קופר תיאר את עצמו כ"דובר ציבורי איום ונורא", ורק לעיתים רחוקות נשא נאומים במליאת הסנאט. הוא היה ידוע בתור רפובליקני-עצמאי במהלך הקריירה שלו בסנאט, בדומה לג'ון מקיין. בהצבעתו הראשונה בקריירה שלו, התנגד קופר להעברת סמכויות חקירה לוועדת החקירה המיוחדת של הסנאטור הרפובליקני אוון ברוסטר ממיין. בהצבעה השנייה שלו, בהנחה כי ההכנסות ממכירת ציוד מלחמתי עודף ישמשו ככיסוי לחובות שהצטברו לארצות הברית בעקבות מלחמת העולם השנייה, הצביע קופר בשנית נגד עמדת מפלגתו. הוא עורר אחת חמתו של הסנאטור רוברט טאפט מאוהיו, שהטיח בו: "האם אתה רפובליקני או דמוקרטי? מתי אתה מתכוון להתחיל להצביע איתנו?" קופר הגיב: "אם תסלחו לי, נשלחתי לכאן כדי לייצג את בוחריי, ואני מתכוון להצביע לפי מה שאני חושב שהטוב ביותר בעיני".
ימים ספורים לאחר שהושבע, נתן קופר לראשונה את חסותו (בצוותא עם סנאטורים אחרים) על חקיקה כלשהי, שהייתה אז הצעת חוק להספקת סיוע פדרלי למערכת החינוך. הצעת החוק עברה אמנם בסנאט, אך לא בבית הנבחרים של ארצות הברית. קופר היה אז יושב ראש ועדת המשנה לכבישים ציבוריים של הסנאט, וסייע בניסוח טיוטת הצעת חוק המסמיכה העברת 900 מיליון דולר אמריקני מקרנות פדרליות למדינות ארצות הברית לשם סלילת כבישים. ב-1948 הוא מימן הצעת חוק לנתינת מחיר תמיכה עבור 90% ממוצרי טבק. הוא התעקש לתקן את חוק תביעות המלחמה משנת 1948, אשר מסייע לחיילים משוחררים שנפצעו ונפגעו כשבויי מלחמה של גרמניה הנאצית והאימפריה היפנית במהלך מלחמת העולם השנייה תוך פיצויים באמצעות נכסי האויב. נוסף על כך, קופר נתן את חסותו לחקיקה המאפשרת למאות אלפי אנשים שנעקרו ממגוריהם בידי המפלגה הנאצית להיכנס לארצות הברית באופן חוקי.
קופר המשיך לנקוט בעצמאות סנאטוריאלית ולהתנער ממפלגתו לאורך כל תקופת כהונתו, והתנגד בתוקף לתוכניות המפלגה הרפובליקנית לקיצוצים במסים על אף הגירעונות בתקציביים הלאומיים, והתנגד למאמצי המפלגה לצמצם את המימון לתוכנית מרשל לשיקום אירופה לאחר המלחמה. הוא שיתף פעולה עם עמיתו בסנאט מקנטקי, אלבן ברקלי ועם הסנאטור ויין מורס מאורגון במטרה לערער את חוקי ג'ים קרואו שנחקקו על ידי מדינות דרום ארצות הברית ובמטרה להסיר מכשולים להבטחת זכות הבחירה למיעוטים. אף על פי שהצביע קופר עם הרפובליקנים רק 51% מהזמן במהלך כהונתו החלקית בסנאט - מה שהיה הממוצע הנמוך ביותר מבין כל חברי המפלגה הרפובליקנית - קופר עמד בראש משלחת קנטקי אל הוועדה הרפובליקנית הלאומית ב-1948. הוא תמך במועמדותו של ארתור ונדנברג, סנאטור ממישיגן, לנשיאות ארצות הברית, אם כי תומאס דיואי קיבל בסופו של דבר את מועמדות המפלגה לבית הלבן. קופר עצמו הוזכר כמועמד אפשרי לתפקיד סגן נשיא ארצות הברית, אך בסופו של דבר לא קיבל את המינוי וביקש להיבחר מחדש למושבו בסנאט. באותה שנה קיבל קופר תואר דוקטור לשם כבוד ממכללת סנטר.
כשהתמודד מחדש לסנאט לתקופת כוהנה מלאה, ניצב בפני מועמד המפלגה הדמוקרטית וחבר הקונגרס וירג'יל צ'פמן, בן בריתו של ארל קלמנטס, שנבחר למושל קנטקי ב-1947. בהיותו אחד הדמוקרטים הבודדים שהצביעו בעד חוק טאפט-הארטלי, איבד צ'פמן את תמיכתם של האיגודים המקצועיים, בוחרים חשובים של המפלגה הרפובליקנית. העיתון "לואיוויל טיימס", שהיה בעל נטיות דמוקרטיות, תמך במועמדותו של קופר, אך היותו של אלבן ברקלי, "הבן האהוב" של קנטקי, עמיתו למרוץ של הנשיא הארי טרומן בבחירות לנשיאות ארצות הברית 1948 ובשל כך עזיבתו הצפויה מהסנאט, הבטיחה תמורה דמוקרטית חזקה במדינה. ברקלי וקלמנטס הדגישו את אחדות המפלגה במהלך מסע הבחירות, ואף על פי שקופר היה פופולרי הרבה יותר מהמועמד הרפובליקני לנשיאות דיואי ועמיתו למרוץ ארל וורן, הפסיד לצ'פמן בבחירות הכלליות בפער של כ-24,480 קולות.
בעקבות תבוסתו בבחירות, קופר שב והמשיך להתמחות בחוק ומשפט בוושינגטון הבירה במשרד עורכי הדין "גארדנר, מוריסון ורוג'רס". ב-1949 מינה הנשיא טרומן את קופר לאחד מחמשת נציגי ארצות הברית בעצרת הכללית של האו"ם. הוא היה נציג חלופי בעצרת הכלליות ב-1950 וב-1951. מזכיר המדינה של ארצות הברית, דין אצ'יסון, בחר בקופר כיועצו בפגישות שהובילו להקמת ארגון האמנה הצפון אטלנטית (נאט"ו) ובפגישות מועצת שרי נאט"ו בלונדון במאי 1950 ומאוחר יותר בבריסל בדצמבר. ההיסטוריון הפוליטי גלן פינץ' מציין כי בעוד קופר היה כשיר היטב לתפקידיו באו"ם ובנאט"ו, נוכחותו מחוץ לארצות הברית העיבה על יכולתו להתמודד על מושבו הפנוי שהותיר אחריו אלבן ברקלי שנבחר לסגן הנשיא.
כהונה שנייה בסנאט של ארצות הברית.
תומכיו של קופר האמינו כי הוא יתמודד שוב למשרת מושל קנטקי או ימונה לבית המשפט העליון של ארצות הברית בראשית שנות ה-50 של המאה ה-20; חלקם אף הקימו ועדה לבחירת קופר לנשיאות. קופר אכן שקל להתמודד למושלות קנטקי ב-1951, אך כאשר וירג'יל צ'פמן נהרג בתאונת דרכים ב-8 במרץ 1951, החליט קופר להתמודד בשנית נגד תומאס אנדרווד, אשר מונה על ידי המושל לורנס ות'רבי למלא את שארית כהונתו של צ'פמן. אנדרווד נחשב לבעל הסיכויים הרבים ביותר לנצח בבחירות. רפובליקנים אחדים תקפו את קופר על שמונה לתפקידיו הדיפלומטיים בידי הנשיא הדמוקרטי הארי טרומן. גם העיתונים "לואיוויל טיימס" ו"לואיוויל קורייר-ג'ורנל" חזרו על הצהרותיהם שנתנו ב-1950 למען קופר, כשזה התמודד לסנאט ב-1954. עתה חששו כי בחירתו של רפובליקני לסנאט תאפשר למפלגתו להשתלט על הבית העליון של הקונגרס של ארצות הברית, ותוביל להתמנותם של רפובליקנים בדלנים לראשות וועדות מרכזיות בסנאט אשר יתנגדו למעורבותה המתמשכת של ארצות הברית במלחמת קוריאה. אף על פי כן, בבחירות הכלליות קופר ניצח את אנדרווד בפער של 29 אלף קולות וכיהן עד לתום תקופת כהונתו של צ'פמן. עם ניצחונו, הייתה זו הפעם הראשונה בהיסטוריה של קנטקי בה נבחר רפובליקני לסנאט מטעם המדינה יותר מפעם אחת.
עם היבחרו לסנאט, מונה לוועדה לענייני עבודה, חינוך ורווחה ציבורית ואף ישב בראשות ועדות המשנה של וועדה זו לענייני חינוך ועבודה. הוא נתן את חסותו להצעת חוק המאשרת קיום מיזמי עבודות ציבוריות לאורך נהר סנדי הגדול (Big Sandy River). הוא גם תמך בשיקום תאי השיט והסכר לאורך נהר אוהיו ובבניית תאי שיט, סכרים ומאגרים בעמק הנהר הירוק שבקנטקי. קופר התנגד לחוזה דיקסון-ייטס (חוזה בין הוועדה לאנרגיה אטומית של ארצות הברית לשתי חברות אנרגיה פרטיות), ששילם לתאגיד פרטי עבור בניית תחנת כוח חדשה לייצור חשמל עבור העיר ממפיס שבטנסי, וקרא במקום זאת לאשר לרשות עמק טנסי להנפיק איגרות חוב למימון הקמתן של תחנות כוח חדשות.
קופר המשיך להיות מעין סנאטור עצמאי בסנאט. במהלך "הבהלה האדומה", ביקר את הניסיונות לקבל האזנות סתר כראיות בבתי המשפט הפדרליים ואת הניסיונות לצמצום ההגנות מפני הפללה-עצמית מכוח התיקון החמישי לחוקת ארצות הברית. למרות זאת, הוא סירב להוקיע את מדיניותו של הסנאטור ג'וזף מקארתי, שהוביל את "הבהלה האדומה", והזהיר כי "רבים מאלה המתנגדים במרירות לסאנטור מקארתי קוראים לשימוש באותה טקטיקה בה הם מאשימים אותו". הוא היה הרפובליקני היחיד שהתנגד לתיקון בריקר, אשר ביקש להגביל את יכולתו של נשיא ארצות הברית לחתום על אמנות. הוא הגיע למסקנה כי לא די בסוגיות התיקון להצדיק שינוי בחוקת ארצות הברית הוא גם התנגד לחוק דיכוי הקרקעות ולהצעת חוק מלאכת המשק המקסיקני, בעוד שתי חקיקות אלו נתמכו על ידי ממשלו של הנשיא דווייט אייזנהאואר. הוא גינה את מינויו של חבר בית הנבחרים של ארצות הברית מטעם מחוז הקונגרס הראשון של קנזס, אלברט קול (שהיה ידוע כמתנגד ידוע לדיור הציבורי), כמנהל סוכנות הדיור הפדרלית, והתנגד לרפורמות החקלאיות שהוצעו על ידי מזכיר החקלאות של ארצות הברית בממשל דווייט אייזנהאואר, עזרא טאפט בנסון. אף על פי שהלך לא פעם נגד הזרם במפלגתו, העצמאות הפוליטית שהפגין לא הצליחה להפחית ממעמדו במפלגה. ב-1954 הוא נבחר לוועדת המדיניות הרפובליקנית של הסנאט.
ב-1954, בחר קופר להתמודד מחדש לכהונה מלאה בסנאט. הדמוקרטים התייחסו תחילה למושל ות'רבי כאל יריבו בבחירות, אך מועמדותו של ות'רבי עלולה הייתה להיתקל במועמדותו של האפי צ'נדלר כמכשול בבחירות המקדימות במפלגה הדמוקרטית, מה שיכול היה להוביל לפיצול המפלגה ולבחירתו מחדש של קופר. במקום זאת, מנהיגי המפלגה שכנעו את סגן הנשיא לשעבר, אלבן ברקלי, בן 77 אז, להתמודד מול קופר לסנאט כדי להבטיח את אחדות המפלגה. היו מעט הבדלי מדיניות בין ברקלי לקופר, שנחשב לרפובליקני הליברלי ביותר בסנאט על ידי קבוצת האינטרס "Americans for Democratic Action". במהלך מסע הבחירות הוצג קופר על שער מגזין טיים ב-5 ביולי 1954. קופר פנה לבוחרות, שהיו מודאגות ממלחמת הודו-סין הראשונה ואל מצביעים אפרו-אמריקאים, שקיווה לזכות בתמיכתם בעקבות עמדותיו הליברליות בכל הנוגע לזכויות האזרח. קופר הוסיף לטעון שאם ייבחר, הוא יהיה פחות מפלגתי מאשר ברקלי. הפופולריות הגבוהה של ברקלי הביאה אותו לניצחון בפער של 71,000 קולות.
שגריר ארצות הברית בהודו.