בתוך זמן קצר הפך גטו ביאליסטוק למרכז תעשייה, בסיס אספקה למוצרים חיוניים שונים לזרוע הכלכלית של שלטונות הכיבוש, ומכרה לשוד רצוף מצדם.
רוב יהודי ביאליסטוק עבדו במפעלים שבתוך הגטו, ומיעוטם הועסקו במפעלי הגרמנים שמחוץ לגטו. בגטו הופעלו כעשרה בתי חרושת ומספר רב של בתי מלאכה חדשים, בענפי ייצור רבים ושונים. הגרמנים היו מעבירים ליודנראט את ההזמנות ובלט בהן חלקו של הצבא. במקביל לפעילות התעשייתית החוקית, שנועדה כולה לספק תוצרת לשלטונות הכיבוש, הייתה בגטו תעשייה בלתי חוקית, שייצרה מוצרים לתושבי הגטו עצמם. בגטו התנהל מסחר גלוי בבגדים, מוצרי עור וטקסטיל, והסחורות הללו ואחרות הוחלפו תמורת מזון. שגשגו גם עסקים אחרים, שהיו מושתתים בעיקר על הברחה. קופת היודנראט הרוויחה ממסחר בלתי-חוקי זה, וגבתה מהסוחרים מס. לקראת אמצע 1942, הורה הגסטפו ליודנראט לשים קץ לפעילות המסחר בגטו. המינהל האזרחי הגרמני הקצה לתושבי הגטו את מנות המזון העלובות שסיפקו באמצעות היודנראט. הספקת מצרכי המזון לא הייתה סדירה, פרט ללחם, שהגיע פחות או יותר באופן סדיר. במאמץ להגדיל את כמויות המזון בגטו, עודד היודנראט גידול ירקות ומטעים על חרבות בתים שנהרסו, ואלה כונו 'גני היודנראט'.
מ-18 בספטמבר עד 21 באוקטובר 1941 הוצאו, בעקבות הוראה שקיבל היודנראט מהשלטונות הגרמנים, כ-4.500 מיהודי הגטו לעיירה פרוז'ני (כ-100 ק"מ מדרום לביאליסטוק).
המגורשים היו החולים, חסרי המקצוע והמובטלים, שכתוצאה ממצבם גם היו העניים בתושבי הגטו. מיעוטם הצליחו לחזור לביאליסטוק ורובם נרצחו עם חיסול הגטו בפרוז'אני בין 28 ל-31 בינואר 1943. מיום היווסדו של היודנראט, הוטלו על מחלקותיו השונות סדרת משימות קשות ומורכבות. בגטו היו בתי תמחוי, שני בתי חולים, מרפאת חוץ ומרפאה גניקולוגית, שלושה בתי-מרקחת, שירות עזרה ראשונה, שני בתי-ספר, בית-דין ועוד. הוקמה גם משטרה יהודית כפופה ליודנראט, ובה 200 שוטרים.
אחרי כיבוש ביאליסטוק בידי הגרמנים, התחדשה פעילות תנועות הנוער, שפחתה וכמעט פסקה בעת שלטון הסובייטים בעיר. כבר בראשית 1942 היו בגטו קנים פעילים של קומוניסטים, 'החלוץ הצעיר-דרור', 'השומר הצעיר', 'הבונד', 'בית"ר', ו' הנוער הציוני '. אחת המשימות של פעילי 'השומר הצעיר', שבראשית 1942 הגיעו לביאליסטוק מווילנה, הייתה הקמת חזית של כל תנועות הנוער בגטו שיפעלו במשותף. איש לא חלק על כך שההתארגנות נועד למאבק חמוש פעיל עם הגרמנים, ואולם, נוסף ליריבות ולחשדנות בין התנועות השונות בגטו (בעיקר בין הקומוניסטים ובין התנועות האחרות) התעוררו כמה שאלות מרכזיות: היש לצאת ליער ולפעול שם כפרטיזנים, או להתארגן ללחימה בגטו, ואם יוחלט להישאר בגטו - אי מתי ובאלו נסיבות יש לפתוח במאבק החמוש. באוגוסט 1942, אחרי מאמצים מרובים של הפעילים חייקה גרוסמן ואדק בוראקס מ'השומר הצעיר', נוצר גרעין, והוא היה המפקדה לאיחוד המחתרתי הראשון בגטו ביאליסטוק. כינויו היה 'גוש מספר 1' או 'חזית א", ופעלו בו הקומוניסטים, 'השומר הצעיר' וחלק מה'בונד'. בנובמבר 1942 הגיע מרדכי טננבוים-תמרוף מורשה לביאליסטוק בשליחות תנועת 'דרור' ואז התארגן 'גוש ב" והוא כלל את כל התנועות בגטו. החברים מה'שומר הצעיר' היו פעילים בשני הארגונים. המאמצים לאחדם נמשכו עד סמוך לחיסול הגטו, ורק ביולי 1943 קמה מחתרת מאוחדת. מפקדה היה טננבוים-תמרוף מ'דרור', וסגנו היה דניאל מושקוביץ מהקומוניסטים.
בין 5 בפברואר 1943 ל-12 בו, נערכה בגטו אקציה ובמהלכה נשלחו לטרבלינקה כ-10,000 יהודים ועוד כ-2,000 נורו במקום. 'גוש ההגנה מספר 1' פעל באמצעיו הדלים איבד רבים מחבריו במקום, וחברים אחרים, ביניהם המפקד אדק בוראקס, נשלחו לטרבלינקה. בראש הוסיף להאמין שאלפי היהודים שהוצאו מהגטו יהיו מעין דמי כופר, וקורבנם יציל את שארית יהודי ביאליסטוק והגטו יוסיף להתקיים. בששת החודשים שאחרי אותה אקציה, עד לחיסול הסופי של הגטו, כשריחפה על הגטו בלי הרף גזירת החיסול, עשה בראש מאמצים בלתי נלאים, מתוך ניצול הבדלי הגישות השונות בקרב השלטונות, להמשיך ולקיים את הסטטוס קוו בגטו, וההזמנות החדשות שהגיעו מהורמאכט חיזקו את אמונתו שגטו ביאליסטוק שהפך למחנה עבודה חיוני לגרמנים, לא יחוסל. ואולם, בברלין ניתנה ההוראה הסופית והמכרעת באשר לגורלו של גטו, ובראשית אוגוסט 1943 קיבל אודילו גלובוצניק את התפקיד לחסל את הגטו.
מרד היהודים בגטו.
בלילה שבין 15 ל-16 באוגוסט 1943 כותר גטו ביאליסטוק בשלוש טבעות הדוקות של חיילים גרמנים וס"ס מצוידים בנשק כבד וקל, ארטילריה וכוחות עזר אוקראינים. אותה שעה נכנסה לגטו יחידת ס"ס והעמידה משמרות ליד בתי-החרושת. בראש, שערב לפני-כן נקרא לגסטפו, קיבל הודעה שתושבי הגטו יועברו ללובלין, והוזהר שאת ההעברה יש לעשות בסדר הראוי ואל ליהודי הגטו להתנגד. ניסיונותיו להפר את רוע הגזירה נכשלו, ובבוקר 16 באוגוסט 1943 מצאו תושבי הגטו את ההודעה שפרסם היודנראט בדבר הפינוי. בעת שזרמו רבבות יהודים בגטו (כ-3,000 ערב החיסול) - נדהמים, תשושים, סחוטים ועמוסי חבילות - למקום הריכוז בשער שברחוב יורובייצקה (Jurowiecka), התארגנה המחתרת למרד. האות למרד ניתן ביום 16 באוגוסט 1943 בשעה 10:00 בבוקר. הוחלט להציב את התאים בעמדותיהם, על-פי תוכנית שנקבעה מראש לקבלת נשק ולהתחלת המתקפה. כח מרכזי אמור לתקוף את הגרמנים על קו הגדר בסמולנה (Smolna) במטרה לפרוץ את טבעת הכיתור ולפתוח דרך לבריחה ליער. כדי למשוך את כוחות האויב, תוכנן לתקוף בעוד ארבעה מקומות אחרים: בפאבריצ'נה ׁ(Fabryczna), בנובוגרודסקה (Nowogrodzka), בכמיילנה (Chmielna) ובצ'פלה (Ciepla), לאורך הדרך שבה אמורים היו להוביל את היהודים לעבר נקודת האיסוף ברחוב יורובייצקה.
המאבק אמור היה להתנהל בצידו המזרחי של הגטו שבו התרכז מטה המרד ברחוב צ'פלה ובו היו מחסן הנשק של המחתרת והבונקר של הלוחמים בכמיילנה 7. הופצו כרוזים של המחתרת שקראו להמון לא ללכת מרצון ולא למלא אחר צו הפינוי. חמישה ימים, מ-16 באוגוסט עד 20 בו, התנהלו קרבות בגטו. הקרב המרכזי, בשני הימים הראשונים, התרכז ברחוב סמולנה ליד גדר הגטו. הנשק היה מועט ויום יום נפלו רבים מכ-300 הלוחמים. בעיצומם של הקרבות, הכניסו הגרמנים לגטו כוח גדול של חיילים בליווי משוריינים וטנקים. חלק מהלוחמים שהשתכנע שהמאבק בשטח הגטו אבוד, מצא מקלט בבונקר הגדול ברחוב כמיילנה במטרה לצאת דרכו אל היער ולהמשיך משם את הלחימה. ואולם, ב-19 באוגוסט נתגלה הבונקר וכותר, וכל 72 הלוחמים שהיו בו, להוציא אחד, נורו באותו היום. למחרת, 20 באוגוסט, היום החמישי לקרב, נפלו עמדות ההגנה האחרונות צ'פלה ופאבריצ'נה. מרדכי טננבוים-תמרוף ודניאל מושקוביץ, שניהלו את המרד, נאלצו לסגת למעוזם האחרון של הלוחמים בבית החולים היהודי ברחוב פאבריצ'נה. הפרטים על מותם אינם ידועים ונראה שהתאבדו.
ב-18 באוגוסט 1943 החלו המשלוחים מהגטו וארכו שלושה ימים, ובהם נשלחו רוב יהודי ביאליסטוק, חלקם להשמדה בטרבלינקה וחלקם למיידנק, שם עברו סלקציה, והכשירים שביניהם נשלחו למחנה פוניאטובה, לבליז'ין (Blizyn) ולאושוויץ. רכבת ובה 1,200 ילדים מביאליסטוק לטרזיינשטט וכעבור כחודש נשלחו גם הילדים הללו לאושוויץ. בביאליסטוק נשאר 'גטו קטן', ובו כ-2,000 יהודים, אך כשלושה שבועות אחרי חיסול הגטו העיקרי חוסל גם הוא, ויושביו נשלחו למיידנק. ביניהם היו אפרים ברש, דוקטור גדליה רוזנמאן ומפקד המשטרה היהודית מרקוס. הם נרצחו במיידנק, ובמהלך החיסול הגדול (מבצע ארנטפסט) ב-3 בנובמבר 1943, נספו אחרוני היהודים מביאליסטוק.
פעילות הפרטיזנים.
מדצמבר 1942 עזבו את הגטו כמה קבוצות חמושות. בקיץ 1943, אחרי המרד, היו בפרטיזנים כ-150 לוחמים מהגטו. יחידות הפרטיזנים, בעיקר היחידה בשם 'פארהויז' שהתאחדה עם 'קבוצה יהודית', ניהלו סידרה ארוכה של היתקלויות עם הגרמנים. כמה קשריות יהודיות שנשארו בביאליסטוק כ'אריות', קיימו קשר עם יחידות אלו. במקרים מסוימים נהנו הפרטיזנים (יהודים מגטו ביאליסטוק) מעזרת האוכלוסייה הפולנית והביילורוסית. באביב 1944 התחברה היחידה 'פארהויז' עם הפרטיזנים הסובייטים. כ-60 פרטיזנים יהודים שרדו.
לאחר השואה.
עם שחרורה של ביאליסטוק בידי הצבא הסובייטי ב-27 ביולי 1944, נותרו בה כמה עשרות יהודים שהתגוררו בצד הארי של העיר בזהות בדויה או יצאו ממקומות המחבוא שלהם. עוד כ-200 יהודים שרדו במחנות עבודה גרמניים, וכ-60 יהודים שלחמו בשורות הפרטיזנים נותרו גם הם בחיים. תוך זמן קצר נאספו בביאליסטוק 1,085 ניצולים, 900 מהם תושבי העיר לפני המלחמה והיתר מיישובים סמוכים. בעיר הוקם ועד שיקום שניסה לסייע ליהודים לשוב ולהשתקע בעיר. על חברי הוועד נמנה פסח בורשטיין. מאמצי הוועד לא נשאו פרי ועד ראשית 1947 עזבו כמעט כל היהודים את העיר.
הנצחת הקהילה.
ערב פלישת הנאצים קהילת ביאליסטוק מנתה 50,000 יהודים (48% מהאוכלוסייה) והיו בה ארגונים לרוב, אולם לאחר מכן לא נותר ממנה כמעט כלום. בית העלמין היהודי נהרס רובו על ידי הנאצים, ויתרו על ידי הקומוניסטים. ישנה אנדרטה המנציחה את מרד גטו ביאליסטוק. כמו כן, לוח זיכרון המנציח את היהודים שנרצחו ביוני 1941 עם כניסת הנאצים ושריפת בית הכנסת. בשנת 1993 (תשנ"ג) נערך טקס אזכרה במלאת 50 שנה למרד גטו ביאליסטוק וחיסול הגטו. הרב יוסף גליקסברג מישראל נוכח בטקס. בשנת 1991 (תשנ"א) הועלו עצמותיו של הרב שמואל מוהליבר לישראל על ידי בני משפחתו.
קריית ביאליסטוק ביהוד.