאשר נפלה לגמרי לכיבוש בידי צבא הסולטאן ובעלות בריתו.
יחסי הממלכה המאוחדת - ישראל.
כאמור, האינטרסים של בריטניה במזרח התיכון היו בעלי חשיבות עליונה גם בתקופת ממשל מקמילן בכל הקשור למדיניות החוץ. בריטניה השתמשה במדינות המפרץ כמקור לאספקת הנפט שאותו צרכה. במשך עשורים שימשה ממלכת עיראק כמקור המרכזי של הנפט הבריטי לצד המדינה האימפריאלית של איראן. ב-14 ביולי 1958 התרחשה הפיכה צבאית בבגדאד בראשותו של עבד אל-כרים קאסם ופייסל השני, מלך עיראק, לצד פמלייתו ותומכי ממשלו, הוצאו להורג. עם הקמתה של הרפובליקה העיראקית בהפיכה הצבאית, איבדה בריטניה את רוב אחיזתה הפוליטית על עיראק ולכן ממשל מקמילן החל לחפש אחר בעל ברית אחר במזרח התיכון. מדיניות זאת הביאה לחיזוק יחסי הממלכה המאוחדת–ישראל לראשונה מאז אירועי מלחמת סיני. בתקופת ראשות ממשלתו של מקמילן מכרה בריטניה שתי צוללות לחיל הים הישראלי. בהמשך נאם מקמילן נאום פרו-ישראלי שבמהלכו אמר בכוונתו לישראל "מי שנכווה פעם, אל יכווה שנית". בשנת 1961 ביקר ראש ממשלת ישראל, דוד בן-גוריון, בבריטניה ופגש את מקמילן.
יחסים עם אירופה.
לאחר ההשפלה הבינלאומית שנגררה עקב מלחמת סיני, ראש ממשלת צרפת, גי מולה, הציע למקמילן, זמן קצר לאחר שהאחרון נבחר לראשות הממשלה, להקים איחוד בריטי-צרפתי. הרעיון היה שבריטניה וצרפת יאוחדו למדינה אחת ובכך ישמרו על האימפריות הקורסות שלהם ובכך האימפריאליזם יהיה במעמד שווה ערך לקפיטליזם ולקומוניזם במלחמה הקרה. לפי התוכנית אליזבת השנייה, מלכת הממלכה המאוחדת תוכתר למלכת צרפת. מקמילן סירב באופן מיידי להצעה מכיוון שלא הייתה כמעט כל תמיכה ציבורית לרעיון גם מצידה של צרפת וגם מצידה של בריטניה. מקמילן העדיף ברית כלכלית במקום ברית מדינית כדי להסדיר את מעמדן הריבוני של המעצמות האירופאיות הנחלשות בתוך אירועי המלחמה הקרה בין ארצות הברית וברית המועצות.