באמצע השירים מפעם לפעם, גאגא צועקת את המילה "אמריקה" בזמן ביצוע השירים. גרסתה האקוסטית ל-"The Edge of Glory" מתחילה בהקדשתה של גאגא את ביצוע השיר לסבה בעודה אומרת, "זה הוא חג ההודיה השני שאני חוגגת בלי סבא שלי, וכתבתי עליו את השיר הזה, אז הנה זה, סבתא, אם אתה צופה בבית, זה בשבילך". בעקבות המקהלה הראשונה, גאגא מפסיקה לנגן בפסנתר ומספרת סיפור על עוגיות איטלקיות. קטע זה חוזר גם בביצוע השירים הנוספים במיני אלבום בו גאגא עוצרת לשיחות עם המאזינים.
מסחר וביקורת.
אמריקה הצפונית ואירופה.
בארצות הברית, המיני אלבום הופיע לראשונה במקום ה-52 במצעד הבילבורד 200 עם מכירות של 22,000 עותקים בשבוע הראשון ליציאתו במדינה ב-10 בדצמבר 2011. באותו השבוע, יציאת הספיישל השפיעה על מכירות אלבומה השני, "Born This Way" שמכר כ-44,000 עותקים נוספים בארצות הברית. גרסתה של גאגא לשיר "White Christmas" נכנסה ביציאתה למצעד הסינגלים הבריטי למקום ה-87 ב-3 בדצמבר 2011. בבלגיה (פלנדריה) הגיעה למקום ה-86 ב-24 בדצמבר 2011, ולמצעד הרשמי של יפן למיקום ה-93. בקנדה "A Very Gaga Holiday" הופיע לראשונה במקום ה-74 במצעד האלבומים הקנדיים ואילו בצרפת דורג במקום ה-26 במצעד האלבומים הרשמי.
סטיבן תומאס ארלוויין מהאתר "AllMusic" העניק למיני אלבום כשלושה מתוך חמישה כוכבים, באומרו כי המהדורה הייתה "באבל חג אטרקטיבי" ואף על פי שהפרסונה העיקרית של גאגא הייתה על אותנטיות, נראה שהיא "דחפה את ההשפעות שלה" הרבה יותר מהנדרש בשירים. ארלוויין בחר את "White Christmas" ואת "Orange Colored Sky" כרגעים הטובים ביותר באלבום.
סילביה לסאס של המגזין "Evigshed" החמיאה לעיבוד המוזיקלי של השירים, ואמרה שהקולות של גאגא היו גולת הכותרת של האלבופ והוסיפה כי השיר, "'The Edge of Glory" מעניקה לה "צמרצמורת... זו גרסה מרגשת באמת שהופכת את כל השירים למיוחדים". ארין סטרקר ממגזין אנטרטיינמנט וויקלי נתנה סקירה חיובית על המהדורה, והסבירה כי מעריציה של גאגא אולי ציפו להוצאה כמו "A Very Gaga Holiday" שהעניקה זרקור לשירתה והוסיפה כי השירים הראו "עד כמה קולה באמת מתאים לעיצוב של הלהקה הגדולה ותקופת הג'אז על המנגינות האלה". נכון לאוגוסט 2019, מכר האלבום כ-70,000 עותקים ברחבי העולם.
תחנת הכוח סורגוט-2
תחנת הכוח סורגוט-2 היא תחנת כוח ברוסיה המונעת בגז, הגדולה מסוגה בעולם.
התחנה כוללת שמונה יחידות ייצור של חשמל, שהספק כולן יחד הוא יותר מ-5,600 מגוואט.
תיאור התחנה.
התחנה שוכנת לגדת הנהר אוב בעיר סורגוט במחוז טיומן שבסיביר המערבית. העיר סורגוט היא מרכז של תעשיית הנפט והגז הרוסית.
ההחלטה על בניית התחנה התקבלה על ידי ממשלת ברית המועצות בשנת 1979 והיא נכנסה לפעולה החל משנת 1985. בשלב הראשון הותקנו בה שש יחידות ייצור חשמל המונעות בגז פחמימני מעובה, שהספק כל אחת מהן כ-800 מגוואט.
בשנת 2011 החלה בנייתן של שתי יחידות ייצור חשמל נוספות בתחנה. יחידות אלו מונעות בגז טבעי. מאז השלמתן מספקת כל אחת מהן כ-400 מגוואט של חשמל.
התחנה נמצאת בבעלות חברת Unipro.
אוכף אלוזור
אוכף אלוזור (באנגלית: Aluzore Gap; בבולגרית: седловина Алузоре) הוא אוכף מכוסה קרח, המקשר בין הרי סולוואי להרי סטריבורג באי בראבנט, בארכיפלג פאלמר, למול חצי האי האנטארקטי באנטארקטיקה.
גובהו של האוכף 1,050 מטרים מעל פני הים.
אורכו של האוכף 3 קילומטרים בכיוון צפון-צפון-מערב ל-דרום-דרום מזרח.
האוכף הוא חלק מקו פרשת הקרח בין קרחון היפוקרטס שממזרח לו, וקרחון זלאטיה שממערב לו, וקרחון רש שמדרום לו.
האוכף מצוי 3.15 קילומטרים מזרחית לפסגת ולס, 3.15 קילומטרים מערבית להר אימהותפ, 4.8 קילומטים צפונית מערבית מפסגת גיילן, ו-3.2 קילומטרים צפונית מזרחית מהר סארנגור.
היסטוריה.
גילוי האוכף.
האוכף מופה לראשונה בשנת 1980 על ידי סקר בריטי, ומופה בשנית בשנת 2008.
מקור השם.
האוכף נקרא על שם המצודה הרומית העתיקה אלוזור (Aluzore) שבדרום בולגריה.
פרנק וויטל
טריפלורידין/טיפיראציל
טריפלורידין/טיפיראציל (FTD/TPI - trifluridine / tipiracil) הם המרכיבים הפעילים בתרופה המשולבת לונסורף (lonsurf), המשמשת כטיפול קו-שלישי או רביעי של סרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת, לאחר כישלון עם טיפול כימותרפי וטיפול מכוון. התרופה המשולבת מכילה: טריפלורידין שהוא אנלוג נוקליאוזידי, וטיפיראציל שהוא מעכב של טימידין פוספורילאז. טיפיראציל מונע מטבוליזם מהיר של טריפלורידין, מה שמגדיל את הזמינות הביולוגית של טריפלורידין.
התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות.
שימושים רפואיים.
לונסורף משמש כטיפול קו-שלישי או רביעי של סרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת, לאחר טיפולים כימותרפיים וביולוגים.
התרופה המשולבת גרמה נזק לעוברים של חיות בהיריון ולא נבדקה בנשים הרות. אין ליטול את התרופה במהלך ההיריון ואין להיכנס להיריון, במהלך נטילת התרופה. בכל מקרה יש להתייעץ עם הרופא המטפל.
תופעות לוואי.
התרופה המשולבת מדכאת, באופן חמור, את תפקוד מח העצם, וכתוצאה מכך, מביאה להפחתה של תאי דם אדומים, תאי דם לבנים וטסיות דם, ולכן, הרבה אנשים הנוטלים את התרופה, נמצאים בסיכון לזיהומים, אנמיה ואובדן דם כתוצאה מחסר בקרישת דם. התרופה אף גורמת לבעיות עיכול, עם יותר מ -10% של אנשים החווים איבוד תיאבון, שלשולים, בחילות והקאות. יותר מ -10% מהאנשים חווים עייפות וחום גבוה.
1% עד 10% מהאנשים, סובלים מבעיות בעור ובריריות, כמו פריחות וגרד, או פצעים בפה, כמו גם עור מתקלף, חוסר תחושה, אדמומיות ונפיחות בכפות הידיים ובסוליות. סחרחורת ובלבול נפוצים גם כן.
אינטראקציות.
נכון למאי 2018, רק ניסויי אינטראקציה במבחנה זמינים. בניסויים אלה, נמצא כי טריפלורידין משתמש בנשאי concentrative nucleoside transporter 1 ( CNT1) וב-equilibrative nucleoside transporters 1 (ENT1) או equilibrative nucleoside transporters 2 (ENT2), בעוד טיפיראציל משתמש בחלבונים נשאי מומסים SLC22A2 ו- SLC47A1. תרופות המגיבות עם נשאים אלה, יכולות להשפיע על הריכוזים בפלזמה של טריפלורידין וטיפיראציל. טיפיראציל, בהיותו מעכב של תימידין פוספורילאז, יכול להגיב עם סובסטרטים של אנזים זה, כמו זידובודין.
פרמקולוגיה - מנגנון פעולה.
התרופה מורכבת מהציטוטוקסין טריפלורידין (TFT) וממעכב של תימידין פוספורילאז, טיפראציל (TPI). טריפלורידין משולב בדנ"א במהלך סינתזת ה-DNA (דנ"א) ומעכב צמיחת תאי גידול. TFT משולב לתוך הדנ"א באמצעות זרחון, על ידי תימידילאט קינאז (TK) ל-TF-TMP, הנקשר בצורה קוולנטית לשייר טירוזין מס' 146 של האתר הפעיל של האנזים תימידילאט סינתאז (TS) ומעכב את פעילות האנזים.
TS חיוני לסינתזה של דנ"א משום שהוא אנזים המעורב בסינתזה של הדאוקסינוקליאוטיד תימידין טריפוספט (dTTP). עיכוב של TS מרוקן את התא מ- dTTP וגורם להצטברות של דאוקסיאורידין מונופוספט (dUMP) מה שמגביר את הסבירות כי אוראציל ישולב בצורה לקויה לתוך ה-דנ"א.
כמו כן, פוספורילציה בהמשך של TF-TMP גורמת לרמה גבוהה של TF-TTP בתוך התא, וכתוצאה מכך הוא משולב לתוך ה-דנ"א. אף על פי שהמנגנון המדויק שבאמצעותו TFT גורם לנזק ל-דנ"א אינו מובן לחלוטין, יש להניח כי שילוב ה- TF-TTP בדנ"א, מוביל ליצירת שבר בגדיל ה-דנ"א.
טיפיראציל מונע את הפירוק של טריפלורידין באמצעות TP, כאשר ניטל דרך הפה ויש לו גם תכונות אנטי-אנגיוגניות.
היסטוריה.
מאז הסינתזה של 5-פלואורואורציל (5-FU) בשנת 1957, שימשו פלואורופירימידינים לטיפול בסוגים רבים של סרטן. בשל החסרונות בטיפול עם 5-FU, כגון, הצורך במתן על פני תקופות זמן ארוכות, באמצעות עירוי תוך ורידי, וההתפתחות של עמידות בגידולים, נוצר צורך בטיפול נוח ויעיל יותר של פלואורופירימידין. מרכיב הפלואורופירימידין של התרופה, טריפלורידין, סונתז לראשונה בשנת 1964, על ידי היידלברגר ואח'.
בסוף שנות ה-60 של המאה ה-20, ניסויים קליניים של שלב I ו-II של טריפלורידין תוך-ורידי, בלבד, היו מאכזבים. הפרופיל הפרמקוקינטי של טריפלורידין, במהלך ניסויים קליניים אלה הראה כי התרופה הציגה זמן מחצית חיים קצר מאוד, בהיותה בסרום (12 דקות לאחר ההזרקה). התאמות במשטר המינון שיפרו את השפעותיה, במהלך מחקרים קטנים, אך ההשפעה הייתה קצרת מועד.
מאוחר יותר גילו חוקרים, כי טריפלורידין הניטל דרך הפה, מתפרק למטבוליטים הלא פעילים: 5-טריפלואורומתילאוראציל (trifluoromethylacacil-5) ו-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione-5 (FTY) במהלך מטבוליזם במעבר ראשון בכבד, באמצעות האנזים תימידין פוספורילאז. לאחר מכן הוצע כי ניתן להגדיל ולשמר ריכוזים של טריפלורידין הניטל דרך הפה, כאשר התרופה ניתנת עם מעכב של תימידין פוספורילאז.
התרופה המשולבת של טריפלורידין\טיפיראציל אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות ( (FDA של ארצות הברית בספטמבר 2015, ועל ידי סוכנות התרופות האירופית באפריל 2016.
סרטן גרורתי של המעי הגס והחלחולת
לונסורף
מיקולה מטוויינקו
מיקולה אולכסנדרוביץ' מטוויינקו (; נולד ב-2 במאי 1996 בסאקי שבחצי האי קרים) הוא כדורגלן אוקראיני המשחק בעמדות המגן בקבוצת שחטאר דונצק מהליגת העל האוקראינית ובנבחרת אוקראינה.
קריירה.
מטוויינקו גדל במחלקת הנוער של קבוצת הצמרת האוקראינית "שחטאר דונצק". ב 2015 עלה לקבוצה הבוגרת של המועדון. משחקו הראשון בהרכב הפותח של הקבוצה היה ב-22 באוגוסט 2015 - משחק חוץ מול ארסנל קייב.
נבחרת.