עיקר התקדמותו הפוליטית של רישלייה נעשתה לאחר פירוק האספה, עת שירת נאמנה את השר הראשי בממלכה, קונצ'ינו קונצ'יני. בשנת 1616 התמנה למזכיר המדינה האחראי על ניהול יחסי החוץ של צרפת. רישלייה היה גם לאחד מיועציה הקרובים ביותר של אמו של לואי השלושה-עשר, מארי דה מדיצ'י המלכה מארי שימשה כעוצרת לאחר שלואי בן התשע עלה לכתר, ואף על פי שבנה הגיע לגיל הבגרות ב-1614, נותרה היא שליטת צרפת בפועל. עם זאת, המדיניות שהנהיגה יחד עם שרה הראשי קונצ'יני, לא זכתה לאהדת ההמונים. באפריל 1617 יצאה לפועל תוכניתו של אויבם הראשי של השניים, שארל דה לוויין (Charles de Luyens), שבמהלכה נרצח קונצ'יני ואילו מארי הודחה. ללא פטרוניו, רישלייה עצמו איבד מכוחו; הוא פוטר מתפקידו כשר ראשון וסולק מחצר המלך לאביניון.
בשנת 1619 נמלטה מארי מכלאה והנהיגה מרד אצילים נגד המלך ודה לוּיין. הללו הזעיקו את רישלייה, בתקווה שיוכל לדבר אל ליבה של המלכה האם. רישלייה הצליח במעשה התיווך בין האם לבנה, שהגיע לכדי מימוש בהסכם אנגולם; מארי דה מדיצ'י זכתה לחנינה מוחלטת וצורפה למועצה המלכותית, ובתמורה הבטיחה לבלום את המרי.
לאחר מותו של שארל דה לוּיין בשנת 1621 שב ועלה מעמדו של רישלייה. שנה מאוחר יותר מינה אותו המלך לקרדינל, בהמלצתו של האפיפיור גרגוריוס החמישה עשר. משברים תכופים שפרצו בצרפת הפכו את רישלייה ליועץ רב ערך למלך. לאחר שמונה לאספת השרים המלכותית באפריל 1624 החל לרקום תככים נגד השר הראשי, שארל דה לה ויוביל. ב-13 באוגוסט, יום לאחר שלה ויוביל נעצר באשמת שחיתות, מונה רישלייה לתפקיד השר הראשי, בו כיהן עד יום מותו.
כשר הראשי.
מדיניותו של הקרדינל רישלייה עמדה בסימן שתי מטרות עיקריות: ריכוז הכוח בצרפת, מצד אחד, והתנגדות לשושלת ההבסבורגית (אשר שלטה הן באוסטריה והן בספרד), מצד שני. המשבר המשמעותי הראשון שעבר אירע בעמק ולטלינה שבלומברדיה (צפון איטליה), שנודעה לו חשיבות אסטרטגית רבה. כדי למנוע דריסת רגל ספרדית באזור זה, תמך רישלייה בקנטון השווייצרי גראובינדן (Graubünden), שתבע אף הוא בעלות על העמק. החלטתו של רישלייה, איש דת קתולי, לתמוך בקנטון פרוטסטנטי כנגד צבא האפיפיור, הקימה לו אויבים רבים בצרפת, הקתולית ברובה.
ריכוז הסמכות השלטונית בצרפת התבצע על ידי דיכוי השפעתה של האצולה הפיאודלית. בשנת 1626 ציווה רישלייה על השמדתן של כל הטירות והמבצרים בממלכה, מלבד אלו ההכרחיות להגנה מפני פולשים מבחוץ. באופן זה, פגע משמעותית בנסיכים, בדוכסים ובאריסטוקרטים הזוטרים ברחבי צרפת, שלא יכלו עוד להשתמש במתקנים אלה כנגד צבא המלך. פעולה זו השניאה את רישלייה על מרבית בני המעמדות העליונים בממלכה. מכשול נוסף לתהליך ריכוז הסמכות היה השסע הדתי בצרפת. ההוגנוטים, מהפלגים הפוליטיים-פרוטסטנטיים החשובים בממלכה, החזיקו בכוח צבאי ניכר וניהלו מרד כנגד המלך. זאת ועוד, מלך אנגליה, צ'ארלס הראשון, הכריז מלחמה על צרפת במטרה לסייע לפרוטסטנטים המורדים. ב-1627 הורה רישלייה על הטלת מצור סביב המצודה ההוגנוטית לה רושל (La Rochelle); הוא עצמו פיקד על הכוחות הצרים. כוחות אנגלים בפיקודו של הדוכס מבקינגהאם נשלחו על מנת לסייע לנצורים, אך נחלו כישלון חרוץ. המצודה נכנעה כעבור שנה, ב-1628.
תקופה של סובלנות דתית כלפי הפרוטסטנטים נפתחה מחדש עם החתימה על הסכם שלום אלה (Alais) בשנת 1629, לאחר תבוסתם של האחרונים. עם זאת, רישלייה ביטל את ההגנות ואת הזכויות הפוליטיות שהוענקו להם. מנהיגם, הנרי, דוכס רוהן, לא הוצא להורג (בניגוד למורדים אחרים בשנים הבאות), אלא מונה לקצין רב השפעה בצבא הצרפתי.
ספרד ההבסבורגית ניצלה את הסכסוך הפנים-דתי המתחולל בצרפת כדי להרחיב את השפעתה בצפון איטליה. הספרדים סייעו להגנוטים כדי להכביד על הצבא הצרפתי, ובו בזמן הרחיבו שליטתם בדומיניונים האיטלקיים. רישלייה הגיב בתוקפנות; לאחר כיבוש מצודת לה רושל, הוביל את הצבא הצרפתי לצפון איטליה כדי להכות בספרדים.
בשנת 1630 היה מעמדו של רישלייה בסכנה. פטרוניתו לשעבר, מארי דה מדיצ'י, האמינה כי הקרדינל גזל את כל השפעתה הפוליטית; על כן, תבעה מבנה לפטר את השר הראשי. לואי השלושה-עשר לא התנגד לכך, כיוון שיחסיו עם הקרדינל היו עכורים. המלך לא חיבב את רישלייה, אולם האחרון הצליח לשכנע את אדונו כי יוטב אם ישאירו בתפקידו. ב-11 בנובמבר 1630 השיגו מארי דה מדיצ'י ואחי המלך, גאסטון, דוכס אורליאן, את הסכמתו של לואי לפטר את רישלייה. ואולם הקרדינל, שהיה מודע לתוכנית, זירז לשכנע את המלך לחזור בו. הייתה זו הפעם היחידה שבה פעל לואי השלושה-עשר במטרה לפטר את שרו הראשי. מעתה ואילך, המלך, שלא חיבב את רישלייה, העניק לו תמיכה פוליטית נרחבת.
מארי דה מדיצ'י הוגלתה לקומפיין והמשיכה ליזום מזימות כנגד הקרדינל רישלייה, אך ללא הצלחה. גם האצולה נותרה משותקת. המרד המשמעותי היחיד היה זה של אנרי השני דה מונמורנסי, שהתרחש בשנת 1632; רישלייה, נחוש לדכא את מתנגדי השלטון, ציווה על הוצאתו של דה מונמורנסי להורג (30 באוקטובר של אותה שנה). צעדים נוקשים אלה נועדו להרתיע את אויביו. הקרדינל אף הבטיח יציבות פוליטית בכך שהקים רשתות ריגול בצרפת ובממלכות אירופיות אחרות.
במלחמת שלושים השנים.
בשנת 1629 הכניע קיסרה ההבסבורגי של האימפריה הרומית הקדושה, פרדיננד השני, נסיכים פרוטסטנטים רבים ברחבי האימפריה, ואגב כך הגדיל את עוצמתו בצורה ניכרת. הקרדינל רישלייה, שחשש מהתעצמותו הפתאומית של פרדיננד, עודד את שוודיה לתקוף, בהבטיחו למלך שוודיה, גוסטבוס אדולפוס, סיוע כלכלי ניכר. בין צרפת לאימפריה הרומית הקדושה לא התנהלה מלחמה גלויה, כך שהסיוע ניתן באופן חשאי. בינתיים, מעשי האיבה בין צרפת לספרד המשיכו עם רקע שאיפותיה של האחרונה באזור צפון איטליה. רישלייה סירב לכונן שלום עם ספרד ההבסבורגית משהוצע לו הדבר, בשנת 1630, שכן הדבר היה מונע מצרפת להתערב במלחמה עם האימפריה הרומית הקדושה.
בראשית שנות השלושים של המאה ה-17 נחלו הנסיכים הפרוטסטנטים הגרמניים תבוסות מרובות על ידי צבאותיו הקתוליים של הקיסר, והדבר גרם לרבים מהם לקבל בשנת 1635 את שלום פראג. הסכם זה, שהותיר עוצמה רבה בידי ההבסבורגים, לא היה לשביעות רצונה של צרפת, שנאלצה להכריז מלחמה על האימפריה הרומית הקדושה. הצטרפותו הגלויה של רישלייה לכוחות הפרוטסטנטים במלחמתם נגד מדינה קתולית עוררה זעם ותחושת נבגדות בקרב גורמים רבים בכנסייה הרומית-קתולית. תחילה ספגו הצרפתים מפלות קשות מידי כוחות האימפריה וספרד. ואולם המערכה הגיעה לקיפאון, כשאף צד לא השיג יתרון מכריע. הסכסוך המזוין נמשך עד אחרי מותו של רישלייה.
ההוצאות הצבאיות היו בבחינת עול על אוצר הממלכה. הקרדינל נאלץ להעלות המיסים על המלח ועל הקרקע. הכמורה, האצולה ובעלי האמצעים היו פטורים מתשלום, או הצליחו להתחמק ממנו, ועיקר הנטל נפל על המעמדות הנמוכים. איסוף מיסים יעיל יותר, תוך הפחתת השחיתות, נעשה על ידי החלפת פקידי הגבייה המקומיים בנציגיו הישירים של הכתר. תוכנית זו גרמה לאי שקט ולהתמרמרות בקרב האיכרים, ובין השנים 1636 ו-1639 התרחשו התקוממויות רבות. הקרדינל דיכא את המרידות הללו באלימות, ונהג במורדים ביד קשה.
אחרית דבר.
לקראת סוף ימיו סר חנו של רישלייה בעיני רבים, לרבות האפיפיור. רישלייה זעם לנוכח סירובו של האפיפיור אורבנוס השמיני למנותו כציר הרשמי של הכס הקדוש בצרפת; האפיפיור נמנע מלאשר את מינהל הכנסייה הצרפתית, או לתמוך במדיניות החוץ של צרפת. הסכסוך שכך במידה רבה עם מינויו של ז'ול מזראן, מבני בריתו הקרובים ביותר של רישלייה, לקרדינל, בשנת 1641. חרף יחסיו העכורים עם הכנסייה הקתולית, רישלייה לא קרא מעולם להתעלמות מוחלטת מסמכות האפיפיור בצרפת.
בשנת 1642 הייתה בריאותו של הקרדינל רופפת. כשחש כי מותו קרב, בחר בידידו ז'ול מזראן כיורשו בתפקיד. אף על פי שמזארן היה במקור נציג הכס הקדוש, עם מינויו עזב את שירות האפיפיור לטובת שירות מלך צרפת. מזראן ירש את רישלייה באופן רשמי לאחר מותו של הלה ב-4 בדצמבר 1642 ממחלת השחפת.
מורשתו.
במהלך כהונתו של רישלייה עברה צרפת רפורמות מהותיות. קודם לכן, המבנה הפוליטי של הממלכה, אשר התפתח כתולדה של המערכת הפיאודלית, כלל אצילים רבי-עוצמה ופיצול שלטוני ברחבי צרפת. מערכת מבוזרת זו הוחלפה בתקופתו של רישלייה, שפעל בסימן עקרון הריכוזיות. אינטרסים מקומיים ואף דתיים הוכפפו לאינטרסים של האומה כולה ושל התגלמותה בפועל – המלך. למדיניות החוץ של רישלייה, אשר מיתנה במידה רבה את ההשפעה ההבסבורגית באירופה, נודעה חשיבות זהה. רישלייה לא זכה לחזות בסוף מלחמת שלושים השנים, ואולם עם סיום הסכסוך בשנת 1648 הייתה צרפת במצב טוב מכל מעצמה אחרת, ואילו האימפריה הרומית הקדושה הלכה ושקעה.
להצלחותיו של הקרדינל רישלייה הייתה חשיבות רבה ללואי הארבעה עשר, יורשו של לואי השלושה עשר. הלה המשיך במגמת הריכוזיות שאפיינה את הקרדינל, בשאיפה ליצור ממלכה אבסולוטית, תוך החלשה נוספת של האצולה והשמדת שרידי ההתנגדות הפרוטסטנטית ברחבי הממלכה. המלך אף ניצל את הצלחותיה של צרפת במלחמת שלושים השנים על מנת לבסס הגמוניה צרפתית ברחבי אירופה היבשתית. כך הייתה מדיניותו של רישלייה בבחינת הקדמה להפיכתו של לואי הארבעה-עשר לשליט החזק ביותר באירופה, ולהפיכתה של צרפת למעצמה החזקה באירופה במחציתה השנייה של המאה ה-17.