ב-1846 פרצה מלחמת ארצות הברית–מקסיקו. דייוויס הקים רגימנט מתנדבים, "רגימנט הרובאים הראשון של מיסיסיפי" והיה הקולונל שלו תחת פיקודו של חמו לשעבר, זאכרי טיילור. ב-21 ביולי הפליג הרגימנט מניו אורלינס לטקסס. קולונל דייוויס שאף לחמש את חייליו ברובים בעלי קנה מחורק מסוג "M1841 מיסיסיפי". באותה תקופה היו עדיין רובי מוסקט חלקי קדח הנשק העיקרי של חיל הרגלים וכל יחידה שהייתה חמושה ברובים בעלי קנה מחורק נחשבה כמיוחדת. הנשיא ג'יימס פולק הבטיח לדייוויס את הרובים אם הוא יישאר בקונגרס מספיק זמן כדי להשתתף בהצבעה חשובה על חוק מיסוי שהיה חשוב לו. לכך התנגד הגנרל וינפילד סקוט על רקע טענתו שכלי הנשק לא נבחנו במידה מספקת. דייוויס התעקש והזכיר לנשיא פולק את הבטחתו. הרגימנט חומש ברובים, שהייתה להם השפעה משמעותית בקרב. הרגימנט של דייוויס נודע בשם "רגימנט הרובאים של מיסיסיפי" בשל היותו הראשון שצויד באופן מלא ברובים אלו. פרשה זו הייתה תחילתה של איבה ארוכת שנים בין דייוויס לבין סקוט.
בספטמבר 1846 השתתף דייוויס בקרב מונטריי, בו הוא הוביל תקיפה מוצלחת על מבצר לה טנריה. ב-28 באוקטובר הוא התפטר מחברותו בבית הנבחרים. ב-22 בפברואר 1847 הוא לחם בגבורה בקרב בואנה ויסטה, בו הוא ספג ירייה ברגלו ופונה משם בבטחה על ידי רוברט ה. צילטון. בהכירו בגבורתו וביוזמתו של דייוויס, אמר עליו הנשיא טיילור, "בתי, אדוני, התברכה בחוש שיפוטי טוב יותר כלפי אנשים בהשוואה אלי". ב-17 במאי הציע הנשיא פולק לדייוויס מינוי פדרלי לדרגת בריגדיר גנרל ופיקוד על בריגדת מיליציה. דייוויס דחה את המינוי בטענה שחוקת ארצות הברית מוסרת את הסמכות למינוי קציני מיליציה למדינות ולא לממשל הפדרלי.
שובו לפוליטיקה.
סנאטור.
כהוקרה לשירותו של דייוויס במלחמה מינה אותו מושל מיסיסיפי, אלברט ג. בראון , לכהן כחבר סנאט ארצות הברית מטעם מיסיסיפי, במקומו של הסנאטור הדמוקרט ג'סי ספייט שמת ב-14 במאי 1847. דייוויס, שגם הוא היה דמוקרט, החל את כהונתו הזמנית ב-5 בדצמבר ובינואר 1848 הוא נבחר על ידי בית המחוקקים של מיסיסיפי כדי לכהן במשך שנתיים נוספות. בדצמבר מונה דייוויס כנגיד מכון סמית'סוניאן.
ב-1848 הציע דייוויס תיקון (הראשון מבין כמה) להסכם גואדלופה אידלגו שיספח את רוב צפון-מזרחה של מקסיקו, אך ההצבעה כשלה ברוב של 44 מתנגדים מול 11 תומכים. אנשי הדרום רצו להרחיב את הטריטוריה שהוחזקה על ידי מקסיקו כאזור בו תותר העבדות. בנוגע לקובה, הכריז דייוויס "שהיא חייבת להיות בידינו" כדי "להגדיל את מספר מחוזות הבחירה שבהן העבדות מותרת". הוא גם היה מודאג בנוגע להשלכות הביטחוניות של הנוכחות הספרדית בקרבת חופיה של פלורידה.
קבוצה של מהפכנים קובנים בהנהגתו של ההרפתקן הוונצואלני נרסיסו לופס, התכוונה לשחרר את קובה מהשלטון הספרדי בכוח הזרוע. בחפשם מפקד צבאי למשלחת שכירי חרב, הם הציעו את התפקיד קודם כל לגנרל ויליאם ג. וורת', אך זה מת לפני שהגיע לידי החלטה. בקיץ 1849 ביקר לופס את דייוויס וביקש ממנו לפקד על המשלחת. הוא הציע לו תשלום מידי של 100,000 דולר (2 מיליון דולר בערכים של 2013), בנוסף לסכום זהה כאשר קובה תשוחרר. דייוויס דחה את ההצעה, באומרו שאין זה עולה בקנה אחד עם חובתו כסנאטור. כאשר נשאל אם הוא ממליץ על מישהו אחר, הציע דייוויס את רוברט אדוארד לי, אז מייג'ור בצבא שהוצב אז בבולטימור. לופס פנה ללי שגם הוא דחה את ההצעה מתוך מחויבותו לתפקידו.
ב-3 בדצמבר 1849 בחר הסנאט בדייוויס ליושב ראש ועדת הכוחות המזוינים. ב-29 בדצמבר הוא נבחר על ידי בית המחוקקים של מיסיסיפי לתקופת כהונה מלאה של שש שנים בסנאט, כפי שהחוקה אפשרה אז. בכל אופן, בספטמבר 1851 הוא התפטר כדי להתמודד על משרת מושל מיסיסיפי במערכת בחירות שהנושא העיקרי בה הייתה פשרת 1850, שאליה הוא התנגד. בבחירות הוא הובס על ידי עמיתו הסנאטור הנרי ס. פוט , בהפרש של 999 קולות. כשהוא נטול משרה ציבורית, המשיך דייוויס בפעילותו הפוליטית. הוא לקח חלק בוועידת זכויות המדינות שהתכנסה בג'קסון בינואר 1852. בשבועות שלפני הבחירות לנשיאות ארצות הברית של 1852 הוא ניהל את מערכת הבחירות בכמה מדינות דרומיות עבור המועמדים הדמוקרטים פרנקלין פירס וויליאם רופוס קינג.
מזכיר המלחמה.
ב-1853, לאחר בחירתו לנשיאות, מינה פרנקלין פירס את דייוויס למזכיר המלחמה. בתפקידו זה החל דייוויס את הסקרים לקראת סלילתה של מסילת הברזל הפסיפית כדי לבחון כמה נתיבים אפשריים למסילת הברזל הטרנס-יבשתית. בדצמבר אותה שנה הוא קידם את רכישת גדסדן שבמסגרתה נרכשו ממקסיקו השטחים המהווים כיום את דרום אריזונה. הוא ראה את גודלו של הצבא הסדיר כבלתי מספיק למילוי משימותיו וטען שיש להגדיל את המשכורות, צעד שלא בוצע כבר 25 שנים. הקונגרס הסכים להגדיל את סולם השכר. הם גם אישרו הוספת ארבעה רגימנטים, שהגדילו את כוח האדם של הצבא מכ-11,000 לכ-15,000 איש. דייוויס גם דאג להרחבת השימוש ברובים שהוכחו כיעילים במהלך מלחמת ארצות הברית–מקסיקו. כתוצאה מכך, הן המוראל והן יכולותיו של הצבא השתפרו. דייוויס היה מעורב בעבודות הציבוריות כאשר הנשיא פירס הפקיד בידיו את האחריות על בניית אמת המים לאספקת המים לוושינגטון הבירה והרחבתה של העיר, שני מיזמים שהוא ניהל באופן ישיר. ממשל פירס סיים את תפקידו כאשר הנשיא פירס הפסיד בבחירות המקדימות מול ג'יימס ביוקנן. תקופת כהונתו של דייוויס כמזכיר המלחמה הסתיימה כאשר תמה נשיאותו של פירס, והוא שב לכהן בסנאט ב-8 במרץ 1857.
שובו לסנאט.
בשנות ה-40 של המאה ה-19 התגברו המתחים בין הצפון והדרום על רקע שורה של נושאים, כולל סוגיית העבדות. "הצעת וילמוט", שהוצגה ב-1846, תרמה להגברת מתחים אלו. אם היא הייתה מתקבלת, הייתה נאסרת העבדות בכל השטחים שהועברו ממקסיקו. פשרת 1850 יצרה הפוגה זמנית, אך פסק דין דרד סקוט נגד סנדפורד שהוכרע ב-1857 על ידי בית המשפט העליון, האיץ את הוויכוח הציבורי. נשיא בית המשפט העליון, רוג'ר טוני קבע שפשרת מיזורי הייתה בלתי חוקתית ושלאפרו-אמריקאים אין זכות עמידה כאזרחים על פי החוקה. אנשי הצפון זעמו ויותר ויותר החלו אנשי הדרום לדבר על פרישה מהאיחוד.
כהונתו המחודשת של דייוויס בסנאט הופרעה בראשית 1858 כתוצאה ממחלה שהחלה כהצטננות קשה שסיכנה אותו באובדן עינו השמאלית. הוא נאלץ להישאר בחדר חשוך במשך ארבעה שבועות. את קיץ אותה שנה הוא בילה בפורטלנד, מיין. ביום העצמאות הוא נשא נאום נגד הפרישה על סיפונה של ספינה ליד בוסטון. ב-11 באוקטובר הוא שוב האיץ לשמור על שלמות האיחוד בנאום שנשא באולם פניול שבבוסטון ושב לסנאט מיד לאחר מכן.
כפי שהוא הסביר בספר זכרונותיו "עלייתה ונפילתה של ממשלת הקונפדרציה", האמין דייוויס שכל מדינה היא ריבונית ושיש לה זכות בלתי ניתנת לערעור לפרוש מן האיחוד. באותה עת הוא יעץ לעמיתיו מהדרום להשהות את הפרישה, שכן הוא לא היה סבור שהצפון יסכים ליישום זכות הפרישה בדרכי שלום. כמי ששירת כמזכיר המלחמה תחת הנשיא פירס, הוא גם ידע שהדרום סבל ממחסור במשאבים צבאיים וימיים הנחוצים להגנה בעת מלחמה. בכל אופן, לאחר בחירתו של אברהם לינקולן לנשיאות ב-1860 החל המצב להסלים. ב-20 בדצמבר 1860 אימצה קרוליינה הדרומית חוק לפרישה וב-9 בינואר 1861 הלכה אחריה מיסיסיפי. דייוויס צפה זאת מראש, אך המתין עד שקיבל את ההודעה הרשמית. ב-21 בינואר, היום שאותו הוא כינה "היום העצוב ביותר בחיי", הוא נשא נאום פרידה בסנאט, התפטר מתפקידו ושב למיסיסיפי.
נשיא הקונפדרציה.
מתוך ציפייה לקריאה לדגל מאז פרישתה של מיסיסיפי, שלח דייוויס מברק למושל ג'ון פטוס , "חשוב על כל תפקיד שמיסיסיפי צריכה שאמלא והצב אותי בו". ב-23 בינואר 1861 מינה פטוס את דייוויס כמייג'ור גנרל בארמיית מיסיסיפי. ב-9 בפברואר התכנסה ועידה חוקתית במונטגומרי, אלבמה ושקלה את מועמדותם של דייוויס ושל רוברט טומבס מג'ורג'יה כמועמדים אפשריים לנשיאות. דייוויס, שזכה לתמיכה משש מתוך שבע מדינות, זכה בקלות. הוא נתפס כ"אלוף חברת העבדות וכמגלם הערכים של מעמד בעלי המטעים", ונבחר כנשיא הזמני של הקונפדרציה. ב-18 בפברואר 1861 הוא הושבע. אלכסנדר סטיבנס נבחר כסגנו, אך השניים נטרו איבה זה לזה באופן תמידי.
דייוויס היה הבחירה הראשונה לתפקיד בשל הישגיו הפוליטיים והצבאיים. הוא רצה לשרת כמפקד העליון של צבאות הקונפדרציה, אך הוא ציין שימלא כל תפקיד שיידרש ממנו. בהמשך כתבה רעייתו ורינה שכאשר הוא קיבל את הידיעה שהוא נבחר לנשיאות, "תוך כדי קריאת מברק זה הוא נראה כה עצוב עד שחששתי שצרה פקדה את משפחתנו".
כמה מבצרים שהיו בשטחי הקונפדרציה נותרו בידי האיחוד. דייוויס שלח נציגים לוושינגטון עם הצעה לשלם על כל רכוש פדרלי הניצב על אדמת הדרום, בנוסף לחלקו של הדרום בחוב הלאומי, אך לינקולן סירב להיפגש עם הנציגים. כמה דיונים בלתי רשמיים כן נערכו עם מזכיר המדינה ויליאם סיוארד בתיווכו של שופט בית המשפט העליון, ג'ון א. קמפבל, שמאוחר יותר התפטר מתפקידו, שכן הוא היה מאלבמה. סיוארד רמז שפורט סאמטר יפונה, אך לא נתן לכך ערובות.