ב-14 במאי 1948 הכריז דוד בן-גוריון על הקמתה של מדינת ישראל, מדינה יהודית. למדינה עוד לא הייתה טריטוריה מוגדרת אך למחרת ההצבעה פלשו צבאות ערב לארץ על מנת לדאוג שלא תהיה לה שום טריטוריה. כאשר הבריטים עזבו את הארץ ב-15 במאי הם השאירו את הערבים להילחם ביהודים, שבעה צבאות נגד צבא אחד צעיר. לאחר חצות ב-15 במאי פלשו כוחות צבא מצרים לארץ ישראל והתחילו במסעות כיבוש. המצרים נעצרו בקו אשקלון- בית גוברין- חברון ב-28 במאי 1948. בזמן המצור המצרי על הנגב עמדו על אדמת הנגב יישובים רבים שהיו נצורים בשתי קבוצות- יישובי מערב הנגב ויישובי בקעת באר שבע/ נבטים ובית אשל. רוב היישובים נשארו עומדים על תילם וביניהם גם יישובי הבקעה. כאשר כבשו המצרים את בית אשל הם פתחו בהרעשה עזה על היישוב שבה נהרג מפקד היישוב-משה אלברט יצהר. במשך 5 חודשים התחפרו אנשי היישוב מתחת לאדמה בזמן שהיישוב מופגז. לאחר שהבינו תושבי המקום שבית הביטחון הדו קומתי ביישוב מהווה נקודת מכוון לתותחים המצריים, פוצצו אותו חברי המקום. אספקת המים בבית אשל באה מבאר שמימיו זרמו במשאבה שעבדה במשך כל ימי המלחמה. ביישוב נבטים הסמוך הוקם מנחת מטוסים שיאפשר הגעתם של מטוסי אספקה. האספקה הגיעה לנבטים ומשם רגלית לבית אשל. במהלך המלחמה המתווך מצד האו"ם פולקה ברנדוט ניסה להעביר תוכנית להפסקת אש שכוללת את מסירת הנגב כולו לערבים. מדינת ישראל התנגדה בכל תוקף להצעה שכזו, במיוחד בן-גוריון שאהב מאוד את הנגב. ב-17 בספטמבר 1948 נרצח בירושלים על ידי אנשי הלח"י בשל כוונותיו לחלוקת הארץ. ביחד עם ברנדוט מתו גם הכוונות לחלוקת הנגב. ב-15 באוקטובר 1948 כאשר צה"ל ניסה להעביר שיירת אספקה נוספת לנגב וזאת הותקפה התחדשו קרבות המלחמה (לאחר שהייתה הפוגה בקרבות). מדינת ישראל שפחדה כי האו"ם יאמץ את תוכנית ברנדוט לפיה הנגב יינתן לערבים עמדה תחת לחץ כבד של האו"ם להפוגת אש מיידית. בעקבות לחץ זה והתעקשות על שליטה בנגב צה"ל יצא למספר מבצעים בנגב. "חזית הדרום" שחייליה לחמו במבצע הייתה קבוצות יחידות קרביות עליהם פיקד יגאל אלון. הקבוצות היו: חטיבת הנגב, חטיבת גבעתי, חטיבת יפתח, חטיבת עודד וגדוד שריון של חטיבה 8. הכוח הארטילרי הגדול ביותר שרוכז עד אז על ידי צה"ל היה ביד חזית הדרום. מבצע יואב שבו לחמו חיילי חזית הדרום היה אחד המכריעים בחזית הדרומית של מלחמת העצמאות. המבצע לווה בהתקפות ימיות ואוויריות של צה"ל על מטרות מצריות. לאחר שחזית הדרום יצאה למבצע ב-16 באוקטובר 1948 היא נחלה מספר הפסדים במיוחד, בעיראק אל-מנשייה ומטרת המבצע- לפתוח את הדרך לנגב צלחה רק בלילה שבין ה-19 באוקטובר וה-20 באוקטובר. בלילה זה כבשה חזית הדרום את משלטי חוליקאת שממערב לאשקלון ובכך פתחה את הדרך לנגב שהיה נצור כמעט חצי שנה. מבצע יואב צלח ויישובי מערב הנגב חוברו בחזרה לשאר מדינת ישראל. במשך ימי המבצע כוחות אוויריים הפגיזו את העיר הערבית של באר שבע קשות, בסך הכל כ־10 טון פצצות נפלו על העיר במסגרת המבצע. הפצצות אלו הפחידו את התושבים הערבים וגרמו להם להסתלק במהרה מהיישוב לעזה וחברון (ערי מוצאם) שעד לכיבושו בידי מדינת ישראל, האנשים היחידים שנכחו בה היו רק חיילי צבא מצרים. בשחר ל-21 באוקטובר התקדמה חטיבת הנגב בפיקוד נחום שריג לעבר העיר באר שבע כחלק ממבצע משה לזכר משה אלברט יצהר ובשעה 9:45 האויב המצרי נכנע. באר שבע נכבשה, מיכאל הנגבי התמנה למושל הצבאי של העיר והיישובים בית אשל ונבטים שוחררו.
בזמן שבן-גוריון נאבק מול העולם על זכותה של ישראל להחזיק בבאר שבע, חיילים רבים נמצאים בעיר ושומרים עליה פן הצבא המצרי יחליט לבוא מכיוון עזה ולנסות לכבשה בשנית. מיכאל הנגבי המושל הצבאי של העיר באר שבע הביא לעיר את ליאונרד ברנשטיין ואת התזמורת הפילהרמונית הישראלית לנגן בפני החיילים. זמן קצר לאחר מכן בנה הנגבי בעיר בית חולים צבאי זמני ודאג לאכלוס בתי העיר הנטושה בחיילים משוחררים ובעולים חדשים. לאחר כישלון של האו"ם להביא להפוגת המלחמה בישראל הובאו לאי רודוס שמדרום לטורקיה נציגי הצדדים הלוחמים לניהול משא ומתן. במהלך המשא ומתן ישראל כבשה ישראל את כל הנגב. לבסוף ב-24 בפברואר 1949 חתמה ישראל עם מצרים על הסכמי שביתת נשק ולפיהם המצרים יצאו מנקודת האחיזה המצרית האחרונה בנגב הצפוני היא כיס פלוג'ה והגבול בין שתי המדינות יעברו בקו רפיח טאבה כאשר רצועת עזה בשלטון מצרים. לאחר שהמלחמה הסתיימה רשמית ב-20 ביולי 1949 בקעת באר שבע כולה נכללה בתחומי המדינה היהודית אך המצפה החרב למחצה בית אשל ננטש לאחר שתושביו הבינו שקו המים המזרחי לא יעבור דרכם וכך לא יהיה להם סיכוי לפיתוח כלכלי. תושבי המצפה עברו לעמק יזרעאל והקימו את היישוב היוגב. לאחר תום המלחמה נותרו בבקעה שני יישובים, באר שבע המתפתחת ונבטים הקטנה. בבקעה נערכה התיישבות יהודית כשרבים משטחיה הפתוחים היו מיושבים על ידי בדואים.
מדינת ישראל.
בקעת באר שבע שאחרי ה-20 ביולי 1949 היא מקום חסר סדר ועתיד. המצפה בית אשל היה בשלבי נטישה בשנה שלאחר המלחמה, המושב נבטים מחליף את תושביו כל כמה חודשים, בין אם זה חיילים משוחררים שבאו ליישב אותו ועזבו במהרה ובין אם זה עולים חדשים מהונגריה שכבר בשנים 1952- 1953 נטשו את המושב בעקבות חובות כלכליים. כמעט כל השטחים הפתוחים של הבקעה נכנסו לתוך אזור הסייג שנמצא במשולש דימונה-באר שבע-ערד, האזור בו הבדואים הורשו לנדוד. באזור הסייג חל שלטון צבאי והבדואים לא נחשבו אזרחים אלא עוינים למדינה וכפריהם לא הוכרו על ידי המדינה. אפילו העיר באר שבע איבדה הרבה מצבעה בעקבות הימצאותם של הבדואים באזור הסייג שלא כלל את באר שבע. אי הימצאותם של הבדואים בעיר הגדולה הותיר אותה חסרת מקורות כלכלה, גם באר שבע עצמה הייתה בשליטת מושל צבאי הוא מיכאל הנגבי. למדינת ישראל שהשקיעה כה הרבה בכיבוש העיר הייתה הרבה עבודה להפרחת השממה. בינתיים בשנת 1948, הוקמה נקודת התיישבות חדשה מצפון מערב לבאר שבע בכיוון תל שוקת בשם "עומר". ב-1951 הוקמה המועצה האזורית בני שמעון שחלקים משטחיה משתרעים על פני בקעת באר שבע וכוללים את המושב נבטים. המושב נבטים שננטש על ידי מתיישביו ההונגרים יושב שוב בסוף מאי 1954 על ידי 60 משפחות של עולים חדשים מקוצ'ין שבהודו. המשפחות הקימו מושב חקלאי בעל מטעים ומשקים חקלאיים ובין השאר שימרו במקום את מורשת יהודי קוצ'ין.
ב-26 בפברואר 1950 התמנה דוד טוביהו לראשות עיריית באר שבע והוקמה לאכלוס ראשון של עולים חדשים. במהרה החלה להיבנות העיר בשיטת עיר גנים ולאכלס עולים רבים. עד שנת 1960 נבנו , ונווה נוי במקביל לבניית מתחם תעשייתי בעמק שרה והקמת מרכזים תעשייתיים בעיר העתיקה ובשכונה ד'. בשנת 1959 הוקם בית החולים סורוקה ששימש מרכז רפואי לכל הנגב ובשנת 1969 הוקמה אוניברסיטת הנגב (בשנת 1974 עם מותו של דוד בן-גוריון שונה שם האוניברסיטה ל"אוניברסיטת בן-גוריון בנגב"). כבר בשנות השמונים העיר באר שבע שימשה מרכז תעשייתי, כלכלי, רפואי ואקדמאי לכל דבר בדיוק כמו בחזונו של דוד בן-גוריון. עד תחילת שנות השמונים ניבנו גם שכונות ט' ו-י"א ומספר התושבים בעיר באר שבע עלה ל-110,800 תושבים.
במקביל להתפתחותה של בירת הנגב (באר שבע), מושב העובדים עומר, שהוקם ב-1950 וכלל בתוכו לא יותר ממאתיים תושבים קלט לתוכו כאלף בני משפחות אקדמאיות מבאר שבע שבאו להקים יישבו קהילתי כפרי. בצלאל גבר, יליד ירושלים היה ראש מועצת עומר הראשון מ-1975- 1985 ובמהלך עשר השנים הללו פעל לפיתוח העיר עומר. בשנת 1985 התפטר מראשות המועצה וז'אק ארז נבחר להחליפו. בשנת 1990 נבחר פיני בדש לכהן כראש מועצת עומר. פיני בדש מכהן בתפקיד זה עד היום ולזכותו נרשמו פעולות רבות למען הנגב והמועצה המקומית עומר שמספר התושבים בה הוא 6,300 (נכון לשנת 2012). עומר ידועה גם בשל פארק התעשייה, שהקימה בבקעה ממערב ליישוב, פארק מדעי, תעשייתי, ארכאולוגי, חינוכי ואומנותי. גם המושב נבטים המשיך להתפתח ולהתקדם כמושב חקלאי כשמספר התושבים בו הוא 698 תושבים (נכון לשנת 2012).