אמסה אף שגשגה כלכלית כיוון שישבה על נתיב המסחר מן המזרח דרך תדמור, אולם היא אף סבלה כלכלית כאשר במאה ה-4 ירדה העיר תדמור מגדולתה כמוקד מסחרי. עם זאת, המשיכה העיר לבלוט לצד הערים צור, צידון, ביירות ודמשק. העיר המשיכה כל העת לשמש כמוקד מסחרי לכפרי הסביבה ואף הייתה מוקד דתי פגני בזכות המקדש לאל השמש שהיה בה. לאחר אחד מניצחונותיו ביקר הקיסר אורליאנוס בעיר כדי להודות לאל. זהותה הפגנית הבולטת של העיר מנעה את השפעת הנצרות בעיר במאה ה-4, ורק במאה ה-5 התבססה הנצרות במקום, תחת האימפריה הביזנטית. בשליטה ביזנטית נוסדה בחומס דיוקסיה והיא הועלתה למעלת עיר קדושה לאחר שגולגולתו של יוחנן המטביל התגלתה במערה בסמוך לעיר. היום נותרו בחומס שרידים מעטים בלבד לתקופה הנוצרית במקום.
האימפריה המוסלמית.
חומס ננטשה על ידי הרקליוס, קיסר האימפריה הביזנטית לאחר שהובס בקרב על ידי צבא הראשידון בהנהגת עומר בן אל-ח'טאב בקרב הירמוך בדרום סוריה. בשנת 637 תפס צבא הראשידון בהנהגת ח'אלד בן אל-וליד את חומס ללא קרב, לאחר שבני העיר הסכימו לשלם כופר רב. הח'ליף עומר קבע את חומס כבירת המחוז. חומס הייתה ככל הנראה העיר הראשונה בסוריה שבה הייתה אוכלוסייה מוסלמית משמעותית.
המוסלמים הפכו את כנסיית יוחנן המטביל למסגד יום השישי (המסגד הגדול של אל-נורי) וחומס הפכה למרכז ללימודי דת האסלאם לאחר שכ-500 צחאבה התיישבו בה לאחר כיבושה. קבריהם של ח'אלד בן אל-וליד, בנו עבד א-רחמן, ועובייד אללה, בנו של עומר נמצאים בעיר. בעת המאבק בין בית אומיה לבין עלי תמכו תושבי העיר בעלי וכאשר הוא הובס חילק מועאויה הראשון את המחוז שבראשו עמדה חומס לשניים וחציו הצפוני הפך למחוז נפרד, ג'ונד קינסרין, בעוד חומס נותרה בראש מחוז ג'ונד חימס הקטן יותר. על אף שדוכאו בידי בית אומיה, חומס נותרה מעוז שיעי לתקופת מה אף לאחר תבוסת עלי. כמרכזו של שבט באנו כאלב (בערבית: بنو كلب), העיר הייתה מעורבת במאבק עם שבט קייס (בערבית: قيس). הח'ליף האחרון לבית אומיה, מרואן השני, אשר שבט קייס אשר זכה לתמיכתו, הרס את חומות העיר כצעד ענישה על ששבט באנו כאלב יצא נגדו. בשנת 750 השתלטה הח'ליפות העבאסית על סוריה ובכללה אף על חומס, אולם השבטים המקומיים בסוריה המשיכו במעשי מרד נגד הח'ליפות.
בעת שלטונו של הח'ליף הארון א-רשיד, בשנים 796 עד 809, ולאחר תום שלטונו, הח'ליפות העבאסית שלחה מספר רב של משלחות עונשין לחומס, ואף על פי שהעיר שגשגה באופן יחסי לאזורה, שלטון בית עבאס לא זכה בה לאהדה. באוקטובר 855, תחת שלטון אל-מתוכל הראשון, פרץ מרד בעיר בהשתתפות הקהילה הנוצרית, זאת בתגובה להטלת מיסים נוספים על תושבי העיר. המרד דוכא על ידי הח'ליף על ידי גירוש כל הנוצרים מן העיר, שריפת הכנסיות שפעלו בה, והוצאתם להורג של מנהיגי הקהילה. במחצית המאה ה-9 נחלשה אחיזת שלטון בית עבאס וחומס, בגלל מיקומה האסטרטגי, הפכה למוקד למאבקי שליטה בין שושלות שרצו להשתלט על סוריה.
לאחר שהחליפה ידיים לתקופות קצרות בין שליטתם של גורמים שונים, בשנת 944 ביססו בה החמדנים מחלב את השליטה והחזיקו בעיר עד לשנת 1016. הגאוגרף המוסלמי אל-מסעודי, בן המאה ה-10, ציין כי חומס נודעה ביפי תושביה. בשנת 985 כתב מוקדסי כי חומס הייתה הגדולה בערי סוריה, אולם סבלה מ"רוע מזל" וריחפה מעליה סכנת הרס. הוא כתב כי כאשר נכבשה על ידי המוסלמים הפכו מחצית מכנסיותיה למסגדים.
לאורך כ-30 שנה במהלך המאה ה-10 סבלה חומס מפשיטות ביזנטיות ותושביה נשדדו ונרצחו תכופות. במהלך המאה ה-11 פחת באופן משמעותי מספר הפשיטות של האימפריה הביזנטית על העיר ובני שבט באנו כאלב שלטו בעיר. כיוון שנטו לשיעה, הם לא התנגדו להרחבת השפעתה של השושלת הפאטמית השיעית ממצרים לעבר צפון סוריה ועיראק. בתגובה השתלטה בשנת 1090 השושלת הסלג'וקית הסונית על העיר.
סלג'וקים, איובים וממלוכים.
מסע הצלב הראשון יצא לדרכו בשנת 1096, ובשנת 1098 תפסו הצלבנים את אנטיוכיה מצפון-מזרח לעיר, בזזו את מערת א-נועמאן ולבסוף הטילו מצור על חומס. אף שהצליחו לנתק את הדרך המובילה מחומס לעיר הנמל טרטוס, העיר לא נפלה. זמן קצר אחר כך השתלטו מושל דמשק הסלג'וקי על העיר והפך אותה לעיר מבוצרת ובסיס לכוח צבאי אשר מנע למעשה מן הצלבנים לחדור עמוק יותר לטריטוריה המוסלמית. הודות לביצוריה הפכה העיר לאתר התארגנות לכוחות מוסלמים ובסיס יציאה לפשיטות על הצלבנים היושבים על חוף הים התיכון. בתחילת המאה ה-12 התחוללו מאבקים פנימיים בשושלת הסלג'וקית וחומס הפכה לעיתים למוקד למאבקי שליטה. בשנת 1149 תפס את העיר נור א-דין לשושלת זנגי שבסיסה במוסול.
בשנת 1154 כתב הגאוגרף מוחמד אל-אדריסי כי העיר מאוכלסת בצפיפות, רחובותיה סלולים, פועל בה אחד המסגדים הגדולים בסוריה, יש בה שווקים תחת כיפת השמיים, וטיילים פקדו את המקום כשהם מבקשים ליהנות ממוצריה ומן הסחורות הנדירות שבה. הוא אף התרשם כי תושבי העיר נוחים לבריות ומנהגיהם טובים. נשות העיר יפיפיות ועורן צח. בשנת 1157 אירעו באזור העיר שורה של רעידות אדמה שהותירו נזקים כבדים בחומס ובמבצרה. רעידת אדמה נוספת בשנת 1170 הרסה את המבצר באופן סופי. אולם חשיבותה מיקומה של העיר אל מול רוזנות טריפולי הצלבנית, הביאו עד מהרה לשיקום הריסות העיר. בשנת 1164 העביר נור א-דין את השליטה בעיר לאסאד א-דין שירקוך, מנהיג כורדי בולט שהיה דודו של צלאח א-דין, אולם שב ושלט בה חמש שנים מאוחר יותר לאחר מותו של שירקוך. בשנת 1175 השתלט צלאח א-דין על העיר ובשנת 1179, לאחר ארגון מחדש של צפון סוריה, הוא השיב השליטה לשושלת האיובית אשר החזיקה בה כמעט מאה שנים עד 1262. בשנת 1225 כתב הגאוגרף יאקות אל-חמאווי כי חומס הייתה עיר גדולה, ידועה, מוקפת חומה, ולה טירה מבוצרת על גבעה דרומית לעיר.
בשלהי תקופת השושלת האיובית נותרה העיר מוקד למאבקים בינם לבין הצלבנים, וכן מאבקים עם הממלוכים והאימפריה המונגולית. הקרב הראשון בחומס בין המונגולים והממלוכים התרחש ב-10 בדצמבר 1260, והסתיים בניצחון ממלוכי ברור. קרב שני ב-29 באוקטובר 1281 הסתיים אף הוא בניצחון ממלוכי. הממלוכים הובסו לבסוף בקרב ואדי א-חזנדר, הידוע בכינוי "הקרב השלישי של חומס" בשנת 1299.
חשיבותה המדינית של חומס פחתה לאחר שנפלה לידי הממלוכים בראשות ביברס כיוון שאלה גרשו את הצלבנים והמונגולים מכל שטחה של סוריה וחומס לא הייתה עוד עיר אסטרטגית בהגנה על המדינה. בתחילת המאה ה-14 הייתה חומס בירת הפרובינציה הקטנה ביותר בסוריה ולעיתים אף באה תחת שליטת פרובינציית דמשק. בשנת 1355 ביקר אבן בטוטה בחומס וכתב שבעיר יש עצים יפים, שווקים טובים, ומסגד יום השישי יפה. הוא אף ציין כי כל תושבי העיר ערבים. בשנת 1400 כבש טימור לנג את העיר ובשלהי המאה ה-15 התרופפות השליטה הממלוכית הביאה לירידת הביטחון בסביבות חומס והעיר סבלה פשיטות של בדווים.
שלטון עות'מאני.
בשנת 1516 הפכה חומס לחלק מן האימפריה העות'מאנית וחשיבותה המדינית ירדה, אף שהמשיכה ליהנות ממקומה כמרכז כלכלי אליו הובאה ועובדה התוצרת החקלאית מן הסביבה. חומס הייתה ידועה בזכות תעשיית המשי וטוויית צמר. המשי מחומס יוצא אף לבירת האימפריה, איסטנבול. בנוסף לתעשיית טוויית הצמר, בחומס היו בתי בד, טחנות קמח, ובשוקי העיר נמצאו שפע ענבים ואורז אשר ניטעו בסביבות העיר החל מן המאה ה-16. שוקי העיר היו אף מרכזי מסחר לבהמות ולצד עדרי כבשים ועזים מחלב, הגיעו למקום עדרי גמלים ובקר שעשו דרכם צפונה מדמשק.
המנהל העות'מאני אף שינה את מעמדה של העיר והיא הייתה לעיר סנג'ק (מחוז) הכפופה לווילאייט של טריפולי, יריבתה ההיסטורית. מבקר צרפתי לעיר בשנת 1785 כתב על חשיבותה ההיסטורית של העיר ומצבה האומלל בזמן הווה. הוא תיאר אותה כעיר גדולה אבל חרבה הכפופה לדמשק. העות'מאנים כמעט ולא פעלו לשיקומה של חומס, או להגנתה מפני פשיטות שבטי הבדווים. מאבקים בין שבטי הסביבה במאה ה-17 וה-18 הביאו להרס שוקי העיר במספר אירועים. ביטחון תושבי העיר התערער עוד יותר במאה ה-18 כאשר העות'מאנים הרסו את השערים בחומות העיר.
באזורים הכפריים הסמוכים לחומס עלה מספר פשיטות הבדווים במחצית הראשונה של המאה ה-19, להוציא את תקופת שלטונו של אבראהים פאשא המצרי באזור בין השנים 1832 עד 1840. העיר התמרדה נגד השלטון המצרי ומבצר העיר נהרס כאשר המצרים דכאו את המרד. לאחר שעות'מאנים שבו לעיר ועד לשנות ה-60 שוקמה כלכלתה של העיר והיא שבה לשמש מרכז חקלאי לכפרי האזור. כלכלת העיר פרחה עוד יותר לאחר שהעות'מאנים הגבירו את אמצעי הביטחון באזורים סביב העיר וכפרים חדשים נוסדו באזור. חומס נהנתה אף מהשפל הכלכלי באירופה בשנות ה-70 של המאה ה-19 ותעשיית בדי הכותנה בעיר ידעה ביקושים באזור ואף במדינות אחרות. בערים חומס וחמאת הסמוכה פעלו כ-5,000 מטוויות ואחד הקונסולים הבריטים כינה את חומס "מנצ'סטר של סוריה".
התקופה המודרנית.
במהלך המאה ה-20 הייתה חומס עיר בולטת בסוריה ובה היה ביתם של כמה מראשי המדינה ובכירים בממשל. תחת שלטון המנדט הצרפתי בסוריה ובלבנון חומס הייתה חלק ממדינת דמשק. בסתיו 1925 הצטרפה חומס לדמשק ולראשי הדרוזים במרד נגד השלטון הצרפתי. בשנת 1932 הצרפתים העבירו את האקדמיה הצבאית שלהם מדמשק לחומס וזו נותרה האקדמיה הצבאית היחידה בסוריה עד לשנת 1967. האקדמיה בחומס נטלה תפקיד מרכזי במתרחש בסוריה בשנים לאחר הכרזת עצמאותה ורבים מבוגריה היו לקצינים בכירים בצבא סוריה. הבולט שבבוגריה היה חאפז אל-אסד שהיה שליט סוריה משנת 1970 ועד למותו בשנת 2000.