באביב 1513 נבחרה "מרי רוז" שוב לעמוד בראש צי משלוח נגד צרפת. לפני שיצאה למשימתה, התחרתה "מרי רוז" נגד אוניות אחרות, והוכיחה כי היא אחת מן האוניות הגדולות המהירות וקלות-התנועה ביותר של הצי. צי המשלוח בפיקודו של הווארד הגיע אל חופי ברסט ב-11 באפריל, שם נוכח לראות כי לאוניות האויב שחסו בנמל ברסט המבוצר הצטרף כוח קטן של גליאות שהגיעו מן הים התיכון. תגבורת זו הספיקה כבר להטביע אונייה אנגלית אחת ולהסב נזקים כבדים לאוניות אחרות. הווארד הנחית חיילים בחוף ליד ברסט אך לא הצליח להתקדם אל העיר. האספקה הלכה ואזלה, וכדי להשיג ניצחון בכל מחיר, יצא הווארד ב-25 באפריל בראש כוח קטן של ספינות משוט להתקפה חזיתית ונועזת על הגליאות הצרפתיות. הוא עצמו הצליח להגיע אל אוניית האדמירל הצרפתי פְּרֶזֶ'ן דה בִּידוֹ והסתער בראש צוות השתלטות על סיפונה. מלחי האונייה הצרפתית הדפו את הפושטים, ביתקו את החבלים שהצמידו את שתי האוניות והפרידו את הווארד מאנשיו. גורלו של הווארד נחרץ, והוא נקטל בו במקום על ידי החיילים שעל סיפון הגליאה הצרפתית.
נפילת הווארד והמחסור באספקה ריפו את רוחו של הצי האנגלי והוא שב בידיים ריקות לפלימות'. תומאס הווארד, אחיו הבכור של אדוארד, מונה ללורד אדמירל החדש, והחל מיד בהכנות להתקפה מחודשת על ברטאן. היציאה לים התעכבה בשל רוחות נגדיות וקשיי אספקה, ו"מרי רוז" העבירה את החורף בסאותהמפטון. באוגוסט חברו הסקוטים לצרפת במלחמתה נגד אנגליה, אך נחלו מפלה מוחצת בקרב פלודן ב-9 בספטמבר 1513. בתחילת 1514 תקפו האנגלים שנית בסיוע כוח ימי שכלל את "מרי רוז", אך לא ידוע על התנגשויות ימיות כלשהן עם האויב. משך הקיץ כולו ערכו האנגלים והצרפתים פשיטות מן הים כשהם מתישים זה את זה מבלי להשיג דבר. המלחמה הסתיימה בסתיו 1514 בחתימת הסכם שלום ובנישואי מרי, אחותו של הנרי, ללואי השנים עשר, מלך צרפת.
לאחר חתימת השלום הושמה "מרי רוז" בעתודה. ביולי 1514 הוצאה משירות פעיל לצורכי תחזוקה יחד עם אחותה "פיטר פומגרנט". ב-1518 נעשו בה עבודות תיקונים ובדק שגרתיות, לוחות הדופן נאטמו בנעורת פשתן ונמשחו בעטרן, ובאונייה הוצב צוות מינימלי קטן שהוסיף לגור בה עד 1522. האונייה יצאה לזמן קצר יחד עם אוניות אחרות כדי "לטאטא את הים" לקראת הפלגתו של הנרי השמיני אל מעבר לתעלה לפגישה עם פרנסואה ה-1 מלך צרפת בקן דה דרא דור ("שדה אריגי הזהב") ביוני 1520.
המלחמה השנייה נגד צרפת.
ב-1522 שוב נמצאה אנגליה במלחמה עם צרפת, (המלחמה האיטלקית, 1521-1526), הפעם בשל בריתה עם קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. התוכנית הייתה לתקוף בשתי חזיתות, כשהאנגלים מרכזים את מאמציהם בצפון צרפת. "מרי רוז" השתתפה בליווי מובלות חיילים ביוני 1522, וב-1 ביולי נכבש נמל מורלה בברטאן. הצי שב לאנגליה, ו"מרי רוז" עשתה את החורף במעגן בדרטמות'. המלחמה נמשכה עד 1525, במהלכה עברו הסקוטים לצדה של צרפת. תבוסת הצבא הצרפתי בקרב פאביה ב-24 בפברואר 1525 ונפילת פרנסואה ה-1 בשבי חיילי קרל החמישי חתמה למעשה את המלחמה מבלי שהאנגלים ינחלו בה השגים או ניצחונות משמעותיים.
תקופת העתודה והשיפוץ.
מ-1522 עד 1545 "מרי רוז" נמצאה בעתודה. בקיץ 1527 תוקנה ונאטמה שוב במבדוק החדש שהוקם זה לא כבר בפורטסמות', וסירת השירות שלה תוקנה ותחתיתה נוקתה. העדויות הכתובות על קורותיה של "מרי רוז" בין השנים 1528 ל-1539 מעטות ביותר. מסמך שנכתב על ידי תומאס קרומוול ב-1536 מציין כי בתקופת כהונתו בשירות המלך "חודשו" "מרי רוז" ושש אוניות נוספות, אך לא ברור באלו שנים מדובר ומה המשמעות של הביטוי "made new". מסמך מאוחר יותר, שנכתב בינואר 1536 אך מחברו אינו ידוע, מציין כי "מרי רוז" ואוניות נוספות "שופצו" (); תארוך קורות העצים של האונייה מאשר כי אומנם נעשה בה תיקון כלשהו ב-1535 או 1536. תקופה זו חופפת לתחילת פירוק המנזרים באנגליה, שהכניס כסף רב לאוצר המלך. איננו יודעים מה היו טיבו וגודלו של השיפוץ. מומחים רבים, ביניהם מרגרט רוּל, מנהלת פרויקט המשייה של "מרי רוז", מניחים כי הכוונה לבנייה מחדש שכללה החלפת הליווח המרועף בליווח משווה, והם סבורים כי רק ב-1536 קיבלה האונייה את הצורה שהייתה לה בזמן בו טבעה. מרסדן סבור כי אפשר שהכוונה היא כי "מרי רוז" נבנתה במקורה בסגנון דומה יותר לזה של אוניות המאה ה-15, עם ירכתיים מעוגלות ולא מרובעות וללא אשנבי תותחים בסיפון הראשי.
המלחמה השלישית נגד צרפת.
נישואיו השנויים במחלוקת של הנרי ופירוק המנזרים עוררו את זעמם של האפיפיור ושליטי המדינות הקתוליות באירופה, והגדילו עוד יותר את בידודה המדיני של אנגליה. ב-1544, במהלך המלחמה האיטלקית, 1542-1546, הסכים הנרי לצאת בהתקפה על צרפת יחד עם הקיסר קרל החמישי, וצבא אנגלי כבש בספטמבר את בולון תוך אבדות כבדות. לא חלף זמן רב וקרל, שהשיג את יעדיו, חתם על שלום נפרד עם צרפת והותיר את אנגליה לבדה במערכה.
במאי 1545 כינסו הצרפתים צי גדול בשפך הסן כשבכוונתם להנחית כוחות צבא על אדמת אנגליה. ההערכות בדבר גודלו של הצי שונות זו מזו במידה ניכרת; בין 123 ל-300 כלי שיט על פי מקורות צרפתיים ועד 226 אוניות מפרשים וגליאות על פי הכרוניקות של אדוארד הול. נוסף על הצי העצום נאספו בהַבר דה גראס (לה הבר של ימינו) 50,000 חיילים. כוח אנגלי בן 160 אוניות ו-12,000 חיילים בפיקודו של וייקונט לַייל עמד הכן בפורטסמות' כבר בתחילת יוני, עוד קודם שהצרפתים היו מוכנים ליציאה לים, ובאמצע החודש הנחית מכת-מנע שכשלה ולא השיגה את מטרתה. בתחילת יולי הפליג הכוח הצרפתי הענק אל אנגליה בפיקודו של אדמירל קלוד ד'אנבול, וב-16 ביולי נכנס אל מצר סולנט ללא כל התנגדות עם 128 אוניותיו. האנגלים הצליחו להעמיד מול האויב כ-80 אוניות, כולל אוניית הדגל "מרי רוז". אך מכיוון שלא עמדו לרשות הצי האנגלי גליאות כבדות כלשהן, המתאימות יותר מכל ללחימה במים מוגנים כמו מצר סולנט, הוא נסוג ללא שהיות אל נמל פורטסמות'.
קרב סולנט.
דִּמְמַת רוּחַ מנעה מאוניות האנגלים שבנמל את יכולת התמרון. ב-19 ביולי 1545 התקדמו הגליאות הצרפתיות אל עבר הצי האנגלי משותק התנועה, ובַתחילה איימו להשמיד כוח של 13 גליאות קטנות, או "rowbarges", הספינות היחידות שיכלו לצאת נגדן מבלי להזדקק לרוח. תוך כדי כך הלכה הרוח והתחזקה, ואוניות המפרשים הצליחו לצאת להתקפה לפני שהוכרעו ספינות המשוטים. את ההתקפה על הגליאות הצרפתיות הובילו שתי האוניות הגדולות ביותר, "אנרי גראס א-דייה" ו"מרי רוז".
העניינים השתבשו כבר בתחילת הקרב. תוך כדי מאבקה בגליאות הצרפתיות נטתה "מרי רוז" לפתע בזווית חדה לצד ימין ומים חדרו לתוכה דרך אשנבי התותחים הפתוחים. אנשי הצוות לא יכלו לעשות דבר כדי לייצבה, ובעודם ממהרים לעלות אל הסיפון העליון כדי להציל את נפשם, החלה האונייה שוקעת במהירות. פרטי ציוד באונייה הנוטה על צדה - תחמושת, אפסניה וצידה - השתחררו ונעתקו ממקומם והגבירו עוד יותר את המהומה. תנור הלבנים השמאלי הכבד שבמטבח האונייה התמוטט כולו, וקלחת ענקית בנפח 360 ליטרים הוטלה מן הספנה אל הסיפון התחתון שמעליה. תותחים כבדים השתחררו מאחיזתם והוטחו אל הדופן הנגדית כשהם חוסמים את דרכי המילוט ומוחצים אנשים תחתם.
לאלו שלא נפצעו או נמחצו למוות על ידי החפצים הנעים נותרו דקות ספורות כדי להציל עצמם, והדבר נכון במיוחד לגבי אותם מלחים שהוצבו ליד תותחי הסיפון הראשי או עסקו בהבאת תחמושת ואספקה מן הספנה. גרמי המדרגות שקישרו בין הסיפונים היו ודאי לצווארי בקבוק שעיכבו את מנוסתם של המלחים, דבר המתחוור מן השלדים הרבים שנחשפו בטרופת האונייה. מה שהפך את טביעת האונייה לאסון גדול ורב-אבדות הייתה הרשת נגד פושטים שכיסתה את הסיפון העליון במותני האונייה (חלקה האמצעי) ואת צור הירכתיים. אלו מבין האנשים שהצליחו לעלות אל הסיפון נלכדו תחת הרשת ונסחפו למצולות עם האונייה. שפר גורלם רק של אלה שהיו בדוכניות הירי שעל התרנים. מתוך צוות המונה לפחות 400 איש ניצלו פחות מ-35, שיעור אבדות קטסטרופלי של למעלה מ-90%.
הסיבות לטביעת האונייה.
תיאורים בני זמן האירוע.
נשתמרו לימינו תיאורים אחדים בני הזמן של האירוע. התיאור היחיד עד ראייה לאסון הוא עדותו של איש צוות פלמי שניצל מטביעה, שנכתב על ידי שגריר קיסר האימפריה הרומית הקדושה, פרנסואה ון דר דלפט, במכתב הנושא את התאריך 24 ביולי. לדברי אותו פלמי עלום-שם ירתה האונייה בכל תותחי צד אחד ואחר כך הסתובבה כדי להפנות את תותחי הצד השני לעבר אוניית האויב, כשלפתע חטפה משב רוח פתאומי חזק, נטתה על צדה ומים חדרו לתוכה דרך אשנבי התותחים הפתוחים.במכתב לוויליאם פאג'ט מ-23 ביולי, טוען ג'ון ראסל, הלורד אדמירל העליון לשעבר, כי האונייה אבדה בשל "rechenes and great negligence". שלוש שנים לאחר אובדן האונייה נכתב ב"כרוניקל" של אדוארד הול כי טבעה "משום שנשאה תותחים רבים מדי ומשום שהאשנבים הנמוכים הושארו פתוחים, וכן משום שהתותחים הכבדים השתחררו, כך שעם נטיית האונייה חדרו המים פנימה והיא טבעה מיד."