בשנת 1202 פקדה רעידת אדמה חזקה את צפת וסביבותיה, וגרמה להתמוטטותה החלקית של המצודה. מאוחר יותר, ב-1220, פקד אמיר דמשק אל מלכ אל מעט'ם עיסא לפרק את המצודה, זאת בעקבות חששותיו מחזרת הצלבנים למקום, לאחר שנחתו באותה העת במצרים במסגרת מסע הצלב החמישי. ב-1240 שבו הצלבנים לשלוט בצפת במסגרת הסכם שנחתם בינם לבין אמיר דמשק. הם החלו מייד לשחזר ולבנות מחדש את המצודה, השקיעו בה יותר ממיליון מטבעות זהב והפכוה למבצר הצלבני הגדול ביותר במזרח התיכון. את מבצע הבינוי הוביל בישוף מרסיי בנואה ד'אליניאן.
ביוני 1266 צר צבאו של הסולטאן הממלוכי ביברס על המצודה. המצור נמשך כחודש וכלל מאבק עיקש בין הכוחות הצלבנים, שראו במצודה את הנכס האסטרטגי היחיד שיש ברשותם, לבין הצבא הממלוכי של ביברס. במהלך מאבק זה הפעילו הממלוכים מכונות היורקות שמן בוער לעבר החומות, ניסו לשחזר את מבצעו של צלאח א-דין ולכרות מנהרה מתחת למצודה ואף ניהלו שני קרבות ישירים, אך נכשלו בכל פעולות אלו. ב-23 ביולי, לאחר שהבינו הצלבנים כי לא יוכלו להחזיק במצודה עוד זמן רב ללא סיוע ולאחר עריקתם של נוצרים מקומיים מתוך המצודה לצבאו של ביברס, החליטו הצלבנים להיכנע והעבירו את המקום לידי המוסלמים. עם זאת, עדיין נותרו צלבנים ברצועות הערים לאורך החוף בארץ ישראל ובעקבות חששותיו של בייברס מניסיונותיהם לחזור ולכבוש את המצודה, החל צבאו בחיזוק המצודה, הוסיף לה מבצרים רבים ובנה בה מגדלי ענק. בספרו תאריח' צפד ("תולדות צפת"), תיאר קאדי צפת במאה ה-14 שמס אלדין אלחֻ סיני אלעֻ ת'מאני את מראה המצודה לאחר שיפוץ הממלוכים במילותיו של חברו לכס השיפוט: "ולה מצודה שכמעט אין כדוגמתה, הנראית כמצופה בזהב. היא כמו שואפת אל העננים דרך הערפל ולעת בין-ערבים היא כמו עוטה יין שעליו מעין טל מן הכוכבים. ואף תשאף לשמים לא יעצור בעדה שום מעצור". תיאור מעניין נוסף של צפת באותם ימים ניתן לקרוא בטקסט אותו כתב אלע ת'מאני ואשר מתאר דו-שיח בין אדם המלגלג על צפת לחברו המגן עליה. באחד מקטעי ההגנה מצוטט שרף אדין אל חוסיין אבן אל-כמאל בתיאורו את צפת: "צפת היא מולדתי ומחוז חפצי. צפת מושקית במבול הגשמים, עיר אשר אין אחרת כמוה, בריחה הטוב ובאווירה הלח והמבושם, עיר המזינה את הנוף בגלל אווירה הצח ולה אור כאור הירח". תיאור טכני של שיפוץ המצודה ניתן למצוא בחיבורו של הגאוגרף הערבי א-דמשקי, אשר נכתב בשנת 1300 ובה מתאר דמשקי את שיפוצו של בייברס:
שרידי המגדל ובור המים נמצאים עד היום מתחת לאנדרטה לזכר לוחמי ההגנה שבפסגת גן המצודה.
עם כיבוש ארץ ישראל על ידי הסולטאן סלים הראשון ותחילתה של התקופה העות'מאנית, ירד ערכה של מצודת צפת ולא נעשה בה שימוש מיוחד. רק במחצית המאה ה-18 החלו שוב להכיר בחשיבותה האסטרטגית, והיא נבנתה מחדש על ידי השליט הבדואי דאהר אל-עומר. מאוחר יותר, באפריל 1799, השתלטו על המצודה חייליו של נפוליאון בונפרטה, אך אלו נסוגו לאחר זמן קצר.
ב-1837, בעקבות רעידת האדמה הקשה שפקדה את צפת וסביבותיה, חרבה מצודת צפת כמעט כליל ומתקופותיה ההיסטוריות נותרו שרידים בודדים. עם-זאת, עם תחילתו של המנדט הבריטי והשתלטות הכוחות הערביים על המצודה, חזרה המצודה לתפארתה והפכה לחלק בולט מהרובע הערבי בצפת, לעמדת הגנה והתקפה כלפי הרובע היהודי וממנו ולמוקד האסטרטגי החשוב ביותר בצפת לו אף הייתה את החשיבות הגדולה ביותר לקרב על שחרור העיר.
בעקבות ערכה ההיסטורי, ביצעה רשות העתיקות שורה ארוכה של חפירות במצודת צפת ובהן נתגלו עשרות ממצאים המעידים על היסטוריית המקום. בשנת 2004 בוצע במקום פרויקט שימור.
המסורת על יישוב יהודים בעיר עוד קודם למאה ה-13.
במקורות ההיסטוריים כמעט ולא נמצאה עדות ליישוב יהודי בצפת קודם למאה ה-13. עם-זאת, בהתחשב בכך שבעיר קבורים שורה ארוכה של תנאים, ניתן להעריך כי גם במאה ה-1 וה-2 לספירה היה במקום יישוב יהודי בולט. על פי המסורת, בבית הכנסת 'הצדיק הלבן' בצפת קבור התנא רבי יוסי בנאה, כאשר מתחת למראשותיו קבור ספר התורה בו למד וקרא מידי שבת. ברחובות המזוהים כיום כעיר החדשה של צפת קבורים התנאים נחום איש גמזו ובנימין הצדיק ובבית הקברות העתיק של צפת קבורים רבי יהושע בן חנניה, הינוקא מכפר סכנין, רבי שמעון בן חלפתא, רבי חנניה בן הרכינס ועוד. גם ביחס לתקופת הנביאים אפשר למצוא מקורות לחיי יהודים בעיר צפת. מלבד שורת התנאים שהוזכרה לעיל, בבית הקברות העתיק מיוחסת קבורתם גם של מספר נביאים, בהם הנביא בארי והנביא הושע בן בארי. במאה ה-16 רווחה קבלה בקרב יהודי צפת כי אף אליהו הנביא התגורר בעיר, כשבית הכנסת 'אליהו הנביא' (לימים האר"י הספרדי) היה מקום מושבו.
יתרה-מזאת, יש הטוענים כי בעיר העתיקה של צפת נמצא בית המדרש אותו בנו שם ועבר, צאצאיו של אדם, ובו שהה יעקב 14 שנה בעת בורחו מעשו. מערה זו נקרא כיום מערת שם ועבר והיא ממוקמת בסמיכות לבית הסראייה. למעשה, לשלוש הדתות ישנה מסורת שונה ביחס למקום. בתקופה הצלבנית זוהתה המערה כמקום קבורתו של טוביה, אחד מכותבי הספרים החיצוניים והפכה למקום הקדוש לנוצרים. ב-1188, לאחר כיבוש צפת על ידי צלאח א-דין וצבאו, זוהה המקום על ידי המוסלמים כמקום בו סיפרו בני יעקב לאביהם על מציאתם את כתונת יוסף מלאה בדם ובו התאבל יעקב על יוסף. על פי המסורת המוסלמית, דמעותיו של יעקב ניקבו את קירות המערה ויצרו את המעיינות הנובעים בסביבתה של צפת. ב-1310, מושל צפת, בכתמור אלגֻ'כנר, הרחיב את המערה ופרץ כניסה חדשה בקשת מאבני גזית לבנות ואדומות. וכאמור, על פי המסורת היהודית, מקום זה היה בית מדרשם של שם ועבר אשר במופיע במקורות פעמים רבות וגם נזכר כמקום אליו ברח יעקב מעשו. עם-זאת, האר"י, בהתייחסו למערה זו כותב כי היא מקום קבורתם של התנאים רבי דוסא בן הרכינס, רבי שמעון בן עזאי ורבי נחמיה הקדר, אך לא מתייחס למסורת המדוברת. בראשית שנות ה-2000 הורתה רשות העתיקות לסגור את המקום בשל סכנת התמוטטות הנשקפת לתקרתו. מאוחר יותר, לאחר תיקון הליקויים ושיפוץ תקרת המערה, חזרה המערה לפעילות.
עדויות ראשונות ליישוב יהודי בעיר במאה ה-13.
עדויות ראשונות על יישוב יהודים בעיר צפת, ניתן למצוא לאחר כיבוש צפת בפעם השנייה על ידי צלאח א-דין. עדות לכך ניתן למצוא ביומנו של ר' שמואל בר' שמשון שביקר בצפת יחד עם ראש הגולה וקבוצת יהודים ב-1209/1210, כעשרים שנה לאחר שנכבשה מידי הצלבנים. ר' שמואל מציין כי לאחר שיצאו הם מצפת לסיבוב בכפרי הסביבה, חזרו הם לעיר לעשות בה השבת וכן ש"בכל אלו המקומות יש קהילות של יותר מה' מניינים". העובדה שצפת הייתה המקום ממנה יצאו ר' שמואל וראש הגולה ואליה חזרו וכן עדותו על ה' מניינים לכל הפחות אפילו בכפרים הסמוכים, מעידים על קיומו של יישוב יהודי מכובד בעיר באותה תקופה. גם רבי יהודה אלחריזי ב"תחכמוני" מזכיר את צפת בה ביקר באותה תקופה במהלך מסעו לסוריה וכותב כי בשנת 1211 הייתה בצפת ישיבה שנשאה את השם 'גאון יעקב' ואשר בראשה עמד רב בן לראשי ישיבות, אותו הוא מכנה "צדוק הצדיק"". קיימת אי ודאות לגבי זהותו של אותו 'צדוק הצדיק', אם כי יש הטוענים כי מדובר בבנו של ר' אברהם אבן עזרא - ר' צדוק הצדיק ראש הישיבה. גם ב-1286 עמד היישוב היהודי על תילו כאשר בית הדין של צפת נזכר כמי שהצטרף לחרם שהטיל הנשיא ישי בן חזקיה מדמשק על מתנגדי הרמב"ם, לאחר פולמוס ודיון שנערכו סביב כתביו. יישוב יהודי זה בעיר צפת נראה שהמשיך עוד שנים רבות ובו חיו ופעלו ר' יוסף בן שלמה הגלילי ממדינת צפת הנזכר בספר 'אוצר החיים' של ר' יצחק דמן עכו, בעל ה'שערי צדק' רבי שם טוב הספרדי ועוד.
המאה ה-16 ותקופת תור הזהב של העיר.
עיקר סיפורו של היישוב היהודי בעיר העתיקה בצפת מתחיל ב-1517, עת נכבשה ארץ ישראל ובכללה צפת בידי האימפריה העות'מאנית. בתקופה זו, קבעו את מושבם בעיר רבים מגולי ספרד אשר הפכוה למרכז רוחני חשוב, הגדול ביותר בארץ ישראל באותה תקופה. בתקופה זו, המכונה 'תקופת הזוהר של צפת' קבעו את מושבם בעיר רבים ממגורשי ספרד, פורטוגל וסיציליה לצפת, בניהם גדולי הדור של אותה תקופה, כדוגמת רבי יצחק לוריא (האר"י) ותלמידו המובהק רבי חיים ויטאל, רבי יוסף קארו, רבי יעקב בירב, רבי משה קורדוברו, רבי משה אלשיך, רבי אלעזר אזכרי, רבי שלמה אלקבץ, רבי יוסף מטראני ועוד רבים. בעקבות השתקעותם של גדולי הדור, הפכה העיר למוקד לעלייה לרגל עבור יהודי ארץ ישראל ושימשה כמרכז התורה והקבלה הגדול ביותר עבור יהודי ארץ ישראל והתפוצות. באותה תקופה, נהנתה צפת גם משפע כלכלי נדיר, בעיקר בזכות עסקי הצמר, בהם היו נחשבים יהודי ספרד למומחים גדולים. קרבתה של צפת למקורות מים רבים, הנדרשים עבור עיבוד הצמר, סייעה לתושבי העיר להפוך את העיר למרכז הגדול ביותר לייצור צמר. מלבד עסקי הצמר, גם עסקי השמן והיין היו נחשבים למפותחים מאוד בצפת באותה תקופה. נדבך נוסף שהפך את צפת לעיר הפופולרית ביותר באותה תקופה היה לימודי הקבלה ששגשגו מאוד בעיר באותו הזמן, בפרט לאחר עליית האר"י לארץ ישראל והשתקעותו בעיר. מעמדה של צפת באותן ימים היה גדול כל-כך עד שהוגדרה כ"צבי כל הארצות" על ידי ר' יוסף קארו בפתח חיבורו 'אבקת רוכל'. גם הנוסע ר' משה באסלה, אשר ביקר בצפת בשנים 1521–1522, לא חוסך במילות שבח על צפת של אותן ימים:
מלבד התיאורים הרבים אשר ניתן למצוא ברשמיהם של רבני ארץ-ישראל ועוברי הדרכים במאה ה-16, עדות מוחשית ל'תקופת הזוהר' המדוברת והשתקעותם של גדולי הדור ברובע היהודי בעיר ניתן למצוא גם כיום בבתי הכנסת העתיקים שהיוו מרכזי התפילה והלימוד של רבני צפת וארץ-ישראל באותה תקופה והם קיימים ופעילים עד ימינו אנו. הבולטים שבהם: