תקופתו של שלמה שרף במכבי תל אביב הייתה קצרה במיוחד. לאחר משחק חלש של הקבוצה במחזור השני בעונת 2000/2001, התראיין המאמן וביקר בחריפות את יכולת שחקניו. קפטן הקבוצה, אבי נמני, תקף את המאמן בחזרה כשאמר שדבריו של שרף נאמרו באופן "ברברי ופרימיטיבי". דבר זה יצר קרע בין המאמן והשחקן, ולאחר שהבעלים לוני הרציקוביץ' סירב לגבות את שרף ולהשעות את נמני, התפטר שרף מאימון הקבוצה ובמקומו הוחתם ניר לוין. הפרשה השפיעה לרעה על תפקודם של השחקנים והקבוצה הידרדרה במורד הטבלה, אך ככל שהתקדמה העונה הלכה והתייצבה ואף השיגה מספר ניצחונות מרשימים, וביניהם 10–1 מול עירוני ראשון לציון ו-7–0 מול בית"ר ירושלים, וזכתה בגביע המדינה. בעונת 2001/2002 זכתה הקבוצה בגביע המדינה פעם נוספת. ב־26 בינואר 2002, במהלך משחק ליגה נגד בית"ר ירושלים באצטדיון טדי, התמוטט שחקן הקבוצה מני לוי ובסיס לשונו צנח. כתוצאה מכך איבד את הכרתו למשך זמן, דבר שגרם לשיתוקו. לאחר שטופל בבית לוינשטיין הועבר לחזקת משפחתו במצב של צמח.
בעונת 2002/2003 הוחתם ניר קלינגר כמאמן מכבי תל אביב והוביל אותה לזכייה ה-18 באליפות המדינה, בזכות יחס שערים עדיף (35+ לעומת 33+) על סגניתה מכבי חיפה שהשיגה מספר נקודות זהה (69). במהלך מחנה האימונים לקראת עונת 2003/2004 שררה בקבוצה אווירה חברתית לא טובה עקב סכסוך בין שני הכוכבים של הקבוצה, אבי נמני וטל בנין, שהואשמו על ידי המאמן קלינגר ביצירת מחנאות בין שחקני הקבוצה. ב-13 באוגוסט 2003 הודיע קלינגר לשניים כי הם סיימו את דרכם בקבוצה. המהלך עורר הלם וזעם רב בקרב אוהדי הקבוצה, אשר ראו בנמני כסמל, ולאורך העונה ערכו מפגני מחאה כנגד המאמן וההנהלה. הקבוצה לא הצליחה לשמור על תואר האליפות, אך סיימה במקום השני, ובכרטיס למוקדמות ליגת האלופות.
בעונת 2004/2005 הפכה מכבי תל אביב לקבוצה השנייה שהעפילה לליגת האלופות, לאחר שגברה בשלבים המוקדמים על ה.י.ק. הלסינקי הפינית ופאוק סלוניקי היוונית. מכבי הוגרלה לבית ג' יחד עם יובנטוס, באיירן מינכן ואייאקס אמסטרדם, וסיימה במקום הרביעי עם ניצחון על אייאקס ותיקו מול יובנטוס. בליגה הקבוצה הייתה חלשה וסיימה במקום השמיני בלבד. באותה עונה זכתה הקבוצה בגביע המדינה ה-22 בתולדות המועדון.
בעונת 2005/2006 ציינה הקבוצה 100 שנים להיווסדה. לאור זאת צורפו מספר שחקנים מובילים, בהם ג'ובאני רוסו ואייל ברקוביץ', ואבי נמני הוחזר מבית"ר ירושלים. בעקבות רכישת הכוכבים דבק בקבוצה הכינוי "גלאקטיקוס" והאוהדים רכשו כמות שיא של מעל ל-9,600 מנויים, השיא הקודם היה 5,500 מנויים והיה גם הוא שייך למכבי תל אביב. למרות זאת, העונה הייתה מאכזבת והקבוצה סיימה במקום השישי בלבד.
ב-18 בדצמבר 2007, במהלך עונת 2007/2008, עבר המועדון לידיו של המיליארדר אלכס שניידר. שניידר הזרים למועדון סכומי כסף גדולים, בעיקר לסגירת חובות ולתפעול מחלקות הנוער. בשנת 2008 הכניס למועדון מכיסו כ-40 מיליון שקלים. בסך הכל בקדנציה שנמשכה קצת יותר משנה, השקיע שניידר בקבוצה קרוב ל-20 מיליון דולר.
מיטש גולדהאר: 2009 והלאה.
ב-3 באוגוסט 2009 העביר שניידר את הקבוצה לידיו של מיליארדר קנדי אחר, מיטשל גולדהאר, ללא תמורה, אך תחת התחייבות לעמוד בחובות הקבוצה כלפי לוני הרציקוביץ'. במקביל, העבירה אגודת מכבי תל אביב אף היא את חלקה בקבוצה, 20%, לידי גולדהאר, ובכך הפך למחזיק היחיד בקבוצה. בעונתו הראשונה כבעליה של הקבוצה, החליט גולדהאר לא להשקיע כלכלית בקבוצה.
לקראת עונת 2010/2011 ערכה הקבוצה מסע רכש מסיבי בו הוחתמו 13 שחקנים חדשים. בעונה זו תקציב הקבוצה שבר שיא ישראלי כשחצה את רף ה-100 מיליון שקל. לקראת עונה זו במוקדמות הליגה האירופית ניצחה מכבי תל אביב 4–3 את פריז סן-ז'רמן באצטדיון בלומפילד, אך תוצאה זו לא הספיקה עקב ההפסד במשחק הראשון ומכבי תל אביב הודחה ממוקדמות הליגה האירופית. ב-4 בינואר 2011 פוטר מנג'ר הקבוצה אבי נמני. בעקבות פיטורי נמני התפטר מאמן הקבוצה יוסי מזרחי, ובמקומו מונה מוטי איוניר לתפקיד המאמן, אליו הצטרפו חנן אזולאי וקובי אלפסי בתור עוזרי המאמן. לקראת עונת 2011/2012 עזב אזולאי, ובמקומו הצטרף גדי כרמלי.
בעונת 2011/2012 העפילה הקבוצה לראשונה בתולדותיה לשלב הבתים של הליגה האירופית, לאחר שגברה בשלבים המוקדמים על חזר לנצ'ראן האזרית, ז'לייזניצ'אר סרייבו הבוסנית ופנאתינאיקוס היוונית. מכבי הוגרלה לבית ה' יחד עם בשיקטש, דינמו קייב וסטוק סיטי, וסיימה אחרונה ללא ניצחון ועם שתי תוצאות תיקו. בתאריך 5 בדצמבר 2011 פוטר המאמן מוטי איווניר עקב ההפסדים הרבים באותה תקופה, ובמקומו מונה מנהל מחלקת הנוער ניר לוין כמאמן זמני.
עידן ז'ורדי קרויף.
עונת 2012/2013 הייתה נקודת מפנה עבור הקבוצה. ראשית מונה ז'ורדי קרויף למנהל הספורטיבי וזה הציע לתפקיד המאמן את הספרדי אוסקר גארסיה, אליו הצטרף כעוזר המאמן ג'רארד אוטט במקומו של גדי כרמלי (קובי אלפסי נותר בתפקידו). אל הצוות הצטרפו גם מאמן הכושר חואן טוריחו נבארו ורובן מרטינז ששימש כאנליסט. בנוסף, מונה גם דומינגו מארין כעוזר מקצועי. עם הגעתו החליף קרויף את כל חמשת השחקנים הזרים ששיחקו בקבוצה, ושחרר גם שבעה מהישראלים, ביניהם קפטן הקבוצה ברק יצחקי והשוער גיא חיימוב שהושאלו לקבוצות קפריסאיות. שלושה שחקנים ישראלים הוחתמו במקומם, בתוכם מהראן ראדי ואיתן טיבי. קרויף המשיך במסע הרכש המוצלח, ובינואר 2013 החתים לקבוצה את שחקנה של הפועל תל אביב לשעבר, ערן זהבי, ואת החלוץ השוודי ראדה פריצה. החתמות אלו התבררו כחשובות עבור המועדון לקראת המשך העונה, כששני השחקנים תופסים תפקיד מרכזי בקבוצה.
בעונה זו זכתה מכבי תל אביב באליפות לאחר עשר שנים בהן לא הצליחה לזכות בתואר זה. במהלך עונה זו הביסה מכבי את הפועל תל אביב ב-11 בפברואר 2013 בתוצאה 4–0 ואת בית"ר ירושלים ב-10 במרץ 2013 בתוצאה 5–0. במשחק הדרבי ב-13 במאי 2013 מכבי תל אביב הפכה לראשונה אי פעם פיגור בן שני שערים לניצחון, במשחק שנגמר בתוצאה 4–2. ב-22 באפריל 2013 הוכתרה לאלופת המדינה לאחר ניצחון 2–0 על הפועל רמת השרון במשחק שהתקיים באצטדיון רמת גן מול 33,000 צופים. בתום העונה עזבו את הקבוצה מאמנה אוסקר גארסיה ומלך השערים בעונה זו אלירן עטר.
ב-12 ביוני 2013 מונה פאולו סוזה למאמן הקבוצה. לקראת עונת 2013/2014 מכרה הקבוצה את כל המנויים שיצאו למכירה, למעלה מ-10,300, ובכך שברה שוב את שיא מכירת המינויים לעונה לקבוצה ישראלית. תחת סוזה הקבוצה עצרה שיא שלילי היסטורי, כשניצחה את מכבי חיפה 3–0 בקריית אליעזר, ובכך קטעה בצורת של מעל לתשע שנים ללא ניצחון חוץ על מכבי חיפה. במוקדמות ליגת האלופות גברה הקבוצה על גיור ההונגרית, אך לאחר מכן הודחה על ידי פ.צ. בזל ונשרה לשלב הפלייאוף של הליגה האירופית. מכבי עלתה לשלב הבתים של הליגה האירופית אוטומטית, לאחר שהוגרלה לשחק נגד פאוק סלוניקי בשלב הפלייאוף, אך זו חזרה לליגת האלופות לאחר שיריבתה בסיבוב הקודם, מטאליסט חרקוב, הורחקה מליגת האלופות. בשלב הבתים הוגרלה מכבי מול בורדו הצרפתית, איינטרכט פרנקפורט הגרמנית ואפואל ניקוסיה הקפריסאית. מכבי תל אביב נצחה פעמיים את בורדו ופעם אחת את פרנקפורט, והעפילה לראשונה בתולדותיה לשלב 32 האחרונות של מפעל אירופאי בו הודחה מכבי לאחר מפגש כפול נוסף נגד פ.צ. בזל. בעונה זו הייתה מכבי תל אביב לקבוצה הישראלית הראשונה שמשתתפת במשחקים Pro Evolution Soccer ו-Top Eleven Football Manager. ב-21 בדצמבר 2013 ציינה הקבוצה את השער ה-3,000 שלה בליגת העל. ב-3 במאי 2014, שלושה מחזורים לפני תום העונה, זכתה מכבי בתואר האליפות לעונת 2013/2014, בניצחון 2–1 בחוץ מול הפועל באר שבע, וטקס הנפת צלחת האליפות היה שבוע לאחר מכן בתום המשחק נגד עירוני קריית שמונה. בעונה זו נשבר גם שיא הכיבושים לשחקן בעונה אחת במכבי תל אביב על ידי ערן זהבי שכבש 29 שערי ליגה. כמו בעונה הקודמת, בסיום העונה עזבו אותה מאמנה יחד עם יתר צוות האימון שקיבלו הצעה לאמן באותה פ.צ. בזל.
לקראת עונת 2014/2015 חזר אוסקר גארסיה לאמן את הקבוצה, אך הוא החליט לעזוב ב-26 באוגוסט 2014, בעקבות המצב הביטחוני בישראל והכישלון המקצועי במוקדמות ליגת האלופות. במקומו הוחתם מאמן זר אחר - פאקו אייסטאראן. ב-21 בספטמבר 2014 מונה מרטין ביין הסקוטי לתפקיד מנכ"ל מכבי תל אביב והחליף בתפקיד את ג'ק אינגלידיס. ב-31 בדצמבר 2014 זכתה הקבוצה בגביע ראשון בעידן קרויף במסגרת המפעל השלישי בחשיבותו בכדורגל הישראלי, גביע הטוטו, לאחר ניצחון 2–1 על מכבי חיפה במשחק הגמר שנערך באצטדיון נתניה. ב-18 במאי 2015 זכתה הקבוצה באליפות השלישית ברציפות, וה-21 בתולדות המועדון לאחר ניצחון 2–1 על עירוני קריית שמונה בבלומפילד, וב-20 במאי 2015 השלימה מכבי טרבל מקומי היסטורי כשהביסה 6–2 את הפועל באר שבע בגמר גביע המדינה (הניצחון הגבוה ביותר במעמד זה מקום המדינה), והפכה לקבוצה היחידה בהיסטוריית הכדורגל הישראלי שמשלימה זכייה בשלושת התארים באותה עונה.
ב-14 ביוני 2015 הצטרף סלבישה יוקאנוביץ' כמאמן הקבוצה. ב-25 באוגוסט העפילה הקבוצה לליגת האלופות, לאחר שעברה במוקדמות את היברניאנס המלטזית, ויקטוריה פלזן הצ'כית ובזל השווייצרית. מלך השערים של משחקי מוקדמות ליגת האלופות לעונת 2015/2016 היה קפטן הקבוצה הישראלית - ערן זהבי עם 7 שערים ב-5 משחקים. בשלב הבתים של ליגת האלופות הפסידה הקבוצה את כל משחקיה וסיימה במקום האחרון בבית. בדצמבר 2015 עזב יוקאנוביץ' את הקבוצה ובמקומו מונה כמאמן פיטר בוס ההולנדי, עד לסוף העונה.