קרל נולד ב-13 ביולי 1733 בדרזדן, לפרידריך אוגוסט, נסיך סקסוניה, שהיה מאוחר יותר הנסיך הבוחר מסקסוניה ומלך פולין, ולמריה יוזפה מאוסטריה, בתם של יוזף הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה ווילהלמינה אמליה מבראונשווייג. בשנת 1758 מונה קרל לדוכס קורלנד, לאחר כמה שנים שבהם לא שלט אף אחד בדוכסות. אף על פי שהוא היה דוכס עד לשנת 1763, מעשית הוא לא היה מסוגל לשלוט כי רוב האצולה שמרה אמונים לדוכס המודח - ארנסט בירון. בשנת 1763, בתקופת יקטרינה הגדולה, ארנסט בירון התמנה לדוכס בפעם השנייה. בשל מחלתו של אביו, ובשל מלחמת שבע השנים, לא היה אביו מסוגל לתמוך בהחזרת שלטונו בדוכסות, ובשל כך חזר קרל לנחלותיו בסקסוניה.
ב-25 במרץ 1760 התחתן קרל בנישואים מורגנטיים עם פרנצישקה צורבין קרסינסקה, בתם של סטניסלב צורבין קרסינסקי ואניילה חומייסקה, ממה נולדו לו שתי בנות, וביוני 1775 העניק לה יוזף השני, קיסר האימפריה הרומית הקדושה את התואר נסיכה. לאחר מות אביו התגורר קרל בדרזדן והתמסר לציד במישור אנבורגר, וב-16 ביוני 1796 הוא מת בגיל 62.
משפחתו.
ב-25 במרץ 1760 התחתן קרל עם פרנצישקה צורבין קרסינסקה, בתם של סטניסלב צורבין קרסינסקי ואניילה חומייסקה, ממה נולדו לו שתי בנות:
דב מאולף
ניסוי מבוקר הקצאה אקראית
ניסוי מבוקר הקצאה אקראית (או ניסוי עם בקרת אקראיות, RCT ) הוא סוג של ניסוי מדעי שמטרתו לבדוק השפעת בחירות שונות על תוצאות באופן סטטיסטי. RCT נעשה על ידי הקצאה אקראית של נבדקים לשתי קבוצות או יותר, ביצוע טיפול שונה בהן, ולאחר מכן מדידה והשוואת תוצאות בין הקבוצות.
הקצאה אקראית (רנדומיזציה) היא תהליך של הצבת נבדקי הניסוי בקבוצות טיפול או בקבוצות בקורת באמצעות שימוש במיקריות. ניסוי RCT בסיסי כולל שתי קבוצות בגודל דומה: קבוצת הניסוי - שבה נערכת ההתערבות, וקבוצת הביקורת - בה נערכת התערבות חלופית, כגון תרופת דמה (פלסבו) או אי-התערבות. הקבוצות עוברות תקופת מעקב בהתאם לתכנון מראש, כדי לבחון כיצד השפיעה ההתערבות הניסויית. השפעת הטיפול מוערכת על ידי השוואת תוצאות קבוצת הניסוי לתוצאות קבוצת הביקורת. ניתן לערוך גם RCT עם יותר מקבוצת טיפול אחת או יותר מקבוצת ביקורת אחת.
יתרונו הגדול של ה-RCT הוא בצימצום הטיות. הקצאה אקראית לקבוצות גדולות מאזנת גורמים מנבאים (ערפלנים) ידועים ובלתי ידועים בין הקבוצות. כך מתבטלת הטיית ההקצאה. כן מצטמצמות למינימום גם הטיות בחירה והטיות מידע האופייניות למחקרי עוקבה. כך, RCT מאפשר הוכחה או הפרכה של סיבתיות הסתברותית.
הניסוי עשוי להיות חד-סַמְיוּת, שבו הנבדקים לא יודעים לאיזו קבוצה הם הוקצו, או כפול סמיות, שבו לא הנבדקים ולא מְבַצְּעֵי הטיפול יודעים מהי הקצאת הנבדקים. סמיות מפחיתה צורות אחרות של הטיות - של הנבדק ושל הנסיין. הדבר נעשה על ידי שימוש בנהלים זהים ככל האפשר עם כל הנבדקים. כל הבדל חייב להיות מהותי לטיפולי ההשוואה (למשל, כאשר חוקרים טיפול קבוצתי לעומת טיפול אישי, ביקורי בית לעומת שיחות טלפון וכו').
RCT משמש בדרך כלל לבחינת התערבויות או טיפולים רפואיים חדשים או התוויות חדשות שלהם. RCT כפול סמיות נחשב תקן הזהב עבור ניסויים קליניים ובמיוחד בשלב III. הוא משמש לבחינת היעילות (השפעה נמדדת כלשהי), המועילות (השפעה על תסמינים או מחלות כלשהן), התועלת (השפעה בריאותית כוללת, לדוגמה, תמותה-מכל-סיבה) והבטיחות (סיכונים כגון תופעות לוואי של תרופות) של התערבויות רפואיות. הצהרת "ספיריט" SPIRIT 2013 מספקת המלצות מבוססות-ראיות לגבי התוכן המינימלי שדרוש לפרוטוקול ניסוי קליני ומשמשת כתקן בינלאומי מקובל.
המונחים "ניסויים מבוקרים עם הקצאה אקראית" (RCT) ו"ניסויי הקצאה אקראית" (RT) משמשים לעיתים כמילים נרדפות, אך המונח האחרון משמיט אזכור של בקרה ולכן עשוי לתאר מחקרים המשווים קבוצות טיפול מרובות זו מול זו בהיעדר קבוצת ביקורת. ויותר מכך, באנגלית, ראשי התיבות RCT מורחבות לעיתים לא כ"ניסוי קליני אקראי" אלא כ"ניסוי השוואתי (באנגלית: Comperative) אקראי", מה שמוביל לעמימות בספרות המדעית . לא כל הניסויים הקליניים האקראיים הם ניסויים "מבוקרים" אקראיים (וחלקם אף פעם לא יכולים להיות, כמו במקרים שבהם הבקרות יהיו לא מעשיות או לא מוסריות לביצוע). המונח ניסוי "קליני" אקראי מבוקר הוא מונח חלופי המשמש במחקר קליני ; עם זאת, RCT מתבצעים גם בתחומי מחקר אחרים, כולל רבים מתחומי מדעי החברה.
היסטוריה.
הניסוי הקליני הראשון בוצע על ידי ג 'יימס לינד בשנת 1747 כדי למצוא טיפול לצפדינה. ניסויים אקראיים הופיעו בפסיכולוגיה, שם הם הוצגו על ידי צ'ארלס סנדרס פירס וג'וזף יאסטרוב ב-1880, ובחינוך. בתחילת המאה ה-20, הופיעו גם ניסויי הצבה אקראית בחקלאות, על ידי יז'י ניימן ורונלד א. פישר. מחקריו הניסויים של פישר וכתביו העלו את קרנם של ניסויי ההצבה האקראית.
ב-1948 הופיע לראשונה RCT ברפואה כמאמר מדעי. כותרתו: "טיפול סטרפטומיצין בשחפת ריאתית" והוא תיאר מחקר של המועצה למחקר רפואי. אחד מהמחברים של המאמר היה אוסטין ברדפורד היל, אשר נחשב כהוגה ה-RCT המודרני.
עד סוף המאה ה-20, מחקרי RCT הוכרו כשיטה הסטנדרטית של "טיפולים רציונליים" ברפואה. בשנת 2004, נכללו יותר מ 150,000 מחקרי RCT בספריית קוקרן . כדי לשפר את הדיווח של מחקרי RCT בספרות הרפואית, קבוצה בינלאומית של מדענים ועורכים פרסמה את התקן המוסכם לדיווח על מחקרי רנדומיזציה (קונסורט) בשנת 1996, 2001 ו 2010, ואלה הפכו מקובלים.
אתיקה.
עקרון האיזון הקליני ("אי-ודאות אמיתית בקרב מומחי הקהילה הרפואית... לגבי הטיפול המועדף"), שהיה מקובל לגבי ניסויים קליניים, יושם ל-RCT. אך לאתיקה של RCT יש שיקולים מיוחדים. ראשית, נטען כי איזון קליני בלבד אינו מספיק להצדקת RCT. שנית, 'איזון קולקטיבי' יכול להתנגש עם העדר 'איזון אישי' (למשל, אמונה אישית שהתערבות יעילה). לבסוף, העיצוב של Zelen, אשר שימש בכמה מחקרי רנדומיזציה מבוקרים, מקצה באקראי נבדקים "לפני" שהם נותנים הסכמה מדעת, מה שאמנם עשוי להיות אתי עבור מחקרי RCT של סקירת מחלות וטיפולים מסוימים, אך לא ייחשב מוסרי עבור רוב הניסויים הטיפוליים.
אף על פי שהנבדקים כמעט תמיד נותנים הסכמה מדעת להשתתפותם ב- RCT, מחקרים משנת 1982 הראו כי נבדקי RCT עשויים להאמין כי הם יקבלו את הטיפול הטוב ביותר עבורם באופן אישי; כלומר, הם לא מבינים את ההבדל בין מחקר וטיפול. נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את השכיחות ואת הדרכים לטפל ב'תפיסה הטיפולית המוטעית'.
בתהליך הגיוס של נבדקים עלול שימוש בהסברים או דוגמאות לא מאוזנות ואופטימיות לגרום להטעייה לגבי מהות המחקר והצפי. לדוגמה, חולים עם מחלה סופנית עשויים להצטרף לניסויים בתקווה להירפא, גם כאשר הטיפולים אינם צפויים להצליח בכך.
רישום מחקרים.
בשנת 2004, הוועדה הבינלאומית של עורכי הרפואה (ראשי תיבות באנגלית: ICMJE), שכללה את 12 כתבי העת היוקרתיים של הרפואה, הודיעה כי כל הניסויים המתחילים רישום של נבדקים לאחר 1 ביולי 2005 חייבים להיות רשומים מראש במאגר ציבורי על מנת שישקל פרסום של תוצאותיהם. עם זאת, רישום מחקרים עשוי עדיין להתבצע מאוחר או בכלל לא. כמו כן, כתבי עת רפואיים נמצאו איטיים בהתאמת מדיניות המחייבת רישום ניסוי קליני כתנאי חובה מוקדם לפרסום תוצאותיהם.
סיווגים.
על פי מתווה המחקר.
דרך אחת לסווג מחקרי RCT היא על פי מתווה המחקר. מתווי מחקרי ה-RCT העיקריים בספרות הרפואית הם (מהנפוץ יותר לנפוץ פחות):
ניתוח של 616 מחקרי RCT שנרשמו ב-PubMed במהלך חודש דצמבר 2006 מצא כי 78% היו ניסויים מקביליים (קבוצות מקבילות), 16% היו מוצלבים, 2% היו מפוצלי-גוף, 2% מחקרי אשכול ו-2% היו פקטריאליים.
על פי התוצאה הנבחנת (חוללות לעומת תכליתיות, efficacy vs. effectiveness).
מחקרי RCT יכולים להיות מסווגים כ"מדגימים" או "פרגמטיים". מחקרי RCT "מדגימים" (באנגלית: Explanatory) בוחנים את חוללות ההתערבות (באנגלית: Efficacy), כלומר השפעה בתנאי ניסוי מבוקרים מאוד ועם משתתפים שנבחרו בקפידה. לעומתם מחקרי RCT "פרגמטיים" (pRCT) בוחנים אֵפֶקְטִיבִיות (באנגלית: Effectivity, תכליתיות) של הטיפול, על ידי בחירת משתתפים פחות קפדנית ובתנאים גמישים יותר. תנאים הדומים יותר לתנאי הפעילות הקלינית היומיומית. בדרך זו, מחקרי RCT פרגמטיים יכולים לתת מידע התומך בקבלת החלטות לגבי פעולה.
על פי ההשערה (עליונות לעומת אי-נחיתות לעומת שקילות).
סיווג נוסף של מחקרי RCT מקטלג אותם כ "ניסויי עליונות" (באנגלית: superiority), "ניסויי אי-נחיתות" (באנגלית: noninferiority) ו"ניסויי שקילות" (באנגלית:equivalence) אשר נבדלים בשיטה (מתודולוגיה) ובדיווח. רוב מחקרי ה-RCT הם ניסויי עליונות, שבהם, לפי ההשערה, התערבות אחת היא עדיפה על אחרת באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית. חלק ממחקרי ה-RCT הם ניסויי אי-נחיתות (באנגלית: noninferiority) "כדי לקבוע אם טיפול חדש אינו גרוע יותר מאשר הטיפול המושווה אליו." מחקרי RCT אחרים הם ניסויי שקילות שבהם ההשערה היא כי שתי התערבויות אינן נבדלות זו מזו.
אקראיות.
היתרונות של הקצאה אקראית נאותה במחקרי RCT כוללים: