ב-4 במאי 2015, יומיים לפני המועד האחרון להצגת ההסכמים הקואליציוניים להקמת ממשלת ישראל השלושים וארבע, הודיע ליברמן כי ילך לאופוזיציה, בשל אי רצונו להצטרף ל"ממשלה שהיא התגלמות האופורטוניזם". עקב כך נותרה לבנימין נתניהו קואליציה צרה של 61 חברי כנסת. לאחר ההודעה התפטר מתפקידו כשר החוץ. במהלך שהותו באופוזיציה תקף ליברמן קשות את נתניהו וממשלתו, ובין היתר כינה את ראש הממשלה "שקרן רמאי נוכל".
לקראת סוף חודש מאי 2016 ניהל ליברמן משא ומתן קואליציוני עם הליכוד והגיע להסכמה על הצטרפות סיעתו לקואליציה ומינויו לשר הביטחון. בתגובה לכך, פרשה אורלי לוי-אבקסיס מ"ישראל ביתנו", שר הביטחון הקודם, משה יעלון פרש מהממשלה ומהכנסת, והשר לאיכות הסביבה, אבי גבאי, פרש מהממשלה.
שר הביטחון.
במהלך חודש מאי 2016 לאחר משא ומתן קואליציוני הצטרף ליברמן עם מפלגתו לקואליציה. ליברמן מונה לשר הביטחון וחברת הכנסת סופה לנדבר לשרת העלייה והקליטה. עוד התקבלה במסגרת ההסכם הקואליציוני דרישת המפלגה בעניין תוספת לקצבת הפנסיה ושארים. ליברמן הושבע לתפקיד ב-30 במאי 2016. במקביל הגיש ליושב ראש הכנסת כתב הפסקת חברות לפי סעיף 42ג לחוק יסוד הכנסת ("החוק הנורווגי").
בתור שר הביטחון ליברמן הורה לכבד את החלטת בג"ץ בעניין פינוי עמונה והציג מתווה שכונה "המקל והגזר" המכוון לערביי ישראל ובמהלכו בעת טרור העונשים יוקשחו ובעתות רגיעה תהיה הסכמה לבנייה ערבית ולתוכנית חילופי השטחים. המתווה ספג ביקורת הן משמאל והן מימין.
לפני היותו שר הביטחון ליברמן קרא לשחרר את אלאור אזריה מהמשפט שלו ולאחר שנכנס אמר שיצטרכו לשחרר את אלאור גם אם יורשע. למרות זו לאחר הרשעתו במשפט קרא לכבד את פסק הדין.
במהלך 2018 התגברו העימותים בגבול ישראל-רצועת עזה עקב התקרבות של אלפי פלסטינים אל גדר הגבול תוך איום לפרוץ אותה. בעימותים אלה נהרגו למעלה מ-200 פלסטינים, רבים מהם מחבלים או מזוהים עם ארגוני טרור, מאש צה"ל, ונפצעו אלפים. ישראל נקטה במדיניות של הכלה ותגובה מאופקת לטרור הפלסטיני מרצועת עזה. אחרי מספר סבבים של הסלמה, שכללו ירי של מאות רקטות ופצצות מרגמה, באה ההסלמה בדרום (נובמבר 2018). ב-13 בנובמבר החליט הקבינט המדיני-ביטחוני על קבלה של הפסקת אש. למחרת הודיע ליברמן על התפטרותו מתפקידו כשר הביטחון, ועל פרישת סיעת ישראל ביתנו מהקואליציה. הוא אמר שהחלטת הקבינט היא כניעה לטרור ודרש לערוך בחירות כלליות בהקדם.
הכנסת העשרים ואחת עד העשרים וארבע.
בבחירות לכנסת העשרים ואחת, שנערכו ב-9 באפריל 2019, זכתה ישראל ביתנו ב-5 מנדטים והמליצה בפני נשיא המדינה ראובן ריבלין להטיל על בנימין נתניהו את מלאכת הרכבת הממשלה. נתניהו הצליח להגיע להבנות עם המפלגות שהמליצו עליו, מלבד ישראל ביתנו. סלע המחלוקת היה דרישתו של ליברמן להכניס להסכמים הקואליציוניים את העברתו בקריאה שלישית של החוק להסדרת גיוס בני ישיבות במתכונת המדויקת שבו כבר עבר בקריאה טרומית. המפלגות החרדיות התנגדו לכך. ליברמן דחה הצעות פשרה, כולל אישור החוק כלשונו למעט מכסות המתגייסים, שיעוגנו בהחלטת ממשלה שתגובה בהסכמים הקואליציוניים. כתוצאה מכך נכשלה הקמת הקואליציה, והכנסת העשרים ואחת החליטה על פיזורה, בתמיכת ליברמן. נתניהו האשים את ליברמן ב"הפלה סדרתית" של ממשלות ימין. ליברמן הגיב בטענה שנתניהו נכנע לחרדים ומוביל למדינת הלכה. על פי ידיעות בתקשורת ליברמן אמר למקורביו כי הוא מסרב להצטרף לממשלה בראשות נתניהו משום שלדבריו נתניהו יזם פרסומים כי ליברמן ושני בניו מעורבים בתיקים פליליים, וכן דרישה מפרקליטות המדינה לחקור את ליברמן בפרשת ישראל ביתנו.
בבחירות לכנסת העשרים ושתיים זכתה ישראל ביתנו ל-8 מנדטים. ליברמן לא המליץ לנשיא על איש משני המועמדים, בני גנץ או בנימין נתניהו, והודיע כי הוא יתמוך רק בממשלה המורכבת מסיעות הליכוד, כחול לבן וישראל ביתנו בלבד. שני המועמדים לא הצליחו להקים ממשלה. בבחירות לכנסת העשרים ושלוש זכתה ישראל ביתנו ל-7 מנדטים. ליברמן המליץ לנשיא להטיל את הקמת הממשלה על בני גנץ. גנץ הקים ממשלת חילופים עם נתניהו וליברמן נשאר באופוזיציה.
שר האוצר.
ביוני 2021 ועם השבעת ממשלת ישראל השלושים ושש מונה ליברמן לתפקיד שר האוצר. יום לאחר השבעתו, הכריז ליברמן כי ימנה את רם בלינקוב למנכ"ל משרדו. בסוף יוני, הכריז כי מדינת ישראל מאשרת עקרונית את הצטרפותה למתווה מיסוי הכלכלה הדיגיטלית של ה-OECD בשיתוף פורום ה-G-20.
כחלק מההתמודדות עם השפעת מגפת הקורונה על הכלכלה, הציג מודל ליציאה הדרגתית ממודל החל"ת שסיפק מענקים למי שיצא לחופשה ללא תשלום החל מ-1 ביולי 2021.
ביולי 2021 פורסם כי ליברמן מקדם יחד עם השרה להגנת הסביבה, תמר זנדברג מס קנייה על כלי פלסטיק חד-פעמיים, כאשר הכוונה היא להכפיל את המחיר של הכלים לשם צמצום צריכתם.
עם אישור תקציב המדינה לשנים 2021–2022 אושר גם "חוק ההסדרים" לשנים אלה. חוק הסדרים זה היה רחב יחסית לחוקי הסדרים קודמים, וכלל רפורמות רבות, בהן רפורמה לייבוא מקביל של מוצרים ובהם מוצרי מזון, הורדת מכסים על מוצרים חקלאיים, העלאת גיל הפרישה לנשים ל-65, חקיקת חוק עקרונות האסדרה והקמת רשות האסדרה, רפורמה ברישוי עסקים, רפורמה באסדרה של מערך הכבאות והתאמתו למקובל באירופה, הטלת אגרת גודש בגוש דן, רפורמה בתעריפי החניה בכחול לבן בערים, חוק שירות מידע פיננסי המהווה רפורמה בבעלות על מידע פיננסי ופתיחתו לחברות פינטק (בנקאות פתוחה), הקמת רשות המטרו אשר תהיה אחראית לקידום פרויקט המטרו בגוש דן, רפורמה בשיטת ההתחשבנות שבין קופות החולים לבתי החולים, ביטול איגרות החוב המיועדות והפיכתן לרשת ביטחון לחוסכים לפנסיה, ועוד.
ביוני 2022 סיכם עם שרת החינוך יפעת שאשא-ביטון על תוכנית שבמסגרתה מוסדות חינוך חרדיים יסודיים לא יצטרפו לרשתות החינוך החרדיות אך ילמדו את מקצועות הליבה העיקריים (מתמטיקה, אנגלית ומדעים) אז תקציבם יוגדל ל-100% מהתקציב הבסיסי לבית ספר ממלכתי רגיל.
בתקופתו של ליברמן ולראשונה מאז 2008 הגירעון השנתי התכווץ לקרוב לאפס (כ-0.04%) בחודש מאי 2022, השיעור הנמוך ביותר מאז ינואר 2008.
עמדותיו הפוליטיות.
הסכסוך הישראלי - פלסטיני.
בשונה מחלק גדול מאנשי הימין, ליברמן הצהיר כי יהיה מוכן להכיר במדינה פלסטינית בתנאים מגבילים. תחילה תמך בטרנספר כפתרון לסכסוך הישראלי-ערבי, אך לקראת הבחירות לכנסת בשנת 2006 הציע מתווה של הסדר שהדגש המרכזי בו הוא חילופי שטחים מאוכלסים, זאת כדי להבטיח רוב יהודי במדינת ישראל.
בכמה מקרים התבטא בחריפות נגד השמאל הישראלי (כך למשל בראיון בגלי צה"ל באוקטובר 2007 בו האשים חלק מאנשי השמאל "בכל הקורבנות והצרות" של מדינת ישראל, והשוואת אנשי "יש גבול" לקאפו במחנות הריכוז הנאצים בראיון ב"מבט לחדשות".) ביום השבעת הממשלה ה-31, דרש ליברמן לשפוט את חברי הכנסת הערבים הנפגשים עם ראשי חמאס בתור משתפי פעולה, כמו במשפטי נירנברג ותבע שגורלם יהיה זהה. נגד הקריאה יצאו אישים שונים, בין היתר בטענה שהתבטאויות ליברמן גורמות לזילות השואה.
בשנת 2015 הביע ליברמן תמיכה בחוק עונש מוות למחבלים, ובתחילת 2018 ניסה להוביל מחדש את חקיקתו.
תוכנית חילופי השטחים.
תוכנית חילופי השטחים היא אחד המרכיבים במסגרת תוכניתו הכוללת לפתרון הסכסוך הישראלי-פלסטיני. בין היתר, מתבסס ליברמן על הטענות:
עיקרה של תוכנית חילופי השטחים, אותה מציע ליברמן כפתרון לבעיות אלה, הוא סיפוח גושי התנחלויות לישראל, ובמקביל העברת שטחים ישראליים המאוכלסים בערבים, כגון אום אל-פחם וסביבתה, לידי המדינה הפלסטינית לכשתוקם. באופן זה יחדלו התושבים, שיבחרו להישאר בשטחים שיועברו, ואשר לא יביעו נאמנות למדינת ישראל, להיות אזרחי ישראל.
נאמנות למדינת ישראל.
ליברמן סבור כי יש להכניס תיקונים בחוק האזרחות של ישראל, לפיהם יחויב כל אזרח במדינה לחתום על הצהרת נאמנות למדינת ישראל כמדינה יהודית ודמוקרטית, לעקרונותיה ולחוקיה. מי שיסרב לעשות כן, יאבד את זכותו לבחור ולהיבחר ואף עשוי לא לקבל תעודת זהות. ליברמן סבור שיש לחייב בהצהרה זו כל אזרח ישראלי שמגיע לגיל 16.
עוד סבור ליברמן שיש להגדיר קשר הדוק יותר בין השירות בצה"ל או השירות הלאומי לבין הזכויות הניתנות מביטוח לאומי, כך שמי שנאמן יקבל יותר. בספטמבר 2017 אמר שכל צעיר בן 18 צריך להתגייס לצה"ל או לשירות לאומי, כולל חרדים וערבים.
דת ומדינה.
ליברמן הכניס במצע מפלגתו את העקרונות הבאים:
ב-19 בינואר 2018 בעקבות אישור חוק המרכולים בכנסת ערך קניות בפומבי בחנות הפתוחה בניגוד לחוק בשבת בעיר אשדוד והתראיין בעניין לעיתונאים שליוו אותו. הוא ספג על כך ביקורת מהח"כים החרדים.
לקראת הבחירות לכנסת ה-22 וכן לקראת הבחירות לכנסת העשרים ושלוש והבחירות לכנסת העשרים וארבע שהוקדמו ב-4 שנים ממועדן המקורי, עמדה ביקורתו נגד המפלגות החרדיות והדתיות לאומיות במרכז קמפיין הבחירות שלו.
יחסי חוץ.
ליברמן תופס את הסכסוך הישראלי-פלסטיני כחלק מעימות רחב יותר בין המערב לאסלאם. לדעתו, היעד המדיני והביטחוני של מדינת ישראל צריך להיות הצטרפות לברית נאט"ו ולאיחוד האירופי.
עם היכנסו לתפקיד שר החוץ, הצהיר ליברמן כי הוא אינו מחויב למתווה אנאפוליס, וכי חזון שתי המדינות הוא רעיון יפה אבל לא ישים. בכך שינה ליברמן את הקו המנחה של הממשלה הקודמת, בראשות אהוד אולמרט.
ליברמן תמך בחיזוק הקשר עם רוסיה מתוך אמונה שקשר כזה חיוני לאינטרסים של ישראל, ואף מונה ל"ממונה על הדיאלוג האסטרטגי מול הקרמלין" מטעם הממשלה, דיאלוג שעליו סוכם בעת ביקור שלו במוסקבה ביוני 2009.