האגף השמאלי של לי, בפיקודו של ג'קסון, היווה את המחצית העליונה של המערך בעוד האגף השמאלי שלו, בפיקודו של לונגסטריט, היווה את המחצית התחתונה. בבוקר 17 בספטמבר החל הגנרל היל, עם הנותרים בכוחותיו, להתקדם בחיפזון לעבר לי. מקללן תכנן קרב התשה שנועד לשבור את האגפים של מערך הקונפדרציה אך למנוע התנגשות ישירה של מרכז מערכי הכוחות הלוחמים. כוחותיו של הוקר התקדמו לעבר ג'קסון ולאחר מרחץ דמים בין שני הצדדים בשדה תירס הוקר נהדף עם אובדן רבע מאנשיו. הוקר עצמו נורה ברגלו ונלקח מהשדה. הפיקוד על כוחותיו הועבר לבריגדיר גנרל ג'ורג' מיד. הקורפוסים בפיקודו של ג'קסון סבלו ביתר שאת, ואיבדו כמעט את כל הגנרלים והקולונלים שלהם. רק הגעת כוחותיו של היל אפשרה לג'קסון להחזיק את השטח ליד כנסיית דונקר. בהמשך תקף הקורפוס ה-12 של ארמיית הפוטומק את כוחותיו של ג'קסון ונוצר מצב דומה, כאשר אי-תמיכה בין יחידות בצבא האיחוד עקב קשיי תקשורת ותמרון הובילו לסטטוס קוו נוסף מול כוחות ג'קסון.
גנרל האיחוד סאמנר נכנס כעת לפעולה והניע את כוחותיו ישירות למרכז המערך של הקונפדרציה הכין שספגו אבדות קשות והיה עליהם לסגת חזרה. שרידי הקורפוס ה-12 נעו לאחור בנסיגה שלאחר מכן. זמן קצר לאחר מכן שתי בריגדות של האיחוד תקפו את כוחותיו של היל, שאנשיו היו מותשים באותה הנקודה מלחימה מתמשכת. לאזור הלחימה ניתן מאוחר יותר הכינוי "נתיב הדמים", כאשר לבסוף היה על הבריגדות של האיחוד לסגת חזרה. מאידך אנשיו של היל הידלדלו במספרם בשני שלישים, כולל 25 מתוך 34 הקצינים בשטח. הקשיים הלוגיסטיים של האיחוד, שהתקיימו בעיקר עקב ההססנות של מקללן, הובילו לקושי בפריצת המערך הצבאי של לי.
הגנרל ברנסייד, בקצה הדרומי של מערך האיחוד, קיבל את פקודותיו באיחור ופעל על פיהם בהמשך. הקרב הסתיים ב"נתיב הדמים" זמן קצר לפני שברנסייד החל לקדם את כוחותיו לקראת צהריי היום, ובאותה העת לי העביר כמעט את כל חיילי האגף הדרומי שלו כדי לתמוך בג'קסון בצפון. לבסוף ברנסייד התקדם, אך התקדמותו נבלמה זמנית עקב התנגדות של מספר מועט מחיילי הקונפדרציה על הגשר בקרב ברנסייד ברידג' (גשר ברנסייד). למרות מספרם המועט, חיילי הקונפדרציה על הגשר הצליחו להאט באופן משמעותי את ההתקדמות של האיחוד. ברנסייד חצה את הגשר מעל נהר אנטיאטם עם למעלה מ-8,000 איש, ובסביבות השעה 15:00 אחר הצהריים הוא פתח במתקפה על כ-2,000 חיילי הקונפדרציה שהתפרשו על הגבעות ממזרח לשארפסברג. ברנסייד החל לסדוק את האגף הימני של לי, ונראה היה כי סיכוייה של ארמיית צפון וירג'יניה מדלדלים. היה זה באותה העת שכוחותיו של היל, לאחר התארגנות מחדש, נעו 27 קילומטרים בתוך שעתיים והגיעו לעורף של ברנסייד. המתקפה של היל ריסקה את התקדמות האיחוד, ובשעה 16:30 אגף השמאל של ברנסייד היה בנסיגה מלאה. הבלימה של ברנסייד סיימה למעשה את הקרב. לחץ הופעל על מקללן לחדש את ההתקשרות ולתקוף את כוחות הקונפדרציה הנסוגים, אך הוא סירב, ולי חצה את הפוטומק בחזרה לוירג'יניה.
קרבות פרדריקסברג וצ'נסלורסוויל.
מאוכזב מכשלונו של מקללן להשמיד את צבאו של לי, לינקולן מינה את אמברוז ברנסייד למפקד ארמיית הפוטומק. ברנסייד הורה על מתקפה מעבר לנהר הרפהנוק בפרדריקסבורג. כלל נתוני האסטרטגיה שלו והדיונים עם הנשיא לינקולן עברו במכתבים דרך הגנרל המפקד של האיחוד, הנרי האלק. עיכובים במתיחת הגשרים על הנהר אפשרו לצבאו של לי לארגן הגנות ביצורים. העיירה פרדריקסבורג הייתה על גדות נהר רפהנוק ומדרום-מערב לה התבצרו כוחות הקונפדרציה. היה זה רק ב-25 בנובמבר שהחלו כוחות האיחוד בפיקודו של ברנסייד להתקין את הגשרים שנועדו לחבר בין שתי גדות הנהר. לנוכח חציית הנהר בידי כוחות האיחוד ב-11 בדצמבר החל מטח ארטילרי של הקונפדרציה מתוך העיר פרדריקסבורג. הארטילריה העדיפה של האיחוד החלה במטח מיידי על העיירה ולאחר מכן התאפשרה הסתערות של כוחות האיחוד על העיירה עצמה. לי תחילה פיזר את כוחותיו לגדות הנהר, אך לנוכח כיבוש העיירה הורה ל"סטונוול" ג'קסון לרכז את מירב הכוחות של הקונפדרציה באגף הימני של המערך בחלקו של קו הביצורים שהיה מאחורי העיירה פרדריקסבורג עצמה.
האגף השמאלי של כוחות האיחוד בפיקודו של ויליאם פרנקלין יצאו במתקפה חזיתית על חיילי הקונפדרציה המבוצרים ב-13 בדצמבר. התמיכה של הכוח המרכזי של פרנקלין בדיוויזיה הלוחמת של האיחוד הייתה מינורית שכן פרנקלין היסס לנוכח הפקודות הלא ברורות מצידו של ברנסייד. הקשיים הלוגיסטיים של האיחוד אפשרו לג'קסון לארגן את האגף הימני לקראת מתקפת נגד שנתמכה בידי אש ארטילריה. בהמשך בוצע ניסיון חדירה דומה של כוחות האיחוד לאגף השמאלי של הקונפדרציה, אשר עמד כחומת ביצורים בפיקודו של לונגסטריט. כוחות האיחוד בפרדריקסבורג נעו לעבר פירוק אגף השמאל של הקונפדרציה ללא הצלחה. כוחות האיחוד יצאו בגלים של פשיטות על שדות פתוחים לעבר כוחות הקונפדרציה המבוצרים אשר ירו ללא הרף לעברם. האסטרטגיה של הקונפדרציה ששימרה את הביצורים תרמה לשימור הקו ומנעה התקדמות של כוחות האיחוד. במקביל הקרב הוביל למרחץ דמים כבד עבור כוחות האיחוד. המתקפה הייתה הרסנית לכוחות הצפון אשר לא יכלו להגיע לקו הביצורים של הקונפדרציה. לונגסטריט אף ייעץ ללי:
לינקולן מינה אז מפקד חדש לארמיית הפוטומק, ג'וזף הוקר, במקומו של ברנסייד. הוקר בנה מחדש את ארמיית הפוטומק מההפסד הקשה ותכנן את חלוקתה לקראת מתקפה מתואמת על ארמיית צפון וירג'יניה בפיקודו של לי. הוקר תכנן לחלק את חילות הפרשים והרגלים כך שהפרשים ינתקו את קווי האספקה והתקשורת של לי עם ריצ'מונד בעוד כוחות החי"ר של האיחוד יעברו את נהר רפהנוק ויאגפו את כוחות הקונפדרציה ויתקפו מהעורף. לקראת הקרב היו ברשותו של הוקר 97,382 חיילים לעומת 57,352 ברשותו של לי. לי העריך נכונה את האסטרטגיה של הוקר והתכוון לתקוף את כוחות האיחוד באזור הערבה מעבר לנהר רפהנוק, ליד העיירה צ'נסלורסוויל אשר דרכה היו כוחות האיחוד צריכים לעבור כדי לאגף את ארמיית צפון וירג'יניה. ב-1 במאי 1863 הפתיעו כוחות הקונפדרציה את ארמיית הפוטומק בעוד חייליה היו בערבה. הוקר הורה על נסיגה לעבר העיירה צ'נסלורסוויל איפה שהאמין כי יוכל לשחוק את כוחות הקונפדרציה של לי במהלך מתקפתם.
באותו הערב לי וג'קסון נפגשו לתכנן את מערך הקרבות ליום הבא. כאשר הגיע 2 במאי לי תקף חזיתית את מערך האיחוד בפיקודו של הוקר בצ'נסלורסוויל עם 15,000 איש בלבד. 30,000 חיילי קונפדרציה נוספים בפיקודו של ג'קסון התפצלו מהפיקוד של לי וביצעו איגוף נרחב של שטח בשליטת האיחוד כדי לתקוף את ארמיית הפוטומק מהעורף ובכך להפתיע את הוקר. בשעה חמש לפנות ערב הורה ג'קסון על מתקפה כוללת של כוחותיו לעבר אגף הימין והעורף של ארמיית הפוטומק במתקפת פתע. האסטרטגיה של לי וג'קסון הצליחה והובילה לארגון נסיגה של כוחות האיחוד. בלילה של 2 במאי, כאשר רכב ג'קסון בחשכה, הוא נורה בידי חייליו אשר לא זיהו אותו ונפצע אנושות. ג'קסון נפטר שמונה ימים מאוחר יותר ומותו פגע במורל החיילים ובפיקוד על הקורפוסים שעברו להנהגתו של לי. כוחות הפרשים של האיחוד נכשלו בניתוק קווי האספקה של לי עם הבירה ריצ'מונד שכן נקראו לשוב למרילנד לפני שיכלו להגיע למטרה. ב-5 במאי, בוועידה עם מפקדי הקורפוסים של ארמיית הפוטומק, הוקר, תחת לחץ מהמפקדים, הורה על נסיגה כללית של ארמיית הפוטומק חזרה למרילנד ובכך סיים את המערכה בהפסד. הניצחון האסטרטגי בקרב היה מהגדולים ביותר של לי עד לאותה העת ותרם למוניטין הציבורי שלו ברחבי הקונפדרציה. עם זאת, מותו של ג'קסון במהלך הקרב היווה מכה קשה לפיקוד הצבאי של הקונפדרציה.
הקרב על גטיסברג.
לאחר ההפסד בצ'נסלורסוויל היה על לינקולן פעם נוספת להחליף את הפיקוד של ארמיית הפוטומק והחליף את ג'וזף הוקר בג'ורג' מיד. לאחר הניצחון בצ'נסלורסוויל עמדה הנהגת הקונפדרציה על צומת דרכים. הנשיא ג'פרסון דייוויס קרא לתגבורת הכוחות במצור על ויקסבורג כדי למנוע את נפילת נהר המיסיסיפי לידי האיחוד בזירה המערבית של המלחמה. לעומת זאת, לי טען כי כל עוד המלחמה תימשך זמן רב יותר, הפרש האספקה והסיבולת יטיב עם האיחוד וסיכוייה של הקונפדרציה לשרוד את המלחמה יקטנו. הנשיא דייוויס הסכים לתמוך באסטרטגיה של לי לנסות פעם נוספת לפלוש לצפון ולאיים מבחינה צבאית על וושינגטון די. סי. כדי לסיים את המאבק. לי תכנן להניע את ארמיית צפון וירג'יניה לעבר וושינגטון דרך פנסילבניה. הפעילות המוקדמת של הקונפדרציה כללה פשיטת שלושה רגימנטים של פרשים בפיקודו של ג.א.ב. סטוארט אשר הוטל עליו להעביר מידע מודיעיני למטה הפיקוד של לי בנוגע לתנועת האיחוד וזאת במטרה למנוע חזרה על הכישלון המודיעיני באנטיאטם. לקראת התנועה צפונה לעבר פנסילבניה היו ברשותו של לי 71,699 חיילים לעומת 93,921 חיילים ברשות ג'ורג' מיד וארמיית הפוטומק.