ב-1913 נסע אל-חוסייני למכה עם אמו ובכך קיים את מצוות החג'. באותה שנה נסע עם בן דודו, יעקוב, ללמוד תאולוגיה וערבית באוניברסיטת אל-אזהר בקהיר, אך לא סיים את לימודיו. בשנה השנייה ללימודים נקשר אל המורה רשיד רידא ועבר ללמוד אצלו בבית המדרש הגבוה לתאולוגיה. רשיד רידא נחשב לימים לאב רוחני של תנועת האחים המוסלמים. אל-חוסייני הוזמן לביתו לעיתים קרובות והושפע עמוקות מהשקפת עולמו - תפיסת התרבות המערבית כאיום קיומי על האסלאם שיש להתמודד עמו באמצעות חזרה לדרך חיים מטוהרת מהשפעה מערבית וקישור הדת למאבק הלאומי והפוליטי. במקביל ללימודי הדת למד אמין גם בפקולטה למדעי הרוח באוניברסיטה, שם החל לארגן קבוצת סטודנטים פלסטינים (מוסלמים ונוצרים) שביקשה להביא לתודעה הציבורית את הסכנה שבציונות.
בשנת 1914 החל ללמוד באקדמיה הצבאית באיסטנבול. כשפרצה מלחמת העולם הראשונה, גויס לצבא האימפריה העות'מאנית ולחם במשך שנתיים בחזית כקצין. באוגוסט 1916 התמנה לקצין בדיוויזיה ה-46. הוא שירת כשלישו של מושל איזמיר ואחר כך כקצין ארטילריה בים השחור. אמין לא השתתף בלחימה משמעותית, מכיוון שהטורקים לא שלחו קצינים או צוערים ערבים לשדה הקרב. בזכרונותיו דיווח על סכסוכים עם מפקד האוגדה הטורקי, שקיפח לטענתו את החיילים הערבים. בנובמבר 1916, לאחר שלקה בדיזנטריה, קיבל חופשה של 3 חודשים וחזר לירושלים. בתום תקופת החופשה, נשאר בבית ולא חזר ליחידה. באותה שנה החל לארגן מתנדבים שישתתפו במרד הערבי של השריף חוסיין בן עלי, באמצעות סוכן בריטי שפעל בארץ ישראל. ייתכן כי פעילות זו הקנתה לו את האהדה הבריטית שסייעה לו לקבל מאוחר יותר את תפקיד המופתי.
זמן קצר לאחר הכיבוש הבריטי של ירושלים בדצמבר 1917, הועסק אל-חוסייני במנהל הצבאי הבריטי בקלקיליה, כממונה על מניעת הברחות בתחנת המכס. לאחר תקופה מסוימת, הועבר למשרדו של ג'בריל פחה חדאד, עוזרו של המושל הצבאי של ירושלים, רונלד סטורס, ועבד במנהלה הצבאית בבניין האכסניה הגרמנית ליד שער שכם.
ב-1918 ייסד אל-חוסייני את "המועדון הערבי" ("א-נאדי אל-ערבי"), מועדון נוער ששימש מרכז לפעילות פוליטית נגד היהודים והציונות, וקשור בארגון באותו שם שהוקם באותה שנה בדמשק על ידי פלסטינים. המועדון הירושלמי היה פרו-בריטי, מנהיגיו ופעיליו באו בעיקר מצעירי משפחת אל-חוסייני המורחבת ובין חבריו בלטו אנשי דת איסלאמיים וקצינים בצבא השריף. מרכז הארגון היה בירושלים וסיסמתו הייתה "ארצנו לנו". מטרותיו הפוליטיות היו איחוד ארץ ישראל עם סוריה והתנגדות לציונות. אל-חוסייני היה נשיאו עד אפריל 1920.
כאשר ג'בריל חדאד נתמנה בתחילת 1919 למנהל מחלקת הביטחון של המלך פייסל בדמשק, אל-חוסייני הצטרף אליו ובקיץ אותה שנה ארגן משלחת פלסטינית לקונגרס הלאומי הסורי שנערך ביולי בדמשק - התכנסות שנועדה לתבוע עצמאות לסוריה הגדולה תחת מלכותו של פייסל.
בסוף שנת 1919, הועבר חדאד למשרה אחרת ואל-חוסייני פוטר. בסוף מרץ 1920 חזר לירושלים, שם עסק בהוראה בבית ספר רשידיה הסמוך לשער הפרחים. באותה תקופה כתב מאמרים לעיתון הלאומי החדש "סוריא אל-ג'נוביה" ("סוריה הדרומית"), שמייסדו ועורכו היו חברים בולטים ב"מועדון הערבי".
מהומות 1920.
בשנת 1920 היה המופתי כאמל אל-חוסייני אחראי על תהלוכת עולי הרגל לחגיגות נבי מוסא. שני צעירים ליבו את הרוחות בקרב החוגגים הנלהבים מהמלכתו של פייסל זמן קצר לפני כן: עארף אל-עארף, שהסית את הפלסטינים מעל דפי עיתונו, סוריא אל-ג'נוביה, ואמין אל-חוסייני, שהסית את ההמונים. בנאומו בפני החוגגים, נופף בתמונתו של פייסל וקרא: "הוי הערבים, זהו מלככם". עם שובם של החוגגים מנבי מוסא לירושלים ב-4 באפריל, הפכה התהלוכה להפגנה אלימה ופרצו מאורעות תר"פ. השלטונות הבריטיים הוציאו נגד אמין אל חוסייני ועארף אל-עארף צו מעצר, והם ברחו לעבר הירדן המזרחי ומשם לדמשק. בהיעדרם, נידונו על ידי בית דין צבאי לעשר שנות מאסר.
ב-31 במאי 1920 נוסדה בדמשק "האגודה הערבית הפלסטינית" ("אל-ג'מעיה אל-ערביה אל-פלסטיניה"), שהנהיגה את התנועה הערבית הלאומית שבארץ ישראל. בין העומדים בראשה היה אמין אל-חוסייני, שנקבע גם כנציג האגודה כלפי חוץ. האגודה פרסמה מחאה נגד החלטות ועידת סן רמו ונגד מינוי הרברט סמואל היהודי לנציב עליון בארץ ישראל, וכן שלחה תזכיר לאפיפיור וביקשה את עזרתו נגד ייהוד פלשתינה באמצעות הצהרת בלפור ונגד "הסכנה הציונית לנצרות בפלשתינה". ב-7 ביולי הכריז הנציב העליון הנכנס, הרברט סמואל, על חנינה כללית לכל האסירים הפוליטיים, אולם חנינה זו לא כללה את אל-חוסייני ואל-עארף שנחשבו כמי שברחו מהחוק.
דימויו של אל-חוסייני כגיבור המאורעות באפריל, הראשון שהעז להרים יד נגד הבריטים והיהודים ובכך גאל את כבודם המושפל, הפך אותו בעיני הפלסטינים לסמל לאומי. הוא זכה לאהדה רבה, מאחר שהמהומות הללו נתפסו בתודעתם של ערביי ארץ ישראל כהתרסה נגד השלטון הבריטי. ב-21 באוגוסט 1920, במהלך ביקור בא-סאלט, העניק הרברט סמואל לאל-חוסייני ולאל-עארף חנינה לבקשתם של מספר שייח'ים בדווים. תחילה סירב אמין לחנינה שתתפרש כהודאה באשמה, אך משחלה אחיו למחצה, המופתי כאמל אל-חוסייני, קיבל את הצעת החנינה ובדצמבר 1920 חזר לירושלים. באותו חודש השתתף בוועידה הפלסטינית השלישית, שהתקיימה בחיפה.
מינויו לתפקיד מופתי 1921–1929.
במרץ 1921, שנה לאחר החלת ממשל אזרחי בריטי בארץ ישראל בראשות הנציב העליון הראשון הרברט סמואל, מת כאמל אל-חוסייני, המופתי של ירושלים ואחיו למחצה של אמין אל-חוסייני. אמין היה נחוש לקבל את המשרה ומיד לאחר מות אחיו, חבש את מצנפת החג' הלבנה (העמאמה) וצימח זקן. בבחירות שנערכו לתפקיד ב-12 באפריל בקרב אנשי הדת וההנהגה המוסלמית בירושלים הגיע אל-חוסייני, הצעיר מבין ארבעת המתמודדים ובעל השכלה דתית מוגבלת, שכן לא סיים את חוק לימודיו באל-אזהר, למקום הרביעי. על פי החוק העות'מאני היה צריך המופתי להתמנות מבין שלושת המועמדים הראשונים. משפחת אל-חוסייני הפעילה לחץ רב על הנציב העליון למנות את אמין למשרה, בעיקר באמצעות הצפת משרדי הממשלה בעצומות ותזכירים ובעזרת פניות של מנהיגים דתיים רבים.
גם פקידים בכירים בממשל הבריטי תמכו במסירת המשרה לאל-חוסייני, מאחר שהתרשמו שמשפחתו עשויה לגמול לממשלה על המינוי בשמירה על השקט בירושלים, וגם כדי להשיב את האיזון בין משפחת אל-חוסייני למשפחת נשאשיבי, שהופר עם מינויו של ראע'ב נשאשיבי לראשות עיריית ירושלים במקומו של מוסא כאט'ם אל-חוסייני. ארנסט ריצ'מונד, העוזר הפוליטי למזכיר הראשי, ורונלד סטורס, מושל מחוז ירושלים, נעזרו בראע'ב נשאשיבי, ראש עיריית ירושלים, ובעלי ג'אראללה, שופט בית הדין השרעי לערעורים. אלה פנו אל אחיו של ג'אראללה, השייח' חסאם ג'אראללה, בבקשה שיסיר את מועמדותו אף על פי שהיה המועמד שנבחר במקום הראשון, וזה הסכים. בכך התקדם אמין אל-חוסייני אל בין שלושת המועמדים הראשונים ונסללה הדרך החוקית למינויו לתפקיד.
להסכמת הממשל הבריטי למינוי קדמו פגישות פיוס בין אמין אל-חוסייני להרברט סמואל ופקידים בריטים נוספים, בפגישות אלו הובטח שיתוף פעולה עם הממשלה. בסוף חודש אפריל אותה שנה, נשא אל-חוסייני נאום מתון בחגיגות נבי מוסא, שעברו בשקט, בניגוד לפרץ האלימות שהתחולל בחג זה באפריל 1920, וב-8 במאי 1921 הודיע לו הנציב העליון בעל פה על מינויו לתפקיד, ככל הנראה, ללא כתב מינוי רשמי. סמואל אף סירב להודיע על המינוי בעלון הרשמי של ממשלת המנדט, "The Palestine Gazette" וסירב להעניק לו את התואר "המופתי הגדול", שהבריטים נתנו לראשונה לאחיו, כאמל. בנסיבות היותו של אמין אל-חוסייני סמל לאומי, קיבלה המשרה הדתית של המופתי של ירושלים משמעות פוליטית מובהקת.
בינואר 1922 הוקמה המועצה המוסלמית העליונה, ובסיוע הבריטים, נבחר אל-חוסייני לנשיא המועצה ול"ראש החכמים" ("ראיס אל-עולמא"). עם בחירתו זו, אושר רשמית מעמדו כ"ראש העדה המוסלמית בפלסטין". בהזדמנות זו נענתה הממשלה לדרישתו: הוא קיבל גם את התואר "המופתי הגדול" ומשכורתו הועלתה.
אחת היוזמות הראשונות של אל-חוסייני בתפקידו כנשיא המועצה המוסלמית העליונה, הייתה החלטת המועצה לתבוע איסור מוחלט על היהודים להביא חפצים אל הכותל המערבי. הוא הפיץ את ההחלטה במסע תעמולה בארץ ישראל ובעולם המוסלמי.
אחת מפעולותיה הראשונות של המועצה היה מפעל שיפוץ המסגדים על הר הבית. משימה זו הייתה גם אמצעי עבור המופתי לגיוס תשומת לבם של מיליוני מוסלמים לבעיה הפלסטינית ויצירת מחויבות מצד המדינות המוסלמיות למאבקם הלאומי של הפלסטינים. בסיוע הממשלה, הוציאה המועצה המוסלמית העליונה ב-1923 ו-1924 משלחות לחג'אז, הודו, עיראק, כווית ובחריין, כדי לאסוף כספים. המשלחות הדגישו בארצות הללו גם את היותם של המסגדים בסכנה, כביכול, מצד הציונים שמתכוונים להשתלט עליהם. ההיענות הייתה רבה ונתרם סכום עתק. השיפוצים נמשכו עד סוף שנות ה-20, וגולת הכותרת של המפעל היה ציפוי בזהב של מסגד כיפת הסלע. ב-1928 נערך על הר הבית טקס חנוכת כיפת הזהב, בו אירח המופתי המוני אורחים מכל רחבי העולם המוסלמי. בתקופה זו הגיעה האופוזיציה לאל-חוסייני לשיאה. היא ביקרה את מפעל השיפוץ והפיצה שמועות על חשדות לגבי כספי תרומות שהוצאו למטרות פוליטיות.