הסנאטור החדש נכנס לתפקידו כשהקונגרס התכנס בדצמבר 1857. הוא בא לוושינגטון ללא אשתו ומשפחתו; אלייזה ביקרה אותו רק פעם אחת בתור סנאטור, ב-1860. ג'ונסון מיד החליט לקדם את חוק מכירת הקרקעות בסנאט, אולם רוב הסנאטורים שתמכו בו היו צפוניים (ורבים מהם תמכו במפלגה הרפובליקנית החדשה), והנושא התקשר לחשדנות בנושא העבדות. הסנאטורים הדרומיים הרגישו שמי שיקבל את הקרקעות יהיו צפוניים ללא עבדים. נושא העבדות כבר הסתבך בגלל פסיקת בית הדין בפסק דין דרד סקוט נגד סנדפורד. נקבע שאסור לאסור על עבדות בטריטוריות. ג'ונסון, שהיה סנאטור בעל עבדים ממדינה דרומית, נאם בסנאט במאי בניסיון לטעון שחוק מכירת הקרקעות לא מתנגד לעבדות. למרות זאת, הדרום התנגד לחקיקה. ב-1859, נאלץ סגן הנשיא ברקינרידג' לשבור את השוויון בנושא החוק ולחסום אותו, וב-1860, כשחוק פחות כולל עבר בשני בתי הנבחרים, הטיל עליו ביוקנן וטו בתמיכת הדרום. ג'ונסון המשיך להתנגד לבזבוז ממשלתי, וניהל וועדה בנושא.
הוא התנגד למימון תשתיות לבירת המדינה, בתחושה שזה לא הוגן שאזרחי המדינה ישלמו על רחובות העיר, אפילו אם היא מושבה של הממשלה. הוא התנגד להשקעת כספים בחיילים שידכאו את המרידות המורמוניות ביוטה, ותמך בגיוס מתנדבים ובהתנגדות לצבא קבע.
משבר הפרישה.
באוקטובר 1859, הוביל מתנגד העבדות ג'ון בראון תומכים בפשיטה על מחסן נשק ממשלתי בהארפר'ס פֵרִי, וירג'יניה (היום וירג'יניה המערבית). המתיחות בוושינגטון בין תומכי ומתנגדי העבדות עלתה. ג'ונסון נאם בסנאט בדצמבר, והתנגד לצפוניים שסיכנו את האיחוד בגלל רצונם לאסור על העבדות. הוא טען שההצהרה בהכרזת העצמאות של ארצות הברית - "כל בני האדם נבראו שווים" - אינה תקפה לגבי השחורים, כיוון שחוקת אילינוי הכילה את המשפט ואסרה זכות הצבעה לשחורים.
ג'ונסון קיווה שיהיה מועמד פשרה מטעם המפלגה הדמוקרטית שהתפלגה בנושא העבדות. הוא התעסק בחוק מכירת הקרקעות בוועידה הדמוקרטית הלאומית של 1860, שנערכה בצ'ארלסטון, קרוליינה הדרומית. הוא שלח את שני בניו ואת יועצו הפוליטי לייצג אותו מאחורי הקלעים. הוועידה הייתה מפולגת, ואף מועמד לא השיג תמיכה משני שלישים מהצירים. למרות זאת, אף צד לא רצה לבחור בג'ונסון. המפלגה התפצלה, כשהצפוניים תמכו בסנאטור מאילינוי סטיבן דאגלס, והדרומיים, כולל ג'ונסון, תמכו בסגן הנשיא ברקינרידג'. כשהסנאטור לשעבר מטנסי, ג'ון בל, ניסה להתמודד גם הוא, נבחר הנשיא הרפובליקני הראשון, חבר הקונגרס לשעבר מאילינוי, אברהם לינקולן. היבחרו של לינקולן, שהיה מתנגד ידוע להרחבת העבדות, לא הייתה מקובלת על רבים בדרום. אף על פי שפרישה מהאיחוד לא הייתה נושא במסע הבחירות, המדינות הדרומיות החלו לדון בנושא.
ג'ונסון נאם בסנאט לאחר הבחירות, ובנאום שהתקבל טוב בצפון, טען שלעולם לא יוותר על הממשלה ויתמוך בה. הוא הזמין את כל הפטריוטים להתאחד סביב המדינה, להציל את החוקה ולשמור על האיחוד. הסנאטורים הדרומיים הכריזו שיתפטרו אם מדינותיהם יפרשו, וג'ונסון הזכיר לסנאטור ממיסיסיפי, ג'פרסון דייוויס, שאם הדרומיים יישארו בתפקידם, הדמוקרטים ישלטו בסנאט, ויוכלו לעצור יוזמות חקיקה של לינקולן שיפגעו בדרום. אף על פי שג'ונסון האמין באיחוד, הוא גרם להתרחקות של מנהיגים דרומיים רבים ממנו, כולל דייוויס, שעמד להתמנות לתפקיד נשיאה של קונפדרציית המדינות של אמריקה, שהמדינות הפורשות הקימו. אם היה מוכן לתמוך בקונפדרציה, לא הייתה לא השפעה רבה עליה.
ג'ונסון חזר לביתו כשהמדינה שלו החלה לדון בנושא הפרישה. יורשו בתפקיד המושל והמועצה המחוקקת ארגנו משאל עם בנושא עריכת ועידה חוקתית בנושא הפרישה. כשמשאל העם נכשל, הם החליטו לתת לעם להצביע בנושא הפרישה. ג'ונסון, למרות איומים על חייו, התנגד לכך. מחוזו התנגד לפרישה, אולם משאל העם עבר, וביוני 1861, הצטרפה טנסי לקונפדרציה. ג'ונסון האמין שייהרג אם יישאר בה, וברח מהמדינה כשמשפחתו ואשתו נשארו בגרינוויל.
בתור החבר היחיד ממדינה שפרשה שנשאר בסנאט, ותומך האיחוד הדרומי הבכיר ביותר, התקרב ג'ונסון אל לינקולן. רוב טנסי הייתה בידי הקונפדרציה, ואת תקופות הפגרה מהקונגרס בילה ג'ונסון בקנטקי ובאוהיו, בניסיון לשכנע כל מפקד באיחוד לכבוש את מזרח טנסי.
מושל צבאי של טנסי.
כהונתו הראשונה של ג'ונסון בסנאט הסתיימה במרץ 1862, כשלינקולן מינה אותו למושל הצבאי של טנסי. רוב מרכז ומערב המדינה נכבשו מחדש. אף על פי שרבים טענו שיש להקים מחדש את הממשל האזרחי ברגע שינצחו את תומכי הקונפדרציה, בחר לינקולן להשתמש בכוחו כדי למנות מושלים צבאיים על המחוזות הדרומיים שהאיחוד כבש. הסנאט אישר במהירות את מועמדותו של ג'ונסון לתפקיד ומינה אותו לבריגדיר גנרל. בתגובה, תומכי הקונפדרציה החרימו את אדמתו ואת עבדיו, והפכו את ביתו לבית חולים צבאי. ב-1862, לאחר שעזב את הסנאט, סופסוף עבר חוק מכירת הקרקעות. יחד עם חקיקה שהקימה מסילת רכבת ברחבי היבשת, החוק הוביל להתיישבות במערב האמריקני.
כמושל צבאי, ניסה ג'ונסון לעצור את המרידות במדינה. הוא דרש מנציגי הציבור להישבע אמונים, וסגר את כל העיתונים של תומכי הקונפדרציה. רוב מזרח טנסי נותרה בידי הקונפדרציה, והקרבות היו קרובים לנאשוויל. אולם הקונפדרציה הרשתה לאשתו ולמשפחתו לעבור את הקווים ולהצטרף אליו. ג'ונסון ניסה להגן על נאשוויל כמיטב יכולתו מפני פשיטותיו של נייתן בדפורד פורסט. התמיכה מצד האיחוד לא הגיעה עד לתחילת 1863. רוב מזרח טנסי נכבשה מחדש במהלך השנה.
כשלינקולן פרסם את הצהרת האמנציפציה, ושחרר את כל העבדים באזור הקונפדרציה, הוא נמנע מלשחרר את העבדים בטנסי לבקשתו של ג'ונסון. ההצהרה העלתה את הוויכוח בנוגע למעמד העבדים לאחר המלחמה, כיוון שלא כל תומכי האיחוד תמכו בביטול העבדות. ג'ונסון החליט לבסוף שיש לסיים את העבדות, כיוון שהמוסד רצה לחסל את הממשלה, ובכך נתן לממשלה את הזכות לחסל אותה. הוא תמך בחוסר רצון בניסיון לגייס עבדים לשעבר אל צבא האיחוד, בתחושה שעל השחורים לתת ללבנים להילחם. למרות זאת הצליח בגיוס 20,000 חיילים שחורים לצבא.
סגן נשיא (1865).
ב-1860, היה סגנו של לינקולן הסנאטור ממיין, האניבל המלין. סגן הנשיא היה מוצלח, בריא והיה מוכן לרוץ שוב. אולם ג'ונסון הפך לסגנו של לינקולן בניסיונו להיבחר מחדש ב-1864.
לינקולן שקל כמה דמוקרטים תומכי מלחמה בתור סגניו ב-1864. לינקולן התרשם מניהולה של טנסי בידי ג'ונסון. העובדה שג'ונסון, דמוקרט מלחמתי ודרומי, תמך בלינקולן, ניסתה להפגין אחדות לאומית.
כצעד של אחדות, קרא לינקולן למפלגתו "מפלגת האיחוד הלאומי". בוועידה הלאומית בבולטימור ביוני, נבחר בקלות לכהונה נוספת. ג'ונסון הוביל עם מאתיים קולות לעומת מאה וחמישים להמלין. בסיבוב השני תמכה בו קנטקי, ואחרים החלו לתמוך בו גם כן. הוא השיג 491 קולות לעומת 17 בלבד להמלין. לינקולן הביע שביעות רצון. ג'ונסון טען שהבחירה בדרומי לתפקיד המועמד מוכיחה שמדינות הדרום לא עזבו את האיחוד.
אף על פי שהיה חריג שמועמד ינהל מסע בחירות, נאם ג'ונסון כמה נאומים בטנסי, קנטקי, אוהיו ואינדיאנה. הוא רצה לחזק את מעמדו בטנסי ולהשביע את הבוחרים להתנגדות להסכם עם הקונפדרציה. המועמד הדמוקרטי לנשיאות, ג'ורג' מקללן, קיווה שיוכל למנוע את המלחמה בעזרת משא ומתן, והשבועה הזאת חיסלה את תומכיו. לינקולן ניצח במדינה בהפרש של 25,000 קולות. הקונגרס סירב לספור את האלקטורים של טנסי, אולם ממילא לא היה צורך בהם, כיוון שלינקולן וג'ונסון ניצחו ברוב המדינות ששלחו אלקטורים בקלות.
כסגן הנשיא הנבחר, החליט ג'ונסון לבסס מחדש את הממשל האזרחי מטנסי, אולם הוא יכול היה לעשות זאת רק לאחר היכנסו לתפקיד ב-4 במרץ. הוא קיווה להישאר בנאשוויל, אולם נאלץ לנסוע לוושינגטון לטקס ההשבעה. הצבא כבר כבש את מזרח טנסי, כולל גרינוויל. לפני עזיבתו, תושבי טנסי אשררו חוקה חדשה, ללא עבדות, ב-22 בפברואר 1865. פעולתו האחרונה כמושל צבאי הייתה לאשר את התוצאה.
ג'ונסון נסע לוושינגטון להשבעתו. למרות זאת, הוא כנראה היה חולה. בערב 3 במרץ, נכח במסיבה ושתה הרבה. ביום ההשבעה ביקש מסגן הנשיא המלין וויסקי. בסנאט, נאם נאום נוראי מול לינקולן, חברי הקונגרס ומכובדים. הנאום היה בלתי מובן, והמלין השביע אותו בחופזה לתפקיד סגן הנשיא. לינקולן, שצפה בעצב, הושבע גם הוא ונאם נאום מעולה.
בשבועות לאחר מכן, ניהל ג'ונסון את ישיבות הסנאט, והסתתר מהציבור בבית של חבר במרילנד. כשחזר לוושינגטון, רצה לחזור לטנסי ולבסס מחדש את משפחתו. אולם הוא נשאר שם לאחר שגילה שהגנרל יוליסס סימפסון גרנט לכד מחדש את ריצ'מונד, וסיים את המלחמה. לינקולן הגיב, בתגובה להתנהגותו של ג'ונסון, שאינו שיכור.
נשיאותו (1865-69).
עלייתו לתפקיד.
ב-14 באפריל 1865, עם סיום מלחמת האזרחים האמריקנית, נורה הנשיא לינקולן בידי ג'ון וילקס בות', תומך בקונפדרציה. הייתה תוכנית לרצוח את לינקולן, ג'ונסון, ואת מזכיר המדינה ויליאם סיוארד באותו הלילה. סיוארד בקושי שרד את ההתנקשות בו, ואילו ג'ונסון הצליח לברוח כשהאדם שיועד להתנקש בו השתכר. ג'ונסון הובהל לראות את גופתו של הנשיא, והבטיח שאנשים יסבלו מכך. לינקולן מת בשבע בבוקר למחרת, וג'ונסון הושבע בין עשר לאחת עשרה בבוקר, מול רוב הקבינט. העיתונות טענה שהיה מאופק ומכובד במהלך השבעתו. הוא ניהל את טקס הלוויה של לינקולן בוושינגטון, לפני שגופתו של קודמו נשלחה אל אילינוי, לקבורה.
בתמיכת התובע הכללי, תמך ג'ונסון בהעמדת הרוצחים לדין בפני בית דין צבאי. משפט בן שישה שבועות הוביל לעונש מוות לארבעה אנשים.
שיוכו המפלגתי.