לאחר מותו של פרידריך השני (כמה ימים אחרי יום הולדתו ה-56) בשנת 1250 לא הצליחה אף אחת מהשושלות המתחרות לתפוס את הכתר, ולכן נאלצו הנסיכים הראשיים של האימפריה לבחור מספר מלכים מבתים שונים. התקופה שבין 1250, שנת מותו של פרידריך ועד שנת 1312, השנה שבה עלה לשלטון קונראד הרביעי כקיסר מכונה האינטררגנום הגדול .
הקשיים בבחירת המלך הביאו בסופו של דבר להופעת אספת הנסיכים הבוחרים (Kurfürstenkollegium), גוף פוליטי קבוע המונה שבעה נסיכים-בוחרים, אשר נוסד באופן רשמי בשנת 1356 אך אשר התקיים באופן בלתי-רשמי משנת 1256. אספה זו כללה את נסיך-הגמון מיינץ, נסיך-הגמון קלן, נסיך-הגמון טריר, מלך בוהמיה, דוכס סקסוניה, מרקיז ברנדנבורג, ורוזן פפאלץ. יריבות מרה עלתה על סדר היום כאשר מתערבים שני גורמים חיצוניים שונים במשחק, האחד איל-הון מיוחס למשפחת המלוכה מאנגליה והאחד מלך קסטיליה. הראשון היה ריצ'רד מקורנוול והשני היה אלפונסו העשירי. שניהם ביחד שילמו סכומים עצומים מכדי לתפוס את השלטון אך בעיה שניצבה לשניהם הייתה השתתת הריבונות שלהם דרך צבא ונשק שלא היו בידם. יהיה נכון לציין כי שניהם נבחרו לתפקיד מלך גרמניה באותו הזמן והכל בשנת 1257. שניהם היו מעורבים במידת מה בענייני האימפריה אבל הראשון ביקר בה ארבע פעמים בעוד שהשני לא עשה זאת כלל מעולם. הבחירות עצמן של השליט החדש נמרחו על פני שמונה עשרה שנה, כשהן מלוות בשחיתות מרובה ושוחד. בסופו של דבר נוסף גורם חיצוני חדש שראה את המתרחש באימפריה מבחוץ-את הערים שכבר התייאשו מהשלטון שלא ממש היה נוכח עקב היעדרו של שליט אחד ויחיד ושכבר החלו ליצור בריתות ביניהן כדי לא להיות מאוימות על ידי גורמים חיצוניים, החליט להתערב. האפיפיור הנידון היה לגרגוריוס העשירי שמינה בשנת 1273 אדם חדש למועמדות השלטון - רודולף הראשון. רודולף לא היה בעל רצון להשתתת שלטונו או השפעתו באופן אוניברסלי ובסך הכל הסתפק במעמדו כמלך. בזמן האינטררגנום הגדול המדינות שהרכיבו את האימפריה ניהלו את חייהן בעצמן והתקיימו תוך כדי ממשל משלהן שהסתבר להיות יעיל באופן יחסי – כלומר אומנם השלטון המרכזי הנעדר לא הוביל את האימפריה למחוזות אוניברסליים ולשלטון בין-מדינתי חזק כמו זה שניהל פרידריך אך ברמה המקומית אכן חוסר השלטון גרם לפיתוחן של מדינות האימפריה שעדיין היו תחת איחוד רופף בין כולן. באופן מפתיע האינטררגנום הגדול גרם לפריחה ספרותית באימפריה-תקופה שבה יצירות שיחשבו בעתיד הרחוק מהיצירות הגדולות של גרמניה בתולדותיה נכתבו בעת זאת.
השליטה הישירה באדמות הקיסריות לא שירתה עוד, אם כן, את צורכיהם של הקיסר או של הדוכסים. תחת זאת, מלכי האימפריה וקיסריה (החל מהמלך רודולף הראשון, מלך גרמניה) נשענו באופן הולך וגובר על האדמות שבשליטת משפחותיהם כאמצעי לביסוס כוחם. בניגוד לאדמות הקיסריות, שהיו מפוזרות ברחבי האימפריה ולכן קשות לניהול, השטחים המשפחתיים היו קומפקטיים יותר וקל היה לשלוט בהן. בשנת 1282, אם כן, המלך רודולף הראשון החכיר את אדמות אוסטריה והשטיירמארק שבבעלותו - לבניו.
ב-1312, שנת הכתרתו של הקיסר היינריך השביעי, נכנסה שושלת לוקסמבורג לתמונה. היינריך היה המלך הראשון מאז פרידריך השני (שמת, כאמור, 62 שנים לפני כן) אשר הוכתר כקיסר האימפריה הרומית הקדושה. כל הקיסרים והמלכים ששלטו אחריו נשענו על אחוזות משפחותיהם (Hausmacht): הקיסר לודוויג הרביעי לבית ויטלסבאך (מלך 1314, קיסר 1328–1347) התבסס על נחלות משפחתו בבוואריה; קרל הרביעי לבית לוקסמבורג, נכדו של היינריך השביעי, שאב את עיקר עוצמתו מאדמותיו שבבוהמיה. בין המאות ה-13 וה-15 חל השינוי בטריטוריות המרכיבות את האימפריה, שהלכו וקיבלו מאפיינים של מדינות קדם-מודרניות. התהליך לא היה אחיד: השטחים המתקדמים ביותר היו אלה החופפים לקהילות הגרמאניות העתיקות, בוואריה לדוגמה.
האימפריה תחת היינריך השביעי.
היינריך השביעי, שהיה ידוע בדיפלומטיות הנבונה בה נהג, שלט אך ורק כחמש שנים כשליט האימפריה (בין 1308–1313). עם זאת היה היינריך השביעי עסוק רבות באזור איטליה של היום בה הוא נחל מפלות מרובות. אומנם הוא לא הוחלף לאחר שלטונו בקיסר ממשפחתו אך השתייך למשפחה בעלת תהילה ארוכה שבמהלך ההיסטוריה תחזיק יותר מפעם אחת בתואר הקיסרי המדובר. היינריך גילה כי בצפון איטליה, במיוחד מאזור טוסקנה הוא נחשב כעוין ופעל במהלכים כדי לנסות להתמודד עם בעיה זאת. הוא גילה עוינות ממדינות נוספות דוגמת ממלכת נאפולי גם מהאפיפיור קלמנס החמישי באותה העת. לשם כך פעל בכיבושים צבאיים כדי לפתור בעיה זאת. הוא פנה לאיטליה והטיל מצור אף על פירנצה שלא צלח בסופו של דבר. הוא אכן המשיך במהלכיו וניסה אף לתקוף את ממלכת נאפולי אך נפטר ממלריה קודם לכן. פעולות אלו, שנמשכו כבר כמעין "מסורת קיסרית" של קיסרי האימפריה בתקופות הללו לכיבוש שטחים אלה באיטליה נפסקו אחרי תקופת שלטונו. לא היה עוד קיסר שפעל בחריפות ובריכוז כל כך מסיבי כלפי אזור זה, והקיסרים הבאים בתור העדיפו להסתמך על כיבושים במקומות אחרים ולהנמיך ממרכזיותה של איטליה בכיבושי האימפריה. הוא מוכר ומוזכר פעמים רבות כקיסר שניסה להחיות את איטליה בעזרת שליטתו עליה על ידי דנטה אליגיירי. דנטה אליגיירי הזכיר אותו בנוסף לכל, עקב הערכתו הרבה אל היינריך, כ"מלך הנשגב" או alto Arrigo באיטלקית. ההתנגדות שזכה לה היינריך במהלך מסעותיו לאיטליה נחשבת למיוחדת בהשוואה למסעות אחרים שערכו קיסרים באזור הזמן שלו כמו קרל הרביעי ולואי הרביעי שזכו להרבה פחות ממנה, וגם לתמיכה הרבה יותר פחותה מצד האפיפיורות.
האימפריה תחת לודוויג הרביעי.
לודוויג הרביעי, הידוע בכינויו "הבווארי" היה למלך וקיסר האימפריה הרומית הקדושה הראשון מבית ויטלסבאך. תקופת שלטונו היוותה את הצעד האחרון שבין המאבק הקיסרי המתון מבחינה דתית אל ההדוק יותר- כלומר אל הכנסייה הקתולית בעניין הענקת יכולת בחירת הקיסר שלפני החוקה המכוננת. לודוויג תפס את השלטון והוחרם תחילה על ידי האפיפיור, ובתגובה לזאת הגיע לאיטליה ותפס את כתר הברזל של הממלכות הלומברדיות ואת כתר הקיסר בתוככי רומא. האפיפיור לא ישב ברומא עצמה, אלא באביניון שבדרום צרפת, וניהל משם את ענייני הכנסייה. הוא הוכתר על ידי איש אצולה רומאי כסמל להפרדת המינוי הקיסרי מהאפיפיור וחילון התהליך. אנשים רבים ברחבי העולם הנוצרי תמכו בו במהלכו זה ובהם אנשי דת ורוח חשובים גם הם (כולל ויליאם איש אוקאם ומרסיליוס מפדובה).
האימפריה תחת קרל הרביעי.
קרל הרביעי היה המלך והקיסר הבוהמי הראשון של האימפריה הרומית הקדושה ובין השנים 1346–1378 ביסס את מעמדה של האימפריה על ידי מהלכים דיפלומטיים חשובים כנראה יותר מכל קיסר אחר של האומה. קרל עצמו בילה את נעוריו בפריז, לוקסמבורג וצפון איטליה לפני חזרתו אל בוהמיה. קרל היה היורש המיועד ומחליפו של אביו, וכך הוצג גם בציבור הקהל הרחב. באותה התקופה עלתה דרגתה של בוהמיה למעין אוטונומיה בפני עצמה. השינוי קרה עקב כך שקלמנס השישי, שהכיר את קרל עוד מילדותו בפריז ושהיה ביחסים טובים איתו העלה את מעמדה של העיר פראג לארכיבישופות. מעמדו של קרל עלה לדרגת מלך בוהמיה עקב מות אביו (יוהאן מבוהמיה) בקרב נגד אנגליה, קרב Crécy, שהיה חלק ממלחמת מאה השנים. לודוויג הרביעי לא נתמך במיוחד על ידי האפיפיור כאמור, והוטל עליו חרם מצידו. וגם לא נתמך על ידי חבר הנסיכים הבוחרים שמינו במקומו את קרל, עוד לפני ירושתו של בוהמיה מאביו להחליף אותו בתפקידו. לא כל נפות האימפריה הכירו תחילה בקרל כמלך, חלקן העלו כנגדו אנטי-מלכים, אך למרות זאת, עקב הזמן ובמיוחד עקב חברותו עם מנהיגי דרום גרמניה ובמהרה גם עם צפונה גרם לכל נפות האימפריה להכיר בו כמלך הגרמנים היחידי. בצד האיטלקי דאג קרל להשתיק את מדינות איטליה כדי שיקבלו אותו בתור מלכם על ידי הבאת כוח צבאי גדול לשם. מהלכו של קרל הידוע כבולת הזהב של 1356 , התפרסם עד מאוד בעידן המודרני עקב הסדרתו של עיקרון בחירת שליט האימפריה על ידי שבעה נסיכים בוחרים – בפעם הראשונה באופן מוסדר, כל זאת כמעין חוקה. בולת הזהב עצמה שכללה דיון שלם מאחוריה לא הכילה את כל המדינות החזקות באימפריה במכוון (ובהן אוסטריה ובוואריה) – במקום היא כן הכילה מדינות נוספות שהיו בעלי ברית חשובות של קרל. עם אוסטריה בתורה נכרת ברית כדי לא לעורר אותה מידי נגד קרל – דבר שקידם את בית הבסבורג בסופו של דבר לתפוס את הכתר האימפריאלי במקום בית לוקסמבורג של קרל עצמו.
מוקד האימפריה של קרל היה פראג, אותה פיתח במיוחד והקים בה מבנים מופלאים ובהם קתדרלת ויטוס הקדוש (שתוכננה על ידי מתיו ד'אראס ושאותו הביא במיוחד לפראג לשם כך). מיזם בנייה גדול נוסף שלו הוא מצודת קרלשטיין (צ'כית: Karlštejn castle, גרמנית: "Burg Karlstein)." פארה של פראג צמח רבות באותה העת והיא נחשבה לאחת המערים המפותחות באירופה כולה. אוניברסיטת קארל בפראג הוקמה על ידו גם היא (האוניברסיטה הראשונה במרכז אירופה) ובנוסף לכל אלו נוסד גם אחד הסמלים החשובים של פראג- גשר קארל. כיכר גדולה וחשובה בפראג העומדת על כ-41,000 מטר רבוע היא כיכר ואצלב. כך גם הוא בנה את טירת קרלשטיין בין השנים 1348–1365 העומדת עד היום במרחק של כ-30 קילומטר מפראג עצמה. בנוסף לזאת ישנה הקבלה מסוימת בינו לבין פרידריך השני – שניהם מראשוני מבשרי הרנסאנס, ומראשוני המלכים המקדמים את לימוד התרבות הקלאסית במיוחד בחצר המלכות שלהם. הוא עצמו דיבר כחמש שפות שונות כשהשפה הצ'כית בזמן שלטונו עלתה למעמד של שפה רשמית לצד גרמנית ולטינית.