שישה חודשים לפני שהכריז על מועמדותו לבחירות הנשיאותיות ב־2019 (ב־31 בדצמבר 2018), זלנסקי כבר הוזכר כאחד האנשים הפופולריים בסקרי דעת הקהל (בייחוד באזורי מזרח ודרום אוקראינה). אחרי חודשים של שמועות ותגובות, הוא הודיע בשידור חי בתוכנית של אולפני רובע 95 בערוץ 1+1 על התמודדותו בבחירות לנשיאות. נשיא אוקראינה נבחר כל חמש שנים באמצעות מערכת בחירות בת שני סיבובים. אם מועמד לא מצליח לזכות ביותר מ-50% מהקולות בסיבוב הראשון, נערך סיבוב שני. על פי בחוקת אוקראינה, על המועמדים להיות אזרחים אוקראינים שהתגוררו באוקראינה במשך עשר שנים לפני יום הבחירות ועליהם לשלוט היטב בשפה האוקראינית. לפי החוקה, הבחירות לנשיאות מתקיימות ביום ראשון האחרון של החודש האחרון של השנה החמישית לכהונת הנשיא המכהן. אם כהונת הנשיא מסתיימת לפני פרק הזמן החוקי עקב נבצרות וכדומה, אז הבחירות חייבות להתקיים בתוך 90 ימים מסוף הכהונה.
באופן מפתיע, בסקרים שנערכו בינואר 2019 התברר כי זלנסקי הוא המועמד הפופולרי ביותר וזכה לתמיכה של 19% (כל זאת על רקע גילומו את תפקיד הנשיא בסדרה "משרת העם"), במקום השני ניצבה יוליה טימושנקו ממפלגת "מולדת" עם 18.2% אחוזי תמיכה כשבסיס התמיכה בה מגיע ממערב ומצפון אוקראינה, למקום השלישי הגיע נשיא אוקראינה המכהן פטרו פורושנקו (שהתמודד לקדנציה שנייה) עם 15% אחוזי תמיכה, אחריו מנהיג "המצע האופוזיציוני לחיים", יורי בויקו עם 10% ואחריו שר ההגנה האוקראיני לשעבר אנטולי הרישצ'נקו עם 8.5 אחוזים. בבחירות לנשיאות אוקראינה 2019 ניצח זלנסקי בסיבוב הראשון עם 30 אחוזי תמיכה ועלה לסיבוב השני שבו התמודד מול הנשיא המכהן פטרו פורושנקו, שקיבל 15 אחוזי תמיכה בלבד בסיבוב הראשון. לאחר שהוכרז רשמית על תוצאות הסיבוב הראשון על ידי ועדת הבחירות המרכזית, ב-2 באפריל 2019, זלנסקי הזמין את פטרו פורושנקו לדיבייט בשידור חי, באצטדיון האולימפי בקייב. הדיבייט שהתקיים ב-19 באפריל 2019, הוא הדיבייט הראשון מאז זה שנערך ב-2004 בין ויקטור ינוקוביץ' לוויקטור יושצ'נקו. הדיבייט נערך באצטדיון האולימפי לעיני 22,000 צופים והועבר בשידור חי.
הבחירות התקיימו על רקע מיתון כלכלי ממושך באוקראינה שבא לידי ביטוי פוליטי בהתמרמרות מפעילותו של פורושנקו כנשיא. זלנסקי נבחר לנשיא אחרי שזכה גם בסיבוב השני ברוב של יותר מ־73% מהקולות. עם בחירתו הוא היה לנשיא הצעיר ביותר בתולדות אוקראינה (בן 41), ליהודי הראשון בתפקיד, ולנשיא הפופולרי ביותר בעת בחירתו מבחינת אחוז הקולות (73%); השיא הקודם היה שייך לליאוניד קרבצ'וק, שנבחר ברוב של 61% מהקולות בבחירות 1991. זלנסקי נבחר בעיקר הודות לכישוריו הרטוריים, תדמיתו הציבורית המוכרת, מצע הבחירות שלו שדגל ברפורמה ומאבק בשחיתות והיותו מהווה סמל להתחדשות במערכת הפוליטית עקב היותו זר לה.
נשיא אוקראינה (2019–מכהן).
ממשל ובחירות פרלמנטריות.
זלנסקי הושבע לנשיאות ב־20 במאי 2019 וכבר בטקס ההשבעה הודיע על פיזור הפרלמנט הנוכחי והקדמת הבחירות לפרלמנט (הראדה העליונה). זמן קצר לאחר כניסתו לתפקיד החל בסבב מינויים: הוא מינה את ידידו אנדריי בוגדן לראש הסגל הנשיאותי ופתח את דלתות הארמון הנשיאותי לכל מי שחפץ לבקר בו ופיטר את רמטכ"ל צבא אוקראינה ויקטור מוז'נקו. במקומו מינה את רוסלן חומצ'ק. בנוסף מינה את ידידו איוואן בקאנוב לסגן ראש שירות הביטחון האוקראיני וראש המינהל הראשי למלחמה בשחיתות ובפשע המאורגן; לראש שירות הביון החיצוני מינה את ולדיסלב בוחארוב, ממפלגתה של יוליה טימושנקו, מולדת; למזכיר המועצה לביטחון לאומי והגנה מינה את אלכסנדר דניליוק, שר האוצר לשעבר.
זלנסקי נחל הצלחה מרשימה גם בבחירות הפרלמנטריות שנערכו ביולי 2019, כאשר מפלגתו "משרת העם" הפכה למפלגה הגדולה ביותר בפרלמנט, עם 43.16 אחוזי תמיכה והיה למנהיג הפוליטי הראשון בתולדות אוקראינה המודרנית שהשיג רוב מוחלט ממושבי הפרלמנט (בשל שיטת הבחירות, בה נתונים כמחצית ממושבי הבית לבחירה ישירה, ובמסגרתם השיג רוב מוחץ, בנוסף ל-43% מן המושבים הנבחרים בבחירות יחסיות). לפיכך יוכל להרכיב ממשלה ללא צורך בקואליציה. על 450 מושבי הראדה העליונה נבחרו 242 חברים מטעם "משרת העם" והמפלגות "למען העתיד" ו"אמון" הביעו תמיכה בממשלה. בהרכב זה נותרו 116 מושבים באופוזיציה, עוד 24 חברי פרלמנט שהיו פוליטיקאים עצמאיים ועוד 27 מושבים ריקים.
באוגוסט 2019 פתח את מושב הראדה העליונה והציג את מועמדיו לתפקידים בכירים בממשל: אולכסיי הונצ'רוק מונה לראש ממשלת אוקראינה, רוסלן ריאבושאפק מונה לתובע הכללי של אוקראינה במקום יורי לוצנקו, ואילו איוואן בקאנוב, שמונה לממלא מקום ראש שירות הביטחון האוקראיני, קיבל מינוי קבוע. באופן מפתיע שר הפנים ארסן אבאקוב שמר על משרתו למרות ביקורת רבה על תפקודו.
מגעים להסדר ומדיניות חוץ.
ביולי 2019 קרא לנשיא רוסיה, ולדימיר פוטין, להיפגש במינסק לנהל דו-שיח ומשא ומתן למציאת פתרונות למשבר אוקראינה. השניים דיברו ביניהם בטלפון באותו החודש. בספטמבר 2019 יזם עם הנשיא פוטין עסקת חילופי שבויים שבמסגרתה שוחררו 35 אסירים אוקראיניים, בהם גם 23 המלחים שנעצרו בעקבות התקרית במצר קרץ'. בנובמבר אותה שנה משא ומתן עם רוסיה אפשר גם את החזרת הספינות שהוחרמו. בדצמבר 2019 הוביל מהלך שבו נפטוגז האוקראינית חתמה על הסכם גז חדש עם גזפרום הרוסי, במסגרתו רוסיה תספק לאירופה גז דרך אוקראינה לחמש השנים הקרובות. עקב חילוקי דעות עם ראש ממשלתו, הלה הוחלף לאחר פחות משנה בתפקידו. במקומו של הונצ'רוק מונה דניס שמיהל. ביולי 2020 סייע בשחרור בני ערובה שנחטפו בעיר לוצק, כשצייץ סרטון של חואקין פניקס בחשבון הטוויטר שלו, זאת לפי דרישת החוטף שבתמורה שחרר את בני הערובה.
ב-28 ביולי 2020, ליטא, פולין ואוקראינה חתמו על הצהרה המקימה את משולש לובלין, פלטפורמה משולשת לשיתוף פעולה מדיני, כלכלי, תרבותי וחברתי בין שלוש המדינות השכנות לאינטגרציה האירופית והאירו-אטלנטית של אוקראינה. ב-17 במאי 2021, שלישיית האגודה הוקמה על ידי חתימה על מזכר משותף בין שרי החוץ של גאורגיה, מולדובה ואוקראינה. שלישיית האגודה היא פורמט משולש לשיתוף פעולה, תיאום ודיאלוג משופר בין שלוש המדינות (שחתמו על הסכם ההתאגדות עם האיחוד האירופי) עם הארגון בנושאים בעלי עניין משותף הקשורים לאינטגרציה אירופית, תוך הגברת שיתוף הפעולה במסגרת האיחוד האירופי, שותפות מזרחית, והתחייבות להצטרפות לארגון. החל משנת 2021, אוקראינה נערכת להגיש בקשה רשמית לחברות בארגון ב־2024, על מנת להצטרף כחברה רשמית בשנות ה־30 של המאה ה־21.
באוגוסט 2019 יצא ראש ממשלת ישראל, בנימין נתניהו, לביקור רשמי באוקראינה במהלכו נפגש עם הנשיא זלנסקי ורבה של קייב הרב יונתן בנימין מרקוביץ'. בינואר 2020 זלנסקי הגיע לביקור בישראל לרגל פורום השואה העולמי החמישי שנערך בירושלים וערך פגישות עם בכירים ישראלים וסיור ביד ושם, אך בסופו של דבר לא השתתף בפורום עצמו כדי לפנות מקומות ישיבה לניצולי שואה שלא הוזמנו לטקס. באוקטובר 2021 ביקר באוקראינה נשיא ישראל יצחק הרצוג, בביקור החוץ הראשון שלו מאז החל את כהונתו, במהלכו בין היתר נפגש עם זלנסקי והשתתף באירוע לציון 80 שנים לטבח באבי יאר וחנוכת אנדרטאות חדשות לזכרו.
פרשת טראמפ-אוקראינה.
בספטמבר 2019 מצא זלנסקי את הממשל שלו נדחק למרכזה של שערורייה פוליטית בארצות הברית כאשר אדם בקהילת המודיעין האמריקאית הגיש תלונה רשמית על מעשיו של הנשיא האמריקאי דונלד טראמפ. הנושא נגע לכאורה לעיכוב שביצע הנשיא של חבילת סיוע צבאית משמעותית לעבר אוקראינה, אלא שבמהלך חקירת הפרשה התברר כי אוקראינה יזמה חקירה של עבירות לכאורה של סגן נשיא ארצות הברית לשעבר ג'ו ביידן ובנו האנטר. האנטר ביידן כיהן במועצת המנהלים של קונצרן האנרגיה "החזקות בוריסמה" (Burisma Holdings), וטראמפ טען, ללא ראיות, שאביו ג'ו ביידן, שהיה יריב פוליטי שלו לקראת הבחירות לנשיאות ארצות הברית 2020, השתמש במשרה שלו לטובת בנו.
באפריל 2019 הודיע ביידן כי יתמודד על מועמדות המפלגה הדמוקרטית לנשיאות כדי לקרוא תיגר על טראמפ ב-2020, וביידן הפך במהרה למועמד המוביל של המפלגה. המגעים בין עורך דינו האישי של טראמפ, ראש עיריית ניו יורק לשעבר, רודי ג'וליאני, לבין יורי לוצנקו, התובע הכללי של אוקראינה ומקורב לזלנסקי, החלו זמן קצר לאחר מכן, וזאת עוד לפני השבעתו של זלנסקי לנשיא. דיונים אלה התמקדו בתחילה בטענות הקשורות לבחירות לנשיאות ארצות הברית ב-2016 ומנהל קמפיין הבחירות של טראמפ לשעבר, פול מנפורט, אך עד מהרה הם התרחבו לכלול את ביידן. צוות הממשל הנבחר של זלנסקי דחה בקשה להיפגש עם ג'וליאני על מה שהם ראו כעניין של פוליטיקה פנימית בארצות הברית, אך טראמפ המשיך לרדוף אחרי ההאשמות. בשיחת טלפון עם זלנסקי ב-25 ביולי 2019, טראמפ דן בחקירה של משפחת ביידן. אף על פי שטראמפ הודה כי הורה לעצור את חבילת הסיוע המיועדת לאוקראינה לקראת השיחה ההיא, הוא טען כי לא הוצע או דרש כל מתנה או מחווה.