בעקבות זאת, המשיכו הספרדים במסעות הכיבוש שלהם ביבשת גופא. ב-1510 הוקם יישוב הקבע הספרדי הראשון ביבשת - סנטה מריה לה אנטיגואה דל דריין, בשטח קולומביה של ימינו. ב-1519 החל הרנאן קורטס במסע לכיבוש מקסיקו מידי האצטקים, תוך שהוא מסתייע ביריביהם המרים, בני הטלקסקלה. בתוך שנתיים השתלט קורטס על האימפריה האצטקית, שיותר משנכנעו לצבאו של קורטס, נכנעו למחלות שהביאו עמם חייליו מאירופה. האצטקים לא היו מחוסנים מפני מחלות אלו, ובהן אבעבועות שחורות, דבר וחצבת, והן הפילו מיליוני חללים. כיבוש חצי האי יוקטן מידי המאיה נמשך זמן רב יותר. רק ב-1547 השיגו הספרדים שליטה אפקטיבית באזור, ורק ב-1697 נפל המעוז האחרון של המאיה, טייאסאל. ב-1528 הגיעו הספרדים לגבול אימפריית האינקה. ב-16 בנובמבר 1532 נערך קרב קחאמרקה, בו ניצחו הספרדים, בפיקודו של פרנסיסקו פיסארו, ושבו את מנהיג האינקה, אטוואלפה. אחרונת ערי האינקה, וילקבמבה, נפלה ב-1572.
את המושבות החדשות שהקימה, ניהלה ספרד באמצעות מלכויות משנה. ב-1525 כוננה הראשונה שבהן, מלכות המשנה של ספרד החדשה, בשטחים שתפסה ספרד בצפון ובמרכז אמריקה, באיים הקריביים וכן במושבותיה באוקיינוס השקט. בירתה נקבעה במקסיקו סיטי. ב-1544 כוננה מלכות המשנה של פרו, שהשתרעה על פני השטחים שכבשה ספרד בדרום אמריקה, ובירתה נקבעה בלימה. תחת כל מלכות משנה פעלה אודיינסיה. במהלך המאה ה-18 נערכו באימפריה הספרדית סדרה של רפורמות, הרפורמות הבורבוניות, שנועדו לחזק את המלך, להגביר את הביטחון ולהגדיל את הרווחים הכלכליים מהמושבות. במסגרת הרפורמות, פוצלה מלכות המשנה של פרו. ב-1717 הוקמה מלכות המשנה של גרנדה החדשה, בשטחיהן של ונצואלה, קולומביה, פנמה ואקוודור של ימינו, ובירתה נקבעה בבוגוטה. ב-1776 הוקמה מלכות המשנה של ריו דה לה פלטה, בשטחיהן של ארגנטינה, אורוגוואי, פרגוואי ובוליביה, ובירתה נקבעה בבואנוס איירס.
המושבות הפורטוגליות.
במשך הרבע הראשון של המאה ה-16, עשו הפורטוגזים מעט מאוד כדי ליישב את ברזיל. לקראת שנת 1530 הגיעה משלחת פורטוגזית גדולה לברזיל, סיירה לאורך החוף, גירשה את הצרפתים ויסדה את ערי החוף הראשונות של ברזיל: סאו ויסנטה וסאו פאולו. בשנת 1534 חולקה ברזיל לחמש עשרה נחלות רחבות ידיים, שנקראו קפיטניות, אשר נמסרו לאצילים פורטוגזים לניהול כזכות העוברת בירושה. ב-1535 הוחל להביא עבדים מאפריקה לעבוד בגידול קנה הסוכר, שכן הילידים הברזילאים, אשר גם מהם נלקחו עבדים רבים, העדיפו במקרים רבים למות מאשר לעבוד בפרך. בשנת 1549 נשלח המושל הפורטוגלי הראשון לברזיל. הוא קבע את מושבו בבאהיה בעיר חדשה שהקים שנקראה "סלבדור".
רוב המתיישבים הפורטוגזים שכנו לאורך החופים ועסקו בחקלאות. אולם היו קבוצות של ישועים אשר חדרו יותר פנימה לתוך היבשת כדי לנצר את הילידים. קבוצות נוספות אשר נכנסו לתוך היבשת היו הבנדיראנטס אשר חדרו בקבוצות לתוך היבשת בחיפוש אחר זהב, עבדים, יהלומים ושאר מקורות הכנסה. הבנדיראנטס יסדו בדרכם יישובים באזורי מכרות, אשר חלקם קיימים עד היום. בשנת 1698 נמצאו כמויות גדולות של זהב באזור מינאס ז'ראיס שהביאו לגידול האוכלוסייה בפנים הארץ. למרות ההגבלות שחלו על הפורטוגזים על פי תנאי חוזה טורדסיאס, חדרו הפורטוגזים לעומק היבשת הדרום אמריקאית, ממערב לקו התיחום בין הספרדים לפורטוגזים. רכסי האנדים ונהר פאראנה אשר הפרידו בין המושבות הספרדיות לשטחי ברזיל, מנעו מהספרדים לאכוף את תנאי ההסכם בחלקים הפנימיים של היבשת הדרום אמריקאית.
הכתר הפורטוגזי דאג להפעיל את שליטתו הישירה על תושבי ברזיל בגביית מיסים גבוהים ובקביעת הגבלות סחר המחייבות מסחר ישירות עם פורטוגל ולא עם מדינות אחרות. כמו כן נאסר השימוש בדפוס ונמנע פיתוח של תעשייה. בשנת 1808 פלש נפוליאון לפורטוגל והחצר המלכותית נאלצה לצאת לגלות. המלך בחר בנחלתו הברזילאית כמקום מושבו הארעי. המשפחה המלכותית חזרה לאירופה בשנת 1821, אך החלשות פורטוגלית שבאה בעקבות הפלישה הצרפתית סימנה את תחילת הקץ של השלטון הפורטוגלי בברזיל. שנה לאחר יציאת המשפחה המלכותית, הכריז פדרו הראשון על עצמאות ברזיל.
המושבות הצרפתיות.
במהלך המאה ה-16 נערכו מספר ניסיונות של הצרפתים להתיישב בצפון אמריקה, ובמהלך המאה ה-17 החלו ניסיונות אלה לשאת פרי. עד אמצע המאה ה-18 כבר חלשה צרפת על חלקים נרחבים מקנדה והמערב התיכון של ארצות הברית של ימינו, בשטח שכונה צרפת החדשה. בעקבות הפסדה של צרפת במלחמת שבע השנים, נחתם ב-1763 חוזה פריז, במסגרתו עברו שטחים אלה לשליטת בריטניה. במאה ה-17 שלטה צרפת גם בחלקים ניכרים של האיים הקריביים, אך היא הפסידה את חלקם לבריטניה ולהולנד. המושבות העיקריות שנותרו בידיה במאה ה-18 היו סן דומנג, בחלקו המערבי של האי היספניולה (לימים האיטי), מרטיניק וגוואדלופ. בדרום אמריקה ניסתה צרפת להקים מושבות בריו דה ז'ניירו ("צרפת האנטארקטית") ובסאו לואיס, אך הן לא האריכו ימים. ב-1604 הקימה התיישבות מוצלחת יותר, בגיאנה הצרפתית, בה הצליחה לשמור על השליטה, למעט תקופות מסוימות בהן נכבשה על ידי האנגלים, ההולנדים או הפורטוגלים.
המאה ה-19: ממושבות אירופאיות למדינות עצמאיות.
בהשפעת המהפכה הצרפתית והכרזת העצמאות של ארצות הברית, הכריזו גם מרבית המושבות באמריקה הלטינית על עצמאותן במהלך הרבע הראשון של המאה ה-19. עד 1825, איבדה האימפריה הפורטוגזית את המושבה החשובה ביותר שלה, ברזיל, ואילו ספרד איבדה למעלה מ-99% מהטריטוריות בהן החזיקה ביבשת אמריקה, ונותרה רק עם קובה ופוארטו ריקו. צרפת איבדה רק את סן דומנג, שהייתה הראשונה להכריז על עצמאותה כהאיטי ב-1804, ולמעשה יתר מושבותיה מצויות בידיה גם כיום.
המדינות שהוקמו באמריקה הספרדית נקלעו בעשורים הראשונים לקיומן לסכסוכים ולמאבקים פנימיים. רבים מהמאבקים היו בין מי שדגלו בהקמת מדינות פדרליות לבין מי שדגלו בשלטון ריכוזי. חלק מהמאבקים הביאו לפירוקן של המדינות שהוקמו בתחילה למספר מדינות. רפובליקת קולומביה הגדולה שהוקמה ב-1819 בשטח מלכות המשנה של גרנדה החדשה, התפרקה ב-1830 לוונצואלה, קולומביה ואקוודור; הפרובינציות המאוחדות של מרכז אמריקה שהכריזו על עצמאותן ב-1823 התפרקו ב-1840 לגואטמלה, אל סלוודור, הונדורס, ניקרגואה וקוסטה ריקה; חלקים מהפרובינציות המאוחדות של דרום אמריקה שהכריזו על עצמאותן ב-1810 בשטח מלכות המשנה של ריו דה לה פלטה הפכו לאורוגוואי ולבוליביה, וביתר השטח הוקמה אמנם ארגנטינה, אך גם היא סבלה מחוסר יציבות ומבעיות משילות עד כינונה של חוקה חדשה ב-1852. ברזיל, לעומת זאת, שמרה על אחדותה, והממלכה שכוננה בה ב-1822 הייתה יציבה עד סוף המאה.
במחצית הראשונה של המאה התאפיינו המדינות הצעירות בחוסר יציבות פוליטי ניכר. בהדרגה החליפו את נציגי השלטון הספרדים קבוצות אליטה מקומיות שהתגבשו בהכללה לשני מחנות, ליברליים ושמרנים. מאבקים מזוינים בין מוקדי הכוח השונים היו נפוצים בשנים אלו, ובכמה מהמדינות אף הובילו למספר עשורים בהם התקשתה המדינה לתפקד.
במקרים שונים הביאו מאבקים על אינטרסים כלכליים ופוליטיים בין המדינות להתנגשויות צבאיות ביניהן. שתיים מהמלחמות הקשות ביותר שידעה היבשת היו מלחמת הברית המשולשת (1864–1870), בין פרגוואי לבין ברזיל, ארגנטינה ואורוגוואי, במהלכה נהרגו כ-90% מהגברים בפרגוואי, וכן מלחמת האוקיינוס השקט (1879–1884), בין צ'ילה לבין פרו ובוליביה, בסיומה השתלטה צ'ילה על שטחים נרחבים עשירים במלחת. בנוסף, התפשטו כמה ממדינות דרום אמריקה לאזורים שהמעצמות הקולוניאליות לא הגיעו אליהן בעבר. ברזיל סיפחה לעצמה שטחים באמאזוניה שבפנים הארץ, ואילו צ'ילה וארגנטינה התפשטו דרומה לפטגוניה, בתהליכים שנקראו כיבוש אראוקניה וכיבוש המדבר, בהתאמה, והסתיימו בשנות ה-80 של המאה ה-19.
ספרד ופורטוגל הקפידו במהלך שלטונן ליצור תלות כלכלית של מושבותיהן בשלטון המרכזי. לוואקום שנוצר בלכתן נשאבו מעצמות אירופאיות אחרות, בעיקר בריטניה וצרפת, וכן הכוח החדש שעלה ביבשת - ארצות הברית, שאימצה ב-1823 את דוקטרינת מונרו, לפיה לא תסכים לסבול קולוניאליזם אירופאי ביבשת אמריקה. למעצמות אלה הייתה השפעה כלכלית ופוליטית על המשך דרכן של המדינות החדשות, והן אף ניסו להשתלט על שטחיהן. במהלך מלחמת ארצות הברית–מקסיקו (1846–1848) איבדה מקסיקו למעלה ממחצית משטחה לארצות הברית, וב-1862 פלשה אליה גם צרפת, שהמליכה את מקסימיליאן הראשון עד להדחתו ב-1867. מעורבותה של ארצות הברית היא שהובילה בסופו של דבר לאובדנן של אחרונות המושבות הספרדיות ביבשת, קובה ופוארטו ריקו, במלחמת ארצות הברית–ספרד שפרצה ב-1898.
לקראת סוף המאה, התמורות הפוליטיות והמדיניות גררו איתן השפעות כלכליות וחברתיות מרחיקות לכת, ואלו השפיעה בחזרה על הפוליטיקה המקומית. שנות ה־1870 עמדו בסימן נקודת מפנה בו מתייצבות כלכלותיהן של מדינות אמריקה הלטינית, לאחר מספר עשורים של זעזועים, ומתבססות סביב ייצוא משאבי טבע לשווקים ברחבי העולם. התבססות זו במקביל למהפכה התעשייתית במעצמות המערב מובילה להשקעות הון זר בהיקפים חסרי תקדים, ולתופעה, בחלק מהמדינות, של הגעתם לשלטון של מנהיגים הפועלים בשיתוף פעולה עם סוחרי הייצוא, שהפכו למוקד כוח פוליטי ויצרו במקרים מסוימים אוליגרכיה.