בין השנים 1815 – 1816 כיהן איטון כחבר בית הנבחרים של טנסי. ב-1818 הוא נבחר לסנאט ארצות הברית מטעם טנסי וכיהן בתפקיד זה עד 1829. כניסתו לסנאט בגיל 28 הייתה יוצאת דופן. היא סתרה את דרישות חוקת ארצות הברית שכל הסנאטורים חייבים להיות לפחות בגיל 30. בשנים הראשונות הללו לקיומה של ארצות הברית, פרטים אישיים, כולל תאריך הלידה, לא תועדו תמיד באופן מלא. איטון, הנרי קליי, ארמסטד תומסון מייסון וככל הנראה גם אחרים, החלו את כהונתם בסנאט לפני שהגיעו לגיל הנדרש. כניסתו של איטון לסנאט בגיל 28 הפכה אותו לאדם הצעיר ביותר שידוע שכיהן כחבר הסנאט.
שלא כמו רבים מאנשי הדרום, תמך איטון בפשרת מיזורי ב-1820. ב-11 במרץ אותה שנה, במכתב ששלח לג'קסון, הוא טעם ש"זה יצר פילוגים ועורר רגשות כעס, יצר תופעות שנראו חשוכות ואיומות ואיימו על האינטרסים ועל ההרמוניה של האומה". הוא המשיך להיות ידיד קרוב של ג'קסון ובעת כהונתו בסנאט הוא תמך בתנועת "הדמוקרטיה הג'קסונאית". ב-1821 הוא האיץ בג'קסון לקבל את המינוי כמושל הטריטוריה החדשה של פלורידה שארצות הברית החלה לשלוט בה אז, והוא אכן קיבל את הצעתו. בין השנים 1827 – 1829 כיהן איטון כיושב ראש ועדת הסנאט למחוז קולומביה.
ב-1822 ניסו איטון וויליאם ברקלי לואיס להציב מועמד שיתמודד מול הסנאטור השני מטנסי, ג'ון ויליאמס, שהתנגד בגלוי למועמדתו של ג'קסון לנשיאות בבחירות לנשיאות של 1824. לאחר שלא עלה בידם לאתר מועמד בעל סיכויים להיבחר, הם הציבו את מועמדותו של ג'קסון עצמו. האסטרטגיה הזאת הוכחה כמוצלחת וג'קסון ניצח. איטון גם סייע לקדם את מערכת הבחירות של ג'קסון לנשיאות באמצעות "מכתבי ויומינג", שפורסמו בעיתונות. במכתבים אלו שיבח איטון את עברו של ג'קסון. הוא גם הילל אפילו את הצעדים הכי שנויים במחלוקת של ג'קסון, כמו השעיית צו הביאס קורפוס בניו אורלינס ב-1815. "וושינגטון היה נוהג בדיוק כך", הוא טען. ב-1825 הוענק לו תור כבוד מאוניברסיטת צפון קרוליינה. ב-1828 הוא תמך במכסי המגן שהוטלו על ידי הקונגרס ושהגנו על תעשייתן של מדינות הצפון ובשל כך כונו על ידי מדינות הדרום "מכסי התועבה" (Tariff of Abominations).
נישואין.
ב-1813 נשא איטון לאישה את רעייתו הראשונה, מיירה לואיס (1815-1788), בתו של ויליאם טרל לואיס, איש עסקים ובעל קרקעות בולט מטנסי. לאחר מות אביהן, היו ג'ון ומיירה איטון לאפוטרופוסים של מרי, אחותה של מיירה. נישואיו אלו חיזקו את קשריו של איטון עם ג'קסון.
ב-1829 נשא איטון לאישה את רעייתו השנייה, פגי אוניל טיברלייק (1879–1899), בעודו מכהן בסנאט. פגי הייתה אם לשלושה ילדים: בן בשם ויליאם שמת בינקותו ושתי בנות בשם וירג'יניה ומרגרט. איטון היה ידיד משכבר הימים של פגי ושל בעלה הראשון, ג'ון ב. טימברלייק שמת כמה חודשים לפני שאיטון נשא את אלמנתו לאישה. אנדרו ג'קסון הכיר את פגי וחיבב אותה, ואף על פי שהיה מקובל להמתין תקופת אבלות ארוכה יותר, עודד ג'קסון את איטון לשאת את פגי לאישה, באומרו, "מדוע כן, מייג'ור. אם אתה אוהב את האישה, והיא אוהבת אותך, בהחלט שא אותה לאישה". לג'ון ולפגי איטון לא נולדו ילדים.
מזכיר המלחמה.
פרשיית התחתונית.
ג'קסון, שהנהיג את המפלגה הדמוקרטית שהוקמה בינואר 1828, ניצח בבחירות לנשיאות שהתקיימו באותה שנה ובמרץ 1829 התפטר איטון מתפקידו כסנאטור כדי לקבל את המינוי של ג'קסון כמזכיר המלחמה של ארצות הברית. הצבתו של איטון בתפקיד מזכיר המלחמה נעשתה ככל הנראה על רקע רצונו של ג'קסון שיהיה איתו ידיד אישי בקבינט שבו הוא יוכל לבטוח.
נשות המעגלים החברתיים של וושינגטון, בהובלתה של פלוריד קלהון, רעייתו של סגן הנשיא ג'ון קלהון, התנהגו בזלזול כלפי בני הזוג איטון בשל העובדה שהם נישאו זמן קצר מדי לאחר מותו של ג'ון טימברלייק, במקום להמתין את משך תקופת האבלות המקובלת. התהלכו שמועות שג'ון ופגי ניהלו רומן עוד לפני מותו של בעלה הראשון. על פי שמועות אלו, פגי, כמלצרית בבית המרזח של אביה, התנהגה התנהגות מינית מופקרת, או אף עסקה בזנות. "פוליטיקת התחתונית" החלה לצוץ כאשר נשות חברי הקבינט, בהובלתה של פלוריד קלהון, סירבו להתחבר עם בני הזוג איטון. הן סירבו להשתתף באירועים חברתיים בהם היא הייתה עשויה להיות נוכחת. לדבריה של אמילי דונלסון (אחייניתו של הנשיא ג'קסון ששימשה כגברת הראשונה במקום רעייתו המנוחה) שקל איטון להתפטר כבר בחודשים הראשונים לכהונתו כמזכיר המלחמה.
הנשיא ג'קסון סירב להאמין לשמועות על התנהלותה בעבר של פגי איטון, באומרו לחברי הקבינט שלו, "היא צנועה כבתולה!". מנקודת מבטו האנשים הבלתי מהוגנים היו מפיצי השמועות בעצמם, בין השאר בשל העובדה ששמועות אלו הזכירו לו את המתקפות שנעשו, במיוחד בבחירות 1828, כנגד רעייתו המנוחה רייצ'ל, על רקע נסיבות נישואיהם. ג'קסון גם האמין שג'ון קלהון ליבה את האש בפרשייה כדרך להשגת השפעה פוליטית לצמיחתה של קואליציה נגד הנשיא. מנגד, האשים דאף גרין, בן חסותו של קלהון, ועורך העיתון United States Telegraph, את איטון על כך שהוא ניהל פעולה חשאית להדחתם של חברי הקבינט סמואל אינגהם (מזכיר האוצר) וג'ון בראנץ' (מזכיר הצי).
הביוגרפים של ג'קסון, ריצ'רד ב. לטנר ורוברט ו. רמיני מאמינים ששורשי העוינות כלפי בני הזוג איטון קשורים פחות בשאלות של מוסר והתנהגות ראויה וקשורים יותר למאבקים פוליטיים. איטון היה כאמור תומך של "מכסי התועבה", שקלהון היה מתנגד חריף שלהם ועקב כך הוא רמז שזכותן של המדינות להשתמש בסעיף "זכות הביטול" בחוקת ארצות הברית המתיר להן לבטל כל חוק שנראה להן בלתי חוקתי. איטון גם היה מקורב למזכיר המדינה מרטין ואן ביורן, תומך נוסף של המכסים ויריבו העיקרי של קלהון בשאלה מי יירש את ג'קסון לאחר תום כהונתו כנשיא. ייתכן גם שקלהון רצה לסלק את איטון מהקבינט כאמצעי לקידום סדר היום שלו בנוגע למכסים והגברת כוחו הפוליטי במפלגה הדמוקרטית. חברים רבים אחרים בקבינט הגיעו ממדינות הדרום ותחושותיהם היו דומות, במיוחד אינגהם, שהיה בעל ברית קרוב של קלהון ותמך בשאיפותיו להגיע לכס הנשיאות.
איטון נקם בקלהון. באביב 1830 התקבלו דיווחים שקלהון, בעת כהונתו כמזכיר המלחמה, תמך בגינוי ג'קסון על פלישתו ב-1818 לפלורידה (מלחמת הסמינול הראשונה). דיווח זה הרתיח את הנשיא. הפיצוץ הגדול ביותר בפרשייה היה מכתב שנשלח ב-12 במאי לג'קסון על ידי ויליאם קרופורד, מזכיר האוצר של הנשיא ג'יימס מונרו, על פיו קרופורד ציין שבניגוד לחשדותיו הקודמים של ג'קסון, היה זה קלהון, לא קרופורד עצמו, שגינה בקול את ג'קסון בישיבת הקבינט של מונרו. מסיבות בלתי ברורות, קלהון ביקש מאיטון לפנות לג'קסון בנוגע לאפשרות שקלהון יפרסם את התכתובות שלו עם ג'קסון בימי מלחמת הסמינול הראשונה. איטון לא עשה דבר, וזה גרם לקלהון להאמין שג'קסון אישר את פרסום המכתבים והוא פרסם אותם בעיתון Telegraph. צעד זה היווה לכאורה ניסיון של קלהון להצדיק את עצמו כנגד קנוניה שתזיק לו ובכך הוא עורר עוד יותר את זעמו של הנשיא.
בינתיים, ואן ביורן, שהיה גם הוא אלמן, צידד בנשיא ג'קסון והגן על בני הזוג איטון. בשל עמדתו זו, שהעלתה את קרנו בעיני הנשיא ובשל חילוקי הדעות בין ג'קסון לבין קלהון על מספר נושאים, בעיקר משבר "זכות הביטול", סומן ואן ביורן כיורשו של קלהון כסגן הנשיא. באביב 1831 סייע ואן ביורן להביא את פרשיית התחתונית לקיצה כאשר הציע להתפטר מתפקידו כמזכיר המדינה. הצעה זו נתנה לג'קסון הזדמנות לארגון מחדש של הקבינט שלו באמצעות בקשות מחברי קבינט נוספים להתפטר וכך התאפשר לו להחליף את מתנגדיו של איטון. מכל חברי הקבינט, היחידי שנותר בתפקידו היה האחראי על הדואר, ויליאם ט. ברי. איטון, שהיה הציר המרכזי בפרשה, הסכים גם הוא להתפטר.
ב-17 ביוני 1831, יום לפני שאיטון התפטר באופן רשמי, הופיע מאמר בעיתון Telegraph שעל פיו "הוכח" שמשפחותיהם של אינגהם, בראנץ' ושל התובע הכללי ג'ון מקפרסון ברין סירבו להתרועע עם פגי איטון. איטון כתב לכל השלושה מכתבים בהם דרש את תגובתם על המאמר. אינגהם השיב במכתב מלא בוז וציין שעל אף שהוא לא היה המקור למאמר, המידע בו נכון. ב-18 ביוני קרא איטון לאינגהם להתמודד מולו בדו-קרב. את הדרישה הוא העביר באמצעות מי שייעד להיות עוזרו בדו-קרב, גיסו, דר' פיליפ ג. רנדולף, שהגיע לאינגהם פעמיים ואיים עליו בפעם השנייה שהוא ייפגע פיזית אם הוא לא יענה לדרישותיו של איטון. למחרת שלח אינגהם הודעה שהוא מסרב להתייצב לדו-קרב. מצב זה שם את איטון כמי שראוי ל"רחמים ובוז". הוא כתב מכתב נוסף לאינגהם והאשים אותו בפחדנות. אינגהם קיבל ידיעה שאיטון, רנדולף ואחרים מחפשים אחריו כדי לתקוף אותו. בכל אופן, הוא דיווח שבשני הלילות הבאים המשיכו איטון ואנשיו לארוב סביב לביתו ולאיים עליו. לאחר מכן הוא עזב את העיר ושב בבטחה לביתו. הוא דיווח לג'קסון את גרסתו על מה שהתרחש וג'קסון ביקש מאיטון להשיב על ההאשמה. איטון הודה שהוא "עבר ליד" המקום בו אינגהם התאכסן, "אך בשום נקודת זמן לא ניסה להיכנס... או לכתר את המקום".