בעקבות כך זכתה הקבוצה רק במקום השלישי בעונה הסדירה של ליגת ה-AFC. חזרתו של בוב סאנדרס להגנת הקולטס הביאה לשיפור דרמטי בתחום זה בפלייאוף, והקבוצה הצליחה להתגבר על תצוגות חלשות של מאנינג בדרך לניצחונות בשני הסיבובים הראשונים של הפלייאוף - על קנזס סיטי צ'יפס בסיבוב הראשון בבית ועל בולטימור רייבנס בסיבוב השני בחוץ.
בגמר החטיבתי הקולטס פגשו שוב את ניו אינגלנד פטריוטס עם בריידי ומאמנה ביל בליצ'ק.
לאחר המחצית הראשונה נראה היה שהניסיון העדיף של הפטריוטס נותן את אותותיו והם בנו יתרון גדול של 18 נק' ו- 6–21 עם הירידה למחצית, כאשר מאנינג שוב משחק מתחת לרמתו ואף מאבד כדור שהפך להבקעה ו-7 נק' של הפטריוטס בצד השני.
עם זאת, במחצית השנייה הוביל מאנינג את קבוצתו לשתי הבקעות מהירות ושוויון 21. מכאן והלאה התפתח משחק צמוד עם דפוס קבוע לפיו הפטריוטס עולים ליתרון והקולטס משווים. במצב של 31–34 לטובת ניו אינגלנד כאשר נשארו 2 דקות ו-17 שניות על השעון, מאנינג "בנה" התקפה ("דרייב") שארכה 7 מהלכים והוליכה את הקולטס 80 יארדים על עבר טאצ'דאון מכריע שהעניק לקולטס יתרון 34–38 דקה לסיום המשחק. ניו אינגלנד לא הצליחה להבקיע בזמן שנותר ומאנינג וקבוצתו חגגו עלייה ראשונה לגמר ה-NFL, הסופרבול.
בגמר ה-NFL פגשו הקולטס ומאנינג בראשם את אלופת חטיבת ה-NFC, קבוצת שיקגו ברס, ובסיומו של גמר הפכפך אשר עמד בסימן השפעת הגשם אשר ירד ללא הרף על מהלכי המשחק, ניצחו הקולטס 17–29 וזכו באליפות ראשונה מאז עבר המועדון לעיר אינדיאנפוליס, בשנות ה-80. מאנינג זכה בתואר MVP של משחק הסופרבול.
עונת 2007.
את עונת 2007, כמו את שתי העונות לפני-כן, פתחו הקולטס עם שבעה ניצחונות רצופים, לפני ההפסד הראשון שלהם, בבית נגד ניו אינגלנד, במשחק שהציב שתי קבוצות בלתי מנוצחות האחת נגד השנייה, והוכרע בדקות האחרונות.
את העונה הקולטס סיימו עם מאזן מצוין של 3–13, וזאת אף שלאורך רוב העונה נאלץ מאנינג להסתדר ללא התופס מארווין האריסון אשר נפצע במהלך העונה.
הקולטס סיימו במקום השני בחטיבת ה-AFC, וזכו בכרטיס חופשי לסיבוב השני של הפלייאוף, בו הם הפסידו בביתם במפתיע לקבוצת סן דייגו צ'רג'רס.
בעונה זו הגיע מאנינג למספר הישגים:
עונת 2008 - תואר MVP נוסף.
למרות פתיחה חלשה של העונה (3 ניצחונות ו-4 הפסדים), שנבעה משני ניתוחים שעבר מאנינג ברגלו אשר גרמו לו להחמיץ את כל מחנה האימונים של הקבוצה, הצעיד מאנינג את הקולטס ל-9 ניצחונות רצופים ולמאזן השני בטיבו ב-AFC. הקולטס דורגו רק במקום החמישי בדירוג הפלייאוף, מכיוון שיריבתם לבית הדרום, טנסי, סיימה עם מאזן טוב יותר של 3–13, ובכך סיימה את רצף חמש השנים בהן היו אלופי הבית (על פי שיטת הדירוג ב-NFL, מקומות 1 עד 4 משוריינים לראשי ארבעת הבתים בכל חטיבה).
על הישגו זה, ועל המנהיגות הרבה שגילה בהצעידו את קבוצתו פעמים רבות לניצחון ברבע האחרון מעמדת פיגור, זכה מאנינג בתואר ה-MVP של הליגה בפעם השלישית, ובכך השתווה לברט פארב כשיאן הליגה למספר הרב ביותר של תוארי MVP. בפלייאוף שוב הפסידו הקולטס לסן דייגו צ'רג'רס, הפעם בחוץ.
עונת 2009 - MVP רביעי והופעה שנייה בסופרבול.
במחזור השני של עונה זו ניצח פייטון מאנינג את משחקו ה-119, נגד מיאמי דולפינס, ובכך עבר את ג'וני יונייטס בתור השחקן בעל מספר הניצחונות הרב ביותר בתולדות מועדון הקולטס, כמו גם התמקם לבדו במקום החמישי בטבלת כל הזמנים בקטגוריה זו. במהלך המשחק הצליח מאנינג להצעיד את הקולטס לניצחון אף על פי שהקבוצה החזיקה בכדור פחות מרבע שעה ( מתוך 60 דקות בסה"כ).
מאנינג המשיך ביכולת טובה, וסחף את קבוצתו ל-14 ניצחונות רצופים מפתיחת העונה, תוך שבירת השיא של ניו אינגלנד פטריוטס לניצחונות רצופים בעונה הסדירה והעמדתו על 23, כמו גם שבירת השיא של סן פרנסיסקו 49' לניצחונות של מועדון בעשור ספציפי (עמד על 113 בשנת ה-90) והעמדתו על 115 ניצחונות.
בשבעה מתוך 14 ניצחונות אלו, הצעיד מאנינג את קבוצתו לניצחון לאחר שהייתה בפיגור בסוף הרבע השלישי.
לאחר שקבוצתו עמדה על מאזן 0–14, והבטיחה העפלה אוטומטית לסיבוב השני ויתרון הביתיות לאורך הפלייאוף, במהלך המשחק הביתי נגד ניו יורק ג'טס, החליט מאמן הקולטס ג'ים קאלדוול, באופן שנוי במחלוקת, להוציא את מאנינג מהמשחק בעוד קבוצתו ביתרון במהלך הרבע השלישי.
הג'טס ניצלו עובדה זו והנחילו לקולטס את הפסדם הראשון העונה, וכך נמנע מהקולטס אפשרות לשחזר את ההישג של "עונה סדירה מושלמת" אשר הושג בעבר רק פעם אחת בתולדות הליגה.
גם במשחק האחרון נגד באפלו בילס נשאר מאנינג בצד לאורך רובו של המשחק, שהסתיים בהפסד נוסף של הקולטס. הקולטס סיימו את העונה עם מאזן 14:2, הטוב ביותר ב-NFL.
על יכולתו זו של מאנינג במהלך העונה הוענק לו תואר ה-MVP הרביעי שלו והשני ברציפות, אשר הפך את מאנינג לשחקן היחיד בתולדות הליגה שזוכה בפרס מספר כה רב של פעמים.
לאחר שנהנו משבוע החופש, פגשו הקולטס בסיבוב השני של הפלייאוף את קבוצת בולטימור רייבנס. מאנינג מסר שתי מסירות להבקעה לפני המחצית כדי ליצור פער של 17:3 במחצית ובסיום ניצחון 20:3 לקולטס. היה זה ניצחון ראשון לקולטס בעידן מאנינג לאחר "שבוע החופש".
בגמר ה-AFC פגשו הקולטס את קבוצת ניו יורק ג'טס. מול ההגנה המדורגת ראשונה בליגה מאנינג התגבר על פיגור מוקדם של 6–17 ועם 3 מסירות לטאצ'דאון, בלי איבודי כדור, הוביל את הקולטס ל-24 נק' רצופות, ניצחון 17–30 והופעה שנייה בקריירה בסופרבול, כנגד המדורגת ראשונה ב-NFC, קבוצת ניו אורלינס סיינטס.
בסופרבול 44, מאנינג והקולטס נוצחו על ידי ניו אורלינס 31:17, לאחר שהובילו במשך 3 רבעים. מאנינג סיים עם מסירה אחת לטאצ'דאון ואיבוד כדור שהפך לטאצ'דאון לסייטנס לקראת הסיום וחתם בכך את התוצאה הסופית.
מאנינג שבר במשחק את שיא הסופרבול כאשר הוליך את הקולטס 96 יארדים לטאצ'דאון בדרייב ההבקעה הארוך ביותר בתולדות הסופרבול.
במהלך הפלייאוף גם שבר מאנינג את שיא הפלייאוף למשחקים של מעל 300 יארדים במסירה והעמידו על 8.
עונת 2010.
הקולטס בהנהגתו של מאנינג סיימו את עונה זו עם מאזן 10:6, אשר הספיק לאליפות בית הדרום נוספת, ולהופעה תשיעית רצופה בפלייאוף, שיא ליגה לקוורטרבק.
שיאי ליגה נוספים ששבר מאנינג בשנה זו:
כמו כן, שבר מאנינג את שיאו האישי על כמות היארדים במסירה לעונה והעמידו על 4,700.
בסיבוב הראשון של הפלייאוף, נגד קבוצת הניו יורק ג'טס, הצעיד מאנינג את קבוצתו לדרייב שהפך פיגור 14:13 ליתרון 16:14 עם שער שדה של אדם ווינאטיירי 53 שניות לסיום המשחק.
הג'טס ניצחו משחק זה עם שער שדה ממש עם סיום המשחק, כאשר הם מסיימים את העונה עבור מאנינג והקולטס.
מאנינג השלים 18 מ-26 מסירותיו במשחק זה, עם 225 יארדים וטד אחד. היה זה משחקו האחרון במדי קבוצת אינדיאנפוליס קולטס.
עונת 2011.
מאנינג עבר ניתוח בצווארו ב-23 במאי. לאחר שלא נראתה התקדמות, הקולטס הודיעו באופן רשמי שמאנינג לא יפתח את העונה. בכך נקטע רצף של 208 משחקי ליגה סדירה רצופים
(227 משחקים כולל פלייאוף) בהם פתח מאנינג, רצף זה שני רק לזה של ברט פארב.
מאנינג עבר ניתוח שני בצווארו ב-8 בספטמבר 2011. הקולטס שמרו לו מקום ברשימת השחקנים הפעילים, למקרה שיוכל לחזור במהלך העונה, דבר שלא קרה. מאנינג החמיץ את כל עונת 2011, ובלעדיו, הקולטס פתחו עם שיא מועדון שלילי של 13 הפסדים רצופים, בדרך למאזן 2–14, הגרוע בליגה.
עזיבת הקולטס וקריירה בדנבר – 2012.
ב-7 במרץ 2012, שוחרר מאנינג מאינדיאנפוליס קולטס לאחר 14 שנים. ההחלטה התקבלה על ידי הנהלת הקולטס, על מנת להימנע מלשלם למאנינג בונוס בסך 28 מיליון דולר, אותו היה עליהם לשלם עד 8 במרץ כדי למנוע ממאנינג להפוך לשחקן חופשי, ועל רקע אי הבהירות לגבי יכולתו של מאנינג להתאושש מפציעתו הקשה.
ב-20 במרץ, לאחר שבועיים בהם התאמן עבור כמה קבוצות בליגה, חתם מאנינג על חוזה חדש ל-5 שנים תמורת 96 מיליון דולר עם הדנוור ברונקוס. ב-9 בספטמבר ערך את הופעת הבכורה שלו במדי הברונקוס בפתיחת עונת 2012 של ה-NFL, בניצחון על הפיטסבורג סטילרס.
מאנינג הוביל את הברונקוס למאזן הטוב בליגה באותה עונה עם 13 ניצחונות, אך קבוצתו הודחה לאחר הפסד ביתי במשחקה הראשון בפלייאוף, לבולטימור רייבנס, אשר המשיכה לזכייה בתואר האליפות.
עונת 2013.
בעונה זו שבר מאנינג את שיאי הליגה למספר הטאצ'דאונים במסירה והעמידו על 55 ואת מספר היארדים במסירה, 5,477. בהנהגתו של מאנינג הגיעה דנבר לסופרבול לאחר ניצחונות על סן דייגו צ'רג'רס 17–24, ועל ניו אינגלנד פטריוטס 14–26, אך הובסה במשחק עצמו 8–43 על ידי סיאטל סיהוקס.
באותה עונה זכה מאנינג בתואר ה-MVP החמישי שלו, שיפור לשיא הליגה בו הוא מחזיק.
עונת 2014.
בעונת 2014, במהלך משחק בית נגד סן פרנסיסקו, שבר מאנינג את שיא הליגה למספר הטאצ'דאונים במסירה בקריירה שהיה שייך לברט פארב.
דנבר סיימה את אותה עונה במקום השני ב-AFC וכך העפילה אוטומטית לסיבוב השני, אך שם הפסידה לקבוצתו הקודמת של מאנינג, אינדיאנפוליס קולטס, בתוצאה 13–24, כאשר מאנינג משחק למרות פציעות בשתי רגליו.
עונת 2015 - זכייה בסופרבול שני ופרישה.