ההיסטוריונים הרומאיים בני זמנו של יוליאנוס מתקשים לתת הסבר או סיבה למהלך המלחמה המתוכנן. מסתבר שהסאסאנים איבדו את הרצון ואולי גם את היכולת להילחם ברומאים ושלחו ליוליאנוס מספר משלחות עם הצעות להסכם שלום שיתבסס על הסטאטוס-קוו שהתגבש לאחר מות קונסטנטיוס השני, הצעות שנדחו על הסף על ידי יוליאנוס. גם מפקדי הצבא הרומאי גילו התנגדות למסע מלחמה במזרח ומול הסאסאנים, ואף העלו את התנגדותם בפני יוליאנוס שדחה אותה על הסף. ליבאניוס, שליווה את הקיסר במסעותיו וכתב על האירועים, מזכיר כי היו ניסיונות של גנרלים סרבנים לחתור תחת יוליאנוס. יועצים קרובים ובראשם הקונסול וופקפרקט הפרטוריאני של גאליה התחנן במכתב ליוליאנוס שהמערכה במזרח תבוטל, ככל הנראה מחשש שהשקט והשלום שיוליאנוס השיג בגאליה יהיה תחת סכנה לאחר שהמשאבים הצבאיים כולם יושקעו במאמץ צבאי במזרח. חוקרים בני זמננו מוצאים רמזים להלך רוחו של יוליאנוס בכתביו, ובמיוחד בספר "הקיסרים", שנכתב בעת השהות באנטיוכיה. מדובר בספר סאטירי בו מוצגים הקיסרים הרומאיים בתחרות לפני האלים, המסתיימת בבושה לחרפה לקונסטנטינוס "הגדול". דמות נוספת היא דמותו של אלכסנדר הגדול, המופיע כמי שהביס את הפרסים, ובהקשר זה מוזכר גם הקיסר טראיאנוס. הקשרים אלו חזרו בנאום שנשא יוליאנוס לפני צבאו במסופוטמיה. בנאום זה חזר יוליאנוס והזכיר את ההצלחות של קיסרי רומא בעבר מול אזכורים של תקיפות פרסיות של שנים קודמות. אזכור שמם של אלכסנדר וטראיאנוס הייתה דרכו של יוליאנוס להצהיר על כוונתו לחזור למדיניות אגרסיבית מול הפרסים ולדחות את דרכו של קונסטנטיוס השני, שדגל בזהירות ומלחמת התשה. המחקר המודרני מעלה את ההשערה כי נימוקי תועלת ונימוקים צבאיים היו רק כיסוי לשאפתנות של יוליאנוס, ורצונו בתהילה שבאה עם ניצחונות צבאיים מפוארים, שאיפה שהלכה והתגברה מול חוסר ההצלחה ברפורמות האזרחיות ובאנטיוכיה.
מהלך המערכה בפרס.
ביום 5 במרץ 363 יצא יוליאנוס מאנטיוכיה בראש צבא גדול, שמחקרים שונים מעריכים את גודלו בין 65,000 ל-85,000 חיילים, וצעד לכוון נהר הפרת. יוליאנוס נקט מספר צעדים לפני חציית אזור הגבול על מנת להתחיל את המערכה בנקודת יתרון. ברור שיתרון ההפתעה נשלל מצבא ענק ממדים שנאסף לאורך מספר חודשים אבל יוליאנוס הצליח להטעות את הסאסאנים לגבי מסלול התנועה של הצבא ולגבי מקום המאמץ העיקרי. לאחר חציית נהר הפרת צעד הצבא הרומאי אל חרן והתחלק ל-2 כוחות: כוח קטן יחסית של כ-30,000 חיילים בפיקודם של הגנרלים פרוקופיוס וסבסטיאנוס צעד מזרחה אל כוון ארמניה במטרה לחבור למלך ארסאקס השני, מלך ארמניה, בן בריתם של הרומאים. בעבר היה מסלול זה המועדף על הרומאים לתקיפת האימפריה הסאסאנית ומטרת המהלך הפעם היתה, ככל הנראה, יצירת הטעיה והסטת עיקר הצבא הסאסאני מהמאמץ הרומאי העיקרי ופתיחת חזית שנייה שתפצל את הצבא הסאסני. כוח זה אמור היה לצעוד לאורך החידקל ולפגוש את הצבא העיקרי בעיר קטסיפון (Ctesiphon) אך בסיכומו של דבר יחידות צבא אלו לא השתתפו במערכה כלל. הכוח העיקרי של הצבא הרומי הושם תחת פיקודו של יוליאנוס, כ-60,000 חיילים, ו-1000 בנוסף ליחידות הלוחמות נאספו ספינות משא שהתכנסו בעיר סמוסטה , ומשימתן הייתה ללוות את הצבא הרומאי בדרכו לאורך הפרת לצורכי אספקה ותחבורה.
למרות הצורך במהלך מהיר, שימנע מהסאסאנים אפשרות לייצב הגנה אפקטיבית, התקדמות הצבא הרומאי הייתה איטית. הצמידות לצי ספינות האספקה קשרה את הרומאים לנתיב לאורך גדת נהר הפרת, ובעקבות כך כל מבצר בדרך הפך למכשול שיש להתגבר עליו - במשא ומתן אם אפשר או במצור אם אין ברירה. הסאסאנים נקטו בטקטיקה של הימנעות מקרב מכריע מול הצבא הרומאי העדיף ונקטו בטקטיקה של מלחמת התשה ופגיעה ביכולת הצבא הרומאי למצוא אספקה ולהסתמך על משאבים מקומיים על ידי נקיטת טקטיקה של "אדמה חרוכה" שכללה השמדת יבולים והריסת תשתיות. יחידות צבא סאסאניות וכוחות מקרב בעלי בריתן הסרצנים, שהיו בעמדות הגנה על הדרכים לקטסיפון, תקפו בטקטיקות של פגע-וברח את גדודי הסיור ויחידות החוד של הצבא הרומאי. הבעיות הלכו והחריפו ככל שהרומאים נכנסו עמוק יותר לתוך ההינטרלנד של קטסיפון בין הפרת לחידקל, שתעלות ההשקיה שחצו אותו הוצפו על ידי הסאסאנים.
הצבא הרומאי חדר במהלך חודש אפריל אל תוך הטריטוריה הסאסאנית סמוך לעיר דורה אירופוס שבסמוך לעיר דיר א-זור שבסוריה המודרנית. הרומאים כבשו והרסו לאחר מצור מהיר את העיר הית שנמצאת על שפתו הדרומית מערבית של הפרת. משם המשיך הצבא הרומאי אל העיר אנבאר. המצור על העיר היה סוער וקצר, חומות העיר נפרצו במהירות וחיל המצב נסוג אל מצודת העיר בעוד הרומאים זורעים הרס וחורבן בעיר ובוזזים את רכושם של התושבים. לאחר יומיים נכנע מפקד חיל המצב והעיר נשרפה והוחרבה עד היסוד. בתחילת מאי הגיע הצבא הרומאי לפני חומות עיר בצורה שההיסטוריונים הרומאיים מזהים בשם מאוגמלכה , שהיה המכשול האחרון שעמד בין הרומאים לקטסיפון, הבירה הסאסאנית, שם קיווה יוליאנוס לכפות קרב מכריע על הסאסאנים. המצור נמשך מיום 10 עד 13 במאי, ולאחר שהרעשה של מכונות מצור לא מוטטה את חומות המבצר והתקפה על החומות נהדפה על ידי חיל המצב, הצליחו הרומאים לחפור מנהרה, לחדור לעיר ולהביא לכניעת המגינים. הרומאים הרסו את העיר וביצוריה וטבחו בתושבי העיר וחיל המצב.הצבא הרומאי המשיך לצעוד לכוון קטסיפון, עיר הבירה של הסאסאנים שהייתה ממוקמת על גדת החידקל, כ-32 קילומטרים דרומית-מזרחית לבגדאד בירת עיראק.
ביום 29 במאי הגיע הצבא הרומאי אל מחוז חפצו, עיר הבירה הסאסאנית, ונתקל ביחידות הצבא שנאספו על מנת למנוע את כיבוש העיר תחת פיקודו של אחד מסגניו של השליט שאפור השני. על פי ההיסטוריון הרומאי אמיאנוס מרקלינוס הצבא הסאסאני היה הצבא הגדול ביותר שעמד במערכה מול הרומאים. בחזית אל מול המבנה הרומאי נערכו יחידות חיל הרגלים מחוזקות על ידי פרשים כבדים ויחידות של פילים הועמדו בחלק האחורי לתמיכה וכעתודה. יחידות חיל הרגלים הרומאי הצליחו לחצות את הנהר ולהיכנס לקרב פנים אל פנים מול הסאסאנים, שהובסו ונאלצו לסגת אל תוך העיר. על פי ההיסטוריון הנוצרי סוקרטס מקונסטנטינופול, הציע בשלב זה שאפור השני ליוליאנוס חוזה שלום ובו ויתור על שטחים נרחבים משטחי האימפריה הסאסאנית תמורת הפסקת הלחימה. על פי מקור זה יוליאנוס דחה את ההצעה מתוך תקווה להגיע לניצחון וכניעה ללא תנאי של שאפור השני. בהגיע הרומאים אל מול חומות קטסיפון התברר כי יוליאנוס לא גיבש אסטרטגיה לכיבוש העיר. הוא ערך מועצת מלחמה עם קציניו ובסיכומה הרומאים החליטו לנטוש את התוכנית לכיבוש קטסיפון, להשמיד את צי האספקה ולצאת למסע בצמוד לגדות החידקל, אולי על מנת לחבור לזרוע השנייה של הצבא הרומאי. עם שריפת הספינות וללא מטרה ברורה הפך הצבא הרומאי מכוח תוקף ואגרסיבי לצבא בתחושה של נסיגה בתוך שטח עוין. הסיבה לשינוי כיוון זה לא ברורה לחלוטין. בחלק מהמחקרים עולה ההשערה כי מול חומות קטסיפון התברר כי בהיעדר ציוד ללוחמת מצור אין אפשרות מעשית לכבוש את העיר, אך הצבא הרומאי ערך מספר מערכות-מצור בטרם הגיע לקטסיפון. בהיעדר מידע נוסף שאלה זו נותרה חסרת תשובה מבוססת.
באמצע חודש יוני נטש יוליאנוס את תקוותו להכות את הסאסאנים בקרב מכריע והצבא הרומאי החל בתנועה צפונה לאורך גדות נהר החידקל בתקווה לחזור אל תוך שטחים בשליטת האימפריה הרומית. השטחים הפוריים מצפון לקטסיפון, שהיו יכולים לשמש כמקור למזון ומרעה, נשרפו על ידי הסאסאנים, שבמקביל המשיכו להטריד את הרומאים בתקיפות פתע. הלחץ על הצבא הלך וגדל עם חום הקיץ ותחת נטל האספקה שקודם לכן שונעה על ידי הספינות. ביום 26 ביוני הותקף המאסף של הצבא הרומאי בסמוך לעיר סאמרא כ-130 קילומטר צפונית-מערבית לבגדאד, על הגדה המזרחית של החידקל. יוליאנוס מיהר לצאת מהאוהל על מנת לארגן את ההגנה, ושכח בלהט הרגע ללבוש את כל חלקי השריון ונפגע מחנית שפילחה את גופו בצלעות. פציעתו של האוגוסטוס הלהיטה את הקרב, ורק במאמץ הצליחו הרומאים להדוף את ההתקפה, אך במהלך הלילה מת יוליאנוס מפצעיו.
מותו של יוליאנוס.
סביב מותו של יוליאנוס נכתבו סיפורים רבים. על פי המקורות הפאגנים יוליאנוס העביר את שעותיו האחרונות בשיחות עם מוריו מקסימוס ופריסקוס על אצילות הנשמה, אך המחלוקת האמיתית התגלעה לאחר מכן לגבי השאלה מי הטיל את החנית שפצעה אותו פצעי מוות. על פי הגרסה של קרוביו הוא נפצע במהלך הקרב מחנית של לוחם סאסאני, אך שמועות עקשניות שהופצו על ידי כותבים נוצריים מצביעות על חייל משורות הצבא הרומאי שניצל את מהומת הקרב והתנקש ביוליאנוס. ההיסטוריון הבריטי דוויד האנט מסכם:
מקורות נוצריים מאוחרים שמו בפיו של יוליאנוס מילים אחרונות: "הגלילי (ישו)' אתה ניצחת". משפט המהווה סגירת מעגל עבור האמונה הנוצרית, הכופר מודה בכפירתו ומעיד על האמת, ובעיקר מורה לכאורה להחזיר את הנצרות למעמדה ומנבא על עתידה להיות דת המדינה.
לאחר מותו.