בשנת 1952, בכנס השנתי של הקונגרס, נבחר לוטולי לנשיאות הכללית של הקונגרס הלאומי אפריקאי. בתקופה זו הוא נאם מספר נאומים מפורסמים לקהל מעורב של אפריקאים שחורי עור ולבני עור. נאומיו היו מלוטשים מאוד והוא זכה בשבחים רבים מאוכלוסייה לבנת עור על עיסוקו ותבונתו בנוגע ליחסי הגזע הקיימים בדרום אפריקה, אך למרות הצלחתו זו, לא כל התגובות לנאומיו היו אוהדות והוא אף הותקף על ידי קבוצת אפריקאים צעירים שלא הסכימו עמו.
תחת הנהגתו של לוטולי הצטרף הקונגרס הלאומי אפריקאי לקבוצות וארגונים רבים נוספים אשר פעלו כנגד שלטון האפרטהייד תחת ברית הקונגרס (Congress Alliance) והיא ארגנה כנס לאומי שעסק ודן בעתידה של דרום אפריקה.
אקטיביזם וגישה בלתי-אלימה.
לוטולי נחשב לנושא הדגל של ההתנגדות בלתי אלימה כנגד שלטון האפרטהייד המתיישבת עם גישתו של מהטמה גנדי. הוא האמין באופן עמוק ובצורה בלתי מתפשרת בכך שכל התנגדות באשר היא, צריכה להיות לא אלימה. מבחינתו, אלימות במהותה היא לא רק הרסנית אלא גם לא אנושית, פרימיטיבית ובלתי מתורבתת.
כאשר ההגבלות שהוטלו על ידי ממשלת דרום אפריקה ושלטון האפרטהייד על האזרחים "הלא-לבנים" גדלו, כך גברה גם דאגתו של לוטולי לבני שבטו ורווחתם וכן לכל השחורים בדרום אפריקה. לוטולי כמנהיג עמו המדוכא, ניצב בפני השאלה האם לבחור בין מהפכה אלימה ולבין מהפכה שקטה ופייסנית. העובדה כי הוא היה נוצרי אדוק תרמה לגיבוש הצהרת העקרונות המפורסמת שלו במסגרתה הוא טען כי "הדרך לחופש היא דרך הצלב". במונחי תורת הנצרות, השלמה עם הזולת יכולה להתרחש רק אם האדם השלים עם אלוהים, רק כך האדם מקדיש את כל מאמציו כלפי חוץ. הצלב בנצרות מסמל את גבורתו של ישו על ידי סבלו והשפלתו על הצלב ועל כן ניצחון מוגדר על פי היכולת לדבוק בעקרונות של התנגדות בלתי אלימה במקביל לסבל אותו האדם חווה.
לוטולי האמין כי האפרטהייד פילג את דרום אפריקה ופגע בכולם, לא רק באוכלוסייה השחורה. אך במקביל הוא הביע אופטימיות תמידית שכן הוא האמין כי במוקדם או במאוחר, שלטון האפרטהייד ישנה את טבעו ומנהיגיו יבינו, כמו שאר האוכלוסייה הלבנה, שעליהם להשתנות ולקבל את החיים בחברה מעורבת ומשותפת.
תפיסת ההתנגדות הבלתי האלימה, הושאלה ברובה ממהטמה גנדי והיא ייצגה מדיניות חיובית של פיוס, סובלנות ואהבה וכן היא דגלה בכך שמטרות מוסריות צריכות להיות מושגות באמצעות מאבק מוסרי. כמו כן, על פני גישות מאבק שונות, אומצה תפיסה זו במטרה למנוע את המשך השנאה והמרירות בקרב המדוכאים כלפי המדכאים כיוון שאת הגישה הלא אלימה הוא תפס לא רק כמוסרית אלא גם כיעילה לטווח הארוך. ההתנגדות הבלתי אלימה שימשה את לוטולי גם בהמשך דרכו למען השגת מטרותיו הפוליטיות והחברתיות.
באחד מנאומיו הכריז:
""אימצתי את טכניקת ההתנגדות הפסיבית הלא-אלימה במאבק לחופש, משום שאני משוכנע שהיא הדרך הלא-מהפכנית, הלגיטימית והאנושית היחידה שיכולה לשמש אנשים שנוצלו וקופחו, כמונו, ואלו האמצעים החוקתיים והיעילים לקידום שאיפותינו "."
את ניהול מאבקם של המדוכאים ראה לוטולי כחובתו המוסרית ולכן בו הוא השקיע את עיקר מרצו ופועלו. המאבק החל בקמפיין "ההתרסה" בשנת 1952 כנגד חוקי האפרטהייד שהפלו לרעה את האפריקאים השחורים שלוטולי היה אחד ממוביליו.
בשנת 1955 ניסח לוטולי את אמנת החירות במסגרת תפקידו כיו"ר הקמפיין הלאומי של ה-ANC.
בכל הנוגע לסוגיות השוויון מגדרי, הצעדים של לוטולי במאבקו ובפעילות הקונגרס העלו מודעות להשתתפותן של נשים במאבק והוא פעל לקידום להשתתפות שווה בין גברים ונשים. כאשר החל למלא את תפקידו כצ'יף, התייחס לראשונה ובאופן עקיף לשאלת השוויון המגדרי בעצם התעקשותו על השתתפותן של נשים בדיונים הקהילתיים, וכך למעשה נשים אופשרו להיכנס ולהגיע למקומות שלא היו בהם נוכחות נשים בעבר. גורם נוסף משפיע בנושא זה הוא יחסיו עם אשתו אשר שכנעה אותו כי לנשים יש תפקיד מרכזי בתנועה נגד האפרטהייד. כמו כן היא זו שהייתה נוהגת לערוך בדיקה מדוקדקת בנאומיו של לוטולי כדי לוודא שלא תהיה בהם ולו רמיזה קלה לאמירה שעלולה לפגוע בנשים.
חרם ומעצרים.
תמיכתו הציבורית בקמפיין "ההתרסה" בשנת 1952 הובילה אותו לעימות ישיר עם ממשלת דרום אפריקה. בשל ניגוד אינטרסים, הממשלה דרשה ממנו לבטל את חברותו בקונגרס הלאומי אפריקאי או להתפטר מתפקידו כצ'יף אך הוא סירב ונשאר פעיל בשניהם. על אף שתפקיד הצ'יף נבחר על ידי זקני השבט, נדרשת גם הסכמת הממשלה כך שלבסוף היא פיטרה אותו מתפקיד הצ'יף בנובמבר 1952. במטרה להגבילו ולהפחית את יכולת ההשפעה הציבורית שצבר, ממשלת דרום אפריקה פתחה בשורה של איסורים והחרמות, ומאז החרם הראשון בשנת 1953 הוא למעשה הוגבל עד סוף ימיו.
החרמות הראשונים שהופעלו נגדו מנעו ממנו לתת הנחיות בפעילות היומיומית של הקונגרס. הוא הורחק מפגישות ציבוריות וממרכזים גדולים בדרום אפריקה למשך שנתיים. בתום האיסור הראשון הוגש איסור נוסף שריתק אותו לרדיוס של עשרים ק"מ מביתו לעוד שנתיים נוספות. בדצמבר של שנת 1956 הוא נעצר באשמת בגידה ביחד עם עוד 156 אנשים נוספים, אך שוחרר לאחר זמן קצר בגלל חוסר ראיות. הוא נהנה מחופש יחסי בין שחרורו בסוף 1957 למאי 1958 כאשר בשנת 1958 נוסף איסור בן 5 שנים, המונע ממנו לפרסם ושוב הגביל אותו בתנועתו ל 15 ק"מ מביתו.
על אף החרמות והאיסורים, דמותו של לוטולי לא נעלמה מתודעתו של הציבור. הוא נבחר מחדש לתפקיד נשיא הקונגרס הלאומי אפריקאי בשתי קדנציות בשנים 1955 ו-1958 והיה לסמל רב עוצמה עבור הארגון אשר נאבק לגייס תמיכה המונית, כתב הצהרות ונאומים אותם נאם בכנסים של הארגון.
בשנת 1960, בעקבות הטבח בשארפוויל, הוביל לוטולי קריאת מחאה שבעקבותיה זומן לשימוע ממשלתי ביוהנסבורג. הוא הזדעזע עמוקות כאשר הפגנת תמיכה הידרדרה לאלימות קשה שבמהלכה נורו 72 אפריקאים שחורים ועוד 200 נפצעו, וכאות מחאה הוא שרף את פנקס המעבר שלו, שהיה הכרחי בממשלת אפרטהייד. זמן קצר לאחר מכן, בתאריך 30 במרץ לוטולי נעצר תחת הכרזת "מצב חירום" של ממשלת דרום אפריקה, בעקבותיה הגיעה סדרת פשיטות של המשטרה ומעצר של 18,000 אנשים. ארגון ה-ANC הוצא מחוץ לחוק ומנהיגיו נעצרו, לוטולי נמצא אשם, נקנס וקיבל עונש מעצר, אך בשל מצבו הבריאותי המתדרדר, הוא שוחרר ורותק לביתו בסטאנגר, נטאל.
האיסורים הוסרו בדצמבר 1961, על מנת לאפשר ללוטולי ואשתו להשתתף בטקס פרס נובל לשלום באוסלו, נורווגיה. במאי 1964, יום לפני שנגמר האיסור השלישי, קיבל את האיסור הרביעי שהגביל אותו בתנועתו וריתק אותו לביתו שוב. יתר על כן, אנשים רבים הגיעו לביתו כדי לקבל את עצתו וחוכמתו, ביניהם היועץ המשפטי לממשלה של ארצות הברית, רוברט קנדי, שהגיע לביקור לא רשמי ב-1966.
פרס נובל.
לוטולי זכה בפרס נובל לשלום בשנת 1960 וזאת על חלקו במאבק נגד האפרטהייד בדרום אפריקה ועל מאמציו לחופש פוליטי, הפרס הוענק לו בטקס הרשמי שנערך באוסלו כשנה לאחר מכן, בשנת 1961.
למרות האיסורים שחלו עליו ולנוכח הלחץ הגובר ברמה הארצית והבינלאומית, ממשלת דרום אפריקה התירה ללוטולי ואשתו לנסוע למשך עשרה ימים כדי להשתתף בטקס הנובל בנורווגיה.
לוטולי תיעב גזענות, אפרטהייד ועליונות לבנה, שהיו חלק מהאמונה הפוליטית והפילוסופיה של משטר האפרטהייד בדרום אפריקה. באמצעות הנהגתו והיותו מודל לדוגמה, נלחם לוטולי כדי ליצור חברה צודקת, לא גזעית בדרום אפריקה, שבה יחברו יחד העם האפריקני וקבוצות גזעיות אחרות ביצירת דמוקרטיה, שבה צבע עורו של אדם אינו משפיע על מקומו בחיים הפוליטיים, הכלכליים והתרבותיים של המדינה.
תפיסות אלו הופיעו לאורך נאום קבלת הפרס בתאריך 10 בדצמבר 1961 באוסלו:
לוטולי ראה את הגזענות האלימה ואת האפליה הגזעית שעומדת בפני אנשים אפריקאים בדרום אפריקה, לא רק בלעדית ליבשת זו, אלא כתופעה כלל-עולמית המהווה חלק מהבעיות המאתגרות אשר עומדות בפני אפריקאים ביבשת. בבחירתו של לוטולי לדון בסוגיה באופן זה הוא מדגיש שוועדת הנובל העלתה את סוגיית זכויות האדם על סדר היום, ולמעשה הצטרפה לתנועה הבינלאומית נגד האפרטהייד.
בנאומו הוא מתייחס לכך:
לכן, לוטולי היה נחוש בדעתו שפרס נובל לשלום לא היה רק עבורו, אלא גם היה שייך לפעילים הדמוקרטים אזרחי אפריקה, שהובילו את החיפוש אחר רוח אנושית שעומדים מאחוריה עקרונות החופש, שוויון, שלום, ודמוקרטיה. זה כולל את הנכונות של אותם פעילים להבין את האנושות ואת המצב האנושי, וגם את המוכנות שלהם להשקיע את עצמם במאבק למען זכויות האדם והחברה באפריקה, למשך כל זמן שיידרש.
שנה לאחר הטקס הרשמי באוסלו, לוטולי לא הורשה לנסוע לממלכה המאוחדת, כאשר הוא קיבל את מינויו כדוקטור לשם כבוד של אוניברסיטת גלאזגו בסקוטלנד בשנת 1962, באותה שנה בה האוטוביוגרפיה הרשמית שלו ראתה אור.
ההכרה במעמדו של הצ'יף לוטולי כאייקון בינלאומי בנושא כבוד האדם גררה מבקרים רבים לביתו, ביניהם הגיע גם הסנטור האמריקני רוברט קנדי, במסגרת ביקור בלתי רשמי בשנת 1966.
הוקרה.
במהלך חייו ולאחר מותו, לוטולי זכה למגוון הוקרות והוענקו לו מעמדי כבוד בדרום אפריקה ומחוצה לה. האיחוד הלאומי של הסטודנטים בדרום אפריקה מינה אותו לנשיא של כבוד ותלמידי אוניברסיטת גלאזגו בחרו בו לרקטור שלהם. בנוסף, המועצה הפרוטסטנטית בניו יורק העניקה לו פרס כבוד.
בדרום אפריקה הוכרז פרס על שמו, שנחשב להוקרה הגבוהה ביותר שניתן לקבל על תרומה לנושאים של דמוקרטיה, זכויות אדם, צדק ושלום.
על אף איסור הפרסום והניסיונות למנוע את הפצתה, האוטוביוגרפיה של לוטולי הופצה מחוץ לדרום אפריקה.
חיים אישיים.