הוועידה הדמוקרטית הלאומית התכנסה בלוס אנג'לס, קליפורניה. שבוע לפני פתיחתה, קיבל קנדי אתגר חדש כשלינדון ג'ונסון, מנהיג הרוב העוצמתי בסנאט מטקסס, וסטיבנסון, הודיעו רשמית על מועמדותם. אך אף אחד מהם לא יוכל היה להתמודד מול מטה הבחירות של קנדי שהונהג בידי רוברט קנדי. ג'ונסון איתגר את קנדי לעימות טלוויזיוני לפני מפגש בין המשלחות של מסצ'וסטס וטקסס, בו קנדי ניצח וג'ונסון לא הצליח לקבל תמיכה שלא מהדרום. ג'ונסון קיבל שלושים ושלושה קולות מג'ורג'יה במהלך הוועידה. כיוון שסטיבנסון הכריז על מועמדותו רק שבוע לפני הוועידה, צירים ליברלים רבים שתמכו בו כבר היו מחויבים להצביע לקנדי, ולמרות תמיכתה של אלינור רוזוולט, לא יכול היה סטיבנסון לקחת אותם מקנדי, שניצח בסיבוב הראשון.
אז, במהלך מפתיע, קנדי ביקש מג'ונסון להיות סגנו. קנדי הבין שיוכל להיבחר רק בעזרת התמיכה מהדמוקרטים הדרומיים של ג'ונסון. הוא הציע זאת יום אחרי שנבחר להיות המועמד. רוברט קנדי, ששנא את ג'ונסון בגלל התקפותיו על המשפחה, טען שקנדי ביקש לקחת סגן אחר, אבל הציע לג'ונסון את המועמדות ראשון בגלל השפעתו בתור מנהיג הרוב בסנאט, והופתע כשג'ונסון הסכים. אחרים טענו שג'ונסון היה נחוץ כדי להשיג ניצחון בדרום. קנדי החל בהליך למינוי ג'ונסון עוד כשג'ונסון ישן, ובשש וחצי ביקש מאחיו לחשב את ההערכה של האלקטורים שיזכה בהם "כולל טקסס". רוברט קנדי הבין טוב מאוד את משמעות דבריו של אחיו: ג'ונסון יהיה סגנו כדי לנצח בטקסס. בין תשע ועשר בבוקר, התקשר קנדי למושל פנסילבניה שתמך בג'ונסון כדי להודיע על החלטתו והלך לשוחח עם ג'ונסון. לאחר מכן חזר אל חדרו והודיע לתומכיו על החלטתו. למרות ברכות מחלק מתומכיו, שראו בכך חיזוק למועמדותו, אחרים הרגישו נבגדים כיוון שקנדי תיאר את ג'ונסון כמתנגד לפועלים ואנטי ליברל. רוברט קנדי ניסה לשנות את ההחלטה. ג'ונסון סירב לוותר שלא על דעתו של ג'ון קנדי. קנדי היה נחוש לבחור בג'ונסון כסגנו. הדבר הוביל ליריבות מרה בין ג'ונסון ורוברט קנדי, שהיו לה השלכות על המפלגה בשנות ה-60.
המפלגה הרפובליקנית.
לאחר קבלת התיקון ה-22 לחוקת ארצות הברית ב-1951, הנשיא דווייט אייזנהאואר לא יכול היה לרוץ לכהונה נוספת.
ב-1959, נראה כאילו סגן הנשיא ניקסון יקבל אתגר רציני מצד מושל ניו יורק נלסון רוקפלר, המנהיג של האגף הליברלי-מתון של המפלגה. אך לאחר סיור לאומי שחשף שרוב הרפובליקנים תמכו בניקסון, רוקפלר ויתר על מועמדותו.
אחרי פרישתו של רוקפלר, ניקסון לא חווה התנגדות ממשית. בוועידה הרפובליקנית הלאומית בשיקגו, אילנוי, זכה ניקסון ברובם המוחלט של הצירים, כשהסנאטור השמרן ברי גולדווטר מאריזונה זוכה בעשרה צירים שמרנים. ניקסון היה לסגן הנשיא המכהן הראשון שרץ לנשיאות מאז ג'ון ברקינרידג' מאה שנה קודם לכן. לאחר מכן בחר ניקסון בסנאטור לשעבר ממסצ'וסטס והשגריר באו"ם, הנרי קבוט לודג' הבן, בתור סגנו. ניקסון בחר בלודג' כיוון שניסיונו בענייני חוץ יכול היה להרשות לניקסון להתרכז יותר במדיניות חוץ ולא בענייני פנים, שבהם ניקסון האמין שהדמוקרטים מנצחים. ניקסון חשב לתת לרוקפלר את תפקיד סגנו, אבל רוקפלר לא היה מעוניין להיות סגן נשיא. זאת אף על פי ששירת כסגנו של ג'רלד פורד בין 1974 ל-1977.
בחירות כלליות.
הבטחות במסע הבחירות.
במהלך מסע הבחירות טען קנדי כי תחת ממשל אייזנהאואר, פיגרה ארצות הברית מאחורי ברית המועצות במלחמה הקרה, מבחינה צבאית וכלכלית, והצהיר שכנשיא "יתניע את אמריקה שוב". ממשל אייזנהאואר הקים את נאס"א ב-1958, אולם קנדי האמין שהמפלגה הרפובליקנית התעלמה מהצורך להדביק את הסובייטים במרוץ לחלל. הוא הבטיח שהממשל הדמוקרטי יהפוך את נושא החלל לנושא בעל חשיבות לאומית. ניקסון אמר שאם ייבחר, ימשיך את "השלום והשגשוג" שממשל אייזנהאואר הביא למדינה בשנות ה-50. ניקסון גם טען כי בגלל המלחמה עם הסובייטים, אי אפשר לבטוח באדם צעיר כמו קנדי בתור נשיא. ניקסון היה מבוגר מקנדי בארבע שנים בלבד. אם היה נבחר, בגיל ארבעים-ושמונה, היה הנשיא הרביעי הצעיר ביותר. לעומתו, קנדי, בן ארבעים-ושלוש ו-236 ימים, היה הנשיא הצעיר ביותר פרט לתיאודור רוזוולט בן הארבעים-ושתיים, שמונה לתפקיד הנשיא שישים שנה קודם לכן עם הירצחו של הנשיא מקינלי.
במהלך מסע הבחירות התמקד קנדי בגילו הצעיר והבטיח להביא שינוי. ידוענים רבים תמכו בו. ניקסון התמקד בכישרונו הפוליטי והדגיש את העובדה שהיה מתאים לכהן כנשיא ולהיאבק בקומוניסטים.
אירועים במסע הבחירות.
קנדי וניקסון הצליחו למשוך קהלים גדולים לראות אותם. באוגוסט, רוב הסקרים הראו שניקסון מוביל במקצת על קנדי, ופרשנים רבים אמרו כי ניקסון הוא המנצח. אך לניקסון היה מזל רע במהלך כל מסע הבחירות. במהלך מסיבת עיתונאים של אייזנהאואר ששודרה בטלוויזיה, שאל עיתונאי את אייזנהאואר האם הוא יכול לחשוב על רעיון מרכזי וטוב שניקסון הגה במהלך תפקידו, כיוון שניקסון טען שהיה יועץ טוב בממשלו של אייזנהאואר. אייזנהאואר הגיב ב"אם תתן לי שבוע, אולי אחשוב על אחד". אף על פי שאייזנהאואר התבדח, התגובה פגעה בניקסון, ופגעה בניסיונו להציג את עצמו כאדם שמחליט יותר טוב מקנדי. הדמוקרטים אף הפכו את התגובה של אייזנהאואר לתשדיר תעמולה.
בוועידה הרפובליקנית, הבטיח ניקסון לערוך מסע בחירות בכל 50 המדינות. התוכנית לא הצליחה כשבאוגוסט, שבר ניקסון את הברך שלו בקרוליינה הדרומית. הברך הזדהמה וניקסון נאלץ להפסיק את מסע הבחירות לשבועיים. כשעזב את בית החולים, עדיין דרש ניקסון לבקר בכל המדינות, וכך נוצר מצב שהוא ערך מסע בחירות במדינות שלא יכול היה לנצח בהן, או שהיו בעלות מספר אלקטורים קטן מדי כדי לעזור לו לזכות בבחירות, או מדינות בטוחות עבורו. כך לדוגמה, בסוף השבוע שלפני הבחירות, היה ניקסון באלסקה, שהייתה בעלת 3 אלקטורים, ואילו קנדי השקיע את זמנו במדינות גדולות כמו אוהיו, ניו ג'רזי, מישיגן ופנסילבניה.
ניקסון ביקר באטלנטה, ג'ורג'יה ב-26 באוגוסט וזכה לקהל נלהב. הוא נסע בתהלוכה וקיבל ברכות מ-150,000 איש. בנאומו טען ניקסון שבמשך עשרים וחמש שנה אף מועמד דמוקרטי לא טרח לבצע מסע בחירות בג'ורג'יה. קנדי לא עמד לתת לניקסון לנצח במעוזים הדמוקרטיים. הוא ביקר בכמה מדינות באופן מפתיע, וגם בג'ורג'יה, כשקהל עצום בא לראותו. קנדי נאם בוורם ספרינגס, ג'ורג'יה ולחץ ידיים לחולי פוליו. בנוסף ביקר בערים קטנות בג'ורג'יה ופגש במאה אלף איש בסך הכול במדינה זו. קנדי נאם בוורם ספרינגס, המקום בו מת רוזוולט ב-1945.
בוורם ספרינגס, נאם קנדי בפני תומכיו והזכיר את רוזוולט. הוא טען שרוזוולט תמך בחקלאים, בפועלים, בעיירות, בערים הגדולות, בעניים ובחולים. הוא טען שרוחו של רוזוולט הייתה עוצמתית והתניעה את אמריקה." בנוסף נאם על תוכנית שש הנקודות שלו לביטוח בריאות. הוא רצה ביטוח בריאות לגמלאים והשקעה ממשלתית בבתי ספר לרפואה ובבתי חולים. בנוסף רצה שהממשלה תלווה כסף לסטודנטים שילמדו שם ותשפץ בתי חולים ישנים. הוא קרא להרחבת המחקר הרפואי ולבסוף, להרחיב את ההשקעה בסיוע רפואי. הרפובליקנים התנגדו לכך וטענו שמדובר ב"פיוס לסוציאליסטים". הקהל עצמו תמך בקנדי והריע לו. Signs around the town read, "Douglas County For Kennedy Except 17 Republicans 6 Old Grouches". ראש עיריית וורם ספרינגס טען שקנדי בטח לחץ יד לכל תושב בעיר.
למרות ספקותיו של רוברט קנדי, הבחירה בג'ונסון כמועמד לסגן הנשיא עזרה לקנדי. ג'ונסון תמך בקנדי בקולניות ועזר לדמוקרטים לזכות בכמה מדינות דרומיות שהטילו ספק בקנדי, ובמיוחד בטקסס. ג'ונסון ערך נאומים בג'ורג'יה. מצד שני, השגריר לודג' ערך מסע בחירות מנומנם ועשה כמה טעויות שפגעו בניקסון. בין הטעויות הייתה הבטחה שניקסון ימנה אדם שחור לקבינט שלו. דבר זה פגע במצביעים שחורים שראו בכך ניסיון לזכות בקולותיהם וגם פגע בדרומיים שתמכו בהפרדה הגזעית ויכלו לתמוך בניקסון.
עימותים.
התפנית של מסע הבחירות הייתה ארבעת העימותים בין קנדי לניקסון. אלו היו העימותים הראשונים בין מועמדי המפלגות הגדולות (עימותי לינקולן-דאגלס ב-1858 היו הראשונים עבור הסנאטורים מאילינוי), ובנוסף לכך גם היו הראשונים ששודרו בטלוויזיה וזכו ליחסי ציבור נאים. ניקסון התעקש להמשיך במסע הבחירות עד שנותרו כמה שעות לעימות. הוא לא החלים לחלוטין מפציעת הברך שלו ולכן נראה חיוור, חולני, רזה ועייף. עיניו זזו בחדר במהלך העימות והזיעה הייתה ברורה על פניו. הוא גם סירב להתאפר לפני השידור וכך הטלוויזיות בשחור-לבן ראו היטב את הזיפים על פניו. בנוסף, צבע החליפה שלו נבלע ברקע של העימות. לאחר העימות אמו של ניקסון התקשרה אליו כדי לשאול האם הוא חולה. קנדי, לעומתו, נח והתכונן לעימות, ונראה שזוף (ככל הנראה בגלל מחלת אדיסון ממנה סבל), בטוח ורגוע במהלך העימות. כ-70 מיליון אמריקאים צפו בעימות הראשון.
צופי הטלוויזיה הסיקו שקנדי ניצח, ואילו המספר המועט יותר של מאזיני הרדיו הסיק שניקסון ניצח.
לאחר העימות, החל קנדי להוביל במקצת על ניקסון. בשלושת העימותים הבאים ניקסון החזיר לעצמו את משקלו, התאפר ונראה יותר חזק מהופעתו הראשונה. אולם בשלושת העימותים הבאים צפו כ-20 מיליון אנשים פחות. פרשנים אמרו כי ניקסון ניצח בעימות השני והשלישי ואילו קנדי ניצח בראשון, כשברביעי היה תיקו.