הקריירה של ניוטון-ג’ון נסקה לאחר שכיכבה בשנת 1978 בגרסה הקולנועית של המחזמר "גריז", שהועלה קודם לכן על בימות ברודוויי. התפקיד הנשי הראשי (סנדי) הוצע לה לאחר פגישה מקרית עם המפיק אלן קאר בארוחת ערב בביתה של הלן רדי בלוס אנג'לס. אולם בעקבות כישלון הלהקה Tomorrow ולאור חששה מאי-התאמתה לתפקיד של בוגרת בית ספר תיכון (בעת הצילומים הייתה בת 29), התעקשה לעבור מבחן בד עם הכוכב השני של הסרט, ג'ון טרבולטה. הכימיה בין השניים הייתה ברורה ומיידית, וניוטון-ג’ון הסכימה להשתתף בסרט. כדי להתמודד עם מבטאה האוסטרלי שונתה הביוגרפיה של הדמות הנשית הראשית מזו של נערה אמריקנית למהגרת אוסטרלית. הסרט היה ההצלחה הקופתית הגדולה ביותר בקולנוע בשנת 1978 ונותר פופולרי עד כדי כך שהופץ לבתי קולנוע בשנית בשנת 1998, עשרים שנה לאחר יציאתו הראשונה לאקרנים.
הפסקול של הסרט נמצא 12 שבועות בראש טבלת המכירות והניב לניוטון-ג’ון שלושה סינגלים בחמישייה הפותחת של המצעד: You're the One That I Want (עם ג'ון טרבולטה) במקום הראשון; Hopelessly Devoted to You במקום השלישי; ו-Summer Nights (עם ג'ון טרבולטה ויתר משתתפי הסרט). שני השירים הראשונים נכתבו על ידי המפיק הוותיק של ניוטון-ג’ון, ג'ון פראר, במיוחד עבור הסרט (לא הופיעו בגרסת המחזמר). ניוטון-ג’ון הפכה לאישה השנייה בהיסטוריה (אחרי לינדה רונסטאדט ב-1977) שלה שני שירים במקביל בחמישייה הפותחת (Hopelessly Devoted to You, ו-Summer Nights). היא הייתה מועמדת לפרס גלובוס הזהב על תפקיד נשי בסרט מוזיקלי ולפרס אוסקר על ביצועה לשיר Hopelessly Devoted to You בשנת 1979.
הטרנספורמציה שעברה על דמותה של ניוטון-ג’ון בסרט (סנדי), מנערה טובה למרדנית, עברה גם על הקריירה המוזיקלית שלה. בנובמבר 1978 היא הוציאה את האלבום Totally Hot, שעל עטיפתו הופיעה תמונתה בבגדי עור שחורים, והיה אלבום הסולו הראשון שלה שנכנס לעשירייה הפותחת (במקום השביעי) מאז "Have You Never Been Mellow". הסינגלים שיצאו מתוך האלבום (A Little More Love, Deeper Than The Night, Totally Hot) ייצגו מוזיקה אגרסיבית וקופצנית יותר והצליחו בעיקר במצעד הפופ. אף על פי שבאלבום אין מאפייני קאנטרי ברורים, הוא הגיע למקום הרביעי בטבלת הקאנטרי. השיר Dancin' Round And Round הצליח יותר במצעד הקאנטרי (מקום 29, מקום 82 במצעד הפופ, ו-25 ב-AC), אך היה הסינגל המדורג האחרון של ניוטון-ג’ון במצעד זה.
שנות השמונים.
את שנת 1980 החלה בדואט I Can't Help It עם אנדי גיב (מקום 12 במצעד הפופ, 8 ב-AC) מאלבומו של גיב After Dark. בהמשך אותה השנה השתתפה בסרטה הראשון מאז גריז - הסרט המוזיקלי "זאנאדו" (Xanadu; לעיתים נכתב "קסנדו") עם ג'ין קלי ומייקל בק (Beck). הסרט זכה לביקורות קטלניות ובקושי החזיר את ההשקעה הכספית (22 מיליון דולר בקופות ארה"ב מתקציב של 20 מיליון דולר), והפסקול שלו (תמונה משמאל) הגיע למעמד של אלבום פלטינה כפול. חמישה סינגלים מן האלבום הגיעו ל-20 המקומות הראשונים במצעד האמריקני. העיקריים שבהם הם השיר Magic (מקום ראשון במצעד הפופ ומקום ראשון ב-AC); הדואט Suddenly עם קליף ריצ'רד (מקום 20 במצעד הפופ, 4 ב-AC); שיר הנושא של האלבום והסרט יחד עם ELO (מקום 8 במצעד הפופ, 2 ב-AC). הסרט היה מועמד לשישה פרסי פטל הזהב וביניהם הסרט הגרוע ביותר והשחקנית הגרועה ביותר וזאת בשנה הראשונה שבה נערך הטקס. במאי הסרט, רוברט גרינוולד, זכה בפרס הראשון שהוענק לבמאי הגרוע ביותר. הסרט נחשב מאז לסרט פולחן ושימש בסיס למחזמר מצליח שעלה על בימות ברודוויי בשנת 2007, והיה מועמד לפרס טוני בשנת 2008. בשנה שלאחר מכן זכתה לכוכב בשדרת הכוכבים בהוליווד כאות הוקרה על פועלה.
בשנת 1981 הוציאה את אלבום האולפן המצליח ביותר שלה עד היום - Physical - אלבום פלטינה כפול. שיר הנושא שהה עשרה שבועות במקום הראשון במצעד, ובכך השווה את שיא השהייה בראש המצעד של זמרת (השיא היה שייך לדבי בון ולשיר "You Light Up My Life"). הסינגל עצמו הגיע למעמד פלטינה ודורג כלהיט הגדול ביותר של העשור על ידי המגזין בילבורד. הסינגל שהה עשרה שבועות במקום הראשון במצעד האמריקאי החל מ-21 בנובמבר 1981. אף שיר אחר לא שהה מספר זהה או רב יותר של שבועות במקום הראשון במצעד שם באותו עשור. האלבום הניב עוד שני סינגלים: Make A Move On Me (מקום 5 במצעד הפופ, 6 ב-AC) ו-Landslide (מקום 52 במצעד הפופ). כדי להצניע את הטון ה"מזמין" של שיר הנושא צילמה ניוטון-ג’ון וידאו קליפ המתאר פעילות בחדר כושר, והשיר הפך למעין "המנון" של הפעילות האירובית.
ניוטון-ג’ון הייתה חלוצה בתחום המתפתח של וידאו מוזיקלי כשצילמה אלבום וידאו מקביל לאלבום האודיו ובו קליפים לכל שירי האלבום ולשלושה משיריה הוותיקים יותר. אלבום הווידאו זיכה אותה בפרס גראמי רביעי, שודר ברשת ABC בשעת צפיית שיא ודורג בין 10 התוכניות הנצפות ביותר במדד נילסן. בעקבות הצלחת האלבום יצאה ניוטון-ג’ון לסיבוב הופעות בינלאומי והוציאה אלבום אוסף שני שהיה אף הוא אלבום פלטינה כפול. שני סינגלים מתוך האלבום זכו להצלחה יחסית: Heart Attack (מקום 3 במצעד הפופ) ו-Tied Up (מקום 38 במצעד הפופ). סיבוב ההופעות צולם לתוכנית מיוחדת ששודרה ברשת HBO בשנת 1983. הווידאו המבוסס על התוכנית הקנה לניוטון-ג’ון מועמדות נוספת לגראמי.
בשנת 1983 שיתפה פעולה פעם נוספת עם ג'ון טרבולטה בסרט Two of a Kind. הסרט נחל כישלון בקופות, אך הפסקול הצליח מאוד (אלבום פלטינה) והניב שלושה סינגלים מצליחים יחסית: Twist Of Fate (מקום 5 במצעד הפופ), Livin' In Desperate Times (מקום 31 במצעד הפופ) והדואט עם טרבולטה Take A Chance (מקום 3 ב-AC). ניוטון-ג’ון הוציאה אוסף וידאו נוסף בשם Twist Of Fate ובו וידאו קליפים לארבעה משירי הפסקול ולשני שירים חדשים מהאלבום Olivia's Greatest Hits Vol. 2. באותה שנה פתחה עם פאט פראר את החנות Koala Blue, שנועדה לשמש לממכר מוצרי ייבוא מאוסטרליה, אך התפתחה לבסוף לרשת בגדי נשים. בתחילת הדרך הרשת הצליחה, אולם בשנת 1992 היא פשטה רגל.
ניוטון-ג’ון נישאה לבן זוגה הוותיק מאט לטנצי (Lattanzi), אותו פגשה בעת צילומי הסרט "זאנאדו", בדצמבר 1984 (הנישואין נמשכו עד לשנת 1995). בשנת 1985 הוציאה את האלבום Soul Kiss (שהגיע למקום 29 בטבלת המכירות). רק סינגל אחד מתוך האלבום נכנס למצעדים - שיר הנושא - שהגיע למקום ה-20 במצעד הפופ ולמקום ה-20 ב-AC. הריונה של ניוטון-ג’ון הגביל את יכולתה לשווק את האלבום. באלבום הווידאו הנושא את אותו השם היו חמישה מתוך עשרת שירי אלבום האודיו. הסינגל השני מתוך האלבום לא הצליח להיכנס למצעדים. ב-17 בינואר 1986 נולדה לניוטון-ג’ון בת בשם קלואי רוז לטנצי.
בשנת 1987 השתתפה ג'ון בתשדירי השירות "אמור רק לא" יחד עם ננסי רייגן, כחלק מהמלחמה בסמים.
בשנת 1988, לאחר הפוגה של שלוש שנים שבהן גידלה את בתה, הוציאה ניוטון-ג’ון את האלבום The Rumour. האלבום נכשל למרות קידומו בתוכנית מיוחדת של ערוץ הטלוויזיה HBO, ואף שהסינגל הראשון מתוכו - שיר הנושא - נכתב והופק על ידי אלטון ג'ון. הסינגל הגיע אך ורק למקום ה-62 במצעד הפופ (33 ב-AC) והאלבום - למקום ה-67. הסינגל השני מתוך האלבום, Can't We Talk It Over In Bed, לא נכנס למצעדים כלל. לעומת זאת, השיר חודש בשנה שלאחר מכן על ידי גרייסון היו (Grayson Hugh) והגיע למקום ה-19 במצעד הפופ. בשנת 1989 הוציאה ניוטון-ג’ון את האלבום Warm and Tender שבו שירי ערש ושירי ילדים. גם אלבום זה נכשל והגיע רק למקום ה-124 בטבלת המכירות.
שנים מאוחרות.
מחלת הסרטן ופטירתה.
ניוטון-ג’ון תכננה קאמבק נוסף בשנת 1992 כאשר הוציאה את האוסף Back To Basics - The Essential Collection 1971-1992 ועמדה לצאת לסיבוב ההופעות הראשון שלה מאז יציאת האלבום Physical. זמן קצר לאחר יציאת האוסף היא אובחנה כחולה בסרטן השד. באותו שבוע הלך לעולמו אביה. בעקבות אירועים אלה נאלצה לבטל את התוכניות לקידום האוסף ולסיבוב הופעות.
ניוטון-ג'ון החלימה לגמרי ממחלתה והפכה לפעילה למען מוּדעוּת לסרטן. בין היתר שימשה כפרזנטורית של המוצר Liv-Kit לבדיקה עצמית של השד והחלה לגייס כספים להקמת המרכז לסרטן על שמה במלבורן שבאוסטרליה. מחלת הסרטן השפיעה גם על סוגי המוזיקה שהקליטה. בשנת 1994 הוציאה את האלבום Gaia: One Woman's Journey, אשר תיעד את סבלה, ואשר כל השירים בו היו פרי עטה, ובשנת 2005 הוציאה בארצות הברית בלבד את האלבום Stronger Than Before עם השיר Phenomenal Woman בהשתתפות זמרות ידועות אחרות שהתגברו על המחלה: דיאן קארול, בת' נילסן צ'אפמן, דלתא גודרם, איימי הולנד, פאטי לאבל ומינדי סמית'. הכנסות האלבום שיצא בשנה שלאחר מכן, Grace And Gratitude, הוקדשו לצדקה.
בשנת 2008 גייסה ניוטון-ג'ון כספים למימון הקמת מרכז אוליביה ניוטון-ג'ון לסרטן ובריאות במלבורן. במהלך אפריל עמדה בראש צעדה של 228 קילומטרים לאורך החומה הגדולה של סין כשלצידה ידוענים שונים ואנשים שהחלימו מסרטן. זמן קצר לאחר מכן הוציאה את התקליטור A Celebration In Song ובו דואטים - חדשים או מחודשים - עם זמרות וזמרים אחרים כגון ג'ן ארדן, ג'ימי בארנז, ג'ון פראר, בארי גיב, דלתא גודרם, סאן הו, ריצ'רד מרקס, קליף ריצ'רד ועוד.
בשנת 2018 חזרה ניוטון-ג'ון להתמודד עם מחלת הסרטן, הפעם בשלב 4 עם גרורות בעמוד השדרה שלה, עד לפטירתה ב-8 באוגוסט 2022, בגיל 73.
אלבומי חג מולד.