עונה לאחר מכן נמכר רונאלדו הכוכב הגדול של הקבוצה לריאל מדריד לאחר שדרש לעזוב עקב חילוקי דעות עם המאמן קופר ובמקומו נקנה מלאציו הרנן קרספו. בליגה סיימה הקבוצה במקום השני ובליגת האלופות הגיעה לחצי הגמר, שם הודחה על ידי יריבתה העירונית, מילאן.
בתחילת עונת פוטר קופר מהקבוצה בעקבות שורה של הפסדים בליגה, ובמקומו מונה עד לסוף העונה אלברטו זאקרוני. באמצע אותה עונה החליט הבעלים מוראטי למוד האכזבות, לפרוש מניהול הקבוצה ומינה את שחקן העבר הנודע פאקטי לנשיא הקבוצה. בסוף אותה עונה פוטר זאקרוני.
תקופת רוברטו מאנצ'יני.
לקראת עונת מונה רוברטו מאנצ'יני למאמן הקבוצה. מאנצ'יני הביא לקבוצה את אסטבן קמביאסו, חואן ורון ועוד מספר שחקנים ויחד איתם זכתה הקבוצה בגביע איטליה הרביעי של המועדון. בליגה סיימה אינטר במקום השלישי, ובליגת האלופות הודחה ברבע הגמר על ידי יריבתה העירונית מילאן, כשאת המשחק השני של רבע הגמר פוצצו אוהדי אינטר.
בעונת זכתה אינטר פעם נוספת בגביע האיטלקי, החמישי של המועדון וסיימה שלישית בליגה. בסוף אותה עונה התפוצצה באיטליה פרשת השחיתות הגדולה (קאלצ'יופולי), שבה יובנטוס שזכתה באליפות, הואשמה בשיבוץ שופטים הנוטים לטובתה. יובנטוס נענשה בהורדת ליגה ובית המשפט החליט שתואר האליפות שזכתה בו, יוענק לאינטר שסיימה שלישית, מכיוון שגם מילאן שסיימה שנייה נמצאה אשמה בפרשה.
במונדיאל 2006 מרקו מטראצי היה הנציג היחיד של אינטר בנבחרת איטליה שזכתה בטורניר.
בספטמבר 2006 הלך לעולמו הנשיא פאקטי לאחר מאבק ממושך במחלת הסרטן ומוראטי חזר לכהן כנשיא, כהוקרה על פועלו של פאקטי כשחקן, קפטן ונשיא במועדון הוציאה אינטר משימוש את המספר 3 מספר חולצתו של פאקטי בכל הקריירה הארוכה כשחקן במועדון.
לקראת עונת הביא מאנצ'יני לקבוצה את פטריק ויירה, הרנן קרספו, מאייקון וזלאטן איברהימוביץ'. עונה זאת הייתה מוצלחת במיוחד מבחינת אינטר, כשבליגה ניצחה 17 משחקים רצופים (שיא אירופי), ניצחה 30 משחקים, שברה את שיא הנקודות לעונה עם 97 נקודות וזכתה באליפות ה-15 של המועדון וראשונה (על המגרש) מ-1989. בליגת האלופות הודחה הקבוצה בשמינית הגמר על ידי ולנסיה.
בעונת , שנת המאה של המועדון, זכתה אינטר באליפות ה-16 בתולדותיה, אחרי תחרות צמודה מצידה של רומא. אינטר זכתה באליפות רק במחזור האחרון, כשניצחה את פארמה 2:0 מצמד של איברהימוביץ'. בליגת האלופות נכשלה הקבוצה שוב, והודחה בשמינית הגמר על ידי ליברפול. בסוף אותה עונה פוטר מאנצ'יני למרות האליפות, בגלל הכישלון באירופה.
תקופת מוריניו והטרבל.
אחרי פיטורי מאנצ'יני החתימה אינטר את ז'וזה מוריניו הפורטוגלי המצליח למאמן כשבפניו הוצבה מטרה ברורה, הצלחה בליגת האלופות. בעונתו הראשונה של מוריניו 2008/2009, זכתה אינטר באליפות רביעית ברציפות וה-17 בתולדות המועדון. בנוסף, זכתה בסופר קאפ האיטלקי הרביעי שלה אחרי ניצחון על רומא, אך באירופה נכשלה כששוב הודחה בשמינית הגמר על ידי מנצ'סטר יונייטד. בגביע האיטלקי אחרי ארבעה גמרים רצופים הודחה הקבוצה בחצי הגמר על ידי סמפדוריה.
בקיץ 2009 יצאו אינטר ומוריניו למסע רכש וקנו את דייגו מיליטו וטיאגו מוטה מגנואה, את הבלם לוסיו מבאיירן מינכן ואת וסלי סניידר מריאל מדריד. בעסקה הגדולה של אותו קיץ נמכר לברצלונה זלאטן איברהימוביץ', הכוכב הגדול של הקבוצה באליפויות האחרונות, ותמורתו הגיע סמואל אטו, החלוץ המוביל של ברצלונה. עם שחקני הרכש החדשים בשילוב השחקנים הוותיקים כמו זאנטי, קמביאסו, מייקון, סטנקוביץ', סמואל, מטראצי והשוער סזאר הוביל מוריניו את אינטר לעונה הגדולה בהיסטוריה של הקבוצה ושל קבוצה איטלקית בכלל.
אינטר זכתה באליפות 18 וחמישית ברציפות (השוותה את השיא של טורינו ויובנטוס) אחרי תחרות צמודה מול רומא, כשהתואר מובטח רק במחזור האחרון, בניצחון על סיינה 1:0 משער של דייגו מיליטו שכבש 22 שערים בליגה בעונתו הראשונה בקבוצה. אינטר זכתה גם בגביע האיטלקי כשניצחה בגמר את רומא במגרשה הביתי 1:0, שוב משער של מיליטו.
בליגת האלופות החלה אינטר את העונה בצליעה וסיימה את שלב הבתים שנייה אחרי ברצלונה, ובשמינית הגמר הוגרלה מול צ'לסי שנחשבה לפייבוריטית במפגש, אך הדיחה אותה בזכות שני ניצחונות 2:1 במילאנו ו-1:0 בלונדון. ברבע הגמר חלפה על פני צסק"א מוסקבה בזכות שני ניצחונות של 1:0 בבית ובחוץ. בחצי הגמר פגשה אינטר את ברצלונה החזקה שנחשבה למעומדת בטוחה לזכייה במפעל. במשחק הראשון במילאנו, ניצחה אינטר 3:1 במשחק מרשים, כשחזרה מפיגור 1:0 וכעבור שבוע בגומלין הפסידה 1:0 במשחק הגנתי אף על פי שהייתה בחיסרון של שחקן במשך רוב דקות המשחק ועלתה לגמר ליגת האלופות אחרי 38 שנה. משחק הגמר שנערך ב-22 במאי באצטדיון סנטיאגו ברנבאו במדריד, פגשה אינטר את אלופת גרמניה באיירן מינכן וניצחה 2:0 מצמד שערים של דייגו מיליטו וזכתה בגביע אירופה לאלופות שלישי בתולדותיה 45 שנה אחרי זכייתה האחרונה ב-1965. בכך השלימה אינטר טרבל, והייתה לקבוצה האיטלקית הראשונה שעושה זאת.
מוריניו הפך למאמן השלישי בהיסטוריה של גביע האלופות שזוכה בתואר עם שתי קבוצות שונות אחרי שזכה ב-2004 עם פורטו. דייגו מיליטו שסיים כמלך השערים של הקבוצה עם 30 שערים בכל המסגרות זכה בתואר השחקן המצטיין של ליגת האלופות לשנת 2010, יחד איתו בנבחרת העונה של ליגת האלופות היו וסלי סניידר, מאייקון, לוסיו והשוער סזאר.
ירידה אחרי הטרבל.
אחרי הגמר התפטר מוריניו שעמד במשימה לשמה בא וחתם בריאל מדריד. לאחר עזיבת מוריניו החתימה אינטר לשנתיים את רפאל בניטס הספרדי שפוטר מליברפול. תחת בניטס החלה אינטר את עונת 2010/2011 עם זכייה בסופרקאפ האיטלקי ה-5 של המועדון, אך הפסידה את הסופר קאפ האירופי לאתלטיקו מדריד. בליגה, שורה של תוצאות מאכזבות ערערו את מעמדו של בניטס. בחודש דצמבר זכתה אינטר באליפות העולם לקבוצות אחרי ניצחון 3:0 בגמר על אלופת אפריקה מזמבה, ובכך השלימה תואר חמישי לשנת 2010. הזכייה באליפות העולם לא הספיקה לבניטס שפוטר מהקבוצה ובמקומו מונה לאונרדו הברזילאי שחתם על חוזה עד יוני 2012. תחת לאונרדו התגברה הקבוצה על פתיחת העונה החלשה והצליחה לחזור למאבק האליפות אך סיימה במקום השני והפסידה את התואר למילאן אחרי חמש זכיות רצופות. בליגת האלופות הדיחה אינטר את באיירן מינכן בשמינית הגמר אחרי שהפסידה במשחק הראשון במילאנו 1:0 והצליחה להפוך את התוצאה במינכן כשניצחה 3:2 ועלתה לרבע הגמר, בכך הייתה אינטר לקבוצה השנייה בהיסטוריה של ליגת האלופות שהצליחה לעבור שלב אחרי שהפסידה בבית במשחק הראשון, ברבע הגמר הודחה הקבוצה על ידי שאלקה 04. במאי 2011 זכתה הקבוצה בגביע האיטלקי השביעי שלה, אחרי שגברה בגמר 1:3 על פלרמו. בכך אינטר השלימה זכייה של 15 תארים מאז עונת 04/05 והפכה לאחת הקבוצות המעוטרות בשנות האלפיים.
בחודש יוני 2011 עזב המאמן לאונרדו את הקבוצה לטובת תפקיד ניהולי בפריז סן-ז'רמן ובמקומו מונה ג'אן פיירו גאספריני האיטלקי, בקיץ מכרה הקבוצה את כוכבה הגדול סמואל אטו לאנז'י מחצ'קלה תמורת 27 מיליון יורו והחתימה במקומו את צמד החלוצים מאורו סראטה מלאציו ודייגו פורלאן מאתלטיקו מדריד, בנוסף רכשה הקבוצה את הקשרים אנדראה פולי האיטלקי וריקי אלבארז הארגנטינאי, את המגן הברזילאי ג'ונתן והחלוץ הצעיר לוק קאסטניוס.
המאמן החדש ניסה להנחיל שיטה חדשה במערך של שלושה בלמים ונכשל לחלוטין כשאת העונה פתחה אינטר בשלושה הפסדים רצופים, דבר שלא קרה מעונת 1921/1922, בסופר קאפ האיטלקי הפסידה למילאן 2:1, במחזור הפתיחה של הליגה הפסידה 4:3 לפאלרמו ובמחזור הפתיחה של ליגת האלופות הפסידה 1:0 לטרבזונספור, במחזור השלישי הפסידה הקבוצה 3:1 לנובארה במשחק בו ערך הקפטן זאנטי את הופעתו ה-757 במדי הקבוצה והפך לשיאן ההופעות של הקבוצה בכל הזמנים. יום לאחר ההפסד לנובארה פוטר המאמן גאספריני אחרי חמישה משחקים בלבד בתפקיד מבלי שהצליח לנצח משחק בודד. במקומו מונה קלאודיו ראניירי שחתם על חוזה עד 2013.
ב-26 במרץ תשעה מחזורים לסיום העונה פוטר ראניירי מתפקידו אחרי שהקבוצה הידרדרה למקום השמיני בטבלה והצליחה לנצח רק משחק אחד מתוך עשרה משחקים בליגה והודחה בשמינית גמר ליגת האלופות על ידי מארסיי, במקום ראניירי מונה עד לסוף העונה מאמן קבוצת הנוער של המועדון אנדראה סטראמצ'יוני.
את העונה שהייתה אחת הגרועות בתולדות הקבוצה סיימה אינטר במקום השישי עם 14 הפסדי ליגה ומחוץ למקומות שמובילים לליגת האלופות לראשונה אחרי עשור. ב-29 במאי הודיע הנשיא מוראטי שאנדראה סטראמצ'יוני יישאר בתפקידו כמאמן הקבוצה והאריך את חוזהו עד 2015.
בקיץ החליט הנשיא מוראטי לבצע מהפיכה בסגל בעקבות העונה הגרועה שעברה הקבוצה ובעקבות המשבר הכלכלי שפוקד את איטליה ומורגש בכל קבוצות הליגה הוחלט לשחרר שחקנים ותיקים ומוערכים בעלי משכורת גבוהה כמו מאייקון, לוסיו והשוער ז'וליו סזאר שהיה אהוב מאוד על אוהדי אינטר ונפרד מהקבוצה בדמעות. בנוסף עזבו את הקבוצה גם דייגו פורלאן, פראוני וקאסטניוס. איוואן קורדובה ששיחק בקבוצה 12 שנים פרש ופולי וזארטה המושאלים חזרו לקבוצותיהם. בנוסף לזה בחר המאמן סטראמצ'יוני לוותר על החלוץ ג'אמפאולו פאציני שעבר ליריבה העירונית מילאן בתמורה לאנטוניו קסאנו שעבר לאינטר. יחד עם קאסנו הגיעו לקבוצה גם השוער סמיר הנדנוביץ' מאודינזה, הבלם סילבסטרה מפאלרמו, המגן אלבארו פריירה מפורטו, הקשר וולטר גרגאנו מנאפולי והחלוץ רודריגו פלאסיו מגנואה.