בשנת 2003 התייחסה מרקל לנושא האנטישמיות ואופיה האנטי-ישראלי: "אנחנו צריכים להיות ערניים לסוגי אנטישמיות חדשים. לדוגמה, בקרב אזרחים מסוימים, ממוצא ערבי או מוסלמי, הופיע עם הזמן סוג חדש של אנטישמיות. מוצאים תופעה דומה גם בקרב מתנגדי הגלובליזציה מהשמאל". היא התייחסה בראיון גם לעירוב בין אנטישמיות לאנטי-ציונות: "העימות עם ישראל וסוגיית זכות העם הפלסטיני יכולים לגלוש בקלות לאנטישמיות... אבל אסור לשכוח שיש גם אנטי-ציונות. לכן אנחנו צריכים באופן מודע לעמוד לצדה של ישראל. העמידה הזאת לצד ישראל חשובה למאבק באנטישמיות".
בדצמבר 2003 נאמה בבית ההוצאה לאור אקסל שפרינגר והתייחסה לעמדתה של גרמניה בסכסוך הישראלי-פלסטיני: "אנחנו חייבים לפעול עקרונית למען ענייניה של ישראל - גם אם אנחנו לא מסכימים בסוגיות פוליטיות מסוימות או אם יש לנו ביקורת עליה... גרמניה צריכה לאמץ מדיניות שבמקרים של ספק תומכת בעמדותיה של ישראל ולא מאפשרת הנחות של נייטרליות. ישראל היא דמוקרטיה. הממשל הפלסטיני לא". בראיון שהעניקה ב-2005, הגדירה את תוכנית ההתנתקות "אמיצה ביותר". באותו ראיון נשאלה אילו פוליטיקאים ישראלים היו עבורה מקור השראה, ובתשובתה לכך ציינה כי מנחם בגין מאוד הרשים אותה.
הביקור הרשמי הראשון שלה בישראל לאחר כניסתה לתפקיד הקנצלרית היה ב-29 בינואר 2006. מרקל נועדה עם ממלא מקום ראש הממשלה, אהוד אולמרט (לאחר שראש הממשלה אריאל שרון שקע בתרדמת), והבהירה שגרמניה לא תקיים כל מגע עם החמאס כל עוד לא יתקיימו שלושה תנאים: הכרה בזכות קיומה של מדינת ישראל, ויתור על המאבק המזוין, וכיבוד ההבנות הדו-צדדיות שהושגו עד אז. במהלך שהייתה בארץ ביקרה שוב במוזיאון יד ושם.
בתחילת מאי 2006 הוזמנה לנאום בכנס לציון מאה שנה לקיומו של הוועד היהודי-אמריקני. זו הייתה הפעם הראשונה שקנצלר גרמני הוזמן להופיע בפני העצרת השנתית שלו.
בתחילת ספטמבר 2006 הצהירה בבונדסטאג לראשונה כי קיומה של מדינת ישראל הוא חלק מ"האינטרס הלאומי העליון של גרמניה".
במצע מפלגתה, שאומץ ב-2007, עגנה מרקל לראשונה את ההכרה באופייה היהודי של מדינת ישראל: "אנחנו ערבים לזכות קיומה של ישראל כמדינה יהודית בגבולות בטוחים". בראיון ב-2008 אמרה: "לא ניתן לשנות את המדינה הישראלית כך שלקיום היהודי לא תהיה עוד כל משמעות. יכול להיות רק פתרון של שתי מדינות, עם מדינה יהודית ומדינה פלסטינית". בהסכם הקואליציוני של הממשלה שהקימה ב-2009 עם המפלגה הליברלית, הופיעה לראשונה מחויבות זהה לזו שהוכנסה למצע מפלגתה: "אנחנו מכירים באחריותה המיוחדת של גרמניה כלפי ישראל כמדינה יהודית".
הביקור השלישי שלה בישראל נערך בתחילת אפריל 2007. במהלך שני ימי ביקורה, נפגשה עם ראש הממשלה אולמרט שלוש פעמים וקיבלה תואר דוקטור לשם כבוד מהאוניברסיטה העברית בטקס שנערך על הר הצופים.
בספטמבר 2007 נאמה לראשונה בפני העצרת הכללית של האו"ם, שם אמרה: "עבורי כקנצלרית גרמניה, ביטחון ישראל אינו נתון לעולם למשא ומתן".
ביקורה הרביעי בישראל היה במרץ 2008 לציון 60 שנה להקמת המדינה. אל הביקור התלוו שבעה שרים בכירים, כמחצית משרי ממשלתה. כבר בתחילת הביקור, ביקרה מרקל בלוויית נשיא מדינת ישראל שמעון פרס בקיבוץ שדה בוקר, סיירה בביתו של דוד בן-גוריון והניחה פרחים על קברו. חברי שתי הממשלות ביקרו ביד ושם ולאחר מכן קיימו ישיבת ממשלה משותפת. ב-18 במרץ נשאה מרקל נאום בפני מליאת הכנסת. העובדה שנאמה בגרמנית הביאה לכך שמספר חברי כנסת החרימו את נאומה, בהם אריה אלדד ושלי יחימוביץ'. מרקל פתחה את נאומה בעברית ואמרה: "אני מודה לכם, שניתן לי לדבר אליכם כאן בבית מכובד זה. זה כבוד גדול עבורי". לאחר מכן עברה לגרמנית והודתה על כך שניתנה לה האפשרות לדבר בשפת אמה. מרקל חזרה בנאומה על כך שלגרמניה "אחריות היסטורית" לביטחון ישראל ושאחריות זו "היא חלק מהאינטרס הלאומי העליון" של גרמניה, וסיימה את דבריה בעברית: "מזל טוב לחגיגות שישים השנה למדינת ישראל. שלום".
ב-9 בנובמבר 2008 הוזמנה מרקל על ידי ועד הקהילות היהודיות לנאום באירוע האזכרה הראשי לציון 70 שנה לליל הבדולח, בבית הכנסת ריקה שטראסה בברלין. מרקל אמרה בנאומה: "הלהבות הללו של 9 בנובמבר בכל גרמניה - לא היה אפשר שלא לראות אותן. ועדיין, כשהשכן היהודי גורש מדירתו, לא באה סערת מחאה קולנית נגד הנאצים. הרוב שתקו... מאזרחים פשוטים ועד לחלק גדול מהכנסיות... ב-9 בנובמבר ראו הנאצים...שאין כמעט התנגדות. מכאן הם הסיקו: הטרור האנטי-יהודי יכול להימשך... אסור לנו לשתוק כשצצות דעות קדומות ואנטישמיות - כאלו שניתן לזהות בבהירות, ואלה הנפוצות יותר, המוסתרות, למשל כשמשווים את פעולותיה של ישראל נגד הטרור ברצועת עזה ל'מלחמת השמדה'".
ב-18 בינואר 2009, לאחר ההכרזה על הפסקת האש בתום מבצע עופרת יצוקה, הגיעה מרקל לירושלים יחד עם חמישה ראשי מדינות אירופיות נוספות, הישר מפסגת שארם א-שייח', אליה לא הוזמן ראש ממשלת ישראל. היה זה ביקורה החמישי בישראל.
בתחילת מערכת הבחירות של 2009, נכנסה מרקל לעימות עם הכנסייה הקתולית, לאחר שהבישוף מכחיש השואה ריצ'רד ויליאמסון, שנודה בעבר מהכנסייה, הוחזר אליה על ידי האפיפיור הגרמני יוזף רצינגר ושב לטעון שלא היו תאי גזים. לאחר שהאפיפיור נמנע מלהגיב לדברים ולא חזר בו מביטול נידויו של הבישוף, דרשה ממנו מרקל הבהרות וטענה כי החלטת הוותיקן "יוצרת רושם שהכחשת השואה אפשרית". דובר האפיפיור סיפק לבסוף את ההבהרות כפי שדרשה, אולם בשל נזיפתה הפומבית באפיפיור, חלק ניכר מהציבור הקתולי נמנע מלבחור ב"איחוד השמרנים" (המזוהה איתו מאוד) בהנהגת מרקל.
במהלך ביקור ראש הממשלה נתניהו בגרמניה בקיץ 2009, נשאלה מרקל על קווי דמיון בין איומי איראן להשמיד את ישראל לבין השואה, ואמרה: "השואה הייתה אחריות ייחודית של הגרמנים, שתכננו את ההשמדה השיטתית של כל העם היהודי. גרמניה נושאת באחריות נצחית וכתוצאה מכך, חלק מהאינטרס הלאומי העליון שלה הוא הגנה על ביטחונה של ישראל".
בנאומה בפני שני בתי הנבחרים של ארצות הברית ב-4 בנובמבר 2009, אמרה: "מי שמאיים על ישראל מאיים גם עלינו". בהמשך הדגישה כי מטרתו של תהליך השלום היא השגת פתרון שתי המדינות: "מדינה יהודית, ישראל, ומדינה פלסטינית".
ב-18 בינואר 2010 נערך באנדרטת השואה המרכזית בברלין ביקור משותף של חברי ממשלת ישראל ובראשם נתניהו, עם שרי ממשלת גרמניה ובראשם מרקל. היה זה ביקור משותף ראשון באתר לקנצלר גרמני וראש ממשלה ישראלי.
ב-31 בינואר 2011 ביקרה אנגלה מרקל בפעם השישית בישראל, ובמהלך ביקורה הוענק לה תואר דוקטור לשם כבוד מטעם אוניברסיטת תל אביב על פועלה להידוק היחסים בין ארצה לבין ישראל.
בנאומה בטקס אמרה כי "המטרה צריכה להיות שתי מדינות: מדינת ישראל דמוקרטית ויהודית בצד מדינה פלסטינית בת-קיימא". לאחר הטקס נאמה במכון למחקרי ביטחון לאומי.
ב-2011, במלאת עשר שנים לפתיחת המוזיאון היהודי בברלין, קיבלה מרקל מטעמו את פרס הפיוס והסובלנות.
ב-29 בנובמבר 2012 נמנעה גרמניה בהצבעה בעצרת הכללית של האו"ם על החלטתה להכיר בפלסטין כחברה משקיפה. באותו יום קיבלה מרקל את פרס היינץ גלינסקי מטעם הקהילה היהודית בברלין. בטקס אמרה: "ישראל היא עדיין המדינה היחידה באזור שיש בה דמוקרטיה ושלטון חוק, חופש דעה ופלורליזם. ביטחון ישראל הוא חלק מהאינטרס הלאומי של גרמניה. אנחנו לא נייטרלים". את הפרס שקיבלה, תרמה לפרויקט מוזיקלי יהודי-ערבי, ששותף בו בית הספר ליאו בק בחיפה.
בקיץ 2012 החליט בית המשפט בקלן כי מילת קטינים היא עבירה פלילית. בישיבת הנהגת מפלגתה בתחילת יולי, תקפה מרקל את הפסיקה: "אני לא רוצה שגרמניה תהיה המדינה היחידה בעולם שבה יהודים לא יכולים לקיים את המסורות שלהם. אנחנו הופכים את עצמנו לאומה מגוחכת". היא הורתה לשרת המשפחה לנסח הצעת חוק שתאשר את קיום מנהג המילה, בתנאי שהמוהלים יעברו הכשרה מקצועית, ובדצמבר הושלמה החקיקה בתמיכת צירים כמעט מכל הסיעות. לאות הערכה לעמדתה בסוגיה זו, הוזמנה מרקל בדצמבר 2012 להופיע בישיבה של ועד הקהילות היהודיות.
ב-24 בפברואר 2014 היא הגיעה לביקורה השביעי בישראל עם חברי ממשלתה וקיבלה את עיטור נשיא מדינת ישראל מידי נשיא המדינה שמעון פרס. העיטור הוענק לה בגין "מחויבותה הבלתי-מתפשרת לביטחונה של מדינת ישראל, קידום החינוך נגד אנטישמיות וגזענות ומנהיגות מוסרית יוצאת דופן". חברי הוועדה לחלוקת הפרס ציינו כי מרקל היא "מנהיגה יוצאת דופן, בעלת סולם ערכים גבוה ואמות מוסר עמוקות ויוצאות דופן, הבאות לידי ביטוי בין היתר ביחסה החם והידידותי למדינת ישראל ולעם היהודי".
בזמן מבצע צוק איתן בקיץ 2014, פרצו הפגנות אנטישמיות בערי גרמניה. ועד הקהילות היהודיות כינס עצרת הזדהות בשער ברנדנבורג תחת הסיסמה "לא עוד שנאת יהודים". מרקל ורוב שרי ממשלתה התייצבו באירוע, אולם מקרב האוכלוסייה השתתפו כמה מאות בלבד. בנאומה אמרה מרקל: "העובדה שהיום אנשים בגרמניה מקוללים, מאוימים ומותקפים כשמזוהים איכשהו שהם יהודים, או כשמביעים תמיכה בישראל, זו שערורייה איומה... אני דוחה נחרצות את כל הביטויים והתקיפות האנטישמיות, גם את אלה שהיו לאחרונה בהפגנות פרו-פלסטיניות והובעו כביקורת לכאורה על מדיניות ישראל, אך בדיעבד היו ביטוי לשנאת יהודים".
בסוף 2015 הוענק למרקל פרס אברהם גייגר מטעם הקהילה היהודית הרפורמית.