את ארבע שנותיו כסנאטור באוהיו החל כפוליטיקאי אלמוני. הוא סיים אותן כאחת הדמויות האהודות ביותר במפלגה הרפובליקנית באוהיו. הוא נראה רגוע וצנוע, וכך הצליח להשיג תמיכה מצד רפובליקנים אחרים, אפילו כשעבר אותם במהלך עלייתו הפוליטית. מנהיגי בית המחוקקים התייעצו בו בבעיות קשות. באותה התקופה, היה נהוג שהסנאטורים המקומיים של אוהיו ישרתו רק כהונה אחת, אולם הרדינג השיג את המועמדות גם ב-1901. לאחר הירצחו של מקינלי בספטמבר (והחלפתו בידי סגנו, תאודור רוזוולט), הפוליטיקה של אוהיו ספגה מכה. בנובמבר, נבחר הרדינג לכהונה שנייה ברוב סוחף.
כמו רוב הפוליטיקאים באותה התקופה, סבר הרדינג שמינויים פוליטיים יחזירו בעד טובות פוליטיות. אחותו, מרי (שהייתה עיוורת) מונתה למורה בבית ספר לעיוורים, אף על פי שהיו מועמדים טובים יותר. הוא הציע יחסי ציבור בעיתון שלו בתמורה לכרטיסי רכבת בחינם לו ולמשפחתו. הוא לא היה סבור שהיה משהו בעייתי בכך, כיוון שבימיו טובות הנאה נחשבו לתגמול ראוי בעד שירות מפלגתי.
לאחר היבחרו לסנאט, פגש בהארי דוהרטי, שהפך לבן בריתו הפוליטי הקרוב. דוהרטי, ששירת שתי כהונות בבית הנבחרים של המדינה, הפך ללוביסט פוליטי בקולומבוס. לאחר הפגישה הראשונה עם הרדינג, טען שיהפוך אותו לנשיא.
מנהיג מפלגתי.
בתחילת 1903, הכריז הרדינג שינסה להיבחר לתפקיד מושל המדינה. האנה הרגיש שהרדינג לא היה יכול לנצח- התנועה הפרוגרסיבית התפתחה, והציבור החל לחשוד במינויים פוליטיים ובמנהיגים מפלגתיים. במקום, האנה שכנע את מירון האריק, חבר של מקינלי ובנקאי, לרוץ לתפקיד. האריק נחשב למועמד שיוכל לקחת קולות גם מהמועמד הדמוקרטי, ראש עיריית קליבלנד, טום ג'ונסון. ללא סיכוי להיבחר, ביקש הרדינג להתמודד על תפקיד סגן המושל, ונבחר להיות סגנו של האריק. הם ניצחו ברוב סוחף.
לאחר שהוא והרדינג נכנסו לתפקיד, ביצע האריק החלטות שגרמו לרפובליקנים לפנות נגדו. הוא התנגד להקמת מכללה חקלאית, והרחיק ממנו את תמיכת החקלאים. מצד שני, הרדינג לא עשה הרבה, אולם הצליח במעט שעשה. אחריותו להנהיג את הסנאט המקומי הרשתה לו לפתח את קשריו הפוליטיים. הרדינג ואחרים חזו ניצחון בבחירות לתפקיד המושל ב-1905, אולם האריק סירב לפרוש. בתחילת 1905, הודיע הרדינג שיקבל את המועמדות אם זאת תוצע לו, אולם כעס מנהיגי המפלגה גרם לו להכריז שלא ינסה להיבחר. האריק הובס, וסגנו של המושל החדש, אנדרו האריס, הפך למושל לאחר מות המושל הדמוקרטי.
בנוסף לכך שעזרו בבחירת הנשיא, בוחרים מאוהיו יכלו לבחור ב-1908 את נציגיהם במועצה המחוקקת, שיכריזו האם לבחור מחדש את פורקר. הסנאטור התעמת עם הנשיא רוזוולט. סיכוייו של פורקר לנצח היו קלושים, אולם הוא ניסה להיבחר כמועמד הנשיאותי מול עוד פוליטיקאי מסינסינטי, מזכיר המלחמה, ויליאם הווארד טאפט, שהיה יורשו של רוזוולט. ב-6 בינואר 1908, ה"סטאר" תמך בפורקר וטען שרוזולט ניסה להרוס את הקריירה של הסנאטור. ב-22, ה"סטאר" החליט לתמוך בטאפט ולדרוש ניצחון על פורקר. הסיבה לכך הייתה ההבנה שטאפט ינצח. פורקר לא נבחר להיות המועמד ולא נבחר להיות סנאטור. הרדינג, בתמיכתו בטאפט, שרד מבחינה פוליטית. בנוסף, הבריתות הפוליטיות שלו עם מנהיגי המפלגה באוהיו עזרו לו לשרוד.
הרדינג נבחר להיות המועמד לתפקיד המושל ב-1910. באותה התקופה, המפלגה הייתה מפולגת בין האגפים הפרוגרסיביים והשמרניים שלה, ולא יכלה לנצח את הדמוקרטים המאוחדים. הוא הפסיד במסע הבחירות, שנוהל בידי הארי דוהרטי. הנשיא טאפט והנשיא לשעבר רוזוולט, למרות המחלוקת ביניהם, תמכו בהרדינג ואף באו לאוהיו כדי לתמוך בו, אולם הרדינג הובס בקלות.
הפילוג במפלגה גדל, וב-1912, רוזוולט וטאפט התמודדו על המועמדות לנשיאות. הוועידה הלאומית הייתה מפולגת. לבקשתו של טאפט, נאם הרדינג לטובתו, אולם הצירים הכועסים לא הקשיבו לו. טאפט נבחר מחדש, אולם תומכי רוזוולט נטשו את המפלגה. הרדינג, שהיה נאמן למפלגה, תמך בטאפט. הקול הרפובליקני התפלג בין טאפט, המועמד הרשמי, ורוזוולט, שרץ במסגרת המפלגה הפרוגרסיבית. דבר זה אפשר למועמד הדמוקרטי, מושל ניו ג'רזי וודרו וילסון, להיבחר.
סנאטור.
בחירות 1914.
תיאודור בורטון, חבר הקונגרס, נבחר להחליף את פורקר ב-1909, והכריז שינסה לרוץ לכהונה שנייה בבחירות של 1914. הפעם, התיקון ה-17 לחוקת ארצות הברית כבר אושרר, והעם קיבל את זכותו לבחור בסנאטורים. אוהיו הנהיגה בחירות מקדימות לתפקיד. פורקר וחבר הקונגרס לשעבר, ראלף קול, גם הם נכנסו למירוץ. לאחר שבורטון פרש, הפך פורקר למועמד המוביל, אולם הרפובליקניזם המיושן שלו נראה לא מושך, והרדינג החליט להיכנס למירוץ. דוהרטי שכנע את הרדינג לרוץ. הוא ניהל מסע בחירות אופטימי ומחושב. הרדינג לא תקף את פורקר, אולם תומכיו כן. הוא השיג 12,000 קולות יותר מפורקר ונבחר להיות המועמד.
יריבו של הרדינג בבחירות הכלליות היה התובע הכללי של המדינה, טימותי הוגאן, שהיה ידוע ברחבי המדינה למרות הדעות הקדומות כנגד קתולים באזורים הכפריים. ב-1914, תחילת מלחמת העולם הראשונה והחשש שיבחר סנאטור קתולי הובילה לנייטיביזם. עלוני תעמולה טענו שהוגאן היה כלי בתוכנית של האפיפיור בנדיקטוס החמישה עשר לשלוט באוהיו. הרדינג לא תקף את הוגאן (חבר ותיק) בנושא או בנושאים אחרים, אולם לא גינה את ההתקפות על יריבו.
סגנון הבחירות הפייסני של הרדינג עזר לו. נאומיו וכישרון הנאום שלו עזרו לו להיבחר בקלות ובלי להשיג אויבים. הוא השיג 100,000 קולות יותר מהוגאן, ונבחר לתפקיד הסנאטור.
סנאטור טירון.
כשהרדינג הצטרף לסנאט, הדמוקרטים שלטו בשני בתי הקונגרס, והונהגו בידי הנשיא וילסון. כסנאטור טירון בקבוצת המיעוט, נאלץ הרדינג להסתפק בתפקידים לא חשובים בוועדות. הוא היה רפובליקני שמרן יחסית. כמו במהלך תקופתו בסנאט של אוהיו, הוא הפך לאהוד מאוד.
בשני נושאים, זכות הצבעה לנשים ואיסור על אלכוהול, שבחירה בצד הלא נכון הייתה יכולה לפגוע בו בניסיונו להיבחר לנשיאות, הוא נקט עמדה מתונה. כסנאטור נבחר, טען שלא יתמוך בזכות הצבעה לנשים עד שאוהיו תתמוך בכך. התמיכה הרחבה בזכות ההצבעה לנשים באוהיו ובקרב הרפובליקנים בסנאט הובילה לכך שכשהקונגרס הצביע בנושא, היה הרדינג תומך נלהב. הרדינג, ששתה אלכוהול, התנגד בתחילה לאיסור על אלכוהול. הוא תמך בתיקון ה-19 לחוקה, שהחל את תקופת היובש, לאחר שהצליח להכניס סעיף שקבע מגבלת זמן לאשרור התיקון, שנחשב כסעיף שיחסל את החוק. לאחר שהתיקון אושרר בכל מקרה, החליט הרדינג לתמוך בביטול הוטו של וילסון על חוק וולסטד, שקבע כללים לאכיפת התיקון, והשיג את תמיכת מתנגדי הברים.
הרדינג, שהיה מכובד בידי הרפובליקנים והפרוגרסיבים, מונה ליושב הראש הזמני של הוועידה הרפובליקנית הלאומית ב-1916, ונאם בפתיחתה. הוא דרש מהצירים לאחד את המפלגה. הוועידה בחרה בצ'ארלס אוונס יוז להיות מועמדה לנשיאות. הרדינג פנה לפייס את רוזוולט לאחר שזה סירב לרוץ כמועמד פרוגרסיבי, וחיסל את המפלגה. בבחירות של 1916, למרות האחדות הרפובליקנית, הובס יוז בידי וילסון בהפרש זעום.
הרדינג תמך בהכרזת המלחמה של וילסון ב-1917 ובהצטרפות ארצות הברית למלחמת העולם הראשונה. באוגוסט, תמך במתן סמכויות כמעט דיקטטוריות לוילסון, וטען שלדמוקרטיה אין מקום בזמן המלחמה. הוא תמך ברוב החקיקה למען המלחמה, כולל חוק הריגול של 1917, שהגביל את זכויות האזרח, אף על פי שהתנגד לחוק מס על רווחים עודפים, שפגע, לטענתו, בעסקים. במאי 1918, החל הרדינג להתנגד יותר לוילסון, והתנגד לחוק שירחיב את סמכויותיו.
ב-1918, בבחירות אמצע הכהונה שהתרחשו ממש לפני החתימה על הסכמי שביתת הנשק, השיגו הרפובליקנים רוב דחוק בסנאט. הרדינג מונה לוועדה ליחסי חוץ. וילסון לא לקח איתו סנאטורים לועידת השלום בפריז, והיה בטוח שיוכל להעביר בסנאט את חוזה ורסאי בעזרת תמיכה עממית. כשחזר עם הסכם שלום שקבע את הקמת חבר הלאומים, המדינה הייתה לצידו. סנאטורים רבים לא אהבו את סעיף 10 באמנת חבר הלאומים, שדרשה יציאה להגנת כל אומה חברה שתיתקף, בטענה שהסעיף יכריח את ארצות הברית להצטרף למלחמות ללא אישור הקונגרס הרדינג היה אחד מ-39 סנאטורים שחתמו על מסמך כנגד הצטרפות לחבר הלאומים. כשהזמין וילסון את הוועדה ליחסי חוץ אל הבית הלבן כדי לדון בהסכם, פקפק הרדינג בנוגע לסעיף 10. הנשיא התחמק ממנו, והסנאט הצביע נגד ההסכם בספטמבר 1919, כשהרדינג נאם נאום כנגדו. באותה התקופה, סבל וילסון משבץ במהלך סיבוב נאומים. כשהנשיא היה משותק בבית הלבן והתמיכה בקרב העם פחתה, ההסכם חוסל בקלות.
הבחירות של 1920.
בחירות מקדימות.
כשרוב הפרוגרסיבים חזרו אל המפלגה הרפובליקנית, היה נראה שמנהיגם, תאודור רוזוולט, ינסה לרוץ לתקופת כהונה שלישית ב-1920 כמועמד הרפובליקני. הוא אמנם הוביל, אולם מת בפתאומיות ב-6 בינואר 1919. מספר מועמדים נכנסו למירוץ, כולל הגנרל ליאונרד ווד, מושל אילינוי פרנק לואדן, הסנאטור מקליפורניה היירם ג'ונסון, ועוד כמה מועמדים זוטרים כהרברט הובר (שביצע פעילות הומניטרית במלחמת העולם), מושל מסצ'וסטס קלווין קולידג', והגנרל ג'ון פרשינג.
הרדינג, שרצה להיות נשיא, נכנס אל המירוץ כדי לבסס את מעמדו בקרב המפלגה באוהיו, ולהיבחר מחדש לסנאט ב-1920. ב-17 בדצמבר 1919, הכריז הרדינג על מועמדותו. הרפובליקנים המובילים לא חיבבו את ווד וג'ונסון הפרוגרסיבים, ולואדן, שהיה יותר עצמאי, לא נחשב לאהוד במיוחד. הרדינג היה יותר מקובל על המנהיגים הוותיקים.