קלינטון יזמה וייסדה את ארגון "הצילו את אוצרות אמריקה", מאמץ לאומי שתיאם כספים פדרליים עם תרומות פרטיות כדי לשמר ולשחזר פריטים ואתרים היסטוריים של ארצות הברית, כולל דגל המשמר הגדול ואת האתר ההיסטורי של הגברות הראשונות בקנטון שבאוהיו. היא הייתה ראשת מועצת המילניום של הבית הלבן ואירחה את "ערבי המיליניום", סדרה של הרצאות שעסקו בחקר העתיד, שאחת מהן הפכה לשידור אינטרנטי סימולטני הראשון מסוגו שהועבר מהבית הלבן. קלינטון דחפה גם להקמת גן הפסלים הראשון בבית הלבן, הממוקם בגן ג'קלין קנדי, המציג יצירות אמנות אמריקאיות עכשוויות רבות שהושאלו ממוזיאונים שונים.
בבית הלבן הציגה קלינטון מלאכות יד של אומנים אמריקאים בני זמננו, כגון כלי חרס וכלי זכוכית, על גבי תצוגה מסתובבת בחדרי הבית הלבן. היא פיקחה על שיקום החדר הכחול כדי שיהיה אותנטי יותר מבחינה היסטורית לתקופתו של ג'יימס מונרו ושחזרה את מראהו של חדר המפות מתקופת מלחמת העולם השנייה. קלינטון עבדה עם מעצבת הפנים מארקנסו קאקי הוקרסמית' במהלך שמונה שנות כהונתה, ופיקחה ומימנה מאמצים לשיפוץ ושיפור מבנה הבית הלבן, ולעיתים תכופות ניסתה לגרום לחדרי הבית הלבן להיראות בהירים יותר. קלינטון אירחה אירועים רבים בבית הלבן, כולל ארוחת ערב חגיגית לכבוד נכבדים מהרפובליקה העממית של סין, חגיגות ראש השנה האזרחית בתחילת המאה ה-21 וארוחות ערב חגיגית לכבוד חגיגות יובל ה-200 לבית הלבן בנובמבר 2000.
סנאטורית מטעם מדינת ניו יורק.
הבחירות לסנאט של ארצות הברית בניו יורק (2000).
לאור החלטתו של דניאל פטריק מויניהאן שלא להתמודד לסנאט של ארצות הברית מטעם מדינת ניו יורק בבחירות בנובמבר 2000 החליטה קלינטון להתמודד על המושב המתפנה (במדינת ניו יורק דרישות המגורים ממועמדים רופפות יחסית למדינות אחרות). לאור זאת רכשה משפחת קלינטון בספטמבר 1999 בית מגורים בכפר הקטן צ'אפאקווה, השוכן צפונית לניו יורק. בכך, הייתה קלינטון לרעיית הנשיא הראשונה המועמדת בבחירות ישירות למשרה ציבורית. תחילה ציפתה קלינטון להתמודד מול רודי ג'וליאני - ראש עיריית ניו יורק הפופולרי - כיריבה הנגדי מטעם המפלגה הרפובליקנית. ג'וליאני פרש מהמירוץ במאי 2000 לאחר שאובחן כחולה בסרטן הערמונית, ולאחר שעניינים הקשורים לנישואיו הכושלים הפכו לפומביים. אז קלינטון ניצבה בפני ריק לאציו, חבר בית הנבחרים של ארצות הברית.
ביל דה בלאזיו היה מנהל מטה הבחירות של קלינטון. היא החלה את דרכה לסנאט של ארצות הברית בביקור בכל 62 מחוזות מדינת ניו יורק, במסגרת "מסע הקשבה" לקבוצות קטנות של מצביעים, ובמיוחד של מצביעות. היא הקדישה זמן רב למסעות באפסטייט ניו יורק, אזור שהיה באורח מסורתי נאמן למפלגה הרפובליקנית. תוכניותיה כללו זיכויי מס לשם יצירת מקומות עבודה ולעודד השקעות עסקיות, במיוחד בתחום ההיי-טק, והיא קראה לקיצוץ מס אישי עבור שכר הלימוד למוסדות להשכלה הגבוהה.
ההתמודדות משכה תשומת לב בכל ארצת הברית. במהלך עימות הבחירות שנערך ב-13 בספטמבר 2000, טעה לאציו טעות שפגעה בסיכוייו להצליח בעימות לאחר שדומה היה שפלש למרחבה האישי של קלינטון ודיבר אליה בגסות. הוא ביקר בחריפות את קלינטון על כספי מימון הבחירות הנרחבים שהוזרמו אל הוועדה הדמוקרטית הלאומית, וקרא לה לאסור על המטה שלה לקבל המחאות גדולות של המפלגה הדמוקרטית. הילרי ניסתה להשיב לדבריו, אך לאציו קטע את דבריה שוב ושוב ונפנף במסמך נייר שאותו כינה "אמנת ניו יורק נגד מימון בחירות עקיף". הוא נטש את דוכן הנואמים שלו, צעד אל עבר קלינטון ודחף את הנייר לעברה, אך הילרי סירבה לחתום עליו. בשלב זה לאציו התקרב להילרי עוד יותר, הצליף במסמך לנגד עיניה וצעק: "כאן, תחתמי מיד!". לאציו הוסיף למאן ללחיצת היד של הילרי, ויממה לאחר העימות העיתונות קבעה שקלינטון ניצחה בעימות. לניצחונה של הילרי בעימות תרמה העובדה כי בוחרות רבות סלדו מהדרך הברוטלית בה בחר לאציו להופיע בעימות.
בבחירות הכלליות שהתקיימו ב-7 בנובמבר, ניצחה קלינטון כשהיא זוכה ל-55% מהקולות בעוד לאציו זכה ב-43%.
כהונה ראשונה (2001–2007).
עם כניסתה אל הסנאט, שמרה קלינטון על פרופיל ציבורי נמוך תוך שבנתה קשרים עם סנאטורים משתי המפלגות, זאת במטרה להנגיד את התהילה לה זכתה כגברת הראשונה. קלינטון ביססה בנוסף קשרים ובריתות עם סנאטורים דתיים לאחר שנהפכה למשתתפת קבועה בתפילת ארוחת הבוקר של הסנאט.
בעקבות פיגועי 11 בספטמבר בשלהי 2001, התייצבה קלינטון לצד נשיא ארצות הברית הרפובליקני ג'ורג' ווקר בוש וגיבתה אותו בשידור חי ב-CNN. היא נאבקה להשגת מימון עבור מאמצי ההבראה בניו יורק ושיפורים ביטחוניים במדינה. עבודתה עם הסנאטור הבכיר מניו יורק צ'ארלס שומר, סייעה בהשגה מהירה של מימון שיפוץ מרכז הסחר העולמי בסך 21.4 מיליארד דולר אמריקני. קלינטון לא הייתה מועדפת על קציני משטרת העיר ניו יורק ומחלקת הכבאות של העיר ניו יורק שהשתתפו בפעולות כיבוי האש וההצלה במגדלי התאומים הקורסים, והיא זכתה לקריאות בוז ולהפרעות במהלך מופע צדקה שנערך ב-20 באוקטובר 2001, אף שבעלה ביל זכה לתשואות ולמחיאות כפיים. לאחר מכן היא מילאה תפקיד מרכזי בבדיקת הבעיות הבריאותיות מהן סבלו המגיבים הראשונים לפיגועים, ובסופו של דבר זכתה לשבחים ולתמיכה מצד איגוד קציני מחלקת הכבאות של ניו יורק ואגודת הכבאים במחלקת הכבאות במהלך התמודדותה השנייה לסנאט ב-2006. ב-2005 פרסמה קלינטון שני מחקרים שבדקו את תשלומי הקרנות לביטחון הלאומי הפדרליות לקהילות המקומיות ולמגיבים הראשונים שנפגעו מהפיגוע. קלינטון הצביעה בעד חוק הפטריוט באוקטובר 2001. ב-2005, כשהחוק עלה לדיון מחדש בקונגרס, היא פעלה לטיפול בחלק מהחששות בנוגע לחירויות האזרחיות, זאת לפני שהצביעה בעד חידוש החוק במרץ 2006 שזכה לתמיכה מצד רוב גדול של חברי הסנאט.
קלינטון תמכה ביציאה למלחמת אפגניסטן ב-2001, ואמרה כי זו הזדמנות להילחם בטרור תוך שיפור חיי הנשים האפגניות הסובלות מממשלת הטליבאן. קלינטון הצביעה בעד ייפוי הכוח לנשיא בוש לשלוח את הכוחות המזוינים של ארצות הברית לעיראק ולהכריז מלחמה על בגדאד. דומה היה שבימים אלו נהפכה לנצית יחסית לאישה דמוקרטית. היא האשימה את נשיא עיראק סדאם חוסיין ב"מתן סיוע, עידוד ומקלט לטרוריסטים, לרבות חברי ארגון הטרור 'אל-קאעידה'", ואישום זה עלה בקנה אחד עם האיום שהשמיעה ביום שלאחר 11 בספטמבר. אולם לקישור שערכה הילרי בין נשיא עיראק לבין ארגון אל-קאעידה לא היו תימוכין בהערכות המודיעין הרשמיות שקיבלה, וגם לא במסמכים סודיים ובמסמכים בלתי-מסווגים שעמדו לרשות הסנאטורים טרם הצבעתם על היציאה למלחמת עיראק. למעשה, המסמך המודיעיני היחיד שתמך בהאשמותיה של הילרי היה מכתב מסוכנות הביון המרכזית אל הסנאטור בוב גרהאם מפלורידה, שהזכיר בנימה פושרת "עדויות גוברות לקשר בין עיראק ואל-קאעידה", בהתבסס על "מקורות אמינים יותר ואמינים פחות".
לאחר פרוץ מלחמת עיראק, נסעה קלינטון, במסגרת משלחת של הקונגרס שכללה בין היתר את הסנאטורים סוזן קולינס, ג'ון מקיין, לינדזי גרהאם וראס פיינגולד, לעיראק ולאפגניסטן כדי לבקר את חיילי הכוחות המזוינים של ארצות הברית שהוצבו שם. בביקור בעיראק בפברואר 2005, ציינה קלינטון כי ההתקוממות בעיראק לא הפריעה לבחירות הדמוקרטיות שנערכו קודם לכן, וכי חלקים מהארץ מתפקדים היטב. בהסתמך על כך שפריסות המלחמה היו מצומצמות יחסית ומורכבות מכוחות מילואים, היא נתנה את חסותה לחקיקה ששמה לה למטרה להגדיל את גודל הכוחות המזוינים האמריקאים בעיראק ב-80,000 חיילים כדי להקל על המתחים. בשלהי 2005, קלינטון אמרה כי בעוד נסיגה מידית מעיראק תהא טעות, התחייבותו של ג'ורג' ווקר בוש להישאר בעיראק "עד שתסתיים העבודה" הייתה מוטעית, שכן היא העניקה לעיראקים "הזמנה פתוחה לא לדאוג לעצמם". עמדתה גרמה לתסכול בקרב אלה במפלגה הדמוקרטית שצידדו בנסיגה מהירה. קלינטון תמכה בשמירה על שיפור בריאותם של חיילי המילואים ושימורה ואי-לכך שדלנה נגד סגירתם של בסיסים צבאיים אחדים. היא השתמשה בתפקידה כחברה בוועדת הכוחות המזוינים כדי ליצור קשרים קרובים עם מספר קציני צבא בכירים, כשהבולטים שבהם היו ג'ק קין ופרנקלין הגנבאק. למרות כל זאת, ב-2014 ו-2015 חזרה בה קלינטון לחלוטין מתמיכתה ביציאה למלחמת עיראק ואמרה כי "היא טעתה" וההצבעה בעד התמיכה הייתה "שגיאה". ב-2003, כאשר התפנה מקום בוועדת הכוחות המזוינים, העדיפה אותה קלינטון על פני וועדת החוץ.
קלינטון הצביעה נגד שתי רפורמות קיצוצי המס של ממשל ג'ורג' ווקר בוש בשנים 2001 ו-2003. קלינטון הצביעה נגד אישור מינויו של ג'ון רוברטס לנשיא בית המשפט העליון של ארצות הברית ב-2005, ונגד אישור מינויו של סמואל אליטו לבית המשפט העליון של ארצות הברית ב-2006, אשר נקלע לפיליבסטרים ארוכים. ב-2005 קראה קלינטון לוועדת המסחר הפדרלית לחקור כיצד סצנות סקס נסתרות הופיעו במשחק הווידאו השנוי במחלוקת "". בצוותא עם הסנאטורים ג'ו ליברמן ואוון ביי, הציגה את "חוק הגנת הבידור המשפחתי", שנועד להגן על ילדים מפני תוכן לא הולם המצוי במשחקי וידאו. בשנים 2004 ו-2006, קלינטון הצביעה נגד תיקון נישואין פדרלי, שנועד לאסור נישואים חד-מיניים.