בנאום שנשאה בפני מועצת האומות המאוחדות לזכויות אדם בדצמבר 2011, קלינטון אמרה כי "זכויות להט"ב הן זכויות אדם" וכי ארצות הברית תתמוך בזכויות להט"ב ותספק הגנות משפטיות לבני קהילת הלהט"ב מחוץ לגבולות ארצות הברית. באותה התקופה היא התנגדה לאופוזיציה הפנימית בממשל אובמה בזכות קרבתה הישירה לאובמה. בשלהי נובמבר ערכה את הביקור הראשון של מזכירת המדינה של ארצות הברית במיאנמר מאז 1955, במהלכו נפגשה עם מנהיגים בורמזים ועם מנהיגת האופוזיציה אונג סן סו צ'י וביקשה לתמוך ברפורמות הדמוקרטיות במיאנמר. היא גם אמרה כי המאה ה-21 תהיה "המאה הפסיפית של אמריקה", הצהרה שהייתה חלק ממדיניות החוץ של ממשל אובמה בנוגע למזרח אסיה, אזור עליו שמו דגש קלינטון ואובמה.
כשפרצה מלחמת האזרחים בסוריה, קלינטון וממשל אובמה ניסו לשכנע את נשיא סוריה בשאר אל-אסד להתחייב להותיר הפגנות עממיות נגד משטרו ולערוך רפורמות, אך כשהאלימות הממשלתית נסקה באוגוסט 2011, קראה לו להתפטר מהנשיאות. הממשל הצטרף למספר מדינות שהעניקו סיוע לא-קטלני לאופוזיציה הסורית ממשלת אסד וקבוצות הומניטריות הפועלות בסוריה. באמצע 2012, ייסדה קלינטון תוכנית עם מנהל סוכנות הביון המרכזית דייוויד פטראוס לחיזוק האופוזיציה באמצעות חימוש והכשרה של קבוצות מורדים סוריות, אך ההצעה נדחתה על ידי בכירי הבית הלבן שלא היו מוכנים להסתבך בסכסוך דיפלומטי עם ממשלת סוריה ושחששו שקיצונים החבויים בין המורדים עלולים להפנות את הנשק האמריקאי נגד מטרות אחרות.
בשלהי דצמבר 2012 אושפזה קלינטון במשך מספר ימים ביחידה לטיפול נמרץ בשל קריש דם שנוצר במוחה, בעקבות זעזוע מוח ממנו סבלה בראשית חודש זה. הרופאים שלה גילו את קריש הדם במהלך בדיקה שנערכה לה אחרי זעזוע המוח, שתקף אותה כתוצאה מהתייבשות חמורה שמקורה מדלקת הקיבה והמעיים במהלך ביקוריה באירופה. קריש הדם, אשר לא גרם לפציעה נוירולוגית מידית, טופל בתרופות נוגדות קרישה ורופאיה מסרו שהיא הבריאה באופן מלא.
מתקפת הטרור בבנגאזי והשימועים בעקבותיה.
ב-11 בספטמבר 2012 הותקפה הנציגות הדיפלומטית של ארצות הברית בבנגאזי שבלוב, מתקפה שגרמה למותם של השגריר האמריקאי כריסטופר סטיבנס ושלושה אמריקאים נוספים. כשלי האבטחה וההסברים המשתנים שניתנו בידי אנשי ממשלת ארצות הברית חוללו סערה. ב-15 באוקטובר אמרה קלינטון כי ההסברים השונים נבעו מערפל הקרב שגרם הפיגוע.
ב-19 בדצמבר, פרסמה ועדת חקירה בראשותם של תומאס פיקרינג ומייקל מאלן את מסקנותיה על הכשלים שגרמו להתקפה. הדוח כלל ביקורת חריפה על פקידי מחלקת המדינה בוושינגטון אשר התעלמו מבקשות ודרישות למאבטחים נוספים ולשדרוגים בטיחותיים, ועל אי-התאמה של נוהלי ביטחון לסביבה ביטחונית מתדרדרת. ועדת החקירה מיקדה את ביקורתה על הלשכה לביטחון דיפלומטי של המשרד לענייני המזרח הקרוב. בעקבות הדוח, ארבעה מפקידי מחלקת המדינה ברמת עוזרים למזכירה ומטה הושעו מתפקידם. קלינטון אמרה שהיא מקבלת את מסקנות הדוח וכי השינויים במחלקה יבוצעו על מנת ליישם את המלצותיה המוצעות. עוד נקבע כי גורמי המודיעין לא השכילו להבין את הכוח של המליציות שקמו בלוב ולהזהיר מפני הסכנה הטמונה בהקמתן.
קלינטון העידה בפני שתי ועדות החוץ של הקונגרס ב-23 בינואר 2013, בעניין המתקפה בבנגאזי. היא הצדיקה את מעשיה בתגובה לאירוע ובאותה נשימה קיבלה על עצמה אחריות רשמית, ואמרה כי לא היה לה כל תפקיד ישיר בדיונים ספציפיים לפני כן בנוגע לביטחון הקונסוליה. קלינטון הייתה נתונה תחת התקפות אישיות מצד חברי המפלגה הרפובליקנית בקונגרס אשר עימתו אותה עם נושאים קשים. לאחר תחקור עקשני בנוגע לשאלה מדוע הממשל לא פרסם נימוקים לטענות אחרי ההתקפה, השיבה קלינטון: בנובמבר 2014 פרסמה ועדת המודיעין של בית הנבחרים של ארצות הברית דוח שהגיע למסקנה כי לא הייתה כל רשלנות בתגובת הממשל למתקפה.
נושאים כלליים.
לאורך כהונתה, דגלה קלינטון בגישה אסטרטגית הנקראת "עוצמה חכמה", תחדיש שטבע פרופסור ג'וזף ניי מאוניברסיטת הרווארד ומהווה שילוב בין עוצמה רכה ועוצמה קשוחה, לצורך ביטוי ערכיה ומנהיגותה של ארצות הברית. גישה זו משלבת עצמה צבאית לצד דיפלומטיה ויכולותיה הגלובליות של ארצות הברית מבחינה כלכלית, בקידום זכויות אדם, בטכנולוגיה ובסיוע בפיתוח. לפיכך, הפכה קלינטון למזכירת המדינה הראשונה שיישמה בשיטתיות את גישת העוצמה החכמה. במהלך דיונים ביטחוניים המערבים שימוש באופציה צבאית, הייתה בדרך כלל אחד מן הקולות הנציים ביותר בממשל ודחפה ב-2012 להתערבות חזקה ומאסיבית יותר במלחמת האזרחים בסוריה מאשר הנשיא אובמה עצמו.
קלינטון הרחיבה מאוד את השימוש שעשתה מחלקת המדינה של ארצות הברית במדיה החברתית, כולל "פייסבוק" ו"טוויטר", הן כדי לפרסם את דברי המחלקה והן לסייע בהעצמת אזרחי מדינות זרות מול ממשלותיהם. במהלך האביב הערבי שערער את המזרח התיכון מבחינה פוליטית, ראתה קלינטון הזדמנות מיוחדת לקדם את אחד הנושאים המרכזיים של כהונתה: העצמת נשים ונערות ורווחתן ברחבי העולם. יתר על כן, בניסוח שנודע בשם "דוקטרינת הילרי", היא ראתה בזכויותיה של האישה חשיבות מכרעת באינטרסים הביטחוניים של ארצות הברית, בשל הקשר בין רמת האלימות נגד נשים ואי-השוויון בין המינים בתוך מדינה, למעמדה הבינלאומי של אותה מדינה בקהילה הבינלאומית. בכהונתה, נרשמה מגמה כלל-עולמית של נשים המנסות למצוא הזדמנויות נוספות, ובמקרים מסוימים החלו להרגיש בטוחות יותר, כתוצאה ממעשייה ומהנראות שלה כמזכירת המדינה.
במהלך כהונתה בת ארבע השנים, ביקרה קלינטון ב-112 ממדינות העולם, המספר הרב ביותר של מדינות שביקר מי משרי החוץ האמריקאים. היא הייתה מזכירת המדינה הראשונה שביקרה במדינות כמו טוגו ומזרח טימור, והיא האמינה שביקורים אישיים חשובים יותר מתמיד בעידן הווירטואלי. כבר במרץ 2011, הודיעה קלינטון על כך שהיא אינה מעוניינת לכהן בכהונה שנייה כמזכירת המדינה אם ברק אובמה ייבחר מחדש ב-2012. בדצמבר 2012, לאחר בחירתו מחדש, מינה אובמה את הסנאטור ג'ון קרי למחליפה של קלינטון במחלקת המדינה. היום האחרון שלה כמזכירת המדינה היה 1 בפברואר 2013. עם עזיבתה, העריכו הפרשנים הפוליטיים בארצות הברית כי תקופת כהונתה של קלינטון לא הביאה לפריצות דרך דיפלומטיות משמעותיות כלשהן, כפי שפרצו בתקופות כהונה של מזכירים אחרים.
קרן קלינטון.
כשקלינטון עזבה את מחלקת המדינה של ארצות הברית, היא שבה לחייה הפרטיים בפעם הראשונה זה שלושים שנה. ב-2013, הצטרפו היא ובתה צ'לסי אל ביל כחברי "קרן ביל, הילרי וצ'לסי קלינטון". בקרן התמקדה קלינטון במאמצי הפיתוח לגיל הרך, כולל יוזמה שנקראה "קטנים מדי לכישלון" (Too Small to Fail) וליוזמה בת 600 מיליון דולר אמריקני לעידוד רישום בנות לבתי ספר תיכוניים ברחבי העולם, שבראשה עמדה ראשת ממשלת אוסטרליה לשעבר ג'וליה גילארד. ביוני 2014 העניקה אגודת שימור חיות הבר האמריקאית לקלינטון ולבתה צ'לסי פרס, על סיוען למלחמה נגד ציד הפילים באפריקה.
קלינטון גם הובילה את "ללא תקרות: מיזם השתתפות מלאה", שותפות עם קרן ביל ומלינדה גייטס במטרה לאסוף וללמוד נתונים על רווחתן וקדמתן של נשים ונערות ברחבי העולם מאז ועידת בייג'ינג ב-1995. מדוח של מיזם זה שפורסם במרץ 2015 עולה כי "אף פעם לא היה זמן טוב יותר בהיסטוריה להיוולד כאישה [...] נתונים אלה מראים עד כמה יש לנו להתקדם". הקרן החלה לאשר קבלת תרומות מממשלות זרות, אחרי שהפסיקה לעשות כן כאשר כיהנה קלינטון כמזכירת המדינה. עם זאת, גם בתקופה שקרן קלינטון לא קיבלה תרומות מממשלות זרות היא המשיכה לקחת תרומות גדולות מאת אזרחים זרים שהיו קשורים לפעמים לממשלותיהם.
במהלך חברותה בקרן, החלה קלינטון לעבוד על ספר זיכרונות נוסף והופיעה בפומבי כאשת ציבור, מובילת דעת קהל ונואמת. היא השתכרה בכ-225 אלף דולר לנאום, והופיעה לעיתים תכופות בכנסים ובחברות וול סטריט. כמו כן, קלינטון נשאה נאומים אחדים ללא תשלום מטעם הקרן. במשך 15 החודשים המסתיימים במרץ 2015 קלינטון הרוויחה מעל 11 מיליון דולר מנאומיה. בשנים 2007–2014, הרוויחה קלינטון כמעט 141 מיליון דולר, מהם שילמה 56 מיליון דולר כמסים פדרליים ומדינתיים ותרמה כ-15 מיליון דולר לצדקה. ב-2015 הוערכה בשווי של מעל 30 מיליון דולר לבדה, או 45–53 מיליון דולר בצוותא עם בעלה.
קלינטון התפטרה ממועצת המנהלים של הקרן באפריל 2015, כאשר החלה את מסע הבחירות שלה לנשיאות ארצות הברית לקראת הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2016, והקרן הודיעה כי תקבל תרומות מממשלות זרות משש מדינות מערביות בלבד.
פרשת האימיילים.
"פרשת האימיילים" היא פרשה העוסקת בשימוש בשרת אי מייל פרטי לצרכים ציבוריים על יד קלינטון והיא השפיעה רבות על מסע הבחירות לנשיאות שלה. בחודש מרץ 2015, גילה סטיב ליניק, המפקח הכללי של מחלקת המדינה, כי במההלך כהונתה של קלינטון כמזכירת המדינה היא השתמשה באורח בלעדי בחשבונות דוא"ל אישיים בשרת לא-ממשלתי המתוחזק באופן פרטי - במקום בחשבונות דוא"ל שנשמרו על שרתים ממשלתיים פדרליים - כאשר ניהלה עסקים רשמיים. מומחים, פקידים, חברי קונגרס ומתנגדים פוליטיים טענו שהשימוש של קלינטון בשרתים פרטיים הפרו את הפרוטוקולים והנהלים של מחלקת המדינה ואת החוקים והתקנות הפדרליים, המסדירים את דרישות שמירת התיעודים. הפרשה אירעה על רקע מסע הבחירות לנשיאות של קלינטון ב-2016 ודיונים שהתקיימו בוועדת בנגאזי של בית הנבחרים.