בשנת 634 כאשר האימפריה המוסלמית כבשה את ארץ ישראל בראשות עומר בן אל-ח'טאב, הנוצרים ובראשם הביזאנטים ברחו מהארץ והשאירו את העיר באר שבע שבבקעה בחורבנה. בעזרת ממצאים ארכאולוגיים מעטים ניתן לקבוע כי עד תחילת המאה השמינית (700- 799) עוד היו חיים בבקעה. בעיר באר שבע נמצאו מספר מטבעות מתקופת שלטון בית אומיה (השלטון המוסלמי), מבני מגורים מאותה תקופה באזור תחנת הרכבת באר שבע צפון, בתי חווה ומצודה בתל שבע. חוץ מממצאים אלו, לא נמצא שום אתר או מבנה שיכול להצביע על קיומו של יישוב קבע בבקעה. כך העיר באר שבע המשיכה להתנהל מקסימום מאה שנה בראשות בית אומיה אך לאחר מכן ננטשה העיר ונשארה בחורבנה יותר מ-1100 שנים. פה ושם ניתן למצוא אזכורים לשבטים הבדואים הנודדים באזור ומשתמשים בבארות העיר בשכיחות. הבדואים במקום לא הקימו עיר או שלטון כלשהו. ידוע הוא כי במאה התשע עשרה, מקום העיר באר שבע הייתה המרכז של השבטים הבדואים ובה עבר הגבול בין מושבותיהם הזמניות. שבט עזאזמה נדד מדרום, שבט תיאהא ממזרח ושבט תראבין ממערב.
גם כאשר הארץ ובתוכה הבקעה עברה מסכת כיבושים על ידי הצלבנים, הסלג'וקים, הכורדים (בראשות צלאח א-דין) והטורקים במאות ה-11- 16 אף אחד מהשליטים לא ניצל את אזור הבקעה והיא נשארה בחורבנה כלא הייתה. מאז התקופה הצלבנית עד ראשית המאה התשע-עשרה חדל אף מיקומה הגאוגרפי להיות ידוע לעולם האירופי. רוב המבקרים האירופיים וגם הצלבנים זיהו את באר שבע עם בית גוברין ורק בשנת 1806 איתר מחדש החוקר זטצן את באר שבע האמיתית. במהלך המאה התשע-עשרה החוקרים שעברו במקום ( אדוארד רובינסון, תומסון, טריסטראם, לורטה, פורט, פולמר ועוד.) ציינו רק הימצאות בארות ולא מצאו שום יישוב קבע או דרך ראשית בסביבה. רק בתחילת המאה העשרים הטורקים היו הראשונים להבין שקיים יתרון בבקעה והתחילו להשתמש ביתרון זה.
האימפריה העות'מאנית.
בסוף המאה ה-19 כאשר הטורקים החלו להבין את היתרונות באזור הנגב הם השקיעו את מרב מאמציהם בפיתוח הנגב ובעיר בירתו החדשה היא באר שבע. בקעת באר שבע שכבר סבלה ממלחמה בין השבטים הבדואים עזאזמה ותראבין בשנות התשעים של המאה ה-18החלה להיות מיושבת ונבנית בשנת 1900. הטורקים החליטו להקים מחוז נפרד נפרד של הנגב שבירתו היא באר שבע. הבחירה בבקעת באר שבע נובעת מהיותה צומת דרכים מכל כיווניה והגבול בין שלושת השבטים הבדואים בצפון הנגב (עזאזמה, תראבין ותיאהא)והבחירה דווקא במקומה של העיר באר שבע נובעת ממי התהום הרבים שבשטחה. כנראה הסיבה הכי משמעותית לבניית העיר בנוסף לסיבות מדיניות ופנימיות היא הגישה האימפריאליסטית של עבד אל-חמיד, השולטן העות'מאני. העיר באר שבע בראשות חג' עלי אל עטאונה נבנתה בעזרת סלעי העיר הביזנטית העתיקה ובעזרת סלעים שנחצבו מצפון לעיר. העיר נבנתה בצורת שתי וערב בסמוך לגדת נחל באר שבע. בנייתה החלה בשנת 1900 בהדרגה עד שנת 1912. באותה תקופה לא נכחה אוכלוסייה יהודית בבקעת באר שבע אך בנייתה של העיר באר שבע משכה מספר יהודים הרפתקניים שמספרם מנה לא יותר מעשרה אנשים. לקראת סוף התקופה העות'מאנית מספר היהודים יותר ממאה אנשים.
היום האחרון בו שלטו הטורקים על בקעת באר שבע היה ה-31 באוקטובר 1917. הבריטים התכוננו לכבוש את באר שבע כשהטורקים בכלל חשבו שהבריטים יתקפו בעזה. כך, לאור בוקר 31 באוקטובר הפרשים שנלחמו בשביל הבריטים הסתערו על העיר באר שבע שהכוחות שישבו בה היו מעטים. קרב זה שנחשב כקרב הרכוב האחרון נמשך לאורך כל שעות היום ולבסוף כאשר הבריטים כיתרו את העיר והפרשים כבשו אותה במהרה מבלי שהחיילים הטורקים עוד הספיקו להגיב. הקרב, לא רק שהיה הרכוב האחרון אלא היה בעל משמעות מאוד גדולה במלחמת העולם הראשונה. לאחר כיבוש באר שבע הבריטים כבשו במהרה את כל ארץ ישראל והמזרח התיכון ובכך הביסו את הטורקים. בעצם קרב באר שבע היה הקרב שבו ניתן היתרון לכוחות הבריטים, מקרב זה הטורקים רק נסוגו אחורה.
המנדט הבריטי.
תקופת המנדט הבריטי החלה מיד לאחר כיבוש הבקעה ב-31 באוקטובר 1947 אך משפטית, תקופה זו החלה ב-11 בספטמבר 1922 בה קיבלה בריטניה את המנדט על ארץ ישראל. למנדט הבריטי יש השפעה ניכרת על האוכלוסייה, על הכלכלה ועל ההתיישבות בבקעת באר שבע. במהלך תקופת המנדט העיר באר שבע שופצה והוגדלה פי שלושה. מבנים חדשים נבנו, תושבים חדשים התיישבו ומקומות תעסוקה חדשים נפתחו. אוכלוסיית העיר באר שבע גדלה מ-2356 תושבים ב-1,922 ל-6,490 תושבים ב-1946. העיר שמשכה אליה את כל הבדואים מהסביבה היוותה מרכז כלכלי מאוד חשוב, במיוחד בימי רביעי כאשר השוק היה פעיל. באר שבע שהייתה בירת מחוז הדרום הייתה המרכז הכלכלי והמנהלי של הדרום כולו, כאשר על נפת באר שבע משל עארף אל-עארף. בנוסף, בסמוך לעיר במקום בו עומד כיום מחנה נתן הוקם מחנה צבאי של חיל הספר הירדני, יחידה צבאית של המנדט הבריטי.
בזמן שבקעת באר שבע התנהלה כאזור מוסלמי לכל דבר דאגה התנועה הציונית שאזור הנגב ובמיוחד בקעת באר שבע לא יכללו במדינה יהודית עתידית כלשהי. בעיר באר שבע חיו עד כמאתיים יהודים שמספרם הידלל לאט לאט עד 1931 לאחד עשר אנשים בעקבות מאורעות תרפ"ט. הלאומנות הערבית התפשטה ברחבי הבקעה והייתה נודעת גם אצל מושל נפת באר שבע- עארף אל-עארף. התנועה הציונית שחיפשה מרכז יהודי סמוך לעיר באר שבע הצליחה להוציא לפועל את תוכנית "שלושת המצפים" שבה נבנו שלושה מצפים בנגב שבחנו את אפשרויות ההתיישבות בו. המצפה בית אשל הוקם כשני קילומטרים מזרחית לבאר שבע בעמק שרה, על אדמה שנרכשה על ידי המוסד להכשרת היישוב מידי בדואים ותושביו ששאפו להקים במקום מושב עובדים. במוצאי יום כיפור (6 באוקטובר) 1946 יצאה לפועל תוכנית 11 הנקודות של התנועה הציונית. התוכנית כללה בניית אחת עשרה נקודות יישוב בנגב הצפוני והמערבי ואחת מהן הייתה היישוב נבטים שנמצא מזרחית לבית אשל, גם הוא בבקעת באר שבע. המושב נבטים הוקם על ידי גרעין של יוצאי עיראק ומיעוט של יוצאי אירופה. לאחר שגרעין זה התפרק מחוסר תקציב וחלק מאנשיו עברו לבית אשל הובא גרעין חדש למושב ובו יוצאי רומניה. גרעין זה התפרק במהרה ושוב הובא גרעין חדש של יוצאי רומניה.
השלב האחרון בשליטה הבריטית על ארץ ישראל מתחיל ביום בו הוחלט על סיומו של אותו מנדט בריטי. ב-29 בנובמבר 1947 האו"ם החליט על תוכנית החלוקה. לפי תוכנית החלוקה בלילה שבין ה-14 במאי ל-15 במאי 1948 יעזבו הכוחות הבריטים את ארץ ישראל שבה יקומו שתי מדינות, אחת ערבית ואחת יהודית. לפי תוכנית זו רוב הנגב, מישור החוף, הגליל התחתון והעמקים בידי היהודים ובקעת באר שבע, מישור החוף הדרומי, חולות שפלת הנגב, יהודה, השומרון והגליל העליון בידי הערבים. קו הגבול של המדינה הערבית עבר בבקעת באר שבע כאשר באר שבע בתחומי המדינה הערבית וגוש בית אשל-נבטים בתחומי המדינה היהודית (על פי התוכנית ירושלים תהיה מובלעת בינלאומית). הערבים התנגדו בכל תוקף לאותה הצעה, בניגוד ליהודים שקיבלו אותה ברצון. יום למחרת פרצה מלחמת העצמאות והתקיימו קרבות אזרחיים בין ארגונים לא רשמיים. הקרב האזרחי הראשון שהתרחש במלחמת העצמאות שבה נעשה שימוש לראשונה בכלי טיס על ידי היהודים התרחש בבקעת באר שבע. ב-17 בדצמבר 1947 כאשר המושב נבטים הותקף על ידי 300 ערבים (בדואים ותושבי חברון) המריא מטוס שבמקרה היה נמצא בבית אשל הסמוכה לכיוון מזרח. לאחר שברחו התוקפים הערבים נהרג אדם תושב נבטים ושניים נוספים נפצעו. בלילה שבין 14 במאי ל-15 במאי עזבו הבריטים את ארץ ישראל כאשר עוד באותו יום הכריז דוד בן-גוריון על הקמתה של מדינת ישראל על פי החלטת עצרת האומות המאוחדות. שלטונם של בריטים בארץ ישראל נגמר וקמה לה מדינה יהודית צעירה כשישר ביומה הראשון ב-15 במאי, למחרת ההכרזה פלשו צבאות ערב לארץ ישראל.
מלחמת העצמאות.