אולם המתיישבים היו אלה שחרגו מההסכמים, ואילו האינדיאנים סירבו לוותר על מורשתם לטובת "הקידמה" ובהנהגת שבט השוני (Shawnee) יצאו למלחמה על השטחים שאיבדו בצפון מערב המדינה. נשיא ארצות הברית, ג'יימס מדיסון חשש מאפשרות שהאינדיאנים יכרתו ברית עם אנגליה וסבר כי יש לצאת בשל כך למתקפה נגד אנגליה על כיבוש קנדה מידם. האינדיאנים אכן כרתו ברית עם האנגלים בהתאם להבטחת הכתר האנגלי להקמת מדינה אינדיאנית עצמאית, אולם האנגלים לא קיימו את הברית, והפקירו את האינדיאנים שנחלו מפלה אחר מפלה בין השנים 1813–1814. בסיום הלחימה, האינדיאנים היו חסרי כל יכולת להגן על אדמותיהם, עובדה שנוצלה בידי המתיישבים להתיישבות על אדמות אינדיאניות תוך כדי הפרת הסכמים פדרליים שנחתמו עמם. כך, בין השנים 1812 ל-1819 הוקמו ארבע מדינות חדשות שהצטרפו לברית הפדרלית: אינדיאנה, מיסיסיפי, אילינוי ואלבמה. הנשיא ג'יימס מונרו הבין כי על מנת למנוע שפיכות דמים נוספת, לא נותר לו אלא להורות על טרנספר של כל האינדיאנים ממזרח לנהר המיסיסיפי לשטחים שממערב אליו, תוך הבטחת הגנה על האינדיאנים. האינדיאנים דחו הצעה זו, אולם המצב בפועל לא הותיר בפניהם כל ברירה והם נאלצו להתפנות מבתיהם ולהגר מערבה.
שבטים שסירבו להגר מערבה, כמו שבטי הצ'ירוקי, הצ'יקאסאו והצ'וקטאו, הקימו לעצמם ממשל עצמי, כפי שעשו המתיישבים הלבנים, ואף ניסחו לעצמם חוקות. זאת מתוך רצון לקבל על עצמם ערכים פוליטיים כמקובל בחברה האמריקנית לטובת עתידם. הגדילו לעשות בני שבט הצ'רוקי שלבשו בגדים מערביים, למדו אנגלית, שלחו את בניהם ללמוד בבתי ספר נוצרים ואף היו לבעלי עבדים.
המדיניות האמריקנית עד מלחמת האזרחים.
תקופת נשיאותו של אנדרו ג'קסון בשנת 1829 היוותה עוד מפנה שלילי בגורלם של האינדיאנים. ג'קסון האמין בהבטחת חופש הקניין לאזרחי ארצות הברית, ובהתאם לכך הבטיח ניידות חברתית וכלכלית לכלל אוכלוסיית ארצות הברית. ג'קסון נתן למעשה אור ירוק להמשך ההשתלטות האמריקנית על אדמות האינדיאנים, כאשר איפשר לאדם הפשוט לעלות במעמדו על ידי התיישבות במערב וכיבוש קרקעות נוספות לחקלאות, וזאת על חשבונם של הילידים, שחיו באזורים אלה. ג'קסון עצמו, היה גאה בטבח שביצעו אנשיו באינדיאנים ובהתעללות בגופות שבוצע ביד כוחות הצבא בראשותו: "כאשר הפרא מתנגד, התרבות - עשרת הדיברות בידה האחת והחרב באחרת - תובעת את השמדתו המיידית". ג'קסון תמך ב"חוק גירוש האינדיאנים" משנת 1830 אשר בהתאם לו הועברו שבטים מנחלותיהם בין השנים 1830 ל-1840. תוך כדי טבח נרחב בשבטים אלה, פונו בין 70,000 ל-100,000 אינדיאנים לטריטוריות חדשות במערב. רבים מהם מתו כתוצאה מתנאי הדרך הקשים, ובשל מחלות, רעב ותנאי מזג אוויר.
למרות הגירוש והטבח, שיקמו את עצמם השבטים האינדיאנים. חמשת השבטים החזקים ביותר אף הקימו רפובליקות עצמאיות בעלות חוקה ועיר בירה, וכן הצליחו מבחינה כלכלית בחקלאות.
מלחמת האזרחים.
מלחמת האזרחים שהתנהלה בין השנים 1861–1865, והייתה אולי המאורע החשוב ביותר בהיסטוריה האמריקנית, גרמה למותם של מאות אלפים משני הצדדים ואף להירצחו של הנשיא אברהם לינקולן, אבל הפכה את המדינות האמריקניות לאומה אחת מאוחדת. זכורה פחות העובדה שהמלחמה התנהלה גם על גורל השלטון במערב, כאשר מדינות הדרום והצפון שאפו להנחיל את האידאולוגיות שלהן על השטחים הללו.
חמש הרפובליקות האינדיאניות העדיפו לחבור לכוחות הדרום, בעיקר בשל העובדה כי נפגעו לא אחת מהגירוש והטבח שבוצע בהם מידי השלטון הפדרלי. כוחות הדרום אף הקימו כוח שיטור שנועד להגן על היישובים האינדיאנים. האינדיאנים, בדומה לאנשי הדרום, קיימו מדיניות של עבדות בשטחם וקיימו מסחר פורה יותר דווקא עם הדרום. קיים מיעוט אינדיאנים אשר חברו לצפון והשתתפו אף בקרבות נגד האינדיאנים תומכי הדרום.
הפסדם של כוחות הקונפדרציה הדרומיים במלחמת האזרחים הותיר את חמש הרפובליקות האינדיאניות בחורבנן, בדומה לשאר ארצות הברית. אמנם השלטון הפדרלי פעל לשיקום מדינות הדרום, אולם האינדיאנים לא נכללו בה ונענשו בשל חבירתם למדינות הדרום. מזכיר המלחמה אדווין סטנטון היה מוכן לשלום עימם, אך זאת בתמורה לטריטוריות נרחבות עד כדי מחצית משטחן, ביטול העבדות בתחומן, מתן אפשרות להקמת מסילת רכבת בטריטוריות שנותרו להן ויישוב מחדש של שבטים אינדיאנים ביתרת השטח שנותר. האינדיאנים נאלצו לחתום על חוזה שלום משפיל זה בשנת 1860.
המדיניות האמריקנית הריכוזית לאחר מלחמת האזרחים קבעה כי יש לרכז את האינדיאנים בשמורות בכל האמצעים הנדרשים, כמו גם העברת נכסים ואדמות לידי המתיישבים הלבנים. היא קבעה גם כי יש להגביר את "החינוך מחדש" של האינדיאנים - העברתם מחיי נוודות למושבי קבע והפצת הדת הנוצרית בקרבם. כמו כן כל הטיפול בנושא האינדיאנים יהיה על פי החלטת הממשל הפדרלי ושליחיו הצבאיים.
"מלחמת המישורים".
כאמור, לאחר מלחמת האזרחים נאלצו האינדיאנים לקבל עליהם את המדיניות הפדרלית של הריכוז בשמורות. אולם מיעוט מקרב הציידים המשיכו לפעול כנגד הדיכוי האמריקני אשר היה לטעמם כחרב העומדת לגדוע את תרבותם המסורתית. בנוסף לכך, הם היו חדורי רגשות נקמה בשל השנים הארוכות של הדיכוי הפדרלי. כך במשך כ-10 שנים התנהלה בין השבטים הללו לבין החיילים הפדרליים מלחמה שכונתה "מלחמת המישורים".
כבר עם תחילת המלחמה היה ברור כי היא מהווה את שירת הברבור מבחינת האינדיאנים. כמות המתיישבים שזרמה לתחומם במערב, ההשקעה הכספית הגבוהה שליוותה הגירה זו, הקמת מסילות הברזל שהגבירה את מעבר הסחורות והאנשים למערב, עדיפותם של ה"לבנים" על פני ה"אדומים" בכמות ובטכנולוגיה ועוד, גרמו להפיכתם של האינדיאנים לגזע נכחד.
בשנים 1865–1866 הגיע הממשל הפדרלי להסכמים עם כמה מהשבטים האינדיאנים של "המישורים הגדולים". אולם, חיכוכים לא מעטים נוצרו כאשר המתיישבים הלבנים ניסו להגן על נתיבי המסחר למערב, למורת רוחם של האינדיאנים, בשל היותם מנוגדים להסכמים. ב-21 בדצמבר 1866 הצליחו האינדיאנים משבט הסו לחסל את כל חיילי מצודת קיריני והתעללו בגופותיהם. מפלה זו שנחל השלטון הפדרלי גררה מסע נקמה בחורף 1867: כוח צבאי שמנה כ־14,000 חיילים טבח בכפרים אינדיאנים רבים וגרם לבריחתם של אחרים.
באוגוסט 1868 נקמו כמה מבני שבט הסו ושבט האראפאהו במתיישבים לבנים בקנזס, רצחו 15 מתיישבים, אנסו את נשותיהם ובזזו את רכושם. הנקמה הלבנה לא איחרה לבוא והצבא האמריקני הורה על פינוי כל האינדיאנים לשמורות סגורות, גם אלה שחתמו על הסכמי השלום.
בדצמבר 1874 החליט נשיא ארצות הברית יוליסס גרנט על צו המורה על פינויים של כל האינדיאנים לשמורות תוך 60 ימים. אי ציות לצו זה יגרור מסע צבאי לאכיפת הצו. מנהיגי האינדיאנים התעלמו מצו זה והתגובה לא איחרה לבוא. אולם, האינדיאנים ניצחו במערכות הראשונות והסיגו את הצבא הפדרלי מאזורם.
ביולי 1876 הוטל משטר צבאי על כל השמורות בחלק הצפוני של "המישורים הגדולים" ונשלח כוח שמנה 2,500 מתנדבים לנקום את התבוסה. לאחר לחימה קשה, הובסו האינדיאנים ורבים מהם הסגירו את עצמם לשלטונות.
במהלך השנים שלאחר מכן גורשו שבטים רבים ורוכזו בשמורות בעלות טריטוריות מצומצמות. עד שנת 1930 המשיכו הילידים לאבד משטחיהם לטובת האדם הלבן. מ-138 מיליון אקרים שהיו בידיהם בשנת 1890, נותרו בידיהם לאחר כ-40 שנה כ-48 מיליון אקרים בלבד.
המאה ה-20.
ב-29 באוגוסט 1911 נתפס אישי, שנחשב כ"האינדיאני הפראי האחרון" ושחי את מרבית חייו במנותק לגמרי מהעולם המודרני ומהמתיישבים הלבנים ליד אורוויל שבקליפורניה. ב-2 ביוני 1924 חתם הנשיא הרפובליקני קלווין קולידג' על חוק אזרוח האינדיאנים (Indian Citizenship Act), שהעניק אזרחות אמריקנית לכל האינדיאנים שנולדו בארצות הברית ובטריטוריות שלה. בהמשך למאבקם בהכרה בזכויותיהם ובקרקעות שהופקעו מהם, טענו האינדיאנים כי אדמותיה של ארצות הברית שייכות להם, ומכאן שעל המדינה חל איסור לקבוע מה ייעשה באדמות אלו ללא התייעצות או קבלת אישור מהם, ואכן כשהגיע הנושא לבית המשפט פסקו השופטים בחלק מן התביעות לטובתם של האינדיאנים שלבסוף קיבלו פיצויים.
ב-11 באוגוסט 1978 הנשיא ג'ימי קרטר העביר את ה"חוק לחופש הדת לאינדיאנים" ( American Indian Religious Freedom Act) שלפיו אינדיאנים יוכלו לעבוד את דתם בחופשיות ותוגן הזכות שלהם לגישה למקומות הקדושים שלהם. החוק פגש הרבה ביקורת לאחר שהועבר מהסיבות כי החוק נכשל בלהגן על מספר מקומות הקדושים לאינדיאנים, החוק לא נתן לאינדיאנים אוטונומיה מלאה להחליט בקשר לפולחנים שלהם (לדוגמה היו סמים שהיו מעורבים בטקסים אינדיאנים שהיו מחוץ לחוק). בית המשפט העליון קבע כי לחוק אין באמת כוח לאכוף את הדברים שהוא נוצר עבורם.
תהליך הכחדת האינדיאנים.
המחקר אודות ג'נוסייד בכלל, החל רק לאחר מלחמת העולם השנייה והמאורעות האיומים של שואת יהודי אירופה. בזמנים קדומים יותר תואר מיגור האינדיאנים באמריקה כתופעה חיובית, ואפילו הנשיא תאודור רוזוולט תיאר את הטבח וההתעללות בגופות שנעשה ב"סנד קירק" בקולורדו כ"מעשה הצודק והמועיל ביותר שנעשה אי פעם בסְפר".
אחרים טוענים כי הכחדת האוכלוסייה האינדיאנית בארצות הברית הייתה מצב בלתי נמנע של התנגשות בין שתי תרבויות, ומותם של מרבית הילידים הוא תוצאה של מחלות וחיידקים שהגיעו עם המתיישבים מאירופה ללא יודעין והילידים לא היו מחוסנים בפניהם.