במאי 1853 שב ססיל ממסעו, וב-22 באוגוסט באותה שנה נכנס לבית הנבחרים הבריטי כחבר המפלגה השמרנית, נציג סטמפורד בלינקולנשייר. הוא שמר על מושבו עד שקוּדם לאצולה, ולאורך שנותיו בבית הנבחרים לא הייתה תחרות על מושבו. כבר בנאומו הראשון התנגד לחינוך חילוני ולאולטרמונטיניזם שהיו מנוגדים לכנסייה האנגליקנית וטען כי אלו (החינוך החילוני והאולטרמונטיניזם) שונים באופן מהותי מהעקרונות הבסיסיים של בריטניה. הוא הצהיר על כוונתו להתנגד לכל התערבות במערכת הייצוגית של אנגליה, מכיוון שזו עלולה לפגוע בכוחות המאזנים המהווים את יציבותה של המערכת החוקתית של בריטניה.
בדצמבר 1856 החל ססיל לפרסם מאמרים בעיתון סאטורדיי ריוויו (Saturday Review). ססיל פרסם את מאמריו בעילום שם, והתמיד בכך בתשע השנים הבאות. מ-1861 עד 1864 פרסם בעיתון 422 מאמרים, ובסך הכל פרסם העיתון 608 מאמרים שכתב. מאמרים של ססיל התפרסמו גם ברבעון קורטרלי ריוויו (Quarterly Review), שהיה כתב העת האינטלקטואלי המוביל באותה תקופה. בתקופה שבין אביב 1860 וקיץ 1866 יצאו לאור עשרים וששה גיליונות של כתב העת, ומאמריו של ססיל – גם כאן בעילום שם – הופיעו בעשרים ושלושה מהם. ססיל כתב גם מאמרי מערכת עבור העיתון המוביל של המפלגה השמרנית, ה"סטנדרט" (Standard). ב-1859 היה ססיל שותף בהקמת הרבעון "בנטלי'ס קורטרלי ריוויו" (Bentley's Quarterly Review), כתב עת שנסגר לאחר שפרסם ארבעה גיליונות.
סולסברי מתח ביקורת על מדיניות החוץ של לורד ג'ון ראסל, וטען ששר החוץ "מוכן תמיד להקריב הכל למען השלום... עמיתים, עקרונות, התחייבויות... תערובת מבשרת רעות של יהירות ונבזות... עשוי ללא חת מול החלשים, בישן ומתרפס מול החזקים". סולסברי האמין שהלקח אותו יש ללמוד ממדיניות החוץ של ראסל הוא שאין להקשיב לאופוזיציה או לעיתונות, שכן אז מדיניות החוץ נשלטת לגמרי על ידי התנודות בדעת הקהל. לקח שני הוא שהעקרונות על פיהם יש לנהל מדיניות חוץ לאומית שונים לגמרי מהעקרונות על פיהם מתנהלים בני אדם בודדים: עקרונות אלה "הפוכים לגמרי מהעקרונות המובאים בדרשת ההר". לקח שלישי אותו למד ססיל היה שאין זה ראוי שבריטניה תתערב בעניינים הפנימיים של מדינות אחרות, למעט במקרים המנוגדים בבירור לחוק הבינלאומי; ולקח נוסף הוא שאסור לבריטניה לאיים על מדינות אחרות, אלא אם כן היא מוכנה לעמוד מאחורי איומיה ולממש אותם.
השר לענייני הודו: 1866–1867.
ב-1866 נפטר אחיו הבכור של ססיל, והוא ירש את תארו; כעת נקרא לורד קראנבורן. באותה שנה הוזמן על ידי אדוארד סמית-סטנלי, הלורד דרבי, להצטרף לממשלתו החדשה, לאחר נפילת הממשלה הקודמת בראשותו של ויליאם גלאדסטון. קראנבורן הסכים, והיה השר לענייני הודו.
במהלך 1866 פקד רעב כבד את החוף המזרחי של הודו, מצ'נאי (שנקראה אז מדראס) וצפונה, עקב בצורת חריפה שנגרמה עקב דלילות גשמי המונסון ב-1865. הרעב הוחמר עוד יותר על ידי טעויות ומחדלים של השלטון הבריטי, שלא העריך נכונה את היקף הצורך שיהיה, לא העריך נכונה את המצב כאשר החלה הבצורת וטעה בהיקף העזרה הנדרשת. ברעב נספו בין 4 ל-5 מיליוני בני אדם. פניות מצד נציגי הודו לססיל לא נענו.
בדיון שנערך בבית הנבחרים ב-2 באוגוסט 1866 בנושא הרעב, תקף קראנבורן את המומחים, הכלכלנים ואת ממשלת בנגל, שלדעתו נשאו באחריות לאסון הגדול. הוא מתח ביקורת חריפה את הפקידים שלא הבינו את חומרת המצב ונצמדו לנהלים רק כדי לרצות את הממונים עליהם, ושהעדיפו חיסכון כספי על חשבון חיי אדם. נאומו של קראנבורן התקבל בתשואות חמות מכל חלקי הבית. האסון הותיר בקראנבורן לכל חייו יחס חשדני כלפי מומחים. באלבומי התמונות שבביתו שבהם תמונות מאותן שנים נמצאות, בין התמונות המשפחתיות, שתי תמונות של ילדים הודיים במצב של תת תזונה.
ב-1867 העלה חבר הפרלמנט, ג'ון סטיוארט מיל, הצעה לסוג של בחירות יחסיות. קראנבורן התנגד להצעה, שלדעתו לא התיישבה עם האקלים הפוליטי הבריטי, ואינה שייכת להם. באמצע שנות ה-60 של המאה ה-19 דן הפרלמנט ברפורמה פרלמנטרית משמעותית, חוק הרפורמה של 1867. מטרת החוק הייתה להרחיב עוד יותר את מספר בעלי זכות ההצבעה ולבטל עיוותים שונים, כהמשך לחוק הרפורמה של 1832. קראנבורן השקיע מאמצים רבים כדי לשלוט בנתוני הבוחרים, עד שהפך למומחה לנושא. כאשר הגיעה הצעת החוק לדיון, ב-1866, בחן קראנבורן כל סעיף בחוק כדי להבין את השפעתו האלקטורלית. עם זאת, קראנבורן לא צפה את תמיכתו של בנג'מין דיזראלי, באותה תקופה שר האוצר של בריטניה. ב-1866 התנגד דיזראלי להצעה דומה של גלאדסטון, אך ב-1867 תמך בהצעה החדשה שהייתה נרחבת בהרבה. קראנבורן חלק על הנתונים שהביא דיזראלי, וראה בתמיכתו ובתמיכת ראש הממשלה בהצעה הגידה בציבור הבוחרים שלהם. קראנבורן התפטר מהממשלה לאחר נאום חריף שנשא בפרלמנט.
לורד באופוזיציה: 1868–1874.
ב-1868 נפטר אביו של רוברט ססיל, והוא ירש את תארו כמרקיז מסולסברי. עם קבלת התואר הפך רוברט ססיל לחבר בית הלורדים. בין 1868 ל-1871 היה יושב ראש חברת הרכבות "גרייטס איסטרן ריילווי" (Great Eastern Railway). כאשר נכנס לתפקידו סבלה החברה מהפסדים, אך במהלך כהונתו התאוששה החברה ואף חילקה דיווידנד קטן לבעלי המניות.
שר לענייני הודו ושר החוץ: 1874–1880.
ב-1874 שב סולסברי לממשלה, הפעם בראשותו של דיזראלי. הוא מונה לשר לענייני הודו, וב-1876 ייצג את בריטניה בוועידת קונסטנטינופול. בוועידה השתתפו המעצמות האירופיות הגדולות - בריטניה, רוסיה, גרמניה, צרפת ואיטליה, ומטרתה הייתה למצוא פתרונות למתיחות בין מדינות הבלקן לאימפריה העות'מאנית. סולסברי הצליח לגבש מערכת יחסים טובה עם דיזראלי, למרות החשדות וחוסר האמון שהיו לו כלפיו בשנים שלפני כן.
ב-1878 מונה סולסברי כשר החוץ, וירש בתפקיד זה את הלורד דרבי. הוא ייצג את בריטניה, יחד עם דיזראלי, בקונגרס ברלין, שם התכנסו המעצמות האירופיות בעקבות המלחמה העות'מאנית-רוסית וחוזה סן סטפנו שנחתם בעקבותיו. כהערכה על ההישגים שהביא לבריטניה בקונגרס צורף סולסברי למסדר הבירית.
מנהיג האופוזיציה: 1881–1885.
עם מותו של דיזראלי ב-1881 עברה המפלגה השמרנית טלטלות. סולסברי היה למנהיג המפלגה בבית הלורדים, ובבית הנבחרים הנהיג את המפלגה סר סטאפורד נורת'קוט. לא נקבעה הנהגה אחת למפלגה ובשל כך היה מאבק בין השניים, מאבק בו ניצח סולסברי.
ב-1884 הציג ראש הממשלה, גלאדסטון, חוק רפורמה נוסף, שמטרתו הייתה שוב להעניק זכות הצבעה לשני מיליון פועלים חקלאיים. סולסברי ונורת'קוט הסכימו ביניהם שמפלגתם תתמוך בחוק רק אם תהיה חלוקה מחדש גם של אזורי הבחירה, מכיוון שהיו משוכנעים שאישור החוק ללא חלוקה מחדש משמעותה היעלמות המפלגה השמרנית לכמה עשורים לפחות. בית הלורדים דחה את החוק ודיוני הפרלמנט הופסקו לעשרה שבועות. תוכניתו של סולסברי הייתה לעכב את החוק בבית הלורדים ובמקביל להעביר בבית הנבחרים חוק לחלוקה מחדש של אזורי הבחירה. הוא רמז שאם תוכניתו לא תתקבל יפרוש מהנהגת המפלגה, וזו אכן התקבלה למרות כמה ויכוחים ועימותים.
מול הפגנות גדולות שהתקיימו בעד החוק טען סולסברי כי ניסיונות השפעה באמצעות ה"המון", כהגדרתו, הן תקדים מסוכן, וכי גלאדסטון מנסה, באמצעות החוק, להסב את תשומת הלב ממדיניות החוץ והכלכלה שלו. סולסברי עמד על כך שבית הלורדים מגן על החוקה הבריטית, ומונע שינוי החוק על ידי מפלגה מסוימת שנמצאת כרגע בשלטון. בובות בדמותו של סולסברי נשרפו בהפגנות נגדו, אך התקיימו גם הפגנות ענק בעדו. גלאדסטון הציע פשרה, והמלכה לחצה על השמרנים לקבל אותה. סולסברי התנגד לפשרה ולא הסכים לפגישה חשאית עם גלאדסטון, מכיוון שחשש שהפגישה תתגלה וסבר שגלאדסטון אינו מעוניין באמת לשאת ולתת. למרות המתח הרב הסתיים המשבר, שהחל באפריל 1884, בנובמבר, כאשר גלאדסטון קיבל את תנאיו של סולסברי. חוק הרפורמה עבר, בצד חקיקה מקבילה על חלוקה מחדש של מחוזות הבחירה.
ראש ממשלה: 1885–1886.
סולסברי התמנה לראשות ממשלת מיעוט ב-1885, וכיהן בתפקיד כשנה. מוקדם יותר, בנובמבר 1883, תקף סולסברי את המציאות הקשה ואת תנאי החיים הקשים שבהם חיו בני המעמד הנמוך. במאמר שפרסם מתח ביקורת חריפה על מפעלי בנייה גדולים בלונדון אותם אישר הפרלמנט, ושבגללם פונו אלפי פועלים מבתיהם ואולצו לעבור לדיור צפוף וקשה עוד יותר. סולסברי טען שתנאי החיים הקשים פוגעים במוסר ובבריאות, וכי מדיניות הלסה פר, חופש כלכלי, על פיה הממשלה אינה אמורה להתערב בפעילות הכלכלית, היא מדיניות "ראויה להערכה", אך יש להפעילה "בשני הצדדים". במילים אחרות, סולסברי דרש שהממשלה תפעל לטובת השכבות החלשות. עיתונים בבריטניה האשימו אותו כי הוא צועד לעידן של סוציאליזם מונהג בידי המדינה. ביולי 1885 עבר בבית הנבחרים ובבית הלורדים חוק הדיור של מעמדות העובדים, ועל פיו ניתן סיוע כלכלי לבניית דיור לפועלים וכן כלים משפטיים כנגד בעלי בתים שהשכירו בתים שלא היו ראויים למגורים. החוק הותקף בבית הלורדים כ"חונק את רוח העצמאות וההסתמכות העצמית של העם, והורס את המרקם המוסרי של הגזע שלנו בעניבת חנק של סוציאליזם של המדינה". סולסברי השיב כי מתנגדיו לא יוכלו לעצור מהלך חקיקתי דגול, הנובע מהמניעים הנאצלים ביותר של נדיבות ודת, על ידי הדבקת תוויות של 'סוציאליזם'.
ראש ממשלה: 1886–1892.
כראש ממשלת מיעוט התקשה סולסברי לפעול ולקדם חקיקה. ואולם, בבחירות שנערכו ב-1886 התפצלה המפלגה הליברלית סביב שאלת השלטון העצמי באירלנד, וכתוצאה מכך זכה סולסברי לרוב שאיפשר לו להישען על רוב מוצק ולזכות שוב בראשות הממשלה.