רוב הסרפינים שפועלים כמעכבים פועלים על סרין פרוטאזות דמויי כימוטריפסין. אנזימים אלו מתאפיינים בכך שיש להם שייר סרין נוקלאופילי בסמוך לאתר הפעיל. דוגמאות לכך הם תרומבין, טריפסין ונויטרופיל אלסטאזה (Neutrophil elastase).
חלק מהסרפינים פועלים על סוגים אחרים של פרוטאזות ומכונים לעיתים "מעכבים חוצי משפחות" (cross-class inhibitor). דוגמאות לסרפינים כאלו הם אנטיגן 1 בקרצינומת תאי קשקש (SCCA-1) והחלבון MENT המצוי בעופות, אשר מעכבים פרוטאזות ציסטאין דמויי פפאין. הסרפין הנגיפי crmA מדכא את התגובה הדלקתית באמצעות עיכוב של האנזים קספאז-1 השייך למשפחת פרוטאזות הציסטאין, אנזים זה חותך את IL-1 ו-IL-18 לצורתם הפעילה, ובאמצעות עיכובו מדוכאת התגובה הדלקתית. פרוטאזות ציסטאין שונים מפורטאזות סרין בכך שהם מתאפיינים בנוכחות שייר ציסטאין נוקלאופילי, ולא שייר סרין, בסמוך לאתר הפעיל שלהם. למרות זאת, הכימיה האנזימטית דומה, וסרפינים מעכבים ככל הנראה את שתי הקבוצות הללו של אנזימים באופן דומה.
סרפינים תוך-תאיים וחוץ-תאיים.
כשני שלישים מן הסרפינים האנושיים מבצעים תפקידים חוץ-תאיים. לדוגמה, סרפינים חוץ-תאיים מווסתים את תהליכי הפירוק של חלבונים בקרישת דם (אנטיתרומבין), בתגובה דלקתית (אנטיטריפסין, אנטיכימוטריפסין ומעכב C1) ובבניית רקמות מחדש (PAI-1). סרפינים חוץ-תאיים שאינם מעכבים מבצעים גם הם תפקידים חיוניים. גלובולין קושר תירוקסין וגלובולין קושר קורטיזול מעבירים את ההורמונים הסטרולים תירוקסין וקורטיזול בהתאמה. הפרוטאז רנין (Renin) חותך פפטיד באורך של עשר חומצות אמינו מהקצה ה-N טרמינל של אנגיוטנזינוגן ויוצר את הסרפין אנגיוטנסין 1, החיוני למערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון המבקרת את לחץ הדם.
הסרפינים התוך-תאיים הראשונים זוהו בתחילת שנות התשעים של המאה ה-20. מאחר שכל תשעת מעכבי הסרין פרוטאזות בנמטודה "Caenorhabditis elegans" חסרים רצפי סיגנלים, נראה שהם תוך תאיים. בהתבסס על מידע זה, נראה שהסרפין הקדום שממנו התפתחו הסרפינים האנושיים היה תוך תאי.
הפרוטאזות אשר מעוכבות על ידי הסרפינים התוך תאיים היו קשות יותר לגילוי. זיהוין קשה שכן מולקולות אלו מבצעות תפקידים חופפים, ולא קיימות מולקולות דמויות סרפינים אנושיים באורגניזמי מודל כדוגמת עכבר. אחד התפקידים החשובים שעשויים להיות לסרפינים תוך תאיים הוא שהם יכולים להגן מפני פעילות לא תקינה של פרוטאזות בתוך התא. לדוגמה, אחד הסרפינים האנושיים התוך תאיים הנחקרים ביותר הוא SERPINB9, אשר מעכב את הפרוטאז הציטוטוקסי גרנזים B. כך, SERPINB9 עשוי להגן מפני שחרור לא תקין של גרנזים B והפעלה לא רצויה או מוקדמת מדי של מסלולי המוות התאי.
סרפינים תוך תאיים מבצעים גם תפקידים אחרים נוסף על עיכוב פרוטאזות. כך למשל הסרפין הלא מעכב, מספין, הוא בעל תפקיד חשוב במניעת גרורות של סרטן השד ושל סרטן הערמונית. דוגמה נוספת היא מעכב פרוטאזות ציסטאין הנמצא בגרעין של תאי עופות, MENT, שמתפקד ככרומטין בתאי דם אדומים של עופות. מחקרים פילוגנטיים מראים כי רוב הסרפינים התוך תאיים שייכים לענף אחד. עם זאת קיימים יוצאי דופן כדוגמת הסרפין HSP47, שהוא שפרון החיוני לקיפול נכון של קולגן וקישורים בין ציס-גולג'י ורשתית תוך-פלזמית.
מבנה.
לביולוגיה מבנית היה תפקיד מרכזי בהבנת הביולוגיה והתפקיד של סרפינים. עד היום נחקרו למעלה מ-80 מבנים של סרפינים במגוון קונפורמציות שונות. אף על פי שלסרפינים יש מגוון תפקודים שונים, כל המולקולות האלו בעלות מבנה (או קיפול) דומה.
מבנהו של הסרפין אובלבומין שאינו מעכב, ומבנהו של הסרפין המעכב אנטיטריפסין, שימשו כבסיס לקביעת מודל הקיפול הטבעי של סרפינים. לכל הסרפינים יש שלושה משטחי β (המסומנים A, B, C) ושמונה או תשעה סלילי α. בסרפינים מצוי גם אזור חשוף הנקרא reactive centre loop &amp;רלמ;(RCL) שבו נמצא האזור הקובע את ייחודיות המעכב במולקולות מעכבות, ואשר יוצר את הקישור הראשוני עם פרוטאז המטרה. באנטיטריפסין ה-RCL נמצא בקצה המולקולה, והוא לא נמצא במשטח בטא A (ראו איור). קונפורמציה זו קיימת בדרך כלל בשיווי משקל דינמי, כאשר חלק מן המולקולות נמצאות בקונפורמציה שבה יש קשר בין ה-RCL למשטח בטא A.
שינוי קונפורמציה ומנגנון העיכוב.
המחקרים הראשוניים על סרפינים גילו כי המנגנון שבאמצעותו מעכבות מולקולות אלו את פרוטאזות המטרה שונה ממנגנון ה"מפתח ומנעול" שנעשה על ידי מולקולות קטנות כדוגמת מעכבי קוניץ (Kunitz-type inhibitors). סרפינים יוצרים תצמידים קוולנטים עם פרוטאז המטרה. מחקרים על מבנה הסרפינים חשפו כי המולקולות המעכבות בקבוצת חומרים זו עוברות שינוי קונפורמציה ייחודי, שינוי הנקרא "Stressed to Relaxed". במהלך שינוי מבני זה, ה-RCL נקשר למשטח בטא A ויוצר גדיל בטא (β-strand) נוסף (רביעי). שינוי קונפורמציה זה הוא הבסיס למנגנון העיכוב שבאמצעותו סרפינים מעכבים את פרוטאזות המטרה.
כאשר מתקשר סרין פרוטאז אל המצע (הסובסטרט), הוא גורם לפירוק דו שלבי של הקשר הפפטידי. בשלב הראשון, מותקף הקשר הפפטידי של המצע בהתקפה נוקלאופילית מצד הסרין באתר הפעיל של הסרין פרוטאז. כתוצאה מכך משתחרר הקצה ה-NH2 של חלבון המצע ונוצר קשר אסטרי בין האנזים למצע. תצמיד האנזים-מצע הקשור קוולנטית הוא תוצר הביניים בתהליך. לאחר מכן, מתפרק הקשר האסטרי והקצה ה-C משתחרר. ה-RCL של הסרפין משמש כמצע לפרוטאז המתאים לו, והפרוטאז מפרק את ה-RCL, בהתאם לתהליך שתואר קודם. אולם לאחר פירוק זה, וטרם התפרקות תוצר הביניים, עובר הסרפין שינוי Stressed to Relaxed. מאחר שה-RCL עדיין קשור לפרוטאז בקשר אסטרי, שינוי זה גורם לתנועה של הפרוטאז מקצה אחד של הסרפין אל קצהו השני. בינתיים, משתנה הקונפורמציה של הפרוטאז בצורה שהתפרקותו של תוצר הביניים אורכת זמן רב. הפרוטאז נותר אפוא קשור קוולנטית למטרתו, וכך הוא מעוכב. בנוסף, מאחר שנדרש פירוק של ה-RCL בסרפין לשם עיכוב של הפרוטאז, פעולת העיכוב צורכת גם סרפין. סרפינים הם לפיכך מעכבי אנזימים בלתי הפיכים. מנגנון העיכוב של סרפינים מומחש באיור 4.
מעכב סרין פרוטאז
ישראל גרשוני
ישראל גרשוני (נולד ב-11 באוקטובר 1946) הוא פרופסור אמריטוס בחוג להיסטוריה של המזרח התיכון ואפריקה באוניברסיטת תל אביב וזוכה פרס לנדאו למדעים ולמחקר לשנת 2007.
ביוגרפיה וקריירה.
ישראל גרשוני נולד וגדל בקיבוץ חולתה, שם למד בבית הספר העממי ובתיכון. אביו, מוסא גרשוני (ג'רשי) (1919–2007), עלה לישראל ב-1929 מצנעא שבתימן, התיישב בירושלים והיה ממקימי קיבוץ חולתה בשנת 1936. אמו, חיה שפיגל גרשוני, נולדה ב-1918 בפולין, בעיירה הנמצאת כיום באוקראינה. גרשוני שירת בסיירת גולני והיה קצין בשנות השישים. הוא לחם במלחמת ששת הימים והשתתף בקרבות מרכזיים ברמת הגולן ובגדה המערבית.
גרשוני עשה את חוק לימודיו בהיסטוריה של ארצות האסלאם באוניברסיטה העברית בשנים 1969–1977. לאחר שסיים את התואר הראשון עשה מסלול ישיר לדוקטורט, אותו הגיש ב-1977. נושא העבודה היה "התפתחות הזהות הלאומית במצרים 1919-1948", והוא נעשה בהנחייתם של פרופסור גבריאל בר ופרופסור יהושע פורת. בשנים 1976–1978 שימש כמדריך וכמרצה במחלקה להיסטוריה של המזרח התיכון שבאוניברסיטת חיפה. החל מ-1978 מרצה גרשוני בחוג להיסטוריה של המזרח התיכון ואפריקה באוניברסיטת תל אביב. החל מ-1994 כיהן כפרופסור מן המניין באוניברסיטה, עד יציאתו לגמלאות בשנת 2014. שימש כעמית מחקר במכון ללימודים מתקדמים שבאוניברסיטה העברית. שהה בשבתונים באוניברסיטת קולורדו, אוניברסיטת אוקספורד, אוניברסיטת פנסילבניה ובמכון ללימודים מתקדמים של לימודי היהדות והאסלאם שבאוניברסיטת פנסילבניה ולאחרונה במכון מחקר ללימודים הומאניים שבארצות הברית.
באוניברסיטת תל אביב העביר פרופ' גרשוני קורסי מבוא בתולדות המזרח התיכון המודרני והיסטוריה אינטלקטואלית. בשנת 2014 פרש לגמלאות והפך לפרופסור אמרטוס.
נשוי לשני כץ-גרשוני, אב לפסיכוטרפיסטית, עו"ס קלינית מיכל גרשוני והאמן נמרוד גרשוני וסב לשלושה נכדים.
בבחירות בשנת 2015 היה חלק מרשימת אנשי אקדמיה ואנשי תרבות ישראלים שהצביעו לרשימה המשותפת.
מחקריו.
מחקריו של ישראל גרשוני עוסקים בהיסטוריה המודרנית של המזרח התיכון במאתיים השנים האחרונות, עם התמקדות במצרים. הוא מתמחה בהיסטוריה אינטלקטואלית, היסטוריה של לאומיות והתנועות הלאומיות, היסטוריה של היחסים בין תנועות אינטלקטואליות ותנועות ספרותיות ופוליטיות, המקורות של האחים המוסלמים והיסטוריה של הזהות הלאומית והתרבותית. כעת עוסק בפרויקט גדול בו הוא חוקר את יחסו של העולם הערבי, במיוחד מצרים לפאשיזם ולנאציזם, הוציא ספר אחד בנושא ומתעתד להוציא ספרים נוספים.
ספרים נבחרים.
מצרים בין ייחוד לאחדות: החיפוש אחר זהות לאומית 1919-1948.
ספר זה שראה אור ב-1980 בהוצאת הקיבוץ המאוחד הוא עיבוד של עבודת הדוקטורט של ישראל גרשוני. הספר מתחקה אחר התפתחות הזהות הלאומית והתרבות במצרים בעידן הפורמטיבי של 1900–1952. הוא דן בעשרות אינטלקטואלים ועשרות עיתונים, כתבי עת וספרים, בוויכוח הציבורי הגדול במצרים על איך וכיצד יוצרים את האומה המצרית. הספר מתאר את קשרי הגומלין בין ההתפתחויות האינטלקטואליות להתפתחויות פוליטיות וחברתיות מובהקות. הוא חושף בפעם הראשונה את תהליכי כינון הזהות הלאומית המצרית ומזהה את הסוכנים האינטלקטואלים: עיתונאים, משוררים, סופרים ופוליטיקאים שיצרו זהות זו.
התפתחות הלאומיות הפן-ערבית במצרים.
ספרו זה של גרשוני התפתחות הלאומיות הפן-ערבית במצרים