עד המאה הרביעית לפני הספירה כמעט כל בבל התנגדה לאחמנידים. וכך, כאשר הכוחות האיראניים המוצבים בבבל נכנעו לאלכסנדר בשנת 331 לפני הספירה כל בבל נכנעה לפניו וראתה אותו כמשחרר. אלכסנדר זכה במהרה לתמיכת בבל כאשר, בניגוד לאחמנידים, הוא גילה כבוד למסורות בבל כמו פולחן האל הראשי שלהם, מרדוך. אלכסנדר הציע גם תוכניות שאפתניות עבור בבל. הוא תכנן להקים שם אחד משני מושבי האימפריה שלו ולהפוך את הפרת לניווט לאורך כל המפרץ הפרסי, שם תכנן להקים נמל נהדר. עם זאת, התוכניות הגרנדיוזיות של אלכסנדר מעולם לא יצאו לפועל. הוא חזר ממסע לנהר האינדוס, ומת בבבל; ככל הנראה ממלריה שחלה שם בשנת 323 לפני הספירה בגיל 32. בתקופה הכאוטית הפוליטית שלאחר מותו של אלכסנדר, הגנרלים שלו נלחמו ביניהם וחילקו את האימפריה שלו.
האימפריה הפרתית.
בשנת 126 לפני הספירה, כבשו הפרתיים, עם איראני נוודי בראשות שושלת ארסאציד, את עמק הנהרות חידקל –פרת. הפרתיים הצליחו לשלוט בכל הסחר בין המזרח לעולם היווני-רומי. לרוב הם בחרו לשמור על מוסדות חברתיים קיימים ולגור בערים שכבר היו קיימות. מסופוטמיה היה מועשר לאין ערוך על ידי זה, המתון ביותר מכל העיסוקים הזרים באזור. אוכלוסיית מסופוטמיה גדלה מאוד, איראנים וארמים. למעט הכיבוש הרומי תחת טראיאנוס (98–117 לספירה) וספטימיוס סוורוס (193–211 לספירה), שלטו הארסאצידים עד שכוח חדש של שליטים איראנים ילידים, הסאסאנים הפרסים, כבש את האזור בשנת 227 לספירה.
האימפריה הסאסאנית.
בתקופת האימפריה הסאסאנית, מהמאה ה-3 ועד המאה ה-7, נקראה החלק העיקרי של עיראק בפרסית "Del-e Īrānshahr" ("לב איראן"), והמטרופולין שלה קטסיפון (לא רחוק מבגדאד הנוכחית) תפקדה במשך יותר מ-800 שנה כעיר הבירה של איראן.
עידן ימי הביניים.
הח'ליפות העבאסית.
הח'ליפות העבאסית בסביבות 650 לספירה הייתה השנייה מבין שתי הח'ליפות האסלאמיות הגדולות. היא נשלטה על ידי שושלת הח'ליפות העבאסית, שבנתה את בירתה בבגדאד (עיראק). העבאסים היו תלויים מאוד בתמיכתם של הפרסים בהפלת האומיאדים. ממשיך דרכו של אבו אל-אבאס, אל-מנסור, העביר את בירתם מדמשק לעיר בגדאד החדשה, וקידם בברכה מוסלמים לא ערבים לחצרו. במהלך שלטון שבעת הח'ליפים הראשונים שלה, בגדאד הפכה למרכז כוח בו התערבבו תרבויות ערביות ואיראניות ויצרו בוהק של תהילה פילוסופית, מדעית וספרותית. עידן זה זכור ברחבי העולם המוסלמי, ובעיראק בפרט, כשיא העבר האסלאמי.
תקופה מודרנית.
עידן פהלווי.
מאז המלחמות העות'מאניות-פרסיות של המאות ה-16 וה-17, איראן (שכונתה "פרס" לפני שנת 1935) והעות'מאנים נלחמו על עיראק (אז נקראה מסופוטמיה) ועל שליטה מלאה בשט אל-ערב עד לחתימתה של הסכם זוהאב בשנת 1639, שקבע את הגבולות הסופיים בין שתי המדינות. השט אל-ערב נחשב לאפיק חשוב לייצוא הנפט של שתי המדינות, ובשנת 1937 חתמו איראן ועיראק העצמאית החדשה על הסכם ליישוב המחלוקת. באותה שנה, איראן ועיראק הצטרפו שתיהן לברית סעדאבאד, והיחסים בין שתי המדינות נותרו טובים במשך עשרות שנים אחר כך.
הסכם 1937 הכיר בגבול איראן – עיראק כעובר לאורך קו המים הנמוכים בצד המזרחי של שט אל-ערב, פרט לאבאדאן וח'וראמשהר, שם הגבול עובר לאורך התל (העמוק ביותר בעמק הנהר). זה נתן לעיראק שליטה ברוב נתיבי המים וחייב את איראן לשלם אגרה בכל פעם שספינותיה השתמשו בה.
בשנת 1955, שתי המדינות הצטרפו לברית בגדאד. עם זאת, הפלת ההאשמים בעיראק בשנת 1958 הביאה לשלטון ממשלה לאומנית שזנחה מייד את ההסכם. ב-18 בדצמבר 1959, המנהיג החדש של עיראק, הגנרל עבד אל-כרים קאסם, הצהיר: "איננו רוצים להתייחס להיסטוריה של שבטים ערבים המתגוררים באהוואז וח'וראמשהר. העות'מאנים העבירו לאיראן את מוחמארא, שהייתה חלק משטח עיראק." חוסר שביעות הרצון של ממשלת עיראק מההחזקה של איראן בח'וזסתאן העשירה בנפט, שהעיראקים כינו "ערביסטן" והייתה בה אוכלוסייה דוברת ערבית גדולה, לא היה מוגבל לאמירות רטוריות. עיראק החלה לתמוך בתנועות פרישה בח'וזסתאן והעלתה את נושא תביעותיה הטריטוריאליות בישיבת הליגה הערבית, אם כי ללא הצלחה.
עיראק הראתה רתיעה ממימוש ההסכמים הקיימים עם איראן - במיוחד לאחר מותו של נשיא מצרים, גמאל עבד אל נאצר בשנת 1970, ועליית מפלגת הבעת' העיראקית, שהשתלטה על השלטון בהפיכה ב-1968, מה שהוביל את עיראק לתפקיד של "מנהיגת העולם הערבי". במקביל, בסוף שנות השישים, בניית הכוח האיראני תחת השאה מוחמד רזא פהלווי, הוביל את איראן לנקוט עמדה אסרטיבית יותר באזור.
באפריל 1969 ביטלה איראן את האמנה משנת 1937 בעניין שט אל-ערב, והפסיקה לשלם אגרה לעיראק כאשר ספינותיה השתמשו בנתיב המים. השאה הצדיק את המהלך שלו בטענה כי כמעט כל גבולות נהר ברחבי העולם רצו לאורך דרך העמק, ובטענה כי רוב הספינות שהשתמשו בנתיב המים היו איראניים, ולכן ההסכם משנת 1937 היה בלתי הוגן כלפי איראן. : 37 עיראק איימה במלחמה על המהלך האיראני, אך כאשר, ב-24 באפריל 1969, מכלית איראנית המלווה על ידי אוניות מלחמה איראניות הפליגה במורד הנהר, עיראק - בהיותה המדינה החלשה מבחינה צבאית - לא עשתה דבר.
ביטול איראן של האמנה סימן את תחילתה של תקופה של מתח חריף עיראקי-איראני שנמשך עד הסכם אלג'יר. בשנת 1969 הצהיר סדאם חוסיין, סגן ראש ממשלת עיראק: "המחלוקת של עיראק עם איראן קשורה לח'וזסתאן, שהיא חלק מאדמת עיראק וסופחה לאיראן במהלך שלטון חוץ." עד מהרה, תחנות רדיו עיראקיות החלו לשדר בלעדית ל"ערביסטן", ועודדו ערבים החיים באיראן ואפילו באלוצ'ים למרד נגד ממשלת השאה. תחנות טלוויזיה בבצרה החלו להציג את מחוז ח'וזסתאן האיראני כחלק מהמחוז החדש של עיראק "נאירייה", ושינו את השם לכל עריה לשמות ערביים.
בשנת 1971 עיראק (תחת שלטונו האפקטיבי של סדאם) ניתקה את היחסים הדיפלומטיים עם איראן לאחר שתבעה זכויות ריבונות על איי אבו מוסא, טנב הגדול וטנב הקטן במפרץ הפרסי בעקבות נסיגת הבריטים. כנקמה על טענותיה של עיראק לח'וזסתאן, איראן הפכה לפטרון העיקרי של המורדים הכורדים בעיראק בראשית שנות השבעים, והעניקה בסיסים לכורדים העיראקיים באיראן וחימשה את הקבוצות הכורדיות. בנוסף לעיראק שעודדה בדלנות בחתוזסטאן ובבלוצ'סתאן, שתי המדינות עודדו פעילויות בדלניות של לאומנים כורדים במדינה האחרת. ממרץ 1974 עד מרץ 1975 לחמו איראן ועיראק במלחמות גבולות על תמיכת איראן בכורדים העיראקים. בשנת 1975 העיראקים פתחו במתקפה באיראן באמצעות טנקים, אולם האיראנים הביסו אותם. מספר פיגועים נוספים אירעו; עם זאת, לאיראן היה אז הצבא החמישי החזק ביותר בעולם, והיא הביסה בקלות את העיראקים באמצעות חיל האוויר שלה. כתוצאה מכך, עיראק החליטה נגד המשך המלחמה, ובחרה במקום זאת לוויתורים לטהראן בעד סיום המרד הכורדי.
בהסכם אלג'יר בשנת 1975, עיראק ביצעה ויתורים טריטוריאליים - כולל נתיב המים שט אל-ערב - בתמורה לנירמול היחסים. בתמורה להכרת עיראק כי הגבול בנתיב המים עובר לאורך קו אמצע הנהר כולו, איראן הפסיקה את התמיכה שלה במורדים הכורדים בעיראק. העיראקים ראו בהסכם אלג'יר הסכם משפיל. : 260 עם זאת, ההסכם פירושו סיום התמיכה האיראנית והאמריקאית בפשמרגה, שהובסה על ידי ממשלת עיראק במערכה קצרה שגבתה את חייהם של 20,000 איש. : 298 העיתונאי הבריטי פטריק ברוגן כתב כי "העיראקים חגגו את ניצחונם בדרך הרגילה, על ידי הוצאתם להורג של רבים מהמורדים ככל שיכלו לשים את ידיהם". : 298
היחסים בין ממשלות איראן ועיראק השתפרו במקצת בשנת 1978, אז גילו סוכנים איראניים בעיראק תוכניות להפיכה פרו-סובייטית נגד ממשלת עיראק. כשנודע לו על מזימה זו, הורה סדאם להוציא להורג עשרות מקציני צבאו ובסימן פיוס, גירש את רוחאללה ח'ומייני, מנהיג גולה מהאופוזיציה לשאה, מעיראק. למרות זאת, סדאם ראה בהסכם אלג'יר רק הפוגה, ולא הסדר מוגדר, וחיכה להזדמנות להתמודד בה.
מלחמת איראן–עיראק.
המהפכה האיראנית בשנת 1979 שינתה באופן דרסטי את יחסי איראן ועיראק למשך 24 שנים.
מלחמה פרצה בין עיראק לאיראן בספטמבר 1980. שמונה שנות לחימה גרמו ליותר ממיליון איש הרוגים וגרמו לאסונות אדירים לשני הצדדים, ובכך החמירו את הקשרים בין טהראן לבגדאד. האו"ם (UN) הוציא את החלטה 598 ביולי 1987, בדרישה להפסקת אש ללא תנאים בין שני העמים. שתי המדינות אימצו את ההחלטה לסיום המלחמה באוגוסט 1988.
פיוס לאחר המלחמה.
למרות שאיראן גינתה את הפלישה העיראקית לכווית, האויבים לשעבר כוננו את היחסים הדיפלומטיים באוקטובר 1990; חודש לאחר מכן ביקר בבגדאד שר החוץ האיראני עלי אכבר ולייאטי.
בינואר 2002, שנה לפני מלחמת עיראק בהנהגת ארצות הברית, היחסים הדו-צדדיים השתפרו משמעותית כאשר משלחת איראנית בהנהגתו של אמיר חוסיין זמאני ביקרה בעיראק למשא ומתן סופי ליישוב הסכסוך באמצעות שיחות בנושאי שבויי מלחמה והנעדרים בפעולה.
פוסט-סדאם.
לאחר שהמלחמה בהנהגת ארצות הברית על עיראק החלה בשנת 2003, טהראן התנגדה בתוקף לפלישה וקראה לתפקיד מפתח של האו"ם בכינון מחדש של עיראק. איראן הציעה אז סיוע לכינון עיראק מחדש לאחר המלחמה והיחסים הדו-צדדיים בין המדינות החלו להשתפר. במאי 2005 הוקמה בעיראק ממשלת מעבר בראשות איברהים אל-ג'עפרי ממפלגת הדאווה האיסלאמיסטית הפרו-איראנית. באמצע מאי ביקר בעיראק שר החוץ האיראני כמאל חרזי וג'עפרי ביקרה באיראן ביולי. בנובמבר ביקר נשיא עיראק ג'לאל טאלבאני באיראן, והפך לראש המדינה העיראקית הראשון שביקר באיראן לאחר כמעט ארבעה עשורים.