גם קיומה של לוגיקת צידוק הועמד בסימן שאלה. הן השיטה המדעית שהציג קרל פופר המבוססת על עקרון ההפרכה והן שיטות האישוש של האמפיריציזם הלוגי עומדות בפני בעיית תת-ההיקבעות של תאוריות על ידי הנתונים (underdetermination of theory by data). לפי טיעון תת-ההיקבעות, המזוהה עם הפילוסופים דוהם וקוויין, כל מערכת נתונים אמפיריים עולה בקנה אחד עם יותר מתאוריה אחת, ואולי עם אינסוף תאוריות. משמעות הטענה היא שהשערה לעולם לא נבדקת ביחידות, אלא כל התאוריה נבדקת בצורה הוליסטית. כאשר השערה מופרכת, תמיד ניתן לשנות את אחת ההנחות התאורטיות, או אחת ההנחות על האופן שבו פועלים מכשירי המדידה וכו', כדי "להציל את התאוריה". פופר אינו מספק קריטריון מתי יש להפסיק לנסות להציל את התאוריה ולאמץ תאוריה חדשה, ולכן ניתן לטעון שהוא לא ניסח את השיטה המדעית, לפחות לא בשלמותה.
בפילוסופיה המאוחרת שלו פופר מודה בקיומה של בעיה זו ומדגיש כי מבחן ההפרכה הוא קריטריון לוגי להבחנה בין מדע ללא-מדע, ולא מתכון או שיטה שמדענים יכולים ליישם הלכה למעשה. בנוסף, הוא מכיר בכך שגם לחשיבה דוגמטית לא מוגזמת, המתבטאת בניסיונות מתונים להציל את התאוריה, יש ערך במדע. לשיטתו של פופר המאוחר, אין שיטה מדעית בדמות פרוצדורה שאחריה מדענים יכולים לעקוב, אלא הערובה לגידול הידע באמצעות מחקר מדעי היא בסופו של דבר חברה פתוחה בעלת נורמות של חשיבה ביקורתית ומוסדות חברתיים המגינים עליהן.
שנות השישים: המפנה ההיסטורי בפילוסופיה של המדע.
תומאס קון חקר את ההיסטוריה של המדע בספרו "המבנה של מהפכות מדעיות". קון טען כי המדע מתקדם באמצעות מהפכות. תאוריה מדעית היא חלק ממכלול שקון מכנה "פרדיגמה". כאשר מהפכה מדעית מתרחשת, מדענים מאמצים פרדיגמה חדשה במקום הישנה. קון טען שהסטנדרטים להערכת תאוריות הם פנימיים לפרדיגמה. כאשר פרדיגמה מתחלפת, גם הסטנדרטים מתחלפים. לפי קון, אפוא, לא קיימת שיטה מדעית חיצונית לפרדיגמה. אמנם, ישנם ערכים המשותפים לכל המדענים כגון פשטות, פוריות וכו' שבאמצעותם הם מעריכים תאוריות, אבל הם כלליים מידי מכדי לאפשר הכרעה בין פרדיגמות מתחרות. ספרו של קון היווה בעצמו שינוי פרדיגמה בפילוסופיה של המדע והביא להתמקדות במקרי מבחן היסטוריים כדי לטעון טענות פילוסופיות.
הפילוסוף אימרה לקטוש הציג "מודל ביניים" בין פופר לקון. לקטוש האמין בקיומן של "תוכניות מחקר". תוכנית מחקר נשלטת על ידי עקרונות מטאפיזיים כלליים, הכוללים העדפות קוגניטיביות כגון השגת פשטות או דיוק ואמונות כלליות על טבע העולם, למשל: אבני היסוד של העולם הן חלקיקים בעלי כוחות משיכה ודחייה. העקרונות המטאפיזיים קובעים את שיטות המחקר, אולם אין הכרח שיביאו להצלחתו. מדענים בוחרים (בחירה רציונלית) לנטוש תוכנית מחקר אחת ולהעדיף את השנייה כאשר נראה שאחת מובילה למבוי סתום. תוכנית מחקר מוצלחת היא כזו, למשל, שמספקת ניבויים חדשים על העולם, ולא מסתפקת בהסברת התופעות הידועות זה מכבר.
פול פייראבנד מייצג את הדעה הקיצונית ביותר לגבי אי היתכנותה של השיטה המדעית. גם הוא בחן את ההיסטוריה של המדע, וטען כי המדע למעשה אינו תהליך מתודולוגי. בספרו "נגד המתודה" טען שהתקדמות המדע אינה התוצאה של יישום שיטה מסוימת, ושזהו מצב רצוי. פיירבראנד טוען כי "הכל הולך" במחקר מדעי, ומתכוון כי עבור כל מתודולוגיה או נורמה מקובלת במדע, ניתן לזהות מחקר מדעי מוצלח הסותר אותה. פייראבן ביסס את טענתו על מחקר היסטורי של גלילאו. לפי פייארבנד, גלילאו התעקש התעקשות דוגמטית על חלק מטענותיו, ובכך סטה מהעקרונות המיוחסים לשיטה המדעית. הכוונה המקורית הייתה שפייראבנד ולקטוש יכתבו ספר משותף שבו פייארבנד יטען נגד השיטה מדעית ולקטוש בעדה, אבל לקטוש נפטר לפני כתיבת הספר.
ביקורות מסוג זה הובילו לתוכנית החזקה , גישה רדיקלית לסוציולוגיה של המדע.
הכימאי והפילוסוף מיכאל פולני (1891 - 1976) בספרו "ידע אישי" משנת 1958, ביקר את הראייה המקובלת שהשיטה המדעית היא אובייקטיבית לגמרי ומייצרת ידע אובייקטיבי. לדידו ראייה זו היא תוצאה של אי-הבנת השיטה המדעית ואופי החקר המדעי באופן כללי. הוא טען כי מדענים חייבים לפעול גם לפי נקודות עניין אישיות בהערכת עובדות וההחלטה איזה שאלות מדעיות לחקור, וכך הם גם עושים בפועל. הוא סיכם כי יש צורך במבנה מסוים של חירות בשיטה למען התקדמות המדע - החופש של מדענים לשאוף לחקר מדעי למטרת ידע הוא דרישה מוקדמת לייצור ידע דרך ביקורת עמיתים והשיטה המדעית.
המבקרים הפוסטמודרניסטים של המדע היו בעצמם מטרה לחיצי ביקורת ודיונים סוערים. הדיון המתמשך, הידוע בכינוי מלחמות המדע, הוא התוצאה של הנחות וערכים מנוגדים בין הצדדים, הפוסטמודרניסטים מחד, והריאליסטים המדעיים מאידך. בעוד הפוסטמודרניסטים טוענים כי הידע המדעי הוא רק עוד סוג של דיון, ואינו מייצג אמת בסיסית יותר, הריאליסטים בקהילה המדעית מחזיקים בדעה כי הידע המדעי מגלה אֲמִיתוֹת בסיסיות על המציאות. מדענים רבים כתבו ספרים העוסקים בבעיה זו, ומבקרים את הגישה הפוסטמודרנית לעניין.
תקשורת, קהילה, תרבות.
לעיתים קרובות לא אדם אחד מיישם את השיטה המדעית, אלא מספר אנשים בשיתוף פעולה ישיר או עקיף. שיתוף פעולה כזה הוא אחד האלמנטים המגדירים את הקהילה המדעית. פותחו מספר טכניקות להבטחת שלמות השיטה המדעית בסביבה זו.
ביקורת עמיתים.
כתבי עת מדעיים משתמשים בתהליך של ביקורת עמיתים, בו המאמרים המוגשים לכתב העת על ידי מדענים מועברים למדענים בתחום (בדרך כלל אחד עד שלושה), בדרך כלל באופן אנונימי. מדענים אלה יכולים להמליץ על פרסום המאמר, אי פרסומו, פרסומו בשינויים מוצעים, או, לעיתים, פרסום בכתב עת אחר. שיטה זו משמשת לשמירת האיכות של הספרות המדעית, צמצום השגיאות, והרחקה של עבודה לא מדעית והונאות למיניהן. בדרך כלל אין מסתכלים בחיוב על עבודה שעיקריה פורסמו כבר בעיתונות הפופולרית (מכיוון שעוד לא עברה חלק חשוב בתהליך המדעי). לעיתים תהליך הביקורת עשוי לדכא את הפרסום של עבודות לא-שמרניות, במיוחד כאלה העשויות לערער את היסודות המקובלים בתחום מסוים, אך לעיתים התהליך עשוי להיות דווקא מתירני מדי. לעיתים מתבטאים חסרונות אחרים, כמו העדפת מקורבים ומשוא פנים (פרוטקציה). תהליך ביקורת העמיתים לא תמיד מצליח, אך הקהילה המדעית אימצה אותו באופן נרחב, כמעט מוחלט.
תיעוד וחזרה.
לעיתים נסיינים מבצעים טעויות מערכתיות בניסוייהם, וסוטים באופן לא-מודע מהשיטה המדעית (עד כדי מדע פתולוגי) מסיבות שונות, ובמקרים נדירים אף מזייפים את תוצאותיהם במודע. לעיתים קיימים כשלים שהנסיינים אינם מודעים להם, וגורמים לשגיאה משמעותית בתוצאות, כמו תקלה במכשיר, זיהום בחומרים בניסוי, ועוד. מסיבות אלה ואחרות, מדענים אחרים מנסים לחזור על הניסוי, במטרה לאמת את התוצאות, וכך מסייעים לאישוש ההשערות.
ארכוב.
על החוקרים לשמור על תיעוד מלא של הניסויים שערכו. תיעוד זה כולל את מטרות הניסויים, הפרטים הטכניים של הפרוצדורה, תצפיות במהלך הניסוי, ניתוחים סטטיסטיים ועוד. תיעוד זה מאפשר בדיקת איכות הניסויים והפרוצדורות לניתוחם, וחזרה עליהם כדי לאשש או להפריך את מסקנותיהם. תיעוד הפרוצדורות הללו עשוי לסייע בניסוח ניסויים חדשים לבחינת ההשערה, ויכולות להועיל למהנדסים שמנסים לבדוק את יכולת היישום של התגלית.
מגבלות התיעוד.
המדען לא יכול לתעד כל מה שקרה בניסוי. עליו לבחור את העובדות הרלוונטיות לניסוי, לפי הבנתו. עובדה זו עלולה להוביל לבעיות בשלב מאוחר יותר, כאשר עובדה לכאורה לא-רלוונטית דרושה לבחינת התוצאות. לדוגמה, היינריך הרץ לא דיווח על גודל החדר בו השתמש לבחינת משוואות מקסוול. מאוחר יותר התברר כי עניין זה עמד מאחורי סטייה קטנה בתוצאות. הבעיה היא שיש להניח חלקים מסוימים מהתאוריה (אילו גורמים משפיעים על התוצאות), כדי לבחור ולדווח על תנאי הניסוי. לכן תצפיות אלה מתוארות לעיתים כ"טעונות-תאוריה".
הקשר למתמטיקה.
מדע הוא תהליך איסוף, השוואה והערכה של מודלים מוצעים מול גדלים מדידים. מודל יכול להיות סימולציה, נוסחה מתמטית או כימית, משוואה דיפרנציאלית או מערך שלבים מוצעים. מדע דומה למתמטיקה בכך שחוקרים בשני התחומים יכולים להבחין בבירור בין ה"ידוע" ל"לא ידוע" בכל שלב של הגילוי. מודלים, במדע ובמתמטיקה, צריכים להיות עקביים פנימית וניתנים להפרכה. במתמטיקה, בשלב ראשון עוד אין צורך להוכיח הצהרה; בשלב זה ההצהרה נקראת השערה. אך לאחר שזכתה להוכחה מתמטית, ההצהרה זוכה לסוג של אלמותיות; מתמטיקאים שואפים לכך, בדומה לחשיבות תגליות מדעיות, ורבים מקדישים לכך את חייהם.
עבודה מתמטית ועבודה מדעית יכולות להוות השראה זו לזו, ואינן נפרדות. עבודתו של ג'ורג' פוליה בפתרון בעיות, בניית הוכחות מתמטיות, והיוריסטיקה מראות כי השיטה המתמטית והשיטה המדעית שונות בפרטיהן, אך דומות בשימוש באיטרציה או שלבים רקורסיביים.
גישות חישוביות.
תת-התמחויות רבות של מדעי המחשב ולוגיקה יישומית עוסקים בהגדרת מסגרת חישובית, לוגית וסטטיסטית להסקת המסקנות המעורבת במחקר מדעי, ובמיוחד ניסוח השערות, דדוקציה לוגית ובדיקה אמפירית. בין תת-ההתמחויות - בינה מלאכותית, למידה חישובית, תיאורית למידה חישובית, הסקה סטטיסטית וייצוג ידע. חלק מהיישומים הללו מתבססים על מידות של סיבוכיות מתיאורית מידע אלגוריתמית כדי להנחות את הפקת התחזיות מהתפלגות של ניסיון.