באותה תקופה החזיקה משפחת לוקסמבורג גם בכתר של בוהמיה, אולם הדוכסות נשלטה כרכוש הניתן מטעם המלך לשם תמיכה באחד מבני המשפחה המלכותית על ידי ענף אחר של המשפחה. בשנת 1437 לא נותרו יותר זכרים במשפחת לוקסמבורג שיכלו לרשת את הכתר. באותה תקופה השתייכו הדוכסות והטירה לנסיכה הבוהמית אליזבת מלוקסמבורג, נכדתו של קרל הרביעי; קרל היה חשוך-ילדים, ולכן כרת ברית ב-1440 עם שכנה החזק של הדוכסית, פיליפ השני, דוכס בורגונדיה, כדי שיירש את הדוכסות וינהל אותה אחרי מותה של אליזבת. פיליפ לא המתין למותה של אליזבת, אלא הגלה אותה ב-1443. יורשי בית לוקסמבורג לא היו מרוצים מסידור זה, ולאורך השנים ניסו מספר פעמים לטעון לכתר הדוכסות: הנסיך ההבסבורגי לדיסלאוס (מת ב-1457) החזיק בתואר במהלך שנות ה-50 של המאה ה-15, ולאחר מותו החזיק בתואר (או לפחות טען שהוא מחזיק בתואר) אחיינו וילהלם מתורינגיה (1425 – 1482) החל מ-1457 ועד 1469. אליזבת, נסיכת אוסטריה, היורשת היחידה לבית לוקסמבורג, ויתרה רשמית על תוארה ב-1467 כשהבינה שאין סיכוי לשמור על הדוכסות מפני שאיפות ההתרחבות של דוכסות בורגונדיה החזקה.
לאחר שנכבשה על ידי פיליפ השלישי ב-1443 הפכה הדוכסות לאחד משבעה-עשר המחוזות שהרכיבו את ארצות השפלה הבורגונדיות. עם נישואיה ב-1477 של מארי, דוכסית בורגונדיה, עברו שבעה-עשר המחוזות, כולל לוקסמבורג, לשלטון בית הבסבורג, שבאותה תקופה עמד בראשו בעלה מקסימיליאן, ומאוחר יותר בנם "פליפה היפה".
שלטון בית הבסבורג.
בשנים הללו דרשו שליטי ברנדנבורג, שמאוחר יותר הפכו למלכי פרוסיה, לקבל את חלקם בירושה הלוקסמבורגית כיוון שהיו צאצאים של וילהלם מתורינגיה ואנה מבוהמיה, שהיו הזוג הדוכסי השנוי במחלוקת ששלט בלוקסמבורג בשנות ה-60 של המאה ה-15 – אנה הייתה הבת הבכורה של יורשת העצר הלוקסמבורגית האחרונה. החל מ-1609 שליטי ברנדנבורג שלטו גם בדוכסות קלפה (Kleve) שהייתה סמוכה ללוקסמבורג וממנה נוצר בסופו של דבר מחוז ריינלנד בממלכת פרוסיה. התביעות של ברנדנבורג באו לידי ביטוי ב-1813 כאשר מספר מחוזות של לוקסמבורג אוחדו עם פרוסיה.
הראשון מבית הוהנצולרן שטען להיותו צאצא של אנה ואחותה הקטנה אליזבת היה יוהאן גאורג, הנסיך הבוחר מברנדנבורג (1525 – 1598), שסבתו מצד אמו הייתה ברברה מפולין (בתה של אליזבת). בשלהי המאה ה-18 נכנסה גם שושלת אורנז' הצעירה יותר (הנסיכים ששלטו באוליגרכיה ההולנדית הסמוכה) לקשרי משפחה עם בית ברנדנבורג.
ב-1598 הוריש פליפה השני, מלך ספרד את לוקסמבורג וארצות השפלה האחרות לבתו איזבלה קלרה אאוחניה ובעלה אלברכט השביעי, שהיה היורש וצאצא של אליזבת מלכת פולין, נכדתו הצעירה ביותר של זיגמונד, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. באופן זה חזרה לוקסמבורג לידיהם של יורשי שושלת לוקסמבורג הישנה – לפחות אלה מהענף של אליזבת. ארצות השפלה היו ישות פוליטית נפרדת במהלך שנות שלטונם של אלברכט ואיזבלה. לאחר מותו של אלברכט ב-1621 ללא ילדים עברה לוקסמבורג לידיו של אחיינו ויורשו פליפה הרביעי, שהיה בעל זכות הירושה של אליזבת מפולין באמצעות סבתו אנה מאוסטריה, מלכת ספרד, שהייתה אחותו של אלברכט.
ב-1684 פלש ללוקסמבורג לואי ה-14, מלך צרפת, פעולה שגרמה לדאגה רבה בקרב שכנותיה של צרפת והובילה ליצירת הברית הגדולה ב-1686. במלחמה שפרצה לאחר מכן נאלצה צרפת לסגת מהדוכסות, שהוחזרה לבית הבסבורג לפי תנאי הסכם רייסווייק ב-1697. בתקופת השלטון הצרפתי חוזקו ההגנות של המבצר על ידי המרקיז דה וובאן. לואי (1710 – 1774), נינו של המלך הצרפתי, היה החל מ-1712 היורש העיקרי של אלברכט השביעי ובנוסף הוא היה צאצא של אנה מבוהמיה ווילהלם מתורינגיה, כך שזכאותו נבעה מהיותו נצר של סבתא-רבתא-רבתא-רבתא מצד אמו. לואי היה הראשון שטען לכתר בלוקסמבורג והיה צאצא של שתי האחיות, בנותיה של הקיסרית הלוקסמבורגית האחרונה אליזבת השנייה מבוהמיה.
שלטונו של בית הבסבורג אושרר ב-1715, ולוקסמבורג שולבה בארצות השפלה הדרומיות. יוזף הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה ויורשו הקיסר קרל השישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה היו צאצאים של אנה ווילהלם בנוסף להיותם צאצאים של המלכים הספרדיים שירשו את אלברכט ה-7, כך שזכאותם לכתר נבעה מצד אמם. קרל היה השליט הראשון של לוקסמבורג שהיא צאצא של שתי בנותיה של אליזבת השנייה מבוהמיה.
השליטים האוסטריים היו מוכנים לתת את לוקסמבורג וטריטוריות אחרות בארצות השפלה כאשר מטרתם הייתה לשפר ולהגדיל את בסיס הכוח שלהם, שמרכזו הגאוגרפי היה בעיר וינה. באופן זה, הבווארים יכלו להשתלט על לוקסמבורג אך דבר זה לא יצא לפועל. הקיסר יוזף השני עשה צעד ראשוני על מנת להכתיר כדוכס לוקסמבורג ומלך ארצות השפלה את שכנו קרל תאודור, הנסיך הבוחר מפפאלץ, בתמורה לרכושו בבוואריה ופרנקוניה. אולם, תוכנית זאת בוטלה בסופו של דבר. קרל תאודור, שבאופן זה היה הופך לדוכס מלוקסמבורג, היה צאצא צעיר מבחינה גנאלוגית של אנה ואליזבת, אך לא יורש ישיר שלהן.
מצב זה בא אל קיצו ב-1790, כשמהפכנים צרפתיים כבשו את המדינה וסיפחו אותה למחוז פורה.(צרפתית: Forêts) לוקסמבורג נותרה בדרך זו או אחרת תחת שלטון צרפתי עד קונגרס וינה ב-1815, אז הוחלט שהדוכסות תהפוך לדוכסות גדולה, שבראשה יעמוד כדוכס גדול וילם הראשון, מלך הולנד, באוניה פרסונלית עם הממלכה המאוחדת של הולנד. לוקסמבורג היא דוכסות גדולה גם כיום, אף כי האוניה הפרסונלית עם הולנד בוטלה ב-1890, עם מותו של מלך הולנד האחרון ממין זכר, כיוון שחוקי הירושה הלוקסמבורגיים (הנגזרים מהחוק הסאלי) אינם מאפשרים לאישה להיות הדוכסית-הגדולה.
לקראת עצמאות.
לוקסמבורג נותרה תחת שלטון צרפתי עד לתבוסתו של נפוליאון בונפרטה ב-1815, כאשר קונגרס וינה העניק אוטונומיה רשמית ללוקסמבורג. הפרוסים הצליחו כבר ב-1813 לכבוש חלקים מלוקסמבורג על מנת לחזק את דוכסות יוליץ' שהייתה נתונה לשליטתם. הבורבונים מצרפת טענו בתוקף כי לוקסמבורג שייכת להם, ומצד שני קיסר אוסטריה שלט בדוכסות עד שהכוחות המהפכניים צירפו אותה לרפובליקה הצרפתית (ישנה טענה כי הקיסר לא היה מעוניין לשלוט בלוקסמבורג וארצות השפלה וכן שהוא גילה עניין רב בבלקן). מלך פרוסיה טען כי הוא היורש הראשי של אנה. טענה נוספת לירושה הייתה של וילם הראשון, מלך הולנד ששלט בהן בתקופה זו, ושאמו ואשתו היו צאצאיות של משפחת המלוכה הפרוסית כך שהן היו גם צאצאיות של היורשת הלוקסמבורגית האחרונה. פרוסיה ואורנז'-נסאו סיכמו ביניהן על העסקה הבאה: פרוסיה תקבל אדמות שהיו שייכות לה בעבר בנאסאו שבגרמניה המרכזית (דילנברג, דיטץ, סייגן, האדאמאר וביילסטיין); נסיך אורנז' יקבל את לוקסמבורג.
לוקסמבורג, שגודלה הצטמק בעקבות פעולותיהם של היורשים הצרפתיים והפרוסיים הורחבה בדרך אחרת על ידי כך שהועלתה למעמד של דוכסות גדולה והושמה תחת שלטונו של ויליאם הראשון מארצות השפלה. הייתה זו הפעם הראשונה שבדוכסות שלט מונרך שלא הייתה לו זכות טיעון לירושה של השליטים מימי הביניים. אולם, החשיבות הצבאית של לוקסמבורג עבור פרוסיה מנעה ממנה להפוך לחלק של הממלכה ההולנדית. המבצר, שהיה מקום המושב העתיק של הלוקסמבורגים, נכבש על ידי כוחות צבא פרוסיים בעקבות תבוסת נפוליאון, ולוקסמבורג התקבלה כחברה בקונפדרציה הגרמנית כאשר פרוסיה אחראית על הגנתה.
ביולי 1819 ביקר בלוקסמבורג נורוויץ' דאף שהיה קצין בצי המלכותי. דאף כתב ביומנו:
רוב האוכלוסייה הלוקסמבורגית הצטרפה למהפכה הבלגית נגד השלטון ההולנדי. מלבד המבצר והאזור שמסביבו, לוקסמבורג נחשבה כפרובינציה של המדינה הבלגית החדשה בין 1830 ל-1839. לפי הסכם לונדון ב-1839 המעמד של הדוכסות הגדולה אושר כמדינה ריבונית תחת שלטונו של מלך הולנד. לאחר מכן, החלק דובר הצרפתית של הדוכסות הועבר לבלגיה תחת השם פרובינציית לוקסמבורג. אובדן שטח זה הותיר את לוקסמבורג כמדינה גרמנית במהותה, למרות שהשפעתה של התרבות הצרפתית נותרה חזקה. אובדן השווקים הבלגיים גרם לבעיות כלכליות במדינה. מתוך הכרה בבעיות, הדוכס הגדול שילב את לוקסמבורג לתוך איחוד המכס הגרמני ב-1842. למרות זאת, לוקסמבורג עדיין הייתה מדינה חקלאית לא מפותחת במשך רוב המאה. כתוצאה מכך כחמישית מתושביה היגרו לארצות הברית בין 1841 ל-1891.
רק ב-1867 אושררה עצמאותה של לוקסמבורג, וזאת לאחר תקופה של אי שקט שבה נשקלה האפשרות לספח אותה לבלגיה, גרמניה או צרפת. בעקבות משבר לוקסמבורג ב-1867 כמעט ופרצה מלחמה בין צרפת ופרוסיה על המעמד של לוקסמבורג. נושא זה נפתר בהסכם לונדון שהבטיח את עצמאותה הקבועה ואת הנייטרליות של לוקסמבורג. קירות המבצר הופלו וחיל המצב הפרוסי נסוג מהמדינה.
במהלך המאה ה-18 והמאה ה-19 ביקרו בלוקסמבורג כמה מבקרים מפורסמים ובהם המשורר הגרמני יוהאן וולפגנג פון גתה, הסופרים הצרפתיים אמיל זולא וויקטור הוגו, המלחין פרנץ ליסט והצייר האנגלי ויליאם טרנר.
ההיפרדות ומלחמות העולם.
לוקסמבורג נותרה תחת שלטונם של מלכי ארצות השפלה עד מותו של וילם השלישי, מלך הולנד ב-1890, כאשר מכיוון שלא היה לו בן, הדוכסות הגדולה עברה לבית נסאו-ויילבורג בעקבות התנאים של הסכם הירושה של נסאו מ-1783. בכך נפרדה לוקסמבורג מהולנד בה ירשה בתו של וילם השלישי את כסאו.