הסיפור מתחיל כאשר סבלנותו של ינאריוס, מלאך היועץ למועצה האנג'ירית תחת פיקודו של טיריאל, פקעה. המלחמה הבלתי פוסקת בין גן העדן והגיהנום נמאסה עליו ולכן החליט לעזוב את גן העדן כאשר המוני מלאכים הולכים אחריו. יחד אתו, עזבה את הגיהנום בת-זוגו של ינאריוס, לילית', בתו של מפיסטו, יחד עם המוני שדים מהגיהנום. ביחד גנבו לילית' וינאריוס את אבן העולם, החביאו אותה בפינה מרוחקת ביקום, ובעזרת כוחה יצרו עולם חדש, עולם ה-Sanctuary. ינאריוס השתמש בכוחותיה של אבן העולם כדי להסתיר את עולם ה- Sanctuary מגן העדן והגיהנום גם יחד. במהלך השנים הזדווגו השדים והמלאכים ויצרו בני כלאיים (Nephalem), חצי מלאכים וחצי שדים, אבל חזקים משניהם. בעקבות היווצרותם התפתחה בלילית' שאיפה להשתמש בכוחם של ה- Nephalem במטרה לכבוש את גן העדן והגיהנום גם יחד. כאשר הבחין ינאריוס בתשוקתה המסוכנת במלחמה, גירש את לילית' לאבדון. לפני שהספיק לעשות זאת, הרגה לילית' את כל המלאכים והשדים שנשארו (אבל את ילדיהם - בני הכלאיים - השאירה לילית' בחיים, ביודעה שעתה, לאחר שלא נשארו מלאכים ושדים, ינאריוס לא ישמיד אותם כדי לא להישאר לבד). מעשה זה גרם ליניאריוס להשאיר את ה-Nephalem בחיים, אך הוא הוסיף לאבן העולם תכונה נוספת שמנעה מהם את התפתחות כוחותיהם. כל דור שעבר החליש את ה-Nephalem עד שהפכו לבני האדם המוכרים.
עם התגלותו הבלתי נמנעת של עולם ה-Sanctuary, הועלה הרעיון במועצה האנג'ירית להשמיד עולם זה. המלאך שהעלה את ההצעה היה אמפריוס, מנהיג המועצה האנג'ירית, מלאך עליון אגרסיבי מאוד שראה את בני האדם כשיקוצים שדם שדים זורם בעורקיהם. הצעתו נפסלה כאשר המלאכית אוריאל והמלאך טיריאל הצביעו נגדו. הם ראו את בני האדם כבני ברית עוצמתיים אפשריים. למרות זאת, אמפריוס מחזיק עדיין בדעה גזענית כלפי בני האדם. שלושת הרשעים הראשיים בגיהנום הגיעו במהירות למסקנה דומה לזו של אוריאל וטיריאל. אז, נפגש מפיסטו בסתר עם המועצה האנג'ירית וסוכם על הפסקת אש אשר בה יוכלו שני הצדדים לנסות לגייס את עולם ה-Sanctuary לטובתם.
השינוי הקיצוני בגישה של שלושת האחים בקשר למלחמה בגן העדן עוררה את תחושתם של ארבעת הרשעים התחתונים שהאחים פוחדים להמשיך את המלחמה. אזמודן ובליאל חשו שטמונה פה הזדמנות להפיכה. בעידודם, ובעזרת אנדריאל ודוריאל פרץ המרד כנגד האחים ושלושתם גורשו מהגיהנום אל עולם בני האדם. לזכותם יאמר שהאחים השמידו כמעט שליש מאוכלוסיית הגיהנום לפני שגורשו. הגליה זו כונתה 'ההגליה האפילה' (The Dark Exile).
טיריאל, ששמע על כניסתם של שלושת האחים אל עולם ה-Sanctuary ועל מה שהם מעוללים שם, גייס קבוצה של קוסמים חזקים, בראשותו של תל-ראשה, שנקראה "הורדרים" (Horadrim) כדי להילחם בשלישייה. כשראו שלא הייתה אפשרות לנצח את האחים, הביא טיריאל להורדרים חפצים לקיבול נשמות שנקראים אבני נשמה (Soulstones). מפיסטו, נכלא באבן כחולה אשר נקברה במקדש האור בעיר הקדושה "טרווינקל" (Travincal), הממוקמת בתוך עיר גדולה יותר בשם "קורסט" (בדומה לוותיקן שברומא). דיאבלו, נכלא באבן אדומה אשר נקברה במעמקי האדמה מתחת לעיירה טריסטרם, ומסביב למקום נבנתה קתדרלה. לפני כליאתו הצליח דיאבלו לשרוט ולפגום את האבן. כשניסו חברי המסדר לכלוא את בעל, הוא ניפץ את אבן הנשמה שלו וכליאתו התאפשרה רק על ידי כך שתל ראשא (Tal Rasha), החזק מבין ההורדרים ומכל אדם חי בעולם ה-Sanctuary, הסכים להכיל את הרסיס הגדול ביותר של אבן הנשמה בקרבו. למעשה, גופו של תל ראשא הוא זה שהכיל את בעל, כשהאבן משמשת כסוג של 'מנעול'. ההורדרים כלאו את תל-ראשה בקבר מתחת לאדמה. נשמתו של בעל השתלטה על תל ראשא, והשד ספג את כוחו הרב של הקוסם. למרות זאת, לא היה בעל יכול להשתחרר מהאבן אליה כבלו אותו, כי אבן הנשמה כבלה אותו אליה.
מעט אחרי כליאתו, הצליח מפיסטו להשתמש בכוחותיו המוגבלים ביותר כדי להשתלט על מוחם של כוהני המועצה הגבוהה של מקדש האור שבו היה כלוא. כולם הפכו למשרתיו, פרט לכהן הגדול ק'הלים (khalim). שאר הכוהנים, בהוראתו של אדונם החדש, כנראה, הרגו את ק'הלים ופזרו את חלקי גופתו ברחבי היערות של קורסט, בעוד הם מחזיקים את כלי נשקו. בנוסף, הם יצרו כדור קסום שמכונה הכדור הכובל (Compelling Orb) שקסמו משאיר את הדלת למקדש האור סגורה למי שמפיסטו אינו רוצה בכניסתו. דרך אחרת להיכנס למקדש היא לאסוף את חלקי גופתו של ק'הלים: העין, הלב והמוח, ולהרוג את חברי המועצה הגבוהה (שהפכו למפלצות רבות עצמה לאחר שמפיסטו תחב לראשם חלקיק מהאבן שלו) לקחת מהם את כלי הנשק שהחזיקו ולשלב את כולם. רק מכה מהנשק שיצא מהשילוב הזה יכול להרוס את הכדור הכובל ולפתוח את הדלת למקדש.
כוחה של האבן האדומה שכלאה את דיאבלו דעך עם השנים, ואילו כוחו של דיאבלו חזר אליו - באופן מוגבל. באמצעות כוחות טלפתיים הוא הפך את הארכיבישוף של טריסטרם, לזארוס (Lazarus), לנאמנו. על מנת שדיאבלו יוכל לצאת מהאבן היה עליו למצוא גוף מארח. הוא ניסה להשתלט על השליט המקומי - המלך לאוריק, אבל כוחו לא עמד לו. משראה כי נכשל הוא נטש את הרעיון ושלח את לזארוס לחטוף את בן המלך - הנסיך אלברכט. לזארוס תקע את אבן הנשמה במצחו של הילד ודיאבלו החל להשתלט על גופו, אבל היה עוד רחוק מלהיות בכוח מלא. שדים המצייתים לדיאבלו הופיעו בעולם, והתמקמו במעמקי הקתדרלה. דיאבלו חיכה לשעת כושר - לתקוף.
ניסיונו הכושל של דיאבלו להשתלט על לאוריק גרמו למלך לאבד את שפיות דעתו (אם כי הגרסה המקובלת שנפוצה בטריסטרם הייתה שהמלך השתגע בגלל חטיפת בנו). כשלזרוס לוחש דברי ארס באוזניו הורה המלך לפתוח במלחמה נגד הממלכה השכנה. לזארוס וידא כי כל גיבורי המלך הנאמנים יצאו למלחמה ושלח אותם למעשה למשימת התאבדות. כעבור זמן קצר היה לזרוס היחידי שנשאר לייעץ למלך. בטירופו הורה המלך להוציא להורג אנשים רבים מנאמניו בהאשימם כי חטפו את בנו. לזרוס הוביל חבורה של כפריים למעמקי הקתדרלה על מנת לחפש את הנסיך, כשכוונתו למעשה הייתה להוביל אותם אל מותם בידי שדיו של דיאבלו. כאשר נעלם לזרוס בצללים, טבח את הכפריים שד עושה דברו של דיאבלו שנקרא "הקצב" (The Butcher). מעטים שרדו את הטבח. המלך לאוריק הורה להוציא את השורדים להורג. במקביל, אבירי המלך בראשות סר לאקדנן ניסו להרגיע את המלך, אך כשראו את ייסורי לאוריק, הרגו את מלכם מתוך רחמים. בנשימת אפו האחרונה קילל לאוריק את כל הקרובים אליו כי ימשיכו לשרת אותו בעולם המתים.
תחילת המשחק.
זמן קצר אחרי האירועים האחרונים מגיע הגיבור לעיירה. מוטל עליו להיכנס לקתדרלה של העיירה, לרדת מקומה לקומה, 16 קומות בסך הכל, ולהילחם במפלצות ובשדים תוך ביצוע משימות שונות בדרך להתמודדות הסופית מול אדון האימה דיאבלו. בסופו של המשחק הגיבור כולא את דיאבלו בחזרה באבן-הנשמה. במטרה לכלוא את דיאבלו לנצח הגיבור מנקב את ראשו באבן הנשמה, כך שיוכל להכיל את מהותו של דיאבלו ולמנוע ממנו לצאת לעולם. לא ברור מה תוצאת מהלך זה אך בסוף המשחק נרמז כי הוא לא השיג את מטרתו. בסצנה האחרונה נראה הגיבור כשהוא עטוף בגלימה וברדס, ופניו מוצלות. במשחק ההמשך "דיאבלו 2" מתברר כי דיאבלו אכן השתלט על הגיבור.
משחקיות.
דיאבלו הוא משחק תפקידים ופעולה מסוג "Hack and Slash", בו השחקן מגלם דמות בודדת החוקרת את העולם של המשחק (המגולם לרוב במבוך) ויכול להשיג חפצים וציוד, להטיל קסמים, להביס אויבים ומפלצות ולתקשר עם דמויות בלי שחקן (NPC) במהלכו. מרבית ממשקי השחקן מתבצעים באמצעות לחיצה על העכבר למעט הטלת קסמים ושימוש בשיקויים שמבוצע באמצעות כפתורי המקלדת.
למשחק עיר מרכזית, טריסטרם, בה מרוכזים כל הדמויות בלי שחקן החברותיות במשחק, ודרכו השחקן רוכש ציוד ומידע לקראת משימות במשחק. מרבית המשחק מתבצע בקתדרלה של העיר המרכזית וב-16 השלבים שמתחתיה, מבוכי צינוק המעוצבים אקראית בכל טעינה של המשחק. השחקן מקבל מספר אקראי של משימות ממספר שלבים במשחק אותם השחקן יכול לבחור שלא לבצע. שתי המשימות האחרונות הן חיוניות לסיום המשחק.
המשחק תומך במשחק מרובה משתתפים עד מקסימום של 4 שחקנים.
דמויות.
למשחק שלושה סוגי דמויות מהם ניתן לבחור את המשחק: הלוחם, הנוכלת והמכשף. לכל דמות יש תכונות מסוימות המתאימות לה ומיומנות ייחודית. אף על פי שכל הדמויות יכולות להשתמש בכמעט כל החפצים והקסמים הזמינים במשחק, וזאת בניגוד לכותרים אחרים בסדרת משחקי דיאבלו, בהם קיימת הגבלה רבה על החפצים והיכולות של כל סוג דמות במשחק, התכונות הקיימות לדמות משפיעות על יכולתה להשתמש בתכנים אלו באופן יעיל. לדוגמה, הכמות המקסימלית של קסם שקיימת לדמות הלוחם מונעת ממנו ללמוד את הקסמים במדרג הגבוה יותר במשחק.
בהרחבת המשחק "Diablo: Hellfire" התווספה דמות הנזיר (Monk), שיכולותיה הם לחימה פנים מול פנים עם מוט. שתי דמויות נוספות, הזמר הנודד (Bard), שמסוגל להחזיק שני כלי נשק בו זמנית, והברברי (Barbarian), שבעל יכולת ייחודית להילחם עם שני גרזנים, לא הוספו להרחבה משום שלא סיימו להכין אותם לפני פרסומו אך ניתן באמצעות פריצה לקובצי המשחק לאפשר משחק בהם.
חפצים.
במשחק בנק רחב מאוד של חפצים בהם ניתן להשתמש לסייע בלחימה במפלצות. סוגי החפצים כוללים:
בנוסף השחקן יכול להשתמש בקסדות וכובעים, שתי טבעות ותליון.