ספרד עוד לא הייתה במצב של שלום עם שכנותיה, וכשאנרי השני, מלך צרפת עלה לשלטון ב-1547, הוא חידש את מלחמותיו עם ספרד על מנת לבסס את שליטתו באיטליה ובאירופה כולה. הצרפתים ערכו פשיטה מוצלחת על לוריין אך נכשלו בניסיון לכבוש את טוסקנה בקרב מרקיאנו ב-1554. ב-1556 עלה פליפה לשלטון לאחר פרישתו של אביו. הוא פתח במלחמה אגרסיבית בצרפת, כשהוא רומס, בשיתוף עם דוכס סבויה את הצבא הצרפתי בקרב סן-קנטן שבפיקרדיה ב-1557, וכשהוא מנצח את אנרי שנית בקרב גראבלין. הצטרפותה של אנגליה למלחמה ב-1558, גרמה לה לאבד את עיר הנמל קאלה. בשלום קאטו-קמברזי שנחתם בתום המלחמה בשנת 1559, ויתר אנרי על כל תביעותיו באיטליה, בתמורה להכרה בשליטתו בקאלה ובלוריין. במהלך חגיגות השלום בין צרפת לספרד נהרג אנרי מחוד חנית תועה. צרפת הוכתה בתוהו ובבלאגן במהלך שלושים השנים הבאות - מלחמות אזרחים ומתיחות אזרחית (מלחמות הדת בצרפת). דעיכתה של צרפת הותירה את ספרד ואת בית הבסבורג לבדה במשחק הכוחות באירופה. חופשיה מהתנגדות צרפתית ממשית, ספרד הייתה בשיאה מבחינת חוזקתה וגודלה הטריטוריאלי עד לשנת 1643.
המאבקים באירופה בתקופתו של פליפה השני.
תקופת הרוגע בספרד הייתה קצרת ימים. ב-1556, פריצתן של מהומות פרוטסטנטיות בארצות השפלה גרמו לפרננדו אלברס דה טולדו דוכס אלבה השלישי לפלוש אליהן על מנת להשיב את הסדר על כנו. ב-1586, הוביל וילם השתקן מהפכה כושלת לסילוקו של פרננדו מארצות השפלה. קרבות אלו נחשבים ליריית הפתיחה של מלחמת שמונים השנה בין הולנד לספרד, אשר בסופה הוכרה עצמאותה של הולנד מספרד. הספרדים, להם היה רווח כלכלי משמעותי מחזקתם בהולנד, ובייחוד מעיר הנמל אנטוורפן, היו חייבים לעשות צעדים להשבת הסדר למקום ולהבטחת שליטתם בו. ב-1572, החלו קברניטים ומלחים הולנדים לכבוש מספר ערי חוף בהולנד, להצהיר על שיוכם לוילם, ולהוקיע את ההנהגה הספרדית.
עבור ספרד, הפכה המלחמה לביצה ארוכה ומתישה. ב-1574, הצבא הספרדי נהדף מהמצור שהטיל על העיר ליידן, לאחר שההולנדים שברו את סוללות ההגנה שלהם ואת הסכרים אשר הגנו על המישורים הנמוכים בארצם, וגרמו לשיטפונות וסחיפות ענק בנתיבו של הצבא הספרדי. ב-1576, בעקבות עומס כלכלי שנוצר מהמלחמה בארצות השפלה, מהחזקתו של הצי שניצח בקרב לפנטו, ובעקבות האיום הגובר מצד הפיראטים באוקיינוס האטלנטי, אשר הפחית את הכנסותיו מהקולוניות באמריקה, הכריז פליפה על פשיטת רגל. צבאו של פליפה פתח במרד זמן לא רב לאחר מכן - הוא כבש את אנטוורפן ובזז את ארצות השפלה הדרומיות. בעקבות ביזתם של חייליו של פליפה, הצטרפו מספר מוקדים בארצות השפלה הדרומיות הנייטרליות למרד. ב-1579, הספרדים פייסו את ארצות השפלה הדרומיות באיחוד אראס, שנחתם בין הצדדים, בו נשבעו ארצות השפלה הדרומיות נאמנות לפליפה. בתגובה, חתמו ארצות השפלה הצפוניות על איחוד אוטרכט, כברית בין הארצות הצפוניות נגד ספרד. הארצות הצפוניות הכריזו באופן רשמי על עצמאותן ב-1581, בחקיקתו של חוק ההתכחשות.
תחת חסותו של איחוד אראס, ארצות השפלה הדרומיות (כיום בוולוניה, נור-פה דה קאלה ופיקארדי), הביעו נאמנות לפליפה, והכירו בשלטונו של בא-כוחו, יוהאן מאוסטריה. שקט מקומי זה בא יחד עם ההזדמנות לחזק את כוחו של פליפה, כשב-1580 נהרג אחרון המלכים משושלת המלוכה בפורטוגל במערכה במרוקו - אנריקה, מלך פורטוגל. פליפה הכריז על תביעותיו לכתר הפורטוגזי, וביוני אותה השנה, שלח את הדוכס מאלבה לליסבון לאשש את ירושתו. שלטונו של פליפה התקבל באהדה רבה יותר בליסבון מאשר ברוטרדם, והאימפריות המאוחדות של ספרד ופורטוגל הניחו בידיו של פליפה כמעט את כל שטחי העולם החדש, יחד עם רשת המסחר הפורטוגזית הענפה באסיה ובאפריקה. פליפה אף העביר את בירתו לליסבון למשך תקופה קצרה, על מנת לחזק את שלטונו בפורטוגל, וב-1582, השיב אותה למדריד.
השלטון בפורטוגל דרש כוחות צבא רבים על מנת לשמור עליה תחת שליטה ספרדית, אך באותה תקופה ספרד עוד התאוששה מפשיטת הרגל של 1576. לאחר שהוצע פרס גדול על ראשו של וילם השתקן, הוא נרצח על ידי מתנקש קתולי ב-1584. לפי ציפיותיהם של הספרדים, מותו של מנהיג המהפכה ההולנדית היה אמור להביא סוף למלחמה. אך ב-1586, אליזבת הראשונה, מלכת אנגליה, שלחה תגבורת להמפכה ההולנדית הפרוטסטנטית, והפיראט האנגלי פרנסיס דרייק ביצע מתקפות רבות על ספינות המסחר הספרדיות בים הקריבי ובאוקיינוס האטלנטי, כשהבולטת ביניהן הייתה המתקפה על קדיס. ב-1588, בתקווה למנוע התערבות אנגלית נוספת במערכה, שלח פליפה את הארמדה הספרדית למתקפה באנגליה. יתרון מזג האוויר, בשילוב עם הספינות המחומשות והקלות לניווט של אנגליה, יחד עם האזהרות המוקדמות מפי המרגלים שלהם בהולנד, הובילו להפסד של הארמדה. כישלונה של הארמדה האנגלית לפלוש לספרד ופורטוגל ב-1589, הוביל לנקודת המפנה במלחמה האנגלו-ספרדית. הספינות הספרדיות הצליחו להעביר יותר סחורות מאמריקה לספרד, והמתקפות האנגליות נחלו כישלונות רבים.
לאחר מותו של אנרי השני, מלך צרפת, השקיעה ספרד את משאביה במלחמות הדת בצרפת. ב-1589, נהרג אחרון מלכי שושלת ולואה, אנרי השלישי, מלך צרפת. יורשו, אנרי הרביעי, מלך נווארה, אשר היה הראשון לשלוט בצרפת משושלת בית בורבון, ניצח בקרבות מפתח נגד הליגה הקתולית בארק (1589), ובאיברי (1590). על מנת למנוע מאנרי להפוך למלך צרפת, פליפה חילק את צבאו בארצות השפלה ופלש לצרפת ב-1590.
הפיוס עם מדינות אירופה בתקופתו של פליפה השני.
כשניצבות בפניה המלחמות עם אנגליה, הולנד וצרפת, כל אחת מהן הונהגו בידי מנהיגים מוכשרים וחזקים, האימפריה הספרדית פשוטת הרגל מצאה את עצמה במשבר. כשכמות הפיראטיות עולה באוקיינוס האטלנטי, ועלות התחזוק של המושבות באמריקה עלתה, ספרד הייתה חייבת ליישב את החובות שלה. ולכן, היא החליטה לפנות לדרך המשא-ומתן על מנת להפחית את ההיחשפות שלה לסכסוכים, שעלו לקופתה הון רב. תחילה, חתמה ספרד על שלום ורוין עם צרפת, והכירה באנרי הרביעי (שהפך לקתולי מספר שנים קודם לכן) כמלך צרפת, והחזירה חלקים מהסטטוס קוו של שלום קאטו-קמברזי לתוקף. ממלכת אנגליה סבלה באותה התקופה ממלחמת גרילה באירלנד הקתולית, שנתמכה בידי ספרד. לכן, המלחמה נגמרה ב-1604, כשאנגליה התחייבה לא להתערב יותר במלחמה בהולנד, ולא להפריע יותר לספינות הסחר הספרדיות.
קסטיליה סיפקה לאימפריה את מרבית הכנסותיה וצבאותיה. המגפה שפקדה אותה בין השנים 1596 ו-1602, הובילה למותם של כ-600,000 מתושביה. מספר משמעותי נוסף של קסטיליאנים נהרגו בשדות הקרב באירופה או היגרו לאמריקה. ב-1609, גורשו האנוסים המוסלמים מאדמת ספרד. ישנן הערכות שגורסות כי קסטיליה איבדה כ-25% מאוכלוסייתה בין השנים 1600 ו-1623. צניחה כה משמעותית בבסיס האוכלוסייה של האימפריה, הובילו להיחלשות מסוכנת של כלכלתה, במיוחד בתקופת המאבקים של ספרד באירופה.
השלום עם צרפת ואנגליה, הותיר לה רווח כלכלי על מנת לגייס משאבים למלחמה בהולנד. ההולנדים, בהנהגתו של מאוריץ, נסיך אורנז', בנו של וילם השתקן, הצליחו בכיבוש של מספר ערי גבול מספרד, כשהעיקרית שבהן הייתה עיר המבצר ברדה. לאחר שנחתם הסכם שתים עשרה שנות הפסקת האש עם הולנד, הגיעה ספרד למצב המיוחל של שלום עם כל אויבותיה.
ספרד התאוששה מאוד בתקופת הפסקת האש - היא שמה את כלכלתה בראש מעייניה, ופעלה על מנת להשיב את יציבותה ויוקרתה באירופה. יורשו של פליפה השני - פליפה השלישי, מלך ספרד, היה איש חלש וחסר יכולות משמעותיות כמו אביו. לא היה לו עניין בפוליטיקה של ארצו, והוא העדיף לנהל את נכסיו בעזרת באי-כוחו. ראש השרים שלו היה פרנסיסקו, דוכס לרמה.
דוכס לרמה, ופליפה השני לפניו, לא התעניינו במיוחד בבעלת בריתם, אוסטריה. ב-1618, החליף המלך את הדוכס בראש שרים יוצא צבא, שהיה השגריר לווינה. ראש השרים החדש האמין כי המפתח לריסון הצרפתים ולמפלתם של ההולנדים היה ברית קרובה יותר עם אוסטריה ההבסבורגית. ב-1618, אוסטריה ופרדיננד השני, קיסר האימפריה הרומית הקדושה פתחו במלחמה עם האיחוד הפרוטסטנטי ובוהמיה. ראש השרים החדש עודד את פליפה להצטרף למלחמה לצידה של אוסטריה, ופליפה שלח את צבאו בארצות השפלה הדרומיות למלחמה, וזו הייתה יריית הפתיחה של מלחמת שלושים השנים - המלחמה האירופית האחרונה בה לקחה ספרד חלק מרכזי.
הדרך לרוקרואה.
ב-1621, ירש פליפה הרביעי את האימפריה הספרדית. בשנה שלאחר מכן, הוחלף ראש השרים בגספר דה גוזמן, רוזן-דוכס אוליברס, שהאמין שהמקור לכל צרותיה של ספרד היו ארצות השפלה. לאחר מספר הצלחות פנימיות, הובסו הבוהמים בקרב ההרים הלבנים ב-1621, ובקרב שטאדטלוהן ב-1623. המלחמה עם הולנד התחדשה ב-1621, והתפתחה עם כיבושה המחודש של ברדה בידי הספרדים ב-1625. הצטרפותו של כריסטיאן הרביעי, מלך דנמרק, מהמלכים העשירים באירופה באותה התקופה, למלחמה לצד הפרוטסטנטי הצית חשש בקרב ההנהגה הספרדית. אך ניצחון האימפריה הרומית הקדושה עליו בקרב גשר דסאו, ושנית בקרב לותר (שניהם ב-1626), הסיר חשש זה מליבם.
במדריד החלה להתפתח התקווה כי הולנד סוף סוף תיפול שנית לידי האימפריה. לאחר ההפסד של הכוחות הפרוטסטנטיים והדנים בגרמניה, וההסתבכות של צרפת במלחמות פנימיות (באותה התקופה החל מצור לה רושל), עליונותה של ספרד לא הייתה מעורערת. באותה התקופה הגה אוליבארס המשפט המפורסם - "אלוהים הוא ספרדי והוא חלק מהאומה שלנו בימים אלו" (בספרדית: Dios es español y está de parte de la nación estos días).