חיל האוויר של המזרח הרחוק, היחידה האווירית של צבא ארצות הברית באיי הפיליפינים (Far East Air Force, בקיצור FEAF; נקרא כך עד שאורגן מחדש בתחילת 1942 כחיל האוויר החמישי של ארצות הברית) היה מצויד ב־35 מפציצי B-17, שבסיסם בשדה קלארק באי לוזון, כ־70 ק"מ מצפון מערב למנילה. עם קבלת הידיעה על תקיפת פרל הארבור, החל מפקד ה־FEAF להיערך לסיורי אוויר ולתקיפת יעדים יפניים בפורמוזה, על פי התוכניות שהוכנו לפני המלחמה. מסיבה שמעולם לא הובררה לא אישר הגנרל דאגלס מקארתור, המפקד העליון בזירה, את ביצוע הצעדים הללו. שורה של דיונים והחלטות נתונות במחלוקת, שלאחריהן באו כמה אזעקות שווא על התקפות יפניות, עיכבו עוד יותר את אישור הגיחות. כאשר הגיע בסופו של דבר האישור, והמפציצים היו בשלב החימוש והתדלוק, הצליחו מפציצים יפניים להפתיע למרות הכל את ה־FEAF. בהתקפה היפנית הראשונה הושמד מחצית מהכוח האמריקני על הקרקע, ובתוך מספר ימים הושמדה כמעט כל שארית הכוח.
מטוסי B-17 השתתפו בקרבות המוקדמים בזירת האוקיינוס השקט, ובעיקר בקרב ים האלמוגים, 4 - 8 במאי 1942, ובקרב מידוויי, 3 - 7 ביוני 1942. תוצאות ההפצצות לא היו טובות; תורת הלחימה האמריקנית הכתיבה הפצצות מגובה רב, אך הסתבר שבהפצצת מטרות ימיות מגובה כזה דיוק הפגיעות הוא 1% בלבד. מאידך, הטיסה בגובה זה הבטיחה למפציצים חסינות מיירוט על ידי מטוסי הקרב היפניים, שלא היו יכולים לפעול בגבהים כאלה. בנוסף, החימוש ההגנתי הכבד של המפציצים היה יעיל מאוד נגד מטוסי הקרב היפניים הקלים.
שיא פעילותם של מפציצי ה־B-17 בזירת האוקיינוס השקט היה בספטמבר 1942. עד אמצע 1943 הוחלפו כל המפציצים במטוסים מדגמים אחרים, לאחר שמפקד הכוחות האוויריים, גנרל הנרי ארנולד, החליט על החלפתם בזירה זו במטוסי B-24. לאחר העברת רוב מטוסי ה־B-17 לזירות אחרות נותרו מספר מועט של מטוסים, ששימשו בעיקר להצנחת ציוד ואספקה לכוחות שהיו במגע עם האויב. מספר מטוסים שימשו להצנחת כוחות מיוחדים אוסטרליים ליד רבאול.
תורת לחימה.
עד לתחילת הליווי על ידי מטוסי קרב, נשענה הגנתם העצמית של המפציצים על מקלעי בראונינג בקליבר 0.5 אינץ' (12.7 מ"מ). ככל שהתעצמה המערכה בשמי אירופה הוסיפה חברת בואינג חימוש ושריון למטוסים, על סמך לקחים שהופקו. בדגם C כלל חימוש המטוס ארבעה מקלעי 0.5 אינץ' ומקלע 0.3 אינץ' (7.62 מ"מ) אחד; בדגם G כבר כלל חימושו ההגנתי של המטוס 13 מקלעי 0.5 אינץ'. עם זאת, הסתבר שמפציץ בודד אינו יכול להתמודד עם מטוסי קרב, ולכן פותחה טיסה במבנה הגנתי, שבו היה על כל המטוסים לחפות זה על זה. טייס אויב שהיה מתקרב למבנה מכל כיוון היה נתקל באש של עשרות מקלעים; טייסי הקרב של הלופטוואפה כינו את המבנים הללו "דרבן מעופף" (גרמנית: Fliegendes Stachelschwein). החיסרון בשיטת הטיסה במבנה כזה הייתה בצורך בשמירה על מיקומו של המטוס: כדי לא לשבור את המבנה ולאבד את היתרונות של ההגנה ההדדית היה על המטוסים לטוס בקו ישר וללא תמרון, דבר שגרם למטוסים להיות פגיעים מאוד לאש נ"מ. גם טייסי הקרב הגרמניים למדו את חסרונות השיטה, והחלו לשנות את הטקטיקה שלהם בהתאם. במקום להיכנס לקרב עם מפציץ בודד עברו הגרמנים למעברי צליפה מהירים. גם המבנים הגדולים של המפציצים וההגנה ההדדית הלכו ואיבדו את יעילותם עם התייעלות שיטות ההגנה הגרמנית, ורק כאשר החלו מטוסי קרב בליווי המפציצים החל כוחו האווירי של הלופטוואפה להישחק וההפצצות החלו לתת את המשקל האסטרטגי שלהן.
מפציצי ה־B-17 היו ידועים ביכולתם לספוג נזק כבד ועדיין להשלים את הגיחה ולהחזיר את הצוות לבסיסו בשלום. תועד מקרה בו התנגש מטוס B-17 במהלך הטיסה במטוס פוקה־וולף Fw 190, התנגשות שגרמה לנזק כבד - מנוע אחד יצא מכלל פעולה, מייצב הגובה הימני והגה הכיוון אבדו, והמטוס עצמו נהדף ממקומו במבנה ההגנתי. אנשי צוות אוויר במטוסים אחרים דיווחו כי המטוס הופל, אך צוותו הצליח להחזיר את המטוס לבסיסו ללא נפגעים. תועדו מקרים רבים של מטוסים ששבו לבסיסם עם מנוע אחד בלבד שפעל, הגה כיוון שנהרס, או כנפיים שחלק גדול מהן ניזוק מאש נ"מ. השרידות הגבוהה של המטוסים, מספרם הגדול שהפך אותם למפציצים הדומיננטיים והצלחות של מטוסים ספציפיים שהתפרסמו מאוד, כמו הממפיס בל, עשו את ה־B-17 למפציץ המפתח של המלחמה. גם שיקולים כמו יעילות בקרב ושיקולים פוליטיים תרמו להצלחה זו.
הגרמנים בחנו מטוסים שהתרסקו והגיעו למסקנה שבממוצע נדרשות 20 פגיעות של פגזי 20 מ"מ כדי להפיל מפציץ, בתקיפה מגזרתו האחורית. מכיוון שאחוז הפגיעות של טייס ממוצע היה כ־2% בלבד, היה על טייס ממוצע לירות כאלף פגזים כאלה. מטוסי פוקה־וולף Fw 190, ממטוסי היירוט הגרמניים הטובים ביותר, היו חמושים בשני תותחי 20 מ"מ, עם 500 פגזים. מכאן הקושי הרב שהיה לטייסים הגרמניים, והצורך שעלה בשיפור האמצעים כנגד המפציצים.
בשלב ראשון הפעילו הגרמנים כנגד המפציצים מטוסים דו־מנועיים שנקראו "משחיתי מפציצים" (גרמנית: Zerstörer), כמו המסרשמיט Bf 110. מטוסים אלה נשאו חימוש כבד בהרבה מזה של מטוסי הקרב, שכלל תותחי 30 מ"מ ומקלע בקליבר 7.92 מ"מ. כמו כן נשאו המטוסים אמצעי ייחודי שכונה שרגה מוזיק (גרמנית: Schräge Musik, מוזיקה מוזרה) שהיה תותח, בדרך כלל בקוטר 20 מ"מ, שירה ישירות כלפי מעלה ואיפשר למטוסי הקרב לפגוע במפציצים תוך כדי טיסה תחתם, גזרה שבה היו המפציצים מוגנים פחות. משחיתי המפציצים היו יכולים לשאת גם חימוש בקוטר גדול בהרבה, כמו תותחים בקוטר 37 מ"מ. חסרונם הגדול של מטוסי הקרב הדו־מנועיים הייתה יכולת התמרון הנמוכה שלהם שהפכה אותם לטרף קל עבור מטוסי הקרב של בעלות הברית שליוו את המפציצים.
לאחר שהסתבר שמשחיתי המפציצים אינם הפתרון התמקד הלופטוואפה בשיפור יכולותיהם של מטוסי היירוט החד־מנועיים. כנפיהם של מטוסי יירוט מדגם FW-100 שופרו כך שיוכלו לשאת חימוש רב יותר. מספר המקלעים הוגדל, חלקם במנשאים שניתלו על הכנפיים. תותחי המטוסים הוחלפו בתותחים בעלי טווח ארוך יותר, ומספרם הוגדל לארבעה ואחר כך שישה תותחים. גם כמות התחמושת לתותחים הוגדלה. כדי להגדיל את הדחף שסיפקו המנועים הותקנו בהם מאיצי חמצן דו־חנקני, וכדי להגן על המטוסים נוסף בהם שריון. הדגם הנפוץ ביותר של משחיתי מפציצים היה דגם A-8/R2 שנשא שני תותחים בקוטר 30 מ"מ וכן רקטות. גרסאות אלה של ה־FW-190 נקראו "שטורמבוק" (גרמנית: Sturmbock, איל ניגוח). יכולתם לפגוע במפציצים הייתה רבה, אך כל התוספות הפכו אותם למגושמים והם עצמם היו זקוקים לליווי של מטוסי מסרשמיט Bf 109. בעלות הברית התמודדו עם האיום החדש על ידי שחרור מטוסי הקרב מליווי צמוד של המפציצים: במקום שייאלצו ללוות את המפציצים מקרוב ויתקשו להתמודד עם מטוסי הקרב הגרמניים, הותר למטוסי הקרב של חיל האוויר השמיני לטוס בנפרד, לפני מבנה המפציצים, למשימות של עליונות אווירית. מטוסי הקרב פגשו את מטוסי הקרב הגרמניים בעודם מתארגנים לתקיפת המפציצים, והסבו להם אבדות כבדות.
הגרמנים ניסו שיטות נוספות. הם מצאו שבתקיפת חרטום המטוס, שהיה מוגן בפחות מקלעים, ניתן להפיל מפציץ בארבע או חמש פגיעות בלבד. חרטום המטוס היה נקודת תורפה גם בכך שהטייס היה חשוף ופחות מוגן יחסית משאר אנשי הצוות שבחלק האחורי. מול דרך תקיפה זו ניסו בעלות הברית להתמודד על ידי התקנת צריח מקלעים ב"סנטר" המטוס, מתחת לחרטומו. הגרמנים בחנו שיטות נוספות ומקוריות להתמודד עם האיום המכביד והולך: משגרי רקטות מדגם נבלוורפר (גרמנית: Nebelwerfer, "משליך ערפל") בקוטר 21 מ"מ הותאמו להתקנה על מטוסים, קנה אחד על כל כנף של מטוסי קרב חד מנועיים ושניים על כל כנף של מטוסי קרב דו־מנועיים. אמצעי זה לא היה מוצלח, גם בגלל המהירות הנמוכה יחסית של הרקטה (כ־1,150 קמ"ש) וגם בגלל המסלול הבליסטי שלהן, שהקשו על השגת פגיעות רבות. גם העובדה שבפועל הותקנו משגרים כאלה רק במטוסים מועטים לא סייעה להצלחתו. גם התקנת תותחים כבדים יותר, בקוטר 37 מ"מ, 50 מ"מ ואף 75 מ"מ על מטוסים כמו יונקרס Ju 88 או מסרשמידט Me 410 לא הביאה לתוצאות המצופות. אמצעי מוצלח יחסית היו מטוסי הסילון הגרמניים הראשונים (והראשונים בהיסטוריה שנכנסו לשירות מבצעי) מדגם מסרשמיט Me 262. מטוסים אלה היו בעלי מהירות גבוהה שהקשתה על מטוסי הקרב של בעלות הברית ליירט אותם, ובזכות ארבעה תותחים שהותקנו בחרטומם היו בעלי יכולת טובה לפגוע במפציצים. תותחים אלה, ומאוחר יותר גם רקטות שנשאו, היו יכולים לפגוע במפציצים כאשר מטוסי הקרב הגרמניים נמצאים מחוץ לטווח של החימוש ההגנתי. למרות הצלחה מסוימת, גם מטוסי ה־Me-262 לא הצליחו לבלום את המפציצים, ומטוסי הקרב הבוכנתיים של בעלות הברית מצאו את הדרך להתמודד גם מולם.
מפעילים אחרים.
גרמניה הנאצית.
כ־40 מטוסי B-17 שהתרסקו או שנאלצו לבצע נחיתת אונס שופצו על ידי גרמניה, וכתריסר מתוכם הוחזרו למצב טיסה. על המטוסים נצבע צלב בלקנקרוץ (גרמנית: Balkenkreuz), סמל הורמאכט ועל הגה הכיוון צלב קרס. המטוסים שימשו להערכה וללימוד נקודות התורפה של המפציץ, כדי לאמן טייסים גרמניים ביירוטו. למטוסים אחרים ניתן הסימול דורנייר Do 200 ו־Do 288, והם שימשו למטרות תובלה לטווח ארוך, כולל הצנחת סוכנים ותחזוק מסלולי טיסה סודיים במזרח התיכון ובצפון אפריקה. הגרמנים השתמשו במפציץ למטרות אלו משום שהמטוס התאים למשימות כאלו יותר מכל מטוס אחר שהיה ברשות הגרמנים.