בשנת 1923 התקבל ויזנטל לגימנסיה של בוצ'אץ', בית-ספר תיכון שהיה ברובו מאוכלס בתלמידים יהודים. מאוחר יותר באותה השנה, האח הצעיר הלל נפגע מתאונה, גבו נשבר, והוא נפטר מפצעיו לאחר מכן. בשנת 1926 אמו נישאה בשנית ליהודי בשם יצחק הלפרין ועברה לגור בדולינה, עיירה קטנה למרגלות הרי הקרפטים, שם לבעלה היה מפעל ללבנים. ויזנטל הוסמך כמהנדס - אדריכל בפראג ב-1932. הוא עבר ללבוב שבפולין, ועבד שם כאדריכל. בשנת 1936 נישא לצילה מילר (Mueller), אותה פגש בבית הספר התיכון.
במלחמת העולם השנייה.
ויזנטל חי בלבוב כאשר פרצה מלחמת העולם השנייה. במסגרת הסכם ריבנטרופ–מולוטוב, מערב אוקראינה ובו לבוב סופח לברית המועצות ב-17 בספטמבר 1939. אביו ואחיו החורגים של ויזנטל נרצחו על ידי סוכנים של נ.ק.וו.ד., כחלק מטיהור אנטי-פולני שנועד להשמיד את כל "האויבים הפולנים של העם" שבוצע גם בלבוב. על ויזנטל נכפה לסגור את החברה העסקית שלו ולעבוד במפעל מזרנים. הוא שיחד קומיסר של נ.ק.וו.ד. על מנת למנוע את גירושו וגירוש אשתו ואמו לגולאג בסיביר. כאשר גרמניה הנאצית פלשה לברית המועצות ביוני 1941, כחלק ממבצע ברברוסה ויזנטל ומשפחתו נתפסו.
ויזנטל עבר את שנות המלחמה כשהוא שורד בין מחנות ריכוז ומחנות השמדה רבים. ראשית שהה בגטו לבוב, אליו עבר עם אשתו ואמו. בסוף 1941 נכלאו ויזנטל ואשתו במחנה ינובסקה שבפאתי לבוב, שם עבדו בכפייה בפסי הרכבת המקומית. שמעון וצילה עבדו במגרש תיקון הרכבות של לבוב שבו שמעון נאלץ בין היתר לצייר צלבי קרס ומגיני עיט על קטרים סובייטיים שנפלו שלל. חייל האס אס הראשי היה אדם בשם היינריך גונתר. במקרה אחד, גונתר שאל את ויזנטל אם הוא משכיל. ויזנטל, שידע שעל פי התזה הנאצית: "יהודי משכיל הוא יהודי מת", שיקר ואמר שהוא בוגר בית-ספר מקצועי. מספר אנשים העידו כי שיקר וגונתר התעמת עמו. כשנשאל מדוע שיקר, ויזנטל הודה באמת. למרבה הפתעתו של ויזנטל, גונתר כיבד אותו על חינוכו ונתן לו תפקיד של עיצוב ארכיטקטוני.
אמו של ויזנטל, שלא יכלה לעבוד בשל גילה ובשל תת-תזונה בה לקתה, נשלחה מהגטו למחנה ההשמדה בלז'ץ, שבו נספתה באוגוסט 1942. בערך באותו הזמן, צילה ויזנטל גילתה שאמה נורתה בבוצ'אץ' במרפסתה הקדמית על ידי שוטר אוקראיני בעודה מפונה בכוח מביתה. צילה ושמעון ויזנטל איבדו 89 קרובי משפחה במהלך השואה. בעקבות רציחתה של אמו פנה ויזנטל אל מכר בארמייה קריובה, תנועת המחתרת הפולנית, והאחרונה עזרה לצילה ויזנטל לברוח מהמחנה, וסיפקה לה מסמכים מזויפים בתמורה לתרשימים של צומתי הרכבת ששורטטו על ידי בעלה, שמעון. לצילה ויזנטל היה מעט קל יותר להסתיר את זהותה היהודית מהנאצים בזכות שיערה הבלונדיני, והיא שרדה את תלאות המלחמה כפועלת-בכפייה בחבל הריין. עד סוף המלחמה האמין שמעון כי היא נספתה במרד גטו ורשה. לאחר המפגש המפתיע שלהם, הם הביאו לעולם את בתם פאולינה, בשנת 1946.
ויזנטל, שהוחזק כעובד כפייה לצורך תחזוקת הרכבות המזרחיות, שרטט תוכניות הנדסיות לאדולף קולראוץ, מפקח בכיר ברכבת, וזה היה מגיש אותן לצורך הכנת חוזים. קולראוץ נהג לקבל שוחד מחברות בנייה, וויזנטל קיבל מידע על קווי הרכבת, אותו העביר למחתרת.
ב-20 באפריל 1943, לציון יום הולדתו ה-54 של היטלר, החליטו שומרי ינובסקה לירות למוות ב-54 יהודים בחגיגה, יהודי מת אחד על כל שנה לחייו. שני שומרי אס אס בחרו בוויזנטל ובשני אסירים נוספים והובילו אותם לאתר ההוצאה להורג. ויזנטל זכר שבאותה העת הביט אל עבר גונתר, וגונתר משך בכתפיו. שלושת האנשים נעמדו בשורה ואסירים אחרים אשר באותה העת הופשטו מבגדיהם והובלו בדממה דרך "הצינור": מעבר ברוחב של 6'–7' שהוביל לאזור של מכרה חול שבו נמצאו גופות רבות שכבר הושלכו. האסירים הועמדו בשורה עם הידיים על עורפם. חמישה אנשי אס אס ומפקד אס אס הגיעו כשהם נושאים עמם תת-מקלעים. ויזנטל שמע יריות, ומנה חמש כשאסיר אחד נפל. ויזנטל הפסיק לספור ואסירים המשיכו ליפול. נשארו רק שלושה אנשים כשהרמקול נצטלצל. "ויזנטל נדרש לחזית" קרא הכרוז. בחזית המחנה עמד קולראוץ ששכנע את מפקד המחנה שיהיה זה מהלך חיוני לשמור את ויזנטל בחיים בציור מודעות הקוראות "!Wir lieben unseren Führer" ("אנו אוהבים את הפיהרר שלנו"!). הוא ניצל, שוב. ב-2 באוקטובר 1943, על-פי ויזנטל, קולראוץ גילה לו את הבאות: המחנה על כל אסיריו יחוסלו בקרוב. קולראוץ נתן לוויזנטל ולחברו מסמך אישור יציאה כדי לבקר בחנות מכשירי כתיבה בעיר, בלווית שומר אוקראיני. הוא הצליח להימלט מהחלק האחורי של החנות בעוד האוקראיני המתין בחלק הקדמי.
אחרי בריחתו הוא הצטרף למחתרת הפולנית שבה מומחיותו בהנדסה וארכיטקטורה סייעה רבות לפרטיזנים הפולנים בהקמת בונקרים וקווי ביצורים נגד הכוחות הגרמנים.
הוא נתפס שוב ביוני בשנה לאחר מכן, 1944, על ידי קציני גסטפו והועבר לגרוס-רוזן, מחנה ליד ורוצלב. על-פי ויזנטל, הוא עבד במחצבה, עד אשר שומר מבוהל הפיל סלע על רגלו והוא אושפז. לאחר שהבוהן הראשונה ברגל נקטעה וכף רגלו נמקה, 6,000 אסירים פונו מקמניץ. הוא השתמש במקל מטאטא כמקל הליכה והיה אחד מ-4,800 איש אשר שרדו את הצעדה בת ה-275 קילומטרים. מקמניץ האסירים הוצעדו למחנה הריכוז מאוטהאוזן, והגיעו לשם ב-15 בפברואר 1945. ויזנטל התמוטט בשלג כאשר המשאיות הגיעו לאסוף את אלו שמתו בצעדה. הוא הורם ונלקח אל המשרפה. העובדים במשרפה אשר היו אמורים להשליך את גופתו לכבשן, שמו לב שהוא עוד חי, ושלחו אותו ל"בניין המוות", מקום לטיפול בחולים אנושות. שם, הנמק שאיכל את כף רגלו התפשט עד לברך, ולא היה ביכולתו לעמוד על רגליו, עד אשר באה המלחמה אל סופה. במשך כל העת ההיא, שרד ויזנטל על תזונה דלה. אף על פי שגובהו היה 1.80 מטרים, משקלו היה פחות מ-45 קילוגרמים. כאשר המחנה מאוטהאוזן שוחרר לבסוף, ב-5 במאי 1945, ויזנטל צלע אל עבר החיילים האמריקאים בשביל לברכם.
תיעוד חומר והבאת נאצים למשפט.
לאחר שיחרורו, בגיל 37, החל ויזנטל לעבוד עבור צבא ארצות הברית באיסוף חומר לצורך העמדת פושעי מלחמה לדין. הוא החל בעבודתו זו עוד בשטח מחנה מאוטהאוזן המשוחרר, שאותו לא יכול לעזוב בשל מצבו הבריאותי הקשה. במקביל לעובדות שסייע לו זיכרונו החד לתעד בפירוט רב ובצירוף שמות מלאים ותאריכים, עסק ויזנטל גם באיור אמנותי להמחשת העובדות.
עקב העובדה שברית המועצות וארצות הברית החלו לאבד עניין בהמשך העמדת נאצים לדין, הקימו ויזנטל ומתנדבים נוספים, ב-1947 את "המרכז לתיעוד יהודי" בלינץ, אוסטריה. עקב ירידת העניין העולמי בנושא, הקבוצה לא הצליחה לגייס עוד כספים לפעילותה והתפרקה. ויזנטל סגר את המשרד בלינץ ב-1954. בין השאר, נאלץ לנטוש את תוכניתו לשכירת סוכן דובר ספרדית לסיוע בחיפושיו אחר אדולף אייכמן בארגנטינה. תיקי המידע של המשרד נשלחו למדינת ישראל, וויזנטל המשיך בחלק מפעילות המשרד לצד פרנסת המשפחה כמורה ועיתונאי.
ויזנטל הרבה להאשים את ארצות הברית על אובדן העניין של הרשויות האמריקניות בהבאת פושעים נאצים לדין, ויותר מכך, על הענקת מקלט לבעלי עבר נאצי שסברה שתוכל לנצל לטובתה במלחמה הקרה שפרצה בסוף שנות ה-40. ויזנטל עצמו המשיך באופן פרטי באיסוף ותיעוד החומר, במקביל לעבודתו בסיוע לקרבנות המלחמה.
ויזנטל לא עסק מעולם בציד פיזי של פושעי מלחמה. שיטת עבודתו התבססה על איסוף קפדני של כל פיסת נייר ופריט מידע אפשרי על אודות הפושעים, ריכוז ותיעוד החומר במשרדיו הצנועים בווינה, והעברתו לידי הרשויות המתאימות לצורך הליכי איתור, הסגרה והעמדה לדין. ויזנטל אף העיד במשפטם של כמה נאשמים. במקרים רבים עשה שימוש באמצעי התקשורת כדי לבנות דעת קהל ולהביא את הרשויות, הממשל האמריקני והממשלות האירופיות, לפעול. ויזנטל אף הצליח להביא את מערכת המשפט של מערב גרמניה לכך שתדרוש את הסגרתם של פושעים ממוצא גרמני ותעמיד אותם לדין, וגם ניהל מסע לחצים בינלאומי שגרם לפרלמנט המערב-גרמני לבטל את חוק ההתיישנות על פשעי הנאצים. בסך הכול הצליחו ויזנטל ואנשיו להביא למשפט כאלף פושעי מלחמה נאצים.
באפריל 2003, בגיל 94, הודיע ויזנטל על השלמת עבודתו ופרישתו. לדבריו "מצאתי את רוצחי ההמונים אותם חיפשתי, וחייתי אחרי מותם. אם יש כמה מהם שנותרו, עכשיו הם קשישים מדי לעמוד למשפט. עבודתי הושלמה".
ב-20 בספטמבר 2005 נפטר בביתו שבווינה בגיל 96. נטמן בבית העלמין בהרצליה בישראל.
תרומתו של ויזנטל לאיתור פושעי מלחמה מפורסמים.
אדולף אייכמן.
ויזנטל מעולם לא טען שהביא ללכידתו של אדולף אייכמן. הוא טען כי סיפק את התמונות שסייעו ללוכדי אייכמן בזיהויו וטען שמידע שהעביר כבר ב-1954 לנשיא הקונגרס היהודי העולמי, נחום גולדמן, שהצביע על כך שאייכמן מתגורר בארגנטינה יכול לשמש ללכידתו. אלא שבמידע זה לא נעשה שימוש.
את התמונות של אייכמן השיג ויזנטל לאחר מאמץ ממושך. תחילה פשט ויזנטל עם משטרת גרמניה המערבית על בית הוריו של אייכמן ולא מצא שום תמונה שלו בביתם, אף לא תמונות מילדותו המוקדמת. ההורים השמידו ככל הנראה כל ראיה וכל חומר עזר שיכול לעזור באיתור בנם. בהמשך שלח ויזנטל מתנדבים להתיידד עם חברי ילדותו ונעוריו של אייכמן ואחד המתנדבים, שחיזר אחרי חברתו לשעבר של אייכמן, השיג את תמונותיו ממנה.