בעקבות הפריימריז האחרונים ב-3 ביוני 2008, זכה אובמה למספר הצירים הדרוש כדי להפוך למועמד הצפוי של המפלגה לנשיאות. בנאום שנשאה בפני תומכיה ב-7 ביוני, הביאה קלינטון לידי גמר את מסע הבחירות שלה והביעה את תמיכתה באובמה. בסופו של דבר, קלינטון זכתה ב-1,640 קולותיהם של הנציגים המחויבים, בעוד אובמה זכה ב-1,763. היא זכתה גם ב-286 צירי-על בשעה שאובמה זכה ב-395 צירי-על, וכאשר תוצאות אלו התרחבו ל-256 לעומת 438, הוכרז אובמה כזוכה בחירות המקדימות במפלגה הדמוקרטית לנשיאות. קלינטון ואובמה קיבלו כל אחד יותר מ-17 מיליון קולות במהלך תקופת הפריימריז. קלינטון היא האישה הראשונה שהעפילה לשלבים כל-כך מתקדמים של הפריימריז הדמוקרטים, והיא עקפה, בהפרשים גדולים מאוד, את חברת הקונגרס לשעבר שירלי צ'יזהולם אשר התמודדה בפריימריז הדמוקרטים לקראת הבחירות לנשיאות ארצות הברית 1972. קלינטון נשאה נאום נלהב התומך באובמה במהלך כינוס הוועדה הדמוקרטית הלאומית ב-2008, ובסתיו אותה השנה אף סייעה למסע הבחירות שלו, שתם בניצחונו על ג'ון מקיין בבחירות הכלליות שהתקיימו ב-4 בנובמבר. מסע הבחירות של קלינטון הסתיים בחובות כבדים, וכתוצאה מכך הייתה חייבת מיליוני דולרים לספקים חיצוניים ואף הפסידה את 13 מיליון הדולרים שלוותה מחשבונות פרטיים שלה. החוב שולם בסופו של דבר בראשית 2013.
מזכירת המדינה של ארצות הברית.
העמדתה לתפקיד ואישור מינויה.
ב-1 בדצמבר 2008 הכריז הנשיא הנבחר אובמה כי קלינטון היא המועמדת למזכירת מחלקת המדינה של ארצות הברית. במסגרת המינוי ועל מנת להקל על חששות לניגוד עניינים, הסכים ביל קלינטון לקבל על עצמו תנאים והגבלות אחדים על פעילותו השוטפת ועל מאמצי גיוס הכספים של "קרן ויליאם ג'פרסון קלינטון" ו"יוזמת קלינטון העולמית".
העובדה שמדובר בסנאטורית מכהנת עורר קושי מסוים: לשם מינויה לתפקיד נדרש הסנאט לעקוף את תת-הסעיף השני של סעיף 2 בחלק השישי בפרק 1 לחוקת ארצות הברית, פעולה שנקראת "", אשר עברה ונחתמה בדצמבר 2008. הדיונים על אישור מינויה לתפקיד בפני ועדת החוץ של הסנאט של ארצות הברית החלו ב-13 בינואר 2009, שבוע טרם ההשבעה הראשונה של ברק אובמה לנשיאות ארצות הברית. יומיים לאחר מכן, הצביעה הוועדה ברוב 1–16 בעד אישור מינויה של קלינטון למזכירת המדינה. ב-21 בינואר 2009 אושר מינויה של קלינטון במליאת סנאט ברוב של 2–94 (שני הסנאטורים שהתנגדו היו דייוויד ויטר מלואיזיאנה וג'ים דמינט מקרוליינה הדרומית). קלינטון נשאה את השבועה של מזכירת המדינה, והתפטרה מן הסנאט מאוחר יותר באותו יום.
המחצית הראשונה לכהונתה (2009–2011).
קלינטון בילתה את ימיה הראשונים כמזכירת המדינה בעריכת שיחות טלפון לעשרות מנהיגים עולמיים וציינה כי מדיניות החוץ של ארצות הברית תשנה כיוון: "יש לנו הרבה נזק לתקן". היא תמכה בתפקיד מורחב של ארצות הברית בסוגיות הכלכליות של העולם והציגה את הצורך בהגדלת הנוכחות הדיפלומטית של ארצות הברית בעולם, בעיקר בעיראק, שם נוהלו הנציגויות הדיפלומטיות האמריקאיות בידי מחלקת ההגנה של ארצות הברית. זמן מועט אחרי שהושבעה לתפקידה הכריזה קלינטון על הרפורמה המחלקתית השאפתנית ביותר שלה, "הסקירה הרב-שנתית לדיפלומטיה ולפיתוח" (Quadrennial Diplomacy and Development Review), אשר קבעה יעדים ספציפיים עבור משימותיה הדיפלומטיות של מחלקת המדינה מחוץ לאמריקה. רפורמה זו נוצרה בהשראת מודל דומה של מחלקת ההגנה שהכירה מימיה בוועדת הכוחות המזוינים של הסנאט. הסקירה הראשונה במסגרת הרפורמה פורסמה בשלהי 2010 וקראה לארצות הברית להוביל את "הכוח האזרחי" כדרך חסכונית להגיב לאתגרים בינלאומיים ולנטרל משברים. היא גם ביקשה למסד מטרות של העצמת נשים ברחבי העולם. הסקירה המשיכה לצאת לאור גם אחרי שקלינטון עזבה את מחלקת המדינה, האחרונה פורסמה ב-2015. תכלית בה תמכה קלינטון לאורך כל תקופת כהונתה הייתה אימוץ תנורי בישול במדינות מתפתחות, טיפוח הכנת מזון בריא יותר והפחתת הסיכון בעישון בקרב נשים.
ביקורה הרשמי הראשון כמזכירת המדינה היה ביפן, באינדונזיה, בסין ובקוריאה הדרומית. הייתה זו החלטה ייחודית לבקר במזרח הרחוק, שכן מזכירי מדינה בעבר בחרו לערוך את מסעם הראשון בתפקידם באירופה ובמזרח התיכון. במרץ הציגה קלינטון בצוותא עם שר החוץ של רוסיה, סרגיי לברוב, את "כפתור האתחול" המסמל את ניסיונות ממשל אובמה לבנות מחדש את יחסי ארצות הברית–רוסיה תחת ממשלו החדש של נשיא רוסיה דמיטרי מדבדב. המדיניות הובילה לשיתוף פעולה משופר בכמה תחומים בתקופת כהונתו של מדבדב, אך היחסים החריפו במידה ניכרת לאחר שובו של ולדימיר פוטין לתפקיד ב-2012. באוקטובר 2009, בנסיעתה לשווייץ, גישרה קלינטון בין הצדדים והצילה את החתימה על הסכם היסטורי בין טורקיה וארמניה, אשר ייסד יחסים דיפלומטיים בין שתי המדינות ופתח את הגבול בין שתי המדינות העוינות. בפקיסטן, ניהלה קלינטון דיונים אחדים יוצאי דופן עם סטודנטים, בתוכניות אירוח ובשיחות עם זקני השבטים בפקיסטן, בניסיון לתקן את התדמית של ארצות הברית בפקיסטן. החל מ-2010 החלה לסייע בארגון בידוד דיפלומטי וסנקציות בינלאומיות נגד המשטר באיראן, במאמץ לצמצם את תוכנית הגרעין האיראנית. סנקציות אלו יובילו בסופו של דבר ליוזמה רב-לאומית משותפת של מדינות ה-P5+1 להסדר בנוגע לתוכנית.
קלינטון ואובמה שמרו על יחסי עבודה טובים ללא מאבקי כוח. היא הייתה שחקנית ב"נבחרת" הממשל וגוננה עליו מחוצה לו, והקפידה שלא היא ולא בעלה יאפילו על הנשיא. קלינטון כרתה ברית עם מזכיר ההגנה של ארצות הברית, כאשר היו להם השקפות אסטרטגיות דומות. קלינטון קיימה עם אובמה פגישות מדי שבוע, בשעה שקודמיה בתפקיד לא נהנו ממערכת יחסים כה קרובה עם הנשיא להם היו כפופים. יתר על כן, תחומים מרכזיים מסוימים של מדיניות החוץ נהגו בתוך הבית הלבן או בפנטגון. אובמה רכש אמון לקלינטון, וסמך על פעולותיה.
בנאום שנשאה בינואר 2010, יצרה קלינטון אנלוגיות בין מסך הברזל לבין האינטרנט החופשי והלא-חופשי. גורמים רשמיים מממשלת סין הגיבו לנאום בשלילה, והנאום עורר את תשומת הלב בשל היותו הפעם הראשונה בה הגדיר בכיר אמריקאי בבירור את האינטרנט כגורם מרכזי במדיניות החוץ של ארצות הברית. ביולי 2010 ביקרה בחצי האי קוריאה, בווייטנאם, בפקיסטן ובאפגניסטן, וכל זאת תוך כדי הכנות לחתונתה של בתה צ'לסי ב-31 ביולי, ותחת תשומת לב תקשורתית רבה.
המחצית השנייה לכהונתה (2011–2013).
אירועי המהפכה במצרים ב-2011 היוו את התקופה המאתגרת ביותר לממשל אובמה מבחינת מדיניות חוץ. התגובה הציבורית של קלינטון לאירועים התפרסמה במהירות והתבססה על הערכה מוקדמת כי ממשלת חוסני מובארכ יציבה, ועמדה על כך שיש צורך ב"מעבר שלטוני מסודר דמוקרטית", וגינתה את האלימות נגד המפגינים. אובמה הסתמך על עצתה וקשריה של קלינטון בכל הנוגע לתגובות האמריקאיות להתפתחויות בקהיר. כשמחאות האביב הערבי התפשטו לרחבי האזור, ניצבה קלינטון בחזית התגובה האמריקאית. מצד אחד היא הכירה בהפגנות וברצונות לשלטונות חדשים, אך מצד שני היו מקרים בהם תמכה במשטרים שנגדם התנהלו מחאות.
כאשר מלחמת האזרחים בלוב פרצה, תמכה קלינטון בהתערבות צבאית מצד ארצות הברית לטובת המורדים יחד עם שגרירות ארצות הברית באומות המאוחדות סוזן רייס ואשת המועצה לביטחון לאומי של ארצות הברית סמנתה פאוור, וניצבה בפני התנגדות פנימית בתוך הממשל מאת מזכיר ההגנה רוברט גייטס, היועץ לביטחון לאומי טום דונילון והיועץ לביטחון המולדת ג'ון ברנן, התנגדות עליה גברה וסייעה להוציא לפועל את התקיפה הצבאית הבינלאומית בלוב. קלינטון העידה בפני הקונגרס של ארצות הברית כי הממשל אינו זקוק לאישור הקונגרס בנוגע לתקיפתו הצבאית בלוב חרף התנגדותם של חברי קונגרס משתי המפלגות, שטענו כי הממשל מפר את החוק המחייב אותו לקבל אישור מהקונגרס טרם שימוש צבאי נגד מדינה זרה. היועץ המשפטי של מחלקת המדינה טען את אותן הטענות בדיון משפטי פנימי בממשל אובמה. לאחר מכן השתמשה קלינטון בבנות הברית של ארצות הברית כדי לקדם אחדות בקרב המורדים הלוביים, אשר הפילו את משטרו של מועמר קדאפי בסופו של דבר. ההשלכות של מלחמת האזרחים בלוב הותירו אותה מדינת נחשלת, והשאלה האם לארצות הברית היה חלק בהפיכת לוב למדינה כזו עוררה ויכוחים ומחלוקות רבות.
במהלך חודש אפריל 2011 התקיימו דיונים פנימיים בחוג היועצים הפנימי של הנשיא בנוגע לפעולה צבאית אמריקאית (של יחידת אריות הים) במתחם בפקיסטן בו התברר כי אוסאמה בן לאדן שוהה. קלינטון נמנתה בין אלו המצדדים בפשיטה בפקיסטן, בטענה שהחשיבות בתפיסת בן-לאדן והעמדתו לדין גוברת על הפגיעה שעלולה להיגרם ליחסי ארצות הברית–פקיסטן בעקבות הפרת הריבונות הפקיסטנית. לאחר ביצוע מבצע חנית נפטון ב-2 במאי, במהלכו חוסל בן-לאדן, מילאה קלינטון תפקיד מרכזי בהחלטת הממשל שלא לשחרר תצלום הגופה המושחתת של בן-לאדן. במהלך הדיונים הפנימיים הנוכחות הצבאית של ארצות הברית בעיראק במהלך 2011, טענה קלינטון כי יש לשמור על כוח שיורי בן 10,000-20,000 חיילים אמריקאים שם.