בסביבות 1924 התחיל וורף להתעניין בבלשנות. בהתחלה הוא ניתח טקסטים מקראיים משום שסבר כי ניתן לפתור את הבעיות המרכזיות של האנושות על ידי ניתוח סמנטי של התנ"ך. בהשראת היצירה האזוטרית "השפה העברית המשוחזרת (La langue hebraïque restituée) מאת אנטואן פברה ד'אוליבה (Antoine Fabre d'Olivet) הוא התחיל בניתוח סמנטי ודקדוקי של עברית מקראית. כתבי היד המוקדמים שלו על עברית ומאיה תוארו ככאלה המציגים מידה רבה של מיסטיקה כשחיפש לחשוף משמעויות אזוטריות בגליפים ואותיות.
מחקרים מוקדמים בבלשנות של מסו-אמריקה.
וורף למד בלשנות מקראית בעיקר בספרית וטקינסון. בספרייה זו יש אוסף נרחב של חומרים על בלשנות של שפות אמריקאיות ילידיות שנאסף במקורו על ידי ג'יימס המונד טרמבאל (James Hammond Trumbull). בספרייה זו פגש וורף את הנער ג'ון ביסל קארול (John Bissell Carroll) שמאוחר יותר למד פסיכולוגיה אצל סקינר וב־1956 ערך מבחר של כתביו של וורף בשם שפה, מחשבה מציאות". אוסף זה עורר מחדש בוורף התעניינות בעת העתיקה המסו-אמריקאית. הוא התחיל ללמוד את שפת הנאוואטל ב-1925 וב־1928 הוא חקר אוספים של טקסטים הירוגליפיים של המאיה. הוא התוודע במהירות לחומרים ופתח בדיאלוג מלומד עם מסו-אמריקאים כמו אלפרד טוזר (Alfred Tozzer), הארכאולוג של המאיה מאוניברסיטת הרווארד, והרברט ספינדן ממוזיאון ברוקלין.
ב־1928 הוא הציג, לראשונה מחקר בקונגרס הבינלאומי של חוקרי אמריקה בו הוא הציג את תרגום לתעודה בשפת נאוואטל. הוא גם התחיל ללמוד בלשנות השוואתית של משפחת השפות היוטו-אצטקיות שספיר הוכיח זמן לא רב לפני כן שהן משפחת שפות.
מחקרי שדה במקסיקו.
בשל ההבטחה שנראתה בעבודתו על יוטו-אצטקים יעצו לו טוזר וספינדן להגיש בקשה למענק מ Social Science Research Council (SSRC) שיתמוך במחקר שלו. וורף שקל להשתמש בכסף כדי לנסוע למקסיקו כדי לרכוש כתבי יד אצטקיים לספריית ווטקינסון, אבל טוזר הציע שיעביר את הזמן במקסיקו בתיעוד ניבים מודרניים של נאוואטל. בבקשה שלו הציע וורף לבסס את האופי האוליגוסינתטי של נאוואטל. לפני שנסע הציג וורף את המאמר "סדרת צורות היסוד במאיה" בוועידת האגודה הבלשנית של אמריקה (Linguistic Society of America). ה- SSRC אישר לוורף את המענק וב־1930 נסע למקסיקו סיטי שם קישר אותו פרופ' רוברט ה. ברלו (Robert H Barlow) עם כמה דוברים של שפת נאוואטל שיהיו האינפורמנטים שלו. תוצאת מסעו של וורף למקסיקו הייתה סקיצה של ניב נאוואטל המדובר במילפה אלטה, שפורסמה רק אחרי מותו, ומאמר על כתב פיקטוגרף אצטקי שנמצא בטפוסטלאן (Tepoztlan). הוא שם לב שבכתב הזה יש דמיון בצורה בין אצטקית לסימני היום של המאיה.
ייל.
עד שובו ממקסיקו ב־1930 היה וורף אוטודידקט גמור בתאוריה בלשנית ומתודולוגיה של עבודת שטח, עם זאת הוא כבר עשה לעצמו שם בבלשנות של מרכז אמריקה. וורף פגש את ספיר, הבלשן האמריקאי, המוביל בימיו, בוועידות מקצועיות. ב־1931 הגיע ספיר לייל מאוניברסיטת שיקגו כדי לקבל משרה כפרופסור לאנתרופולוגיה. אלפרד טוזר שלח לספיר עותק של מאמרו של וורף "על טונים בנאוואטל וסלטיו". ספיר ענה שמאמר זה חייב להתפרסם, אבל הוא פורסם רק ב־1993.
וורף שמע את הקורס הראשון של ספיר בייל על "בלשנות אמריקאית אינדיאנית". הוא נרשם לתוכנית של תלמידי תואר שני כשלמעשה עבד על דוקטורט בבלשנות, אבל למעשה הוא לא ניסה אף פעם לנסות להשיג תואר והסתפק בשייכות לקהילה האינטלקטואלית שהתרכזה סביב ספיר. בייל הצטרף וורף לחוג של תלמידי ספיר שכלל שמות מזהירים כמו מוריס סוואדש, מרי האס וצ'ארלס פ. וגלין. וורף מילא תפקיד מרכזי בקרב תלמידי ספיר והיה מוערך מאוד.
לספיר הייתה השפעה עמוקה על מחשבתו של וורף. כתביו המוקדמים של ספיר תמכו בדעה שיש קשר בין מחשבה ושפה. דעה זו מקורה בהומבולדט והיא הגיעה אליו דרך פרנץ בועז שראה בשפה התגלמות של רוח העם (Volksgeist). אבל ספיר הושפע, בינתיים מהלוגיקה הפוזיטיביסטית של הוגים כמו ברטרנד ראסל ולודוויג ויטגנשטיין המוקדם, בתיווך צ'ארלס אוגדן ואיוור ארמסטרונג ריצ'רדס בספרם משמעות המשמעות. מספר זה הוא אימץ את ההשקפה ששפה טבעית עלולה לערפל ולא להקל על המוח להבין ולתאר את העולם כפי שהוא באמת. על פי דעה זו ניתן להגיע לתפיסה אמיתית של העולם רק על ידי לוגיקה מתמטית. בזמן ששהה בייל קיבל וורף דרך מחשבה עדכנית זאת, בחלקה מספיר ובחלקה תוך כדי קריאה בכתביו של ראסל ואוגדן וריצ'רדס. ככל שוורף הושפע יותר ממדע פוזיטיביסטי הוא התרחק מכמה גישות לשפה ולמשמעות שהוא סבר שהן חסרות הקפדה ותובנה.
עבודה על שפת הופי ובלשנות תיאורית.
ספיר עודד את וורף להמשיך בעבודתו על בלשנות היסטורית ותיאורית של אוטו אצטקית. וורף פרסם כמה מאמרים על נושא זה בתקופה זו, כמה מהם עם ג. ל. טרייגר שנעשה חברו הקרוב. וורף גילה עניין מיוחד בשפת ההופי והתחיל לעבוד עם ארנסט נקאיומה (Ernest Naquayouma) דובר השפה שגר ליד מנהטן, ניו יורק. וורף נתן קרדיט לנקאיומה כמקור של רוב המידע שלו על שפת ההופי, ב־1938 הוא יצא לעבודת שטח קצרה לכפר מישונגנובי (Mishongnovi) בשמורת ההופי באריזונה.
ב־1936 מונה וורף כעמית מחקר לשם כבוד לאנתרופולוגיה בייל והוא הוזמן על ידי בועז לשרת בוועדה של החברה לבלשנות אמריקאית (מאוחר יותר החברה -הבלשנית של אמריקה). בשנת 1937, ייל נתנה לו מענק על שם סטרלינג. הוא היה מרצה באנתרופולוגיה בשנים 1937-1938, והחליף את ספיר, שהיה חולה מאוד. וורף הרצה לתלמידי תואר שני על "בעיות של בלשנות אינדיאניות אמריקאיות". ב־1938, בסיועו של טרייגר, כתב דו"ח על התקדמות המחקר הלשוני במחלקה לאנתרופולוגיה בייל. הדו"ח כולל כמה מן התרומות המשפיעות של וורף על התאוריה הלשונית, כמו מושג האלופון ושל קטגוריות דקדוקיות סמויות. לי (1996) טענה, כי בדו"ח זה תאוריות הלשון של וורף קיימות בצורה מרוכזת, וכי בעיקר בזכות הדו"ח הזה השפיע וורף על תחום הבלשנות התיאורית.
בסוף 1938 התדרדרה בריאותו של וורף. אחרי ניתוח להסרת גידול סרטני הוא נכנס לתקופה לא יצרנית. הוא גם הושפע עמוקות ממותו של ספיר בתחילת 1939. בכתבים של שתי שנותיו האחרונות הוא פירט את תוכנית המחקר על יחסיות לשונית. מאמר ההנצחה שלו על ספיר: "הקשר בין התנהגות והרגלי חשיבה לשפה" נחשב לטיעון המקיף ביותר של וורף בנושא זה והוא הקטע המצוטט ביותר שלו.
בשנת חייו האחרונה פרסם וורף שלושה מאמרים ב- "MIT Technology Review" הנקראים":" "מדע ובלשנות", "בלשנות כמדע מדויק" ו"שפה ולוגיקה". הוא הוזמן לתרום מאמר לכתב העת התיאוסופי Theosophist שפורסם במדראס, הודו עבורו כתב את "שפה, דעת ומציאות". בחיבורים אחרונים אלה הוא הביע ביקורת על המדע המערבי. הוא טען ששפות לא אירופיות התייחסו, לעיתים קרובות, לתופעות הפיזיות בדרכים ששיקפו את היבטי המציאות בצורה ישירה יותר מאשר שפות אירופאיות רבות וכי המדע צריך לשים לב לתוצאות של קטגוריזציה לשונית במאמציו לתאר את העולם הפיזי. הוא ביקר, במיוחד, את השפות ההודו-אירופיות על כך שקידמו השקפת עולם המעניקה עדיפות למהות על פני הקיום שהופרכה על ידי התקדמויות במדעים. הוא סבר, לעומת זאת, ששפות אחרות הקדישו יותר תשומת לב לתהליכים ודינמיקה מאשר למהויות יציבות. וורף טען שמתן תשומת לב לדרך בה מתוארות תופעות פיזיות אחרות במחקר בלשני יכול לתרום תרומות חשובות למדע על הצבעה על הדרכים בהן הנחות מסוימות על המציאות מובלעות במבנה השפה עצמו ואיך שפה מדריכה את תשומת לבו של הדובר לתופעות מסוימות בעולם העלולות להתבלט ולהשאיר תופעות אחרות בסיכון של התעלמות.
קבלה אחרי המוות ומורשת.
עם מותו של וורף התמנה חברו ג. ל. טרייגר לאוצר כתבי היד שלו שלא פורסמו. חלק מהם יצאו לאור בשנים שלאחר מותו בידי אחר מחבריו של וורף, הארי הויג'ר. בעשור שלאחר מכן, טרייגר ובמיוחד הויג'ר עשו הרבה כדי להפיץ את רעיונותיו של וורף על יחסיות לשונית, היה זה הויג'ר שטבע את המונח "היפותזת ספיר-וורף" בכנס ב־1954. טרייגר פרסם, לאחר מכן, מאמר שכותרתו "סיסטמטיזציה של השערת וורף", אשר תרם לרעיון שוורף הציע השערה שאמורה להיות הבסיס לתוכנית של מחקר אמפירי. הויג'ר פרסם גם מחקרים של שפות ילידיות ותרבויות של דרום מערב אמריקה, שבו וורף מצא אנלוגיות בין דפוסי תרבות לשוניים. המונח, אף על פי שטכנית היה לא נכון, המשיך להיות התווית הידועה ביותר לרעיונות של וורף. על פי ג'ון א. לוסי "עבודתו של וורף בבלשנות הייתה ועדיין מוכרת כאיכות מקצועית מעולה על ידי בלשנים".
אוניברסליזם ואנטי-וורפיאניזם.
פחות מעשור אחרי מותו של וורף הפסיקו לנטות לה חסד והוא היה נתון לביקורת קשה מחוקרי לשון, תרבות ופסיכולוגיה. ב־1953 ביקרו הפסיכולוגים רוג'ר בראון ואריק לנברג את וורף על שהסתמך על ראיות אנקדוטליות וניסחו היפותזה כדי לבחון באופן מדעי את דעותיו. הם הגבילו אותם לבחינה של יחס סיבתי בין מבנה דקדוקי או לקסיקלי ובין קוגניציה או תפיסה. וורף עצמו לא תמך ביחס סיבתי בין שפה ומחשבה. במקום זאת הוא כתב ש"שפה ותרבות צמחו יחד"; ששתיהן עוצבו האחת על ידי השנייה.
כשהם מתמקדים בטרמינולוגיה של צבעים בה יש הבחנות ברורות בין תפיסה ואוצר מילים, פרסמו בראון ולנברג ב־1954 מחקר על מונחי הצבעים בשפת זוני התומך, במידת מה, בתוצאה חלשה של קטגוריזציה סמנטית של מונחי צבעים ותפיסת צבעים. בעשותם כך הם התחילו שורה של מחקרים אמפיריים בתחום הצבעים. על פי ג'ון לוסי נחלקו המחקרים האלה לשתי תקופות - בתקופה הראשונה בחנו האם השפה קובעת את המחשבה ובתקופה השנייה נבחנה השפה כמשקפת מחשבה.