ב-1648 מרדו הקוזאקים בשלטון הפולני ותחת הנהגתו של בוגדן חמלניצקי זכו להצלחות בפעולותיהם נגד הפולנים. חמלניצקי רצה לייצור קשרים גם עם שכניו, לכן פנה אל וסילה לופו במכתב וביקש את יד בתו הצעירה, רוקסנדרה (הבת הבכורה של לופו, מאריה, נישאה ב-1645, ביאשי, למגנאט הליטאי יאנוש רדזיוויל), עבור בנו, טימיש חמלניצקי. רוקסנדרה, בתה של לופו ורעייתו הראשונה, טודוסקה, הייתה נודעת ביופייה ובחינוכה בחצר הסולטאן העות'מאני (שהתה שם כבת ערובה) וידעה לדבר פולנית, טורקית ויוונית והייתה מבוקשת על ידי חתנים נכבדים נוספים וביניהם זיגיסמונד, בנו של שליט טרנסילבניה, האציל הפולני רב הכוח, פוטוצקי וגם וישניוביצקי, שליט קרקוב, שהגיע ליאשי בתחפושת של אדם פשוט רק כדי לראותה. וסילה לופו, שלא רצה להשיב בחיוב לחמלניצקי, נמנע ממתן תשובה ברורה. כדי לשכנע את וסילה לופו, פלשו אל נסיכות מולדובה, ב-1650, הקוזאקים יחד עם הטטרים, הציתו את הערים ואפילו את עיר הבירה, את יאשי, ממנה יצאו וסילה לופו ובני משפחתו עוד לפני כן. הפולשים בזזו את הרכוש וגם לקחו שבויים רבים ומכרו אותם לעבדות.
וסילה לופו, שנסוג עם צבא קטן לתוך חורשות באזור וסלוי, נאלץ לשלם לחאן הטטרי 130,000 טאלרים ולתת לו מתנות שונות. הוא גם התחייב לשלם בעתיד סכום שנתי ולספק לו גלימה יקרה כל שנה. בוגדן חמלניצקי קיבל רק 10,000 טאלרים בנוסף להסכמת וסילה לופו לשידוך המבוקש.
לאחר שהפולשים עזבו את מולדובה ושבו לארצותיהם, פשטה על פני הארץ מגפה קשה, כנראה דבר, שתבעה קורבנות רבים. לאחר הניצחון בו זכו הפולנים נגד הקוזאקים והטטרים ב-1651 חשב וסילה לופו שיוכל להפר את הבטחתו להשיא את בתו לטימוש חמלניצקי, אך ניצחון שנחלו הקוזאקים על הפולנים ב-1652, הביאו למסקנה שאין דרך חזרה. חתונת טימוש ורוקסנדרה נערכה ביאשי וב-6 בספטמבר השניים יצאו לדרכם עם הנדוניה שכללה 200,000 מטבעות זהב, מתוכם 50,000 בתכשיטי הכלה.
היחסים עם נסיכויות ולאכיה וטרנסילבניה.
19 שנות שלטונו של וסילה לופו (1634 - 1653) היו מקבילות ל-22 שנות שלטונו של מאתיי באסאראב (1632 - 1654) בנסיכות ולאכיה, לכן הייתה חשיבות רבה ליחסים שהתרקמו בין שני השליטים. ב-1635 עשה יד אחת עם מאתיי באסאראב ושניהם שילמו את השוחד הדרוש לקבלת פסק דין מוות נגד אויבם המשותף בקונסטנטינופול, יווני עשיר ורב השפעה בשם קורט צ'לבי (Kurt Celebi). בהמשך שאף לופו לתפוס את כס השלטון בוולאכיה עבור בנו, מאוחר יותר שבו לדו קיום בשלום ולבסוף התחדש המאבק עם תוצאות הרות גורל עבור וסילה לופו. בתקופה זו כיהנו בנסיכות טרנסילבניה גיירג' ראקוצ'י הראשון וגיירג' ראקוצי השני, שהיו בני ברית עם מאתיי באסאראב.
שאיפות, מזימות ופלישות אל ולאכיה.
וסילה לופו ומאתיי באסאראב סיכמו ב-1634 לקיים יחסים ידידותיים, אך כעבור שלוש שנים, ב-1637, התחיל לופו לפעול לתפיסת השלטון בנסיכות ולאכיה, כדי להושיב על הכס את בנו, יואן. את הניסיון הראשון עשה לופו לאחר הפעולה הצבאית רבת המשתתפים נגד הטטרים של הבוג'אק. בסיום הפעולה פנה הצבא של מולדובה אל ולאכיה והתקדם לתוכה עד גאורגיצה (Gheorghiţa). מאתיי באסאראב העמיד נגדו את צבאו וביקש סיוע מראקוצי. גנרל של ראקוצי בשם יאנוש קמני (Kemény) הגיע לקראת אמצע נובמבר עם עשרת אלפים חיילים ולופו העדיף לסגת ללא מלחמה. הצבא הוולאכי עקב אחר לופו עד הגבול ונעצר, אולם החיילים הטרנסילבניים עברו דרך מזרח נסיכות מולדובה תוך כדי בזיזת הארץ ושבו לארצם.
ב-1639 עשה וסילה לופו ניסיון שני, כשהפעם רצה את השלטון בוולאכיה לעצמו ואת השלטון במולדובה עמד להעביר לבנו, יואן. לקראת ניסיון השתלטות זה עשה לופו עבודות הכנה בקונסטנטינופול, שם הפעיל את חבריו, חילק מתנות נדיבות והציע תשלום חד פעמי של 300000 טאלרים ולעלות את המס ששילמו הנסיכויות לאימפריה העות'מאנית בסכום נוסף של מאה אלף טאלרים לכל אחת מהן. תמורת המתנות וההבטחות הוא קיבל ב-2 בנובמבר צו אימפריאלי שביטל את שלטונו של מאתיי באסאראב. וסילה לופו אסף את צבאו ועם סיוע מסוים מהטטרים יצא נגד באסאראב. באיגרת לבויארים של ולאכיה קרא להם הסולטאן העות'מאני לא להתנגד ללופו, אחרת ימחה אותם מעל אדמותיהם, יישב על אדמותיהם טורקים ובכנסיותיהם ישמעו את קולו המואזין. ב-22 בנובמבר הגיע לופו עם צבאו לפוקשאן (עיר בגבול שבין הנסיכויות) ובמסמך שנכתב כאן כינה את עצמו "אדון מולדובה וולכיה".
מאתיי באסאראב לא נבהל וערך את צבאו לקראת הפולש. וסילה לופו התקדם עד היאלומיצה ובאסאראב נערך מולו מעבר לפרחובה, אחד מיובלי היאלומיצה. חלק מצבאו של לופו התפזר תוך חיפוש מלקוח ובאסאראב ניצל זאת. צבאו של באסאראב צלח את הנחל, כשכל פרש לוקח איתו גם חייל רגלי וכך הפתיע את צבאו של באסאראב, שלא הצליח לעמוד מולו ונסיגתו הפכה במהרה למנוסה מבוהלת תוך כדי עזיבת הנשק והציוד, שנפלו שלל לידי חילות באסאראב. וסילה לופו נמלט לבראילה וראן כמעט נעצר על ידי מפקדי משטרה טורקים מקומיים, ששמעו על תבוסתו. הוא ברח תוך דילוגים על גדרות ואז ברכיבה עד גאלאץ, כשהוא מותיר מאחוריו את שאריות רכושו. כתוצאה מתבוסתו, בקונסטנטינופול הוצא להורג בחניקה ידידו הווזיר שתמך בו. הסולטאן שלח לבאסאראב גלימה חדשה ומכתב בו נאמר לו שווסילה לופו תקף אותו בלא ידיעת והסכמת הסולטאן.
השלום ובניית הכנסיות.
לאחר מותו ממחלה של יואן, הבן של וסילה לופו, ב-1640, נרגעו היחסים בין לופו ובין באסאראב, הם השלימו ואף בנו כנסיות לציון השלום ביניהם.
בשנת 1644 הגיע לחצרו של מאתיי באסאראב משלחת ששלח וסילה לופו ובראשה המיטרופוליט המולדבי ורלאם (Varlaam). המיטרופוליט פעל לשכנע את באסאראב שעדיפים יחסי שכנות טובים בין שני השליטים הרומנים וכסימן רצון טוב מוכן וסילה לופו לבנות כנסייה בוולאכיה. באסאראב קיבל את הפנייה ברצון רב והשיב שבתמורה הוא יבנה כנסייה במולדובה. וסילה לופו שיקם מהיסוד את הכנסייה של מנזר סטלאה (Stelea), בטרגובישטה, שבה היה קבור גם אביו, ניקולאה. בנוסף לבנייה מחדש של הכנסייה, בנה לופו גם מבני עזר רבים. בו זמנית בנה באסאראב, במולדובה, בחבל פוטנה, את המנזר סובז'ה (Soveja), מנזר מבוצר היטב.
קרב פינטה.
הפלישה למולדובה.
בסוף 1652 שוב התדרדרו היחסים ולגבי הסיבה יש מחלוקת. סברה אחת טוענת שלופו, בעזרת הקוזקים של חתנו, תכנן להרחיב את שלטונו וסברה אחרת טוענת שגיירג' ראקוצי השני החליט להדיח את שליט נסיכות מולדובה וגייס למטרותיו גם את מאתיי באסאראב. באביב 1653 תמכו ראקוצי ובאסאראב תמיכה צבאית בלוגופט הגדול של וסילה לופו, גאורגה שטפאן, שמרד נגד לופו וניסה לתפוס את השלטון. גוף לוחם טרנסילבני, בפיקודו של יאנוש קמני, חדר לנסיכות מולדובה דרך מעברי ההרים המפרידים בינה ובין טרנסילבניה. גוף צבאי ולאכי, בפיקוד הספטאר הוולאכי, דייקול בויצ'סקו (Diicul Buicescu) הגיע מכיוון מילקוב.
לופו הופתע מהפלישה וכשהפולשים הגיעו לרומאן, הוא נסוג לכיוון חוטין ובהמשך עבר את הדניסטר ושלח לבקש עזרה מחתנו, טימיש חמלניצקי. הפולשים הגיעו בינתיים לבירת נסיכות מולדובה, ליאשי.
שובו של וסילה לופו.
לאחר שגאורגה שטפאן הושב על כס השלטון ביאשי, הגיע טימוש חמלניצקי עם צבא של 8,000 קוזקים. טימוש עבר את הפרוט ב-30 באפריל ולמחרת הכה את צבאו של גאורגה שטפאן בפופריקאן (Popricani), שבאזור יאשי ותפס את השלטון בעיר הבירה. וסילה לופו שב ליאשי ולקח את מושכות השלטון לידיו. הוא לא הסתפק בכך והחליט לנקום במאתיי באסאראב - יצא עם כל צבאו ועם צבאו של חמלניצקי לכיוון ולאכיה ובהגיעו לפוקשאן, שרף את החלק הוולאכי של העיר.
מהלכי קרב פינטה.
במהלך הקרב שנערך בין צבא נסיכות מולדובה, שהסתייע בלוחמים קוזקים, שהונהגו על ידי טימוש חמלניצקי ובין הצבא הוולאכי, ליד כפר בשם פינטה, ניצח הצבא הוולאכי ווסילה לופו וטימיש חמלניצקי נמלטו בהשאירם את צבאם מאחור. הקוזקים הצליחו לסגת בצורה מסודרת וללא אבדות כבדות, אך הצבא המולדבי נופץ, 3,000 עד 4,000 מולדבים נותרו בשדה הקרב וגם 16 תותחים.
המצור על סוצ'אבה ומותו של טימוש.
לאחר קרב פינטה נמלט וסילה לופו ובעקבותיו יצא גאורגה שטפאן, שנכנס לנסיכות מולדובה דרך פוקשאן עם סיוע ולאכי. גאורגה שטפאן עצר ברקצ'יון (Răcăciuni) והמתין לסיוע טרנסילבני. עם קבלת הסיוע המיוחל הוא יצא עם צבאו לכיוון יאשי. בקרב, שנערך באמצע יולי 1653, בסרקה (Sîrca), מול צבאו של וסילה לופו, שמספר חייליו היה גדול יותר, ניצח גאורגה שטפאן וצבאו של לופו התפזר. לופו, שמשפחתו ואוצרותיו נותרו במצודת סוצ'אבה, אליה כבר לא היה יכול להגיע, עבר את הדניסטר ושלח בקשות לעזרה אל מחותנו, בוגדן חמלניצקי.
לעזרת לופו חש בפעם נוספת טימיש חמלניצקי, שהגיע עם 9,000 קוזאקים. הקוזאקים בזזו תחילה את מנזר דרגומירנה ואת הסביבה ואז חדרו לתוך סוצ'אבה. בינתיים קיבל גאורגה שטפאן תגבורת של 10,000 לוחמים מטרנסילבניה ותגבורת נוספת מיאשי ושם מצור על סוצ'אבה. ההסתערות הראשונה על החומות לא צלחה והמצור נמשך 12 שבועות, שבמהלכן פשט הרעב בין הקוזאקים הנצורים בעיר והם נאלצו לאכול את עורות הסוסים ואת נעליהם.