ללא משאבים כלכליים ותעשייתיים צ'יאנג לא היה מסוגל להתקיף את הצבא היפני, והחזיק במגננה אסטרטגית למשך השנתיים המתמשכות, כשהוא שומר על כל השטח ששלט בו. עם זאת, ניהל צ'יאנג קרבות עזים עם היפנים במרכז סין, ארגן מלחמת גרילה מאחורי קווי האויב ובמיוחד שלח את מיטב כוחותיו לבורמה כדי לסייע למערכה של בעלות הברית בארץ זו.
עליית המורל.
זמן קט לפני תחילת מלחמת העולם השנייה בפלישת גרמניה הנאצית לפולין, סכסוך גבול בין ברית המועצות לאימפריה היפנית על אזור במונגוליה הסתיים בניצחון מוחץ של גנרל גאורגי ז'וקוב על היפנים בקרב חלקין גול. ההפסד היפני הביא לקפיצה מסיבית במורל הסיני ולניצחון הסיני המרכזי הראשון במסגרת הקרב הראשון על העיר צ'אנגשה שהביא לנסיגה יפנית צפונה בעבר היאנגצה.
באותו הזמן הכוחות היפנים החלו בניסיון פלישה למרכז סין, אזורי פעולת המפלגה הקומוניסטית של סין, הגנרל הקומוניסטי פנג דה-חואי השתמש באקלים ההררי לטובתו והכה את הצבא היפני בנקודות תורפה בקרבות מתמשכים מסביב להרים מלאים בערפל. ניצחונות אלו והשינוי הנראה באופק של המפה הצבאית העלה את המורל הסיני מחדש והביא להיחלשות זמנית של יפן.
שינוי במערך המלחמה.
כאמור היה בין סין לארצות הברית קשר סחר הדוק וזה נפגע מתוך המאבק עם יפן. כתוצאה מזה נשיא ארצות הברית פרנקלין דלאנו רוזוולט הטיל עיצומים על יפן שכללו את עצירת אספקת הנפט מארצות הברית ליפן, אסון כלכלי קודר ליפן אשר 90% מהנפט שתפעל את תעשייתה הובא מארצות הברית. לבסוף ב־7 בדצמבר 1941 כוחות הצי הקיסרי היפני תקפו את צי האוקיינוס השקט האמריקאי בפרל הארבור ובכך הכניסו את ארצות הברית לתוך מלחמת העולם השנייה.
לאחר הצטרפות ארצות הברית למלחמה נגד יפן ב־1941, הפכה סין לאחת מבעלות הברית. במהלך המלחמה קיבלו צ'יאנג ואשתו סונג מיילינג (שהתחנכה בארצות הברית) את תמיכתם של האמריקנים, אשר ראו בהם את התקווה לסין דמוקרטית ואף נוצרית. מדיניותו של צ'יאנג הייתה רחוקה מלהיות נוצרית או דמוקרטית, אולם בשל תדמיתו כגיבור מלחמת ההתנגדות ליפנים תדמיתו נותרה בעינה.
בעבר היה מקובל לחשוב כי צ'יאנג לא רצה באמת להילחם ביפנים, וכי מדיניותו הייתה הגנתית בלבד. לפי תאוריה זו, צ'יאנג רצה לשמור את עיקר צבאו למלחמה עתידית נגד הקומוניסטים, ולא שאף להתעמת עם היפנים. זה היה גם הרושם שהתקבל במסדרונות השלטון בארצות הברית באותה התקופה, בעיקר עקב השפעתו של היועץ הצבאי האמריקאי של צ'יאנג, גנרל ג'וזף סטילוול. אולם היסטוריונים חדשים כמו ג'יי טיילור והאנס ון דה ואן, שהסתמכו על ראיות חדשות כמו יומנו של צ'יאנג, מציגים גישה שונה לחלוטין: צ'יאנג היה להוט להילחם ביפנים ואף עשה זאת בגבורה רבה במשך שנים, וכמו כן – תרם כוחות סיניים רבים למערכה כנגד היפנים בבורמה, וניסה לשכנע את המנהיג ההודי מהטמה גנדהי שלא להפריע לבריטים להילחם ביפן.
הוויכוח בין צ'יאנג לבין היועץ הצבאי שלו, גנרל סטילוול, לא היה על עקרון המלחמה ביפנים, אלא רק על הדרך. צ'יאנג רצה להילחם אולם בזהירות, ולא להקריב את כוחותיו לחינם. סטילוול, לעומת זאת, היה זהיר פחות, והעריך יותר את יכולות הצבא הסיני לעומת המשאבים המועטים שהוקצו לו. חרף חילוקי הדעות עם סטילוול, שלח צ'יאנג חיל משלוח ניכר לבורמה, מערכה בה נחלו הוא וסטילוול תבוסה קשה. הסכסוך המתוקשר בין צ'יאנג לגנרל האמריקאי, שנהג לכנות אותו בזלזול "הבוטן", פגע בתדמיתו של צ'יאנג בארצות הברית. אולם לקראת סוף המלחמה, הבינו אחדים מקובעי המדיניות האמריקאיים, ביניהם שליחו המיוחד של רוזוולט לסין גנרל פטריק הארלי, כי יחסי האנוש הגרועים של סטילוול פוגעים במאמץ המלחמה בזירת סין, ולפיכך החליפו אותו ביועץ צבאי חדש, גנרל . מובן שהופנו גם אצבעות מאשימות לניהולו של צ'יאנג אשר רבים במטות בעלות הברית החשיבו כהגנתי מדי וככישלון אסטרטגי.
בעבר היה נהוג אף לחשוב, כי הקומוניסטים נלחמו ביפן במלחמת גרילה נועזת, לעומת צ'יאנג שלא עשה דבר. אולם כותבי הביוגרפיה החדשה של מאו, ג'ונג צ'אנג וג'ון האלידיי ("מאו, הסיפור הבלתי נודע") וכן חוקרים אחרים כמו האנס ון דה ואן וג'יי טיילור, הוכיחו כי מיתוס לחימת הגבורה כנגד היפנים של מאו וכוחותיו אינו אמיתי. למעשה, מאו ניסה לשמור ככל הניתן את כוחותיו למלחמה עתידית כנגד צ'יאנג. ההתקפה הרצינית היחידה שלו כנגד היפנים הייתה פעולת גרילה בקנה מידה גדול, "התקפת מאה הגדודים" ב־1940 – אולם זה היה יוצא מן הכלל המעיד על הכלל.
מעמד בין-לאומי.
צ'יאנג הוכר כאחד מ"ארבעת הגדולים" מנהיגי בעלות הברית, ביחד עם רוזוולט, סטלין וצ'רצ'יל, ואף השתתף בוועידת קהיר בנובמבר 1943 כשאשתו מסייעת לו בתרגום ועצה. היחס שלו לארצות הברית היה מורכב: מצד אחד נראה שהעריך את רוזוולט והיה אסיר תודה על הסיוע לסין, ומצד שני כאב את ההשפלות התכופות מצד פקידים אמריקאים, שלדעתו התייחסו לסין כמו למדינה כפופה במקרה הטוב, או קולוניה במקרה הרע. למשל, צ'יאנג זעם עד כדי להשחית כאשר לא הוזמן לרוב הוועידות של מנהיגי בעלות הברית, כמו ועידת קזבלנקה. הביוגרף שלו, ג'יי טיילור, מספר שבמקרים אחדים פרץ בבכי תמרורים לאחר השפלות כאלו. אולם בכל זאת הבין צ'יאנג שסין תלויה בארצות הברית, ותמיד מחל על כבודו וניסה לשמור עמה על יחסים טובים במידת האפשר.
ארצות הברית המשיכה לסייע לצבאו של צ'יאנג כנגד צבא השחרור של העם שהנהיג מאו במלחמת האזרחים הסינית, ובכל זאת – הסיוע היה מוגבל, ולעיתים עצרו האמריקאים את צ'יאנג והכריחו אותו לשאת ולתת עם הקומוניסטים, דבר שבלם את המומנטום של כוחותיו ברגעים קריטיים במערכה. לעומת זאת, נהנו הקומוניסטים מסיוע נדיב של ברית המועצות. על אף הכבוד שרחשו לו גורמי חוץ, היה צבאו של צ'יאנג חלש ועני במשאבים, ואף נוגע בשחיתות במקרים רבים. בחלקו, נשלט הצבא בידי "אילי מלחמה" מקומיים, שלא תמיד שמעו לפקודות צ'יאנג או יועציו הצבאיים האמריקאיים, והעדיפו לאגור את הסיוע הצבאי האמריקאי ליום סגריר במקום להשתמש בו נגד היפנים.
מבצע איצ'י-גו להפלת סין.
בשנת 1944, עם מערך מריע למדינות הציר מכלל החזיתות הפכו הפעולות היפניות לאגרסיביות יותר ויותר עם גדילת כמויות השימוש בפעולות קמיקזה, מאבקים אחד על אחד רבים יותר ולחימה נחרצת יותר נגד כל כוחות האויב. באפריל החל מבצע איצ'י-גו להבאת הקריסה הסופית של הממשלה הסינית מכל החזיתות. התנגשויות מרובות החלו וכוחות גרילה סיניים נמחצו אל מול מכונת המלחמה היפנית. במאי הוצא לפועל מבצע "טוגו 1" אשר הביא לנפילה סופית של העיר צ'אנגשה בקרב הרביעי עליה ולהתקדמות קריטית ממושכת אל דרום סין. הכוחות הלאומיים מיהרו להתמודד באויב בעודם משיגים שליטה מלאה על מחוז שינג'יאנג.
היפנים, אשר במסגרת המלחמה הממושכת עם בעלות הברית כעת שלטו בדרום-מזרח אסיה החלו פלישה מהודו-סין. בספטמבר החלה פלישה מדרום וממזרח על מחוז גואנגדונג אשר נפל בתוך חודש ומיד אחריו פלישה נוספת לתוך גואנגשי. ב־10 בנובמבר היפנים כובשים את גווילין וקורעים את החזית הסינית לשניים. אובדן החיים המסיבי אשר הוכיח את הכשל האסטרטגי של האמריקאים והסינים יביא לשיא ההתפשטות היפנית.
סוף המלחמה.
בשנת 1945, לאחר כניעת גרמניה הנאצית בחודש מאי הכוחות האמריקאים עמדו בשערי האיים היפנים. על אף ההשגים בסין, מכונת המלחמה היפנית התפרקה, הפצצות אוויריות של בעלות הברית על האיים היפנים הביאו למותם של כ־1,000,000 אזרחים והשמידה כליל את הבירה טוקיו. באוגוסט הוטלו פצצות האטום על הירושימה ועל נגסאקי בעוד הסובייטים יצאו במבצע סערת אוגוסט וכבשו את מנצ'וריה מידי היפנים. ב־15 באוגוסט הכריז הירוהיטו, קיסר יפן על דעת עצמו להכיר בכניעת האימפריה היפנית ובסיום מלחמת העולם השנייה. עם חלוקת הכיבוש היפני בין ארצות הברית ובריטניה, הוצא האי שיקוקו לידי כיבוש של צבא הקוומינטנג, הצעה לה צ'יאנג סירב עקב מחירה הגבוה אשר לה היה יכול להתמלא בעוד מאו דזה-דונג הכריז מלחמה מחודשת על הקוומינטנג.
מלחמת האזרחים השנייה.
המערכה השנייה של מלחמת האזרחים הייתה התנגשות כוחות ישיר בין הקוומינטנג והמפלגה הקומוניסטית. על אף ההישגים של הקוומינטנג בתחילת המלחמה אשר תקפו את השטח הקומוניסטי במנצ'וריה ישירות עם כיבוש זמני של שן-יאנג, שחיתות בדרג המדיני הביאה להיחלשות מתמדת של כוחותיו של צ'יאנג, כעת נראתה תמיכתה של סטלין רק לעבר הקומוניסטים בעוד בעלות הברית היססו לתמוך בצ'יאנג (עקב העובדה שהנשיא טרומן חשש מפועלו הלא דמוקרטי של צ'יאנג בסין). הקוומינטנג איבד כוחות וחיילים בלי כל מאמץ, האנשים אשר היו פגועים בצורה נוראית מהמלחמה ביפן נעו על חשבונם לצד הקומוניסטי של המפה הפוליטית.
בשנת 1947 נבחר צ'יאנג על פי החוקה החדשה של הרפובליקה הסינית לנשיא סין. הוא התפטר מתפקידו ב־21 בינואר 1949 כאשר כוחות הקוומינטנג סבלו אבדות כבדות בקרב כנגד הקומוניסטים. ב־10 בדצמבר 1949 נכבשה על ידי הקומוניסטים צ'נגדו, העיר האחרונה בה החזיקו כוחות הקואומינטנג בסין היבשתית. צ'יאנג ובנו, שניהלו את הגנת העיר, פונו במטוס לאי טאיוואן באותו היום. לעולם לא ישובו לסין היבשתית.