האתגר הגדול למדינה במהלך ממשל פירס היה חוק קנזס נברסקה. החוק ארגן את טריטוריית נברסקה, שגבולותיה היו ממיזורי ועד להרי הרוקי, ומצפון טקסס ועד הגבול הקנדי. סטיבן דאגלס רצה להשתמש בה כדי להתרחב מערבה. הוא רצה הקמת מסילת רכבת משיקגו לקליפורניה. עד שתוקם ממשלה מקומית, לא היה אפשרי למכור אדמות או להתיישב במערב. מדינות העבדות לא תמכו בהגבלות במערב על עבדות, וטענו שיש להרחיב את העבדות אל המערב. דאגלס החליט לתת למתיישבים המקומיים להחליט האם להתיר את העבדות בתחומם, וכך ביטל למעשה את פשרת מיזורי, כיוון שרוב השטחים היו מצפון לקו הרוחב '36°30, שהפשרה טענה שיש להשאירו נקי מעבדות. הטריטוריה פוצלה לחלק צפוני, נברסקה, ולחלק דרומי, קנזס. הצפי היה שקנזס תאשר את העבדות ונברסקה לא. לדעת הדרום, פשרת 1850 ביטלה את פשרת מיזורי כשצירפה את קליפורניה וטריטוריה מדרום לקו הפשרה כמדינות ללא עבדות.
פירס לא רצה להתעסק בשאלת העבדות בטריטוריה, אבל דאגלס לא יכול היה להשיג תמיכה מהדרום ללא התעסקות בשאלה. במהלך הדיונים על החוק ידע פירס שהצפון יתנגד אליו. דאגלס ודייוויס הצליחו לשכנעו לתמוך בחוק. הצפון חשד ברכישת גדסדן מן ההתחלה, חשד בנוגע לניסיון לספח את קובה והתנגד לדייוויס. לטענתם, החוק עזר לדרום בלבד.
פירס דרש מהדמוקרטים לתמוך בחוק. הוויגים התפלגו מבחינה אזורית בתמיכה בחוק, והתפרקו. במאי 1854 עבר החוק. המהומה הפוליטית גרמה להקמת המפלגה הרפובליקנית.
במהלך הדיונים על החוק, התוצאה הייתה זרם של מהגרים לקנזס מהצפון ומהדרום שהגיעו למקום על מנת להשפיע על השליטה בטריטוריה. המחלוקת הייתה כה עזה עד כי קרבות יריות פרצו בין הניצים, וכך נטבע המושג "קנזס המדממת". תושבי מיזורי, שתמכו בעבדות, באו להצביע והצליחו להעביר את ההחלטה שאישרה את העבדות. פירס תמך בכך. הוא הכיר בממשלה שתמכה בעבדות, וגינה את מתנגדי העבדות שניסו להקים ממשלה חלופית כמורדים.
במהלך הדיונים על החוק נתפס עבד נמלט. הצפון ניסה להגן עליו, אולם פירס, נאמן לחוק העבד הנמלט, השתמש בצבא כדי להחזירו לבעליו.
הבחירות ב-1854 וב-1855 היו נוראיות לדמוקרטים ולוויגים כאחד. הדמוקרטים ניצחו רק בדרום. אויבי הממשל עבדו בצפון והצליחו להוביל לבחירת מתנגדים לפירס, כולל רפובליקנים רבים.
הצעתו של דאגלס להקים טריטוריות מערביות שדרכן תיסע הרכבת גרמה לקשיים. דאגלס כתב בהצעות החוק שלו שתושבי הטריטוריות החדשות יוכלו להחליט בשאלת העבדות בעצמם. התוצאה הייתה זרם של מהגרים לקנזס מהצפון ומהדרום שהגיעו למקום על מנת להשפיע על השליטה בטריטוריה. המחלוקת הייתה כה עזה עד כי קרבות יריות פרצו בין הניצים, ו"קנזס המדממת", הפכה לסנונית שבישרה את בוא מלחמת האזרחים.
בחירות 1856.
עם התקרבות הבחירות, ציפה פירס להיבחר בידי הדמוקרטים שוב להיות המועמד. סיכוייו להיבחר שוב להיות המועמד, שלא לדבר על לנצח בבחירות, היו קטנים. הצפון לא תמך בו, ומנהיגי המפלגה היו מודעים לכך. תומכיו ניסו ליצור ברית עם דאגלס ולמנוע מג'יימס ביוקנן להשיג את המועמדות. לביוקנן היו קשרים פוליטיים רבים ופעילותו בבריטניה הותירה אותו נקי משערוריות תקופת פירס.
ב-5 ביוני, עם תחילת ההצבעה, ציפה פירס להוביל. אולם הוא השיג רק 122 קולות מהסיבוב הראשון (רובם מהדרום), לעומת 135 לביוקנן, כשדאגלס ולואיס קאס זכו לשאר הקולות. בבוקר המחרת, בסיבוב ה-14, אף מועמד לא הצליח להשיג שני שלישים מהקולות. תמיכתו של פירס הלכה ופחתה בכל סיבוב, והוא דרש מתומכיו לעזור לדאגלס מול ביוקנן. דאגלס היה רק בן 43, והאמין שיוכל להיות המועמד ב-1860 אם יתן לביוקנן לנצח (דבר שאכן קרה). אחרי עוד שני סיבובים, דאגלס פרש וביוקנן ניצח. כדי לרכך את המכה לפירס, המצע הדמוקרטי תמך בו, ובעל בריתו, ג'ון ברקינרידג' מונה לסגנו של ביוקנן.
פירס תמך בביוקנן, וקיווה לפתור את המצב בקנזס עד נובמבר כדי לשפר את סיכויי הדמוקרטים בבחירות. הוא מינה את ג'ון גרי למושל הטריטוריה, לכעס תומכי העבדות. גרי הצליח להחזיר את הסדר לטריטוריה, אולם הרפובליקנים השתמשו בסלוגן "קנזס המדממת" בבחירות. ביוקנן וברקינרידג' ניצחו, אבל התמיכה בדמוקרטים בצפון צנחה מ-49.8% ל-41.4% בלבד, וביוקנן ניצח רק בחמש מתוך שש-עשרה מדינות שהתנגדו לעבדות (לעומת ארבע-עשרה שפירס זכה בהן), ובשלושה מתוכן, ביוקנן ניצח בגלל פיצול בין המועמד הרפובליקני, ג'ון פרימונט, ובין המועמד של המפלגה האמריקנית, הנשיא לשעבר מילרד פילמור.
פירס לא ריכך את נאומיו לאחר אובדן המועמדות. בהודעתו האחרונה לקונגרס, בדצמבר 1856, תקף פירס את הרפובליקנים ותומכי ביטול העבדות. הוא הגן על מדיניותו הכלכלית ועל היחסים שהצליח להשיג עם מדינות אחרות. בעשרת ימיו האחרונים בתפקיד, הקונגרס העביר חוקים שהעלו משכורות לקצינים בצבא ואישרו בניית כלי שיט חדשים, והרחבת החיילים בצי. בנוסף, הצליח פירס להעביר חוק שהפחית את מכסי המגן. כהונתו של פירס הסתיימה ב-4 במרץ 1857. במשך כל תקופת כהונתו, הקבינט נותר ללא שינויים, הפעם היחידה בתולדות המדינה.
סוף ימיו.
לאחר הנשיאות.
לאחר שעזבו את הבית הלבן, נשארה משפחת פירס בוושינגטון עוד חודשיים, יחד עם מרסי. ביוקנן החליף את כל בעלי התפקידים בממשל פירס. פירס עבר לניו המפשייר והחל לעסוק ברכוש. הוא וג'יין טיילו בשלוש השנים הבאות לאיי הבהאמה ולאירופה. ברומא ביקר את נתניאל הות'ורן.
פירס לא הפסיק להתעסק בפוליטיקה. הוא התעקש שעל מתנגדי העבדות לוותר כדי למנוע פרישה דרומית, וטען שמלחמת אזרחים תוביל לשפיכות דמים איומה. בנוסף ביקר את הכמרים הפרוטסטנטים בניו אינגלנד, שהתנגדו לעבדות, ואת המועמדים הרפובליקנים. עליית המפלגה הרפובליקנית אילצה את הדמוקרטים להגן על פירס. במהלך עימותיו עם המועמד הרפובליקני לסנאט, אברהם לינקולן, ב-1858, קרא סטיבן דאגלס לנשיא לשעבר "איש של כבוד".
לקראת הוועידה הדמוקרטית של 1860, ביקשו מפירס לרוץ כמועמד פשרה ולאחד את המפלגה, אולם הוא סירב. דאגלס לא הצליח לזכות לתמיכת הדרום, ופירס תמך בברקינרידג', אולם תמיד רצה אחדות מפלגתית. הדמוקרטים המפולגים הובסו בקלות בידי לינקולן הרפובליקני. בחודשים בין היבחרו של לינקולן ובין כניסתו לתפקיד, ב-4 במרץ 1861, הבין פירס שהדרום מתכנן לפרוש. בגלל מחלה לא הצליח לנסוע לאלבמה ולנאום שם, אולם שלח מכתב בו דרש מתושבי אלבמה להישאר באיחוד ולתת לצפון זמן להגיע לפשרה.
מלחמת האזרחים.
לאחר שהניסיונות למנוע את מלחמת האזרחים האמריקנית הסתיימו בחילופי אש בפורט סאמטר, הדמוקרטים הצפוניים, כולל דאגלס, תמכו בתוכניתו של לינקולן להחזיר את מדינות הדרום לאיחוד בעזרת כוח. פירס רצה למנוע מלחמה בכל מחיר, וכתב לואן ביורן בניסיון לכנס את הנשיאים לשעבר ולפתור את העניין, הצעה שלא התקבלה. פירס כתב לאשתו שלעולם לא ינסה להצדיק את המלחמה, שהייתה בלתי נחוצה, לדבריו. הוא התנגד לכך שלינקולן ביטל את פקודת הביאס קורפוס בארצות הברית, וטען שאפילו במהלך המלחמה, אל למדינה לנטוש את הגנת זכויות האזרח. כמה דמוקרטים צפוניים שהתנגדו למלחמה תמכו בו, אולם אחרים ראו בו כתומך בדרום.
בספטמבר 1861, נסע פירס אל מישיגן, וביקר נכבדים. אזרח כתב לויליאם סיוארד, מזכיר המדינה, בטענה שפירס נפגש עם אזרחים לא נאמנים ותכנן להדיח את הממשלה ולהתמנות לנשיא. מאוחר יותר באותו החודש, כינה אותו עיתון רפובליקני מרגל ובוגד. פירס הכחיש את ההאשמות, ושלח את בעלי בריתו בסנאט לקרוא את המכתבים שלו עם סיוארד, בהם הובן שפירס לא בגד.
פירס כעס עוד יותר על גיוס החובה ועל מעצר דמוקרטים שהתנגדו למלחמה. הוא טען שלנשיא אין זכות לקבוע מי יכול לדבר ומי לא. הביקורת על לינקולן לא התקבלה טוב בצפון, לאחר הניצחונות בגטיסברג ובויקסבורג. המוניטין של פירס בצפון נפגע עוד יותר כשהתגלה שלפני המלחמה היה חבר טוב של נשיא הקונפדרציה, ג'פרסון דייוויס.
ג'יין פירס מתה בדצמבר 1863. נתניאל הות'ורן מת במאי 1864, כשהיה עם פירס, והקדיש את ספרו האחרון לפירס. הדמוקרטים רצו שפירס יהיה המועמד מטעמם בבחירות של 1864, אולם הוא סירב. לינקולן ניצח בקלות. כשרצח לינקולן התפרסם באפריל 1865, אספסוף זועם התקבץ מחוץ לביתו של פירס ודרש לדעת למה לא הרים דגל בתור הפגנת אבל. פירס הכועס טען שאמנם התעצב על מותו, אולם שלא היה צורך במחווה ציבורית. הוא טען שההיסטוריה שלו בצבא ובשירות הציבורי הוכיחה את הפטריוטיות שלו.
סוף ימיו ומותו.
לאחר הפסדו בבחירות, נטען שאמר "לא נותר מה לעשות פרט להשתכר", ועדויות רבות אכן טוענות שזה בדיוק מה שעשה לעיתים תכופות. פעם אחת אפילו דרס הולך רגל כשנהג בכרכרה תחת השפעת אלכוהול. פירס השתמש בהשפעתו כדי להטיב את תנאי כליאתו של דייוויס. את רוב ימיו בילה בביתו ובבקתת הקיץ שלו. הוא הביע תמיכה במדיניותו של אנדרו ג'ונסון במהלך תקופת השיקום ותמך בנשיא לאחר שזה זוכה בניסיון ההדחה שלו. לאחר מכן הביע אופטימיות לגבי יורשו של ג'ונסון, יוליסס סימפסון גרנט.
בריאותו הידרדרה באמצע 1869. הוא חזר לשתות, וחזר אל קונקורד כשהוא חולה בשחמת הכבד (תוצאה של אלכוהוליזם). הוא מת ב-8 באוקטובר ב-4:35. הנשיא גרנט, שהגן עליו במהלך המלחמה מול מקסיקו, הכריז על יום אבל לאומי. העיתונים סקרו את הקריירה שלו. הוא נקבר ליד אשתו ושני בניו בבית הקברות בקונקורד.
בצוואתו, עליה חתם ב-22 בינואר 1868, הוריש פירס חרבות, ציורים, סוסים וחפצים אחרים לחבריו, משפחתו ושכניו.
מורשתו.