עד שנת 1941, עסק אל-חוסייני במקביל בענייני ארץ ישראל ובענייניה של עיראק. אולם בשנה זו השתנה המצב, לאחר שמדינות הציר זכו להישגים חשובים ביוגוסלביה, יוון וצפון אפריקה, ונדמה היה שגרמניה עתידה לכבוש את המזרח התיכון. אל-חוסייני האמין כי ניתן לאחד את עמי ערב תחת הנהגתו. הוא הפגיש בביתו שבבגדאד את חברו הוותיק, ראש הממשלה לשעבר רשיד עאלי אל-כילאני, עם קבוצת גנרלים אויבי נורי סעיד, שהכירו באל-חוסייני כבמנהיגם. ב-28 בפברואר 1941 קם ועד חשאי בן שבעה חברים, שבראשו עמד אל-חוסייני, וחבריו האחרים היו שלושה מקציני "ריבוע הזהב" , וכן גם רשיד עאלי אל-כילאני, נאג'י שוכת ויונס א-סבאעווי, מעריצם של מוסוליני והיטלר.
ב-2 באפריל 1941 יזמו חברי הוועד הפיכה, והמופתי הפך לראש חבורת הקושרים האנטי-בריטית במרד רשיד עאלי אל-כילאני נגד הבריטים, שבארגונו השתתף יחד עם מנהיגים פלסטינים גולים נוספים.
הקושרים הקימו ממשלה פרו-נאצית בראשות אל-כילאני, ובכך הגיעה השפעתו של אמין אל-חוסייני לשיאה, דווקא מחוץ למולדתו: הוא הנהיג התקוממות והכתיר ראש ממשלה. ב-9 במאי הוא פרסם פתווה, בה הגדיר את המרד העיראקי בבריטניה כג'יהאד וקרא למוסלמים לפתוח במרד נגד בריטניה, "האויב הגדול ביותר של האסלאם". בפתווה נאמר כי הבריטים חיללו את מסגד אל-אקצא וכי ראש ממשלת בריטניה אמר בבית הנבחרים, כי "העולם לא יידע שלום כל עוד קיים הקוראן".
בימי ההתקוממות בעיראק נעשו הכנות בארץ ישראל לחידוש המרד, ובין הערבים הופצו כרוזים, שצלב קרס בראשם, שקראו לברית עם הגרמנים. ב-11 במאי הודיע פריץ גרובה למשרד החוץ הגרמני, שרשיד עאלי ואמין אל-חוסייני מודים לרייך הגרמני על המענק הכספי שקיבלו, והם מבקשים מענק נוסף, כאשר אל-חוסייני זקוק לסיוע באופן דחוף, כי הוא מתכנן מבצע גדול בארץ ישראל. ב-24 במאי שוחח אל-חוסייני עם שגריר איטליה בבגדאד, לואיג'י גבריאלי, וסיפר לו שהוא דוחף את הערבים בכל מקום להתקוממות נגד הבריטים, אולם מכיוון שלדעתו המצב בעיראק הוא המפתח לפעילות העתידית, נמנע מלשלוח נשק לארץ ישראל, כדי שכל המשאבים יועמדו לטובת עיראק.
במאי 1941 פנו הבריטים אל מפקד האצ"ל דוד רזיאל, בהצעה לצאת לפעולת השמדת בתי הזיקוק בעיראק, המשמשים לאספקה לגרמניה. לדברי יעקב מרידור, ליחידת האצ"ל שפעלה עם הבריטים בעיראק הייתה מטרה נוספת, שהארגון הודיע להם עליה: לחטוף את המופתי ולהביאו לארץ למשפט. אלא שכשכבשו הבריטים את בגדאד, המופתי כבר ברח. לאחר כישלון מרד רשיד עאלי, חמק המופתי מידי הבריטים ואלה קבעו פרס על סך 25,000 פאונד לכל מי שיביאו "חי או מת". ב-29 במאי 1941 עבר אל-חוסייני את הגבול לאיראן. ב-30 במאי הגיע לטהראן יחד עם רעייתו עיישה, רשיד עאלי ופמלייה שכללה בין היתר גם את מזכירו האישי.
באוקטובר 1967 האשים אל-חוסייני בזיכרונותיו את יהודי עיראק בבגידה במדינתם וכינה אותם "הגיס החמישי בעיראק". לטענתו, ג'ורג' אנטוניוס סיפר לו כי בזמן המרד, הפקידים היהודים שהועסקו במחלקות הטלפונים והדואר נהגו להקליט את השיחות הטלפוניות החשובות ולמסור אותן ואת המכתבים שהגיעו לידיהם לשגרירות הבריטית בבגדאד. בתחילת יוני 1941 התרחשו הפרעות ביהודי בבל (הפרהוד), אותן הובילו חברי "מועדון אל-מות'נא" , חוג פאן-ערבית פאשיסטי שנוסד בעיראק בשנות ה-30, שאל-חוסייני היה אחד ממקדמיו הבולטים. בפרעות נרצחו 179 יהודים ונשדדו 586 חנויות ומחסנים. ועדת החקירה מטעם ממשלת עיראק ציינה את אמין אל-חוסייני בין הגורמים שהסיתו לפרוע ביהודים.
ב-20 חודשי שהייתו בעיראק, הצליח אל-חוסייני להטביע את חותמו על ההיסטוריה הפוליטית שלה בתקופה קריטית מאוד בתולדותיה.
מקלט באיראן.
בזמן שהותו באיראן, קיים אל-חוסייני מגעים סודיים עם שגריר גרמניה במדינה ועם גורמים שונים במודיעין הגרמני. ב-13 ביוני 1941 הורה סגן מזכיר המדינה הגרמני, ארנסט ורמאן, להזמין לגרמניה את אמין אל-חוסייני ומנהיגים ערבים נוספים שברחו מעיראק, אולם לאל-חוסייני לא ניתנה אשרת כניסה לטורקיה, ככל הנראה בלחץ הבריטים. הם ניסו לתפוס אותו לאחר שנכנסו לאיראן ב-25 באוגוסט, אולם הוא הסתתר בשגרירות היפנית בטהראן. הוא הועבר לשם על ידי הדיפלומט האיטלקי אלברטו מליני פונצ'ה דה לאון (Alberto Mellini Ponce de Leon), שנשלח לאיראן והגיע ב-26 באוגוסט בחצות לבית בו התגורר המופתי, מספר דקות לפני שהמשטרה האיראנית הקיפה את הבית. הוא הסתתר בשגרירות היפנית במשך 23 ימים. כדי להסתיר את זהותו, הפחית בתקופה זו כמחצית ממשקלו. לאחר מכן הצליח מליני להעביר אותו לשגרירות איטליה. יומיים לפני הבריחה, גילח המופתי את שפמו וזקנו, וצבע את שערו. הוא לבש חליפה אירופית במקום חליפתו השחורה, וצויד על ידי האיטלקים בדרכון עם תמונתו עם המראה החדש שלו, שבו נכתב כי הוא דיפלומט בסגל שגרירות איטליה בטהראן. המופתי שהה בדירה קטנה בגן השגרירות, כאשר רק השגריר עצמו ידע את זהותו האמיתית.
לאחר כיבוש איראן על ידי בנות הברית וניתוק היחסים הדיפלומטיים עם מדינות הציר על ידי הממשלה החדשה של מוחמד רזא שאה פהלווי, ארגן המודיעין הצבאי האיטלקי מבצע להברחת האיטלקים שישבו באיראן. במהלך מבצע פינוי זהו יצא אל-חוסייני מטהראן ב-19 בספטמבר 1941, כשהוא נלווה לפקידים בשגרירות איטליה שציידו אותו בדרכון שירות דיפלומטי איטלקי. הוא עבר דרך נקודות גבול איראניות ובריטיות, אולם בגבול בין ברית המועצות וטורקיה עורר חשד אצל הבודק הסובייטי בשל דרכונו החדש. במשך מספר שעות שהה במעצר, אז שוחרר והגיע לאנקרה, שם שיכנו אותו בבית הצירות האיטלקית, כשהוא מתחזה כאיש הסגל הדיפלומטי של איטליה. מטורקיה, דרך בולגריה, רומניה והונגריה, הגיע ב-11 באוקטובר לדרום איטליה, אז הודיע הרדיו האיטלקי כי איטליה "שמחה לשמוע על הצלתו".
בזיכרונותיו סיפר אל-חוסייני שמשפחתו בת עשר הנפשות, ברובה ילדים, נותרה בטהראן. היא נלקחה על ידי הבריטים לדרום איראן, הוחזקה 52 יום בבית סוהר, הוסעה לבצרה והגיעה לבסוף במחלקה השלישית של הרכבת לבגדאד. בדצמבר 1941 אפשרו הבריטים לרעייתו, בנו ושלוש בנותיו לחזור לארץ ישראל.
באיטליה גרמניה ויוגוסלביה 1941–1945.
הפגישה עם מוסוליני ברומא.
ברומא תיאר המופתי בקווים כלליים את הצעותיו בפני אלברטו מליני. הוא הציע תמיכה במלחמה נגד בריטניה, והצהיר על נכונותו לדון בענייני "המקומות הקדושים, לבנון, תעלת סואץ ועקבה", בתנאי שמדינות הציר "מכירות באופן עקרוני באחדותה, עצמאותה וריבונותה של מדינה ערבית, הכוללת את עיראק, סוריה, פלשתינה ועבר הירדן". משרד החוץ האיטלקי התייחס באהדה להצעותיו, המליץ להעניק לו מענק בסך מיליון לירות איטלקיות, והפנה אותו אל בניטו מוסוליני.
בינתיים, הקצתה לו ממשלת איטליה וילה מפוארת בפרברי רומא (וילה סקרלאני) ומוסוליני פקד להתייחס אליו כאל נשיא מדינה השוהה באיטליה כפליט. בביתו היו משרתים והועמדו לרשותו מכונית וליווי של שני רוכבי אופנועים. הוא שיכן בביתו חמישה מהאנשים הקרובים לו ביותר, וממשלת איטליה הקציבה סכומי כסף גדולים לכיסוי הוצאותיו והוצאות אנשי פמלייתו. בזמן זה, שידר מספר שידורים ברדיו.
ב-23 באוקטובר נפגש אל-חוסייני עם מוסוליני בארמון ונציה. ביומנו של המופתי הוא מכנה אותו "המנהיג". השיחה נערכה בצרפתית ואל-חוסייני ציין כי מטרתו המדינית היא הקמת ממשלה כל-ערבית עצמאית, שתכלול את פלסטין, סוריה, לבנון, עבר הירדן, עיראק והנסיכויות הערביות שבחסות הבריטים. לדברי אל-חוסייני, מוסוליני הביע תמיכה בזכותם של הערבים "לעצמאות מלאה והגדרה עצמית" והבטיח לשם כך סיוע גם בנשק. מוסוליני הסכים להצהיר הצהרת תמיכה פומבית בערבים, אולם דחה אותה עד לאחר שידון בה עם היטלר. לדברי אל-חוסייני, אמר לו מוסוליני כי אין ליהודים שום זכות היסטורית, לאומית או זכות אחרת בפלשתינה, ושכבר זמן רב הוא מתנגד לציונות. הוא הסכים שיש לבטל את הבית הלאומי היהודי ואמר: "אם היהודים רוצים, שיבנו את תל אביב באמריקה...הם נחשבים לאויבים, ולא יהיה להם שום מקום באירופה... גם כאן, באיטליה...לא יישאר מהם כאן אף אחד, פרט לאלה מביניהם אשר שירתו בצבא ונפגעו במלחמת העולם הראשונה". אל-חוסייני היה מאוד מרוצה מהפגישה שארכה כחצי שעה, אולם למרות הכבוד בו התקבל אצל מוסוליני, לא פורסמה עליה שום הודעה לעיתונות.
מעודד מפגישתו עם המנהיג האיטלקי, הכין אל-חוסייני טיוטת הצהרה לה ביקש את הסכמת הגרמנים. לפי הטיוטה, יעניקו שתי מדינות הציר את תמיכתן לארצות ערב הנמצאות תחת שליטה בריטית, ויביעו נכונות לביטול הבית הלאומי היהודי בפלשתינה. ההצהרה הועברה לשגרירות הגרמנית ברומא ב-5 בנובמבר, לאחר שתוקנה מעט על ידי משרד החוץ האיטלקי וקיבלה את הסכמתו הרשמית של מוסוליני.
הפגישה עם היטלר בברלין 1941.
בצהרי ה-6 בנובמבר 1941 הגיע אמין אל-חוסייני לברלין. משרד החוץ הגרמני קידם את פניו כ"לוחם אמיץ למען תנועת השחרור הערבית ואויבם המובהק ביותר של הבריטים והיהודים, אשר ישאר בברלין זמן רב". הוא ביקש מפריץ גרובה להתקבל לפגישה אצל אדולף היטלר, והבטיח כי פגישה כזו תעורר הד תעמולתי אדיר בעולם המוסלמי כולו. בעשרת הימים הבאים, דן אל-חוסייני על טקסט ההצהרה שהכין, עם מזכיר המדינה ארנסט פון וייצזקר ועם תת-מזכיר המדינה, ד"ר ורמן. בטיוטה הסופית, שהייתה שונה רק במעט מהצעתו המקורית של אל-חוסייני, מדינות הציר הצהירו על נכונותם להסכים לחיסול (Beseitigung) הבית הלאומי היהודי בפלשתינה.