קימי שמידט (אלי קמפר) הייתה בכיתה ח' כאשר נחטפה על ידי הכומר ריצ'רד גארי ויין (ג'ון האם). הכומר החזיק את קימי ושלוש נשים נוספות כבנות ערובה בבונקר תת-קרקעי במשך 15 שנים, ושכנע אותם שהאפוקליפסה הגיעה, השאירה אותם הניצולות היחידות של האנושות. בעונה הראשונה, הנשים ניצלות מהבונקר, ומתראיינות בתוכנית "Today" שמצולמת בניו יורק. אחרי התוכנית, קימי מחליטה שהיא לא רוצה לחזור לביתה באינדיאנה, אז היא מחליטה להתחיל חיים חדשים בניו יורק. במהלך נדידה ברחבי העיר, קימי מכירה את בעלת הדירה ליליאן קאושטופר (קרול קיין) ועוברת לשכור את דירת המרתף שלה ביחד עם טייטוס אנדרומדון (טייטוס בורג'ס). עם זאת, קימי צריכה למצוא עבודה כדי לקבל את הדירה. קימי פוגשת את ז'קלין וורהייז (ג'יין קרקובסקי), אשת איל נדל"ן במנהטן, אשר שוכרת את קימי להיות האומנת של בנה בן ה-10. היא נהיית האומנת של ילדיה של ז'קלין, מתחברת עם השותף שלה לדירה טייטוס. בסוף עונה 1, מתנהל משפט בין קימי לבין הכומר שחטף אותה ואת שאר בנות החפרפרת.
יחד-העם איתנו
קולטני דופמין
קולטני דופמין (DR - Dopamine Receptors) הם קולטנים מצומדים לחלבון G (המכונים GPCRs), אשר מופעלים על ידי המוליך העצבי דופמין. האיתות (signaling) שלהם מתווך על ידי אינטראקציה ושפעול של חלבון G (המכונה GTP-binding proteins).
קולטנים אלה מופעלים על ידי הדופמין שנמצא במרווח הסינפטי, ומעבירים את המידע לתא שעליו הם מקושרים. זהו המנגנון שבאמצעותו הדופמין ששוחרר מהתא הקדם-סינפטי פועל על התאים הפוסט-סינפטיים.
קולטני הדופמין שכיחים במערכת העצבים המרכזית (CNS) של בעלי חוליות.
הם מעורבים בתהליכים נוירולוגיים רבים, כולל מוטיבציה, הנאה, קוגניציה, זיכרון, למידה, שליטה על מוטוריקה עדינה ועוד.
העברה סינפטית של דופמין.
פעילות הדופמין במערכת העצבים היא מורכבת, כך שיכולות להיות לו השפעות שונות במקרים שונים. השפעות אלו מקושרות בין היתר לתהליכי העברה סינפטית של המוליך העצבי דופמין.
באופן כללי הדופמין מיוצר ומאוחסן בקצות הנוירונים ומשוחרר לסינפסות שלהם בעקבות דחף עצבי. כאשר הדופמין עובר את המרווח הסינפטי הוא מפעיל את הקולטנים המיוחדים לו בתא הפוסט סינפטי וכך הוא מעביר אליו את המידע.
הדופמין ממשיך לפעול על הקולטנים הבתר-סינפטיים כל עוד הוא נמצא במרווח הסינפטי. בתום פעולת הדופמין הוא מפונה מהסינפסה במספר דרכים. קולטנים קדם-סינפטיים תורמים לוויסות של כמות הפרשת הדופמין לסינפסה.
הדופמין יכול ליצור פוטנציאל פוסט-סינפטי מעכב או מעורר.
אופן ההשפעה של הדופמין תלוי בסוג הקולטן שאליו הוא נקשר ובתא המחובר לקולטן זה.
מעבר לקשרים בין נוירונים ספציפיים, קיימות במוח גם שלוש מערכות דופמינרגיות - מערכת הקשב, מערכת החיזוק, ומערכת קידוד הזיכרון ההצהרתי, בהן הדופמין מתפקד כהורמון לכל דבר.
סוגים של קולטני דופמין.
ישנם חמישה סוגים של קולטני דופמין. סוגי הקולטנים השונים מפוזרים באזורים מוחיים שונים, כך שבאזורים מסוימים יכולים להיות יותר או פחות קולטנים מסוג מסוים בהשוואה לאזורים אחרים.
נהוג לסמן את הקולטנים באות D שאליה מצטרף המספר הרלוונטי. מספור הקולטנים נקבע על ידי סדר הגילוי שלהם.
DRD1 - קולטני דופמין D1.
קולטני דופמין D1 (המכונים גם DRD1), הם קולטנים נפוצים יחסית. קולטני D1 הם קולטנים בתר-סינפטיים. גירוי קולטני D1 מביא לעלייה ברמת השליח השניוני cAMP בתא.
קולטני D1 נמצאים באזור הסטריאטום ובמיוחד באזורים האחראים על תנועה. באזור זה יש קשר הפוך בין פעולת האצטילכולין לבין פעולת הדופמין.
לקולטני D1 שבקליפת המוח הקדם-מצחית יש חשיבות גדולה לזיכרון העבודה.
במהלך ביצוע של מטלה המתבססת על זיכרון העבודה, הדופמין פועל על קולטני D1 לצורך הפחתת יחס אות לרעש וייצוב של הדימוי המנטלי.
הריכוז של נשא הדופמין יכול להשפיע על אופן פעולתו של קולטן הדופמין D1.
זאת משום ששינויים בביטוי של נשא הדופמין יכולים לשנות באופן דרמטי את משך הזמן והעוצמה של האות הדופמינרגי בקולטנים שלו.
DRD2 - קולטני דופמין D2.
קולטני דופמין D2 (המכונים גם DRD2) הם קולטנים נפוצים יחסית. הם נמצאים באזור גרעיני הבסיס, כמו הגרעין הזנבי והפוטמן (Putamen), גרעין האקומבנס, ב-Olfactory Tubercle ובסטריאטום.
גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP. קולטני D2 יכולים להיות בתר-סינפטיים ויכולים להיות בעמדות קדם-סינפטיות. במקרים רבים הם משמשים כקולטנים עצמיים של התא הקדם סינפטי, אשר מווסתים את קצב ההפקה והשחרור של הדופמין.
קולטני D2 קשורים באופן משמעותי למערכת החיזוק. עלייה בזמינות של קולטני D2 קשורה לאימפולסיביות נמוכה, יציבות רגשית, אפקט חיובי ונטייה לחוויית זרימה.
הזרימה מאופיינת כתחושה הוליסטית שאנשים מרגישים כאשר הם פועלים בריכוז מלא והנאה פנימית.
בהמשך לכך, הפעילות של קולטני D2 מקושרת גם ליכולת היצירתית של האדם.
ההשפעה החזקה של קולטני D2 על הסטריאטום מקושרת ליצירתיות באמצעות ההשפעה שלו על גמישות החשיבה, שהיא חלק חיוני מתהליך זה.
ירידה בכמות קולטני D2 מקושרת להשמנת יתר, אך לא ברור אם היא הגורם או התוצאה.
DRD3 - קולטני דופמין D3.
קולטני דופמין D3 (המכונים גם DRD3), נמצאים בחלק הקדמי של גרעין האקומבנס ובאזורים לימביים, כגון הגופים הממילריים ואזור הספטום, אך הם נפוצים יותר בסטריאטום, בהשוואה לאזורים אחרים במוח.
קולטנים אלו מווסתים את כמות הפרשת הדופמין אל תוך הסינפסה. גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP בתא.
DRD4 - קולטני דופמין D4.
קולטני דופמין D4 (המכונים גם DRD4), מבצעים תפקיד חשוב בתיווך האותות הדופמינרגיים בסינפסה. גירוי קולטנים אלו מפחית את רמת ה-cAMP בתא.
הם נפוצים יותר בקליפת המוח הקדם-מצחית בהשוואה לאזורים מוחיים אחרים. הגן האחראי על DRD4 נמצא בכרומוזום 11p15.
DRD5 - קולטני דופמין D5.
קולטני דופמין D5 (המכונים גם DRD5), נמצאים רק באזורים לטרליים של הגופים הממילריים ובאזורים ההיפוקמפיים.
גירוי קולטנים אלה מעלה את רמת ה-cAMP בתא. הגן של DRD5 נמצא קשור להפרעת קשב.
קולטנים עצמיים.
קולטנים עצמיים מצויים בדנדריטים, בגופי התא ובכפתורים הסופיים של נוירונים דופמינרגיים. הפעלתם גורמת היפר-פולריזציה ומפחיתה את הירי העצבי. הם דומים ל-D2.
קבוצות של קולטני דופמין.
חמשת קולטני הדופמין מחולקים לשתי קבוצות עיקריות: משפחת D1 ומשפחת D2.
לקולטנים שבכל אחת מה קבוצות יש מאפייני איתות (signaling) המשותפים לקולטנים האחרים באותה הקבוצה, עם זאת ישנם גם הבדלים בין סוגי קולטנים שונים באותה הקבוצה. כלומר, הקבוצות מאחדות בתוכן קולטנים שונים שחלק מהמאפיינים שלהם דומים.
לשתי המשפחות של קולטני הדופמין (משפחת D1 ומשפחת D2) יש תפקידים משלימים בשליטה הקוגניטיבית של התפקודים הניהוליים.
קולטני דופמין ממשפחת D1.
משפחת D1 (באנגלית: D1-like dopamine receptors), כוללת את קולטני דופמין D1 ו-D5. קולטנים אלו מופעלים בעזרת אדניל ציקלאז (Adenyl Cyclase) על ידי חלבון G הידוע בשם Gso.
כל התרופות הפועלות על קולטני D1 פועלות גם על קולטני D5, על כן מחקרים פרמקולוגיים לא נוהגים להבדיל ביניהם. בהתאם לכך, ניתן להתייחס לשני קולטנים אלו גם בכינוי המשותף קולטני D1/5.
קולטני דופמין ממשפחת D2.
משפחת D2 (באנגלית: D2-like dopamine receptors), כוללת את קולטני דופמין D3, D2 ו-D4. קולטנים אלו אינם זקוקים לאדניל ציקלז, והם מופעלים על ידי חלבון הידוע בשם Gio.
קולטני דופמין ממשפחת D2 עוסקים במודולציה של אותות מוטוריים.
השפעות על קולטני דופמין.
הריכוז של נשא הדופמין יכול להשפיע על אופן פעולתם של קולטני הדופמין D1 ו- D2.
זאת משום ששינויים בביטוי של נשא הדופמין יכולים לשנות באופן דרמטי את משך הזמן והעוצמה של האות הדופמינרגי בקולטנים שלו.
היבטים רפואיים ונוירו-פסיכיאטריים.
האטיולוגיה של הפרעת קשב מקושרת לשונות בגנים של קולטני הדופמין, כמו DRD4 ו-DRD5. האלל 7R של DRD4 אותר כמצביע על סיכון להפרעת קשב.
תרופות הפועלות על קולטני הדופמין.
משום שלקולטנים שונים ישנה השפעה שונה, אחת המטרות של הפרמקולוגיה היא לפתח תרופות שתפעלנה באופן ספציפי על סוג מסוים של קולטנים מבלי שתשפיע על הסוגים האחרים. כך ניתן להעלות את יעילותה של תרופה מסוימת תוך צמצום תופעות לוואי בלתי רצויות.
התרופה מטוקלופראמיד שייכת למשפחת התרופות חוסמות קולטני דופמין. היא משמשת בעיקר לטיפול בבחילות והקאות אשר נגרמים עקב טיפולים כימותרפיים ולבעיות ושט וקיבה. כמו כן, התרופה משמשת לטיפול במיגרנה. מטוקלופראמיד ככל הנראה נקשר לקולטני דופמין מסוג D2 ופועל עליהם כאנטגוניסט. בנוסף פועל כאנטגוניסט על קולטני 5-HT3 וכאגוניסט לקולטני 5-HT4. התרופה פועלת כנוגדת בחילות והקאות בעקבות הפעילות האנטגוניסטית על קולטני הדופמין מסוג D2 הנמצאים במערכת העצבים המרכזית. במינונים גבוהים הפעילות האנטגוניסטית על קולטני 5-HT3 יכולה גם כן להקל על בחילות והקאות. פעילות מערכת העיכול מושפעת מפעילות מוסקרינית, פעילות אנטגוניסטית של קולטני D2 ופעילות אגוניסטית של קולטני 5-HT4.
אגוניסטים לדופמין.
קיימות מספר תרופות המשמשות כאגוניסטים לדופמין. תרופות אלו מחקות את פעילותו של דופמין בתאים הפוסט סינפטיים וגורמים לשרשרת תהליכים תוך תאית בדומה לזה שנעשה על ידי הצמדות דופמין לקולטן.