לאחר שאיבדה את עצמאותה, תקופת שיא ימי הביניים בנאפולי אופיינה בחוסר יציבות פוליטית מתמשך. במאה ה-12 נפלה ממלכת סיציליה למאבק ירושה בין המלך טנקרד, בן לא-חוקי לשושלת הנורמנית, לבין המלך הגרמני היינריך השישי, אשר טען לזכותו על סיציליה עקב נישואיו לקונסטנצה, אחת מבנותיו של מלך סיציליה אשר מת זה מכבר. טנקרד תפס את השלטון אך בשנת 1191 היינריך פלש לתחומי הממלכה וכבש את רוב ערי דרום איטליה. נאפולי הצליחה להחזיק חודשים ספורים תחת מצור עד שנפלה וטנקרד נאסר בקאסטל דל'אובו. בשנת 1194 השלים היינריך את כיבוש ממלכת סיציליה וסילוק הנורמנים מאיטליה. בכך באה הממלכה הדרומית תחת שלטונו של בית הוהנשטאופן הגרמני עם זיקה חזקה לאימפריה הרומית הקדושה.
במטרה לחדש את ימיה של נאפולי כמרכז אינטלקטואלי כפי שהייתה בתקופה הרומית, בשנת 1224 ייסד הקיסר פרידריך השני אוניברסיטה חשובה בעיר, אחת הוותיקות באירופה. בשנת 1262, מאבקים בין האימפריה הרומית הקדושה לאפיפיור אינוקנטיוס הרביעי הביאו להכתרתו של שארל הראשון הצרפתי כמלך נאפולי וסיציליה על ידי האפיפיור. בברכת האפיפיור, שארל הראשון הכריע בקרב את מנפרד, בנו של פרידריך השני, ותפס את השלטון. הוא העביר את בירת הממלכה מפלרמו שבסיציליה לנאפולי עצמה, וקבע את מקום מושבו בקאסטל נואובו, טירה גדולה אותה הקים בעיר. שארל, אשר רכש עניין רב באדריכלות ורצה בבנייתה מחדש של נאפולי כעיר בירה מלכותית, העסיק אדריכלים צרפתיים רבים אשר תחת חסותו אחראיים לרבות מהדוגמאות לאדריכלות גותית בעיר, כולל קתדרלת נאפולי. שלוות שלטונו של שארל הופרה לבסוף בשנת 1282 עם פריצתו של מרד בסיציליה, פעם מרכז הכובד של הממלכה. המרד, בהובלתם של גואלפים סיציליאניים, הביא לפרישתה של סיציליה מהממלכה והפיכתה לממלכה תחת כתר אראגון, כאשר השטח הנותר אורגן מחדש בתור ממלכת נאפולי. עימותים בין שתי הממלכות נמשכו אל תוך המאה ה-14 עד שבשנת 1302 נחתם הסכם שלום בין הצדדים כאשר האפיפיור בוניפקיוס השמיני הכיר במלכותו של פדריקו השני על סיציליה ושל שארל השני על נאפולי.
בין רנסאנס למהפכה.
על אף שנאפולי איבדה את שליטתה בסיציליה לטובת אראגון, מעמדה כמרכז מסחרי חשוב נשמר. היא משכה אליה סוחרים רבים מג'נובה ובנקאים מטוסקנה, לצד אומנים בולטים בני הרנסאנס כמו ג'ובאני בוקאצ'ו, פרנצ'סקו פטרארקה וג'וטו די בונדונה. בשנת 1442 חלקה נאפולי גורל זהה לזה של סיציליה ונפלה גם היא תחת אראגון. אף על פי שקיעתה של נאפולי ככוח מדיני, היא המשיכה לגדול כמרכז כלכלי ותרבותי. הקשרים המתהדקים עם חצי האי האיברי היטיבו עם הכלכלה המקומית, וברקע זה פעלו בעיר אומנים רבים כמו אנטונלו דה מסינה. עוצמתה של נאפולי באותה התקופה התבטאה בין השאר בביקורו החשוב בעיר של לורנצו דה מדיצ'י, שליט רפובליקת פירנצה העשירה, אותו פרדיננדו הראשון מלך נאפולי מטעם אראגון אירח בעיר ב-1480. בין השנים 1501 ו-1503 מאבקים על השליטה בדרום איטליה הביאו למעברה של נאפולי תחילה לשלטון צרפתי ובהמשך לשלטון ספרדי. נאפולי השתלבה כעיר חשובה בספרד ההבסבורגית, אשר שלטה עליה באמצעות משנה למלך שישב בה.
תחת שלטון ספרד הפכה נאפולי לעיר בולטת בים התיכון, ובשנת 1600, עם 224,000 תושבים, היא הייתה לעיר השנייה בגודלה באירופה אחרי פריז (בה התגוררו באותה התקופה 245,000 תושבים). בהתרשמות מגודלה ועוצמתה, סטנדל, מגדולי סופריה של צרפת, נהג לומר כי "יש רק שתי ערי בירה באירופה: פריז ונאפולי". נאפולי המשיכה להוות מרכז תרבותי משמעותי בתקופת הבארוק, אז פעלו בה האומנים קאראווג'ו וברניני, הפילוסופים ג'ורדנו ברונו, תומאזו קמפנלה וג'אמבטיסטה ויקו. מנגד, באמצע המאה ה-17 חוותה העיר שורה של אירועים מסעירים. בשנת 1647 פרצה מהפכה בנאפולי כנגד השלטון הספרדי. המהפכה, אשר הונהגה על ידי הדייג מאזאניאלו, הביאה לעצמאות קצרת ימים ולהקמת הרפובליקה הנאפוליטנית. המרד דוכא באכזריות וכעשר שנים לאחר מכן, בשנת 1656, מגפה קטלנית הביאה למותם של מחצית מ-300,000 תושבי העיר.
בשנת 1707 בא לקיצו השלטון הספרדי על נאפולי כתוצאה מתבוסתה של ספרד במלחמת הירושה הספרדית, והעיר עברה לשלטונו של קרל השישי האוסטרי. השלטון האוסטרי לא האריך ימים, וכעשרים שנים לאחר מכן, עקב מלחמת הירושה הפולנית, ספרד זכתה מחדש בשליטה בדרום איטליה, וממלכת נאפולי קיבלה עצמאות תחת אוניה פרסונלית עם ספרד הבורבונית. על כן, נאפולי נעשתה שוב לעיר בירה לדרום איטליה. את המאה ה-18 סיימה נאפולי כעיר רבת עוצמה הכוללת מגוון קיצוני של משכנות עוני ושכונות עשירות.
הדי המהפכה הצרפתית הכו לבסוף גם בנאפולי. הצבא הצרפתי המהפכני פלש לאיטליה והתקרב לשערי נאפולי. פרננדו הראשון ואשתו מריה קרולינה, אשר אחותה מארי אנטואנט הוצאה להורג זה מכבר בצרפת, נמלטו על נפשם לפלרמו. העיר הידרדרה לאנרכיה והמעמדות הגבוהים שאהדו את הרעיונות המהפכניים והרפובליקאים, התקוממו בתמיכת הצבא הצרפתי, תפסו את השליטה בקאסטל סנט'אלמו, וייסדו בשנת 1799 רפובליקה קצרת ימים. חודשים ספורים לאחר מכן פרצה מהפכת נגד של המעמדות הנמוכים בעיר בהשראה דתית ובהנהגה של קרדינל מקומי אשר השיב את העיר לשליטתו של המלך פרננדו הראשון. המלך הוציא להורג והגלה שורה של מהפכנים פרו-צרפתיים שהשתתפו במרד וביסס את שלטונו מחדש.
למרות נסיגת הצרפתים, שלטונו של המלך פרננדו הראשון לא האריך ימים ושבע שנים לאחר מכן חוותה נאפולי פלישה צרפתית נוספת, הפעם של הצבא הקיסרי מונהג על ידי נפוליאון. משפחת המלוכה נאלצה שוב להימלט לפרלמו ובשנת 1806 הכתיר נפוליאון את אחיו הבכור, ז'וזף בונפרטה, כמלך נאפולי וסיציליה. ירש אותו בתפקיד לאחר שנתיים הגנרל הצרפתי ז'ואקים מירא אשר נפוליאון הכתיר למלך על נאפולי. השלטון הצרפתי קצר השנים בנאפולי הביא עמו רפורמות חסרות תקדים. מירא החיל בעיר את קוד נפוליאון, ביטל את זכויות היתר של הכנסייה והאצולה והקים בתי ספר עבור האוכלוסייה הכללית. לבסוף, בשנת 1815, עם מפלתו של נפוליאון, פרננדו הראשון שב לשלוט בארצו, אשר אורגנה מחדש בקונגרס וינה כממלכת שתי הסיציליות. נאפולי שבה להיות בירתה של מדינה ריבונית.
נאפולי המודרנית.
בתקופה שלאחר המלחמות הנפולאוניות, מצולק משנות המהפכה, הקפיד המלך פרננדו הראשון על הנהגת ריאקציה במדינה ולדכא באכזריות רעיונות פרוגרסיביים ודרישות לרפורמות פוליטיות וכלכליות. על אף כוונותיו, רוחות של שינוי נישאו באוויר והניסיונות להחזיר את הגלגל לאחור לחלוטין כשלו. מעמד הבורגני הולך וגדל של משכילים ויזמים הוקסם מרעיונות הלאומיות והדמוקרטיזציה שהביאו איתם הצרפתים. על מנת לרצות את ההמון העניק פרננדו לנאפולי חוקה בשנת 1820, אשר להלכה הגבילה את שלטונו של המלך. במקביל, עקב הפחד ממהפכה עממית וחוסר האמון בעמו שלו, שכר פרננדו שכירי חרב שווייצריים אשר יבצרו את שלטונו. פרננדו הראשון מת בשנת 1825, 66 שנה לאחר שהוכתר למלוכה.
בעשורים הבאים ניסו מלכי נאפולי מצד אחד לשמר את הסדר החברתי והפוליטי תוך התנגדות לאחדות איטליה ולדמוקרטיה, ומהצד השני להוביל מודרניזציה ותיעוש רבתי בארצם. כך למשל בשנת 1839 נחנך בעיר קו הרכבת נאפולי-פורטיצ'י, קו הרכבת הראשון באיטליה. עד אותה השנה הרחובות הראשיים של נאפולי הוארו בגז וקוו טלגרף קישר את העיר לפלרמו, העיר השנייה בחשיבותה בממלכה. עמידתו של המלך פרננדו השני כנגד הלאומיות אשר כירסמה תחת הלגיטימיות של ממלכתו באה לידי ביטוי בדבריו כי "אני לא יודע מה משמעות המושג איטליה עצמאית, אני מבין רק את המושג נאפולי עצמאית". הוא נהג לומר כי "הממלכה שלי מתחילה במי הים ומסתיימת במי הקדושה" (מהים התיכון בדרום ועד למדינת האפיפיור בצפון).
כאמור, לנוכח עליית הלאומיות האיטלקית ממלכת שתי הסיציליות נתפסה בתור מכשול ארכאי ומיושן העומד בפני איחודה של איטליה. בשנת 1860 הוביל הגנרל האיטלקי ג'וזפה גריבלדי את מסע האלף לנאפולי. צבא מתנדבים לאומני בהנהגת גריבלדי הביס את הכוחות של ממלכת שתי הסיציליות והביא את נאפולי תחת שלטון איטליה המאוחדת. עם השלמת כיבוש העיר, הכוחות של גריבלדי לקחו 443.2 מיליון מטבעות זהב מהבנקים של הממלכה המפורקת, והעבירו אותו כתרומה לאוצר הלאומי האיטלקי. כניסתה של נאפולי תחת כנפי איטליה המאוחדת הביאה למשבר כלכלי מתמשך. נאפולי, אשר הפכה מעיר בירה לעיר פריפריה, סבלה מגל עזיבה חסר תקדים. למרות זאת, לכל אורך המאה ה-19 וראשית המאה ה-20 נאפולי הייתה עדיין לעיר הגדולה באיטליה עם כחצי מיליון תושבים בשנת 1881 ומעל 750,000 בשנת 1911. רק לקראת אמצע המאה ה-20 רומא ומילאנו עברו אותה במספר תושביהן.
עקב האוכלוסייה הגדולה והצפופה, מערכת הביוב המיושנת ורמת התברואה הירודה סבלה העיר משיעור תמותה גבוה ומתפוצה רחבה של כולרה וטיפוס, כולל התפרצות מגפת כולרה קטלנית בשנת 1884. לנוכח המשבר השיקה ממשלת איטליה את "תוכנית השיקום" (risanamento). התוכנית כללה בנייה מחדש של מערכת הביוב, בניית שדרות רחבות ופתוחות ברחבי העיר ופינוי שכונות העוני שישבו סמוך לנמל. יישום התוכנית ארך זמן רב מהמתוכנן ונקלע לקשיים כלכליים ופוליטיים רבים, לרבות שחיתות רבה ובירוקרטיה נרחבת.