הממלוכים כבשו את שכם ב-1260 ובתקופת שלטונם נבנו בעיר מסגדים, חמאמים ובתי ספר רבים. בתקופה הממלוכית שכם הפכה למרכז לייצוא שמן זית וסבון למצרים, לסוריה, לחג'אז, למספר איים בים התיכון ולמדבריות ערב. שמן הזית של העיר שימש גם במסגד האומיי בדמשק. חוקר הארצות אבן בטוטה ביקר בשכם ב-1355, ותיאר אותה כעיר "מלאת עצים ונחלים ומלאה זיתים". הוא ציין שהעיר גדלה ומייצאת ריבת חרובים לקהיר ולדמשק.
התקופה העות'מאנית.
בשלהי התקופה העות'מאנית.
בשלהי המאה ה־19 היו בעיר כ־14,000 תושבים, רובם המוחלט מוסלמים סונים, 700 ערבים נוצרים מעדות שונות, 160 שומרונים ו־50 יהודים. העיר הייתה בירתו של מחוז שכם (סנג'ק) שהשתרע על אזור השומרון ואזור בלקא בעבר הירדן, ובו שכנו כפרים ושבטי בדואים. מושל המחוז (הפאשא) ישב בשכם. העיר הייתה מרכז מסחר ומעבר של תוצרת חקלאית מסביבתה ומעבר הירדן, שהמשיכה ברובה לערי מישור החוף ואף יוצאה למדינות אחרות. העיר הייתה מרכז ייצור של סבון משמן זית, ובה שכנו כ־25 מפעלי ייצור קטנים לסבון, שנמכר לאחר מכן בערי ארץ ישראל ובמצרים. לעיר הובאו סחורות מיובאות רבות ממדינות שכנות ואף מאירופה, אולם מצבם הרעוע של הדרכים לעיר (שאפשרו תנועה ברכיבה על בעלי חיים בלבד, ללא שימוש בעגלות) הקשתה על פיתוחה הכלכלי, בניגוד ליפו וירושלים שהיו מפותחות יותר בתקופה זו ודרכים נוחות קישרו ביניהן.
לצד חקלאות, עסקו תושבי העיר במסחר ותעשייה זעירה. תושבי העיר נעדרו השפעות מערביות בהיותם חלק מהאימפריה העות'מאנית, דבקים בדתם גילו עוינות לבני דתות אחרות. במאה ה-19 נחשבה שכם לאחד המקומות הקנאיים ביותר בכל סוריה.
באמצע המאה ה-19, התחולל מאבק אלים בין משפחת טוקאן (תומכי טורקיה) ומשפחת עבד אל-האדי (תומכי מצרים) שמעוזם היה הכפר עראבה, על השליטה בשכם ותפיסת משרת המושל שלה. משפחת טוקאן שלטו בעיר מ-1848 עד אוקטובר 1851, אז הוגלו מהארץ ומחמוד עבד אל-האדי נעשה מושל העיר. ב-1854 נעשה עלי בק טוקאן מושל העיר מטעם העות'מאנים.
הצפיפות בעיר בסוף המאה ה-19 ובתחילת המאה ה-20, הביאה להתחלת הבנייה מחוץ לעיר העתיקה בשכם. הבנייה מחוץ לעיר העתיקה נעשתה בעיקר על ידי גורמי חוץ, בעיקר טורקים ואירופאים. הטורקים בנו במזרח ובצפון העיר (בעיקר) בנייני שירותים, ממשל ומגורים (לעובדים במוסדות הללו). לעומת זאת, האירופאים התרכזו בעיקר במערב העיר, בקרבת העיר העתיקה. למעשה זה היה מקום המשך לעיר העתיקה, אלא שהוא התאפיין ברמת בנייה גבוהה יותר ובסגנון אירופאי.
בשנת 1918 היו כ-15,000 תושבים בשכם. עוד במאה ה-19 דעכה והלכה הקהילה הנוצרית שבה, ובסוף העשור השני של המאה ה-20 נותרו בה רק כמה מאות אורתודוקסים.
באותה תקופה הייתה שכם בנויה ברובה על המדרונות הצפוניים של הר גריזים, בין עמק שכם לבין צוקי מחצבות האבן הקדומות. צורת העיר הייתה פחות או יותר מלבנית, אורכו - 800 מטר, רוחבו - 500 מטר. בקווים הכלליים, דומה הייתה שכם לערים אחרות בסוף המאה ה-19 ובתחילת המאה ה-20, כגון יפו, עזה, עכו, דמשק, חברון וירושלים.
המנדט הבריטי.
בשנת 1918 הסתיימה תקופת השלטון העות'מאני בארץ והחלה תקופת המנדט הבריטי. העברת השלטון לבריטים ומצב הביטחון המשופר, הביא להתפתחותה של שכם מבחינת אוכלוסייה וכלכלה ואפשר את היציאה מחוץ לחומות העיר העתיקה.
לפי הלל כהן (2007), נפגש חיים ויצמן בשנת 1920 עם חיידר טוקאן, מנכבדי שכם שהיה לפני כן ראש עיריית שכם, והלה קיבל אלף ליש"ט והחל להחתים את ערביי שכם על עצומות פרו-ציוניות. במפקד 1922 נרשמו 16 תושבים יהודים בעיר.
בקיץ 1927 ארעה רעידת אדמה חזקה בארץ, ושכם נפגעה קשות ממנה. נגרמו נזקים ניכרים לבניינים, אך לא נגרם הרס כללי לעיר. בעקבות הרעש החלה התפתחות בנייה בעיר. מפחד רעידת האדמה, התגוררו התושבים במשך תקופה ארוכה מחוץ לבתיהם. הממשלה הבריטית סייעה לתושבים שבתיהם נפגעו, בהלוואות בתנאים נוחים, לתיקון הבתים או לבניית בתים חדשים. הלוואות אלו נוצלו על ידי תושבים רבים לבניית בתים מחוץ לעיר העתיקה. לאחר רעידת האדמה, השתפר במידת מה מערך הרחובות, בשל מאמצי העירייה להרחיב את הרחובות בכל מקום שבתים ישנים התמוטטו. בתקופה זו החלה התפשטות השטח הבנוי, וכתוצאה מכך נוספו מבנים רבים באזורים המסחריים של שכם. תוספת הבניינים המסחריים נתהוותה בשלוש קבוצות: מצפון מערב לעיר העתיקה, במזרח העיר ובצפון מזרח העיר. התוספת העיקרית של בניינים בעיר הייתה של בתי מגורים. קבוצה גדולה של בתי מגורים נבנו מצפון לבית החולים הטורקי ומעבר לבית הקברות הצפוני. כאן החלה ההתפשטות הגדולה על הר עיבל. בדרום מזרח העיר קמה שכונה חדשה, שכונת אל-עמוד, ביוזמת הממשלה הבריטית. זו הייתה השכונה הראשונה בשכם המודרנית. באותה עת גם החל פיתוח תעשיית ייצור הסבון המקומית משמן זית שסופק על ידי כפרי האזור.
בתקופה זו נוהל משא ומתן בין עיריית שכם לחברת החשמל על אספקת חשמל לעיר (בעקבות חיבורה קודם לכן של טולכרם לרשת החשמל הארצית), אך המגעים לא הגיעו לכלל ביצוע עד תום תקופת המנדט.
בתקופת מלחמת העולם השנייה החלה התפשטות עירונית שהתבטאה במספר הבניינים ובגודלו של השטח הבנוי. שיעור הגידול השנתי עלה פי שניים וחצי על הגידול בתקופה הקודמת. הגידול המרשים של העיר נבע גם מהיציאה מחוץ לחומות העיר. הבנייה בתקופה הזאת הייתה לכל רוחות השמיים, אך בעיקר ממערב ומצפון לעיר הוותיקה. במערב נוצר, לאורך ציר קלקיליה, קשר פיזי עם רפידיה שהפכה לפרבר של שכם, עד לכפר בית וזן.
על פי תוכנית החלוקה שאושרה באו"ם ב-1947, נועדה שכם להיות חלק מן המדינה הערבית שנועדה לקום על 45% משטחי פלשתינה-א"י המנדטורית, עם סיום המנדט הבריטי. תוכנית זו לא נתממשה.
תחת שלטון ירדן.
סיומה של מלחמת העצמאות של ישראל מצא את שכם בשליטת ירדן, יחד עם יתר שטחי הגדה המערבית. בשכם וסביבותיה חסו עשרות אלפי פליטים שנמלטו מן הערים והכפרים שהפכו לחלק ממדינת ישראל. בשולי העיר קמו שלושה מחנות פליטים, שהמפורסם מביניהם, מחנה בלאטה, נמצא במקום שבו שכנה שכם המקראית. מחנות אלה החלו כמחנות מגורים ארעיים, אך עם השנים התקבעו כחלק ממרקם העיר, כשהם עדיין נושאים אופי נחשל וארעי ומתאפיינים בתנאי מחיה ירודים.
בשנות ה-60 זכתה שכם לפיתוח והתרחבות, הודות להזרמת כספים ממדינות הנפט הערביות. מגמה זו נעצרה במלחמת ששת הימים.
לאחר מלחמת ששת הימים.
החל משנת 1967, לאחר מלחמת ששת הימים, הייתה שכם נתונה תחת ממשל צבאי ישראלי, ובסביבתה הוקמו מספר התנחלויות. מושל שכם היה עו״ד בועז נהיר. ב-1976 נבחר לתפקיד ראש העירייה בסאם א-שכעה, אשר ניצל מניסיון התנקשות של המחתרת היהודית ב-2 ביוני 1980. אף על-פי שניצל ממוות, הוא איבד את שתי רגליו בניסיון ההתנקשות. ב-1982 הודח בידי ישראל. בסוף 1985 מינה המינהל האזרחי את זאפר אלמצרי לראש העירייה. ב-2 במרץ 1986 הוא נרצח, כנראה על ידי החזית העממית לשחרור פלסטין. ב-1977 הפכה מכללת א-נג'אח בעיר לאוניברסיטה, שהיא כיום האוניברסיטה הפלסטינית הגדולה ביותר.
בעקבות הסכמי אוסלו קיבלה הרשות הפלסטינית את האחריות על שכם, שהוגדרה כ"שטח A" - שליטה ביטחונית ואזרחית פלסטינית, מלבד קבר יוסף שנמצא כמובלעת בשליטה ישראלית במרכז העיר. במהלך האינתיפאדה השנייה נחשבה שכם כאחד ממרכזי הטרור הפלסטיני ובירת "הילדים המתאבדים", שביצעו או ניסו לבצע פיגועי התאבדות, ונעצרו על ידי כוחות צה"ל במחסום חווארה, או על ידי השב"כ. המפורסם שבהם הוא חוסאם עבדו שגויס על ידי חוליית נערים של התנזים. בשנת 2008 חלה ירידה של כ-80% בפעילות הטרור בשכם ובסביבתה.
שכם במקרא.
שכם היא העיר הראשונה בארץ ישראל אליה הגיע אברהם במסעו לארץ כנען: (). אברהם בנה מזבח באלון מורה ליד שכם. גם יעקב קנה בשכם חלקת אדמה ובנה שם מזבח.
על-פי המקרא, מקור השם התנ"כי של העיר הוא שמו של בונה העיר - שכם בן חמור, בנו של חמור החיווי. שכם זכור במיוחד בגלל "פרשת דינה" - שכם רצה לקחת את דינה, בתו של יעקב לאישה ואנס אותה, דבר שגרם לנקמת שמעון ולוי, שטבחו והרסו את העיר.
יעקב ציווה את יוסף ללכת לשכם לראות את שלום אחיו שרעו שם, ומשם הלך אחריהם עד שפגש אותם בעמק דותן (ושם התבצע סיפור מכירת יוסף). העיר ניתנה ליוסף על ידי יעקב ("ואני נתתי לך שכם אחד על אחיך") ובפאתיה גם נקבר יוסף אחרי שבני ישראל העלו את עצמותיו ממצרים.
בכניסת בני ישראל לארץ ישראל נכרתה בין הר גריזים לעיבל, המזוהים כסמוכים לעיר שכם, ברית שנייה בין עם ישראל לתורה ואלוהים כפי שציווה משה בספר דברים.
בסוף ימיו אסף יהושע בן נון את כל שבטי ישראל, , ובה נכרתה ברית השבטים, הוצבה "אבן גדולה תחת האלה אשר במקדש ה'", ונקברו עצמות יוסף, שהועלו ממצרים, בחלקה שקנה לעצמו יעקב.
לאחר כיבוש הארץ, נפלה שכם בנחלת שבט אפרים, והללו נתנו אותה ללווים מבני קהת. שכם היא גם אחת מערי המקלט, אליהם בורח אדם שרצח בשגגה ומפחד מקרובי משפחתו של הנרצח. על שכם מלך אבימלך, בן פילגשו של גדעון השופט, לאחר שרצח את כל אחיו מלבד יותם האח הקטן, שנשא את משלו המפורסם מהר גריזים מעל לשכם. לאחר מכן הסתכסך אבימלך עם תושבי שכם והחריב את עירם.
לאחר פילוגה של ממלכת ישראל המאוחדת, שכם נקבעה לעיר הבירה של הממלכה הצפונית, אך איבדה תואר זה לאחר זמן קצר לטובת תרצה. לאחר חורבן ממלכת ישראל, הביא מלך אשור לשכם גולים, ביניהם כותים. לאחר בואם של הכותים לשכם, היא נעשתה למעוז הדת שלהם.
חז"ל כינו את העיר "מקום מזומן לפורענויות" על הצרות הרבות שפקדו אותה.
דמוגרפיה.