במהלך שנת 2010 הקימו מספר משפחות שפונו מהישוב ישוב חדש בנגב המערבי בשם "שבי דרום".
כפר דרום קרוי על שם מקום מושבו של התנא רבי אלעזר בן יצחק איש כפר דרום, איש המוזכר במסכת סוטה. אמנם לא ידוע המקום המדויק בו שכן כפר דרום הקדום, אך ידוע כי היה לא רחוק מעזה, ולדעתו של צבי אילן, דיר אל בלח הוא שריד הכפר הקדום.
ההתיישבות הראשונה.
בשנות השלושים רכשו הפרדסן טוביה מילר והסופר משה סמילנסקי קרקע בשטח של 260 דונם מערביי האזור וננטע במקום פרדס. במהלך מאורעות תרצ"ו (1939–1936) ננטש המקום ומאוחר יותר נמכרה הקרקע לקק"ל. במוצאי יום הכיפורים תש"ז -1946 יושב המקום, על ידי גרעין של הקיבוץ הדתי שהורכב מבוגרי כפר הנוער הדתי, בפיקודו של המא"ז אברהם דימנט. היישוב הוקם כחלק מ-11 הנקודות - יישובים שהוקמו בנגב הצפוני, בטרם קביעת גבולות תוכנית החלוקה, על מנת לקבוע עובדות ולהשפיע על הגבולות העתידיים של המדינה היהודית.
כבר בחלקה הראשון של מלחמת העצמאות (לפני הכרזת העצמאות) היה היישוב נתון להתקפות מצד האוכלוסייה הערבית המקומית, שכללו הפגזת מרגמות וניסיונות לפוצץ את מכון המים של היישוב. עוד לפני פלישת הצבא המצרי לדרום הארץ, בחלקה השני של המלחמה, תקפה יחידה סודנית שלו את היישוב התקפה רגלית לאחר הרעשה ארטילרית. ההתקפה נהדפה על ידי מגני היישוב, שמנו כ-60 אנשים, כוח שהיה מורכב חלקו מאנשי היישוב וחלקו מאנשי הגדוד השני של הפלמ"ח, גדוד שאנשיו פוזרו בין יישובי הנגב הצפוני והדרומי לשם סיוע בהגנתם.
ב-13 במאי 1948, יום לפני הכרזת העצמאות ותחילת הפלישה המצרית, התבצעה התקפה של כוחות רגליים בליווי שני טנקים מצריים. גם התקפה זו נהדפה. בכך, היה כפר דרום היישוב הראשון שהותקף על ידי הצבא המצרי. מתחילת הפלישה המצרית לדרום הארץ, לאחר הכרזת העצמאות ב-14 במאי 1948, ועד ה-11 ביוני 1948, עת החלה ההפוגה הראשונה, היה כפר דרום נתון במצור של הצבא המצרי, מצור שלווה בהתקפות מטוסים, ארטילריה וכוחות רגליים. מגניו של היישוב ספגו אבדות רבות וסבלו ממחסור במזון ובתחמושת, אך הצליחו להחזיק ביישוב. האספקה שניסו המטוסים הישראליים להטיל אל עבר היישוב נפלה לרוב מחוץ לו. גם בזמן ההפוגה, לא אפשר הצבא המצרי לפנות פצועים ולהעביר אספקה אל מגני היישוב. שיירת חילוץ פצועים שיצאה מכפר דרום הותקפה ונאלצה לשוב לאחר שספגה אבדות.
לאחר שנתקבלו ידיעות כי הצבא המצרי החליט לכבוש את כפר דרום, ולאור מצבם הקשה של מגניו וחוסר ההצלחה של צה"ל להעביר אספקה ותגבורת, הוחלט לפנות את היישוב. בליל ה-8 ביולי, שבו עמדה ההפוגה בקרבות להסתיים, הסתננו מגני היישוב דרך קווי הצבא המצרי אל מכוניות פינוי שחיכו להן בנקודה שנקבעה מראש. הם התגלו, ונורתה לעברם אש שגרמה להרוג ולשני פצועים. למרות האש, הצליחו המגנים להגיע אל כוח החילוץ ועזבו את המקום. בבוקר ה-8 ביולי החל הצבא המצרי בהתקפה על היישוב. לאחר התקפה ארטילרית נכנס כוח רגלים מצרי למקום וגילה כי היישוב ריק. ההיסטוריון אריה יצחקי קבע שהתמשכות המתקפות על כפר דרום לאורך כל מלחמת העצמאות יוצרת קרב אחד ארוך של 222 ימים ולפיכך זהו הקרב הארוך היותר בתולדות מדינת ישראל ובמילותיו: "שיא הגבורה במלחמות ישראל".
המפקד האחרון של כפר דרום היה יצחק אחיטוב, איש רמת יוחנן. על פי יומנים וזכרונות שהותיר נכתב הספר "ימי כפר דרום האחרונים", מפי יצחק אחיטוב ובעריכת אודי פלד ב-2021.
מלבד כפר דרום ננטשו יישובים יהודיים נוספים במישור החוף הדרומי עקב ההתקפה המצרית. הצבא המצרי המשיך צפונה לאזור איסדוד ונעצר בגשר עד הלום. בהמשך קרבות מלחמת העצמאות נהדף בידי צה"ל, שכבש מחדש את רוב האזור. רצועת עזה נותרה בידי הצבא המצרי ובהסכמי רודוס הסכימה ישראל להשארתה בשליטה מצרית. חלק מתושבי הכפר המקורי הקימו אחרי המלחמה את המושב בני דרום.
ההתיישבות השנייה.
במלחמת ששת הימים (יוני 1967) כבש צה"ל את רצועת עזה וחצי האי סיני מידי מצרים. מספר הצעות עלו ליישוב המקום מחדש ביהודים, בעיקר לאור העובדה שלא הוקמו תחתיו יישובים ערביים. באוקטובר 1970, כשלוש שנים לאחר המלחמה, הוקמה בעידודה של ראש הממשלה גולדה מאיר, צפונית-מזרחית למיקומו הראשון של היישוב, היאחזות נח"ל של גרעיני בני עקיבא. ההתיישבות במקום נתקלה בתגובות מעורבות מצד הקיבוצים באזור. קיבוצי השומר הצעיר גינו את ההתיישבות במקום, בעוד קיבוצים אחרים הביעו תמיכה בהיאחזות בכפר דרום.
בחורף תשל"ו (פברואר 1976) עזבו אחרוני חיילי הנח"ל את כפר דרום, ובמקומם הגיע למקום, באופן זמני, גרעין שעמד לאכלס את היישוב קטיף א', שנקרא אחר כך נצר חזני.
בחורף תשל"ז (ינואר 1977) עזב הגרעין את כפר דרום, ועבר למקום הקבע שלו בנצר חזני, ובקיץ תשל"ז הגיע למקום הגרעין שעמד להקים את גני טל.
בסוף שנת תשל"ח עזבו אנשי גני טל את כפר דרום, בגלל חוסר מקום למשפחות חדשות, ועברו לשהות זמנית ביישוב קטיף ב' (אחר כך מושב קטיף). כפר דרום נשאר נטוש במשך מספר חודשים, ושני בדואים הופקדו על שמירתו. בח' באייר תשל"ט נכנס למקום הגרעין שהקים אחר כך את היישוב גדיד.
ביום ה' בתשרי תשמ"ג, עברו אנשי גרעין גדיד ליישוב הקבע שלהם. אחר כך הגיעה לכפר דרום מדרשת הדרום (לא ברור אם הגיעו מיד אחרי עזיבת הגרעין האחרון או שנתיים אחר כך), ששהתה במקום עד אדר תשמ"ז, אז עברה לנקודה הנקראת שליו.
מאז עזיבת מדרשת הדרום בשנת תשמ"ז, ועד הקמת יישוב הקבע בסוף שנת תשמ"ט, נותר כפר דרום ללא התיישבות מסודרת. בחלק מהזמן הזה גרו כמה משפחות במקום, בצורה לא רשמית ולא מסודרת, כדי להחזיק את המקום.
ההתיישבות השלישית.
ב-1988 אישר שר הביטחון יצחק רבין את יישובו מחדש של המקום, ובסוף שנת תשמ"ט (1989) עלה גרעין הקבע שהקים מבני מגורים ומבני ציבור בהם בית הכנסת על שם אפרים איובי, דורון שורשן, הרב שמעון צבי בירן, גבי ביטון ומירי אמיתי, חמשת תושבי היישוב שנרצחו על ידי מחבלים. ביישוב הוקם מכון התורה והארץ לשילוב החקלאות המודרנית וההלכה. על סמך שיטות שפותחו במקום, התחילו חקלאי גוש קטיף לגדל ירקות עלים נקיים מתולעים ושרצים ובכך ענו לדרישות הכשר מהודר ללא צורך בחיטוי הירק ובעקבות כך הוקמה חברת המזון חסלט – עלי קטיף. לרב היישוב התמנה הרב שמעון בירן, מאוחר יותר נרצח בפיגוע, והרב אברהם שרייבר מבוגרי מרכז הרב התמנה לרב היישוב במקומו.
במסגרת הסכמי אוסלו הועברו רוב סמכויות השלטון ברצועת עזה לידי הרשות הפלסטינית שהוקמה מכוח ההסכמים. גוש קטיף נותר בשליטה ישראלית מלאה, ואילו כפר דרום, שנמצא מצפון לו, נותר כמובלעת בשליטה ישראלית בתוך שטח הנתון לשליטת הרשות הפלסטינית.
באינתיפאדה השנייה התרחשו ביישוב מספר פיגועי טרור. הידוע שבהם הוא הפיגוע באוטובוס הילדים ב-20 בנובמבר 2000, שבו נהרגו שניים מתושבי כפר דרום, גבריאל ביטון ומרים אמיתי, וילדים רבים נפצעו. שלושה מילדיהם של נגה ואופיר כהן איבדו את רגליהם בפיגוע. לאחר הפיגוע הורחב היישוב והוספו קרוואנים שיועדו למשפחות חדשות ובעקבות כך הוכפל מספר התושבים בכפר ונוספו משפחות רבות. כמו כן לאחר הפיגוע הוקם ביישוב תלמוד תורה ובית ספר לבנות ע"ש התנא רבי אלעזר בן יצחק איש כפר דרום.
בשנת 2005, ערב פירוקו מנה היישוב כ-70 משפחות (400 נפש) שהתפרנסו מחקלאות, חינוך ומקצועות חופשיים.
פינוי היישוב.
בשנת 2005 החליטה ממשלת ישראל, ביוזמת ראש הממשלה אריאל שרון, לפנות את כל האזרחים והחיילים הישראלים מרצועת עזה, וכן להרוס את כל היישובים הישראלים והמתקנים הצבאיים ברצועה, במסגרת תוכנית ההתנתקות. באותה שנה נחנך ביישוב בית הכנסת הגדול בתכנונו של דן מרצבך. עקב סירובם של התושבים להתפנות, פונה כפר דרום בכוח ביום י"ג באב תשס"ה, 18 באוגוסט 2005, ובתיו נהרסו בידי צה"ל מאוחר יותר.
תושבי כפר דרום, כמו כמעט כל יתר התושבים הישראלים בגוש קטיף (חבל עזה) ואזרחים ישראלים נוספים, התנגדו נחרצות לתוכנית הפינוי, הפגינו נגדה ופעלו לביטולה. כמעט כל תושבי היישוב סירבו לנהל מגעים עם מנהלת סל"ע בנוגע להסדר פיצויים וישוב-מחדש לאחר הפינוי. ביום הפינוי עצמו תלו תושבים מכפר דרום על גג בית הכנסת של היישוב שלט שעליו נכתב: "שנית כפר דרום לא יפול" (כפרפרזה על הביטוי: "שנית מצדה לא תיפול"). בתוך בית הכנסת התבצרו תושבים רבים וכן ישראלים מחוץ לרצועת עזה שהגיעו כדי לנסות למנוע את הפינוי. על-פי ההערכות, התבצרו על גג בית הכנסת של היישוב כ-250 בני אדם, רובם צעירים, אך ביניהם גם קצינים בקבע ואלוף-משנה במילואים. פינוי גג בית הכנסת היה מלווה בעימותים אלימים בין מקצת המתבצרים לבין כוחות המשטרה וצה"ל. המשטרה הצליחה להשתלט על המתבצרים לאחר הפעלת מכת"ז ומכולות פינוי באמצעות מנוף. חלק מן המתבצרים נעצרו והוגשו נגדם כתבי אישום. שאר תושבי היישוב התפנו ללא אלימות, אך תוך מחאה חריפה, והצהרה שכפר דרום עתיד לקום בשלישית.
בעת פינוי גג בית הכנסת ארעה תקרית השלכת החומצה בעקבותיה נטען שחיילים נפגעו מחומצה שהושלכה לעברם מגג בית הכנסת על ידי המתבצרים. רופא מומחה לטיפול ברעלים שטיפל בנפגעים מסר ש"כולם הגיעו עם איזושהי צריבה ותופעות אלרגיות, שלא מתאימות לסודה קאוסטית".
לאחר ההתנתקות.
לאחר הפינוי, שוכנו המפונים על ידי מנהלת סל"ע במלונות ברחבי הארץ. כעבור מספר חודשים עברו תושבי כפר דרום לבניין רב קומות באשקלון, תוכנית שעוכבה על ידי היועץ המשפטי לממשלה מני מזוז בשל נהלים בלתי-תקינים הקשורים בשכירת המבנה. כשנה לאחר פינוי היישוב עדיין לא היה פתרון קבוע לתושבים המפונים, והם סבלו גם מאבטלה.