באותה תקופה הוא הגביר את התמיכה בו בקרב האוכלוסיות המוסלמיות, ולעיתים קרובות הוא העלה על סדר היום של הפרובינציה את הבעיות ואת האתגרים שבפניהם ניצבו המוסלמים. הוא שיתף פעולה עם סר זיאאודין אחמד וארגן את קהילות הסטודנטים המוסלמים לארגון סטודנטים מאוחד, שדגל בזכויות למדינה מוסלמית. גישה זו לזכויות המוסלמים הביאה אותו להתפרסם בקנה מידה ארצי ולכבוד שרחשו לו גם האוכלוסיות ההינדיות כאשר הוא לחם גם למען זכויותיהם. הוא המשיך לכהן במועצה המחוקקת של הפרובינציות המאוחדות עד 1940, כאשר הוא נבחר למועצה המחוקקת הארצית של הודו. הוא השתתף באופן פעיל בפעילות המועצה והיה חבר מאוד משפיע בה.
במהלך הקריירה הפרלמנטרית שלו, זכה ח'אן למוניטין כ"דובר רהוט וישר דרך" שמעולם לא התפשר על עקרונותיו, גם אם הסיכויים לא היו לטובתו. בכמה מקרים הוא הפעיל את השפעתו כדי להרגיע את הרוחות בקרב עמיתיו.
ההצטרפות לליגה המוסלמית.
ח'אן התבלט כאחד החברים בעלי ההשפעה של הליגה המוסלמית והיה אחת מדמויות המפתח במשלחתה בוועידה הלאומית שהתקיימה בקולקטה. קודם לכן, הקימה ממשלת בריטניה את "ועדת סיימון" שהמליצה על רפורמות חוקתיות וטריטוריאליות. הוועדה, שעל חבריה נמנו שבעה חברים של הפרלמנט הבריטי, בראשותו של סר ג'ון סיימון, קיימה פגישות קצרות עם מנהיגי מפלגת הקונגרס והליגה המוסלמית. היא הציעה את הנהגתה של מערכת של דיארכיה לשליטה במחוזות הודו הבריטית, אך הצעה זו נתקלה בביקורת נוקבת והרתיעה את הציבור ההודי. מוטילאל נהרו הגיש דוח עם הצעות נגד. ב-1928 החליטו ח'אן וג'ינה לדון בדוח נהרו. ב-1930 הם השתתפו בוועידת השולחן העגול הראשונה, אך זו נחלה כישלון וג'ינה יצא לבריטניה. בדצמבר 1932 נשא ח'אן לאישה את אשתו השנייה, רענה , שהייתה כלכלנית ומדינאית, אישיות בפני עצמה ופעילה בולטת בתנועה לעצמאות פקיסטן.
ח'אן האמין בכל ליבו באחדות הקהילות ההינדית והמוסלמית ופעל למען מטרה זו ללא לאות. בנאום שנשא בוועידה בשנת 1932 הוא הביע את דעתו ש"למוסלמים יש תרבות נבדלת משל עצמם ושיש להם את הזכות לשמר אותה". הוא גם אמר: "בימים אלה של קהילתיות בארץ זו, אנו נהיה עדים בקרוב להודו הינדית-מוסלמית מאוחדת, הדואגת לשמר את המורשת העשירה המקשרת את שתי התרבויות הגדולות שלנו. כולנו מאמינים ביעוד החשוב של המולדת המשותפת שלנו...".
זמן קצר לאחר מכן יצאו ח'אן ורעייתו לאנגליה, אך הם לא ניתקו את קשריהם עם הליגה המוסלמית. עם עזיבתו, התפרק האגף הפרלמנטרי של הליגה המוסלמית ומוסלמים רבים הצטרפו למפלגה הדמוקרטית, שהוקמה ב-1930 על ידי ח'אן עצמו, או למפלגת הקונגרס. בשהותו באנגליה חקר ח'אן בדקדקנות את דרכי הארגון של מפלגות פוליטיות ועד מהרה הוא שב להודו יחד עם ג'ינה.
ב-1930 דחק ג'נה בראש ממשלת בריטניה, רמזי מקדונלד ובמושל הודו, הלורד ארווין, לכנס את ועידת השולחן העגול בהודו. על אף ציפיותיו של ג'ינה, הייתה הוועידה כישלון מוחלט וג'ינה פרש מהפוליטיקה הלאומית והתיישב באופן קבוע בלונדון, שם עסק בעריכת דין. באותה תקופה הצטרפו ח'אן ורעייתו לג'ינה, שם עסק ח'אן בפעילות משפטית ורעייתו למדה כלכלה בקולג' מקומי. הזוג ח'אן בילה חלק ניכר מזמנו בשכנועו של ג'ינה לשוב להודו כדי לאחד מחדש את הליגה המוסלמית. באותה תקופה טבע צאודהרי רחמת עלי את המונח "פקיסטן" בקונטרס המפורסם שלו, "עכשיו או לעולם לא, האם נחיה או נעלם לתמיד?".
תנועת פקיסטן.
עם שובו של מוחמד עלי ג'ינה להודו, הוא החל לארגן מחדש את הליגה המוסלמית. ב-1936 התכנסה הישיבה השנתית של הליגה בבומביי. בישיבה פתוחה שהתקיימה ב-12 באפריל העביר ג'ינה החלטה לבחירתו של ח'אן כמזכיר כללי של כבוד של הליגה. ההחלטה התקבלה פה אחד וח'אן החזיק בתפקיד עד לקבלת העצמאות ב-1947. ב-1940 נבחר ח'אן כסגן מנהיג הסיעה הפרלמנטרית של הליגה. ג'ינה לא היה יכול לקחת חלק פעיל בדיוני האספה המחוקקת בשל פעילותו הפוליטית הרבה והיה זה ח'אן שמילא את מקומו. במקביל לתפקידיו אלו שימש ח'אן כיושב ראש הוועד הפועל של הליגה, כיושב ראש הוועדה הפרלמנטרית המרכזית וכמנהל העיתון DAWN (כיום העיתון הוותיק ביותר בשפה האנגלית בפקיסטן).
ב-1940 התקבלה על ידי הליגה המוסלמית "החלטת לאהור", שקראה להפרדה מדינית של האזורים בהודו הבריטית בהם קיים רוב מוסלמי. באותה שנה נערכו בחירות לאספה המחוקקת המרכזית, בהן התמודד ח'אן במחוז הבחירה של בריאלי. הוא נבחר מבלי שהתמודדו מול מתחרים. בישיבה של הליגה המוסלמית שהתקיימה במדראס ב-12 באפריל 1941 הודיע ג'ינה לחברי המפלגה שהמטרה הסופית שלהם היא הקמת פקיסטן. באותה פגישה העביר ח'אן החלטה להטמיע את עקרונות החלטת לאהור במטרותיה של הליגה המוסלמית.
בשנים 1945 – 1946 התקיימו שוב בחירות בהודו וח'אן נבחר לאספה המחוקקת מטעם מחוז הבחירה של מירוט בפרובינציות המאוחדות. הוא גם נבחר כיושב הראש של המועצה הפרלמנטרית המרכזית של הליגה. הליגה המוסלמית זכתה ב-87% של המושבים באספה המחוקקת שהוקצו למוסלמים. הוא סייע לג'ינה בדיונים הסופיים עם הממשלה ועם חברי מפלגת הקונגרס לקראת קבלת העצמאות והוחלט על הקמת ממשלה זמנית שתכלול נציגים ממפלגת הקונגרס, מהליגה המוסלמית וממנהיגי המיעוטים. כאשר התבקשה הליגה המוסלמית לשלוח חמישה מועמדים לייצג אותה בממשלה הזמנית, התבקש ח'אן להנהיג את קבוצת הנציגים הללו. ח'אן עצמו שימש כשר האוצר בממשלה וארבעת החברים האחרים היו אבראהים אסמאעיל צ'ונדריגר, גזנפאר עלי ח'אן, עבדור ראב נישטאר וג'וגנדרה נאת מנדאל. בנקודת זמן זו הגיעו ממשלת בריטניה ומפלגת הקונגרס להסכמה על מימוש הרעיון של הקמת פקיסטן כמדינה נפרדת, שהוקמה ב-14 באוגוסט 1947.
ראש ממשלת פקיסטן.
לאחר קבלת העצמאות מונה ח'אן כראש ממשלת פקיסטן הראשון על ידי האבות המייסדים של פקיסטן. פקיסטן הוקמה בראשית המלחמה הקרה בה התחולל המאבק בין מעצמות-העל ארצות הברית וברית המועצות. ח'אן התמודד עם אתגרים וקשיים הולכים וגוברים תוך כדי שניסה למשול במדינה. יחד עם הליגה המוסלמית הוא התמודד עם הסוציאליסטים במערב פקיסטן בהנהגתו של פאיז אחמד פאיז ועם הקומוניסטים במזרח פקיסטן ואיבד מכוחו.
במאבקי הפנים התמודד ח'אן עם קבוצות יריבות על רקע אידאולוגיות דתיות והמדינה נקלעה למצב של אי-שקט. הבעיות עם ברית המועצות החמירו עוד יותר לאחר שלא עלה בידיו של ח'אן לקיים ביקור שם, על אף כוונותיו לעשות כן. בחזונו הוא ראה צורך להוביל מדיניות חוץ בלתי-מזדהה, אך על אף כמה יוזמות, הפכה פקיסטן ליותר ויותר תלויה בארצות הברית ובסופו של דבר זה השפיע על מדיניותו כלפי הגוש המזרחי. ממשלת ח'אן התמודדה עם אתגרים רציניים, כולל סכסוך קשמיר שהתנהל מול הודו, שאילץ את ח'אן להיפגש עם יריבו, ראש ממשלת הודו, ג'ווהרלל נהרו. הושג הסכם להפסקת הלחימה, בעוד שנהרו העלה את הסוגיה בפני האו"ם. ח'אן המליץ בפני ג'ינה למנות את עבדול רשיד בתוך הנשיא הראשון של בית המשפט העליון של פקיסטן ואת השופט עבדור רחים כנשיא האספה החוקתית, שניהם נמנו על האבות המייסדים של פקיסטן. בין הרפורמות הראשונות שיזם ח'אן היו להפוך את הליגה המוסלמית כגורם המרכזי בפקיסטן.
מדיניות כלכלית וחינוכית.
ח'אן נקט ביוזמות לפיתוח התשתית החינוכית, המדעית והטכנולוגית של פקיסטן. ב-1947], במקביל להזמנתו לפקיסטן של ראפי מוחמד צ'אודהרי על ידי ג'ינה, הזמין ח'אן את סלימוזמן סידיקוי, העניק לו אזרחות וב-1950 מינה אותו לתפקיד היועץ המדעי הממשלתי הראשון. באותה תקופה הזמין ח'אן גם את רזיאודין סידיקוי וביקש ממנו לתכנן ולהקים את מכוני המחקר החינוכי במדינה. הוא ביקש מזיאודין אחמד להתוות את המדיניות החינוכית, שהוגשה למשרדו בנובמבר 1947 והמתווה לייסוד מערכת החינוך אומץ עד מהרה על ידי ממשלתו של ח'אן. ממשלתו של ח'אן אישרה את הקמתה של אוניברסיטת סינד. התפתחות התשתיות המדעיות התנהלה לאיטה בעת כהונתו כראש הממשלה, אך הוא המשיך להזמין מדענים מוסלמים מהודו לעבור לפקיסטן בהאמינו שהדבר חיוני להתפתחותה העתידית של המדינה.
ב-1947 הציעו ח'אן ושר האוצר שלו, מאליק ע'ולאם, את רעיון "תוכניות החומש" באמצעות ביסוס כלכלת המדינה על השקעות ויסודות קפיטליסטיים. ההתמקדות הראשונית שלו במערכת כלכלה מתוכננת קרסה עד מהרה, בין השאר בשל היותה בלתי מאורגנת. צעדי המדיניות הכלכלית של ח'אן החלה עד מהרה להיות תלויה בסיוע חוץ מארצות הברית. על אף התכנון למדיניות כלכלית עצמאית, התמקדה המדיניות הכלכלית של ח'אן בתוכנית הסיוע האמריקאית. מנגד, התמקד נהרו בסוציאליזם והוביל את הודו לחברות בארגון המדינות הבלתי-מזדהות. אירוע חשוב בתקופת כהונתו של ח'אן כראש הממשלה היה הקמתו של הבנק הלאומי של פקיסטן בנובמבר 1949 והקמתו של המפעל להדפסת המטבע בקראצ'י. שלא כמו עמיתו ההודי, ג'ווהרלל נהרו, התווה ח'אן את כלכלת פקיסטן ככלכלה מתוכננת, אך בעלת מאפיינים של שוק חופשי, ללא השפעה ממשלתית.
חקיקה.