בתכנון המסוק עשתה חברת סיקורסקי שימוש בניסיון ובידע שהצטבר אצלה בתכנון מסוקים קודמים, בעיקר S-61R ו-S-64. גוף המסוק בעל מבנה מונוקוק למחצה ומיוצר מאלומיניום, פלדה וטיטניום. הרוטור בעל ששת הלהבים של דגם S-65 נלקח מדגם S-64, אם כי בניגוד לאחרון להבי הרוטור של ה-S-65 ניתנים לקיפול, ועשויים מטיטניום ופלדה. גם רוטור הזנב בעל ארבעת הלהבים נלקח מדגם S-64; הרוטור מורכב על מנור זנב שלו מייצב גובה בצידו הימני, וגם מנור הזנב ניתן לקיפול. גם התמסורת נלקחה מדגם זה, אולם בשוניה מה-S-64, בדגם S-65 מיוצר הדחף על ידי צמד מנועי טורבו ציר מדגם T64-GE-6 מתוצרת חברת ג'נרל אלקטריק. שני המנועים ממוקמים בשני צידיו של חלקו הקדמי העליון של גוף המסוק, וכל אחד מהם מייצר דחף של 2,850 כוח סוס. בדגמים המתקדמים של המסוק שודרגו המנועים לדגמים מתקדמים יותר שייצרו דחף רב יותר: T64-GE-1 (3,000 כוח סוס) ו-T64-GE-16 (3,485 כוח סוס).
בדגם S-61 יש לגוף המסוק עיצוב הידרודינמי המאפשר לו נחיתה במים. עיצוב זה שונה בדגם S-65, אם כי גם הסי-סטליון הוא בעל יכולת אמפיבית באמצעות הכנפיים הקצרות שבצידי המסוק. כנפיים אלה משמשות כמייצבים והן מכילות מכלי דלק. בחלקן האחורי של כנפיים אלה נמצאים כני הנסע הראשיים של המסוק, שלהם שני גלגלים, ואלו מתכנסים בעת טיסה. תא המטען מצויד במערכת אוטומטית להעמסה ולפריקה של ציוד, הניתנת להפעלה גם בעת טיסה, ובכבש הטענה.
למסוק דלת כניסה בצידו הימני של הגוף, מאחורי תא הטייס, וכבש לכניסת ציוד בחלקו האחורי של המסוק. גוף המסוק בעל אטימות למים, כדי לאפשר נחיתה בהם בעת חירום. מערכת בקרת הטיסה היא מכנית עם גיבוי של שלוש מערכות הידראוליות עצמאיות. מערכות המסוק החיוניות מוגנות בשריון, וכן גם תא הטייסים.
צוות המסוק מורכב משלושה: טייס, טייס משנה ומכונאי מוטס. המסוק יכול לשאת 38 לוחמים על ציודם או 24 אלונקות וארבעה אנשי צוות רפואי, או מטען במשקל 3,630 ק"ג. הכבש הנפתח מאפשר הטענת שני כלי רכב בגודל של ג'יפ, או רכב שיגור לטיל הוק, או תותח הוביצר 105 מ"מ. המסוק יכול לשאת כ-5,900 ק"ג מטען במתלה מטען חיצוני, מתחת לגחונו.
שירות מבצעי.
ארצות הברית.
כאמור המסוק הופעל לראשונה בשירות מבצעי במהלך מלחמת וייטנאם, במשימות חילוץ ותובלה וכן חילוץ כלי טיס. בחלקה האחרון של המלחמה שירתו בווייטנאם שתי גרסאות של המסוק, CH-53A ו-CH-53D ומסוקים משתי הגרסאות היו פעילים מאוד במבצע שסיים את המלחמה, מבצע רוח תדירה (Operation Frequent Wind). חיל האוויר של ארצות הברית הפעיל בדרום-מזרח אסיה מסוקים מגרסה HH-53, שכונו "ג'ולי גרין ג'יאנט" (Jolly Green Giant, "ענק ירוק צוהל") למשימות חיפוש והצלה. מסוקים אלו היו המסוקים העיקריים אותם הפעיל החיל למשימה זו בין השנים 1967–1975. בין השאר הטיסו מסוקים מגרסה זו את הכוחות הפושטים במבצע חוף השנהב (Operation Ivory Coast) שנועד לחילוץ שבויים ממחנה בצפון וייטנאם, וכן נטלו חלק במבצע לחילוצה של האונייה מאיאגואז במהלך תקרית מאיאגואז, במהלכה התעמתו נחתים עם חיילים של החמר רוז' מקמבודיה במאי 1975.
מסוקי סי סטליון של חיל הנחתים נטלו חלק במבצע טופר העיט ( Operation Eagle Claw) באיראן שמטרתו הייתה לחלץ את בני הערובה האמריקניים מטהראן באפריל 1980, מבצע שהסתיים בכישלון צורב. במהלך מבצע זעם דחוף (Operation Urgent Fury), פלישת ארצות הברית לגרנדה באוקטובר 1983, הטיסו מסוקי סי-סטליון את רגימנט הנחתים ה-8 אל היעד, ולאחר מכן סייעו בפינוי 233 סטודנטים אמריקניים ששהו באוניברסיטת סנט ג'ורג' שבאי. מסוקי CH-53 הופעלו על ידי חיל האוויר, הצי וחיל הנחתים במהלך מלחמת עיראק, החל מ-2003 וכן במלחמת אפגניסטן, החל מ-2001.
החל מספטמבר 2017 החל חיל הנחתים בהכנסתם לשירות של כלי טיס מטיפוס מטה רוטור מדגם בל-בואינג V-22. כלי טיס אלה אמורים להחליף את מסוקי החיל מדגמי CH-46E ו-CH-53D. דגמי CH-53E ימשיכו בשירות, ובנוסף אמורים להיכנס לשירות החיל מסוקים משופרים מדגם CH-53K.
איראן.
הצי המלכותי האיראני קיבל שישה מסוקים מגרסה RH-53D בשנות ה-70 של המאה ה-20. לאחר המהפכה האיראנית ב-1979 המשיכו מסוקים אלה לשרת במסגרת חיל הים של משמרות המהפכה האסלאמית, ואליהם נוספו עוד חמישה מסוקים של צי ארצות הברית שננטשו במהלך מבצע טופר העיט ב-1980.
גרמניה.
הבונדסוור, הכוחות המזוינים של גרמניה המערבית, בחן ב-1966 חלופה למסוקי הפיאסצקי H-21 והסיקורסקי S-58 שהיו אז ברשותם. הגרמנים בחנו שתי חלופות: מסוקי CH-53 או CH-47 צ'ינוק, והדרישה הראשונית הייתה ל-133 מסוקים. הוחלט על רכישת מסוקי CH-53 וב-1968 אושרה רכישת 110 מסוקים בלבד, משיקולי תקציב. שני מסוקים מייצור קדם-סדרתי נמסרו ב-1969, והמסוקים הבאים יוצרו ברישיון על ידי חברת VFW-פוקר, מיזם משותף של חברות פוקר ו-VFW, בשפייר. המסוק הראשון מתוצרת גרמנית המריא ב-11 באוקטובר 1971 והועבר למרכז ניסויי הטיסה של הבונדסוור (Wehrtechnische Dienststelle für Luftfahrzeuge - Musterprüfwesen für Luftfahrtgerät der Bundeswehr, היחידה הטכנית למטוסים צבאיים - בדיקת איכות טכנית לכלי טיס של הצבא הגרמני). מסוקים ראשונים סופקו במרץ 1973, ובסך הכל קיבל הגיס האווירי של צבא גרמניה 110 מסוקים מגרסה CH-53G.
במהלך השנים בוצעו מספר שינויים והתאמות שנועדו להאריך את חיי המסוק ולשפר את יכולותיו המבצעיות. בין השיפורים שבוצעו היו התקנת מערכת להתרעה מפני טילים ולהגנה עצמית, הוספת מכלי דלק חיצוניים המאפשרים את הארכת טווח הטיסה של המסוק ל-1,800 קילומטרים (כאשר המסוק נושא 36 לוחמים על ציודם או מטען של 5,500 ק"ג) והתקנת מערכת לראיית לילה. התקנת השינויים הושלמה עד תחילת 2001, ובוצעה על ידי חברת יורוקופטר.
יחידות הגיס האווירי של צבא גרמניה ביצעו מגוון רחב של משימות בינלאומיות כחלק מפעילות נאט"ו והאו"ם. משימות אלה כללו תובלת יחידות של חברי הוועדה המיוחדת של האומות המאוחדות ((UNSCOM, United Nations Special Commission) שפעלה ב-1991, לאחר מלחמת המפרץ, בפיקוח על עמידתה של עיראק בהתחייבותה להשמדת הנשק להשמדה המונית שברשותה; משימות כוח האכיפה לאכיפת השלום בבוסניה והרצגובינה ב-1996; השתתפות במשימות של כוח קוסובו שפעל בחבל החל מסוף המאה ה-20; ומשימות במסגרת כוח הסיוע הביטחוני הבינלאומי באפגניסטן, החל מ-2001.
בעשור הראשון של המאה ה-21 החל צבא גרמניה להצטייד במסוקי תובלה מדגם NH-90 מתוצרת תאגיד NHI תעשיות. למסוקים אלה יכולת תובלת מטען נמוכה מזו של מסוקי ה-CH-53, ולפיכך מתוכננות תוכניות להארכת חיי המסוק עד 2030.
ב-1 בינואר 2013 הועברו כל המסוקים שהיו ברשות הגיס האווירי של הצבא ללופטוואפה, חיל האוויר הגרמני, ושולבו בכנף המסוקים 64.
ישראל.
רכישת המסוקים.
עם התחממות היחסים בין ישראל לארצות הברית לאחר מלחמת ששת הימים נפתחה בפני חיל האוויר הישראלי האפשרות לרכוש כלי טיס מתוצרת ארצות הברית. חיל האוויר הגדיר צורך במסוק תובלה כבד, ולאור הגדרה זו נבחנו שני סוגי מסוקים: בואינג ורטול CH-47 צ'ינוק וסיקורסקי CH-53 סי סטליון. בתחילה הייתה הנטייה בחיל לרכוש את הצ'ינוק, כיוון שהמסוקים מדגם זה כבר צברו עשרות אלפי שעות טיסה במהלך מלחמת וייטנאם ואילו מסוקי הסי סטליון היו רק בתחילת כניסתם לשירות. בנוסף, מסוקי הצ'ינוק יכלו לשאת מטען במשקל 6,100 ק"ג, לעומת 3,630 ק"ג בלבד בדגם A של הסי-סטליון. בשל עובדות אלה המליץ מטה חיל האוויר ביוני 1968 לרכוש 4 מסוקי צ'ינוק. אולם בהמשך השנה השתנתה ההחלטה, וזאת בשל החשש ממורכבותו המכנית של הצ'ינוק, שלו שני רוטורים לעומת מסוק הסי-סטליון הפשוט יותר. הופעתו של דגם C של הסי-סטליון, שביצועיו היו קרובים מאוד לאלה של הצ'ינוק, הביאו לשינוי ההחלטה ולהזמנת מסוקי סי-סטליון בסוף 1968. המסוקים שהוזמנו היו מן הדגם האזרחי שסומל S-65C-3, שהיה דומה לדגם הצבאי HH-53C.
מסוק ראשון הגיע לישראל ב-26 באוקטובר 1969, ובעקבותיו הגיעו שישה נוספים עד ינואר 1970. המסוקים הוצבו תחילה בגף בטייסת 114, שהפעילה באותה עת מסוקי סופר פרלון, ולפיכך כונתה אז "טייסת הסופר פרלון" (מאוחר יותר הוחלף שמה לטייסת "מובילי הלילה"). הגף הפך לטייסת עצמאית ב-6 באוגוסט 1970, טייסת 118 ("דורסי הלילה"). בחודשים יולי-אוגוסט 1971 נקלטה בחיל האוויר קבוצה שנייה של מסוקים, שכונתה "סדרה ב'" וכללה חמישה מסוקים. קבוצה שלישית של מסוקים כונתה "סדרה ג'", וכללה שישה מסוקים: חמישה מהם סופקו בין נובמבר 1972 לפברואר 1973 ומסוק אחרון הגיע לחיל האוויר לאחר מלחמת יום הכיפורים, בדצמבר 1973. במהלך המלחמה, כחלק מהרכבת האווירית שבה העבירה ארצות הברית לישראל ציוד צבאי, סופקו שמונה מסוקים מעודפי צי ארצות הברית, מדגם CH-53A. קבוצה זו כונתה "סדרה ד'". חלק מן המסוקים עברו בישראל התאמות שונות, ובהן התקנת צינור לתדלוק אווירי, הוספת מכלי דלק נתיקים והוספת לוחות שריון למיגון המסוקים.