במחקר אחד נמצא כי בופרנורפין עזר בתת-סוג מסוים של הפרעה טורדנית כפייתית עמידה לטיפולים.
מעמד חוקי.
בופרנורפין נכלל בפקודת הסמים המסוכנים בישראל. בארצות הברית נכלל בקטגוריה הקרויה "Schedule III" (סם מסוכן לשימוש עם התוויה רפואית מאושרת בארצות הברית - בעלת פוטנציאל לתלות פיזית נמוכה עד מתונה או תלות נפשית גבוהה)
בשנת 1995 בצרפת אושר בופרנורפין לטיפול בהתמכרות לאופיאידים והוא מאושר בארצות רבות למטרה זו.
גם הממשל הפדרלי של ארצות הברית אישר את הבופרנורפין ואת השילוב בין בופרנורפין ונלטרקסון לטיפול כזה החל משנת 2000. הפרופיל הבטוח של התרופה איפשרה הפחתה ניכרת בהשגחה הדרושה לטיפול הנ"ל. באמצעות בופרנורפין ניתן הטיפול במסגרות קהילתיות ללא צורך בהפניה לתוכניות טיפול ייחודיות אחרות וללא צורך בביקורים יומיומיים. בשנת 2005 אושר הטיפול על ידי בופרנורפין להתמכרות לאופיואידים גם בישראל. מסגרות ציבוריות בישראל טיפלו בשנת 2011 רק ב-613 מטופלים. המספר המשוער של מטופלים במסגרות מרפאתיות פרטיות היה כפול. בשנת 2004 הוקמה בישראל מרפאת "היבטים" שהייתה למרפאה הפרטית הראשונה לטיפול על ידי בופרנורפין. המטופלים מקבלים מינונים של 2–24 מ"ג ליום. לרוב - 16 מ"ג ליום. תחילה הביקורים במרפאה הם בתדירות של פעם בשבוע למשך חודש ואחר כך לפעם בחודש.
תופעות לוואי.
מתוך רשימה של סמים לצורכי הנאה בופרנורפין תפס את המקום 9 במידת התלות, את המקום 8 מבחינת הנזק הגופני ואת המקום ה-11 מבחינת הנזק החברתי.
תופעות הלוואי השכיחות דומות לאלו של אופיואידים אחרים: הרגעת יתר (סדאציה), בחילות והקאות, ישנוניות, סיבובי ראש, כאבי ראש, שכחנות, עכבה קוגניטיבית, הזעות, גירודים, יובש בפה, מיוזיס, תת-לחץ דם אורתוסטטי, קשיי שפיכה אצל גברים, ירידה בליבידו, עצירות שתן. בופרנורפין גורם פחות לעצירות ולתופעות הקשורות למערכת העצבים המרכזית מהמורפין.
ההשפעה על הנשימה.
תופעת הלוואי, החמורה ביותר, והאופיינית לאופיואידים, העלולה להופיע אצל מטופלים בבופרנורפין היא דיכוי הנשימה. היא קרתה יותר בשילוב עם בנזודיאזפינים, אלכוהול או אם קיימת מחלת ראות. תכשירי האנטידוט לאופיואידים כגון נלקסון יכולים להיות יעילים רק בצורה חלקית ונדרשים מאמצים טיפוליים נוספים לצורך התמיכה בנשימה.
הדיכוי הנשימתי הוא במידה פחותה מאשר בשימוש באופיואידים אחרים, במיוחד בשימוש הכרוני.
עם זאת במקרה הטיפול בכאב החד, בופרנורפין גורם לדיכוי נשימתי בשיעור דומה לזה של מורפין.
הסיכון של מנת היתר של בופרנורפין קטן יותר מאשר בטיפול במתאדון.
התלות בבופרנורפין.
לטיפול בבופרנורפין סיכון לתלות פסיכולוגית או פיזית. התחלת ההשפעה היא איטית ומחצית החיים שלו היא ארוכה: 24-60 שעות.
מן הרגע שמטופל התייצב עם טיפול זה קיימות שלוש אפשרויות: שימוש ממושך; מעבר לבופרנורפינן+נלקסון; או גמילה תחת פיקוח רפואי.
תופעות הגמילה הם כמו אחרי מתאדון, אבל קלים יותר:חולשה, חרדה, חוסר תיאבון, חוסר שינה, כאבי בטן, כאבי ראש, הזעות, גלי חום וקור. סימנים ותסמינים אלה עוברים אחרי שבועיים.
קשיים בטיפול בכאב.
אצל אנשים המטופלים בבופרנורפין כתחליף לאופיואידים אחרים אצל מכורים, קשה להשיג שיכוך כאב חד בעזרת התרופה.
פרמקולוגיה.
פרמקודינמיקה.
מודולטור של קולטנים אופיואידים.
הבופרנורפין פועל על הקולטנים הבאים:
מתקשר מתוך זיקה גבוהה, אולם משפעל רק חלקית את הקולטן. תכונה זו מאפשרת לבופרנורפין במינונים נמוכים יותר לפעול בצורה דומה לאגוניסטים המלאים האופיואידים, במיוחד אצל אנשים שלא פיתחו סיבולת, ולהשיג רמת "פלאטו" ("אפקט תקרה") במינונים גבוהים יותר שאחריהם אין יותר עלייה באפקטים האופיואידים הטיפוסיים (אגוניסטים). אין אפקט תקרה להשפעה המשככת כאבים. דפוס זה אחראי ליכולת הבופרנורפין לחסום את מרבית האגוניסטים MOR ואת תופעות הגמילה המופיעות אצל המכורים לאופיואידים.
לצורך פישוט ניתן להגדיר את הבופרנורפין כמודולטור של קולטנים אופיואידים, מעורב אגוניסט-אנטגוניסט ובלתי בררני.
בופרנורפין ידוע גם כמתקשר עם זיקה גבוהה וכאנטגוניסט לקולטן האופיואידי ε המשוער.
אף על פי שבופרנורפין הוא אגוניסט חלקי של MOR, מחקרים על בני אדם הראו שהוא פועל כאגוניסט מלא בנוגע לשיכוך הכאבים אצל מטופלים ללא סיבולת לאופיואידים. להפך, בופרנורפין פועל כאגוניסט חלקי של MOR בנוגע לדיכוי הנשימתי. לכן החלון התרפויטי בטיפול בו הוא רחב יותר מהאגוניסטים המלאים של הקולטן μ . הוא גורם גם תסמונת גמילה קלה.
יעילות הפעילות המשככת כאבים (אנלגטית) של בופרנורפין נזקקת לווריאנטים משוחברים של הקולטן האופיואידי μ הקשורים לאקסון 11 ולאקסון 1.
המטבוליטים של בופרנורפין הם נורבופרנורפין, בופרנורפין גלוקורוניד ונורבופרנורפין גלוקורוניד הו פעילים מבחינה ביולוגית. נורבופרנורפין הוא אגוניסט פוטנטי אופיואידי עם זיקה גבוהה גם לקולטנים MOR KOR DOR
גורמים גנטיים, מיץ אשכוליות ותרופות רבות כמו פלואוקסטין ופלובוקסמין מפחיתים את מטבוליזציה של בופרנורפין בכבד וגורמות לעמידות לבופרנורפין.
פעילויות נוספות.
להבדיל מכמה אופיואידים ואנטגוניסטים אופיואידים אחרים, בופרנורפין נקשר רק קשר חלש עם הקולטן סיגמא והשפעתו עליו אינה משמעותית אם בכלל.
בופרנורפין חוסם את תעלת הנתרן תלוית מתח באמצעות אתר קישור אלחושי מקומי, מה שעומד מאחורי תכונותיו האלחושיות (מרדימות) המקומיות החזקות שלו.
בדומה לאופיואידים שונים אחרים, נמצא שבופרנורפין פועל כאגוניסט של הקולטן (TLR 4 (toll-like receptor, אם כי מתוך זיקה מאוד חלשה.
פרמקוקינטיקה.
בדרך פומית - בליעה- לבופרנורפין זמינות ביולוגית נמוכה בגלל מטבוליזציה מוקדמת first pass effect: מרבית התרופה מתפרקת בכבד ובמעיים. משום כך מעדיפים מתן התרופה מתחת ללשון. אז הספיגה היא מהירה ונמנע ה-first pass effect. אחרי הנחת הטבלייה מתחת ללשון מתחילה באיטיות פעולתה עם השפעת שיא אחרי 3–4 שעות.
מחצית החיים היא מעל 24 שעות - עד 60 שעות. בופרנורפין נפרד באיטיות ממקום הקישור שלו לקולטנים, מה שמאפשר אף נטילתו כל יומיים.
בופרנורפין עובר מטבוליזציה בכבד, בעזרת הציטוכרומים CYP3A4 ו-CYP2C8 (כמו כן נראה שמעורבים בכך גם איזואנזימים של מערכת האנזים ציטוכרום P450. הוא הופך כך לנורבופרנורפין (על ידי N-דה-אלקילציה). הגלוקורונידציה של בופרנורפין מבוצעת על ידי UGT1A1
ו-UGT2B7 וזו של הנורבופרנורפין על ידי UGT1A1 ו-UGT1A3. עם זאת ביחס לבופרנורפין, נתגלה כי לנורבופרנורפין השפעה נוציצפטיבית מאוד זעירה, אולם הוא עלול לדכא את הנשימה באופן ניכר.
אחד ההסברים לכך הוא החדירה הדלה מאוד של נורבופרנורפין למוח בגלל זיקה גבוהה של החומר לגליקופרוטאין P.
בניגוד לנורבופרנורפין, הבופרנורפין והמטבוליטים הגלוקורונידים שלו מובלים במידה זניחה על ידי גליקופרוטאין.
הגלוקורונידים הנוצרים כך מופרשים בעיקר דרך המרה.
מחצית החיים של בופרנורפין הוא 22–73 שעות (בממוצע - 37 שעות).
מכיוון שההפרשה נעשית בעיקר דרך הכבד אין סיכון להצטברות אצל חולי כליות.
גילוי החומר בנוזלי הגוף.
ניתן לכמת את הבופרנורפין והנורבופרנורפין בדם או בשתן כדי לנטר את השימוש או את השימוש לרעה, לאשר אבחנה של הרעלה, או לסייע לחקירה בתחום הרפואה המשפטית.
קיימת מידה של חפיפה בריכוזי התרופה בנוזלי הגוף עם ספקטרום אפשרי של תגובות פיזיולוגיות בין העדר תסמינים לתרדמת. על כן חיוני להכיר את שתי דרכי מתן החומר ואת רמת הסיבולת לאופיואידים אצל האדם הנבדק.
היסטוריה.
בשנת 1969, אחרי עשר שנות ניסויים, הצליחו חוקרים בחברת רקיט אנד קולמן (כיום רקיט בנקיזר - Reckitt Benckiser, לסנתז מרכיב אופיואידי עם מבנים הרבה יותר מורכבים מהמורפין והיכולים עדיין לשמר את התופעות רצויות ולהיות עם תופעות לוואי פחות מסוכנות. התלות הפיזית והגמילה מבופרנרפין נותרו סוגיות חשובות מכיוון שבופרנורפין הוא חומר בעל פעילות ממושכת. החוקרים בחברת רקיט הצליחו לסנתז את החומר RX6029 שהראה הצלחות בהורדת התלות אצל חיות מעבדה. RX6029 קיבל את השם בופרנורפין ובשנת 1971 הוחל בבדיקות אצל בני אדם.
ב-1978 בבריטניה הוחל בשימוש בבופרנורפין בהזרקה נגד כאבים עזים וב-1982 נמצאה נוסחה לטיפול במתן מתחת ללשון.
שמות מסחריים.
בופרנורפין זמין בשמות המסחריים Subutex ו Suboxone (לטיפול בהתמכרות), Cizdol, Zubsolv, Buavail, Sublocade, Probuphine,
Temgesic - טבליות מתחת ללשון לכאבים מתונים עד עזים,Norspan וButrans במדבקות עוריות (transdermal skin patch) לכאבים כרוניים.
בארצות אירופיות נמצאות בשימוש מדבקות Transtec לטיפול לכאבים כרוניים שלא הגיבו לתכשירים נון-אופיאוידיים.
השילוב עם נלוקסון, אנטגוניסט לאופיאטים, בתכשירים Suboxone, מונע שימוש לרעה בדרך הזרקה תוך ורידית. הנלוקסון נספג פחות בנטילה תחת הלשון ואינו מונע את השפעת הבופרנורפין.
אם אדם מכור לסמים מזריק לעצמו את השילוב של בופרנורפין עם נלוקסון, הנלוקסון גורם לו לתגובת גמילה ("קריז") ותגובה מרתיעה את השימוש בהזרקה של התכשיר שנועד לשימוש מתחת ללשון.
בנובמבר 2017 אישר FDA טיפול בזריקות ארוכות-טווח חודשיות של Sublocade - במתן תת-עורי בבטן לצורך גמילה מסמים אופיואידים מסוכנים - - סמי רחוב או תרופות מרשם אופיאטיותמשככות כאבים-, לצורך הפחתת ה-craving והפחתת תסמונת הגמילה (ה"קריז").
לטיפול בזריקות חודשיות קודם שבוע של שימוש יומיומי של בופרנורפין פומי מתחת ללשון 8- 24 mg. הטבליות מופסקות 5 ימים אחרי קבלת הזריקה.