ב-1494 חזר לנירנברג ונישא לאגנס פריי, בתו של מכונאי וסוחר מכשירים מנירנברג, בשידוך שהכינו לו הוריו במהלך נסיעתו. נישואים אלה איפשרו לדירר ליהנות מרווחה כלכלית יחסית וממעמד חברתי. יחסיו עם אשתו אינם ברורים, ולזוג לא היו ילדים.
מסעות לאיטליה.
בסתיו 1494 יצא, ללא אשתו, למסעו הראשון באיטליה, ושהה בה כחצי שנה, בעיקר בוונציה. במסעו זה למד את הטכניקה והפילוסופיה של הרנסאנס האיטלקי, ואת יסודות הפרספקטיבה כפי שנתפסה על ידי ציירים איטלקים כמנטגנה, אנטוניו פולאיולו, לורנצו די קרדי ואחרים.
באביב 1495 חזר לנירנברג, פתח סטודיו משלו, ובעשר השנים הבאות יצר בה רבות מיצירותיו הנודעות.
האמן הוונציאני יאקופו דה ברבארי, אותו פגש במהלך שהותו בוונציה, הגיע לנירנברג ב-1500, והשפיע על דירר בתפישה מתקדמת יותר בכל מה שקשור לפרספקטיבה, אנטומיה, ופרופורציות, מה שהמריץ את האחרון להמשיך ולחקור נושאים אלה בעצמו. דירר החל בסדרה של עבודות ניסיוניות על פרופורציות אנושיות, ויצר את הדפס העץ "אדם וחוה" ב-1504, בו ניכרת הבנתו המעמיקה את המשטחים והפרופורציות בגוף האדם.
ב-1505 יצא למסעו השני באיטליה ושהה בה כשנתיים. בתקופה זו פגש בוונציה את ג'ובאני בליני ואמנים אחרים, והתמקד בציורי צבע, בעיקר על בדי פשתן. באותה עת תחריטי העץ וריקועי הנחושת של דירר כבר נהיו פופולריים למדי, ורבים מהם הועתקו. בזמן שהותו בוונציה קיבל דירר תרומה כספית נכבדה מהקהילה הגרמנית בוונציה על ציורו "משתה זרי השושנים" בכנסיית סנט ברתולומיאו (בהמשך נרכש הציור על ידי הקיסר רודולף השני ונלקח לפראג).
ב-1507 חזר דירר לנירנברג ושהה בה עד 1520. שמו כצייר מחונן ורבגוני נפוץ בכל רחבי אירופה, הוא היה בידידות עם רבים מהציירים הנחשבים בתקופתו, כולל רפאל, וצייר בשנים אלו כמה מציורי הצבע הנחשבים ביותר שלו. בתקופה זו אף ערך ניסויים בחריטה ובצריבה על משטחי מתכת ואבץ. דירר היה צייר החצר של הקיסר מקסימיליאן הראשון וקיבל ממנו מלגה שנתית. הוא עיטר את "שער הניצחון" של הקיסר, עיטר את ספר התפילות שלו, וצייר את דיוקנו (1519) זמן קצר לפני מותו של הקיסר.
מסע לארצות השפלה.
בקיץ 1520 נודע לדירר שקרל החמישי, ממשיכו של מקסימיליאן, מגיע לאאכן מספרד לטקס הכתרתו כקיסר. דירר ביקש לפגוש את הקיסר על מנת שימשיך לתמוך בו. מצויד בעבודותיו האחרונות, שאת חלקן מכר כדי לממן את נסיעתו, הגיע דירר לאאכן, ומשם המשיך לארצות השפלה. ביומן שכתב מתאר דירר בפירוט רב את מסעו, ואת קבלת הפנים החמה שלה זכה מאמנים פלמיים. הפגישה עם קרל החמישי הייתה מוצלחת, והקיסר אכן המשיך לתמוך בו כספית. בעת שהותו באנטוורפן שלח ידו גם בריקועי כסף וברישומי גיר ופחם.
ביולי 1521 חזר לנירנברג, אלא שאז כבר סבל ממחלה שפגעה בכושרו עד סוף ימיו. בתקופה זו לא יצר יצירות נחשבות, הן בשל מחלתו, ובעיקר מכיוון שהקדיש את מרבית זמנו לכתיבת ספרים בנושאי גאומטריה, פרספקטיבה, פרופורציות, ארכיטקטורה וביצורים. בתקופה זו שכלל דירר גם את טכניקות ההמרה של אור ואפקטים צבעוניים לתוך המדיום של רישום ותחריט.
נטייתו לרפורמציה.
נירנברג, שהייתה מרכז הומניסטי, ומהמקומות הראשונים שקיבלו בברכה ובחום את עקרונות הרפורמציה של מרטין לותר, איפשרה לדירר את הגישה לתאולוגים ומלומדים, בכללם ארסמוס, פיליפ מלנשטון, ויליבלד פירהיימר, שלכל אחד מהם ייחד דירר תמונת דיוקן. לבית העירייה של נירנברג הקדיש דירר שני ציורים על "ארבעת השליחים" (1526), הכוללים טקסטים של מרטין לותר המשבחים את אימוץ הלותרניזם על ידי העיר נירנברג.
דירר מת ב-1528 לאחר מחלה, בגיל 57.
יצירתו.
דירר הקפיד לשמר את עבודותיו, כך ששרדו מאות מיצירותיו האמנותיות, כמו גם מכתביו, יומניו (כולל יומנים המתעדים את מסעותיו לאיטליה, הולנד ובלגיה) וספריו. בכולם הצהרה על מחויבותו לאלמנטים מדעיים בנושאי פרספקטיבה, פרופורציות, גאומטריה ומתמטיקה.
דירר נהג לחתום על יצירותיו במונוגרמה המפורסמת הבנויה מראשי תיבות שמו, האותיות A ו-D, שהפכה למעין "סמל מסחרי" שלו.
דיוקנאות ודיוקנאות עצמיים.
דיוקן אביו מ-1490, ודיוקנו העצמי כנער מ-1494, הם מיצירותיו המוקדמות ביותר. השתמרו 13 מהדיוקנאות העצמיים שצייר לכל אורך חייו ובכל הטכניקות בהן השתמש - ציור, רישום, הדפסי עץ, ואחרות. בדיוקנאות אלה בולטת התפתחות והעצמה של ביטחונו העצמי והכרת הערך העצמית הגבוהה שלו כאמן, כשהוא להוט להבליט בהם את יצירתיותו, גאוניותו, אצילות נפשו ומעמדו הרם. בכך, היה דירר הראשון שיצר את הז'אנר של דיוקנאות עצמיים, מה שניתן היה לראות בהמשך גם ביצירתו של רמברנדט ואחרים.
יצירתו בנושאי דת.
כבן למשפחה נוצרית קתולית אדוקה, הירבה דירר בציור סצינות מכתבי הקודש - הן מהתנ"ך והן מהברית החדשה. יצירותיו בנושאים אלה רבות מספור, והידועות שבהן הן: סדרות הדפסי העץ אפוקליפסה (1498), הדפס העץ שמשון משסע את האריה (1498), סדרת הדפסי העץ הפסיון הגדול (1500), וידוע מאוד הדפס העץ אדם וחוה (1504) אותו יצר בהמשך גם בגרסת ציור שמן (1507). ידועים שלושה הדפסי עץ הנחשבים כ"תחריטי-מאסטר", כולם מ-1514: התחריט אביר, מוות והשטן, התחריט סנט ג'רום בחדר לימודו, והתחריט מלנכוליה-I, שיועדו יותר לאניני טעם ואספנים מאשר לקהל הרחב, ובולטת בהם היכולת הווירטואוזית של דירר, כמו גם העומק הפסיכולוגי והאינטלקטואלי של יצירתו.
יצירתו בנושאי טבע ונוף.
את מרבית ציורי הנוף שלו יצר דירר במהלך ובהשפעת מסעו הראשון לאיטליה, בהם נופים מהרי האלפים ודרום טירול, המצוירים בצבעי מים ובמשיכות מכחול עזות (לדוגמה נוף עם בריכה אלפינית, מ-1495). זוהי סדרת ציורי הטבע הראשונה בטכניקת צבעי מים ששרדה בתולדות האמנות המערבית. בהמשך, הירבה דירר לצייר רקע של נוף גם בציורי השמן שלו, כמו רקע נוף הישימון בציור סנט ג'רום בנוף (1497).
דירר התעמק בטבע שסביבו, וחקר את עולם החי, היבטים אנטומיים ופרופורציות אנושיות. בחיבורו על פרופורציות כתב: "החיים בטבע שסביבנו גורמים לנו להכיר באמת שבו, לכן הביטו בטבע בדקדקנות, ופעלו לפיו ללא סטייה. ואכן, האמנות טבועה ונובעת מתוך הטבע, ואמן הוא מי שיכול לצייר את הטבע ולבטא אותו כמות שהוא".
ביצירותיו הירבה לצייר חיות, חלקן אקזוטיות, הן כשהן משולבות בנושאים אחרים, והן כנושאים ראשיים: קופים, איילים, חסידות, תוכים, אריות, חיפושיות, עטלפים, סרטנים, ינשופים, ארנבים, ואחרות. בכולם דיקדק בפרטי פרטים, מתוך כבוד לטבע ולתפארת הבריאה. מפורסם ציורו "קרנף" (1515), חיה שלא ראה מעולם, וצייר אותה, לפיכך, באופן שגוי, על-פי תיאור קרנף שהובא מהודו לחצר מלך פורטוגל בליסבון.
ספריו.
החל מ-1507 ועד מותו כתב דירר מספר ספרים, בהם פיתח את אשר למד למונחים של גאומטריה שימושית. האחד, "מסה על קונסטרוקציות במחוגה וסרגל" הוא חיבור בגאומטריה תאורטית המכיל טיפול מדעי ראשון בנושאי פרספקטיבה. השני, "ארבעה חיבורים על פרופורציות בגוף האדם" (מהם פורסם רק הספר הראשון ב-1528, כשנה לאחר מותו). את ספרו השלישי, "על ביצורים", כתב בהקשר לחשש שרווח באותה תקופה מפני התפשטותה של האימפריה העות'מאנית גם לתוך גבולות גרמניה.
הישגיו הבולטים.
דירר העלה את האמנות הגרפית לדרגת תחום נחשב באמנות היפה, והיה האמן הראשון שעיקר ביטויו האמנותי התבצע באמצעים גרפיים. הוא שכלל את הביטוי הגרפי והצליח ליצור גוונים של שחור-אפור כרצונו, ובאמצעותם להגביר עד מאוד את האפקט התלת ממדי של האלמנטים שצייר.
דירר העלה את מקצוע האמן לדרגה גבוהה בצפון אירופה. עבודותיו הן בתחום הציור והן בתחום הרישום, הדפסי העץ, התחריט וריקועי הנחושת, כמו גם הז'אנר החדש שיצר בציור דיוקנאות עצמיים המבטאים את התפתחותו הפיזית-פסיכולוגית - הפכו אותו לאחד האמנים הנחשבים בהיסטוריה, בעל השפעה מכרעת על דורות של אמנים.
איכות עבודותיו, התפוקה העשירה שלו, וההשפעה החזקה שלו על האמנות בימיו - כולם מדגישים את חשיבות מקומו באמנות. בהקשר רחב יותר, העניין שמצא בגאומטריה ובפרופורציות מתמטיות, החוש ההיסטורי שלו, גישתו הדקדקנית-מתמטית בתיאור עולם הטבע, המודעות שלו לפוטנציאל האישי הגאוני שלו - מדגימים את הרוח החקרנית והאינטלקטואלית של הרנסאנס.
השפל הכלכלי הגדול
מקרתיזם
ועדת בית הנבחרים לפעילות אנטי-אמריקנית
ועדת בית הנבחרים לפעילות אנטי-אמריקנית (House Committee on Un-American Activities, בקיצור: HUAC) היא ועדת חקירה של בית הנבחרים של ארצות הברית שחקרה מה שהוגדר כפעילות של קומוניזם ותעמולה אנטי-אמריקנית בארצות הברית של שנות החמישים. רבים גינו בחריפות את פעולת הוועדה, בטענה שהרסה את הקריירה לאנשים רבים עקב דעותיהם הפוליטיות.
הוועדה צמחה מוועדת חקירה מיוחדת שהוקמה בשנת 1938 ועסקה בעיקר באמריקנים ממוצא גרמני ובפעילותם בארגונים נאציים ובקו קלוקס קלאן, אך עסקה גם בפעילות קומוניסטית. האלי פלאנאגן, ראש פרויקט התיאטרון הפדרלי, זומן בשנת 1938 להופיע בפני הוועדה ולהשיב לטענה שהפרויקט מוצף בקומוניסטים.