שנתיים לאחר מכן רץ לראשונה כעצמאי, הנתמך על ידי ראשוני "המפלגה הפרוגרסיבית" של ורמונט, לראשות עיריית ברלינגטון וניצח ברוב של 12 קולות בלבד את ראש העירייה, שכיהן שש כהונות. סנדרס שב ונבחר לאחר מכן עוד שלוש פעמים, כנגד מועמדי המפלגה הדמוקרטית והרפובליקנית כאחד, וכיהן בסך הכל שמונה שנים כראש העיר. הקואליציה הפרוגרסיבית שלו מעולם לא זכתה ברוב במועצת העיר, אבל היו לו מספיק תומכים במועצה, לצורך ניהול העיר למול האופוזיציה של שתי המפלגות הגדולות.
בשנת 1988 החליט סנדרס שלא לרוץ בפעם החמישית לראשות העיר, אלא למושב היחיד של ורמונט בבית הנבחרים של ארצות הברית. הוא הפסיד במרוץ זה למועמד הרפובליקני, ותלה את הפסדו בשל עמדותיו הקשוחות יחסית כלפי פיקוח על כלי נשק, במדינה כפרית ללא חוקי נשק כלל. עם זאת, כעבור שנתיים בנובמבר 1990 ניצח סנדרס את אותו מועמד, ובינואר 1991 החל לכהן כחבר בית הנבחרים האמריקאי. הוא היה בכך לחבר העצמאי הראשון בבית הנבחרים של ארצות הברית, מאז 1950, והראשון מזה ששים שנה, שהכריז על עצמו כסוציאליסט. במשך השנתיים שבין סיום כהונתו כראש עיריית ברלינגטון לכניסתו לבית הנבחרים כיהן כמרצה למדע המדינה באוניברסיטת הרווארד ובקולג' האמילטון.
בית הנבחרים של ארצות הברית (1991–2007).
סנדרס היה למועמד העצמאי היחיד שנבחר לבית הנבחרים מזה 40 שנה. וושינגטון פוסט וארגוני חדשות אחרים ציינו שזו הייתה הפעם הראשונה שבה סוציאליסט נבחר לבית הנבחרים מזה עשורים. סנדרס שירת בבית במשך 16 שנים, מ-1991 ועד שנהיה לסנאטור ב-2007, בעודו זוכה בבחירות שוב ושוב בהפרשים גדולים, מלבד פעם אחת ב-1994, בזמן ה"מהפכה הרפובליקנית" , שבה זכה ב-3% עם 50% מהקולות.
במשך השנה הראשונה שלו בבית הנבחרים, סנדרס לעיתים קרובות ריחק בעלי ברית ועמיתים באומרו ששתי המפלגות הפוליטיות משרתות בעיקר את העשירים. ב-1991, סנדרס ייסד את השדולה הפרוגרסיבית, קבוצה שכללה בעיקר דמוקרטים ליברליים שסנדרס היה יושב הראש שלה ב-8 שנותיה הראשונות, בעודו עדיין מסרב להצטרף למפלגה הדמוקרטית.
הוא התנגד לממשל בוש באופן קבוע, בשל הקיצוצים שהנשיא הרפובליקני ביצע בתוכניות החברתיות השונות שסנדרס תמך בהן, וביקר את אלן גרינספן, מי שהיה בשעתו יושב ראש מועצת הנגידים של הבנק הפדרלי (הבנק המרכזי של ארצות הברית), בטענה שגרינספן "מייצג את העשירים והתאגידים הגדולים".
סנדרס תמך באופן מלא, במהלך כל כהונותיו בבית הנבחרים, וגם לאחר מכן בסנאט, בכל ענייני איגוד העובדים האמריקאי AFL-CIO. הוא תמך בביטוח בריאות לאומי, שאמור היה לכסות את כל האמריקאים, הרבה לפני שהנושא הועבר על ידי הנשיא ברק אובמה. הוא הצביע כנגד חוק שחתר לאסור על שיבוט בני אדם והתנגד לחוקים שתמכו בסחר חופשי, אותו הוא כינה "בלתי מרוסן".
יו"ר הוועד הדמוקרטי הלאומי, הווארד דין, הצהיר ש"ברני סנדרס מצביע עם הדמוקרטים ב-98% מהפעמים" וסנדרס אכן תמך בכל מועמד דמוקרטי לנשיאות ארצות הברית מאז 1992. הרפובליקנים תקפו את סנדרס כ"קיצוני חסר אפקטיביות", שהעביר רק חוק אחד וחמישה עשר תיקונים במשך שמונה תקופות כהונתו בבית הנבחרים. סנדרס הגיב באומרו שהוא העביר "את תיקוני המליאה הרבים ביותר, יותר מכל חבר בבית הנבחרים מאז 1996".
עם זאת, חלק סנדרס על הדעה הרווחת במפלגה הדמוקרטית בענייני NRA (איגוד הרובאים הלאומי). כך למשל הוא הצביע נגד "חוק בראדלי למניעת אלימות אקדחים" ובעד החוק להגבלת תביעות משפטיות כנגד יצרני כלי ירייה - חוק, המתיישב עם האינטרס של NRA. הוא נימק את דעותיו בכך שהוא "מגיע ממדינה כפרית", שבה אין חוקים להגבלת נשיאת נשק, ובה תושבים רבים מחזיקים בנשק אישי.
בענייני חוץ, בדומה לענייני הפנים, נמצא סנדרס בדרך כלל בקצה השמאלי של המפה הפוליטית. הוא הצביע למשל כנגד שתי הצעות החוק שהסמיכו את הנשיא ג'ורג' הרברט ווקר בוש ב-1991 ואת הנשיא ג'ורג' ווקר בוש ב-2002, להורות על שימוש בכוח כנגד עיראק. בהתאם לכך, הוא גם התנגד לפלישה של 2003 לעיראק ולהמשך שהותם של הכוחות האמריקאים בה לאחר מכן, ואף דרש לחקור "איך נכנסנו למלחמה בעיראק ומדוע", תוך טענה כי "הקונגרס אינו יכול יותר לפעול כחותמת גומי של הנשיא". עם זאת, הוא הצדיק את מלחמת אפגניסטן, וטען כי לאור פיגועי התאומים, היה זה הדבר הנכון לעשות.
אף על פי כן, במרץ 2006, אחרי שסדרה של החלטות הקוראות לו לפעול להדחת הנשיא בוש עברו בערים שונות בוורמונט, הצהיר כי יהיה זה לא מעשי לנסות להדיח את הנשיא, בהתחשב במציאות שבה שלטו הרפובליקנים באותה עת בקונגרס.
הסנאט של ארצות הברית (2007-היום).
בבחירות נובמבר 2006 רץ סנדרס לסנאט, תוך שהוא ממשיך לשמור על עצמאותו. עם זאת הסנאטור היהודי ממדינת ניו יורק, צ'אק שומר, שכיהן כיו"ר "הועדה הדמוקרטית לבחירות בסנאט", שמטרתה להכניס בבחירות כמה שיותר דמוקרטים לסנאט, תמך בו באופן רשמי. משמעות תמיכה זו הייתה, שכל דמוקרט שירוץ כנגד סנדרס, לא יכול היה לצפות לקבל עזרה פיננסית מהמפלגה. סנדרס קיבל בנוסף גם תמיכה רשמית מצד הארי ריד, שהיה אז מנהיג המיעוט ולאחר מכן מנהיג הרוב בסנאט, וכן מצד יו"ר הוועד הדמוקרטי הלאומי, מושל ורמונט לשעבר, הווארד דין. בתמיכה דמוקרטית גורפת זו, סנדרס ניצח את מתחרו הרפובליקני במערכת הבחירות היקרה ביותר בהיסטוריה של ורמונט, ובינואר 2007 הוא נכנס לסנאט כנציגה של מדינת ורמונט.
בבחירות נובמבר 2012 הוא הביס את יריבו הרפובליקני ביחס של 3:1 בערך ובינואר 2013, עם תחילת תקופת כהונתו השנייה בסנאט, מונה בתמיכת הדמוקרטים ליו"ר ועדת הסנאט לענייני חיילים משוחררים. בבחירות נובמבר 2018 נבחר ברוב גדול לכהונה שלישית בסנאט.
סנדרס מצביע כיום בסנאט עם הדמוקרטים, בכל הנושאים הפרוצדורליים, ומצביע עימם כמעט תמיד בנושאי מדיניות חוץ ופנים. בין השאר הוא העביר ב-2007, יחד עם הסנאטורית היהודייה ברברה בוקסר (דמוקרטית, מקליפורניה), חוק, המספק כיום מימון למחקר ופיתוח למניעת התחממות כדור הארץ, ולהפחתת זיהום האוויר בדו תחמוצת הפחמן. החוק מציב סטנדרטים קפדניים יותר לגבי הגזים הנפלטים מכלי רכב חדשים, תומך בשימוש באנרגיה מתחדשת במקום בנפט, ודורש יעילות אנרגטית וסטנדרטים רגולטוריים לשימוש באנרגיה בכלל.
הקמפיין לנשיאות 2016.
ב-30 באפריל 2015, הודיע על התמודדותו בבחירות המקדימות של המפלגה הדמוקרטית לבחירות לנשיאות ארצות הברית 2016. במהלך הקמפיין הדגיש שוב את תמיכתו בדמוקרטיה סוציאליסטית. ב-10 בפברואר 2016 ניצח בפריימריז בניו המפשייר ולאחר מכן גם במדינות נוספות. במהלך הקמפיין ניסה להצניע את מקורותיו היהודיים כשהוא מתאר את עצמו כמהגר פולני ולא כיהודי, אולם לאחר ביקורת בנושא הרחיב בסוגיית יהדותו.
סנדרס זכה ב-1847 צירים ו-23 מדינות ותחרויות לאורך הקמפיין. הוא פרש רשמית ב-12 ביולי 2016 והודיע על תמיכתו במועמדותה של הילרי קלינטון.
במהלך הבחירות לנשיאות ניתן היה לרשום את שמו של סנדרס ב-12 מדינות. הוא קיבל לפחות 102,017 קולות. בהצבעת האלקטורים ב-19 בדצמבר 2016, אחד מהאלקטורים של מדינת הוואי הצביע לסנדרס במקום לקלינטון, ובכך הפך סנדרס לאמריקאי-יהודי הראשון שקיבל קולות של אלקטורים לבחירות לנשיאות.
הקמפיין לנשיאות 2020.
בפברואר 2019 הכריז סנדרס על קמפיין שני לנשיאות, והצטרף לשדה גדול של מועמדים דמוקרטיים החותרים למועמדות המפלגה לנשיאות. בפברואר 2020, סנדרס עלה להובלה ברמה הארצית ונתפס כמתמודד המוביל של המירוץ, כשהוא מוביל הן במספר הקולות והן במספר הצירים בעקבות שלוש ההתמודדויות הראשונות בסדרת ההתמודדויות. עם זאת, לאחר שורה של הפסדים בפריימריז בחודש מרץ לסגן הנשיא לשעבר ג'ו ביידן, סנדרס השעה את הקמפיין שלו ב-8 באפריל, כשהוא למעשה פורש מהמירוץ. לאחר פרישתו מהמירוץ הביע תמיכה במועמד המסתמן של המפלגה, ג'ו ביידן.
יחסו לישראל.
סנדרס מצהיר שהוא תומך של ישראל, אם כי לא אחת מתח ביקורת על ההתנהלות של ישראל בנוגע לסכסוך הישראלי-פלסטיני. בפברואר 2009 ביקר את פעולות החמאס נגד ישראל והצדיק את מבצע עופרת יצוקה בעזה, באומרו כי המבצע "בא להילחם בירי פלסטיני של טילים על ערי ישראל, אף כי למרבה הצער נהרגו במבצע זה מעל 1,200 פלסטינים, רובם אזרחים, כמו גם 13 ישראלים". הוא תמך במבצע צוק איתן, ולצד זאת ביקר את "תגובת היתר" של ישראל ואת הפצצת מתקני האומות המאוחדות. במרץ 2015 נמנה עם 8 הסנאטורים שלא נכחו בנאום ראש הממשלה בנימין נתניהו בקונגרס האמריקני נגד ההסכם בין המעצמות לאיראן והצהיר על תמיכתו בהסכם הסופי.