כאשר קמרון כתב את נאום הבחירות שלו הוא עיצב את המדיניות האישית שלו של התנגדות למעורבות בריטית במטבע אירופי אחיד והתחייב לא לתמוך בעניין זה. מדיניות זאת של קמרון שברה את המדיניות של המפלגה השמרנית, אבל לערך 200 חברים אחרים של המפלגה השמרנית שברו את המדיניות הזאת גם כן. מלבד זאת, קמרון שמר פחות או יותר על קו אחיד עם מדיניות המפלגה. במהלך הקמפיין שלו הוא טען כי ממשלה בראשות הלייבור תעלה את המחיר של פינט בירה ב-24 סנט. למרות הקמפיין של קמרון, המועמד של הלייבור במחוז סטפורד צייר את קמרון בתור "שמרן ימני". בעקבות סטיית תקן של מצביעים במחוז קמרון הפסיד במועמדות זו בהפרש של 4,314 קולות.
בהכנה למערכת הבחירות הבריטית בשנת 2001, קמרון ניסה שוב לקבל מועמדות מתוך המפלגה השמרנית באחד ממחוזות הבחירה בעלי הסיכוי להיבחר. ניסיון אחד שלו היה לקבל את מחוז הבחירה של אלן קלארק שנפטר מסרטן המוח במהלך הקדנציה שלו. במחוז אחר קמרון הפסיד את מקומו בפער מזערי שאשתו מייחסת לכך שקמרון לא היה מספיק ספונטני בעת נאומיו הציבוריים. ב-4 באפריל 2000 קמרון נבחר להיות המועמד מטעם המפלגה השמרנית במחוז הבחירה ויטני השוכן באוקספורדשייר. מחוז בחירה זה היה מושב מובטח לשמרנים אבל חבר הפרלמנט היושב מטעמם, שון וודוורד, אשר עבד עם קמרון במערכת הבחירות ב-1992, נטש את מפלגת השמרנים עבור מפלגת הלייבור. קמרון השקיע רבות בהכרות עמוקה עם מחוז הבחירה שלו, ביקר באירועים חברתיים וקהילתיים רבים וכן תקף את יריבו על כך שהחליף את דעתו בנוגע לציד שועלים עד כדי תמיכה בהצבת איסור על כך. במהלך הקמפיין קמרון קיבל את ההצעה של הגארדיאן לכתוב עבורם טור קבוע במהדורה המקוונת שלהם. במערכת הבחירות עצמה קמרון נבחר לבית הנבחרים מטעם מחוז הבחירה ויטני בפער של 7,973 קולות.
חברות ראשונה בפרלמנט.
עם בחירתו לפרלמנט קמרון נתמנה לוועדה הנבחרת לענייני פנים, מינוי בכיר במיוחד לחבר פרלמנט חדש. במסגרת וועדה זאת קמרון דחף לקיים בחינה פרלמנטרית של החקיקה בענייני סמים. במהלך בחינה זאת קמרון דחף לשימוש ב"אפשרויות רדיקליות". הדו"ח שיצא מהוועדה בעניין זה המליץ להוריד את סם האקסטזי מדרגת החומרה הגבוהה ביותר לדרגה אחת נמוכה יותר. בנוסף הדו"ח המליץ על פעילות של מדיניות "הפחתת נזק". קמרון הגן על המלצות אלה.
בתקופה זאת קמרון השקיע מאמצים בהגברת החשיפה שלו לציבור על ידי כך שהתראיין לעיתונות פעמים רבות בנושאים שעל ראש סדר היום הציבורי. קמרון התנגד לתשלום פיצויים לראש הארגון הבריטי לשיווין אתני, שהוא גוף ציבורי, אשר פרש מתפקידו לאחר שהתעמת עם המשטרה. קמרון צוטט כמי שאומר שהוועדה לענייני פנים של הפרלמנט לקחה חלק גדול מסדר היום שלה כדי לדון בשאלה האם נכון להשתמש במושג "שוק שחור". ביולי 2002 קמרון לא זכה לקידום לספסל הקדמי בפרלמנט. מנהיג השמרנים בתקופה זאת, איאן דנקן סמית, הזמין את קמרון ואת בן בריתו ג'ורג' אוסבורן, לאמן אותו לקראת השאלות לראש הממשלה בנובמבר 2002. בשבוע לאחר מכן קמרון בכוונה תחילה נמנע בהצבעה אשר התירה לנישואים חד-מיניים ולזוגות לא נשואים לאמץ ילדים יחדיו. ההימנעות של קמרון מהצבעות והמרידה הכללית שלו ערערה את המנהיגות של דנקן סמית במפלגה השמרנית.
ביוני 2003 קמרון מונה לסגן שר בממשלת הצללים, ממשלת דמה שהאופוזיציה הבריטית מנהלת באופן קבוע אל מול הממשלה המכהנת. הוא גם נתמנה להיות סגן יושב הראש של המפלגה השמרנית כאשר מייקל הווארד התמנה ליו"ר המפלגה בנובמבר 2003. הוא התמנה לתפקיד בספסל הקדמי של דובר הממשל המקומי ב-2004 בטרם התמנה לממשלת הצללים בתור מוביל מדיניות שיתוף הפעולה. בשלב מאוחר יותר התמנה לשר החינוך בממשלת הצללים בסבב המינויים שהתרחש לאחר הבחירות.
בין פברואר 2002 לאוגוסט 2005 קמרון ישב בחבר המנהלים של חברה בריטית שניהלה רשת של מועדוני לילה.
הנהגת מפלגת השמרנים.
בחירות לתפקיד.
לאחר הבחירות מייקל הווארד, מנהיג השמרנים במהלכן, פרש מתפקידו והגדיר לוח זמנים לבחירות פנימיות במפלגת השמרנים כדי לבחור במנהיג חדש עבורה. ב-29 בספטמבר קמרון הכריז כי הוא יתמודד על התפקיד בעצמו. חברי פרלמנט בכירים, בהם ג'ורג' אוסבורן, בוריס ג'ונסון, וויליאם הייג הודיעו כי יתמכו בקמרון. קמרון לא זכה לתמיכה רחבה עד לנאומו בוועידת המפלגה אותו הוא ערך ללא דפי עזר. בנאום זה הוא הבטיח כי יפעל למען כך שאנשים "ירגישו גאווה שוב על כך שהם שמרנים" וכן שהוא רוצה "לבצע מעבר לדור חדש לחלוטין".
סיבוב הראשון של הבחירות הפנימיות למנהיגות המפלגה השמרנית התרחש ב-18 באוקטובר 2005 וקמרון זכה ביותר קולות מאשר צפו עבורו אך עדיין סיים רק במקום השני. בסיבוב השני, שאירע ב-20 באוקטובר 2005 קמרון הגיע למקום הראשון עם הרבה יותר הצבעות מאשר צפו עבורו. כל 198 חברי הפרלמנט מהמפלגה השמרנית הצביעו בשני סיבובי הבחירות. לאחר שני סיבובים קמרון זכה להתמודד מול דייוויד דייוויס בבחירות שבהן זכאים להצביע כל פקודי המפלגה השמרנית בבריטניה.
בשלב הבחירות הבא קמרון החל את הקמפיין בתור המועמד הפחות אהוד. קמרון לבסוף זכה בקמפיין זה עם כמעט כפליים מצביעים מאשר יריבו וזאת עם 78% של הצבעה בקרב פקודי המפלגה השמרנית. קמרון זכה ב-134,446 קולות לעומת 64,398 של דייוויס. ישנה תמימות דעים כי הקמפיין של דייוויס ספג מהלומה כבדה מנאום מאכזב שלו בוועידת המפלגה. לעומתו קמרון ביצע נאום מרשים וללא דפי עזר אשר הדיילי טלגרף אמר כי "הראה ביטחון וצדקת הדרך לדמותו". זכייתו של קמרון בתור מנהיג המפלגה השמרנית ויו"ר האופוזיציה נעשה ב-6 בדצמבר 2005. כנהוג, מנהיג אופוזיציה שאיננו עדיין חבר במועצה המלכותית, עם בחירתו לתפקיד יו"ר האופוזיציה קיבל קמרון מינוי גם למועצה המלכותית. קמרון קיבל אישור רשמי למינוי זה ב-14 בדצמבר 2005 והושבע לתפקיד ב-8 במרץ 2006.
תגובות לבחירתו למנהיג השמרנים.
צעירותו וחוסר ניסיונו של קמרון הביאו לכך שהוא הושווה באופן סאטירי לטוני בלייר. דו-השבועון הבריטי Private Eye, פרסם תמונה על השער שלו עם שני המנהיגים עם הכותרת "ניתוח השתלת הפנים הראשון בעולם הסתיים בהצלחה". בצד השמאלי של העיתונות הבריטית ה-New Statesman ערך השוואה לא מחמיאה בין "סגנון ההנהגה החדש" של קמרון לבין שנות הנהגתו המוקדמות של טוני בלייר. קמרון הואשם בהקדשת משאבים רבים מדי לדמותו הציבורית. בשידור חדשות של ITV בשנת 2006 מוועידת המפלגה השמרנית ניתן היה לצפות בקמרון לובש ארבעה סטים שונים של בגדים במסגרת כמה שעות. בתשדירי הבחירות של מפלגת הלייבור קמרון הוצג בתור "דייב הזיקית" אשר מחליף את עמדותיו כדי להתאימם לציפיות של הקהל שלו. בשלב מאוחר יותר קמרון התבטא כי הסרטון הזה הוא אחד מהאהובים ביותר על ביתו.
בצד הימני של העיתונות הבריטית, נורמן טבית, מנהיג מפלגת השמרנים לשעבר, השווה בין קמרון לבין פול פוט, מהפכן קומוניסט מקמבודיה, "אשר נחוש למחות כל זכר של תאצ'ריזם בטרם הוא בונה את המפלגה העולמית הירוקה הנעימה". קוונטין דייוויס, חבר פרלמנט אשר עזב את השמרנים ועבר למפלגת הלייבור ב-26 ביוני 2007, תייג את קמרון בתור "שטחי, לא אמין ועם מחסור חמור במחויבות ברורות" וכן אמר שקמרון הפך את המטרות של המפלגה השמרנית ל"אג'נדת ייחצנות". הגארדיאן כתב כי "קמרון נטש את ההבדלים האחרונים בין המפלגה שלו לבין השמאל הממסדי".
אירופים שמרנים ורפורמיסטים.
במהלך קמפיין הבחירות שלו להנהגת מפלגת השמרנים ב-2005 קמרון התחייב שחברי מפלגת השמרנים אשר חברים בפרלמנט האירופי יבטלו את חברותם במפלגת העם האירופית בגלל גישתה "הפדרליסטית" לאיחוד האירופי. לאחר בחירתו החל קמרון בדיונים עם מפלגות מרכז-ימין אירוסקפטיות במדינות אחרות באירופה, בפרט במזרחה. ביולי 2006 הוא הגיע להסכם להקמה של התנועה לרפורמה אירופית יחד עם המפלגה האזרחית הדמוקרטית הצ'כית. הקמה זאת הובילה ליצירתה של קבוצה חדשה בפרלמנט האירופי, אירופים שמרנים ורפורמיסטים, ב-2009 לאחר הבחירות לפרלמנט האירופי. קמרון נכח במפגש בוורשה אשר חגג את יצירתה של הברית.
בחירות כלליות.
קמרון הציג את עצמו כפוליטיקאי צעיר ומתון, שיוכל להביס את מפלגת הלייבור שבראשה עמדו טוני בלייר וגורדון בראון. בבחירות הכלליות לפרלמנט הבריטי ב-6 במאי 2010, ניצחה מפלגת השמרנים בהנהגתו של קמרון לראשונה מאז זכייתו של ג'ון מייג'ור ב-1992, כאשר זכתה במספר המושבים הגדול ביותר (306). הרוב שבו זכתה מפלגת השמרנים אמנם שם אותה בתור המובילה של הפרלמנט, אבל לא נתן לה רוב מוחלט ואילץ אותה לייצר קואליציה. לאחר שיחות בין קמרון לבין ניק קלג נוצרה קואליציה בין השמרנים לבין המפלגה הליברל-דמוקרטית.
כהונתו כראש ממשלה.
לאחר התפטרותו של גורדון בראון מראשות הממשלה בעקבות ההפסד בבחירות מינתה המלכה אליזבת את קמרון להיות ראש הממשלה של בריטניה. בגיל 43, קמרון נהיה ראש ממשלת בריטניה הצעיר ביותר בהיסטוריה של הממלכה הבריטית מאז רוברט ג'נקינסון אשר מונה ב-1812. בהודעתו הראשונה מחוץ לרחוב דאונינג 10, הוא הודיע על כוונתו ליצור את ממשלת הקואליציה הראשונה מאז מלחמת העולם השנייה, יחד עם המפלגה הליברל-דמוקרטית.