כעבור זמן קצר, כאשר כתב הוגה הדעות תיאודור לסינג מאמר מזלזל נגד לובלינסקי ומאמרו על מאן, שהכיל רמיזות אנטישמיות בוטות (על אף שלסינג בעצמו היה יהודי שהתנצר ופעל נגד שנאת יהודים עצמית), מאן התרגז מאוד, ובשל רצונו להגן על כבודו של לובלינסקי הוא ישב לכתוב מאמר תגובה בשם "הדוקטור לסינג" (Der Doktor Lessing) בו תקף את לסינג באופן חריף.
כשקרא לסינג את מאמר התגובה הגיב בזעם רב ושלח למאן מברק בו כתב בין היתר: "קודם כל אשאלך, גם בשם בני משפחתי, אם תאבה להגן על דעותיך בנשק". מאן הראה את המברק לאביה של אשתו, אלפרד פרינגסהיים, אשר ייעץ לטלגרף: "מברקך נוגד את כל המסורת ואינו נהיר לי. פלוני המבקש לצאת לדו-קרב ומשגר את הסקונדנט שלו אבל אינו שואל אם יריבו מוכן להתייצב לקרב, האם במקרה שאין האיש נענה להזמנה כזאת, יקרא עליו תיגר בפומבי?". מאן עשה כדברי פרינגסהיים, ולסינג לא הוסיף להטרידו, אך מאז שררה שנאה עזה ביניהם.
לא עבר זמן רב והספר נחל הצלחה מסחררת שאף גדלה עם יציאת המהדורה השנייה והזולה. מאן, שנבהל מכך, החליט לגזור על עצמו שתיקה למשך כמה שנים משום שלדעתו "אין אסון גדול לסופר מהצלחה כבירה של יצירתו הראשונה". אף על פי כן, כעבור שנתיים, בשנת 1903, פרסם את הנובלה "טוניו קרגר" שזכתה להצלחה רבה. דמותו של הגיבור, טוניו, עוצבה בדמותו של האנו בודנברוק, הנער הרך והחולני מ"בית בודנברוק". רק כעבור שמונה שנים, בשנת 1909, יצא לאור הרומן השני שלו, "הוד מלכות", שזכה אף הוא לשבחי הביקורת.
היינריך מאן, אחיו של תומאס מאן, פרסם עם צאת "בית בודנברוק" לאור מסה על אמיל זולא בה רמז לעבר כתיבתו של אחיו, תומאס, והעביר ביקורת שלילית ויוצאת דופן על הצלחתו:
תומאס מאן הבין מיד שהדברים מופנים אליו והדבר הכאיב לו מאוד. במשך הזמן הובילה ביקורת זו לקרע בין האחים, שיושב רק בינואר 1922 בעת שחלה היינריך במחלה אנושה.
למרות הביקורת החריגה של היינריך, רוב התגובות האחרות היו חיוביות ביותר גם לאחר שנים רבות מאז ראה הספר אור. החוקר ומבקר הספרות הגרמני, מרסל רייך רניצקי, כתב על "בית בודנברוק" בספרו האוטוביוגרפי "החיים והספרות":
חוקר הספרות יוסף ליכטנבום סיכם את עבודתו של מאן על "בית בודנברוק":
עלילה.
תמצית העלילה.
הרומן נפתח בדברי האמונה של הקונסולית בודנברוק הראשונה, שעה שהמשפחה מתכנסת לחנוכת הבית החדש והמפואר אשר נרכש על ידי מייסד הפירמה יוהאן הזקן ממשפחה שירדה מנכסיה ונאלצה למכור אותו בעל כורחה:
כבר בפסקאות הראשונות מקבל הקורא רושם ברור של אווירת התקופה - המחצית הראשונה של המאה ה-19. באווירה זו משתלבת יפה משפחת בודנברוק, משפחת סוחרים אמידה ומהוגנת, שחייה סדורים למשעי בין שלושה עיקרים מחייבים - כנסייה, משפחה וממון, המסתכמים במעמדו של האדם בחברה ובעמדתו. טוני הקטנה נדרשת להציג למשפחתה את יכולת השינון והדיקלום שלה, אך לא את הבנת הדברים והפנמתם. הקטכיזם המעודכן קובע למאמינים במה עליהם להאמין, ואסור להם לפקפק בו. בהמשך מוצגים עיקרי אמונתם של הסוחרים ממשפחת בודנברוק, יחסם לכסף, והדרך הנכונה לדעתם לטיפול בכבשים שחורות ובעריקים מן השורה (אחיו החורג של הקונסול בדורו, וכריסטיאן בדור בניו). כל עוד מצייתים בני בודנברוק ואחרים במעמדם לחוקים המפורשים, דרכם אמורה להיפרש לפניהם נקייה מחתחתים, והקונסול מודה על כך ביומנו האישי לאלוהיו.
עם חלוף הדורות משתבשים הדברים. כריסטיאן קל הדעת, המרוכז בעצמו, שובר את המסגרות. טוני, בת התפנוקים היהירה, המתענגת על חייה ועל מעמדה הנעלה בחברה שאותו היא משווה ללא הרף למעמד יריבותיה, נתקלת באכזבה ושברון לב ראשון, כשתביעות החברה, המורשת והממון, מאלצות אותה לוותר על אהבתה הראשונה ולהינשא לגבר שהיא בזה לו. תומאס, יקיר המשפחה וממשיך דרכה, נושא לאישה את גרדה, כנרת הולנדית יפת תואר, שמעמדה החברתי אומנם מקביל לשלו, אך אישיותה כאמנית אינה מובנת לו ולמשפחתו. דבר זה בא ליתר ביטוי ביחסו לבנו האנו, אשר בניגוד לאמו כלל לא מוצא את מקומו במסגרת הבורגנית הקפדנית. חייו הקצרים הם מאבק נואש בעולם עוין, שרק המוזיקה וחברו קאי מאירים אותם. מלכתחילה ברור שהאנו לא יירש את אביו בעסק ההולך ומתערער עקב הוצאות בלתי צפויות, אך גם נישואיה של אריקה, בתה של טוני, אינם מניבים סיכוי להתאוששות ומסתיימים בפחי נפש. בשנותיו האחרונות מחפש הסנאטור תומאס דווקא את דרכו למוות, המצטייר לפניו מכתבי שופנהאואר כגאולה. מותו אומנם פתאומי, אך למעשה, לא בלתי צפוי. מותו של בנו, האנו, במחלת הטיפוס חותם את עלילותיה של משפחת בודנברוק, ורק טוני האומללה נשארת לחזות בהתמוטטות חלומותיה הזוהרים.
חלקים ראשון ושני.
בחלק הראשון מתוארת לפרטים חגיגת חנוכת הבית החדש של הקונסול הזקן, אשר אליה הוזמנו אורחים ומכרים רבים.
בחלק השני ממשיך מאן באקספוזיציה על רקע שנתיים ומחצה שחלפו ובהם עסקי המשפחה פרחו. עם תחילת הקיץ עוזבת אנטוניה בודנברוק, המכונה טוֹני, את בית הוריה ומשתכנת בבית סבה וסבתה המרעיפים עליה מכול טוב. בזמן זה שוקד אחיה תומאס, המתואר כפיקח ובעל חושים מחודדים, על לימודיו במגמה הריאלית של בית הספר הישן, וכל זאת בניגוד לאחיו כריסטיאן, שאומנם לא נפל מאחיו בכישוריו, אך היה קל דעת ונטה לשעשועים ולתענוגות העולם הזה.
עם בוא חודש ינואר הקר, נפלה מאדאם אנטואנטה למשכב ולבסוף הלכה לעולמה. עם מותה פקד משבר עמוק את יוהאן הזקן ובעקבות כך החליט הלה לפרוש מעסקיו ולהורישם ליוהאן בנו. כעבור מספר חודשים הוא מת מהצטננות קלה והוריש רבות מכספו למוסדות ציבור, קופות אלמנות וכיוצא בזה.
חלקים שלישי ורביעי.
מר בנדיקס גרינליך מהמבורג, המציג את עצמו כאיש עסקים מצליח ובעל ממון רב, מצליח להסתנן אל בית המשפחה. הוא משתדל מאוד להתחבב על טוני, אך היא מצידה מלגלגת עליו. גרינליך מבקש מן הקונסול את יד בתו, והקונסול פונה אליה להסביר לה כי שידוכים אלו יטיבו עמה ועם הזמן היא תלמד לאהוב את בעלה ולכבד אותו, אך טוני מתעקשת לא להינשא לגרינליך.
בעצה משותפת מחליטים הקונסול והקונסולית המודאגים לשלוח את בתם "לנקות את הראש" בחופשה על חוף הים בחברת משפחה ידידה. בחופשה זו פוגשת טוני את מורטן, סטודנט צעיר לרפואה, ומתאהבת בו, אך כאשר מגיעה שמועה על כך אל גרינליך הוא נוסע מיד לבית הוריו של מורטן, ובעצה משותפת הם מחזירים את מורטן ללימודיו, וטוני נכנעת לרצון אביה וחוזרת לביתה, כאשר ליבה דואב על הזדמנות לאהבת אמת שלא תשוב עוד לעולם.
בפרקו הראשון של החלק הרביעי נודע לקורא כי טוני כבר נישאה לגרינליך וילדה בת, אֶריקה.
בהמשך מסופר גם על התפרעויות המונים ליד ביתו של הקונסול. בהתפרעויות אלו דורש הפרולטריון שוויון זכויות ואת ביטול מעמד האצולה (מהפכת 1848 - אביב העמים). הקונסול אינו נרתע ויוצא מביתו לישיבת מועצת העיר. שם הוא מודיע כי הוא אינו מוכן להיכנע להמון, יוצא החוצה בנחישות ומצליח לפזר את ההפגנה בדרכי נועם ולהשיב את הסדר על כנו.
באותו הזמן מגיעים נושים לבית גרינליך, אשר אגורה לא נותרה בכיסו ואין לו ברירה אלא להשיב פניהם ריקם. טוני משתכנעת לקרוא לאביה בתקווה שיוכל לעזור לגרינליך. אך אביה מגלה, כי סכום החובות עצום וכי גרינליך התחזה לעשיר גדול ואינו אלא נוכל, שקיווה כי נישואיו לבת הקונסול יבטיחו את כיסוי חובותיו. בגילוי לב מרגש מספרת טוני לאביה עד כמה היא אומללה וכי ברצונה להתגרש. אביה מביע את גודל צערו על העוול הנורא שנעשה לה, ומכה על חטאו שלו בשידוכיה לגרינליך. הקונסול מקבל את החלטתה להתגרש, והיא חוזרת לבית הוריה עם בתה הקטנה.
כעבור זמן, ביום ראשון חם ומעיק בשנת 1855 ממתינה המשפחה לקונסול כדי לצאת לטיול, אך משרתת מזעיקה אותם בבשורה שהקונסול מוטל במשרדו, ללא רוח חיים.
חלקים חמישי ושישי.
הקונסולית בטסי מתחילה לסכם את ההון המשפחתי שנותר לאחר מות הקונסול, ולראשונה מזה שמונה שנים מתקבצים כל בני המשפחה לאיחוד מלא, הכולל גם את כריסטיאן החוזר מ"מדינות אקזוטיות", ומפרט על ריגושיו האישיים בהרחבה.
לאחר ההלוויה ממונה תומאס בודנברוק - על פי צוואת אביו - לראש הפירמה. הקונסולית האלמנה נתפסת לאדיקות מופלגת בדת, המתבטאת בדרכי דיבור, בתפילות שהיא מנהיגה בביתה ואף בהזמנת אנשי דת להתארח אצלה באופן תדיר. אחד מהכמרים שובה את לבה הקפדני והמחמיר של הבת הצעירה קלרה, (שכמעט ולא מוזכרת בספר) והיא נישאת לו.
בקיץ של אותה שנה יוצאת המשפחה לחופשה בה מתחיל כריסטיאן לפתח תסמינים של סכיזופרניה, המתבטאים בין השאר בכאבים "סתומים" ברגלו, שבסיפורים עליהם הוא מלאה את משפחתו.
גרדה, חברתה של טוני בעבר, מחליטה להינשא לתומאס והזוג המאושר יוצא לירח דבש למשך שבעה חודשים באיטליה.
החלק השישי נפתח בנסיעתה של טוני לחופשה במינכן שבדרום, שם היא מתוודעת לאורח החיים שונה מכפי שהורגלה בביתה. על אף קשיים אלו היא מבלה יפה, ולאחר מספר חודשים היא חוזרת אל בית אמה.
בהמשך מתואר כיצד הוציא כריסטיאן את דיבת הפירמה, ולכן מתפתח בינו ובין אחיו תומאס ריב גדול שבסופו עוזב כריסטיאן את עבודתו כמתורגמן בפירמה ועובר לנהל מבשלת שיכר בהמבורג.
לאחר מכן הגיע לבית הבודנברוקים אלוֹיס פרמאנדר - בעל מבשלת שיכר שאותו הכירה טוני במינכן, ופיתח את היכרותו האישית איתה. תומאס, כמנהג אביו, חוקר ודורש בכספיו ובהליכותיו של מר פרמאנדר על מנת שטעויות העבר לא ישובו שנית, ואכן אלויס מבקש את ידה של טוני הנענית לבקשתו והשניים נישאים.