כגברת הראשונה הפכה קירשנר לשגרירה של הממשל של בעלה. היא ספגה ביקורת על סגנון הנאום הלוחמני שלה (המזכיר לרבים את זה של אווה פרון) שיוצר, לדברי המבקרים, קיטוב בין אזרחי המדינה. עם זאת, סגנונה זה מוערך על ידי רבים, ובמיוחד על ידי אזרחים מהשכבות החלשות יותר בארגנטינה.
ב-2005 זכתה פרננדס קירשנר בניצחון סוחף בבחירות לסנאט מטעם פרובינציית בואנוס איירס כשגרפה כ-45.8% מהקולות, לעומת מתחרתה העיקרית, אילדה גונסאלס דה דואלדה, רעייתו של הנשיא לשעבר אדוארדו דואלדה, אשר זכתה בכ-20.4%.
האישה הראשונה שנבחרה לנשיאות.
בבחירות שנערכו ב-28 באוקטובר 2007 ירשה פרננדס קירשנר את בעלה והפכה לנשיאת ארגנטינה כשזכתה בכ-45.3% מהקולות, פער גדול ממתחרתה העיקרית, אליסה קריו אשר זכתה בכ-22%. עם זאת, קירשנר הפסידה בשלוש הערים הגדולות: בואנוס איירס, קורדובה ורוסאריו.
למרות טענותיהם של מבקרי הזוג קירשנר כי התמודדותה מהווה ניסיון לשמר את השלטון בידי המשפחה לתקופה בלתי מוגבלת, הצליחה קירשנר להבטיח את שלטונה כבר בסיבוב הראשון. הייתה זו הפעם הראשונה ששליט הוחלף על ידי בן זוג באופן דמוקרטי בלא שיהיה מעורב בכך מוות של אחד מהם.
טרם בחירתה הביעה את רצונה לשנות את חוקת המדינה ולאפשר את השימוש במונח "נשיאה" על פני "נשיא".
ב-14 בנובמבר פרסמה קירשנר את שמותיהם של חברי הקבינט שלה, אשר הושבעו ב-10 בדצמבר. שבעה מחברי הקבינט שירתו גם בממשלו של בעלה, וחמישה איישו את התפקיד לראשונה בחייהם. סגנה של קירשנר היה חוליו קובוס.
המשימות העיקריות עמן נאלצה להתמודד קירשנר היו זמינות נמוכה של אשראי זול למגזר הפרטי, המשא ומתן הקרב עם מועדון פריז ביחס לתשלום חובה של ארגנטינה בסך 6.7 מיליארד דולר, דרישות האיגודים המקצועיים למשכורות גבוהות יותר והגדלת ההשקעה הפרטית בתחומים מרכזיים.
נשיאותה.
במהלך הימים הראשונים לכהונתה הידרדרו היחסים בין ארגנטינה לארצות הברית בשל האשמות של קבלת תרומות בלתי חוקיות לקמפיין הבחירות של קירשנר, שהועלו על ידי עוזר התובע הכללי של ארצות הברית. התגלגלות הפרשה הביאה את קירשנר להגביל את פעילותו של שגריר ארצות הברית ואת נגישותו לפקידי משרד החוץ. עם זאת, ההדורים יושרו בפגישה של קירשנר עם שגריר ארצות הברית במדינה תחת האמירה כי "התובעים שעומדים מאחורי האישומים הם חלק מהרשות השופטת העצמאית של הממשל הפדרלי של ארצות הברית".
אליסה קריו ומריה אסטנסורו, חברות בכירות במפלגות האופוזיציה בארגנטינה, טענו כי תגובת ממשלת ארגנטינה לאישומים היא "מסך עשן" וכי השורשים של השערורייה צומחים משחיתות שלטונית המאפיינת את הממשלים בארגנטינה ובוונצואלה.
במרץ 2008 הודיעה קירשנר על העלאה ההיטל על ייצוא סויה מ-35% ל-44%. ההודעה הניעה פרץ של השבתות וחסימות דרכים בקנה מידה ארצי שהובילו ארגוני החקלאים. בתגובה, שר האוצר מרטין לוסטאו התפטר מתפקידו ב-24 באפריל, לאחר קדנציה של כחמישה חודשים בלבד. סקר שפורסם ב-9 באפריל על ידי העיתון הספרדי הנפוץ "אל פאיס" בעקבות ההפגנות הראה כי התמיכה בקירשנר צנחה מ-57.8% בתחילת כהונתה עד כדי שפל חסר תקדים של 23%. ב-5 ביולי אישר הבית התחתון של הקונגרס את המס ברוב של 129 נגד 122. עם זאת, ב-17 ביולי דחה הסנאט את המס לאחר 17 שעות של דיון ברוב של 37 מתנגדים אל מול 36 תומכים. ב-18 ביולי הממשלה ביטלה את המס באופן רשמי.
לאחר שהתאוששה מהסכסוך עם ארגוני החקלאים, שיעור התומכים בקירשנר עלה בכ-30%. דרכי הטיפול הנוקשות שהפגינה בהתמודדות עם ההפגנות, כמו גם סירובה לבחון את המדיניות שהציתה את המחאה, הובילו לספקולציות לפיהן בעלה וקודמה בתפקיד, נסטור קירשנר, הוא שמנהל בפועל את המדינה.
ב-2 בספטמבר 2008 הודיעה קירשנר כי הורתה לשר האוצר קרלוס פרננדס לפרוע את החוב בסך 6.7 מיליארד דולר למועדון פריז.
ב-2 באפריל 2009, יום השנה ה-27 למלחמת פוקלנד הצהירה קירשנר בעת ביקור בלונדון כי למדינתה ישנה ריבונות בלתי ניתנת לערעור על איי מלווינס, שמם הארגנטיני של איי פוקלנד.
במחצית 2009 חוותה קירשנר ירידה משמעותית בפופולריות שלה, בין היתר בשל האשמות בהתנהגות בלתי הולמת אשר הופנו כלפיה. ביולי 2009 התברר כי נכסיהם של בני הזוג קירשנר גדלו פי שבעה מאז 2003. חלק מהרווחים נבעו מעסקאות נדל"ן במחוז סנטה קרוז, שם בילו בני הזוג חופשות ממושכות ואף החזיקו בנדל"ן רב, אדמה בגודל 1.8 קילומטר רבוע ושני בתי מלון. ב-17 באוקטובר 2009 הציעה קירשנר הטלת חובה על ביצוע בדיקות DNA במקרים הקשורים לפשע נגד האנושות, הצעה שזכתה לשבחיו של ארגון זכויות האדם Abuelas de Plaza de Mayo (הסבתות של פלאזה דה מאיו) שפועל להשבת התינוקות שנחטפו בעת המלחמה המלוכלכת בתקופת המשטר הצבאי בארגנטינה (1976–1983). עם זאת, המהלך הוקע על ידי אנשי אופוזיציה כמהלך פוליטי שנועד לפגוע בארנסטינה הררה דה נובל, יו"ר קלארין מדיה גרופ אשר נגדה התקיימו הליכים משפטיים בחשד שאימצה שני ילדים ש"נעלמו", מה שהעכיר את יחסיה הידידותיים עד אותה עת עם משטרם של הקירשנרים.
הצעת חוק שיזמה קירשנר ששאפה לחייב קיום פריימריס בכל המפלגות הרבות במדינה, כמו גם בהתמודדות על כל משרה ציבורית, נדחתה על ידי ראשי האופוזיציה שטענו כי הרפורמה עלולה להעמיד מכשולים בפני מפלגות קטנות קיימות, כמו גם על הקמת מפלגות חדשות.
ב-29 באוקטובר 2009 האשים עורך דין מקומי את קירשנר במעילה. בעקבות זאת הורה שופט פדרלי על חקירה חשבונאית לבירור מקורות העושר של קירשנר. נתונים רשמיים הראו על עלייה של 572% בשווי הנכסים המוצהרים של הקירשנרים מאז עלייתם לשלטון ב-2003. דיווח ראשוני על החקירה שנמסר על ידי הלשכה הארגנטינית למלחמה בשחיתות קבע כי הנתונים הרשמיים שנמסרו על ידי הקירשנרים "לא מתחברים". החקירה הופסקה על ידי השופט ב-30 בדצמבר וערעור על הפסקתהּ, אשר הוגש על ידי המתלונן, נדחה.
בראשית 2010 הורתה קירשנר לנגיד הבנק המרכזי של ארגנטינה להעביר רזרבות מטבע חוץ בסך כ-6.6 מיליארד דולר לצורך פירעון חובות. נגיד הבנק, מרטין רדראדו, סירב להלוות את הסכום הנדרש. ב-7 בינואר הוציאה קירשנר צו המורה על פיטוריו. הדרישה נדחתה על ידי רדראדו, שאף עתר לבית המשפט בדרישה להשאירו בתפקידו. העתירה האיצה בקירשנר להוציא צו נוסף המורה על פיטוריו של רדראדו, בטיעון שהפגין "התנהגות שאינה הולמת". התנהלותה של קירשנר הציתה סערה במדינה, כשהאופוזיציה טענה שאין לנשיאה סמכות לפטר את רדראדו ללא אישור הקונגרס. הלגיטימציה להוצאת הצו הועמדה בספק, שכן פיטוריו של רדראדו נעשו בדרך שמנעה ממנו את הזכות להליך הוגן. השופט מאריה חוזה סרמיינטו מסר פסיקה האוסרת את השימוש ברזרבות המט"ח לצורך החזר חובות וממשלת ארגנטינה עירערה על הפסיקה. סרמיינטו גם ביטל את הצו המעביר את רדראדו מתפקידו, כשפסק הדין דחה טענות על התנהגות בלתי הולמת עליה הצביעה קירשנר כדי להצדיק את הדחתו. התקשורת הבינלאומית תיארה את הניסיון להדחתו של רדראדו כאקט המאפיין משטר אוטוריטרי, תוך מתיחת ביקורת על השימוש המתוכנן ברזרבות לצורך החזר חובות, כמו גם את הגדלת ההוצאות, כחוסר אחריות פיסקלית. ב-29 בינואר התפטר רדראדו מתפקידו.
במרץ 2010 יצאה קירשנר לביקור היסטורי בפרו, מדינה עמה היו לארגנטינה יחסים מתוחים מאז השערורייה של מכירת כלי נשק על ידי ממשלו של קרלוס מנם ליריבתה של פרו, אקוודור, ב-1991. באותו החודש אירחה קירשנר בבואנוס איירס את מזכירת המדינה האמריקאית, הילרי קלינטון. קלינטון שיבחה את האופן בו מנהלת קירשנר את החוב החיצוני של ארגנטינה והדגישה את הקשר החיובי בין שתי המדינות, הצהרה שמשום מה לא דווחה באמצעי התקשורת הגדולים של ארגנטינה.
ב-19 באפריל 2010 הוזמנה קירשנר לחגיגות יובל ה-200 לעצמאות ונצואלה, שם הייתה הדוברת העיקרית בפני האספה הלאומית. במהלך הביקור חתמה קירשנר על 25 הסכמי סחר עם ונצואלה בתחומי הטכנולוגיה, המזון והאנרגיה. באותו החודש הודה נשיא ארצות הברית ברק אובמה לארגנטינה על תפקידה בחיזוק היציבות העולמית ובמאמצי הסיוע לנפגעי רעידת האדמה בהאיטי (2010).
בוועידת ה-G-20 שהתקיימה בטורונטו, קנדה, ביוני 2010, דיברה קירשנר בגנות תוכנית הצנע המתוכננת של האיחוד האירופי, מחשש שהוצאתה לפועל תוביל להאטה בכלכלה העולמית. ביולי אותה שנה חתמה על חוק המתיר קיום נישואים חד-מיניים. היא חזרה ואשררה את מדיניות הפחתת החוב של ארגנטינה, כשהודיעה שיש להמשיך לשלם את החוב באמצעות יתרות המט"ח של הבנק המרכזי שהגיעו ביולי לשיא היסטורי של 51 מיליארד דולר.
מאוחר יותר באותה השנה, בנאום בעצרת הכללית של האומות המאוחדות, מתחה קירשנר ביקורת על בריטניה בנוגע לסוגיית איי פוקלנד ואילו את איראן ביקרה על הפיגוע בבניין הקהילה היהודית בארגנטינה. בנוסף, הביעה את תמיכתה בדיאלוג ישראלי פלסטיני והקמתה של מדינה פלסטינית בסופו של דבר.
ב-7 בפברואר 2010 נאלץ נסטור קירשנר לעבור ניתוח עקב בעיות שפיתח בעורק התרדמני. ב-11 בספטמבר עבר אנגיופלסטיה וב-27 באוקטובר הלך לעולמו.
ב-11 וב-12 בנובמבר השתתפה קירשנר בוועידת ה-G20 בסיאול, קוריאה הדרומית. לאחר חזרתה מהוועידה הודיעה כי מועדון פריז הסכים לקיום שיחות על החזר החוב של ארגנטינה, ללא מעורבות קרן המטבע הבינלאומית, כפי שהציעה ארגנטינה מאז 2008. משא ומתן זה הסתיים ביישוב החוב האחרון שנגרם מהמשבר הכלכלי שחוותה ארגנטינה בשנים 1999–2002 ואשר הגיע לשיאו ב-2001, לאחר הארגון מחדש המוצלח של החובות מ-2005 ו-2009.