הספרדי הראשון שהגיע לחופי קולומביה היה אלונסו דה אוחדה, שנחת בקולומביה ב-1499. ב-1508 החל וסקו נונייז דה בלבואה בכיבוש חלקה הצפוני של המדינה, והיה לאירופי הראשון שהגיע לאוקיינוס השקט. אחריהם באו ספרדים נוספים, שהשמועות אודות חפצי הזהב בהם משתמשים השבטים המקומיים הציתו את דמיונם, אך רק ב-1525 הקים רודריגו דה באסטידאס את סנטה מרתה, העיירה הספרדית הראשונה באזור. ב-1533 נוסדה גם קרטחנה, בה התרכז במהרה הסחר הספרדי באזור. בסיוע המחלות המידבקות שעשו שמות באוכלוסייה המקומית, השלימו הספרדים תוך שנים ספורות את כיבוש רוב חלקי קולומביה מהילידים, תוך שהם מתקדמים משלושה צירים שונים, ומקימים בדרכם את הערים קאלי, פופאיאן ובוגוטה. לאחר הכיבוש החלו המצביאים הספרדים להיאבק על השליטה באזור, וכדי להשכין שלום הקימו הספרדים את האודיינסייה המלכותית של סנטה פה בממלכת גרנדה החדשה, כפי שנקרא אז האזור).
עם גידול האוכלוסייה הספרדית בדרום אמריקה הוחלט על חלוקה מנהלתית חדשה, ו'גרנדה החדשה' (שהייתה עד אז כפופה למלכות המשנה של פרו) הוכרזה ב-1717 כמלכות משנה עצמאית, שהשתרעה על פני קולומביה, ונצואלה, אקוודור ופנמה של ימינו, היא מלכות המשנה של גרנדה החדשה. כבירת היחידה המנהלתית הפכה בוגוטה לעיר מרכזית, שאמנם לא הגיעה לרמתן של לימה ומקסיקו סיטי אך התפתחה כמרכז חשוב של הספרדים בדרום אמריקה. אך המרירות ההולכת וגוברת של המתיישבים כנגד השלטון המרכזי בספרד בשלהי המאה ה-18 הובילה בסופו של דבר למרד גלוי. הדבר אירע כאשר נפוליאון כבש את ספרד והמליך את אחיו כשליט המושבות. ב-20 ביולי 1810 התכנסו בכירי המתיישבים בבוגוטה והקימו אספת נציגים עצמאית; בהמשך אותה שנה הוכרזה גם עצמאות מלאה.
ההכרזה הובילה למלחמת עצמאות ארוכה ורבת-תהפוכות, תחילה נגד חילות נפוליאון ולאחר מכן נגד הספרדים כשנפוליאון נוצח ומלכי ספרד חזרו לשלוט במדינתם. את המערכה הוביל סימון בוליבאר, הגיבור הלאומי, אשר ניצח בסדרה של קרבות ולבסוף הכריע את המערכה בקרב בויאקה בשנת 1819. הניצחון איפשר לבוליבאר ולחבריו להכריז על הקמת רפובליקת קולומביה הגדולה, שכללה גם את פנמה, ונצואלה ואקוודור.
הרפובליקה החדשה לא החזיקה מעמד זמן רב. בוליבאר, שתמך בשלטון ריכוזי, נבחר אמנם לנשיא בשנת 1821, אך עד מהרה התברר שאין ביכולתו לשלוט בשטח רחב כל כך, והמדינה התפצלה ב-1830 לשלוש מדינות נפרדות - ונצואלה, אקוודור ו'גרנדה החדשה', ששטחה כלל גם את פנמה. אך המאבק על דמותה של המדינה, בין המפלגה השמרנית-ריכוזית למפלגה הליברלית-פדרלית, לא שכך, ובמאה ה-19 התחוללו במדינה לא פחות משמונה מלחמות אזרחים. בשנת 1863 שונה שם המדינה לארצות הברית של קולומביה וב-1886 היא קיבלה את שמה הנוכחי, רפובליקת קולומביה.
המתיחות הפוליטית נמשכה והידרדרות המצב הכלכלי שבא לידי ביטוי באינפלציה גבוהה רק החמיר את המצב. ב-1899 התקיימו בחירות שהבטיחו ניצחון לשמרנים שכבר היו בשלטון. הליברלים טענו לזיוף הבחירות ובאוקטובר של אותה שנה פרצה מלחמת אזרחים חדשה שנודעה כמלחמת אלף הימים. המלחמה הייתה עקובה מדם וגבתה את חייהם של יותר מ-100 אלף איש. בסופו של דבר הובסו המורדים הליברלים ברוב שטחי קולומביה ועיקר המערכה התרכזה במחוז פנמה. התערבות של ארצות הברית שדאגה לאינטרסים שלה בבניית תעלת פנמה באותן השנים הביאה להסכם שנחתם על אונייה אמריקאית ויסקונסין (הסכם ויסקונסין) שהביא לפרישתו של מחוז פנמה מקולומביה והפיכתו לרפובליקה עצמאית ב-1903.
במאה ה-20.
המחצית הראשונה של המאה ה-20 בקולומביה התאפיינה בסדר יחסי לתקופה הקודמת ובהתפתחות כלכלית אינטנסיבית. ההגמוניה השמרנית נמשכה עד 1930 כאשר נבחר נשיא ליברלי אנריקה אוליה הררה. בתקופתו היו סכסוכי גבול עם פרו שהסתיימו עם ניצחון קולומביאני. ב-1934 אלפונסו לופס פומרחו הליברלי נבחר לנשיא. בתקופתו נוסדה מערכת הסתדרות העובדים במדינה, הוכרז על זכות לשביתה וניתנו זכויות אזרח לנשים. במלחמת העולם השנייה הייתה קולומביה נייטרלית, אך כשהסתמנה תבוסתן של מדינות הציר, הכריזה קולומביה מלחמה עליהן באופן סמלי.
תקופת היציבות בקולומביה הסתיימה ב-9 באפריל 1948 כאשר חורחה אליעזר גייטן, מועמד לנשיא מטעם הליברלים, בעל נטייה מרקסיסטית שהיה מאוד פופולרי בקרב השכבות החלשות של האוכלוסייה, נורה למוות בידי מתנקש בבוגוטה. המתנקש נהרג על ידי המונים ברחוב ומהר מאוד המהומות פרצו ברחבי הבירה. אירוע זה נודע כ"בוגוטאסוֹ". המהומות התפשטו ברחבי המדינה וכך התחילה תקופה של מלחמת אזרחים חדשה בין הממשלה השמרנית לגרילות הליברליות, שקיבלה את השם "לה ויולנסיה" ([תקופת] האלימות). המלחמה הייתה עקובה מדם, גבתה למעלה מ-200 אלף הרוגים, והמוני פליטים, בעיקר מאזורים כפריים, שגורשו מאדמותיהם בידי כוחות הממשלה.
ב-1953 התרחשה הפיכה צבאית והגנרל השמרני גוסטבו רוחס פינייה שלט במדינה ביד קשה. המפלגה הליברלית נתמכה בידי המפלגה הקומוניסטית וגרילות כפריות. הסכסוך נמשך 10 שנים והסתיים עם חתימת הסכם קואליציוני ל-16 שנים בין הליברלים לשמרנים. ההסכם חידש את הבחירות והבטיח רוטציה בין נשיא שמרני לליברלי כל 4 שנים. למרות ההסכם לא כל הגרילות התפרקו מנשקן וחלק ממנהיגיהן הפכו לראשי כנופיות של שודדים. רובם חוסלו בידי הצבא והמשטרה, אך אחד מהם, מנואל מרולנדה ולס, שרד והקים ב-1964 גרילה בעלת אידאולוגיה קומוניסטית בשם "הכוחות המזוינים המהפכניים של קולומביה, הידוע בראשי תיבות FARC. שנה לאחר מכן נוסדה גרילה קומוניסטית נוספת בשם ELN. גרילות אלה קיימות עד היום.
ארגוני הגרילה שהציגו את עצמם כלוחמים למען צדק ושוויון חברתי, מימנו את עצמם בשוד, חטיפות, גביית "מס מהפכה" מהאוכולוסייה, ומאוחר יותר בסחר בסמים. כתגובה לגרילות הקומוניסטיות החלו להופיע גרילות מהימין שנקראו "פרמיליטריוס", כגון הארגון MAS – muerte a secuestradores (מוות לחוטפים) שנוצר כתגובה לחטיפת אחותו של סוחר סמים ידוע. במקביל החלו להתגבש ארגונים שעסקו בייצור וסחר בסמים, הנקראו "קרטלים" (cartel). בהתחלה היה מדובר במריחואנה, אך מהר מאוד הפך הקוקאין, שגודל ויוצר בקולומביה ונמכר בעיקר בארצות הברית, למוצר הרווחי ביתר עבור ארגוני הפשיעה.
לקראת שנות ה-80 של המאה ה-20 האלימות הפוליטית בקולומביה הפכה קשורה קשר הדוק לעסקי הסמים, בהם עסקו הקרטלים והגרילות משמאל ומימין. דמות בולטת בסחר הסמים הקולוביאני הייתה זו של פבלו אסקובר, מנהיג בלתי מעורער של הקרטל של מדיין. הוא שילב בין עסקי הסמים לפעילות פוליטית וחברתית, כגון שיקום שכונות עניות של מדיין וכך הפך לדמות פופולרית בקרב האוכלוסייה הענייה בעיר. דרכו הפוליטית הסלולה בקוקאין אף הביאה אותו לקונגרס הלאומי ב-1982, אך שר המשפטים לארה בונייה דאג לכך ש-1984 אסקובר גורש מהקונגרס. פעילותו של השר באותה השנה הביאה גם לפירוק הבסיס של הקרטל באזור יער טרופי בדרום המדינה, שכלל מעבדות ואף שדה תעופה. התגובה לא אחרה לבוא והשר נרצח. הייתה זו נקודת פתיחה של חזית נוספת של מלחמת אזרחים דה-פקטו שקולומביה הייתה שקועה בה מזה עשרות שנים – מלחמת סמים. לקראת סוף שנות ה-80 הקרטל של מדיין היווה איום של ממש על ממסד המדינה. הטרור השתולל בערים הגדולות: מכוניות תופת פוצצו ליד בנייני ממשלה, בנקים, בניין מחלקת הביטחון האדמיניסטרטיבי. נרצחו שופטים, כולל שופטים מבית המשפט העליון, פוליטיקאים בולטים, בהם שלושה מועמדים לנשיאות וכן בכירי המשטרה. שיא הטרור היה בנובמבר 1989 כשאנשי הקרטל פוצצו מטוס נוסעים שהמריא מבוגוטה לקאלי, בכוונה לחסל את המועמד לנשיאות ססאר גוויריה. בפיגוע נרצחו 107 איש, ביניהם אזרחי ארצות הברית, אך הסתבר שגוויריה לא היה על הטיסה.
ב-1990 גוויריה נבחר לנשיא והכריז על מלחמה טוטאלית נגד ארגוני הסמים, בתמיכה של ארצות הברית, כשקולומביה התחייבה להסגיר לארצות הברית את ברוני הסמים הקולומביאנים. ב-1991 נעצר והוסגר לארצות הברית דנדני מוסקרה, בכיר הרוצחים של הקרטל, האחראי על הפיגוע במטוס, והוא מרצה בימינו מאסר עולם. תשתית הקרטל נחלשה מאוד, מעבדות רבות הושמדו, אנשי מפתח רבים חוסלו או נעצרו והוסגרו לארצות הברית. ב-2 בדצמבר 1993 הרשויות הקולומביאניות הצליחו לאתר את פבלו אסקובר במדיין והוא חוסל תוך ניסיון להימלט. הייתה זו נקודת שבירה במלחמה של ממשלת קולומביה בקרטלי סמים. אחרי חיסולו של אסקובר והתפרקות הקרטל של מדיין, הגיע תורו של יריבו המרכזי, הקרטל של קאלי, שפורק ב-1998.