הריסון גדל בבית שתמך במפלגה הוויגית, ותמך בה, אולם הצטרף אל המפלגה הרפובליקנית מעט לאחר הקמתה ב-1856 ותמך במועמדה לנשיאות, ג'ון פרימונט. רבים מהמפלגה הוויגית צידדו במהרה ברפובליקנים, אשר דגלה במדיניות שדמתה לזאת של רבים מתוך המפלגה הוויגית. עקב מעבר המצביעים החד, המפלגה הוויגית נפלה בתוך זמן קצר והתפרקה סופית בשנת 1860. ב-1857 נבחר להיות עורך הדין של אינדיאנפוליס, וקיבל משכורת שנתית של 400 דולר.
ב-1858, נכנס הריסון לשותפות משפטית עם ויליאם וואלס והקים איתו משרד עורכי דין. ב-1860 נבחר מטעם המפלגה הרפובליקנית לתפקיד מדווח החלטות בית המשפט של אינדיאנה. הריסון תמך במצע הרפובליקני והיה מזכיר הוועידה הרפובליקנית במדינה. לאחר שוואלס, שותפו, נבחר להיות רשם מחוזי ב-1860, הקים הריסון פירמה חדשה בשותפות עם ויליאם פישבק. השניים עבדו ביחד עד שהריסון הצטרף אל צבא האיחוד עם פרוץ מלחמת האזרחים האמריקנית.
מלחמת האזרחים.
ב-1862, קרא נשיא ארצות הברית אברהם לינקולן לגיוס לצבא האיחוד. הריסון רצה להתגייס, אולם דאג בנוגע לתמיכה במשפחתו. כשביקר את המושל אוליבר מורטון, גילה שהמושל מודאג בנוגע לכמות האנשים שענתה לקריאה לגיוס. הריסון טען שאם יהיה צורך, יתגייס.
מורטון ביקש מהריסון לגייס גדוד, אף על פי שלא ביקש ממנו להתגייס. הריסון גייס מתנדבים מצפון אינדיאנה, וסירב, בשל חוסר ניסיונו הצבאי, לפקד על הגדוד. הוא הוצב כקפטן ומפקד יחידה ב-22 ביולי 1862. המושל מורטון הציב אותו כקולונל ב-7 באוגוסט 1862, והגדוד החדש הוצב לשירות הממשלה ב-12 באוגוסט 1862. הגדוד עזב את אינדיאנה כדי להצטרף אל צבא האיחוד בלואיוויל, קנטקי.
במשך רוב השנתיים הראשונות, ביצע הגדוד פעולות סיור ושמר על מסילות רכבת בקנטקי ובטנסי. ב-1864, הצטרפו הריסון והגדוד שלו אל מסע הכיבוש של ויליאם שרמן באטלנטה ועברו אל החזית. ב-2 בינואר 1864, קודם הריסון לפקד על הגדוד הראשון של המחלקה הראשונה בצבא האיחוד. הוא פיקד על הבריגדה בקרבות ברחבי אזור אטלנטה. כשכוחו של שרמן החל לצעוד אל הים, הועברה הבריגדה של הריסון אל מחוז אחר, והשתתפה בקרב על נאשוויל.
ב-23 בינואר 1865, קידם הנשיא לינקולן את הריסון לדרגת בריגדיר גנרל של גדוד המתנדבים, והסנאט אישר את המינוי ב-14 בפברואר. הוא רכב בצעדה הצבאית עם תום מלחמת האזרחים.
קריירה לאחר המלחמה.
פוליטיקה באינדיאנה.
בעודו משרת בצבא האיחוד באוקטובר 1864, שוב נבחר הריסון לתפקיד מדווח החלטות בית המשפט של אינדיאנה, אף על פי שלא רצה בכך, ושירת בתפקיד עוד ארבע שנים. התפקיד היה ללא משכורת וללא השפעה פוליטית מרובה, אולם סיפק לו יכולת להכין ולפרסם דעות על פסקי דין של בית המשפט, אותן מכר לעוסקים בעריכת דין. הריסון חזר לעריכת דין. הוא הפך לנואם מוכשר ולאחד מעורכי הדין המובילים במדינה.
ב-1868 מינה הנשיא יוליסס סימפסון גרנט את הריסון לייצג את הממשלה במשפט אזרחי מול למבדין מיליגן, שהרשעתו בבגידה במהלך המלחמה הובילה לפסק דין של בית המשפט העליון של ארצות הברית. התיק האזרחי נידון בבית המשפט לערעורים באינדיאנה. אף על פי שחבר המושבעים פסק לטובת מיליגן שביקש מאות אלפי דולרים על עוגמת הנפש, המדינה ומוסדות הממשלה הגבילו את הסכום לחמישה דולרים והוצאות משפט.
כאשר המוניטין שלו גדל, דרשו הרפובליקנים המקומיים מהריסון לרוץ לקונגרס. הריסון רצה רק לנאום בשם מועמדים רפובליקנים אחרים, תפקיד בו הצטיין. ב-1872 ניסה לקבל את המועמדות לתפקיד מושל אינדיאנה. המושל לשעבר אוליבר מורטון תמך ביריבו, תומאס בראון, והריסון נכשל. הוא חזר לעריכת דין, ולמרות המשבר הפיננסי של 1873, הצליח מספיק כדי לבנות בית חדש וגדול באינדיאנפוליס ב-1874. הריסון המשיך לנאום בשם המועמדים הרפובליקנים והמדיניות הרפובליקנית.
ב-1876, כאשר שערורייה גרמה למועמד הרפובליקני להתפטר מהמירוץ לתפקיד המושל, הסכים הריסון להחליף אותו. הריסון התמקד במדיניות כלכלית ותמך בכסף יציב. הוא נכשל מול ג'יימס ויליאמס, והפסיד בהפרש של 5,084 קולות מתוך 434,457 מצביעים, אך הצליח למצב את עצמו בפוליטיקה המקומית. במהלך שביתת הרכבות הגדולה של 1877, אסף מיליציה כדי להפגין תמיכה בבעלים ובמנהלים של חברת הרכבות, ואף הצליח לתווך ולהגיע להסכם בין הפועלים וההנהלה ולמנוע את הרחבת השביתה.
לאחר מותו של הסנאטור מורטון ב-1878, בחרו הרפובליקנים בהריסון להחליף אותו, אולם לא הצליחו להשיג רוב במועצה המחוקקת שבחרה בסנאטורים. הדמוקרטים בחרו בדניאל וורהיס במקומו. ב-1879 מינה הנשיא רתרפורד הייז את הריסון לוועדת נהר המיסיסיפי, שעבדה לפיתוח שיפורים פנימיים בנהר. כציר בוועידה הרפובליקנית של 1880, גרם לשבירת התיקו בין המועמדים ולתמיכה בג'יימס גרפילד.
סנאטור.
לאחר שהריסון הוביל את המשלחת של אינדיאנה לוועידה הרפובליקנית הלאומית ב-1880, הוא נחשב למועמד מוביל מטעם המדינה לסנאט. הריסון נאם עבור גרפילד באינדיאנה ובניו יורק וחיזק את מעמדו. אולם כאשר הרפובליקנים השיגו רוב במועצה המחוקקת, איים השופט וולטר גרשם, יריבו במפלגה, על היבחרו לכהונה של שש שנים בסנאט. הריסון נבחר לבסוף. לאחר היבחרו של גרפילד לנשיאות ב-1880, הוא הציע להריסון תפקיד בקבינט, אולם הריסון סירב והמשיך לשרת בסנאט.
הריסון שירת בסנאט מ-4 במרץ 1881 ועד 3 במרץ 1887, וניהל את הוועדה לתעבורה ימית ואת הוועדה לנושא הטריטוריות (היום ועדת האנרגיה ומשאבי הטבע של הסנאט של ארצות הברית).
ב-1881, הנושא המרכזי שעסק בו היה העודף התקציבי. הדמוקרטים ביקשו להוריד את מכסי המגן ולהגביל את ההכנסות הממשלתיות. הרפובליקנים רצו להשקיע את הכסף בשיפורים פנימיים ובקצבאות ליוצאי מלחמת האזרחים. הריסון תמך במפלגתו ותמך בפנסיה נדיבה ליוצאי צבא ולאלמנותיהם. הוא גם תמך, אולם לא הצליח, בסיוע בחינוך הדרומיים, בעיקר בילדיהם של עבדים משוחררים. הוא האמין שהחינוך הכרחי כדי לעזור לאוכלוסייה השחורה להתקדם לעבר שוויון פוליטי וכלכלי עם הלבנים. הריסון התנגד לחוק הדרת הסינים של 1882, בו תמכה מפלגתו, באמונה שהחוק הפר הסכמים עם הקיסרות הסינית.
ב-1884 נאבקו הריסון וגרשם על השפעה בוועידה הרפובליקנית הלאומית ב-1884. המשלחת תמכה בג'יימס בליין, שנבחר להיות המועמד. בסנאט, הצליח הריסון להעביר חוק פנסיה ליוצאי צבא, רק כדי שהנשיא גרובר קליבלנד יטיל עליו וטו. ניסיונו לצרף מדינות מהטריטוריות המערביות נבלם בידי הדמוקרטים, שחששו מהשפעה רפובליקנית על המדינות.
ב-1885, ארגנו הדמוקרטים מחוזות חדשים במועצה המחוקקת באינדיאנה, מה שהוביל לרוב דמוקרטי ב-1886, למרות הרוב הרפובליקני במדינה. ב-1887, כתוצאה מארגון המחוזות, הובס הריסון בניסיונו להיבחר מחדש. לאחר התיקו בסנאט של אינדיאנה, בחרה המועצה בדייוויד טורפי הדמוקרטי כיורשו בסנאט. הריסון חזר אל אינדיאנפוליס וחזר לעריכת דין, אולם נשאר פעיל בפוליטיקה המקומית והלאומית.
בחירות 1888.
המועמדות.
המועמד המוביל בתחילה היה המועמד הקודם ג'יימס בליין ממיין, שהיה המועמד הרפובליקני עוד בבחירות לנשיאות משנת 1884. בליין כתב כמה מכתבים בהם סירב למועמדות, ותומכיו החליטו לתמוך במועמדים אחרים. המועמד המוביל האחר היה ג'ון שרמן. ביומניו, רשם בליין שהריסון הוא הבחירה העדיפה.
הריסון הגיע למקום החמישי בסבב ההצבעות הראשון, כששרמן הוביל, ובסיבובים הבאים לא היה שינוי. תומכי בליין הבינו שהריסון יכול למשוך את תמיכת שאר הצירים, והוא נבחר בסיבוב השמיני עם 544 קולות. לוי פ. מורטון מניו יורק נבחר לסגנו. להריסון היו מספר נקודות מפתח מוצלחות להנהגת המפלגה הרפובליקנית; הוא היה ותיק מלחמת האזרחים, גר במדינה שנעה בין הרפובליקנים לדמוקרטים והיה בעל יכולות נאום מוצלחות ויכולת לגשר את הקרעים הפנימיים בתוך המפלגה.
הבחירות.
יריבו של הריסון היה גרובר קליבלנד, הנשיא המכהן. הריסון נקט בשיטה שבה תומכיו הגיעו אל ביתו ושמעו את נאומיו, כתשעים במספר. הרפובליקנים תמכו במכסי מגן גבוהים, וזכו לתמיכה בקרב המצביעים במדינות הצפון התעשייתיות. בשונה מקליבלנד שלא הנהיג קמפיין בחירות נרחב, הריסון העניק נאומים מהמרפסת בביתו לקהל תומכיו כמו גם ראיונות לעיתונים רבים. מצע הבחירות שהציג הריסון דמה לזה של הנשיא לשעבר ג'יימס גרפילד בבחירות 1880. לקראת הבחירות פרצה שערורייה בתוך המפלגה הרפובליקנית. התגלה שויליאם וייד דאדלי, המזכיר של כספי המפלגה, נתפס כאשר קנה ספינות שיט עבור הריסון באינדיאנה, שהתנדנדה כאמור בין המפלגות. תומכי המפלגה הדמוקרטית הטיחו בהריסון ומפלגתו על כך שפעלו לזכות בבחירות במדינה דרך שוחד כספי של המצביעים. השערורייה הובילה לשינוי מערכת הבחירות בארצות הברית מהצבעה גלויה לכל להצבעה חשאית. התהליך החל עוד בבחירות 1884 אך הואץ עקב השערורייה.