צייר את יצירותיו הראשונות - ליתוגרפיות על חיי האינדיאנים ועל תופעת הזנות - בהשפעת הפוסט-אימפרסיוניזם. בהמשך צייר בצבע מים ובשמן. באותן השנים יצר למשל את "מקסיקו בעת המהפכה", 1916 ותמונות על החרבן שנגרם ממלחמות - "פשעי מלחמה".
הציג לראשונה במקסיקו בשנת 1916 בחנות הספרים "ביבלוס" את סדרת "בית הדמעות", ציורים בעלי מסרים חברתיים, בצבע מים, על חיי הסלאמס והזונות של מקסיקו סיטי. עקב התגובה השלילית של מבקרי האמנות בארצו, נסע אורוסקו ב-1917 לחפש את מזלו בארצות הברית
בגבול עם טקסס המוכסים הרסו שני שלישים מתמונותיו כ"בעלות אופי בלתי מוסרי".הוא חי כשלוש שנים עגומות למדי בסן פרנסיסקו ובניו יורק והתפרנס מציור כרזות לסרטי קולנוע ובובות פלסטיות "קיופאי".(Kewpie)
על (, 1919 על חיי הזונות, התמונות על החרבן שנגרם ממלחמות - "פושעי מלחמה") נמתחה שם ביקורת חריפה. רצח סאפאטה בשנת 1919 גרם לו להזדהות יותר מקודם עם המורדים המהפכנים.
הקריירה שלו כיוצר ציורי קיר התחילה ב-1920 אחרי שובו מארצות הברית. בתקופה של התייצבות פוליטית בימי הנשיא אלוורו אוברגון, עודד הממשל המקסיקני בניית מאמצים לחיזוק הלאומית, בין השאר, דרך האמנות.
באותה תקופה, בדומה לדייגו ריברה התחיל לצייר ציורי קיר על קירות גדולים. קיברה, אורוסקו, דוד אלפארו סיקיירוס ורופינו טאמאיו העלו את האמנות הזאת של הפרסקואים, בגרסתה המודרנית, לרמה גבוהה ופרסום עולמי. מבחינת תוכן ציוריו, נבדל אורוסקו מריברה. ריברה היה בעל אופי אמיץ ואופטימי והיה לו רצון לעשות תעמולה לכבוד המהפכה המקסיקנית. אורוסקו היה בקורתי יותר כלפי המהפכה ומתלהב פחות מהמחיר הגבוה בשפיכות דמים של המאבק. דבק במסרים הומניסטיים אפוליטיים, הזדהה עם סבל בני האדם והיה מודאג מרעות החברה המודרנית והתגעגע לגן עדן פאגאני.
ב-1922 השתתף אורוסקו יחד עם ריברה וסיקיירוס, בהקמת איגוד מקצועי של הציירים והפסלים, מתוך ניסיון להתחמק מהתלות ברצונות הממשלה.
החל מ-1922 ציוריו המורליים התאפיינו בצביון אקספרסיוניסטי והעלו על נס את הרגשות הלאומיים, כמו למשל ביצירה "פרומטאוס" משנת 1930 שצייר אותה בארצות הברית.
בשנים 1924-1922 צייר אורוסקו במכינה הלאומית (Escuela Nacional Preparatoria) במקסיקו סיטי את ציורי הקיר "היסודות", "אימהות" ,"האדם במאבק נגד הטבע", "משתה של עשירים בעוד הפועלים רבים", "ישו הורס את צלבו", "חורבן הסדר הישן", "נשים של פועלים", "האריסטוקרטים", "החפירה והשילוש" ו"השיבה משדה הקרב". יצירות אלה היו שנויות במחלוקת, בין היתר בגלל אופיים הקריקטורי. כמה מהציורים נהרסו על ידי אורוסקו עצמו, ואחרים הושחתו כליל על ידי סטודנטים בעלי דעות שמרניות. אורוסקו חזר לשם בשנת 1926 ושחזר רבים מהם. הציורים היחידים שנשארו כפי שהיו היו "אימהות" ו"משתה העשירים".
ב-1925 הוא הציג לראשונה בפריז ובבית הרעפים של עיריית מקסיקו סיטי (Casa de Los Azulejos) יצר את ציור הקיר "ידיעת הכל".
ב-1926 יצר תחת חסות משרד החינוך המקסיקני ציור קיר נוסף - "בנייה מחדש" (Reconstruccion) בבית הספר המקצועי באוריסאבה, וראקרוס, המשמש כיום את בית העירייה המקומי.
שוב בארצות הברית.
בשנים 1934-1927 (עם הפסקה ב-1932 כשביקר באירופה) חי אורוסקו שוב בארצות הברית, הפעם בנסיבות הרבה יותר מיטיבות איתו, לעיתים כאמן בית של כמה מוסדות חינוך.
אפילו אחרי נפילת הבורסות ב-1929 יצירותיו נשארו מבוקשות. בניו יורק עסק בעבודה אמנותית ובתערוכות. צייר מראות מן המהפכה האמריקאית וסדרת ציורי שמן: "גשר קווינסבורו", "קארבז", "חורף", "הרכבת התחתית" שביקשו לשקף את אווירת הכרך.
במרץ-יוני 1930, ביוזמת היסטוריון האמנות חוסה פיחואן, הוזמן על ידי מחלקת האמנות של מכללת פומונה בקרלמונט שבקליפורניה וצייר שם על קיר חדר האוכל פרארי הול (Frary Hall) את הפרסקו "פרומתאוס", על הגיבור המיתי שגנב באומץ את האש מידי האלים כדי להעבירו לבני האדם. הציור לא היה קישוטי ותפאורתי בלבד, כפי היה נהוג במקומות כאלה, אלא שידר מסר אישי וישיר. זו הייתה יצירה ראשונה מחוץ למקסיקו של נציג אסכולת ציורי הקיר המקסיקנית ונחשבת ל"פרסקו המודרני הראשון בארצות הברית".
הדמות המרכזית היא עירום ענק של פרומטאוס המנצח העוזר לבני האדם להיטהר. מעטים סביבו נראים שמבינים את חשיבות הבעלות על האש.
הוא צייר גם כרזות וכן על קירות מכללת דארטמות' בהנובר שבניו המפשייר, שבו התבקש ללמד עד שנת 1934 את שיטות יצירת ציורי קיר.
אחד מציורי הקיר המפורסמים שלו שם הוא "אפוס הציוויליזציה האמריקאית" (1934-1932) המכסה 300 מ"ר כולל 24 פנלים, בין השאר "הגירות", "קרבנות אדם", "הופעתו של קצלקואטל", "נסיעתו של קצלקואטל", "גידול התירס", "אנגלו-אמריקה", "היספנו-אמריקה", "מדע" וגרסה אחרת של "ישו הורס את צלבו" -"הגירה מודרנית של הרוח".
ב-1930 הוא צייר על הקירות של בית הספר החדש למחקר חברתי בניו יורק על "המאבק על המזרח". הוא יצר פרסקו אותו העביר אחר כך על טיח רטוב. זו הייתה טכניקה שהשתמשו בה אז בפעם הראשונה בניו יורק.
גלריה - ציורי הקיר במכללת דרטמות'.
אורוסקו צייר את הפרסקו שלו "אפוס הציוויליזציה האמריקאית" בקומה התחתונה של ספריית בייקר שבמכללת דרטמות'.
בחזרה למקסיקו.
בשובו למולדת ב-1935 קיבל אורוסקו הזמנות רשמיות רבות. לפי הזמנת הממשלה יצר את הפאנל המלבני הגדול הקרוי "קתרסיס" הנמצא בהיכל האמנויות במקסיקו סיטי, ממול לפאנל של ריברה "El hombre en la encrucijada" - "האדם בצומת". התמונה של אורוסקו מציגה את סכסוך האלים בין האדם המודרני לעולם הכאוטי הממוכן המקיף ומדכא אותו.
בשנים 1939-1936 בגוודלחארה צייר אורוסקו שלוש יצירות מוראליות גדולות: אחת מהן הוא הציור ההיסטורי "העם ומנהיגיו" - הנמצא בארמון המושל של מדינת חליסקו. אחרת, באוניברסיטה (1936), כוללת ציורים המקשטים את כיפת הבניין ואת הקירות של החלק השטוח של האמפיתיאטרון בכיפה רואים אלגוריה על האדם, על הישגיו בחינוך ובמדע. נוצר טריפטיך מוקדש למאבק לשחרור מקסיקו, שבו בולטת דמותו של מיגל אידלגו בציור ענק.
היצירה השלישית ממוקמת בבניין העתיר של אוספיסיו קבאניאס (1939-1937) והיא נחשבת לאחת מיצירות המופת של אורוסקו. היא מעין סינתזה של ההשקפה ההומניסטית של האמן, ודנה במקורות אמריקה והתפתחותם שלה ושל העולם.
יצירה מונומנטלית זו כוללת 40 פרסקואים המכסים חלקים אדריכליים שונים של מכלול הקפלה מן המאה ה-19, שנבנתה לפי תוכניותיו של מנואל טולסה: בכיפה, טימפאן תומך, פנדנטיבות, על שמונה קמרונים ו-14 פאנלים, ובנוסף עוד קטעים מינוריים.
הציור "האיש שנבלע בלהבות" מסכם את הנושאים ומהווה מעין שיא בעיבוד הנושא פרומתאוס.
ב-1940 הוא עבד על ציורים חדשים בספריית "גבינו אורטיס" בחיקילפאן במדינת מיצ'ואקאן ועל עוד אחד שהביא אותו למוזיאון לאמנות מודרנית בניו יורק במסגרת התערוכה "עשרים מאות שנה של אמנות מקסיקנית": הציור Dive Bomber המתאר את הסכנה המאיימת על האנושות: רוח המלחמה.
בית המשפט לצדק של האומה.
בשנת 1941 יצר אורוסקו פאנלים (tableros) שנועדו לבניין בית המשפט לצדק של האומה במקסיקו סיטי.
מדובר בארבעה פאנלים המוקדשים לשלושה נושאים ראשיים: בשני פאנלים - נושא הצדק, נושא יישום המשפט, הנתקף מתוך גישה סאטירית, לגבי מעשי העוול והשגיאות התכופות שבו, הוקעת הדמגוגים, השלרטנים והפוליטיקאים המדברים גבוהה על חירות ודמוקרטיה אך פועלים הפוך ממה שאומרים.
פאנל אחר הוא הד לנכסי הארץ ותפוקתה. תוכן ציוריו של אורוסקו גרם למחאה של ראשי בית המשפט שדרשו להחליף את הציורים.
יצירותיו האחרונות.
בשנים 1944-1941 עסק אורוסקו בציורי שוואלט ועבד על ציור קיר המקשט את הקמרון ואת הקירות של בית המקהלה של הכנסייה העתיקה ישו הנוצרי בבית החולים הישועי Hospital de Jesús, שהנושא המרכזי בו הוא האפוקליפסה.
ב-1943 היה אורוסקו חבר מייסד בקולגיום הלאומי.
ב-1946 התמנה לצידם של סיקיירוס ושל ריברה, לחבר בוועדה לציורי קיר של המכון הלאומי לאמנויות.
ב-1947 הציג יצירותיו בארמון האמנויות. באותה שנה עבד בקפלה של הפארק צ'פולטמוק במקסיקו סיטי.
שוב בגוודלחארה צייר ב-1949-1948 את תקרת בית הנבחרים. הדמות המרכזית בציורים אלה הוא מיגל אידיאלגו, משחרר העבדים, שנראה יותר שלו ומהורהר מן הדמות בבית המדרגות של הארמון. המשיך לעלות על סולמות וצייר קירות על אף החמרה במחלת הלב וקוצר נשימה שליווה מדי פעם העלייה על מדרגות.
אחת היצירותיו האחרונות שלו הייתה תמונת הענק "חוארס נולד מחדש" משנת 1948. בשלהי חייו אורוסקו יצר רישומים וליתוגרפיות פחות ופחות פיגורטיביים, בהשראת מסורות מקסיקניות, על המוות ועל התקופה הפרה-קולומביאנית.
ב-1947 הוא אייר את ספרו של ג'ון סטיינבק "הפנינה".
אורוסקו נפטר מדום לב בשינה במקסיקו סיטי בשנת 1949 בזמן שעבד על סקיצות הראשונות למיור קיר חדש שנועד ל"בניין הרב-משפחתי" מיגל אלמן.
הוא הובא לקבורה ברוטונדת האישים המפורסמים במקסיקו סיטי.
חייו הפרטיים.
אורוסקו היה נשוי משנת 1923 למרגריטה ואיאדארס.
נולדו להם שלושה ילדים:קלמנטה, אלפרדו (נפטר ב-2006) ולוקרסיה.
סגנונו.
לצד ריברה וסיקיירוס היה אורוסקו חלק מקבוצת יוצרי ציורי קיר מקסיקנים מונומנטליים, שיצירותיהם היו בעלות צביון אקפרסיוניסטי.
הם בישרו את המגמות הנאו-איקוניות או נאו-ייצוגיות שפעלו במקסיקו עד שנת 1960.
סגנונו של אורוסקו מתאפיין במעין ריאליזם אקספרסיוניסטי, המודע למסורות האמנותיות העתיקות המקסיקניות, לרבות של האמנות האצטקית, בעל היקף רחב ומונע על ידי דינמיזם בעל עוצמה.