ב-13 בפברואר 1915 (כ"ט בשבט, תרע"ה) דיווחו עריקים של הצבא האוסטרו-הונגרי לרוסים שהמזון היחיד שנותר בפשמישל היה שימורי בשר סוס. דברים אלו דווחו בעיתון הלונדון דיילי ניוז למחרת. רוב היהודים נותר בעיר, למרות פינוי כפוי בחלקו של תושבים אמידים, ולמרות שתי תקופות המצור. עקב המצב החלו להתגלע מתחים בין הלאומים השונים בתוך הצבא האוסטרי, בעיקר בין גרמנים לסלאבים, כולל תליית חשודים בריגול, והוצאתם להורג בכיתות ירי. החיילים היהודים הוצאו מתוך יחידותיהם והועברו ליחידה נפרדת המיוחדת להם, ששירתה במפקדה שבתוך העיר.
בתקופה זו, שלש מתקפות גדולות של הצבא הגרמני להצלת הנצורים האוסטרים בפשמישל נכשלו. במתקפה השלישית התקבלה הודעת טלגרף לפיה על הכוחות הנצורים לפרוץ החוצה. הרוסים הצליחו לפענח את הצופן הגרמני, אם כי גם בלעדיה סיכויי ההצלחה היו קלושים.
ב-17 במרץ (ב' בניסן), הרוסים הציעו מעבר חופשי לכל מי שירצה לצאת. תותחים כבדים הובאו לראשונה למערכה והחלה הרעשה כבדה.
תוך שלושה ימים חומות המבצר נהרסו והופלו במקומות רבים והאוסטרים החלו לברוח תוך השמדת ציוד ומזון. הם פוצצו את כל הגשרים ואת הנשק הכבד שברשותם.
הכיבוש הרוסי וגירוש היהודים.
ב-22 במרץ (ז' בניסן) העיר נכנעה, ובה כ-123,000 חיילים ופצועי לחימה. אלו הועברו 10,000 ליום למזרח. היו 15,000 חולי טיפוס וכולירה. המספרים פורסמו בניו יורק טיימס. המפקד הרוסי פרסם כרזות לפיהם התושבים יראו עצמם כאזרחי ממלכת רוסיה והפליטים היהודים מוזמנים לשוב לביתם. מפקד האוסטרים, הגנרל קוצ'מנק רשם בזכרונותיו שהוא חש אי-נוחות ממסירת האוכלוסייה היהודית הלא מוגנת לידיהם. החל שוד החנויות היהודיות בידי הקתולים שבעיירה בעיקר מחסני שיכר וחנויות תכשיטים, בחסות חיילים רוסים שהזהירו את היהודים שיישלחו לסיביר. היהודים הואשמו בידי האוכלוסייה והחיילים בניצול המצב ובניסיונות התעשרות ממכירת מצרכים במחיר מופקע.
הרב גדליה שמלקיש רב העיר החרדי שהצטרף לתנועת המזרחי הציונית ונחשב רבה של התנועה בגליציה, החליט להישאר בעיר עם קהילות היהודים שנותרה בה. הוא נקרא מספר פעמים באישון ליל אל המפקדה הרוסית, להגן על היהודים מפני עלילות בדבר בגידה.
בחג הפסח, יום שלישי ה-30 במרץ, (ט"ו בניסן תרע"ה) הרוסים התעללו ביהודים אחדים, בין היתר תפסו את הרבי מברז'אן הקשיש, גזזו את זקנו ואת פאותיו, קשרו אותו לסוס וסחבו אותו ברחבי העיר. הרוסים גם הכו את אשתו. ב-8 באפריל יהודים שנאספו בידי הרוסים לעבודות ניקוי בכפייה, הוכו קשות. הרוסים ובראשם הקצינים ומפקד המשטרה המקומית הרוסית החלו לשדוד רהיטים וכלי בית ולשלוח אותם ברכבת לביתם, דבר שהביא לביקורת רבה מצד התושבים ולשבירת האמון. באחד הימים, בעל חנות שיכר יהודית מחה בפני חיילים רוסים שעסקו בשוד החנות שלו. אחד החיילים דקר אותו למוות בכידון הרובה שלו.
ימים מעטים לאחר החג, בקיץ 1915, בשבת ה-17 באפריל ג' באייר ה'תרע"ה, עצרו הרוסים את כל הגברים מגיל 15 עד 50, בטענה שהם מחפשים חיילי אויב שהתחמקו משבי. בסיום המהלך שולחו כ-15,000 איש לרוסיה ובמיוחד לסיביר. לפי עדותה של הלנה יבלנוקה, נוצרייה מיוחסת שגרה בעיר, עוד קודם לחג הרוסים דיברו על כך שיתנו ליהודים "לאכול את המצות שלהם ואחר כך כבר יטפלו בהם." הרוסים המתינו להתכנסות היהודים לתפילת השבת בבתי הכנסת ואז נכנסו עם שוטים והובילו אותם תוך הצלפה בקשישים ובנכשלים, מדרבנים אותם אל מקום האיסוף לקראת גירושם הכפוי. בין 15,000 העצירים המגורשים היו כ-4000 גברים יהודים בגיל צבא, אף שמעולם לא שירתו בצבא ובוודאי לא בזה האוסטרו-הונגרי. הם נשלחו רגלית ללבוב, ומשם ברכבת לרוסיה. ב-25 באפריל 1915 הצאר ניקולאי השני ביקר בפשמישל ושהה בבית משפחת פרנקל, היהודית, בעלת טחנת הקמח. נאסר על שארית היהודים בעיר להביט אל הרחוב, ושורות חיילים לאורך הרחובות פנו אל הבתים על מנת להבטיח זאת.
ב-30 במרץ התקבלה הוראת ארטמנוב, ראש העיר הממונה, האוסרת על יהודים בעלות על חנויות, והם אולצו למכור אותן או למסור אותן לקתולים תושבי המקום. ימים אחדים לאחר מכן שארית יהודי פשמישל גורשו מן העיר המבוצרת. הרב שמלקיש מונה בידי הרוסים לארגן את העזיבה המסודרת של יתרת יהודי העיר ברכבות שהוקצו לשם כך, והיה האחרון שעזב, ביום שני ה-10 במאי כ"ו באייר. שני בניו של הרב הוגלו לסיביר עם העצורים "השבויים", ואחד מהם נפטר שם מטיפוס הבהרות. תושביה הנוצרים נלקחו לעבודות כפייה, כולל ילדים.
ב-12 במאי לאחר הפסד הכוחות הרוסים בגרליץ, החלה הפצצת העיר בידי הגרמנים. הושלכו פתקים ממטוסים הקוראים לאזרחים שלא לדאוג ושאין רואים בהם חלק מן הלחימה. היו שמועות על כך שקוזקים תפסו כפריים בסביבה וירו בהם לתוך קברים שהם נאלצו לכרות לעצמם.
חזרת יהודי פשמישל לאחר הכיבוש הגרמני המחודש.
ב-3 ביוני 1915 (כ"א בסיון) העיר נכבשה שוב בידי מעצמות המרכז (או "שוחררה" כפי שהרב שמלקיש כתב בזכרונותיו). קהילת יהודי פשמישל שלחה לקיסר פרנץ יוזף מברק, בו הם ברכו על גבורת חיילי המולדת, ואיחלו לו שהאל ישמור עליו ויצליח את צבאו. בתגובה פרנץ יוזף הודה לשולחים ונתן כתב הרשאה ליהודי העיר לשוב לבתיהם. הרב חזר לעיר ומצא שהיא כמעט ריקה מתושביה, ותנאי המחיה בה קשים. לאחר שהות בווינה במשך שנה, הוא חזר לעיר שוב ב-1917 לקהילה שהחלה לצמוח מחדש.
המשמר היהודי בימי תום מלחמת העולם.
עם תום המלחמה והפסדם של מעצמות המרכז, הוקם משמר יהודי (מטעם "השומר הצעיר") בעיר, רובו אברכים ובחורי ישיבה, שלקח נשק ממחסני הנשק של הצבא האוסטרי, יחד עם קבוצות צבאיות של תושבי העיר האוקראינים והפולנים. המשמר היהודי שיתף פעולה עם שני הצדדים שהתייצבו משני צידי נהר הסן, אך גם חטף אש משני הצדדים, ללא הרוגים.
האוקראינים והפולנים פרקו את היהודים מנשקם לאחר שלשה ימים ואלו נותרו, בהסכמה, מחוץ למאבק. הצבא הפולני הגיע ראשון, וכבש את העיר כולה. החל מסע פרעות נגד יהודי העיירה השבים. נהרגו חמישה עשר יהודים ורכוש רב נהרס.
לדברי הרב שמלקיש יהודי אחד בלבד נורה ונהרג במהלך המלחמה, ורבים מאנשי המשמר היהודי נעצרו כמשתפי פעולה, אך שוחררו מאוחר יותר. כמו כן חנויות ובתים נשדדו במהלך הכיבוש.
בין המלחמות.
עד מלחמת העולם השנייה פעלו בעיר חמישה בתי כנסת גדולים: בית המדרש הגדול, ה"טמפל" (של הניאולוגים), הקלויז (של החסידים), בית הכנסת הישן ה"שול", ו"מניין הירט".
בין המלחמות, החל משנת 1934, אחד מאדמו"רי סדיגורה, רבי מרדכי שלום יוסף פרידמן, התגורר בעיר ואף הקים בה ישיבה בשם 'משיבת נפש', אך עלה לישראל ב-1939, ממש לפני כיבוש פולין בידי הגרמנים.
הרב גדליה שמלקיש, מנהיג המזרחי בגליציה ואחיינו של הרב יצחק יהודה שמלקיש, שימש כראב"ד פשמישל (כמו גם כראב"ד קולומיה) גם בתקופה זו.
תנועות וארגונים ציוניים רבים היו פעילים בפשמישל, כמו ויצו, קרן היסוד, קק"ל, הנוער העובד, הרצליה, בני עקיבא ועזרה, וב-1937 נרשמו 2294 שוקלים - נותני 'שקלים' המהווים הרשאה להשתתפות בקונגרס הציוני.
בעיר הודפסו 11 עיתונים ביידיש בעברית ובפולנית, בהם שני עיתונים יומיים ביידיש.
מלחמת העולם השנייה והשואה.
ב-1933 18,000 תושביה היהודים של העיר היוו 28% מהאוכלוסייה. עם הפלישה לפולין גאתה אוכלוסייתה היהודית של פשמישל והגיעה לכדי 22,000 יהודים, לפחות 4,000 מהם פליטים, שסמכו על מעמדה המבוצר של העיר וקשרי היהודים עם הצבא האוסטרו-הונגרי במלחמת העולם הראשונה.
לקראת חלוקת העיר.
פשמישל נכבשה על ידי הגרמנים מידי הפולנים עשרה ימים לאחר תחילת הפלישה לפולין, ביום השני של ראש השנה ה'ת"ש (14 בספטמבר 1939).
יומיים לאחר הכיבוש, בימים הראשונים של עשרת ימי תשובה ה'ת"ש (מה-16 בספטמבר ועד ה-19 בספטמבר 1939) החל טבח ביהודי העיר, שנלקחו למקומות שונים ונורו או נקברו חיים בבורות. אחד מקברות האחים הללו, בבית הקברות היהודי בעיר נחקר לאחר המלחמה, ועליו הוצבה מצבה עם שמות 102 נרצחים שזוהו במקום, בעיקר ממנהיגי היהודים והמשכילים. בנוסף, במקומות שונים נערכו רציחות של פליטים וחסרי אזרחות, שבתקופה זו עדיין היו מיעוט בעיר. הגרמנים נהגו בתחילה לקחת עובדי כפייה ולהחזירם בשלום לבתיהם בתום יום העבודה. אך לאחר זמן קצר עובדים בודדים החלו להיעלם, ואחר כך קבוצות שלמות של עובדים. בסך הכל נרצחו כ-600 יהודים בימים אלו, בעיקר פליטים ממערב פולין.
בשבוע שלאחר הרציחות הראשונות העיר חולקה לשניים, משני צידי נהר הסן, כאשר עיקר העיר הישנה בצדו המערבי של הנהר נותר בידי הגרמנים והיתר בידי הרוסים, בהתאם להסכם ריבנטרופ–מולוטוב.
הגרמנים הודיעו ליהודי הצד המערבי של העיר שעליהם לעזוב. אשת הרופא היהודי הגב' ברודנר נשלחה לשוחח עם ראש העיר בלדיני (נרצח מאוחר יותר בידי הרוסים) ועם המושל הצבאי הגרמני, בתקווה לשנות את ההוראה. ראש העיר הודיע לה שיש לו עיסוקים חשובים יותר מאשר מצב היהודים. ואילו המושל הצבאי אמר שלא שמע על הוראה זו, וקבע שהם יכולים להישאר בבתיהם. בעקבות הודעתה למועצה היהודית על תגובות הבכירים, החלה עזיבה חפוזה של היהודים בשחיה או בסירות, מכיוון שרק גשרים צבאיים נותרו על הנהר, ונאסר על אזרחים לחצות עליהם. פולנים רבים נעמדו על הגדות על מנת לחזות בגירוש.
בעת נסיגת הגרמנים מצידו המזרחי של הסן, והעברת השלטון לרוסים בערב יום כיפור ה'ת"ש הגרמנים שרפו את בית הכנסת (הטמפל) הניאולוגי, ואת בית הכנסת הישן, מבנה אבן מ-1592 שהחליף את בית הכנסת הראשון שהיה עשוי כולו עץ. בשנת 2006 במוזיאון בגרמניה הוצג ציור דיוקן של קצין גרמני מצויר על גבה של יריעת ספר תורה מאחד מבתי הכנסת הללו בפשמישל.