1950-1940: "סינטרמאניה" והתדרדרות הקריירה.
בסתיו 1940 הופיע סינטרה כזמר בלהקתו של טומי דורסי בסרט "לילות לאס וגאס". במאי 1941, סינטרה עמד בראש מצעד הזמרים על פי סקר של מגזין הבילבורד. הקשר בין סינטרה לטומי דורסי היה מתוח, וסינטרה החל לבצע את הקלטות הסולו הראשונות ללא להקתו של טומי דורסי, אך עם אמרגנו של דורסי אקסל סטורדהל (באנגלית: Axel Stordahl) ובאישורו של דורסי בינואר 1942. בסוף אותה שנה עזב סינטרה את להקתו של דורסי.
סינטרה, ששירתו פנתה לקהל מעריצות בגיל העשרה, גילה קהל מאזינים חדש למוזיקה, שעד לאותו הזמן הוקלטה בעיקר עבור מבוגרים.
ב-31 בדצמבר 1942 הופיע לראשונה באולם פאראמאונט (Paramount Theatre) בניו יורק.
בזמן שביתת המוזיקאים בארצות הברית בין השנים 1942–1944, הוציאה חברת ההקלטות "קולומביה" את השיר "All or Nothing at All" תחת שמו של הארי ג'יימס. השיר הוקלט באוגוסט 1939 ויצא לפני שסינטרה יצר שם לעצמו. בהוצאה המקורית של האלבום לא הוזכרו שמות הזמרים בשיר, אך כאשר ההקלטה יצאה שוב לאור בשנת 1943 שמו של סינטרה הוצג באופן בולט על גבי העטיפה, ההקלטה הייתה ברשימת רבי המכר במשך 18 שבועות ואף הגיעה למקום ה-2 ב-2 ביוני 1943.
בשנת 1943 חתם פרנק סינטרה בחברת ההקלטות קולומביה רקורדס כזמר סולו כשבתחילה זכה להצלחה מרובה, במיוחד בזמן שביתת המוזיקאים. סינטרה חתם בחברת קולומביה ב-1 ביוני 1943, כאשר מלאו לשביתת המוזיקאים 10 חודשים. ואף על פי שלא הוציא הקלטות חדשות בזמן השביתה, הוא הופיע בתוכנית הרדיו הפופולרית "מצעד הלהיטים שלך (באנגלית: Your Hit Parade), ועל הבמה. קולומביה רצתה להוציא הקלטות חדשות מהכוכב העולה במהירות האפשרית, וכך שכנע אותם סינטרה להעסיק את אלק ווילדר (באנגלית: Alec Wilder) כמארגן ומנצח למספר מפגשי הקלטות עם להקת זמרי ליווי בשם זמרי בובי טאקר (באנגלית: Bobby Tucker Singers). במפגשי ההקלטה האלה שנערכו בין התאריכים 7 ביוני 1943 ל-10 בנובמבר 1943 הוקלטו תשעה שירים כאשר שבעה מתוכם הגיעו לרשימת רבי המכר.
כאשר חזר סינטרה להופעה באולם הפאראמונט בחודש אוקטובר 1944, 35,000 מעריצים (בעיקר מעריצות) כמעט גרמו להתפרעות מחוץ לאולם, כשנודע להם שלא יוכלו להיכנס.
בשנת 1945, כיכב סינטרה ביחד עם ג'ין קלי בסרט הרימו עוגן. באותה השנה הוא "הושאל" לחברת RKO כדי לככב בסרט הקצר "הבית בו אני גר, שבויים בידי מרווין לרוי. הסרט העוסק בסובלנות, שוויון גיזעי ואנטישמיות זכה בפרס אוסקר מיוחד שהתחלק בין סינטרה ובין שאר האנשים שעסקו בו, כמו כן זכה הסרט בפרס מיוחד מטעם גלובוס הזהב "לקידום רצון טוב". בשנת 1946 יצא אלבומו הראשון של פרנק סינטרה, The Voice of Frank Sinatra, והופעת הבכורה של תוכנית הרדיו השבועית שלו.
בסוף שנת 1948, הרגיש סינטרה כי הקריירה שלו מתעכבת. תחושה זו קיבלה אישור כשירד למקום הרביעי בסקר השנתי של המגזין דאון ביט (באנגלית: Down Beat), אחרי בילי אקסטין, פרנקי ליין ובינג קרוסבי. בשנת 1949 חלה עלייה מחדש בפופולריות של סינטרה לאחר שחבר שוב לג'ין קלי וכיכב בסרט "קח אותי לבייסבול", הסרט קיבל ביקורת מצוינות וזכה להצלחה מסחרית רבה. באותה השנה חבר בפעם השלישית לג'ין קלי בסרט "יום בניו יורק".
1960-1950: לידה מחודשת של הקריירה, והמעבר לחברת קפיטול.
לאחר היעדרות של שנתיים, חזר סינטרה לבמה ב-12 בינואר 1950, להופעה בהרטפורד, קונטיקט. סינטרה שקולו השתנה, סבל מדימום במיתרי הקול בעת הופעה במועדון הקופקבאנה ב-26 באפריל 1950. הקריירה ויכולת הפנייה של סינטרה אל דור חדש של בני נוער הלכה והתדרדרה כאשר הוא נכנס אל אמצע שנות השלושים לחייו.
בספטמבר 1951, ערך סינטרה את הופעת הבכורה שלו בלאס וגאס במלון הקזינו דזרט אין (באנגלית: Desert Inn). חודש לאחר מכן שודרה סדרה שנייה של "ההופעה של פרנק סינטרה" (באנגלית: The Frank Sinatra Show) ברשת CBS. ב-7 בנובמבר 1951, נישא סינטרה בפעם השנייה לשחקנית אווה גרדנר. הקשר ביניהם היה סוער ביותר והעלייה בקריירת המשחק של גארדנר הייתה מקבילה להתדרדרות בקריירה של סינטרה. הם נפרדו בשנת 1953 והתגרשו בשנת 1957.
קולומביה ו-MCA נפרדו מסינטרה בשנת 1952. לידתה המחודשת של הקריירה של סינטרה החלה בסרט הדרמה המתרחש ערב המתקפה על פרל הארבור "מעתה ועד עולם" (1953), שבעקבות ההופעה בו זכה בפרס האוסקר לשחקן המשנה הטוב ביותר. תפקיד ומשחקו סימלו שינוי בקריירה של סינטרה, לאחר התדרדרות מסחרית שנמשכה מספר שנים שינתה הזכייה את כיוונה של הקריירה והחזירה את סינטרה לראש רשימת ההקלטות בעולם.
ב-1953, חתם סינטרה בחברת קפיטול רקורדס (באנגלית: Capitol Records), שם עבד עם טובי המעבדים המוזיקליים של אותה תקופה, הידועים מביניהם היו: נלסון רידל, גורדון ג'קינס ובילי מיי. סינטרה המציא את עצמו מחדש עם סדרה של אלבומים המתאפיינים בצד רגשי וקודר, החל ב In the Wee Small Hours (1955), ולאחריו האלבום Where Are You? (1957) ו Frank Sinatra Sings for Only the Lonely (1958). כמו כן הוא פיתח את הדמות של זמר סווינג חדשני, כמו שניתן לשמוע באלבומים Swing Easy! (1954), Songs for Swingin' Lovers (1956) ו Come Fly with Me (1957).
בסוף אותה השנה (1954), נבחר שירו "Young at Heart", לשיר השנה והאלבום Swing Easy נבחר לאלבום השנה ואילו פרנק סינטרה נבחר לזמר השנה על ידי שלושת המגזינים המובילים בארצות הברית, Billboard, Down Beat, Metronorme. בשנת 1955 הוציא סינטרה את אלבומו הראשון בשיטת "12 LP In The Wee Small Hours, שיתוף הפעולה השני שלו עם המעבד המוזיקלי נלסון רידל. שיתוף פעולה שלישי עם נלסון רידל הביא בשנת 1956 להוצאת האלבום Songs For The Swingin' Lovers, שנחל הצלחה מסחרית והכיל בתוכו את ההקלטה המקורית של השיר "I've Got You Under My Skin".
Frank Sinatra Sings for Only the Lonely הוא אוסף של שירים ישנים בביצוע אישי בסגנון בלוז צבעוני, האלבום היה הצלחה כבירה והגיע למקום הראשון במצעד האלבומים של מגזין הבילבורד ובסך הכל שהה במצעד במשך 120 שבועות, שירים מאלבום זה כמו: "Angel Eyes" ו(One For My Baby (and One More For The Road יישארו מרכיב מרכזי בהופעותיו לכל אורך חייו.
1970-1960: Ring-a-Ding-Ding, חברת ההקלטות רפרייז, קאונט בייסי, ז'ובים, My Way.
סינטרה החל את שנת 1960 עם אלבומו הראשון, Nice 'n' Easy, שהגיע לצמרת מצעד הבילבורד וזכה לביקורות נלהבות, זאת, למרות חוסר שביעות רצון גוברת והולכת מצידו של סינטרה כלפי חברת ההקלטות קפיטול והחלטתו להקים חברת הקלטות עצמאית משלו, רפרייז רקורדס (באנגלית: Reprise Records). אלבומו הראשון בחברת הקלטות זו היה Rind-A-Ding-Ding(1961). האלבום המצליח הגיע למקום הרביעי במצעד הבילבורד ולמקום השמיני בבריטניה.
הופעתו הרביעית בתוכנית ספיישל טלוויזיוני בחודש מרץ וזכתה לאחוזי צפייה גבוהים. שמה המקורי של התוכנית היה, "נחמד לצאת ולטייל", (באנגלית: It's Nice to Go Travelling), אך היא הייתה ידועה יותר כ"ברוך שובך הביתה אלוויס", (באנגלית: Welcom Home Elvis), והיא הציגה את אלביס פרסלי. באופן אירוני, סינטרה מתח ביקורת על זמרים מסוגו של אלוויס באמצע שנות ה-50, כשאמר: מוזיקה מהסוג שלו (אלוויס) היא מגונה, בעלת ריח סרוח, המעוררת חשק מיני. היא מטפחת יצרים שליליים והרסניים בקרב הנוער". על זה הגיב אלוויס, "...(סינטרה) הוא הצלחה ענקית ושחקן מצוין, אבל אני חושב שהוא לא היה צריך לומר את הדברים האלה...(רוק אנד רול)... הוא טרנד, בדיוק כמו שבתחילת דרכו הוא (סינטרה) נחשב לכזה". שנים אחרי, כדי לשמור על התקיימות מסחרית, הקליט לבסוף סינטרה כמה שירים כאלה, בהם "Love Me Tender", של אלוויס, "Mrs. Robinson", של פול סיימון, "Something" של ג'ורג' האריסון ו-"Both Sides Now", של ג'וני מיטשל.
בהמשך אותה השנה (1960), כיכב פרנק סינטרה בסרט האחד עשר של דני אושן (הגרסה המקורית שעליו התבסס הרימייק משנת 2001 "אושן 11") כשאר לצידו מככבים כל שאר חברי ה"ראט פאק" (חבורת העכברושים), דין מרטין, סמי דייוויס ג'וניור, פיטר לופרד וג'ואי בישופ. הסרט היה לאחד הפופולריים ביותר של סינטרה.
ב-27 בינואר 1961, הופיע סינטרה בנשף צדקה באולם הקרנגי הול לכבודו של מרטין לותר קינג, לאחר מכן המשיך למלא תפקיד מרכזי בביטול ההפרדה הגזעית בבתי המלון והקזינו של מדינת נבדה בשנות ה-60, סינטרה הוביל את חבריו ל"ראט פאק" ואומנים אחרים בחברת ההקלטות רפרייז בכך שסירבו להופיע במלונות או בתי קזינו שסירבו לאפשר לאומנים שחורים להופיע בתחומם. לעיתים קרובות היה סינטרה מדבר מהבמה על ביטול ההפרדה הגזעית. בעתיד יקיים סינטרה נשפי צדקה נוספים לכבודו של מרטין לותר קינג, לדברי בנו, פרנק סינטרה הבן, מרטין לותר קינג ישב ובכה בעת הופעה בשנת 1963 כאשר סינטרה שר את "Ol' Man River" מתוך המחזמר "ספינת השעשועים" (באנגלית: Show Boat), במחזה הושר השיר על ידי עובד מזח אמריקאי אפריקאי.
ב11–12 בספטמבר 1961, הקליט סינטרה את שיריו האחרונים בחברת ההקלטות קפיטול.
בשנת 1962, כיכב ביחד עם ג'נט לי ולורנס הארווי במותחן הפוליטי השליח ממנצ'וריה, באותה השנה, סינטרה וקאונט בייסי שיתפו פעולה באלבום "Sinatra-Basie", הצלחה המסחררת של אלבום זה הביאה אותם, שנתיים אחרי, לידי שיתוף פעולה נוסף באלבום "It Might as Well Be Swing", שאורגן בידי קווינסי ג'ונס. אחד מאלבומיו השאפתניים ביותר של סינטרה באמצע שנות ה-60 היה "The Concert Sinatra", שבו הקליט ביחד עם תזמורת בת 73 נגנים.