היסוד המוקדוני נותר ללא שינוי מהותי: המוקדונים שירתו בעיקר בתור פזטיירוי, כרגלים כבדים בפלנקס. הפזטיירוי היו חמושים ברומח - הסריסה - שאורכו הגיע עד 5.5 מטרים. חרב קצרה שימשה נשק משני, אם הסריסה נשברה בקרב. למיגונו השתמש במגן פלטה קטן. קסדה ולעיתים שריון קל ומוקיים השלימו את מיגונו של החייל. כמו כן, חיילים מוקדונים הרכיבו את חיל ההיפספסטים, חיילי עלית שחימושם אינו ודאי והוא היה ככל הנראה קל יותר מחימוש החיילים ששירתו בפלנקס, אך כבד יותר מזה שהוקצה לפלטסטים. ייתכן שהיו חמושים בדומה להופליטים יוונים בני התקופה במגן גדול ובחנית קצרה. חלק קטן מבני מוקדון שירת בחיל הרגלים הקלים, בעיקר כקשתים.
הפרשים המוקדונים שירתו בחיל הפרשים הכבדים האליטיסטי, ההטיירוי, והיו נושאי רומח רכובים. הם היו חמושים ברומח - קסיסטון - ובחרב מעוקלת מעט בשם קופיס, ששימשה כנשק משני. למיגונם עטו שריון גוף וקסדה טובה, אך לא השתמשו במגן. חלק מההטיירוי שירתו באילה (פלוגה) המלכותי המכונה גם "האגמה הרכובה" ושימשו שומרי ראשו של המלך בקרב. כמו כן שירתו חלק מהמוקדונים בחיל הפרשים הקלים מסוג פרודומוי (סיירים רכובים) שהיו חמושים ברומח, אך מיגונם היה דל.
לוחמה יוונית-מוקדונית ושינוי הרכב הצבא.
הטקטיקה ששירתה היטב את אלכסנדר במהלך כיבוש פרס - השמדת הכוח היריב בקרבות גדולים על ידי פגיעה בהנהגה, לא הייתה יכולה להצליח באסיה התיכונה. היו לכך שתי סיבות עיקריות: לא היה ראש מוגדר שניתן היה לכרות וגם לא היו צבאות גדולים שנערכו לקרבות סדורים. גרוע מכך, חלק חשוב מצבאו - חיל הרגלים הכבד שנלחם במערך הפלנקס - היה חסר תועלת בלוחמה ניידת שהתבססה על תקיפות פגע וברח. פרשיו, שחלקם הגדול היה חמוש ברמחים ונלחם בשורות צפופות גם כן נועד להבקיע מערך יריב ולפזר את צבאו ולא לרדוף אחרי קשתים רכובים ניידים.
התגובה הראשונה של אלכסנדר לטקטיקות הגרילה ולמארבים הרבים שאיימו על כוחותיו הייתה אכזרית מאוד, במיוחד נוכח היחס שגילה כלפי האוכלוסייה הפרסית, שבה לא פגע בדרך כלל. הוא הורה לחייליו לא לרחם על המקומיים ורבים מהם נטבחו. כפרים שלמים רוקנו מתושביהם והאוכלוסייה האזרחית הופלה בחרב. המחיר האנושי הכבד לא ריכך את ההתנגדות המקומית לכובשים, אלא רק חיזק את רוחה. האזרחים ברחו להרים או למקומות אחרים שהגישה אליהם הייתה קשה למעבר והצטרפו ללוחמי הגרילה שהעניקו להם מקלט ומזון.
כדי להתגבר על בעיות אלה שינה אלכסנדר הגדול את יחסו אל האוכלוסייה המקומית. כחלק מהמדיניות החדשה, גייס אלכסנדר מספר רב של פרשים מקומיים לצבאו. אלה סיפקו לו את המרכיב הנייד שהיה כל כך נחוץ לו לניצחון. יתרה מכך, שיתוף הכוחות המקומיים תקע טריז בין השבטים המקומיים. אלכסנדר השיג את שיתוף הפעולה של השבטים המקומיים בשתי דרכים - שוחד נרחב לראשי השבטים וכריתת בריתות שחוזקו בקשרי נישואין. היחס הנוח שהופגן כלפי האוכלוסייה המקומית שינה את גישת המקומיים ואלה החלו לשתף פעולה עם אלכסנדר ונמנעו מתמיכה ביריביו. זה ביסס בסופו של דבר את יתרונו ועזר לו להתגבר על הגרילה.
תופעה זו, של שילוב הגורמים המקומיים, שהחלה אף קודם לכן, ושהגיעה לממדים המוניים, גרמה להתמרמרות רבה בקרב המוקדונים. ההתמרמרות גברה במיוחד כשאלכסנדר מסר את הפיקוד על יחידות גדולות, אפילו כאלה שכללו את המוקדונים עצמם, לפרסים ובהמשך לראשי השבטים המקומיים. העובדה שאלכסנדר אימץ מנהגים פרסיים ומקומיים רבים שהיו זרים ליוונים ולמוקדונים, החריפה את המצב. שנואה במיוחד הייתה מחוות הקידה הפרסית המסורתית הפרוסקינסיס – שהמוקדונים ראו אותה כמשפילה. ההתמרמרות גרמה בסופו של דבר לקשר נערי המלך שזממו לרצוח את אלכסנדר בשנת 327 לפנה"ס. הקשר התגלה והקושרים הוצאו להורג.
פיקודו של הצבא המוקדוני.
אלכסנדר המשיך לשמש כמפקד העליון של הצבא, אך האציל סמכויות רבות למצביאיו. אמנם כבר בתחילת מסע המלחמה נגד פרס היו מקרים רבים שבהם קצינים קיבלו פיקוד על יחידות עצמאיות לביצוען של משימות אד-הוק, אך אלה תמיד היו מבצעים קצרים ומוגבלים בזמן ובמקום. כשנוצר הצורך לרדוף אחרי קבוצות גרילה קטנות ומפוצלות, לא היה טעם להפעיל את כל הצבא, שכן פעמים רבות חולק הצבא ליחידות קטנות שכל אחת מהן קיבלה פיקוד עצמאי.
אלכסנדר שהתחיל לשלב את הפרסים בצבאו עוד לפני הפלישה לאסיה התיכונה, הגביר את הקצב. כעת הפרסים וגם הבאקטרים קיבלו תפקידי פיקוד ומנהל בכירים. אלכסנדר קיבל לשורותיו את כל מי שהסכים להישבע לו אמונים ובתנאי שיזנח את בסוס שבשבילו הועיד אלכסנדר גורל אכזר. שילוב הפרסים לא רק ריכך את ההתנגדות לכיבוש, אלא סייע בעיקר להכניע חלקים רבים מאסיה התיכונה ללא קרב. כך למשל ארטבזוס עזר רבות לשכנע את האריסטוקרטים המקומיים להיכנע ללא קרב.
לשילוב הפרסים היה גם צד שלילי. המוקדונים והיוונים ראו בהם ברברים והתנגדו לשילובם בתפקידי מנהל ופיקוד. ההתמרמרות בקרבם הייתה רבה ואף נרקמו מזימות לרצוח את אלכסנדר. אחד הקצינים הבכירים ששילם בחייו על תכנון הקנוניות היה פילוטאס, מפקד ההטיירוי.
מהלך המלחמה.
השלב הראשון – המערכה נגד בסוס (330 לפנה"ס - 329 לפנה"ס).
הכנות לפלישה.
מותו של דריווש וכיבוש ארבע ערי הבירה של האימפריה הפרסית לא הבטיחו שקט לאלכסנדר. חודש וחצי לאחר מותו של דריווש לקח לעצמו בסוס, הסטראפ של באקטריה ואחד הרוצחים של דריווש, את שם המלכות ארתחששתא החמישי והכריז על עצמו כשליט החוקי של האימפריה הפרסית. המהלך של בסוס היווה קריאת תיגר גלויה על אלכסנדר ואיום על שלטונו באימפריה הפרסית, ולכן הוא פעל במהירות ויצא בראש צבאו לעבר באקטריה.
נתיב התקדמותו של אלכסנדר עבר דרך מחוז אריה (Aria), והוא הותיר בתפקידו את הסטראפ הפרסי המקומי, סטיברזנס, יחד עם 40 פרשים מוקדונים שהיו אמורים לפקח על נאמנותו. לאחר יציאת צבאו של אלכסנדר, מרד סטיברזנס וחבר לבסוס, ששלח לעזרתו 2,000 פרשים. אלכסנדר חזר על עקבותיו בניסיון לתפוס את סטיברזנס, אך הוא נמלט למדבר ואלכסנדר המשיך את מסעו לעבר באקטריה. הוא השאיר באריה 6,000 רגלים ו-600 פרשים בפיקוד שלושה מצביאים (ארטבזוס, אריגיוס וקרנוס), שהצליחו בסופו של דבר ללכוד את כוחו של סטיברזנס. אריגיוס הרג את סטיברזנס במהלך דו-קרב אישי שנערך ביניהם. בינתיים, לאחר רצח המצביא פרמניון בפקודתו של אלכסנדר, הצטרף לצבאו הכוח שהוא הותיר מאחור באקבטנה, בפיקודו של פרמניון - 6,000 פזטיירוי (לוחמי פלנקס), 5,000 שכירי חרב יוונים ו-600 פרשים. אלכסנדר הותיר באריה 4,000 רגלים ו-600 פרשים כחיל מצב, ושאר הכוח חבר לכוח העיקרי של צבאו שצעד לבאקטריה.
הפלישה לבאקטריה וסופו של בסוס.
הפלישה לבאקטריה החלה באביב 329 לפנה"ס. לאלכסנדר היה רק מסלול פלישה אפשרי אחד לאזור זה – איגוף עמוק מדרום של הרי הינדו-כוש וחדירה לבאקטריה מכיוון דרום-מערב דרך אחד המעברים בהרים. מסלול ההתקדמות הישיר מזרחה היה מחייב מעבר של צבאו דרך מדבר, ולפי ידיעותיהם של הגאוגרפים היוונים, מצפון לבאקטריה שכנה ערבה שוממה.
בסוס, שהצבא שעמד לרשותו היה מצומצם, התמקד בהגנה על המעברים הסבירים ביותר בהרים וביצר אותם, אך אלכסנדר הצליח להפתיע אותו וחדר לבאקטריה דרך מעבר חאוואק (Khawak Pass), מהלך שאיפשר לצבאו להגיע לעיר באקטרה (בלך המודרנית) ללא התנגדות. בעת שהותו בבאקטרה קיבל אלכסנדר מסר מסוגדיאנה, בעלת בריתו של בסוס, שסטיברזנס (Satibarzanes), נהרג בקרב מול המוקדונים.
אף על פי שלא הצליח לארוב לצבא המוקדוני במהלך חציית הרי הינדו-כוש, נקט בסוס נגדו בטקטיקת גרילה, והשמיד את היבולים בנתיב התקדמותו. הוא ברח צפונה לעבר סוגדיאנה, כדי לגייס תומכים ולחבור לשבטים סקיתים, ואלכסנדר יצא בעקבותיו. הבעיה העיקרית שעמדה בפני הצבא המוקדוני הייתה תנאי השטח והאקלים הקשים. העדר המים וחום הקיץ העיקו על החיילים ועל הבהמות כאחד. חיילים רבים יותר מתו כתוצאה מצמא וממחלות מאשר מפעילות עוינת.
בסוס המשיך במנוסתו וחצה את נהר אוקסוס (אמו דריה) שסימן את הגבול בין סוגדיאנה ובאקטריה, תוך שהוא משמיד בדרכו יבולים ואמצעי תעבורה. הנהר רחב הידיים היה קשה למעבר, וחייליו של אלכסנדר נאלצו להשתמש בעורות ממולאים בחציר, כאמצעי עזר לציפה, כדי לחצות אותו. מקום החצייה איננו ודאי, ואף שנראה שהיה בקאמפיר טפה (Kampyr-Tepe), גם מקומות אחרים סבירים.
לאחר חציית הנהר, נתקל אלכסנדר בצאצאי היוונים שהוגלו מדימנה. אלה נקראים ברנכידים (Branchidae). קורטיוס טוען שהוא טבח את כולם בשל פשעי העבר הרחוק. המקרה שימש רבות בוויכוח בין תומכיו של אלכסנדר למתנגדיו. בעוד תומכיו שראו אותו באור חיובי ובראשם ויליאם טארן טענו שהאירוע הומצא על ידי קורטיוס, אחרים קיבלו אותו כלשונו.
זמן קצר לאחר מכן, בגדו הקצינים של בסוס במצביאם ומסרו אותו לאלכסנדר. עונשו היה קשה ואכזרי. הוא עונה והוטל בו מום, בהתאם למנהג הפרסי, ולאחר מכן נצלב או שגופו נקרע לשני חלקים.
מעשי הטבח של צבאו של אלכסנדר לא היו מוגבלים לצאצאי היוונים המקומיים. האוכלוסייה האזרחית בבאקטריה סבלה מאוד במהלך הפלישה של הצבא היווני-מוקדוני, ומעשי טבח במקומות היישוב שנכבשו על ידי צבאו של אלכסנדר היו עניין שבשגרה. נראה שאלכסנדר ניסה להטיל פחד על האוכלוסייה המקומית במטרה להדביר את התנגדותה. אולם מדיניות הטרור שלו לא השיגה את מטרתה. במקום לסייע לו בכיבוש האזור, האוכלוסייה המקומית רק הצטרפה ביתר שאת לפעולות הגרילה והגבירה את תמיכתה בהם. גם העונש האכזרי שהוטל על בסוס הרתיע את האליטה המקומית בבאקטריה משיתוף פעולה עם הצבא הכובש.
השלב השני - המערכה נגד ספיטמנס 329 לפנה"ס - 328 לפנה"ס.