עילית הצבא הטורקי כללה את חיל היֶניצֶ'רים (Yeniçeri). היניצ'רים גויסו מבין נתינים נוצרים של האימפריה שאוסלמו בכוח בינקותם. הילדים קיבלו חינוך קפדני והיו לפנאטים בהגיעם לבגרות. הם היו בין הגייסות הראשונים שאימצו את הנשק החם ככלי נשקם העיקרי. בעת המצור היו רובם חמושים בארקבוזים ובחרבות. בעת הפלישה, היוו היניצ'רים כרבע מהצבא הטורקי, ו-6,300 מהם נטלו חלק בפלישה. בנוסף אליהם היו כ-4,000 חיילי עזר המכונים "לייאלרים" (Layalar), חמושים בחרבות קלות וחסרי שריון. אלה נודעו כפנאטים שעישנו חשיש לפני הקרב, ובקרב עצמו התנפלו על שורות האויב במטרה למוטטן. בנוסף אליהם פרסו הטורקים כ-9,000 פרשים הידועים בשם סיפאהי. חימושם היה קל וכלל לרוב מיני קשתות, רובים ואקדחים. במצור הם שימשו בעיקר כקלעים. כמו כן כלל הכוח כ-6,000 חיילים קלים שחומשו בצורה דומה לפרשים. כחודש אחרי תחילת המצור הגיעה אליו תגבורת מאלג'יריה, שכללה כ-10,000 חיילים נוספים. לבד מחיל רגלים ופרשים, היו לטורקים מספרים גדולים של כוחות הנדסה ותותחנים. מספר התותחים לא ידוע במדויק, אך בוודאי כלל כמה עשרות לפחות. ברחבי אירופה והמזרח התיכון יצאו לתותחנים הטורקים מוניטין של קלעים מעולים. סך הכול מנה כוח הפלישה כ-40,000 איש.
המצור.
הפלישה.
ב-18 במאי הבחין פטרול ימי של אבירי המסדר בצי הפלישה הענק, שכלל כ-200 ספינות קרב ותובלה ועליהן כ-30,000 לוחמים טורקיים. הנוצרים ציפו שהטורקים ינחתו במרסשלוק (Marsaxlokk), הנמל הטבעי בדרומו של האי מלטה. להפתעתם, עקפו הספינות הטורקיות את האי ונחתו במערבו, ליד הכפר מג'אר (Mġarr). בעוד ראש המסדר משגר ספינה מהירה לסיציליה עם בקשה לתגבורת, הבינו הטורקים את טעותם והעתיקו את מקום הנחיתה למרסשלוק. בשל העדיפות המספרית העצומה של הטורקים, לא עשה המסדר דבר על מנת למנוע את הנחיתה. הנוצרים הסתמכו על מערכת מבצריהם ועל האי עצמו - מלטה הוא אי שומם עם צמחייה דלילה, ואת מעט הבארות שנמצאו באי הרעילו הנוצרים מיד עם נחיתת הטורקים.
המבצר במדינה היה מבודד יחסית לשלושת המבצרים האחרים סביב הנמל הגדול, והגנתו הייתה דלה. למרות מגרעות אלה, לא השכילו הטורקים לנצל את יתרונם ולא הטילו מצור על הנקודה המבודדת. כך היו הפרשים הנוצרים חופשיים לפשוט על מחנה הצרים ואף לתקשר עם העולם החיצון. הטורקים גילו שמבצר סנט מייקל מבודד יחסית והניחו שהוא יפול לידיהם כפרי בשל. הנוצרים היו מודעים לפגיעות המוצב, ולכן חיזקו אותו בתותחים רבים וחיל מצב חזק, שהצליחו להדוף את ההתקפה הטורקית.
המצור על סנט אלמו.
בינתיים נחלקו הדעות בפיקוד העליון של הטורקים: מוסטפא רצה לכבוש את המוצב המבודד במדינה, אך פיאלה חשש לגורלו של הצי וביקש להעבירו לנמל מרסמשט, שהיה מוגן על ידי מבצר סנט אלמו. עריק טורקי שהתאסלם כמה שנים קודם לכן על מנת להציל את עורו, גילה לדה ולט את פרטי התוכנית הטורקית. לדברי העריק סברו הטורקים שמבצר סנט אלמו ייפול בקלות, עקב ציפייתם שהנוצרים יחזקו את הגנת מבצר סנט מייקל שהותקף ביום הקודם. שיקול נוסף היה שסנט אלמו היה מבודד מעט משני המבצרים האחרים ומהעיר בירגו, כך שהעברת התגבורת ונסיגה ממנו היו קשים למדי.
דה ולט תגבר מיד את המבצר ב-400 לוחמים ובכ-60 אבירים שהתנדבו לשרת במבצר. חיל המצב בסנט אלמו, כולל התגבורת, מנה אז כ-600 לוחמים. סנט אלמו היה מבצר דמוי כוכב בן ארבע זרועות, והטורקים תכננו לתקוף את הזרוע הדרומית. הקושי העיקרי שניצב בפני הטורקים היה הקרקע, שהייתה סלעית מאוד, כך שהתוקפים היו חשופים לאש ארטילרית שהמטירו עליהם תותחני המבצר.
עם קבלת הפקודה, החלו הטורקים להתארגן לקראת הקרב. באמצעות בהמות משא, שהיו למעשה בהמות מאכל שהובאו כמזון לחיילים, גררו את תותחי המצור הכבדים לראש הגבעה מדרום-מערב למבצר, וכהגנה מפני האש הנוצרית, הורה מוסטפא לחייליו להביא חול ואדמה מתחתית הגבעה לבניית ביצורים מינימליים. תותחי המצור הענקיים כללו שני תותחים שירו פגזים במשקל של 30 קילוגרם, עשרה תותחים שירו פגזים במשקל של 40 קילוגרם, ותותח שירה פגזי ענק במשקל של 80 קילוגרם. ההרעשה הטורקית החלה ב-24 במאי, ותוך מספר שעות החלה החומה החיצונית של המבצר להתפורר תחת מטר הפגזים הטורקיים. באותו יום קיבל דה ולט מסר מבישוף מסינה, בו הוא מסכים לשלוח תגבורת, אך ביקש זמן רב על מנת לגייס את הכוח. בינתיים, מצאו עצמם האבירים לבדם מול הטורקים. החדשות שהגיעו מהמבצר הנצור היו עגומות מבחינת הנוצרים – הטורקים הקיפו אותו, והעברת אספקה ותגבורת התאפשרה רק בדרך הים. למרות המצב הקשה לא אמרו הנוצרים נואש, והמשיכו להגן בחרוף נפש על המבצר. ב-29 במאי הצליחו הטורקים להתקרב לחומות המבצר, אך נהדפו במתקפת נגד.
למזלם של הטורקים, הגליאה של טורגוט הטילה עוגן ליד המעגן הטורקי. טורגוט תמך במוסטפא והציע לכבוש את המבצר הצלבני המבודד במדינה, אך פיאלה נותר איתן בדעתו ודרש לכבוש את סנט אלמו על מנת להעביר את ספינותיו לחוף מבטחים. טורגוט הבין שהסיבה העיקרית לעמידותו של המבצר היא זרם האספקה שקיבל מהמבצרים האחרים, ועל-כן הורה לשנות את מיקום התותחים כדי לשבש ככל הניתן את מעבר האספקה. ההרעשה חודשה ב-3 ביוני. בינתיים יצאו הפרשים הנוצריים לפשיטה והצליחו לפגוע במחנה הטורקי ובמספר ספינות תובלה, ואף להשמיד את אחת הסוללות של טורגוט.
ב-6 ביוני הבחינו חיילים טורקים, במהלך משימת פטרול שגרתית, כי השומרים הנוצרים נרדמו בשמירתם. הטורקים ניצלו את ההזדמנות החד פעמית, והיניצ'רים החלו להתארגן להתקפה. הטורקים הצליחו לעלות על הביצורים החיצוניים, אך ליד החומה המתינה להם הפתעה בדמות תערובת דביקה של חומרים דליקים ואבק שרפה שהומטרה על הטורקים, ושהביגוד רחב השוליים שלהם הפך אותה לקטלנית במיוחד. הטורקים ספגו אבדות כבדות ונסוגו, אך הצליחו להמשיך ולהחזיק בביצורים החיצוניים. למרות האבדות חידשו הטורקים את התקפתם למחרת, והנצורים נאלצו להסתגר בקתדרלת המבצר לאחר שהטורקים השתלטו על חצרו. הבוקר נפתח בהרעשה ארטילרית כבדה, וחלקים שלמים מהחומה החיצונית נופצו לכל עבר. חרף המצב הקשה, ההתקפות החוזרות והנשנות נהדפו גם במשך אותו יום, אך על אף ההצלחה, היו הנצורים נואשים. חלקים גדולים מהביצורים החיצוניים היו בידי הטורקים, וחלקים מהחומה היו הרוסים ומטולאים. הם שלחו שליח לדה ולט והתחננו שיתיר להם לסגת. דה ולט סירב בטענה שהחזקת המבצר חיונית להגנה על הנמל שדרכו אמורה להגיע התגבורת מסיציליה, ושלח תגבורת של 15 אבירים ו-100 חיילים. ככל הנראה היה גם שיקול נוסף - גביית קורבנות רבים ככל האפשר מהטורקים כדי לשבור את רוחם ולהקל על המצור העתידי על שני המבצרים העיקריים.
התגבורת החדשה הצליחה להחזיר לידי הנוצרים את החלקים שאיבדו קודם לכן, ופשיטה נועזת נוספת של הפרשים מוטטה את הסוללה הטורקית שהשקיפה על המבצר. הטורקים השיבו בהחזרת הסוללה, והרעישו את סנט אלמו ב-9 וב-10 ביוני. למחרת תקפו הטורקים שוב, אך ההתקפות התנפצו אל החומות וחיילים טורקיים רבים איבדו את חייהם. המחיר ששילמו הנוצרים היה קטן לאין שיעור – רק 60 הרוגים.
ב-16 ביוני שינה מוסטפא את הטקטיקה. במקום לבזבז את כוחות העילית בגלים ראשונים, הוא שלח את הליילרים הקנאים בגל הראשון. ההתקפה עלתה לטורקים באלף אבדות נוספות, אך גם הנוצרים איבדו את רוב מפקדיהם, ורק קומץ מגנים נותר בסנט אלמו. טורגוט דרש לאטום בצורה מושלמת את המבצר מכל תגבורת, ולהרוס את הסוללה החדשה שהקימו הנוצרים בפינה הדרומית של המבצר, ואשר הסבה לתוקפים אבדות ניכרות. ב-18 ביוני הכה אסון את הכוחות הטורקיים – תותחן נוצרי הבחין בבגדיהם המפוארים של המפקדים הטורקיים בעת שהאחרונים סרקו את השטח. הפגז שנורה פגע בגבעה שלפני הקצינים, והרסיסים שעפו פגעו בטורגוט ופצעוהו אנושות. גם מפקד חיל היניצ'רים נהרג כתוצאה מההפגזה. טורגוט הצליח להחזיק מעמד עוד ימים אחדים ולשמוע על נפילת סנט אלמו, אך לבסוף הכריעו אותו פצעיו והוא מת. עם מותו חזרה הפלגנות למחנה המוסלמי. מוסטפא, מפקד הפלישה, לא הצליח למצוא לשון משותפת עם מפקד הצי פיאלה. הצרות המשיכו לרדוף את הטורקים, והאש הנוצרית המדויקת קטלה מספר קצינים בכירים למחרת.
ב-21 ביוני יצאו הטורקים להתקפה נוספת. הסוללות שהציב טורגוט טרם פציעתו מנעו כל אפשרות להעברת תגבורת או מסרים, וההתקפה נמשכה ללא הפסקה לתוך יום ה-22 ביוני. חלק מהחומה ששוקם התמוטט שנית, והמון טורקי נהר דרך הפרצה. הנוצרים עמדו איתן וגם התקפה זו נהדפה, אך המחיר עבור הנוצרים היה כבד מנשוא – יותר מ-200 חיילים נפגעו, ועדיין לא היה זכר לתגבורת. ההתקפה חודשה למחרת, הפעם תוך שהטורקים עושים שימוש בספינותיהם. הטורקים יכלו לקרב את הספינות למרחק קצר מאוד מהחומות ההרוסות, בהיעדר התותחים הנוצריים שהושמדו בהתקפות קודמות. הטורקים זרמו שוב לתוך הפרצה שנוצרה ביום הקודם, והפעם הצליחו להתגבר על קומץ האבירים והחיילים שעוד נותרו במבצר. רק תשעה אבירים נפלו בשבי וכל היתר נהרגו במערכה. מספר חיילים מלטזים הצליחו להימלט לאחר שקפצו למים ושחו למבצרים שעדיין נותרו בידי הנוצרים. בסך הכל, בין 8,000 ל-10,000 טורקים איבדו את חייהם בכיבוש סנט אלמו.
המצור על מבצר סנט מייקל ומבצר סנט אנג'לו.