ב-1786 הלך בשליחות רבו לפרוסניץ, כדי להפיץ את תורתו בעולם, שם נשא לאשה את שרה מלכה – בתו של ר' משה ירוויץ בפרוסניץ, ושם נעשה לראש הישיבה של העיר. בתחילה סירב להיות בתפקיד רבנות אבל מחוסר פרנסה קיבל על עצמו בשנת 1794 משרת רבנות בעיר דרזניץ שבמוראביה, על פי תקנות מעהרין (מוראביה) בעת ההיא לא היה ניתן לכהן כרב בלא סמיכה מרב המדינה, החתם סופר שהחזיק בסמיכה רק מהרב אדלר, ביקש מרבי מרדכי בנט שהיה הרב הכולל של מוראביה לסומכו, וקיבל ממנו כתב סמיכה בראשית שנת ה'תקנ"ד. בשנת ה'תקנ"ח (1798) עבר למטרסדורף שבממלכת הונגריה (כיום באוסטריה), שם שימש כרב הקהילה ועמד בראש הישיבה שייסד.
בשנת 1807 התמנה לרב בפרשבורג (כיום ברטיסלאבה בירת סלובקיה), שהייתה הקהילה הגדולה והחשובה בהונגריה, שם המשיך להרביץ תורה בישיבת פרשבורג שאליה הגיעו תלמידים מארצות רבות שמספרם הגיע עד ל-500. שימש כרב הגליל (המחוז) וכראש הישיבה כ-33 שנה – עד יום מותו, ובמקביל שימש גם כמוהל.
בשנת 1812, חמש שנים אחרי שהגיע לפרשבורג, מתה אשתו הראשונה, והוא נישא לשרל, אלמנתו של ר' אברהם משה קלישר ובתו של רבי עקיבא איגר. מאשתו זו נולדו כל ילדיו, ארבעה בנים (אברהם-שמואל, שמעון, יוזפא, ויצחק לייב), ושבע בנות (הינדל, גיטל, ינטל, שמחה, רייכל, רייזל ואסתר). בשנת 1832 נפטרה שרל, ולאחר כמה שנים נשא הרב משה סופר את חיה אלמנתו של הרב צבי הירש הלר מאלט-אופן שבהונגריה.
תלמידיו הקימו ישיבות בכל רחבי הונגריה ושמשו ברבנות בקהילות שונות. לא רק תלמידיו של החתם סופר העריצו אותו והאדירו את שמו, גם תלמידי חכמים ידועים כמו הרב מרדכי בנט, רבי עקיבא איגר, רבי אפרים זלמן מרגליות, רבי משה מינץ, ורבים אחרים העריצוהו, כיבדוהו והקנו לו מעמד הלכתי מיוחד. יהודים מקהילות רבות במרכז אירופה (אוסטריה, הונגריה, צ'כיה וסלובקיה של ימינו) פנו אליו בשאלות בדיני איסור והיתר ועניינים אחרים. הוא נחשב לפוסק אחרון שניתן לסמוך עליו ולנהוג על פי פסקיו, ופסקיו התקבלו ללא שום ערעור בקהילות הונגריה בפרט, וקהילות ישראל בכלל. שמו של החתם סופר יצא לתהילה בכל קהילות ישראל, ואף היו שופטים גויים ששלחו אליו שאלות הנוגעות להלכה היהודית.
פטירתו וקברו.
נפטר בכ"ה בתשרי ה'ת"ר בברטיסלאבה. על קברו בבית הקברות היהודי הוקם "אוהל" (ציון) המהווה אתר עלייה לרגל. במהלך מלחמת העולם השנייה כאשר החלו הנאצים להרוס את בית הקברות, הסתכן משה אריה ליב ווטיץ, סוחר ותלמיד חכם, וניהל עם הנאצים משא ומתן. הוא הצליח לשחד אותם בכמות גדולה של זהב, למנוע את המשך ההרס ולהציל את חלקת הרבנים שבה קבור החתם סופר. בסמוך לציונו של החתם סופר מוצב כיום לוט המנציח את פועלו: "במקום קדוש זה יוחק לעד זכרו הטוב וזכר צדקותיו ומעשיו הכבירים של האי גברא יקירא ראש וראשון לכל דבר שבקדושה הרב משה אריה ליב הי"ד... וואטיץ מיקירי קהילת פרשבורג קודם החורבן, אשר בשנות הזעם מסר את נפשו... והשקיע את כל הונו ואונו להצלת ציון קודשו ומקום מנוחתו של מרנא ורבנא החתם סופר זי"ע ואתו עמו יתר הקדושים אשר בארץ המה הטמונים בחלקה זו מידיהם הטמאות של הזדים הארורים ימ"ש". כאשר עקב בניית מנהרה לכביש מתחת למצודה העבירו את רוב העצמות מבית העלמין הישן לקבר אחים בבית העלמין החדש, הושאר הציון במקומו עם מספר קטן של קברים אחרים, ובהם קבריהם של רבי עקיבא איגר הראשון - סבו של חותנו, ותלמידו רבי דניאל פרוסטיץ. לצורך הסלילה הגביהו את הכביש כך שהציון נמצא כעת באתר תת-קרקעי שעוצב כיד זיכרון לקהילה היהודית כולה.
יחסו לארץ ישראל.
לחת"ם סופר היה יחס מיוחד לארץ ישראל, לחיים בה ולישובה. הוא ראה בארץ ישראל את מקור הרוחניות ותמצית הקדושה של העולם, והאמין כי עיקר הקיום של התורה והמצוות הוא דווקא בארץ ישראל, ואילו בגלות לא רק שאי אפשר לקיים את כל המצוות, אלא התורה בכללות שלמותה שרויה באפילה, ומעט הרוחניות שקיימת בגלות אף היא מקורה בארץ ישראל. הוא ראה ביושבי הארץ את החשובים שבין אנשי העולם, והקביל את חובת יישוב הארץ לחובת הנחת תפילין: בדרשותיו הוא כותב "כי הקרקע של ארץ ישראל יותר קדושה משמים של חו"ל". הוא שלל את הגלות באופן חריף ביותר ודימה אותה לקבר. וטען כי ישראל יצאו לגלות מפני שפגעו בכבודה של ארץ ישראל וחרפו אותה באמרם "ארץ אוכלת יושביה". את הביטוי "ארץ החיים" המתייחס לארץ ישראל הסביר כפשוטו, שרק בארץ זו עם ישראל נחשב לחי, ואילו בחוץ לארץ היהודים נחשבים למתים, מאחר שהגולה מסכנת את קיומו של העם היהודי. את המשנה "יפה שעה אחת בתשובה ומעשים טובים בעולם הזה, מכל חיי העולם הבא" ביאר שהיא דווקא בארץ הקודש, שרק בה החיים יכולים להיות עדיפים יותר מחיי עולם הבא.
הוא סבר כי מעולם לא ניתקה הזיקה שבין עם ישראל לארצו, ולכן עם ישראל בכל מקום שהוא נמצא, עדיין בניו הם בני ארץ ישראל, ולכן אף בזמן הזה קיימת מצווה בכל עת לעלות לרגל לירושלים, ואף מותר להקריב את קורבן פסח. בדרשותיו הוא כותב לציבור הרחב: "...ואל תהיו משונאי ציון שאינם רוצים לשוב ובוחרים לישב תחת המלכיות מגאולתנו ופדות נפשנו...". האיסור לפנות לערכאות של גויים קיים רק בארץ ישראל, ולא בגולה. ואף בארץ ישראל פסק שמותר באופן יוצא מן הכלל לפנות, אם זו הדרך היחידה להציל קרקע של יהודי. הוא פעל ליישוב ארץ ישראל, ואף עודד חקלאות ואת השפה העברית. הוא תמך בתוכניתו של הרב צבי הירש קלישר לחידוש היישוב באמצעות התיישבות רחבה, ואף כי סבר שהגשמה סופית של הגאולה השלמה תלויה בפעולה אלוהית, עדיין יש לאחוז בכל האמצעים הטבעיים לקיומה. הוא האמין שאף אומות העולם, כאשר יכירו בתפקיד החשוב שממלאת ארץ ישראל בקיום של היהדות, הן לא יתרעמו כלפי התפילות לשיבה לציון ולא יראו בהן מעשה בלתי פטריוטי.
החת"ם סופר דרבן לעניין גם את תלמידיו. כמה מתלמידיו עלו לארץ והקימו את כולל בני הונגריה בירושלים. אנשי הכולל היו ממקימי פתח תקווה והיו בהם גם ממתנגדי הציונות המפורסמים (לדוגמה – הרב אברהם שאג-צוובנר). החת"ס פסק כי תמיכה בעניים בארץ ישראל חשובה מבניין בית כנסת בירושלים.
התנגדותו לחילון ולרפורמה.
ימיו של החתם סופר היו ימי ביכורי האמנציפציה היהודית באירופה המערבית. בעקבות מתן הזכויות ליהודים, נשברו החומות החוצצות בין יהודים לסביבתם. אלו הובילו גם לתהליך השכלה, חילון וראשיתה של תנועת הרפורמה. החתם סופר לא רק שלא שמח באמנציפציה, אלא ראה בה פגע גדול ופיתוי שיוביל לאי-שמירת מצוות ולהתבוללות: "הצרה היא בהיפך, שהמלכות נותנת חירות לישראל ומגביהתם ומקרבתם והיא צרה גדולה מראשונה, שבעוונותינו הרבים כל מגמת ישראל אז להתקרב אל שרי מלוכה וללכת בחוקותיהם ולעזוב תורה ומצוות מרצונם. וזה נקרא שעבוד ולא עבדות. כי בני חורין מעבדות הם, אך טומאת הארץ מושלת בהם".
בתנועה הרפורמית ראה החתם סופר סכנה גדולה, ולכן הפך לאחד מראשי מתנגדיה, כאשר טבע את הסיסמה "חדש אסור מן התורה". במקור נאמר משפט זה על איסור האכילה מהתבואה החדשה (שנקראת "חדש") לפני שמניפים את העומר בבית המקדש. החתם סופר העניק לסיסמה זו משמעות חדשה – כל שינוי במצוות ובמנהגי ישראל אסור, אך ורק מפני שיש בו חידוש, גם אם אינו סותר את התלמוד והפוסקים. הוא הדגיש ששינויים בדת, אפילו הקטנים ביותר, יכולים לערער את כוחה של היהדות. לשיטתו בשל כך כל חידוש בחיים היהודיים אסור מן התורה, וכל מנהג שישראל נהגו בו, נחשב כ"נדר שננדר ברבים", שהפרתו כרוכה באיסור "לא יחל דברו" ().
בשנת 1811 פעל החת"ס בהצלחה למנוע פתיחת בית ספר בפרשבורג בו תכננו ללמד גם לימודי חול. מאוחר יותר ניהלו המשכילים מערכה לסגירת ישיבת פרשבורג ונכשלו לאחר מאבק עיקש מצדו. בשנת 1819 הוא תמך בבד"ץ המבורג בעמדתם כנגד הקמת בית-כנסת רפורמי בעירם ("ריב ההיכל") בו בוטלו החלקים בתפילה שעסקו בביאת הגואל ואחרים נאמרו בגרמנית, וכל זאת בליווי נגינת עוגב. הוא הגדיר שינויים אלה כסטייה ממסורת ישראל.
המחקר ההיסטורי רואה בחת"ס את הרב הראשון שניתן להגדירו כאורתודוקסי; בעוד שרבים מבני דורו, כמו הנודע ביהודה, עדיין התייחסו למשכילים ולרפורמים המוקדמים כתופעות מבודדות שדורשות טיפול נקודתי, הוא ניסח מענה כולל ומקיף ודגל בעימות חסר פשרות עמם, מתוך הבנה כי כוחותיו כמרא דאתרא הולכים ונשחקים על ידי התמורות הגדולות בחברה היהודית. אם קודם לכן היו לקהילה סמכויות חוקיות לאכוף את ההלכה על חבריה, אלה הלכו והוגבלו על ידי השלטון. ההתערות הגוברת בסביבה הפכה את קבלת חוקי הדת יותר ויותר לעניין של בחירה אישית. בעת שנשאל לגבי הרבנים שתמכו בעמדת בוני ההיכל הרפורמי, השיב ב-25 בינואר 1819 – כי אילו היה הדבר מסור בידיו היה מוציא אותם מכלל ישראל:
יחסו לחכמות ומדעים.
למרות התנגדותו לשינוי בסדרי התפילה ובלבוש המסורתי, סבר החתם סופר שאפשר ללמוד גם לימודים כלליים בתנאי שהם באים אחרי לימוד התורה. עיקר חששו היה שההשכלה תשמש כשער להתבוללות, כאשר איננה מלווה בתודעה יהודית ראויה ולכן הסתייג ממנה במקומות אחדים. את הברכה "אשר נתן לנו תורת אמת, וחיי עולם נטע בתוכנו" פירש: תורת אמת היא התורה, וחיי עולם הם מדעים ודרך ארץ של העולם הזה. קודם תורה ואחר כך מדע. הוא ראה את החכמות כמסייעות להבנת התורה. בדרשתו בפרשבורג ב-1811 אמר "כי כל החכמות הם רקחות לתורה, והמה פתחים ושערים לה."