היחסים בין שתי המדינות התדרדרו שוב לאחר בחירתו של ג'ורג' ווקר בוש. במהלך מסע הבחירות שלו, ביקש בוש את תמיכתם של יוצאי קובה בארצות הברית על ידי שימת דגש על התנגדותו לממשלת קסטרו ותמיכתו בהידוק מגבלות האמברגו. הקובנים האמריקאים, שעד 2008 נטו להצביע עבור המפלגה הרפובליקנית, ציפו שייושמו צעדי מדיניות משמעותיים ושהם יהיו שותפים בעיצוב המדיניות הנוגעת ליחסי ארצות הברית-קובה. כשלושה חודשים לאחר השבעתו של בוש, החל הממשל שלו להחמיר את מגבלות הנסיעה. מחלקת האוצר של ארצות הברית השקיעה מאמצים גדולים יותר בהרתעת אזרחים אמריקאים לנסוע באופן בלתי חוקי לקובה. ב-2001, הורשעו גם חמישה סוכנים קובנים ("החמישייה הקובנית"), ב-26 סעיפים של ריגול, קשירת קשר לביצוע רצח ופעילויות בלתי חוקיות נוספות בארצות הברית. ב-15 ביוני 2009, דחה בית המשפט העליון של ארצות הברית את ערעורם. המתחים החמירו כאשר תת-מזכיר המדינה לפיקוח על הנשק ולענייני ביטחון בינלאומי, ג'ון בולטון, האשים את קובה בניהול תוכנית לפיתוח נשק ביולוגי. רבים בארצות הברית, כולל הנשיא לשעבר קרטר, הביעו ספק בנכונותה של האשמה זו. בהמשך נמתחה על בולטון ביקורת על הלחצים שהוא הפעיל על הכפופים לו שפקפקו באיכות המידע המודיעיני שהיווה הבסיס לטענתו. בולטון זיהה את ממשלת קסטרו כחלק מציר הרשע והפנה את אור הזרקורים לעובדה שהמנהיג הקובני ביקר אצל כמה מאויביה של ארצות הברית, כולל לוב, איראן וסוריה. לאחר בחירתו מחדש ב-2004, הכריז בוש שקובה היא אחד מ"מעוזי הרודנות" האחרונים בעולם.
בינואר 2006 החל משרד האינטרסים של ארצות הברית בהוואנה, בניסיון לשבור את "מצור המידע", להציג מסרים, כולל ציטוטים מההכרזה לכל באי עולם בדבר זכויות האדם, על מסך אלקטרוני שהוצב בחלונות הקומה העליונה שלו. בעקבות צעדת מחאה שאורגנה על ידי ממשלת קובה, הציבה הממשלה מספר רב של תרנים, שנשאו דגלים שחורים עם כוכב לבן בודד, כדי לטשטש את המסרים.
ב-8 בספטמבר 2006, נחשף שלפחות עשרה עיתונאים מדרום פלורידה קיבלו תשלום על בסיס קבוע מממשלת ארצות הברית עבור שידור תוכניות בתחנות הרדיו והטלוויזיה של Radio y Televisión Martí, שתמכו בפתיחת החברה הקובנית ובקיום בחירות רב מפלגתיות בקובה. התשלומים הסתכמו באלפי דולרים במשך כמה שנים. אלה שקיבלו את הסכומים הגבוהים ביותר היו הכתבים לשעבר של העיתון בשפה הספרדית El Nuevo Herald שיצא לאור בשיתוף עם ה- Miami Herald. ממשלת קובה טענה זמן רב שכמה מהעיתונאים דוברי הספרדית מדרום פלורידה פעלו במימון פדרלי.
ב-12 בספטמבר 2006 הודיעה ארצות הברית שהיא הקימה חמש קבוצות עבודה בין-משרדיות כדי להשגיח על הנעשה בקובה. הקבוצות הוקמו לאחר ההודעה שפורסמה ב-31 ביולי שמנהיג קובה החולה העביר באופן זמני את סמכויותיו להנהגה קולקטיבית בראשותו של אחיו, ראול קסטרו. פקידי ממשל בארצות הברית הודיעו ששלוש מבין חמש קבוצות העבודה הן מטעם מחלקת המדינה: הצוות לפעילות דיפלומטית, הצוות לתקשורת אסטרטגית והצוות לקידום הדמוקרטיה. צוות רביעי לתיאום סיוע הומניטרי לקובה נוהל על ידי מחלקת המסחר של ארצות הברית והצוות הרביעי, לענייני הגירה, נוהל במשותף על ידי המועצה לביטחון לאומי והמחלקה לביטחון המולדת.
ב-10 באוקטובר 2006 הודיעה ארצות הברית על הקמתו של צוות משימה שכלל מספר פקידים ממשרדי ממשלה שונים שיפעל באופן תקיף יותר כלפי מי שיפר את אמברגו הסחר על קובה, עם עונשים של עשר שנות מאסר וקנסות של מאות אלפי דולרים שיוטלו על מפרי האמברגו.
בנובמבר 2006 האשימו מבקרי פנים של הקונגרס את הסוכנות האמריקאית לפיתוח בינלאומי בכישלון בטיפול ראוי בקידום הדמוקרטיה בקובה. הם טענו שהסוכנות העבירה עשרות מיליוני דולרים לקבוצות גולים במיאמי, שלעיתים היו כספים מבוזבזים ושלא נוהלו כראוי. הדוח ציין שהארגונים שלחו פריטים כמו שוקולד ובדי קשמיר לקובה. הדוח סיכם ש-30% מקבוצת הגולים קיבלו מענקים של הסוכנות, הוציאו כספים על מטרות מפוקפקות. לאחר הודעת ההתפטרות של פידל קסטרו ב-2008, הודיע תת-מזכיר המדינה, ג'ון נגרופונטי, שארצות הברית תמשיך לקיים את האמברגו.
חזון "המעבר לדמוקרטיה".
ב-2003 הוקמה "הועדה לסיוע לקובה החופשית" (Commission for Assistance to a Free Cuba), על מנת "לחקור דרכים בהן ארצות הברית יכולה לסייע לזירוז והקלה של המעבר של קובה לדמוקרטיה". הוועדה הודיעה מיד עם הקמתה על נקיטת סדרה של צעדים שיכללו הידוק האיסור לנסיעה לאי, עיצומים על העברות כספים, וניהולו של מסע תעמולה תקיף יותר כלפי קובה. קסטרו עמד על כך שלמרות הקמתה של הוועדה, קובה עצמה נמצאת "במעבר לסוציאליזם ולקומוניזם" ושזה נשמע "מגוחך שארצות הברית תאיים כעת על קובה".
בפגישה שקיים הנשיא בוש ב-2004 עם חברי הוועדה, הוא הצהיר, "אנו לא מחכים ליום השחרור של קובה, אנו עובדים למען יום זה". הנשיא חזר והדגיש את מחויבותו לקובנים-אמריקאים, בדיוק בעיתוי של בחירתו מחדש באותה שנה ובמסגרת מסע הבחירות שלו הוא הבטיח לפעול ולא להמתין לשחרורה של קובה.
באפריל 2006 מינה ממשל בוש את קילב מק'קריי כ"מתאם המעבר" של קובה והעמיד לרשותו תקציב של 59 מיליון דולר, לצורך ביצוע משימה של קידום מעבר של הממשלה לדמוקרטיה לאחר מותו של קסטרו. סוכנות הידיעות הרשמית של קובה, "גרנמה", טענה שתוכניות מעבר אלה נוצרו על פי בקשתם של קבוצות הגולים הקובנים במיאמי ושמק'קריי הוא האחראי על תכנון הפלת משטרו של ז'אן-ברטראן אריסטיד בהאיטי.
באותה שנה פרסמה הוועדה דוח בהיקף של 93 עמודים. הדוח כלל תוכנית שהציעה שארצות הברית תוציא 80 מיליון דולר כדי להבטיח שהמשטר הקומוניסטי לא ימשיך בקובה לאחר מותו של קסטרו. התוכנית גם כלל נספח סודי שפקידי ממשל קובנים טענו שהוא עלול להוות קשר לרציחתו של פידל קסטרו או אפשרות לפלישה צבאית אמריקאית לקובה, על אף שהם לא הביאו שום סימוכין לטענות אלו.
היחסים לאחר החלפת פידל קסטרו.
היחסים בין קובה לארצות הברית נותרו מתוחים, אך לאחר שפידל קסטרו פינה את מקומו לאחיו, ולאחר בחירתו של ברק אובמה לנשיאות ארצות הברית, השתפרו היחסים ולבסוף נורמלו.
באפריל 2009 החל הנשיא אובמה, שקיבל כמעט ממחצית קולות המצביעים הקובנים-אמריקאים במסע הבחירות שלו ב-2008, החל ליישם מדיניות פחות קשוחה כלפי קובה. אובמה הצהיר שהוא פתוח לקיומו של דו-שיח עם קובה, אך הוא יסיר את האמברגו רק אם קובה תעבור שינוי פוליטי. במרץ 2009, חתם אובמה על חוק של הקונגרס להקלת חלק מהעיצומים הכלכליים כלפי קובה ולהקלת הגבלות הנסיעה של קובנים-אמריקאים. באפריל הוסרה מגבלה נוספת שאפשרה תקשורת אינטרנט קלה ומהירה יותר בקובה. הקלת המגבלות הייתה מיועדת ככל הנראה לסייע למוסדות ללא כוונת רווח ולמדענים משתי המדינות לעבוד יחד על נושאים משותפים, כמו הרס של מגוון ביולוגי המשותף לשתי המדינות ומחלות שמשפיעות על אוכלוסיותיהן. בפסגת מדינות אמריקה החמישית, שהתקיימה ב-2009, אותת הנשיא אובמה על פתיחתו של עידן חדש ביחסים עם קובה.
גישושיו של אובמה, זכו לתגמול, במידה מסוימת, מצדו של נשיא קובה ראול קסטרו. ב-27 ביולי 2012, אמר קסטרו שממשלת קובה שואפת לקיים שיחות עם ממשלת ארצות הברית בהם ידונו על כל הנושאים. ב-10 בדצמבר 2013, בטקס האשכבה לנלסון מנדלה, לחצו אובמה וקסטרו ידיים, וקסטרו אמר באנגלית: . אף על פי ששני הצדדים לא ייחסו משמעות מיוחדת ללחיצת הידיים (בדומה ללחיצת הידיים של קלינטון ב-2000), אמר יועץ של הנשיא אובמה שהנשיא רוצה לשפר את היחסים עם קובה, אך הוא עדיין מודאג ממצב זכויות האדם באי.
הפשרת היחסים.
החל משנת 2013, ניהלו נציגים אמריקאים וקובנים דיונים חשאיים שבחלקן התקיימו בתיווכו של האפיפיור פרנציסקוס בקנדה ובקריית הוותיקן, כדי להניע תהליך של שיקום היחסים הדיפלומטיים בין קובה לבין ארצות הברית. ב-17 בדצמבר 2014, פורסמה המסגרת להסכם לנרמול היחסים ולסיום האמברגו ארוך השנים, על ידי קסטרו בקובה ועל ידי אובמה בארצות הברית. שתי המדינות התחייבו לפתוח במשא ומתן רשמי מתוך מטרה לפתוח מחדש את שגרירויותיהן בהוואנה ובוושינגטון. כחלק מההסכם, שוחררו ממאסר עובד הסיוע, אלן גרוס וסוכן מודיעין קובני שפעל בשם ארצות הברית. כמו כן הבטיחה ממשלת קובה לשחרר מספר בלתי מוגדר של לאומנים קובנים ממאסר על פי רשימה שהוגשה על ידי ארצות הברית. ארצות הברית מצידה, שחררה את שלושת הנותרים מבין "החמישייה הקובנית". התגובות לשינוי מדיניות זה בקרב הקהילה הקובנית בארצות הברית היו מעורבות. הסנאטורים הרפובליקנים ממוצא קובני, מרקו רוביו וטד קרוז, גינו בתקיפות את השינוי במדיניותו של ממשל אובמה כלפי קובה. הסנאטור הדמוקרטי בוב מננדז, שאף הוא ממוצא קובני, ביקר גם את המהלך. עם זאת, הסנאטורים הרפובליקנים ג'ף פלייק, דין הלר וראנד פול הביעו תמיכה במהלך, ואף חלקם השתתפו בהמשך במשלחות דו-מפלגתיות לקובה. במישור הציבורי, סקרי דעת קהל הצביעו על כך שההפשרה ביחסים עם קובה זכתה לתמיכה רחבה בציבור האמריקאי, החוצה את רף 70 האחוזים.
דיפלומטים רמי דרג מקובה ומארצות הברית נפגשו בהוואנה בינואר 2015. בעוד שהשיחות לא הובילו לפריצת דרך משמעותית, שני הצדדים תיארו אותם כ"פוריים" ונציגת משרד החוץ הקובני, ג'וזפינה וידאל, אמרה שנקבע לוח זמנים לשיחות נוספות.
על פי חוקים חדשים שיושמו על ידי ממשל אובמה, המגבלות על נסיעת אמריקאים לקובה מותנו באופן משמעותי נכון ל-16 בינואר 2015, והותר היצוא הקובני המוגבל לארצות הברית כמו סיגרים קובניים ורום. במקביל הותר לייצא מארצות הברית לקובה מחשבים וטכנולוגיית תקשורת.