חקירת המערכות והאיברים הפנימיים הייתה כחלק מהחקירה, שעשו חוקרים ורופאים למן הזמן הקדום ועד לימי הרנסאנס (ולמעשה נמשכת עד עצם היום הזה), במטרה להבין את מהות (מטרה, תפקוד, מנגנון) האיברים השונים שבגוף האדם (ובגוף החיות למיניהן). ישנם איברים שתפקידם הובן ללא מאמץ מיוחד כשלד, שרירים, איברי חישה, מערכת העיכול, מערכת הרבייה וכדומה. אולם תפקידם של איברים פנימיים ומערכות פנימיות כגון: לב, כבד, ריאות, טחול ועצבים לא הובן. הקושי נעוץ באי היכולת לצפות בפעולתם של האיברים ב'זמן אמת'. גם ניתוחי גוויות (dissection) לא יכלו להועיל, משום שהאיברים הללו כבר לא תפקדו.
יוצא מכלל זה הוא חקר כלי הדם. על ידי מישוש הדופק בעורקים ובוורידים הגדולים והודות לטכניקת הקזת הדם שהשתרשה במשך הדורות, גם בתרבות המערב וגם בתרבויות אחרות, יכלו הרופאים (או מנתחים, גלבים ודומיהם) ל'צפות' במערכת הדם תוך פעולתה (ולו באופן חלקי) ולהסיק מסקנות שונות. על ידי 'פתיחת' כלי דם ומתן אפשרות לדם לזרום או לקלוח מהגוף החוצה, קשירת חוסמי ורידים או חוסמי עורקים, הם עמדו על תכונות שונות של מערכת הדם. למשל, הבחינו בין עורקים לוורידים, עמדו על הקשר בין פעימות הלב וקילוחי הדם מהעורקים, שינוי בתכונות הדם הזורם בעורקים ובוורידים (צבע, סמיכות). הם גם התעמקו בשאלה, היכן יש לפתוח כלי דם לצורך ההקזה? במילים אחרות, היכן הקזת הדם תהיה אפקטיבית יותר?
צעדים ראשונים.
על התמיהות המתעוררות בתצפיות רפואיות (הקזת דם, טיפול בפצעים מדממים, ניתוחים וכדומה), פיתח קלאודיוס גלנוס, שהיה רופא ביוון העתיקה במאה השנייה, תאוריה שהייתה מקובלת כתאוריה הנכונה זמן רב.
גלנוס הכיר את מסתמי הלב והבין כי תפקידם למנוע מהדם לזרום אחורה, אולם הוא טעה לחשוב שהדם עובר מהחדר הימני לחדר השמאלי מבעד למחיצה המפרידה בין החדרים. הוא חשב שהדם זורם בוורידים כלפי האיברים החיצוניים (הגפיים) ושם הוא מתפוגג בין איברי הגוף. במילים אחרות: דם נוצר בלי הרף בכבד, מתמלא בחומרים מזינים ו"ברוח טבעית" ו"רוח חיונית" שאותם הוא מעביר דרך הוורידים לחלקי הגוף ומתפרק. ובכך הוא שלל את מחזור הדם הסגור.
על פי גלנוס הדם נוצר בכבד, עובר למעיים ושם הוא הופך לדם ורידי ספוג "רוח טבעית". מכאן הוא עובר ללב, דרך רשת העורקים והוורידים מוסר הדם את החומר המזין ואת "הרוח הטבעית" לכל חלקי הגוף. הדם מגיע דרך הווריד הנבוב (Cava Vena) לחדר הימני של הלב. רוב הדם עובר לריאות דרך עורק הריאה כדי לפלוט את חומרי הפסולת לאוויר החיצוני ולהצטנן וחוזר ללב לחדר השמאלי דרך וריד הריאה. בחדר זה פוגש הדם הנקי המגיע מהריאה בדם שחלחל מהחדר הימני וכך הופכת "הרוח הטבעית" ל"רוח חיונית" העוברת דרך העורקים לכל חלקי הגוף. הדם מגיע למוח דרך עורקי הצוואר ובו הופכת "הרוח החיונית" ל"רוח נפשית", המתפשטת מהמוח לאיברי הגוף, בעיקר לשרירים דרך מערכת העצבים.
אף על פי שהתאוריה של גלנוס התקבלה על דעת רוב הרופאים בעת העתיקה, לא נוצר סביבה קונצנזוס. במסכת חולין מ"ה (מסכת העוסקת בדיני בהמות שאינן קרבנות), מסופר על מחלוקת בין שמואל הרופא, שהיה אמון על תורת גלנוס, ורב שלא היה רופא מקצועי וביסס את תורתו על אנטומיה מעשית: "קנה הלב (אבי העורקים, שניזוק) רב אומר במשהו ושמואל אומר ברובו." מהות הוויכוח היא: האם בהמה שהעורק הראשי שלה נפגע, היא טרפה או כשרה? (אם היא בסכנת חיים – טרפה) רב, שידע שאבי העורקים מלא כולו בדם סבר שכל פגיעה באבי העורקים מסכנת את הבהמה ופוסלת אותה. שמואל הרופא סבר שאבי העורקים מלא בחלקו באוויר ("רוח טבעית" על-פי גלנוס) ולכן רק פגיעה חמורה מסכנת את הבהמה.
בימי הביניים.
אבן-נפיס היה רופא ערבי שחי בקהיר והיה רופאו האישי של השולטן. בכתביו תיאר, בין השאר, את מחזור הדם הריאתי ואת אופן הזנת רקמות הלב. תרומתו למדע נעלמה עם דעיכת התרבות הערבית ולא נודעה באירופה. ולמרות שחלק מכתביו תורגמו ללטינית על ידי אנדראה אלפגו בשנת 1547, אין ראיה שהם התפרסמו ברבים. בשנת 1924 נתגלו כתביו בברלין על ידי הרופא המצרי מוהיו אל-דין אלטאווי, ומאז הוא נחשב כראשון מגלי המחזור הריאתי.
חקירת מחזור הדם בימי הביניים באספקט היהודי.
כבר בכתבים יהודיים מימי הביניים מופיעים תיאורי מסתמים:
בעת החדשה.
מיכאל סרווטוס, בספרו Christianismi Restitutio (שיקום הנצרות) משנת 1553 הציג תיאור מפורט של זרימת הדם בריאות ובכך הניח בסיס לתאוריית מחזור הדם הריאתי - המחזור הקטן.
מתאו ראלדו קולומבו היה רופא ומרצה לרפואה באוניברסיטת רומא. את תוצאות מחקריו פרסם בספר: De re Anatomicâ Libri XV. (ונציה, 1559). מרבים לצטט משם את המשפט: "הדם נישא על ידי העורקים לריאות, שם הוא הופך לדק יותר, ומוחזר ללב באמצעות הווריד לחדר השמאלי, עשיר באוויר."
קולומבו מוסיף: "למרות שאף אחד לא הבחין או תיעד עובדה זו, כל אחד יכול לצפות ולראות זאת." ובכך הוא תובע את הקרדיט לגילוי המחזור הריאתי, אף כי סרווטוס פרסם תאוריה דומה שנים מועטות קודם לכן.
אבן-נאפיס, סרווטוס וקולומבו שללו בתצפיותיהם, באופן בלתי תלוי זה בזה, את מעבר הדם דרך המחיצה בין החדרים בלב ובכך איששו את ההשערה שהדם זורם מהחדר הימני שבלב לריאות, משנה שם את תכונותיו (צבע וסמיכות) וחוזר לחדר השמאלי שבלב דרך וריד הריאה, רווי אוויר (ו"רוח חיונית"). ובכך נוצר מחזור סגור. למרות, שחוקרים אלה עמדו על קיום מחזור הדם הקטן, הם לא הרחיבו את התאוריה והמשיכו להסתמך על תורתו של גלנוס, בדבר זרימת הדם בגוף בכללותו.
חוקר נוסף, אנדריאס וסאליוס, עמד גם הוא על קיומו של מחזור הדם הריאתי, אולם תרומתו הגדולה הייתה בספרו האנטומי de Humani Corporis Fabrica (על מבנה גוף האדם, Fabrica בקיצור), שפורסם בבזל בשנת 1543. הספר מקיף והכיל כ-300 תמונות מפורטות של איברי הגוף. פרסום הספר גרם למהפכה במחקר האנטומי ובהוראתו, בכך שהחליף את הלימוד מתוך כתבי הרופאים הקדמונים בהתבוננות בפרטים המציאותיים, כפי שהם נחשפים לעיני המתבונן, בעת ניתוחי גופות. מהפכה זו עוררה ספקות בנכונות התאוריה ההיפוקראטית-גלנית והכשירה את הלבבות למהפכה המדעית הבאה.
החוקר הראשון שלו מיוחס גילוי המסתמים בוורידים הוא האנטומיסט הפריזאי שארל אטיין (Charles Estienne), רופא צרפתי וממניחי הדרך למדע האנטומיה, שדיווח על 'גידול קרומי' בווריד הכבד (Hepatic vein) בשנת 1545. אטיין לא הבין את תפקידו של אותו קרום. הוא הניח שתפקידו של המסתם למנוע מהדם הנוצר בכבד מלזרום אחורה, ועל כן לא חיפש אחר מסתמים נוספים בוורידים.
אנדראה צ'זאלפינו (Andrea Cesalpino), בוטניקאי ומרצה באוניברסיטת פיזה עמד על קיומו של מחזור הדם, משיקולים תאורטיים בעיקר, והניח לראשונה כי קיים קשר בין מערכת העורקים למערכת הוורידים. בגלל מיעוט הראיות האנטומיות, יש בעבודתו סתירות והנחות מוטעות: Quaestionum medicarum libri duo (ספר החקירה הרפואית) וונציה, שנת 1593.
במאה ה-18 נחקרו תהליכי הבעירה והנשימה על ידי אנטואן לבואזיה, חוקר טבע צרפתי. הוא גילה, שהנשימה היא למעשה סוג של בעירה, ותרם להתפתחותה של הבנת המטבוליזם.
גילוי המסתמים בוורידים.
אמטוס לוזיטנוס (1568-1511)- יהודי מהאנוסים, למד רפואה ובוטניקה באוניברסיטת סלמנקה שבספרד. במהלך הקריירה, אמטוס עבר לאיטליה והיה מרצה לרפואה בפרארה. באוניברסיטה זו, תחת חסותו של ארקולה השני ד'אסטה, דוכס פרארה, שררו חופש דת וחופש מחקר.
בשנת 1547, בזמן שהותו בפרארה ביצע אמטוס את ניסויו המפורסם: הוא הדגים לפני חבורת מלומדים כיצד על ידי ניפוח אוויר בקשית לווריד מתנפחים הוורידים רק בכיוון הלב. מכאן, שהאוויר בוורידים, ובוודאי הדם הסמיך יותר, זורם רק בכיוון מסוים; מהאיברים החיצוניים לעבר הלב. בעורקים לא אובחנה תופעה כזו. בצורה כזו הוא הוכיח את תפקידם של המסתמים בוורידים. הוא חזר על הניסוי ב-12 גופות של בעלי חיים ואנשים. תגלית המסתמים פורסמה כמות שהיא ונלמדה כך בפקולטות לרפואה.
בין הנוכחים בניסוי היה גם ג'ובאני קאנאנו שבטעות (עקב טעות הבנה בניסוח הלטיני של לוזיטנוס) יוחסה לו תגלית המסתמים בוורידים. קאנאנו לא פרסם את התגלית בספרו, אלא שוחח אודותיה עם וזליוס ופאלופיו., שלא שיחזרו את התגלית, אולם פרסמוה ברבים. לא צוין זמן ומקום השיחה.
משמעות התגלית: הדם זורם בעורקים מהלב לכיוון הגפיים בקצב שנקבע לפי פעימות הלב (כפי שניתן לראות בפציעה של אחד העורקים הראשיים) ואילו בוורידים הדם זורם מהגפיים אל הלב בקצב אחיד. כלומר, דם אינו מתכלה (נספג ברקמות) ונוצר מחדש אלא אותו הדם, שנשאב מהוורידים ייזרק לעורקים בהתכווצות שריר הלב ויחזור בסופו-של-דבר ללב. במילים אחרות: מערכת הדם היא מערכת סגורה שהדם סובב בה במחזוריות ולא מערכת פתוחה.
תורתו של ויליאם הארווי ופרסומה ברבים.
ויליאם הארווי (1578 -1657), למד רפואה באוניברסיטת קיימברידג'. בשנת 1599 עבר לפדובה, איטליה, היה תלמידו של ג'ירולמו פבריציו, שמיקד אותו בשני נושאים אקטואליים לזמנו: בעיית המסתמים בוורידים ובעיית האמבריולוגיה, נושאים שהארווי עסק בהם בהמשך כל חייו המקצועיים.