משפחתו של נפתלי הרץ הייתה משפחת סוחרים יהודית בשם רייז, שמוצאה במחוז פודוליה שבפולין. בעקבות פרעות ת"ח ת"ט ב-1648 עברה המשפחה לקרקוב ואחר כך לאמסטרדם. לאחר שצברה המשפחה הון במסחר היא עברה לעיירה שבגרמניה. על שם העיירה שונה שם המשפחה לווייזל או לוסלי (Wessely). לרגל עסקי המסחר שלה ובשל הקשרים הכלכליים שפיתחה עם מלך דנמרק עברה המשפחה להמבורג, שם נולד נפתלי הרץ ליששכר בר בן יוסף חיים וייזל ב-9 בדצמבר 1725. בילדותו עברה המשפחה לקופנהגן, שם סיפק אביו סחורה ומוצרים למלך, ושם החל נפתלי הצעיר לקבל חינוך יהודי מקובל: לימודי תורה ותלמוד. ב-1735 בא המדקדק שלמה זלמן הנאו לקופנהגן, ואביו של נפתלי הרץ שכר אותו כמורה פרטי לבנו. בהשפעתו של הנאו החל נפתלי הרץ להתעניין בדקדוק עברי וממנו גם קיבל את הנטייה לפרוץ מתחומי הלימוד היהודי המסורתי ולהתעניין בהיסטוריה, בגאוגרפיה, בטבע ובמתמטיקה. הוא החל לקרוא בספרי מדע עבריים מימי הביניים, ואף למד לשונות זרות ובהן גרמנית וצרפתית. הוא גם למד בישיבות של גדולי התורה, בהן בישיבתו של רבי יהונתן אייבשיץ, ורכש בקיאות בתלמוד, בהלכה ובאגדה.
ב-1742, בגיל שבע-עשרה, הגיע לידיו התנ"ך בתרגומו לגרמנית של מרטין לותר, ושם קרא גם את הספרים החיצונים. הוא החליט לתרגם את הספר החיצוני "חכמת שלמה" לעברית, ואף הוסיף לו פירוש קצר שלימים הרחיב אותו לחיבור בשם "רוח חן". התרגום כתוב על טהרת העברית המקראית; נורמה זו של שימוש בלשון המקרא בלבד (שאותה רכש גם מהנאו, שתיקן את לשון הסידור כך שתתאים לה) ליוותה עוד שנים ארוכות את העברית של תנועת ההשכלה.
בהדרכת אביו ודודיו החל לעסוק במסחר, ולאחר מספר שנים החל לעבוד בבנק של הבנקאי היהודי פייטל היינה אפרים באמסטרדם. באמסטרדם חבר לקבוצה קטנה של יהודים משכילים, בהם דוד פרנקו-מנדס ואחרים, והחל להתעמק בדקדוק העברית של המקרא. בין השנים תקכ"ה-תקכ"ו (1765–1766), הוציא בשני חלקים את הספר "גן נעול", שהוא חקירה במשמעות ובצורות של השורש "חכם", ואשר נועד להיות חלק מסדרת ספרי דקדוק בשם "לבנון". תפיסתו הדקדוקית של נפתלי הרץ הייתה שמאחר שהשפה העברית היא שפתו של הקב"ה, לא ייתכנו בה מילים נרדפות; ועל כן הוא מתאמץ להבחין בין מילים ומושגים מקבילים.
ברלין.
באמסטרדם הגיע נפתלי הרץ לעצמאות כלכלית, ופתח בית מסחר משל עצמו. ב-1769 חזר לקופנהגן, ונשא שם אישה בשם שרה בת מנחם. אחר כך הורע מצבו הכספי, וב-1774 עבר לברלין לנהל את בית המסחר של יוסף פייטל אפרים (בנו של היינה פייטל אפרים).
עוד לפני שבא לברלין עמד בקשרי מכתבים עם משה מנדלסון. הוא שיבח את ספרו של מנדלסון, פיידון, והציע לתרגם אותו לעברית. משבא לברלין העמיקה הידידות ביניהם, אף על פי שנפתלי הרץ היה שמרן יותר בדעותיו ובהשכלתו ממנדלסון. ב-1775 פרסם את ספרו השני, "יין לבנון", שהוא פירוש בלשני על מסכת אבות, ועליו קיבל הסכמות מלאות שבחים מרבי יחזקאל לנדא מפראג בעל "הנודע ביהודה" ורבי דוד טבל מליסה, שעתידים היו לרדוף אותו בהמשך ימיו. את הפירוש הרחב "רוח חן" על "חכמת שלמה" הוציא ב-1780, ועליו כבר לא הופיעו הסכמות של רבנים (כנראה בגלל ההתנגדות לעיסוק בספרים החיצונים). ב-1778 יצא לאור הכרך של התרגום והביאור של מנדלסון לספר שמות, ובראשו הקדים נפתלי הרץ שיר בשם "", ובו דברי שבח על מנדלסון וביקורת על החינוך היהודי בן הזמן. נפתלי הרץ התרעם על כך שאין מלמדים את הילדים מקרא (לבד מחומשי התורה) ולא דקדוק ופירוש המילים בעברית.
באותן שנים ירד בעל בית המסחר שלו מנכסיו, ונפתלי הרץ פוטר מעבודתו והגיע למצוקה כלכלית. הוא החל לעבוד כמורה לילדים, אולם לא מצא רווחה גם בתחום זה: הורי הילדים האדוקים לא שכרו אותו משום שהיה חדשן מדי לטעמם, והמשכילים לא שכרו אותו משום שהיה שמרן מדי והתנגד לחידושי מחקר הטבע בני הזמן משום שלא הלמו את הפסוקים בספר בראשית. ב-1804 אמר למשכיל איש המבורג, משה מנדלסון-פרנקפורטר, דודו של רש"ר הירש: "הישנים יחשדוני לחדש, והחדשים יחשדוני לישן". באותן שנים החל לעבוד על מילון עברי מקיף, שלא יצא לאור. אז גם חיבר את הפירוש לספר ויקרא בסדרת התרגום והביאור של מנדלסון. הפירוש מקיף ועמוק מאוד, אבל לדעת המבקרים התמקד יתר על המידה בשאלות לשוניות, ובגלל רצונו ליישב את המקראות עם דברי חז"ל הפך מסורבל וארוך. בכל אופן, בזכות הוצאת הפירוש נפתרה בעיית המחסור הכלכלי של נפתלי הרץ.
"דברי שלום ואמת".
ב-13 באוקטובר 1781 הוציא יוזף השני, קיסר הקיסרות הרומית הקדושה, את "כתב הסובלנות" (Toleranzedikt) שלו. המטרה של כתב הסובלנות הייתה להביא למודרניזציה של העם היהודי, ולצורך זה הוענקו ליהודים זכויות רבות ובוטלו איסורים שונים שחלו עליהם, אך גם הוטלו עליהם חיובים חדשים, בפרט בתחום החינוך. בכתב הסובלנות בוטלו חלק מהמסים שנהגו עד אז, הותר ליהודים ללמוד מקצועות שהיו אסורים להם, לנהל בתי עסק, והם לא חויבו עוד ללבוש בגדים מיוחדים; מנגד, הטיל הכתב רשימה ארוכה של הגבלות וגזרות חדשות וישנות על היהודים, ובהן איסור ישיבה באזורים מסוימים באוסטריה, מיסים חדשים, איסור על כתיבת פנקסי הקהילות בעברית או ביידיש אלא רק בגרמנית ועוד. כתב הסובלנות עסק גם בחינוך היהודי: הותר ליהודים ללמוד בבתי הספר המודרניים של המדינה ולפתוח בתי ספר מודרניים משל עצמם שבהם ילמדו בגרמנית.
רוב הציבור היהודי והנהגתו הרבנית קיבלו בספקנות את ההיתרים החדשים, וסברו שהם מיועדים לתועלת הקיסר יותר מאשר לטובתם. אפילו מנדלסון הסתייג מהצו, וחשד – ככל הנראה בצדק – שכוונתו של הקיסר להביא להתבוללות של היהודים ולהמרת דתם לנצרות. אולם נפתלי הרץ ראה ב"כתב הסובלנות" הזדמנות גדולה, ופרסם את החוברת "דברי שלום ואמת", שבה קרא ליהודים לאמץ את התקנות החדשות. לדבריו בחוברת, יש צורך לחזק את לימוד "תורת האדם", כלומר המדעים הכלליים – מדעי החברה ומדעי הטבע – כדי ש"תורת ה'", כלומר התורה והמצוות, יסתמכו עליהם. לשיטתו, בגלל הצרות והרדיפות עזבו היהודים את לימוד החכמות החיצוניות ואפילו את לימוד הדקדוק והתנ"ך, וכעת באה להם הזדמנות לערוך רפורמה בחינוך היהודי ולהחזיר לימודים נחוצים אלה לעולמם:
לשם לימוד "תורת האדם" צריכים היהודים גם ללמוד גרמנית, כדי שיוכלו ללמוד את המדעים כראוי. סדר הלימודים צריך להיות מדורג, ולימודי המקרא חייבים להיות השלב הבסיסי בלימודו של כל ילד. מצד שני, לא כל ילד חייב ללמוד תלמוד; מי שיכולתו אינה מספיקה לתלמוד די שילמד מקרא, משנה וידיעות כלליות וייעשה סוחר או בעל מלאכה. נפתלי הרץ לא יצא בחוברת נגד הרבנים או התלמוד, כמו המשכילים בזמנו ובזמן שאחריו, אבל מכיוון שלרוב הרבנים באירופה באותו זמן לא הייתה כל השכלה כללית, הייתה בדבריו קריאת תיגר גדולה על העולם הרבני, שהתמצתה בדברים שציטט מוויקרא רבה: .
מיד כשיצאה החוברת קמה התנגדות גדולה של הרבנים. הרב יחזקאל לנדא, בעל "הנודע ביהודה", קרא לנפתלי הרץ "איש רשע", וביטל מכול וכול את הדעות שעלו בחוברת. הרב דוד טעביל מליסא דרש בבית הכנסת שלו בשבת הגדול דרשה חריפה, שהופצה אחר כך בכתב בקהילות ברחבי אירופה, נגד החוברת: וכיוצא באלה חרפות וגידופים, וקרא להחרים ולנדות את נפתלי הרץ. הדי המחלוקת הגיעו עד וילנה, שם נשרפה החוברת בחצר בית הכנסת; יש מחלוקת במחקר אם ועד כמה היה הגאון מווילנה מעורב בפעולות נגד נפתלי הרץ. הביקורת הגלויה התמצתה בעיקר בכך שנפתלי הרץ עשה את התורה טפלה ללימודי המדעים והחכמות ובכך שהוא מקפח את פרנסתם של מלמדי התינוקות היהודים; אולם נראה שעמדה מאחוריה הבנה של הרבנים שמדובר בקריאת תיגר על סמכותם. שמואל פיינר ראה את החיבור – שווייזל ציטט במהלכו את המדרש, על כך ש"תלמיד חכם שאין בו דעת, נבלה טובה הימנו" – כצעד חשוב בדרך לכינונה של האליטה האינטלקטואלית המתחרה של תנועת ההשכלה, במקביל לשדרה הרבנית-ההלכתית ששלטה עד אז בעולם הרוח של יהודי אשכנז. "לראשונה עמדה בפני האליטה התורנית אלטרנטיבה בדמותה של קבוצת אליטה יהודית חילונית של משכילים . 'דברי שלום ואמת ' היה קול קורא שביקש לגייס דעת קהל העוקפת את האליטה הרבנית, שתעניק גיבוי למימוש תוכניות החינוך והעיצוב מחדש של היהודים" כדברי פיינר.
וייזל קרא ב"דברי שלום ואמת" את הקריאה המרכזית של ההשכלה: היה גם אדם! לא מספיק להיות תלמיד חכם ולשקוע רק בלימוד התלמוד. יש לפתח גם את הידע הכללי. מאוחר יותר אימץ יל"ג את הרעיון בשירו "הקיצה עמי" והפיק את הסיסמה שרבים מהמשכילים תמכו בה: "היה אדם בצאתך, ויהודי באהליך".
החוברת "דברי שלום ואמת" הציתה את המערכה הראשונה בתולדות מלחמת התרבות היהודית, גורס פיינר, לא רק משום שהיא היוותה איום על החינוך היהודי. שהרי לא היה זה האיום היחיד על הדת במאה ה-18; היו המיסטיקנים המשיחיים, דוגמת שבתאי צבי, הכפירה הרציונליסטית והנטורליסטית האירופית, ובייחוד זו היהודית, החילון בדפוסי החיים של היהודים והפעילות של הסטודנטים והרופאים בני ההשכלה המוקדמת, דוגמת יהודה בן מרדכי הורביץ. כל אלו כאילו קראו תגר על היהדות האורתודוקסית. החידוש של וייזל, לדעת פיינר, שווייזל לא הסתפק בכך שהמליץ על חילון החינוך והעמיד את התלמוד כשווה לשאר המקצועות, כביכול, אלא גם בכך שהוא הוציא את דבריו לא כספר, כשאר המשכילים, אלא כחוברת, שהיוותה מעין תחליף של "דרשנות משכילית" לעומת הדרשנות המסורתית.