על אף שנראה כי בלנדטו מצליח להשתקם, מוצא עבודה ואף מקבל מהבוס שלו סנגיון קים הצעה לסיוע בפתיחת מכון עיסוי משלו, הוא טורף את הקלפים לאחר שהוא מכה את קים נמרצות לאחר ויכוח קודם שהיה לו עם חברתו גוון. בהמשך, מציעים לו אנג'לו גראפה, אותו הכיר במהלך השהות בכלא וחבר נוסף במשפחה הניו יורקית לנקום את מותה של לוריין על ידי חיסול חבר אחר בארגון המקורב לג'וני סאק. טוני מסרב בהתחלה אך בהמשך מוציא את החיסול לפועל. בתגובה, מורה ג'וני סאק על חיסולו של אנג'לו. מעגל הדמים ממשיך לאחר שבלנדטו מגלה אודות חיסולו של אנג'לו חברו והורג ביריות אקדח את בילי (כריס קלדובינו) - אחיו של פיל ליאוטרדו, שנפצע אף הוא באירוע.
טוני, שנפרד מאשתו כרמלה בעונה הקודמת, מתגורר בבית אימו. כרמלה, שמתגוררת עם שני ילדיהם בבית המשפחה, מתוסכלת מהתנהגותו המרדנית והחצופה של איי.ג'י ובהמשך אף מאפשרת לו לעבור להתגורר עם טוני. במהלך העונה, היא מנהלת רומן קצר עם רוברט ווגלר (דייוויד סטראתיירן), יועץ בית הספר של איי.ג'יי, אך הוא מסתיים לאחר שווגלר חושד כי כרמלה מנהלת איתו מערכת יחסים רומנטית רק כדי שיפעל להעלאת ציוניו הבינוניים של איי.ג'יי. טוני חוזר לבית המשפחה לאחר שיחסיו עם כרמלה משתפרים ולאחר שהוא מבטיח כי יהיה נאמן לה ומסכים לממן את בנייתו של בית אותו רוצה כרמלה לשפץ.
טוני משיג לפין דטרוליו (וויל ג'נוויטץ'), החבר של מדו, עבודה באתר בנייה המנוהל על ידי חבר הארגון ויטו ספטפורה. פין, שמקדים להגיע לאתר באחד מהבקרים, רואה את ויטו מבצע בגבר מין אוראלי. ויטו, שהבחין בכך מנסה בהמשך להתיידד עם פין על מנת שלא יגלה את סודו ובכך יעמיד אותו בסכנת חיים. פין מחליט לבסוף לעזוב את מקום העבודה בשל חששו מויטו.
לאחר ש-FBI מגלה כי אדריאנה כיסתה על מקרה רצח שהתבצע במועדון ה"קרייזי הורס" שבבעלותה, היא נעצרת ונדרשת להתחיל לאסוף מידע על פעילות משפחת הפשע. אדריאנה, מסרבת להצטייד במכשיר האזנה וכמוצא אחרון מציעה כי תנסה לגרום לכריסטופר להפוך למודיע של ה-FBI גם כן. היא מתוודה בפניו כי הפכה בעל כורחה למודיעה וכי ה-FBI יספק לו ולה זהות חדשה אם יסכימו להעיד. כריסטופר בתגובה מכה את אדריאנה נמרצות ועוזב את הדירה בטענה כי עליו לחשוב. טוני מורה לסילביו לאסוף את אדריאנה, בטענה שקרית כי הם הולכים לבקר את כריסטופר, שניסה להתאבד ונמצא בבית החולים. סילביו, לוקח את אדריאנה ליער בפרברי העיר, מוציא אותה מהאוטו ונראה כיורה בה (אין אנו יודעים כי היא באמת מתה).
פיל ליאוטרדו ואדם נוסף מכים את בני פאזיו (מקס קאסלה) מארגונו של טוני כדי לחלץ ממנו את מיקומו של טוני בלנדטו. ליאוטרדו אף מאיים בחיסולו של כריסטופר אם לא יסופק לו מקום הימצאו של טוני. כדי לעצור את מעגל הדמים, מחליט טוני לעקוב בעצמו אחרי בלנדטו למקום המסתור שלו בביתו של דודם פט והורג אותו. על אף זאת, ליאוטרדו זועם על כך שלא ניתנה לו ההזדמנות לעשות זאת בעצמו. טוני הולך לבקר את ג'וני סאק בביתו שבניו יורק כאקט של פיוס. בזמן שיחתם, מגיעים סוכני FBI לביתו ועוצרים אותו, בעוד טוני מצליח להימלט.
עונה שישית.
בתחילת העונה, ולאחר שמצבו הבריאותי והנפשי מתדרדר, יורה ג'וניור המבולבל בטוני, אשר מובהל לבית החולים ונכנס לתרדמת. לאחר צאתו מבית החולים, משפחת סופרנו משתתפת בחתונתה של בתו של ג'וני סאק, במהלכה מתמוטט טוני. ג'וני מקבל אישור מה-FBI לשהות בחתונת ביתו למשך שש שעות בלבד. בטרם בתו עוזבת את האולם בשלהי החתונה, תם זמן שהייתו של ג'וני באירוע והוא מובל באזיקים מהמקום על ידי סוכני ה-FBI, כשהוא ממרר בבכי מול כל האורחים ובכך מאבד מהכבוד שרכשו לו טוני וחברי הארגון שלו.
נטייתו המינית של ויטו מתגלה לאחר שנצפה במועדון גייז בניו יורק. לאחר שהשמועות מתפשטות ומגיעות לאוזניה של מדו, היא מחליטה לספר לטוני וכרמלה על האקט המיני של ויטו באתר הבנייה בהתאם לעדותו של פין, אשר נדרש לאמת את הסיפור מול טוני וצוותו. ויטו בורח לעיירה בניו המפשיר, שם הוא חי תחת זהות בדויה כסופר. במהלך שהותו, מתפתח רומן בינו לבין טבח בדיינר המקומי. בהמשך, חוזר ויטו לניו ג'רזי ויוצר קשר עם טוני, תוך שהוא מכחיש את נטייתו המינית ומעוניין לחזור ולהשתלב בעסקי הארגון באטלניק סיטי. טוני מסכים לכך אך ויטו מחוסל בסופו של דבר על ידי פיל ליאוטרדו, אשר הפך לראש המשפחה הניו יורקית לאחר מעצרו של ג'וני סאק. כתגובה, ולאחר שאחד מחברי הארגון הניו יורקי נפגש עם חברי צוותו של טוני בניו ג'רזי ומלגלג על ויטו ועל נטייתו המיני הוא מחוסל, ובכך נפתח מעגל דמים חדש בין המשפחות.
בעלילה משנית, כריסטופר וכרמיין הבן טסים ללוס אנג'לס בניסיון להחתים את השחקן בן קינגסלי (בדמות עצמו) לסרט בהפקתם בשם "Cleaver", אך הוא מסרב. בזמן שהייתו בעיר חוזר כריסטופר לצרוך סמים. במהלך נסיעתם המשותפת, מעורבים כריסטופר וטוני בתאונת דרכים קשה. טוני, שמגלה כי כריסטופר, שנפצע קשה, נהג תחת השפעת סמים ולאור ההידרדרות בהתנהגותו לאורך העונה, חונק אותו למוות. גם מצבו הנפשי של איי.ג'י מתדרדר במהלך העונה, לאחר שארוסתו עוזבת אותו והוא שוקע בדיכאון שבשיאו ניסיון התאבדות בטביעה בבריכה שבביתם. ד"ר מלפי משתכנעת כי על אף הטיפול הממושך בו, טוני לא הראה כל התקדמות ואף חוששת כי הוא נמצא בטיפול ממניעים פסיכופתים ולכן מחליטה להפסיק את הטיפול בו.
לאחר מותו של ג'וני סאק מסרטן, משתלט פיל לאוטרדו על תפקיד ראש המשפחה באופן רשמי, תוך שהוא מחסל מתנגדים פוטנציאלים לתפקיד. לאחר שטוני תוקף חבר מארגונו של פיל לאחר שזה הטריד את בתו מדו במהלך דייט ובעקבות סכסוך עסקי בין המשפחות, מחליט פיל לצאת למסע נקם כנגד בכירים בארגונו של טוני. הוא מורה על חיסולו של בובי באקיליירי שנורה למוות, סילביו נורה ונכנס לתרדמת. טוני, שבורח מהעיר לזמן מה מגלה בהמשך כי צווי מעצר הוצאו כנגד רבים בארגונו ובארגון הניו יורקי. טוני מצליח לאתר את מיקומו של פיל ומורה על התנקשותו.
סצנת הסיום של הסדרה.
טוני, כרמלה ואיי.ג'י נפגשים בדיינר מקומי, כשברקע מתנגן השיר "Don't Stop Believin" של להקת "Journey" והמצלמה נעה ברחבי המסעדה. במקביל, מדו, שהתקשתה בהתחלה במציאת מקום חנייה, נראית מתקרבת לפתח המסעדה. המצלמה מתמקדת באדם שנראה קודם יושב בבר המסעדה ומביט בטוני, נכנס לחדר השירותים. מדו מתקרבת לדלת הכניסה וטוני מביט לעבר הדלת לאחר שרעש פעמון הכניסה נשמע. מייד לאחר מכן, מוחשך המסך וכעבור מספר שניות עולות כתוביות הסיום.
החלטתו של יוצר התוכנית צ'ייס לסיים את הפרק והסדרה בהחשכת המסך וביצירת חוסר ודאות לגבי גורלו של טוני עוררה הדים והעלתה ספקולציות וסימני שאלה רבים כמו גם גילויי אכזבה מצד מעריצי הסדרה, אשר שאלת גורלו של טוני המשיכה להעסיק רבים מהם זמן רב לאחר ירידתה מהמסך. כשנשאל לגבי סצנת הסיום, סיפר צ'ייס כי:
שחקנים ודמויות.
"הסופרנוס" כוללת מספר רב של דמויות, אשר חלק נכבד מתוכן זוכה לפיתוח, ללא קשר ישיר בהכרח למידת חשיבותן לעלילת הסדרה. חלק מן הדמויות מופיעות בעונות מסוימות בלבד, כאשר אחרות מופיעות באופן סדיר לאורך הסדרה כולה. מרבית הדמויות נוצרו על ידי יוצר הסדרה דייוויד צ'ייס.
הדמות הראשית של הסדרה היא טוני סופרנו (ג'יימס גנדולפיני), דור שני למאפיה בניו ג'רזי, על אף שהוא מסתיר את מהות עבודתו האמיתית, כשהוא מספר כי הוא עובד בחברה לפינוי אשפה. טוני מנסה להסביר את כניסתו לחיי הפשע המאורגן תוך התייחסות לאירים המושחתים והרצחניים, לטענתו, ששלטו בניו ג'רזי, ולניסיונות של המהגרים האיטלקיים להרוויח גם הם מכל ההתרחשויות.
בתחילת הסדרה ממלא טוני את תפקיד אחד מהקפטנים (Caporegime) במשפחת הפשע הניו ג'רזית דימאו (DiMeo), אך בהמשך עולה בסולם הדרגות וממונה לבוס המשפחה. לאורך הסדרה, מתקשה טוני לייצור איזון בין חובותיו למשפחתו הקרובה - אשתו כרמלה, בתו מדו, בנו הצעיר אי.ג'יי ואמו ליביה, לבין תפקידו במשפחת הפשע. בשל דיכאון קליני ממנו סובל (בדומה לאביו ולבנו) ולאחר התעלפות שנגרמה כתוצאה מהתקף חרדה שעובר טוני בפרק הפיילוט של הסדרה, רופאו האישי מפנה אותו לטיפול פסיכיאטרי אצל דוקטור ג'ניפר מלפי (לוריין בראקו). על אף יחסים מתוחים בין השניים, אשר מובילים לעיתים לוויכוחים והתפרצויות זעם מצידו של טוני, מנסה מלפי להפגין רציונליות, אכפתיות ואנושיות כלפיו. לאורך הסדרה, נחשפת משיכתו המינית של טוני חובב הנשים למלפי, אשר מצידה שומרת על מקצועיות, על אף העובדה שנראה כי היא נמשכת לדומיננטיות ולכוחניות שבדמותו. על אף הפצרות מצד קרוביה, ואף על פי שיש לכך השפעה שלילית על חייה האישיים ועל מצב רוחה, מממשיכה מלפי לטפל בטוני לאורך עונות הסדרה. עלילת המשנה העוסקת בטיפול הפסיכיאטרי, שהיא מרכזית בתחילת הסדרה, הולכת ונדחקת מעט לשוליים בהמשך, אולם שומרת על כוחה בהענקת מבט צדדי על מניעיו של טוני ועל אישיותו המורכבת כאיש מאפיה קשוח מחד וכאדם רגיש ופגיע מאידך.
יחסים מורכבים מתגלים גם ביחסיו של טוני עם אשתו כרמלה (אידי פאלקו) אשר לכודה בין הצורך להשלים עם בגידותיו הרבות של טוני לצד עבודתו בארגון הפשע, לבין אורח החיים הראוותני והמעמד החברתי והסוציו אקונומי הגבוה, הנגזרים מאותה עבודה בדיוק. בני הזוג חווים עליות ומורדות ביחסיהם עם ילדיהם - מדו (ג'יימי-לין סיגלר), בחורה מוצלחת ואינטליגנטית אך מרדנית ואיי.ג'יי (רוברט אילר) - אשר סובל מחוסר מוטיבציה ומעצלנות. ההתמודדות של טוני וכרמלה עם בעיות גיל ההתבגרות של ילדיהם נעשית מורכבת יותר ככל שהידע שלהם לגבי אופי עבודתו של טוני מתבררת ומתבהרת.