בהצהרה משותפת שפורסמה ב-15 ביולי 2015, אמר המפקח הכללי של מחלקת המדינה והמפקח הכללי של קהילת המודיעין האמריקאית, כי סקירתם של הודעות האימייל מצאה מידע שהיה מסווג כאשר נשלח, נותרה בעינה בעת הבדיקה. הם גם ציינו באופן חד-משמעי, כי מידע מסווג זה לא היה צריך להיות מאוחסן מחוץ למערכות מחשב ממשלתיות מאובטחות. קלינטון אמרה במשך חודשים אחדים שהיא לא שומרת מידע מסווג על השרת הפרטי שהקימה בביתה. לפי מדיניות הממשלה, שהוזכרה בהסכם לשמירת סודיות שנחתם על ידי קלינטון במסגרת השגת סיווגה הביטחוני, מידע רגיש יכול להיחשב מסווג גם אם לא מסומן ככזה. לאחר שהועלו טענות כי חלק מהודעות האימייל המדוברות נפלו לקטגוריה הקרויה "born classified", החלה בדיקה של לשכת החקירות הפדרלית בנוגע לאופן הטיפול במידע המסווג שנמצא על השרת של קלינטון. העיתון "ניו יורק טיימס" דיווח בפברואר 2016 כי כמעט 2,100 מיילים שנשמרו על שרתה של קלינטון סומנו בדיעבד כמסווגים על ידי מחלקת המדינה. במאי 2016 ביקר מפקח מחלקת המדינה את השימוש של קלינטון בשרת דואר אלקטרוני פרטי, טען שלא ביקשה רשות לכך ולא הייתה מקבלת רשות לו הייתה מבקשת.
קלינטון טענה כי היא לא שלחה או קיבלה כל הודעת דוא"ל מהשרת האישי שלה שהיו מסווגים בעת שליחתם. במהלך עימות בחירות שנערך בינה לבין הסנאטור ברני סנדרס במסגרת הבחירות המקדימות במפלגה הדמוקרטית לנשאות ארצות הברית ב-4 בפברואר 2016, אמרה קלינטון: ב-2 ביולי 2016 הצהירה:
ב-5 ביולי 2016, סיכם מנהל ה-FBI ג'יימס קומי את חקירת הבולשת בענייני האימיילים של קלינטון:
שלושה מיילים, מתוך כשלושים אלף, נמצאו מסומנים כמסווגים על אף שחסרו להם כותרות מסווגות, וסומנו רק באות "c" קטנה בסוגריים. קומי גרס כי ייתכן שקלינטון אינה "מתוחכמת מבחינה טכנית" דיה כדי להבין מהי משמעות הסימנים המסווגים. החקירה מצאה שקלינטון השתמשה בדוא"ל האישי שלה בהרחבה, מחוץ לארצות הברית, בשליחה ובקבלת אימיילים הקשורים לעבודה בתחום של יריבים מתוחכמים. ה-FBI העריך כי "ייתכן שגורמים עוינים קיבלו גישה לחשבון הדואר האלקטרוני האישי של המזכירה קלינטון". קומי הצהיר כי חרף העובדה שקלינטון או עמיתיה היו חסרי זהירות בטיפול במידע רגיש ומסווג ביותר, תמליץ הבולשת למחלקת המשפטים של ארצות הברית כי אין בסיס להעמידה לדין. ב-6 ביולי 2016, התובעת הכללית של ארצות הברית, לורטה לינץ', אישרה כי החקירה של קלינטון על שימושה בשרתים פרטיים כשכיהנה כמזכירת המדינה תיסגר ללא אישום פלילי.
ב-28 באוקטובר 2016, זמן קצר לפני הבחירות, הודיע קומי לקונגרס כי ה-FBI החל לבדוק הודעות דוא"ל של קלינטון שהתגלו זמן קצר לפני כן. גורמי אכיפת החוק התוודעו להודעות דוא"ל אלו כאשר חקרו את אנתוני וינר, בעלה של הומה אבדין, עוזרתה האישית והקרובה של קלינטון, בחשד ששלח הודעות אסורות לקטינה בת 15. החוקרים גילו הודעות דוא"ל הקשורות לשרת הפרטי של קלינטון על מחשב נייד של וינר. ב-6 בנובמבר הודיע קומי לקונגרס כי ה-FBI לא שינה את מסקנתו שגובשה בחודש יולי. בדיעבד, קלינטון החשיבה עניין זה כגורם מרכזי להפסדה בבחירות לנשיאות ב-2016 שנערכו יומיים לאחר ההודעה על סגירת החקירה.
מסע הבחירות לנשיאות ארצות הברית (2016).
ב-12 באפריל 2015 הכריזה קלינטון באורח רשמי על התמודדותה למועמדות המפלגה הדמוקרטית לנשיאות לקראת הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2016. מטה בחירות מאורגן פעל זה מכבר, ולרשותה עמדו רשת תורמים גדולה, פעילים מנוסים, ועדות פוליטיות ציבוריות ומשאבים אחרים. מטה הבחירות הראשי שלה הוקם ברובע ברוקלין שבניו יורק. התמקדות מסע הבחירות שלה הייתה בהעלאת הכנסות מעמד הביניים, הקמת מערכת פדרלית של מוסדות חינוכיים לילדים טרם גיל בית הספר, הפיכת לימודים גבוהים לזולים יותר ושיפור חוק הגנת החולה וטיפול בר השגה. תחילה נחשבה למועמדת המועדפת והמוחלטת שתזכה במועמדות הדמוקרטית, אך קלינטון ניצבה בפני אתגר לא צפוי מצד הסנאטור הסוציאל-דמוקרטי והעצמאי ברני סנדרס מוורמונט, שעמדתו הוותיקה נגד השפעתם של תאגידים ואנשי הון בפוליטיקה של ארצות הברית הדהדה באזרחים בלתי מרוצים מההשפעות של פערי השכר בארצות הברית, בניגוד לקשרים ההדוקים של קלינטון עם וול סטריט.
בראשית הבחירות המקדימות לנשיאות ארצות הברית שנערכו במפלגה הדמוקרטית, קלינטון זכתה בקושי באספות הבחירה באיווה שהתקיימו ב-1 בפברואר ולאחר היוודע התוצאות פרש מרטין אומאלי מהמירוץ. במהלך הפריימריז בניו המפשייר שנערך ב-9 בפברואר, הפסידה לסנדרס הפסד צורב. באספות הבחירה בנבדה ב-20 בפברואר קלינטון ניצחה את סנדרס בפער של 5%, בסיוע תמיכתם של עובדי הקזינו בנבדה. קלינטון המשיכה בסדרת ניצחונותיה כאשר ניצחה בפריימריז בקרוליינה הדרומית בפער של כ-50% את סנדרס. ניצחונותיה בנבדה ובקרוליינה הדרומית ייצבו את מסע הבחירות שלה ושידרו הימנעות מהכשלים הניהוליים מהם סבלה במהלך מסע הבחירות שלה ב-2008.
ב-1 במרץ נערך ה-Super Tuesday. במהלכו זכתה קלינטון בשבע מתוך אחת עשרה התמודדויות, כולל שורה של ניצחונות דומיננטיים בעזרתם של מצביעים אפרו-אמריקנים ופתחה יתרון משמעותי על סנדרס במספר הצירים המחויבים. היא שמרה על אחיזתה בצירים המחויבים בהתמודדויות הבאות במהלך הפריימריז הבאים, עם דפוס עקבי לאורך כל הדרך. מעמדו של סנדרס השתפר בקרב מצביעים צעירים, לבנים, כפריים וליברלים יותר וכן במדינות שקיימו כנסים או היכן שהזכאות להצביע בפריימריז היו פתוחים בפני מצביעים עצמאים, בשעה שמעמדה של קלינטון היה טוב בקרב מצביעים בוגרים, שחורים והיספנים וכן במדינות בהן ההצבעה וההשתתפות בפריימריז היו מוגבלות לחברי המפלגה הדמוקרטית בלבד.
ב-5 ביוני זכתה קלינטון במספיק צירים מחויבים ותמיכה מצירי-על, כדי שתיחשב "מועמדת צפויה" מטעם הדמוקרטים. ב-7 ביוני ערכה קלינטון עצרת ניצחון בברוקלין. בסופו של מסע הבחירות זכתה קלינטון ב-2,386 צירים מחויבים בעוד סנדרס זכה ב-1,832. מבחינת צירי-על, זכתה קלינטון ב-594 בעוד סנדרס זכה ב-47 בלבד. היא זכתה בכ-17 מיליון קולות במהלך מערכת הפריימריז הדמוקרטים, בעוד סנדרס זכה ב-13 מיליון.
ב-26 ביולי נערך כינוס הוועידה הדמוקרטית הלאומית בפילדלפיה שבפנסילבניה. שם נבחרה קלינטון באורח רשמי למועמדת המפלגה בבחירות לנשיאות. האישה הראשונה בהיסטוריה של ארצות הברית שהייתה מועמדת לנשיאות מטעם אחת משתי המפלגות המרכזיות בפוליטיקה של ארצות הברית. היא בחרה בסנאטור טים קיין מווירג'יניה כמועמדה לסגן נשיא ארצות הברית. יריבה המרכזי בבחירות הכלליות היה דונלד טראמפ מהמפלגה הרפובליקנית. בנוסף התמודדו גארי ג'ונסון מהמפלגה הליברטריאנית וג'יל שטיין ממפלגת הירוקים בארצות הברית. בימים בהם התכנסה הוועידה, שוחררו באתר ויקיליקס הודעות דוא"ל שטענו כי הוועדה והמטה של קלינטון הטו את הפריימריז הדמוקרטים לטובתה של קלינטון.
במשך רוב 2016, הובילה קלינטון משמעותית על דונלד טראמפ בסקרי דעת קהל שנערכו בהיקף לאומי. בראשית יולי, קלינטון החלה לצנוח בסקרים לאומיים רחבים לכיוונו של טראמפ בעקבות סיכום חקירת הבולשת הפדרלית בענייני פרשת האימיילים. מנהל הבולשת ג'יימס קומי סיכם שהתנהלותה של קלינטון הייתה "רשלנית ביותר" בכל הנוגע לטיפול בחומר ממשלתי מסווג. בשלהי יולי, רשם טראמפ בפעם הראשונה את הובלתו על קלינטון בסקרים הגדולים בפער של 3 עד 4 אחוזים במסגרת תופעה המכונה "אפקט הוועידה" (Convention bounce). בראשית חודש אוגוסט השיבה קלינטון את יתרונה המספרי על טראמפ בסקרים, והמשיכה את מגמת הובלתה ועלייתה בדעת הקהל.
קלינטון נוצחה בידי דונלד טראמפ בבחירות הכלליות לנשיאות ב-8 בנובמבר 2016. בשעות הבוקר המוקדמות של 9 בנובמבר שוער כי טראמפ קיבל 279 אלקטורים כאשר עבור ניצחון היו דרושים 270, ואמצעי התקשורת הכריזו עליו כזוכה. קלינטון התקשרה אז לטראמפ כדי להודות בהפסדה ולברכו על ניצחונו, ומיד לאחר מכן נשא טראמפ נאום ניצחון. למחרת בבוקר נשאה קלינטון נאום פומבי במהלכו מסרה הודאה בהפסדה, וקראה לתומכיה לקבל את טראמפ כנשיא ארצות הברית, ואמרה . קלינטון זכתה ב-227 אלקטורים בעוד טראמפ זכה ב-306, ומבחינת קולות הבוחרים זכתה ביותר מ-2.8 מיליון קולות והובילה על טראמפ. היא המועמדת הנשיאותית החמישית בהיסטוריה של ארצות הברית שזכתה במרב קולות הבוחרים אך הפסידה בבחירות הכלליות בשל הצבעת חבר האלקטורים.
פעילויות לאחר הבחירות לנשיאות ב-2016.
מתוקף היותם הנשיא והגברת הראשונה של ארצות הברית לשעבר, השתתפו ביל והילרי קלינטון בטקס ההשבעה של דונלד טראמפ לנשיאה ה-45 של ארצות הברית, ביחד עם בתם צ'לסי. בבוקר ההשבעה פרסמה קלינטון בחשבון ה"טוויטר" שלה:
לאחר תקופה מסוימת שנמנעה מהופעות פומביות, ב-17 במרץ 2017, נשאה קלינטון נאום לרגל יום פטריק הקדוש בסקרנטון שבפנסילבניה והודיעה על נכונותה ולשוב לפעילות פוליטית ציבורית.