לאחר שלוש שנים ועשרה חודשים של שלטון אימים, בשנת 41 לספירה, נרצח קליגולה על ידי אנשי המשמר הפרטוריאני ובהם מפקדם מרקוס ארסיניוס קלמנס (לטינית Marcus Arrecinus Clemens), שקשרו קשר עם אצילים וסנטורים שקצו בשלטון הטירוף של הקיסר צמא הדמים. מיד לאחר הרצח התברר כי הקושרים אינם רואים עין בעין את המשך ההפיכה. לאחר שהקושרים רצחו את אשתו של קליגולה, קיסוניה ואת בתם התינוקת, נראה היה כי בכוונתם להשמיד את המשפחה הקיסרית כולה. בהמולה שהשתררה לאחר הרצח ראה קלאודיוס כיצד המשמר רוצח אצילים שלא היה להם כל קשר למשטרו של קליגולה, וביניהם ידידיו של קלאודיוס עצמו. הוא חשש לחייו והתחבא במקום מוצנע בארמון. על פי המסורת, איש המשמר הפרטוריאני בשם גראטוס מצא את קלאודיוס מסתתר מאחרי וילון, והכריז עליו כקיסר. האירוע מתואר גם בספרו של יוסף בן מתתיהו, "קדמוניות היהודים". קלאודיוס נלקח למחנה הפריטוריאנים והושם תחת השגחתם. חיילי המשמר הפרטוריאני, על מנת לבסס את מעמדו של הקיסר "שלהם" ואת השקעתם, הוציאו להורג את הקיסרית קסוניה ובתם המשותפת יוליה דרוסילה.
האירועים בכללם סיפקו הוכחה פומבית לכוחו האדיר של המשמר הפרטוריאני. הסנאט התכנס בבהילות, והחל בדיונים על המשטר הרצוי בעת הזו, אך לבסוף הידרדר הדיון לפסים אישיים שנגעו לשאלה מי מן הסנטורים יזכה במשרת הפרינקפס. מששמעו כי הפרטוריאנים הכתירו את קלאודיוס, דרשו כי המינוי יזכה להסכמת הסנאט, אך קלאודיוס סירב, מתוך הבנת הסכנה הצפויה במהלך זה. לבסוף הוכרח הסנאט להיכנע, ובתמורה להסכמה לשלטונו, חנן קלאודיוס את כל השותפים לקשר נגד אחיינו קליגולה. קלאודיוס הציע מיד לפרטוריאנים את הסכום המדהים של 15,000 ססטרטיים לכל אחד מחיילי המשמר בתמורה לתמיכה בו ולהבטחת שלטונו. כותבים בני התקופה כסנקה הביען התנגדות לשלטונו של קלאודיוס בטענה כי נקנה בכסף מידי המשמר הפריטוריאני. ההיסטוריון הרומי סואטוניוס מציין כי היה זה האירוע הפומבי הראשון בתולדות האימפריה בו נעשה שימוש בשוחד כדי להבטיח את נאמנותו של המשמר. ההיסטוריון המודרני מציין בציניות כי התשלומים לרכישת רצונו הטוב של המשמר החלו למעשה עם קביעת משכורת מיוחדת, גבוהה משאר יחידות הצבא, שהובטחה למשמר.
תחת נירון.
בשנת 51 בחרה אגריפינה את סקסטוס אפרניוס בורוס למפקד המשמר הפרטוריאני מנת להבטיח את עלייתו של נירון לשלטון. קלאודיוס מת ב-13 באוקטובר 54, ככל הנראה כתוצאה מהרעלה בידי אגריפינה. לאורך כל תקופת שלטונו היה למשמר הפרטוריאני אחיזה במושכות השלטון והשפעה מכרעת על הקיסר, ובתמורה סיפק המשמר תמיכה צבאית שאיפשרה לאגריפינה להחזיק במושכות השלטון, מאחר שבהיותה אישה חסרה לה תמיכה של מוקדי כוח וקשרים בסנאט.
לאחר מותו של קלודיוס המתינו תומכי נירון - אגריפינה ומפקד המשמר הפרטוריאני כחודש עד להבשלת התנאים. בנובמבר 54 הוצג נירון בפני חיילי המשמר הפרטוריאני ולפי אות ממפקד המשמר הכריזו חיילי המשמר על נירון כקיסר החדש. בתחילת שנות כהונתו מעריכים ההיסטוריונים כי נירון פעל כחותמת גומי, וכי ההחלטות הממשיות התקבלו על ידי אמו, מורו סנקה ומפקד המשמר הפרטוריאני. חמש שנותיו הראשונות של נירון היו שנים של שלטון מוצלח ושל מינהל תקין. עד מהרה התגלה הקרע בין אגריפינה תאבת השלטון ובין שני יועציו הגברים של נירון. הם הצליחו להרחיק את אגריפינה ממוקדי הכוח ושללו ממנה את ההגנה של המשמר הפרטוריאני. בשנת 55 הורעל בריטניקוס, בנו החוקי של קלאודיוס ובן בריתה של אגריפינה. ההרעלה נעשתה על ידי המשמר הפרטוריאני במצוות נירון, ומעורבות המשמר ברצח מצביע על הפיכתו לכלי חיוני עבור הקיסרים לשימוש בכל תפקיד ולכל משימה, גם אלו שהיו בגדר פשעים חמורים.
מששקע אבק העימותים אגריפינה נרצחה, ובורוס הורעל - ככל הנראה על ידי מחליפו בתפקיד טיגלינוס (Ofonius Tigellinus) שחלק את הפיקוד תחילה עם פיניוס רופוס ואחר כך נימפדיוס סאבינוס. טיגלינוס הציג עצמו כידידו של הקיסר נירון ויד ימינו. הוא זכה במהירות למוניטין של אדם אכזר וגס רוח. השפעתו על נירון הייתה עמוקה והרת גורל- הוא איפשר לנירון לתת דרור לתאוותיו ולאכזריותו תוך שהוא מנצל את הכאוס לטובתו האישית. המפקד השני (והמשני בחשיבותו בעת ההיא), פאינוס רופוס, התגלה כאדם בעל מידות מוסריות כאשר השתתף בקשר פיסו שארגן גאיוס קאלפורניוס פיסו ב-65 לספירה, במטרה לרצוח את נירון קיסר ולתפוס את מקומו באמצעות הכרזה של המשמר הפרטוריאני. פאניוס רופוס היה אמור להוביל את פיסו אל הקסטרה פרטוריה ולקבל את תמיכת המשמר. הקשר נכשל, רופוס הוצא להורג ובמקומו מונה נימפידיוס סאבינוס, שנשאר בצילו של טיגלינוס עד למרד וינדקס ונפילתו של נירון.
מלחמת האזרחים גלבה ואותו.
בשנת 68 מרד יוליוס וינדקס, נציב בגאליה, בנירון. נירון החל במסע טיהורים והוצאות להורג בין אצילי רומא, ואף הורה להרוג את ידידו ונאמנו גלבה שהיה מושל ספרד. גלבה, בלית ברירה, הודיע על נאמנותו לעם הרומי ולסנאט, וכי אינו מכיר עוד בשלטונו של נירון, והחל בארגון החילות הדרושים לעליה על רומא. סופו של נירון הגיע כאשר הוא איבד את תמיכת המשמר הפרטוריאני, וטיגלינוס "נעלם" מצידו של נירון בטענה כי הוא חולה במחלה קשה. במקביל נימפידיוס הצליח לאכוף את סמכותו על הפרטוריאנים, והבטחתו לתגמול חומרי הגבירה את נכונותם להעביר את תמיכתם לגאלבה. עם אבדן תמיכת המשמר הסנאט הדיח את נירון, אשר התאבד ב-9 ביוני 68.
בין מותו של נרון והגעתו של גלבה לרומא, נימפדיוס לא בזבז זמן: הוא כפה על טיגלינוס להתפטר מתפקידו ותפס את הפיקוד על המשמר הפטוריאני. האימפריה נכנסה לתקופה של אי יציבות ומאבקי כוח. גלבה מינה את קורנליוס לאקו במקומו של טיגלינוס ונקט מספר צעדים נוספים כדי לחסל יריבים פוטנציאליים. נימפידיוס, שחש מרומה לאור תמיכתו הראשונית בגלבה שסללה את דרכו אל רומא וממינוי מפקד חדש למשמר, החליט שהוא לא הסתפק בתפקיד המסייע והמאפשר לאחרים לעלות לכס המלוכה. הוא הצהיר שהוא עצמו היה ממשיך דרכו הלגיטימי של נירון. הוא הבטיח מענק כספי לחיילי המשמר על מנת שיתמכו בו, אך שאר הקצינים במשמר, שעשו חשבון קר, רצחו את נימפידיוס והעבירו את תמיכתם לגלבה. נימפידיוס הוא דמות משמעותית בהיסטוריה של המשמר לא רק מכיוון שהוא מילא חלק אינסטרומנטלי בנפילתו של נירון, אלא גם משום שהוא ממחיש את הגבהים אליהם אפילו גברים מליגה נמוכה יכלו לעלות מיוזמתם דרך המערכת הצבאית, כמו גם את החשיבות העצומה של נאמנות פראטוריאנית לרצף קיסרי בשנה הסוערת של ארבעת הקיסרים שבאה בעקבות מותו של נירון.
שנת ארבעת הקיסרים.
שנת ארבעת הקיסרים היא שנת 69 לספירה, בה התרחשה באימפריה הרומית מלחמת אזרחים. השם נובע מן העובדה שכתוצאה מאי היציבות שלטו ברומא בשנה זו ארבעה קיסרים בזה אחר זה – גלבה, אותו, ויטליוס ואספסיאנוס. המשמר הפרטוריאני נטל חלק פעיל במאבקי הכוח הן במישור הפוליטי ככוח בעל השפעה בשדרות השלטון של האימפריה והן ככוח צבאי במהלך קרבות במסגרת מלחמת הכל בכל שסחפה את האימפריה הרומית.
גלבה שהיה מושל ספרד, מונה להיות קיסר על ידי הסנט לאחר מות נירון. הוא מינה את קורנליוס לקו למפקד המשמר בזמן הקצר בו שלט (9 ביוני 68 ועד 15 בינואר 69) והצליח להתסיס כנגדו גורמים רבי השפעה, זאת מתוך רצון להשתית שינויים מוסדיים ולהבטיח שלטון יציב ומוסרי יותר. כניסתו לרומא לוותה בשפיכות דמים קשה. תושבי העיר לא אהבו את משטר הצנע שהנהיג והלגיונות שהוצבו בפרובינציות סירבו להישבע לו אמונים משום שלא העניק להם את מענקיהם כפי שהובטחו להם על ידו, זאת לאחר שסייעו לו להגיע לשלטון. במיוחד התמרמרו כנגדו הצבאות בגרמניה, בראשם עמד אז ויטליוס. גלבה נסמך על ידי לקו, מפקד המשמר, ששימש כשליט בפועל של רומא. גלבה, מצידו, עשה כמעט כל שגיאה אפשרית- הוא נמנע מלחסל את מתחריו ואויביו ונמנע מלקרב אליו את חיילי המשמר. באספה מיוחדת בפני המשמר הפרטוריאני במחנה המשמר הוא הכריז על הסנטור פיסו ליקיאנוס כבנו המאומץ ויורשו, אך שוב סירב לתת לחיילי המשמר מענק לו הם ציפו, נאמן לאמרתו שהוא "רגיל לגייס חיילים ולא לקנות אותם". נראה שהשחיתות במשמר הפרטוריאני התפשטה אל כל השורות. אחד הנוהגים היה לדרוש תשלום מהקנטאורים בתמורה לזמן החופשי שלהם. הפרטוריאנים נהגו לגנוב את הכסף שהם צריכים עבור השוחד או לקחו עבודה שנייה, שהביאה לתוצאה המצערת שככל שהיו טובים יותר, כך הוקצו להם יותר חובות כדי לכפות עליהם לשלם. המערך כולו עורר חוסר משמעת והתנגדות, והגדיל את הסיכוי שהם ישתתפו במרד.
חיילי המשמר, ככל הנראה בהשפעת לקו, אישרו את המינוי של ליקיאנוס אך למעשה קציני המשמר כבר קשרו להדיח את גלבה וליקיאנוס. בינואר 69 הביאו חיילי המשמר הפרטוריאני את אותו למחנה ושם הכריזו עליו כקיסר רומא. אותו ניצל את ההזדמנות ונשא נאום בו הוא קרא לחסל את גלבה. בפקודתו של הקיסר החדש יצאו הפרטוריאנים לארמון, רצחו את גלבה, את יורשו המיועד ואת לקו -מפקד המשמר שהיה איתם.