בשנת 1914 הביאה הברית הגרמנית-עות'מאנית לשגיאה פטאלית מצדם של הטורקים הצעירים, אשר הצטרפו לציר הגרמני-אוסטרי במלחמת העולם הראשונה נגד בריטניה וצרפת. הבריטים ראו באימפריה העות'מאנית החוליה החלשה במחנה האויב, וריכזו מאמציהם בחזית המזרחית בהוצאתה ממעגל הלחימה. לאחר כישלון המתקפה הבריטית הישירה על האימפריה בגליפולי (1915), הבריטים פתחו בניסיונות לחולל מרידות פנימות בטריטוריות העות'מאניות, בנצלם את ההתעוררות הלאומית של ערביי האימפריה. הערבים לא סבלו תחת השלטון העות'מאני עד לעלייתם של הטורקים הצעירים, אשר ניסו לבצע בהם "טורקיזציה" ולשנות את מנהגי השלטון המסורתיים שלהם. הבריטים מצאו בן ברית בדמותו של חוסיין שליט מכה ולכאורה בן למשפחת הנביא מוחמד, אשר עמד בראש המרד הערבי בשלטון העות'מאני (1916) בתמורה להכרה בריטית במדינה כלל-ערבית עצמאית שתוקם בשטח האימפריה לאחר המלחמה.
ואולם, משהתמוטטה האימפריה העות'מאנית ב-1918, נוכחו הערבים לדעת כי ההבטחה לא תקוים. לא זו בלבד שהבריטים והצרפתים סיכמו חוזה חשאי (הסכם סייקס–פיקו) שבמסגרתו פורטה חלוקת המזרח התיכון ביניהן; הבריטים אף ביטאו, באמצעות הצהרת בלפור, את נכונותם להכיר ביצירת בית לאומי לעם היהודי בארץ ישראל, שהייתה בעבר מקום משכנה של ממלכת ישראל אך גם מקום מושבם של ערבים רבים מזה מאות שנים. עם תבוסת העות'מאנים הכריזו הערבים על מדינה עצמאית בדמשק, אולם חולשתם הכלכלית והצבאית מנעה מהם להתנגד למעצמות האירופיות, ועד מהרה בריטניה וצרפת התבססו באזור וארגנוהו כראות עיניהן.
סוריה הייתה למדינת-חסות צרפתית (תחת מעטה מנדט חבר הלאומים, כאשר אזורי החוף הנוצריים שבדרום מערבה הוכרזו כמדינה נפרדת, לבנון). עיראק וארץ ישראל הובאו תחת המנדט הבריטי, כאשר אחד מבניו של שריף חוסיין, פייצל, הומלך על עיראק. ארץ ישראל חולקה לשניים, ועל חלקה המזרחי, שהיה לעבר הירדן, הומלך בנו השני של חוסיין, עבדאללה. חלקה המערבי של ארץ ישראל הועבר לניהולה הישיר של בריטניה, והיישוב היהודי הגדול הוסיף לצמוח, תחילה בחסות בריטית. מרבית חצי האי ערב נפל לידיו של בן-ברית נוסף, אבן סעוד, אשר יצר את ממלכת ערב הסעודית בשנת 1922.
בינתיים, נפילת העות'מאנים אפשרה למוסטפא כמאל לתפוס השלטון בטורקיה ולפתוח בתהליכי מודרניזציה וחילון. הוא ביטל את הח'ליפות, הביא לאמנציפציה של נשים, כפה לבוש מערבי, ביטל את השימוש בכתב הערבי וכן פגע בסמכותם השיפוטית של בתי הדין האסלאמיים. למעשה, בוותרה על שליטה בעולם הערבי, טורקיה הביעה נחישות להפריד עצמה מהמזרח התיכון ולהשתייך תרבותית לאירופה. טורקיה הוסיפה לטעון מאז כי היא מדינה אירופית ולא חלק מהמזרח התיכון.
נקודת מפנה נוספת בהיסטוריה של המזרח התיכון היא בגילוי הנפט באזור, תחילה בפרס (1908) ומאוחר יותר בערב הסעודית (1938) וביתר מדינות המפרץ הפרסי, וכן בלוב ובאלג'יריה. במזרח התיכון, כך התברר, קיימים המצבורים הנגישים הגדולים בעולם של נפט גולמי, הסחורה החשובה ביותר בעולם התעשייתי של המאה ה-20. הגם שחברות נפט מערביות הן ששאבו וייצאו כמעט את כל הנפט המזרח-תיכוני, המלכים והאמירים של מדינות הנפט נעשו עשירים במיוחד, ובשל כך הצליחו להחזיק בשלטון לאורך זמן ולתמוך בהמשך ההגמוניה המערבית באזור. עושר הנפט היה אחד הגורמים לכך שמגמות רפורמטיביות בתחומי הכלכלה, הפוליטיקה והחברה סוכלו בעולם הערבי, בשונה מהמהפכה הכאמליסטית בטורקיה. מדינות הנפט המזרח תיכוניות הלכו ונעשו רנטיריות במהותן, כאשר המיעוט העשיר והשולט משתמש ברווחי הנפט כדי להימנע מהטלת מיסים על האוכלוסייה, ואגב כך משכך את הלחץ הציבורי לרפורמות ולהתפתחות.
בשנות העשרים והשלושים, עיראק, סוריה ומצרים נעו לקראת קבלת עצמאות מדינית, אם כי צרפת ובריטניה הוסיפו לקיים נוכחותן באזור עד שנאלצו לעזוב אחרי מלחמת העולם השנייה. בארץ ישראל, לעומת זאת, הסכסוך המתגבר בין הלאומנים הערבים למתיישבים הציוניים יצר מצב בלתי פתיר עבור הבריטים, שלא יכלו לנתק עצמם ממנו. עלייתו של היטלר לשלטון בגרמניה נתפסה בחוגים ציוניים כהוכחה נוספת לדחיפות שביצירת מדינה יהודית בארץ ישראל, ואולם מאמציהם נתקלו בהתנגדות ערבית הולכת וגוברת. (לפרטים, ר' הסכסוך הישראלי-פלסטיני והיסטוריה של ארץ ישראל.)
המאבק הגיע לשיאו ב-1947 לאחר שפורסמה תוכנית האו"ם לחלק את ארץ ישראל למדינה יהודית ולמדינה ערבית במרחב הצר שבין נהר הירדן לים התיכון. הערבים דחו את התוכנית; הציונים הכריזו על הקמתה של מדינת ישראל במאי 1948, ומיד לאחר מכן פלשו מדינות ערב לארץ, ופתחו במלחמת 1948 (או "מלחמת השחרור"), שבסיומה הן הפסידו. בעקבות המלחמה נמלטו מאות אלפי פליטים פלסטיניים משטחי ישראל, במה שיצר את "הבעיה הפלסטינית" העומדת מאז במוקד הסכסוכים באזור.
אזור של סכסוך.
הקמתה של מדינת ישראל, סיום השליטה האירופית הישירה באזור, וחשיבותה ההולכת וגוברת של תעשיית הנפט עמדו ביסודו של המזרח התיכון המודרני. ההתפתחויות אלה אף הביאו למעורבות גוברת של ארצות הברית בענייני המזרח התיכון. בהדרגה, ארצות הברית הייתה לבת בריתה העיקרית של ישראל, ובאופן כללי שמרה על היציבות באזור. החל משנות החמישים הייתה לכוח הדומיננטי בתעשיית הנפט המזרח תיכונית. כשמשטרים רדיקלים ואנטי-מערבים קמו באזור, כמו במצרים (1954), סוריה (1963), עיראק (1968) ולוב (1969), ברית המועצות סייעה להם כלכלית וצבאית, מתוך כוונה לרכוש בני ברית חדשים ולהרחיב את מעגל ההשפעה הסובייטי במסגרת המאבק הבין-גושי מול ארצות הברית. הסובייטים כוננו יחסים הדוקים עם גמאל עבד אל נאצר שליט מצרים, עם הרודן העיראקי סדאם חוסיין ומאוחר יותר גם עם נשיא סוריה חאפז אל-אסד, אשר נשבעו בהזדמנויות שונות להשמיד את ישראל, להביס את "האימפריאליזם המערבי" ולהביא לשגשוג בקרב ההמונים הערביים, בדרך כלל באמצעות וריאציה סוציאליסטית כלשהי. כישלונם לקיים הבטחות אלה עשה אותם ברוב המקרים לאותוריטריים יותר ויותר.
בתגובה לאתגר שהציבו המשטרים הרדיקלים הערביים בפני האינטרסים שלה במזרח התיכון, ארצות הברית חשה מחויבת להגן על בנות בריתה הנותרות באזור: הממלכות המתונות של ערב הסעודית, ירדן, איראן ואמירויות המפרץ הפרסי. ראוי להדגיש, עם זאת, כי שיטת הממשל הנהוגה במדינות אלה לא נתפסה כטובה יותר מזו הנהוגה במדינות ערב הרדיקליות. איראן הייתה לבת ברית מרכזית במיוחד, עד שמהפכה דתית בהנהגת האייתולות השיעיים הפילה את המלוכה בשנת 1979 והקימה תחתיה משטר תאוקרטי שהיה אף קיצוני ואנטי-מערבי מהמשטרים החילונים בעיראק או בסוריה. המהפכה גרמה לארצות הברית לחזק את יחסיה עם ערב הסעודית, שהונהגה על ידי משטר ריאקציוני ומושחת למדי, אשר קרא בגלוי להשמדת ישראל. כך מצאה עצמה ארצות הברית מסובכת בסתירות הפנימיות של הפוליטיקה המזרח תיכונית, כפי שמצאו עצמן צרפת ובריטניה בעשורים הקודמים.
שורת ההפסדים הרצופים שהנחילו הישראלים לצבאות ערב במלחמות 1948, 1967 ו-1973 שכנעה את הפליטים הפלסטינים, כמו גם ערבים רבים אחרים, שאין בכוחם של המשטרים הערביים להביס את הישות המערבית הזרה שהוקמה באזור. פלסטינים כיאסר ערפאת הניחו כי פתרון הבעיה הפלסטינית מצוי בידי הפלסטינים עצמם, גם אם הדבר כרוך בשימוש באלימות ובטרור נגד ישראל. הד לתפיסה זו ניתן לאחר שבתום מלחמת ששת הימים (1967) החזיקה ישראל בשטחים הפלסטינים הנותרים - "הגדה המערבית" ו"רצועת עזה" - ואותתה על חוסר נכונותה לוותר עליהם בכך שהקימה בתחומם התנחלויות יהודיות רבות.
יתר על כן, ב-1979 מצרים בהנהגתו של אנואר סאדאת חתמה על הסכם שלום רשמי עם ישראל, במה ששם קץ לשאיפות הערביות להקים חזית צבאית ערבית מאוחדת נגד מדינת ישראל. שנים אחדות קודם לכן פתח הארגון לשחרור פלסטין (אש"ף), בראשותו של ערפאת, בשורת התקפות טרור נגד ישראל ונגד מטרות אמריקניות, יהודיות ומערביות, לצורך החלשת ישראל ופגיעה בתמיכה המערבית בה. הפלסטינים זכו לתמיכה מסוימת מטעם רבות מארצות ערב, שסייעו בעיקר באמצעים כלכליים. הפעילות הפלסטינית אף נשאה אופי דיפלומטי, והיא הגיעה לשיאה בשנת 1975 או אז גינתה העצרת הכללית של האו"ם את הציונות בהכריזה כי מדובר בסוג של גזענות. באותה שנה זכה ערפאת לקבלת פנים רשמית בעצרת.
לקריסתם של ברית המועצות והקומוניזם בראשית שנות התשעים נודעו השפעות שונות על המזרח התיכון. היא אפשרה למספרים גדולים של יהודים (ולא-יהודים) להגר מרוסיה, מאוקראינה ומיתר חבר המדינות לישראל, במה שחיזק אף יותר את המדינה. היא ריסקה את המקור הטבעי והנגיש ביותר של המשטרים הערביים הרדיקליים לאשראי, לנשק ולתמיכה דיפלומטית, דבר שהחליש אותם אף יותר. היא אפשרה יבוא זול של נפט רוסי, במה שהפחית את התלות המערבית ביבוא נפט ממדינות ערב. בנוסף, הקריסה הוכיחה את חוסר יעילותו של מודל הפיתוח הסטליניסטי באמצעות סוציאליזם מדיני אותוריטרי שאימצו מצרים הנאצריסטית, אלג'יריה, סוריה ועיראק החל משנות השישים. כך נותרו המשטרים הללו פגיעים כלכלית ופוליטית. שליטים כגון סדאם חוסיין בעיראק פנו לתוקפנות מדינית וללאומיות ערבית כתחליף לסוציאליזם.