ב-5 ביוני 1916 יצא הוריישו קיצ'נר בראש משלחת לפטרוגרד, האימפריה הרוסית. בדרכו לשם טבעה האונייה והוא עצמו נהרג. במותו של קיצ'נר נבחר לויד ג'ורג' בידי ראש הממשלה אסקווית' להיות לשר המלחמה החדש של בריטניה. עוד בתחילת שנת 1916, החל המטה הכללי הגרמני בראשות אריך פון פאלקנהיין בקרב ורדן במטרה לשבור את המערך הצרפתי. הקרב הפך למרחץ דמים וההנהגה הצרפתית הפצירה בבריטים לצאת בפעולה נגד הגרמנים בתגובה. בתגובה יצאו הכוחות הבריטים בקרב על הסום נגד הגרמנים שהחל בהפגזה מסיבית ב-1 ביולי. הקרב הפך למרכז ההתנגדות של לויד ג'ורג' לאסטרטגיית ההנהגה הצבאית והפציר בויליאם רוברטסון, ראש המטה הכללי הקיסרי, להביא לסיום הקרב. לאחר מכן, באוגוסט, פגש בחיילים מחיל המשלוח הקנדי לפני הגעתם לשדה הקרב במטרה לחזק את המורל שלהם. על אף ההתנגדות הממושכת שעלתה למתקפה הבריטית בסום עקב מרחץ הדמים שהיא גררה אחריה, בחרו לויד ג'ורג' ואסקווית' לתמוך בהייג במטרה להדגיש את תמיכתה של הממשלה במטה הכללי הקיסרי של צבא האימפריה הבריטית. בפגישה עם הייג והגנרל הצרפתי ז'וזף ז'ופר במחנה הצבא הצרפתי בחזית המערבית, צפה לויד ג'ורג' בשימוש בחיל הפרשים. ברואו את הפרשים שוכנע לויד ג'ורג' שדאגלס הייג לא היה מוכן לשאת את התפקיד של מפקד חיל המשלוח הבריטי. עמדתו של לויד ג'ורג' נגד הייג הקנתה לו יריבים רבים בתוך הקבינט.
לויד ג'ורג' ראה את האסטרטגיה של הייג כשל אדם חסר אחריות לחייל הפשוט. על אף זאת, הביטחון של לויד ג'ורג' בחשיבות של המאמץ המלחמתי נותר על כנו והוא הבטיח לעם הבריטי כי המאבק יימשך עד לניצחון מכריע. לויד ג'ורג' דרש בספטמבר שיועברו כוחות לסלוניקי לתמוך בממלכת רומניה במערכתה נגד הצבא האוסטרו-הונגרי והצבא הגרמני אך לא קיבל תמיכה לכך מההנהגה הצבאית. בפועל, סמכויותיו של לויד ג'ורג' בתור שר המלחמה קוצצו בתמורה לעליית הסמכות של ההנהגה הצבאית על החלטות קבינט המלחמה הממשלתי. רבים באוכלוסייה האזרחית ראו את האסטרטגיה הצבאית כעדיפה על מעורבות של הממשלה האזרחית אשר גררה סדרת הפסדים קשים בגליפולי ובמהלך המצור על כות. גישתו הראשונית של אסקווית' בתחילת המלחמה הייתה דומה לזו שהייתה במהלך המלחמות הנפוליאוניות: תפקידה של בריטניה יהיה בעיקר בים ובמימון פעולות ביבשת. בעבור לויד ג'ורג', לוחמה מודרנית חייבה התגייסות מוחלטת של החברה הבריטית ושל כלכלתה אל המערכה. הפרש זה היה בעל השפעה ממושכת על מהלך המלחמה. לבסוף, בשל דיכאון על צמצום סמכותו, התפטר לויד ג'ורג' מתפקידו כשר המלחמה לקראת סוף שנת 1916. לאחר מספר ימים, ב-5 בדצמבר, אסקווית' התפטר מראשות הממשלה וסירב לשרת תחת כל ראש ממשלה אחר, דבר שקרע את המפלגה הליברלית בין תומכי אסקווית' לתומכי לויד ג'ורג'. הקואליציה נשמרה הודות לתמיכת השמרנים בלויד ג'ורג' אך הביאה להתחזקות המפלגה השמרנית. במקביל, דייוויד לויד ג'ורג' מונה ב-7 בדצמבר 1916 לראש הממשלה החדש של בריטניה מטעם המפלגה הליברלית. אסקווית' מצידו הפך ליושב ראש האופוזיציה. בתפקיד שר המלחמה החליף את לויד ג'ורג' אדוארד סטנלי, חבר המפלגה השמרנית.
ראשות הממשלה.
מלחמת העולם הראשונה.
ב-1916 התפצלה המפלגה הליברלית לשני פלגים: האחד בראשות אסקווית' והשני בראשות לויד ג'ורג', שחבר לשמרנים כדי להקים קואליציה חדשה, מעין ממשלת אחדות לאומית לתקופת המלחמה. למרות האופוזיציה הצליח לויד ג'ורג' לנהל את ענייני המדינה עד סוף המלחמה. בממשלה החדשה מונה ג'ורג' קרזון לתפקיד הלורד נשיא המועצה ומנהיג בית הלורדים, בונאר לואו הפך לשר האוצר ומנהיג בית הבחרים, ארתור הנדרסון היה לשר ללא תיק וכמוהו גם אלפרד מילנר. מיד עם עלייתו של לויד ג'ורג' לראשות הממשלה הוא המשיך לדחוק עם סמכויותיו החדשות בצורך להביא לסיום שפיכות הדמים המיותרת בחזית המערבית. הוא פנה להשתתף בצער המשפחות השקולות ורשם ביומנו: "להייג כלל לא אכפת כמה אנשים הוא מאבד. הוא פשוט מבזבז את חיי הצעירים הללו. אני מתכוון להציל את חלקם לפחות בעתיד, הוא חושב שהם בסמכותו, אך הם האנשים שלי. לעולם לא אתן לו לנוח. אני אעלה את הנושא שוב ושוב עד שאצליח להזיז אותו..."
לויד ג'ורג' המשיך במאבק לשנות את מרכז המאמצים של הכוחות הבריטים מהחזית המערבית לחזיתות האחרות. בראש ובראשונה הוא ראה חשיבות במערכה על סיני וארץ ישראל והמערכה במסופוטמיה שהיוו את המפתח להפלתה של האימפריה העות'מאנית. לויד ג'ורג' הביע תמיכה במכתבי חוסיין–מקמהון אשר הביאו לתחילת המרד הערבי נגד האימפריה העות'מאנית והורה לאדמונד אלנבי, גנרל במערכה על ארץ ישראל, לכבוש את ירושלים עד דצמבר 1917. בהמשך הקים לויד ג'ורג' קבינט מלחמה מאוחד של האימפריה הבריטית שכלל נציגים מחילות המשלחת מקנדה, אוסטרליה, ניופאונדלנד, איחוד דרום אפריקה והראג' הבריטי. ניסיון ליצור קבינט מלחמה משותף עם המטה הכללי הצרפתי נתקל בהתנגדות מטעם ראש ממשלת צרפת, אריסטיד בריאן. משבר פנימי פרץ בתוך שורות מדינות ההסכמה כאשר האימפריה הרוסית קרסה במהלך מהפכת פברואר. ניקולאי השני, קיסר רוסיה התפטר מתפקידו והעביר את הכתר לאחיו, מיכאיל השני, קיסר רוסיה. לויד ג'ורג' בירך על מינויו של הקיסר החדש, עם כי ביום שלמחרת ירד מיכאיל מהכתר הרוסי והרפובליקה הרוסית הוקמה בתור מדינה בעלת משטר דמוקרטי מבחינה רשמית. לויד ג'ורג' השתמש בממשלה הרוסית החדשה במטרה להפיץ תעמולה שהמלחמה היא אידאולוגית ומתרחשת בין המעצמות הדמוקרטיות לבין הדיקטטורות בעלות המשטר הסמכותני.
לויד ג'ורג' סירב לאשר את תוכניותיו של הייג למתקפת נגד בחזית המערבית שתונהג בידי הכוחות הבריטים. זמן קצר מאוחר יותר טלפן אליו רובר ניוול, מפקד הכוחות הצרפתים בחזית. ניוול ניסה לשכנע את לויד ג'ורג' לתמוך במתקפת נגד שונה שתונהג בידי הכוחות הצרפתים ולא הבריטים ותסתיים בניצחון מוחץ ואבדות פחותות מבחינה יחסית. קבינט המלחמה הבריטי התרשם לטובה מההצעות של ניוול והועברה ההחלטה לתמוך במתקפה שבמהלכה יהיה הצבא הבריטי תחת הפיקוד הצרפתי. העברת הפיקוד הוכיחה את חוסר האמון של לויד ג'ורג' במפקדי הצבא הבריטי. מתקפת ניוול יצאה לפועל באפריל 1917 אך המתקפה הצרפתית הממושכת לאורך החזית כשלה. רוב הקרבות הסתיימו באבדות גבוהות לצד הצרפתי אך האבדות היו גבוהות בצד הבריטי גם כן, בעיקר במהלך קרב אראס. מרידות פרצו בשורות הצבא הצרפתי ומדינות ההסכמה היו במשבר קשה במהלך שנת 1917 לאורך החזית המערבית והמזרחית כאחת. לבסוף, יריבות בין ניוול ובין הייג על סמכויות ההנהגה נגמרו בניצחונו של הייג. הייג עצמו הופיע בפני הקבינט במטרה להדגיש את חשיבות המתקפה. לויד ג'ורג' עצמו לא נותר לאורך כל ישיבת הקבינט ובמקום זאת נסע להשתתף בחתונה של בתו, מייגן. לבסוף, לחץ מצד הקבינט הוביל את לויד ג'ורג' להסכים לתוכנית של הייג ולהוצאה לפועל של מתקפה על העיר איפר, מהלך שהוביל לקרב פשנדל. היה זה אחד מהקשים והחשובים בקרבות שעל החזית המערבית והוא הוביל לניצחון טקטי של מדינות ההסכמה אך לא להתקדמות נרחבת לאורך החזית או המערכה. הכוחות של מדינות ההסכמה התקדמו בשבעה קילומטרים בלבד.
המהפך במלחמה הגיע כאשר ארצות הברית נכנסה למלחמה לאחר מברק צימרמן. ההכנות להקמתו של חיל המשלוח של ארצות הברית נמשכו כמעט שנה עד שיצאו לחזית המערבית תחת הנהגתו של ג'ון פרשינג. לויד ג'ורג' ניסה להחליף את הייג בהנהגה אך התוודה כי לא היה אדם במטה הכללי שעמד בציפיותיו כדי להחליפו. במהלך מרץ 1918 נכנס הפרלמנט לפאניקה לנוכח מתקפת האביב (או 'קרב הקיסר') הגרמנית, אשר דחקה את בעלות הברית 32 קילומטרים אחורה מהמערך בחזית ואיימה לכבוש את פריז. לויד ג'ורג' נודע בעיקר בתקופת משבר זאת אשר במהלכה שמר על אחדות מדינית. ב-9 במאי 1918 פתח לויד ג'ורג' בנאום בפני בית הנבחרים לגבי מצב הכוחות ותחזוקת התחמושת בחזית המערבית:
בעוד הקבינט של הממשלה הבריטית דן בנוגע להחלפתו של הייג, זה האחרון עצר את המתקפה הגרמנית והתכונן לקראת מתקפת הנגד הגדולה לצד הכוחות האמריקאים והצרפתים שתשנה את פני המלחמה. ג'ון פרשינג, דאגלס הייג ופרדיננד פוש תכננו והוציאו לפועל את מתקפת מאה הימים אשר היוותה את המהפך הגדול בחזית המערבית. ההנהגה הצבאית החליטה לראשונה לבצע שימוש משותף של חיל שריון וארטילריה במטרה להניס את הכוחות הגרמנים אחורה. לאחר סדרת ניצחונות צבאיים לאורך החזית המערבית, החל הצבא הגרמני הקיסרי לקרוס. לויד ג'ורג' לא הכיר לגמרי בחשיבות של מתקפת הנגד בחזית המערבית והמשיך לתכנן מאבק במערכות צבאיות נוספות ולהעריך כי המלחמה תימשך עוד שנתיים לפחות. בעת הכוחות של מדינות ההסכמה פרצו את החזית המערבית, התרחש מצב דומה בחזיתות אחרות, בארץ ישראל, מסופוטמיה וחבל הבלקן. לאחר קרב מגידו התפרק הצבא העות'מאני והחלה התקדמות מהירה צפונה לעבר סוריה. הייג חגג את ניצחונו במלחמה וסירב להצעת ראש הממשלה לויד ג'ורג' שקראה לו להשתתף במצעד ניצחון.