בימיו הראשונים בתפקיד אימץ ח'אן את חוק ממשלת הודו משנת 1935 (Government of India Act,1935) כדי למשול בפקיסטן, אף על פי שהמחוקקים המשיכו בתהליך של ניסוח חוק חדש. לבסוף, ב-1949, לאחר מותו של ג'ינה, האיץ ח'אן את חזונו למסד מערכת חוק אסלאמית במדינה, והציג את "החלטת היעדים" (Objectives Resolution), שהייתה מתווה ראשוני לחוקה, באספה המכוננת של פקיסטן. האספה אישרה את ההחלטה ב-12 במרץ 1949, אך זו ספגה ביקורת מצד שר המשפטים של ח'אן, ג'וגנדרה נאת' מנדל, שהתנגד לה. ביקורת נרחבת הוטחה בהחלטה גם מצדו של חבר האספה אייז אמיר. ח'אן עצמו תיאר את החוק כ"מגנה כרטה" של ההיסטוריה החוקתית של פקיסטן. הוא קרא לחוק "ההזדמנות החשובה ביותר בחייה של מדינה זו, זהה בחשיבותה, אולי רק להשגת העצמאות". תחת מנהיגותו ניסח צוות של מחוקקים את הדוח הראשון של הוועדה לעקרונות הבסיסיים של החוק והחל בניסוח הדוח השני.
המלחמה נגד הודו.
זמן קצר לאחר בחירת הממשלה הראשונה, פרצה מלחמת הודו-פקיסטן הראשונה על רקע הסכסוך על קשמיר. המפקד הבריטי של צבא פקיסטן, הגנרל סר פרנק מסרווי סירב לשגר את יחידות הצבא ובמקומו מונה הגנרל דאגלס גרייסי ובהוראתו של ח'אן נשלחו יחידות הצבא להתערב במשבר. בסוגיית קשמיר שיקפה מדיניותם של ח'אן ושל ג'ינה את "הברית של פקיסטן עם ארצות הברית ועם הממלכה המאוחדת" כנגד "האימפריאליזם ההודי" ו"ההתפשטות הסובייטית". אף על פי כן, ההיסטוריונים חשפו שאי ההסכמות של ח'אן עם ג'ינה התעוררו בנוגע לסוגיית קשמיר. האסטרטגיה של ג'ינה לשחרר את קשמיר התבססה על כוח צבאי. הוא שאף "להרוג שתי ציפורים במכה אחת", כלומר להכות בהודו על ידי השגת השליטה בקשמיר ולמצוא פתרון לבעיה על ידי התערבות של המעצמות הזרות ופעולה צבאית.
ח'אן מצדו העדיף "מדיניות דיפלומטית קשוחה יותר ופעילות צבאית מתונה יותר" הוא שאף לקיום דיאלוג עם עמיתו ההודי והסכים לפתור את סוגיית קשמיר בדרכי שלום בתיווך האו"ם. ב-1 בינואר 1949 הוכרזה הפסקת אש והוחלט שיערך משאל עם בחסות האו"ם. גישתו הדיפלומטית של ח'אן נתקלה בעוינות מצד גורמים בכוחות המזוינים של פקיסטן ומצדם של חוגים סוציאליסטים וקומוניסטים, בעיקר דרגי קצונת הביניים שמאוחר יותר הובילו הפיכה צבאית כנגד הממשלה.
היחסים עם ארצות הברית וברית המועצות.
ב-1949 הזמין שליט ברית המועצות, יוסיף סטלין את ח'אן לביקור רשמי. לאחר שנודע הדבר לאמריקאים, הזמינו גם הם את ח'אן. במאי 1950 קיים ח'אן ביקור רשמי בארצות הברית לאחר ששוכנע לנתק את הקשרים עם ברית המועצות והתווה את כוונה של מדיניות החוץ הפקיסטנית כלפי המערב. הביקור חיזק את יחסי שתי המדינות והפך אותם לקרובים יותר. על פי מקורות רבים התמקדה מדיניות החוץ של ח'אן בזיקה לארגון המדינות הבלתי מזדהות ובמסעו לארצות הברית הוא הבהיר שמדיניותה של פקיסטן היא נייטרלית. בהיות פקיסטן מדינה צעירה עם בעיות כלכליות, ביקש ח'אן מארצות הברית סיוע כלכלי ותמיכה מוסרית כדי שפקיסטן תוכל לעמוד על רגליה. ארצות הברית קיבלה את בקשתו בשמחה והמשיכה לסייע לפקיסטן במשך השנים, אך לאחר שארצות הברית בקשה מח'אן לשגר שתי דיוויזיות לסייע לארצות הברית בפעולותיה במלחמת קוריאה, התדרדרו היחסים. ח'אן רצה לשגר את הכוחות אך ביקש מארצות הברית שתבטיח לו את תמיכתה בסוגיית קשמיר, בקשה שסורבה על ידי האמריקאים. בתגובה החליט ח'אן שלא לשגר את הכוחות, סימן ברור לזיקתה הבלתי-מזדהה של פקיסטן. ארצות הברית החלה לנקוט במדיניות אובייקטיבית כלפי פקיסטן ומאידך הייתה הודו מבחינתה לציר המרכזי לשמירת היציבות בדרום אסיה. בקיץ 1951 התדרדרו יחסי ארצות הברית-פקיסטן עוד יותר כאשר ביקר נהרו בארצות הברית והפעיל לחץ ליציאת הכוחות הפקיסטניים מקשמיר.
החלטתו של ח'אן לאפשר צעדי מדיניות תקיפים יותר כלפי הודו גרמו לדאגה בארצות הברית לפרוץ מלחמה נוספת. בפגישה רשמית שלו עם מפקד הצבא, הגנרל איוב ח'אן, דחף ליקאת עלי ח'אן לפעולה אגרסיבית. בעקבות משבר אבדאן החלו האמריקאים ללחוץ על ח'אן לשכנע את איראן להעביר את השליטה על שדות הנפט שלה אליהם, דרישה שח'אן סירב לה. ארצות הברית איימה להפסיק את התמיכה הכלכלית לפקיסטן ולבטל את ההסכם הסודי עם הודו על קשמיר. לאחר ששמע את הדברים הללו משגריר ארצות הברית, אברה וורן, הפך מצב רוחו לתוקפני יותר ועל פי המדווח הוא אמר: "פקיסטן סיפחה את מחצית שטחה של קשמיר ללא תמיכת האמריקאים והיא מסוגלת להשיג את השליטה על החצי השני". בנוסף, דרש ח'אן שארצות הברית תפנה את בסיסיה הצבאיים מפקיסטן. צעדים אלו של ח'אן היו "פצצה" מבחינת ממשלו של הנשיא הארי טרומן. ב-1950 ביקש טרומן מח'אן להקים בסיס של ה-CIA כדי שיוכל לפקוח עין על ברית המועצות, בקשה שח'אן היסס מלהיענות לה ומאוחר יותר סירב לה, ובכך גרם לארצות הברית להכין תוכניות להפיל אותו מהשלטון אחת ולתמיד. במסמכים שפורסמו על כך צוין גם שארצות הברית שכרה רוצחים פשטונים, תוך הבטחה להקמת מדינה פשטונית עצמאית ב-1952.
בשלב זה החל ח'אן להדק את קשריו עם ברית המועצות סין, פולין ואיראן, אז בהנהגתו של מוחמד מוסאדק. הוא שיגר הזמנות לסטלין ולמנהיג פולין, ולדיסלב גומולקה לביקורים בפקיסטן. ביקורים אלו לא יצאו לפועל, שכן, זמן קצר לאחר מכן נרצח ח'אן וסטלין מת. ב-1948 כוננה פקיסטן את יחסיה עם ברית המועצות וזמן קצר לאחר מכן הוכרז על הסכם בין שתי המדינות. ב-1950 כוננו היחסים עם סין ופקיסטן הייתה למדינה המוסלמית הראשונה שהכירה בה, צעד שגרם לדאגה בארצות הברית.
מאבקי שליטה.
לאחר סיום מלחמת הודו-פקיסטן הראשונה ב-1947 והסכסוך בנוגע לבלוצ'יסטן, הייתה יכולתו של ח'אן לנהל את המדינה מוטלת בספק ושאלות כבדות משקל הועלו על ידי הקומוניסטים והסוציאליסטים. בשנים 1947 – 1948 היו יחסיו עם ג'ינה מתוחים מאוד והקצונה הבכירה בצבא וג'ינה עצמו מתחו ביקורת על ממשלתו של ח'אן. בערוב ימיו הבין ג'ינה שח'אן הוא ראש ממשלה חלש, יומרני ובלתי נאמן לו ולחזון שלו.
ג'ינה מת בנובמבר 1948 בעת שהושבעה ממשלה חדשה. ח'אן התמודד עם בעיית המיעוטים הדתיים בסוף 1949 ובראשית 1950 ומשקיפים חששו שהודו ופקיסטן עומדות על סף המלחמה השנייה ביניהן כשעוד לא מלאו שלוש שנים לעצמאותן. באותה עת נפגש ח'אן עם נהרו וחתם איתו על הסכם שהיווה מאמץ לשיפור היחסים ולהפחתת המתחים בין שתי המדינות ולהגנה על המיעוטים הדתיים משני צדי הגבול.
במותו של ג'ינה, לא נטל ח'אן על עצמו את תפקיד המושל הכללי של פקיסטן ותחת זאת מינה לתפקיד את חוואג'ה נזימודין, מדינאי בנגלי ממזרח פקיסטן. בתפקידי נשיא הליגה המוסלמית ויושב ראש האספה המכוננת ירש הוא עצמו את ג'ינה. אף על פי שח'אן היה מחוקק מנוסה ועורך דין במקצועו, הוא חסר את שיעור הקומה הפוליטי של ג'ינה.
מחלוקות צצו גם ביחסיו עם הכוחות המזוינים של פקיסטן והקצונה התנגדה לגישתו הדיפלומטית כלפי הודו. קיומה של אופוזיציה חזקה נחשף עם ניסיון ההפיכה הצבאית בהובלתם של ראש המטה הכללי, מייג'ור גנרל אכבר ח'אן ושל המנהיג הקומוניסטי פאיז אחמד פאיז. במהלך תקופה כהונתו זירז ח'אן את הצעדים לטובת הפיכתה של פקיסטן למדינה אסלאמית, דמוקרטית ופדרלית וכינון חוקה מתאימה. המחלוקות שהתגלעו בנוגע לכך היו על הדרכים למימוש מטרה זו.
בעיה נוספת הייתה בנוגע לחולשתה של הליגה המוסלמית כמפלגה פוליטית, המבנה הארגוני שלה ובסיס התמיכה בה. פעילויותיה היו נגועות בפלגנות, מחויבות נמוכה לפתרון בעיות ציבוריות, שחיתות וחוסר יכולת להתוות תוכניות חברתיות וכלכליות. במזרח פקיסטן, גרם חוסר תשומת הלב של ח'אן לפיתוחה של האומה הבנגלית להתייחסות שלילית כלפיו וכלפי מפלגתו, שהאידאולוגיה שלה בנושא זה הייתה מעורפלת. בסיס התמיכה הפוליטית בו היה הן חלש והן צר ובשני חלקיה של פקיסטן היה מקור הכוח העיקרי בידיהן של משפחות בעלות עוצמה פוליטית ארוכת שנים.
ניסיון ההפיכה הצבאית.
יחסיו של ח'אן עם גנרל סר דאגלס גרייסי התדרדרו ועקב כך פרש זה האחרון מתפקידו. בינואר 1951 אישר ח'אן את מינויו של הגנרל איוב ח'אן כמפקד העליון הראשון של צבא פקיסטן שלא היה בריטי. במהלך אותה תקופה צברו הסוציאליסטים בסיס תמיכה רחב. לפיכך, תוכננה מזימה בברכתם של הסוציאליסטים להפיל את ממשלתו של ח'אן. בעיתונות דווח על מעורבותם של מייג'ור גנרל אכבר ח'אן ושל המנהיג הסוציאליסטי פאיז אחמד פאיז כמנהיגי ניסיון ההפיכה. המשטרה הצבאית ביצעה מעצרים נרחבים בחוגי הצבא ויותר מ-14 קצינים הואשמו בלקיחת חלק בה. ניסיון הפיכה זה נודע בכינוי "מזימת רוואלפינדי" והיה הראשון בשורה ארוכה של הפיכות צבאיות וניסיונות להפיכות צבאיות בהיסטוריה של פקיסטן. הקושרים שנעצרו נשפטו בבתי משפט בדלתיים סגורות ונדונו לעונשי מאסר ארוכים.
רציחתו.
בפגישה של הליגה המוסלמית שהתקיימה ברוואלפינדי ב-16 באוקטובר 1951 נורה ליקאת עלי ח'אן פעמיים. המשטרה ירתה מיד ברוצח שמאוחר יותר זוהה כסעיד אכבר בברק ונודע גם בשם "סעיד אכבר". ח'אן הובהל לבית החולים, שם קיבל עירוי דם, אך הוא לא שרד. בברק היה אפגני משבטי הפשטונים והוא היה מוכר למשטרה עוד טרם ההתנקשות. המניע המדויק לרצח לא נחשף מעולם במלואו וקימות השערות רבות בנוגע אליו. עיתון יומי בשפת האורדו שיצא לאור בבופאל שבהודו טען שמאחורי הרצח עמדה ארצות הברית.
עם מותו הוענק לח'אן תואר הכבוד "שהיד האומה" (באורדו: شہِیدِ مِلّت). הוא נטמן במאוזוליאום מוחמד עלי ג'ינה בקראצ'י. שמו של הפארק העירוני בו בוצע הרצח שונה ל"ליקאת באג" (גני ליקאת). באותו מקום נרצחה ב-2007 מי שכיהנה לימים כראשת ממשלת פקיסטן, בנזיר בהוטו.
מורשתו.