טיפול תרופתי להפחתת חומציות בקיבה, באמצעות מעכבי משאבות פרוטונים או נוגדי קולטן H2, נקשר בסיכון מוגבר של פי 1.6 לשלשול הקשור בקלוסטרידיואידס דיפיצילה. הוצע כי אחת הסיבות לסיכון המוגבר היא שהפחתת החומציות מורידה ממידת העקה ומעודדת את הפיכת הנבגים לפעילים, וכי ריכוז גבוה של מלחי מרה לא מצומדים, כפי שקורה בעת שגשוג חיידקי במעיים, אשר אחד הגורמים לו הוא צריכת מעכבי משאבות פרוטונים, אף הוא מעודד את הפיכתם לפעילים.
גורמי סיכון נוספים שנמצאו להתפתחות דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה הם אשפוז בטווח זמן של מספר חודשים טרם רכישת הזיהום, טיפול כימותרפי, מחלות מעי דלקתיות והשמנה.
פתוגנזה.
העברה.
כאמור, החיידק נפוץ בטבע, בעיקר בקרקע, ובעת חשיפה לתנאי עקה, דוגמת חמצן, יוצר נבגים. אולם, ההעברה של החיידק בין בני אדם מתבצעת באופן צואתי-פומי, מאחר שנבגים שמקורם בצואה של אדם הנושא את החיידק במעיו, נשארים עמידים בסביבה שבה שהה אדם זה, והדבר מוביל לכך שאחרים אשר באו במגע עמו או עם סביבתו עלולים לשאת בעצמם את נבגי החיידק ולהעבירם הלאה. מגע של ידיים הנושאות נבגים עם מזון מביא את הנבגים למערכת העיכול. הנבגים שורדים את תנאי הקיבה החומציים ועוברים למעי, שם הם מתיישבים ונובטים רק בהתקיים תנאי סביבה מתאימים.
שינויים במיקרוביוטה של המעי.
המיקרוביוטה של מערכת העיכול ממלאת תפקיד בהגנה על המאכסן מפני מחוללי מחלה באמצעות מספר מנגנונים. חיידקי המעי מתחרים עם מחוללי המחלה על חומרי המזון, מפרישים חומרים הפוגעים בשגשוגם של מחוללי המחלה ומעודדים את פעילות מערכת החיסון במעי נגדם. נוסף על מנגנונים אלה, חיידקי המעי מפרקים מלחי מרה שנמצאו מעודדים את נביטתם של נבגי "C. difficile". טיפולים אנטיביוטיים מפרים את המאזן בין חיידקי המעי לבין "C. difficile", אשר נבגיו התיישבו עד אותה עת במעי. תחת הטיפול החיידקים הרגישים לאנטיביוטיקה מתים, ואילו נבגי "C. difficile", אשר עמידים לסוגי אנטיביוטיקה רבים, מתחילים לנבוט ולשגשג.
רעלנים.
החיידק "C. difficile" מייצר שני רעלנים, TcdA ו-TcdB, המופרשים לנהור המעי בשעת שגשוגו ומסבים נזק לאפיתל הרירית של המעי הגס. רעלנים אלה נקלטים על ידי תאי האפיתל באנדוציטוזה, שם הם מבוקעים לתת-יחידה הפעילה A. בציטופלזמה התת-יחידה A מסכררת אנזימי GTP-אזות ממשפחת רו המעורבים בבקרה על בניית השלד התאי. הפעלתם של אנזימים אלה גורמת לפירוק שלד האקטין, ובסופו של תהליך למות התא. בנוסף, הרעלנים משרים הפרשה של ציטוקינים, ובפרט IL-8, המגבירים את הדלקת במעי. רעלן נוסף, הרעלן הבינארי (CDT), מופרש על ידי זנים מסוימים של "C. difficile", וגם הוא פועל על פירוק שלד האקטין. בזן האלים NAP1/BI/027 מוגברת הפרשת הרעלנים בשל מוטציה בגן הבקרה על הגנים המקודדים לייצור הרעלנים.
דלקת המעי הגס.
מות התאים באפיתל המעי משרה דלקת חריפה, עם הסננה של נויטרופילים לרירית המעי. הציטוקין IL-8, שהפרשתו מושרית, בין היתר, מרעלני החיידק כאמור, מביא לכימוטקסיס של נויטרופילים וגיוסם לאזור הדלקת. ברמה הרקמתית, הדלקת מתבטאת ברבדים של תפליט פיבריני, המכילים בתוכם גם תאי אפיתל שנשרו ותאי דלקת, מרביתם נויטרופילים. כשהדלקת מתפשטת והרבדים מתמזגים נוצר קרום מדומה על פני הרירית. על פי רוב, מעורבות הדלקת נפרשת על פני כל המעי הגס, אולם ב-10% מהמקרים הדלקת פוסחת על החלחולת.
תסמינים וסימנים.
שלשול המופיע לאחר טיפול אנטיביוטי הוא ביטוי אופייני לדלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה. חומרת השלשול משתנה מאוד בין אנשים, החל ממחלה קלה החולפת מאליה עם מעט שלשולים וכלה בתדירות שלשולים גבוהה החוצה לעיתים סף של 20 פעמים ביממה. השלשולים הם מימיים באופיים, אך ייתכן גם שלשול עם ריר או עם דמם סמוי. בנוסף לשלשולים ייתכנו עליית חום (מופיעה בשיעור של 15%), כאב בטן ודחף ריק לצאייה (טנזמוס). התסמינים של דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה יכולים להתחיל מיד עם הטיפול האנטיביוטי, או מספר שבועות לאחר סיומו, אך במרבית האנשים עם זיהום זה המחלה מתפתחת בתוך שבוע מתחילת הטיפול. הבטן באנשים עם דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה רגישה בחלקה התחתון. ביטויים של המחלה במערכות הגוף האחרות נדירים.
בדלקת דוהרת חומרת השלשולים נוטה להיות קשה יותר וכאב הבטן עלול להתפשט לכל הבטן, אם כי לעיתים דווקא מתרחשת חסימת מעיים עם היעדר צאייה כלל. אנשים עם דלקת דוהרת נראים במצב כללי ירוד, לחץ הדם שלהם עלול להיות נמוך ובטנם עשויה להיות תפוחה.
בדיקות מעבדה ובדיקות עזר.
בדיקות דם.
לויקוציטוזיס שכיח בדלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה, לרוב מעל 15,000 תאי דם לבנים למיקרוליטר, ולעיתים העלייה בתאי הדם הלבנים ניכרת עד כדי תגובה לוקמואידית. ישנם מקרים שבהם לויקוציטוזיס שאינו מוסבר אחרת הוא הביטוי היחיד של זיהום בקלוסטרידיואידס דיפיצילה, אפילו בלא שלשולים. ככל שהשלשולים מרובים והעומס הזיהומי גבוה יותר, ניתן לצפות שסימני התייבשות ואלח דם יבואו לידי ביטוי בבדיקות המעבדה עם עלייה בקריאטינין כביטוי לאי-ספיקת כליות חריפה ובחומצה לקטית כביטוי לירידה בזילוח הדם לרקמות.
בדיקות צואה.
הבדיקה הראשונה שפותחה לגילוי זיהום בקלוסטרידיואידס דיפיצילה, ולמעשה הבדיקה שבעזרתה נמצא הקשר בין החיידק ורעלניו לדלקת מעי עם קרום מדומה, הייתה תבחין הרעילות התאית. במסגרת תבחין זה נוטלים דגימות צואה במיהולים שונים ומדגירים איתם תרביות תאים למשך 24–48 שעות. דגימות צואה שבהן רעלני החיידק, ובפרט TcdB, יגרמו להתעגלות של התאים. הווידוא של נוכחות הרעלן מתבצע על ידי הוספת נוגד-רעלן ושיבת התאים לצורתם המקורית.
תרבית צואה ל-"Clostridioides difficile" הייתה לבדיקה השנייה שפותחה, ולמדד הזהב השני, במקביל לתבחין הרעילות התאית, עבור אבחנה של זיהום בקלוסטרידיואידס דיפיצילה. זוהי תרבית אל-אווירנית עם מצע גידול שמכיל ציקלוסרין וצפוקסיטין וזמן הדגרה שאורך מספר ימים.
תבחיני ELISA לרעלני החיידק מאפשרים אבחנה מהירה, אך הם רגישים פחות משני מדדי הזהב. תבחין ELISA הראשון ל-TcdA תואר בשנת 1983, אולם ברבות השנים התברר כי הוא אינו מזהה זיהום מזנים פתוגניים שמפרישים את רעלן TcdB בלבד. לצורך כך פותחו ערכות המזהות נוכחות של שני הרעלנים. תבחין ELISA נוסף בשימוש מזהה נוכחות של גלוטמט דהידרוגנאז (GDH), חלבון המצוי בזני "C. difficile" מפרישי רעלנים ושאינם מפרישים. זהו תבחין עם רגישות גבוהה יחסית לתבחינים האחרים וערך ניבוי שלילי גבוה שתוצאתו מתקבלת תוך זמן קצר.
ניתן לזהות נוכחות של החיידק בדגימת צואה באמצעות PCR מכוון לגנים המקודדים לרעלנים. זוהי בדיקה מהירה בעלת רגישות גבוהה, אולם מכיוון שהיא מזהה נוכחות גנים ולא הפרשת רעלן, ייתכן שתוצאה חיובית משקפת התיישבות של חיידקי "C. difficile" ללא מחלה. מלבד זאת, מחירה גבוה יותר לעומת בדיקות אבחנתיות אחרות.
אנדוסקופיה של המעי הגס.
המראה האנדוסקופי האופייני הוא דלקת מעי עם קרום מדומה, אשר נגעיה הראשונים נראים כרבדים צהובים-לבנבנים בקוטר של 1–2 מ"מ על גבי רירית בעלת מראה תקין. במחלה מתקדמת הרבדים מתמזגים ליצירת מראה של קרום מדומה על גבי דופן המעי. ככלל, קולונוסקופיה אינה חלק מובנה בהליך האבחנתי, אולם היא עשויה להבחין בין דלקת עם קרום מדומה להתלקחות של מחלות מעי דלקתיות או להביא לאבחנה בעת הסתמנות קלינית לא אופיינית.
אבחנה.
האבחנה של דלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה מתבססת על שילוב של קריטריון קליני, על פי רוב שלשול, המוגדר כשלוש יציאות לא מוצקות במהלך 24 שעות, וקריטריון מעבדתי מן הצואה השלשולית המעיד על נוכחות C. difficile פתוגני בצואה או ממצאים אנדוסקופיים או היסטופתולוגיים המדגימים דלקת מעי עם קרום מדומה. טיפול אנטיביוטי בתקופה שקדמה להופעת השלשולים תומך באבחנה, ובמקרים רבים בהיעדר טיפול אנטיביוטי קודם לא יותנע תהליך הבירור בכיוון זה. הקריטריון הקליני ולקיחת הדגימה דווקא מצואה שלשולית, נדרשים לאבחנה על מנת לבסס שמדובר אכן בזיהום, ולא בהתיישבות לא תסמינית של החיידק אשר אינה מצריכה טיפול. במקרים נדירים האבחנה תתבסס דווקא על תמונה של חסימת מעיים ודגימה מתאימה מצואה מוצקה או ממטוש מן החלחולת.
אף שתרבית אל-אווירנית מהצואה היא הרגישה ביותר, היא איננה מעשית ככלי קליני לאבחנה בשל זמן התשובה הארוך. מאידך, שיטת ELISA לנוכחות הרעלנים בצואה אינה רגישה דיה, ו-PCR, בשל רגישותו הגבוהה, עלול להצביע על נוכחות החיידק מבלי שהוא הגורם למחלה. לצורך הגברת הרגישות, פותחו אלגוריתמים דו-שלביים המשלבים ELISA לגלוטמט דהידרוגנאז כסיקור ראשוני בשל ערך הניבוי השלילי הגבוה שלו, ושלב שני של מבחן קיום הרעלן, בין אם ELISA לרעלנים, PCR או תבחין הרעילות התאית. המלצת הביניים של האיגוד האמריקני למחלות זיהומיות משנת 2010 היא מבחן דו-שלבי של ELISA לגלוטמט דהידרוגנאז ותבחין הרעילות התאית.
טיפול.
עקרונות כלליים.
הפסקת הטיפול האנטיביוטי שהשרה את הדלקת היא נדבך מרכזי בטיפול בדלקת מעי מקלוסטרידיואידס דיפיצילה, ללא קשר לחומרת המחלה. במקרה שטיפול אנטיביוטי זה הכרחי לטיפול בזיהום אחר, לעיתים מנסים להחליפו באנטיביוטיקה שמשרה פחות זיהומים בקלוסטרידיואידס דיפיצילה. השבת נוזלים, בין אם בשתייה או בעירוי, ותיקון הפרעות אלקטרוליטריות, בפרט היפוקלמיה, הם חלק מהטיפול בכל מחלה שלשולית. אף שישנן עדויות סותרות באשר לסיכון בטיפול עוצר להפחתת מספר השלשולים, מאחר שמדובר במחלה זיהומית עם הפרשת רעלנים והרס של רירית המעי, הנטייה היא לא לתת טיפול שכזה טרם הכחדת המחולל.