במבוא לספר כותב הרמב"ם שבתוך הספר הוא טמן גופי ידע, שאותם הוא מבקש להסתיר מן הקורא הפשוט. הוא קורא למשכיל לנסות לפענח את סודותיו ולחשוף את הידע הנחשק המוסווה בתוך ספרו. לעומת משנה תורה ההלכתי, שבו ידע הרמב"ם לאסוף מקורות ידע ממכמני התלמודים ולגבש אותם למבנה ארכיטקטוני מסודר, עושה הרמב"ם במורה נבוכים את הפעולה ההפוכה, ומפזר נושאים באופן מכוון בחלקים השונים של ספרו, באופן שרק מי שיש לו בקיאות מעמיקה בספר, יכול לגבש את תפיסת הרמב"ם לגבי נושאים שונים.
הספר "מורה נבוכים", כחלק מהגותו הכללית של הרמב"ם הושפע מהתאולוגיה האסלאמית המכונה "כלאם", ובפרט מזרם המועתזילה, ואיתה הוא מקיים דיון עמוק - הרמב"ם מסכים לחלק מהנחותיה ומתנגד לאחרות. פירוש המילה "כלאם" הוא "דיבור", והוא מציין את העיסוק בפילוסופיה מתוך דיון ותהליך דיאלקטי, ובמובן צר יותר הוא מסמן את העיסוק השכלי כיוון שהמונח היווני "לוגיקה" כולל הן את הלוגוס השכלי והן את הדיבור.
כך שאפה אסכולה זו ליישב בצורת דיאלוג בין הלוגיקה של הפילוסופיה היוונית הקלאסית (בעיקר של אפלטון ואריסטו) ובין עקרונות הדת המונותאיסטית. לדוגמה, הכלאם דגל בהסברים לוגיים למצוות הדת ולמהות העולם, והסתייג מהסברים מיסטיים, ובכך השפיע על הרמב"ם. "מורה נבוכים" הוא מעין גרסה יהודית של הניסיון הזה, אלא שבניגוד לכלאם, שהכפיפה את מסקנותיה הלוגיות לעמדות הדת הקבועות מראש וקבעה על פיהן את הנחות היסוד שלה, עבד הרמב"ם בכיוון ההפוך והכפיף את פירושי הטקסטים המקודשים להיגיון. טענתו התאולוגית הייתה, שכיוון שמקור התבונה האנושית ומקור הטקסט המקודש הוא אחד - האל, לא תיתכן סתירה אמיתית ביניהם.
חלקי הספר.
הספר מחולק לשלושה חלקים (בנוסף להקדמה):
אחדות האל לפי מורה הנבוכים.
בחלק הראשון של הספר, בפרק ס"ט, עוסק הרמב"ם בשכלו של האל, בשכלו של האדם ובהבדל ביניהם.
השכלת האל: גישת הרמב"ם הפוכה בנקודה הזו מהגישה האריסטוטלית. אריסטו טוען בספר "מטפיזיקה" (ספר 12, פרק ט') שהאל הוא בשמיים ואינו יורד אל בני האדם, אך ביהדות טבעו של האל שונה כפי שאפשר ללמוד מהצירוף השכיח הבא: "וידבר ה' אל משה לאמר", כלומר, ישנו קשר ישיר בין האל לבני האדם.
הרמב"ם קובע שאצל האל ההשכלה מתרחשת כל הזמן, האל משכיל את עצמו, מפני שהוא המקור לכל דבר שמחוצה לו, ועל כן כל השכלה שלו היא הוא עצמו. האדם לא משכיל את עצמו, לעיתים הוא ישן ולעיתים אוכל, אבל כאשר הוא מצליח להשכיל, הוא לא משכיל את עצמו אלא דברים שמחוצה לו.
בהלכות יסודי התורה (קובץ ההלכות הראשון בספר המדע שהוא הספר הראשון ב"משנה תורה") בפרק ב' הלכה י' מדבר הרמב"ם על יסודות פילוסופיים. הוא טוען: "הבורא, חייו ודעתו אחד הם, הוא היודע הוא הידוע והוא הדעה עצמה, הכול אחד" אף שאלו דברים קשים להבנה (מפני שאלו דברים ומושגים שלא קיימים במציאות של האדם הנברא) על האדם להתאמץ ולנסות להבין את הדברים על בוריים. אומרים חֵי העולמים ולא חַי העולמים מפני שאין הבדל בין עולמו של האל למחשבתו, יש אחדות ביניהם, אחד הם.
שלושה כוחות בהשכלתו של אדם:
אצל האל מדובר בשמות נרדפים. האל ברא את העולם לא רק ברמה חומרית אלא גם מהות העולם נקבעה על ידו. ניקח את העץ לדוגמה, נפרק אותו עד לאטומים ולאנרגיה, אך יש גם "עצוּת" שהיא המהות של העץ, הקב"ה משכיל אותו תמיד, ההפשטה היא לא רק הפרדת חומר (עץ) וצורה (המהות של העץ), אלא גם התחברות לשכלים הטהורים, העליונים. רגליים על הקרקע והראש בעולמות העליונים, זהו החיבור השלם ביותר של השכל עם המשכיל והמושכל.
טעמי המצוות.
מטרת המצוות היא לתקן את החברה האנושית ולהכשיר את היחיד להשגת האלוה לפי דרגתו. רבים מהמצוות והאיסורים מכוונים להרחקת עבודה זרה שהיא הפך אידיאל זה. הרמב"ם מציג לאורך 25 פרקים את תובנותיו לגבי משמעות המצוות. ביניהן: הקרבת קורבנות מן הבקר ומן הצאן נועדה, בין היתר, להרחיק את האדם מהדתות האליליות אשר סגדו לבעלי חיים אלו, וכללי הכשרות נועדו, בין היתר, להקנות יכולת של שליטה עצמית ודחיית סיפוקים.
אימון האישיות של האדם מעלה את דרגתו הרוחנית וביחד עם השכלתו ועם תכונותיו המולדות מאפשר לו להגיע לרמה רוחנית של נביא ולזכות לרוח הקודש.
לגבי איסור מאכלים למשל הרמב"ם מונה כמה סיבות כגון איסור מאכלים מזיקים מבחינה בריאותית, חלקם בהלכות נדרים לעצירת תאוותו של האדם וחלקם לצורך שלום בית למשל כאשר נשים, שלטענתו ממהרות לכעוס משום חולשה נפשית, יאסר מאכל בעוד לבעל יותר ולכן האיסור גורף לכל.
היחס לספר בעולם היהודי.
בשונה מהאופן המתון למדי שבו התקבל "משנה תורה", היחס אל הספר "מורה נבוכים" בקהילות היהודיות היה אמביוולנטי. היו שהחרימו ואף שרפו את ספריו, בטענה שהספר נותן לגיטימציה מיותרת ללימודי הפילוסופיה. היו כאלו שביקרו את השפעתו היתרה של אריסטו והפילוסופיה היוונית בכלל, עליו ועל הגותו, והתנגדו לשיטת הרמב"ם של "שמע האמת ממי שאמרה". והיו שטענו שספר זה – והעיסוק בפילוסופיה בכלל – מחלישים את האמונה הדתית ואת המחויבות ההלכתית.
הספר, שהשתלב בהגות המוסלמית של התקופה, התקבל טוב יותר בקרב יהודי ארצות האסלאם מאשר בקרב יהודים אשכנזים, שלא הכירו את ההגות המוסלמית ועסקו פחות בפילוסופיה. ל"מורה נבוכים" נודעה גם השפעה רבה על הוגים נוצרים באירופה, בפרט תאולוגים נוצרים שהתעניינו בפילוסופיה היוונית הקלאסית, ובאופן שבו היא נתפסת בקרב מאמינים מונותאיסטים.
מראשי המתנגדים לחיבור היו רבי שלמה מן ההר ותלמידו רבינו יונה (שמאוחר יותר, חזר בו מהתנגדותו) וכן הרשב"א שאף חתם על חרם המגביל את לימוד הפילוסופיה ונכלל בספר "מנחת קנאות" לרבי אבא מרי מלוניל, היוצא בחריפות נגד החיבור ונגד לימוד הפילוסופיה בכלל. בינו ותומכיו לבין קבוצת רבנים שתמכו בספר, התנהל פולמוס חריף שעורר הדים רבים בעולם היהודי. (ראו גם: רציונליזם יהודי בימי הביניים). החיד"א מצטט את תלמידי האר"י משמו כי "חכמת הרמב"ם הצילתו", והרב חיים ויטל נזקק להסבר קבלי כדי לתרץ מדוע הרמב"ם שהיה מגדולי חכמי ישראל לא עסק בחכמת הקבלה. מאות שנים לאחר שדעך הפולמוס, כתב הגאון מווילנה, תוך רמיזה לדברי שלמה המלך בספר משלי () כי "הפילוסופיה היטתו (=את הרמב"ם) ברוב ליקחה". רבי יעקב עמדין כותב, במסגרת דיונו על ספר הזוהר בספר "מטפחת ספרים", שלא ייתכן שספר זה חובר על ידי הרמב"ם. החיד"א (בספר "שם הגדולים") מסנגר על הרמב"ם כנגד מתקיפיו באומרו כי בכך משך הרמב"ם את ה"מתפלספים", שרואים בו "פילוסוף גדול", "לדבריו בספר הי"ד החזקה". לצד המתנגדים והמחרימים היו לספר גם תומכים נלהבים, כמו דון יצחק אברבנאל, הרלב"ג ואחרים, שכתבו פירושים ל"מורה נבוכים". סופו של דבר ההתנגדות הובילה לשריפת ספרי הרמב"ם בידי האינקוויזיציה הנוצרית, שהוזמנה לעשות כן על ידי רבני צרפת.
במאה ה-18 ניכר עניין מחודש בספר, עובדה המתבטאת בהופעתם של שתי מהדורות חדשות של הדפסת מורה הנבוכים (1742 במהדורת יסניץ של הרב דוד פרנקל; 1791 במהדורת יצחק אייכל), וזאת לאחר כמעט מאתיים שנה (מהמאה ה-16 ואילך) שבו לא נדפס החיבור מחדש.
עם עליית תנועת ההשכלה היהודית, וכתגובה לה, החלה גם התנגדות מחודשת לספר. חיים נחמן ביאליק מתאר בבלדה "הַמַּתְמִיד", המתארת את עולם הישיבות בליטא (ביאליק למד תקופה מסוימת בישיבת וולוז'ין), כיצד "אַף-יֵשׁ אֲשֶׁר גֹּרְשׁוּ וַיֵּצְאוּ נִדְחָפִים... הָרְבִיעִי – עִם "מוֹרֵה נְבוֹכִים" הִסְתַּתֵּר בַּעֲלִיָּה". גם רבי נחמן מברסלב, מתוך התנגדות למחקר באופן כללי, התנגד לקריאה בספר.
בעקבות ביקורתו של הרב זאב יעבץ על המורה, כתב הרב אברהם יצחק הכהן קוק מאמר הגנה רחב על הטענות כנגד המורה נבוכים שבו כתב בין היתר:
כיום הספר מקובל על חוגים יהודיים רבים, אך יש הרואים סכנה במסרי הספר ובהיעזרותו במקורות שאינם מהעולם היהודי, ועל כן מגבילים מאוד את הלימוד בו. בישיבות החרדיות לא נפוץ העיסוק בספר, ואף בישיבות הציוניות יש רבנים הממליצים ללמוד אותו מעל גיל או רמת השכלה מסוימת.
תרגומי הספר.
כמו כל ספריו של הרמב"ם מלבד ה"משנה תורה" הכתוב בעברית הקרובה ללשון חז"ל, מורה נבוכים נכתב בערבית יהודית ספרותית. בחירה זו נעשתה מאחר שזו הייתה השפה הרווחת בקרב קהל היעד שאליו נועד החיבור. עם זאת, מיד לאחר פרסומו הכה הספר גלים והתעורר אליו ביקוש גם בקרב יהודים שלא היו דוברי השפה וכן בקרב נוצרים. עובדה זו הביאה לכך שהחל ממועד פרסומו ועד ימינו זכה הספר למגוון מהדורות מתורגמות בשפות רבות. ריבוי התרגומים נובע בעיקר עקב הצורך באיזון העדין בין תרגום ספר העוסק בתכנים פילוסופיים המותאמים לימי הביניים, לבין הבנה מלאה של דברי המחבר, שהעיד בהקדמה שכתב לחיבור כי לכל מילה בו יש משקל רב והיא נבחרה בקפידה.
תרגומי ימי הביניים.
שמואל אבן תיבון.
התרגום הראשון של מורה נבוכים לעברית נעשה עוד בחייו של הרמב"ם בידי ר' שמואל אבן תיבון (~1160 - ~1230), שאף התייעץ עמו בעבודת התרגום שלו. התרגום נעשה בהזמנתם של יהודי פרובאנס ודרום צרפת. ר' שמואל בן תיבון היה נצר למשפחת מתרגמים ואף היה פילוסוף בעצמו. עם זאת, עיקר פרסומו הגיע לו בזכות תרגומו למורה נבוכים.
מיד לאחר שר' יהונתן מלוניל שיגר אליו את ההזמנה לתרגום, פנה ר' שמואל אל הרמב"ם בבקשה לקבל ממנו הנחיות בעבודת התרגום, ביאור ביטויים קשים וכן ביקש להיפגש עמו. הרמב"ם השיב לו באיגרת בה תיאר את סדר יומו העמוס ובכך התחמק מפגישה עם ר' שמואל. עם זאת, הרמב"ם שיבח את עבודתו של אבן תיבון, ביאר את הביטויים עליהם נשאל, וייעץ לר' שמואל להימנע מתרגום מילולי ולהעדיף את השמירה על התכנים ורוח הדברים.